JP2686887B2 - ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents
ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体Info
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- JP2686887B2 JP2686887B2 JP4255347A JP25534792A JP2686887B2 JP 2686887 B2 JP2686887 B2 JP 2686887B2 JP 4255347 A JP4255347 A JP 4255347A JP 25534792 A JP25534792 A JP 25534792A JP 2686887 B2 JP2686887 B2 JP 2686887B2
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- JP
- Japan
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- dihydrocarbostyril
- hydroxypiperidino
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- nitro
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に関す
るものである。
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に関す
るものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝
集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用な、一般式
集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用な、一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中のＲは水素原子、芳香族アシル基ま
たは脂肪族アシル基であり、Ｒ１およびＲ２はどちらか
一方がニトロ基、シアノ基、炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル基、炭素数１〜４のアルキル基またはハロゲ
ン原子であり、他方が水素原子であり、ｎは０〜４の整
数である）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル誘導体に関するものである。
たは脂肪族アシル基であり、Ｒ１およびＲ２はどちらか
一方がニトロ基、シアノ基、炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル基、炭素数１〜４のアルキル基またはハロゲ
ン原子であり、他方が水素原子であり、ｎは０〜４の整
数である）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル誘導体に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピ
ペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は文
献未記載の新規な化合物であり、このような化合物が血
小板凝集抑制作用を示すことも全く報告されていない。
ペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は文
献未記載の新規な化合物であり、このような化合物が血
小板凝集抑制作用を示すことも全く報告されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血小
板凝集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を提供
することである。
板凝集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を提供
することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗血小板
剤等として有用な化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種のピペリジノ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体が、強力な血小
板凝集抑制作用を発揮するという知見を得、本発明を成
すに至った。
剤等として有用な化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種のピペリジノ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体が、強力な血小
板凝集抑制作用を発揮するという知見を得、本発明を成
すに至った。
【０００８】ここで本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物において、芳香族アシル基とは、ベンゾイル基、ナ
フトイル基等の芳香族カルボン酸より誘導されるアシル
基をいい、脂肪族アシル基とは、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベ
ンジルカルボニル基等、アリール基で置換されていても
よい直鎖状または枝分かれ状の脂肪族カルボン酸より誘
導されるアシル基をいう。
合物において、芳香族アシル基とは、ベンゾイル基、ナ
フトイル基等の芳香族カルボン酸より誘導されるアシル
基をいい、脂肪族アシル基とは、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベ
ンジルカルボニル基等、アリール基で置換されていても
よい直鎖状または枝分かれ状の脂肪族カルボン酸より誘
導されるアシル基をいう。
【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジ
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は新規な化
合物であり、以下のようにして製造することができる。
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は新規な化
合物であり、以下のようにして製造することができる。
【００１０】すなわち、本発明の前記一般式（Ｉ）で表
される化合物のうち、一般式
される化合物のうち、一般式
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中のＲ３およびＲ４はどちらか一方が
低級アルキル基またはフッ素原子であり、他方が水素原
子であり、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物は、一般式
低級アルキル基またはフッ素原子であり、他方が水素原
子であり、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物は、一般式
【００１３】
【化４】
【００１４】（式中のＲ５は水素原子または低級アルキ
ル基であり、式中のＲ３、Ｒ４およびｎは前記と同じ意
味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、例えば、パラ
ジウム炭素等のパラジウム系触媒、酸化白金等の白金触
媒またはラネーニッケル等を用いて、メタノール、エタ
ノール、酢酸、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で
還元的に閉環させ、必要に応じてさらに、常法に従い、
一般式
ル基であり、式中のＲ３、Ｒ４およびｎは前記と同じ意
味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、例えば、パラ
ジウム炭素等のパラジウム系触媒、酸化白金等の白金触
媒またはラネーニッケル等を用いて、メタノール、エタ
ノール、酢酸、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で
還元的に閉環させ、必要に応じてさらに、常法に従い、
一般式
【００１５】 Ｒ’ＯＨ （ＩＩＩ）
【００１６】（式中のＲ’は芳香族アシル基または脂肪
族アシル基である）で表されるカルボン酸またはその反
応性官能的誘導体を用いてアシル化することにより製造
することができる。
族アシル基である）で表されるカルボン酸またはその反
応性官能的誘導体を用いてアシル化することにより製造
することができる。
【００１７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、一般式
物のうち、一般式
【００１８】
【化５】
【００１９】（式中のＲ６およびＲ７はどちらか一方が
ニトロ基であり、他方が水素原子であり、Ｒおよびｎは
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式
ニトロ基であり、他方が水素原子であり、Ｒおよびｎは
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式
【００２０】
【化６】
【００２１】（式中のＲ５およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、上記の方法と同様
にして還元的に閉環し、一般式
もつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、上記の方法と同様
にして還元的に閉環し、一般式
【００２２】
【化７】
【００２３】（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）で表
されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体を得た後、発煙硝酸、濃硝酸、亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸カリウム、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム等
のニトロ化剤を用いて、無溶媒または酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、塩酸、硫酸等の溶媒中で反応させ、必要に応じ
てさらに、常法に従い、前記と同様にしてアシル化する
ことにより製造することができる。
されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体を得た後、発煙硝酸、濃硝酸、亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸カリウム、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム等
のニトロ化剤を用いて、無溶媒または酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、塩酸、硫酸等の溶媒中で反応させ、必要に応じ
てさらに、常法に従い、前記と同様にしてアシル化する
ことにより製造することができる。
【００２４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、一般式
物のうち、一般式
【００２５】
【化８】
【００２６】（式中のＲ８およびＲ９はどちらか一方が
塩素原子または臭素原子であり、他方が水素原子であ
り、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表される化
合物は、前記一般式（Ｖ）で表されるピペリジノ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（Ｎ
ＣＳ）、臭素、塩素等のハロゲン化剤を用いて、無溶媒
またはクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベン
ゼン、酢酸等の不活性溶媒中で反応させ、必要に応じて
さらに、常法に従い、前記と同様にしてアシル化するこ
とにより製造することができる。
塩素原子または臭素原子であり、他方が水素原子であ
り、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表される化
合物は、前記一般式（Ｖ）で表されるピペリジノ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（Ｎ
ＣＳ）、臭素、塩素等のハロゲン化剤を用いて、無溶媒
またはクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベン
ゼン、酢酸等の不活性溶媒中で反応させ、必要に応じて
さらに、常法に従い、前記と同様にしてアシル化するこ
とにより製造することができる。
【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、一般式
物のうち、一般式
【００２８】
【化９】
【００２９】（式中のＲ１０およびＲ１１はどちらか一
方がシアノ基であり、他方が水素原子であり、Ｒおよび
ｎは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、前記
一般式（Ｉｃ）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル誘導体を、一般式
方がシアノ基であり、他方が水素原子であり、Ｒおよび
ｎは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、前記
一般式（Ｉｃ）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル誘導体を、一般式
【００３０】 Ｒ１２ＣＮ （ＶＩ）
【００３１】（式中のＲ１２は銅、ナトリウム原子また
はカリウム原子である）で表されるニトリル化合物と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エタノール、ピリジン等の不活性溶媒中で反応させ
ることにより製造することができる。
はカリウム原子である）で表されるニトリル化合物と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エタノール、ピリジン等の不活性溶媒中で反応させ
ることにより製造することができる。
【００３２】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
のうち、一般式
のうち、一般式
【００３３】
【化１０】
【００３４】（式中のＲ１３およびＲ１４はどちらか一
方が低級アルコキシカルボニル基であり、他方が水素原
子であり、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物は、前記一般式（Ｉｄ）で表されるピペリジ
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を、例え
ば、水酸化ナトリウム等のアルカリ条件下で加水分解
し、ジアゾメタンまたはアルコールを用いて常法に従い
エステル化し、必要に応じてさらに、常法に従い、前記
と同様にしてアシル化することにより製造することがで
きる。
方が低級アルコキシカルボニル基であり、他方が水素原
子であり、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物は、前記一般式（Ｉｄ）で表されるピペリジ
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を、例え
ば、水酸化ナトリウム等のアルカリ条件下で加水分解
し、ジアゾメタンまたはアルコールを用いて常法に従い
エステル化し、必要に応じてさらに、常法に従い、前記
と同様にしてアシル化することにより製造することがで
きる。
【００３５】上記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）で表されるケ
イ皮酸誘導体は新規な化合物であり、以下の方法により
得ることができる。つまり、一般式
られる前記一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）で表されるケ
イ皮酸誘導体は新規な化合物であり、以下の方法により
得ることができる。つまり、一般式
【００３６】
【化１１】
【００３７】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒ１５
およびＲ１６はどちらか一方が水素原子、低級アルキル
基またはフッ素原子であり、他方が水素原子である）で
表されるベンズアルデヒド誘導体をニトロ化剤を用い、
無溶媒または溶媒存在下でニトロ化し、一般式
およびＲ１６はどちらか一方が水素原子、低級アルキル
基またはフッ素原子であり、他方が水素原子である）で
表されるベンズアルデヒド誘導体をニトロ化剤を用い、
無溶媒または溶媒存在下でニトロ化し、一般式
【００３８】
【化１２】
【００３９】（式中のＸ、Ｒ１５およびＲ１６は前記と
同じ意味をもつ）で表されるニトロ化合物を得、ホルミ
ル基を不活性溶媒中、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、エチレングリコール、オルトギ酸エチル等
の試薬を用いて保護することにより、一般式
同じ意味をもつ）で表されるニトロ化合物を得、ホルミ
ル基を不活性溶媒中、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、エチレングリコール、オルトギ酸エチル等
の試薬を用いて保護することにより、一般式
【００４０】
【化１３】
【００４１】（式中のＲ１７およびＲ１８は低級アルキ
ル基または両者が結合して低級アルキレン基を形成し、
Ｘ、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同じ意味をもつ）で表
されるアセタール誘導体を製造する。得られたアセター
ル誘導体を、一般式
ル基または両者が結合して低級アルキレン基を形成し、
Ｘ、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同じ意味をもつ）で表
されるアセタール誘導体を製造する。得られたアセター
ル誘導体を、一般式
【００４２】
【化１４】
【００４３】（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）で表
されるピペリジン誘導体と、トリエチルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウン
デセン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−
ノネン等の塩基の存在下または過剰の原料のピペリジン
誘導体を用いて、不活性溶媒中で反応させることによ
り、一般式
されるピペリジン誘導体と、トリエチルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウン
デセン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−
ノネン等の塩基の存在下または過剰の原料のピペリジン
誘導体を用いて、不活性溶媒中で反応させることによ
り、一般式
【００４４】
【化１５】
【００４５】（式中のＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８
およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるピペリジ
ノベンゼン誘導体とし、塩酸または硫酸等の鉱酸を用い
て含水アルコールまたは含水アセトン中でホルミル基の
保護基を除去し、次いで、一般式
およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるピペリジ
ノベンゼン誘導体とし、塩酸または硫酸等の鉱酸を用い
て含水アルコールまたは含水アセトン中でホルミル基の
保護基を除去し、次いで、一般式
【００４６】
【化１６】
【００４７】（式中のＲ１９は水素原子またはアルキル
基であり、Ｒ２０は水素原子またはアルカリ金属であ
る）で表されるマロン酸誘導体と、ピペリジン、トリエ
チルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕−５−ノネン等の塩基の存在下、不活性
溶媒中で脱水縮合させることにより製造することができ
る。
基であり、Ｒ２０は水素原子またはアルカリ金属であ
る）で表されるマロン酸誘導体と、ピペリジン、トリエ
チルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕−５−ノネン等の塩基の存在下、不活性
溶媒中で脱水縮合させることにより製造することができ
る。
【００４８】また、出発原料として用いられる前記一般
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（Ｘ）で表
される化合物は、市販品として入手するか、公知の方法
により製造することができる。
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（Ｘ）で表
される化合物は、市販品として入手するか、公知の方法
により製造することができる。
【００４９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体のう
ち、Ｒが芳香族アシル基または脂肪族アシル基である化
合物を製造するには、上述した方法の他に原料として、
一般式
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体のう
ち、Ｒが芳香族アシル基または脂肪族アシル基である化
合物を製造するには、上述した方法の他に原料として、
一般式
【００５０】
【化１７】
【００５１】（式中のＲ’およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるエステル基を有するピペリジン誘導体
を用いて反応を行うか、所望に応じて、ニトロ化、ハロ
ゲン化等の置換基を導入する反応を行う以前に前記一般
式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸またはその反応性官
能的誘導体によりアシル化を行うことによっても製造す
ることができる。
もつ）で表されるエステル基を有するピペリジン誘導体
を用いて反応を行うか、所望に応じて、ニトロ化、ハロ
ゲン化等の置換基を導入する反応を行う以前に前記一般
式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸またはその反応性官
能的誘導体によりアシル化を行うことによっても製造す
ることができる。
【００５２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、Ｒは水素原子または脂肪族アシル基である
ものが好ましく、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が水素原子で
あり、Ｒ２がニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルキル基またはハロゲン原子である方
が好ましい。
物において、Ｒは水素原子または脂肪族アシル基である
ものが好ましく、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が水素原子で
あり、Ｒ２がニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルキル基またはハロゲン原子である方
が好ましい。
【００５３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち好ましい化合物としては、６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ニ
トロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７−ブロモ−
６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
キシカルボスチリル、５−ブロモ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７
−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、５−クロロ−６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル、７−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−７−メトキシカルボニル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキ
シメチルピペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、６−（４−ヒドロキシメチルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
６−（４−プロピオニルオキシピペリジノ）−７−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび６−（４−
ベンゾイルオキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを挙げることができ、
更に好ましい化合物としては、６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７−ブロモ−６−
（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロキシ
カルボスチリル、７−クロロ−６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−３，４−ジヒドロキシカルボスチリル、７
−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−７−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−
（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−ニトロ−６
−（４−プロピニオルオキシピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを挙げることができる。
物のうち好ましい化合物としては、６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ニ
トロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７−ブロモ−
６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
キシカルボスチリル、５−ブロモ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７
−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、５−クロロ−６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル、７−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−７−メトキシカルボニル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキ
シメチルピペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、６−（４−ヒドロキシメチルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
６−（４−プロピオニルオキシピペリジノ）−７−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび６−（４−
ベンゾイルオキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを挙げることができ、
更に好ましい化合物としては、６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７−ブロモ−６−
（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロキシ
カルボスチリル、７−クロロ−６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−３，４−ジヒドロキシカルボスチリル、７
−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−７−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−
（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−ニトロ−６
−（４−プロピニオルオキシピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを挙げることができる。
【００５４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は常法
に従い、薬理学的に許容される塩とすることができる。
例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩等の塩とすることができる。これらの薬理学的に
許容される塩も血小板凝集抑制作用を示し、抗血小板剤
等として有用である。
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は常法
に従い、薬理学的に許容される塩とすることができる。
例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩等の塩とすることができる。これらの薬理学的に
許容される塩も血小板凝集抑制作用を示し、抗血小板剤
等として有用である。
【００５５】本発明の前記一般式で表されるピペリジノ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体およびその塩
を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとし
て経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬
品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法に
より調整することができる。
−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体およびその塩
を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとし
て経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬
品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法に
より調整することができる。
【００５６】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００
ｍｇの範囲内で投与される。
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００
ｍｇの範囲内で投与される。
【００５７】
【実施例】本発明の内容を以下の実施例および参考例で
さらに詳細に説明する。なお、各実施例および参考例中
の化合物の融点はすべで未補正である。
さらに詳細に説明する。なお、各実施例および参考例中
の化合物の融点はすべで未補正である。
【００５８】参考例 １ ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒド ジメチルアセタール ５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルア
セタール５ｇと４−ヒドロキシピペリジン８．８ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、８０
℃で１４時間加熱した。反応終了後、水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、５−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセター
ル４．３ｇを得た。
アルデヒド ジメチルアセタール ５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルア
セタール５ｇと４−ヒドロキシピペリジン８．８ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、８０
℃で１４時間加熱した。反応終了後、水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、５−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセター
ル４．３ｇを得た。
【００５９】形 状：黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ： １．６０〜１．６９（２Ｈ，ｍ），１．９６〜
２．０２（２Ｈ，ｍ），３．１９〜３．２５（２Ｈ，
ｍ），３．４７（６Ｈ，ｓ），３．７６〜３．８２（２
Ｈ，ｍ），３．９６〜３．９９（１Ｈ，ｍ），６．０７
（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
２．０２（２Ｈ，ｍ），３．１９〜３．２５（２Ｈ，
ｍ），３．４７（６Ｈ，ｓ），３．７６〜３．８２（２
Ｈ，ｍ），３．９６〜３．９９（１Ｈ，ｍ），６．０７
（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
【００６０】参考例 ２ ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロ−パラ
トルアルデヒド ジメチルアセタール ５−クロロ−２−ニトロ−パラトルアルデヒド ジメチ
ルアセタールを出発原料に用い、参考例１と同様の方法
により５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロ
−パラトルアルデヒド ジメチルアセタールを得た。
トルアルデヒド ジメチルアセタール ５−クロロ−２−ニトロ−パラトルアルデヒド ジメチ
ルアセタールを出発原料に用い、参考例１と同様の方法
により５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロ
−パラトルアルデヒド ジメチルアセタールを得た。
【００６１】形 状：黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ： １．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．７
０〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０〜２．９０
（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．
４３（６Ｈ，ｓ），３．８５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），
５．９７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．８
１（１Ｈ，ｓ）
０〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０〜２．９０
（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．
４３（６Ｈ，ｓ），３．８５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），
５．９７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．８
１（１Ｈ，ｓ）
【００６２】参考例 ３ ４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２
−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセタール ４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド ジ
メチルアセタールを出発原料に用い、参考例１と同様の
方法により４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセタ
ールを得た。
−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセタール ４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド ジ
メチルアセタールを出発原料に用い、参考例１と同様の
方法により４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセタ
ールを得た。
【００６３】形 状：黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ： １．６５〜１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９５〜
２．１０（２Ｈ，ｍ），３．００〜３．１５（２Ｈ，
ｍ），３．４５（６Ｈ，ｓ），３．５５〜３．７０（２
Ｈ，ｍ），３．８５〜４．００（１Ｈ，ｍ），６．００
（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）
２．１０（２Ｈ，ｍ），３．００〜３．１５（２Ｈ，
ｍ），３．４５（６Ｈ，ｓ），３．５５〜３．７０（２
Ｈ，ｍ），３．８５〜４．００（１Ｈ，ｍ），６．００
（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）
【００６４】参考例 ４ ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒド ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒド ジメチルアセタール４．３ｇをアセトン４
０ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸４０ｍｌを加え１５分間加
熱還流した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留
去し、５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロ
ベンズアルデヒド３．５ｇを得た。
アルデヒド ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒド ジメチルアセタール４．３ｇをアセトン４
０ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸４０ｍｌを加え１５分間加
熱還流した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留
去し、５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロ
ベンズアルデヒド３．５ｇを得た。
【００６５】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ： １．６３〜１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９７〜
２．０４（２Ｈ，ｍ），３．２９〜３．３６（２Ｈ，
ｍ），３．７９〜３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０１〜
４．０６（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），１０．５３（１Ｈ，ｓ） 融 点： １３１〜１３３℃
２．０４（２Ｈ，ｍ），３．２９〜３．３６（２Ｈ，
ｍ），３．７９〜３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０１〜
４．０６（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），１０．５３（１Ｈ，ｓ） 融 点： １３１〜１３３℃
【００６６】参考例 ５ ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロケイ皮
酸エチルエステル ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒド１０．１ｇ、マロン酸エチルカリウム３４．
４ｇをピリジン１２０ｍｌに溶解し、濃硫酸９．９ｇ、
ピペリジン８５０ｍｇを加え１時間加熱還流した。反応
終了後、溶媒を減圧留去した後、塩酸酸性としクロロホ
ルムで抽出した。水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し５−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−２−ニトロケイ皮酸エチルエステル１０．６ｇを
得た。
酸エチルエステル ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒド１０．１ｇ、マロン酸エチルカリウム３４．
４ｇをピリジン１２０ｍｌに溶解し、濃硫酸９．９ｇ、
ピペリジン８５０ｍｇを加え１時間加熱還流した。反応
終了後、溶媒を減圧留去した後、塩酸酸性としクロロホ
ルムで抽出した。水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し５−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−２−ニトロケイ皮酸エチルエステル１０．６ｇを
得た。
【００６７】形 状：橙色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ： １．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６
３〜１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０３（２
Ｈ，ｍ），３．２３〜３．２９（２Ｈ，ｍ），３．７５
〜３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９９〜４．０４（１Ｈ，
ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８０〜６．８
６（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）
３〜１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０３（２
Ｈ，ｍ），３．２３〜３．２９（２Ｈ，ｍ），３．７５
〜３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９９〜４．０４（１Ｈ，
ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８０〜６．８
６（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）
【００６８】参考例 ６ ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロケイ皮
酸エチルエステル５．２ｇ、５％パラジウムカーボン粉
末１ｇを酢酸５０ｍｌに懸濁し、水素気流中５０℃１４
時間撹拌した。反応終了後、５％パラジウムカーボン粉
末をろ取し、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製後、エタノールから再結
晶し６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１．９ｇを得た。
カルボスチリル ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロケイ皮
酸エチルエステル５．２ｇ、５％パラジウムカーボン粉
末１ｇを酢酸５０ｍｌに懸濁し、水素気流中５０℃１４
時間撹拌した。反応終了後、５％パラジウムカーボン粉
末をろ取し、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製後、エタノールから再結
晶し６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１．９ｇを得た。
【００６９】形 状：無色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ： １．３５〜１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７０〜
１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５〜２．８５（４Ｈ，
ｍ），３．３０〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５０〜
３．６５（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
８Ｈｚ），６．６５〜６．７７（３Ｈ，ｍ），９．８１
（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２０４〜２１１℃
１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５〜２．８５（４Ｈ，
ｍ），３．３０〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５０〜
３．６５（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
８Ｈｚ），６．６５〜６．７７（３Ｈ，ｍ），９．８１
（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２０４〜２１１℃
【００７０】参考例 ７ ６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル２００ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、
無水酢酸９２ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍ
ｇを加え室温で４０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、６−（４−アセトキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル２２６ｍｇを得た。
カルボスチリル ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル２００ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、
無水酢酸９２ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍ
ｇを加え室温で４０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、６−（４−アセトキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル２２６ｍｇを得た。
【００７１】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．６１〜１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８５〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３
６〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７９〜２．９２（４
Ｈ，ｍ），３．２９〜３．３８（２Ｈ，ｍ），４．７６
〜４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７０〜６．７８（２Ｈ，
ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２１７〜２２２℃
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３
６〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７９〜２．９２（４
Ｈ，ｍ），３．２９〜３．３８（２Ｈ，ｍ），４．７６
〜４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７０〜６．７８（２Ｈ，
ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２１７〜２２２℃
【００７２】実施例 １ ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル３．１ｇを酢酸６０ｍｌに溶解し、亜硝
酸ナトリウム１．７ｇを加え室温で１時間撹拌した。反
応終了後、水を加えクロロホルム：メタノール＝５：１
で抽出した。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて分離精製した後、２−プロパノールから再結
晶し、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．１ｇを得た。
４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル３．１ｇを酢酸６０ｍｌに溶解し、亜硝
酸ナトリウム１．７ｇを加え室温で１時間撹拌した。反
応終了後、水を加えクロロホルム：メタノール＝５：１
で抽出した。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて分離精製した後、２−プロパノールから再結
晶し、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．１ｇを得た。
【００７３】形 状：赤色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．２６〜１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７９〜
１．８２（２Ｈ，ｍ），２．４４〜２．５６（２Ｈ，
ｍ），２．７３〜２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０３〜３．０８（２
Ｈ，ｍ），３．５７〜３．６４（１Ｈ，ｍ），４．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２０３〜２０６℃
１．８２（２Ｈ，ｍ），２．４４〜２．５６（２Ｈ，
ｍ），２．７３〜２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０３〜３．０８（２
Ｈ，ｍ），３．５７〜３．６４（１Ｈ，ｍ），４．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２０３〜２０６℃
【００７４】実施例 ２ ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 実施例１と同様に実施し、カラムクラマトグラフィーを
用いて分離精製することにより６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得た。
４−ジヒドロカルボスチリル 実施例１と同様に実施し、カラムクラマトグラフィーを
用いて分離精製することにより６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得た。
【００７５】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ： １．３７〜１．４６（２Ｈ，ｍ），１．７０〜
１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．４９（２Ｈ，
ｍ），２．６５〜２．７３（４Ｈ，ｍ），２．９１〜
２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５３〜３．５８（１Ｈ，
ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２５８〜２６１℃
１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．４９（２Ｈ，
ｍ），２．６５〜２．７３（４Ｈ，ｍ），２．９１〜
２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５３〜３．５８（１Ｈ，
ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２５８〜２６１℃
【００７６】実施例 ３ ７−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル３００ｍｇをクロロホルム７ｍｌに溶解
し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３７０ｍｇを加え１時間
室温で撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶
液を加えクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し
たのち硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離精製し、６−（４−アセトキシピペリジノ）
−７−ブロモ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８７ｍ
ｇを得た。このまま、塩化水素エタノール溶液２．５ｍ
ｌに溶解し１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減
圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し７−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル５６ｍｇを得た。
４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル３００ｍｇをクロロホルム７ｍｌに溶解
し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３７０ｍｇを加え１時間
室温で撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶
液を加えクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し
たのち硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離精製し、６−（４−アセトキシピペリジノ）
−７−ブロモ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８７ｍ
ｇを得た。このまま、塩化水素エタノール溶液２．５ｍ
ｌに溶解し１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減
圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し７−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル５６ｍｇを得た。
【００７７】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ： １．５０〜１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３９〜２．４５（２Ｈ，
ｍ），２．６５〜２．８５（４Ｈ，ｍ），３．００〜
３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．７０（１Ｈ，
ｍ），７．０７（２Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２０９〜２１２℃
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３９〜２．４５（２Ｈ，
ｍ），２．６５〜２．８５（４Ｈ，ｍ），３．００〜
３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．７０（１Ｈ，
ｍ），７．０７（２Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２０９〜２１２℃
【００７８】実施例 ４ ５−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 実施例３の方法に従い、６−（４−アセトキシピペリジ
ノ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
カラムクロマトグラフィーで分離し、この化合物を同様
に処理することにより５−ブロモ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得
た。
４−ジヒドロカルボスチリル 実施例３の方法に従い、６−（４−アセトキシピペリジ
ノ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
カラムクロマトグラフィーで分離し、この化合物を同様
に処理することにより５−ブロモ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得
た。
【００７９】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．５０〜１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８０〜
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０〜２．５０（２Ｈ，
ｍ），２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９５〜
３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５５〜３．７０（１Ｈ，
ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，
ｓ） 融 点： ２２３〜２２６℃
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０〜２．５０（２Ｈ，
ｍ），２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９５〜
３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５５〜３．７０（１Ｈ，
ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，
ｓ） 融 点： ２２３〜２２６℃
【００８０】実施例 ５ ７−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを出発原料に用い、実施例３の方法にお
けるＮ−ブロモコハク酸イミドの代わりにＮ−クロロコ
ハク酸イミドを用いて同様の反応を行い７−クロロ−６
−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得た。
４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを出発原料に用い、実施例３の方法にお
けるＮ−ブロモコハク酸イミドの代わりにＮ−クロロコ
ハク酸イミドを用いて同様の反応を行い７−クロロ−６
−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得た。
【００８１】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．６０〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０〜
２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５２〜２．５６（２Ｈ，
ｍ），２．７５〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．１５〜
３．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．６５〜３．８０（１Ｈ，
ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，
ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ） 融 点： １９５〜１９９℃
２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５２〜２．５６（２Ｈ，
ｍ），２．７５〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．１５〜
３．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．６５〜３．８０（１Ｈ，
ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，
ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ） 融 点： １９５〜１９９℃
【００８２】実施例 ６ ５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 実施例５の方法に従い、６−（４−アセトキシピペリジ
ノ）−５−クロロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
カクムクロマトグラフィーで分離し、この化合物を同様
に処理することにより５−クロロ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得
た。
４−ジヒドロカルボスチリル 実施例５の方法に従い、６−（４−アセトキシピペリジ
ノ）−５−クロロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
カクムクロマトグラフィーで分離し、この化合物を同様
に処理することにより５−クロロ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得
た。
【００８３】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．５０〜１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８２〜
１．８４（２Ｈ，ｍ），２．４３〜２．４６（２Ｈ，
ｍ），２．６１〜２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９５〜
２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２〜３．０７（２Ｈ，
ｍ），３．５７〜３．６２（１Ｈ，ｍ），４．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２３９〜２４３℃
１．８４（２Ｈ，ｍ），２．４３〜２．４６（２Ｈ，
ｍ），２．６１〜２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９５〜
２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２〜３．０７（２Ｈ，
ｍ），３．５７〜３．６２（１Ｈ，ｍ），４．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２３９〜２４３℃
【００８４】実施例 ７ ７−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル ７−ブロモ−６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１ｍｌに溶解し、シアン化第一銅３６
ｍｇを加え８時間加熱還流した。反応終了後、エチレン
ジアミン水溶液を加えクロロホルムで抽出した。水洗の
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
得られたニトリルをメタノール１．５ｍｌに溶解し１規
定水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加え１時間室温
にて撹拌した。反応終了後１規定塩酸０．１ｍｌを加え
クロロホルムで抽出し、水洗のち硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、７−シアノ−６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル３０ｍｇを得た。
４−ジヒドロカルボスチリル ７−ブロモ−６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１ｍｌに溶解し、シアン化第一銅３６
ｍｇを加え８時間加熱還流した。反応終了後、エチレン
ジアミン水溶液を加えクロロホルムで抽出した。水洗の
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
得られたニトリルをメタノール１．５ｍｌに溶解し１規
定水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加え１時間室温
にて撹拌した。反応終了後１規定塩酸０．１ｍｌを加え
クロロホルムで抽出し、水洗のち硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、７−シアノ−６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル３０ｍｇを得た。
【００８５】形 状：白色塊状固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ： １．６０〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０〜
２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９０〜３．００
（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３５〜３．４５（２Ｈ，
ｍ），３．７０〜３．８０（１Ｈ，ｍ），４．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），
７．１９（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２４１〜２４６℃（分解）
２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９０〜３．００
（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３５〜３．４５（２Ｈ，
ｍ），３．７０〜３．８０（１Ｈ，ｍ），４．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），
７．１９（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２４１〜２４６℃（分解）
【００８６】実施例 ８ ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−メトキシカル
ボニル−３，４−ジヒドロカルボスチリル ７−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル３０ｍｇを２規定水酸化ナ
トリウム水溶液３ｍｌに加え５時間加熱還流した。反応
終了後、２規定塩酸３ｍｌを加え溶媒を減圧留去した。
得られた残渣に塩化メチレン２ｍｌとメタノール２ｍｌ
を加え撹拌下にジアゾメタン−エーテル溶液を滴下して
加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−７−メトキシカルボニル−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１２ｍｇを得た。
ボニル−３，４−ジヒドロカルボスチリル ７−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル３０ｍｇを２規定水酸化ナ
トリウム水溶液３ｍｌに加え５時間加熱還流した。反応
終了後、２規定塩酸３ｍｌを加え溶媒を減圧留去した。
得られた残渣に塩化メチレン２ｍｌとメタノール２ｍｌ
を加え撹拌下にジアゾメタン−エーテル溶液を滴下して
加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−７−メトキシカルボニル−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１２ｍｇを得た。
【００８７】形 状：無色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ： １．４５〜１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５〜
１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６５〜２．７５
（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．００〜３．１０（２Ｈ，
ｍ），３．５０〜３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），
６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），９．９
８（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： １５７〜１６２℃
１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６５〜２．７５
（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．００〜３．１０（２Ｈ，
ｍ），３．５０〜３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），
６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），９．９
８（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： １５７〜１６２℃
【００８８】実施例 ９ ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−メチル−３，
４−ジヒドロカルボスチリル５−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−２−ニトロ−パラトルアルデヒドジメチルア
セタールを出発原料に用い、参考例４から６と同様の方
法により６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−メチ
ル−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。
４−ジヒドロカルボスチリル５−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−２−ニトロ−パラトルアルデヒドジメチルア
セタールを出発原料に用い、参考例４から６と同様の方
法により６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−メチ
ル−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。
【００８９】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．４９〜１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８１〜
１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３
６〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０〜２．５８（２
Ｈ，ｍ），２．７６〜２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８８
〜２．９１（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．６０（１Ｈ，
ｂｒ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．
６３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），９．８４
（１Ｈ，ｓ） 融 点： １５９〜１６３℃
１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３
６〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０〜２．５８（２
Ｈ，ｍ），２．７６〜２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８８
〜２．９１（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．６０（１Ｈ，
ｂｒ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．
６３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），９．８４
（１Ｈ，ｓ） 融 点： １５９〜１６３℃
【００９０】実施例 １０ ７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル ４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２
−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセタールを出発
原料に用い、参考例４から６と同様の方法により７−フ
ルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得た。
３，４−ジヒドロカルボスチリル ４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２
−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセタールを出発
原料に用い、参考例４から６と同様の方法により７−フ
ルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得た。
【００９１】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．４５〜１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５〜
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０５〜３．２０
（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．６５（１Ｈ，ｍ），４．
６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２１４〜２１７℃
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０５〜３．２０
（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．６５（１Ｈ，ｍ），４．
６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２１４〜２１７℃
【００９２】実施例 １１ ６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを出発原料に用い、実施例１と同
様の方法により６−（４−ヒドロキシメチルピペリジ
ノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
得た。
−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを出発原料に用い、実施例１と同
様の方法により６−（４−ヒドロキシメチルピペリジ
ノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
得た。
【００９３】形 状：赤色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．２０〜１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４４〜
１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ），２．４４〜２．４９（２Ｈ，ｍ），
２．６９〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９２〜２．９５
（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１０．
３Ｈｚ），３．２５〜３．３７（２Ｈ，ｍ），４．４７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２２６〜２２９℃
１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ），２．４４〜２．４９（２Ｈ，ｍ），
２．６９〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９２〜２．９５
（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１０．
３Ｈｚ），３．２５〜３．３７（２Ｈ，ｍ），４．４７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２２６〜２２９℃
【００９４】実施例 １２ ６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−５−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル 実施例１１と同様に実施し、カラムクロマトグラフィー
を用いて分離精製することにより６−（４−ヒドロキシ
メチルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得た。
−３，４−ジヒドロカルボスチリル 実施例１１と同様に実施し、カラムクロマトグラフィー
を用いて分離精製することにより６−（４−ヒドロキシ
メチルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得た。
【００９５】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ： １．０５〜１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３５〜
１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１１．０Ｈｚ），２．４０〜２．５５（２Ｈ，ｍ），
２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｂ
ｒ−ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．２０〜３．４０（２
Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２４８〜２４９℃
１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１１．０Ｈｚ），２．４０〜２．５５（２Ｈ，ｍ），
２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｂ
ｒ−ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．２０〜３．４０（２
Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２４８〜２４９℃
【００９６】実施例 １３ ６−（４−プロピオニルオキシピペリジノ）−７−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル４５ｍｇをピリジン１ｍｌ
に溶解し、プロピオン酸無水物４０ｍｇと４−ジメチル
アミノピリジン４ｍｇを加え２時間室温で撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホ
ルムで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し６−（４−プロピオニルオキシピペリ
ジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
３９ｍｇを得た。
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル４５ｍｇをピリジン１ｍｌ
に溶解し、プロピオン酸無水物４０ｍｇと４−ジメチル
アミノピリジン４ｍｇを加え２時間室温で撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホ
ルムで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し６−（４−プロピオニルオキシピペリ
ジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
３９ｍｇを得た。
【００９７】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ： １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８
１〜１．８９（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．０６（２
Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．６４〜２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９０〜３．０２
（４Ｈ，ｍ），３．１４〜３．２０（２Ｈ，ｍ），４．
９２〜４．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２０３〜２１０℃
１〜１．８９（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．０６（２
Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．６４〜２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９０〜３．０２
（４Ｈ，ｍ），３．１４〜３．２０（２Ｈ，ｍ），４．
９２〜４．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ） 融 点： ２０３〜２１０℃
【００９８】実施例 １４ ６−（４−ベンゾイルオキシメチルピペリジノ）−７−
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル３０ｍｇをピリジン
０．５ｍｌに溶解し、塩化ベンゾイル２８ｍｇを加え１
時間室温で撹拌した。反応終了後、反応溶媒に水を加え
クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６
−（４−ベンゾイルオキシメチルピペリジノ）−７−ニ
トロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４０ｍｇを得
た。
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル３０ｍｇをピリジン
０．５ｍｌに溶解し、塩化ベンゾイル２８ｍｇを加え１
時間室温で撹拌した。反応終了後、反応溶媒に水を加え
クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６
−（４−ベンゾイルオキシメチルピペリジノ）−７−ニ
トロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４０ｍｇを得
た。
【００９９】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ，４００ＭＨｚ） δ： １．５７〜１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８８〜
１．９８（３Ｈ，ｍ），２．６４〜２．６７（２Ｈ，
ｍ），２．７９〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９８〜
３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１１．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．４３〜７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５１〜７．６０
（１Ｈ，ｍ），８．０５〜８．０７（２Ｈ，ｍ），８．
２６（１Ｈ，ｓ） 融 点： １９５〜１９９℃
１．９８（３Ｈ，ｍ），２．６４〜２．６７（２Ｈ，
ｍ），２．７９〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９８〜
３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１１．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．４３〜７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５１〜７．６０
（１Ｈ，ｍ），８．０５〜８．０７（２Ｈ，ｍ），８．
２６（１Ｈ，ｓ） 融 点： １９５〜１９９℃
【０１００】実施例 １５ アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）誘発血小板凝集阻害作用
【０１０１】日本白色雄性家兎の総頚動脈より、無麻酔
下に３．８％クエン酸ナトリウム溶液１容に対して血液
９容を採取し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して
得た上澄を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。このＰＲＰ
を用いて、ＡＤＰ２０μＭによる血小板の凝集をアグリ
ゴメーター（二光バイオサイエンス社製）によって測定
した。
下に３．８％クエン酸ナトリウム溶液１容に対して血液
９容を採取し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して
得た上澄を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。このＰＲＰ
を用いて、ＡＤＰ２０μＭによる血小板の凝集をアグリ
ゴメーター（二光バイオサイエンス社製）によって測定
した。
【０１０２】結果は本発明化合物を１分間前処置した場
合に、血小板の凝集を５０％阻害するに必要な濃度（Ｉ
Ｃ５０；μＭ）で示した。
合に、血小板の凝集を５０％阻害するに必要な濃度（Ｉ
Ｃ５０；μＭ）で示した。
【０１０３】
【表１】
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは水素原子，芳香族アシル基または脂肪族ア
シル基であり、Ｒ１およびＲ２はどちらか一方がニトロ
基、シアノ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
基、炭素数１〜４のアルキル基またはハロゲン原子であ
り、他方が水素原子であり、ｎは０〜４の整数である）
で表されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル誘導体およびその薬理学的に許容される塩。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4255347A JP2686887B2 (ja) | 1992-08-11 | 1992-08-11 | ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| US08/101,006 US5294718A (en) | 1992-08-11 | 1993-08-03 | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyril compounds |
| CA002101998A CA2101998A1 (en) | 1992-08-11 | 1993-08-05 | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyril compounds |
| DE69314413T DE69314413T2 (de) | 1992-08-11 | 1993-08-05 | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl Verbindungen zur Behandlung von ischämischen Störungen |
| EP93306177A EP0583136B1 (en) | 1992-08-11 | 1993-08-05 | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl compounds for the treatment of ischemic disorders |
| KR1019930015405A KR940003951A (ko) | 1992-08-11 | 1993-08-09 | 피페리디노-3, 4-디히드로카르보시티릴 화합물 |
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|---|---|---|---|
| JP4255347A JP2686887B2 (ja) | 1992-08-11 | 1992-08-11 | ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| US08/101,006 US5294718A (en) | 1992-08-11 | 1993-08-03 | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyril compounds |
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|---|---|
| JPH0665232A JPH0665232A (ja) | 1994-03-08 |
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Family
ID=26542159
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| JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
| AU532361B2 (en) * | 1981-09-01 | 1983-09-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JPS60126270A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
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| NZ212209A (en) * | 1984-05-29 | 1988-08-30 | Pfizer | Quinolone derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4840955A (en) * | 1984-12-24 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents |
| GB8502267D0 (en) * | 1985-01-30 | 1985-02-27 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| US4921862A (en) * | 1986-05-29 | 1990-05-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors |
| DK397387A (da) * | 1986-07-31 | 1988-02-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser |
| US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
| US4909829A (en) * | 1987-12-29 | 1990-03-20 | Fmc Corporation | Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl tetrazolinone herbicides |
| GB8820174D0 (en) * | 1988-08-25 | 1988-09-28 | Wellcome Found | Quinoline compound |
| FR2668149B1 (fr) * | 1990-10-18 | 1994-09-23 | Synthelabo | Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique. |
-
1992
- 1992-08-11 JP JP4255347A patent/JP2686887B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-03 US US08/101,006 patent/US5294718A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-05 DE DE69314413T patent/DE69314413T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-05 EP EP93306177A patent/EP0583136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-05 CA CA002101998A patent/CA2101998A1/en not_active Abandoned
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0583136A3 (en) | 1994-06-01 |
| JPH0665232A (ja) | 1994-03-08 |
| DE69314413D1 (de) | 1997-11-13 |
| CA2101998A1 (en) | 1994-02-12 |
| DE69314413T2 (de) | 1998-03-26 |
| US5294718A (en) | 1994-03-15 |
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| EP0583136B1 (en) | 1997-10-08 |
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