RU2288218C2 - Формы гатифлоксацина для применения в педиатрии - Google Patents
Формы гатифлоксацина для применения в педиатрии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2288218C2 RU2288218C2 RU2003136068/04A RU2003136068A RU2288218C2 RU 2288218 C2 RU2288218 C2 RU 2288218C2 RU 2003136068/04 A RU2003136068/04 A RU 2003136068/04A RU 2003136068 A RU2003136068 A RU 2003136068A RU 2288218 C2 RU2288218 C2 RU 2288218C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gatifloxacin
- crystalline
- precipitate
- fatty acid
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 22
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 20
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 29
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000013049 sediment Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 25
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 8
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- RMJMZKDEVNTXHE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1.FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 RMJMZKDEVNTXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000000556 Paullinia cupana Nutrition 0.000 description 2
- 240000003444 Paullinia cupana Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 2
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N Octadecansaeure-heptadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126573 antibacterial therapeutic Drugs 0.000 description 1
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к формам антибактериального препарата - гатифлоксацина, получаемым в виде кристаллического совместного осадка гатифлоксацина и жирной кислоты. Способ состоит в растворении гатифлоксацина и жирной кислоты в весовом отношении от 1:1,8 до 1:2,3 в растворителе при нагревании до кипения с обратным холодильником; кипячении указанного раствора с обратным холодильником в течение двух-трех часов при перемешивании; охлаждении указанного раствора при перемешивании до примерно 18°С в течение 2,5-4 ч для осаждения кристаллического совместного осадка гатифлоксацина и жирной кислоты; выдерживании полученной суспензии кристаллического совместного осадка при 15-20°С в течение 2-4 ч; и выделении и сушке кристаллического совместного осадка. Описаны также фармацевтическая композиция для лечения инфекций и способ лечения инфекций с использованием новой формы гатифлоксацина. Кристаллический совместный осадок гатифлоксацина со стеариновой или пальмитиновой кислотами в узком интервале весовых отношений эффективно маскирует горький вкус гатифлоксацина. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к гатифлоксацину с замаскированным вкусом для перорального использования, особенно в педиатрии.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Гатифлоксацин - химическое соединение 1-циклопропил-6-фторо-1,4-дигидро-8-метокси-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота - имеет следующую структуру:
Гатифлоксацин представляет собой хинолоновый антибактериальный препарат широкого спектра действия, защищенный Патентом США №4980470. Патент США №5043450 описывает Гатифлоксацин, выделенный в форме полугидрата. Патент США №5880283 описывает кристаллическую форму сесквигидрата гатифлоксацина, которая более удобна в фармацевтическом производстве по сравнению с полугидратом. Независимо от формы Гатифлоксацин, будучи типичным хинолоновым соединением, имеет очень горький вкус.
Известно, что хинолоновые антибактериальные препараты используют в первую очередь для лечения инфекций у детей. Для педиатрической практики нежелательны антибактериальные вещества с горьким вкусом, т.к. многие педиатрические препараты для удобства применения готовят в виде жидкостей. Жидкие формы, а также формы, приготовленные из порошков или гранул, могут назначаться только в том случае, если они будут иметь вкус, приемлемый для маленьких пациентов. Обычно такие жидкие формы могут состоять из порошков или гранул, которые фармацевт смешивает с водой перед приемом и получает суспензию с приятным запахом. Тонкие частицы или гранулы активного вещества в такой форме должны или сохраняться в суспендированном виде, или легко вновь образовывать суспензию при встряхивании сосуда.
Недостатком описанных выше суспензий является то, что для быстрого приготовления водных суспензий, применяемых в педиатрии, частицы или гранулы терапевтически активного реагента должны быть очень мелкими, т.е. обладать развитой поверхностью. В результате может происходить выщелачивание терапевтически активного реагента, особенно с течением времени. Это явление имеет место независимо от использованного механизма маскировки вкуса терапевтически активного реагента, например, путем микроинкапсулирования. Кроме того, средства или покрытия, применяемые для эффективной маскировки вкуса терапевтически активного реагента, должны поддерживать сохранность гранул или частиц во рту, поскольку в результате растворения или выщелачивания терапевтически активного реагента под действием слюны приятный вкус лекарства может измениться. Однако хотя средства, используемые для маскировки вкуса терапевтически активного реагента, должны оставаться неизменными в течение обычного курса лечения и в полости рта, они должны легко высвобождать терапевтически активный реагент в желудке для его последующего усвоения.
Известны многие методики маскировки вкуса горьких терапевтически активных реагентов. Например, Патент Румынии №88836 от 31 марта 1986 г. предлагает осуществлять маскировку горького вкуса эритромицина, путем соосаждения со стеариновой кислотой в соотношении 1:10 в присутствии ацетона в качестве растворителя при температуре не выше 40°С. Приготовленные таблетки можно жевать или суспендировать в жидкости, обычно в воде. Другие методы включают подбор специальных веществ для маскировки вкуса, которые либо смешиваются с горьким медикаментом, либо покрывают его, либо как-то иначе комбинируются с ним. Примерами таких веществ являются: кислые фосфолипиды или лизофосфолипиды (ЕР 0631787 B1); токоферолполиэтиленгликольсукцинат (US 5892469); ионообменные смолы (WO 01/05431 А1) и памовая кислота, ее соль или производные (US 5808076). Патент США 5622978 предлагает аморфные осадки, полученные соосаждением дигидропиридинов с полимером, например, поливинилпирролидоном, которые назначают в виде водной дисперсии. Соосаждение проводят по методикам, минимизирующим кристалличность, поскольку кристалличность отрицательно влияет на биоаккумулирование.
Существует множество методик покрытия медикаментов с горьким вкусом восковидными веществами с последующим приготовлением порошка с помощью распылительной сушки, удаления растворителя при нагревании и т.п. Патент США 5405617 предлагает метод маскировки горького вкуса лекарства путем введения примеси стеарилстеарата в расплавленном виде с последующим отверждением спрея с образованием порошка. Европейская заявка ЕР 0855183 А2 предлагает аналогичный процесс, в котором смешивают в блендере производное хинолина и жирную кислоту при температуре между 30 и 140°С и перемешивают до образования гранул, которые маскируют горький вкус лекарства. В некоторых случаях, например в канадском патенте 2227314, расплавленную смесь охлаждают до затвердевания и затем гранулируют. В заявке WO 98/35656 раствор горького медикамента, липид и традиционные наполнители продавливают в подходящие формы и затем удаляют растворитель лиофильной сушкой или другими способами, а полученный осадок вынимают из форм, получая дискретные дозы. Патент США 4865851 предлагает метод маскировки вкуса антибиотика цефуроксима путем полного покрытия липидом или смесью липидов.
Несмотря на то, что существуют многочисленные методики и фармацевтические средства для маскировки горького вкуса медикаментов, в особых случаях необходим поиск эффективных методов, препаратов и их комбинаций для указанной цели. Именно такая проблема возникла в случае гатифлоксацина при поиске подходящей формы для применения в педиатрии. Такие формы составляют предмет данного изобретения. Следует отметить, что хотя в данном изобретении сделан акцент на применение гатифлоксацина с измененным вкусом в педиатрии, он может назначаться всем пациентам, которые, следуя своим вкусам или в силу физической необходимости, предпочитают жидкие препараты. Преимуществом гатифлоксацина с замаскированным вкусом, предложенного в данном изобретении, является то обстоятельство, что жидкие формы сохраняют стабильность в течение всего нормального терапевтического курса, обычно четырнадцати дней.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает форму гатифлоксацина, естественный горький вкус которого достаточно замаскирован, так что препарат можно эффективно использовать в педиатрической практике. Заявляемый гатифлоксацин представляет собой продукт совместного осаждения (копреципитат) со стеариновой или пальмитиновой кислотой в точном весовом соотношении. Весовое соотношение двух компонентов имеет важное значение для маскировки вкуса и стабильности препарата. Настоящее изобретение предлагает способ приготовления гатифлоксацина с замаскированным вкусом, фармацевтические формы на его основе и применение для лечения широкого круга заболеваний.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает рецептуру гатифлоксацина (1-циклопропил-6-фторо-1,4-дигидро-8-метокси-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты - антибактериального препарата широкого спектра действия) с замаскированным вкусом.
Гатифлоксацин используют в качестве антибактериального терапевтического препарата широкого спектра действия. Гатифлоксацин оказался безопасньм и эффективным средством лечения инфекций у больных с нарушениями функций печени. Он также эффективен против широкого круга микроорганизмов, включая устойчивые к антибиотикам штаммы стрептококковой пневмонии, и отличается очень хорошей переносимостью.
В настоящем изобретении показано, что характерный очень горький вкус препарата можно с успехом замаскировать путем образования кристаллического совместного осадка гатифлоксацина со стеариновой или пальмитиновой кислотой при необходимом весовом отношении. Кристаллические формы гатифлоксацина, описанные в литературе - полугидрат и сесквигидрат, отличаются по свойствам и кристаллической структуре. Хотя для приготовления совместного осадка можно использовать и другие кристаллические формы гатифлоксацина, предпочтительным является сесквигидрат. Второй компонент для получения совместного осадка - это стеариновая кислота. Кристаллические совместные осадки, полученные способом по настоящему изобретению, превосходят препараты, полученные другими способами комбинирования гатифлоксацина со стеариновой и пальмитиновой кислотами или их смесями, по физическим параметрам, включая стабильность, и особенно маскировку вкуса. Другие способы включают образование физической смеси, гранулирование во влажном или расплавленном состоянии или покрытие частиц гатифлоксацина оболочкой из жирных кислот.
Помимо того, что предложенный механизм получения гатифлоксацина с замаскированным вкусом превосходит другие известные методы получения таких композиций, было найдено, что применение стеариновой или пальмитиновой кислоты для получения формы с измененным вкусом имеет преимущества по сравнению с другими жировыми веществами, которые считаются функционально эквивалентными. Кроме того, в данном изобретении показано, что оптимальный результат достигается только в узком интервале весовых отношений компонентов. Хотя известно, что стеариновую и пальмитиновую кислоты неоднократно использовали для получения приемлемых по вкусу форм различных терапевтических реагентов, в данном случае оказалось неожиданным, что формы гатифлоксацина, полученные в настоящем изобретении, оказались существенно лучшими по сравнению с аналогичными формами, полученными с применением других жировых веществ и другими способами, даже если два компонента присутствовали в различных весовых отношениях.
Согласно данному изобретению получают копреципитат (совместный осадок) гатифлоксацина и насыщенной кислоты, выбранной из стеариновой или пальмитиновой кислот или их смесей. Если осадок получают из смеси стеариновой и пальмитиновой кислот, то их берут в весовом отношении от 1:5 до 5:1, предпочтительно в равных весовых частях. Для получения копреципитата предпочтительно использовать одну жирную кислоту, наиболее предпочтительно стеариновую кислоту. Для получения оптимального эффекта от совместно осажденной формы весовое отношение жирной кислоты к гатифлоксацину должно изменяться в достаточно узком интервале. В общем случае весовое отношение гатифлоксацина к жирной кислоте составляет примерно от 1:1.8 до 1:2.3, наиболее предпочтительно 1:2.1. Что касается только вкуса, то формы, полученные из совместных осадков гатифлоксацина и стеариновой кислоты в весовых отношениях 1:0.7, 1:1 и 1:1.4, имеют вкус от горького до щадящего, а формы, полученные с весовьми отношениями 1:2.8 и 1:3, отличаются нарастающим мыльным вкусом. Как показано ниже, хотя вкус является исключительно важной характеристикой совместного осадка, он не является единственньм фактором, который необходимо принимать во внимание.
Неожиданно высокие качества совместного осадка объясняются тем, что по данным методов РФА и ЯМР, осадок, полученный из гатифлоксацина и жирной кислоты в отношении 1:2.1, имеет другую структуру, чем копреципитаты с весовыми отношениями 1:1.4 и 1:2.8. Хотя причина этого остается неясной, можно было ожидать, что по мере увеличения весового отношения гатифлоксацина к жирной кислоте от 1:0.7 до 1:2.1 растворимость полученного совместного осадка будет заметно уменьшаться. Растворимость полученного совместного осадка важна для его способности маскировать вкус гатифлоксацина, т.к. значительное растворение во рту может вызвать горький вкус вместо ощущения сладости и аромата, обусловленного соответствующими компонентами. Способность маскировать горький вкус гатифлоксацина во рту критична для применения препарата в педиатрии.
Совместные осадки по настоящему изобретению имеют то преимущество, что, как отмечалось выше, они действительно не подвержены действию присутствующих во рту ферментов при различных рН, т.е. не растворяются, с появлением горького вкуса. Последнее действительно критично, поскольку сам по себе гатифлоксацин очень горький. Однако было установлено, что очень малое количество гатифлоксацина, выделившееся во рту при растворении совместного осадка, предлагаемого по настоящему изобретению, может эффективно маскироваться присутствием отдушек и подсластителей. Важным и неожиданным преимуществом предлагаемых кристаллических копреципитатов является то, что образующиеся из них водные суспензии не разлагаются в заметной степени при нахождении в обычных условиях в течение полного цикла назначения, обычно в течение четырнадцати дней. Это особенное преимущество, т.к. обычно врач рекомендует пациентам принимать полный курс антибактериального лечения во избежание рецидива заболевания. Если бы продукт разлагался при хранении со временем до такой степени, что присутствующие отдушки и подсластители не могли больше маскировать собственный горький вкус терапевтического агента, например, гатифлоксацина, неприятное послевкусие могло бы заставить пациента, особенно если это ребенок, отказаться от назначенного лечения.
Как отмечено выше, эффективное средство маскировки горького вкуса терапевтического реагента должно не только изменять вкус и оставаться в неизменном виде во рту и в течение всего курса лечения, но должно еще легко выделять лекарство в желудке пациента. Опыты по растворению сухого гатифлоксацина при пероральном введении суспензии с концентрацией 40 мг/мл в растворе 0.1 N соляной кислоты (рН 1.2), который моделирует среду в желудке, показывают, что 100% гатифлоксацина выделяются за 10 мин. Сравнительные клинические испытания био доступности сухого гатифлоксацина, применяемого перорально в виде суспензии с концентрацией 40 мг/мл показали, что биодоступность гатифлоксацина из суспензии составляет 99% из таблетки 400 мг.
Совместные осадки гатифлоксацина и жирной кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, получают растворением основных ингредиентов в подходящем растворителе при нагревании до полного растворения. Предпочтительными растворителями являются низкомолекулярные спирты, наиболее предпочтительно этанол. Гатифлоксацин и жирную кислоту диспергируют в растворителе, и полученную суспензию нагревают с обратным холодильником обычно при 80°С до полного растворения осадка. Количество добавленного растворителя обычно подбирают так, что полученный раствор гатифлоксацина имел концентрацию от 5 до 10 вес. %, предпочтительно между 6.5 и 8 вес. %. Для приготовления растворов можно использовать большие количества растворителя, но сравнительно более высокие концентрации гатифлоксацина предпочтительны не только из соображений экономии, но и для обеспечения роста кристаллов, что облегчает дальнейшие операции, как показано ниже.
Раствор компонентов для получения совместного осадка нагревают с обратным холодильником при 80°С при со слабым перемешиванием в течение 2-3 часов, предпочтительно от 2 до 2.5 часов. Затем раствор медленно охлаждают до примерно 18°С при контролируемом перемешивании для кристаллизации совместного осадка. "Медленное охлаждение" означает, что охлаждение продолжается от 2.5 до 4 часов. Это соответствует средней скорости охлаждения от 0.25 до 0.4°С в минуту. Для преодоления инерции, свойственной типичным крупномасштабным установкам, оптимальной процедурой является быстрое охлаждение до температуры не ниже 45°С и затем медленное охлаждение, как описано выше.
На стадии охлаждения, описанной выше, начало кристаллизации обычно сопровождается небольшим разогревом на несколько градусов за период от 4 до 8 мин, после чего продолжают охлаждение. Для оптимального роста кристаллов и последующих операций с полученной суспензией целевого кристаллического копреципитата важно следить, чтобы скорость перемешивания раствора была достаточно умеренной; тогда начало кристаллизации и слабый разогрев будут протекать при температуре от 32 до 35°С. Перемешивание с избыточной скоростью приведет к тому, что начало кристаллизации и разогрев будут происходить при температуре 42°С, в результате чего суспензию будет трудно обработать и вкусовые характеристики продукта будут неудовлетворительными. Варьирование таких параметров, как количество растворителя, скорость охлаждения и перемешивания в рамках указанных ограничений для достижения оптимальной температуры начала кристаллизации и оптимального разогрева находятся в сфере компетенции рядовых исполнителей.
Как станет понятным из дальнейшего, нагревание с обратным холодильником и медленное охлаждение очень важны для получения хороших вкусовых качеств целевого кристаллического совместного осадка. Образующуюся после охлаждения суспензию кристаллического копреципитата выдерживают при температуре от 15 до 20°С при перемешивании еще от 2 до 18 часов, предпочтительно от 2 до 4 часов, и отделяют осадок вакуумной фильтрацией. Снятый с фильтра влажный осадок сушат в вакуумном шкафу при температуре не выше 30°С.
При альтернативном способе раствор компонентов для получения совместного осадка нагревают с обратньм холодильником, как описано выше, и из полученного раствора сразу удаляют растворитель, вызывая кристаллизацию. Сушку можно проводить в сушильном шкафу в традиционном сосуде, либо на роторном испарителе, либо в аналогичном аппарате. Обычно растворитель удаляют в сушильном шкафу при температуре от 40 до 50°С, в то время как в роторном испарителе температура может быть выше, например, от 50 до 60°С. По причинам экономии и во избежание потерь растворителя аппараты для фильтрации и сушки предпочтительно снабжать приставками для максимально полного выделения растворителя, который может быть использован повторно.
Высушенный копреципитат растирают до получения частиц с размером, пригодным для суспендирования и периодического редиспергирования в воде. Вообще желателен средний размер частиц в интервале от 0.5 до 2.0 мм, предпочтительно от 0.75 до 1.0 мм. Растирание проводят в любом обычном аппарате, снабженном ситами для контроля за размером образующихся частиц. Предпочтительно для данного изобретения сначала растирать кристаллические совместные осадки до нужного размера, как описано выше, а затем размельчать их повторно уже в комбинации с наполнителем.
Формы, содержащие кристаллические копреципитаты гатифлоксацина и жирной кислоты, получают в виде суспензии в воде с добавлением традиционных фармацевтически приемлемых отдушек и подсластителей. Кроме того, такие формы могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы, красители, увлажнители и т.п. Примерами таких добавок являются метилпарабен, пропиларабен и др. в качестве консервантов; стеарат полиэтиленгликоля 2000, лаурилсульфат натрия, полисорбат 80 и др. в качестве увлажнителей; ксантановая смола, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п. в качестве суспендирующих агентов и стабилизаторов; сахаринат натрия, аспартам, ксилит, сахароза и т.п. в качестве подсластителей, а также ванилин, сладкая карамель, гуарана и т.п. в качестве отдушек. Эти вещества обычно используют в различных сочетаниях в количествах, рекомендованных производителями. Считается, что все эти отдушки, подсластители и наполнители могут составлять в конечном сухом продукте от 75 до 90%, предпочтительно от 75 до 85 вес.%.
Совместные осадки тщательно смешивают с отдушками, подсластителями и наполнителями, как указано выше, и предпочтительно снова пропускают через мельницу для получения частиц одинакового размера. Затем их упаковывают в контейнеры. Контейнер может иметь такой размер, чтобы вместить необходимое количество воды для приготовления суспензии или может быть укомплектован вторым контейнером, содержащим необходимое количество чистой воды. Смеси готовят и расфасовывают таким образом, чтобы суспензии, образующиеся при добавлении рекомендованного количества воды, содержали 200 мг гатифлоксацина в чайной ложке объемом 5 мл. Эту дозу можно изменять, например, для получения суспензии, которую будут пропускать через капельницу так, чтобы назначенное количество гатифлоксацина содержалось в данном числе капель или в данном количестве миллилитров.
При воплощении изобретения возможны другие варианты и модификации, которые могут быть легко получены специалистом без выхождения за рамки объема изобретения. Соответственно, приведенная формула не ограничивается точным вышеизложенным описанием, а охватывает все новые признаки настоящего изобретения, также как и все эквивалентные признаки и воплощения. Ниже изобретение описывается со ссылкой на экспериментальную часть.
Пример 1
Получение кристаллического копреципитата гатифлоксацина со стеариновой кислотой (1:2.1 по весу)
В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную механической мешалкой (тефлоновая пропеллерная мешалка диаметром 57 мм), обратньм холодильником, колбонагревателем и охлаждающей баней, помещают 12.776 г (31.85 мМ, 1 экв) сесквигидрата гатифлоксацина и 27.225 г (95.71 мМ, 3.0 экв) стеариновой кислоты и добавляют 240.0 мл этанола, 95% по USP. Смесь нагревают при перемешивании до кипения (~80°С) и растворения осадков. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником и при перемешивании 2 часа. Раствор медленно охлаждают до 18°С на охлаждающей бане со скоростью 0.25°С в минуту при слабом перемешивании (80 об/мин). Для полной кристаллизации необходимо примерно 4 часа, и образование осадка наблюдается при температуре раствора 32.5°С. В начале кристаллизации температура возрастает от 32.5 до 35°С в течение примерно 5 мин. После этого слабого разогрева, типичного для процессов кристаллизации, продолжают охлаждение до заданной температуры. Суспензию перемешивают 2 часа при 18°С, после чего скорость перемешивания увеличивают до ~300 об/мин в течение 1 мин для гомогенизации смеси. Суспензию фильтруют в вакууме на воронке Бюхнера диаметром 7 см с бумажным фильтром Ватман №4. Для полного удаления осадка колбу ополаскивают только маточным раствором. Влажный осадок сушат в вакууме до 30 мм Hg при 30°С (максимально) до содержания влаги 1.5% по KF. Выход кристаллического копреципитата гатифлоксацина со стреариновой кислотой составляет 37.15 г (уточненно 36.59 г, 29.78 мМ, 93.4 вес. %) при влажности 1.5 вес. % по KF.
Пример 2
Состав сухого гатифлоксацина для суспезий перорального применения
Сухой гатифлоксацин для суспезий перорального применения, 66.1 мг/г
| Ингредиент | Количество в расчете на 1 кг |
| Копреципитат гатифлоксацина со стеариновой кислотой (1:2.1 по весу) | 216.7 г |
| Ксилит | 165.2 г |
| Аспартам | 99.1 г |
| Отдушка гуараны после распылительной сушки | 1.9 г |
| Ванильная отдушка (природная и синтетическая) и 5% диоксида кремния | 6.9 г |
| Микрокристаллическая целлюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Авицел RC-591) | 2.8 г |
| Метилпарабен | 2.3 г |
| Пропилпарабен | 0.3 г |
| Диоксид титана | 5.4 г |
| Сахароза | 499,4 г |
216.7 г копреципитата гатифлоксацина со стеариновой кислотой эквивалентны 66.1 г гатифлоксацина с чистотой 100%.
Все ингредиенты соединяют и перемешивают в блендере 10 мин со скоростью 25 об./мин, затем смесь пропускают через Fitzmill мельницу, снабженную ситом с отверстиями 0.61 мм. Измельченную смесь переносят снова в блендер и перемешивают еще 10 мин со скоростью 25 об/мин. Рассчитанное количество полученной смеси помещают в бутылки из полипропилена высокой плотности соответствующей емкости. Например, 63.7 г сухого вещества помещают в 200 мл бутылку, в которой после добавления 46 мл воды получают 105 мл суспензии с концентрацией 40 мг гатифлоксацина в 1 мл. Суспензии проверяют на вкус в течение 14 дней, что составляет обычный терапевтический курс антибактериального лечения. Результаты показали, что вкусовые характеристики суспензий оставались неизменными и удовлетворительными, что указывает на устойчивость суспензий в течение всего срока хранения.
Claims (10)
1. Способ получения кристаллического совместного осадка гатифлоксацина и жирной кислоты, выбранной из стеариновой и пальмитиновой кислот и их смесей, заключающийся в растворении гатифлоксацина и жирной кислоты в весовом отношении от 1:1,8 до 1:2,3 в растворителе при нагревании до кипения с обратным холодильником; кипячении указанного раствора с обратным холодильником в течение 2-3 ч при перемешивании; охлаждении указанного раствора при перемешивании до примерно 18°С в течение 2,5-4 ч для осаждения кристаллического совместного осадка гатифлоксацина и жирной кислоты; выдерживании полученной суспензии кристаллического совместного осадка при 15-20°С в течение 2-4 ч и выделении и сушке кристаллического совместного осадка.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гатифлоксацин используют в виде его сесквигидрата.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота представляет собой стеариновую кислоту.
4. Фармацевтическая композиция для лечения инфекций, предназначенная для приготовления водной суспензии для перорального введения, содержащая кристаллический совместный осадок, полученный способом по п.1, и фармацевтически приемлемые наполнители.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанные фармацевтически приемлемые наполнители выбирают из группы водорастворимых отдушек и подсластителей.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что жирная кислота в кристаллическом совместном осадке является стеариновой кислотой.
7. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что жирная кислота в кристаллическом совместном осадке является пальмитиновой кислотой.
8. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что жирная кислота в кристаллическом совместном осадке является смесью стеариновой и пальмитиновой кислот в весовом отношении от 1:5 до 5:1.
9. Способ лечения инфекций у млекопитающих, заключающийся в пероральном введении млекопитающему эффективного количества водной суспензии фармацевтической композиции по любому из пп.4-8.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что водная суспензия содержит такое количество кристаллического совместного осадка, которое достаточно для обеспечения дозы 200 мг гатифлоксацина в 5 мл.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29962501P | 2001-06-20 | 2001-06-20 | |
| US60/299,625 | 2001-06-20 | ||
| US60/299.625 | 2001-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003136068A RU2003136068A (ru) | 2005-02-10 |
| RU2288218C2 true RU2288218C2 (ru) | 2006-11-27 |
Family
ID=23155586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003136068/04A RU2288218C2 (ru) | 2001-06-20 | 2002-05-10 | Формы гатифлоксацина для применения в педиатрии |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589955B2 (ru) |
| EP (1) | EP1406572A4 (ru) |
| JP (1) | JP4617475B2 (ru) |
| KR (1) | KR100888519B1 (ru) |
| CN (1) | CN1264514C (ru) |
| AR (1) | AR034483A1 (ru) |
| AU (1) | AU2002345534B2 (ru) |
| BG (1) | BG108444A (ru) |
| BR (1) | BR0209692A (ru) |
| CA (1) | CA2450742A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20033487A3 (ru) |
| EE (1) | EE200400018A (ru) |
| GE (1) | GEP20053610B (ru) |
| HR (1) | HRP20031027A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0401497A2 (ru) |
| IL (1) | IL158863A0 (ru) |
| IS (1) | IS7048A (ru) |
| MX (1) | MXPA03011451A (ru) |
| NO (1) | NO20035605D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ529611A (ru) |
| PE (1) | PE20030126A1 (ru) |
| PL (1) | PL366559A1 (ru) |
| RU (1) | RU2288218C2 (ru) |
| SK (1) | SK14152003A3 (ru) |
| TW (1) | TWI224004B (ru) |
| UA (1) | UA75656C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003000175A2 (ru) |
| YU (1) | YU100303A (ru) |
| ZA (1) | ZA200309173B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005107713A2 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Egalet A/S | Swellable dosage form comprising gellan gum |
| US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US8546423B2 (en) * | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US20070051418A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Rowles Brian A | Multilayer tubes |
| TW201010708A (en) * | 2008-06-02 | 2010-03-16 | Intervet Int Bv | Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid |
| MX345158B (es) | 2008-10-07 | 2017-01-18 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de fluoroquinolona en aerosol para farmacocinetica mejorada. |
| HUE050147T2 (hu) * | 2008-10-07 | 2020-11-30 | Horizon Orphan Llc | Tüdõgyulladás csökkentése levofloxacin belélegzése útján |
| AU2010289326B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-09-24 | Horizon Therapeutics U.S. Holding Llc | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
| CN102397546A (zh) * | 2010-09-10 | 2012-04-04 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种用于嗅觉或味觉敏感型动物的药物给药方法 |
| CN102397552B (zh) * | 2010-09-10 | 2016-06-08 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用 |
| WO2018129079A1 (en) * | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Thermolife International, Llc | Method of isolating theacrine and composition comprising theacrine |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO88836A2 (ro) | 1983-10-11 | 1986-03-31 | Institutul Pentru Controlul De Stat Al Medicamentului Si Cercetari Farmaceutice,Ro | Procedeu de obtinere a comprimatelor cu eritromicina propionat de uz pediatric |
| JPH089597B2 (ja) | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| NL193682C (nl) | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
| US5405617A (en) | 1991-11-07 | 1995-04-11 | Mcneil-Ppc, Inc. | Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals |
| IT1255792B (it) | 1992-08-05 | 1995-11-16 | Bayer Italia Spa | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di diidropiridine in forma di bevanda |
| US5407921A (en) | 1993-07-01 | 1995-04-18 | Kao Corporation | Method for suppressing bitter taste |
| JP3449658B2 (ja) | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| DE19633480A1 (de) | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Bayer Ag | Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren |
| US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| CA2227314A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Preparation of concealed taste preparations of antibacterially active quinolone derivatives |
| GB9702799D0 (en) | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| MXPA02000501A (es) | 1999-07-14 | 2002-07-02 | Schering Plough Ltd | Enmascaramiento del sabor de preparaciones liquidas de quinolona orales usando resinas de intercambio ionico. |
-
2002
- 2002-05-09 US US10/143,487 patent/US6589955B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 CZ CZ20033487A patent/CZ20033487A3/cs unknown
- 2002-05-10 MX MXPA03011451A patent/MXPA03011451A/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 JP JP2003506621A patent/JP4617475B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 KR KR1020037016647A patent/KR100888519B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 NZ NZ529611A patent/NZ529611A/en unknown
- 2002-05-10 HU HU0401497A patent/HUP0401497A2/hu unknown
- 2002-05-10 CN CNB02812409XA patent/CN1264514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 CA CA002450742A patent/CA2450742A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-10 RU RU2003136068/04A patent/RU2288218C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 AU AU2002345534A patent/AU2002345534B2/en not_active Ceased
- 2002-05-10 GE GE5383A patent/GEP20053610B/en unknown
- 2002-05-10 EP EP02744141A patent/EP1406572A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-10 EE EEP200400018A patent/EE200400018A/xx unknown
- 2002-05-10 SK SK1415-2003A patent/SK14152003A3/sk unknown
- 2002-05-10 WO PCT/US2002/014596 patent/WO2003000175A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 PL PL02366559A patent/PL366559A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 IL IL15886302A patent/IL158863A0/xx unknown
- 2002-05-10 YU YU100303A patent/YU100303A/sh unknown
- 2002-05-10 BR BR0209692-7A patent/BR0209692A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 AR ARP020102227A patent/AR034483A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-14 TW TW091113074A patent/TWI224004B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 PE PE2002000518A patent/PE20030126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-05 UA UA20031211971A patent/UA75656C2/uk unknown
-
2003
- 2003-11-20 IS IS7048A patent/IS7048A/is unknown
- 2003-11-25 ZA ZA200309173A patent/ZA200309173B/en unknown
- 2003-12-10 HR HR20031027A patent/HRP20031027A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 BG BG108444A patent/BG108444A/xx unknown
- 2003-12-16 NO NO20035605A patent/NO20035605D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10201519B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| DK168934B1 (da) | Lægemiddeladsorbater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende adsorbaterne | |
| RU2126257C1 (ru) | Фармацевтическая композиция со сниженным горьким вкусом, содержащая азалид, и способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающих (варианты) | |
| RU2241460C2 (ru) | Фармацевтическая композиция цефуроксим аксетила с маскированным горьким вкусом | |
| RU2288218C2 (ru) | Формы гатифлоксацина для применения в педиатрии | |
| US5460829A (en) | Pharmaceutical compositions based on ebastine or analogues thereof | |
| WO2009022674A1 (en) | Medical composition containing rebamipide | |
| WO2017153958A1 (en) | Novel polymorphic forms and amorphous form of olaparib | |
| JP3465820B2 (ja) | トロバフロキサシン経口懸濁剤 | |
| AU2002345534A1 (en) | Pediatric formulation of gatifloxacin | |
| KR100675081B1 (ko) | 아세틸시스테인 함유 경구용 제제 | |
| CZ2000694A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| AU2010351281B2 (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition | |
| JPH02142730A (ja) | 医薬組成物 | |
| MXPA00005554A (en) | Trovafloxacin oral suspensions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080511 |