TWI224004B - Pediatric formulation of gatifloxacin - Google Patents

Description

1224004 A7 B7 五、發明説明（1 ) 相關申請案之參考 此申請案申請在2 0 0 1年6月2 0提出的美國臨時 申請序號60/299， 625之優先權。 發明範圍 本發明係關於經適當口感遮蔽之gatifloxacin，所以其 可以在口服給藥形式下使用，特別是用於兒科調配物。 發明背景

Gatifloxacin，化學名稱1—環丙基—6 —氟—1，4 —一氨—8 —甲氧基一 7 — (3 —甲基一 1 一六氨吼啡基 )一 4 一酮基一 3 -喹啉羧酸，是由下列結構代表： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Gatifloxacin是一種廣效性的喹諾酮殺菌劑，其係在美 國專利4，9 8 0 , 4 7 0號中揭示及申請專利，美國專 利5， 043， 450號揭示以半水合物分離之 gatifloxacin，美國專利5， 880，283號揭示一個半 水合物晶狀形式之gatifloxacin，其在醫藥生產上優於半水 合物，無視於gatifloxacin之特定形式，喹諾酮化合物之典 型是具有極苦的口感。 已知喹諾酮殺菌劑例如gatifloxacin主要用於在孩童中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 1224004 A7 B7 五、發明説明（4 ) 揭示cefuroxime axetil經由整合塗覆脂質體或脂質體混合物 之遮味調配物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然在遮蔽苦味藥劑之技藝中有多種技術及醫藥輔劑 ，仍然需要尋找有效的技術、輔劑或兩者混合而用於特定 的藥劑，此情形存在於gatifloxacin，尤其是關於合適用於 兒科用藥之製劑，根據本發明可提供此種製劑，雖然根據 本發明形成的遮味gatifloxacin是強調作爲兒科用藥，當然 其也可作爲全部病人之製劑使用，這些人由於身體挑戰性 或喜好，較喜歡液體製劑，本發明之遮味gatifloxacin之另 一個優點是從其製成的液體製劑可在正常醫療給藥週期通 常是1 4天期間中安定。 發明槪述 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明，提供一種形式之gatifloxacin，其足以遮 蔽其天然強烈的苦味，所以可以有效地在兒科調配物中使 用，gatifloxacin與至少一種硬脂酸及棕櫚酸在嚴格的重量 比例下形成共沈澱物，兩種組成物之重量比例必須有利於 含其調配物之遮味性質及溶解度，本發明還提供製備遮味 gatifloxacin、含其之醫藥調配物及用其治療多種感染之方 法。 發明之詳細說明 根據本發明，提供一種遮味形式之廣效性殺菌劑 gatifloxacin , 1—環丙基—6 —氟—1，4 —二氫—8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1224004 A7 B7 五、發明説明（5 ) 甲氧基一 7 — ( 3 —甲基—1 —六氫ti比哄基）一 4 一酮基 一 3 —嗤琳竣酸。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Gatifloxacin是一種核准的廣效性殺菌醫療劑， gatifloxacin經顯示可安全及有效地治療肝受傷病人之感染 ，也顯示可有效地對抗多種微生物，包括肺炎鏈球菌之耐 抗生素菌種，並具有極佳的整體耐受性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明，經發現gatifloxacin特徵之極端苦味可經 由使gatifloxacin與至少一種硬脂酸及棕櫚酸在特定重量比 例下形成晶狀共沈澱物而有效地遮蔽，文獻中報導的 gatifloxacin之結晶形式，也就是半水合物及一個半水合物 ，有不同的特性及結晶結構，雖然gatifloxacin之另一種結 晶形式可用於製備本發明之共沈澱物，較佳的形式是一個 半水合物，根據本發明之較佳共沈澱物是硬脂酸，經發現 根據本發明形成的晶狀共沈激物具有優於結合gatifloxacin 與硬脂酸、棕櫚酸或其混合物關於物理特性包括溶解度且 特別是苦味遮蔽之其他已知機制，此其他機制包括形成物 理混合物、溼或熔化的粒化作用及用本發明脂肪酸塗覆 gatifloxacin 之粒子。 除了形成遮味形式的gatifloxacin之特定機制優於形成 此項技藝中已知組成物的其他方法之事實以外，經發現使 用至少一種硬脂酸及棕櫚酸製備遮味形式優於通常被熟諳 此藝者視爲至少功能與其相當的此項技藝中已知的其他脂 肪物質，而且，經發現根據本發明gatifloxacin對硬脂酸之 特定窄重量比例與改變成份比例以利於其中一種或其他成 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - 1224004 A7 __ B7_ 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 份比較時可產生最佳化部份，雖然已知硬脂酸及棕櫚酸曾 經用於形成遮味形式之其他藥劑，根據本發明形成的 gatifloxacin形式，與使用其他脂肪物質、經由其他機制及 甚至其中兩種成份存在不同重量比例所製成的類似形式比 較，意外地具有明顯的優點。 根據本發明，gatifloxacin與選自硬脂酸、棕櫚酸或其 混合物之脂肪酸形成共沈澱物，當共沈澱物是從硬脂酸及 棕櫚酸之混合物形成時，其使用的重量比例是從約1 : 5 至5 : 1，較宜是相等的重量組份，較宜使用單一脂肪酸 且最宜是硬脂酸形成本發明共沈澱物，用於形成本發明共 沈澱物之脂肪酸成份對gatifloxacin之重量比例較宜在相當 窄的範圍內變化以得到最佳化的表現，通常.，本發明共沈 澱物之gatifloxacin與脂肪酸之重量比例是從約1 : 1 . 8 至1 : 2 · 3，最宜是約1 : 2 . 1，關於唯一的味覺標 準，從gatifloxacin與脂肪酸在1 : 〇 · 7、 1 : 1及1 : 1 . 4之重量比例之共沈澱物製備的調配物具有苦味至溫 和的味覺，而用1 : 2 · 8及1 : 3之重量比例製備者則 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 增加皂味，但是如下所述，雖然味覺是本發明共沈澱物非 常重要的特性，其不是考量的唯一因子。 本發明共沈澱物具有意外優良性質之事實，可用 X R D及N M R硏究顯示從1 : 2 · 1重量比例之 gatifloxacin與脂肪酸形成之共沈澱物其結構不同於從1 : 1 . 4及1 : 2 . 8重量比例形成的共沈澱物之事實解釋 ，雖然此解釋不確定，從此觀察可以預期當gatifloxacin對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -9- 1224004 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 脂肪酸之重量比例從1 : 0 . 7增加至1 : 2 . 1，所得 共沈澱物之溶解度明顯地下降，共沈澱物之溶解度對其遮 蔽gatifloxacin味道之能力很重要，因爲與調配物中存在的 甜化劑及調味劑無關，在口中任何明顯的溶解將產生苦味 ，在口中遮蔽gatifloxacin苦味之能力對於應用在兒科藥劑 特別重要。 本發明共沈澱物之優點是如上所述實質上不受口中的 因子影響，例如pH及酶，這些可造成其溶解而產生苦味 ，此點非常重要因爲gatifloxacin非常苦，但是經發現經由 溶解本發明共沈激物在口中釋出非常少量的gatifloxacin可 經由慣用的調味劑及甜化劑有效地遮蔽，本發明晶狀共沈 澱物之重要且意外的優點是從其形成的水性懸浮液可在正 1情形下之整個給藥週期儲存，通常至多達14天，不會 進行溶解至任何實質程度。 此係一個獨特的優點，因爲醫生通常建議其病人在整 個治療週期中使用殺菌劑以防止復發感染之可能性，如果 產品長期放置而溶解至一定程度使得存在的調味劑/甜化 劑無法遮蔽苦味藥劑例如gatifloxacin天生的苦味，產生不 悅的味道將導致病人無法完成處方的給藥週期，尤其是如 果該病人是孩童。 根據先前所述，爲了有效，遮蔽給定藥劑之苦味必須 不只是在口中及典型的給藥週期中遮蔽味道及維持其完整 性，其必須在胃中容易釋出藥劑進行吸收，在模擬胃的情 形下，使用本發明gatifloxacin無水製劑在4 0毫克/毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) £- 訂 L·. -10- 1224004 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0 · 1當量濃度氫氯酸Ρ Η 1 · 2用於口服懸浮調配 物之溶解硏究中，顯示gatifloxacin在1 0分鐘1 〇 〇%釋 出，而且，使用本發明gatifloxacin無水製劑在4 0毫克/ 毫升用於口服懸浮液之比較臨床口服生物利用度硏究中， 顯示從懸浮液之gatifloucin 口服利用度是9 9 %相當於 4 0 0毫克片劑。 製備本發明gatifloxacin與脂肪酸之共沈澱物是先將主 要的成份溶解在合適的溶劑，加熱使完全溶解，較佳的溶 劑是低分子量醇類，最宜是乙醇，通常gatifloxacin及脂肪 酸成份是分散在溶劑中並將所得的分散液加熱至迴流溫度 ，通常是約8 0 t，直到全部的固體完全溶解，達成溶解 的溶劑添加量通常是足以形成含gatifloxacin濃度約5 %及 10%重量較宜是約6 . 5%及8%重量之溶液，雖然可 使用較大量的溶劑形成溶液，這些相對高濃度之 gatifloxacin較宜不只是經濟之明顯原因，而且是最大化晶 體生長以及在下述之後續操作中容易處理。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當本發明共沈澱物之主要成份形成溶液時，在迴流溫 度維持加熱，也就是約8 0 °C並溫和攪拌，也就是再攪拌 2至3小時，較宜從約2至2 . 5小時，然後使溶液緩慢 冷卻至約1 8 t：並控制溫和的攪拌使共沈澱物結晶，經由 ”緩慢冷卻”係指冷卻歷時從約2 · 5至4小時，此代表 平均冷卻率從約0 _ 2 5 °C至0 . 4 °C每分鐘，克服大規 模處理設備惰性典型特性之視需要選用的步驟是將溶液更 快速地冷卻至溫度不低於4 5 t，且隨後如上述緩慢冷卻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "~ 11 1224004 A7 _ B7 五、發明説明（9 ) Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上述冷卻步驟中，通常開始結晶之特徵是在冷卻再 度開始前從約四至八分鐘期間溫和放熱數度，此對於最佳 化晶體成長及隨後處理所要的晶狀共沈澱物之所得的稠漿 很重要，溶液之攪動也就是攪拌之速率必須足夠溫和，使 得這些情形也就是結晶作用開始及溫和放熱是發生在溫度 從約3 2 °C至3 5 °C，在過度速度下攪動將造成結晶作用 開始及溫和放熱是發生在高達4 2 °C之溫度，導致稠漿非 常南處理且有不良的味道特徵，處理溶劑用量、冷卻速率 及攪拌速率之參數使得到上述達成最佳化的溫度進行結晶 作用開始及溫和放熱，視爲熟諳此藝者之理解範圍內。 從上述討論可以了解迴流及緩慢冷卻步驟對於達成本 發明晶狀共沈澱物所要的遮味性質很重要，在冷卻步驟中 形成的本發明晶狀共沈澱物之稠漿是維持在從約1 5 °C至 2 0 t並溫和攪拌2至1 8小時，較宜是2至4小時，並 真空過濾以回收共沈澱物，在過濾器上的溼餅塊在不超過 3 0 t之真空爐內乾燥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在替代方法中，當本發明共沈澱物之溶液形成且如上 述在迴流下加熱後，所得的溶液可直接處理使去除溶劑因 而造成結晶作用，此乾燥處理可在烤爐、慣用的平鍋或旋 轉蒸發器或其他類似裝置內進行，在烤爐內用於去除溶劑 之溫度通常是介於約4 0 °C及5 0 /C，在慣用旋轉蒸發器 內的溫度可以稍高，例如從5 0 °C至6 0 °C，爲了成本及 防止溶劑丟棄議題之明顯理由，過瀘或乾燥裝置較宜配備 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） " -12- 1224004 A7 B7 五、發明説明（彳〇 ) 儘可能回收溶劑之裝置，使得可以在方法中重複使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乾燥的共沈殿物隨後硏磨成合適造成粒子懸浮及定期 再度分散於水性介質之粒子大小範圍，通常平均粒子大小 之範圍是0 · 5至2 · 0毫米，較宜是介於〇 · 75及 1 . 0毫米，可以在配備合適的篩網以控制所得粒子的大 小之慣用裝置進行硏磨，根據本發明較宜將晶狀共聚物先 硏磨成上述合適的大小，且在當其與賦形劑物質結合後進 行第二次硏磨。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備懸浮在水性介質之含gatifloxacin及脂肪酸的晶狀 共沈澱物之調配物經由將其添加至慣用藥學上可接受的調 味劑及甜化劑，此外，此調配物可含藥學上可接受的防腐 劑、安定劑、染色劑、溼化劑等，此種藥劑之實例包括： 作爲防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等； 作爲甜化劑之聚乙二醇2 0 0 0硬脂酸酯、硫酸月桂酯鈉 、縮聚山梨醇油酸酯八十等；作爲分散劑/安定劑之黃原 膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等；作 爲甜化劑之糖精鈉、天冬胺醯苯丙胺酸甲酯、木糖醇、蔗 糖等；及作爲調味劑之香草、焦糖、瓜拉那等，這些添加 劑通常是在製造商建議的慣用量下用於本發明之組成物， 這些調味劑、甜化劑及賦形劑物質將含從約7 5至9 0， 較宜從7 5至8 5重量％之最終無水調配物。 含本發明共沈澱物及調味劑、甜化劑及賦形劑物質之 調配物經充分混合，且如上所述，較宜再次通過硏磨裝置 使得到一致粒子大小之最終製劑，然後將其包裝在適當的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -13- 1224004 A7 __ B7 五、發明説明（彳彳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 容器，此容器可以是過大以配合適當量的水而形成共沈澱 物之懸浮液且可進一步用含所要量的純水之第二個容器包 裝，本發明粒劑之調配物及包裝是使得經由加入建議體積 之水形成的懸浮液將在5毫升茶匙下提供2 0 0毫克 gatifloxacin，此給藥量可以改良，例如對於形成懸浮液可 經由校正後的滴管分散，在給定滴數或毫升數下提供預先 決定量之 gatifloxacin 〇 一般從事此項技藝者將可了解及可輕易地進行本發明 之多種其他具體實施例及改良而沒有偏離本發明之範圍及 精神，據此，隨後之專利申請範圍將不受限於上文陳述之 確實描述，而是專利申請範圍建構在存在於本發明的全部 可提出專利之新穎處，包括熟諳此相關技藝者視爲同等物 之全部特色及具體實施例，本發明還參照下列實驗部份進 一步說明。 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備gatifloxacin —硬脂酸晶狀共沈澱物（1 : 2 · 1重量） 在配備機械攪拌器（5 7毫米Teflon漿式葉輪）、冷 凝管、加熱罩及冷卻浴之3頸500毫升反應器內加入 12_7 7 6克2&价1〇以(：丨11一個半水合物（31.8 5毫 莫耳，1當量）及27· 225克硬脂酸（95 .71毫 莫耳，3 · 0當量），在其中加入240 . 0毫升乙醇 9 5 % U S P，將混合物在攪拌下加熱使完全迴流（ 〜8 0 °C )而將固體溶解，將所得的溶液在攪拌下迴流加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -14- 1224004 A7 B7 五、發明説明（12 ) 熱2 . 0小時，在溫和攪拌（8 0 - r p m )下每分鐘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 2 5 °C之速率在冷卻浴中使溶液冷卻至1 8 °C，總結 經作用需要約4小時，當溶液達3 2 . 5 °C時固體變成可 淸楚看出，開始結晶後，浴溫從3 2 . 5 °C上升至3 5 °C 歷經約5分鐘，經此溫和放熱後，進行典型的結晶作用， 冷卻恢復至所要的溫度，將稠漿在1 8 °C再攪拌2小時後 將攪拌速率增加至約3 0 0 r p m歷時約1分鐘使最大化 批次均勻及一致性，在真空下於配置Whatman #4紙過濾介 質之7 -公分31^1111^漏斗上過濾稠漿，只用再循環的母液 淸洗反應器並丟棄其中的固體，經由真空吸氣使溼餅塊充 分瀝乾，然後使用3 0 -英吋Hg真空再3 0 °C (最高） 之烤爐乾燥，直到經由K F測量之水分含量値到達1 · 5 %重量/重量或更低，產量是37.15克（36_59 克校正，29·78毫莫耳，93.4%重量/重量）之 硬脂酸—gatifloxacin晶狀共沈源物，K F水分含量値是 1 · 5 %重量/重量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 配 例 實 液 浮 懸 月 P 於 用 劑 製 水 無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1224004

A B 五、發明説明（13 ) gatifloxacin無水製劑用於口服懸浮液，6 6 . 1毫克/克 成份 每公斤含量 Gatifloxacin-硬脂酸共沈澱物（1:2·1重量比例） 216.7 克 A 木糖醇 165·2 克 天冬胺醯苯丙胺酸甲酯 99.1 克 噴霧乾燥的人造瓜拉那香料 1.9克 香草粉香料（Cream de Vanilla Power) (天然及人造）含5%二氧化矽 6.9克 微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉（Avicel RC-591) 2.8克 對羥基苯甲酸甲酯 2·3克 對羥基苯甲酸丙酯 0.3克 二氧化鈦 5.4克 蔗糖 499.4 克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 216.7克Gatifloxacin-硬脂酸共沈澱物相當於66.1克 Gatifloxacin，以100%純度爲基準。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將全部成份結合並在約2 5 R P Μ下摻混約1 0分 鐘使形成預摻混物，然後通過配備0 . 6 1毫米篩網之

Fitzmill，將磨碎的物質轉移回到摻混機並在約2 5 R P Μ下再度混合約1 〇分鐘，計算量之最終摻混物塡入 適當大小之高密度聚丙烯（H D Ρ Ε )瓶，例如， 63.7克之無水製劑塡入200毫升HDPE瓶，其當 含4 6毫升水導致1 0 5毫升懸浮液每毫升含4 0毫克 gatifloxacin，在1 4天期間測試懸浮液之味道，此代表殺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） -16- 1224004 A7 B7 五、發明説明（14 ) 菌劑製劑之典型用藥週期，結果顯示懸浮液之味道特徵保 持不變且滿意，表示此懸浮液在儲存期間安定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17-

Claims (1)

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六、申請專利範圍1 附件2A : 第9 1 1 1 3 074號專利申請案 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中文申請專利範圍替換本 民國93年9月7日修正 1 . 一種gatifloxacin及選自由硬脂酸、棕櫚酸及其混 合物所組成群組之脂肪酸之晶狀共沈澱物，其中 gatifloxacin對該脂肪酸之重量比例是從約1 : 1 · 8至1 :2 · 3 ° 2 ·根據申請專利範圍第1項之晶狀共沈澱物，其中 gatifloxacin對該脂肪酸之重量比例是約1 : 2 · 1。 3 .根據申請專利範圍第1項之晶狀共沈澱物，其中 該脂肪酸是硬脂酸。 4 ·根據申請專利範圍第2項之晶狀共沈澱物，其中 該脂肪酸是硬脂酸。 5 ·根據申請專利範圍第1項之晶狀共沈澱物，其中 該脂肪酸是棕櫚酸。 6 ·根據申請專利範圍第2項之晶狀共沈澱物，其中 該脂肪酸是棕櫚酸。 7 .根據申請專利範圍第1項之晶狀共沈澱物，其中 該脂肪酸是硬脂酸與棕櫚酸重量比例在從約1 : 5至5 : 1之混合物。 8 ·根據申請專利範圍第7項之晶狀共沈澱物，其巾 該脂肪酸是硬脂酸與棕櫚酸等重量份之混合物。 9 · 一種用於懸浮在水中供口服以對有需要的哺乳動 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i# 訂 1224004 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 物治療感染之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1 項之晶狀共沈澱物及藥學上可接受之賦形劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 ·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中 該藥學上可接受之賦形劑包含至少一種選自由水溶性調味 劑及甜化劑所組成之群組者。 1 1 ·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中 在晶狀共沈澱物中的脂肪酸是硬脂酸。 1 2 ·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中 在晶狀共沈澱物中的脂肪酸是棕櫚酸。 1 3 ·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中 在晶狀共沈澱物中的脂肪酸是硬脂酸與棕櫚酸重量比例在 從約1 : 5至5 : 1之混合物。 1 4 · 一種根據申請專利範圍第9項醫藥組成物之水 性懸浮液，其包含足量的該晶狀沈澱物使得其在各5毫升 中提供2 0 0毫克gatifloxacin之給藥量。 1 5 · —種形成gatifloxacin及選自由硬脂酸、棕櫚酸 及其混合物所組成群組之脂肪酸之晶狀共沈澱物之方法， 其包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a )將重量比例從約1 : 1 · 8至1 : 2 . 3之 gatifloxacin及該脂肪酸在適當溶劑中加熱至迴流溫度使溶 解成爲溶液； b )在攪拌下迴流該溶液從2至3小時； c )在攪拌下緩慢冷卻該溶液至約1 8 t歷經一段從 約2 . 5至4小時的時間以沈澱出gatifloxacin及該脂肪酸 -2- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1224004 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍3 之晶狀共沈澱物； d )將所得該晶狀共沈澱物之稠漿保持在約1 5 °C至 2 0 t：再經2至4小時；及 e )回收及乾燥該晶狀共沈澱物。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中該溶 液是在步驟a )用gatifloxacin倍半水合物形成。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中該脂 肪酸是硬脂酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29<7公釐） -3-