CZ2000694A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

- 1 - Μ · · · · - 1 - Μ · · · · • · ♦ · • · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ♦ * ?V LOOO - / ff

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká nového farmaceutického prostředku ve formě farmaceutické suspenze obsahující hemihydrát nevirapinu. 5

Dosavadní stav techniky

Nevirapin neboli 11-cyklopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-on je známý prostředek pro léčení infekce HIV-1 (virus lidské imunodeficience typu 1), který působí io mechanismem specifické inhibice reverzní transkriptázy viru HIV-1. Jeho syntéza a použití se popisují v různých publikacích, včetně mj. US patentu No. 5,366,972; evropské patentové přihlášky No. 0 429 987, US patentové přihlášky No. 08/515,093 a US patentové přihlášky No. 08/371,622. Tablety Viramune®, tedy lék obsahující 15 nevirapin ve formě tablet, byly nedávno schváleny organizací U.S. Food and Drug Administration pro použití při léčení infekce virem HIV-1.

Angel a další [Proč. 50th Annual Meeting of the Electron Microscopy Society of America, str. 1326 - 1327 (1992)] ukázali, že 20 nevirapin existuje jako stabilní forma hemihydrátu a bezvodá metastabilní forma. Ve stejném pramenu se popisuje pokus vyrobit vodnou suspenzi nevirapinu vhodnou pro pediatrické použití z bezvodé formy sloučeniny. Tato snaha však byla neúspěšná, protože se při formulaci ve vodné suspenzi bezvodý nevirapin pomalu přeměňoval na 25 formu hemihydrátu, přičemž vznikaly krystaly hemihydrátu, které v průběhu času narostly do tak velkých rozměrů, že bylo nepříznivě ovlivněno rozpouštění léčiva a farmaceutický účinek. - 2 - ·*♦· • ··

Podstata vynálezu

Vynález se týká vodné suspenze hemihydrátové formy nevirapinu. Neočekávaně bylo zjištěno, že při vložení do vodné suspenze zůstává velikost krystalů hemihydrátu během doby stabilní. 5 Z tohoto důvodu jsou vodné suspenze hemihydrátu nevirapinu farmaceuticky přijatelné.

Podrobný popis vynálezu

Bezvodý nevirapin je možno vyrábět kterýkoliv z několika 10 známých způsobů včetně způsobů popisovaných ve výše uvedených odkazech.

Hemihydrát se pohodlně vyrábí rekrystalizací bezvodého materiálu z vodného prostředí. Může jí být dosaženo působením silné kyseliny, jako je HCI, na vodnou suspenzi bezvodého materiálu za 15 získání adiční soli s kyselinou. Na sůl se naopak působí silnou bází jako je NaOH, přičemž se získá volná báze jako sraženina ve formě hemihydrátu. Sraženina se z vodného prostředí oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se do obsahu vody mezi přibližně 3,1 a 3,9 % hmotnostními. Dalšímu sušení, které by přeměnilo hemihydrát na 20 bezvodou formu, je třeba zabránit. Termín hemihydrát má označovat nevirapin, který obsahuje přibližně 0,5 mol vody.

Pro použití ve farmaceuticky přijatelné vodné suspenzi by měly mít částice hemihydrátu průměr mezi přibližně 1 a 150 pm. Hemihydrát vyrobený výše popsaným způsobem může být v případě potřeby 25 rozemlet, aby byla získána velikost částic v tomto rozmezí.

Farmaceuticky přijatelná vodná suspenze hemihydrátu nevirapinu může být vyrobena přidáním hemihydrátu do čištěné vody v poměrech od 1 do 50 mg nevirapinu ve formě hemihydrátu na 1 ml vody a následujícím mícháním. Formulace může navíc obsahovat 30 běžná farmaceutická aditiva, jako jsou bez omezení suspendující ···· *♦ ··♦· ·· Μ • · · · · » « · · « ···· · · ··· · · · · • · · · · ·#···· • ♦ · · · · · · · ··« ··· ·· ·»· *· «· - 3 - prostředky a/nebo zahušťující látky, jako jsou například polymery na bázi celulózy nebo syntetické polymery, s výhodou zesítěné polymery jako jsou karbomery; smáčedla, jako jsou například polyethylenoxidy nebo polyoxyethylensorbitanové estery s mastnými kyselinami 5 (polysorbáty); sladidla nebo příchuti jako je sacharóza; a ochranné látky, jako jsou například parabeny.

Typická neomezující formulace podle vynálezu bude mít například složení uvedené v následující tabulce.

Složka Rozmezí množství (g/100 ml) Hemihydrát nevirapinu 0,1 - 50 Carbomer 934P, NF 0,17 - 0,22 Polysorbát 80, NF 0,01 - 0,2 Roztok sorbitolu, USP 5 - 30 Sacharóza, NF 5 - 30 Methylparaben, NF 0,15 - 0,2 Propylparaben, NF 0,02 - 0,24 Hydroxid sodný, NF* podle potřeby do pH 5,5 - 6,0 Čištěná voda, USP podle potřeby do 100,0 ml io * připraven 20% roztok

Vynález bude dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady. -4 - • ···♦ ·♦ ·*·· ·♦ ·♦ #·· ·«· ·«·· • ··· · · ··· · · ♦ ♦ « · · « « ·♦♦··· • · ♦ · · · « « · Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Výroba hemihvdrátu nevirapinu

Do reaktoru vyloženého sklem obsahujícího 3,18 kg nevirapinu 5 (bezvodého) se vloží 319 kg 37% HCI takovou rychlostí průtoku, aby se udržela vnitřní teplota nižší než 35 °C. Směs se míchá při 25 -35 °C až do rozpuštění veškerého materiálu. Roztok se zfiltruje a zředí 160 I čištěné vody. Roztok se neutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného při udržování teploty pod 40 °C. Získaná krystalická io suspenze se chladí na 15 až 20 °C 30 minut. Krystaly se centrifugují a promyjí čištěnou vodou a suší se při 30 až 40 °C. Krystaly se potom suší ve vakuu s použitím běžné vakuové bubnové sušárny 8 až 24 hod, sušárny s materiálem na tácech a s nuceným oběhem vzduchu 24 až 72 hod, nebo centrifugační sušárny Titus® (TZD) 1 až 8 15 hodin. Materiál léčiva, který je ve formě hemihydrátu, se suší do obsahu vody mezi 3,1 až 3,9 %, při zjištění pomocí rovnovážné vlhkosti při 100 °C 30 minut. Příklad 2 20 Výroba hemihvdrátu nevirapinu 26 g nevirapinu (bezvodého) se suspenduje ve 100 ml vody. K míchané směsi se přidá 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za chlazení pro udržení teploty nižší než 30 °C. Po 10 až 20 min se zbarvený roztok filtruje a neutralizuje přidáním 14,4 g 25 hydroxidu sodného v 50 ml vody. Získaná sraženina se zfiltruje a promyje vodou. Mokrý krystalický materiál se přenese na tácy a suší při 35 až 45 °C do obsahu vody 3,1 až 3,9 %. Teplota tání získaného hemihydrátu je 242 až 245 °C a analýza ukazuje obsah vody 3,1 až 3,6 % nebo přibližně 0,5 mol vody. 30 - 5 - - 5 - • ·»«« ·· ·♦·· • * * • # ♦ ·· • · · • · · ·· ··· «* · • · ·· • · · • · »· ·· • » · · • · · · • « · · · f · · · » Ψ m · Příklad 3 Výroba vodné farmaceutické suspenze hemihvdrátu nevirapinu s koncentrací 50 mq/5 ml

Složení

Složka Množství (g/100 ml) Hemihydrát nevirapinu 1,035 Carbomer 934P, NF 0,2100 Polysorbát 80, NF 0,05000 Roztok sorbitolu, USP 23,13 Sacharóza, NF 15,00 Methylparaben, NF 0,1800 Propylparaben, NF 0,02400 Hydroxid sodný, NF podle potřeby do pH 5,5 - 6,0 Čištěná voda, USP podle potřeby do 100,0 ml 5 * připraven 20% roztok

Způsob zpracování Část čištěné vody se zahřeje na přibližně 70 °C a za trvalého míchání se přidají methylparaben a propylparaben. Jakmile došlo io k úplnému rozpuštění parabenů, roztok se ponechá ochladit na méně než 35 °C a potom se v roztoku ochranné látky za míchání suspenduje Carbomer 934P. pH se nastaví pomocí 20% roztoku hydroxidu sodného na 5,5 až 5,8. Gel se trvale míchá přibližně 20 min a znovu se změří pH. Za míchání se přidá roztok sorbitolu. Potom se přidá 15 sacharóza a míchání pokračuje 30 min. Polysorbát 80 se rozpustí v části čištěné vody, potom se přidá nevirapin do roztoku ···· Μ ···· ·· Μ ··· · · · · I · · • ··· t · ··· · 9 9 « • 9 9 9 9 ···##· • · · · · · · · ♦ ··· %9· 99 999 99 99

Polysorbátu 80 a směs se homogenizuje alespoň 40 minut. Koncentrát nevirapin/Polysorbát 80 se důkladně vmíchá do gelu carbomeru. Objem suspenze nebo hmotnost se nastaví pomocí čištěné vody a směs se míchá 30 minut. 5

Zastupuje:

Claims (5)

1. - 7 - • ·?·« Μ »··· ·· ·· ·* * · · · «·«· • ··· · * «·· · « « « • · · · t ·*·»»· • * · · * ♦ · · · ··» ·»· ·· ··· ·» ·· PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob výroby vodné suspenze nevirapinu, vyznačující se tím, že zahrnuje míšení 5 hemihydrátu nevirapinu s velikostí částic mezi přibližně 1 a 150 pm s vodou.
2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje v podstatě hemihydrát nevirapinu s velikostí io částic mezi přibližně 1 a 150 pm a vodu.
3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje v podstatě následující složky v uvedených relativních rozmezích množství: Složka Rozmezí množství (g/100 ml) Flemihydrát nevirapinu 0,1 - 50 Carbomer 934P, NF 0,17 - 0,22 Polysorbát 80, NF 0,01 - 0,2 Roztok sorbitolu, USP 5 - 30 Sacharóza, NF 5 - 30 Methylparaben, NF 0,15 - 0,2 Propylparaben, NF 0,02 - 0,24 Hydroxid sodný, NF* podle potřeby do pH 5,5 - 6,0 Čištěná voda, USP podle potřeby do 100,0 ml 20% roztok hydroxidu sodného 15 »·*· ·» ···« ·· *♦ • ··# · * · * ··* · · ··· · · · · »·· · · · · * · · • * · ♦ «·#· »·· II «I* ·· *♦ - 8 - přičemž velikost částic nevirapinu je přibližně 1 až 150 pm.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje v podstatě 5 následující složky v uvedených relativních rozmezích množství: Složka Množství (g/100 ml) Hemihydrát nevirapinu 1,035 Carbomer 934P, NF 0,2100 Polysorbát 80, NF 0,05000 Roztok sorbitolu, USP 23,13 Sacharóza, NF 15,00 Methylparaben, NF 0,1800 Propylparaben, NF 0,02400 Hydroxid sodný, NF* podle potřeby do pH 5,5 - 6,0 Čištěná voda, USP podle potřeby do 100,0 ml 20% roztok hydroxidu sodného, přičemž průměr částic nevirapinu je mezi přibližně 1 a 150 pm.
5. 5. Použití hemihydrátu nevirapinu pro výrobu farmaceutického io prostředku pro léčení infekce HIV-1. Zastupuje: