DE2248232A1

DE2248232A1 - 4-thiopyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine

Info

Publication number: DE2248232A1
Application number: DE19722248232
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Eilingsfeld; Rolf Dr Niess
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1972-10-02
Filing date: 1972-10-02
Publication date: 1974-04-11
Also published as: CH582704A5; GB1440478A; FR2201098A1; FR2201098B1

Description

Unser Zeichen: 0*Z. 29 4^1 D/Wil 67OO Ludwigshafen, 29.9.1972

4-Thiopyrimido/^IF,5-d7pyrimidine

-Das System der PyrimidoZT,5-d7pyrimidine hat durch die Wirksamkeit einiger seiner Derivate als Pharmasubstanzen Bedeutung erlangt. Beispielsweise werden in der britischen Patentschrift 893 235 oder den US-Patentschriften 2 949 466 und 3 242 173 Pyrimido/¥,5-d7pyriniidine mit nützlichen pharmakologischen Eigen schaften beschrieben.

Es wurden nun neue 4-Thiopyrimido/^Ii^: _i5-<i7pyrimidine der Formel I

(ι)

1 2 gefunden, in der die Reste R und R gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte und gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen, Aralkylreste, gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste und R^ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten und gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest oder OH bedeuten.

1 2
Als Alkylreste für R und R seien beispielsweise genannt Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n- und i-Butyl, Hexyl oder Heptyl und /-Methoxypropyl oder ß-Dimethylamihoäthyl. Als ungesättigte Reste seien Allyl und Methallyl genannt.

Als Aralkylreste seien beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl oder 7*-Phenylpropyl genannt.

409815/1087 _/2

O.Z. 29 431

Die cycloaliphatischen Reste leiten sich bevorzugt von cycloaliphatischen Ringen mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring ab und können gegebenenfalls durch Alkylreste, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein. Besonders hervorgehoben seien Cyclohexyl und durch Methyl substituiertes Cyclohexyl.

Der bevorzugte aromatische Rest ist die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Methoxy, Äthc-xy, Methyl oder Äthyl substituiert sein kann, wie p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxypheny1.

Als heterocyclische Reste seien beispielsweise der Furyl- oder der Thienylrest genannt. Die heterocyclischen Reste können in üblicher Weise substituiert sein.

Für R kommen außer den -ungesättigten aliphatischen Resten und

12 den cycloaliphatischen Resten die für R und R genannten Sub-

stituenten in Betracht. Für Έ? bevorzugt ist Phenyl, substituiertes Phenyl und Alkyl, dabei kann der Phenylrest auch durch die Nitrogruppe substituiert sein.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I sich auch durch die tautomere Formel II

R¹-O*

2 H

(II)

beschreiben lassen. Die Verbindungen, in denen R^ OH bedeutet, dürften bevorzugt in einer tautomeren Säureamidform der Formel

(III)

vorliegen.

40981S/10Ö7

- 3 - o„z₀ 29 431

Die Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Thiopyrimido/¥,5-d7pyrimidinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ^-Amino-uracil-S-carbonsäurethioamide der allgemeinen Formel

R-I

IV

1 2 ■*> 75" -

in der R , R und Vr die angegebene Bedeutung haben und R-^ darüber hinaus eine Alkoxy- oder Phenöxygruppe aber nicht OH darstellen kann, thermisch cyclisiert.

Als Alkoxygruppen sind Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zweckmäßig. Die bevorzugten Alkoxygruppen sind Methoxy und Ä'thoxy.

4-Amino-uracil-5-carbonsäurethioarnide der Formel IV können beispielsweise nach der Patentanmeldung P 21 50 686.5 aus 4-Aminouracilen V durch Umsetzung mit Acyl-isothiocyanaten VI entsprechend dem Formelschema

+ R^-CO-N=C=S > IV

V VI

12 "5 hergestellt werden, wobei R , R und Br die entsprechenden Substituenten darstellen.

Unter Acylresten sind bei den Acyl-isothiocyanaten der Formel VI auch Carbalkoxy- und Carbphenoxyreste zu verstehen, so daß bei den Acyl-isothiocyanaten der Formel VI B? auch einen niederen Alkoxyrest, insbesondere Methoxy oder Äthoxy oder Phenoxy bedeutet.

Die Verbindungen der Formel IV und VI, in denen B? ein über ein

A0981B/1Ö67 Λ

- 4 - O.Z. 29

Sauerstoffatom gebundener Rest ist, sind Ausgangsverbindungen für Endprodukte der Formel I, in denen der Rest Ir OH bedeutet. In den Ausgangsverbindungen IV und VI kann daher R^ nicht die Bedeutung von OH einnehmen.

Die Umsetzung der 4-Amino-uracile, deren Herstellung nach bekannten Methoden erfolgt (z. B. J. Org. Chem. _l6, 1879 bis I89O (1951))t mit Acyl-isothiocyanaten, die ebenso nach bekannten Methoden hergestellt werden (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. 9, S. 879, G. Thieme-Verlag Stuttgart, 1955, oder J. Org. Chem., 29, 2261 (I96I) oder Pharmazeutische Zentralhalle IO7, S. 227 (I968)), wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C in einem Lösungsmittel vorgenommen und das Reaktionsprodukt üblicherweise aufgearbeitet.

Die thermische Cyclisierung der 4-Amino-uracil-5-carbonsäurethioamide in das Ringsystem der Pyrimido^T^-d^pyrimidine gelingt in überraschend einfacher Weise in sehr hohen Ausbeuten. Dadurch bietet sich ein neuer unabhängiger Weg, um neue Derivate dieser Verbindungsklasse herstellen zu können.

Die Cyclisierung der 4-Aminouracil-5-carbonsäurethioamide wird durchgeführt beispielsweise durch direktes Erhitzen der Ausgangsmaterialien ohne Lösungsmittel oder bevorzugt in einer Lösung oder als Suspension in einem indifferenten Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Als solche kommen beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Mesitylen, Methylglykol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, Diphenyläther oder Dimethylsulfoxid in Betracht.

Zur Durchführung der Cyclisierung erhitzt man die Ausgangsverbindung oder die entsprechenden Lösungen bzw. Suspensionen auf 60 bis 300⁰C, vorzugsweise auf 80 bis 200⁰C, wobei unter Wasserabspaltung oder Alkohol- bzw. Phenolabspaltung, wenn R eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe darstellt, der Ringschluß zum 4-Thiopyrimido^T,5-d7pyrimidin erfolgt. Da die Endprodukte im allgemeinen schwer löslich sind, fallen sie beim Abkühlen meistens aus und können z. B. durch Absaugen oder Zentrifugieren isoliert

40981S/1087 _/5

- 5 - O,Z. 29

werden. Bei löslichen Produkten empfiehlt es sich, gegebenenfalls einen Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abzudestillieren, die konzentrierte Lösung mit Äther, Petroläther, Cyclohexan oder auch Wasser zu versetzen und das Produkt auf diese Weise auszufällen.

Gemäß einer weiteren Ausfuhrungsform können die Ausgangsprodukte der 4-Amino-uracil-5-carbonsäure-(N-acyl)-thioamide, nämlich

thio

4-Amino-uracile und AcylisQoyanate, auch ohne Isolierung der zunächst entstehenden 4-Amino-uracii-carbonsäurethioamide direkt bei erhöhter Temperatur zu den Pyrimido/i,5-d7pyrirnidinen umgesetzt werden.

Für eine allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von 4-Thiopyrimido/^r,5-d7pyrimidinen werden die folgenden Angaben gemacht;

Verfahrensweise A:

Die 4-Amino-uracil-5-carbonsäure-(N-acyl)-thioamide werden durch direktes Erhitzen in Substanz oder aber in einem Lösungsmittel, bevorzugt wird Methylglykol, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, die etwa in der 5- bis 2Ofachen Gewichtsmenge verwendet werden, auf Temperaturen von 80 bis l80 C erhitzt und zu den 4-Thiopyrimido/i,5-d7pyPimi^ciinen cyclisiert.

Verfahrensweise B:

Zu 0,1 Mol eines 4-Amino-uracils, gelöst oder suspendiert in der 5- bis 20fachen Gewichtsmenge eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt werden Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verwendet, gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 0,1 Mol eines Acyl-isothiocyanats, wobei meist eine schwach exotherme Reaktion abläuft unter Bildung des entsprechenden 4-Amino-uracil-5-carbonsäure-(N-acyl)-thioamids. Der Ringschluß zum Pyrimido/¥,5-d7pyrimidin erfolgt thermisch durch ein- bis dreistündiges Erhitzen auf 80 bis l80°C unter Wasser- oder Alkoholabspaltung. Die gebildeten Pyrimido^,5-d7pyrimidine sind meist schwerlöslich und kristallisieren beim Erkalten teilweise aus. Leichter lösliche Verbindungen werden durch Zusatz von Wasser oder Äther gefällt. Der Peststoff wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und dann im Vakuum bei ca. 80°C

4098 1 S/1087

- 6 - O. Z. 29 431

getrocknet.

Zweckmäßige Acyl-isothiocyanate als Aüsgangsverbindungen sind

beispielsweise:

4-Methoxy-benzoyl-isothiocyanat p-Chlor-benzoyl-isothiocyanat p-Nitro-benzoyl-isothiocyanat m-Methoxy-benzoyl-isothiocyanat

o-Methyl-benzoyl-isothiocyanat ■

m-Methyl-benzoyl-isothiocyanat p-Methyl-benzoyl-isothiocyanat 3,5-Dimethyl-benzoyl-isothiocyanat 2,6-Dichlorbenzoyl-isothiocyanat 2,4,6-Trimethyl-benzoyl-isothiocyanat 3,4_f5-Trimethoxy-benzoyl-isothiocyanat Thienoyl-isothiocyanat ^-Naphthoyl-isothiocyanat Q-Naphthoyl-isothiocyanat 3-Phenanthroyl-isothiocyanat Phenylacetyl-isothiocyanat m-Tolylacetyl-isothiocyanat p-Tolylacetyl-isothiocyanat ra-Methoxyphenylacetyl-isothiocyanat p-Methoxyphenylacetyl-isothiocyanat p-Chlorphenylacetyl-isothiocyanat Carbmethoxy-isothiocyaηat Carbäthoxy-isothiocyanat Carbbutoxy-isothiocyanat Phenoxycarbonyl-isothiocyanat Acetyl-isothiocyanat propionyl-isothiocyanat Butyryl-isothiocyanat n-Caproyl-isothiocyanat n-Capryloyl-isothiocyanat Chloracetyl-isothiocyanat iC-Chlorpropionyl-isothiocyanat 0-Chlorpropionyl-isothiocyanat X-Brom-iso-butyryl-isothiocyanat y-Chlor-n-butyryl-isothiocyanat i^-Brom-iso-valeroyl-isothiocyanat.

409815/1087 /7

- 7 - ' . ο.ζ. 29

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle chemische Zwischenprodukte für weitere Synthesen. Sie sind Ausgangsverbindungen für Umsetzungen zur Herstellung weiterer Pyrimidino- ^f,5-d7pyrimidineo Die erfindungsgemäß erhaltenenen neuen Verbindungen sind interessant beispielsweise als Purin-Antimetaboliten. Sie besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften beispielsweise als Diuretika oder Herz-Kreislauf-Mittel.

Die in der Tabelle 1 genannten Verbindungen werden nach dem Verfahren A hergestellt.

Die in der Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden nach dem Verfahren B hergestellt.

Α09816/Ί087 /8

CD iß OO

Tabelle 1

Beispiel·.

(n)

S Il

C_UH

O S

C
(n)

₅H₇
)

CH I

CH_n

CH₉ ι *■

^C6^H5

C₃H₇ (n)

CH₂ ^C6^H5

(n)

NO,

Zn KO,

HO,

KO,

NO,

Lösungs-/ Suspensions mittel

Dimethylformamid

Methylglykol

Methyl-

Acetonitril

ReaktionB-

lemp.

Zeit

^E2
Ausb.

96,7

71,5

86,2

79,6

67,7

85,1

Pp.

C°c]

>32O

180 185

208 210

156 160

108-110

Summenformel
MG

Analyse

557,28

409,35

^C18^H19^N5°4^S
401,37

9W
497,45

^C2O^H25^N5°4^S
431,44

^C19^H3O^N4°2^S
378,46

Berj C io
Gef.:

O <fo

50,4
49,9

5,1
5,6

19,6
19,5

18,0 18,4

9,0 8,8

55,7
56,1

3,7
5,8

17,1
17,6

15,6 15,8

55,9
55,6

4,8
5,1

17,5
17,6

16,9 16,5

62,8
62,7

5,9
4,3

14,1
14,3

12,9 13,1

6,4 6,0

55,7
56,0

5,8
5,6

16,2
16,6

14,8 15,4

60,3
60,2

8,0
8,0

14,8
15,5

8,5 9,0

8,4 8,0

to ro

-C--OO

ro

GO

ro

Tabelle 1 (Portsetzung)

Beisp. Nr.	^E1	^R2	^B3	Lösungs-/ Suspensions mittel	Reaktii Temp. [⁰Cl	Dns- Zeit fhj	Ausl}.	Fp. t°cj	Summenformel ■ MG	Ber.iC io Gef.:	Ana H io	Iy se N 36	0 io	s io	Cl io
7 *»· O	H	°6^H5	Cl	Dimethyl formamid	150	2	71,5	>520 ■	^C18^E1iV^l02^S 582,81	56,5 56,5	2,9 5,4	14,6 14,5	8,4 8,5	8,4 \|8,1	9,5 9,2
00 9815/	OH,	CH₅	Cl	Dimethyl formamid	150	5	85,8	>52O	⁰I₄ ¹¹IiV¹V 554,75	50,2 50,5	5,5 5,5	16,8 16,7	9,6 1QO	9,8	10,6 10,8
o ₉ OO ^y	°6^H5	°6^H5	Cl	N-Methyl- pyrrolidon	140	2	71,2	56O- 562	°26^H22V^l02^S1 490,0	65,8 64,1	4,5 4,2	11,4 11,4	6,5 7,1	6,5 6,7	7,2 7,4
10	OH,	CH,	^C6^H5	Dimethyl formamid	150	5	76,2	>52O	^C14^H12^N4°2^S 500,5	56,0 56,4	4,0 4,1	18,7 18,7	10,7 11,0	10,7 10,5

Tabelle 2

O S

+ R₅-CO-NCS

Δ .

Beisp.

Nr.

11

12

14

15

CH,

CII
(π)

II

CH,

₃
(π)

^C6ⁿ5

^C6^H5

CH,

R-,

HO,

(CH₂),

CH,

Cl

KO,

Cl

Lösungs-/ Suspensionsmittel

Dimethylformamid

Acetonitril

Dimethylformamid

Reaktions-Temp. Zeit

DO

Ausb.

68,1

82

71,5

61,7

81,5

Pp. L⁰Cj

»320

108-110

>32O

'320

Summenformel MJ

545,27

Vergleiche Beispiel 6

Vergleiche Beispiel 7

^C18^H11^N5°4^S

393,31

Vergleiche Beispiel θ

Ber. :C Gef. *

Analyse

S ^c/o

48,7 49,0

3,2 3,6

20,3 20,6

18,5 18,4

9,3 8,8

55,0 54,7

2,3

3,0

17,8

18,0

16,3 16,4

8,1 7,6

ro

OO

ro

GO

ro

Tabelle 2 (Fortsetzung)

CD CD OO

Analyse

Beisp. Nr.	^R1	^R2	3	Lösungs-/ Suspensions mittel	Reakt Temp. I⁰CJ	ions- Zeit OJ	Ausb.	Fp. C⁰Cl	Summenformel MG	Ber.:C °/o Gef.:	E °/o	IT $>	0 %	S <?o	Cl <$>
16	CH,	CH₅	^C6^H5	Dimethyl formamid	130	3	64,7	>32O	Vergleiche Beispiel 10
17	^C4^H9 (n)	Y⁹	Cl	Dimethyl formamid	120	KN.	72	275- 279	418,9	57,4 57,0	5,5 5,3	13,4 13,2	7,6 8,0	7,6 7,4	8,5 9,0
18	Λ1ΤΤ M Jl J-L	^έ6*5	Cl	IT-Methyl- pyrrolidon	145	2	67	360- 362	Vergleiche Beispiel 9
19		(η)⁷	i	Dimethyl formamid	100	2	84,1	180- 183	Vergleiche Beispiel 3
20	^C4^H9 (n)	(η)⁹	TiO	Dimethyl formamid	105	2	76,3	157- 160	Vergleiche Beispiel 5

- 12 - O.Z.

Beispiel 21

O S

l,3-Di-(n)-butyl-4-amino-uracil und Carbäthoxyisothiocyanat werden in Dimethylformamid 2 Stunden auf 120°C erhitzt. Der beim Erkalten auskristallisierte Peststoff wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 22,6 % der Theorie.

Schmp.: 221 bis 223°C; aus Äthanol umkristallisiert 243 bis 246⁰C.

Analyse: C₁₄H₂₀N₄O^S; MG 324,33

Ber.: C 51,8 H 6,2 N 17,3 0 14,8 S 9,8 Gef.: 52,2 6,5 17,1 14,7 9,0.

A 098 1 5/ 1

Claims

Patentansprüche

1 C^

in der die Reste R und R ,gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte und gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen, Aralkylreste, gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Rest und B^ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten und gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest oder OH bedeuten.
2. 4-Thiopyrimido /4", 5-d/ pyrimidine nach Anspruch I, in denen R Wasserstoff ist.
3. 4-Thiopyrimido /4,5-d/ pyrimidine nach Anspruch 1, in denen die cycloaliphatischen Reste Cyclohexylreste sind.
4. 4-Thiopyrimido /²F, 5-d/ pyrimidine nach Anspruch 1, in denen , die aromatischen Reste Phenylreste sind.
5. Verfahren zur Herstellung von 4-Thiopyrimido J%, 5-d7pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Amino-uracil-5-

carbonsäure-thioamide der allgemeinen Formel IV

0 S

12 "5
in der R , R und B^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und darüber hinaus B^ eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe aber nicht OH darstellen kann, thermisch cyclisiert.

409816/1087

- 14 - . O.Z. 29 431
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI

R^-CO-N=C=S ,

VI

12 "³S

in welchen R , R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und darüber hinaus R^ eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe aber nicht OH darstellen kann, ohne Isolierung der zunächst entstehenden 4-Amino-uracil-5-carbonsäurethiomide der Formel IV direkt zu Verbindungen der Formel I cyclisiert,

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG

409815/1087