JPH06298757A - ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強力な血小板凝集抑制作用を有し、抗血小板
剤等として有用である新規なピペリジノ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体およびその塩を提供する。 【構成】 【化１】 （Ｒはニトロ基、ハロゲン原子、Ｒ^１はカルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カ
ルバモイル基、Ｒ^２はＨ、メチル基、エチル基）で表さ
れるピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導
体およびその塩。例えば、６−（４−イソプロポキシカ
ルボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル。 【化２】 （Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｒ^４はＨ、アルキル基）で表される化
合物を還元的に閉環させ、必要に応じて、常法に従いア
ミド化、エステル化、強塩基の存在下アルキル化等を行
い、さらに必要に応じニトロ化、ハロゲン化等の操作を
行うことにより製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に関す
るものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝
集抑制作用を有し、抗血小板剤として有用な、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲはニトロ基またはハロゲン原子
であり、Ｒ^１はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノ低級アルキル置換カルバモ
イル基、ジ低級アルキル置換カルバモイル基、モノアラ
ルキル置換カルバモイル基またはアラルキル置換低級ア
ルキル置換カルバモイル基であり、Ｒ^２は水素原子、メ
チル基またはエチル基である）で表されるピペリジノ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に関するもので
ある。

【０００５】

【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピ
ペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は文
献未記載の新規な化合物であり、このような化合物が血
小板凝集抑制作用を示すことも全く報告されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血小
板凝集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を提供
することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗血小板
剤等として有用な化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、ある種のピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル誘導体が強力な血小板凝集抑制作用を発揮するとい
う知見を得、本発明を成すに至った。

【０００８】すなわち、本発明のピペリジノ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル誘導体は前記一般式（Ｉ）で表
される化合物であり、ここで、式中の低級アルキル基と
は炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基
をいい、低級アルコキシカルボニル基とは上記低級アル
キル基を有する炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基
をいい、アラルキル基とはベンジル基、フェネチル基、
ナフチルメチル基等の、芳香族炭化水素基で置換された
アルキル基をいう。また、ハロゲン原子とは塩素原子、
臭素原子、フッ素原子をいう。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジ
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は新規な化
合物であり、以下のようにして製造することができる。
すなわち、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物
のうち、一般式

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中のＲ^１およびＲ^２は前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物は、一般式

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中のＲ^１およびＲ^２は前記と同じ意味
をもつ）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル誘導体を、発煙硝酸、濃硝酸、亜硝酸ナトリ
ウム、亜硝酸カリウム、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリ
ウム等のニトロ化剤を用いて、無溶媒または酢酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の溶媒中で反応させること
により製造することができる。

【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、一般式

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中のＲ^３は塩素原子または臭素原子で
り、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物は、前記一般式（ＩＩ）で表されるピペリジノ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド（ＮＣＳ）、臭素、塩素等のハロゲン化剤を用いて、
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、
酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中
で反応させることにより製造することができる。

【００１７】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のう
ち、一般式

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中のＲ^１およびＲ^２は前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物は、一般式

【００２０】

【化７】

【００２１】（式中のＲ^４は水素原子またはアルキル基
であり、Ｒ^１は前記と同じ意味をもつ）で表されるケイ
皮酸誘導体を、例えばパラジウム炭素等のパラジウム系
触媒、酸化白金等の白金触媒またはラネーニッケル等を
用いてメタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフ
ラン等の不活性溶媒中で還元的に閉環させ、必要に応じ
て、常法に従い、エステル化するか、一般式

【００２２】

【化８】

【００２３】（式中のＲ^５は水素原子または低級アルキ
ル基であり、Ｒ^６は水素原子、低級アルキル基またはア
ラルキル基である）で表されるアミン類を用いてアミド
化し、さらに必要に応じて、常法に従い、リチウム ジ
イソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ポタシウム ビス（トリメチルシリル）ア
ミド、リチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジド等の強塩基の存在下、ヨウ化メチルまたはヨウ化エ
チルと反応させ、所望により加水分解させることにより
製造することができる。

【００２４】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、一般式

【００２５】

【化９】

【００２６】（式中のＲ^７は低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、モノ低級アルキル置換カルバモイ
ル基、ジ低級アルキル置換カルバモイル基、モノアラル
キル置換カルバモイル基またはアラルキル置換低級アル
キル置換カルバモイル基であり、ＲおよびＲ^２は前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中のＲおよびＲ^２は前記と同じ意味を
もつ）で表される化合物を、常法に従い、エステル化す
るかまたは前記一般式（Ｉｅ）で表される化合物または
そのエステル化合物と前記一般式（ＩＶ）で表されるア
ミン類と反応させてアミド化させることによっても製造
することができる。

【００２９】上記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式

【００３０】

【化１１】

【００３１】（式中のＲ^１およびＲ^４は前記と同じ意味
をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、例えばパラジウ
ム炭素等のパラジウム系触媒、酸化白金等の白金触媒ま
たはラネーニッケル等を用いてメタノール、エタノー
ル、酢酸、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で還元
的に閉環させ、必要に応じて、常法に従い、エステル化
するか、または一般式（ＩＶ）で表されるアミン類を用
いてアミド化し、さらに必要に応じて、常法に従い、リ
チウム ジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、ポタシウム ビス（トリメチルシ
リル）アミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジド等の強塩基の存在下、ヨウ化メチルまたはヨ
ウ化エチルと反応させ、所望により加水分解させること
により製造することができる。

【００３２】上記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩＩ）および前記一般式（Ｖ）で
表されるケイ皮酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
方法により得ることができる。例えば、一般式

【００３３】

【化１２】

【００３４】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒ^８は
水素原子またはフッ素原子である）で表されるベンズア
ルデヒド誘導体をニトロ化剤を用い、無溶媒または溶媒
存在下でニトロ化し、一般式

【００３５】

【化１３】

【００３６】（式中のＸおよびＲ^８は前記と同じ意味を
もつ）で表されるニトロ化合物を得、ホルミル基を無溶
媒または不活性溶媒中、必要に応じて塩化水素、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒の存在下に、メタノ
ール、エタノール、エチレングリコール、オルトギ酸エ
チル等の試薬を用いて保護し、一般式

【００３７】

【化１４】

【００３８】（式中のＲ^９およびＲ^１０は低級アルキル
基または両者が結合して低級アルキレン基を形成し、Ｘ
およびＲ^８は前記と同じ意味をもつ）で表されるアセタ
ール誘導体に変換した後、一般式

【００３９】

【化１５】

【００４０】（式中のＲ^１は前記と同じ意味をもつ）で
表されるピペリジン誘導体と、トリエチルアミン、ピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５
−ノネン等の塩基の存在下または過剰の原料のピペリジ
ン誘導体を用いて、不活性溶媒中で反応させることによ
り、一般式

【００４１】

【化１６】

【００４２】（式中のＲ^１、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は
前記と同じ意味をもつ）で表されるピペリジノベンゼン
誘導体とし、次いで、塩酸または硫酸等の鉱酸を用いて
含水アルコールまたは含水アセトン中でホルミル基の保
護基を除去した後、一般式

【００４３】

【化１７】

【００４４】（式中のＲ^１１は水素原子またはアルキル
基であり、Ｒ^１２は水素原子またはアルカリ金属であ
る）で表されるマロン酸誘導体と、ピペリジン、トリエ
チルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕−５−ノネン等の塩基の存在下、不活性
溶媒中で脱水縮合させることにより製造することができ
る。

【００４５】また、出発原料として用いられる前記一般
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）で表さ
れる化合物は、市販品として入手するか、公知の方法に
より製造することができる。

【００４６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、好ましい化合物としては、６−（４−エトキ
シカルボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル、６−（４−メトキシカルボニルピ
ペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、６−（４−イソプロポキシカルボニルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
５−クロル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジ
ノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを挙げることが
でき、特に好ましい化合物としては、６−（４−エトキ
シカルボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル、６−（４−メトキシカルボニルピ
ペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、６−（４−イソプロポキシカルボニルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
挙げることができる。

【００４７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は、常
法に従い、薬理学的に許容される塩とすることができ
る。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩等のアルカリ
土類金属塩とすることができる。これらの薬理学的に許
容される塩も血小板凝集抑制作用を示し、抗血小板剤と
して有用である。

【００４８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体および
その塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成
物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤
等として経口的あるいは非経口的に投与される。これら
の医薬品組成物は、一般の調剤において行われる製剤学
的手法により調製することができる。

【００４９】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００
ｍｇの範囲内で投与される。

【００５０】

【実施例】本発明の内容を以下の実施例および参考例で
さらに詳細に説明する。なお、各実施例および参考例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００５１】参考例 １ ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒドジメチルアセタール ５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルア
セタール３．１ｇとイソニペコチン酸エチル２．０ｇを
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン１．９ｇに溶解し、１００℃、３時間加熱撹拌した。
反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水洗の
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒド ジメチルアセタール４．５ｇを得
た。

【００５２】形 状：黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０
〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．６５（１Ｈ，ｓ），３．００〜
３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４７（６Ｈ，ｓ），３．８
０〜３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）

【００５３】参考例 ２ ５−（４．エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒド ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒドジメチルアセタール４．５ｇをアセ
トン２０ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸１０ｍｌを加え１時
間加熱還流した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減
圧留去し、５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）
−２−ニトロベンズアルデヒド３．９ｇを得た。

【００５４】形 状：黄橙色針状晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１，２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０〜
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１５（２Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１５〜
３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８５〜４．００（２Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．００〜
７．１５（２Ｈ，ｍ），８．０５〜８．１０（１Ｈ，
ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｓ） 融 点：１０２〜１０３℃

【００５５】参考例 ３ ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロケイ皮酸 ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロベンズアルデヒド１．２ｇ、マロン酸２．２ｇをピリ
ジン１３ｍｌに溶解し、ピペリジン０．１ｍｌを加え１
時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去した
後、塩酸酸性としクロロホルムで抽出した。水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し５−
（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニトロケ
イ皮酸６０２ｍｇを得た。

【００５６】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１５（２Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．７０（１Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８５〜４．００（２Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５〜６．９０（２
Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），
８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） 融 点：１５５〜１５６℃

【００５７】参考例 ４ ６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル ５−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−２−ニト
ロケイ皮酸１．１２ｇ、５％パラジウムカーボン粉末２
００ｍｇをエタノール１０ｍｌに懸濁し、水素気流中室
温で１７時間撹拌した。反応終了後、５％パラジウムカ
ーボン粉末をろ取し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し６−（４−
エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル７５０ｍｇを得た。

【００５８】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０
〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．３５〜２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５５〜
２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７０〜２．８０（２Ｈ，
ｍ），２．９０〜３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０〜
３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６
７０〜６８０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１７５〜１７６℃

【００５９】参考例 ５ ６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル リチウム ジイソプロピルアミド（１．３９ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン溶液に６−（４−エトキシカ
ルボニルピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル２００ｍｇの無水テトラヒドロフラン溶液３ｍｌを−
７８℃で滴下した。そのまま３０分攪拌したのち、ヨウ
化メチル０．０４ｍｌを加え、室温に戻しながら２時間
攪拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液を加え塩化メチ
レンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、６−（４−エト
キシカルボニル−４−メチルピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル５３ｍｇを得た。

【００６０】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．５０〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．
２４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．５５〜
２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９５（２Ｈ，
ｍ），３．２５〜３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），６．６０〜６．９０（２Ｈ，ｍ），７．
８５（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１２８〜１３１℃

【００６１】参考例 ６ ６−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル イソニペコチン酸メチルを出発原料にして、参考例１か
ら参考例４と同様の方法により、６−（４−メトキシカ
ルボニルピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを得た。

【００６２】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．５５〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０〜１．
９５（２Ｈ，ｍ），２．３０〜２．６０（３Ｈ，ｍ），
２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．８５
（２Ｈ，ｍ），３．４０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．
６１（３Ｈ，ｓ），６．６０〜６．８５（３Ｈ，ｍ），
９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１９２〜１９３℃

【００６３】実施例 １ ６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−５−ニト
ロ−３，４，ジヒドロカルボスチリル ６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル１００ｍｇを酢酸１ｍｌに溶解
し、氷冷下で亜硝酸ナトリウム２５ｍｇを加え室温で７
時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下にて留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−５−
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２ｍｇを得
た。

【００６４】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０
〜１．９０（２Ｈ，ｍ），１，９０〜２．００（２Ｈ，
ｍ），２．３５〜２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０〜
２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０〜２．７６（２Ｈ，
ｍ），２．８５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（１
Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２０８〜２０９℃

【００６５】実施例 ２ ６−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−５−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−メトシカルボニルピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを実施例１の方法でニトロ化し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製
し、６−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−５−
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。

【００６６】形 状：無色針状晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．８０〜２．００（４Ｈ，ｍ），２．３０〜２．
４５（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），
２．８０〜２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．１６
（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２３９〜２４０℃

【００６７】実施例 ３ ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−メトキシカル
ボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル５ｍｇをメタノール０．５ｍｌに懸濁し１
規定水酸化ナトリウム水溶液０．０２ｍｌを加え６０℃
で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で１規定塩酸
０．０２ｍｌを加え析出物をろ取した。エタノールで洗
浄後減圧下で乾燥し６−（４−カルボキシピペリジノ）
−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２ｍｇ
を得た。

【００６８】形 状：淡黄色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．３０〜１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６５〜１．
８０（２Ｈ，ｍ），２．１０〜２．３０（１Ｈ，ｍ），
２．３０〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０〜２．７０
（４Ｈ，ｍ），２．７５〜２．８５（２Ｈ，ｍ），６．
８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２６３〜２６６℃（分解）

【００６９】実施例 ４ ６−（４−イソプロポキシカルボニルピペリジノ）−５
−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル５５ｍｇを２−プロパノー
ル２ｍｌに懸濁し濃硫酸３ｍｇを加え、２時間加熱還流
した。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出した。
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で洗ったのち、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。クロロホルム−
エチルエーテルから再結晶し、６−（４−イソプロポキ
シカルボニルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル３２ｍｇを得た。

【００７０】形 状：淡橙色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５
〜１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８０〜１．９０（２Ｈ，
ｍ），２．３０〜２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５〜
２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８０（４Ｈ，
ｍ），２．９０〜３．００（２Ｈ，ｍ），４．８５〜
５．００（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１
０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１９１〜１９４℃

【００７１】実施例 ５ ６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４，ジヒドロカルボスチリル ６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジ
ノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを出発原料にし
て実施例１と同様に実施し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーを用いて分離精製することにより、６−（４
−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジノ）−５−
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。

【００７２】形 状：淡橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．５０〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．
１８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．６０〜
２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０〜２．８２（２Ｈ，
ｍ），２．８２〜２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９２〜
３．０５（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．００（１
Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：１７４〜１７６℃

【００７３】実施例 ６ ６−（４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジノ）−
５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル３０ｍｇとメチルアミン塩
酸塩７ｍｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ
に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン０．０５ｍｌを加
え、次いでシアノリン酸ジエチル０．０１４ｍｌを加え
室温に戻しながら１２時間撹拌した。反応終了後、飽和
重曹水を加え塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、６−（４−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）ピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４，ジヒドロカルボスチリル１８ｍｇを得た。

【００７４】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．７０〜１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８７〜２．
００（２Ｈ，ｍ），２．１５〜２．２６（１Ｈ，ｍ），
２．６０〜２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６８〜２．８０
（２Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９５（５Ｈ，ｍ），３．
１５〜３．２２（２Ｈ，ｍ），５．４５〜５．５５（１
Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） 融 点：２４０〜２４３℃

【００７５】実施例 ７ ６−（４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ピペリジノ）−
５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルとエチルアミン塩酸塩を用
い、実施例６と同様の方法を実施し６−（４−（Ｎ−エ
チルカルバモイル）ピペリジノ）−５−ニトロ−３，４
−ジヒドロカルボスチリルを得た。

【００７６】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ） δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５５
〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．１５〜２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６５〜
２．８５（４Ｈ，ｍ），３．００〜３．１５（４Ｈ，
ｍ），７，０６（１Ｈ，δ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
８（１Ｈ，δ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ） 融 点：２６ｏ〜２６５℃（分解）

【００７７】実施例 ８ ６−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルポキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルと塩酸ジメチルアミンを用
い、実施例６と同様の方法を実施し６−（４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）ピペリジノ）−５−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。

【００７８】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．７０〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．５５〜３．
３０（１５Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，δ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．
０１（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２８９〜２９２℃（分解）

【００７９】実施例 ９ ６−（４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピペリジノ）
−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルとベンジルアミンを用い、
実施例６と同様の方法を実施し６−（４−（Ｎ−ベンジ
ルカルバモイル）ピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得た。

【００８０】形 状：白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ） δ：１．６５〜１．９５（４Ｈ，ｓ），２．３５〜２．
４５（１Ｈ，ｍ，），２．５５〜２．６５（２Ｈ，
ｍ），２．７５〜２，９０（４Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．１５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，δ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，δ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．３０〜７．５０（６Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１０．４５（１Ｈ，ｓ） 融 点：２８８〜２８９℃

【００８１】実施例 １０ ６−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）
ピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル ６−（４−カルボキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルとＮ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミンを用い、実施例６と同様の方法を実施し６−
（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペ
リジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを得た。

【００８２】形 状：淡橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．７０〜１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５〜２．
１０（２Ｈ，ｍ），２．５５〜３．００（１０Ｈ，
ｍ），３．１０〜３．２５（２Ｈ，ｍ），４．５８
（０．８Ｈ，ｓ），４．６０（１．２Ｈ，ｓ），６．７
５〜６．８５（１Ｈ，ｍ），７．００〜７．４０（６
Ｈ，ｍ），７．７５〜７．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，） 融 点：２０９〜２１１℃

【００８３】実施例 １１ ６−（４−カルバモイルピペリジノ）−５−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−メトキシカルボニルピペリジノ）−５−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２５ｍｇをメタノ
ール１ｍｌに溶解し、２８％アンモニア水０．５ｍｌを
加え封管中８０℃で１８時間加熱撹拌した。反応終了
後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、６−（４−カルバモイルピペリ
ジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
１２ｍｇを得た。

【００８４】形 状：淡橙色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ） δ：１．６０〜１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２０〜２．
４０（１Ｈ，ｍ），２．５０〜３．２０（８Ｈ，ｍ），
６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ） 融 点：２５２〜２５５℃（分解）

【００８５】実施例 １２ ５−クロル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジ
ノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル１００ｍｇとＮ−クロルコハク
酸イミド４４ｍｇをクロロホルム１．５ｍｌに溶解し１
６時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え塩化メ
チレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５−クロル−
６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル９ｍｇを得た。

【００８６】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９０
〜２．０６（４Ｈ，ｍ），２．３５〜２．５０（１Ｈ，
ｍ），２．５５〜２．７２（４Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，
ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点：２０２〜２０３℃

【００８７】実施例 １ ３ アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）誘発血小板凝集阻害
作 用 日本白色雄性家兎の総頚動脈より、無麻酔下に３．
８％クエン酸ナトリウム溶液１容に対して血液９容を採
取し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して得た上澄
を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。このＰＲＰを用い
て、ＡＤＰ２０μＭによる血小板の凝集をアグリゴメー
ター（二光バイオサイエンス社製）によって測定した。

【００８８】結果は本発明化合物を１分間前処理した場
合に、血小板の凝集を５０％阻害するに必要な濃度（Ｉ
Ｃ_５０：μＭ）で示した。

【００８９】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鎌田 晃爾 長野県南安曇郡穂高町大字柏原4509 キッ セイ第三青友寮

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲはニトロ基またはハロゲン原子であり、Ｒ^１
   はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
   モイル基、モノ低級アルキル置換カルバモイル基、ジ低
   級アルキル置換カルバモイル基、モノアラルキル置換カ
   ルバモイル基またはアラルキル置換低級アルキル置換カ
   ルバモイル基であり、Ｒ^２は水素原子、メチル基または
   エチル基である）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒ
   ドロカルボスチリル誘導体およびその薬理学的に許容さ
   れる塩。