KR100888519B1 - 가티플록사신의 소아 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따라 적절하게 맛이 은폐되어 소아 제제에 사용될 수 있는 퀴놀론 항균제 가티플록사신이 제공된다. 좁은 중량비의 가티플록사신 및 스테아르산과 팔미트산 중의 하나 또는 둘다와의 결정성 공침전은, 가티플록사신의 쓴 맛을 은폐하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 가티플록사신의 맛은 완전 투여 사이클, 통상적으로 14일에 걸쳐, 수성 현탁액 중에서, 입 안에서 효과적으로 은폐된다. 본 발명의 결정성 공침전에서 가티플록사신은, 위로부터 쉽게 흡수될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
소아 제제, 가티플록사신, 맛-은폐, 결정성 공침전, 지방산
Description
관련 출원의 참조
본 출원은 2001년 6월 20일에 출원된 미국 가출원 제60/299,625호를 우선권 주장의 기초로 하는 것이다.
본 발명은 경구 제형, 특히 소아 제제에 사용될 수 있도록 하기 위해 적절하게 맛이 은폐된 가티플록사신에 관한 것이다.
가티플록사신, 화학적으로 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은, 하기 구조식으로 나타내어진다:
가티플록사신은 미국 특허 제4,980,470호에 개시되고 청구된 광범위 퀴놀론 항균제이다. 미국 특허 제5,043,450호는 반수화물로서 단리된 가티플록사신을 개시한다. 미국 특허 제5,880,283호는 제약 제조에 있어서 반수화물보다 바람직한 가티플록사신의 세스키수화물 결정형을 개시한다. 전형적인 퀴놀론 화합물인 가티 플록사신은, 특정 형태와 상관없이 매우 쓴 맛이 난다.
가티플록사신과 같은 퀴놀론 항균제는 어린이의 감염 치료에 1차적으로 적용된다. 쓴 맛을 지닌 이러한 항균제는, 다수의 소아 제제들이 투여가 쉽게 하기 위한 액체 형태이기 때문에 소아에게 사용하기에 상당히 바람직하지 못하다. 그러한 치료제는 만일 그로부터 제조된 제제가 소아 환자에게 적어도 용인될 수 있는 맛을 지닌다면, 건조 분말 또는 과립으로부터 제조된 것을 포함해서 액체 제형으로만 투여될 수 있다. 전형적으로, 상기 액체 제제는 약사가 조제할 때 물과 혼합하여 맛이 나는 비히클 중의 현탁액을 형성하는 분말 또는 과립 형태로 시판된다. 상기 제제 내의 활성 성분의 미세 입자 또는 과립은, 액체 비히클 내에 현탁되어 남아있거나 또는 용기를 간단히 흔들어 거기에 쉽게 재분산되어야 한다.
상기 기술한 바와 같은 소아 현탁액의 한 가지 단점은, 수성 비히클 내에 쉽게 현탁되도록 하기 위해 치료제의 입자/과립이 매우 미세해야 한다는 점이다. 입자의 미세함은 수성 비히클에 매우 넓은 표면적을 노출시킨다. 그 결과, 특히 시간이 지남에 따라 치료제의 침출이 발생할 수 있다. 이러한 현상은 치료제의 맛을 은폐하기 위해 사용된 결합 기전 (예를 들어, 미립 캡슐화)과 상관없이 일어날 수 있다. 입 안에서 침에 의한 치료제의 감지할 정도의 용해 또는 침출은 제제의 용인되는 향미를 반대로 만들 가능성이 있기 때문에, 치료제 맛의 효과적인 은폐와 함께 사용된 결합 또는 코팅 수단은 입 안에서도 과립 또는 입자를 원 상태로 유지시켜야만 한다. 또한, 치료제의 맛을 은폐하는 수단은 정상적인 치료 과정에 걸쳐 비히클 내에서 그리고 입 안에서 원 상태를 유지해야 하지만, 효능이 있기 위해서 는 위에서 흡수되기 위해 치료제를 쉽게 방출해야만 한다.
당 분야에서는 치료제의 쓴 맛을 은폐하기 위한 여러 가지 기술이 공지되어 있다. 예를 들어, 1986년 3월 31일에 공개된 루마니아 특허 제88836호는 40℃를 넘지 않는 온도에서 통상적인 용매로서 아세톤을 사용하여, 스테아르산과 1:10 비율의 공침전을 포함하는 에리트로마이신의 쓴 맛을 은폐하는 방법을 개시한다. 생성물로부터 제조된 정제는, 투여하기 위해 씹거나 또는 액체, 통상적으로는 물에 현탁될 수 있다. 기타 여러 가지 대표적인 기술들은, 맛이 쓴 활성 약제와 혼합되거나 그 위에 코팅되거나 아니면 그와 배합된 특정 맛-은폐 물질에 초점을 맞추고 있다. 상기 물질은 예를 들어 다음을 포함한다: 산성 인지질 또는 리소인지질, EP 0 631 787 B1; 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트, USP 5,891,469; 특정 이온 교환 수지, WO 01/05431 A1; 및 엠본산, 그의 염 또는 유도체, USP 5,808,076. USP 5,622,978은 물에 분산시켜 투여되는 디히드로피리딘 및 중합체, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈의 비정질 공침전을 개시한다. 공침전은 결정화가 생체 이용율에 부정적인 영향을 갖기 때문에, 결정화를 최소화하는 기술로 형성되는 것으로 기술되었다.
또한, 맛이 쓴 약제를 왁스 물질로 코팅한 다음, 통상적으로 분무 건조, 열-보조 용매 제거 등으로 그로부터 분말을 형성하는 기술에 대한 다수의 교시가 있다. USP 5,405,617은 쓴 맛이 나는 약제를 용융 상태에서 스테아릴 스테아레이트와 혼합하고, 분무 동결시켜 분말을 형성하는 맛 은폐 방법을 개시한다. 유럽 출원 EP 0 855 183 A2는 퀴놀론 유도체 및 지방산이 30 내지 140℃의 온도에서 혼합 기 내에서 배합되고, 약물의 쓴 맛을 은폐하는 과립이 형성될 때까지 블렌딩되는 유사한 방법을 개시한다. 일부의 경우, 예를 들어 캐나다 특허 출원 제2,227,314호에서, 용융 혼합물이 냉각되어 응고된 다음 과립화된다. WO 98/35656에서, 맛이 쓴 약제, 지질 및 통상적인 충전제의 용액이 적절한 형태로 충전되어, 그 후 용매가 동결-건조 또는 다른 방법으로 제거되고, 결과 고체 덩어리가 몰드로부터 제거되어 개별적인 제형이 얻어진다. USP 4,865,851은 지질 또는 지질 혼합물의 일체형 코팅에 의한 세푸록심 악세틸의 맛 은폐 제제를 개시한다.
맛이 쓴 약제의 맛을 은폐하는 다수의 기술 및 제약 보조약들이 당 분야에 공지되어 있지만, 특정 제제를 위한 효과적인 기술, 보조약 또는 그들의 조합을 찾을 필요성은 여전히 남아있다. 가티플록사신의 경우, 특히 소아 투여에 적합할 수 있는 제제에 대하여 그러하다. 상기 제제들이 본 발명에 따라서 제공된다. 본 발명에 따라 형성된 맛-은폐 가티플록사신의 유용성이 소아 약제에 대해 강조되긴 하지만, 신체적인 문제 또는 선호도의 결과로서 액체 제제를 선호하는 모든 환자들을 위한 제제에도 유용할 것이라는 것이 당업자에게 잘 이해되어져 있다. 본 발명의 맛-은폐 가티플록사신은 또한, 그로부터 조제된 액체 제제가 정상적인 치료 투약 스케줄, 통상적으로 14일에 걸쳐 안정적이어서 바람직하다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 천연의 매우 쓴 맛이 충분하게 은폐되어, 소아 제제에 효과적으로 사용될 수 있는 가티플록사신의 형태가 제공된다. 가티플록사신은 임계 중량비에서 스테아르산 및 팔미트산 중 하나 이상과 공침전으로서 형성된다. 두 성 분의 중량비는 그를 포함하고 있는 제제의 바람직한 특성인 맛-은폐 및 안정성에 중요하다. 본 발명은 또한, 맛-은폐 가티플록사신의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 다양한 감염의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 광범위 항균제 가티플록사신, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 맛-은폐형이 제공된다.
가티플록사신은 광범위 항균 치료제로서 사용 승인을 받았다. 가티플록사신은 간이 손상된 개체의 감염 치료에 안전하며 효과적인 것으로 입증되었다. 또한, 페렴 구균 (Streptococcus pneumoniae)의 항생제-내성 균주를 포함해서 광범위한 미생물에 대해 효과적이며, 우수한 총체적 내약성을 갖는 것으로 입증되었다.
본 발명에 따라, 가티플록사신의 특성인 매우 쓴 맛은 특정 중량비의 가티플록사신과 스테아르산 및 팔미트산 중 하나 이상과의 결정성 공침전의 형성으로 효과적으로 은폐될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 문헌에 보고된 가티플록사신의 결정형, 즉 반수화물 및 세스키수화물은, 특징 및 결정 구조에 있어서 다르다. 본 공침전의 제조를 위해 가티플록사신의 다른 결정형이 사용될 수 있지만, 바람직한 형태는 세스키수화물이다. 본 발명에 따라 바람직한 공침전제는 스테아르산이다. 본 발명에 따라 형성된 결정성 공침전은, 안정성, 및 특히 맛 은폐를 포함한 물리적 특징에 있어서 가티플록사신과 스테아르산, 팔미트산 또는 그의 혼합물과의 기타 공지된 배합 기전에 비해 우수한 것으로 밝혀졌다. 상기 기타 기전은 물리적 혼합물, 습식 또는 용융 과립의 형성 및 가티플록사신 입자의 본 지방산으로의 코팅을 포함한다.
가티플록사신의 맛-은폐형을 형성하는 특정 기전이 당 분야에 공지된 상기 조성물을 형성하는 기타 방법에 비해 우수하다는 사실과 더불어, 맛-은폐형을 제조하는데 스테아르산 및 팔미트산 중 하나 이상을 사용하는 것이 당업자에게 그와 적어도 기능적으로 동등한 것으로 흔히 인식되는 기타 기술-인정된 지방 물질에 비해 바람직한 것으로 밝혀졌다. 또한 여전히, 본 발명에 따라 스테아르산에 대해 특정의 좁은 중량비의 가티플록사신이, 한 성분 또는 다른 성분을 위하여 성분들의 백분율이 변화하는 비율에 비해 최적의 부분을 제조하는 것으로 밝혀졌다. 스테아르산 및 팔미트산은 기타 치료제의 맛-은폐형을 형성하는데 사용되어 왔지만, 본 발명에 따라 형성된 가티플록사신의 형태가 다른 지방 성분을 사용하여 다른 기전으로 제조된 유사한 형태에 비해, 심지어 두 성분이 다른 중량비로 존재할 때에도 현저한 장점을 갖는 것은 예상치 못했던 점이다.
본 발명에 따라, 가티플록사신과 스테아르산, 팔미트산 및 그의 혼합물로부터 선택된 지방산의 공침전이 형성된다. 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물로부터 공침전이 형성될 때, 이들은 약 1:5 내지 5:1의 중량비로, 바람직하게는 동일한 중량부로 사용된다. 본 발명의 공침전을 형성하기 위해 단일 지방산을 사용하는 것이 바람직하고, 스테아르산이 가장 바람직하다. 본 발명의 공침전을 형성하는데 사용된 가티플록사신에 대한 지방산 성분의 중량비는, 최적의 효능을 위해 비교적 좁은 범위에서 변화한다. 통상적으로, 본 공침전에서 지방산에 대한 가티플록사신 의 중량비는 약 1:1.8 내지 1:2.3, 가장 바람직하게는 약 1:2.1이다. 단지 맛의 기준만에 있어서는, 1:0.7, 1:1 및 1:1.4 중량비의 가티플록사신 및 스테아르산의 공침전으로부터 제조된 제제는 쓴맛에서부터 순한 맛까지를 갖는 반면, 1:2.8 및 1:3의 중량비로 제조된 것은 점점 강해지는 비누맛을 갖는다. 하지만 하기 언급하는 바와 같이, 맛이 본 공침전의 매우 중요한 특징이지만 고려해야 할 단 하나의 요인만은 아니다.
본 발명의 공침전이 예상치 못하게 우수한 성질을 갖고 있다는 사실은, XRD 및 NMR 연구 결과 1:2.1 중량비의 가티플록사신 및 지방산으로부터 형성된 공침전이 1:1.4 및 1:2.8의 중량비로 형성된 공침전과 다른 구조를 갖는 것으로 나타난 사실로 설명될 수 있다. 이에 대한 설명은 확실치는 않지만, 지방산에 대한 가티플록사신의 중량비가 1:0.7에서 1:2.1로 증가할 때 결과 공침전의 용해도가 현저하게 감소한다는 관찰로부터 예상할 수 있다. 입 안에서의 임의의 상당한 용해에 의하여 제제에 감미제 및 향료가 존재함에도 불구하고 쓴 맛을 낼 수 있기 때문에, 공침전의 용해도가 가티플록사신의 맛을 은폐하는 능력에 있어서 중요하다. 입 안에서 가티플록사신의 쓴 맛을 은폐하는 능력은, 소아 약제에의 응용에 특히 중요하다.
본 발명의 공침전은 상기와 같이, 용해시켜 쓴 맛을 내도록 할 수 있는 입 안에서의 인자들, 예를 들어 pH와 효소들에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다는 점에서 바람직하다. 이는 가티플록사신이 매우 쓰기 때문에 확실히 중요하다. 하지만, 본 발명의 공침전이 용해되어 입 안에 방출된 매우 소량의 가티플록사신은, 통상의 향료 및 감미제에 의해 효과적으로 은폐될 수 있는 것으로 나타났다. 본 발명의 결정성 공침전의 중요하면서도 예상치 못했던 장점은, 총 투여 사이클, 통상적으로 14일 이하 동안 정상 조건하에서 보존되는 그로부터 형성된 수성 현탁액이 어떠한 물질도에서도 용해되지 않는다는 점이다. 이는 감염 재발 가능성을 예방하기 위해 완전한 투여 사이클의 항균제로 환자를 치료하도록 통상적으로 의사들에게 권장하고 있기 때문에 특히 바람직하다. 만일 존재하는 향료/감미제가 가티플록사신과 같이 맛이 쓴 치료제의 고유의 쓴 맛을 더 이상 은폐할 수 없을 정도로 시간이 지남에 따라 물질이 해리된다면, 그 결과 기분 나쁜 맛으로 인해 환자는, 특히 그 환자가 어린이라면 처방된 투여 사이클을 마치지 못하게 될 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 효과를 위해서 주어진 치료제의 쓴 맛을 은폐하는 방법은 맛을 은폐하는데 효과적이어야 할 뿐만 아니라, 통상적인 투여 사이클에 걸쳐 입 안에서 원 상태를 유지해야 하며, 흡수를 위해 위에서는 치료제를 쉽게 방출해야만 한다. 경구 현탁액 제제를 위한 본 가티플록사신 건조 제제를 위의 조건을 모방한 0.1 N 염산, pH 1.2 중의 40 mg/mL로 사용한 용해 연구 결과, 10분 내에 100%의 가티플록사신이 방출되었다. 또한, 경구 현탁액을 위한 본 가티플록사신 건조 제제를 40 mg/mL로 사용한 비교 임상 경구 생체 이용율 연구 결과, 현탁액으로부터 가티플록사신의 생체 이용율은 400-mg 정제에 비해 99%였다.
본 발명의 가티플록사신 및 지방산의 공침전은, 먼저 주 성분을 적절한 용매에 완전히 용해되도록 열을 가하면서 용해하여 제조된다. 용액을 만들기 위한 바람직한 용매는 저분자량 알코올, 가장 바람직하게는 에탄올이다. 통상적으로, 가 티플록사신 및 지방산 성분은 용매 중에 분산되고, 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 결과 분산액을 환류 온도, 통상적으로 약 80℃까지 가열한다. 용해시키기 위해 첨가된 용매의 양은, 통상적으로 약 5 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 6.5 중량% 내지 8 중량% 농도의 가티플록사신을 포함하는 용액을 형성하기에 충분한 정도일 것이다. 용액을 형성하기 위해 더 많은 양의 용매가 사용될 수 있지만, 경제성이라는 명백한 이유를 위해서 뿐만 아니라 결정 성장을 최대화하고 하기 기술하는 바와 같이 후속 작업에서 취급을 용이하게 하기 위해, 이와 같이 상대적 고농도의 가티플록사신이 바람직하다.
본 공침전의 주성분의 용액이 일단 형성되면, 추가로 2 내지 3시간, 바람직하게는 약 2 내지 2.5시간 동안 약하게 휘저으면서, 즉 교반하면서 환류 온도, 즉 약 80℃에서 계속 가열한다. 그 다음, 제어하에 약하게 교반하면서 용액을 천천히 약 18℃로 냉각하여, 공침전을 결정화한다. "천천히 냉각"하는 것은, 냉각이 약 2.5 내지 4시간에 걸쳐 일어나는 것을 의미한다. 이는 1분 당 약 0.25℃ 내지 약 0.4℃의 평균 냉각율을 나타낸다. 대규모 처리 설비의 통상의 특징인 관성을 극복하기 위한 임의의 과정으로서, 용액을 45℃ 이상의 온도로 더 급속하게 냉각한 다음, 상기와 같이 천천히 냉각할 수도 있다.
상기 냉각 단계에서, 결정화의 시작은 통상적으로 냉각이 시작되기 전 약 4 내지 8분에 걸쳐 약한 발열 (수 ℃)을 특징으로 한다. 최적의 결정 성장 및 바람직한 결정성 공침전의 결과 슬러리의 후속 취급에 있어서, 용액을 휘젓는, 즉 교반하는 속도를 충분히 약하게 하여 상기 현상, 즉 결정화의 개시 및 약한 발열이 약 32℃ 내지 35℃의 온도에서 일어나도록 하는 것이 중요하다. 과도한 속도로 교반하면 결정화의 개시 및 약한 발열 둘 다가 약 42℃로 높은 온도에서 일어나, 다루기 어렵고 맛도 나쁜 슬러리가 생길 수 있다. 최적의 결정화 개시 및 발열 온도를 달성하기 위해 사용된 용매의 양, 냉각 속도 및 교반 속도와 같은 여러 가지 변수들을 상기 주어진 한도로 조절하는 것은, 당업자들의 고려 범위 내이다.
상기 검토로부터, 본 결정성 공침전의 바람직한 맛-은폐 성질을 달성하기 위해 환류 및 느린 냉각 단계가 중요하다는 것을 이해할 수 있다. 냉각 단계에서 형성된 본 결정성 공침전의 슬러리는, 추가로 2 내지 18시간, 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 약하게 교반되면서 약 15℃ 내지 20℃에서 유지되고, 공침전을 회수하기 위해 진공 여과된다. 필터에 남아있는 습식 케이크는, 30℃ 이하에서 진공하에 오븐-건조된다.
별법으로, 일단 본 공침전의 주성분의 용액을 형성하고, 상기와 같이 환류하에 가열하면, 결과 용액을 직접 처리하여 용매를 제거함으로써 결정화할 수 있다. 이러한 건조 처리는 오븐, 통상적인 팬 또는 회전 증발기, 또는 기타 유사한 장치에서 수행될 수 있다. 오븐 내에서의 용매 제거를 위한 온도는 통상적으로 약 40℃ 내지 약 50℃인 반면, 통상적인 회전 증발기의 온도는 약간 더 높아서, 예를 들어 50 내지 60℃일 수 있다. 경제성이라는 명백한 이유 및 용매 폐기의 문제점을 없애기 위해, 여과 또는 건조 장치에 바람직하게는 공정에서 용매를 재사용할 수 있는 정도로 회수하는 수단이 장착된다.
건조된 공침전은 그 후, 입자가 수성 비히클 내에 현탁되고 주기적으로 재분 산되기에 적합할 수 있는 입자 크기 범위로 분쇄된다. 통상적으로는, 0.5 내지 2.0 mm의 평균 입자 크기 범위가 고려되며, 0.75 내지 1.0 mm의 입자 크기 범위가 바람직하다. 분쇄는 결과 입자의 크기를 조절하는 적절한 스크린이 장착된 임의의 통상적인 장치 상에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따라서, 먼저 결정성 공침전을 상기와 같이 적절한 크기로 분쇄한 다음, 부형제 물질과 배합한 후에 두 번째로 분쇄하는 것이 바람직하다.
가티플록사신 및 지방산의 결정성 공침전을 포함하는 제제는, 수성 비히클 중의 현탁액에 통상적인 제약학상 허용되는 향료 및 감미제를 첨가하여 제조된다. 또한, 상기 제제는 제약학상 허용되는 보존제, 안정제, 착색제, 습윤제 등을 함유할 수 있다. 상기 제제는 예를 들어 다음 물질을 포함한다: 보존제로서, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등; 습윤제로서, 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80 등; 현탁제/안정제로서, 크산탄 검, 미세결정 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등; 감미제로서, 사카린산 나트륨, 아스파탐, 자일리톨, 수크로스 등; 향료로서, 바닐라, 카라멜 스위트 톤, 과라나 등. 상기 제제는 통상적으로, 제조업자에 의해 권장되는 통상적인 양으로 본 조성물에 사용된다. 상기 향료, 감미제 및 부형제 물질은 최종 건조 제제의 약 75 내지 90, 바람직하게는 약 75 내지 85 중량%를 구성할 것이다.
본 공침전 및 향료, 감미제 및 부형제 물질을 함유하는 제제는 서로 완전히 혼합되며, 상기와 같이 바람직하게는 균일한 입자 크기의 최종 제제를 얻기 위해 분쇄 기구를 다시 거친다. 그 다음, 적절한 용기에 포장한다. 용기는 공침전의 현탁액을 만들기 위한 적량의 물을 수용할 정도로 큰 사이즈일 수 있고, 또한 필요한 양의 정제수를 함유하는 두 번째 용기와 함께 포장될 수 있다. 본 과립의 제제화 및 포장은, 권장되는 부피의 물을 첨가하여 그로부터 형성된 현탁액이 5 mL 티스푼 하나 당 200 mg의 가티플록사신 용량을 제공할 수 있는 정도이다. 이러한 용량은 예를 들어, 주어진 방울 수 또는 mL의 일부 중에 소정량의 가티플록사신을 제공하도록 조정된 점적기로 조제될 수 있는 현탁액을 형성하기 위해 변형될 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서 여러 가지 기타 실시태양 및 변형이 당업자에게 명백하며, 상기와 같은 본 발명의 영역 및 취지를 벗어나지 않고 숙련인이 쉽게 이루어질 수 있음이 이해된다. 따라서, 여기에 따른 청구 범위의 영역이 상기 기술한 정확한 설명에 한정되는 것이 아니라, 청구 범위는 당 분야의 당업자가 동등물로서 취급할 수 있는 모든 특징 및 실시태양을 포함하는 본 발명에 속하는 특허받을 수 있는 모든 신규 특징을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 또한, 하기 실시예와 관련하여 기술된다.
실시예 1
가티플록사신-스테아르산 결정성 공침전의 제조 (1:2.1 중량비)
기계적 교반기 (57 mm 테플론 패들 임펠러), 응축기, 가열 맨틀 및 냉각조를 장착한 500-mL의 3-구 반응기에, 12.776 g의 가티플록사신 세스키수화물 (31.85 mM, 1 당량) 및 27.225 g의 스테아르산 (95.71 mM, 3.0 당량)을 넣고, 240.0 mL의 에탄올 (95%, USP)를 첨가했다. 고체를 용해시키기 위해 혼합물을 교반하면서 완전 환류 (∼80℃)로 가열했다. 결과 용액을 2.0시간 동안 교반하면서 가열 환류했다. 용액을 약하게 교반하면서 (80-rpm), 1분 당 0.25℃의 냉각조 속도로 천천히 18℃로 냉각했다. 용액이 32.5℃에 도달했을 때, 고체가 완전히 보이게 되면서, 완전히 결정화되는데 약 4시간이 소요되었다. 결정화의 시작에서, 배치의 온도는 약 5분에 걸쳐 32.5℃에서 35℃로 상승했다. 이러한 약한 발열 후, 결정화 과정에서 통상적인 냉각을 목적 온도까지 다시 시작했다. 슬러리를 18℃에서 2시간 동안 더 혼합한 후 약 1분 동안 교반 속도를 약 300 rpm으로 증가시켜, 배치의 균질성 및 일관성을 최대화했다. 슬러리를 와트만 (Whatman) #4 종이 필터 매체에 장착한 7-cm 뷰흐너 (Buchner) 깔대기 상에서 진공하에 여과했다. 반응기를 재순환된 모액으로만 세정하여, 그로부터 고체를 방출시켰다. 습식 케이크를 진공 흡인으로 잘 배수시킨 다음, KF 함수율이 1.5 %w/w 이하의 수치가 될 때까지 30℃ (최대)에서 30-in Hg 진공으로 오븐-건조했다. 수율은 KF 함수율이 1.5 %w/w인 37.15 g (36.59 g 보정, 29.78 mM, 93.4 %w/w)의 스테아르산-가티플록사신 결정성 공침전이었다.
실시예 2
경구 현탁액을 위한 가티플록사신 건조 제제의 제제화
경구 현탁액을 위한 가티플록사신 건조 제제, 66.1 mg/g.
| 성분 | kg 당 양 |
| 가티플록사신-스테아르산 공침전 (1:2.1 중량비) | 216.7 gA |
| 자일리톨 | 165.2 g |
| 아스파탐 | 99.1 g |
| 분무 건조된 인공 과라나 향료 | 1.9g |
| 향료, 5% 이산화규소와의 바닐라 분말 크림 (천연 및 인공) | 6.9 g |
| 미세결정 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (아비셀(Avicel) RC-591) | 2.8 g |
| 메틸파라벤 | 2.3 g |
| 프로필파라벤 | 0.3 g |
| 이산화티타늄 | 5.4 g |
| 수크로스 | 499.4 g |
| A 216.7 g의 가티플록사신-스테아르산 공침전은 100% 순도에 기초해 66.1 g의 가티플록사신과 동일했다. | |
모든 성분들은 약 25 RPM에서 약 10분 동안 합하고 블렌딩하여 프리블렌드를 형성한 다음, 0.61 mm 스크린을 장착한 피쯔밀 (Fitzmill)을 통과시켰다. 분쇄한 물질을 다시 블렌더로 보내어 약 25 RPM에서 약 10분 동안 다시 혼합했다. 최종 블렌드의 계산된 양을 적절한 크기의 고밀도 폴리프로필렌 (HDPE) 병에 충전했다. 예를 들어, 63.7 g의 건조 제제를 200-mL의 HDPE 병에 충전했고, 46 mL의 물에 녹이면 mL 당 40 mg의 가티플록사신을 함유하는 105 mL의 현탁액이 되었다. 현탁액을 14일에 걸쳐 맛을 시험했는데, 이는 항균 제제의 통상적인 투여 사이클이다. 그 결과, 현탁액의 맛 특성은 변화되지 않고 만족스럽게 유지되어, 현탁액이 보존 기간에 걸쳐 안정적인 것으로 나타났다.
Claims (23)
- 가티플록사신 및 스테아르산, 팔미트산 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 지방산의, 상기 지방산에 대한 가티플록사신의 중량비가 1:1.8 내지 1:2.3인 결정성 공침전.
- 제1항에 있어서, 상기 지방산에 대한 가티플록사신의 중량비가 1:2.1인 결정성 공침전.
- 제1항에 있어서, 상기 지방산이 스테아르산인 결정성 공침전.
- 제2항에 있어서, 상기 지방산이 스테아르산인 결정성 공침전.
- 제1항에 있어서, 상기 지방산이 팔미트산인 결정성 공침전.
- 제2항에 있어서, 상기 지방산이 팔미트산인 결정성 공침전.
- 제1항에 있어서, 상기 지방산이 1:5 내지 5:1 중량비의 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물인 결정성 공침전.
- 제7항에 있어서, 상기 지방산이 동일한 중량부의 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물인 결정성 공침전.
- 제1항에 따른 결정성 공침전 및 제약학상 허용되는 부형제를 포함하는, 경구 투여를 위한 수중 현탁액을 위한 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 부형제가 수용성 향료 및 감미제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 결정성 공침전 중의 지방산이 스테아르산인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 결정성 공침전 중의 지방산이 팔미트산인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 결정성 공침전 중의 지방산이 1:5 내지 5:1 중량비의 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물인 제약 조성물.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 치료를 위한 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제14항에 있어서, 상기 수성 현탁액이 각각 5 mL 중에 200mg 용량의 가티플록사신을 제공하기 위한 양으로 상기 결정성 침전을 함유하는 제약 조성물.
- a) 가티플록사신 및 스테아르산, 팔미트산 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 지방산을, 적절한 용매 중에 1:1.8 내지 1:2.3 중량비로 그의 용액이 형성되도록 환류 온도로 가열하면서 용해하고;b) 2 내지 3시간 동안 교반하면서 상기 용액을 환류하고;c) 2.5 내지 4시간에 걸쳐 상기 용액을 교반하면서 18℃로 천천히 냉각하여, 가티플록사신 및 상기 지방산의 결정성 공침전을 침전시키고;d) 상기 결정성 공침전의 결과 슬러리를, 2 내지 4시간 동안 추가로 15℃ 내지 20℃로 유지시키고;e) 상기 결정성 공침전을 회수하고 건조시키는 것을 포함하는,가티플록사신 및 스테아르산, 팔미트산 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 지방산의 결정성 공침전의 형성 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 용액이 단계 a)에서 가티플록사신 세스키수화물로 형성되는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 지방산이 스테아르산인 방법.
- 제18항의 방법으로 형성된 결정성 공침전.
- 제19항의 방법으로 형성된 결정성 공침전.
- 제20항의 방법으로 형성된 결정성 공침전.
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