JPH10203985A - 抗菌活性キノロン誘導体の味覚掩蔽製剤の製造 - Google Patents
抗菌活性キノロン誘導体の味覚掩蔽製剤の製造Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗菌活性キノロン誘導体の苦味が掩蔽された
製剤の提供。 【解決手段】 抗菌活性キノロン誘導体と少なくとも一
つの高級脂肪酸とを混合し、３０〜１４０℃の温度にす
ることよりなる。
製剤の提供。 【解決手段】 抗菌活性キノロン誘導体と少なくとも一
つの高級脂肪酸とを混合し、３０〜１４０℃の温度にす
ることよりなる。
Description
【０００１】本発明は抗菌活性キノロン誘導体の味覚掩
蔽経口製剤の製造方法に関する。 キノロン物質群からの細菌ジャイレースの抗菌活性阻害
剤は非常に苦みを有する固有の味を特徴とすることが知
られている。この固有の味はこの物質の経口製剤の投与
時に患者に十分許容されるようにするために消されなけ
ればならない。一般に、これは錠剤をフィルムコーティ
ングすることにより行われる。抗菌活性キノロン誘導体
で治療する場合、１００mgから１０００mgの個々の投与
量の医薬製剤が必要である。非常に大容量の固形製剤を
嚥下により取ることは、年老いて、また嚥下困難な患者
および子供にとって非常に困難であり、従って味に関し
て許容され、固形剤で全体として飲み込む必要がなく、
液体に懸濁するか又は噛み砕くかのいずれかにより取る
ことができる経口医薬形態に対する必要性がある。
蔽経口製剤の製造方法に関する。 キノロン物質群からの細菌ジャイレースの抗菌活性阻害
剤は非常に苦みを有する固有の味を特徴とすることが知
られている。この固有の味はこの物質の経口製剤の投与
時に患者に十分許容されるようにするために消されなけ
ればならない。一般に、これは錠剤をフィルムコーティ
ングすることにより行われる。抗菌活性キノロン誘導体
で治療する場合、１００mgから１０００mgの個々の投与
量の医薬製剤が必要である。非常に大容量の固形製剤を
嚥下により取ることは、年老いて、また嚥下困難な患者
および子供にとって非常に困難であり、従って味に関し
て許容され、固形剤で全体として飲み込む必要がなく、
液体に懸濁するか又は噛み砕くかのいずれかにより取る
ことができる経口医薬形態に対する必要性がある。
【０００２】技術的に最も簡単な、不快な味を消す方法
は、その薬剤の溶液に適当な香味料を加えることであ
る。しかしながら、抗菌活性キノロン誘導体の場合、こ
の方法は不十分であり、苦味を消すまたは中和するため
に更なる段階が必要である。 今までに知られている方法は、使用される溶媒中および
唾液中で主に溶解性の高い抗菌活性なキノロン誘導体の
溶解を阻止するかまたは少なくとも減少することを目的
としている。
は、その薬剤の溶液に適当な香味料を加えることであ
る。しかしながら、抗菌活性キノロン誘導体の場合、こ
の方法は不十分であり、苦味を消すまたは中和するため
に更なる段階が必要である。 今までに知られている方法は、使用される溶媒中および
唾液中で主に溶解性の高い抗菌活性なキノロン誘導体の
溶解を阻止するかまたは少なくとも減少することを目的
としている。
【０００３】EP-A-0551 820 では、塩基形態のこれらの
物質の無水物をマイクロカプセル化することにより行わ
れている。コーティング剤として水に不溶で中性のメチ
ルおよび／またはエチルエステル化合物またはポリメタ
アクリル酸の第４級アンモニウム化合物またはこれらの
混合物あるいはエチルセルロースが用いられる。 Biol. Pharm. Bull. (1993), 16(2), 172-7 には、コー
ティング剤としてエチルセルロースおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを用いるスパルフロキサシンと
低い置換割合のヒドロキシプロピルセルロースの顆粒を
マイクロカプセル化することが記載されている。EP-A-4
09 254 には、エチルセルロースおよび水溶性ポリマー
の混合物を用いるピリドンカルボン酸抗菌剤（特に、エ
ノキサシン）と水膨潤剤の粒子をマイクロカプセル化す
るための同様の方法が記載されている。
物質の無水物をマイクロカプセル化することにより行わ
れている。コーティング剤として水に不溶で中性のメチ
ルおよび／またはエチルエステル化合物またはポリメタ
アクリル酸の第４級アンモニウム化合物またはこれらの
混合物あるいはエチルセルロースが用いられる。 Biol. Pharm. Bull. (1993), 16(2), 172-7 には、コー
ティング剤としてエチルセルロースおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを用いるスパルフロキサシンと
低い置換割合のヒドロキシプロピルセルロースの顆粒を
マイクロカプセル化することが記載されている。EP-A-4
09 254 には、エチルセルロースおよび水溶性ポリマー
の混合物を用いるピリドンカルボン酸抗菌剤（特に、エ
ノキサシン）と水膨潤剤の粒子をマイクロカプセル化す
るための同様の方法が記載されている。
【０００４】これらのマイクロカプセル化方法では、コ
ーティング剤はその溶液で噴霧することにより用いられ
る。ここでは以下のような不利益がある。つまり高価な
組立装置が必要とされること、および一方で粒子サイズ
を減少させるに伴いコーティングのための必要性が比例
して増し、他方で、粒子サイズを減少させるに伴い凝集
性が増すために、コーティングすべき顆粒の利用できる
粒子サイズについて実際上さらに低い制限がされること
である。そして、固まりになる傾向が増すために、噴霧
することによるコーティングの可能性が技術的に制限さ
れる。
ーティング剤はその溶液で噴霧することにより用いられ
る。ここでは以下のような不利益がある。つまり高価な
組立装置が必要とされること、および一方で粒子サイズ
を減少させるに伴いコーティングのための必要性が比例
して増し、他方で、粒子サイズを減少させるに伴い凝集
性が増すために、コーティングすべき顆粒の利用できる
粒子サイズについて実際上さらに低い制限がされること
である。そして、固まりになる傾向が増すために、噴霧
することによるコーティングの可能性が技術的に制限さ
れる。
【０００５】EP-A-0551 820 には、得られるマイクロカ
プセルに対し好ましい範囲として１００〜５００μｍの
粒子サイズが記載されている。しかしながら、懸濁剤と
して用いられる５００μｍの粒子により、患者の口の中
で不快なざらざらとした感じがはっきりと生じてくる。
更に、噴霧により細かい粒子をコーティングするのに要
する時間がかかりすぎる。JP 63 150220 には、マイク
ロカプセル化に似た製品もまた得ることができる方法が
記載されている。粉末化された医薬（例えば、エノキサ
シン）を粉末化されたコーティング剤、例えばパラフィ
ン、ステアリン酸、みつろうなどのろう質の物質とある
いはメタアクリル酸コポリマー、エチルセルロース、ポ
リスチレンなどのフィルム形成できるポリマー物質と混
合する。コーティング剤を溶解するために有機溶媒でそ
の混合物を処理する。溶媒を除去した後、粉末が再び得
られる。この方法の欠点は、引火性があり、健康に有害
で、または生態学上問題がある溶媒を使用することであ
る。そしてこの溶媒はコストのかかる手段で回収または
処理されなければならない。さらに残りの溶媒が製品中
に残留する。
プセルに対し好ましい範囲として１００〜５００μｍの
粒子サイズが記載されている。しかしながら、懸濁剤と
して用いられる５００μｍの粒子により、患者の口の中
で不快なざらざらとした感じがはっきりと生じてくる。
更に、噴霧により細かい粒子をコーティングするのに要
する時間がかかりすぎる。JP 63 150220 には、マイク
ロカプセル化に似た製品もまた得ることができる方法が
記載されている。粉末化された医薬（例えば、エノキサ
シン）を粉末化されたコーティング剤、例えばパラフィ
ン、ステアリン酸、みつろうなどのろう質の物質とある
いはメタアクリル酸コポリマー、エチルセルロース、ポ
リスチレンなどのフィルム形成できるポリマー物質と混
合する。コーティング剤を溶解するために有機溶媒でそ
の混合物を処理する。溶媒を除去した後、粉末が再び得
られる。この方法の欠点は、引火性があり、健康に有害
で、または生態学上問題がある溶媒を使用することであ
る。そしてこの溶媒はコストのかかる手段で回収または
処理されなければならない。さらに残りの溶媒が製品中
に残留する。
【０００６】抗菌活性キノロン誘導体の活性化合物粒子
または顆粒をコーティングするために、コーティング剤
を溶解または分散するための媒質として液体ビヒクルを
使用することは、今まで記載した全ての方法に共通して
いる。
または顆粒をコーティングするために、コーティング剤
を溶解または分散するための媒質として液体ビヒクルを
使用することは、今まで記載した全ての方法に共通して
いる。
【０００７】本発明は、抗菌活性キノロン誘導体に対し
て活性化合物を迅速に放出できる経口投与用の味覚掩蔽
製剤の有効な製造方法を提供することに基づいており、
この方法は文献に知られている製法の上記の欠点がな
く、更にコーティング剤の溶解または分散するための媒
質として液体ビヒクルを使用することを避けたものであ
る。活性化合物の迅速な放出とは、９００mlの０.１ NH
Cl中、３０分後、個々の投与量の少なくとも８０％の放
出をすることを意味するものと解される。
て活性化合物を迅速に放出できる経口投与用の味覚掩蔽
製剤の有効な製造方法を提供することに基づいており、
この方法は文献に知られている製法の上記の欠点がな
く、更にコーティング剤の溶解または分散するための媒
質として液体ビヒクルを使用することを避けたものであ
る。活性化合物の迅速な放出とは、９００mlの０.１ NH
Cl中、３０分後、個々の投与量の少なくとも８０％の放
出をすることを意味するものと解される。
【０００８】驚くべきことに、抗菌活性キノロン誘導体
を高級脂肪酸および適当である場合には更に添加剤を混
合し、その混合物を加熱し、冷却後粉末または顆粒に粉
砕すると、液体ビヒクルを使用しなくても味を消すこと
ができるを見出した。粉砕した後でさえ、その製品はま
だ十分に味を隠している。混合物の加熱は通常の方法に
より行われる。製造技術の観点から、高速回転をする加
熱混合機（例えば、Henschel Fluid Mixer FM4 または
FM10）が好ましく、その混合機では、混合物が摩擦熱で
加熱され、そして同じ装置内で冷却後粉砕することがで
きる。高速回転とは、少なくとも３０００rpmの回転速
度を意味するものと解される。混合物は３０〜１４０
℃、好ましくは４０〜１２０℃、特に好ましくは５０〜
８５℃に加熱される。
を高級脂肪酸および適当である場合には更に添加剤を混
合し、その混合物を加熱し、冷却後粉末または顆粒に粉
砕すると、液体ビヒクルを使用しなくても味を消すこと
ができるを見出した。粉砕した後でさえ、その製品はま
だ十分に味を隠している。混合物の加熱は通常の方法に
より行われる。製造技術の観点から、高速回転をする加
熱混合機（例えば、Henschel Fluid Mixer FM4 または
FM10）が好ましく、その混合機では、混合物が摩擦熱で
加熱され、そして同じ装置内で冷却後粉砕することがで
きる。高速回転とは、少なくとも３０００rpmの回転速
度を意味するものと解される。混合物は３０〜１４０
℃、好ましくは４０〜１２０℃、特に好ましくは５０〜
８５℃に加熱される。
【０００９】更に、本発明はこの方法により製造される
製剤にも関する。高級脂肪酸とは、少なくとも１０個の
炭素原子を有する脂肪酸を意味するものと解される。適
切な高級脂肪酸は、１０〜２２個の炭素原子を有するも
ので、上記の方法で特に適切なのは１２〜１８個の炭素
原子を有する脂肪酸である。脂肪酸の混合物がまた有利
に使用され得る。例えば、ステアリン酸とパルミチン酸
のほぼ等量混合物である市販されているステアリン酸が
容易に用いられる。適切な添加剤としては、例えば非常
に均一分散しているシリカである。
製剤にも関する。高級脂肪酸とは、少なくとも１０個の
炭素原子を有する脂肪酸を意味するものと解される。適
切な高級脂肪酸は、１０〜２２個の炭素原子を有するも
ので、上記の方法で特に適切なのは１２〜１８個の炭素
原子を有する脂肪酸である。脂肪酸の混合物がまた有利
に使用され得る。例えば、ステアリン酸とパルミチン酸
のほぼ等量混合物である市販されているステアリン酸が
容易に用いられる。適切な添加剤としては、例えば非常
に均一分散しているシリカである。
【００１０】抗菌活性キノロン誘導体は、必須の構造上
の特徴として１−エチル−４−オキソピリジン−３−カ
ルボン酸を有する（Auterhoff, Knabe, Holtje, Lehrbu
ch der Pharmazeutischen Chemie［薬化学の教科書]、
第13版、1994、788頁参照）。レボフロキサシン（levof
loxacin)、オフロキサシン（ofloxacin)、シプロフロキ
サシン（ciprofloxacin)、ノルフロキサシン（norfloxa
cin)、スパフロキサシン（sparfloxacin）およびエノキ
サシン（enoxacin）が好ましい。レボフロキサシンおよ
びオフロキサシンが特に好ましい。キノロン誘導体の脂
肪酸に対する重量比率は、好ましくは１：０.３から
１：４であり、特に好ましくは１：１から１：２であ
る。
の特徴として１−エチル−４−オキソピリジン−３−カ
ルボン酸を有する（Auterhoff, Knabe, Holtje, Lehrbu
ch der Pharmazeutischen Chemie［薬化学の教科書]、
第13版、1994、788頁参照）。レボフロキサシン（levof
loxacin)、オフロキサシン（ofloxacin)、シプロフロキ
サシン（ciprofloxacin)、ノルフロキサシン（norfloxa
cin)、スパフロキサシン（sparfloxacin）およびエノキ
サシン（enoxacin）が好ましい。レボフロキサシンおよ
びオフロキサシンが特に好ましい。キノロン誘導体の脂
肪酸に対する重量比率は、好ましくは１：０.３から
１：４であり、特に好ましくは１：１から１：２であ
る。
【００１１】本発明により抗菌活性なキノロン誘導体お
よび高級脂肪酸の加熱処理、次いで粉砕された製剤は、
さらに処理され、医薬、例えばサシェ（sachets)、そし
ゃく錠または可溶性錠剤を得ることができる。
よび高級脂肪酸の加熱処理、次いで粉砕された製剤は、
さらに処理され、医薬、例えばサシェ（sachets)、そし
ゃく錠または可溶性錠剤を得ることができる。
【００１２】１．可溶性錠剤 可溶性錠剤とは、コップ一杯の水中で攪拌しながら長く
ても３分以内に崩壊し、０.７１５mmのメッシュ幅の篩
を通過することのできる懸濁液を形成することを企図し
た医薬形態である。高用量で投与しなければならず、そ
して通常の錠剤としては大容量のために飲み込むことが
困難である医薬に対して、可溶性錠剤は、医薬それ自体
で医薬形態となる。懸濁液または溶液で可溶性錠剤を投
与する特別の形態では、不快な味がする医薬の味を十分
に消すことが求められる。可溶性錠剤は、通常の錠剤で
用いられる補助剤とともに処方することができる。典型
的に、香料、甘味料および場合によっては着色剤が更に
加えられる。利用できる製造技術は湿式造粒、乾式造粒
および直打法である。
ても３分以内に崩壊し、０.７１５mmのメッシュ幅の篩
を通過することのできる懸濁液を形成することを企図し
た医薬形態である。高用量で投与しなければならず、そ
して通常の錠剤としては大容量のために飲み込むことが
困難である医薬に対して、可溶性錠剤は、医薬それ自体
で医薬形態となる。懸濁液または溶液で可溶性錠剤を投
与する特別の形態では、不快な味がする医薬の味を十分
に消すことが求められる。可溶性錠剤は、通常の錠剤で
用いられる補助剤とともに処方することができる。典型
的に、香料、甘味料および場合によっては着色剤が更に
加えられる。利用できる製造技術は湿式造粒、乾式造粒
および直打法である。
【００１３】２．サシェ サシェとは、通常、粉末または顆粒として１回分の投与
量の医薬を含有する薬袋である。投与に際し、薬袋の内
容物はコップ一杯の水に懸濁又は溶解される。砂糖又は
砂糖代用品に加えて、適当な添加剤とは粘性を増加させ
る補助剤、流動調節剤、香料、着色剤および場合によっ
ては緩衝物質である。
量の医薬を含有する薬袋である。投与に際し、薬袋の内
容物はコップ一杯の水に懸濁又は溶解される。砂糖又は
砂糖代用品に加えて、適当な添加剤とは粘性を増加させ
る補助剤、流動調節剤、香料、着色剤および場合によっ
ては緩衝物質である。
【００１４】３．そしゃく錠 そしゃく錠とは、飲み込む前にかみ砕かれる錠剤であ
る。高投与量の抗菌活性なキノロン誘導体の場合、この
製剤形態を使用する理由は、通常の錠剤、フィルムコー
ティングされた錠剤、カプセルまたはコーティングされ
た錠剤の飲み込み性に伴う、ある群の患者がもっている
のと同様な問題による。他の慣用的な錠剤補助剤のほ
か、そしゃく錠は通常主として砂糖または砂糖代用品お
よび香料を含む。
る。高投与量の抗菌活性なキノロン誘導体の場合、この
製剤形態を使用する理由は、通常の錠剤、フィルムコー
ティングされた錠剤、カプセルまたはコーティングされ
た錠剤の飲み込み性に伴う、ある群の患者がもっている
のと同様な問題による。他の慣用的な錠剤補助剤のほ
か、そしゃく錠は通常主として砂糖または砂糖代用品お
よび香料を含む。
【００１５】活性化合物の放出は、USP23，1792頁，セ
クション711，図２に記載されているように、ＵＳＰパ
ドル装置で測定される。
クション711，図２に記載されているように、ＵＳＰパ
ドル装置で測定される。
【００１６】〔実施例〕 実施例 １ この実施例はレボフロキサシン半水和物の味覚掩蔽基本
混合物（concealed taste base mixture）の製造を示
す。 レボフロキサシン半水和物 256.23mg ステアリン酸 211.00mg レボフロキサシン半水和物とステアリン酸を加熱混合機
で回転数１０００rpmで３分間攪拌した。その後、回転
数を５５００rpmまで上げ、混合物の温度が７５℃に達
するまでさらに混合を行い、その物質が粒状構造を呈し
た。ジャケット冷却してその混合物を室温まで冷やし、
その後更に冷却しながら、その物質を５５００rpmで４
×０.５分間かけてさらに混合して粉砕する。著しい特
徴のない味を有する粉末を得た。ＵＳＰパドル装置での
活性化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
混合物（concealed taste base mixture）の製造を示
す。 レボフロキサシン半水和物 256.23mg ステアリン酸 211.00mg レボフロキサシン半水和物とステアリン酸を加熱混合機
で回転数１０００rpmで３分間攪拌した。その後、回転
数を５５００rpmまで上げ、混合物の温度が７５℃に達
するまでさらに混合を行い、その物質が粒状構造を呈し
た。ジャケット冷却してその混合物を室温まで冷やし、
その後更に冷却しながら、その物質を５５００rpmで４
×０.５分間かけてさらに混合して粉砕する。著しい特
徴のない味を有する粉末を得た。ＵＳＰパドル装置での
活性化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
【００１７】
【表１】
【００１８】実施例 ２ この実施例は可溶性錠剤を得るために、実施例１からの
味覚掩蔽基本混合物の処理方法を示す。 レボフロキサシン半水和物／ステアリン酸混合物 467.23mg コーン スターチ 243.77mg 微小結晶セルロース 200.00mg クロスポビドン（crospovidone）（微粉状） 50.00mg ポリビニルピロリドン 5.00mg レボフロキサシン半水和物／ステアリン酸混合物、コー
ンスターチ、微小結晶セルロース、クロスポビドン（微
粉状）およびポリビニルピロリドンを混合し、水で粒状
にし、乾燥し、メッシュ幅１.２mmの篩を通し、次いで
偏心錠剤機を用いて錠剤化した。活性化合物の苦い固有
の味は、室温で１００mlの本管水道水（main water）中
の可溶性錠剤の懸濁液で十分に消された。ＵＳＰパドル
装置での活性化合物の放出測定により、次の結果が得ら
れた。
味覚掩蔽基本混合物の処理方法を示す。 レボフロキサシン半水和物／ステアリン酸混合物 467.23mg コーン スターチ 243.77mg 微小結晶セルロース 200.00mg クロスポビドン（crospovidone）（微粉状） 50.00mg ポリビニルピロリドン 5.00mg レボフロキサシン半水和物／ステアリン酸混合物、コー
ンスターチ、微小結晶セルロース、クロスポビドン（微
粉状）およびポリビニルピロリドンを混合し、水で粒状
にし、乾燥し、メッシュ幅１.２mmの篩を通し、次いで
偏心錠剤機を用いて錠剤化した。活性化合物の苦い固有
の味は、室温で１００mlの本管水道水（main water）中
の可溶性錠剤の懸濁液で十分に消された。ＵＳＰパドル
装置での活性化合物の放出測定により、次の結果が得ら
れた。
【００１９】
【表２】
【００２０】実施例 ３ この実施例は、味覚掩蔽用の高級脂肪酸としてパルミチ
ン酸を用いた、本発明による製法により製造されたレボ
フロキサシン半水和物の可溶性錠剤の製造を示す。 レボフロキサシン半水和物 512.46mg パルミチン酸 422.00mg 微小結晶セルロース 457.54mg クロスポビドン 150.00mg ラズベリー香料 30.00mg アスパルテーム 60.00mg レボフロキサシン半水和物とパルミチン酸を実施例１に
記載されたようにして処理し、味覚掩蔽基本混合物を得
た。微小結晶セルロース、クロスポビドン、ラズベリー
香料、アスパルテームを混合し、全混合物を圧縮し、
１.０mmの篩を通して、乾燥−粒状化した。乾燥粒状物
を処理し可溶性錠剤を得た。ＵＳＰパドル装置での活性
化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
ン酸を用いた、本発明による製法により製造されたレボ
フロキサシン半水和物の可溶性錠剤の製造を示す。 レボフロキサシン半水和物 512.46mg パルミチン酸 422.00mg 微小結晶セルロース 457.54mg クロスポビドン 150.00mg ラズベリー香料 30.00mg アスパルテーム 60.00mg レボフロキサシン半水和物とパルミチン酸を実施例１に
記載されたようにして処理し、味覚掩蔽基本混合物を得
た。微小結晶セルロース、クロスポビドン、ラズベリー
香料、アスパルテームを混合し、全混合物を圧縮し、
１.０mmの篩を通して、乾燥−粒状化した。乾燥粒状物
を処理し可溶性錠剤を得た。ＵＳＰパドル装置での活性
化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
【００２１】
【表３】
【００２２】実施例 ４ この実施例は、味覚掩蔽用の高級脂肪酸としてステアリ
ン酸を用いて、本発明による製法によるノルフルオキサ
シン可溶性錠剤の製造を示す。ノルフルオキサシンはレ
ボフロキサシンより低溶解性である医薬の例である。 ノルフルオキサシン 500.00mg ステアリン酸 600.00mg コーンスターチ 711.46mg 微小結晶セルロース 638.32mg クロスポビドン 146.22mg 高度に均一分散しているシリカ 14.00mg ピーチ香料 30.00mg アスパルテーム 40.00mg アセスルファムＫ（acesulfam K） 20.00mg ノルフルオキサシンとステアリン酸を実施例１と同様に
して処理し、味覚掩蔽基本混合物を得た。コーンスター
チ、微小結晶セルロース、クロスポビドン、高度に均一
分散しているシリカ、ピーチ香料、アスパルテームおよ
びアセスルファムＫを基本混合物に混合した。全混合物
を偏心錠剤機を用いて錠剤化した。ＵＳＰパドル装置で
の活性化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
ン酸を用いて、本発明による製法によるノルフルオキサ
シン可溶性錠剤の製造を示す。ノルフルオキサシンはレ
ボフロキサシンより低溶解性である医薬の例である。 ノルフルオキサシン 500.00mg ステアリン酸 600.00mg コーンスターチ 711.46mg 微小結晶セルロース 638.32mg クロスポビドン 146.22mg 高度に均一分散しているシリカ 14.00mg ピーチ香料 30.00mg アスパルテーム 40.00mg アセスルファムＫ（acesulfam K） 20.00mg ノルフルオキサシンとステアリン酸を実施例１と同様に
して処理し、味覚掩蔽基本混合物を得た。コーンスター
チ、微小結晶セルロース、クロスポビドン、高度に均一
分散しているシリカ、ピーチ香料、アスパルテームおよ
びアセスルファムＫを基本混合物に混合した。全混合物
を偏心錠剤機を用いて錠剤化した。ＵＳＰパドル装置で
の活性化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
【００２３】
【表４】
【００２４】実施例 ５ この実施例は、味覚掩蔽用の高級脂肪酸としてステアリ
ン酸を用いて、本発明による製法によるオフロキサシン
可溶性錠剤の製造を示す。 オフロキサシン 500.00mg ステアリン酸 600.00mg コーンスターチ 711.46mg 微小結晶セルロース 638.32mg クロスポビドン 146.22mg 高度に均一分散しているシリカ 14.00mg ピーチ香料 30.00mg アスパルテーム 40.00mg アセスルファムＫ 20.00mg オフロキサシンとステアリン酸を実施例１と同様にして
処理し、味覚掩蔽基本混合物を得た。コーンスターチ、
微小結晶セルロース、クロスポビドン、高度に均一分散
しているシリカ、ピーチ香料、アスパルテームおよびア
セスルファムＫを基本混合物に加え、全混合物を圧縮
し、１.０mmの篩を通して粒状化し、偏心錠剤機を用い
て錠剤化した。ＵＳＰパドル装置での活性化合物の放出
測定により、次の結果が得られた。
ン酸を用いて、本発明による製法によるオフロキサシン
可溶性錠剤の製造を示す。 オフロキサシン 500.00mg ステアリン酸 600.00mg コーンスターチ 711.46mg 微小結晶セルロース 638.32mg クロスポビドン 146.22mg 高度に均一分散しているシリカ 14.00mg ピーチ香料 30.00mg アスパルテーム 40.00mg アセスルファムＫ 20.00mg オフロキサシンとステアリン酸を実施例１と同様にして
処理し、味覚掩蔽基本混合物を得た。コーンスターチ、
微小結晶セルロース、クロスポビドン、高度に均一分散
しているシリカ、ピーチ香料、アスパルテームおよびア
セスルファムＫを基本混合物に加え、全混合物を圧縮
し、１.０mmの篩を通して粒状化し、偏心錠剤機を用い
て錠剤化した。ＵＳＰパドル装置での活性化合物の放出
測定により、次の結果が得られた。
【００２５】
【表５】
【００２６】実施例６、７、８および９ これらの実施例は、味覚掩蔽剤として種々のろう様物質
を用いて、レボフロキサシン半水和物の可溶性錠剤の製
造を示す。
を用いて、レボフロキサシン半水和物の可溶性錠剤の製
造を示す。
【表６】
【００２７】レボフロキサシン半水和物およびステアリ
ン酸もしくはステアリルアルコールもしくは硬化ひまし
油またはグリセロール モノステアレートを乳鉢で粉末
にし、乾燥機で１時間、８０℃で加熱した。その混合物
を冷却し、粉砕し、次いで、ポリビドン25000、コーン
スターチ、微小結晶セルロースおよびクロスポビドン
（微粉状）と混合した。この混合物を水で粒状にし、乾
燥し、幅１mmの篩を通し、顆粒を加圧し錠剤を得た。Ｕ
ＳＰパドル装置での活性化合物の放出測定により、次の
結果が得られた。
ン酸もしくはステアリルアルコールもしくは硬化ひまし
油またはグリセロール モノステアレートを乳鉢で粉末
にし、乾燥機で１時間、８０℃で加熱した。その混合物
を冷却し、粉砕し、次いで、ポリビドン25000、コーン
スターチ、微小結晶セルロースおよびクロスポビドン
（微粉状）と混合した。この混合物を水で粒状にし、乾
燥し、幅１mmの篩を通し、顆粒を加圧し錠剤を得た。Ｕ
ＳＰパドル装置での活性化合物の放出測定により、次の
結果が得られた。
【００２８】
【表７】
【００２９】実施例９〜１２からの可溶性錠剤をそれぞ
れ１００mlの本管水道水に懸濁し、味の評価をした後、
味を十分に消したのは実施例９からの可溶性錠剤に対し
てだけであった。
れ１００mlの本管水道水に懸濁し、味の評価をした後、
味を十分に消したのは実施例９からの可溶性錠剤に対し
てだけであった。
【００３０】比較例 １ この比較例は、高級脂肪酸としてパルミチン酸を用い
た、本発明による製法により製造されなかったレボフロ
キサシン半水和物の可溶性錠剤の製造を示す。 レボフロキサシン半水和物 512.46mg パルミチン酸 422.00mg 微小結晶セルロース 807.54mg クロスポビドン 150.00mg ラズベリー香料 30.00mg アスパルテーム 60.00mg レボフロキサシン半水和物、パルミチン酸、微小結晶セ
ルロース、クロスポビドン、ラズベリー香料およびアス
パルテームを混合し、圧縮し、１mmの篩を通して乾燥−
粒状化した。その乾燥粒状物を処理し可溶性錠剤を得
た。ＵＳＰパドル装置での活性化合物の放出測定によ
り、次の結果が得られた。
た、本発明による製法により製造されなかったレボフロ
キサシン半水和物の可溶性錠剤の製造を示す。 レボフロキサシン半水和物 512.46mg パルミチン酸 422.00mg 微小結晶セルロース 807.54mg クロスポビドン 150.00mg ラズベリー香料 30.00mg アスパルテーム 60.00mg レボフロキサシン半水和物、パルミチン酸、微小結晶セ
ルロース、クロスポビドン、ラズベリー香料およびアス
パルテームを混合し、圧縮し、１mmの篩を通して乾燥−
粒状化した。その乾燥粒状物を処理し可溶性錠剤を得
た。ＵＳＰパドル装置での活性化合物の放出測定によ
り、次の結果が得られた。
【００３１】
【表８】
【００３２】医薬の苦い固有の味が、 実施例３からの
可溶性錠剤を用いた場合より、１００mlの水に可溶性錠
剤を懸濁した後に、より強く検出された。
可溶性錠剤を用いた場合より、１００mlの水に可溶性錠
剤を懸濁した後に、より強く検出された。
【００３３】比較例 ２この比較例は、本発明による製
法により製造されたものではなく、かつ高級脂肪酸を使
用しなかったノルフルオキサシン可溶性錠剤の製造を示
す。 ノルフルオキサシン 500.00mg コーンスターチ 711.46mg 微小結晶セルロース 638.32mg クロスポビドン 146.22mg 高度に均一分散しているシリカ 14.00mg ピーチ香料 30.00mg アスパルテーム 40.00mg アセスルファムＫ 20.00mg ノルフルオキサシン、コーンスターチ、微小結晶セルロ
ース、クロスポビドン、高度に均一分散しているシリ
カ、ピーチ香料、アスパルテームおよびアセスルファム
Ｋを混合し、圧縮し錠剤を得た。ＵＳＰパドル装置での
活性化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
法により製造されたものではなく、かつ高級脂肪酸を使
用しなかったノルフルオキサシン可溶性錠剤の製造を示
す。 ノルフルオキサシン 500.00mg コーンスターチ 711.46mg 微小結晶セルロース 638.32mg クロスポビドン 146.22mg 高度に均一分散しているシリカ 14.00mg ピーチ香料 30.00mg アスパルテーム 40.00mg アセスルファムＫ 20.00mg ノルフルオキサシン、コーンスターチ、微小結晶セルロ
ース、クロスポビドン、高度に均一分散しているシリ
カ、ピーチ香料、アスパルテームおよびアセスルファム
Ｋを混合し、圧縮し錠剤を得た。ＵＳＰパドル装置での
活性化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
【００３４】
【表９】
【００３５】それぞれ１００mlの本管水道水中に実施例
４と比較例２からの可溶性錠剤を懸濁した後、味覚テス
トから次の結果を得た。本発明による製法によって消さ
れた味をもつ活性化合物を有する実施例４からの製剤は
苦い味がなく、しかるに本発明によらず、比較例２によ
る製剤は化合物の苦い固有の味をはっきりと確認させ
た。
４と比較例２からの可溶性錠剤を懸濁した後、味覚テス
トから次の結果を得た。本発明による製法によって消さ
れた味をもつ活性化合物を有する実施例４からの製剤は
苦い味がなく、しかるに本発明によらず、比較例２によ
る製剤は化合物の苦い固有の味をはっきりと確認させ
た。
【００３６】比較例 ３ この比較例は、本発明による製法により製造されたもの
ではなく、かつ高級脂肪酸を使用しなかったオフロキサ
シン可溶性錠剤の製造を示す。 オフロキサシン 500.00mg コーンスターチ 711.46mg 微小結晶セルロース 638.32mg クロスポビドン 146.22mg 高度に均一分散しているシリカ 14.00mg ピーチ香料 30.00mg アスパルテーム 40.00mg アセスルファムＫ 20.00mg オフロキサシン、コーンスターチ、微小結晶セルロー
ス、クロスポビドン、高度に均一分散しているシリカ、
ピーチ香料、アスパルテームおよびアセスルファムＫを
混合し、圧縮し錠剤を得た。ＵＳＰパドル装置での活性
化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
ではなく、かつ高級脂肪酸を使用しなかったオフロキサ
シン可溶性錠剤の製造を示す。 オフロキサシン 500.00mg コーンスターチ 711.46mg 微小結晶セルロース 638.32mg クロスポビドン 146.22mg 高度に均一分散しているシリカ 14.00mg ピーチ香料 30.00mg アスパルテーム 40.00mg アセスルファムＫ 20.00mg オフロキサシン、コーンスターチ、微小結晶セルロー
ス、クロスポビドン、高度に均一分散しているシリカ、
ピーチ香料、アスパルテームおよびアセスルファムＫを
混合し、圧縮し錠剤を得た。ＵＳＰパドル装置での活性
化合物の放出測定により、次の結果が得られた。
【００３７】
【表１０】
【００３８】それぞれ１００mlの本管水道水中に実施例
５と比較例３からの可溶性錠剤を懸濁した後、次の結果
が味覚テストから得られた。本発明による製法によって
消された味をもつ活性化合物を有する実施例５からの製
剤はもはや苦い味がなく、しかるに本発明によらず、比
較例３による製剤は活性化合物では、不快な苦い固有の
味をはっきりと確認できた。
５と比較例３からの可溶性錠剤を懸濁した後、次の結果
が味覚テストから得られた。本発明による製法によって
消された味をもつ活性化合物を有する実施例５からの製
剤はもはや苦い味がなく、しかるに本発明によらず、比
較例３による製剤は活性化合物では、不快な苦い固有の
味をはっきりと確認できた。
フロントページの続き (72)発明者 ヨーヘン・マース ドイツ連邦共和国64390エールツハウゼン. ビユーヒエンヴエーク24アー (72)発明者 マンフレート・ラダウ ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．ア ルテンハイナーシユトラーセ61
Claims (13)
- 【請求項１】 キノロン誘導体を少なくとも一つの高級
脂肪酸と混合し、そして同時にまたはその後のいずれか
に加熱により３０〜１４０℃の温度にすることからな
る、抗菌活性キノロン誘導体の活性化合物を迅速に放出
できる経口投与用の味覚掩蔽製剤の製造方法。 - 【請求項２】 温度が４０〜１２０℃である請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】 温度が６５〜８５℃である請求項１また
は２に記載の方法。 - 【請求項４】 高速回転する加熱混合機が加熱のために
使用される請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 温度上昇が全く混合機内で生じる摩擦熱
の手段のみで達成される請求項１〜４のいずれかに記載
された方法。 - 【請求項６】 キノロン誘導体の脂肪酸に対する重量比
率が１：０.３〜１：４である請求項１〜５のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項７】 少なくとも１０個の炭素原子を有する脂
肪酸が使用される請求項１〜６のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項８】 １０〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸
が使用される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 使用される抗菌活性キノロン誘導体がレ
ボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシ
ン、ノルフロキサシン、スパフロキサシンまたはエノキ
サシンのようなキノロン誘導体である請求項１〜８のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 使用される抗菌活性キノロン誘導体が
レボフロキサシンまたはオフロキサシンである請求項１
〜９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 抗菌活性キノロン誘導体、高級脂肪酸
および適当な場合には添加剤の混合物を更に処理し、可
溶性錠剤、そしゃく剤、サシェなどの活性化合物の味を
消す必要のある製剤形態とする請求項１〜１０のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項１２】 請求項１〜１１に対応する方法により
製造され得る製剤。 - 【請求項１３】 細菌感染の治療用の医薬品のための請
求項１２に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702443:2 | 1997-01-24 | ||
| DE19702443 | 1997-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10203985A true JPH10203985A (ja) | 1998-08-04 |
Family
ID=7818226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10010909A Pending JPH10203985A (ja) | 1997-01-24 | 1998-01-23 | 抗菌活性キノロン誘導体の味覚掩蔽製剤の製造 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0855183A2 (ja) |
| JP (1) | JPH10203985A (ja) |
| KR (1) | KR19980070732A (ja) |
| AU (1) | AU5269198A (ja) |
| BR (1) | BR9800440A (ja) |
| CA (1) | CA2227314A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20798A3 (ja) |
| HU (1) | HUP9800120A3 (ja) |
| PL (1) | PL324448A1 (ja) |
| TR (1) | TR199800105A2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002138034A (ja) * | 2000-10-27 | 2002-05-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 苦味マスキングチュアブル錠およびその製造方法 |
| JP2005500306A (ja) * | 2001-06-20 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ガチフロキサシンの小児科用製剤 |
| JP2008150364A (ja) * | 2006-11-20 | 2008-07-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | レボフロキサシン含有錠剤 |
| JP2008526829A (ja) * | 2005-01-07 | 2008-07-24 | カードン・ファーマスーティカルス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 味、粘度および投薬量に関して経口経路による投与に適した医薬製剤 |
| US8999385B2 (en) | 2003-01-28 | 2015-04-07 | Evonik Röhm Gmbh | Method for producing an immediately decomposing oral form of administration which releases active ingredients |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN186245B (ja) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP1100466A1 (en) * | 1998-07-31 | 2001-05-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition having improved taste |
| JP2004535370A (ja) | 2001-03-05 | 2004-11-25 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 味をマスクした液体製薬学的組成物 |
| JP2005516943A (ja) * | 2001-12-20 | 2005-06-09 | ファルマシア コーポレーション | 経口投与に適した医薬品懸濁液 |
| DE60318384T2 (de) * | 2003-03-19 | 2009-02-19 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. | Nicht-hygroskopische pharmazeutische Zusammensetzungen die nicht hydratisierte Quinolon-Carbonsäuren enthalten |
| US8524734B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| WO2010034853A1 (es) | 2008-09-23 | 2010-04-01 | Laboratorio Jaer, S.A. | Utilización de exilitol o sus derivados para el enmascaramiento gustativo de quimioterapicos del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxilico administrados en alimentos destinados a ganado porcino |
| CN102202649A (zh) | 2008-10-07 | 2011-09-28 | Mpex医药有限公司 | 用于改进的药物动力学的氟喹诺酮气雾剂制剂 |
| HUE050147T2 (hu) | 2008-10-07 | 2020-11-30 | Horizon Orphan Llc | Tüdõgyulladás csökkentése levofloxacin belélegzése útján |
| PT2473170T (pt) | 2009-09-04 | 2019-08-23 | Horizon Orphan Llc | Utilização de levofloxacina em aerossol para tratamento de fibrose cística |
| EP2491920A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Effervescent tablet, sachet and dry syrup of gemifloxacin |
-
1998
- 1998-01-16 CA CA002227314A patent/CA2227314A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-17 EP EP98100766A patent/EP0855183A2/de not_active Withdrawn
- 1998-01-22 BR BR9800440A patent/BR9800440A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-22 CZ CZ98207A patent/CZ20798A3/cs unknown
- 1998-01-22 TR TR1998/00105A patent/TR199800105A2/xx unknown
- 1998-01-22 AU AU52691/98A patent/AU5269198A/en not_active Abandoned
- 1998-01-23 PL PL98324448A patent/PL324448A1/xx unknown
- 1998-01-23 JP JP10010909A patent/JPH10203985A/ja active Pending
- 1998-01-23 HU HU9800120A patent/HUP9800120A3/hu unknown
- 1998-01-23 KR KR1019980001973A patent/KR19980070732A/ko not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
| JP2002138034A (ja) * | 2000-10-27 | 2002-05-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 苦味マスキングチュアブル錠およびその製造方法 |
| JP2005500306A (ja) * | 2001-06-20 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ガチフロキサシンの小児科用製剤 |
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| JP2008526829A (ja) * | 2005-01-07 | 2008-07-24 | カードン・ファーマスーティカルス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 味、粘度および投薬量に関して経口経路による投与に適した医薬製剤 |
| JP2008150364A (ja) * | 2006-11-20 | 2008-07-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | レボフロキサシン含有錠剤 |
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| EP0855183A2 (de) | 1998-07-29 |
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| HU9800120D0 (en) | 1998-03-30 |
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| CZ20798A3 (cs) | 1998-08-12 |
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