JPH06298757A - ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents

ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体

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JPH06298757A
JPH06298757A JP12645793A JP12645793A JPH06298757A JP H06298757 A JPH06298757 A JP H06298757A JP 12645793 A JP12645793 A JP 12645793A JP 12645793 A JP12645793 A JP 12645793A JP H06298757 A JPH06298757 A JP H06298757A
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JP
Japan
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nitro
dihydrocarbostyril
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group
compound
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Pending
Application number
JP12645793A
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English (en)
Inventor
Shinsei Ujiie
新生 氏家
Hiroshi Harada
弘 原田
Akira Iyobe
亮 伊與部
Masahiko Uchida
雅彦 内田
Koji Kamata
晃爾 鎌田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 強力な血小板凝集抑制作用を有し、抗血小板
剤等として有用である新規なピペリジノ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体およびその塩を提供する。 【構成】 【化１】 （Ｒはニトロ基、ハロゲン原子、Ｒ１はカルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カ
ルバモイル基、Ｒ２はＨ、メチル基、エチル基）で表さ
れるピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導
体およびその塩。例えば、６−（４−イソプロポキシカ
ルボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル。 【化２】 （Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｒ４はＨ、アルキル基）で表される化
合物を還元的に閉環させ、必要に応じて、常法に従いア
ミド化、エステル化、強塩基の存在下アルキル化等を行
い、さらに必要に応じニトロ化、ハロゲン化等の操作を
行うことにより製する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に関す
るものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝
集抑制作用を有し、抗血小板剤として有用な、一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中のＲはニトロ基またはハロゲン原子
であり、Ｒ１はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノ低級アルキル置換カルバモ
イル基、ジ低級アルキル置換カルバモイル基、モノアラ
ルキル置換カルバモイル基またはアラルキル置換低級ア
ルキル置換カルバモイル基であり、Ｒ２は水素原子、メ
チル基またはエチル基である）で表されるピペリジノ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に関するもので
ある。
【０００５】
【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピ
ペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は文
献未記載の新規な化合物であり、このような化合物が血
小板凝集抑制作用を示すことも全く報告されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血小
板凝集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を提供
することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗血小板
剤等として有用な化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、ある種のピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル誘導体が強力な血小板凝集抑制作用を発揮するとい
う知見を得、本発明を成すに至った。
【０００８】すなわち、本発明のピペリジノ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル誘導体は前記一般式（Ｉ）で表
される化合物であり、ここで、式中の低級アルキル基と
は炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基
をいい、低級アルコキシカルボニル基とは上記低級アル
キル基を有する炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基
をいい、アラルキル基とはベンジル基、フェネチル基、
ナフチルメチル基等の、芳香族炭化水素基で置換された
アルキル基をいう。また、ハロゲン原子とは塩素原子、
臭素原子、フッ素原子をいう。
【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジ
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は新規な化
合物であり、以下のようにして製造することができる。
すなわち、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物
のうち、一般式
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物は、一般式
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味
をもつ）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル誘導体を、発煙硝酸、濃硝酸、亜硝酸ナトリ
ウム、亜硝酸カリウム、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリ
ウム等のニトロ化剤を用いて、無溶媒または酢酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の溶媒中で反応させること
により製造することができる。
【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、一般式
【００１５】
【化５】
【００１６】（式中のＲ３は塩素原子または臭素原子で
り、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物は、前記一般式（ＩＩ）で表されるピペリジノ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド（ＮＣＳ）、臭素、塩素等のハロゲン化剤を用いて、
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、
酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中
で反応させることにより製造することができる。
【００１７】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のう
ち、一般式
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物は、一般式
【００２０】
【化７】
【００２１】（式中のＲ４は水素原子またはアルキル基
であり、Ｒ１は前記と同じ意味をもつ）で表されるケイ
皮酸誘導体を、例えばパラジウム炭素等のパラジウム系
触媒、酸化白金等の白金触媒またはラネーニッケル等を
用いてメタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフ
ラン等の不活性溶媒中で還元的に閉環させ、必要に応じ
て、常法に従い、エステル化するか、一般式
【００２２】
【化８】
【００２３】（式中のＲ５は水素原子または低級アルキ
ル基であり、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基またはア
ラルキル基である）で表されるアミン類を用いてアミド
化し、さらに必要に応じて、常法に従い、リチウム ジ
イソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ポタシウム ビス（トリメチルシリル）ア
ミド、リチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジド等の強塩基の存在下、ヨウ化メチルまたはヨウ化エ
チルと反応させ、所望により加水分解させることにより
製造することができる。
【００２４】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、一般式
【００２５】
【化９】
【００２６】（式中のＲ７は低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、モノ低級アルキル置換カルバモイ
ル基、ジ低級アルキル置換カルバモイル基、モノアラル
キル置換カルバモイル基またはアラルキル置換低級アル
キル置換カルバモイル基であり、ＲおよびＲ２は前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式
【００２７】
【化１０】
【００２８】（式中のＲおよびＲ２は前記と同じ意味を
もつ）で表される化合物を、常法に従い、エステル化す
るかまたは前記一般式（Ｉｅ）で表される化合物または
そのエステル化合物と前記一般式（ＩＶ）で表されるア
ミン類と反応させてアミド化させることによっても製造
することができる。
【００２９】上記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式
【００３０】
【化１１】
【００３１】（式中のＲ１およびＲ４は前記と同じ意味
をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、例えばパラジウ
ム炭素等のパラジウム系触媒、酸化白金等の白金触媒ま
たはラネーニッケル等を用いてメタノール、エタノー
ル、酢酸、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で還元
的に閉環させ、必要に応じて、常法に従い、エステル化
するか、または一般式（ＩＶ）で表されるアミン類を用
いてアミド化し、さらに必要に応じて、常法に従い、リ
チウム ジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、ポタシウム ビス（トリメチルシ
リル）アミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジド等の強塩基の存在下、ヨウ化メチルまたはヨ
ウ化エチルと反応させ、所望により加水分解させること
により製造することができる。
【００３２】上記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩＩ）および前記一般式（Ｖ）で
表されるケイ皮酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
方法により得ることができる。例えば、一般式
【００３３】
【化１２】
【００３４】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒ８は
水素原子またはフッ素原子である）で表されるベンズア
ルデヒド誘導体をニトロ化剤を用い、無溶媒または溶媒
存在下でニトロ化し、一般式
【００３５】
【化１３】
【００３６】（式中のＸおよびＲ８は前記と同じ意味を
もつ）で表されるニトロ化合物を得、ホルミル基を無溶
媒または不活性溶媒中、必要に応じて塩化水素、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒の存在下に、メタノ
ール、エタノール、エチレングリコール、オルトギ酸エ
チル等の試薬を用いて保護し、一般式
【００３７】
【化１４】
【００３８】（式中のＲ９およびＲ１０は低級アルキル
基または両者が結合して低級アルキレン基を形成し、Ｘ
およびＲ８は前記と同じ意味をもつ）で表されるアセタ
ール誘導体に変換した後、一般式
【００３９】
【化１５】
【００４０】（式中のＲ１は前記と同じ意味をもつ）で
表されるピペリジン誘導体と、トリエチルアミン、ピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５
−ノネン等の塩基の存在下または過剰の原料のピペリジ
ン誘導体を用いて、不活性溶媒中で反応させることによ
り、一般式
【００４１】
【化１６】
【００４２】（式中のＲ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は
前記と同じ意味をもつ）で表されるピペリジノベンゼン
誘導体とし、次いで、塩酸または硫酸等の鉱酸を用いて
含水アルコールまたは含水アセトン中でホルミル基の保
護基を除去した後、一般式
【００４３】
【化１７】
【００４４】（式中のＲ１１は水素原子またはアルキル
基であり、Ｒ１２は水素原子またはアルカリ金属であ
る）で表されるマロン酸誘導体と、ピペリジン、トリエ
チルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕−５−ノネン等の塩基の存在下、不活性
溶媒中で脱水縮合させることにより製造することができ
る。
【００４５】また、出発原料として用いられる前記一般
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）で表さ
れる化合物は、市販品として入手するか、公知の方法に
より製造することができる。
【００４６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、好ましい化合物としては、６−（４−エトキ
シカルボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル、６−（４−メトキシカルボニルピ
ペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、６−（４−イソプロポキシカルボニルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
５−クロル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジ
ノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを挙げることが
でき、特に好ましい化合物としては、６−（４−エトキ
シカルボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル、６−（４−メトキシカルボニルピ
ペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、６−（４−イソプロポキシカルボニルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
挙げることができる。
【００４７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は、常
法に従い、薬理学的に許容される塩とすることができ
る。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩等のアルカリ
土類金属塩とすることができる。これらの薬理学的に許
容される塩も血小板凝集抑制作用を示し、抗血小板剤と
して有用である。
【００４８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体および
その塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成
物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤
等として経口的あるいは非経口的に投与される。これら
の医薬品組成物は、一般の調剤において行われる製剤学
的手法により調製することができる。
【００４９】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００
ｍｇの範囲内で投与される。
【００５０】
【実施例】本発明の内容を以下の実施例および参考例で
さらに詳細に説明する。なお、各実施例および参考例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【００５１】参考例 １ ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒドジメチルアセタール ５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルア
セタール３．１ｇとイソニペコチン酸エチル２．０ｇを
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン１．９ｇに溶解し、１００℃、３時間加熱撹拌した。
反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水洗の
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒド ジメチルアセタール４．５ｇを得
た。
【００５２】形 状：黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０
〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．６５（１Ｈ，ｓ），３．００〜
３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４７（６Ｈ，ｓ），３．８
０〜３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
【００５３】参考例 ２ ５−（４．エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒド ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒドジメチルアセタール４．５ｇをアセ
トン２０ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸１０ｍｌを加え１時
間加熱還流した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減
圧留去し、５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）
−２−ニトロベンズアルデヒド３．９ｇを得た。
【００５４】形 状：黄橙色針状晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１，２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０〜
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１５（２Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１５〜
３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８５〜４．００（２Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．００〜
７．１５（２Ｈ，ｍ），８．０５〜８．１０（１Ｈ，
ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｓ） 融 点：１０２〜１０３℃
【００５５】参考例 ３ ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロケイ皮酸 ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒド１．２ｇ、マロン酸２．２ｇをピリ
ジン１３ｍｌに溶解し、ピペリジン０．１ｍｌを加え１
時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去した
後、塩酸酸性としクロロホルムで抽出した。水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し５−
（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニトロケ
イ皮酸６０２ｍｇを得た。
【００５６】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１５（２Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．７０（１Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８５〜４．００（２Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５〜６．９０（２
Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），
８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） 融 点：１５５〜１５６℃
【００５７】参考例 ４ ６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロケイ皮酸１．１２ｇ、５％パラジウムカーボン粉末２
００ｍｇをエタノール１０ｍｌに懸濁し、水素気流中室
温で１７時間撹拌した。反応終了後、５％パラジウムカ
ーボン粉末をろ取し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し６−（４−
エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル７５０ｍｇを得た。
【００５８】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０
〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．３５〜２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５５〜
２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７０〜２．８０（２Ｈ，
ｍ），２．９０〜３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０〜
３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６
７０〜６８０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１７５〜１７６℃
【００５９】参考例 ５ ６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル リチウム ジイソプロピルアミド（１．３９ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン溶液に６−（４−エトキシカ
ルボニルピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル２００ｍｇの無水テトラヒドロフラン溶液３ｍｌを−
７８℃で滴下した。そのまま３０分攪拌したのち、ヨウ
化メチル０．０４ｍｌを加え、室温に戻しながら２時間
攪拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液を加え塩化メチ
レンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、６−（４−エト
キシカルボニル−４−メチルピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル５３ｍｇを得た。
【００６０】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．５０〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．
２４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．５５〜
２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９５（２Ｈ，
ｍ），３．２５〜３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），６．６０〜６．９０（２Ｈ，ｍ），７．
８５（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１２８〜１３１℃
【００６１】参考例 ６ ６−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル イソニペコチン酸メチルを出発原料にして、参考例１か
ら参考例４と同様の方法により、６−（４−メトキシカ
ルボニルピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを得た。
【００６２】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ：１．５５〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０〜１．
９５（２Ｈ，ｍ），２．３０〜２．６０（３Ｈ，ｍ），
２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．８５
（２Ｈ，ｍ），３．４０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．
６１（３Ｈ，ｓ），６．６０〜６．８５（３Ｈ，ｍ），
９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１９２〜１９３℃
【００６３】実施例 １ ６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−５−ニト
ロ−３，４，ジヒドロカルボスチリル ６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル１００ｍｇを酢酸１ｍｌに溶解
し、氷冷下で亜硝酸ナトリウム２５ｍｇを加え室温で７
時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下にて留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−５−
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２ｍｇを得
た。
【００６４】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０
〜１．９０（２Ｈ，ｍ），１，９０〜２．００（２Ｈ，
ｍ），２．３５〜２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０〜
２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０〜２．７６（２Ｈ，
ｍ），２．８５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（１
Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２０８〜２０９℃
【００６５】実施例 ２ ６−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−５−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−メトシカルボニルピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを実施例１の方法でニトロ化し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製
し、６−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−５−
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。
【００６６】形 状：無色針状晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．８０〜２．００（４Ｈ，ｍ），２．３０〜２．
４５（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），
２．８０〜２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．１６
（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２３９〜２４０℃
【００６７】実施例 ３ ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−メトキシカル
ボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル５ｍｇをメタノール０．５ｍｌに懸濁し１
規定水酸化ナトリウム水溶液０．０２ｍｌを加え６０℃
で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で１規定塩酸
０．０２ｍｌを加え析出物をろ取した。エタノールで洗
浄後減圧下で乾燥し６−（４−カルボキシピペリジノ）
−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２ｍｇ
を得た。
【００６８】形 状：淡黄色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：１．３０〜１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６５〜１．
８０（２Ｈ，ｍ），２．１０〜２．３０（１Ｈ，ｍ），
２．３０〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０〜２．７０
（４Ｈ，ｍ），２．７５〜２．８５（２Ｈ，ｍ），６．
８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２６３〜２６６℃（分解）
【００６９】実施例 ４ ６−（４−イソプロポキシカルボニルピペリジノ）−５
−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル５５ｍｇを２−プロパノー
ル２ｍｌに懸濁し濃硫酸３ｍｇを加え、２時間加熱還流
した。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出した。
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で洗ったのち、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。クロロホルム−
エチルエーテルから再結晶し、６−（４−イソプロポキ
シカルボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル３２ｍｇを得た。
【００７０】形 状：淡橙色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５
〜１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８０〜１．９０（２Ｈ，
ｍ），２．３０〜２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５〜
２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８０（４Ｈ，
ｍ），２．９０〜３．００（２Ｈ，ｍ），４．８５〜
５．００（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１
０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１９１〜１９４℃
【００７１】実施例 ５ ６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４，ジヒドロカルボスチリル ６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを出発原料にし
て実施例１と同様に実施し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーを用いて分離精製することにより、６−（４
−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジノ）−５−
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。
【００７２】形 状：淡橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．５０〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．
１８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．６０〜
２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０〜２．８２（２Ｈ，
ｍ），２．８２〜２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９２〜
３．０５（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．００（１
Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１７４〜１７６℃
【００７３】実施例 ６ ６−（４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジノ）−
５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル３０ｍｇとメチルアミン塩
酸塩７ｍｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ
に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン０．０５ｍｌを加
え、次いでシアノリン酸ジエチル０．０１４ｍｌを加え
室温に戻しながら１２時間撹拌した。反応終了後、飽和
重曹水を加え塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、６−（４−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）ピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４，ジヒドロカルボスチリル１８ｍｇを得た。
【００７４】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．７０〜１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８７〜２．
００（２Ｈ，ｍ），２．１５〜２．２６（１Ｈ，ｍ），
２．６０〜２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６８〜２．８０
（２Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９５（５Ｈ，ｍ），３．
１５〜３．２２（２Ｈ，ｍ），５．４５〜５．５５（１
Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） 融 点：２４０〜２４３℃
【００７５】実施例 ７ ６−（４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ピペリジノ）−
５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルとエチルアミン塩酸塩を用
い、実施例６と同様の方法を実施し６−（４−（Ｎ−エ
チルカルバモイル）ピペリジノ）−５−ニトロ−３，４
−ジヒドロカルボスチリルを得た。
【００７６】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ） δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５５
〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．１５〜２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６５〜
２．８５（４Ｈ，ｍ），３．００〜３．１５（４Ｈ，
ｍ），７，０６（１Ｈ，δ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
８（１Ｈ，δ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ） 融 点：２６ｏ〜２６５℃（分解）
【００７７】実施例 ８ ６−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルポキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルと塩酸ジメチルアミンを用
い、実施例６と同様の方法を実施し６−（４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）ピペリジノ）−５−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。
【００７８】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．７０〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．５５〜３．
３０（１５Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，δ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．
０１（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２８９〜２９２℃（分解）
【００７９】実施例 ９ ６−（４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピペリジノ）
−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルとベンジルアミンを用い、
実施例６と同様の方法を実施し６−（４−（Ｎ−ベンジ
ルカルバモイル）ピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得た。
【００８０】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ） δ：１．６５〜１．９５（４Ｈ，ｓ），２．３５〜２．
４５（１Ｈ，ｍ，），２．５５〜２．６５（２Ｈ，
ｍ），２．７５〜２，９０（４Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．１５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，δ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，δ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．３０〜７．５０（６Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１０．４５（１Ｈ，ｓ） 融 点：２８８〜２８９℃
【００８１】実施例 １０ ６−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）
ピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルとＮ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミンを用い、実施例６と同様の方法を実施し６−
（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペ
リジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを得た。
【００８２】形 状：淡橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．７０〜１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５〜２．
１０（２Ｈ，ｍ），２．５５〜３．００（１０Ｈ，
ｍ），３．１０〜３．２５（２Ｈ，ｍ），４．５８
（０．８Ｈ，ｓ），４．６０（１．２Ｈ，ｓ），６．７
５〜６．８５（１Ｈ，ｍ），７．００〜７．４０（６
Ｈ，ｍ），７．７５〜７．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，） 融 点：２０９〜２１１℃
【００８３】実施例 １１ ６−（４−カルバモイルピペリジノ）−５−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−５−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２５ｍｇをメタノ
ール１ｍｌに溶解し、２８％アンモニア水０．５ｍｌを
加え封管中８０℃で１８時間加熱撹拌した。反応終了
後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、６−（４−カルバモイルピペリ
ジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
１２ｍｇを得た。
【００８４】形 状：淡橙色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ） δ：１．６０〜１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２０〜２．
４０（１Ｈ，ｍ），２．５０〜３．２０（８Ｈ，ｍ），
６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ） 融 点：２５２〜２５５℃（分解）
【００８５】実施例 １２ ５−クロル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジ
ノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル１００ｍｇとＮ−クロルコハク
酸イミド４４ｍｇをクロロホルム１．５ｍｌに溶解し１
６時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え塩化メ
チレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５−クロル−
６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル９ｍｇを得た。
【００８６】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９０
〜２．０６（４Ｈ，ｍ），２．３５〜２．５０（１Ｈ，
ｍ），２．５５〜２．７２（４Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，
ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２０２〜２０３℃
【００８７】実施例 １ ３ アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）誘発血小板凝集阻害
作 用 日本白色雄性家兎の総頚動脈より、無麻酔下に３．
８％クエン酸ナトリウム溶液１容に対して血液９容を採
取し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して得た上澄
を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。このＰＲＰを用い
て、ＡＤＰ２０μＭによる血小板の凝集をアグリゴメー
ター（二光バイオサイエンス社製）によって測定した。
【００８８】結果は本発明化合物を１分間前処理した場
合に、血小板の凝集を５０％阻害するに必要な濃度（Ｉ
Ｃ５０：μＭ）で示した。
【００８９】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鎌田 晃爾 長野県南安曇郡穂高町大字柏原4509 キッ セイ第三青友寮

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲはニトロ基またはハロゲン原子であり、Ｒ１
    はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
    モイル基、モノ低級アルキル置換カルバモイル基、ジ低
    級アルキル置換カルバモイル基、モノアラルキル置換カ
    ルバモイル基またはアラルキル置換低級アルキル置換カ
    ルバモイル基であり、Ｒ２は水素原子、メチル基または
    エチル基である）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒ
    ドロカルボスチリル誘導体およびその薬理学的に許容さ
    れる塩。
JP12645793A 1993-04-15 1993-04-15 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 Pending JPH06298757A (ja)

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JP12645793A JPH06298757A (ja) 1993-04-15 1993-04-15 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585385A (en) * 1993-11-10 1996-12-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin reactor antagonists
US6673817B1 (en) * 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585385A (en) * 1993-11-10 1996-12-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin reactor antagonists
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