JPS6131104B2 - - Google Patents

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JPS6131104B2
JPS6131104B2 JP51048905A JP4890576A JPS6131104B2 JP S6131104 B2 JPS6131104 B2 JP S6131104B2 JP 51048905 A JP51048905 A JP 51048905A JP 4890576 A JP4890576 A JP 4890576A JP S6131104 B2 JPS6131104 B2 JP S6131104B2
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JP
Japan
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lower alkyl
alkyl group
compound according
piperazinyl
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JP51048905A
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Yoshikazu Oka
Katsumi Ito
Akio Myake
Minoru Hirata
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to FR7712858A priority patent/FR2349579A1/fr
Priority to DE19772718669 priority patent/DE2718669A1/de
Priority to GB17773/77A priority patent/GB1583352A/en
Priority to BE177084A priority patent/BE854047A/xx
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Publication of JPS6131104B2 publication Critical patent/JPS6131104B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、優れた薬理作用を有する新規１・２
−ジヒドロナフタレン誘導体に関する。さらに詳
しくは、本発明は、優れた血管拡張作用、脳血流
増加作用などを有し、たとえば脳循環障害治療
剤、末梢血管拡張剤などとして有用な一般式 〔式中、R1およびR2は、同一もしくは相異なつ
て、水素原子、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
子または保護されていてもよい水酸基を示し、
R3は低級アルキル基、アラルキル基、カルボン
酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基もしくは環状アミノカルボニル低級ア
ルキル基を有していてもよいピペラジニル基また
はモルホリノ基を示す〕で表わされる１・２−ジ
ヒドロナフタレン誘導体およびその塩を提供する
ものである。さらに、本発明は上記１・２−ジヒ
ドロナフタレン誘導体およびその塩の工業的に有
利な製造法をも提供するものである。 上記一般式（）に関し、R1、R2としての保
護された水酸基としては、たとえば低級アルコキ
シ基、アラルキルオキシ基などが挙げられ、また
R1とR2とでアルキレンジオキシ基を形成してい
てもよい。この低級アルキル基は直鎖状、分枝状
のいずれでもよく、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ア
ミルオキシなど挙げられ、とりわけ炭素数５まで
のものが好ましい。アラルキルオキシ基として
は、そのアルキル部分が直鎖状、分枝状のいずれ
であつてもよく、たとえばベンジルオキシ、フエ
ネチルオキシ、α−メチルフエネチルオキシ、ナ
フチルメチルオキシなどが挙げられ、とりわけ総
炭素数が７〜12程度のものが好ましい。低級アル
キレンジオキシ基としては、たとえばメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキ
シなどが挙げられ、とりわけ炭素数３までのもの
が好ましい。また、R1としてのハロゲン原子
は、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれであつ
てもよい。R1、R2で示される基は１・２−ジヒ
ドロナフタレン環の５・６・７もしくは８−位の
いずれに位置していてもよい。 前記一般式（）中R3で示されるピペラジニ
ル基またはモルホリノ基はその任意の位置に低級
アルキル基、アラルキル基、カルボン酸由来アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
もしくは環状アミノカルボニル低級アルキル基を
有していてもよい。この低級アルキル基は直鎖
状、分枝状のいずれでもよく、たとえばメチル、
エチル、イソプロピル、ブチル、アミルなどが挙
げられ、とりわけ炭素数５までのものが好まし
い。アラルキル基としては、１もしくは２個のア
リール基が直鎖状もしくは分枝状の低級アルキル
基に置換したものが挙げられ、たとえばベンジ
ル、α−メチルベンジル、ベンズヒドリル、フエ
ネチル、α−メチルフエネチル、ナフチルメチル
などが例示され、とりわけ１もしくは２個のフエ
ニル基が炭素数１〜３の直鎖状低級アルキル基の
ω−位に置換した構成のものが好ましい。カルボ
ン酸由来アシル基は、脂肪酸カルボン酸、芳香族
カルボン酸、異項環カルボン酸などのいずれに由
来するものであつてもよく、たとえばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾ
イル、トルオイル、フエニルアセチル、フロイ
ル、ニコチノイル、３・４・５−トリメトキシベ
ンゾイルなどが挙げられる。低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基としては、たとえばエトキ
シカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチ
ル、ブトキシカルボニルメチル、イソプロポキシ
カルボニルメチル、β−メトキシカルボニルエチ
ル、γ−メトキシカルボニルプロピルなどが挙げ
られ、とりわけ総炭素数６までのものが好まし
い。環状アミノカルボニル低級アルキル基におけ
る環状アミノ部分はピロリジニルが好ましく、低
級アルキル部分は炭素数１〜３程度が好ましい。
かかる置換基は、R3がピペラジニル基である場
合、そのN4−位に位置するのが好まい。また、
R3がモルホリノ基である場合の好ましい置換分
は、２−位もしくは（および）３−位に置換され
た低級アルキル基である。このような置換基を有
するピペラジニル基およびモルホリノ基のうちの
好ましい代表例として、たとえば４−メチル−１
−ピペラジニル基、４−ベンズヒドリル−１−ピ
ペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル
基、４−ブチリル−１−ピペラジニル基、４−ニ
コチノイル−１−ピペラジニル基、４−エトキシ
カルボニルメチル−１−ピペラジニル基、４−ピ
ロリジニルカルボニルメチル−１−ピペラジニル
基、２−メチルモルホリノ基、２・３−ジメチル
モルホリノ基などが挙げられる。 上記した１・２−ジヒドロナフタレン誘導体
は、たとえば一般式 〔式中、R1、R2およびR3は前記と同意義〕で表わ
される化合物を脱水反応に付すことにより高収率
で製造することができる。本脱水反応は、一般に
化合物（）を適当な溶媒中、脱水条件下で処理
することによつて行なわれる。脱水条件を得るた
めの手段としては、有機化学的に公知な方法はす
べて適用することができるが、好ましくはたとえ
ば塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、三弗化ホウ酸などのいわゆるルイ
ス酸、リン酸、ポリリン酸などのリン酸化合物、
酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有
機酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウムな
どの酸性塩などの共存下に反応を行なうか、ある
いはまたたとえば無水酢酸、無水プロピオン酸、
無水フタール酸、無水リン酸などの酸無水物、た
とえばオキシ塩化リン、塩化チオニルなどの酸ハ
ライドのような脱水試薬を作用させる手段などが
用いられる。溶媒としては反応を妨げない限りい
かなるものでもよく、たとえば水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、エ
ーテル、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、トリエチルアミンあ
るいはそれらの混合物などが用いられる。反応温
度は用いられる脱水試薬、溶媒、化合物（）の
種類などによつて異なるが通常約０℃ないし200
℃の範囲で有利に行われる。本脱水反応において
は、原料化合物（）を遊離塩基の状態で使用し
てもよく、塩たとえば化合物（）につき後記す
るのと同様の酸付加塩として反応に供してもよ
い。 このようにして生成される目的化合物（）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出、濃縮、中和、過、再結晶、蒸留、カラムク
ロマトグラフイーなどの手段を用いることによつ
て遊離塩基もしくは塩の形で単離することができ
る。遊離塩基は自体公知の手段によつてたとえば
無機塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩など。）、有機酸塩（例、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩。）などの生理学的に許容されうる酸付
加塩とすることができる。 本発明の一般式（）で示される化合物および
その塩はすぐれた血管拡張作用、脳血流増加作用
に加えて抗ヒスタミン作用などの好ましい薬理作
用を有しかつ低毒性であり、たとえば哺乳動物
（ヒト；たとえば犬、猫などの愛玩動物；たとえ
ばラツト、マウスなどの実験用動物など）に対す
る脳循環障害治療剤、末梢血管拡張剤などの循環
器疾患治療剤として有用である。本発明の目的化
合物をこれらの医薬として用いる場合、それ自体
あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患、投
与ルートによつても異なるが、たとえば脳循環障
害治療剤として脳卒中（脳出血、脳血栓、脳塞
栓）、脳動脈硬化症、高血圧性脳循環不全、頭部
外傷後遺症などの改善、治療の目的で成人患者に
投与する場合、経口投与では１日量約10〜500mg
とりわけ約20〜200mg程度が、静注投与では１日
量約１〜50mgとりわけ約２〜20mg程度が好まし
い。 本発明における原料化合物（）はたとえばア
ルキーフ・デル・フアルマツイー（Archiv der
Pharmazie）275巻、54頁、（1937年）に記載され
ている方法もしくはそれに準じる方法により、下
式で示される合成ルートで容易に製造できる。 〔式中、R1、R2およびR3は前記と同意義〕 以下に、本発明を実施例および実験例によりさ
らに具体的に説明するが、これらが本発明を制限
するものでないことはいうまでもない。 実施例 １ ５・６−ジメトキシ−３・４−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノン3.5ｇ、１−ベンズヒドリル
ピペラジン・塩酸塩７ｇおよび37％ホルマリン水
溶液3.5ｇの混合物をエタノール50mlに溶解し、
室温で一夜放置する。反応液に500mlの水を加え
エーテル100mlと振りまぜた後、水層を炭酸水素
ナトリウムで中和する。クロロホルムで抽出し無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残留物
にメタノールを加えて結晶化させると、２−（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルメチル）−
５・６−ジメトキシ−３・４−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノン3.5ｇが無色の結晶として得
られる。融点134−136℃。 元素分析値 C30H34O3N2として 計算値：C76.56、H7.28、N5.95 実測値：C76.85、H7.07、N5.80 ２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル
メチル）−５・６−ジメトキシ−３・４−ジヒド
ロ−１（2H）−ナフタレノン3.5ｇをクロロホル
ム20mlとメタノール100mlの混液に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム2.5ｇを加えて室温で30分間
かきまぜる。反応液に水500mlを加えクロロホル
ムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留
去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（アセトン：ベンゼン＝１：９）で精製する。
得られた油状物にフマル酸のメタノール溶液を加
えエーテルを加えると２−（４−ベンズヒドリル
−１−ピペラジニルメチル）−５・６−ジメトキ
シ−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レノール・フマル酸塩1.4ｇが無色プリズム晶と
して得られる。融点195−200℃（分解）。 元素分析値 C30H36O3N2・C4H4O4として 計算値：C69.37、H6.85、N4.76 実測値：C69.49、H6.86、N4.82 ２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル
メチル）−５・６−ジメトキシ−１・２・３・４
−テトラヒドロ−１−ナフタレノール・フマル酸
塩0.8ｇをエタノール性塩酸10mlとメタノール50
mlの混液に溶解し80〜90℃で30分間加熱する。反
応液を濃縮しエタノール加えて冷却すると、３−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルメチ
ル）−７・８−ジメトキシ−１・２−ジヒドロナ
フタレン・塩酸塩0.65ｇが無色針状晶として得ら
れる。 融点 225−240℃（分解）。 元素分析値 C30H34O2N2・2HClとして 計算値：C68.30、H6.88、N5.31 実測値：C68.16、H6.94、N5.35 実施例 ２ ６−メトキシ−５−ニトロ−３・４−ジヒドロ
−１（2H）−ナフタレノン１ｇ、モルホリン塩酸
塩３ｇとパラホルムアルデヒド２ｇの混合物をエ
タノール100mlに溶解し80℃で10時間反応させ
る。反応液を冷却後、水500mlを加えエーテル100
mlと振りまぜた後、水層を炭酸水素ナトリウムで
中和しクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し
減圧留去すると、６−メトキシ−２−モルホリノ
メチル−５−ニトロ−３・４−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノンが油状物として得られる。
本品をメタノール50mlに溶解し、水素化ホウ素ナ
トリウム１ｇを加えて室温で30分間かきまぜる。
反応液に水500mlを加えクロロホルムで抽出し乾
燥後減圧留去すると、６−メトキシ−２−モルホ
リノメチル−５−ニトロ−１・２・３・４−テト
ラヒドロ−１−ナフタレノールが油状物として得
られる。本品をエタノール性塩酸20mlに溶解し、
80℃で１時間加熱後酢酸エチル50mlを加えて冷却
すると７−メトキシ−３−モルホリノメチル−８
−ニトロ−１・２−ジヒドロナフタレン・塩酸塩
0.35ｇが薄黄色プリズム晶として得られる。融点
200〜270℃（徐徐に分解） 元素分析値 C16H20O4N2・HCl・1/2H2Oとして 計算値：C54.93、H6.34、N8.01 実測値：C55.16、H6.31、N7.89 実施例 ３ ６・７−ジメトキシ−３・４−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノン５ｇ、１−ベンズヒドリル
ピペラジン塩酸塩８ｇおよび37％ホルマリン水溶
液10ｇの混合物をエタノール100mlに溶解し、室
温で一夜放置した後、80℃で７時間加熱する。反
応液に水500mlを加え、エーテル100mlと振りまぜ
た後、水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロ
ロホルムで抽出し乾燥後減圧留去する。得られた
油状物にメタノールを加えると、２−（４−ベン
ズヒドリル−１−ピペラジニルメチル）−６・７
−ジメトキシ−３・４−ジヒドロ−１（2H）−ナ
フタレノン５ｇが無色の結晶として得られる。融
点142−144℃。 元素分析値 C30H34O3N2として 計算値：C76.56、H7.28、N5.95 実測値：C76.62、H7.41、N6.11 ２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル
メチル）−６・７−ジメトキシ−３・４−ジヒド
ロ−１（2H）−ナフタレノン５ｇをクロロホルム
50mlとメタノール50mlの混液に溶解し水素化ホウ
素ナトリウム５ｇを加えて室温で30分間かきまぜ
る。水500mlを加えてクロロホルムで抽出し芒硝
で乾燥後減圧留去する。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（アセトン：ベン
ゼン＝１：９）で精製し、フマル酸のエタノール
溶液とエーテルを加えると、２−（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニルメチル）−６・７−ジ
メトキシ−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
ナフタレノール・フマル酸塩2.5ｇが無色結晶と
して得られる。融点164−167℃。 元素分析値 C30H36O3N2・C4H4O4として 計算値：C69.37、H6.85、N4.76 実測値：C69.67、H6.93、N5.01 ２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル
メチル）−６・７−ジメトキシ−１・２・３・４
−テトラヒドロ−１−ナフタレノール・フマル酸
塩1.3ｇをエタノール性塩酸50mlに溶解し80℃で
２時間加熱した後、液量を半量まで濃縮し冷却す
ると、３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニルメチル）−６・７−ジメトキシ−１・２−ジ
ヒドロナフタレン・塩酸塩1.1ｇが無色プリズム
晶として得られる。融点230−243℃（分解） 元素分析値 C30H34O2N2・2HClとして 計算値：C68.30、H6.88、N5.31 実測値：C68.15、H6.85、N5.10 実施例 ４ ３・４−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン10
ｇ、１−ベンズヒドリルピペラジン塩酸塩22ｇと
37％ホルマリン水溶液10ｇの混合物をエタノール
100mlに溶解し、室温で３時間かきまぜた後、80
℃で３時間加熱する。反応液に水500mlを加えエ
ーテル100mlとふりまぜた後、水層を炭酸水素ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出し、抽出
液を芒硝乾燥後減圧留去すると、２−（４−ベン
ズヒドリル−１−ピペラジニルメチル）−３・４
−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンが油状物と
して得られる。本品をクロロホルム50mlとメタノ
ール100mlの混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム５ｇを加えて室温で30分間かきまぜる。水
500mlを加えクロロホルムで抽出し、抽出液を乾
燥後減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（アセトン：ベンゼン＝１：９）
で精製した後、メタノールから結晶化させると２
−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルメチ
ル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレノール4.3ｇが無色プリズム結晶として得ら
れる。融点179−181℃。 元素分析値 C28H32ON2として 計算値：C81.51、H7.82、N6.79 実測値：C81.70、H7.79、N6.63 ２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル
メチル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−
ナフタレノール2.3ｇにエタノール性塩酸70mlを
加え80℃で３時間加熱し、濃縮後冷却すると３−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニルメチ
ル）−１・２−ジヒドロナフタレン・塩酸塩1.7ｇ
が無色針状晶として得られる。 融点225−230℃（分解） 元素分析値 C28H30N2・2HClとして 計算値：C71.94、H6.90、N5.99 実測値：C72.03、H6.56、N5.95 実施例 ５〜29 第１表に示す１・２−ジヒドロナフタレン誘導
体が、対応テトラロール化合物を実施例１〜４と
同様の脱水反応を付すことにより、製造される。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 30 本発明化合物（）をたとえば脳循環障害治療
剤として使用する場合、たとえば次のような処方
によつて用いることができる。 １ 錠剤 (1) ３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニルメチル）−７・８−ジメトキシ−１・２
−ジヒドロナフタレン・塩酸塩 10mg (2) 乳糖 90mg (3) 澱粉 29mg (4) ステアリン酸マグネシウム １mg １錠 130mg (1)、(2)および17mgの澱粉を混和し、７mgの澱
粉から作つたペーストとともに顆粒化し、この
顆粒に５mgの澱粉を加え、混合物を直径７mmの
錠剤に圧縮する。 ２ カプセル剤 (1) ３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニルメチル）−７・８−ジメトキシ−１・２
−ジヒドロナフタレン・塩酸塩 10mg (2) 乳糖 135mg (3) セルロース微粉末 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム ５mg １カプセル 220mg 合成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第
８改訂日本薬局）に充填する。 ３ 注射剤 (1) ７・８−ジメトキシ−３−モルホリノメチ
ル−１・２−ジヒドロナフタレン・塩酸塩
１mg (2) 食塩 ９mg (3) クロロブタノール ５mg (4) 炭酸水素ナトリウム １mg 全成分を蒸留水１mlに溶解し、褐色アンプル
に封入し、窒素ガス置換する。全工程は無菌状
態で行なわれる。 実験例 代表的な本発明化合物（）の脳血流増加作用 体重5.5〜12Kgの犬をベントバルビタールナト
リウム（30mg/Kg、静注）で麻酔し、右椎骨動脈
に電磁流量計（日本光電製；MF−25）を装着し
て被検化合物投与（1.0mg/Kg、静注）後の椎骨動
脈血流量の増加率を測定した。結果は第２表に示
すとおりであつた。
【表】 投与後の 投与前の
−
血流量 血流量
＊増加率＝

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1およびR2は、同一もしくは相異なつ
    て、水素原子、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
    子または保護されていてもよい水酸基を示し、
    R3は低級アルキル基、アラルキル基、カルボン
    酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニル低級
    アルキル基もしくは環状アミノカルボニル低級ア
    ルキル基を有していてもよいピペラジニル基また
    はモルホリノ基を示す〕で表わされる化合物また
    はその塩。 ２ R3がピペラジニル基である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ R3が、低級アルキル基、アラルキル基、カ
    ルボン酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニ
    ル低級アルキル基もしくは環状アミノカルボニル
    低級アルキル基によりN4−置換されたピペラジ
    ニル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４ R3がモルホリノ基である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ５ R3が低級アルキル基で置換されたモルホリ
    ノ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 保護されていてもよい水酸基が低級アルコキ
    シ基である特許請求の範囲第１項、第２項、第３
    項または第４項記載の化合物。 ７ 保護されていてもよい水酸基がアラルキルオ
    キシ基である特許請求の範囲第１項、第２項、第
    ３項または第４項記載の化合物。 ８ R3がアラルキル基によりN4−置換されたピ
    ペラジニル基である特許請求の範囲第３項記載の
    化合物。 ９ アラルキル基がベンズヒドリル基である特許
    請求の範囲第８項記載の化合物。 １０ 塩が酸付加塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １１ 一般式 〔式中、R1およびR2は、同一もしくは相異なつ
    て、水素原子、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
    子または保護されていてもよい水酸基を示し、
    R3は低級アルキル基、アラルキル基、カルボン
    酸由来アシル基、低級アルコキシカルボニル低級
    アルキル基もしくは環状アミノカルボニル低級ア
    ルキル基を有していてもよいピペラジニル基また
    はモルホリノ基を示す〕で表わされる化合物を脱
    水反応に付すことを特徴とする一般式 〔式中、R1、R2およびR3は上記と同意義〕で表わ
    される化合物またはその塩の製造法。
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