DE2248231A1

DE2248231A1 - 3-aminoisothiazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine

Info

Publication number: DE2248231A1
Application number: DE19722248231
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Eilingsfeld; Rolf Dr Niess
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1972-10-02
Filing date: 1972-10-02
Publication date: 1974-04-11
Also published as: FR2201097B1; CH578008A5; GB1445697A; FR2201097A1

Description

Das Ringsystem der Isothiazolo[3,4-d^pyrimidine ist zum ersten Mal 1968 von K. Hartke und L. Peshkar im Archiv der Pharmazie, Band 301, S. 611-21, beschrieben worden. Ausgehend von Malondinitril und Dithio- oder Thioestern werden in einer Kondensationsreaktion die Salze von 2-Mercapto-l-cyanacrylnitrilen erhalten, die durch Umsetzung mit Chloramin 3-Amino-4-isothiazolcarbonitrile liefern. Aus diesen erhält man durch Umsetzung mit Orthoameisensäureester und Acetanhydrid 3-[äthoxymethylenjamino-4-isothiazolcarbonitrile, die mit Ammoniak zu den Isothiazolo-' [3,4-d] pyrimidinen cyclisiert werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Aminoisothiazolo-[3,4-djpyrimidine und ein Verfahren, das einen neuen und vergleichsweise sehr einfachen Zugang zu bisher nicht bekannten
3-Aminoisothiazoloj 3* 4-d] pyrimidinen eröffnet.

Es wurden nun 3-Aminoisothiazolof3>4-djpyrimidine der Formel I

Ο HNR⁵

R²

1 2
gefunden, in der die Reste R und R gleich oder verschieden

sein können und Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte und gegebenenfalls substituierte
Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkylreste oder gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, heterocyclische und
aromatische Reste und Br Wasserstoff oder einen Sulfonyl- oder Acylrest bedeuten.

314/72 -2-

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- 2 - O.Z. 29 432

1 2 Als Alkylreste für R und R seien beispielsweise genannt

Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n- und i-Butyl, n-Hexyl, als Beispiele für einen ungesättigten Alkylrest Allyl oder Methallyl, als Beispiele für einen substituierten Alkylrest y-Methoxypropyl, tert.-Butoxypropyl, ß-Dimethylaminoäthyl.

Als Aralkylreste seien Benzyl, Phenyläthyl und f-Phenylpropyl genannt.

Die cyeloaliphatischen Reste leiten sich bevorzugt von cycloaliphatischen Ringen mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring ab und können gegebenenfalls durch Alkylreste, wie Methyl oder '^thyl, substituiert sein. Hervorgehoben seien Cyclohexyl oder durch Methyl substituiertes Cyclohexyl.

Als heterocyclische Rpste seien beispielsweise der Furyl- oder der Thienylrest genannt, die beispielsweise in üblicher Weise substituiert sein können.

Der bevorzugte aromatische Rest ist die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Methoxy, Äthoxy, Methyl oder Äthyl substituiert sein kann, wie p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl.

Als Sulfonylreste für R^ sind zu nennen Alkylsulfonyl, bevorzugt mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl.

Im einzelnen seien genannt beispielsweise Methylsulfonyl, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Nitrophenyl-, Methylphenyl-, Dirnethy!phenyl- oder Thienylsulfonyl.

Als Acylreste für R^ sind zu nennen Alkanoylreste, bevorzugt mit 1 bis 7 C-Atomen, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Caproyl, Hexanoyl, Capryloyl, ß-Äthylhexanoyl, Chloracetyl, Bromacetyl, <c-Chlorpropionyl, 3-Chlorpropionyl, f-Chlor-n-butyryl oder f-Bromisovaleroyl, Aralkanoylreste, wie Phenylacetyl, Tolylacetyl,

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- 3. - O.ζ. 29 432

Methoxyphenylacetyl, Chlorphenylacetyl oder Dichiorphenylacetyl, Alkoxy- oder Aroxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxy-, Butoxy- oder Phenoxycarbonyl, gegebenenfalls substituierte Aroylreste, wie Benzoyl, durch Chlor, Brom, Nitro, Methoxy, Ä'thoxy oder Methyl substituiertes Benzoyl, Naphthoyl, Phenanthronyl, oder heterocyclische Reste, wie Puroyl oder Thienoyl.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisothiazolo!3,4-djpyrimidinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Amino-uracil-5-carbonsäurethioamide der Formel II

HN-R⁵

(II)

12 ~*i
in der R , R und R-^ die angegebene Bedeutung haben, oxydativ cyclisiert.

Die 4-Amino-uracil-5-carbonsäurethioamide der Formel II können nach der Patentanmeldung P 21 50 686.5 aus 4-Amino-uracilen durch Umsetzung mit Sulfonyl- oder Acylisothiocyanaten entsprechend dem Formelschema

^R "1 ii ^{+ R}^"^N?=C=S >

0 'N^NHo

12 "5 hergestellt werden, wobei R , R und R^ die entsprechenden Substituenten darstellen. Die Umsetzung der 4-Amino-uracile, deren Herstellung nach bekannten Methoden erfolgt (z.B. J. Org. Chem. 16, I879-I890 (1951))* mit Sulfonyl- oder Acylisothiocyanaten, deren Herstellung ebenso nach bekannten Methoden erfolgt (z.B. DAS 1 183 492, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. 9, S. 879, G. Thieme, Stuttgart, 1955; J. Org. Chemistry, 2°/, 2261 (1964) oder Pharmaz. Zentralhalle 197,

-4-.09315/1086

- 4 - O.Z. 29 432

S. 277 (1968)), wird bei Temperaturen zwischen 0 und 200⁰C zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel vorgenommen und das Reaktionsprodukt in Üblicher Weise aufgearbeitet.

Die oxydative Cyclisierung der 4-Amino-uracil-5-carbonsäurethioamide wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungs- und/oder Suspensionsmittels bei Temperaturen von 0 bis l80°C, vorzugsweise zwischen 10 und 120⁰C, vorgenommen.

Als die Cyclisierung bewirkende Oxidationsmittel kommen beispielsweise Wasserstoffperoxid und Derivate des Wasserstoffperoxids, wie Carosche Säure, Perschwefelsäure, Peressigsäure, Perborsäure, Perphthalsäure oder Perbenzoesäure, Brom, Chlor, Sulfurylchlorid, Schwefeltrioxid, Schwefeldichlorid, Chromsäure, unterchlorige Säure, Perchlorsäure, Ozon oder konz. Schwefelsäure in Betracht.

Lösungs- und/oder Suspensionsmittel, die gegenüber den Reaktionspartnern inert sind, sind zweckmäßig. So kann man z.B. Wasser, niedere Fettsäuren, Alkenole, Äther, halogenhaltige Kohlenwasserstoffe, niedere Fettsäureester, Amide niederer Fettsäuren oder Mineralsäuren als Lösungsmittel verwenden. Gegebenenfalls kann das Verfahren auch in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Im einzelnen seien als zweckmäßige Reaktionsmedien genannt: Essigsäure, Propionsäure, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder Schwefelsäure.

Die bevorzugten Oxydationsmittel sind konz. Schwefelsäure, die im Überschuß gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, Brom, insbesondere in Chloroform- oder Dimethylformamidlösung, und etwa 50 #ige Wasserstoffperoxidlösung bei Verwendung von Dimethylformamid als zusätzliches Lösungsmittel.

Zur Durchführung des Verfahrens löst oder suspendiert man zweckmäßigerweise das 4-Amino-uracil-5-carbonsäurethioamid in dem verwendeten Lösungsmittel und gibt dann das Oxydationsmittel zu. Es ist vorteilhaft, hierbei das Umsetzungsgemisch zu führen und gegebenenfalls nach dem Abklingen der zunächst

-5-409815/1016

- 5 - O.Z. 29 432

exothermen Reaktion noch kurz zu erwärmen. In der Regel verwendet man pro Mol 4-Amino-uracil-5-carbonsäurethioamid die ein- bis zwanzigfache, vorzugsweise die einr bis zweifache äquivalente Menge Oxydationsmittel.

Die Aufarbeitung bereitet keine Schwierigkeiten und richtet sich nach dem verwendeten Oxydations- bzw. Lösungs- und/oder Suspensionsmittel. Bei Verwendung von Säuren als Oxydationsmittel oder Reaktionsmedien oder bei Verwendung von Oxydationsmitteln, die unter den Reaktionsbedingungen Säuren bilden, verfährt man zweckmäßigerweise so, daß das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegeben wird und dann zur Neutralisation alkalische Stoffe, wie Natronlauge, Kalilauge, wäßriger Ammoniak, Natriumcarbonat oder Pottasche, zugegeben werden, bis das Umsetzungsgemisch neutral gestellt ist. Die dabei ausfallenden Isothiazolo13,4-dJ pyrimidine können dann z.B. durch Abfiltrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden.

Bei Verwendung von Mineralsäuren, insbesondere Schwefelsäure als Oxydations- und/oder Suspensionsmittel, kann neben der oxydativen Cyclisierung gleichzeitig auch eine-Abspaltung des Restes ¹Rr erfolgen, so daß man dann die an der Aminogruppe unsubstituierten 3-Aminoisothiazoloj_3i4-d]pyrimidine erhält.

Selbstverständlich kann der Rest R^ auch in einer getrennten Reaktion nach der erfolgten Cyclisierung abgespalten werden. Diese Abspaltung gelingt sowohl mit Säuren, wie z.B. Schwefelsäure und Salzsäure, als auch.mit Basen, wie z.B. Natronlauge und Kalilauge.

Zweckmäßige Sulfonylsenföle und Acylsenföle als Ausgangsverbindungen sind beispielsweise:-p-Toluolsulfonylsenföl, Benzolsulf onylsenf öl, o-Toluolsulfonylsenföl, o-Chlorbenzolsulfonylsenf öl, m-Chlofbenzolsulfonylsenföl, p-Chlorbenzolsulfonylsenf öl, 3,4-Dichlorbenzolsulfonylsenföl, Thiophen-2-sulfonylsenf öl, Cyclohexansulfonylsenföl, Methansulfonylsenföl, Sthansulfonylsenföl, Benzoylisothiocyanat, 4-Methoxybenzoylisothiocyanat, p-Chlorbenzoylisothiocyanat, p-Nitrobenzoylisothiocyanat, m-Methoxybenzoylisothiocyanat, o-Methylbenzoylisothio-

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■ - 6 - O.Z. 29

cyanat, m-Methylbenzoylisothiocyanat, p-Methylbenzoylisothiocyanat, 3j5-Dimethylbenzoylisothiocyanat, 2,6-Dichlorbenzoylisothiocyaüat, 2,4,6-Trimethylbenzoylisothiocyanat, 3,4,5-Trimethoxybenzoylisothiocyanat, Thienoylisothiocyanat, ci-Naphthoylisothiocyanat, ß-Naphthoylisothiocyanat, 3-Phenanthroylisothiocyanat, Phenylacetylisothiocyanat, m-Tolylacetylisothiocyanat, p-Tolylacetylisothiocyanat, m-Methoxyphenylacetylisothiocyanat, p-Methoxyphenylacetylisothiocyanat, p-Chlorphenylacetylisothiocyanat, Carbmethoxyisothiocyanat, Carbathoxyisothiocyanat, Carbbutoxyisothiocyanat, Phenoxycarbonylisothiocyanat, Acetylisothiocyanat, Propionylisothiocyanat, Butyrylisothiocyanat, n-Caproylisothiocyanat, n-Capryloylisothiocyanat, Chloracetylisothiocyanat, 'X-Chlorpropionyllsothiocyanat, ß-Chlorpropionylisothiocyanat, >c-BromisobutyrylIsothiocyanat, ^-Chlor-n-butyrylisothiocyanate ti-Bromlsovaleroylisothiocyanat.

Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen 3-Aminoisothiazolol 3,4-djpyrimidine sind wertvolle Verbindungen für die Herstellung von Farbstoffen, Schädlingsbekämpfungs- und Arzneimitteln. Dabei kommen insbesondere die Verbindungen in Betracht, bei denen für ir Wasserstoff steht. Beispielsweise sind sie auch als potentielle Purinantlmetaboliten von Interesse.

Die neuen 3-Aminoisothiazolof3>^-d]pyrimidine besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften beispielsweise als Dluretika oder als entzündungshemmende Mittel. Sie können auch als Mittel gegen Pilze eingesetzt werden.

Von den Verbindungen mit einer biologischen Wirksamkeit seien besonders hervorgehoben 3-Amino-5,7-dimethyl-isothiazolor3,4-d]-pyrimidin-dion-(4,6), 3-[N-CarbäthoxyJ-amino-5,7-dimethyl-lsothiazolo 3,4-d pyrimidin-dion-(4,6), 3-[N-p-Toluolsulfonyl]-amino-7-äthyl-isothiazolo[3,4-dJ pyrimidin-dion-(4,6) oder 3-Amino-5,7-dipropyl-isothiazolo[3,4-d]pyrimidln-dion-(4,6).

Zubereitungen mit den neuen Verbindungen als Wirkstoff können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der passenden Applikationsart erhalten werden.

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O.Z. 29 452

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel I, bei denen

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl, Phenyläthyl, Cyclohexyl oder gegebenenfalls durch Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl und

ρ ι

R außer Wasserstoff dieselben Reste wie R sowie Alkoxy-

alkyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen bedeuten und B? die angegebene, Bedeutung hat.

Bei der Verwendung als Diazokomponenten sind Verbindungen mit Alkyl für R¹ und R², insbesondere Methyl, bevorzugt, B? ist dabei natürlich Wasserstoff.

In den folgenden Beispielen beziehen sich Angaben über Teile und Prozente, sofern nicht anders vermerk^auf das Gewicht.

409815/1086 _ _

ο.ζ. 29 422

Beispiel 1

0 NHo

Hl

In 1000 Teile konzentrierte Schwefelsäure trägt man unter Rühren bei einer Temperatur von ca. 75⁰C im Verlauf von j50 Minuten nach und nach 354 Teile 3-Methyl-4-amino-uracil-5-[n-(p-toluolsulfonyl)j-carbonsäurethioamid ein. Es tritt sofort Reaktion ein, was am Entweichen von Schwefeldioxid zu erkennen ist. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei 8O⁰C nachgerührt. Die klare Lösung wird abgekühlt und auf ca. 5OOO Teile Eiswasser gegeben. Der ausgeschiedene farblose Peststoff wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und dann bei 80 C im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist chromatografisch und IR-spektroskopisch identisch mit einer Probe, die aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Ausbeute: 173,5 Teile (88 % der Theorie) Schmelzpunkt: 360 bis 362⁰C
Analyse: C₆H₆N₄O₃S; MG 198,14

Ber.: C 36,4 H 3,1 N 28,3 0 l6,1 S l6,l Gef.: 36,3 3,3 27,9 16,3 16,4

Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren lassen sich die in der Tabelle 1 als Beispiele 2 bis 7 aufgeführten Verbindungen herstellen, wobei unter den Reaktionsbedingungen der Sulfonyl- oder Acylrest jeweils abgespalten wird.

-8-0 98 15/108 6

■&-
O CD

ι* STi

CE,

_r „ L

O₆H₅

CH₇

tr

Tabelle 1

Rr

H.

OH,

SO,

so.

cn,

G₅H₇Ca)

OH,

GH,

SO

CB₅

Ausb

94

95

97

100

84,9

TJmkrist, aus

Dimethylformamid

Methylglykol

Dimethylfonnamid

Äthanol

Dimethylformamid

Summenfο xme1

MG

Analyse

212,17

₄ 260,21

W 212,17

268,27

296,3a

Vgl. Beispiel 4

Ber,:C
Gef.:

H fo

Ή <fo

S <?o

39,6
39,4

3,8 3,8

26,4 26,2

16,1 16,5

1.6,1

50,8
50,7

3,1 3,6

21,5 21,5

12,3

39,6
39,8

3,8 4,1

26,4 25,9

15,1 15,6

15,1 14,4

49,3
49,4

6,0 6,4

20,9 20,7

11,9 12,2

11,9 11,3

52,7
52,5

6,8 6,9

18,9 18,7

10,8 11,2

10,8 10,4

ro ro ι

co

O.Z. 29 432

Beispiel 8

Abspaltung des p-Toluolsulfonylrestes:

3,66 Teile 3-f N-(p-Toluolsulfonyl)J-amino-5,7-dimethylisothiazolo 3*4-d pyrimidin-dion-(4,6) werden in 40 Teilen konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Die erkaltete Lösung wird auf 400 Teile Eis geleert, durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak abgestumpft, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (70⁰C, Vakuum). Ausbeute: 2,1 Teile, quantitativ

Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung.

Entsprechend dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren lassen sich die Abspaltungen von Säureresten gemäß den Beispielen bis 11, die in Tabelle 2 zusammengefaßt sind, ausführen.

-10-

Tabelle

O BH-R, O ^ST^

O BR.

ο ^ir*if

Beisp.	^R1	^R2	^H3	Ausbeute	Pp.	ümkrist. aus	Summenformel, MG und Analyse
9	CH₃	OH₃	co	100 -			wie Beispiel 4
10	CH₃	CH	COOC₀H₁,				wie Beispiel 4
11	^C4^H9⁽ⁿ⁾	C₄H₉Cn)		100	167- 169	Äthanol	wie Beispiel 6

O.Z. 29 432

Beispiel 12

0 NH-SO,

HI

»
CH^

Zu einer Aufschlämmung von 7,1 Teilen 3-Methyl-4-amino-uracil-5-[N-(p-toluolsulfonyl)]-carbonsäurethioamid in 100 Teilen Chloroform läßt man unter Rühren bei 20 bis 35°C 6,4 Teile Brom, gelöst in 30 Teilen Chloroform, zutropfen. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und saugt den Feststoff ab. Das Produkt wird in wäßrige Ammoniaklösung eingerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70 C getrocknet, Es läßt sich aus Dimethylformamid Umkristallisieren. Ausbeute: 6,8 Teile (97 % der Theorie) Schmelzpunkt: 300 bis 305°C
Analyse: C₁JH₁₂N^S₂; ^MG 35²»²^

Ber.: C 44,3 H 3,4 N 15,9 0 l8,2 S 18,2 Gef.: 43,9 3,5 15,4 l8,3 17,9

Beispiel 13

0 HN-SO₀^ V CH₃

8,6 Teile 3-Benzyl-4-amino-uracil-5-[*N-(p-toluolsulfonyl)J-carbonsäurethioamid werden, wie in Beispiel 12 beschrieben, cyclisiert. Der aus der chloroformischen Lösung anfallende Feststoff wird zunächst in wenig Äthanol und dann mit wäßriger Ammoniaklösung angerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und

getrocknet.

Ausbeute: 8,5 Teile (quantitativ)

Schmelzpunkt: 259 bis 264⁰C; läßt sich aus DMF umkristalli-

409818/1086

sieren.

-12-

O.Z. 29 432

Analyse: C₁QH₁₆N₄O₄S₂; MG 428,35 Ber.: C 53,1 Ή 3,7 N 13,2 0 15,0 S 15,0 Gef.: 52,9 3,8 13,4 14,6 l4,7

Beispiel l4

0
0'¹J

10,4 Teile l,3-Dibenzyl-4-amino-uracil-5-[N-(p-toluolsulfonyl)]-carbonsäurethioamid werden, wie in Beispiel 12 beschrieben, cyclisiert. Durch Zugabe von 100 Teilen Äther wird das Produkt aus der chloroformischen Lösung ausgefällt. Es wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 10,3 Teile (quantitativ), umkrlstallisierbar in

Methylglykol

Schmelzpunkt: 23Ο bis 231°C
Analyse: C₂₆H₂₂N₄O₄S₂; ⁽- MG 518,47 Ber.: C 60,2 H 4,3 N 10,8 0 12,3 S 12,3 Gef.: 60,1 4,4 10,9 12,4 12,2

Beispiel- 15

0 NH-SO₂-^V CH

C₄H₉Cn)

Zu 13,6 Teilen l,3-Di-(n)butyl-4-amino-uracil-5-fN-(p-toluolsulfonyl)]-carbOnsäurethioamid in 100 Teilen Chloroform läßt man unter Rühren bei 20 bis 40°C 9,6 Teile Brom zutropfen. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und dann mit 200 Teilen Äther versetzt. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet,

-13-

409815/108S

O.Z. 29

Ausbeute: 11,8 Teile (88 % der Theorie), umkristallisierbar

in Methylglykol

Schmelzpunkt: 183 bis 185°C
Analyse: C₃₀H₂₆N₄O₄S₂; MG 450,44 Ber.: C 53,3 H 5,8 N 12,4 0 14,2 S l4,2 Gef.: 53,4 5,6 12,2 14,1 l4,0

Beispiel l6
0 HN-C00C_pH_R

CH₃

Zu 28,6 Teilen l,3-Dimethyl-4-amino-uracil-5-(N-carbäthoxy)-carbonsäurethioamid in 400 Teilen Chloroform läßt man bei 20 bis 35°C unter Rühren 32 Teile Brom zutropfen und rührt anschließend 2 Stunden nach. Vorübergehend geht fast alles in Lösung; nach und nach fällt jedoch ein dicker Niederschlag aus, Dieser wird abgesaugt, in ca. 150 Teilen DMF gelöst und dann mit wäßriger Ammoniaklösung wieder gefällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 70°C.

Ausbeute: 21,4 Teile (75 % der Theorie), umkristallisierbar

in 'ithanol oder Methylglykol

Schmelzpunkt: 143 bis l45°C
Analyse: C₁₀H₁₃N₄O₄S; MG 284,23

Ber.: C 42,3 H 4,3 N 19,7 0 22,6 S 11,3 Gef.: 42,7 4,3 19,5 23,1 10,6.

Beispiel 17

H₃C-]

0 HN-CO-ζ^)- Cl

-14-A09815/1086

O.ζ. 29 432

Zu 10 Teilen l,3-Dimethyl-4-amino-uracil-5-i"N-(p-chlorbenzoyl)]-carbonsäurethioamid in 75 Teilen Dimethylformamid läßt man unter Rühren bei 20 bis 4o°C 9,1 Teile Brom zutropfen. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur naeh, verdünnt mit.Wasser, setzt etwas wäßrige Ammoniaklösung zu, saugt ab und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Ausbeute: 30 Teile (76,8 % der Theorie), umkristallisierbar

in DMF

Schmelzpunkt: 246 bis 250⁰C Analyse: C₁^H₁ ^0,SCl; MG 350,7

Ber.: C 47,9 H 3,2 N l6,0 0 13,7 Cl 10,1 Gef.: 48,1 3,4 15,8 13,7 10,6

Entsprechend dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren lassen sich die in Tabelle 3 als Beispiele 18 bis 24 aufgeführten Verbindungen herstellen.

-15-

A 0981 5/1086

Tabelle 3

O OS OO

ijeisp.

Nr.

18

19

20

21

22

24

CH,

C₄H₉Cn)

J₅H₇Cn)

OC₂H₅

OCH(CH₅)₂

Ausb.

83,1

84

IOO

89,6

86,5

Pp. ⁰C

ab 220

Zers.

216-218

160-162

171-173

268-27Ο

265-268

258-261

ümkrist. aus

Dimethylformamid

Methylglykol

Methylglykol

Methylglykol

Dimethylformamid

Methylglykol

Methylglykol

^R2 Summenformel

MG

^C14^H12V3^S

316,27

C₁-H₁ H 0.S₀ 14 14 4 4 2

366,28

^C20^H24^N4°3^S 400,42

^C18^H22^N4°4^S2 422,39

^C16^H18^K4°5^S2 410,34

^c17^H2O^K4°5^S2 424,36

^C18^H22^H4°5^S2 438,39

Ber.: C
Gef.:

53,2

53,4

45,9
45,8

60,0
59,9

51,2
51,0

46,8
46,6

48,1
47,9

49,3
49,6

Analyse

3,8 3,8

3,8 4,0

6,0 6,2

5,3 5,6

4,4 4,5

4,7 4,4

5,1

5,0

17,7 17,5

15,3 14,9

14,0 14,1

13.3 13,5

13,7 13,4

13,2 13,5

12,8 12,6

15,2 15,3

17,5 17,8

12,0 12,8

15,1 15,4

19,5 19,1

18,9 18,5

18,2 17,8

10,1 9,8

17,5 17,7

8,0

15,6 15,9

14,1 13,9

14,6 14,2

CO GO

O ο Ζ. 29 432

Beispiel 25

Eine Mischung aus 4,24 Teilen l_i3-Dimethyl-4-amino-uracil-5-[.N-(p-toluolsulfonyl)l-carbonsäurethioamid_J 40 Teilen Dimethylformamid und 2 Teilen 50 #igem Wasserstoffperoxid wird zunächst 2 Stunden auf 50°C und dann weitere 2 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Die erkaltete Lösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefällte Produkt abgesaugt. Es ist chromatografiseh und spektroskopisch identisch mit dem in Beispiel 21 beschriebenen Produkt.
Ausbeute: 2,7 Teile (62,5 % der Theorie)

409 815/1086

Claims

Patentansprüche

1 2
in der die Reste R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte und gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralk.yl.rest« oder gegebenenfalls substituierte cyclialiphatische, heterocyclische und aromatische Reste und ¹R* Wasserstoff oder einen Sulfonyl- oder Äcylrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisothiazolo[3,4-d]-pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Aminouracil-5-carbonsäurethioamide der Formel II

_i ο ^H?"'^R o ^: ιΛνη_ο

12 "5
in der R , R und R^ die angegebene Bedeutung haben, oxydativ cyclisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch ^ekennze^.chnet. daß man die oxydative Cyclisierung in Gegenwart eines inerten Lösungs- und/oder Suspensionsmittels bei Temperaturen von 0 bis l80°C vornimmt.
4. Zubereitung, enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 1.

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