DE60001687T2 - Trovafloxacin enhaltende Suspensionen zur oralen Anwendung - Google Patents

Trovafloxacin enhaltende Suspensionen zur oralen Anwendung

Info

Publication number
DE60001687T2
DE60001687T2 DE60001687T DE60001687T DE60001687T2 DE 60001687 T2 DE60001687 T2 DE 60001687T2 DE 60001687 T DE60001687 T DE 60001687T DE 60001687 T DE60001687 T DE 60001687T DE 60001687 T2 DE60001687 T2 DE 60001687T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amount
solution
trovafloxacin
temperature
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60001687T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60001687D1 (de
Inventor
Douglas John Meldrum Allen
Daniel Ray Arenson
Sojka Sonja Sekulic
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of DE60001687D1 publication Critical patent/DE60001687D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60001687T2 publication Critical patent/DE60001687T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung stellt orale Suspensionen bereit, umfassend das antibiotische Trovafloxacin. Diese Erfindung stellt auch neue zwitterionische Trovafloxacinkristalle bereit. Zusätzlich stellt diese Erfindung neue Verfahren zum Herstellen solcher Kristalle bereit. Weiterhin stellt diese Erfindung das Herstellen von Medikamenten, die diese neuen Kristalle enthalten, zum Behandeln von bakteriellen Infektionen bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Trovafloxacin ist ein bekanntes antibakterielles Chinolon-Mittel der Formel I
  • Trovafloxacin hat den chemischen Namen: (1α,5α,6α)-7- (6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • Trovafloxacin und Salze und verwandte Derivate davon und deren antibakterielle Wirkstoffe werden in US-Patent Nrn. 5 164 402; 5 229 396; 5 266 569; 5 391 763; und 5 763 454; und in der Internationalen PCT-Anmeldung Nrn. PCT/US95/07211, veröffentlicht als WO 96/39406, und IB/96/00756, veröffentlicht als WO 97/07800, offenbart.
  • Trovafloxacin ist als ein bestimmtes Trovafloxacin- Säureadditionssalz, nämlich Trovafloxacinmesylat (TABLETTE), zur oralen Verabreichung und als Alatrofloxacin (Prodrug)- Mesylat zur intravenösen Verabreichung verfügbar (Physicians' Desk Reference (PDR), 53. Ausg., Medical Economics Co., Inc. Montvale, NJ, Seiten 2414-2421 (1999)).
  • WO 91/08191 betrifft 6-N-(L-Ala-L-Ala)-Trovafloxacin und ein zwitterionisches Trovafloxacin als ein Ausgangsmaterial.
  • EP-A-0916149 (veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung) ist auf ein Verfahren zur Herstellung von Trovafloxacin gerichtet.
  • Wie vorstehend erörtert, ist Trovafloxacinmesylat chemisch ein Fluornaphthyridon, verwandt mit antibakteriellen Fluorchinolon-Mitteln (1α,5α,6α)-7-(6-Amino-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Monomethansulfonat der Formel III
  • Die Tabletten sind als 100 mg und 200 mg (Trovafloxacinäquivalent) blaue, filmbeschichtete Tabletten erhältlich und enthalten auch mikrokristalline Cellulose, vernetzt mit Natriumcarboxymethylcellulose und Magnesiumstearat. Die Tablettenbeschichtung ist ein Gemisch von Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid (TiO&sub2;), Polyethylenglycol und FD&C blue #2 Aluminiumpigment.
  • Orale Dosierungsformen von pharmazeutischen Mitteln sind im Allgemeinen bevorzugt, weil sie leichte, kostengünstige Verabreichung bereitstellen, die im Allgemeinen den Patienten zur Befolgung ermutigen. Jedoch zeigen bestimmte pharmazeutische Mittel, beispielsweise Penicillin, Ampicillin und Erythromycin, die unerwünschte Eigenschaft von bitterem Geschmack entweder während oder unmittelbar nach oraler Verabreichung, was im Allgemeinen die Befolgung des Patienten, insbesondere bei pädiatrischen Patienten, erschwert.
  • Im Allgemeinen werden Süßungsmittel, wie Saccharose, sowie Geschmacksmittel zu solchen oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gegeben, um solchen bitteren Geschmack und Nachgeschmack zu maskieren. Andere geschmacksmaskierende Mittel sind auch bekannt, wie jene, beschrieben in US-Patent Nr. 5 633 006, die die Verwendung von Erdalkalioxid in einer flüssigen pharmazeutischen Suspensionszusammensetzung zum Maskieren des bitteren Geschmacks und/oder Nachgeschmacks des bitteren Geschmacks eines bitteren pharmazeutischen Mittels beschreiben. Alternativ ist es auf dem Fachgebiet auch bekannt, solche Bitterkeit durch Mikroeinkapselung des unangenehm schmeckenden Wirkstoffs in eine Beschichtung von Ethylcellulose oder andere Cellulosederivate zu maskieren, um kaubare geschmacksmaskierte Dosierungsformen bereitzustellen.
  • Wie vorstehend für bestimmte pharmazeutische Mittel erörtert, wurden auch Lösungen von Trovafloxacin ausgemacht, die die unerwünschte Eigenschaft von bitterem Geschmack entweder während oder unmittelbar nach oraler Dosierung aufweisen. Die Tabletten enthalten ein Salz von Trovafloxacin anstatt eines Trovafloxacin-Zwitterions und sind geeignet gepuffert, um solche Geschmacksempfindungen zu überwinden, jedoch sind die Tabletten nicht immer die bevorzugte Dosierungsform, beispielsweise für pädiatrische Patienten und für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken.
  • Die Erfindung überwindet die Geschmacksempfindungen, die mit solchen Lösungen von Trovafloxacin verbunden sind, durch Bereitstellen von flüssigen Suspensionen, umfassend neue zwitterionische Trovafloxacinkristalle, welche zum Teil aufgrund ihrer unerwarteten physikalischen und chemischen Stabilitäten, die Herstellung von im Wesentlichen homogenen Suspensionen ermöglichen. Die Bereitstellung von solchen im Wesentlichen homogenen Suspensionen ermöglicht genaues Dosieren.
  • Weiterhin erleichtert die Bereitstellung von leicht gießbaren homogenen Suspensionen auch orale Verabreichung, da beispielsweise kein weiteres Fluid gleichzeitig verbraucht werden muss, wie typischerweise mit einer Tablettendosierungsform ausgeführt. Darüber hinaus ist eine bestimmte Population von Patienten, insbesondere pädiatrische Patienten, allgemein rezeptiver für ein Fluid, das sie sehen können und schlucken können, oder in die Nahrung mischen (falls geeignet) gegenüber einer Tablette oder einer Nadel. Außerdem verringert der Gesundheitsfürsorger, beispielsweise Eltern oder Arzt, beim Verabreichen des Arzneimittels an einen pädiatrischen Patienten in Form einer Flüssigkeit sowohl Erstickungsbedenken (bezüglich einer Tablette) als auch die Gefahr bei der Handhabung einer Nadel und Spritze (bezüglich einer Injektion). Auch die Verabreichung an eine Vielzahl von Patienten auf einmal wird erleichtert. Beispielsweise ist kein Fluid zum Abwaschen der Tablette notwendig und erzeugt weniger Abfall, beispielsweise Verpackung einer Suspension gegenüber einzelnen sterilen Spritzen und Nadeln für jeden Patienten.
  • Die flüssigen pharmazeutischen Suspensionszusammensetzungen dieser Erfindung bieten den Vorteil einer einfachen und sofortigen Verabreichung nach Anlieferung bzw. Bezug. Darüber hinaus resuspendieren die Suspensionen dieser Erfindung, die die neuen zwitterionischen Trovafloxacinkristalle umfassen, aufgrund der vorstehend erwähnten physikalischen und chemischen Eigenschaften, im Gegensatz zu üblichen Suspensionen sehr schnell beim Schütteln und setzen sich sehr langsam wieder ab, was insgesamt für eine erwünschte Homogenität über einen zur oralen Verabreichung geeigneten Zeitraum sorgt.
  • Eine neue Kristallform eines Salzes von Trovafloxacin, d. h. Trovafloxacinmesylat, Verfahren der Anwendung der Verbindung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, insbesondere Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindung umfassen, werden in dem vorstehend erwähnten US-Patent Nr. 5 763 454 offenbart.
  • Im Gegensatz dazu werden neue zwitterionische (gegenüber Salz) Trovafloxacinkristallformen in der vorstehend erwähnten WO 97/07800 der Formel II offenbart
  • ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus seinen kristallinen nicht-hygroskopischen (Polymorph PI) und hygroskopischen (Polymorph PII) Polymorphen und einem Pentahydrat, Verfahren zu deren Herstellung, beispielsweise aus einer metastabilen Form von Trovafloxacin-Zwitterion (eine Nadelform) und Verfahren zum Herstellen von bakteriellen Infektionen bei Säugern durch Verabreichen der Verbindungen, beispielsweise als eine Suspension. Eine in einem geeigneten wässerigen Puffer, beispielsweise Natriumbicarbonat, gelöste TABLETTE, enthält Kristalle in der Nadelform.
  • Diese Erfindung stellt zusätzlich neue zwitterionische Trovafloxacinkristalle, insbesondere sowohl eine vierseitige als auch eine sechsseitige Maschenform (Lattenform), wobei die sechsseitige Maschenform bevorzugt ist, bereit. Die vorstehend erwähnte Nadelform sowie die neuen vierseitigen Maschen wandeln sich alle in einem wässerigen Medium über verschiedene Zeiträume in die neuen sechsseitigen Maschen um. Diese Erfindung stellt auch neue Verfahren zum Herstellen der Maschenkristalle dieser Erfindung aus der vorstehend erwähnten bekannten Nadelform bereit. Diese Erfindung stellt weiterhin neue Verfahren zum Umwandeln zwischen den Maschenformen bereit. Weiterhin werden die Kristalle der Nadelform, hergestellt durch Auflösen einer TABLETTE in einem geeigneten wässerigen Puffer, mit der Zeit in die sechsseitige Maschenform umgewandelt.
  • Die orale Verabreichung von Suspensionen, umfassend diese neuen zwitterionischen Trovafloxacinkristalle, führt zu keinem nennenswerten bitteren Geschmack oder Nachgeschmack. Einmal resuspendiert verbleiben diese Kristalle außerdem in der Regel in Suspension anstatt sich Abzusetzen, was genauere Dosierung ermöglicht. Darüber hinaus stellen die erfindungsgemäßen Suspensionen eine erwünschtere Dosierungsform für bestimmte Patienten, beispielsweise Kinder und Ältere, bereit.
  • Diese Erfindung stellt auch die Herstellung von Medikamenten, die das erfindungsgemäße System zum Behandeln der bakteriellen Infektionen enthalten, bereit.
  • In einem ersten Aspekt stellt diese Erfindung ein neues kristallines Trovafloxacin-Zwitterion einer sechsseitigen Maschenform bereit, die sich durch Aufweisen des nachstehenden Röntgen-Nasskuchen-Beugungsbilds auszeichnet.
  • Wenn, wie vorstehend erörtert, eine TABLETTE in einem geeigneten wässerigen Puffer gelöst wird (ein wässeriger Puffer, der den pH-Wert unter Bildung von etwa pH 4 bis etwa pH 11 einstellt, beispielsweise Natriumbicarbonat) unter Gewinnung von Trovafloxacin-Zwitterion in einer Nadelform, werden diese Nadeln sich mit der Zeit, beispielsweise zwei Wochen, zu den neuen sechsseitigen Maschen (Latten, laths) umwandeln. Jedoch vorausgesetzt, dass eine gelöste TABLETTE im Allgemeinen als eine solche zur sofortigen oralen Verabreichung zubereitet wird, gekoppelt mit dem Fehlen eines Konservierungsstoffs in der TABLETTE, würde höchstwahrscheinlich nicht ausreichend Zeit vergehen, um vor der oralen Verabreichung die Umwandlung von solchen Nadeln zu sechsseitigen Maschen zu erlauben.
  • In einem zweiten Aspekt stellt diese Erfindung ein neues kristallines Trovafloxacin-Zwitterion/Hydrat für eine vierseitige Maschenform bereit, gekennzeichnet durch die nachstehenden Kristallparameter, abgeleitet von einer üblichen kristallographischen Einkristallröntgen-Analyse: Formel -C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;F&sub3; (Zwitterion) C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;F&sub3;&supmin;Na&spplus; 4,75H&sub2;O (512,9); Zelldimensionen - a = 11,202 (2) Å, b = 15,2630 (1) Å, c = 15,8910 (1) Å, α = 103,24 (1)º, b = 110,02 (1)º, γ = 108,71 (1)º, V = 2235,8 (4) ų; und Abstandsgruppe - P1bar.
  • Es wird als Bezug die Offenbarung eines cFa- kristallinen Trovafloxacin-Zwitterions mit einer Blattform (blade form, Lamellenform) bereitgestellt, die sich durch Aufweisen des nachstehenden Röntgenpulverbeugungsmusters auszeichnet.
  • In einem dritten Aspekt stellt diese Erfindung neue Verfahren zum Herstellen der vorstehend erwähnten Maschen bereit. Die Maschen können aus den vorstehend erwähnten Nadeln hergestellt werden. Die Maschen können aus den Nadeln direkt hergestellt werden und wo die Nadeln zuerst in die Blätter umgewandelt werden. Die Blätter können auch aus den Maschen hergestellt werden.
  • Diese Erfindung stellt neue Verfahren zum Herstellen von sechsseitigen Maschen aus den Nadeln bereit, umfassend die Schritte in Folge von: Herstellen einer wässerigen Lösung eines Trovafloxacin-Säureadditionssalzes; Ausfällen des Zwitterions aus dem Salz durch Einstellen des pH-Werts auf die wässerige Lösung zu einem pH-Wert von etwa pH 4 bis etwa pH 10; und Halten der Lösung bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum. Ein bevorzugter pH-Wert ist etwa pH 4 bis etwa pH 7. Eine bevorzugte Menge an Trovafloxacin-Säureadditionssalz ist etwa 10 mg/ml bis etwa 200 mg/ml. Eine besonders bevorzugte Menge Trovafloxacin-Säureadditionssalz ist etwa 35 mg/ml bis etwa 120 mg/ml. Eine besonders bevorzugte Menge Trovafloxacin-Säureadditionssalz ist etwa 100 mg/ml. Das Trovafloxacin-Säureadditionssalz wird zu Wasser bei einer bevorzugten Temperatur von etwa 5ºC bis etwa 40ºC gegeben; bei einer besonders bevorzugten Temperatur von etwa 15ºC bis etwa 30ºC; und bei einer besonders bevorzugten Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 30ºC.
  • Diese Erfindung stellt weitere Verfahren zum Herstellen der sechsseitigen Maschenformen aus Nadeln mit Hilfe von Blättern bereit, durch Anfügen von Heiz- und Kühlschritten an die unmittelbar vorstehend beschriebenen Vorgänge. Insbesondere umfassen die Verfahren die Schritte in der Folge von: Herstellen einer wässerigen Lösung eines Trovafloxacin- Säureadditionssalzes; Ausfällen des Zwitterions aus dem Salz durch Einstellen des pH-Werts der wässerigen Lösung auf einen pH-Wert von etwa pH 4 bis etwa pH 10 bei einer ersten Temperatur von mindestens etwa 70ºC; und Kühlen der Lösung auf eine zweite Temperatur von weniger als etwa 70ºC; ein bevorzugter pH-Wert ist etwa pH 4 bis etwa pH 7.
  • Diese Erfindung stellt außerdem weitere Verfahren zur Herstellung der sechsseitigen Maschen aus den Nadeln mit Hilfe von Blättern und der vierseitigen Maschen bereit, umfassend Herstellen einer wässerigen Lösung eines Trovafloxacin- Säureadditionssalzes; Ausfällen des Zwitterions aus dem Salz durch Einstellen des pH-Werts der wässerigen Lösung auf einen pH-Wert von etwa pH 9 bis etwa pH 12 bei einer ersten Temperatur von mindestens etwa 70ºC; und Kühlen der Lösung auf eine zweite Temperatur von mindestens etwa 70ºC. Nach dem Kühlen und bevor der Zeitraum zur Erzeugung der vorstehend erwähnten sechsseitigen Maschen (beispielsweise von etwa 2 Tagen bis etwa 5 Tagen) verstrichen ist, wandeln sich die Kristalle aus den Blättern in die neuen vierseitigen Maschen um (beispielsweise etwa 12 Stunden bis etwa 36 Stunden). Ein bevorzugter pH-Wert ist etwa pH 9,5.
  • Ein noch geringerer bitterer Geschmack oder Nachgeschmack wird für Kristallzubereitungen dieser Erfindung mitgeteilt, die zu einem End-pH-Wert von etwa pH 6 bis etwa pH 8 und vorzugsweise etwa pH 7 eingestellt werden. Folglich ist es bevorzugt, dass die erhaltenen Kristallzubereitungen, falls erforderlich, den zusätzlichen Schritt des Einstellens des pH-Werts unter Bildung von pH 6 bis etwa pH 8 und vorzugsweise etwa pH 7 umfassen.
  • In einem vierten Aspekt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung bereit, umfassend ein neues zwitterionisches Trovafloxacinkristall der gewünschten sechsseitigen Maschenform in Form einer wässerigen Suspension, mit der Maßgabe, dass die Suspension eine zum Erhalten der festen sechsseitigen Maschenform ausreichende Wassermenge umfasst.
  • Eine bevorzugte Suspension umfasst ein Trovafloxacin- Zwitterion der sechsseitigen Maschenform, ein suspendierendes Mittel, ein Antibackmittel, eine Kombination von Konservierungsmitteln und eine Kombination von puffernden Mitteln und hat einen pH-Wert von etwa pH 6 bis etwa pH 8.
  • Eine weitere bevorzugte Suspension umfasst ein Trovafloxacin-Zwitterion der sechsseitigen Maschenform, ein suspendierendes Mittel, ein Antibackmittel, eine Kombination von Konservierungsmitteln, eine Kombination von puffernden Mitteln, ein Süßungsmittel und ein Geschmacksmittel und hat einen pH-Wert von etwa pH 6 bis etwa pH 8.
  • Eine besonders bevorzugte Suspension umfasst etwa 1 mg/ml bis etwa 40 mg/ml Trovafloxacin-Zwitterion der sechsseitigen Maschenform, etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 1,0 Gewichtsprozent Xanthangummi, etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2,0 Gewichtsprozent kolloidales Siliziumdioxid, etwa 0,5 mg/ml bis etwa 3,0 mg/ml Methylparaben, etwa 0,05 mg/ml bis etwa 0,3 mg/ml Propylparaben, etwa 0,05 mg/ml bis etwa 0,2 mg/ml Butylparaben, etwa 5 mM bis etwa 100 mM einer Kombination von zweibasigem nicht-wässerigem Natriumphosphat und einbasigem Natriumphosphatmonohydrat, von etwa 10 Gewichtsprozent bis etwa 60 Gewichtsprozent Saccharose und etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 1,0 Gewichtsprozent von Erdbeeraroma, und hat einen pH-Wert von etwa pH 6,7 bis etwa pH 7,3.
  • Eine besonders bevorzugte Suspension umfasst etwa 10 mg/ml bis etwa 20 mg/ml Trovafloxacin-Zwitterion der sechsseitigen Maschenform, etwa 0,20 Gewichtsprozent bis etwa 0,30 Gewichtsprozent Xanthangummi, etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,20 Gewichtsprozent von kolloidalem Siliziumdioxid, etwa 0,5 mg/ml bis etwa 3,0 mg/ml Methylparaben, etwa 0,05 mg/ml bis etwa 0,3 mg/ml Propylparaben, etwa 0,05 mg/ml bis etwa 0,2 mg/ml Butylparaben, etwa 5 mM bis etwa 100 mM einer Kombination von zweibasigem, wasserfreiem Natriumphosphat und einbasigem Natriumphosphatmonohydrat, etwa 10 Gewichtsprozent bis etwa 30 Gewichtsprozent Saccharose und etwa 0,03 Gewichtsprozent bis etwa 0,6 Gewichtsprozent Erdbeeraroma, und hat einen pH-Wert von etwa 7.
  • Es werden auch wässerige Suspensionen bereitgestellt, die einen wie in dem ersten Aspekt definierten Kristall und eine zum Erhalten der sechsseitigen Maschenform des Kristalls ausreichende Wassermenge umfassen und jene, die einen wie in dem zweiten Aspekt definierten Kristall und eine zum Erhalten der vierseitigen Maschenform des Kristalls ausreichende Wassermenge umfassen.
  • In einem fünften Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge Trovafloxacin in der sechsseitigen Maschenform für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger bereit.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, gilt durch dieses gesamte Dokument: % Prozent, ºC ist Grad Celsius, d ist Tag oder Tage, g ist Gramm oder Gramm (Mehrzahl), h ist Stunde oder Stunden, kg ist Kilogramm oder Kilogramm (Mehrzahl), 1 ist Liter oder Liter (Mehrzahl), mg ist Milligramm oder Milligramm (Mehrzahl), min. ist Minute oder Minuten, ml ist Milliliter oder Milliliter (Mehrzahl), mM ist millimolar (Konzentration), N ist normal (Konzentration), NaHCO&sub3; ist Natriumbicarbonat, NaOH ist Natriumhydroxid, RT ist Raumtemperatur und U/min ist Umdrehungen pro Minute.
  • Wie vorstehend erörtert, stellt diese Offenbarung verschiedene neue Verfahren zum Herstellen der neuen zwitterionischen Trovafloxacinkristalle und die Verwendung davon in flüssigen pharmazeutischen Suspensionszusammensetzungen für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bereit.
  • Die meisten von diesen Verfahren beginnen mit dem Schritt des Zugebens eines Trovafloxacin-Säurezusatzsalzes zu Wasser, falls notwendig, unter Rühren zum Halten von Homogenität. Jedes geeignete Säurezusatzsalz kann in den erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden. Geeignete Anionen für solche Säurezusatzsalze schließen beispielsweise Mineralsäuren, wie Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefel, Salpeter und Phosphor; organische Säuren, wie Sulfamin, Sulfon, beispielsweise Benzolsulfon (Besylat) p-Toluolsulfon (Tosylat), Methansulfon (Mesylat) und Trifluormethansulfon (Trifluormesylat); und Carbonsäuren, wie Essig-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Zitronen-, Fumar-, Glucon-, Malein-, Äpfel-, Propion-, Bernstein- und Weinsäure, ein. Mesylat ist ein bevorzugtes Anion.
  • Dann wird der pH-Wert der wässerigen Lösung, umfassend das Trovafloxacin-Zwitterion der Nadelform, gemessen und auf einen pH-Wert eingestellt, der von dem jeweiligen verwendeten Verfahren abhängt. Wenn beispielsweise die sechsgliedrigen Maschen direkt aus den Nadeln hergestellt werden, wird der pH-Wert auf mindestens etwa pH 4 bis etwa pH 10, vorzugsweise etwa pH 6 bis etwa pH 8 und besonders bevorzugt etwa pH 7 eingestellt. Jedoch das Einstellen des pH-Werts zwischen pH 4 und pH 5 und vorzugsweise pH 4,3 beschleunigt beispielsweise Tage gegen Wochen die Umwandlung der Nadeln zu den Maschen. Wenn ein solcher niedriger pH-Wert für solches Beschleunigen verwendet wird, ist die erhaltene Lösung nach der Umwandlung vollständig, wird dann auf einen pH-Wert von etwa pH 6 bis etwa pH 8 und vorzugsweise etwa pH 7 eingestellt. Zusätzlich wo die sechsseitigen Maschen aus den Nadeln durch die Blätter hergestellt werden und die vierseitigen Maschen in der Größenordnung wird der pH-Wert von etwa pH 9 auf etwa pH 12 und vorzugsweise etwa pH 9,5 eingestellt. Der Fachmann wird von dieser Erörterung verstehen, wie der pH-Wert der wässerigen Lösung, umfassend das Trovafloxacin-Zwitterion, einzustellen ist, um die gewünschten Kristallformen für jede gegebene Situation zu bilden. Wenn das verwendete Verfahren das Verfahren des Herstellens der sechsseitigen Maschen aus den Nadeln durch die Blätter und der vierseitigen Maschen ist, wird NaOH die bevorzugte Base zum Einstellen des pH- Werts auf etwa pH 9 bis etwa pH 12. Eine bevorzugte Kombination von solcher NaOH ist etwa 1% bis etwa 20%. Eine besonders bevorzugte Konzentration für solche NaOH ist etwa 10%.
  • Wie der Fachmann wissen wird, kann jedes geeignete Material, das eine pH-Wert-Änderung bewirken kann, in den erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden, oder um den pH- Wert von einer beliebigen Suspension dieser Erfindung einzustellen, kann beispielsweise eine beliebige geeignete Säure oder Base verwendet werden, um den pH-Wert der wässerigen Lösung von Trovafloxacin-Zwitterion einzustellen, sowie jeder andere Schritt in jedem der neuen Verfahren dieser Erfindung, der eine pH-Wert-Einstellung erfordert, und weiteres Einschließen eines neutralisierenden Mittels, beispielsweise mit NaHCO&sub3; von einer TABLETTE, um Trovafloxacin-Zwitterion zu erzeugen. Geeignete Basen schließen anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate und -bicarbonate, -phosphate, und organische Basen, wie Citrat, Tri(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamine, Pyridin und Morpholin, ein. Beispielsweise können Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumphosphat oder Magnesiumsulfat zur Steigerung des pH-Werts verwendet werden, während Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure zum Senken des pH-Werts verwendet werden können. Zusätzlich kann jede geeignete Maßnahme zum Bestimmen des pH-Werts in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, einschließlich beispielsweise Einauchen von pH-Teststreifen in die Verfahrenslösungen oder die Verwendung eines geeigneten pH-Messgeräts.
  • Zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Herstellen der sechsseitigen Maschen direkt aus den Nadeln stellt diese Erfindung auch Verfahren zum Herstellen von sechsseitigen Maschen aus den Nadeln bereit, jedoch Durchführen einer Umwandlung zu Blättern vor den sechsseitigen Maschen. Die Blätter werden aus den Nadeln durch Erhitzen der Nadelzubereitung hergestellt. Genauer wird die vorstehend erwähnte Ausfällung des Zwitterions aus dem Salz in der vorstehend erwähnten wässerigen Lösung, umfassend das Trovafloxacin-Zwitterion der Nadelform, bei einer Temperatur von mindestens etwa 70ºC ausgeführt. Die erhitzte Lösung wird dann auf eine Temperatur von weniger als etwa 70ºC und vorzugsweise auf RT gekühlt. Das Kühlen der Lösung, umfassend die Blätter, erlaubt die Umwandlung von jenen Blättern in die sechsseitigen Maschen. Die Blätter dieser Erfindung müssen im Gegensatz zu den Nadeln und Maschen nicht hydratisiert sein, um ihre kristalline Struktur beizubehalten, d. h. die Blätter können isoliert sein, während die Nadeln und Maschen nach Entwässerung zu anderen kristallinen Strukturen umgewandelt werden.
  • Wie der Fachmann im Lichte der vorliegenden Offenbarung verstehen wird, können Röntgenstrahldaten für die "nicht-isolierbaren Formen", d. h. die vierseitigen oder sechsseitigen Maschenformen, durch Ausführen eines schnellen Scannen an einem Nassfilterkuchen erhalten werden. Darüber hinaus wird der Fachmann auch verstehen, wie festzustellen ist, bei welchem Punkt der Feuchtfilterkuchen (oder gefilterte Paste) beginnt, sich zu einer anderen Form umzuwandeln, sodass man vor der Umwandlung ein Röntgenbild erhalten kann. Beispielsweise kann ein solcher Umwandlungspunkt unter Verwendung von üblicher Polarisationslichtmikroskopie bestimmt werden. Die vorstehend erwähnten Umwandlungspunkte der vierseitigen und sechsseitigen Maschenformen dieser Erfindung werden leicht aus einer Wassersuspension, innerhalb der sie sich befinden, bestimmt, wenn das Wasser nicht wesentlich für einen Zeitraum verdampft, der für solche Bestimmung ausreicht. Darüber hinaus wird der Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung die Wassermenge zum Erhalten entweder der vierseitigen Maschenform oder der sechsseitigen Maschenform dieser Erfindung einschätzen, die bei jeder gegebenen Berührung für eine gegebene Zeitmenge geeignet ist. Beispielsweise wird der Fachmann verstehen, dass es nachteilig sein würde, der Oberfläche des Kristalls in einem nennenswerten Ausmaß Trocknen zu erlauben.
  • Wärme kann zu der wässerigen Lösung in jeder geeigneten Weise, und wie in den nachstehend bereitgestellten Beispielen beschrieben, angewendet werden, wobei die Verwendung eines Heizmantels allgemein geeignet ist.
  • Gleichfalls kann jedes Verfahren zum Abkühlen in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, beispielsweise Stehen bei Raumtemperatur in einem Eisbad, einem Kühlraum oder einfaches Entfernen der Heizquelle. Der Fachmann wird aus der vorliegenden Beschreibung verstehen, dass die Umwandlungspunkte für jedes gegebene erfindungsgemäße Verfahren, das einen Kühlschritt umfasst, in einigem Ausmaß durch die Auswahlrate des Abkühlens manipuliert werden kann. Beispielsweise kann die Reaktion über einen geeignet langen Zeitraum, z. B. etwa 30 min., gekühlt werden, oder sie kann über einen geeigneten kurzen Zeitraum, beispielsweise einige Minuten, gekühlt werden und dann für einen geeigneten Zeitraum, beispielsweise etwa 24 h, gehalten werden, um das Ausmaß der gewünschten Umwandlung zu erreichen. Wie vorstehend erörtert, kann der Fachmann das Fortschreiten und Ausmaß der Umwandlung für jedes gegebene erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von beispielsweise üblicher Polarisationslichtmikroskopie verfolgen.
  • Der Fachmann wird aus dieser Erörterung erkennen, dass die für jeden Schritt von jedem gegebenen Verfahren dieser Erfindung beschriebenen Zeiträume zum Teil beispielsweise von Parametern, wie z. B. pH-Wert, Temperatur und Konzentration und dergleichen, abhängen, und auch basierend auf der vorliegenden Offenbarung in der Lage sein, geeignete Parameter (wie diese) auszuwählen, um jedes gewünschte Ergebnis zu erreichen. Solche Modifizierungen werden innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung betrachtet und werden folglich als innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche erachtet.
  • Wie vorstehend erörtert, ist diese Erfindung vorwiegend auf die Bereitstellung von flüssigen pharmazeutischen Suspensionszusammensetzungen zur oralen Verabreichung gerichtet.
  • Die erfindungsgemäßen Suspensionen umfassen die sechsseitige Maschenform, weil die sechsseitige Maschenform die stabilste der hierin erörterten Formen in wässeriger Umgebung bei etwa RT ist, d. h. alle von den anderen Formen wandeln die sechsseitigen Maschen in wässerigen Medien bei RT um. Außerdem ist es auch bevorzugt, dass der pH-Wert der Suspension etwa pH 6 bis etwa pH 8, bevorzugter etwa pH 6,7 bis etwa pH 7,3 und besonders bevorzugt etwa pH 7 ist.
  • Eine beliebige geeignete Menge von neuen zwitterionischen Formen kann in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden und der Fachmann wird verstehen, wie eine solche Menge für jede gegebene Situation, beispielsweise Dosierungsregime oder Patient, einzustellen ist. Beispielsweise wird der Fachmann verstehen, wie viel von dem Zwitterion für jeden gegebenen Patienten in Abhängigkeit von beispielsweise der/den Art(en) von Bakterium (Bakterien) des infizierten Patienten, dem Volumen der Suspension, das geeigneterweise oral zu verabreichen ist (beispielsweise etwa 0,5 ml bis etwa 20 ml) und der Wirksamkeit des Zwitterions. Eine bevorzugte Menge des Zwitterions der Erfindung ist etwa 1 g/ml bis etwa 40 mg/ml. Eine bevorzugtere Menge des Zwitterions der Erfindung ist etwa 10 mg/ml bis etwa 20 mg/ml.
  • Wie der Fachmann einschätzen wird, wie beispielhaft durch die pharmazeutische Standardpraxis, beispielsweise die Formulierungstechnik, können beliebige geeignete zusätzliche Komponenten zu den erfindungsgemäßen Suspensionen, wie für eine beliebige gegebene Situation erwünscht, zugesetzt werden. Wie nachstehend ausführlicher beschrieben, schließen bevorzugte zusätzliche Komponenten suspendierende Mittel, Antibackmittel, Konservierungsmittel, Puffermittel, Süßungsmittel, Geschmacksmittel, pH-einstellende Mittel und Färbemittel, wie z. B. Pflanzenfarbstoffe oder Pigmente, beispielsweise TiO&sub2;, im Allgemeinen in Kombination mit nicht-ionischen Plastifizierungsmitteln, wie Polysorbat 60, Polysorbat 80, Polyvinylpyrrolidon und Propylenglycol, ein. Wie der Fachmann einschätzen wird, sind die Mengen dieser Mittel, die tatsächlich in jeder besonderen Suspension verwendet werden, zum großen Teil abhängig von dem ausgewählten exakten Mittel und den weiteren Komponenten der gegebenen Suspension. Der Fachmann wird basierend auf dieser Offenbarung erkennen, welche Mittel auszuwählen sind und welche Menge(n) von solchem/n Mittel(n) in eine gegebene Suspension einzuschließen sind.
  • Die erfindungsgemäßen Suspensionen können weiterhin ein oder mehrere suspendierende Mittel (auch bevorzugt auf dem Fachgebiet als "Viskositätsmittel" oder als "Verdickungsmittel" in jeder geeigneten Konzentration einschließen. Jedes geeignete suspendierende Mittel oder geeignete Kombination von suspendierenden Mitteln kann in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden. Geeignete suspendierende Mittel schließen beispielsweise Hydrokolloidgummis, z. B. Xanthangummi, Guargummi, Johannesbrotbaumgummi, Tragacanthgummi und dergleichen ein. Weitere geeignete suspendierende Mittel schließen synthetische Mittel, wie z. B. Aluminiumstearat, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen, ein. Xanthangummi ist ein bevorzugtes suspendierendes Mittel. Eine bevorzugte Menge ist etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 1,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Suspension. Eine bevorzugtere Menge ist etwa 0,20 Gewichtsprozent bis etwa 0,30 Gewichtsprozent.
  • Der Fachmann wird verstehen, dass es vorteilhaft ist, ein Antibackmittel in Suspensionen einzuschließen, die ein suspendierendes Mittel umfassen. Jedes geeignete Antibackmittel oder geeignete Kombination von Antibackmitteln kann in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden. Ein bevorzugtes Antibackmittel ist kolloidales Siliziumdioxid. Der Fachmann wird verstehen, wie eine geeignete Menge von kolloidalem Siliziumdioxid für jede gegebene Suspension auszuwählen ist, d. h. eine Menge derart, dass sich unter normalen Bedingungen von Transport und Lagerung kein fester, schwierig zu resuspendierender (oberhalb mildem physikalischem Rühren) Kuchen bildet, jedoch keine Menge, die Gelierung verursacht. Eine bevorzugte Menge von Antibackmittel ist etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2,0 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gesamtgewicht der Suspension. Eine bevorzugtere Menge von Antibackmittel ist etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,20 Gewichtsprozent.
  • Jedes geeignete Konservierungsmittel oder geeignete Kombination von Konservierungsmitteln können in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden. Wie bei den anderen wahlweisen Komponenten der erfindungsgemäßen Suspensionen wird der Fachmann einschätzen, dass die Menge an in jeder einzelnen Suspension verwendetem Konservierungsmittel eine Funktion zum großen Teil des verwendeten exakten Konservierungsmittels, des pH-Werts der Suspension und der anderen Komponenten, die die gegebene Suspension umfassen, ist. Geeignete Konservierungsmittel zum Einschluss in die erfindungsgemäßen Suspensionen schließen beispielsweise Parabene, Benzylalkohol, Natriumbenzoat, Phenolbenzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Benzoesäure, Natriumbisulfit und Natriumpropionat ein. Parabene sind bevorzugte Konservierungsmittel. Beispielsweise ist eine bevorzugte Menge Methylparaben etwa 0,5 mg/ml bis etwa 3,0 mg/ml, bezogen auf das Gewicht der Suspension von Propylparaben ist sie etwa 0,05 mg/ml bis etwa 0,3 mg/ml, bezogen auf das Gewicht der Suspension, und von Butylparaben ist sie etwa 0,05 mg/ml bis etwa 0,2 mg/ml, bezogen auf das Gewicht der Suspension.
  • Jedes geeignete Puffermittel oder geeignete Kombination von Puffermitteln kann in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden. Geeignete Puffermittel schließen beispielsweise zweibasiges wasserfreies Natriumphosphat, einbasiges Natriumphosphat-Monohydrat und Kombinationen davon ein. Bevorzugte Puffermittel schließen eine Kombination von zweibasigem wasserfreiem Natriumphosphat und einbasigem Natriumphosphat-Monohydrat ein. Eine bevorzugte Menge von Puffermitte (n) ist etwa 5 mM bis etwa 100 mM, sodass der pH- Wert der Suspension, gegeben durch alle Komponenten der Suspension, einen pH-Wert von etwa pH 6 bis etwa pH 8, vorzugsweise etwa pH 6,7 bis etwa pH 7,3 und besonders bevorzugt etwa pH 7 aufweist. Eine bevorzugtere Menge ist etwa 10 mM bis etwa 30 mM.
  • Jedes geeignete Süßungsmittel oder geeignete Kombination davon kann in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden. Geeignete Süßungsmittel schließen beispielsweise Saccharose, Fructose, Glucose, Sorbit und künstliche Süßungsmittel, z. B. Aspartam, Saccharin und Xylit, ein. Saccharose ist ein bevorzugtes Süßungsmittel. Eine bevorzugte Menge Süßungsmittel ist etwa 10 Gewichtsprozent bis etwa 60 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gesamtgewicht der Suspension. Eine bevorzugtere Menge an Süßungsmittel ist etwa 10 Gewichtsprozent bis etwa 30 Gewichtsprozent.
  • Jedes geeignete Aroma oder geeignete Kombination davon kann in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden. Geeignete Aromen schließen z. B. synthetische Aromaöle und Aromen und/oder natürliche Öle, Extrakte von Pflanzenblättern, Blüten, Früchten usw. und Kombinationen davon ein.
  • Geeignete Öle schließen beispielsweise Zimtöl, Öl von Wintergrün, Pfefferminzöl, Nelkenöl, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptusöl, Thymianöl, Zedernblattöl, Muskatnussöl, Sagoöl, Öl von Bittermandeln und Cassiaöl ein. Zusätzliche geeignete Aromen schließen beispielsweise Vanille, Zitrusöl (beispielsweise Zitrone, Orange, Trauben, Limone, Grapefruit), Zitronensäure, Menthol, Glycin, Orangenpulver, Creme, Schokolade, Mokka, Spearmint und Cola ein. Geeignete Aromaessenzen schließen z. B. Apfel, Aprikose, Banane, Kirsche, Pfirsich, Birne, Ananas, Pflaume, Himbeere und Erdbeere ein. Jeder geeignete Kaugummigeschmack kann auch in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendet werden. Erdbeeraroma ist ein bevorzugtes Aroma. Eine bevorzugte Menge an Aroma ist etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 1,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Suspension. Eine bevorzugtere Menge an Aroma ist etwa 0,30 Gewichtsprozent bis etwa 0,60 Gewichtsprozent.
  • Bevorzugte Suspensionen dieser Erfindung umfassen weiterhin ein oder mehrere suspendierende Mittel, ein oder mehrere Antibackmittel, ein oder mehrere Konservierungsmittel, ein oder mehrere Puffermittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel. Besonders bevorzugt sind Suspensionen, die Xanthangummi, kolloldales Siliziumdioxid, eine Kombination von Methyl-, Propyl- und Butylparaben, eine Kombination von zweibasigem, wasserfreiem Natriumphosphat und einbasigem Natriumphosphat-Monohydrat und Saccharose und Erdbeeraroma umfasst.
  • Wie vorstehend erörtert, werden die erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen unter Anwenden von pharmazeutischer Standardformulierungspraxis hergestellt. Darüber hinaus wird die Wirksamkeit, Verfahren zum Testen der Wirksamkeiten, Dosierungen, Dosierungsformen, Verfahren zur Verabreichung und Hintergrundinformation, die Trovafloxacin betrifft, in den vorstehend eingereichten Patenten und anhängigen internationalen Anmeldungen sowie in dem PDR für TABLETTEN und Alatrofloxacin (Prodrug) Mesylate, für die intravenöse Verabreichung angeführt. Im Allgemeinen werden bevorzugte orale Suspensionen dieser Erfindung das Äquivalent von etwa 100 bis etwa 300 mg zwitterionischem Trovafloxacinkristall für nichtpädiatrische Patienten und etwa 2 bis etwa 5 mg pro Gewicht (kg) für pädiatrische Patienten jeweils in einem geeigneten Volumen enthalten.
  • Orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierungen wird gemäß dem normalen oralen Verabreichungsmodus der einbezogenen Suspension erreicht. Alternativ kann die Suspension mit Nahrungsmitteln und Getränken, falls geeignet, vermischt werden. Außerdem wird jedes andere geeignete Verfahren zur oralen Verabreichung als Teil dieser Erfindung betrachtet.
  • Wie vorstehend erörtert, können die eingereichten Patente, anhängigen internationalen Anmeldungen und die relevante wissenschaftliche und medizinische Literatur, beispielsweise der PDR, wovon alle hierin in ihrer Gesamtheit einbezogen sind, zusammen mit der pharmazeutischen Standardpraxis und Verfahren im Lichte der vorliegenden Offenbarung durch den Fachmann verwendet werden, um die verschiedenen Kristallformen des Trovafloxacin-Zwitterions und die pharmazeutischen Zusammensetzungen (insbesondere die flüssigen Suspensionen), umfassend das Zwitterion, herzustellen sowie um Säuger durch Verabreichung von antibakteriell wirksamen Mengen des Zwitterions an solche Säuger zu behandeln. Bevorzugte Säuger schließen Menschen und Haustiere ein. Besonders bevorzugte Säuger sind Menschen.
  • BEISPIELE VERGLEICHSBEISPIEL 1: Herstellung von Nadeln
  • Steriles Wasser (2,64 kg) wurde in einen 22 l-Rundkolben gegeben, ein Mesylatsalz von Trovafloxacin (123,2 g) wurde unter Rühren zugegeben und der Kolben wurde vor Licht geschützt. Die Lösung wurde 10 min. gerührt. Der pH-Wert wurde durch Zugeben von 10%iger NaOH (etwa 91 g Gewicht/Gewicht) innerhalb 1 bis 2 min. und dann Zugeben von 1%iger NaOH (etwa 48 g Gewicht/Gewicht) innerhalb 1 bis 2 Minuten, bis der pH- Wert 7,3 war, eingestellt. Die Lösung wurde 20 min. (geschützt vor Licht) gerührt und der pH-Wert bei pH 7,3 gehalten zur Bildung einer feuchten Aufschlämmung, umfassend die zwitterionischen Kristalle der Nadelform, welche ein charakteristisches Röntgenpulverbeugungsmuster, wie vorstehend bereitgestellt, ergab.
  • BEISPIEL 1: Herstellung von sechsseitigen Maschen direkt aus Nadeln
  • Die Nadeln wurden in analoger Weise zu jener, beschrieben in VERGLEICHSBEISPIEL 1, hergestellt. Die Nadeln wurden dann bei RT für etwa 6 Wochen absetzen lassen. Die erhaltenen Kristalle ergaben die charakteristischen Röntgenpulverbeugungsmuster für sechsseitige Maschen, die vorstehend bereitgestellt wurden.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 2: Herstellung von Blättern direkt aus Nadeln
  • Steriles Wasser (2,64 kg) wurde in einen 22 l-Rundkolben gegeben, ein Mesylatsalz von Trovafloxacin (123,2 g) wurde unter Rühren zugegeben und der Kolben wurde vor Licht geschützt. Die Lösung wurde 10 min. gerührt. Der pH-Wert wurde durch Zugeben von 10%iger NaOH (etwa 91 g Gewicht/Gewicht) innerhalb 1 bis 2 min. auf pH 7,3 und dann durch Zugeben von 1%iger NaOH (etwa 48 g Gewicht/Gewicht) innerhalb 1 bis 2 min., bis der pH-Wert 7,3 erreichte, und Erhitzen auf oberhalb 70ºC eingestellt. Die Lösung wurde 20 min. (geschützt vor Licht) gerührt und der pH-Wert bei pH 7,3 gehalten. Die erhaltenen Kristalle ergaben das charakteristische Röntgenbeugungsmuster für die vorstehend bereitgestellten Blätter.
  • BEISPIEL 2: Herstellung von sechsseitigen Maschen aus Blättern
  • Blätter wurden in analoger Weise zu jenen, beschrieben in VERGLEICHSBEISPIEL 2, hergestellt. Die wässerige Lösung wurde abkühlen lassen. Die erhaltenen Kristalle ergaben das charakteristische Röntgenpulverbeugungsmuster für die vorstehend bereitgestellten sechsseitigen Maschen.
  • BEISPIEL 3: Herstellung von vierseitigen Maschen aus Nadeln durch Blätter
  • Steriles Wasser (2,64 kg) wurde in einen 22 l-Rundkolben gegeben, ein Mesylatsalz von Trovafloxacin (123,2 g) wurde unter Rühren zugegeben und der Kolben wurde vor Licht geschützt. Die Lösung wurde 10 min. gerührt. Der pH-Wert wurde auf oberhalb pH 9,5 durch Zugeben von 10%iger NaOH (etwa 91 g Gewicht/Gewicht) innerhalb 1 bis 2 min. und dann durch Zugeben von 1%iger NaOH (etwa 55 g Gewicht/Gewicht) innerhalb 1 bis 2 min., bis der pH-Wert oberhalb 9,5 war, unter Wärme auf oberhalb 70ºC, eingestellt. Die Lösung wurde auf RT gekühlt und bei RT etwa 24 Stunden stehen lassen. Die erhaltenen Kristalle ergaben die charakteristischen Kristallparameter für die vorstehend angeführten vierseitigen Maschen.
  • BEISPIEL 4: Herstellung von sechsseitigen Maschen aus vierseitigen Maschen
  • Vierseitige Maschen wurden in analoger Weise zu jener, beschrieben in BEISPIEL 3, hergestellt und dann wurde die Lösung für weitere 5 d bei RT stehen lassen. Die erhaltenen Kristalle ergaben die charakteristischen Röntgenpulverbeugungsmuster für die vorstehend bereitgestellten sechsseitigen Maschen.
  • BEISPIEL 5: Herstellung von Blättern aus sechsseitigen Maschen
  • Der Versuch wurde dreifach ausgeführt, d. h. die sechsseitigen Maschen wurden in analoger Weise zu jener, beschrieben in BEISPIELEN 1, 2 und 4, hergestellt. Jede der Maschenzubereitungen wurde dann auf etwa 70ºC erhitzt. Die erhaltenen Kristalle ergaben das charakteristische Röntgenbeugungsmuster für die vorstehend bereitgestellten Blätter.
  • BEISPIEL 6: Herstellung einer Suspension, die sechsseitige Maschen umfasst
  • Nadeln wurden in analoger Weise zu jener, beschrieben in VERGLEICHSBEISPIEL 1, hergestellt.
  • Steriles Wasser (5,75 kg) wurde zu einem 12 l-Rundkolben gegeben und auf etwa 67ºC bis etwa 70ºC erhitzt. Methylparaben (10,0 g), Propylparaben (2,0 g) und Butylparaben (1,0 g) wurden zu dem Kolben gegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis die Parabene gelöst waren und dann auf RT gerührt. Zweibasiges wasserfreies Natriumphosphat (28,2 g) und einbasiges Natriumphosphat-Monohydrat (14,0 g) wurden dann zugegeben, gefolgt von Saccharose (2,0 kg) unter Rühren, bis sich die Saccharose gelöst hatte. Der pH-Wert der erhaltenen Exzipientenlösung wurde bei pH 7,3 gehalten. Die Exzipientenlösung wurde dann in die die Nadeln umfassende Lösung gemischt. Erdbeeraroma (60,0 g, Dichte 0,9354 g/ml) wurde zugegeben. Die erhaltene Suspensionsformulierung wurde gerührt und der pH-Wert der Suspensionsformulierung wurde bei pH 7,3 gehalten. Die Nadeln wurden bei RT gehalten und zu den sechsseitigen Maschen in etwa 6 Wochen umgewandelt. Die erhaltenen Kristalle ergaben die charakteristischen Röntgenpulverbeugungsmuster für die vorstehend bereitgestellten sechsseitigen Maschen.
  • BEISPIEL 7: Herstellung einer sechsseitige Maschen umfassenden Suspension
  • Eine Suspension von etwa 100 mg/ml eines Mesylatsalzes von Trovafloxacin in Wasser wurde bei RT durch Vermischen des Trovafloxacinmesylats und Wasser hergestellt. Unter Rühren bei etwa 220 U/min wurde der pH-Wert der Suspension auf einen pH-Wert von etwa pH 4,0 bis etwa pH 4,6 durch Zugeben von 10% NaOH (92 mg) für jeden ml der Suspension innerhalb etwa 20 min. eingestellt und das Rühren wurde erhöht, um einen gleichförmigen pH-Wert in der Suspension zu sichern. Nach 1 h Rühren wurde die Suspension ungerührt für 24 h stehen lassen. Während dieses Zeitraums wurden die Nadeln in der feuchten Aufschlämmung zu den sechsseitigen Maschen umgewandelt. Vollständige Umwandlung wurde durch Röntgenpulverbeugung und Mikroskopie verifiziert. Die erhaltenen Kristalle ergaben das charakteristische Röntgenpulverbeugungsmuster für die vorstehend bereitgestellten sechsseitigen Maschen. Nach der Kristallformumwandlung wurde der pH-Wert der Suspension mit 1%iger NaOH auf pH 7,3 eingestellt.
  • Eine Exzipientenlösung wurde in analoger Weise zu jener, beschrieben in BEISPIEL 6, hergestellt.
  • Die Suspension wurde mit der Exzipientenlösung (1 : 9, Suspension : Exzipientenlösung) verdünnt, um eine 10 mg/ml Suspension der sechsseitigen Maschen zu erreichen.
  • BEISPIEL 8: Herstellung einer sechsseitige Maschen umfassenden Suspension
  • Eine Suspension von etwa 100 mg/ml eines Mesylatsalzes von Trovafloxacin in Wasser wurde bei RT durch Vermischen des Trovafloxacinmesylats (1,245 g) und Wasser (7,862 g) hergestellt. Unter Rühren bei etwa 220 U/min wurde der pH-Wert der Suspension auf einen pH-Wert von etwa pH 4,0 bis etwa pH 4,6 durch Zugeben von 10%iger NaOH (0,9111 g) innerhalb etwa 20 min. eingestellt und das Rühren wurde erhöht, um gleichförmigen pH-Wert in der Suspension zu sichern. Nach 1 h Rühren wurde die Suspension ungerührt 24 h stehen lassen (wobei vollständiger Umsatz stattgefunden hatte). Die Suspension wurde dann auf 35 mg/ml durch die Zugabe von Wasser (18,726 g) verdünnt. Der pH-Wert wurde auf etwa pH 6,8 bis etwa pH 7,2 mit etwa 0,480 g 1%iger NaOH eingestellt.
  • Eine Exzipientenlösung wurde durch Zugeben von Methylparaben (0,100 g), Propylparaben (0,020 g) und Butylparaben (0,010 g) zu Wasser (57,606 g) und Rühren unter Erhitzen auf etwa 67ºC bis etwa 73ºC hergestellt. Das Rühren wurde für 1 h fortgesetzt. Die Lösung wurde gekühlt von etwa 34ºC bis etwa 40ºC. Xanthangummi (0,271 g), einbasiges Natriumphosphat-Monohydrat (0,100 g), zweibasiges wasserfreies Natriumphosphat (0,350 g), Saccharose (20,000 g) und kolloidales Siliziumdioxid (0,108 g) wurden zu der Lösung gegeben, welche gerührt wurde, bis diese Komponenten gelöst waren.
  • Die Suspension und die Exzipientenlösung wurden vereinigt. Erdbeeraroma (0,600 g) wurde unter Rühren zugegeben. Der pH-Wert wurde auf etwa pH 6,7 bis etwa pH 7,3 mit 1%iger NaOH oder 1%iger HCl eingestellt.

Claims (32)

1. Trovafloxacin-Zwitterionkristall der Formel
mit einer sechsseitigen Maschenform und dem nachstehenden charakteristischen Röntgen-Nasskuchen- Beugungsbild
2. Trovafloxacin-Kristall mit einer vierseitigen Maschenform und den folgenden charakteristischen Röntgen-Kristallparametern: Formel - C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub3;F&sub3; (Zwitterion), C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;F&sub3;&supmin;Na&spplus;·4,75H&sub2;O (512,9); Zellmaße - a = 11,202 (2) Å, b = 15,2630 (1) Å, c = 15,8910 (1) Å, α = 103,24 (1)º, β = 110,02 (1)º, γ = 108,71 (1)º, V = 2235, 8 (4) ų; und Raumgruppe - P1bar.
3. Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Definition in Anspruch 1, bestehend in der Reihenfolge aus den Schritten: Herstellen einer wässrigen Lösung eines Trovafloxacin-Säurezusatzsalzes; Ausfällen des Zwitterions aus dem Salz durch Einstellen des pH-Werts der Lösung auf einen pH-Wert von pH 4 bis pH 10; und Erhalten der Lösung für eine Zeitdauer auf Umgebungstemperatur.
4. Das in Anspruch 3 definierte Verfahren, wobei das Trovafloxacin-Säurezusatzsalz Trovafloxacin-Mesylat ist.
5. Das in Anspruch 3 definierte Verfahren, wobei der pH-Wert pH 6 bis pH 8 betragt und die Zeitdauer mindestens etwa 1 Woche beträgt.
6. Das in Anspruch 3 definierte Verfahren, wobei der pH-Wert pH 4 bis pH 4,6 beträgt und die Zeitdauer weniger als 24 Stunden ist.
7. Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Definition in Anspruch 2, bestehend in der Reihenfolge aus den Schritten: Herstellen einer wässrigen Lösung eines Trovafloxacin-Säurezusatzsalzes; Ausfällen des Zwitterions aus dem Salz durch Einstellen des pH-Werts der Losung auf einen pH-Wert von pH 9 bis pH 12 bei einer ersten Temperatur von mindestens 70ºC; und Abkühlen der Lösung auf eine zweite Temperatur von weniger als 70ºC.
8. Das in Anspruch 7 definierte Verfahren, wobei das Säurezusatzsalz Trovafloxacin-Mesylat ist, der pH-Wert mit NaOH eingestellt wird; die erste Temperatur 70ºC beträgt und die zweite Temperatur Raumtemperatur ist.
9. Das in Anspruch 7 definierte Verfahren, weiter umfassend, nach dem Abkühlen, das Erhalten der Lösung für eine Zeitdauer.
10. Das in Anspruch 9 definierte Verfahren, wobei die zweite Temperatur Raumtemperatur ist und die Zeitdauer 12 bis 36 Stunden beträgt.
11. Das in Anspruch 9 definierte Verfahren, wobei das Säurezusatzsalz Trovafloxacin-Mesylat ist, der pH-Wert mit NaOH eingestellt wird; die erste Temperatur 70ºC beträgt und die zweite Temperatur Raumtemperatur ist.
12. Das in Anspruch 11 definierte Verfahren, wobei die Zeitdauer 12 bis 36 Stunden beträgt.
13. Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Definition in Anspruch 1, bestehend in der Reihenfolge aus den Schritten: Herstellen einer wässrigen Lösung eines Trovafloxacin-Säurezusatzsalzes; Ausfallen des Zwitterions aus dem Salz durch Einstellen des pH-Werts der Lösung auf einen pH-Wert von pH 9 bis pH 12, bei einer ersten Temperatur von mindestens 70ºC; Abkühlen der Lösung auf eine zweite Temperatur von weniger als 70ºC und Erhalten der Lösung für eine Zeitdauer von mehr als 48 Stunden.
14. Das in Anspruch 13 definierte Verfahren, wobei das Säurezusatzsalz Trovafloxacin-Mesylat ist, der pH-Wert mit NaOH eingestellt wird; die erste Temperatur 70ºC beträgt und die zweite Temperatur Raumtemperatur ist.
15. Das in Anspruch 13 definierte Verfahren, wobei die zweite Temperatur Raumtemperatur ist und die Zeitdauer 5 Tage beträgt.
16. Das in Anspruch 15 definierte Verfahren, wobei das Säurezusatzsalz Trovafloxacin-Mesylat ist, der pH-Wert mit NaOH eingestellt wird; und die erste Temperatur 70ºC beträgt.
17. Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Definition in Anspruch 1, bestehend in der Reihenfolge aus den Schritten: Herstellen einer wässrigen Lösung eines Trovafloxacin-Säurezusatzsalzes; Ausfällen des Zwitterions aus dem Salz durch Einstellen des pH-Werts der wässrigen Lösung auf einen pH-Wert von pH 4 bis pH 10, bei einer ersten Temperatur von mindestens 70ºC; und Abkuhlen der Lösung auf eine zweite Temperatur von weniger als 70ºC.
18. Das in Anspruch 17 definierte Verfahren, wobei das Trovafloxacin-Säurezusatzsalz Trovafloxacin-Mesylat ist, der pH-Wert pH 7 beträgt, die erste Temperatur 70ºC betragt und die zweite Temperatur Raumtemperatur ist.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, bestehend aus dem Kristall nach Definition in Anspruch 1 in der Form einer wässrigen Losung, vorausgesetzt, dass die Losung eine Wassermenge enthält, die zum Erhalten der sechsseitigen Maschenform ausreichend ist.
20. Die Verwendung einer wirksamen Menge eines Kristalls nach Definition in Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Sauger.
21. Die Verwendung nach Definition in Anspruch 20, wobei der Sauger ein menschliches Wesen ist.
22. Die Losung nach Definition in Anspruch 19, wobei der pH-Wert von etwa pH 6 bis etwa pH 8 beträgt.
23. Die Losung nach Definition in Anspruch 22, wobei die Menge des Kristalls etwa 1 mg/ml bis etwa 40 mg/ml betragt.
24. Die Losung nach Definition in Anspruch 22, weiterhin bestehend aus einem Suspendiermittel, einem Antibackmittel, einem oder mehreren Konservierungsmitteln und einem oder mehreren Puffermitteln.
25. Die Losung nach Definition in Anspruch 24, weiterhin bestehend aus einem Süßungsmittel.
26. Die Lösung nach Definition in Anspruch 25, weiterhin bestehend aus einem Aromastoff.
27. Die Lösung nach Definition in Anspruch 26, wobei das Suspendiermittel Xanthangummi ist, das Antibackmittel kolloidales Siliziumdioxid ist, die Konservierungsmittel aus Methylparaben, Propylparaben und Butylparaben bestehen, die Puffermittel aus zweibasischem nichtwässrigem Natriumphosphat und einbasischem Natriumphosphat-Monohydrat bestehen, das Süßungsmittel Sucrose ist und der Aromastoff Erdbeeraroma ist.
28. Die Lösung nach Definition in Anspruch 27, wobei die Menge des Kristalls 1 mg/ml bis 40 mg/ml beträgt, die Menge des Xanthangummis 0,05 Gewicht-% bis 1,0 Gewicht-% beträgt, die Menge des kolloidalen Siliziumdioxids 0,01 Gewicht-% bis 2,0 Gewicht-% beträgt, die Menge des Methylparabens 0,5 mg/ml bis 3,0 mg/ml beträgt, die Menge des Propylparabens 0,05 mg/ml bis 0,3 mg/ml beträgt, die Menge des Butylparabens 0,05 mg/ml bis 0,2 mg/ml beträgt, die Menge des zweibasischen nichtwässrigen Natriumphosphats und des einbasischen Natriumphosphat-Monohydrats jeweils 5 mM bis 100 mM beträgt, die Menge der Sucrose. 10 Gewicht-% bis 60 Gewicht-% beträgt und die Menge des Erdbeeraromas 0,01 Gewicht-% bis 1,0 Gewicht-% beträgt, wobei Gewicht-% auf dem gesamten Gewicht der Suspension beruht.
29. Die Lösung nach Definition in Anspruch 28, wobei die Menge des Kristalls 10 mg/ml bis 30 mg/ml beträgt, die Menge des Xanthangummis 0,20 Gewicht-% bis 0,30 Gewicht-% beträgt, die Menge des kolloidalen Siliziumdioxids 0,05 Gewicht-% bis 0,20 Gewicht-% beträgt, die Menge des zweibasischen nichtwässrigen Natriumphosphats und des einbasischen Natriumphosphat- Monohydrats jeweils 10 mM bis 30 mM beträgt, die Menge der Sucrose 10 Gewicht-% bis 30 Gewicht-% beträgt und die Menge des Erdbeeraromas 0,30 Gewicht-% bis 0,60 Gewicht-% beträgt.
30. Die Lösung nach Definition in Anspruch 29, wobei die Menge des Kristalls 10 mg/ml, die Menge des Xanthangummis 0,25 Gewicht-% beträgt, die Menge des kolloidalen Siliziumdioxids 0,10 Gewicht-% beträgt, die Menge des Methylparabens 1,0 mg/ml beträgt, die Menge des Propylparabens 0,2 mg/ml beträgt, die Menge des Butylparabens 0,10 mg/ml beträgt, die Menge des zweibasischen nichtwässrigen Natriumphosphats und des einbasischen Natriumphosphat-Monohydrats jeweils 30 mM beträgt, die Menge der Sucrose 20 Gewicht-% beträgt und die Menge des Erdbeeraromas 0,60 Gewicht-% beträgt.
31. Wässrige Lösung bestehend aus einem Kristall nach Definition in Anspruch 1 und einer Menge Wasser, die zum Erhalten der sechsseitigen Maschenform ausreichend ist.
32. Wässrige Lösung bestehend aus einem Kristall nach Definition in Anspruch 2 und einer Menge Wasser, die zum Erhalten der vierseitigen Maschenform ausreichend ist.
DE60001687T 1999-06-04 2000-05-30 Trovafloxacin enhaltende Suspensionen zur oralen Anwendung Expired - Fee Related DE60001687T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13746399P 1999-06-04 1999-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60001687D1 DE60001687D1 (de) 2003-04-24
DE60001687T2 true DE60001687T2 (de) 2003-12-18

Family

ID=22477550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60001687T Expired - Fee Related DE60001687T2 (de) 1999-06-04 2000-05-30 Trovafloxacin enhaltende Suspensionen zur oralen Anwendung

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6239141B1 (de)
EP (1) EP1057828B1 (de)
JP (1) JP3465820B2 (de)
AT (1) ATE234835T1 (de)
BR (1) BR0002577A (de)
CA (1) CA2311112A1 (de)
DE (1) DE60001687T2 (de)
DK (1) DK1057828T3 (de)
ES (1) ES2194677T3 (de)
PT (1) PT1057828E (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4803935B2 (ja) * 1999-10-08 2011-10-26 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Fabi阻害剤
BR0207930A (pt) * 2001-03-05 2004-03-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Composições farmacêuticas lìquidas com sabor mascarado
EP1560584B1 (de) * 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab-i-inhibitoren
US20030068829A1 (en) * 2001-06-25 2003-04-10 Symyx Technologies, Inc. High throughput crystallographic screening of materials
EP1406880A1 (de) * 2001-07-10 2004-04-14 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Crystalline thiazin-oxazolidinone
EP3168218B1 (de) * 2001-08-15 2018-11-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC Ein kristall enthaltend ein malatsalz von n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamid zur verwendung als medikament
CN100337630C (zh) * 2002-03-12 2007-09-19 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可口的口服悬浮液及其制备方法
US8367098B2 (en) * 2002-04-30 2013-02-05 The Population Council, Inc. Unique combinations of antimicrobial compositions
AU2003245252A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-17 Fmc Corporation Carrageenan based antimicrobial compositions
DK1575951T3 (da) * 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
JP4880448B2 (ja) 2003-03-17 2012-02-22 アフィナム ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
WO2007053131A2 (en) 2004-06-04 2007-05-10 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as antibiotic agents
US20090156578A1 (en) * 2005-12-05 2009-06-18 PAULS Henry 3-Heterocyclylacrylamide Compounds as Fab I Inhibitors and Antibacterial Agents
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
US8263613B2 (en) * 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
KR101720885B1 (ko) 2012-06-19 2017-03-28 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체
LT3419628T (lt) 2016-02-26 2021-01-25 Debiopharm International Sa Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164402A (en) 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
US5266559A (en) 1989-10-27 1993-11-30 Firmenich S.A. Use of unsaturated macrocyclic lactones as perfuming ingredients
US5391763A (en) 1990-07-11 1995-02-21 Pfizer Inc. 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexanes which are intermediates for anti-bacterial azabicyclo quinolone carboxylic acids
TW271400B (de) 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
ES2117426T3 (es) 1995-06-06 1998-08-01 Pfizer Forma cristalina de la sal anhidra compuesta de los acidos 7-((1a,5a,6a)-6-amino-3-azabiciclo(3.1.0.)hex-3-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxilico y metanosulfonico.
WO1997007800A1 (en) 1995-08-29 1997-03-06 Pfizer Inc. Zwitterionic forms of trovafloxacin
TR199800340T1 (xx) * 1995-08-29 1998-06-22 Pfizer Inc. �n-ila� 6-N-(L-ALA-L-ALA)-trovafloksasin polimorflar�.
US6114531A (en) * 1998-07-28 2000-09-05 Pfizer Inc. Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
DE60001687D1 (de) 2003-04-24
CA2311112A1 (en) 2000-12-04
US6239141B1 (en) 2001-05-29
DK1057828T3 (da) 2003-07-14
BR0002577A (pt) 2001-01-02
ATE234835T1 (de) 2003-04-15
EP1057828B1 (de) 2003-03-19
ES2194677T3 (es) 2003-12-01
JP2000344770A (ja) 2000-12-12
EP1057828A3 (de) 2001-05-16
JP3465820B2 (ja) 2003-11-10
PT1057828E (pt) 2003-07-31
EP1057828A2 (de) 2000-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60001687T2 (de) Trovafloxacin enhaltende Suspensionen zur oralen Anwendung
DE2120495C2 (de) 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-1-piperazincarboxylat
DE69518767T2 (de) Ondasetronhaltige oral anzuwendende arzneimittel
DE60204897T2 (de) Kristalline freie base von clindamycin
DE69500652T2 (de) Nefazodon-Salze mit verbesserter Auflösungsgeschwindigkeit
DE3915347A1 (de) Harzadsorbat und verfahren zu seiner herstellung
WO2011107295A1 (de) Kristalline formen zu 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1,4-dion natriumsalz, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE69811137T2 (de) Flüssige Antazida, die Calciumcarbonat enthalten
DE68903814T2 (de) Etoposid-loesungen.
DE2105925C3 (de) Arzneimittel mit kalkspiegelanhebender und recalcifikationsfördernder Wirkung
DE602004007505T2 (de) Pioglitazonsulfat, pharmazeutische zusammensetzungen und deren anwendung
JP2735559B2 (ja) 懸濁液
DE69313640T2 (de) Zink-tranexamat derivat
EP1737859B1 (de) Neue kristalline form von 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicyclo¬4.3.0 nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
US4772589A (en) Etoposide solution in NMP
CH647677A5 (de) 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.
DE2510663C3 (de) Aluminiumpolyhydroxisulfat, Verfahren zur Herstellung sowie dieses enthaltendes Arzneimittel
CA2591744A1 (en) Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
DE68905406T2 (de) Chinolin-verbindung.
DE69637442T2 (de) Wirkstoff gegen helicobacter pylori
DE69706562T2 (de) N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamidhydrat
DE60013583T2 (de) Verfahren zur herstellung von arzneimitteln eines basischen hydrophoben wirkstoffs
DE3212817C2 (de)
DE60020814T2 (de) Zolpidem salze
DE2329452A1 (de) Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee