JP3472261B2 - ネビラピン半水化物を含有する医薬用懸濁液 - Google Patents
ネビラピン半水化物を含有する医薬用懸濁液Info
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Description
である新規な組成物に関する。
ロ−4−メチル−6H−ジピリド[3,2−b:2',3'−e] [1,
4]ジアゼピン−6−オンは、HIV−1(ヒト免疫不全ウイ
ルス1型)感染症に対する既知の治療薬であり、HIV−1
の逆転写酵素に対し特異な抑制作用を果す。その合成法
および使用法は、特に、米国特許第5,366,972号、ヨー
ローッパ特許出願番号第0429987号、米国特許出願番号
第08/515,093号(代理人整理番号第9/051−3−C3号、特
許証発行料支払い済み)、および米国特許出願番号第08
/371,622号(代理人整理番号第1/981号、特許証発行料
支払い済み)を含む種々の出版物に記載されている。Vi
ramune(登録商標)錠は、ネビラピンを含有する錠剤型
製薬で、近年、米国食品医薬品局によりHIV−1感染症治
療での使用が承認された。
年会議会報1326−1327頁(1992)]、ネビラピンが安定型
である半水化物または準安定型である無水物として存在
していると報告している。この同じ参考文献に、ネビラ
ピンの水性懸濁液を、小児科での使用に適するように、
無水型化合物から作成する試みの記載がある。この試み
は、水性懸濁液を生成すると無水ネビラピンが徐々に半
水化物に転化して、半水化物の結晶が生じ、それは長時
間のうちに成長し薬物溶解および製薬の反応性に不都合
な影響を及ぼしたため、失敗に終わった。
る。水性懸濁液の中に置かれた際、該半水化物の結晶の
大きさが長時間変化しないことが思いがけず発見され
た。これは、ネビラピン半水化物の水性懸濁液が医薬用
としての条件を満たしていることを示している。
む、数種の知られている方法のいずれによっても作るこ
とができる。半水化物は、好都合なことに、水性媒質で
無水物を再結晶させることにより生成される。これは、
遊離塩基である無水物の水性懸濁液を、塩酸などの強酸
で処理し、酸付加塩を生じさせることにより達成され
る。次に、その塩を、水酸化ナトリウムなどの強塩基で
処理することにより、遊離塩基が半水化物型の沈殿物と
して生じる。その沈殿物を水性媒質から濾過により除去
し、水で洗浄し、含有水が約3.1から3.9重量%となるま
で乾燥する。それ以上の乾燥は、半水化物の無水物への
転化を招くため、避ける必要がある。半水化物という用
語は、約0.5モルの水を含むネビラピンのことを意味す
る。
して利用するには、該半水化物の粒径が直径約1ミクロ
ンから150ミクロンであるべきである。前記のように生
成した半水化物は、必要ならば粉砕して、粒子径がこの
範囲となるようにする。医薬用としての条件を満たすネ
ビラピン半水化物の水性懸濁液は、半水化物を水1mLあ
たりネビラピン半水化物1−50mg の割合で精製水に加
え、撹拌することにより生成することができる。この処
方には、さらに、従来の医薬用添加物、これらに限定さ
れないが、例えばセルロースをベースにしたポリマーま
たは合成ポリマー、好ましくはカルボマー(carbomer)
などの架橋ポリマー、などの懸濁化剤および/または増
粘剤と;例えばポリエチレンオキシドまたはポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート)
などの湿潤剤と;ショ糖などの甘味料または香料と;例
えばパラベンなどの保存剤を付加的に含むことができ
る。
よる典型的な処方は、下表に記載したようなものであ
る。 *20%調製溶液
説明する。例1 ネビラピン半水化物の調製 ネビラピン(無水物)318Kgを入れたガラスで裏打ちし
た反応器に、37%塩酸319Kgを、内部の温度が35℃以下
に維持できる速度で注入する。その混合物を25〜35℃
で、物質がすべて溶解するまで撹拌する。その溶液を濾
過し、精製水160リットルで希釈する。その溶液を、温
度を40℃以下に維持して25%水酸化ナトリウム溶液で中
和する。その結果得られる、結晶の懸濁液を15〜20℃と
なるまで30分間冷却する。該結晶を、遠心分離機にか
け、精製水で洗浄し、そして30〜40℃で乾燥する。その
後、結晶を、従来型真空回転乾燥機を用いて8〜24時
間、空気循環型トレー乾燥機を用いて24〜72時間、また
はTitus(登録商標)遠心型乾燥機(TZD)を用いて1〜8時
間、真空乾燥する。この薬物は半水化物であるが、それ
を、100℃で30分間の状態でのモイスチャ・バランスに
より測定した場合、含有水が3.1%から3.9%の間となる
まで乾燥する。
れた混合物に、濃塩酸30mLを、温度が30℃以下に維持さ
れるように冷却した状態で加える。10〜20分後、色の付
いた溶液を濾過し、水50mLに水酸化ナトリウム14.4gを
加えたもので中和する。その結果得られる沈殿物を濾過
し、水で洗浄する。含水結晶物質をトレーに移し、含水
量が3.1〜3.9%となるまで、35〜45℃で乾燥する。この
結果得られる半水化物の融点は、242〜245℃であり、こ
の融点は、水分3.1〜3.6%、または水分約0.5モルに関
する分析結果である。
チルパラベンおよびプロピルパラベンを加える。パラベ
ンが完全に溶解すると、この溶液を35℃より低い温度に
冷却するまで放置し、次に、カルボマー934Pを撹拌しな
がら保存剤溶液に拡散させる。pHを20%水酸化ナトリウ
ム溶液でpH5.5〜5.8に調整する。ゲルを、約20分間連続
撹拌し、pHを再び測定する。ソルビトール溶液を撹拌し
ながら加える。次に、ショ糖を加え、30分間撹拌を続け
る。ポリソルベート80を、精製水の一部に溶解し、次
に、そのポリソルベート80溶液にネビラピンを加え、そ
の混合物を最低40分間均質化する。このネビラピン/ポ
リソルベート80濃縮薬物を、カルボマーゲルに完全に混
合する。懸濁液を、精製水で容量または重量に合わせ、
30分間混合する。
Claims (4)
- 【請求項1】 粒径が約1から150ミクロンまでのネビラ
ピン半水化物を水と混合することを特徴とするネビラピ
ンの水性懸濁液を調製する方法。 - 【請求項2】 粒径が約1から150ミクロンまでのネビラ
ピン半水化物および水から本質的に成ることを特徴とす
る医薬用組成物。 - 【請求項3】 特定された相対量の範囲にある以下の成
分から本質的に成り、そこでのネビラピン粒径は、直径
約1から150ミクロンにあることを特徴とする医薬用組成
物。 *20%調製溶液 - 【請求項4】 特定された相対量にある以下の成分から
本質的に成り、そこでのネビラピン粒径は、直径約1か
ら150ミクロンにあることを特徴とする請求項3に記載の
医薬用組成物。 *20%調製溶液
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