JP2005500306A - ガチフロキサシンの小児科用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本願は、2001年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/299,625号の利益を主張する。
【0002】
本発明は、経口投与剤形、とりわけ小児科用製剤に利用できるように適切に味覚のマスキングをしたガチフロキサシンに関する。
【背景技術】
【0003】
ガチフロキサシン、化学的には1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸は下記構造によって示される。
【化1】
【0004】
ガチフロキサシンは、米国特許第4,980,470号に開示および特許請求された広スペクトルキノロン抗菌剤である。米国特許第5,043,450号は、半水和物として単離したガチフロキサシンを開示している。米国特許第5,880,283号は、製剤の製造において半水和物よりも有利なガチフロキサシンのセスキ水和物の結晶形を開示している。特定の剤形に拘わらず、ガチフロキサシンはキノロン化合物の典型として極めて苦い味を呈する。
【0005】
ガチフロキサシンなどのキノロン抗菌剤は、子供の感染症の治療の一次適用であると認識されている。多くの小児科製剤は投与しやすさのために液体の剤形であるため、苦い味を呈する抗菌剤は小児科用に使用するには極めて不利である。そのような治療剤は、調合物が小児科患者が少なくとも許容できる味である場合にのみ、乾燥粉末や顆粒から構成されるものを含む液体の剤形で投与できる。典型的に、そのような液体製剤は粉末または顆粒の形態で利用でき、これを薬剤師が調剤時に水と混合して香味ビヒクル中の懸濁液とする。そのような製剤中の活性物質である細かな粒子または顆粒は、液体ビヒクル中に懸濁されたまま保持されるか、または容器を振盪するだけで容易に再分散されるものでなければならない。
【0006】
上記の小児科用懸濁剤の一つの不利な点は、水性ビヒクル中に容易に懸濁できるように治療剤の粒子/顆粒が非常に細かいことである。この粒子の細かさは、非常に大きな表面積を水性ビヒクルに暴露させることになる。その結果、治療剤の浸出が特に時間の経過につれて起こり得る。この現象は、治療剤の味覚のマスキングに利用した結合のメカニズム、例えばマイクロカプセル化とは無関係に起こり得る。治療剤の味覚を有効にマスキングすることに加えて、使用した結合またはコーティング手段は顆粒または粒子の完全さを保持しなければならない。なぜなら治療剤が口中の唾液によって少しでも可溶化または浸出されると製剤の許容しうる香味を損なう可能性があるからである。さらに、治療剤の味覚のマスキング手段は通常の治療コースにわたって口中でビヒクル中にその完全さを保持しなければならないが、効能を発揮できるように胃では吸収のために治療剤を容易に放出しなければならない。
【0007】
苦い治療剤の味覚をマスキングするために多くの技術が知られている。例えば、ルーマニア特許第88836号(1986年3月31日発行)は、アセトンを共通の溶媒として利用して40℃を超えない温度でステアリン酸と1:10の比率で共沈させることを含むエリスロマイシンの苦い味覚のマスキング法を開示している。この製造からの錠剤は、噛むか、または液体、典型的には水中に懸濁して投与する。他のさまざまな代表的な方法は、苦い味覚の活性医薬と混合、コーティングまたは他の仕方で結合する特定の味覚マスキング物質に着目している。そのような物質の例としては、酸性リン脂質またはリソリン脂質、EP0631787B1;コハク酸トコフェロールポリエチレングリコール、米国特許第5,891,469号;ある種のイオン交換樹脂、WO01/05431A1;およびエンボン酸(embonic acid)、その塩または誘導体、米国特許第5,808,076号。
米国特許第5,622,978号は、水中に懸濁して投与する、ジヒドロピリジンとポリビニルピロリドンなどのポリマーとのアモルファスな共沈物を開示している。結晶性はバイオアベイラビリティーにとってマイナスの効果を有するので、共沈物は結晶性を最小にする技術によって生成されることが記載されている。
【0008】
苦い味の医薬を蝋状の物質でコーティングし、ついで典型的には噴霧乾燥、熱を用いた(heat-assisted)溶媒除去などにより粉末を生成する方法の多数の教示が存在する。米国特許第5,405,617号は、苦い医薬を溶融状態でステアリン酸ステアリルと混合し、ついで噴霧凍結して粉末を生成することによる味覚のマスキング方法を開示している。ヨーロッパ特許出願EP0855183A2は、キノリン誘導体および脂肪酸をブレンダー中、30〜140℃の温度で混合し、ついで顆粒(これが医薬の苦い味覚をマスキングする)が生成するまでブレンドする同様の方法を開示している。幾つかの場合、例えばカナダ特許出願第2,227,314号では、溶融混合物を冷却して固化し、ついで顆粒を生成している。WO98/35656では、苦い味の医薬、脂質および通常の充填剤の溶液を適当な形に充填し、その後、凍結乾燥または他の手段により溶媒を除去し、ついで得られた固形塊を型から取り出して不連続な(discrete)投与剤形単位としている。米国特許第4,865,851号は、脂質または脂質の混合物の一体的な(integral)コーティングによるセフロキシムアクセチル(cefuroxime axetil)の味覚マスキング製剤を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
苦い味の医薬の味覚をマスキングするための当該技術分野で知られた多数の技術および医薬添加物にも拘わらず、特定の剤に有効な技術、添加物またはその組み合わせを見出す必要性が依然として存在する。このことはガチフロキサシンの場合にも当てはまり、とりわけ小児科用投与に適した製剤に関してそうである。そのような製剤は本発明に従って提供される。本発明に従って生成した味覚マスキングガチフロキサシンの有用性は小児科用医薬に関して強調されるであろうが、身体的な要求(challenge)または優先(preference)の結果として液体製剤を好む全ての患者に向けられた製剤にも同様に有用であることが評価されるであろう。本発明の味覚マスキングガチフロキサシンは、それから調製した構成液体製剤が通常の治療投与スケジュール、典型的には14日間にわたって安定であるという点でさらに有利である。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明に従い、小児科用製剤に有効に利用できるようにその天然の極めて苦い味覚を充分にマスキングした形態のガチフロキサシンが提供される。ガチフロキサシンはステアリン酸およびパルミチン酸の少なくとも一つと臨界重量比で共沈物として生成する。これら2つの構成成分の重量比は、味覚マスキングの有利な特性およびそれを含有する製剤の安定性にとって必須である。本発明はさらに、味覚マスキングガチフロキサシンの製造方法、それを含有する医薬製剤および広範囲の種々の感染症の治療におけるその使用にも関する。
【0011】
本発明に従い、広スペクトル抗菌剤ガチフロキサシン、1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の味覚マスキングした形態が提供される。
【0012】
ガチフロキサシンは、広スペクトル抗菌治療剤としての使用が承認されている。ガチフロキサシンは、肝臓に障害を有する個体における感染症の治療に安全かつ有効であることが示されている。ガチフロキサシンはまた、ストレプトコッカス・ニューモニエの抗生物質耐性株を含む広範なスペクトルの微生物に対して有効であること、および優れた全体的な認容性を有することも示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
本発明に従い、ガチフロキサシンの特徴的な極めて苦い味が、ガチフロキサシンとステアリン酸およびパルミチン酸の少なくとも一つとの特定の重量比での結晶性共沈物の生成により有効にマスキングできることが見出された。文献に報告されているガチフロキサシンの結晶形、すなわち半水和物およびセスキ水和物は、特性および結晶構造が異なる。ガチフロキサシンの他の結晶形も当該共沈物の調製に利用できるが、好ましい結晶形はセスキ水和物である。本発明による好ましい共沈剤はステアリン酸である。本発明に従って生成した結晶性共沈物は、安定性、および特に味覚マスキングを含む物理的特性の点で、ガチフロキサシンをステアリン酸、パルミチン酸またはそれらの混合物と混合する他の認識されたメカニズムよりも優れていることがわかった。そのような他のメカニズムとしては、物理的な混合物の生成、湿または融解顆粒化およびガチフロキサシンの粒子の当該脂肪酸によるコーティングが挙げられる。
【0014】
ガチフロキサシンの味覚マスキング形態を生成する特定のメカニズムが当該技術分野で認識されたそのような組成物を生成する他の方法よりも優れているという事実に加えて、味覚マスキング形態を調製するためのステアリン酸およびパルミチン酸の少なくとも一つの使用が、当業者によって少なくとも機能的に等価であるとしばしば考えられる技術分野で認識された他の脂肪物質よりも有利であることがわかった。さらに、本発明に従い、ステアリン酸に対するガチフロキサシンの特定の狭い範囲の重量比が、一方または他方の成分に偏った成分パーセントの比率と比べて最適の割合(parts)を生成することがわかった。ステアリン酸およびパルミチン酸を用いて他の治療剤の味覚マスキング形態を生成することは知られているけれども、本発明に従って生成したガチフロキサシンの形態が、他の脂肪物質を用いてあるいは他のメカニズムにより調製した同様の形態、あるいは2つの成分が異なる重量比で存在する同様の形態と比較しても有意の利点を有することは予期しないことであると考えられる。
【0015】
本発明に従い、ガチフロキサシンと、ステアリン酸、パルミチン酸およびそれらの混合物から選ばれる脂肪酸との共沈物が生成される。共沈物がステアリン酸およびパルミチン酸の混合物から生成する場合は、これらは約1:5〜5:1、好ましくは等しい重量部で用いる。好ましくは単一の脂肪酸、最も好ましくはステアリン酸を用いて当該共沈物を生成させる。本発明の共沈物を生成させるのに用いるガチフロキサシンに対する脂肪酸成分の重量比は、最適な性能のためにはかなり狭い範囲内で変わる。一般に、当該共沈物中の脂肪酸に対するガチフロキサシンの重量比は、約1:1.8〜1:2.3、最も好ましくは約1:2.1である。味の基準のみを問題とすると、ガチフロキサシンとステアリン酸との1:0.7、1:1および1:1.4の重量比の共沈物から調製した製剤は苦味ないし無味であるのに対し、1:2.8および1:3の重量比で調製した製剤は次第に石鹸様の味が増す。しかしながら、以下でも記載するように、味は当該共沈物の極めて重要な特性ではあるが、これが考慮すべき唯一の因子であるというわけではない。
【0016】
当該共沈物が予期しない優れた特性を有するという事実は、XRDおよびNMRによる研究が1:2.1の重量比のガチフロキサシンおよび脂肪酸から生成した共沈物が1:1.4および1:2.8の重量比のものから生成した共沈物とは異なる構造を有することを示したという事実によって説明されるかもしれない。この説明は確かなものではないけれども、脂肪酸に対するガチフロキサシンの重量比が1:0.7から1:2.1に増大すると、得られる共沈物の溶解度が有意に低下するという観察から予期されることである。共沈物の溶解度はガチフロキサシンの味覚をマスキングする能力にとって重要である。というのは、口中でのわずかな溶解も製剤中に存在する甘味剤や香味剤にも拘わらず苦味を生成するからである。口中のガチフロキサシンの苦味をマスキングする能力は、小児科用医薬に応用するに際して特に重要である。
【0017】
本発明の共沈物は、上記に記載したように、溶解を引き起こすことによって苦味を生成するpHや酵素などの口中の因子によって本質的に影響されない点で有利である。このことは、ガチフロキサシンが非常に苦いのであるから明らかに重要である。しかしながら、本発明の共沈物の溶解によって口中に放出される非常に少量のガチフロキサシンが、通常の香味剤や甘味剤により有効にマスキングできることがわかった。本発明の結晶性共沈物から生成し通常の条件下で全投与サイクル、典型的には14日まで貯蔵した水性懸濁剤が重大な程度まで溶解を起こさないことは、本発明の結晶性共沈物の有意かつ予期しない利点である。このことは紛れもない利点である。なぜなら感染症の再発の可能性を防ぐため、一般に医師は患者に抗菌剤治療の全サイクルを受けることを推奨するからである。ガチフロキサシンなどの苦い治療剤の固有の苦味を香味剤/甘味剤がもはや防ぐことができない程度にまで製品が時間の経過とともに解離するなら、その結果の不快な味は、特に患者が子供の場合、処方した投与サイクルを患者が全うできない結果となるであろう。
【0018】
上記に記載したように、所定の治療剤が有効であるためには、所定の治療剤の苦味のマスキング手段は、苦味をマスキングしその完全さを口中および典型的な投与サイクルにわたって維持できるのみならず、胃中では吸収のため治療剤を容易に放出できなくてはならない。胃の条件をシミュレートした0.1N塩酸、pH1.2中の40mg/mLの経口懸濁調合物用の当該ガチフロキサシン乾燥製剤を用いた溶解実験では、10分でガチフロキサシンの100%の放出が示された。さらに、40mg/mLの経口懸濁用の当該ガチフロキサシン乾燥製剤を用いた比較臨床経口バイオアベイラビリティー試験は、懸濁液からのガチフロキサシンのバイオアベイラビリティーが400mgの錠剤と比較して99%であることを示した。
【0019】
本発明のガチフロキサシンと脂肪酸との共沈物は、まず主成分を適当な溶媒に溶解し、加熱して溶解を完全なものとすることにより調製する。溶解を行うのに好ましい溶媒は、低分子量アルコール、最も好ましくはエタノールである。一般に、ガチフロキサシンおよび脂肪酸成分を溶媒中に分散させ、ついで得られた分散液を固形分がすべて溶解するまで還流温度、一般には約80℃に加熱する。溶解を行うのに加える溶媒の量は、一般にガチフロキサシンを約5〜10重量%、好ましくは約6.5〜8重量%の濃度で含有する溶液を生成するのに充分なものであろう。もっと多量の溶媒を用いて溶液を生成することもできるが、これらのガチフロキサシンの比較的高い濃度は、明らかな経済的理由のみならず、結晶の成長を最大にすること、並びに以下で記載するその後の操作を簡便なものとするためにも好ましい。
【0020】
当該共沈物の成分の溶液が得られたら、還流温度、すなわち約80℃にて穏やかに攪拌しながら、すなわちさらに2〜3時間、好ましくは約2〜2.5時間攪拌しながら加熱を維持する。ついで、制御して穏やかに攪拌しながら溶液を約18℃にゆっくりと冷却して共沈物を結晶化させる。「ゆっくりと冷却させる」とは、冷却を約2.5〜4時間かけて行うことを意味する。このことは、1分間当たり約0.25〜0.4℃の平均冷却速度を示すものである。大スケールのプロセシング装置の典型的な特性である慣性を克服するための任意の手順として、45℃以上の温度までは溶液をもっと速やかに冷却し、ついで上記のようにゆっくりと冷却してよい。
【0021】
上記冷却工程において、結晶化の開始は典型的に、冷却を再開するまでに約4〜8分の間、数℃の穏やかな発熱を特徴とする。最適の結晶成長およびその結果得られた所望の結晶性共沈物のスラリーのその後の取り扱いのためには、これらの事象、すなわち結晶化の開始および穏やかな発熱が約32〜35℃の温度で起こるように、溶液の攪拌速度は充分に穏やかなものであることが重要である。過度の速度の攪拌は、結晶化および穏やかな発熱をともに42℃もの高い温度で起こさせ、その結果、取り扱いが非常に難しく味覚特性の不良なスラリーが得られるであろう。使用する溶媒の量、冷却速度および攪拌速度などの種々のパラメータを上記で指定した制約内で操作して結晶化の開始および発熱のための最適の温度を達成することは、当業者の範囲内であると考えられる。
【0022】
以上の考察から、当該結晶性共沈物の所望の味覚マスキング特性を達成するには還流工程およびゆっくりとした冷却工程が重要であることが認識されるであろう。冷却工程で生成した当該結晶性共沈物のスラリーは、さらに2〜18時間、好ましくは2〜4時間穏やかに攪拌しながら約15〜20℃に保持し、真空濾過して共沈物を回収する。フィルター上に保持された湿潤ケーキを真空下、30℃を越えない温度でオーブン乾燥する。
【0023】
他の方法として、上記のように当該共沈物の成分の溶液が生成し、加熱還流したら、得られた溶液を直接処理して溶媒を除去し、それによって結晶化を起こさせることができる。この乾燥処理は、オーブン、通常の平鍋または回転式エバポレーター、または他の同様の装置で行うことができる。オーブン中での溶媒除去に使用する温度は一般に約40〜50℃であるのに対し、通常の回転式エバポレーターでの温度は若干高め、例えば50〜60℃であってよい。明らかな経済的理由および溶媒の廃棄の問題を避けるため、濾過または乾燥装置は再使用できるように可能な限り最大限まで溶媒を回収できる手段を備えていることが好ましい。
【0024】
乾燥した共沈物は、その後、粒子が水性ビヒクル中に懸濁および定期的に再分散するのに適した粒径範囲まで細かく破砕される。一般に、0.5〜2.0mmの範囲の平均粒径が考えられ、0.75〜1.0mmの粒径範囲が好ましい。細かく破砕することは、得られる粒子のサイズを制御すべく適当なスクリーンを備えた通常の装置であればいずれにても行うことができる。本発明によれば、結晶性共沈物を上記サイズまでまず破砕し、ついで賦形剤と結合した後に2回目の破砕を行うのが好ましい。
【0025】
ガチフロキサシンおよび脂肪酸の結晶性共沈物を含む製剤は、通常の薬理学的に許容しうる香味剤および甘味剤を添加することにより水性ビヒクル中の懸濁液として調製する。さらに、そのような製剤は、薬理学的に許容しうる保存剤、安定化剤、着色剤、湿潤剤などを含んでいてよい。そのような剤の例としては、保存剤として、メチルパラベン、プロピルパラベンなど;湿潤剤として、ステアリン酸ポリエチレングリコール2000、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80など;懸濁化剤/安定化剤として、キサン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなど;甘味剤として、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、ショ糖など;および香味剤として、バニラ、カラメル甘風味、ガラナなどが挙げられる。そのような剤は、当該組成物において典型的に製造業者によって推奨される通常の量で用いられる。そのような香味剤、甘味剤および賦形剤は、最終乾燥製剤中に約75〜90、好ましくは約75〜85重量%含まれるであろうことが考えられる。
【0026】
本発明の共沈物および香味剤、甘味剤および賦形剤を含有する調合物を充分に混合し、ついで好ましくは上記に記載したように細かく破砕する装置に再び通して最終製品の粒径の均一さを確保する。ついでこれを適当な容器にパッケージングする。容器は共沈物の懸濁液を生成すべく適量の水を収容できるように大きなサイズであってよく、さらに必要量の精製水を入れた第二の容器にパッケージングしてよい。当該顆粒物の調合およびパッケージングは、推奨量の水の添加により生成した懸濁液が茶さじ5mL当たり200mgのガチフロキサシン投与量を与えるようなものにする。この投与量は、例えば、所定の数の滴中またはmLの部分中に前もって決定した量のガチフロキサシンを提供できるように検量した滴瓶によって投薬する懸濁液を生成するために改変することができる。
【0027】
本発明の実施に際して他のさまざまな態様および改変が上記本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかであり、また当業者により容易になされ得ることが理解される。従って、添付の請求の範囲は上記の記載そのままに限定されるのではなく、むしろ請求の範囲は当業者によって均等物として扱われる全ての特徴および態様をも含めて本発明に存在する特許性のある新規性の特徴の全てを包含することを意図している。本発明を以下の実験的作業を参照してさらに記載する。
【0028】
実施例1
ガチフロキサシン−ステアリン酸結晶性共沈物(重量比1:2 . 1)の調製
機械攪拌器(57mmテフロンパドルインペラー)、冷却器、加熱マントルおよび冷却浴を備えた3つ首500mL容リアクターに、12.776gのガチフロキサシンセスキ水和物(31.85mM、1当量)および27.225gのステアリン酸(95.71mM、3.0当量)を入れ、これに240.0mLのエタノール(95%USP)を加えた。この混合物を加熱攪拌して完全に還流し(〜80℃)、固形分を溶解させた。得られた溶液を攪拌しながら2.0時間、加熱還流した。この溶液を穏やかに攪拌しながら(80rpm)1分間当たり0.25℃の冷浴速度で18℃までゆっくりと冷却した。完全な結晶化には約4時間を要し、溶液が32.5℃に達したときに固形分が明らかに見え始めた。結晶化の開始のとき、浴温は約5分間にわたって32.5℃から35℃に上昇した。結晶化の手順の典型であるこの穏やかな発熱の後、冷却により所望の温度に戻した。スラリーを18℃でさらに2時間混合した後、攪拌速度を約1分間、約300rpmに上昇させてバッチの均一性および一貫性を最大にした。スラリーを、ファットマン#4ペーパーフィルター媒体を適合した7cmブフナー漏斗上、真空下で濾過した。リアクターを再循環させた母液のみで漱いで固形分を流出させた。湿潤ケーキを真空吸引により充分に水気を切り、ついでKFによる水分含量が1.5%w/wまたはそれ以下の値となるまで30−in Hg真空を用いて30℃(最大)でオーブン乾燥させた。収量は、KF水分含量が1.5%w/wのステアリン酸−ガチフロキサシン結晶性共沈物37.15g(補正して36.59g、29.78mM、93.4%w/w)であった。
【0029】
実施例2
経口懸濁液のためのガチフロキサシン乾燥製剤の調合
経口懸濁液のためのガチフロキサシン乾燥製剤、66.1mg/g。
A:216.7gのガチフロキサシン−ステアリン酸共沈物は、純度100%として66.1gのガチフロキサシンと等価である。
【0030】
全ての成分を混合し、約25RPMにて約10分間ブレンドしてプレブレンドを生成し、これを0.61mmスクリーンを備えたフィッツミル(Fitzmill)に通した。製粉した物質をブレンダーに戻し、再び約25RPMにて約10分間混合した。計算した量の最終ブレンドを適当なサイズの高密度ポリプロピレン(HDPE)ボトルに充填した。例えば、63.7gの乾燥調製物を200mL容のHDPEボトルに充填し、ついでこれを46mLの水で構成して1mL当たり40mgのガチフロキサシンを含有する105mLの懸濁液とした。この懸濁液を14日間(抗菌製剤の典型的な投与サイクルを表す)にわたって味覚試験を行った。その結果は、懸濁液の味覚特性が変化することなく満足のいくものであることを示し、懸濁液が貯蔵期間にわたって安定であることを示していた。
Claims (23)
- ガチフロキサシンと、ステアリン酸、パルミチン酸およびその混合物よりなる群から選ばれた脂肪酸との結晶性共沈物であって、該脂肪酸に対するガチフロキサシンの重量比が約1:1.8〜1:2.3である、結晶性共沈物。
- 該脂肪酸に対するガチフロキサシンの重量比が約1:2.1である、請求項1に記載の結晶性共沈物。
- 該脂肪酸がステアリン酸である、請求項1に記載の結晶性共沈物。
- 該脂肪酸がステアリン酸である、請求項2に記載の結晶性共沈物。
- 該脂肪酸がパルミチン酸酸である、請求項1に記載の結晶性共沈物。
- 該脂肪酸がパルミチン酸酸である、請求項2に記載の結晶性共沈物。
- 該脂肪酸が、重量比が約1:5〜5:1のステアリン酸とパルミチン酸との混合物である、請求項1に記載の結晶性共沈物。
- 該脂肪酸が、およそ等重量部のステアリン酸とパルミチン酸との混合物である、請求項7に記載の結晶性共沈物。
- 請求項1に記載の結晶性共沈物および薬理学的に許容しうる賦形剤を含む、経口投与のための水中懸濁液を意図した医薬組成物。
- 該薬理学的に許容しうる賦形剤が、水溶性の香味剤および甘味剤よりなる群から選ばれた少なくとも一つの成員を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 結晶性共沈物中の脂肪酸がステアリン酸である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 結晶性共沈物中の脂肪酸がパルミチン酸である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 結晶性共沈物中の脂肪酸が重量比が約1:5〜5:1のステアリン酸とパルミチン酸との混合物である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物における感染症の治療方法であって、当該哺乳動物に、請求項9に記載の医薬組成物の水性懸濁液の有効量を経口投与することを含む方法。
- 治療を必要とする哺乳動物における感染症の治療方法であって、当該哺乳動物に、請求項10に記載の医薬組成物の水性懸濁液の有効量を経口投与することを含む方法。
- 治療を必要とする哺乳動物における感染症の治療方法であって、当該哺乳動物に、請求項11に記載の医薬組成物の水性懸濁液の有効量を経口投与することを含む方法。
- 該水性懸濁液が、各5mL中に200mgのガチフロキサシンの投与量を提供するのに充分な量の該結晶性共沈物を含む、請求項14に記載の方法。
- ガチフロキサシンと、ステアリン酸、パルミチン酸およびその混合物よりなる群から選ばれた脂肪酸との結晶性共沈物を生成する方法であって、
(a)約1:1.8〜1:2.3の重量比のガチフロキサシンおよび該脂肪酸を適当な溶媒中、還流温度に加熱して溶解し、
(b)該溶液を攪拌しながら2〜3時間還流し、
(c)該溶液を攪拌しながら約2.5〜4時間かけて約18℃までゆっくりと冷却してガチフロキサシンと該脂肪酸との結晶性共沈物を沈降させ、
(d)得られた該結晶性共沈物のスラリーを約15〜20℃にさらに2〜4時間保持し、ついで
(e)該結晶性共沈物を回収および乾燥させる
ことを含む方法。 - 該溶液が工程(a)においてガチフロキサシンのセスキ水和物を用いて生成される、請求項18に記載の方法。
- 該脂肪酸がステアリン酸である、請求項18に記載の方法。
- 請求項18に記載の方法によって生成される結晶性共沈物。
- 請求項19に記載の方法によって生成される結晶性共沈物。
- 請求項20に記載の方法によって生成される結晶性共沈物。
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---|---|---|---|---|
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CN102397552B (zh) * | 2010-09-10 | 2016-06-08 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用 |
CN102397546A (zh) * | 2010-09-10 | 2012-04-04 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种用于嗅觉或味觉敏感型动物的药物给药方法 |
BR112015023044A8 (pt) | 2013-03-15 | 2021-09-28 | Melinta Subsidiary Corp | Métodos para tratar infecções em pacientes acima do peso e obesos com o uso de antibióticos |
US20180118747A1 (en) * | 2017-01-03 | 2018-05-03 | Thermolife International, Llc | Method of isolating theacrine and composition comprising theacrine |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10203985A (ja) * | 1997-01-24 | 1998-08-04 | Hoechst Ag | 抗菌活性キノロン誘導体の味覚掩蔽製剤の製造 |
WO1999058129A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-18 | Grünenthal GmbH | Orale arzneiformen mit reproduzierbarer wirkstofffreisetzung von gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren salzen oder hydraten |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RO88836A2 (ro) | 1983-10-11 | 1986-03-31 | Institutul Pentru Controlul De Stat Al Medicamentului Si Cercetari Farmaceutice,Ro | Procedeu de obtinere a comprimatelor cu eritromicina propionat de uz pediatric |
JPH089597B2 (ja) | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた8‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
NL193682C (nl) | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
US5405617A (en) | 1991-11-07 | 1995-04-11 | Mcneil-Ppc, Inc. | Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals |
IT1255792B (it) | 1992-08-05 | 1995-11-16 | Bayer Italia Spa | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di diidropiridine in forma di bevanda |
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US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
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---|---|---|---|---|
JPH10203985A (ja) * | 1997-01-24 | 1998-08-04 | Hoechst Ag | 抗菌活性キノロン誘導体の味覚掩蔽製剤の製造 |
WO1999058129A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-18 | Grünenthal GmbH | Orale arzneiformen mit reproduzierbarer wirkstofffreisetzung von gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren salzen oder hydraten |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011521999A (ja) * | 2008-06-02 | 2011-07-28 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | 抗生物質およびコルチコステロイドを含む組成物 |
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