JP3465820B2

JP3465820B2 - トロバフロキサシン経口懸濁剤

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Publication number: JP3465820B2
Application number: JP2000142971A
Authority: JP
Inventors: ジョンメルドラムアレンダグラス; レイアレンソンダニエル; ソーニャセクリックソジョカ
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-05-16
Publication date: 2003-11-10
Anticipated expiration: 2020-05-16
Also published as: JP2000344770A; BR0002577A; EP1057828A3; CA2311112A1; US6239141B1; DK1057828T3; DE60001687T2; EP1057828A2; ATE234835T1; PT1057828E; ES2194677T3; EP1057828B1; DE60001687D1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質トロバフ
ロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）を含む経口
懸濁剤を提供する。また、本発明は、新規なトロバフロ
キサシン双性イオン結晶を提供する。加えて、本発明
は、このような結晶を調製する新規な方法を提供する。
更に、本発明は、細菌感染症を治療するためのこれらの
懸濁剤および他の剤形中のこれらの新規な結晶を用いる
方法を提供する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】トロバ
フロキサシンは、一般式Ｉ

【化３】の公知のキノロン抗菌薬である。

【０００３】トロバフロキサシンは、化学名：（１α，
５α，６α）−７−（６−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
を有する。

【０００４】トロバフロキサシン並びにその塩および関
連誘導体並びにそれらの抗菌活性は、米国特許第５，１
６４，４０２号；５，２２９，３９６号；５，２６６，
５６９号；５，３９１，７６３号；および５，７６３，
４５４号；ならびにＷＯ９６／３９４０６として公開
された国際ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０７２１
１およびＷＯ９７／０７８００として公開されたＩＢ
／９６／００７５６に開示されている。

【０００５】トロバフロキサシンは、経口投与には特定
のトロバフロキサシン酸付加塩、即ち、トロバフロキサ
シンメシレート（ＴＡＢＬＥＴ）として、静脈投与には
アラトロフロキサシン（ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉ
ｎ）（プロドラッグ）メシレートとして入手可能であ
る。（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒ
ｅｎｃｅ（ＰＤＲ），５３版，ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏ
ｎｏｍｉｃｓＣｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，
ＮＪ，２４１４−２４２１頁（１９９９））。

【０００６】上記で化学的に考察したように、フルオロ
キノロン抗菌薬に関係するフルオロナフチリドンである
トロバフロキサシンメシレートは、一般式ＩＩＩ

【化４】の（１α，５α，６α）−７−（６−アミノ−３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸モノメタンスルホネートである。

【０００７】ＴＡＢＬＥＴＳは、１００ｍｇおよび２０
０ｍｇ（トロバフロキサシン相当量）の青色のフィルム
コーティングした錠剤として入手可能であり、微結晶セ
ルロース、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムも含有している。
ＴＡＢＬＥＴコーティング剤は、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸
化チタン（ＴｉＯ_２）、ポリエチレングリコールおよび
ＦＤ＆Ｃ青色＃２アルミニウムレーキの混合物である。

【０００８】通常、患者の服薬遵守を励ます容易で低価
格の投与を提供することから、経口剤形の薬物が、通常
好ましい。しかしながら、特定の薬物、例えば、ペニシ
リン、アンピシリンおよびエリスロマイシンは、通常、
患者、特に小児患者の服薬遵守をくじく経口投与中また
は直後のいずれかに苦みという好ましくない特徴を示
す。

【０００９】通常、このような経口的に投与する医薬組
成物にショ糖のような甘味剤ならびに着香剤を加えてこ
のような苦みおよび後味を隠蔽する。苦い薬物の苦みお
よび／または苦いフレーバーの後味を隠蔽するための液
状懸濁医薬組成物中の酸化アルカリ土類の利用法を開示
する米国特許第５，６３３，００６号に述べられている
もののような他の味覚隠蔽剤も、また公知である。ある
いは、不快な味の活性物質をエチルセルロースまたは他
のセルロース誘導体のコーティング剤中にマイクロカプ
セル化することによりこのような苦みを隠蔽してチュア
ブルな味覚隠蔽剤形を提供することも、やはり当業界で
公知である。

【００１０】特定の薬物について上記で考察したよう
に、トロバフロキサシンの液剤も、経口投与中または直
後のいずれかに苦みという好ましくない特徴を示すこと
が確認されている。ＴＡＢＬＥＴＳは、トロバフロキサ
シン双性イオンよりもむしろトロバフロキサシンの塩を
含有しており、適切に緩衝化してこのような味覚問題を
克服しているが、しかしながら、錠剤は、例えば、小児
患者および錠剤を飲み込むことのできない患者にとって
常に好ましい剤形であるとは限らない。

【００１１】本発明は、一部分は予想外の物理的および
化学的安定性のおかげで実質的に均質な懸濁剤の調製を
可能にする新規なトロバフロキサシン双性イオン結晶を
含む液状懸濁剤を提供することにより、トロバフロキサ
シンのこのような液剤と関係する味覚問題を克服してい
る。このような実質的に均質な懸濁剤の供給は、正確な
服用を可能にする。

【００１２】更に、容易に注ぐことのできる均質な懸濁
剤の供給は、例えば、錠剤剤形で典型的に為されるよう
な同時に消費する他の液体を必要としないことから、経
口投与をやはり容易にする。更には、特定の集団の患
者、特に小児患者は、通常、錠剤または針と対比して、
見て飲み込む又は食物に混ぜ込む（適切な場合）ことの
できる液体をより受け入れやすい。尚更に、液体の形態
で小児患者に薬を投与するヘルスケア提供者、例えば、
両親または医師は、窒息の心配（錠剤に関して）ならび
に針および注射器を扱う危険性（注射に関して）の両方
が少なくなる。また、一度に多数の患者への投与は、例
えば、錠剤を流し込む液体を必要とせずより簡単であ
り、例えば、各患者用の個々の滅菌注射器および針に対
比し懸濁剤のパッケージングは無駄が少ない。

【００１３】本発明は、適切な薬学的に許容することの
できるバッファーにＴＡＢＬＥＴを溶解する効用および
その経口投与をはばむつもりはないが、それでも尚、本
発明の液状懸濁医薬組成物は、供給されたままですぐさ
ま投与することができるという有利性を提供する。更
に、新規なトロバフロキサシン双性イオン結晶を含む本
発明の懸濁剤の前述の物理的および化学的性質ゆえに、
これらの懸濁剤は、一般の懸濁剤と異なり、震盪により
非常に素早く再懸濁し非常にゆっくり再沈降する、これ
は、総じて経口投与に適した時間にわたる望ましい均質
性を可能にする。

【００１４】トロバフロキサシンの塩、即ちトロバフロ
キサシンメシレートの新規な結晶形態、哺乳類、特にヒ
トの細菌感染症の治療のための本化合物の使用方法、お
よび本化合物を含む医薬組成物は、前述の米国特許第
５，７６３，４５４号に開示されている。

【００１５】対照的に、その結晶非吸湿性（多形相Ｐ
Ｉ）および吸湿性（多形相ＰＩＩ）多形相ならびに五水
和物から成る群から選ばれる一般式ＩＩ

【化５】の新規なトロバフロキサシン双性イオン（塩に対し）結
晶形態、例えばトロバフロキサシン双性イオンの準安定
形態（針形状）からの製法、ならびにこの化合物を例え
ば懸濁剤として投与することにより哺乳類の細菌感染症
を治療する方法は、前述のＷＯ９７／０７８００に開
示されている。適切な水性バッファー、例えば重炭酸ナ
トリウムに溶解したＴＡＢＬＥＴは、針形状の結晶を含
有している。

【００１６】本発明は、更なる新規なトロバフロキサシ
ン双性イオン結晶、特に刃形状ならびに四面および六面
の両方の木ずり形状物質、好ましくは六面木ずり形状物
質を提供する。前述の公知の針形状物質ならびに新規な
刃および四面木ずり状物質の全ては、水性媒体中で種々
の時間にわたり新規な六面木ずり状物質に変わる。ま
た、本発明は、前述の公知の針形状物質から本発明の刃
および木ずり結晶を調製する新規な方法を提供する。本
発明は、更に、刃および木ずり形状物質間の新規な変換
方法を提供する。更に、適切な水性バッファーにＴＡＢ
ＬＥＴを溶解することにより調製した針形状の結晶は、
やがて六面木ずり形状に変わる。

【００１７】これらの新規なトロバフロキサシン双性イ
オン結晶を含む懸濁剤の経口投与は、認められるほどの
苦み又は後味が無いことに帰着する。加えて、一度再懸
濁したならば、これらの結晶は、沈降するよりもむしろ
懸濁したままである傾向があり、より正確な服用を可能
にする。更に、本発明の懸濁剤は、特定の患者、例えば
子供および高齢者にとってより好ましい剤形を提供す
る。

【００１８】また、本発明は、このような結晶又はこの
ような結晶を含む懸濁剤を投与することにより細菌感染
症を治療する方法を提供する。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明は、刃形状、また
は四面木ずり形状もしくは六面木ずり形状、好ましくは
六面木ずり形状のトロバフロキサシン双性イオンの新規
な結晶形態を含む液状医薬組成物または懸濁剤が、認め
られるほどの苦み又は後味無しに経口的に投与すること
ができるという発見に基づいている。これらの懸濁剤
は、患者にＴＡＢＬＥＴまたはアラトロフロキサシン
（プロドラッグ）メシレート注射に加えて別の剤形を提
供する。

【００２０】第一の態様において、本発明は、以下のＸ
線湿潤ケーキ回析パターン

【表３】を示すことにより特徴付けられる、六面の木ずり形状の
新規な結晶トロバフロキサシン双性イオンを提供する。

【００２１】上記で考察したように、ＴＡＢＬＥＴが、
適切な水性バッファー（約ｐＨ４から約ｐＨ１１のｐＨ
に調整する水性バッファー、例えば重炭酸ナトリウム）
に溶解して針形状のトロバフロキサシン双性イオンに帰
する場合、これらの針状物質は、時間とともに、例えば
数週間で新規な六面木ずり状物質に変わる。しかしなが
ら、溶解したＴＡＢＬＥＴが、一般的にそれだけですぐ
さまの経口投与に備えていると仮定して、ＴＡＢＬＥＴ
中の保存剤の欠如と合わせて考えると、経口投与に先立
ち、このような針状物質から六面木ずり状物質への変換
を可能にするのに十分な時間が経過するとは考えられな
い。

【００２２】第二の態様において、本発明は、標準単結
晶Ｘ線結晶学的解析から誘導される以下の結晶パラメー
ター：一般式−Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_３Ｆ_３（双性イオ
ン）、Ｃ_２０Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３Ｆ_３ ⁻Ｎａ^＋・４．７５Ｈ
_２Ｏ（５１２．９）；セルディメンション−ａ＝１１．
２０２（２）Å、ｂ＝１５．２６３０（１）Å、ｃ＝１
５．８９１０（１）Å、α＝１０３．２４（１）^０、β
＝１１０．０２（１）^０、γ＝１０８．７１（１）^０、
Ｖ＝２２３５．８（４）Å^３；および空間群−Ｐ１バー
により特徴付けられる、四面の木ずり形状の新規な結晶
トロバフロキサシン双性イオン／水和物を提供する。

【００２３】第三の態様において、本発明は、以下のＸ
線粉末回析パターン

【表４】を示すことにより特徴付けられる、刃形状の新規な結晶
トロバフロキサシン双性イオンを提供する。

【００２４】第四の態様において、本発明は、前述の木
ずり状物質および刃状物質を調製する新規な方法を提供
する。木ずり状物質および刃状物質は、前述の針状物質
から調製することができる。木ずり状物質は、直接、針
状物質から、又は針状物質を初めに刃状物質に変換した
ところから調製することができる。刃状物質は、木ずり
状物質から調製することもできる。

【００２５】本発明は、トロバフロキサシン酸付加塩の
水溶液を調製し；この水溶液のｐＨを約ｐＨ４から約ｐ
Ｈ１０のｐＨに調整することによりこの塩から双性イオ
ンを析出させ；そして、この溶液を一定時間室温で保つ
工程をこの順序で含む、針状物質から六面の木ずり状物
質を調製する新規な方法を提供する。好ましいｐＨは、
約ｐＨ４から約ｐＨ７である。トロバフロキサシン酸付
加塩の好ましい量は、約１０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍ
ｇ／ｍＬである。トロバフロキサシン酸付加塩の特に好
ましい量は、約３５ｍｇ／ｍＬから約１２０ｍｇ／ｍＬ
である。トロバフロキサシン酸付加塩の特別好ましい量
は、約１００ｍｇ／ｍＬである。トロバフロキサシン酸
付加塩は、約５℃から約４０℃の好ましい温度；約１５
℃から約３０℃の特に好ましい温度；そして約２５℃か
ら約３０℃の特別に好ましい温度で水に加える。

【００２６】本発明は、すぐ上で述べた方法に加熱およ
び冷却工程を加えることにより針状物質から刃状物質を
経て六面の木ずり状物質を調製する他の方法を提供す
る。更に詳しくは、この方法は、トロバフロキサシン酸
付加塩の水溶液を調製し；少なくとも約７０℃の第一温
度でこの水溶液のｐＨを約ｐＨ４から約ｐＨ１０のｐＨ
に調整することによりこの塩から双性イオンを析出さ
せ；そして、この溶液を約７０℃未満の第二温度に冷却
する工程をこの順序で含む。好ましいｐＨは、約ｐＨ４
から約ｐＨ７である。

【００２７】本発明は、トロバフロキサシン酸付加塩の
水溶液を調製し；少なくとも約７０℃の第一温度でこの
水溶液のｐＨを約ｐＨ９から約ｐＨ１２のｐＨに調整す
ることによりこの塩から双性イオンを析出させ；そし
て、この溶液を約７０℃未満の第二温度に冷却すること
を含む、針状物質から刃状物質および四面の木ずり状物
質を経て六面の木ずり状物質を調製する更に別の方法を
提供する。この冷却後、そしてこの一定の時間が経過し
て前述の六面木ずり状物質が生じる前（例えば、約２日
から約５日）に、結晶は、刃状物質から新規な四面木ず
り状物質に変わる（例えば、約１２時間から約３６時
間）。好ましいｐＨは、約ｐＨ９．５である。

【００２８】また、本発明は、木ずり状物質を含む溶液
を少なくとも約７０℃の温度に加熱することにより、こ
の開示で提供されるいずれかの六面の木ずり状調製物の
刃状物質への変換にも備える。

【００２９】更に少ない苦み又は後味が、約ｐＨ６から
約ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７の最終ｐＨに調整した本
発明の結晶調製物について報告されている。従って、結
果として起こる結晶調製が、必要な場合、約ｐＨ６から
約ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７にｐＨを調整する更なる
工程を含むことが好ましい。

【００３０】第五の態様において、本発明は、四面もし
くは六面の木ずり形状または刃形状の新規なトロバフロ
キサシン双性イオン結晶、および薬学的に許容すること
のできる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を
提供する。特に好ましい態様において、本発明は、経口
投与用医薬組成物を提供する。特別に好ましい態様にお
いて、本発明は、経口投与用液状医薬組成物を提供す
る。

【００３１】この第五の態様の他の特別に好ましい態様
において、本発明は、抗菌に効果的な量の刃形状または
四面木ずり形状もしくは六面の木ずり形状の新規なトロ
バフロキサシン双性イオン結晶、および薬学的に許容す
ることのできる担体、賦形剤または希釈剤を含む経口投
与用懸濁剤を提供し、ここで、薬学的に許容することの
できるとは、担体、希釈剤、賦形剤、医薬品添加物、お
よび／または塩が、処方物の他の成分と配合可能であ
り、その受領者に対し有害でない必要があるが、但し、
この懸濁剤が、この四面木ずり形状又はこの六面木ずり
形状物質を含む場合、この懸濁剤は、この木ずり形状を
維持するのに十分な量の水を含んでいる。懸濁剤は、任
意に更に１種以上の懸濁化剤、１種以上の固化防止剤、
１種以上の防腐剤、１種以上の緩衝剤、１種以上の甘味
剤および１種以上の着香剤を含む。

【００３２】好ましい懸濁剤は、六面の木ずり形状のト
ロバフロキサシン双性イオン、懸濁化剤、固化防止剤、
防腐剤の組み合わせ、および緩衝剤の組み合わせを含
み、約ｐＨ６から約ｐＨ８のｐＨを有する。

【００３３】別の好ましい懸濁剤は、六面の木ずり形状
のトロバフロキサシン双性イオン、懸濁化剤、固化防止
剤、防腐剤の組み合わせ、緩衝剤の組み合わせ、甘味
剤、および着香剤を含み、約ｐＨ６から約ｐＨ８のｐＨ
を有する。

【００３４】特に好ましい懸濁剤は、約１ｍｇ／ｍＬか
ら約４０ｍｇ／ｍＬの六面の木ずり形状のトロバフロキ
サシン双性イオン、約０．０５重量％から約１．０重量
％のキサンタンガム、約０．０１重量％から約２．０重
量％のコロイド状二酸化珪素、約０．５ｍｇ／ｍＬから
約３．０ｍｇ／ｍＬのメチルパラベン、約０．０５ｍｇ
／ｍＬから約０．３ｍｇ／ｍＬのプロピルパラベン、約
０．０５ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬのブチルパ
ラベン、約５ｍＭから約１００ｍＭの燐酸水素二ナトリ
ウム無水物(sodium phosphate dibasic anhydrous)およ
び燐酸二水素ナトリウム一水和物(sodium phosphate mo
nobasic monohydrate)の組み合わせ、約１０重量％から
約６０重量％のショ糖、および約０．０１重量％から約
１．０重量％の苺味の着香剤を含み、約ｐＨ６．７から
約ｐＨ７．３のｐＨを有する。

【００３５】特別に好ましい懸濁剤は、約１０ｍｇ／ｍ
Ｌから約２０ｍｇ／ｍＬの六面の木ずり形状のトロバフ
ロキサシン双性イオン、約０．２０重量％から約０．３
０重量％のキサンタンガム、約０．０５重量％から約
０．２０重量％のコロイド状二酸化珪素、約０．５ｍｇ
／ｍＬから約３．０ｍｇ／ｍＬのメチルパラベン、約
０．０５ｍｇ／ｍＬから約０．３ｍｇ／ｍＬのプロピル
パラベン、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍ
Ｌのブチルパラベン、約５ｍＭから約１００ｍＭの燐酸
水素二ナトリウム無水物(sodium phosphate dibasic an
hydrous)および燐酸二水素ナトリウム一水和物(sodium
phosphate monobasic monohydrate)の組み合わせ、約１
０重量％から約３０重量％のショ糖、および約０．０３
重量％から約０．６重量％の苺味の着香剤を含み、約７
のｐＨを有する。

【００３６】やはり提供されるのは、この第一の態様で
明確にした結晶及びこの結晶のこの六面木ずり形状を保
つのに十分な量の水を含む水性懸濁剤、並びにこの第二
の態様で明確にした結晶及びこの結晶のこの四面木ずり
形状を保つのに十分な量の水を含むものである。

【００３７】第六の態様において、本発明は、抗菌に効
果的な量の刃形状、または四面の木ずり形状もしくは六
面の木ずり形状の新規な結晶トロバフロキサシン双性イ
オンを哺乳類に投与することを含む、この哺乳類の細菌
感染症を治療する方法を提供し、ここで、治療には、と
りわけ予防的（例えば、予防）、緩和的および治癒的治
療が含まれる。

【００３８】前述のものを含む本明細書で引用した全て
の文献は、参照によりそれらの全体を本明細書に含める
ものとする。

【００３９】特に断らない限り、この書類全体を通じ、
％は、パーセントであり、℃は、摂氏度であり、ｄは、
日であり、ｇは、グラムであり、ｈは、時間であり、ｋ
ｇは、キログラムであり、Ｌは、リットルであり、ｍｇ
は、ミリグラムであり、ｍｉｎは、分であり、ｍＬは、
ミリリットルであり、ｍＭは、ミリモル（濃度）であ
り、Ｎは、規定（濃度）であり、ＮａＨＣＯ_３は、重炭
酸ナトリウム、ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり、
ＲＴは、室温であり、ｒｐｍは、分あたりの回転数であ
る。

【００４０】上記で考察したように、この開示物は、新
規なトロバフロキサシン双性イオン結晶を調製するいく
つかの新規な方法、および細菌感染症の治療のための液
状懸濁医薬組成物中のそれの使用法を提供する。

【００４１】これらの方法のほとんどは、均質性を保つ
ように必要に応じて攪拌しながらトロバフロキサシン酸
付加塩を水に加える工程により開始する。いずれの適切
な酸付加塩も本発明の方法に用いることができる。この
ような酸付加塩の適切な陰イオンとしては、例えば、臭
化水素酸、塩酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸の
ような鉱酸；スルファミン酸、スルホン酸、例えばベン
ゼンスルホン酸（ベシレート）、ｐ−トルエンスルホン
酸（トシレート）、メタンスルホン酸（メシレート）お
よびトリフルオロメタンスルホン酸（トリフルオロメシ
レート）のような有機酸；ならびに酢酸、アスコルビン
酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グルコ
ン酸、マレイン酸、リンゴ酸、プロピオン酸、コハク
酸、および酒石酸のようなカルボン酸が挙げられる。メ
シレートが、好ましい陰イオンである。

【００４２】次いで、針形状のトロバフロキサシン双性
イオンを含む水溶液のｐＨを測定し、用いようとする特
定の方法に依存するｐＨに調整する。例えば、六面木ず
り状物質を、直接針状物質から調製する場合、ｐＨを、
少なくとも約ｐＨ４から約ｐＨ１０、好ましくは約ｐＨ
６から約ｐＨ８、そして最も好ましくは約ｐＨ７に調整
する。しかしながら、ｐＨをｐＨ４とｐＨ５の間、好ま
しくはｐＨ４．３に調整することは、針状物質から木ず
り状物質への変換を、例えば、数週に対し数日にはかど
らせる。このようにはかどらせるためにこのような低い
ｐＨを用いる場合、変換が終了した後のその結果生じた
溶液を、次いで、約ｐＨ６から約ｐＨ８のｐＨ、好まし
くは約ｐＨ７に調整する。更に、六面木ずり状物質を、
針状物質から刃状物質および四面木ずり状物質を経て、
この順序で調製する場合、ｐＨを、約ｐＨ９から約ｐＨ
１２、好ましくは約ｐＨ９．５に調整する。当業者等
は、この開示物から、与えられたいずれの状況でもトロ
バフロキサシン双性イオンを含む水溶液のｐＨを調製し
て所望の結晶形状物を形成させる方法を理解するであろ
う。用いる方法が、針状物質から刃状物質および四面木
ずり状物質を経て六面木ずり状物質を調製する方法であ
る場合、ＮａＯＨが、約ｐＨ９から約ｐＨ１２にｐＨを
調整するのに好ましい塩基である。このようなＮａＯＨ
の好ましい濃度は、約１％から約２０％である。このよ
うなＮａＯＨの特に好ましい濃度は、約１０％である。

【００４３】当業者等が認めるように、ｐＨの変化に影
響することのできるいずれの適切な物質も、本発明の方
法に、または本発明のいずれの懸濁剤のｐＨを調整する
ためにも用いることができ、例えば、いずれの適切な酸
または塩基も、トロバフロキサシン双性イオンの水溶液
のｐＨを調整するために、ならびにｐＨ調整を必要とす
る、そして更には、例えば、トロバフロキサシン双性イ
オンを創出するためにＮａＨＣＯ_３を用いてＴＡＢＬＥ
Ｔを中和することを含む、本発明のいずれの新規な方法
のいずれの他の工程にも用いることができる。適切な塩
基としては、水酸化、炭酸および重炭酸、燐酸アルカリ
またはアルカリ土類のような無機塩基、ならびにクエン
酸塩、トリ（Ｃ_１−６）アルキルアミン類、ピリジンお
よびモルホリンのような有機塩基が挙げられる。例え
ば、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、燐酸カルシウム、または硫
酸マグネシウムは、ｐＨを上げるのに用いることができ
るし、一方、塩酸または硫酸は、ｐＨを下げるのに用い
ることができる。更に、例えば、本方法の溶液にｐＨ試
験紙を浸す、または適切なｐＨメーターを用いることを
含むｐＨを測定するいずれの適切な方法も、本発明の方
法に用いることができる。

【００４４】針状物質から直接六面木ずり状物質を調製
するための本発明の方法に加え、本発明は、針状物質か
らではあるが六面木ずり状物質の前に刃状物質への変換
を経由して六面木ずり状物質を調製する方法も提供す
る。刃状物質は、針状物質調製物を加熱することにより
針状物質から調製する。更に詳しくは、針形状のトロバ
フロキサシン双性イオンを含む前述の水溶液中の塩から
の双性イオンの前述の析出は、少なくとも約７０℃の温
度で行う。加熱した溶液を、次いで、約７０℃未満の温
度、好ましくは室温に冷却する。刃状物質を含む溶液の
冷却は、刃状物質の六面木ずり状物質への変換を可能に
する。針状物質および木ずり状物質と違って、本発明の
刃状物質は、それらの結晶構造を保持するのに水和し続
ける必要がない、即ち、刃状物質は、針状物質および木
ずり状物質が、脱水により他の結晶構造へ変換している
間に単離することができる。

【００４５】当業者等には、本開示物に照らしてお分か
りのように、゛単離できない形状物゛、即ち四面および六
面木ずり形状物のＸ線データは、湿潤濾過ケーキ上を素
早く走査することにより得ることができる。更に、当業
者等は、このような変換前にＸ線データを得ることがで
きるように、どの時点で湿潤濾過ケーキ（または濾過ペ
ースト）が他の形状物に変換し始めるかを確認する方法
も分かるはずである。例えば、このような変換点は、標
準偏光顕微鏡を用いて測定することができる。本発明の
四面および六面木ずり形状物の前述の変換点は、それら
が存在する水懸濁液から、水がこのような測定に適切な
一定時間実質的に蒸発しないことから容易に測定され
る。更に、当業者等は、本説明から、所定量の時間に所
定の接続点で本発明の四面木ずり形状または六面木ずり
形状のいずれかを維持するのに適した水の量が分かるは
ずである。例えば、当業者等は、結晶の表面領域が認め
うる程度まで乾燥することが不利であることが分かるは
ずである。

【００４６】いずれかの適切な方法で水溶液に熱をかけ
ることができ、以下に提供する実施例で述べるように、
加熱マントルの使用が、通常便利である。

【００４７】同様に、例えば、室温、氷浴、冷蔵室に放
置する、または単純に熱源を取り外す等のいずれの冷却
方法も本発明の方法に用いることができる。当業者等
は、この説明から、冷却工程を含む本発明のいずれかの
所定の方法の変換点を、選択した冷却速度により或る程
度操作することができることが分かるはずである。例え
ば、所望の程度の変換を達成するために、反応物を、適
切に拡大した時間、例えば約３０分にわたって冷却する
ことができる、または適切に短時間、例えば数分にわた
って冷却し、次いで、適切な時間、例えば約２４時間維
持することができる。上記で考察したように、当業者等
は、例えば標準偏光顕微鏡を用いて本発明のいずれかの
規定の方法の進行および変換の程度を監視することがで
きる。

【００４８】当業者等は、本発明のいずれかの規定の方
法のいずれかの工程について述べられている時間が、一
部、例えば、ｐＨ、温度および濃度等のようなパラメー
ターに依存することが、この開示物から分かるはずであ
り、また、本開示物に基づいて、適切なパラメーター
（これらのような）を選択していずれの所望の結果も達
成することができるはずである。このような変形は、本
発明の範囲内であると考えられ、よって、付記する特許
請求の範囲の範囲内であるとみなされる。

【００４９】本発明の新規なトロバフロキサシン双性イ
オンのいずれの結晶も、本発明の懸濁剤に用いることが
できる。また、これらの新規な結晶は、他の適切ないず
れの剤形（例えば、錠剤、注射用液剤）でも投与するこ
とができ、当業者等は、本開示物に鑑み標準製薬慣習に
基づくいずれの適切な剤形も調製する方法が分かるはず
である。しかしながら、先に考察したように、本発明
は、主として、経口投与用液状懸濁医薬組成物の提供に
向けられている。

【００５０】六面木ずり形状が、約室温で水性環境にお
いて本明細書で考察した最も安定した形状である、即
ち、他の全ての形状物は、室温で水性媒体中で六面木ず
り状物質に変換することから、本発明の懸濁剤は、六面
木ずり形状物を含むことが好ましい。加えて、懸濁剤の
ｐＨが、約ｐＨ６から約ｐＨ８であることがやはり好ま
しく、更に好ましくは約ｐＨ６．７から約ｐＨ７．３、
そして最も好ましくは約ｐＨ７である。更に、懸濁剤の
薬学的に許容することのできる担体、賦形剤または希釈
剤が、水であることが、やはり好ましい。

【００５１】いずれの新規な双性イオン形状物のいずれ
の適切な量も、本発明の懸濁剤に用いることができ、当
業者等は、所定の状況、例えば、薬剤投与計画、または
患者にとってのこのような量を調節する方法が分かるは
ずである。例えば、当業者等は、例えば、患者が感染し
ている細菌の型、経口的に投与するのに都合のよい懸濁
剤の容量（例えば、約０．５ｍＬから約２０ｍＬ）、お
よび双性イオンの効力に依存して、どのくらいの双性イ
オンが所定の患者に適しているか分かるはずである。本
発明の双性イオンの好ましい量は、約１ｇ／ｍＬから約
４０ｍｇ／ｍＬである。本発明の双性イオンの更に好ま
しい量は、約１０ｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬであ
る。

【００５２】当業者等が認めるように、標準製薬慣習、
例えば処方技術により例示されるように、与えられた状
況にとって好ましい場合、いずれの適切な更なる成分も
本発明の懸濁剤に加えることができる。下記で更に十分
に説明するように、好ましい更なる成分としては、懸濁
化剤、固化防止剤、防腐剤、緩衝剤、甘味剤、着香剤、
ｐＨ調節剤、ならびに、例えば植物性染料または顔料の
ような着色剤、例えばポリソルベート６０、ポリソルベ
ート８０、ポリビニルピロリドンおよびプロピレングリ
コールのような非イオン性可塑剤と通常組み合わせたＴ
ｉＯ_２が挙げられる。当業者等が認めるように、特定の
懸濁剤に実際に用いられるこれらの物質の量は、大部
分、選択した正確な物質および与えられた懸濁剤の他の
成分に依存する。当業者等は、どの物質を選び、このよ
うな物質のどのくらいの量を所定の懸濁剤に含有させる
べきかがこの開示物に基づき分かるはずである。

【００５３】本発明の懸濁剤は、更に、１種以上の懸濁
化剤（当業界で゛増粘剤゛または゛増ちょう剤゛とも称され
る）をいずれの適切な濃度でも含むことができる。いず
れの適切な懸濁化剤、または懸濁化剤の適切な組み合わ
せも、本発明の懸濁剤に用いることができる。適切な懸
濁化剤としては、例えば、ヒドロコロイドガム、例えば
キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、
トラガカントガム等が挙げられる。更なる適切な懸濁化
剤としては、例えば、ステアリン酸アルミニウム、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような
合成物質が挙げられる。キサンタンガムが、好ましい懸
濁化剤である。好ましい量は、懸濁剤の総重量に基づき
約０．０５重量％から約１．０重量％である。更に好ま
しい量は、約０．２０重量％から約０．３０重量％であ
る。

【００５４】当業者等は、懸濁化剤を含む懸濁剤に固化
防止剤を含有させることが有利であると認めるであろ
う。いずれの適切な固化防止剤、または固化防止剤の適
切な組み合わせも、本発明の懸濁剤に用いることができ
る。好ましい固化防止剤は、コロイド状二酸化珪素であ
る。当業者等は、所定の懸濁剤にとってのコロイド状二
酸化珪素の適切な量、即ち、しっかりした、再懸濁する
のが困難な（緩慢な物理的攪拌の限度を越えている）ケ
ーキを輸送および貯蔵の普通の条件下で形成しないよう
な量であって、ゲル化を引き起こさない量をどのように
選択するか分かるはずである。固化防止剤の好ましい量
は、懸濁剤の総重量に基づき約０．０１重量％から約
２．０重量％である。固化防止剤の更に好ましい量は、
約０．０５重量％から約０．２０重量％である。

【００５５】いずれの適切な防腐剤、または防腐剤の適
切な組み合わせも、本発明の懸濁剤に用いることができ
る。本発明の懸濁剤の他の任意の成分に関して、当業者
等は、特定の懸濁剤に用いる防腐剤の量が、大部分、用
いる正確な防腐剤、懸濁剤のｐＨ、および所定の懸濁剤
を構成する他の成分の関数であることを認めるであろ
う。本発明の懸濁剤に含ませるのに適切な防腐剤として
は、例えば、パラベン類、ベンジルアルコール、安息香
酸ナトリウム、フェノール、塩化ベンザルコニウム、チ
メロサール、クロロブタノール、安息香酸、重亜硫酸ナ
トリウム、およびプロピオン酸ナトリウムが挙げられ
る。パラベン類が、好ましい防腐剤である。例えば、メ
チルパラベンの好ましい量は、懸濁剤の重量に基づき、
約０．５ｍｇ／ｍＬから約３．０ｍｇ／ｍＬであり、プ
ロピルパラベンは、懸濁剤の重量に基づき、約０．０５
ｍｇ／ｍＬから約０．３ｍｇ／ｍＬであり、そしてブチ
ルパラベンは、懸濁剤の重量に基づき、約０．０５ｍｇ
／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬである。

【００５６】いずれの適切な緩衝剤、または緩衝剤の適
切な組み合わせも、本発明の懸濁剤に用いることができ
る。適切な緩衝剤としては、例えば、燐酸水素二ナトリ
ウム無水物(sodium phosphate dibasic anhydrous)、燐
酸二水素ナトリウム一水和物(sodium phosphate monoba
sic monohydrate)、及びその組み合わせが挙げられる。
好ましい緩衝剤としては、燐酸水素二ナトリウム無水物
(sodium phosphate dibasic anhydrous)および燐酸二水
素ナトリウム一水和物(sodium phosphate monobasic mo
nohydrate)の組み合わせが挙げられる。緩衝剤の好まし
い量は、懸濁剤の全成分を合わせた懸濁剤のｐＨが、約
ｐＨ６から約ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ６．７から約ｐ
Ｈ７．３、最も好ましくは約ｐＨ７のｐＨを有するよう
な、約５ｍＭから約１００ｍＭである。更に好ましい量
は、約１０ｍＭから約３０ｍＭである。

【００５７】いずれの適切な甘味剤、又はその適切な組
み合わせも、本発明の懸濁剤に用いることができる。適
切な甘味剤としては、例えば、ショ糖、果糖、ブドウ
糖、ソルビトール、ならびに人工甘味料、例えば、アス
パルテーム、サッカリンおよびキシリトールが挙げられ
る。ショ糖が、好ましい甘味剤である。甘味剤の好まし
い量は、懸濁剤の総重量に基づき約１０重量％から約６
０重量％である。甘味剤の更に好ましい量は、約１０重
量％から約３０重量％である。

【００５８】いずれの適切な着香剤、又はその適切な組
み合わせも、本発明の懸濁剤に用いることができる。適
切な着香剤としては、例えば、合成フレーバー油および
着香香料および／または植物の葉、花、果実等から抽出
する天然油ならびにその組み合わせが挙げられる。適切
な油としては、例えば、シナモン油、冬緑油、ペパーミ
ント油、丁字油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タ
イム油、スギの葉油、ナツメッグ油、セージ油、苦扁桃
油、およびカシア油が挙げられる。更なる適切な着香剤
としては、例えば、バニラ、柑橘類油（例えば、レモ
ン、オレンジ、ブドウ、ライム、グレープフルーツ）、
クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末、クリ
ーム、チョコレート、モカ、スペアミント、およびコー
ラが挙げられる。適切なフレーバーエッセンスとして
は、例えば、リンゴ、アンズ、バナナ、サクランボ、モ
モ、ナシ、パイナップル、プラム、キイチゴおよびイチ
ゴが挙げられる。また、いずれの適切な風船ガム香料
も、本発明の懸濁剤に用いることができる。イチゴフレ
ーバーが、好ましい着香剤である。着香剤の好ましい量
は、懸濁剤の総重量に基づき約０．０１重量％から約
１．０重量％である。着香剤の更に好ましい量は、約
０．３０重量％から約０．６０重量％である。

【００５９】本発明の好ましい懸濁剤は、更に、１種以
上の懸濁化剤、１種以上の固化防止剤、１種以上の防腐
剤、１種以上の緩衝剤、１種以上の着香剤および１種以
上の甘味剤を含む。特に好ましいものは、キサンタンガ
ム、コロイド状二酸化珪素、メチル、プロピルおよびブ
チルパラベンの組み合わせ、燐酸水素二ナトリウム無水
物(sodium phosphate dibasic anhydrous)および燐酸二
水素ナトリウム一水和物(sodium phosphate monobasic
monohydrate)の組み合わせ、ならびにショ糖、ならびに
苺味の着香剤を含む、懸濁剤である。

【００６０】上記で考察したように、本発明の懸濁処方
物は、標準製薬処方慣習を用いて調製する。更に、活
性、活性を試験する方法、用量、剤形、投与方法および
トロバフロキサシンに関する背景情報は、前述の出版さ
れた特許および係属中の国際出願、ならびにＴＡＢＬＥ
Ｔおよび静脈投与用アラトロフロキサシン（プロドラッ
グ）メシレートについてはＰＤＲに明らかにされてい
る。通常、本発明の好ましい経口懸濁剤は、非小児患者
には体重（ｋｇ）当たり約１００から約３００ｍｇのト
ロバフロキサシン双性イオン結晶相当物、小児患者には
約２から約５ｍｇを、それぞれ適切な容量で含む。

【００６１】本発明の処方物の経口投与は、通常の経口
投与様式により達成され、懸濁剤は、飲み込まれる。あ
るいは、懸濁剤は、適切な場合、食物および飲み物と混
合してもよい。更には、他のいずれの適切な経口投与方
法も、本発明の一部であると考えられる。

【００６２】

【発明の実施の形態】上記で考察したように、本開示物
に照らし、標準製薬慣習および方法と共に、それら全て
の全体を本明細書に含めるものとする、出版された特
許、係属中の国際出願ならびに関連する科学および医学
文献、例えば、ＰＤＲを、当業者等により用いて、異な
る結晶形状のトロバフロキサシン双性イオン、および双
性イオンを含む医薬組成物（特に、液状懸濁剤）を調
製、ならびに抗菌に効果的な量の双性イオンを哺乳類に
投与することによりこのような哺乳類を治療することが
できる。好ましい哺乳類としては、ヒトおよびコンパニ
オン動物が挙げられる。特に好ましい哺乳類は、ヒトで
ある。

【００６３】

【一般的実施例手順】以下の実施例は、単に具体的説明
を目的として提供しており、付記する特許請求の範囲に
より明確にされる本発明を制限するものではない。

【００６４】また、実施されても良い他の変形および改
変例も、本発明の一部であり、そのままで付記する特許
請求の範囲の範囲内にあることは、当然のことである。

【実施例】

【００６５】実施例１：針状物質の調製滅菌水（２．６４ｋｇ）を２２Ｌの丸底フラスコに入
れ、トロバフロキサシンのメシレート塩（１２３．２
ｇ）を攪拌しながら加え、フラスコを光から保護した。
溶液を１０分間攪拌した。１から２分にわたって１０％
ＮａＯＨ（約９１ｇ、ｗ／ｗ）を加え、次いで、ｐＨが
７．３になるまで１から２分にわたって１％ＮａＯＨ
（約４８ｇ、ｗ／ｗ）を加えることによりｐＨをｐＨ
７．３に調整した。溶液を２０分間攪拌し（光から保護
して）、ｐＨをｐＨ７．３で維持し、上記で提供された
特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す針形状の双性イオン
結晶を含む湿潤スラリーを形成した。

【００６６】実施例２：針状物質から直接の六面木ずり
状物質の調製針状物質を、実施例１で述べたものと同様の方法で調製
した。針状物質を、次いで、室温で約６週間静置した。
その結果できた結晶は、上記で提供した六面木ずり状物
質の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示した。

【００６７】実施例３：針状物質から直接の刃状物質の
調製滅菌水（２．６４ｋｇ）を２２Ｌの丸底フラスコに入
れ、トロバフロキサシンのメシレート塩（１２３．２
ｇ）を攪拌しながら加え、フラスコを光から保護した。
溶液を１０分間攪拌した。７０℃超に加熱しながら、１
から２分にわたって１０％ＮａＯＨ（約９１ｇ、ｗ／
ｗ）を加え、次いで、ｐＨが７．３になるまで１から２
分にわたって１％ＮａＯＨ（約４８ｇ、ｗ／ｗ）を加え
ることによりｐＨをｐＨ７．３に調整した。溶液を２０
分間攪拌し（光から保護して）、ｐＨをｐＨ７．３で維
持した。その結果できた結晶は、上記で提供した刃状物
質の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示した。

【００６８】実施例４：刃状物質からの六面木ずり状物
質の調製刃状物質を、実施例３で述べたものと同様の方法で調製
した。水溶液を冷ました。その結果できた結晶は、上記
で提供した六面木ずり状物質の特徴的Ｘ線粉末回折パタ
ーンを示した。

【００６９】実施例５：針状物質から刃状物質を経由し
た四面木ずり状物質の調製滅菌水（２．６４ｋｇ）を２２Ｌの丸底フラスコに入
れ、トロバフロキサシンのメシレート塩（１２３．２
ｇ）を攪拌しながら加え、フラスコを光から保護した。
溶液を１０分間攪拌した。７０℃超に加熱しながら、１
から２分にわたって１０％ＮａＯＨ（約９１ｇ、ｗ／
ｗ）を加え、次いで、ｐＨが９．５を超えるまで１から
２分にわたって１％ＮａＯＨ（約５５ｇ、ｗ／ｗ）を加
えることによりｐＨをｐＨ９．５超に調整した。溶液
を、室温に冷まし、約２４時間室温で静置した。その結
果できた結晶は、上記で提供した四面木ずり状物質の特
徴的結晶パラメーターを示した。

【００７０】実施例６：四面木ずり状物質からの六面木
ずり状物質の調製四面木ずり状物質を、実施例５で述べたものと同様の方
法で調製し、次いで、溶液を、更に５日間室温で静置し
た。その結果できた結晶は、上記で提供した六面木ずり
状物質の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示した。

【００７１】実施例７：六面木ずり状物質からの刃状物
質の調製実験を３回重複して実施した、即ち、六面木ずり状物質
を、実施例２、４および６で述べたものと同様の方法で
調製した。それぞれの木ずり状物質調製物を、次いで、
約７０℃に加熱した。その結果できた結晶は、上記で提
供した刃状物質の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示し
た。

【００７２】実施例８：六面木ずり状物質を含む懸濁剤
の調製針状物質を、実施例１で述べたものと同様の方法で調製
した。

【００７３】滅菌水（５．７５ｋｇ）を１２Ｌの丸底フ
ラスコに加え、約６７℃から約７０℃に加熱した。メチ
ルパラベン（１０．０ｇ）、プロピルパラベン（２．０
ｇ）およびブチルパラベン（１．０ｇ）をフラスコに加
えた。パラベンが溶解するまで溶液を攪拌し、次いで室
温に冷ました。次いで、燐酸水素二ナトリウム無水物(s
odium phosphate dibasic anhydrous)（２８．２ｇ）お
よび燐酸二水素ナトリウム一水和物(sodium phosphate
monobasic monohydrate)（１４．０ｇ）を加え、続いて
ショ糖が溶解するまで攪拌しながらショ糖（２．０ｋ
ｇ）を加えた。その結果できた医薬品添加物溶液のｐＨ
を、ｐＨ７．３で維持した。医薬品添加物溶液を、次い
で、針状物質を含む溶液に混ぜた。イチゴフレーバー
（６０．０ｇ、０．９３５４ｇ／ｍＬの濃度）を加え
た。その結果できた懸濁処方物を攪拌し、懸濁処方物の
ｐＨを、ｐＨ７．３で維持した。針状物質を室温で維持
し、約６週間後に六面木ずり状物質に変換した。その結
果できた結晶は、上記で提供した六面木ずり状物質の特
徴的Ｘ線粉末回折パターンを示した。

【００７４】実施例９：六面木ずり状物質を含む懸濁剤
の調製水中の約１００ｍｇ／ｍＬのトロバフロキサシンのメシ
レート塩の懸濁液を、トロバフロキサシンメシレートと
水を混合することにより室温で調製した。約２２０ｒｐ
ｍで攪拌しながら、約２０分にわたり各ｍＬの懸濁液に
１０％ＮａＯＨ（９２ｍｇ）を加えることにより懸濁剤
のｐＨを約ｐＨ４．０から約ｐＨ４．６のｐＨに調整
し、攪拌を強め、よって、懸濁液の均質なｐＨを保証し
た。１時間の攪拌後、懸濁液を、２４時間攪拌せずに放
置した。この間に、湿潤スラリー中の針状物質は、六面
木ずり状物質に変換した。Ｘ線粉末回折および顕微鏡検
査により、完全な変換を確認した。その結果できた結晶
は、上記で提供した六面木ずり状物質の特徴的Ｘ線粉末
回折パターンを示した。結晶形状変換後、懸濁液のｐＨ
を、１％ＮａＯＨでｐＨ７．３に調整した。

【００７５】医薬品添加物溶液を、実施例８で述べたも
のと同様の方法で調製した。

【００７６】懸濁液を医薬品添加物溶液で希釈して
（１：９、懸濁液：医薬品添加物溶液）六面木ずり状物
質の１０ｍｇ／ｍＬ懸濁剤を得た。

【００７７】実施例１０：六面木ずり状物質を含む懸濁
剤の調製水中の約１００ｍｇ／ｍＬのトロバフロキサシンのメシ
レート塩の懸濁液を、トロバフロキサシンメシレート
（１．２４５ｇ）と水（７．８６２ｇ）を混合すること
により室温で調製した。約２２０ｒｐｍで攪拌しなが
ら、約２０分にわたり１０％ＮａＯＨ（０．９１１１
ｇ）を加えることにより懸濁剤のｐＨを約ｐＨ４．０か
ら約ｐＨ４．６のｐＨに調整し、攪拌を強め、よって、
懸濁液の均質なｐＨを保証した。１時間の攪拌後、懸濁
液を、２４時間攪拌せずに放置した（この時点で完全な
変換が起こった）。次いで、水（１８．７２６ｇ）の添
加により、懸濁液を３５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ｐＨ
を、約０．４８０ｇの１％ＮａＯＨで約ｐＨ６．８から
約ｐＨ７．２に調整した。

【００７８】メチルパラベン（０．１００ｇ）、プロピ
ルパラベン（０．０２０ｇ）およびブチルパラベン
（０．０１０ｇ）を水（５７．６０６ｇ）に加え、約６
７℃から約７３℃に加熱する間攪拌することにより、医
薬品添加物溶液を調製した。攪拌を、１時間継続した。
溶液を、約３４℃から約４０℃に冷ました。キサンタン
ガム（０．２７１ｇ）、燐酸二水素ナトリウム一水和物
(sodium phosphate monobasic monohydrate)（０．１０
０ｇ）、燐酸水素二ナトリウム無水物(sodium phosphat
e dibasic anhydrous)（０．３５０ｇ）、ショ糖（２
０．０００ｇ）およびコロイド状二酸化珪素（０．１０
８ｇ）を溶液に加え、これらの成分が溶解するまで攪拌
した。

【００７９】懸濁液および医薬品添加物溶液を合わせ
た。イチゴフレーバー（０．６００ｇ）を、攪拌しなが
ら加えた。１％ＮａＯＨまたは１％ＨＣｌで、ｐＨを、
約ｐＨ６．７から約ｐＨ７．３に調整した。

【００８０】実施例１１：ＴＡＢＬＥＴ由来の針状物質
を含む懸濁剤の調製瓶の中の水（１０ｍＬ）にＴＡＢＬＥＴ（１００ｍｇ）
を加え、５分間崩壊させた。次いで、震盪しながら重炭
酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ；重炭酸ナトリウム（２．
５ｇ）を水（８００ｍＬ）に加え、水で１Ｌに希釈する
ことにより調製した）を加えた。その結果できた懸濁剤
は、１０ｍｇ／ｍＬの針状物質を含有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 １７１１７１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ダニエルレイアレンソンアメリカ合衆国 06340 コネチカット州グロトン市イースタン・ポイント・ロード（番地なし）ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者ソジョカソーニャセクリックアメリカ合衆国 06340 コネチカット州グロトン市イースタン・ポイント・ロード（番地なし）ファイザー・セントラル・リサーチ内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 114 A61K 9/10 A61K 31/4375 A61K 47/02 A61K 47/10 A61K 47/36 A61K 47/46 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】六面の木ずり形状を有し、以下の特徴的
湿潤ケーキＸ線回析パターン【表１】を示す下記一般式【化１】のトロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）
双性イオン結晶。
【請求項２】四面の木ずり形状を有し、以下の特徴的
Ｘ線結晶パラメーター：一般式−Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_３
Ｆ_３（双性イオン）、Ｃ_２０Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３Ｆ_３ ⁻Ｎａ
^＋・４．７５Ｈ_２Ｏ（５１２．９）；セルディメンショ
ン−ａ＝１１．２０２（２）Å、ｂ＝１５．２６３０
（１）Å、ｃ＝１５．８９１０（１）Å、α＝１０３．
２４（１）^０、β＝１１０．０２（１）^０、γ＝１０
８．７１（１）^０、Ｖ＝２２３５．８（４）Å^３；およ
び空間群−Ｐ１バーを示すトロバフロキサシン結晶。
【請求項３】刃形状を有し、以下の特徴的Ｘ線粉末回
析パターン【表２】を示す下記一般式【化２】のトロバフロキサシン双性イオン結晶。
【請求項４】請求項１で定義した通りの結晶を調製す
る方法であって、トロバフロキサシン酸付加塩の水溶液
を調製し；当該溶液のｐＨを約ｐＨ４から約ｐＨ１０の
ｐＨに調整することにより当該塩から当該双性イオンを
析出させ；そして当該溶液を一定時間室温で保つ工程を
この順序で含む、前記方法。
【請求項５】当該トロバフロキサシン酸付加塩が、ト
ロバフロキサシンメシレートである、請求項４で明確に
した通りの方法。
【請求項６】当該ｐＨが、約ｐＨ６から約ｐＨ８であ
り、そして当該一定時間が、少なくとも約１週間であ
る、請求項４で明確にした通りの方法。
【請求項７】当該ｐＨが、約ｐＨ４から約ｐＨ４．６
であり、そして当該一定時間が、約２４時間未満であ
る、請求項４で明確にした通りの方法。
【請求項８】請求項２で定義した通りの結晶を調製す
る方法であって、トロバフロキサシン酸付加塩の水溶液
を調製し；少なくとも約７０℃の第一温度で当該溶液の
ｐＨを約ｐＨ９から約ｐＨ１２のｐＨに調整することに
より当該塩から当該双性イオンを析出させ；そして当該
溶液を約７０℃未満の第二温度に冷却する工程をこの順
序で含む、前記方法。
【請求項９】当該酸付加塩が、トロバフロキサシンメ
シレートであり、当該ｐＨが、ＮａＯＨで調整され、当
該第一温度が約７０℃であり、そして当該第二温度が室
温である、請求項８で明確にした通りの方法。
【請求項１０】当該冷却後、当該溶液を一定時間保つ
ことを更に含む、請求項８で明確にした通りの方法。
【請求項１１】当該第二温度が室温であり、当該一定
時間が約１２から約３６時間である、請求項１０で明確
にした通りの方法。
【請求項１２】当該酸付加塩が、トロバフロキサシン
メシレートであり、当該ｐＨが、ＮａＯＨで調整され、
当該第一温度が約７０℃であり、そして当該第二温度が
室温である、請求項１０で明確にした通りの方法。
【請求項１３】当該一定時間が約１２から約３６時間
である、請求項１２で明確にした通りの方法。
【請求項１４】請求項１で定義した結晶を調製する方
法であって、トロバフロキサシン酸付加塩の水溶液を調
製し；少なくとも約７０℃の第一温度で当該溶液のｐＨ
を約ｐＨ９から約ｐＨ１２のｐＨに調整することにより
当該塩から当該双性イオンを析出させ；当該溶液を約７
０℃未満の第二温度に冷却し、そして当該溶液を約４８
時間を超える時間維持する工程をこの順序で含む、前記
方法。
【請求項１５】当該酸付加塩が、トロバフロキサシン
メシレートであり、当該ｐＨが、ＮａＯＨで調整され、
当該第一温度が約７０℃であり、そして当該第二温度が
室温である、請求項１４で明確にした通りの方法。
【請求項１６】当該第二温度が室温であり、当該一定
時間が約５日である、請求項１４で明確にした通りの方
法。
【請求項１７】当該酸付加塩が、トロバフロキサシン
メシレートであり、当該ｐＨが、ＮａＯＨで調整され、
当該第一温度が約７０℃である、請求項１６で明確にし
た通りの方法。
【請求項１８】請求項３で定義した通りの結晶を調製
する方法であって、トロバフロキサシン酸付加塩の水溶
液を調製し；少なくとも約７０℃の温度で当該水溶液の
ｐＨを約ｐＨ４から約ｐＨ１０のｐＨに調整することに
より当該塩から当該双性イオンを析出させる工程をこの
順序で含む、前記方法。
【請求項１９】当該トロバフロキサシン酸付加塩が、
トロバフロキサシンメシレートであり、当該ｐＨが約７
であり、当該温度が約７０℃である、請求項１８で明確
にした通りの方法。
【請求項２０】請求項１で定義した結晶を調製する方
法であって、トロバフロキサシン酸付加塩の水溶液を調
製し；少なくとも約７０℃の第一温度で当該水溶液のｐ
Ｈを約ｐＨ４から約ｐＨ１０のｐＨに調整することによ
り当該塩から当該双性イオンを析出させ；そして当該溶
液を約７０℃未満の第二温度に冷却する工程をこの順序
で含む、前記方法。
【請求項２１】当該トロバフロキサシン酸付加塩が、
トロバフロキサシンメシレートであり、当該ｐＨが約ｐ
Ｈ７であり、当該第一温度が約７０℃であり、そして当
該第二温度が室温である、請求項２０で明確にした通り
の方法。
【請求項２２】請求項１で定義した通りの結晶、およ
び薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤または
担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】請求項２２で明確にした通りの経口投
与用医薬組成物。
【請求項２４】請求項２３で明確にした通りの懸濁剤
であって、当該懸濁剤が、当該六面木ずり形状を維持す
るのに十分な量の水を含むことを条件とする、前記懸濁
剤。
【請求項２５】請求項２で定義した通りの結晶、およ
び薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤または
担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】請求項２５で明確にした通りの経口投
与用医薬組成物。
【請求項２７】当該懸濁剤が、当該四面木ずり形状を
維持するのに十分な量の水を含むことを条件とする、請
求項２６で明確にした通りの懸濁剤。
【請求項２８】請求項３で定義した通りの結晶、およ
び薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈剤または
担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】請求項２８で明確にした通りの経口投
与用医薬組成物。
【請求項３０】請求項２９で明確にした通りの懸濁
剤。
【請求項３１】ｐＨが、約ｐＨ６から約ｐＨ８であ
る、請求項２４で明確にした懸濁剤。
【請求項３２】当該結晶の量が、約１ｍｇ／ｍＬから
約４０ｍｇ／ｍＬである、請求項３１で明確にした懸濁
剤。
【請求項３３】懸濁化剤、固化防止剤、１種以上の防
腐剤、および１種以上の緩衝剤を更に含む、請求項３１
で明確にした懸濁剤。
【請求項３４】甘味剤を更に含む、請求項３３で明確
にした懸濁剤。
【請求項３５】着香剤を更に含む、請求項３４で明確
にした懸濁剤。
【請求項３６】当該懸濁化剤がキサンタンガムであ
り、当該固化防止剤がコロイド状二酸化珪素であり、当
該防腐剤が、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび
ブチルパラベンから成り、当該緩衝剤が、燐酸水素二ナ
トリウム無水物(sodium phosphate dibasic anhydrous)
および燐酸二水素ナトリウム一水和物(sodium phosphat
e monobasic monohydrate)から成り、当該甘味剤がショ
糖であり、そして当該着香剤が苺味の着香剤である、請
求項３５で明確にした懸濁剤。
【請求項３７】重量％が当該懸濁剤の総重量に基づ
き、当該結晶の量が、約１ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／
ｍＬであり、当該キサンタンガムの量が、約０．０５重
量％から約１．０重量％であり、当該コロイド状二酸化
珪素の量が、約０．０１重量％から約２．０重量％であ
り、当該メチルパラベンの量が、約０．５ｍｇ／ｍＬか
ら約３．０ｍｇ／ｍＬであり、当該プロピルパラベンの
量が、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約０．３ｍｇ／ｍＬで
あり、当該ブチルパラベンの量が、約０．０５ｍｇ／ｍ
Ｌから約０．２ｍｇ／ｍＬであり、当該燐酸水素二ナト
リウム無水物(sodium phosphate dibasic anhydrous)お
よび燐酸二水素ナトリウム一水和物(sodium phosphate
monobasic monohydrate)のそれぞれの量が、約５ｍＭか
ら約１００ｍＭであり、当該ショ糖の量が、約１０重量
％から約６０重量％であり、そして当該苺味の着香剤の
量が、約０．０１重量％から約１．０重量％である、請
求項３６で明確にした懸濁剤。
【請求項３８】当該結晶の当該量が、約１０ｍｇ／ｍ
Ｌから約３０ｍｇ／ｍＬであり、当該キサンタンガムの
当該量が、約０．２０重量％から約０．３０重量％であ
り、当該コロイド状二酸化珪素の当該量が、約０．０５
重量％から約０．２０重量％であり、当該燐酸水素二ナ
トリウム無水物(sodium phosphate dibasic anhydrous)
および燐酸二水素ナトリウム一水和物(sodium phosphat
e monobasic monohydrate)のそれぞれの当該量が、約１
０ｍＭから約３０ｍＭであり、当該ショ糖の当該量が、
約１０重量％から約３０重量％であり、そして当該苺味
の着香剤の当該量が、約０．３０重量％から約０．６０
重量％である、請求項３７で明確にした懸濁剤。
【請求項３９】当該結晶の当該量が、約１０ｍｇ／ｍ
Ｌであり、当該キサンタンガムの当該量が、約０．２５
重量％であり、当該コロイド状二酸化珪素の当該量が、
約０．１０重量％であり、当該メチルパラベンの当該量
が、約１．０ｍｇ／ｍＬであり、当該プロピルパラベン
の当該量が、約０．２ｍｇ／ｍＬであり、当該ブチルパ
ラベンの当該量が、約０．１０ｍｇ／ｍＬであり、当該
燐酸水素二ナトリウム無水物(sodium phosphate dibasi
c anhydrous)および燐酸二水素ナトリウム一水和物(sod
ium phosphate monobasic monohydrate)のそれぞれの当
該量が、約３０ｍＭであり、当該ショ糖の当該量が、約
２０重量であり、そして当該苺味の着香剤の当該量が、
約０．６０重量％である、請求項３８で明確にした懸濁
剤。
【請求項４０】請求項１で定義した結晶および当該六
面木ずり形状を維持するのに十分な量の水を含む、水性
懸濁剤。
【請求項４１】請求項２で定義した結晶および当該四
面木ずり形状を維持するのに十分な量の水を含む、水性
懸濁剤。