DE68905406T2

DE68905406T2 - Chinolin-verbindung.

Info

Publication number: DE68905406T2
Application number: DE8989308567T
Authority: DE
Inventors: Alan Robert Brown; Arthur Page Phillips; Richard Martin Welch
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1988-08-25
Filing date: 1989-08-24
Publication date: 1993-09-23
Anticipated expiration: 2009-08-25
Also published as: EP0356230B1; CA1318672C; ES2054007T3; JPH02108688A; US5010088A; GR3007465T3; GB8820174D0; ATE86990T1; DE68905406D1; EP0356230A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Chinolinderivat und dessen Verwendung in der Medizin als inotropes Mittel zur Behandlung von Stauungsherzversagen.
Stauungsherzversagen ist als der Zustand definiert, bei dem das Herz nicht dazu in der Lage ist, die Organe mit einem ihren Bedürfnissen entsprechenden adäquaten Blutvolumen zu versorgen. Diese Störung kann durch eine primäre Mangelerscheinung im Herzmuskel (abnehmende Myokardkontraktionsfähigkeit) oder sekundär durch eine Hypertension oder verschiedenartige Kardiomyopathien verursacht sein. Die verringerte Kontraktionsfunktion führt zu einer Verminderung des ausgestoßenen Anteils des Bluts (einer unvollständigen Entleerung der Ventrikel nach der Systole), was zu einer erhöhten Myokardwandstreckung und einer weiteren Verminderung der Kontraktionsfähigkeit führt. Ein wirksames kardiotonisches Arzneimittel sollte daher eine positive inotrope Wirkung entfalten (d. h. die Fähigkeit, die Kraft und die Frequenz der Myokardkontraktionen zu steigern), um dadurch den Ausstoßanteil und auch die vasodilatatorischen Eigenschaften zu verbessern, um die Herzentleerung weiter zu erleichtern.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 87 311275.9 (Veröffentlichungs- Nr. 0 272 910) beschreibt 6-Piperidinocarbostyril und dessen Säureadditionssalze sowie deren Verwendung als inotrope/vasodilatatorische Mittel. Wir haben nunmehr ein Stoffwechselprodukt von 6-Piperidinocarbostyril nämlich 6- (4-Hydroxypiperidino)-carbostyril, identifiziert, welches zusammen mit seinen physiologisch wirksamen Estern und seinen Säureadditionssalzen eine ähnliche inotrope Wirkung wie 6-Piperidinocarbostyril besitzt, jedoch eine geringere gefäßerweiternde Wirkung, welche das Produkt besonders geeignet macht zur Behandlung von bestimmten Gruppen von Patienten mit Herzversagen, für die 6-Piperidinocarbostyril weniger erwünscht ist oder in Kombination mit einem anderen Wirkstoff verwendet werden muß.
Gegenstand der Erfindung ist daher die neue Verbindung der Formel (I)
d. h. 6-(4-Hydroxypiperidino)-carbostyril, welches auch als 6-(4-Hydroxypiperidino)-2(1H)-chinolon bezeichnet werden kann und im folgenden als "Verbindung (I)" bezeichnet wird, sowie die physiologisch wirksamen Ester und Säureadditionssalze dieser Verbindung. Es hat sich gezeigt daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine positive inotrope Wirkung besitzen, die sie geeignet machen zur Behandlung von beispielsweise Stauungsherzversagen oder Herzversagen, welches mit Kardiomyopathie, Myokardinfarkt oder einem kardiogenen Schock verknüpft ist, wobei diese Verbindungen die Probleme vermeiden oder verringern, die mit der Verwendung von Herzglykosiden und sympathomimetischen Wirkstoffen einhergehen. Es hat sich gezeigt, daß die Erfindungsgemäßen Verbindungen eine verminderte vasodilatatorische Wirkung zeigen, welche günstig ist bei der Behandlung bestimmter Patienten mit Herzversagen, beispielsweise solchen, die einen niedrigen Blutdruck besitzen.
Wie bereits angesprochen, umfaßt die vorliegende Erfindung auch physiologisch wirksame Ester und Säureadditionssalze der Verbindung (I). Diese Ester schließen beispielsweise Alkylester, wie das Acetat, Arylester, wie das Benzoat, und von Aminosäuren abgeleitete Ester ein. Die Säureadditionssalze werden durch Protonierung des basischen Stickstoffs gebildet. Wenngleich es sich versteht, daß Säureadditionssalze der Verbindung (I) mit einer großen Vielzahl von organischen und anorganischen Salzen gebildet werden können, sind nur pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze für die therapeutische Anwendung geeignet. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen solche ein, die von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Milchsäure und Weinsäure abgeleitet sind, ein, wenngleich die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Das Hydrochloridsalz ist besonders bevorzugt. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch nicht pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, die zur Isolation, Reinigung oder Charakterisierung der Verbindung (I) verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin:
a) Ein Verfahren zur Behandlung von klinischen Zuständen, in denen ein inotropes Mittel indiziert ist bei Säugern, die ein solches Mittel benötigen, welches darin besteht, dem Säuger, beispielsweise einem Menschen, eine für die Behandlung wirksame Menge der Verbindung (I) oder eines physiologisch wirksamen Esters oder Säureadditionssalzes davon zu verabreichen;
b) die Verbindung (I) oder einen physiologisch wirksamen Ester oder Säureadditionssalz davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie des Menschen, beispielsweise zur Behandlung von klinischen Zuständen, bei denen ein positives inotropes Mittel indiziert ist;
c) die Verwendung der Verbindung (I) oder eines physiologisch wirksamen Esters oder Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Behandlung von klinischen Zuständen, bei denen ein positives inotropes Mittel indiziert ist.
Die Menge der wirksamen Verbindung, d. h. der Verbindung (I) oder eines physiologisch wirksamen Esters oder Säureadditionssalzes davon, die dazu erforderlich ist, das angestrebte Maß der inotropen Wirkung bei dem Säuger einschließlich des Menschen zu verursachen, hängt natürlich von dem Verabreichungsweg und dem Zustand des der Behandlung unterzogenen Säugers ab und wird letztendlich von dem Arzt oder dem Veterinärmedizinier ausgewählt. Eine geeignete oral zu verabreichende Dosis der Verbindung (I) für Säuger, beispielsweise den Menschen, liegt im Bereich von 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugter im Bereich von 0,05 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag und noch bevorzugter im Bereich von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die angestrebte Dosis wird vorzugsweise in Form von zwei bis vier Unterdosierungen gegeben, die in geeigneten Zeitintervallen im Verlaufe des Tages verabreicht werden. Wenn somit vier Unterdosierungen angewandt werden, liegt jede vorzugsweise im Bereich von 0,0125 bis 5,0 mg/kg. Die entsprechenden Dosierungen der physiologisch wirksamen Ester und Säureadditionssalze der Verbindung (I) werden derart verabreicht, daß sich die entsprechenden Mengen der Verbindung (I) ergeben.
Die Verbindung (I) oder ein physiologisch wirksamer Ester oder Säureadditionssalz davon (nachfolgend gemeinsam als wirksame Verbindung bezeichnet) kann als intravenöse sterile Bolusinjektion ein- bis etwa viermal täglich gegeben werden. Eine geeignete Dosierung für Säuger liegt im Bereich von 0,001 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht und bevorzugter im Bereich von 0,01 bis 0,25 mg/kg Körpergewicht pro Injektion. Die wirksame Verbindung kann auch als intravenöse Infusion in Dosierungen gegeben werden, welche die angestrebte Steigerung der Herzleistung aufrechterhalten.
Wenngleich es möglich ist, die wirksame Verbindung allein als reine Chemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, sie in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zu geben. Erfindungsgemäße Zubereitungen sowohl für die veterinärmedizinische als auch die humanmedizinische Verwendung umfassen die wirksame Verbindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Wirkstoffen. Die Träger müssen pharmazeutisch annehmbar sein, d. h. mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und für den Patienten nicht schädlich sein. Die anderen therapeutischen Wirkstoffe können andere inotrope Mittel oder gefäßerweiternde Mittel sein. Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Farbstoffe, Süßungsmittel, Aromastoffe etc. können zugegeben werden, um das Aussehen, den Geschmack oder die Lagerbeständigkeit der Zubereitung zu verbessern.
Die Zubereitungen schließen jene ein, die für orale, rektale, topische, bukkale (sublinguale), parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intradermale und intravenöse) oder die transdermale Verabreichung geeignet sind. Sie können bequem in Dosiseinheitsform vorliegen und können mit Hilfe von in der Pharmazie an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Sämtliche Verfahren schließen die Maßnahme ein, die wirksame Verbindung mit dem oder den Träger(n) und irgendwelchen zusätzlichen Wirkstoffen zu vereinigen. Im allgemeinen werden die Zubereitungen dadurch hergestellt, daß man die wirksame Verbindung gleichmäßig und innig mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten festen Träger oder beidem vermischt und dann, erforderlichenfalls, das Produkt zu der gewünschten Darreichungsform verformt.
Die für die orale Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zubereitungen können in Form von diskreten Einheiten vorliegen, wie Kapseln, Cachets, Tabletten oder Lutschtabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge der wirksamen Verbindung enthalten; als Pulver oder Granulate; oder als Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit, wie in Form eines Sirups, eines Elixiers, einer Emulsion oder eines Trinkprodukts. Die wirksame Verbindung kann auch als Bolus, Latwergs oder einer Paste vorliegen. Die Tabletten oder Kapseln können als Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung formuliert werden.
Tabletten kann man durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls unter Zusatz eines oder mehrerer Hilfsstoffe, herstellen. Gepreßte Tabletten können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man die gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem Dispergiermittel oder anderen Bestandteilen zur Förderung des Aussehens oder der Stabilität vermischte wirksame Verbindung in freifließender Form (beispielsweise als Pulver oder als Granulat) in einer geeigneten Vorrichtung verpreßt. Die geformten Tabletten können durch Formen einer Mischung der Bestandteile, ähnlicherweise wie sie zur Herstellung von gepreßten Tabletten verwendet wird, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden.
Sirupe kann man dadurch herstellen, daß man die wirksame Verbindung zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Zucker, beispielsweise Saccharose, zugibt, zu der man auch irgendwelche Hilfsstoffe zusetzen kann. Solche Hilfsstoffe schließen Aromastoffe, Mittel, welche die Kristallisation verzögern, und Mittel, welche die Löslichkeit der anderen Bestandteile erhöhen, ein.
Die für die rektale Verabreichung geeigneten Formulierungen werden vorzugsweise in Form von Einheitsdosis-Suppositorien gegeben. Diese können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I) oder einen physiologisch wirksamen Ester oder Säureadditionssalz davon mit einem oder mehreren üblichen festen Trägermaterialien, beispielsweise Kakaobutter, vermischt und dann die erhaltene Mischung formt.
Die für die topische Verabreichung über die Haut geeigneten Formulierungen liegen vorzugsweise in Form einer Salbe, einer Creme, einer Lotion, einer Paste, eines Gels, eines Sprühpräparats, eines Aerosols oder eines Öls vor. Als Träger kann man Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen aus zwei oder mehreren Produkten dieser Art verwenden. Die wirksame Verbindung ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 % (Gew./Gew.), beispielsweise in einer Menge von 0,5 bis 2 % (Gew./Gew.) vorhanden.
Die für die bukkale (sublinguale) Verabreichung geeigneten Formulierungen schließen Lutschtabletten ein, welche eine Verbindung der Formel (I) oder einen physiologisch wirksamen Ester oder Säureadditionssalz davon in einer aromatisierten Grundlage, im allgemeinen Saccharose und Akazia oder Traganth, umfassen sowie Pastillen, welche die wirksame Verbindung in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazia enthalten.
Die für die parenterale Verabreichung geeigneten Formulierungen umfassen üblicherweise eine sterile wäßrige Zubereitung der wirksamen Verbindung, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch durch subkutane, intramuskuläre oder intradermale Injektion erfolgen kann. Solche Präparate können geeigneterweise dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung mit Wasser oder einem Glycin-Puffer vermischt und die erhaltene Lösung sterilisiert und mit dem Blut isotonisch einstellt. Erfindungsgemäße injizierbare Formulierungen enthalten im allgemeinen 0,1 bis 5 % (Gew./Vol.) der wirksamen Verbindung und werden in einer Menge von 0,1 ml/min/kg verabreicht.
Die für die transdermale Verabreichung geeigneten Formulierungen können durch Iontophorese verabreicht werden (siehe beispielsweise Pharmaceutical Research 3(6) (1986) 318) und liegen üblicherweise in Form einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch wirksamen Esters oder Säureadditionssalzes davon vor. Geeignete Zubereitungen umfassen einen Citrat- oder Bis/Tris-Puffer (pH = 6) oder eine Ethanol/Wasser-Mischung, die 0,1 bis 0,2M der wirksamen Verbindung enthalten.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) und der physiologisch wirksamen Ester und Säureadditionssalze davon, welches darin besteht, 6-Aminocarbostyril mit einer Verbindung der Formel L-(CH&sub2;)&sub2;CH(OH)(CH&sub2;)&sub2;-L', worin L und L', die gleichartig oder verschieden sein können, geeignete austretende Gruppen, wie Bromatome, darstellen, in Gegenwart einer Base, wie wasserfreiem Natriumcarbonat, umzusetzen und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung (I) in einen physiologisch wirksamen Ester oder ein physiologisch wirksames Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Umsetzung von 6-Aminocarbostyril mit dem substituierten Pentan-3-ol wird üblicherweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 100ºC durchgeführt. Die Verbindung (I) kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenid in Gegenwart einer Base, in einen Ester oder durch Behandeln mit der geeigneten Säure unter Verwendung beispielsweise einer alkoholischen Lösung davon in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1: 6-(4-Hydroxypiperidino)-carbostyril

a) 6-Nitrocarbostyril

Man gibt 2,3 ml Salpetersäure (70 %) tropfenweise bei 0ºC zu einer gerührten Mischung von 3,5 g (0,024 Mol) 2-Hydroxychinolin (im Handel erhältlich oder durch eine der in Beilstein 21, 77 beschriebenen Methoden) in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann in Eis und Wasser. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und dann zweimal in heißem Methanol digeriert, so daß man 3 g (67 %) 6-Nitrocarbostyril in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 280-282ºC erhält.
Elementaranalyse: C&sub9;H&sub6;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C 56,84 H 3,18 N 14,74
Gefunden: C 56,81 H 3,18 N 14,72

b) 6-Aminocarbostyril

In einer Parr-Vorrichtung zur katalytischen Hydrierung schüttelt man 5,3g (0,028 Mol) 6-Nitrocarbostyril und 0,5 g PtO&sub2; in 150 ml Methanol in einer Wasserstoffatmosphäre. Der erhaltene gelbe Feststoff wird mit am Rückfluß siedendem Methanol extrahiert, worauf der Extrakt eingedampft wird und 3,5 g 6- Aminocarbostyril in Form von gelben Kristallen ergibt. F.: 315-317ºC.
Elementaranalyse: C&sub9;H&sub8;N&sub2;O
Berechnet: C 67,48 H 5,03 N 17,49
Gefunden: C 67,28 H 4,98 N 17,38

c) 3-Hydroxy-1,5-dibrompentan

Man sättigt 20 g (0,2 Mol) 4-Hydroxytetrahydropyran (Chem. Ber. 88 (1955), 1053) während einer Stunde bei 100 bis 120ºC mit HBr. Dann kühlt man die Mischung, nimmt sie mit Methylenchlorid auf und wäscht mit eisgekühlter wäßriger NaOH-Lösung und Wasser. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat, dampft ein und destilliert den Rückstand unter Erhalt von 35,5 g eines Öls mit einem Siedepunkt bei 13 mmHg von 136-140ºC. Die Elementaranalyse stimmt mit dem Öl überein, welches eine Mischung aus 1,3,5-Tribrompentan und dem gewünschten Produkt, nämlich 3-Hydroxy-1,5- dibrompentan, darstellt. Man verwendet das Öl in der Stufe d) ohne weitere Reinigung.

d) 6-(4-Hydroxypiperidino)-carbostyril

Man erhitzt eine Mischung aus 1,6g (0,01 Mol) 6-Aminocarbostyril, 3,1 g der in der Stufe c) erhaltenen rohen Brompentane, 2,0g (0,020 Mol) Natriumcarbonat und 15 ml Dimethylformamid während 4,5 Stunden bei 100ºC unter gelegentlichem Rühren. Man kühlt die Mischung dann und verdünnt mit 150 ml Wasser unter Bildung eines pastenförmigen Niederschlags, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird unter Bildung eines klebrigen Feststoffs (2,9 g). Man nimmt den Feststoff mit heißem Methanol auf und filtriert das unlösliche Material ab (0,6 g, F.: 270-280ºC). Die weitere Behandlung mit heißem Methanol ergibt 0,4 g des gewünschten Produkts. F.: 280-283ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C 68,83 H 6,60 N 11,44
Gefunden: C 68,76 H 6,64 N 11,40

Beispiel 2: 6-(4-Hydroxypiperidino)-carbostyril-hydrochlorid

Man suspendiert 0,1 g (0,002 Mol) 6-(4-Hydroxypiperidino)-carbostyril in 15 ml Methanol. Dann gibt man 5 ml ethanolischen Chlorwasserstoff zu und digeriert die Mischung während 15 Minuten auf einem Dampfbad, bis ein Teil des Methanols verdampft ist. Nach dem Abkühlen, dem Filtrieren und dem Waschen mit Ethylacetat kristallisiert man die erhaltenen 0,05 g weißer Kristalle um, indem man sie in warmem Methanol löst und dann Ethylacetat zugibt. Man erhält 0,05 g 6-(4-Hydroxypiperidino)-carbostyril-hydrochlorid. F.: 259-262ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C 57,14 H 6,34 N 9,52 Cl 12,05
Gefunden: C 56,92 H 6,32 N 9,46 Cl 11,98

Beispiel 3: 6-(4-Acetoxypiperidino)-2(1H)-chinolinon

Man erhitzt eine Mischung aus 0,25 g 6-(4-Hydroxypiperidino)-carbostyril, 0,4 g Essigsäureanhydrid und 4 ml trockenem Pyridin während 3 Stunden auf 100ºC. Dann kühlt man die Reaktionsmischung und gibt etwa 35 ml Wasser und 0,6 g Natriumbicarbonat zu. Man kühlt die Mischung mit Eis und rührt. Der gebildete weiße Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 0,3 g 6-(4-Acetoxypiperidino)-2(1H)-chinolinon-1/4-hydrat. F.: 245-250ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3; 1/4H&sub2;O
Berechnet: C 66,08 H 6,41 N 9,63
Gefunden: C 66,07 H 6,29 N 9,47
Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt 6-(4-Acetoxypiperidino)- 2(1H)-chinolinon. F.: 250-252ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C 67,12 H 6,34 N 9,78
Gefunden: C 66,98 H 6,40 N 9,76

Beispiel 4: 6-(4-Benzoyloxypiperidino)-2(1H)-chinolinon

Man erhitzt eine Mischung aus 0,25 g 6-(4-Hydroxypiperidino)-carbostyril, 0,17 g Benzoylchlorid und 2 ml trockenen Pyridins während 3 Stunden auf 100ºC. Dann kühlt man die Reaktionsmischung und gibt etwa 25 ml Wasser und 1 g Natriumbicarbonat zu. Man kühlt die Mischung in Eis und rührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 0,25 g rohes 6-(4-Benzoyloxypiperidino)-2(1H)-chinolinon. Die zweimalige Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt 0,18 g 6-(4-Benzoyloxypiperidino) -2(1H)- chinolinon. F.: 212-215ºC.
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C 72,40 H 5,79 N 7,49
Gefunden: C 72,31 H 5,79 N 8,01

Beispiel 5: Inotrope Wirkung in vitro

Man betäubt Katzen beiderlei Geschlechts (2,5 bis 3,5 kg) mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.p.). Man öffnet den Brustkorb einer jeden Katze und schneidet das Herz heraus. Man entnimmt die Papillarmuskeln aus dem Ventrikelraum und verbindet sie in einem Gewebebad, welches 20 ml Krebs-Henseleit- Puffer enthält, mit einer Punktierelektrode. Man begast den Puffer mit einer Mischung aus 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; und hält ihn bei einer Temperatur von 34ºC. Man bringt die Gewebe unter eine Ruhebelastung von 1,0 g und stimuliert mit der Punktierelektrode bei einer Spannung 30 % oberhalb der Schwellenspannung mit Hilfe von Rechteckwellen mit einer Dauer von 5 msec und einer Frequenz von 5 Hz.
Die durch die Gewebe verursachte Kraft wird unter Verwendung von isometrischen Kraft-Wandlern gemessen und kontinuierlich mit Hilfe eines Vielfachschreibers aufgezeichnet. Die zu untersuchende Verbindung wird in wäßriger Lösung in dem Organbad mit wachsender Konzentration kumulierend in halblogarithmischen Anteilen zugegeben, um einen Bereich der Badkonzentration von 1 bis 300 uM zu erreichen. Nach jeder Zugabe wird die Wirkung während mindestens 2 Minuten beobachtet. Wenn eine Wirkung festzustellen ist, läßt man das Gewebe einen Gleichgewichtszustand erreichen, bevor die nächste Dosis dem Gewebebad zugegeben wird. Man trägt die Konzentration gegen die Änderung der von dem Gewebe erzeugten Kräfte auf und stellt eine konzentrationsabhängige Zunahme der Kraft-Entwicklung fest.

Beispiel 6: Inotrope und vasodilatatorische Wirkung in vivo

Man betäubt ausgewachsene männliche Beagle-Hunde mit Hilfe einer Schädelveneninjektion von 30 mg/kg Natriumpentobarbital. Dann intubiert man die Trachea und beatmet die Tiere mechanisch mit Raumluft. Man hält die Körpertemperatur mit Hilfe eines unter dem Tier angeordneten Heizkissens aufrecht. Man führt Kanülen in die linke und rechte Oberschenkelvene ein zum Injizieren der zu untersuchenden Wirkstoffe und zur kontinuierlichen Infundierung des Betäubungsmittels (7,0 bis 7,5 mg/kg/h Natriumpentobarbital). Man mißt das Kontraktionsvermögen des linken Ventrikels (dP/dt) mit Hilfe eines über die linke Halsschlagader in den linken intraventrikulären Raum eingebrachten Millar-Mikro-Tip-Katheterdruckwandlers. Der Arterienblutdruck wird mit Hilfe eines über die linke Oberschenkelarterie in die Thoraxaorta eingebrachten Millar-Mikro-Tip-Katheterdruckwandlers gemessen. Der Herzdurchsatz wird mit Hilfe eines Thermodilutions-Katheters, der über die rechte Jugularvene in der Lungenarterie angeordnet worden ist, mit Hilfe eines Spectromed- Hämodynamik-Profilcomputers gemessen. Der gesamte periphere Widerstand (TPR) wird als Maß der Gefäßaktivität eines jeden geprüften Wirkstoffs berechnet für den Quotienten des mittleren Arterienblutdrucks und des Herzdurchsatzes. Nach der chirurgischen Präparation und einer 30-minütigen Wartezeit zur Stabilisierung der hämodynamischen Grundparameter wird der Herzdurchsatz dreimal zusammen mit einem Kontroll-dP/dt und dem Blutdruck gemessen.
Die zu untersuchende Verbindung wird in wäßriger Lösung intravenös in einer Menge von 0,1 ml/kg im Verlaufe von einer Minute in ansteigender Dosierung mit halblogarithmischen Inkrementen innerhalb eines Dosisbereichs von 0,03 bis 1,0 mg/kg verabreicht. Die Dosierungen erfolgen in 15-minütigen Intevallen, bis ein pharmakodynamischer Gleichgewichtszustand erreicht ist. Die Hämodynamik-Messungen erfolgen bei der maximalen Wirkung. Eine Aufzeichnung der Konzentration gegen dP/dt zeigt eine konzentrationsabhängige Zunahme der Kontraktionsfähigkeit des linken Ventrikels, während eine graphische Darstellung der Konzentration gegen den gesamten peripheren Widerstand (TPR) eine konzentrationsabhängige Abnahme des gesamten peripheren Widerstands verdeutlicht.
Somit zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine positive inotrope und vasodilatatorische Wirkung, welche sie für die Behandlung von Stauungsherzversagen oder Herzversagen, welches mit Kardiomyopathie verknüpft ist, Myokardinfarkt, ischämischen Herzerkrankungen, idiopathischen Herzfehlfunktionen oder kardiogenem Schock geeignet macht. Beispiel 7: Pharmazeutische Zubereitungen a) Tabletten Verbindung (I) Stärke Magnesiumstearat Lactose Summe:
Man bereitet Tabletten der obigen Zusammensetzung in üblicher Weise.

b) Ampullen

Verbindung (I)-Hydrochlorid 500 mg
Natriumchlorid 0,9 mg
Destilliertes Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
Man löst das Natriumchlorid unter Erwärmen in dem destillierten Wasser. Man kühlt die erhaltene Lösung auf 40ºC und löst darin die erfindungsgemäße Verbindung. Dann gibt man destilliertes Wasser für Injektionszwecke zum Endvolumen zu. Man filtriert die Mischung unter Verwendung eines geeigneten Filtrierpapiers zur Sterilisierung der Lösung und füllt diese in eine 1 ml-Ampulle unter Bildung eines Präparats für Injektionszwecke.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

oder ein Säureadditionssalz oder ein physiologisch funktioneller Ester davon.

2. Hydrochlorid-Salz der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.

3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch funktioneller Ester oder ein Säureadditionssalz dafür zur Verwendung in der medizinischen Therapie.

4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch funktioneller Ester oder ein Säureadditionssalz dafür zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes, bei dem ein positiver inotroper Wirkstoff indiziert ist.

5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 4 oder ein physiologisch funktioneller Ester oder ein Säureadditionssalz dafür zur Verwendung bei einem Zustand, bei dem ein gefäßerweiternder Effekt nicht indiziert ist.

6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 4 oder 5 oder ein physiologisch funktioneller Ester oder ein Säureadditionssalz dafür zur Verwendung bei einem Zustand, der ein Stauungs-Herzversagen oder ein Herzversagen, welches mit Kardiomyopathie, Myokardinfarkt oder kardiogenem Schock verknüpft ist, ist.

7. Verwendung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch funktionellen Esters oder eines Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, bei dem ein positiver inotroper Wirkstoff indiziert ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7 bei einem Zustand, bei dem ein gefäßerweiternder Effekt night indiziert ist.

9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8 bei einem Zustand, der ein Stauungs-Herzversagen oder ein Herzversagen, welches mit Kardiomyopathie, Myokardinfarkt oder kardiogenem Schock verknüpft ist, ist.

10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend die Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder einen physiologisch funktionellen Ester oder ein Säureadditionssalz davon, einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Bindemittel dafür und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere therapeutische Bestandteile.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)

oder eines Esters oder eines Säureadditionsalzes davon;

welches Verfahren darin besteht, die Verbindung der Formel (II)

mit einer Verbindung der Formel (III)

L-(CH&sub2;)&sub2;CH(OH)(CH&sub2;)&sub2;-L' (III)

worin L und L', die gleichartig oder verschieden sein können, geeignete austretende Gruppe darstellen, in Gegenwart einer Base umsetzten;

und gegebenefalls anschließend die in dieser Weise gebildete Verbindung der Formel (I) in einen Ester oder ein Säureadditionssalz davon umzuwandeln.