JPH0240675B2

JPH0240675B2 -

Info

Publication number: JPH0240675B2
Application number: JP57036807A
Authority: JP
Inventors: Sumyasu Furukawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-03-08
Filing date: 1982-03-08
Publication date: 1990-09-12
Also published as: DK90083D0; ES520370A0; US4504662A; EP0088413A2; EP0088413A3; PT76355B; ES8404358A1; JPS58152890A; PT76355A; KR840003639A; GR77957B; DK90083A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬として有用な新規イソキサゾロピ
リミジン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は式〔式中、R¹およびR²は低級アルキル基を、R³は
低級アルキル基アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニルまたは異項環カルボニル基を、R⁴は水
素原子、低級アルキル基アルキルカルボニル、ア
リールカルボニルまたは異項環カルボニル基を示
す〕で表わされるイソキサゾロピリミジン誘導体
に関する。上記式（）に関し、R¹およびR²で示される
低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなどの炭素数１−５
のアルキル基があげられる。 R³およびR⁴で示されるアルキルカルボニル基
としては、そのアルキル部分がメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、シクロヘキシル、オクチ
ル、ドデシル基など炭素数１−10程度の直鎖また
は分枝あるいは環状アルキル基であることが望ま
しく、なかでも炭素数１−４程度の低級アルキル
基を有するアルキルカルボニル基が実用上好まし
い。また、アリールカルボニル基におけるアリー
ル部分としては、フエニル、置換されていてもよ
いフエニル基などがあげられ、かかるフエニル基
の置換基としては、たとえば水酸基、C_1-4アルキ
ル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
C_1-4アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ）などがあげられ、そ
れらはフエニル基のｏ、ｍ、ｐ位の任意の位置に
置換していてもよい。異項環カルボニル基におけ
る異項環部分としては、たとえばチオフエン、フ
ラン、ピリジンなどがあげられる。 R³およびR⁴で示される低級アルキル基として
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル基など
の炭素数１−５の直鎖または分枝アルキル基があ
げられ、なかでも炭素数１−３の低級アルキル基
が実用上好ましい。本発明化合物（）は、たとえば式〔式中、R¹，R²は前記と同意義〕で表わされる
化合物をアシル化および／またはアルキル化する
ことにより製造される。アシル化は、対応するカルボン酸の反応性誘導
体、たとえば酸ハライド（例、アセチルクロリ
ド、プロピオニルクロライド、イソブチリルクロ
リド、カプロイルクロリド、２−フロイルクロリ
ド、ｐ−メチルベンゾイルクロリド、ベンゾイル
クロリド）、酸無水物（例、無水酢酸、無水プロ
ピオン酸、無水安息香酸、これらの酸の混合酸無
水物）を化合物（）と反応させることによつて
実施される。反応は通常有機溶媒中で行われ、使
用される溶媒としては、たとえば酢酸エチル、酢
酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類があげられる。また、
この反応は、通常塩基の存在下で実施され、かか
る塩基としては、たとえば第３級アルキルアミン
（例、トリエチルアミン、トリブチルアミン）、ピ
リジン、ピコリン等の有機アミンの他に、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などがあげ
られ、上記アミン類は反応溶媒を兼ねて用いるこ
ともできる。反応温度は通常約0゜〜150℃程度で、
反応時間は数分から10時間程度である。アシル化
剤の量、反応温度、反応時間などを調節すること
により、モノまたはジアシル体あるいは両者の混
合物を製造し得る。アルキル化は、対応するアルキルハライド
（例、臭化プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ブチル）を化合
物（）と反応させることによつて実施される。
反応は有機溶媒中で行われ、かかる溶媒として
は、エタノール、２−メトキシエタノール等のア
ルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステ
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類やジメチルホルムアミド、ジエチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ
る。また、この反応は通常塩基存在下で実施さ
れ、用いられる塩基としては、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン等の第３級有機アミン類、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩等が
あげられる。反応温度は通常約０〜150℃程度で、
反応時間は数分から10時間程度である。アルキル
化剤の量、反応温度、反応時間などを調節するこ
とにより、モノまたはジアルキル体あるいは両者
の混合物を製造し得る。アシル化とアルキル化を共に行う場合、その順
序は限定されず、いずれを先に実施してもよい。
また、最初の反応で生成したモノアシル体または
モノアルキル体を単離することなく、次反応に供
してもよい。モノアルキル体のアシル化およびモ
ノアシル体のアルキル化もそれぞれ上記の条件に
準じて行われ、目的とするアルキルアシル体が得
られる。かくして製造されるイソキサゾロピリミジン化
合物（）は、哺乳動物に対して抗炎症作用、鎮
痛作用、解熱作用を有し、たとえば頭痛、歯痛、
神経痛、腰痛症、肩関節周囲炎等の改善、治療剤
として有用である。化合物（）をかかる医薬と
して用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理的
に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉
末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟
こう剤などの剤型で経口的または非経口的に安全
に投与することができる。投与量は、たとえば成
人の関節炎、腰痛症、頚肩腕症候群に対して経口
投与する場合約0.1〜30mg／Kg（体重）、好ましく
は約0.5〜６mg／Kg（体重）程度が望ましい。本発明化合物（）の製造に用いる原料化合物
（）は、たとえば式〔式中、Ｘはハロゲン原子（例、塩素、臭素）を
示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物にヒドロキシルアミンを塩基の存在下で反応
させることによつて製造し得る。ヒドロキシルアミンは通常酸付加塩の形で用
い、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩など
があげられる。塩基としては、たとえば酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど
の弱塩基があげられ、通常、メタノール、エタノ
ール、プロパノールなどのアルコール溶媒中、室
温または冷却下で反応を実施することにより、目
的とする化合物（）を高収率で得ることができ
る。以下に参考例、実施例、実験例を示して、本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲が
これらに限定されるものではない。参考例１３−アミノ−５，７−ジメチル−イソキサゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）
−ジオン６−クロロ−５−シアノ−１，３−ジメチルウ
ラシル1.4ｇをメタノール150ml、酢酸ソーダ・３
水和物6.0ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.0ｇの
混合物と、室温で３時間かきまぜた。析出する沈
澱を取し、これを水10mlで２回ついでメタノー
ル５mlで洗浄した。この沈澱物をジメチルホルム
アミド・水から再結晶して、淡黄色プリズム晶
1.2ｇ得た。融点280−284℃（分解）。紫外部吸収スペクトル：λ^H2O _nax266nm （ε＝8780）分析値C₇ H₈ N₄ O₃ 理論値Ｃ，42.85；Ｈ，4.10；Ｎ，28.56 実験値Ｃ，42.90；Ｈ，4.39；Ｎ，28.43 参考例２参考例１と同様の方法により、次の化合物を得
た。３−アミノ−５，７−ジエチル−イソキサゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−
ジオン（融点193−194℃）実施例１５，７−ジメチル−３−プロピオニルアミノ−
イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，
６（5H，7H）−ジオン３−アミノ−５，７−ジメチル−イソキサゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−
ジオン2.88ｇをピリジン100mlに加熱してとかし、
ついでこの溶液に無水プロピオン酸5.07ｇを加
え、100℃、２時間30分かきまぜた。反応液から
減圧下溶媒を留去し、残留物をイソプロピルエー
テル・アセトンから再結晶し、無色プリズム晶
2.60ｇを得た。融点150−152℃ 実施例２５，７−ジメチル−３−プロピオニルアミノ−
イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，
６（5H，7H）−ジオン３−アミノ−５，７−ジメチル−イソキサゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−
ジオン0.588ｇをピリジン15mlに加熱してとかし
た。ついでこの溶液に、プロピオニルクロリド
1.5ｇを加え、80℃、４時間かきまぜた。ついで
反応液から減圧下、溶媒を留去し、残留物に水を
加え、クロロホルムで抽出、クロロホルム層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム：アセトン：ギ酸（20：
１：0.1）で溶出される画分より目的物を得た。
イソプロピルエーテル・アセトンから再結晶し、
無色プリズム晶0.345ｇを得た。融点150−152℃ 実施例３実施例１，２と同様にして、次の化合物が得ら
れた。３−アセチルアミノ−５，７−ジメチル−イソ
キサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点191−192℃），３−ブチリルアミノ−５，７−ジメチル−イソ
キサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点88−89℃），５，７−ジメチル−３−イソバレリルアミノ−
イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点173−175℃），５，７−ジメチル−３−イソブチリルアミノ−
イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点177−178℃），３−カプリルアミノ−５，７−ジメチル−イソ
キサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）ジオン（融点108−110℃），３−ベンゾイルアミノ−５，７−ジメチル−イ
ソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点198−200℃），５，７−ジメチル−３−（ｐ−メチルベンゾイ
ル）アミノ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミ
ジン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点228−230
℃），５，７−ジメチル−３−（ｏ−メトキシベンゾ
イル）アミノ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点270−
274℃（分解）），５，７−ジメチル−３−（２−フロイル）アミ
ノ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−
４，６（5H，7H）−ジオン（融点230−233℃），５，７−ジメチル−３−（ｏ−ハイドロキシベ
ンゾイル）アミノ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕
ピリミジン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点＞
300℃），３−サイクロヘキシルカルボニルアミノ−５，
７−ジメチル−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点210−
212℃），５，７−ジメチル−３−プロピオニルアミノ−
イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点141−142℃），５，７−ジエチル−３−Ｎ，Ｎ−ジプロピオニ
ルアミノ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジ
ン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点113−114
℃），５，７−ジメチル−３−Ｎ，Ｎ−ジ−（ｐ−メ
チルベンゾイル）アミノ−イソキサゾロ〔３，４
−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−ジオン
（融点168−170℃），５，７−ジメチル−３−Ｎ，Ｎ−ジ−（２−チ
オフエンカルボニル）アミノ−イソキサゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６−ジオン（融
点150−152℃），５，７−ジメチル−３−Ｎ，Ｎ−ジプロピオニ
ルアミノ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジ
ン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点117−119
℃），３−Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ−５，７−ジメ
チル−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−
４，６（5H，7H）−ジオン（融点130−133℃），実施例４５，７−ジメチル−３−プロピルアミノ−イソ
キサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン３−アミノ−５，７−ジメチル−イソキサゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−
ジオン0.588ｇ、ジメチルホルムアミド15ml、ヨ
ウ化プロピル2.5ｇ及び炭酸カリ1.0ｇの混合物を
100℃、３時間かきまぜた。反応液から減圧下、
溶媒を留去し、残渣に水を加え、ついでクロロホ
ルムで抽出、クロロホルム層を分取し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得た残渣を
シリカゲル（30ｇ）カラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−アセトン−ギ酸（20：１：
0.1）で溶出される画分より目的物を得た。イソ
プロピルエーテル・アセトンから再結晶し、無色
プリズム晶0.217ｇを得た。融点164−166℃ 実施例５実施例４と同様にして、次の化合物が得られ
た。５，７−ジメチル−３−エチルアミノ−イソキ
サゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，
7H）−ジオン（融点184−186℃），５，７−ジメチル−３−イソ−プロピルアミノ
−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，
６（5H，7H）ジオン（融点194−196℃），３−イソブチルアミノ−５，７−ジメチル−イ
ソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点182−183℃），３−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イソキ
サゾロ〔３，４−ｄ〕−ピリミジン−４，６（5H，
7H）−ジオン（融点152−153℃）実施例６５，７−ジメチル−３−ジメチルアミノ−イソ
キサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン３−アミノ−５，７−ジメチル−イソキサゾロ
〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−
ジオン1.0ｇ、ヨウ化メチル5.0ｇ、ジメチルアセ
トアミド40ml、炭酸カリ2.4ｇの混合物を40℃、
３時間かきまぜた。反応液から減圧下、溶媒を留
去し、残留物に水を加え、ついでクロロホルムで
抽出し、クロロホルム可溶部を分取し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去、イソプロピル
エーテル・アセトンから再結晶し、無色針状晶
0.40ｇを得た。融点188−190℃ 実施例７実施例６と同様にして、次の化合物が得られ
た。５，７−ジメチル−３−ジプロピルアミノ−イ
ソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点76−77℃），３−ジエチルアミノ−５，７−ジメチル−イソ
キサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（融点98−100℃），３−ジブチルアミノ−５，７−ジメチル−イソ
キサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン（油状物；核磁気共鳴スペク
トル（重水素化クロロホルム）ppm：0.93（6H，
３重線），0.8〜2.0（8H，多重線），3.30及び3.37
（2X3H，１重線），3.53〜4.0（4H，多重線））実施例８３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピル）アミノ−
５，７−ジメチル−イソキサゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−ジオン５，７−ジメチル−３−プロピルアミノ−イソ
キサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６
（5H，7H）−ジオン0.21ｇ、アセチルクロリド４
ml、ピリジン４mlの混合物を50℃、３時間かきま
ぜた。ついで減圧下溶媒留去し、残留物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶出される画分より目的物を
得た。イソプロピルエーテルから再結晶し無色針
状晶を0.11ｇ得た。融点85−87℃ 実施例９実施例８と同様にして次の化合物が得られた。３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピル）アミ
ノ−５，７−ジメチル−イソキサゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−ジオン（融
点90−91℃）５，７−ジメチル−３−（Ｎ−プロピオニル−
Ｎ−プロピル）アミノ−イソキサゾロ〔３，４−
ｄ〕−ピリミジン−４，６（5H，7H）−ジオン
（油状物：核磁気共鳴スペクトル（重水素化クロ
ロホルム）ppm：0.88（3H，３重線，Ｊ＝７Hz），
1.13（3H，３重線，Ｊ＝７Hz），1.4〜2.0（2H，多
重線），2.40（2H，４重線，Ｊ＝７Hz），3.36及び
3.48（２×3H，１重線），3.96（2H，３重線，Ｊ＝
７Hz）実施例 10 ５，７−ジメチル−３−（Ｎ−プロピオニル−
Ｎ−エチル）アミノ−イソキサゾロ〔３，４−
ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，7H）−ジオン５，
７−ジメチル−３−プロピオニルアミノ−イソキ
サゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，６（5H，
7H）−ジオン0.187ｇ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド９ml、炭酸カリ0.69ｇ及びヨウ化エチル
0.62ｇの混合物を60℃、12時間かきまぜる。反応
液から減圧下、溶媒を留去し、残留物をクロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を水洗した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し油状物
0.182ｇを得た。核磁気共鳴スペクトル（重水素
化クロロホルム）ppm：1.15及び1.18（２×3H，
３重線，Ｊ＝７Hz），2.43（2H，４重線，Ｊ＝７
Hz），3.36及び3.50（２×3H，１重線），4.03（2H，
４重線，Ｊ＝７Hz）実施例 11 実施例10と同様にして次の化合物が得られた。３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−５，
７−ジメチル−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点83−85
℃），３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミノ−５，
７−ジメチル−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリ
ミジン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点99−
100℃），５，７−ジメチル−３（Ｎ−メチル−Ｎ−プロ
ピオニル）アミノ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕
ピリミジン−４，６（5H，7H）−ジオン（融点
108−110℃）実験例１抗炎症作用（カラゲニン浮腫法） Jcl：SDラツト（雄性、体重180〜220ｇ）１群
６匹を用い、ウインターら（Winter et al.）の
方法¹⁾に従つてしらべた。検体の経口投与１時間
後に１％カラゲニン生理食塩水溶液0.05mlを足蹠
の皮下に注射した。カラゲニン注射３時間後にお
ける後肢容積と注射前容積を測定し、その差から
浮腫容積を求めた。非治療群と治療群の浮腫容積
を比較して浮腫抑制率を求めた。化合物１：５，７−ジメチル−３−プロピオニル
アミノ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピ
リミジン−４，６（5H，7H）−ジオン化合物２：５，７−ジメチル−３−（Ｎ−プロピ
オニル−Ｎ−プロピル）アミノ−イソキ
サゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４，
６（5H，7H）−ジオン１ Winter，C.A.，Risley，E.A.and Nuss，G.
W.，Proc.Soc.exp.Biol.Med.111，544（1962）。その結果を表１に示す。

【表】実験例２鎮痛作用（フエニルキノンライジング法） Slc：ICRマウス（雄性、体重18〜23ｇ）１群
10匹を用い、シグムンドら（Siegmund et al.）
の方法²⁾に従つてしらべた。検体の経口投与30分
後に0.02％フエニルキノン水溶液を体重10ｇ当り
0.1mlの割合で腹腔内注射した。これより20分間
にわたりライジング数を個々の動物について数え
た。非治療群と治療群の反応回数を比較してライ
ジング抑制率を求めた。２ Siegmund，E.，Cadmus，R.and Lu，G.，
Proc.Soc.exp.Biol.Med.95，729（1957）。その結果を表２に示す。

【表】〓コントロールと比較
＊＊：P＜0.01〓

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中、R¹およびR²は低級アルキル基を、R³は
低級アルキル基、アルキルカルボニル、アリール
カルボニルまたは異項環カルボニル基を、R⁴は
水素原子、低級アルキル基、アルキルカルボニ
ル、アリールカルボニルまたは異項環カルボニル
基を示す。］で表されるイソキサゾロピリミジン誘導体。