2-Bicyclo-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der
allgemeinen Formel I
in welcher
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C7-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R2 eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet, oder R1 und R2 zusammen eine C2-C6-Alkyliden- bzw. C3-C6-Cycloalkylidengruppe darstellen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C7- Spirocyclus bilden. n gleich 0 oder 1 sein kann,
R3 ein Wasserstoff atom, eine C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Benzyl-, Caürboxy-C1- C6-alkyl , C1-C6-Alkyloxycarbonyl-C1-C6-alkyl- oder
Di-C1-C6-alkyl-oxophosphinyl-C1-C6-alkylgruppe bedeutet,
R4,R5,R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils
Wasserstoff, eine C1-C7-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C1-C7-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C1-C7-Alkyl-C1-C7-alkansulfo- nylamino-, N-C1-C7-Alkyl-trifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C1-C7-Alkylsulfenylmethyl-, C1-C7- Alkylsulfinylmethyl- oder C1-C7-Alkylsulfonylmethyl- gruppe, eine durch eine Hydroxy-, C1-C7-Alkoxy-, C1-C7- Alkyl, Amino-, C1-C7-Alkylamino- oder Di-C1-C7-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C1-C7-Alkylamino-, Di-C1-C7-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C1-C7-Alkylcarbonylamino-, C1-C7-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C1-C7-Alkylaminocarbonylamino- gruppe, eine C1-C7-Alkylmercapto-, C1-C7-Alkylsulfinyl- oder C1-C7-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C1-C7-Alkoxy-, C1-C7-Alkyl-, C2-C7- Alkenyl-, C2-C7-Alkenyloxy-, C2-C7-Alkinyloxy-, Cyan-C1- C7-alkoxy-, Carboxy-C1-C7-alkoxy-, Phenyl-C1-C7-alkoxy-, C1-C7-Alkoxy-carbonyl-C1-C7-alkoxy-, C1-C7-Alkylamino-, Di-C1-C7-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogenoder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R4, R5 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden, wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6-, oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindol-2-on verknüpft sein kann, oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8- Stellung oder, falls R3 kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung, mit dei 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- on erfolgt, oder deren physiologisch verträgliche Salze und optische Isomere, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen oder vermindern sowohl die Erythrozytenaggregation als auch die Thrombozytenaggregation in geringen Konzentrationen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind diese Substanzen geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine wichtige Rolle spielen, wie zum Beispiel periphere und cerebrale Durchblutungsstörungen, Schockzustände, degenerative Gefäßerkrankungen, rheumatische Erkrankungen, verschiedene Arten von Ulcera, nekrotischen Prozessen in Tumoren, degenerative Störungen der Retina, Nerven und Muskeln oder von verschiedenen Hautkrankheiten. Insbesondere kommt die Behandlung von arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämischen Zuständen, venöser
Insuffizienz oder Diabetes mellitus in Frage.
Verbindungen ähnlicher Struktur wie die der allgemeinen
Formel I sind aus der japanischen Patentanmeldung
JP 86-257720 (Yoshitomi) (C. A. 109(19); 170432 d) bereits bekannt. Dabei handelt es sich nicht um Benzimidazole, sondern um Imidazopyridine der allgemeinen Formel II
in der jeweils eines der Atome Y oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, während das andere die Gruppe CH darstellt, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II wirken hemmend auf die Plättchenaggregation, antiallergisch, entzündungshemmend, beruhigend und vasodilatierend.
In der Europäischen Patentanmeldung EP-A-0,290,153 werden Chinolinon-Derivate beschrieben, die in 6-Stellung durch eine
heterobicyclische Gruppe substituiert sind. Diese Verbindungen wirken positiv inotrop.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können die Substituenten R4, R5 oder R6 können unabhängig voneinander in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzimidazolringes stehen, wobei dieser insgesamt 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten tragen kann. Der Alkylteil dieser Substituenten kann 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt in diesem Sinne sind beispielsweise die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, n-Propansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methylsulfenylmethyl-, Ethylsulfenylmethyl-, n-Propylsulfenylmethyl-, Methylsulfinylmethyl-, Ethylsulfinylmethyl-, n-Propylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Ethylsulfonylmethyl-, n- Propylsulfonylmethyl-, Methansulfonylamino-, Ethansulfonylamino-, n-Propansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-Methyl-methansulfonylamino-, N-Ethyl-methansulfonylamino-, N-Methyl-ethansulfonylamino-, N-Ethyl-ethansulfonylamino-, N- Isopropyl-ethansulfonylamino-, N-Methyl-n-propansulfonylamino-, N-n-Propyl-n-propansulfonylamino-, N-Methyl-trifluormethansulfonylamino-, N-Ethyl-trifluormethansulfonylamino-, N-Isopropyl-trifluormethansulfonylamino-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-,
Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dirnethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Methyl-ethylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, n-Propylaminosulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-, n- Pentylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Di-n-propylaminosulfonyl-, N-Methyl-isopropylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methylcarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino- oder Propylaminocarbonylaminogruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, 3-Butinyloxy-, Cyanmethyloxy-, Cyanethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Methoxycarbonylethyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-,
Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl oder die Ethylsulfonylgruppe.
Insbesondere sind bevorzugt für R4 Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyltrifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile bevorzugt 1- 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile bevorzugt 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-C1-C4-alkoxy-, Cyanmethyloxy- oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die
Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein
Halogenatom, für R5 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit bevorzugt 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und für R6 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe, insbesondere die Methoxygruppe.
Bilden zwei zueinander orthg-ständige Substituenten mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, heterocyclische 5- oder
6-Ringe, so resultieren daraus tricyclische Systeme, wie beispielsweise Methylendioxybenzimidazole, Ethylendioxybenzimidazole und 1,5-Dihydro-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one, wobei der zuletzt genannten Rest durch C1-C4-Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe, ein- oder zweifach substituiert sein kann. Eine bevorzugte Gruppe in diesem Sinne ist der 7,7-Dimethyl-1,5-dihydro-pyrrolo [2,3-f] benzimidazol-6- on-rest.
Bevorzugte monosubstituierte Benzimidazole sind die Hydroxy-, C1-C7-Alkyl-, C1-C7 Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Amino-, Trifluormethyl-, C1-C3 Alkylcarbonyloxy-, C1-C3 Dialkylamino-, C1-C3 Alkylmercapto-, C1-C3 Alkylsulfinyl-, C1-C3-Alkylsulfonyl-, C1-C3 Alkylsulfonyloxy- und die 1-Imidazolylgruppe wobei der Substituent bevorzugt in 4- oder 5-Stellung stehen kann.
Bevorzugte disubstituierte Benzidimidazole enthalten als Substituenten eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsufonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl-trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder eine 1-Imidazolylgruppe, wobei die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorgenannten Alkylreste insbesondere 1-3 C-Atome aufweisen.
Bedeutet R1 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe und R2 eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, so kann jeder der vorgenannten Alkyl- oder Alkenylteile geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6 Kohlenstoffatome und der genannte Cycloalkylteil 3-7 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugt in diesem Sinne ist für R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. R2 kann vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyan-, Carboxy-, Acetyl-, Propinyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- und Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Bilden R1 und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, so handelt es sich dabei vozugsweise um die Spirocyclopropyl-, Spirocyσlobutyl-, Spirocyclopentyl- und Spirocyclohexylgruppe. Bilden R1 und R2 zusammen eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe, so ist dabei die Isopropyliden- oder Cyclohexylidengruppe bevorzugt.
Die bei R3 genannten Alkylteile können geradkettig oder verzweigt sein und insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt bedeutet R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1- C8-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe. Besonders bevorzugte Reste für R3 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, Isobutenyl-, Propargyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Carboxybutyl-, Carboxypentyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Methoxycabonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-,
Methoxycarbonylpropyl-, Methoxycarbonylbutyl-, Methoxycarbonylpentyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylpropyl-, Ethoxycarbonylbutyl-, Ethoxycarbonylpentyl-, Benzyl- und die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R4 Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- , Acetyl amino- , Methylmercapto- , Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonyl- methyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R5 Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R6 Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R2 die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder R1 und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen,
R3 das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacksund Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Staerinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können
gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch 1 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8 mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei Mengen von
10-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren tautomeren Formen in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze, setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure oder Cyclohexylsulfaminsäure um.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannter Weise hergestellt. Besonders vorteilhaft ist die Herstellung aus den ortho-Phenyldiaminen der allgemeinen Formel
III und den bicyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel
IV :
In den allgemeinen Formeln III und IV haben die Substituenten R1-R6 und n die oben angegebenen Bedeutungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt
(z. B. aus EP-A-0,161,632) oder käuflich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beschrieben in der deutschen Patentanmeldung DE-A-3,818,830 oder können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Außerdem können Verbindungen der Formel III und IV nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (W. Seidenfaden et al., Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, Bd. X/l, S. 461, Thieme Verlag Stuttgart 1971).
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Verbindungen III und IV mit einem wasserentziehenden Mittel umgesetzt. Als solches kommt in erster Linie Polyphosphorsäure, vorteilhaft unter dem Zusatz von Diphosphorpentoxid in Betracht. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C. Bei der wässrigen Aufarbeitung fällt gewöhnlich ein Phosphat der gewünschten Verbindung aus. Die freie Base erhält man daraus durch Alkalisieren, vorzugsweise mit wässrigem Ammoniak. Nach dieser Methode lassen sich nicht nur die Säuren der allgemeinen Verbindung IV umsetzen, sondern durch Derivate davon wie Ester (Ethyl- oder Methylester), Amide und die entsprechenden Nitrile. Die Reaktion ist auch gänzlich ohne Lösungsmittel durchführbar, wenn man in der Schmelze ar
beitet. Verwendet man an Stelle der Säuren der allgemeinen Formel IV deren Säurechloride, die aus den Säuren durch Umsetzung mit Thionylchlorid, PhosphorylChlorid oder Phosphorpentachlorid erhalten werden, so findet die Umsetzung mit den ortho-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel III in inierten Lösungsmitteln, vorzugsweise Dichlormethan oder Pyridin, statt und die Cyclisierung in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Glycol, Sulfolan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittel wie Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfansäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder auch in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliummethylat, statt.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht im reduktiven Ringschluß von N-(ortho-Nitrophenyl)-Amiden det allgemeinen Formel V,
in der die Substituenten R
1 - R
6 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reduktion der Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Eisessig, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium oder mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen (II)-sulfat, Zinn (II)-chlorid, Natriumsulfat, Natriumhydrogensulfid oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen O und 250°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
durchgeführt. Gewöhnlich tritt bereits unter den Reaktionsbedingungen der Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein. Gewünschtenfalls kann die Reaktion vervollständigt werden unter Anwendung eines wasserentziehenden Mittels, wie dies oben für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man durch Umsetzung der ortho-Nitroaniline der allgemeinen Formel VI
in der R4 -R6 die oben angegebene Bedeutungen haben, mit den Säuren der allgemeinen Formel IV oder deren aktivierten
Derivaten, wie z. B. Säurechloriden. Diese Umsetzungen sind beschrieben in DE-A-3,818,830.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V besteht in der Nitrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in der R1-R6 und n die oben angegebene Bedeutungen haben. Die Nitrierung führt man bevorzugt mit Salpetersäure in Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen -20°C und +50°C durch. Sie kann auch ohne Schwefelsäure oder an deren Stelle in Wasser, Eisessig oder Acetanhydrid oder mit N2O5 in CCI4 in Gegenwart von P2O5 durchgeführt werden. Als Nitrierungsreagenzien
können auch Anhydride wie Acetylnitrat oder Nitrylhalogenide mit FeCl3, Methylnitrat mit BF3 oder Natriumsalze wie NO2BF4, NO2PF6 oder NO2CF3SO3 dienen. Zur Nitrierung kann auch eine Mischung aus Salpetersäure und salpetriger Säure benutzt werden, welche als N2O4-Lieferant dient.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nachträglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. a) Die nachträgliche Umwandlung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I in der einer der Substituenten R4, R5 oder R6 einen Benzyloxysubstituenten bedeutet, zu solchen, in denen R4, R5 oder R6 eine Hydroxygruppe bedeutet. Diese Umwandlung geschieht durch Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin oder durch Natrium in flüssigem Ammoniak. b) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R4, R5 oder R6 eine Hydroxygruppe bedeutet zu solchen, in denen R4, R5 oder R6 eine Benzyloxy-, Alkoxy-, eine
Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cyanalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Phenylalkoxy-, oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe bedeutet. Diese Alkylierung werden bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100°C in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid und eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten durchgeführt. c) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, durch nachträgliche Oxidation einer Verbindung, in der R4 eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Oxidation wird Vorzugs
weise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Wasser, Wasser/Pyridin, Aσeton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsaure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsaure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60 ºC, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsaure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20°C bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Ethanol bei -15°C bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wässriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.-Butyl-hypochlorit in Methanol bei -80°C bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit SulfurylChlorid in
Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlorkomplex wird zweckmäßigerweise mit wässrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Alylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsaure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C; mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsaure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C.
d) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-Alkansulfonylamino- oder Trifluormethansulfonylaminogruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung, in der R4 eine Hydroxygruppe ist mit einer
Sulfonsäure der allgemeinen Formel VIII.
R7 - SO3H (VIII), in der R7 eine Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe darstellt, in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder die Säure oder das Amin aktivierenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, z.B. mit deren Anhydrid oder Halogenid, wie Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt. e) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung in der R4 eine Carboxylgruppe darstellt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, wie z.B. Ester oder Säurechlorid mit
einem Amin der allgemeinen Formel IX HNR8R9 (IX) in der R8 und R9, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, falls R4 die Carboxylgruppe darstellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z.B. dem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid, und einem entsprechenden Amin, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt.
f) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydrazinocarbonylgruppe bedeutet. Dazu setzt man in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Eisessig mit einem geringen Überschuß an Hydrazinhydrat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels um. g) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, zu solchen, in denen R3 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyσloalkyl-, Benzyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet. Diese Alkylierungen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ether, Benzol, Toluol, Xylol oder
Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0°C-80°C, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Bei Verwendung von Zwei-Phasen-Gemischen wie etwa Toluol/Natriumhydroxid oder in Natriumhydroxidlösung ist die Verwendung eines Phasentransferkatalysators von Vorteil.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt:
1. 2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
2. 2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
3. 2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(lH)-6-indolyl)- benzimidazol
4. 2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-benzimidazol
5. 2-(2',3'-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spiro [cyclopropan-1,3'- indol] -6-yl)-benzimidazol
6. 2-(2'-3'-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spiro [cyclobutan-1,3'- indol]-6-yl)-benzimidazol
7. 2-(2'3-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spiro [cyclohexan-1,3'- indol]-6-yl)-benzimidazol
8. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
9. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
10. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
11. 2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
12. 2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
13. 2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
14. 2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5- indolyl)-benzimidazol
15. 2-(2',3'-Dihydro-2'-oxo-(1,H)-spiro cyclopropan-1,3'- indol -5-yl)-benzimidazol
16. 2-(2'-3'-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spiro cyclobutan-1,3'- indol 5-yl)-benzimiazol
17. 2-(2'3-Dihydro-2'-oxo-(1,H)-spiro cyclohexan-1,3'-indol -5-yl)-benzimidazol
18. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
19. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- methylbenzimidazol
20. 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
21. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methoxybenzimidazol
22. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-4- methoxybenzimidazol
23. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- chlorbenzimidazol
24. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- fluorbenzimidazol
25. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methylbenzimidazol
26. 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
27. 2-(1,4,4 Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-methoxybenzimidazol
28. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-4-methoxybenzimidazol
29. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-chlorbenzimidazol
30. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-fluorbenzimidazol
31. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-methylbenzimidazol
32. 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6- chinolinyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
33. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methoxybenzimidazol
34. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-4-methoxybenzimidazol
35. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
36. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methylbenzimidazol
37. 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-fluorbenzimidazol
38. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methoxybenzimidazol
39. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-4-methoxybenzimidazol
40. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
41. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methylbenzimidazol
42. 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-fluorbenzimidazol
43. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methoxybenzimidazol
44. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4-methoxybenzimidazol
45. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
46. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methylbenzimidazol
47. 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-fluorbenzimidazol
48. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methoxybenzimidazol
49. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-4-methoxybenzimidazol
50. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
51. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-methylbenzimidazol
52. 2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-5-fluorbenzimidazol
Beispiel 1
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)- benzimidazol ortho-Phenylendiamin (1.30 g, 12.0 mmol) und 4,4-Dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (2.60 g,
12.0 mmol; Herstellung siehe DE-A-3,818,830) rührte man in einer Mischung aus Polyphosphorsäure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) 3 Stunden bei 160 °C. Man ließ auf 80 - 90 °C abkühlen, gab vorsichtig Eis und Wasser zu und saugte den Niederschlag ab. Man nahm in Wasser (200 ml) auf, gab konz. Ammoniak zu (10 ml), saugte ab, löste den Rückstand in heißem Ethanol, filtrierte und ließ kristallieren. Die farblosen Kristalle trocknete man bei 120 °C i.Vak. und erhielt 1.30 g (37%) der Titelverbindung mit dem Fp. 314 - 316 °C, der pro Mol noch ein halbes Mol Wasser anhaftete.
Beispiel 2
2-(4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7- chinolinyl)-benzimidazol
Aus ortho-Phenylendamin (0.7 g, 6.7 mmol) und 4,4-Dimethyl-1- ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (1.6 g, 6,5 mmol), Polyphosphorsäure (30 g) und Diphosphorpentoxid (7 g) erhielt man nach der Vorschrift aus Beispiel 1 1.3 g (62%) der Titelverbindung mit dem Fp.= 257 - 259 °C.
4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolin- carbonsäure stellte man analog der Vorschrift für 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (DE-A- 3,818,830) wie folgt her: 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-2- oxo-7-chinolincarbonitril (2.0 g, 10.0 mmol), Iodethan (1 ml, 12.0 mmol) und Kaliumcarbonat (1.70 g, 12.0 mmol) rührte man eine Stunde bei 60 °C, gab nochmals Iodethan (2 ml, 24.0 mmol) und Kaliumcarbonat (2.5 g, 25 mmol) zu und rührte eine Stunde bei 60 °C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, rührte die Lösung in Wasser ein, saugte den Niederschlag ab und trocknete im Vakuum. Man erhielt 4,4-Dimethyl-1-ethyl1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (1.1 g, 48%) mit dem Fp. = 120 - 121 °C.
4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolin- carbonitril (3.70 g, 16,2 mmol) rührte man 2 h In 2N KOH (100 ml) bei 80 °C. Man säuerte mit 2N HCl an, saugte den Niederschlag ab, trocknete an der Luft und erhielt 4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (3.80 g, 95%) mit dem Fp. = 202 - 204 °C.
Beispiel 3
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonitril
(2.6 g, Herstellung beschrieben in DE-A-3 ,818,830) und ortho- Phenylendiamin (2.6 g) erhitzte man in Polyphosphorsaure 6 h auf 160 °C. Man ließ auf 80 - 90 °C abkühlen, gab Eis zu, verdünnte mit Wasser auf ein Volumen von 1,21 und neutralisierte mit konz. Ammoniak. Man extrahierte mit einer Mischung aus Dichlormethan: Methanol = 10:1, entfernte das Lösungsmittel i.Vak. und reinigte den Rückstand säulendermato- graphisch (Kieselgel 60, Dichlormethan : methanol. Ammoniak = 20:1). Man erhielt 0,4 g graue Kristalle, die man aus
Ethanol/Wasser umkristallisierte. Man erhielt 195 mg der Titelverbindung mit dem Fp. 326 - 330 °C.
Beispiel 4
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-( 1H)-6-indolyl)- benzimidazol
Nach der Vorschrift aus Beispiel 1 erhielt man aus ortho- Phenylendiamin (1.5 g, 14.0 mmol), 3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (3.30 g, 14.0 mmol), Polyphosphorsaure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) 2.80 g (65%) der Titelverbindung mit dem Fp. 261 - 263 °C.
Beispiel 5
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp. 296 - 298 °C erhielt man in 84% Ausbeute analog dem Beispiel 1 aus ortho-Phenylendiamin (1.62 g, 15.4 mmol), 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolcarbonsäure
(3.08 g, 15.4 mmol, hergestellt nach R.F. Moore, S.G.P.
Plant., J. Chem. Soc. 1951, 3475), Polyphosphorsaure (63.5 g) und Diphosphorpentoxid (12.5 g)
Beispiel 6
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-7,7- dimethyl-1,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
5,6-Diamino-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol
(1.90 g, 10,0 mmol, Herstellung beschrieben in EP-A-0,161, 632 und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (2.1 g, 10 mmol) setzte man wie in Beispiel 1 beschrieben miteinander um und erhielt 1.0 g (28%) der Titelverbindung mit dem Fp. 266 - 268 °C, der pro Mol Substanz noch ein Mol
Wasser anhaftete.
Beispiel 7
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-chlorbenzimidazol mit dem Fp. 287 - 289 °C erhielt man in 61% Ausbeute nach der Vorschrift von Beispiel 1 aus 4-Chlor-ortho-phenylendiamin und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure.
Beispiel 8
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol (2.00 g, 7.20 mmol), Chlormethyl-dimethyl-phosphanoxid (1.82 g, 14.4 mmol) und Kaliumcarbonat (1.99 g, 14.4 mmol) rührte man in 12 h bei 90 °C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, rührte in Wasser (100 ml) ein und gab die Wasserphase auf eine Chromatographiesäule (40 x 250 mm, Lichropep R RP - 18, Korngröße 15 - 25/um, Fa. Merck, Darmstadt). Salze wurden durch Eluieren mit Wasser entfernt, die Substanz wurde mit einer Mischung Methanol/Wasser (60:40,V:V) getrennt. Man entfernte das Elutionsmittel i.Vak. und erhielt 1.9 g (73%) der Titelverbindung mit dem Fp. 317 -321 °C.
Beispiel 9
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (60 g) und Thionylchlorid rührte man 16 h bei Raumtemperatur, entfernte überschüssiges Thionylchlorid i.Vak. und gab den braunen Rückstand portionsweise zu einer Suspension von 4- Methoxy-ortho-phenylendiamin (0.61 g) in Dichlormethan
(20 ml), das Triethylamin (1.4 ml) enthielt. Man entfernte das Lösungsmittel i.Vak., gab Ethanol (10 ml) und konz.
Salzsäure (2 ml) zu und erhitzte 1 h unter Rückfluß zum
Sieden. Man entfernte das Lösungsmittel i.Vak. und reinigte den Rückstand (0.65 g) säulenchromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan / methanol. Ammoniak). Nach Eindampfen entsprechender Fraktionen erhielt man 330 mg der Titelverbindung mit dem Fp. 85 - 90 °C.
Beispiel 10
2-(2',3'-Dihγdro-2'-oxo-(1'H)-spiro[cyclopentan-1,3'-indol]- 6-yl)-benzimidazol
Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 2',3'-Dihydro-2'-oxo-(1'H)-spirocyclopentan-1,3'-indol- 6'-carbonsäure (2 g, Herstellung beschrieben in der DE-A- 3,818,830), Thionylchlorid (10 ml), ortho-Phenyldiamin
(1.43 g), Dichlormethan (50 ml), Triethylamin (3.4 ml), Ethanol (20 ml) und konz. Salzsäure (2 ml) die Titelverbindung (0.46 g) mit dem Fp. 165 - 170 °C.
Beispiel 11
2-(4,4-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-benzimidazol
ortho-Phenylendiamin (0.9 g, 7.8 mmol) und 4,4-Dimethyl-1- dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7- chinolincarbonsäure (2.4 g, 7.8 mmol) rührte man in einer Mischung aus Polyphosphorsaure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) drei Stunden bei 160 °C. Man ließ auf 80 - 90 °C abkühlen, gab Wasser zu und extrahierte dreimal mit n-Butanol. Man extrahierte die Butanolphase nacheinander mit wäßrigem Ammoniak und Wasser trocknete sie über Natriumsulfat. Man filtrierte, entfernte das Lösungsmittel im Vakuum, kristallisierte den Rückstand aus Essigester um und erhielt 0.8 g (27%) der Titelverbindung mit dem Fp. 380-384 °C.
Die Vorstufe erhielt man wie folgt:
4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (7.5 g, 37.5 mmol), Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (9.5 g, 75 mmol), und Kaliumcarbonat (10.4 g, 75 mmol) rührte man 2.5 h bei 110 °C in Dimethylformamid (100 ml), goß es auf Wasser, saugte den Niederschlag ab, trocknete i.Vak. und erhielt 4,4-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4- tetrahydro-7-chinolincarbonitril (8.5 g, 75%) mit dem Fp. 183-186 °C. Diese Verbindung (8.2 g, 28 mmol) rührte man 2 h bei 80 °C in 2N KOH (150 ml). Man säuerte mit 2N HCl an, saugte den Niederschlag ab, trocknete an der Luft und erhielt 4 , 4-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (7.7 g, 88%) mit dem Fp. 235-238 °C.
Beispiel 12
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2.3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp. 263-265 °C erhielt man in 90% Ausbeute analog dem Beispiel 5.
Beispiel 13
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-( 1H )-6-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp. 197-200 °C erhielt man in 17% Ausbeute analog dem Beispiel 4.
Beispiel 14
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihγdro-2- oxo-(1H)-6-indolyl) benzimidazol mit dem Fp. 304-307 °C erhielt man in 39% Ausbeute analog dem Beispiel 11 aus ortho-Phenylendiamin und 3,3-Dimethyl-1- dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6- carbonsäure (Fp. 300-303 °C), die man analog dem Beispiel 11 in 82% Ausbeute aus 3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophos-phinylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6-carbonitril (Fp. 169- 170 °C) erhielt, welches ebenfalls analog dem Beispiel 11 in 81% Ausbeute aus 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6- carbonitril erhalten wurde.
Beispiel 15
2-(3,3-Dimethyl-2.3-dihydro-2-oxo-( 1H )-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol mit dem Fp. 222-225 °C erhielt man in 45% Ausbeute analog dem Beispiel 9 durch Umsetzung mit 3-Methoxy-1,2-diaminobenzol.
Beispiel 16
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol mit dem Fp 268-270 °C erhielt man in 33% Ausbeute analog dem Beispiel 9 durch Umsetzung mit 4-Trifluormethyl-1,2-
diaminobenzol.
Beispiel 17
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol mit dem Fp 329-332 °C erhielt man in 30% Ausbeute analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung mit 4-Fluor-1,2-diaminobenzol.
Beispiel 18
2-(1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp 266-269 °C erhielt man in 80% Ausbeute analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung mit ortho-Phenylendiamin mit
1,3,3,-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure.
Die Vorstufe stellt man wie folgt her:
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-carbonitril (28 g, 154 mmol) und konzentrierte Natronlauge (56 ml) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (55 ml) und Toluol (70 ml) versetzte man tropfenweise mit Iodmethan (14.1 ml, 225 mmol), wobei man die Temperatur auf 45 °C hielt. Man rührte 2 h bei dieser Temperatur, goß auf Eiswasser (500 ml), saugte das ausgefallene Produkt ab und wusch mit Wasser. Man erhielt 22.3 g (74 %) 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonitril mit dem Fp. 143-145 °C. Diese Verbindung (19 g, 95 mmol) rührte man in 2 N KOH (700 ml) 2 h bei 80 °C. Man säuerte mit 6 N HCl an, saugte das ausgefallene Produkt ab und wusch mit Wasser. Man erhielt 20.1 g (97%) 1,3,3- Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure mit dem Fp. 253-255 °C.
Beispiel 19
2- (1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-( 1H)-5-indolyl)- benzimidazol mit dem Fp. 243 - 245 °C erhielt man analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung von 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5- indolcarbonsäure mit ortho-Phenylendiamin.
Beispiel 20
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo(1H)-6-indolyl-5- methylbenzimidazol mit dem Fp. 256-259 °C erhielt man in 46% Ausbeute analog dem Beispiel 4.
Beispiel 21
Hämorheologische Befunde
Bestimmung der Erythrozyten-Aggregation als Parameter für die Hämorheologie: Die Bestimmung erfolgte mit dem Mini-Erythrozyten- Aggregometer der Fa. Myrenne, Roetgen1). Als Maß gibt dieses Gerät einen dimensionslosen Index an, der mit steigender Aggregationstendenz zunimmt.
Die Untersuchungen wurden mit dem Humanblut gesunder Spender durchgeführt. Das auf einen Haematokrit von 45% eingestellte Blut wurde mit der Kontroilösung oder den Substanzlösungen inkubiert. Anschließend wurde die Erythrozyten-Aggregation gemessen. Jede Substanz wurde bei einer Konzentration von 10-5 M untersucht. Pro Substanz wurden zwei Versuche mit dem Blut verschiedener Spender durchgeführt. Es wurde die Differenz der Aggregationsindices zwischen dem Ausgangswert der Kontroilösung und den Werten mit der Substanzlösung errechnet. Diese Werte sind in der folgenden Tabelle aufgelistet.
VenorutonR, ein Gemisch aus verschiedenen O-(β-Hydroxyethl)rutosiden, soll die Tendenz der Erythrozyten-Aggregation
hemmen2). In der obigen Versuchsanordnung bewirkt es bei einer vergleichbaren Konzentration von 1.7x10-5 M eine Änderung des Aggregationsindex lediglich um -0.4 Einheiten. Selbst bei einer Konzentration von 1.7x10-3 M beträgt die Änderung nur -3.9+/-0.9. Im Vergleich zu VenorutonR hemmen die genannten Substanzen die Erythrozyten-Aggregation deutlich stärker.
Literatur:
1) Kiesewetter, H. et al., nas Mini-Erythrozyten-Aggregometer: Ein neues Gerät zur schnellen Quantifizierung des Ausmaßes der Erythrozyten-Aggregation. Biomed. Technik 27 (1982), Heft 9, S. 209-213.
2) Schmid-Schönbein, H. et al., Effeσt of O-(β-Hydroxyethyl)rutosides on the Microrheology of Human Blood under Defined Flow Conditions. VASA 4 (1975) 263-270.
Tabelle: Differenz der Aggregationsindices (A2-A1)