JPH05501249A

JPH05501249A - ２―ビシクロベンゾイミダゾール類、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH05501249A
Application number: JP2513894A
Authority: JP
Inventors: ボン　デル　サル，ウォルフガング; ズィルッヒ，ハラルド; ボン，エルヴィン
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　ゲーエムベーハー
Priority date: 1989-10-03
Filing date: 1990-10-04
Publication date: 1993-03-11
Also published as: CA2066690A1; US5414088A; WO1991004974A1; DE3932953A1; AU6526190A; EP0496753A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２−ビシクロベンゾイミダゾール類、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物本発明は、一般式■：〔式中、Ｒ１は水素原子、ＣＩ−Ｃｍ−アルキル、Ｃ２−ＣＩ−アルケニルまたハＣｚ−Ｃ７−’、ｔ　７　ｏ−アルキル基を表し、Ｒ’ハＣ＋−Ｃｍ−７ルキル、Ｃ２−Ｃ，−アルケニルまたはシアノ基、（ヒドロキシル、ＣＩ−Ｃｓ−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、アミノ、ＣＩ−Ｃ−アルキルアミノ、ジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノまたはヒドラジノ基で置換された）カルボニル基を表し、あるいはＲ１とＲ２は一緒になってＣｚ−Ｃｇ−アルキリデンまたはＣｓ− Ｃ１−シクロアルキリデン基を表し、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ，−Ｃ，〜スピロ環を形成し、ｎは０または１に等しく、Ｒ３は水素原子、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−Ｃ−−アルケニル、Ｃ２−Ｃ，−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ベンジル、カルボキシルＣ＋−Ｃａ−アルキル、ＣＩ−Ｃｓ−アルキルオキシカルボニル−ｃ、−ｃｇ −アルキルまたはジーＣ，−Ｃ，−アルキルオキソホスフィニル−ＣＩ−Ｃｇ− アルキル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一てあっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ，−Ｃ，−アルカンスルボニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ，−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル−ＣＩ−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃｌ−Ｃ７−アルキルスルフェニルメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルメチルまたはＣ１−Ｃｖ−アルキルスルホニルメチル基、（ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノまたはジーＣ＋−Ｃ７−アルキルアミノ基で置換された）カルボニル基、（アミノ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノ、ジーＣｌ−Ｃ７−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはへキサメチレンイミノ基で置換された）スルホニル基、Ｃｌ−Ｃ７−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ，−Ｃ７−アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノまたはＣ，−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ基、ＣＩ−Ｃｔ−アルキルメルカプト、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルフィニルまたはＣｌ −Ｃ７−アルキルスルホニル基、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、Ｃｌ−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃｔ−Ｃｔ−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ，−アルキルアミノ、シアノ−Ｃ， −Ｃ，−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ，−Ｃアーアルコキシ、フェニル−Ｃ，− Ｃ，−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル−Ｃ，−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ７−アルキルアミノ、ジーＣＩ−Ｃ？−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲンまたはイミダゾリル基を表し、あるいは２個のオルト位の置換基Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＣ−原子と一緒になって、１２個の酸素、窒素または硫黄なとのへテロ原子を含む５−または６−員の複素環を形成し、これによりｎ＝０の場合、ヘンシイミダゾール環は２．３−ジヒドロインドール−２−オンの４−１５−１６〜または７−位に結合し、ｎ・１の場合は、１．２．３．４−テトラヒドロキノリン−２−オンの５−１７−１８−位に、またはＲ３が水素原子でないときには６−位にも結合する１の化合物、またはそれらの生理学的に適合しうる塩および光学異性体、それらの製造方法、並びにそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

一般式Ｉの化合物は低濃度で赤血球凝集ばかりでなく血小板凝集を抑制または低下させる。これらの性質に基づいて、これらの物質は病気の発生において赤血球や血小板の凝集か重要な役割を演する疾病、例えば末梢および大脳の循環障害、ショック症状、変性血管障害、リウマチ性疾患、いろいろなタイプの潰瘍、腫瘍における壊死過程、網膜、神経および筋肉の、または各種皮膚病の変性障害などの治療に適している。特に、動脈閉塞性疾患、虚血性疾患、静脈不全または糖尿病が問題になる。

一般式Ｉの化合物と類似した構造の化合物は日本特許出願公開ＪＰ　８６−２５７７２０　（ＹｏｓｈｉｔｏｍｉＸＣ，Ａ、　１０９（１９）；　１７０４３２　ｄ）により知られている。それはベンゾイミダゾールを対象にしたものではなく、一般式ＩＩ。

［式中、それぞれの場合に、原子ＹまたはＺの一方は窒素原子を表し、他方は基ＣＨを表し、モしてＸは酸素または硫黄原子もしくは置換されていてもよいメチレン基を表す１のイミダゾピリジンを対象にしたものである。一般式ｒｌの化合物は血小板凝集に対して抑制的に、抗アレルギー的に、炎症抑制的に、鎮静的に、血管拡張的に作用する。

欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−０，２９０，１５３には、６−位がへテロニ環式基で置換されたキノリン誘導体が記載されている。これらの化合物は筋変力作用陽性に作用する。

本発明による式Ｉの化合物の場合、置換基Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、互いに独立して、ベンゾイミダゾール環の４−１５−１６−または７−位に存在することができ、これによりそれは、全ての場合に１−３個、好ましくは１または２個の置換基を保有できる。これらの置換基のアルキル部分は１−７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含み、直鎖状または分岐鎖状でありうる。この意味において、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メチルスルフェニルメチル、エチルスルフェニルメチル、ｎ− プロピルスルフェニルメチル、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、ｎ−プロピルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、ｎ−プロピルスルホニルメチル、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、ｎ−プロパンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−エチル−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−エタンスルホニルアミノ、Ｎ−エチル−エタンスルホニルアミノ、Ｎ−イソプロピル一二タンスルホニルアミノ、Ｎ−メチン１どｎ−プロパンスルホニルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−ｎ−プロパンスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスルホニルアミ、ノ、Ｎ−エチル−トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ−イソプロピル−トリフルオロメタンスルホニルアミノ、メトキシカルボニル、エトキンカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキンカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−・エチルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、ローブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、シーｎ−プロピルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、シーｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−イソプロピルアミノスルホニル、アセデルアミノ、プロピオニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノまたはプロピルアミノカルボニルアミノ基、メチル、エチル、プロピル、メトキン、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、プロパルギルオキソ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、シアノメチルオキシ、シアノエチルオキソ、メトキシカルボニルメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル基か好適である。

特に、Ｒ４については、水素、アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、アルキルスルフェニルメチル、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルホニルメチル、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アルキル−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノまたはＮ−アルキル−１〜リフルオロメチルスルホニルアミノ基、（ヒドロキシル、アルキル、アミン、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換された）カルボニル基、または（アミノ、ジアルキルアミノまたはモルホリノ基で置換された）スルホニル基（前記アルキル部分はそれぞれ好ましくは１−４個、特に１または２個の炭素原子を含む）、ニトロ、シアノまたはアルキルアミノスルホニル基（１−４個の炭素原子を含む）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノまたはＮ−アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基（前記アルキル部分はそれぞれ好ましくはｌ−４個、特に１または２個の炭素原子を含む）、アミノ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキン、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基（好ましくは１−３個の炭素原子を含む）、フェニル−ＣＩ−Ｃ４−アルコキシ、シアノメチルオキシまたはメトキシカルボニルメチルオキシ基、トリフルオロメチル基、１−イミダゾリル基またはハロゲン原子か好適であり、Ｒ５については、水素、ヒドロキシル基、アルキル基（１−３個の炭素原子を含む）、アルコキシまたはジアルキルアミノ基（各アルキル部分中に好ましくは１−４個、特にｌまたは２個の炭素原子を含む）またはハロゲン原子か好適であり、そしてＲ８については、水素またはアルコキシ基、特にメトキシ基が好適である。

互いにオルト位に存在する２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５−または６−員の複素環を形成する場合、それらから例えばメチしンジオキシベンゾイミダゾール、エチレンジオキシベンゾイミダゾール、および１，５−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール−６−オンのような三環式系が生成し、最後に述へた基はＣ，−Ｃ，−アルキル基、特にメチル基でモノ−またはジー置換されていてもよい。この意味において、好適な基は乙７ −シメチルー１．５−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］ベンゾイミダ′ブール−６ −オン基である。

好適なモノ置換ベンゾイミダゾールはヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ１−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、シアノメチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアン、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、アミン、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ３−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ，−Ｃ３−ジアルキルアミノ、Ｃ， −Ｃ３−アルキルメルカプト、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ， −アルキルスルホニル、ＣＩ−Ｃ−アルキルスルホニルオキシおよびｌ−イミダゾリル基を有し、その際に置換基は４−または５−位に存在するのか好ましい。

好適なジ置換ベンゾイミダゾールは置換基としてアルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、アルキルスルフェニルメチル、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルボニルメチル、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ −アルキル−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノまたはＮ〜アルキル−トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、（ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換された）カルボニル基、または（アミノ、ジアルキルアミノまたはモルホリノ基で置換された）スルホニル基、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノまたはＮ−アルキル−アミノカルボニルアミノ基、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルオキシまたは１−イミダゾリル基を含み、ここで２個の置換基は同一であっても異なっていてもよく、前記アルキル基は特に１−３個のＣ−原子を有する。

Ｒ１かアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基でありかつＲ２かアルキル、アルケニルまたは（アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換された）カルボニル基であるとき、前記アルキルまたはアルケニル部分はそれぞれ直鎖状または分枝鎖状であって、１−６個または２−６個の炭素原子を含み、前記シクロアルキル部分は３−７個の炭素原子を含む。

この意味において、Ｒ１については、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、３−ペンチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルか好適である。Ｒ２は好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、３−ペンチル、シアノ、カルボキシル、アセチル、プロピニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはヒドラジノカルボニル基である。

Ｒ’とＲ２か、それらが結合しているＣ−原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成するとき、それは好ましくはスピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチルおよびスピロシクロヘキシル基の問題である。Ｒ１とＲ２が一緒になってアルキリデンまたはシクロアルキリデン基を形成するとき、イソプロピリデンまたはシクロへキシリデン基が好適である。

Ｒ３の場合に述べたアルキル部分は直鎖状または分枝鎖状であって、特に１−４個の炭素原子を含む。Ｒ３は好ましくは水素原子またはＣ＋−Ｃ＊−アルキルもしくはＣ２−Ｃ，−アルケニル基を表す。Ｒ３についての特に好適な基は水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、アリル、イソブテニル、プロパルギル、シフロブＣピル、シクロブチル、カルボキシメチル、カルホキジエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、メトキシカルボニルブチル、メトキシカルボニルペンチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルプロビル、エトキシカルボニルメチル、エトキンカルボニルペンチル、ベンジルおよびジメチルオキソホスフィニルメチル基である。

Ｒ４か水素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルメチルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルメチルアミノ、メチルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、アミノカルボニル、アミンスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アセチルアミノ、メチルメルカプト、メチルスルフィニル、メチルスルボニル、ヒドロキシル、アリルオキシ、メチル、メトキシ、プロパルギルオキシ、シアノメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、シアノ、クロロ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルまたはｌ−イミダゾリル基であり　Ｒ５が水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ジメチルアミノ基または塩素であり、Ｒ６か水素またはメトキシ基であり、Ｒ１か水素原子またはメチル基でありかつＲ２がメチル、エチルまたはイソプロピル基であるか、またはＲ１とＲ２か、それらか結合しているＣ−原子と一緒になって、スピロシクロペンチル環を形成し、Ｒ３が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブテニル、アリル、エトキシカルボニルまたはジメチルオキソホスフィニルメチル基である一般式Ｉの化合物は特に好適である。

医薬組成物の調製において、一般式■の物質は、それ自体既知の方法で、適当な製剤上の担体物質、芳香剤、風味剤、着色剤などと混ぜ合わせて、例えば錠剤や糖衣錠に成型するか、あるいは適当な補助剤を加えて、水またはオリーブ油のような油に懸濁もしくは溶解する。

一般式Ｉの物質とそれらの塩は液体または固体の列形て腸内にまたは非経口的に投与することができる。注入用媒体としては、水か有利に用いられ、これは注射溶液の場合に常用される添加剤、例えば安定化剤、可溶化剤、緩衝剤などを含む。

このような添加剤は例えば酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノール、コンプレックス形成剤（例、エチレンジアミン四酢酸とその無毒性塩）および粘度調節用の高分子ポリマー（例、液体ポリエチレンオキシド）である。固体の担体物質は例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度分散ケイ酸、高分子脂肪酸（例、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天−寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂肪、並びに固体の高分子ポリマー（例、ポリエチレングリコール）である。経口投与に適する組成物は、所望により、風味剤や甘味料を含んでいてもよい。

本組成物は通常、７５ｋｇの体重に対して１０〜１５００　ｍｇ／日の量で投与される。活性物質含有量か５−５００　ｍｇの錠剤１−２個を１日に２−３回投与することが好ましい。錠剤は徐放性であってもよく、この場合は活性物質２０ −７００　ｍｇを含む錠剤１〜２個を１日に１回投与するだけでよい。活性物質はまた１日に１−８回の注射により、または輸液により投与することもでき、この場合は通常１０−１０００　ｍｇ／日の量で十分である。

一般式■の化合物またはそれらの互変異性体を薬理学的に許容しつる塩に変換する場合、これらを、好ましくは有機溶媒中で、等量の無機または有機酸と、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸またはシクロへキシルスルファミン酸と反応させる。

一般式ｒの化合物はそれ自体既知の方法で製造される。一般式ＩＩ＋のオルト− フェニルジアミンと一般式ＩＶの二環式カルボン酸からの製造が特に有利である：（本質以下余白）一般式ＩＩＩおよび■■において、置換基Ｒ’−Ｒ’およびｎは上記の意味を有する。一般式ｍの化合物は文献（例えば、ＥＰ−Ａ−０，１６１゜６３２）から知られており、市販されている。一般式ＩＶの化合物はドイツ特許出願公開ＤＥ −Ａ−３，８１８，８３０に記載されており、そこに記載の方法に従って製造できる。さらに、式［［［およびＩ■の化合物はそれ自体既知の方法により製造できる（Ｗ、　５ｅｉｄｅｎｆａｄｅｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｖｏｌ、　Ｘ／１．　ｐ。

４６１、　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７１）。

式ｒの化合物を製造する場合、化合物１１１と【Ｖは脱水剤と共に反応させる。

脱水剤としては、まず第一に、ポリリン酸（ｌｒ利には五酸化リンを添加したもの）が考えられる。１００−２００°Ｃの温度で反応させる。水性後処理の場合は、通常目的化合物のリン酸塩が析出する。アルカリ性にする（好ましくはアンモニア水溶液を使用）と、そこから遊離塩基が得られる。この方法によると、一般式Ｉ■の酸ばかりでなく、エステル（エチルまたはメチルエステル）、アミド、対応ニトリルのようなそれらの誘導体も反応させることができる。また、溶融状態で処理すると、溶媒なして完全に反応させることができる。一般式Ｉｖの酸の代わりに、それらの酸塩化物（酸と塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは五塩化リンとの反応により得られる）を使用すると、一般式ｒ［Ｉのオルト−フェニレンジアミンとの反応が不活性溶媒、好ましくはジクロ口メタンまたはピリジン中て起こり、環化反応かエタノール、イソプロパツール、氷酢酸、グリコール、スルホランまたはジメチルホルムアミドのような溶媒または混合溶媒中０−２５０°Ｃの温度、好ましくは溶媒の沸点で、恐らくは塩化ホスホリル、塩化チオニル、ｐ−１−ルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸のような縮合剤の存在下に、あるいはさらに水酸化ナトリウム、カリウムメチラートのような塩基の存在下に起こる。

一般式ｌの化合物のさらに好適な製造方法は、一般式Ｖ［式中、置換基Ｒ’−Ｒ ’およびｎは上記の意味を有する］のＮ−（オルトーニｌ−ロフェニル）−アミドの還元的閉環反応から成る。ニトロ基の還元は好ましくは水、エタノール、氷酢酸、酢酸二チルまたはジメチルポルムアミドのような溶媒中で、ラネーニッケル、白金、パラジウムのような触媒の存在下に水素を用いて、または酸の存在下に鉄、錫、亜鉛のような金属を用いて、または硫酸鉄（Ｉ［）、塩化錫（ＦＤ、硫酸ナトリウム、硫化水素ナトリウムのような塩を用いて、あるいはラネーニッケルの存在下にヒドラジンを用いて、０−２５０°Ｃの温度、好ましくは室温で実施される。この反応条件下で一般式Ｉの化合物への閉環か起こる。所望により、一般式１１１　と■■の化合物の反応に関して上述したような脱水剤の使用により反応を完結させることかできる。

一般式■の化合物は、一般式Ｖｌ・［式中、Ｒ’−Ｒ’は上記の意味を存する］のオルト−ニトロアニリンと、一般式１ｖの酸またはそれらの活性化誘導体（例えば酸塩化物）との反応により得られる。これらの反応はＤＥ−Ａ−３，８１８，８３０に記載されている。

一般式Ｖの化合物のさらに好適な製造方法は、一般式Ｖｆｌ：［式中、Ｒ’−Ｒ ’およびｎは上記の意味を有する］の化合物のニドｏ（ヒから成る。ニトロ化は硫酸中の硝酸を用いて一２０°Ｃないし＋５０″Ｃの温度で実施するのか好ましい。また、硫酸を使用せずに、その代わりに水、氷酢酸または無水酢酸中で、あるいはＰ、０５の存在下にＣＣ１，中のＮ２Ｏ５を用いて実施することもてきる。ニトロ化剤としては、さらに硝酸アセチルのような酸無水物、ＦｅＣｌ＋を伴うハロゲン化ニトリル、ＢＦ、を伴う硝酸メチル、あるいは〜０２ＢＦ、、Ｎｏ２ＰＦｉ、ＮＯ□ＣＦ、ＳＯ２のようなナトリウム塩を挙げることかできる。

ニトロ化には、Ｎ２Ｏ４供給剤として役立つ硝酸と亜硝酸の混合物も使用できる。

一般式Ｉの化合物はその後他の一般式Ｉの化合物に変換することかできる。

ａ）後続の変換は、置換基Ｒ’　、Ｒ５またはＲ６かベンジルオキシ基である一般式Ｉの化合物の、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６かヒドロキシル基である一般式Ｉの化合物への変換に関する。この変換反応はパラジウムや白金のような触媒の存在下て水素を用いて、あるし・は液体アンモニア中のナトリウムを用いて実施する。

ｂ）後続の変換はさらに、Ｒ４、Ｒ３またはＲ＠かヒドロキシル基である一般式Ｉの化合物の、Ｒ４、Ｒ５またはＲ＠がベンジルオキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノアルコキシ、カルボキシアルコキシ、フェニルアルコキシまたはア／Ｌコギジカルポニルアルコキシ基である化合物へのアルキル化に関する。このアノ１．キル化反応は好ましくはアセトン、エーテル、ヘシセン、トルエン、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、−３０°Ｃないし＋１００°Ｃ，存利には室温ないし１００°Ｃの温度て、水酸化カリウムのような塩基およびハロゲン化アルキルや硫酸アルキルのようなアルキル化剤の存在下に実施する。

Ｃ）後続の変換はさらに、Ｒ４かアルキルメルカプト基である化合物のその後の酸化による、Ｒ′かアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基である一般式■の化合物の製造に関する。この酸化反応は使用する酸化剤に応じて、例えば水、水／ピリジン、アセトン、氷酢酸、希硫酸またはトリフルオロ酢酸のような溶媒もしくは混合溶媒中、適切には一８ｏ　’ｃないし１００　’Ｃの温度で実施するのか好ましい。

一般式Ｉのアルキルスルフィニル化合物の製造において、酸化は適切には１当量の酸化剤、例えば氷酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸中０−２０°Ｃてもしくはアセトン中Ｏ〜６０℃で過酸化水素を用いて、あるいは氷酢酸またはｌ・リフルオロ酢酸中０−５０°Ｃて過ギ酸のような過酸を用いて、あるいは塩化メチレンまたはクロロホルム中−２０ないし６０°Ｃでｍ−クロロ過安息香酸を用いて、水性メタノールまたはエタノール中−１５ないし２５°Ｃてメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、氷酢酸または水性酢酸中の臭素を用いて、エタノール中のＮ −ブロモスクシンイミドを用いて、メタノール中−８０ないし一３０゛Ｃてｔ− ブチルハイポクロライドを用いて、水性ピリジン中０−５０　’Ｃてヨードベンゾジクロライドを用いて、氷酢酸中０−２０°Ｃて硝酸を用いて、氷酢酸中またはアセ１〜ン中０−２０°Ｃでクロム酸を用いて、あるいは塩化メチレン中−７０’Ｃで塩化スルフリルを用いて（ここで得られたチオニーテルル塩素複合体は水性エタノールで加水分解される）、実施される。

一般式Ｉのアルキルスルホニル化合物の製造において、酸化は適切には２当量以上の酸化剤、例えば氷酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸中２０−１００°ＣてもしくはアセＩ・ン中０−６０　’Ｃで過酸化水素を用いて、氷酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化メチレンまたはクロロホルム中０−６０°Ｃの温度で過ギ酸やｍ −クロロ過安息香酸のような過酸を用いて、あるいは氷酢酸中０−２０°Ｃで硝酸を用いて実施される。

ｄ）後続の変換はさらに、Ｒ４がヒドロキシル基である化合物と、一般式ｖｏｒ：Ｒ７−ＳＯＪ　（ＶＩＩＩ）Ｅ式中、Ｒ７はアルキル基またはトリフルオロメチル基を表す］のスルホン酸とを脱水剤および／または酸やアミンを活性化する試薬の存在下に、あるいはそれらの反応性誘導体とを反応させることによる、Ｒ４がアルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルカンスルホニルアミノまたはトリフルオロメタンスルホニルアミノ基である一般式ｒの化合物の製造に関する。

この反応は適切には塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンのような溶媒または混合溶媒中で、おそらく炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンのような酸結合剤（最後の２つは同時に溶媒としても使用できる）の存在下に、塩化チオニルや五塩化リンのような酸を活性化するまたは水を除去する試薬の存在下に実施されるが、好ましくは一般式ＶＩ１１の化合物の反応性誘導体を用いて、例えばその酸無水物またはメタンスルホン酸塩化物やエタンスルホン酸塩化物のようなハロゲン化物を用いて、０−１００°Ｃの温度て、有利には室温ないし５０°Ｃの温度で実施される。

ｅ）後続の変換はさらに、Ｒ４かカルボキシル基である化合物またはその反応性誘導体（例えばエステル、酸塩化物）と、一般式ＩＸＨＮＲ”Ｒ”　（ＩＸ）［式中、Ｒ８およびＲ’は同一であっても異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基を表す１のアミンまたはＲ４かカルボキシル基である場合はその反応性誘導体とを反応させることによる、Ｒ４かアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されたカルボニル基である一般式１の化合物の製造に関する。この反応は適切には塩化メチレン、エタノール、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、おそらく酸を活性化するまたは水を除去する試薬の存在下に、例えばクロロギ厳エチルエステル、塩化チオニル、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド７Ｎ− ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ、Ｎ ’−チオニルジイミダゾールもしくはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下に、あるいは三塩化リンのようなアミン基を活性化する試薬の存在下に、そしておそらく炭酸ナトリウムのような無機塩基またはトリエチルアミンやピリジン（これらは同時に溶媒としても役立つ）のような第三有機塩基の存在下に、− ２５ないし２５０°Ｃの温度で、しかし好ましくは一１Ｏ°Ｃないし使用する溶媒の沸点の温度で実施され、さらに反応中に生成した水は共沸蒸留により、例えば水分離器上でトルエンと加熱する二とにより、あるいは硫酸マグネシウムやモレキュラーシーブのような乾燥剤を加えることにより除去することができる。

しかしながら、この反応は特に有利には適当なハロゲン化物（例えばカルボン酸またはスルホン酸の塩化物）と適当なアミン（これは同時に溶媒としても役立つ）を用いて０−５０°Ｃの温度て実施される。

ｆ）後続の変換はさらに、Ｒ２かヒドラジノカルボニル基である一般式Ｉの化合物を得るためのＲ２かアルコキシカルボニル基である一般式Ｉの化合物の反応に関する。このために、エタノール、メタノール、氷酢酸のような溶媒中で小過剰のヒドラジン水和物を用いて室温ないし溶媒の沸点の温度で反応を実施する。

ｇ）後続の変換はさらに、Ｒ３かアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ベンジル、カルボキシアルキル、アルコキンカルボニルアルキルまたはジメチルオキソホスフィニルメチル基である化合物を得るためのＲ３か水素原子である一般式Ｉの化合物のアルキル化に関する。これらのアルキル化反応は好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、エーテル、ベンゼン、トルエン、キンレン、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、−３０’Ｃないし溶媒の沸点の温度て、有利には０−８０°Ｃて、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基の存在下に実施される。２相混合物、例えばトルエン／水酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム溶液、を使用する場合は、相間移動触媒を使用することが好適である。

（本質以下余白）本発明の趣旨により、以下の化合物を例としてあげる。

１、　２−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−２〜オキソ−（１）（）−６−インドリル）−ベンゾイミダゾール２、　２−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−２＝オキソ−（１１（）− ６−インドリル）−ベンゾイミダゾール３、　２−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６ −インドリル）−ベンゾイミダゾール４、　２−（３−メチル−３−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−２〜オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−ベンゾイミダゾール５、　２−（２’、３ ’−ジヒドロ−２′−オキソ−（１’　Ｈ）−スピロ〔シクロプロパン−１，３ ′−インドールツー６−イル）−ベンゾイミダゾール６、　２−（２’　、３’−ジヒドロ−２′−オキソ−（１’　Ｈ）−スピロ〔シクロブタン−１，３′−インドールツー６−イル）−ベンゾイミダゾ７、　２ −（２’　、３−ジヒドロ−２′−オキソ−（１′Ｈン−スピロ〔シクロヘキサン−１，３′−インドールツー６−イル）−ベンゾイミダゾ８゜　２−（３，３ −ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５ −トリフルオロメチルベンゾイミダゾール９、　２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−メチルベンゾイミダゾール１０、２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロー２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−フルオロベンゾイミダゾール１１、２−（３− メチル−２，３〜ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５−インドリル）−ベンゾイミダゾール１２．２−（３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５ −インドリル）−ベンゾイミダゾール１３、２−（３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５ −インドリル〉−ベンゾイミダゾール１４、２−（３−メチル−３−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５−インドリル）−ベンゾイミダゾール１５、２−（２’　、３’−ジヒドロ−２′−オキソ−（１’Ｈ）−スピロ［シクロプロパン−１，３ ′−インドール１−イル）−ベンゾイミダゾール１６、２−（２’　、３’−ジヒドロ−２′−オキソ−（１’Ｈ）−スピロ〔シクロブタン−１，３′−インドールツー５−イル）−ベンゾイミダゾール１７、２−（２’　、３−ジヒドロ−２′−オキソ−＜　１’　Ｈ）−スピロ〔シクロヘキサン−１，３′−インドールツー５−イル）−ヘンシイミダゾール１８、２−（３，３−ジメチル−２，３−ジしｌ’ｏ−２−オキソ−（］、ＩＨ −５−イン（・リル）−５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール１９、２− （３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５−インドリル）−５−メチルベンゾイミダゾール２０、２−（３，３−−ジメチル−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−（ｌｉ（）−５−インドリル）　、−５、、−ｑルオロヘンゾ・イミダゾール２１、２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−デトラヒｌ−ロー２−オキソ−７−キラリニル）−５−メ１ヘキ７ノ／＼ンゾイミダゾール２２、２−（４，４−ジメチル−１，２，３，，１−テトうしトロ−２− オキソーフーキツリニル）−４−メトキシヘンシイミダゾール２３、２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリニル） −５−クロロベンゾイミダゾール２４、２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリニル）−５−フルオロベンゾイミダゾール２５、２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−７−キラリニル）−５−メチルベンゾイミダゾール２６、２−（４，４− ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリニル）−５ −）リフルオロメチルベンゾイミダゾール２７、２−（１，４，４−トリメチル −１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−６−キラリニル）−５−メトキシベンゾイミダゾール２８゜２−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４− テトラヒドロ−２−才キソー６−キラリニル）−４−メトキシベンゾイミダゾール２９、２−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− オキソ−６＝キノリニル）−５−クロロベンゾイミダゾール３０、２−（１，４，４−１ヘリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー６−キラリニル）−５−フルオロベンゾイミダゾール３１．２−（１，４，４〜　トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−６＝キノリニル）−５−メチルベンゾイミダゾール３２、２−（１，４，４−）ジメチル−１，２，３，４− テト・ラヒトロー２−オキソー６−キノ′リニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール３３．２−（３，３−ジメチル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−メトキシベンゾイミダゾール３４、２−（３，３−ジメチル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −（ＩＨ−６−インドリル）−４−メＩ・キンベンゾイミダゾール３５、２−（３，３−ジメチル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ−６− インドリル戸５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール３６、２−（３，３− ジメチル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−２＝オキソ−（ＩＨ−６−インドリル）−５−メチルベンゾイミダゾール３７、２−（３，３−ジメチル−１＝エチル−２，３−ンヒＩ・ロー２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−フルオロベンゾイミダシーツｌ。

３８、２−（３，３−ジメチル−１−アリル−２，３−ジヒドロ−２−オキ゛ノー（１）１）−６−インドリル）−５−メトキシヘンシイミダゾール３９、２− （３，３−ジメチル十アリルー２，３−ジヒドロ−２−オキ′ノー（ＩＨ）−６ −インドリル）−４−メチルベンゾイミダゾールし４０、２−＜３．３−ジメチル−１−アリル−２，３−ジヒドロ−２−オキ゛７ノー（ＩＨ）−６−インドリル）−５−）リフルオロメチルヘンシイミダゾール４１、２−（３，３−ジメチルートアリルー２，３−ジヒドロ−２−オキ゛ノー（ＩＨ）−６−インドリル） −５−メチルベンゾイミダゾール４２、２−（３，３−ジメチル−１−アリル− ２，３−ジヒドロ−２−オキ′ノー（ＩＨ）−６−インドリル）−５−フルオロベンゾイミダゾール４３、２−（３，３−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフィニル、メチル−２゜３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル） −５−メトキシベンゾイミダゾール４４、２−（３，３−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフイニ／Ｌ・メチル− ２゜３−ジヒト″ｏ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−４−メトキシベ〉・シイミダゾール４５、２−（３，３−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフィニルメチル−３− ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−　トリフルオロメチルベンゾイミダゾール４６、　２−（３．３−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフィニ／Ｌメ千）ｂ −２。

３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−メチルベンゾイミダゾール４７、　２−（３．３−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフィニルメチル−２。

３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＬＨ）−６−インドリル）−５−フルオロベンゾイミダゾール４８、　２−（３．３−ジメチル−１−メチル−２．３−　ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−メトキシベンゾイミダゾール４９、　２ −（３．３−ジメチル−１−メチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ） −６−インドリル）−４−メトキシヘンシイミダゾール５０、　２−（３．３− ジメチル−１−メチル−２．３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−　１−リフルオロメチルベンゾイミダゾール５１、　２−（３．３ −ジメチル−ｌ−メチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）＝６−インドリル）−５−メチルベンゾイミダゾール５２、　２−（３．３−ジメチル−ｌ −メチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ＝（ＩＨ）−６−インドリル）−５− フルオロベンゾイミダゾールオルト−フェニレンジアミン（１．、３０　ｇ　、１２．０　ｍｍｏｌ）と４，４−ジメチル−１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２＝オキソ−７−キラリンカルボン酸（２．６０　ｇ　、１２．０　ｍｍｏｌ＋製法はＤＥ−Ａ−３．　８１８，　８３０を参照）を、ポリリン酸（５０ｇ）と五酸化ニリン（１０ｇ）の混合物中で１６０°Ｃで３時間攪拌する。８０− ９０°Ｃに冷却し、注意して氷と水をそれに加え、沈殿物を吸引濾過する。水（２００　ｍｌ）に取り、それに濃アンモニアを加え、吸引濾過し、残渣を加温エタノールに溶解し、濾過して結晶化する。無色の結晶を１２０　’Ｃて真空乾燥し、１モルあたり１／２モルの水をなお付着している、融点が３１４−３１６℃ の表題化合物１，３ｃｇ（３７％）を得る。

実施例２２−（４，４−ジメチル−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒト′０−２− オキソ−７−キラリニル）−ベンゾイミダゾールオルト−フェニレンジアミン（０，７ｇ、６．７　ｍ＋ｎｏｌ）と４．４−ジメチル−１＝エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリンカルポン酸（１，６ｇ、６．５　ｍｍｏｆ）、ポリリン酸（３０ｇ）と五酸化二２ノン（７ｇ）から、実施例１の方法により、融点２５７−２５９°Ｃの表題化合物１．３　ｇ　（６２％）を得る。

４．４−ジメチル−１〜エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリンカルボン酸を、以下のように、４．４−ジメチル−１，２，３，４ −テトラヒドロ−２−オキソーフーキツリンカルボン酸（ＤＥ−Ａ−３，８１８゜８３０ンと類似の方法により製造した：４．４〜ジメチルー１．２．３．４− テトラヒドロ−２〜オキソ−７−キラリンカルボニトリル（２，０ｇ　、　１０．０　ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（Ｉ　ｍｌ　、１２．０　ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１，７０ｇ　、　１２．０　ｍｍｏｌ）を６０℃で１時間攪拌し、それに再びヨードエタン（２ｍｌ　、　２４　ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２，５ｇ、　２５　ｍｍｏＬ）を加え６０’Ｃて１時間攪拌した。室温まで冷却し、溶液を水に混ぜ、沈殿物を吸引濾過して真空乾燥した。融点１２０−１２１°Ｃの４，４−ジメチル−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリンカルボニトリル（１，１ｇ、４８％）を得る。

４．４−ジメチル−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ− ７−キラリンカルボニトリル（３，７０ｇ　、　１６．２　ｍｍｏｌ）を２Ｎ　ＫＯＨ（１００ｍ＋　１）中で８０”Ｃで２時間攪拌した。２Ｎ　ＨＣＩで酸性にし、沈殿物を吸引Ｏ濾過し、自然乾燥し、融点２０２−２０４°Ｃの４，４− ジメチル十エチル〜ｌ、　２．３．４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリンカルボン酸（３，８ｇ１９５％）を得た。

ポリリン酸中で３．３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＬＨ）− ６−インドールカルボン酸Ｉ）　ル（２，６ｇ、　ＤＥ−Ａ−３，ＢＩＢ、　８３０＋＝製法か記載されている）とオルト−フェニレンジアミン（２，６ｇ）を１６０″Ｃて６時間加熱した。８０−９０°Ｃに冷却し、それに氷を加え、水で体積が１．２１になるように希釈し、濃アンモニアで中和した。ジク１　ロロメタン：メタノール・１０：ｌの混合物で抽出し、真空で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６ｏ、ジクロロメタン：メタノール、アンモニア＝２０：１）で精製した。０．４ｇの灰色の結晶を得、これをエタノール／水から再結晶した。融点３２６−３３０　’Ｃの表題化合物１９５　ｍｇを得た。

実施例４２−（３，３−ジメチル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ＞−６−インドリル）−ベンゾイミダゾール実施例１の方法により、オルト−フェニレンジアミン（１，５ｇ。

１４．０　ｍｍｏｌ）、３．３−ジメチル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−２ −オキソ−（ＩＨ）−６−インドールカルボン酸（３，３０ｇ、　１４．０ｍｍｏｌ）　、ポリリン酸（５０ｇ）と五酸化ニリン（１０ｇ）から、融点２６１− ２６３°ｃの表題化合物２．８０ｇ（６５％）を得た。

実施例５オルト−フェニレンジアミン（１，６２ｇ　、　１５．４　ｍｍｏｌ）、３．３ −ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５−インドールカルボン酸（３，０８ｇ　１１５．４　ｍｍｏｌ　ＳＲ，Ｆ、Ｍｏｏｒｅ、　Ｓ、Ｇ、Ｐ、　Ｐｌａｎｔ、、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　１９５１．３４７５により製造）、ポリリン酸（６３，５ｇ）および五酸化ニリン（１２，５ｇ）から実施例１と同様にして、収率８４％で融点２９６−２９８°Ｃの２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＩ（）−５−インドリル）−ベンゾイミダゾールを得る。

−７，７−シメチルー１，７−シヒドロー（５Ｈ）−ピロロ［２，３−ｆｌベンゾイミダゾール−６−オン５．６−ジアミツー３．３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＬＨ）−インドール（１，９０ｇ　、　ｔｏ、Ｏｍｍｏｌ　５ＥＰ−Ａ−０，１６１，６３２に製法が記載されている）と３．３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２ −オキソ−（ＩＨ）−６−インドールカルボン酸（２，１ｇ、　１０　ｍｍｏｌ、）を実施例１に記載されているように一緒に反応させ、１モルあたり水１モルをなお付着している、融点２６６−２６８°Ｃの表題化合物１．０ｇ（２８％）を得る。

４−クロロ−オルト−フェニレンジアミンと３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドールカルボン酸から実施例１の方法により、融点２８７−２８９℃の２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ〜（ＩＨ）−６−インドリル）−５〜クロロベンゾイミダゾールを収率６Ｉ％で得る。

実施例８２−（３，３−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフィニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（１１（）−５−インドリル）−ベンゾイミダゾール２− （３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５−インドリル）−ベンゾイミダゾール（２，００ｇ　、　７．２０　ｍｍｏｌ）、りａロメチルジメチルホスフィンオキシド（１，８２ｇ　、１４．４　ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１，９９ｇ　、　１４．４　ｍｍｏｌ）を９０°Ｃて１２時間攪拌した。室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に混ぜ、水相をクロマトグラフィーカラム（４０ｘ２５０　ｍｍ、　Ｌｉｃｈｒｏｐｅｐ　’　ＲＰ−１８、粒子サイズ１５−２５　μｍ　、　Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓ　ｔａｄ　ｔ　）にかけた。水で溶出して塩を除去し、メタノール／水（６０：４０　Ｖ／Ｖ＞の混合物で分離した。真空で溶出剤を除去し、融点３１７−３２１　’Ｃの表題化合物１．９ｇ（７３％）を得た。

３．３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ〜（ＩＨ）−６−インドールカルボン酸（６０ｇ）とチオニルクロライドを室温で１６時間攪拌し、真空で過剰のチオニルクロライドを除去し、トリエチルアミン（１，４ｍ１）を含むジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−メトキシ−オルト−フェニレンジアミン（０，６１ｇ）の懸濁液に茶色の残渣を少しずつ加えた。真空で溶媒を除去し、それにエタノール（１０ｍｌ）と濃塩酸（２ｍｌ）を加え、還流下で１時間沸騰するまで加熱した。真空て溶媒を除去し残渣（０，６５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、アンモニア）で精製した。適切な分画を蒸発させた後、融点８５−９０°Ｃの表題化合物３３０　ｍｇを得た。

実施例ｌ０２−（２’　、３’−ジヒドロ−２′−オキソ−（１’　Ｈ）スピロ［シクロペンタン−１，３′−インドール］−６−イル）−ベンゾイミダゾール実施例９に記載の方法により、２’　、３’−ジヒドロ−２′−オキソ−（１’　Ｈ）−スピロ−シクロペンタン−１，３′−インドール−６′−カルホン酸（２ｇ、　ＤＥ−Ａ−３，８１８，８３０に製法か記載されている）、チオニルクロライド（１０ｍｌ）　、オルト−フェニルジアミン（１，４３ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）　、トリエチルアミン（３，４ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）、から融点１６５−１７０°Ｃの表題化合物（ｏ、４６ｇ）を得た。

実施例１１２−（４，４−：）メチル−ｊ−ジメチルオキソホスフィニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリニル）−ベンゾイミダゾ−オルト−フェニレンジアミン（０，９ｇ、　７．８　ｍｍｏｌ）と４．４−ジメチル −１−ジメチルオキソホスフィニルメチル−１，２，３，４−テＬ・ジヒドロ− ２オキソ−７〜キノリンカルホン酸（２，４ｇ、７．８ｍｍｏりを、ポリリン酸（５０ｇ）ど五酸化ニリン（１０ｇ）の混合物中で１６０’Ｃて３時間攪拌した。８Ｃ１−９０°Ｃに冷却し、それに水を加えｎ−ブタノールで３回抽出した。

ブタノール相を順次アンモニア水と水で抽出し硫酸すＩ・リウムて乾燥した。濾過１７、真空で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、融点３８０−３８４°Ｃの表題化合物０．８ｇ（２７％）を得た。

前駆物質を以下のように得た：４．４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−７−キラリンカルボニトリル（７，５ｇ、　３７．５　ｍｍｏｌ）、クロロメチル−ジメチルホスフィンオキシト（９，５ｇ、　７５　ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０，４ｇ　。

７５　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中て１１０°Ｃて２．５時間攪拌し、それを水に注ぎ、沈殿を吸引濾過し、真空乾燥し、融点１８３− １８６°Ｃの４，４−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフィニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キラリンカルボニトリル（８，５ｇ、７５％）を得た。この化合物（８，２ｇ、２８　ｍｍｏｌ）を２Ｎ　ＫＯＨ（１５０ｍｌ）中で８０°Ｃて２時間攪拌した。２Ｎ　ＨＣＩで酸性にし、沈殿を吸引濾過し、自然乾燥し、融点２３５−２３８°Ｃの４，４−ジメチル−１−ジメチルオキソ−ホスフィニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−才キソー７−キラリンカルポン酸（７，７ｇ、８８％）を得た。

実施例５と同様にして、融点２６３−２６５°Ｃの２−（３，３−ジメチル−１ −エチル−２３３−ジヒドロ−２−オギソー（ＩＨ）−５−インドリル）−ヘンシイミダゾールを収率９０％で得る。

実施例４と同様にして、融点１．９７−２００°Ｃの２−（３，３−ジメチル− １−アリル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インド１１ノシ） −ヘンシイミダゾールを収率１７％で得る。

実施例１４２−（３，３−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフィニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−ベンゾイミダゾール３．３ −ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−インドール−６−カルボニトリルから実施例１１と同様にして、収率８１％で得られた３、３−ジメチル−１−ジメチル−オキソホスフィニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −（ＩＨ）−インドール−６−カルボニトリル（融５点＋６９−１７０°Ｃ）から、実施例ｊ１　と同様にして収率８２％て１昂られる３、３−ジメチル−１− ジメチルオキソホスフィニルメチル−２，３−ンヒトロー２〜オキソ−（ＩＨ） −インドール−６−カルボン酸（融点３００−３０３’Ｃ）とオルト−フェニレンジアミン　から実施例１１　と同様にして、融点３０４−３０７°Ｃの２−（３，３−ジメチル−１−ジメチルオキソホスフィニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−ヘンシイミダゾールを収率３９％で得る。

３−メトキシ−１，２−ジアミノベンゼンを用いた反応により、実施例９と同様にして、融点２２２−２２５°Ｃの２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−（１）１）−６−インドリル）−４−メトキシベンゾイミダゾールを収率４５％で得る。

実施例１６２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ｌ）ｌ）−６−インドリル）−５−ト’、１フルオロメチルベンゾイミダゾール４−トリフルオロメチル−１，２−ジアミノヘンセンを用いた反応により、実施例９と同様にして、融点２６８−２７０°Ｃの２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾールを収率３３％で得る。

４−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼンを用いた反応により実施例４と同様にして、融点３２９−３３２°Ｃの２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−（ＩＨ）−６〜インドリル）−５−フルオロヘンシイミダゾールを収率３０％で得る。

オルト−フェニレンジアミンと１．３．３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−２ −オキソ−（ＩＨ）−６−インドールカルボン酸を用いた反応により実施例４と同様にして、融点２６６−２６９°Ｃの２−（１，３，３−トリメチル−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル）−ベンゾイミダゾールを収率８０％で得る。

前駆物質を以下のように製造する：３．３−ジメチル−２，３−ジヒド０−２−才キソー（ＩＨ）−インドール−カルボニトリル（２８ｇ　５１５４　ｍｍｏｌ）と濃水酸化ナトリウムアルカリ液（５６ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）とトルエン（７０ｍｌ）の混合物中で、ヨードメタン（１４，１ｍｌ　、２２５ｍｍｏｌ）を滴下しなから温度を４５°Ｃに保って混合する。この温度で２時間攪拌し、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、沈殿生成物を吸引濾過し、水で洗った。融点１４３−１４５　’Ｃの１．３．３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドール−カルボニトリル２２．３ｇ（７４％）を得た。この化合物（１９ｇ、９５　ｍｍｏｌ）を２Ｎ　ＫＯＨ（７００ｍｌ）中で８０°Ｃで２時間攪拌した。６Ｎ　ＨＣＩで酸性にし、沈殿生成物を吸引濾過し、水で洗った。融点２５３−２５５°Ｃの１．３．３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ） −６−インドール−カルボン酸２０．１　ｇ（９７％）を得た。

実施例１９２−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５ −インドリル）−ベンゾイミダゾール１、３．３−　）リフチル−２，３−ジヒドロー２−オキソー（ＩＨ）−５−インドール−カルボン酸とオルト−フェニレンジアミンを反応させることにより実施例４と同様にして、融点２４３−２４５°Ｃの２−（１，３，３−トリメチル −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−５−インドリル戸ヘンシイミダゾールを得る。

実施例４と同様にして、融点２５６−２５９℃の２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ）−６−インドリル−５−メチルベンゾイミダゾールを収率４６％て得る。

量はＭｙｒｅｎｎｅ社（Ｒｏｅｔｇｅｎ）製のミニ赤血球層集計１′を用いて行った。測定指標として、この器具は凝集傾向か増加するにつれて増加する無次元の指数を示す。

研究は健康な供血者の血液で実施した。ヘモクリット（ｈａｅｍｏｃｒｉｔ）　４５％に調整した血液を対照溶液または被験物質溶液とインキュベートした。次いて赤血球凝集を測定した。各物質について、異なる供血者の血液で２回実験を行った。対照溶液の初期値と被験物質溶液の値との凝集指数の差を計算した。これらの値を以下の表に示す。

Ｖｅｎｏｒｕｔｏｎ　Ｒ（種々の０−（β−ヒドロキシエチル）〜ルトシドの混合物）は赤血球凝集傾向を阻害する２２と言われている。上記の実験方法において、１．７　Ｘｌ０−’Ｍの比較濃度の場合は、わずか−〇、４ユニツトの凝集指数の変化をもたらすにすぎない。濃度か１゜７　Ｘｌ０−３Ｍの場合でさえ、変化は−３，９＋／−０，９になるでけである。Ｖｅｎｏｒｕｔｏｎ　”と比較すると、前記の物質は赤血球凝集をかなり強く阻害する。

文献：１）　Ｋｉｅｓｅｗｅｔｔｅｒ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、Ｄａｓ　Ｍｉｎｉ−Ｅｒｙｔｈｒｏｚｙｔｅｎ−Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ：Ｅｉｎ　ｎｅｕｅｓ　Ｇｅｒａｔ　ｚｕｒ　５ｃｈｎｅｌｌｅｎ　Ｑｕａｎｔｉ−ｆｉｚｉｅｒｕｎｇ　ｄｅｓ　Ａｕｓｍａｓｓｅｓ　ｄｅｒ　Ｅｒｙｔｈｒｏｚｙｔｅｎ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　（ミニ赤血球凝集針：赤血球凝集度を迅速定量するための断器具）　、　Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｔｅｃｈｎｉｋ　２７　（１９８２）　９号ｐ、　２０９ −２１３゜２）　Ｓｃｈｍｉｄ−５ｃｈｏｎｂｅｉｎ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、一定の流動条件下でのヒト血液のマイクロレオロジーに対する０−（β−ヒドロキシエチル）−ルトシドの影響、　ＶＡＳＡ　４　（１９７５）　２６３−２７０゜表：凝集指数の差（Ａ２−ＡＩ）（本頁以下余白）悶紛膿査報告 −１−−＾沖−−１−　Ｋ丁／ＥＰ９０１０１６６３

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６ −アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはシアノ基、（ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１ −Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはヒドラジノ基で置換された）カルボニル基を表し、あるいはＲ１とＲ２は一緒になってＣ２− Ｃ６−アルキリデンまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキリデン基を表し、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７−スピロ環を形成し、ｎは０または１に等しく、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、べンジル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキソホスフィニルメチル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルトリフルオロメタンスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニルメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルメチルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルメチル基、（ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ基で置換された）カルボニル基、（アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基で置換された）スルホニル基、Ｃ１− Ｃ７−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ７−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル基、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ７−アルキニルオキシ、シアノ− Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲンまたはイミダゾリル基を表し、あるいは２個のオルト位の置換基Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＣ−原子と一緒になって、１−２個の酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子を含む５−または６−員の複素環を形成し、ここでｎ＝０の場合、ベンゾイミダゾール環は２，３−ジヒドロインドール−２−オンの４−、５−、６−または７−位に結合し、ｎ＝１の場合は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンの５−、７−、８− 位に、またはＲ３が水素原子でないときには６−位にも結合する］のビシクロベンゾイミダゾール、またはそれらの生理学的に適合しうる塩および光学異性体。
２．Ｒ１またはＲ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７−スピロ環を形成している、請求項１の式Ｉのビシクロベンゾイミダゾール。
３．ｎは０を表し、Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６− アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ベンジル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキソホスフィニル−Ｃ１ −Ｃ６−アルキル基を表し、ここでベンゾイミダゾール環は２，３−ジヒドロインドール−２−オンの４−，５−，６−または７−位、特に５−または６−位に結合する、請求項１または２の式Ｉのビシクロベンゾイミダゾール。
４．ｎは１を表し、Ｒ３は水素原子または、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ベンジル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル− Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキソホスフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、ここでベンゾイミダゾール環は２，３−ジヒドロインドール−２−オンの５−、７−または８−位、特に７−位に結合する、請求項１または２の式Ｉのビシクロベンゾイミダゾール。
５．ｎは１を表し、Ｒ３はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ベンジル、カルボキシ− Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキソホスフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、ここでベンゾイミダゾール環は２，３−ジヒドロインドール−２− オンの５−、６−、７−または８−位、特に６−または７−位に結合する、請求項１または２の式Ｉのビシクロベンブイミダゾール。
６．Ｒ４は水素、アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、アルキルスルフェニルメチル、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルホニルメチル、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アルキル−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノまたはＮ−アルキル−トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、（ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基により置換された）カルボニル基、または（アミノ、ジアルキルアミノまたはモルホリノ基により置換された）スルホニル基（前記アルキル部分はそれぞれ、好ましくは１−４個の、特に１または２個の炭素原子を含む）、ニトロ、シアノまたはアルキルアミノスルホニル基（１−４個の炭素原子を含む）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノまたはＮ−アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基（前記アルキル部分はそれぞれ、好ましくは１−４個の、特に１または２個の炭素原子を含む）、アミノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基（好ましくは１−３個の炭素原子を含む）、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノメチルオキシまたはメトキシカルボニルメチルオキシ基、トリフルオロメチル基、１−イミダゾリル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ５は水素、ヒドロキシル基、アルキル基（１ −３個の炭素原子を含む）、アルコキシまたはジアルキルアミノ基（各アルキル部分に好ましくは１−４個の、特に１または２個の炭素原子を含む）、またはハロゲン原子を表し、Ｒ６はアルコキシ基を表し、あるいは２個のオルト位の置換基Ｒ４とＲ５は複素環を表し、これによりこの環は、１または２個のＣ１−Ｃ６ −アルキルで置換されていてもよいメチレンジオキシベンゾイミダゾール、エチレンジオキシベンゾイミダゾールおよび１，５−ジヒドロピロロ−［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール−６−オンより成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１−５のいずれか１項の式Ｉのビシクロベンゾイミダゾール。
７．Ｒ４は水素、アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルメチルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルメチルアミノ、メチルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アセチルアミノ、メチルメルカプト、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシル、アリルオキシ、メチル、メトキシ、プロパルギルオキシ、シアノメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、シアノ、クロロ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルまたは１−イミダゾリル基を表し、Ｒ５は水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ジメチルアミノ基または塩素を表し、Ｒ６は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２はメチル、エチルまたはイソプロピル基を表し、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合しているＣ−原子と一緒になってスピロシクロペンチル環を表し、Ｒ３は水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブテニル、アリル、エトキシカルボニルまたはジメチルオキソホスフィニルメチル基を表すことを特徴とする、請求項１−５のいずれか１項のビシクロベンゾイミダゾール。
８．以下の化合物：２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−７−キノリニル）−ベンゾイミダゾール、２−（４，４−ジメチル−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−７−キノリニル）−ベンゾイミダゾール、２−（３，３−ジメチル−１− エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（１Ｈ）−６−インドリル）−ベンゾイミダゾール、２−（３，３−ジメチル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（１Ｈ）−６−インドリル）−ベンゾイミダゾール、２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（１Ｈ）−６−インドリル）−５−クロロベンゾイミダゾール、または２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（１Ｈ）−６−インドリル）−５−フルオロベンゾイミダゾール、より成る群から選ばれる、請求項１−７のいずれか１項の式Ｉのビシクロベンゾイミダゾール。
９．ａ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の意味を有する］の化合物を、式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１−Ｒ３およびｎは上記の意味を有する］の二環式カルボン酸と、それ自体既知の方法により脱水剤の存在下で反応させるか、またはｂ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物を、場合により脱水剤の存在下で、還元により環化する、そして場合により斯く製造した式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換することを特徴とする、請求項１−８のいずれか１項記載の式Ｉのビシクロベンゾイミダゾールの製造方法。
１０．通常の製剤上の担体と補助物質に加えて、請求項１−８のいずれか１項記載の化合物少なくとも１種を含む医薬組成物。
１１．赤血球または血小板凝集の低下を示す疾病の治療用医薬組成物を調製するための、請求項１−８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
１２．赤血球または血小板凝集の低下を示す疾病の治療用医薬組成物を調製するための、式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６ −アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはシアノ基、（ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１ −Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはヒドラジノ基で置換された）カルボニル基を表し、あるいはＲ１とＲ２は一緒になってＣ２− Ｃ６−アルキリデンまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキリデン基を表し、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７−スピロ環を形成し、ｎは０または１に等しく、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ベンジル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキソホスフィニルメチル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルトリフルオロメタンスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニルメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルメチルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニルメチル基、（ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ基で置換された）カルボニル基、（アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基で置換された）スルホニル基、Ｃ１− Ｃ７−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ７−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル基、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ７−アルキニルオキシ、シアノ− Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲンまたはイミダゾリル基を表し、あるいは２個のオルト位の置換基Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＣ−原子と一緒になって、１−２個の酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子を含む５−または６−員の複素環を形成する］の化合物、またはそれらの生理学的に適合しうる塩および光学異性体の使用。