JP5061097B2 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)アンタゴニスト活性を有する新規な含窒素縮合複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(以下、「CRF」と略記する)は、41個のアミノ酸からなる神経ペプチドであり、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の放出を促進するペプチドとして脳下垂体から単離され、精製された。最初、その構造はヒツジ視床下部から決定され、その後、その存在はラットまたはヒトにおいても確認され、その構造が決定された(非特許文献1〜3参照)。アミノ酸配列は、ヒトとラットにおいて同じであるが、ヒツジでは7個のアミノ酸が異なっている。CRFは、プレプロ型CRFのカルボキシ末端として合成され、切断されて分泌される。CRFペプチドおよびそのmRNAは、視床下部および脳下垂体中に最も多量に存在し、脳内、例えば、大脳皮質、小脳、海馬および扁桃体などに広く分布している。また、末梢組織においては、その存在が、胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓、皮膚および消化管において確認されている(非特許文献4〜7参照)。CRFレセプターは、7回膜貫通Gタンパク質共役型レセプターであり、CRF1およびCRF2の2つのサブタイプが存在している。CRF1は、主として大脳皮質、小脳、嗅球、脳下垂体および扁桃核に存在することが報告されている。一方、CRF2レセプターは、CRF2αおよびCRF2βの2つのサブタイプを有している。CRF2αレセプターは、視床下部、中隔野および脈絡叢内に多く分布しており、CRF2βレセプターは、主に骨格筋のような末梢組織に存在し、脳の血管に分布することが明らかにされた(非特許文献8〜10参照)。各レセプターは生体内での分布が異なるため、その役割もまた異なることが判る(非特許文献11参照)。
CRFの生理的作用としては、内分泌系に対する作用が知られており、視床下部におけるストレスに応答してCRFが産生されて分泌され、そして脳下垂体に作用してACTHの放出を促進する(非特許文献12参照)。内分泌系に対する作用に加え、CRFは脳における神経伝達物質または神経調節因子として作用し、電気生理学、自律神経およびストレスに対する行動を統合する(非特許文献13,14参照)。CRFがラットのような実験動物の脳室に投与されると、不安行動が観察され、正常動物と比較するとCRF過剰発現マウスではさらに多くの不安行動が観察される(非特許文献15〜17参照)。また、ペプチド作動性CRFレセプターアンタゴニストのα−ヘリカルCRF(9−41)は、動物モデルにおいて抗不安作用を奏する(非特許文献17,18参照)。ラットの血圧、心拍数および体温は、ストレスまたはCRF投与によって増加するが、ペプチド作動性CRFアンタゴニストのα−ヘリカルCRF(9−41)は、ストレスによる血圧、心拍数および体温の上昇を抑制する(非特許文献19参照)。ペプチド作動性CRFレセプターアンタゴニストのα−ヘリカルCRF(9−41)は、アルコールやコカインなどの依存性薬物の中薬による異常行動を抑制する(非特許文献20,21参照)。さらに、ラットにおいて、CRF投与により学習および記憶が促進されることが報告されている(非特許文献22〜24参照)。
CRFは、生体におけるストレス応答と関連しているため、ストレスが関与したうつ病や不安症に関する臨床報告がある。うつ病患者の脳脊髄液中のCRF濃度は、正常者のCRF濃度に比べて高く(非特許文献25参照)、うつ病患者の視床下部におけるCRFのmRNA濃度は、正常者のそれに比べ増加している(非特許文献26参照)。うつ病で自殺した患者の大脳皮質のCRF結合部位は減少している(非特許文献27参照)。CRF投与による血漿ACTH濃度の増加は、うつ病患者においては小さい(非特許文献28参照)。パニック症患者において、CRF投与による血漿ACTH濃度の増加は小さい(非特許文献29参照)。強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、トゥレット症候群などのようなストレスによって誘発された不安症の患者の脳脊髄液中のCRF濃度は、正常者のそれと比較して高い(非特許文献30〜32参照)。統合失調症患者の脳脊髄液のCRF濃度は、正常者のそれと比較して高い(非特許文献33,34参照)。このように、ストレスが関与する精神病において、CRFを介する生体応答系に異常が存在することが報告されている。
内分泌系に対するCRFの作用は、CRF遺伝子導入動物の特徴および実験動物の行動から推定することができる。CRF過剰発現マウスにおいては、ACTHおよび副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、筋肉の萎縮症、脱毛症、不妊症などのようなクッシング症候群に類似した異常が観察される(非特許文献35参照)。CRFは、ラットのような実験動物における摂食を阻害する(非特許文献36,37参照)。また、ペプチド作動性CRFアンタゴニストのα−ヘリカルCRF(9−41)は、実験モデルでストレス負荷による摂食の減少を阻害した(非特許文献38参照)。CRFは、遺伝性肥満動物の体重増加を阻害した(非特許文献39参照)。神経性の摂食障害の患者において、CRF投与による血漿中のACTHの増加は小さい(非特許文献40参照)。低いCRF値が肥満症候群と関連することが判る(非特許文献41参照)。セロトニン再取込み阻害剤の摂食抑制および体重減少作用は、CRFの放出を介して働くという可能性が示唆された(非特許文献42参照)。
CRFは、ストレスまたは炎症に関与する消化管運動と中枢的または末梢的に関連している(非特許文献43参照)。CRFは、中枢的または末梢的に作用し、胃の収縮性を弱め、胃の排出力を減少させる(非特許文献44,45参照)。また、ペプチド作動性CRFアンタゴニストのα−ヘリカルCRF(9−41)は、開腹手術による胃の機能低下に対して修復作用を有する(非特許文献46参照)。CRFは、胃の重炭酸イオンの分泌を抑制し、胃酸分泌を減少させ、低温抑制ストレスに起因する潰瘍を抑制する(非特許文献46参照)。さらに、ペプチド作動性CRFアンタゴニストのα−ヘリカルCRF(9−41)は、抑制ストレスによる胃酸分泌減少、胃排出減少、小腸輸送減少および大腸の輸送強化に対して抑制作用を示す(非特許文献47参照)。健康な人において、精神的ストレスが、不安症および腸拡張に起因するガスおよび腹痛を増加させ、CRFは、不快の閾値を減少させる(非特許文献48,49参照)。過敏性腸症候群の患者においては、大腸運動は、健康な人と比較して、CRF投与によって過度に強化される(非特許文献50参照)。
CRFが炎症によって誘発され、炎症反応に関与していることは、実験動物の研究および臨床研究から報告されている。実験動物の炎症部位および関節リウマチ患者の関節滑液において、CRFの産生は、局所的に増加している(非特許文献51〜53参照)。CRFは、肥満細胞の脱顆粒を誘発し、血管透過性を高める(非特許文献54,55参照)。CRFは、また、自己免疫性甲状腺炎患者の甲状腺においても見出すことができる(非特許文献56参照)。CRFを実験的な自己免疫脳脊髄膜炎ラットに投与すると、麻痺のような症状の進行が著しく阻害された(非特許文献57参照)。ラットにおいて、Tリンパ球増殖およびナチュラルキラー細胞活性のような免疫応答活性は、CRF投与またはストレス負荷によって減少する(非特許文献58参照)。
上記の報告から、CRFレセプターアンタゴニスト化合物は、CRFが関与する種々の疾患の治療または予防に優れた効果を奏することが期待される。
CRFアンタゴニストとしては、例えば、ペプチド性CRFレセプターアンタゴニストが報告されているが、これらはヒトまたは他の哺乳動物のCRFまたは関連ペプチドのアミノ酸配列の一部が改変または欠損しており、また、ACTH放出抑制作用および抗不安作用などの薬理作用を示すことが報告されている(非特許文献59〜61参照)。しかしながら、生体における経口投与での化学的安定性および吸収性、バイオアベイラビリティおよび大脳内移動性などの薬物動態的観点からは、ペプチド誘導体は医薬としての利用価値が低い。
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本発明は以下を提供する。
(1)式(I):
Figure 0005061097
[式中、Rは、置換されていてもよい炭化水素基(hydrocarbyl)、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基(heteroaryl)またはアシル(ただし、メチルおよびトリフルオロメチルは除く);
は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基(ただし、2−[2−(1,1−ジメチルエチル)フェニルオキシ]−3−ピリジニルは除く);
Xは、酸素、硫黄または−NR−(式中、Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである);
、YおよびYは、各々、置換されていてもよい炭素または窒素(ただし、Y、YおよびYの窒素は1個以下);および
Zは、結合手、−CO−、酸素、硫黄、−SO−、−SO−、−NR−、−NR−alk−、−CONR−または−NRCO−(式中、alkは、置換されていてもよいC1−4アルキレンであり、Rは、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)である]で示される化合物(ただし、
(i)Xが−NH−であり、かつRが置換されていてもよいチオフェン環である化合物、
(ii)Rがシアノであり、かつYが3個の置換基(一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい)で置換されたメチルにより置換された炭素である化合物、
(iii)a)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
b)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、および
c)6−{[(アリルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、
(iv)4−({2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
(v)Rが、置換された芳香族複素環基−メチルであり、かつRが1位に置換基を有する4−ピペリジニルである化合物、
(vi)Rが置換された8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−7−イルである化合物、および
(vii)7−エチル−1−メチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンおよび7−エテニル−1−メチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンを除く);
またはその塩;
(2)上記(1)記載の化合物のプロドラッグ;
(3)Rが置換されていてもよい非環式分枝C3−11炭化水素基である上記(1)記載の化合物;
(4)Rが置換されていてもよいC6−10アリールである上記(1)記載の化合物;
(5)Rが、置換されていてもよい炭素原子で結合した5〜14員の複素環基または窒素原子で結合した5〜10員の芳香族複素環基である上記(1)記載の化合物;
(6)Xが−NR−(式中、Rは上記(1)記載と同意義である)である上記(1)記載の化合物;
(7)Rが、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである上記(6)記載の化合物;
(8) YがCR3a、YがCR3b、およびYがCR3c(式中、R3a、R3bおよびR3cは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいC1−4炭化水素基、置換されていてもよいC1−4炭化水素基−オキシ(hydrocarbyloxy)、置換されていてもよいC1−4炭化水素基−チオ(hydrocarbyloxythio)、置換されていてもよいアミノまたは4個までの炭素原子を含有するアシルである)である上記(1)記載の化合物;
(9) R3aが水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−3アルキル、または置換されていてもよいC1−3アルコキシ、R3bが水素、およびR3cが水素である上記(8)記載の化合物;
(10)R3aが、塩素、臭素、メトキシまたはメチルである上記(9)記載の化合物;
(11)Y、YおよびYの一つが窒素である上記(1)記載の化合物;
(12)Rが、置換されていてもよいC6−10アリールまたは置換されていてもよい5〜8員の複素環基である上記(1)記載の化合物;
(13)Rが、2,4,6−三置換、2,4,5−三置換または2,4−二置換されたフェニルである上記(1)記載の化合物;
(14)Zが、−NR−(式中、Rは上記(1)と同意義である)、または酸素である上記(1)記載の化合物;
(15)Rが水素である上記(14)記載の化合物;
(16) N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、もしくは
4−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンまたはこれらの塩である上記(1)記載の化合物;
(17)式:
Figure 0005061097
[式中、Lはハロゲン原子、スルホニルオキシ基およびアシルオキシ基から選択される脱離基であり、他の記号は上記(1)記載と同意義である]で示される化合物を、式:
Figure 0005061097
[式中、各記号は上記(1)記載と同意義である]で示される化合物と反応させることを特徴とする上記(1)記載の化合物の製造方法;
(18)上記(1)記載の化合物を含有する医薬組成物;
(19)式(I’):
Figure 0005061097
[式中、Rは、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、芳香族複素環窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシル;
は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基;
Xは、酸素、硫黄または−NR−(式中、Rは、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである);
、YおよびYは、各々、置換されていてもよい炭素または窒素(ただし、Y、YおよびYの窒素は1個以下ある);
Zは、結合手、−CO−、酸素、硫黄、−SO−、−SO−、−NR−、−NR−alk−、−CONR−または−NRCO−(式中、alkは置換されていてもよいC1−4アルキレンであり、Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)である]で示される化合物またはその塩であるCRFレセプターアンタゴニスト;
(20)上記(19)記載のCRFレセプターアンタゴニストの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするCRFレセプターが関与する疾患の治療または予防方法;
(21)治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記(20)記載の方法;
(22)CRFレセプターが関与する疾患の予防または治療薬を製造するための上記(19)記載のCRFレセプターアンタゴニストの使用;
(23)治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記(22)記載の使用;
(24)上記(19)記載のCRFレセプターアンタゴニストを含有するCRFレセプターが関与する疾患の予防または治療用の医薬組成物;および
(25)治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記(24)記載の医薬組成物等。
本明細書において、用語「炭化水素基」は、炭素および水素のみを含有する一価の基を意味する。
式(I)および(I’)において、Xは、酸素、硫黄または−NR−(式中、Rは、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)を示す。すなわち、式(I)および(I’)における5員環としては、オキサゾール環、チアゾール環およびイミダゾール環が挙げられる。
式:−NR−のRで表される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい脂環式−脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式−脂環式炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族−脂肪族炭化水素基(アラルキル基)等が挙げられる。
該脂肪族炭化水素基としては、1〜8個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基(例、アルキル基)、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等;および2〜8個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素基(例、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジイニル基等)、例えばビニル、アリル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、2,4−ヘキサジイニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル等が挙げられる。
該脂環式炭化水素基としては、3〜7個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基(例、シクロアルキル基等)、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等;3〜7個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基(例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等)、例えば1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘプテニル、3−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプタジエニル等;部分飽和縮合二環式炭化水素基[好ましくは、C9−10部分飽和縮合二環式炭化水素基等(ベンゼン環が5または6員の非芳香族環状炭化水素基に結合したものを含む)]、例えば1−インデニル、2−インデニル、1−インダニル、2−インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル、1,2−ジヒドロ−1−ナフチル、1,2−ジヒドロ−2−ナフチル、1,4−ジヒドロ−1−ナフチル、1,4−ジヒドロ−2−ナフチル、3,4−ジヒドロ−1−ナフチル、3,4−ジヒドロ−2−ナフチル等が挙げられる。該脂環式炭化水素基は、架橋していてもよい。
該脂環式−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基と上記脂肪族炭化水素基が結合したもの、例えば、4〜14個の炭素原子を有するもの、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、3−シクロペンテニルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、2−(3,4−ジヒドロ−2−ナフチル)エチル、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル、2−(3,4−ジヒドロ−2−ナフチル)エテニル等(例、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル基、C3−7シクロアルケニル−C1−4アルキル基、C3−7シクロアルキル−C2−4アルケニル基、C3−7シクロアルケニル−C2−4アルケニル基、C9−10部分飽和縮合二環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分飽和縮合二環式炭化水素−C2−4アルケニル基等)が挙げられる。
該脂環式−脂環式炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基から選択される2個のC3−7シクロアルキルで置換されたC1−4アルキル基、例えば、式:
Figure 0005061097
で表される基が挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、6〜10個の炭素原子を有するアリール基(5〜6員の非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合しているものを含む)、例えばフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、4−インデニル、5−インデニル、4−インダニル、5−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−1−ナフチル、5,6−ジヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−3−ナフチル、5,6−ジヒドロ−4−ナフチル等が挙げられる。
該芳香族−脂肪族炭化水素基としては、7〜14個の炭素原子を有するアラルキル基(C6−10アリール−C1−4アルキル基)、例えばフェニル−C1−4アルキル基、例、ベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル等;ナフチル−C1−4アルキル基、例えばα−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等;C6−10アリール−C2−4アルケニル基、例えばフェニル−C2−4アルケニル基、例、スチリル、シンナミル等が挙げられる。
上記「炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、(1)置換されていてもよい複素環基、(2)置換されていてもよいスルフィニル基、(3)置換されていてもよいスルホニル基、(4)置換されていてもよいヒドロキシル基、(5)置換されていてもよいチオール基、(6)置換されていてもよいアミノ基、(7)アシル基、(8)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、(9)置換されていてもよいホスホリル基等が挙げられる。
上記(2)置換されていてもよいスルフィニル基、(3)置換されていてもよいスルホニル基、(4)置換されていてもよいヒドロキシル基、(5)置換されていてもよいチオール基および(6)置換されていてもよいアミノ基の「置換基」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基が挙げられる。該置換されていてもよい炭化水素基の「炭化水素基」としては、上記で例示したものが挙げられる。かかる炭化水素基は、置換可能な位置で1個以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としての置換されていてもよい炭化水素基の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、チオール、アミノおよびカルボキシルが挙げられる。
上記(2)の置換されていてもよいスルフィニル基としては、具体的にはC1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等)およびC6−10アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等)が挙げられる。
上記(3)の置換されていてもよいスルホニル基としては、具体的にはC1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等)およびC6−10アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等)が挙げられる。
上記(4)の置換されていてもよいヒドロキシル基としては、具体的には、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ等)およびC6−10アリールオキシ(例、フェノキシ、ナフトキシ等)が挙げられる。
上記(5)の置換されていてもよいチオール基としては、具体的には、チオール、C1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等)およびC6−10アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等)が挙げられる。
上記(6)の置換されていてもよいアミノ基としては、具体的には、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等)、ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等)等が挙げられる。
上記(7)のアシル基としては、Rに関するアシル基と同様の基が挙げられる。
上記(8)のエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基のエステル基またはアミド基としては、上記(4)の置換されていてもよいヒドロキシル基の置換基と同様の置換されていてもよい炭化水素基とのエステル基または上記(6)の置換されていてもよいアミノ基とのアミド基が挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、具体的には、カルボキシル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、C6−10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等)等が挙げられる。
アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、具体的には、カルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、C6−10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、5〜6員の複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)等が挙げられる。
式:−NR−のRで表される「アシル」としては、ホルミル、およびカルボニル基がC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−7シクロアルキル基、C5−7シクロアルケニル基または芳香族基(例、フェニル基、ピリジル基等)と結合した基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル等)等が挙げられる。
は、好ましくは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニルであり、より好ましくは、水素、C1−10アルキルである。
具体的には、Rとしては、メチル、エチル、ヒドロキシエチル等が好ましい。
式(I)および(I’)におけるRは、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシルである。ここで、該「炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基」の用語「炭素原子で結合した」とは、Rが、Rの複素環基の炭素原子を介して式(I)で示される縮合二環式環に結合していることを意味する。また、「窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基」の用語「窒素原子で結合した」とは、Rが、Rの芳香族複素環基の窒素原子を介して式(I)で示される縮合二環式環に結合していることを意味する。
の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Rの置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の基が挙げられる。
の「炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基」における「置換されていてもよい複素環基」としては、Rの置換されていてもよい複素環基について後述するものと同様の基が挙げられる。
の「窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基」における「芳香族複素環基」としては、1個の窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜10員の芳香族複素環基(例、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル等)が挙げられる。該芳香族複素環基は、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C5−7シクロアルキル、C6−10アリール(該アリールは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1または2個の置換基を有していてもよい)、C7−14アラルキル(該アラルキルは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1または2個の置換基を有していてもよい)、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C6−10アリールオキシ(該アリールオキシは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1または2個の置換基を有していてもよい)、C7−14アラルキルオキシ、C6−10アリール−カルボニル、カルボキシル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、C6−10アリール−カルバモイル、アミノ、C6−10アリール−カルボニルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ、C6−10アリールチオ、C6−10アリールスルホニル、シアノ、5〜7員の複素環基およびオキソからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
の「アシル」としては、Rのアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
これらの中でも、式(I)および(I’)におけるRは、好ましくは、置換されていてもよい非環式で分枝したC3−14炭化水素基(好ましくは、2−プロピル、3−ヘキシル、3−ペンチル、4−ヘプチルなどの非環式分枝C3−7炭化水素基等)、置換されていてもよいC6−10アリール、炭素原子で結合した置換されていてもよい5〜14員の複素環基または窒素原子で結合した置換されていてもよい5〜10員の芳香族複素環基である。
式(I)および(I’)におけるRは、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。
の「置換されていてもよい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」としては、C3−7シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等)、C3−7シクロアルケニル基(例、1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘプテニル、3−シクロヘプテニル等)、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、4−インデニル、5−インデニル、4−インダニル、5−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−1−ナフチル、5,6−ジヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−3−ナフチル、5,6−ジヒドロ−4−ナフチル等の6〜10個の炭素原子を有するアリール基(5〜6員の非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合したものを含む)、などが挙げられる。
の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、(i)1個の硫黄原子、1個の窒素原子または1個の酸素原子を含有する5〜7員の複素環基、(ii)2〜4個の窒素原子を含有する5〜6員の複素環基、(iii)1〜2個の窒素原子および1個の硫黄または酸素原子を含有する5〜6員の複素環基、(iv)窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する8〜12員の縮合二環式または三環式複素環基等が挙げられる。また、(i)〜(iv)に例示した各複素環基は、飽和または不飽和の複素環基であってもよく、不飽和複素環基は、芳香族または非芳香族のいずれであってもよい。
の置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、芳香族単環式複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
置換されていてもよい複素環基の複素環基の具体例としては、(i)芳香族単環式複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等)および(ii)非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等)、および(iii)8〜12員の二環式または三環式複素環基などの縮合複素環基、(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリニル等)が挙げられる。
における上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」および「複素環基」は、Rの置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の置換基を有していてもよく、さらに、それらの置換基としてRの置換されていてもよい炭化水素基と同様の基を有していてもよい。
また、Rの「置換されていてもよい環状炭化水素基」における「環状炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の2個の置換基は、互いに結合して、環状炭化水素基または複素環基と縮合環を形成してもよい。縮合環の例としては、例えば、8〜12員の芳香族縮合複素環基(好ましくは、ベンゼン環と縮合した上記5または6員の芳香族単環式複素環基からなる複素環基、あるいは同じまたは異なる上記5または6員の芳香族単環式複素環基と縮合した上記5または6員の芳香族単環式複素環基からなる複素環基)などの芳香族縮合複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル等)等が挙げられる。
さらに、Rの「置換されていてもよい環状炭化水素基」における「環状炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の置換基は、式(I)または(I’)のZにおける置換基:−NR−、−NR−alk−、−CONR−または−NRCO−のRと一緒になって、Rの環状炭化水素基または複素環基と含窒素縮合環を形成してもよい。縮合環の例としては、例えば、ベンゼン環が1個の窒素原子を含有する飽和単環式複素環基と縮合して形成される、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニル等の8〜12員の二環式複素環基が挙げられる。
上記「縮合環」および「含窒素縮合環」は、さらに、各々置換されていてもよいアシル(例、アセチル、プロピオニル等)、アミド(例、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル等)、アミン(例、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ等)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素等)、低級アルキル(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル等)および低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等)から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。
中でも、Rは、好ましくは、置換されていてもよいC6−10アリール(より好ましくは、フェニル)または置換されていてもよい5〜8員(より好ましくは、5〜6員)の複素環基(より好ましくは、ピリジル)である。Rは、より好ましくは、2または3個の置換基で2,4−二置換、2,4,6−三置換または2,4,5−三置換されたフェニル、あるいは2または3個の置換基で二置換または三置換されたピリジルである。フェニルおよびピリジルの置換基は、同じであっても、異なっていてもよく、その例としては、各々置換されていてもよいアシル(例、アセチル、プロピオニル等)、アミド(例、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル等)、アミン(例、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ等)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素等)、低級アルキル(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル等)および低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等)が挙げられる。
式(I)および(I’)において、YはCR3aまたは窒素、YはCR3bまたは窒素、YはCR3cまたは窒素(式中、R3a、R3bおよびR3cは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素基オキシ、置換されていてもよい炭化水素基チオ、置換されていてもよいアミノまたはアシルである)である(ただし、Y、YおよびYの窒素は1個以下である)。
式(I)および(I’)のY、YおよびYを有する6員環は、ベンゼン環およびピリジン環などの1個以下の窒素原子を含有する環である。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくは、塩素および臭素である。
3a、R3bおよびR3cにおける「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Rの置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の基が挙げられる。中でも、置換されていてもよいC1−3アルキルが好ましく、非置換C1−3アルキル、ヒドロキシで置換されたC1−3アルキルおよびアミン(例、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ピロリジン等)で置換されたC1−3アルキルがより好ましい。
3a、R3bおよびR3cの該「置換されていてもよい炭化水素基−オキシ」および「置換されていてもよい炭化水素基−チオ」の炭化水素基としては、Rの置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の基が挙げられる。特に、1〜4個の炭素原子を有する炭化水素基が好ましい。
中でも、置換されていてもよいC1−3アルコキシが好ましく、置換C1−3アルコキシおよびハロゲン化置換C1−3アルコキシがより好ましく、特に、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが好ましい。
3a、R3bおよびR3cの「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ基、N−モノ−置換アミノ基、およびN,N−ジ−置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例、C1−8アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−7シクロアルケニル基、C1−4アルキル基を有していてもよいC6−10アリール基等)、置換されていてもよい複素環基(例、Rの置換されていてもよい複素環基と同様の基)、または式:−COR3d(式中、R3dは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を表す。R3dの「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」に関しては、Rの「置換されていてもよい炭化水素基」またはRの「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい)、好ましくは、C1−10アシル基(例、C2−7アルカノイル、ベンゾイル、ニコチノイル等)の1または2個の置換基を有するアミノが挙げられる。それらの具体的な例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等が挙げられる。
また、該置換アミノ基における2個の基は結合して、含窒素5〜7員環(例、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等)を形成してもよい。
3a、R3bおよびR3cに関するアシルとしては、Rのアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。特に、2〜4個の炭素原子を有するアシルが好ましい。
式(I)および(I’)において、Y、YおよびYは、好ましくは、i)それぞれ、CR3a、CR3bおよびCR3c、またはii)Y、YおよびYの一つが窒素である。R3a、R3bおよびR3cは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ヒドロキシにより置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、ヒドロキシメチル)、アミノ、およびC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ)である。R3aとしては、塩素、臭素、メトキシおよびメチルが、より好ましい。
式(I)および(I’)において、Zは、結合手、−CO−、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、−SO−、−SO−、−NR−、−NR−alk−、−CONR−または−NRCO−である。
該alkは、置換されていてもよいC1−4アルキレン(メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなど)等である。
は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである。Rの「置換されていてもよい炭化水素基」および「アシル」としては、Rに関する置換されていてもよい炭化水素基およびアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
また、Rは、Rの置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基における環状炭化水素基または複素環基の置換基と一緒になって、環を形成してもよい。該環の例としては、上記したRの2個の置換基により形成される環について例示したものと同様の環が挙げられる。
ただし、(i)Xが−NH−であり、Rが置換されていてもよいチオフェン環である化合物、
(ii)Rがシアノであり、R3cが3個の置換基(一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい)で置換されたメチルである化合物、
(iii)a)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
b)N−{7−シアノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}アセトアミド、
c)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、および
d)6−{[(アリルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、
(iv)4−({2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
(v)N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
(vi)Rが置換芳香族複素環基−メチルであり、かつRが1位に置換基を有する4−ピペリジニルである化合物、
(vii)6−クロロ−4−メチル−N−ピペリジン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、および
(viii)Rが置換された8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−7−イルである化合物は、式(I)で示される化合物から除外される。
式(I)および(I’)の好ましい化合物としては、XがNR(式中、Rは、好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシエチル等である)であり;
がCR3a(式中、R3aは、好ましくは、H、Me、ハロゲン(例、F、Cl、Br)、シアノ、アシル、アルコキシ等である)であり、YがCR3b(式中、R3bは、好ましくは、H、Me、ハロゲン(例、F、Cl、Br)等である)または窒素であり、YがCR3c(式中、R3cは、好ましくは、H、Me、ハロゲン(例、F、Cl、Br)等である)または窒素であり;
ZがNR(式中、Rは、好ましくは、H、C1−4アルキル等である)または酸素であり;
が置換されていてもよい非環式分枝C3−7炭化水素基(特に、2−プロピル、3−ヘキシル、3−ペンチル、4−ヘプチル)であり;
が置換されていてもよいC6−10アリール(特に、フェニル、より好ましくは、二または三置換フェニル)または置換されていてもよいピリジル(特に、ピリジル、より好ましくは、二または三置換ピリジル)である化合物が挙げられる。
中でも、Rが3−ペンチル、3−ヘキシルまたは4−ヘプチルであり、
XがNRであり、
がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり、
がCR3aであり、YがCR3bであり、YがCR3cであり、
3aがクロロ、ブロモ、メトキシまたはメチルであり、R3bが水素であり、R3cが水素であり、
が置換基で2,4,6−三置換、2,4,5−三置換もしくは2,4−二置換されたフェニル、または置換基により三置換もしくは二置換されたピリジルである化合物が特に好ましい。フェニルおよびピリジルの置換基としては、アシル(アセチルおよびプロピオニルなど)、アミド(ジメチルアミノカルボニルおよびメチルアミノカルボニルなど)、アミン(ジメチルアミノ、メチルアミノおよびアミノなど)、ハロゲン(フルオロ、クロロおよびブロモなど)、低級アルキル(メチル、エチルおよびトリフルオロメチルなど)および低級アルコキシ(メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなど)が挙げられ、これらは各々置換されていてもよい。
化合物(I)または(I’)は、それらのプロドラッグの形態であってもよい。化合物(I)または(I’)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等との反応により、化合物(I)または(I’)に変換される化合物、すなわち(i)酵素的に酸化、還元、加水分解等によって化合物(I)または(I’)に変換される化合物、および(ii)胃酸等による加水分解によって化合物(I)または(I’)に変換される化合物をいう。用いられる化合物(I)または(I’)のプロドラッグとしては、化合物(I)または(I’)のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化された、またはホウ酸エステルに変換された化合物またはその塩(例、化合物(I)または(I’)のヒドロキシル基が、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ等に変換された化合物またはその塩)、化合物(I)または(I’)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物またはその塩(例、化合物(I)または(I’)のカルボキシル基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエステル化に付された、またはメチルアミドに変換された化合物またはその塩)等が挙げられる。これらのプロドラッグは、自体公知の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、化合物(I)または(I’)のプロドラッグは、広川書店、1990年刊、「医薬品の開発」、第7巻、分子設計、第163〜198頁に記載されているような生理的条件下で化合物(I)または(I’)に変換される化合物またはその塩であってもよい。
一般合成法
以下に、本発明の式(I)の化合物またはその塩の製造法を説明する。以下の例は、本発明を説明するためのものであって、当業者は他の方法も用いることができる。
本発明の化合物(I)またはその塩の製造法を、以下の方法に示す。
(スキーム1)
Figure 0005061097
[式中、R1aは置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環およびアシルであり、Arは置換されていてもよいアリールであり、Lは脱離基(例えば、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン原子、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基、およびアセチルオキシ基およびベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基)であり、他の各記号は、上記と同意義である]
化合物(III)またはその塩は、化合物(II)またはその塩を、それぞれ、ハロゲン化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤で、ハロゲン化、スルホニル化またはアシル化することにより調製することができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、塩素、臭素および塩化チオニルが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物(II)1モルに対して、1モル〜過剰量で、または溶媒として用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(II)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃である。反応時間は、10分〜24時間、好ましくは、30分〜12時間である。
このようにして得られた化合物(III)は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(III)またはその塩でLがスルホニルオキシまたはアシルオキシ基である場合、化合物(III)またはその塩は、化合物(II)の塩基処理後、化合物(II)をスルホニル化剤またはアシル化剤と反応させることにより調製することができる。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド等のアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等のアミン、ピリジン等の環状アミンであってもよい。
スルホニル化剤としては、p−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド等が挙げられる。スルホニル化剤は、化合物(II)1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
アシル化剤としては、塩化アセチル、塩化ベンゾイル等が挙げられる。アシル化剤は、化合物(II)1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜5モルの量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(II)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、0〜150℃である。反応時間は、10分〜24時間、好ましくは、30分〜12時間である。
このようにして得られた化合物(III)は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
本発明の化合物(I)に包含される化合物(Ia)またはその塩は、化合物(III)をArZHと反応させることにより調製することができる。
この工程において、1〜20モル、好ましくは、1〜10モルのArZHで表される化合物またはその塩が、化合物(III)またはその塩1モルに対して用いられる。
この反応は塩基性条件下で行ってもよい。塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等のアミン、ピリジン等の環状アミンであってもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(III)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃であるか、あるいは、反応物をマイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。
このようにして得られた化合物(Ia)は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
(スキーム2)
Figure 0005061097
[式中、Rは水素および置換されていてもよい炭化水素基であり、RおよびRは、互いに結合して環を形成してもよく、RおよびRは置換されていてもよい炭化水素基であり、LおよびLは塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子であり、他の各記号はそれぞれ上記と同意義である]
化合物(IIa)またはその塩は、化合物(IV)を、1,1’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキル、クロロギ酸フェニルなどのハロギ酸フェニルまたは尿素等で処理することにより調製することができる。化合物(IV)またはその塩は、たいていの場合は市販されているか、化合物(IV)に対応するニトロ誘導体から調製することができる。
この工程において、1〜5モル、好ましくは1〜3モルの環化剤またはその塩が、化合物(IV)またはその塩1モルに対して用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(IV)またはその塩により変化させてもよいが、0〜150℃、好ましくは、20〜100℃である。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。
このようにして得られた化合物(IIa)は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(IIb)またはその塩は、化合物(IIa)またはその塩とRMgLおよびRMgLとのグリニャール反応により調製することができる。化合物(IIb)においてRがRと同じである場合、RMgLをこの工程において用いてもよい。化合物(IIb)においてRがRと異なる場合、グリニャール反応は、この工程においてRMgLおよびRMgLにより段階的に行うことができる。
この工程において、1〜20モル、好ましくは、1〜10モルのRMgLおよびRMgLで表される化合物またはその塩が、化合物(IIa)またはその塩1モルに対して用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(IIa)またはその塩により変化させてもよいが、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃である。反応時間は、5分〜24時間、好ましくは、5分〜12時間である。
このようにして得られた化合物(IIb)は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(IIc)またはその塩は、化合物(IIb)またはその塩を酸で脱水し、ついで、オレフィンを適当な還元剤で還元するか、あるいは触媒還元に付すことより調製することができる。
酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニル等の無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の通常の有機酸であっても、さらにルイス酸であってもよい。
脱水工程において、化合物(IIb)またはその塩1モルに対して、1モル〜過剰量の酸を用いるか、あるいは酸を溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(IIb)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃である。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。
このようにして得られたオレフィンは、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
還元工程において、還元剤は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。接触還元をこの工程で行ってもよい。触媒としては、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸バリウムパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒または還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなどのニッケル触媒が挙げられる。
この工程において、1〜20モル、好ましくは、1〜10モルの還元剤が、オレフィンまたはその塩1モルに対して用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用するオレフィンまたはその塩により変化させてもよいが、0〜150℃、好ましくは、0〜100℃である。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。
このようにして得られた化合物(IIc)は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
(スキーム3)
Figure 0005061097
[式中、各々の記号は上記と同意義である]
化合物(Ib)またはその塩からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(Ic)またはその塩の調製は、スキーム2の化合物(IIb)の製造と同様にして行うことができる。
化合物(Ic)またはその塩からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(Id)またはその塩は、スキーム2の化合物(IIc)の製造と同様にして行うことができる。
(スキーム4)
Figure 0005061097
[式中、各々の記号は上記と同意義である]
化合物(IIa)またはその塩からの化合物(IId)またはその塩の調製は、スキーム2の化合物(IIb)の製造と同様にして行うことができる。
(スキーム5)
Figure 0005061097
[式中、各々の記号は上記と同意義である]
化合物(Ib)またはその塩からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(Ie)またはその塩の調製は、スキーム2の化合物(IIb)の製造と同様にして行うことができる。
(スキーム6)
Figure 0005061097
[式中、R1bは置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよいC−結合した複素環であり、R1cは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいC−結合した複素環および置換されていてもよいN−結合した芳香族複素環であり、RおよびRは、独立して、水素、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアルコキシであり、互いに結合して環を形成してもよく、
Figure 0005061097
は芳香族複素環であり、Lは塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子であり、他の各記号は上記と同意義である]
化合物(VI)またはその塩は、化合物(V)またはその塩をハロゲン化剤でハロゲン化することにより調製することができる。
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、塩化銅(I)、塩化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物(V)1モルに対して、0.5モル〜10モル、好ましくは、0.5モル〜5モルの量で用いられる。
この工程において、ジアゾニウム型化合物を、ハロゲン原子を導入する前に調製してもよい。ジアゾニウム型化合物を調製するための試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムおよび亜硝酸tert−ブチル等が挙げられる。試薬は、化合物(V)1モルに対して、1モル〜10モル、好ましくは、1モル〜5モルの量で用いられる。
この反応は、酸性条件下で行うことができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸および硫化銅等の無機酸、ならびにルイス酸が挙げられる。酸は、化合物(V)1モルに対して2モル〜過剰量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(V)またはその塩により変化させてもよいが、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃である。反応時間は、10分〜24時間、好ましくは、30分〜12時間である。
このようにして得られた化合物(VI)は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(IIe)またはその塩において、R1cが置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいC−結合した複素環である場合、化合物(IIe)またはその塩は、化合物(VI)をR1bBRまたはその塩と、パラジウム触媒、好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびトリス(ジベンジリデンアセテート)ジパラジウム(0)、触媒量のホスフィンリガンド、好ましくは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−Phos)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)およびスズキカップリング法(Organic Synthesis via Boranes, vol. 3: Suzuki coupling, A.Suzuki and H.C.Brown, Aldrich, 2002)およびその改良法における塩基、またはアリールトリメチルスズまたはアリールトリブチルスズ等のトリアルキルアリールスズまたはその塩、およびスティルカップリング法(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 504 (1986))およびその改良法における任意の添加剤の存在下、調製することができる。
化合物(IIe)において、R1c
Figure 0005061097
である場合、化合物(IIe)またはその塩は、化合物(VI)またはその塩を
Figure 0005061097
またはその塩と、パラジウム触媒、好ましくは、酢酸パラジウム(II)または銅試薬、好ましくは、酢酸銅(II)の存在下で反応させることによっても調製することができる。触媒量のホスフィンリガンド、好ましくは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルを用いてもよい。この反応は、Buchwaldら(J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722)およびLamら(Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941)の方法およびその改良法に従って行うことができる。
(スキーム7)
Figure 0005061097
[式中、各々の記号は上記と同意義である]
化合物(VII)またはその塩は、化合物(VI)またはその塩のリチオ化またはホウ素試薬とのカップリング反応を経る反応により調製することができる。
反応がリチオ化を経て行われる場合、ホウ素試薬としては、ホウ酸トリアルキル、好ましくは、ホウ酸トリイソプロピルが挙げられる。
この工程において、化合物(VI)またはその塩1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜5モルのホウ素試薬が用いられる。
リチオ化剤は、例えば、アルキルリチウム、好ましくは、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムであってもよく、化合物(VI)またはその塩1モルに対して、1〜5モル、好ましくは、1〜3モルの量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、およびクロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(VI)またはその塩により変化させてもよいが、−100〜100℃、好ましくは、−80〜50℃である。反応時間は、10分〜24時間、好ましくは、30分〜12時間である。
金属触媒を用いるカップリング反応を行う場合、ホウ素試薬としては、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランおよびビス(ピナコラト)ジボランが挙げられる。
この工程において、化合物(VI)またはその塩1モルに対して、1〜10モル、好ましくは、1〜5モルのホウ素試薬が用いられる。
パラジウム触媒、好ましくは、二酢酸パラジウム(II)、触媒量のホスフィンリガンド、好ましくは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルおよび塩基を、J. Org. Chem., 62, 6458 (1997)に記載の方法およびその改良法に従って用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(VI)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃である。反応時間は、10分〜48時間、好ましくは、30分〜24時間である。
このようにして得られた化合物(VII)は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(VII)またはその塩からの化合物(IIe)またはその塩の調製は、スキーム6の化合物(IIe)の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム8)
Figure 0005061097
[式中、各々の記号は上記と同意義である]
化合物(VI)またはその塩からの化合物(VIII)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(III)またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
化合物(VIII)またはその塩からの化合物(IX)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(Ia)またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
化合物(IX)またはその塩からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(If)またはその塩の製造は、スキーム6における化合物(IIe)またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム9)
Figure 0005061097
[式中、R10およびR11は水素および置換されていてもよい炭化水素基であり、他の各記号は、上記と同意義である]
化合物(X)またはその塩は、化合物(V)またはその塩を亜硝酸ナトリウムと反応させ、得られたジアゾニウム塩を適当な還元剤により還元することにより調製することができる。
この工程において、化合物(V)またはその塩1モルに対して、1〜5モル、好ましくは、1〜3モルの亜硝酸ナトリウムが用いられる。
還元剤としては、アルカリ金属ボロヒドリド、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、金属、好ましくは、Fe、Zn、SnおよびSnClおよび金属触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸バリウムパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなどのニッケル触媒が挙げられる。還元剤は、化合物(V)1モルあたり、触媒量〜過剰量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(V)またはその塩により変化させてもよいが、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃である。反応時間は、10分〜24時間、好ましくは、30分〜12時間である。
このようにして得られた化合物(X)は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(IIf)またはその塩は、化合物(X)またはその塩と化合物(XI)またはその塩との反応により調製することができる。
この工程において、化合物(X)またはその塩1モルに対して、1〜5モル、好ましくは、1〜3モルの化合物(XI)またはその塩が用いられる。
酸を用いてもよく、酸は、例えば、塩酸、硫酸および硝酸などの無機酸、およびギ酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の通常の有機酸、ならびにルイス酸であってもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、ギ酸および酢酸などの酸類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(V)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃である。反応時間は、10分〜24時間、好ましくは、30分〜12時間である。
このようにして得られた化合物(IIf)は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
(スキーム10)
Figure 0005061097
[式中、各々の記号は上記と同意義である]
化合物(V)またはその塩からの化合物(IIg)またはその塩の調製は、スキーム9における化合物(IIf)またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
(スキーム11)
Figure 0005061097
[式中、R12は置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル(例えば、ベンズオキシカルボニル)、C7−10アラルキルカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C7−10アラルキル(例えば、ベンジルおよび4−メトキシベンジル等)、トリチル、フタロイル等である。上記した各々の基の置換基は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等)、C1−6アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等)およびニトロ基であってもよく、他の各記号は上記と同意義である]
化合物(IIa)またはその塩は、スキーム11に示す方法によっても調製することができる。
化合物(XIV)またはその塩は、化合物(XIII)またはその塩をニトロ化剤でニトロ化することにより調製することができる。化合物(XIII)またはその塩は、大抵の場合は市販されているか、または、化合物(XIII)に対応するアニリン誘導体から通常のアセチル化法により調製することができる。
ニトロ化剤としては、硝酸類(例えば、発煙硝酸、硝酸と硫酸の溶液等)、硝酸塩類(例えば、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸銀、硝酸アンモニウム、硝酸ベンゾイル、硝酸ベンジルトリフェニルホスホニウム、次硝酸ビスマス等)が挙げられる。ニトロ化剤は、化合物(XIII)1モルに対して、0.5モル〜50モルの量で、または溶媒として用いてもよく、好ましくは、0.5モル〜30モルで用いられる。
この反応は、添加剤の存在下でも行われる。添加剤としては、無水物(例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物等)、酸クロライド(例えば、塩化チオニル等)、酸類(例えば、酢酸、メタンスルホン酸等)、金属(例えば、鉄等)が挙げられる。
添加剤は、化合物(XIII)1モルに対して0.5モル〜50モル、好ましくは、0.5モル〜30モルの量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、酢酸、クロロホルムおよびジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(XIII)またはその塩により変化させてもよいが、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃である。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。このようにして得られた化合物(XIV)は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(XV)またはその塩は、化合物(XIV)またはその塩を酸または塩基で脱アセチル化し、ついで、ニトロ基を適当な還元剤で還元するかまたは接触還元することにより調製することができる。
酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニル等の無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の通常の有機酸、ならびにルイス酸であってもよい。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドであってもよい。
脱アセチル化工程において、化合物(XIV)またはその塩1モルに対して、1モル〜過剰量の酸または塩基を用いるか、あるいは酸を溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(XIV)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃である。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。
このようにして得られたニトロ化合物は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
還元工程において、還元剤は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。接触還元は、この工程において行ってもよい。触媒としては、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸バリウムパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなどのニッケル触媒が挙げられる。
この工程において、ニトロ化合物またはその塩1モルに対して、1〜20モル、好ましくは、1〜10モルの還元剤が用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(XIV)またはその塩により変化させてもよいが、0〜150℃、好ましくは、0〜100℃である。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XV)は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(XV)またはその塩からの化合物(XVI)またはその塩の調製は、スキーム2における化合物(IIa)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(XVII)またはその塩は、化合物(XVI)をR12−Lまたは無水物(R12Oと反応させることにより調製することができる。
この工程において、化合物(XVI)またはその塩1モルに対して、1〜10モル、好ましくは、1〜5モルのR12−Lまたは無水物(R12Oで表される化合物またはその塩が用いられる。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等のアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、DBU等の環状アミンであってもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(XVI)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃であり、または反応液はマイクロ波照射で加熱してもよい。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。
このようにして得られた化合物(XVII)は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(XVII)またはその塩からの化合物(XVIII)またはその塩の調製は、化合物(XVII)の調製と同様にして行うことができる。
化合物(IIa)またはその塩は、化合物(XVIII)またはその塩を、酸または塩基で、または接触還元で脱保護して調製することができる。
酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニル等の無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の通常の有機酸、ならびにルイス酸であってもよい。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドであってもよい。
接触還元はこの工程で行ってもよい。触媒としては、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸バリウムパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなどのニッケル触媒が挙げられる。
この工程において、化合物(XVIII)またはその塩1モルに対して、1モル〜過剰量の酸または塩基が用いられ、または、酸を溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物(XVIII)またはその塩により変化させてもよいが、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃である。反応時間は、5分〜48時間、好ましくは、5分〜24時間である。
このようにして得られた化合物は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
本発明の化合物(I)の出発化合物は、塩の形態であってもよく、無機酸(例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸および硫酸等)との塩、ならびに有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等)との塩が挙げられる。これらの化合物のいずれかが−COOH等の酸性基を有する場合、無機塩基(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニア等)との、または有機塩基(例えば、トリエチルアミンなどのトリ−C1−3アルキルアミン等)との塩を形成することができる。
上記した各々の反応において、出発化合物が置換基としてアミノ基、アミド基、ヒドラジノ基、尿素基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を有する場合、かかる基はペプチド化学で通常用いられる保護基で誘導体化し、反応後、必要により開裂させて、目的の化合物を生成させることができる。
アミノ基、アミド基および尿素基の保護基は、例えば、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル(例えば、ベンゾキシカルボニル)、C7−10アラルキルカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C7−10アラルキル(例えば、ベンジルおよび4−メトキシベンジル等)、トリチル、フタロイル等であってもよい。上記で挙げた各基の置換基は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等)、C1−6アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等)およびニトロ基であってもよく、これらは1〜約3個あってもよい。
カルボキシル基の保護基は、例えば、置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチル等)、フェニル、トリチルおよびシリル等であってもよい。上記で挙げた各基の置換基は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等)、C1−6アルキルカルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等)およびニトロ基が挙げられ、これらは1〜約3個あってもよい。
ヒドロキシル基の保護基は、例えば、置換されていてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびtert−ブチル等)、フェニル、C7−10アラルキル(例えば、ベンジル等)、C1−6アルキルカルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル(例えば、ベンゾキシカルボニル等)、C7−10アラルキルカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル等)、ピラニル、フラニル、シリル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等)、C1−6アルキル、フェニル、C7−10アラルキル、ニトロ等であってもよく、これらは1〜約4個あってもよい。
保護基の開裂方法は、酸、塩基、還元、UV光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、ナトリウムN−メチルジチオカルバメート、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸パラジウム等との処理など自体公知の方法または類似の方法である。
本発明の化合物(I)または(I’)を含有する医薬組成物は、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調、季節性情動障害、再発性うつ病、産後抑うつ病、抑制症状、そう病、不安症、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ストレス誘発不眠症、精神的外傷後ストレス障害(post psychic trauma stress disorder)、ツレット症候群、自閉症、意欲障害、適応障害、気分変調性障害、睡眠障害、不眠症、双極性障害、循環器系疾患、神経症、統合失調症、消化管潰瘍、過敏性腸症候群炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス誘発胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘症、術後イレウス、胃腸機能障害およびストレスに伴う神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、多発脳梗塞性認知症、老年性認知症、神経性食欲不活性、摂食障害、拒食症、過食症および他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、休薬、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、虚血性神経障害、神経障害、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋痙攣、慢性疲労症候群、緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、高血圧症、心血管障害、頻脈、鬱血性心発作、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、幼児突然死症候群、炎症性疾患、疼痛、アレルギー疾患、性行不能、閉経期障害、受精障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失調症または骨粗鬆症などのCRFが関与する疾患の治療および予防に有用であることが期待される。
本発明の化合物(I)または(I’)は、薬学的に許容される担体とともに製剤化して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤;またはシロップ剤、注射剤等の液体製剤として、経口的または非経口的に投与することができる。また、貼付剤、ハップ剤、軟膏剤(クリーム剤を含む)、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液剤および溶液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤等の経皮投与製剤にすることもできる。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用されている種々の有機または無機担体物質が使用され、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤として固形製剤に;溶媒、溶解剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤として液状製剤に配合される。必要により、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加剤を使用してもよい。
好ましい賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、D−マンニトール、デンプン、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。好ましい結合剤としては、例えば、結晶性セルロース、α−デンプン、ショ糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油等が挙げられる。
必要により、味のマスキング、腸溶性コーティング、または作用の持続の目的で、自体公知の方法でコーティングして経口製剤を調製してもよい。このコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween80、プルロニックF68[ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール]、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、オイドラギット(Rohm社製、メタクリル酸−アクリル酸共重合体)等が挙げられる。
好ましい溶解剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。好ましい懸濁剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グリセリンモノステアレート等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子物質などが挙げられる。好ましい等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。好ましい緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。好ましい無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。好ましい防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。好ましい抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
以下の実施例および実験例により、本発明の製法および使用法説明するが、これは例示であって、本発明を制限するものではない。特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲に含まれる他の実施形態も存在する。
以下の実施例において、分取HPLCは、下記の条件下で行った。
装置:Gilson high through put purification system
カラム:YMC CombiPrep ODS−A S−5μm、50×20mm
溶媒:A;0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、B;0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
勾配サイクル:0.00分(A/B=95/5)、1.00分(A/B=95/5)、5.20分(A/B=5/95)、6.40分(A/B=5/95)、6.50分(A/B=95/5)、6.60分(A/B=95/5)
流速:20mL/分
検出:UV220nm
実施例1
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン塩酸塩
Figure 0005061097
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル
ジクロロメタン800mL中に2−クロロ−3−ニトロ安息香酸20g(99mmol)を懸濁し、氷浴中で冷却した。ジメチルホルムアミド(0.40mL)をこの反応液に加え、ついで、13.85g(109mmol)の塩化オキサリルを滴下した。反応液を室温に加温し、6時間撹拌した。メタノール(200mL)を滴下し、反応液を終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーを通して、50%酢酸エチル/ヘキサン混合物で溶出させた。濾液を減圧濃縮して、21.5g(100%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ3.98(s,3H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H)
2−メチルアミノ−3−ニトロ安息香酸メチル
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル21.5g(99.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)300mL溶液に、300mL(597mmol)のメチルアミン(2M THF溶液)を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、ジクロロメタンに溶解して、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、20.8g(100%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ2.82(d,J=5.5Hz,3H),3.9(s,3H),6.65(t,J=7.8Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),8.04(J=7.8Hz,1H),8.57(s,1H)
MS 計算値:210;実測値:211(M+H)
3−アミノ−2−メチルアミノ安息香酸メチル
2−メチルアミノ−3−ニトロ安息香酸メチル20.7g(98mmol)のメタノール1200mL溶液を、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に、5g(2.3mmol)の10%パラジウム炭素(50%wet)を加えた。反応を水素雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で7時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、17.5g(99%)の標題化合物を得た。
MS 計算値:180;実測値:181(M+H)
1−メチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル
3−アミノ−2−メチルアミノ安息香酸メチル17.5g(97mmol)のテトラヒドロフラン550mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール20.5g(146mmol)を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液を2時間、50℃で加熱し、室温まで冷却後、終夜放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣は1Lの酢酸エチルに溶解して、400mLの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣はフラッシュクロマトグラフィーにより、50%酢酸エチル/ジクロロメタンの溶液で溶出して精製し、7.22g(78%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ3.59(s,3H),3.95(s,3H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H)
MS 計算値:206;実測値:207(M+H)
1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
8.5mLの(17mmol)のプロピルマグネシウムクロライド(2M ジエチルエーテル溶液)溶液を10mLのジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。この溶液に、1.0g(4.85mmol)の1−メチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルをゆっくりと加え、反応液を、35℃で終夜撹拌した。反応液は50mLのメタノール、100mLの水、および10mLの1N 塩酸でクエンチした。水性混合物は50mLのジエチルエーテルで、さらに50mLのジクロロメタンで2回、抽出した。有機層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を50mLのエタノールに溶解し、10mLの6N塩酸を加えた。混合液を75℃で2時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣はジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、1.05gの粗1−メチル−7−(1−プロピルブト−1−エニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS 計算値:244;実測値:245(M+H)
粗物質を50mLのメタノール中に溶解し、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に300mg(2.16mmol)の10%パラジウム炭素(50%wet)を加え、水素雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で36時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、5%メタノール/ジクロロメタンの混合液で溶出して精製した。得られた不純物を含む混合物はジエチルエーテル中で粉砕し、濾過した。少量の未同定の不純物と共に標題化合物を含有する濾液を、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣(710mg)は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:246;実測値:247(M+H)
2−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
粗1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン(710mg、2.88mmol)を、10mLのオキシ塩化リンに溶解し、100℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、655mg(86%)の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
MS 計算値:264;実測値:265(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン塩酸塩
100mg(0.38mmol)の2−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾールと163mg(0.76mmol)の4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニルアミンだけの混合物を、100℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、残留物を10mLのジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩はメタノールに溶解し、塩酸(1N ジエチルエーテル溶液)で処理した。溶液を減圧下で濃縮して、40mg(23%)の標題化合物を塩酸塩として得た。
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.4Hz,6H),1.26(m,4H),1.71(m,4H),2.12(s,3H),3.40(m,1H),3.82(s,3H),3.89(s,3H),6.93(s,1H),6.97−6.99(m,1H),7.03(s,1H),7.09(t,J=7.2Hz,1H),7.34(brs,1H)
MS 計算値:443;実測値:444(M+H)
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
Figure 0005061097

Figure 0005061097
実施例8
{2−[(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン
Figure 0005061097
7−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
4−メトキシマグネシウムブロマイド(0.5M THF溶液)の溶液12mL(6.00mmol)を、15mLのTHFで希釈し、氷浴中で冷却した。この溶液に、309mg(1.50mmol)の1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、反応液を24時間60℃で撹拌した。反応液は水でクエンチした。水性混合物は酢酸エチルで抽出した。抽出物を1N塩酸水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィーにより、20−70%酢酸エチル/n−ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物(148mg、35%)を得た。
H NMR(DMSO−d)δ3.00(s,3H),3.87(s,3H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),7.00−7.15(m,3H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.2Hz,2H)
MS 計算値:282;実測値:283(M+H)
(2−クロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン
145mg(0.514mmol)の7−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの混合物を、1.5mLのオキシ塩化リンに溶解し、100℃で18時間加熱した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、124mg(80%)の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
MS 計算値:300;実測値:301(M+H)
{2−[(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン
1−メチル−2−ピロリドン0.5mL中の(2−クロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン120mg(0.399mmol)および4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニルアミン216mg(0.998mmol)の混合物を、100℃で20時間加熱した。反応液を室温に冷却し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、30mg(16%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ2.19(s,3H),3.56(s,3H),3.82(s,3H),3.91(s,3H),5.94(m,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),7.10−7.20(m,2H),7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,2H);MS 計算値:481;実測値:482(M+H)
実施例9
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−(1−エチルブチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−アミン
Figure 0005061097
4−ブロモ−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン
3−メチル−4−ニトロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン20.0g(103mmol)の48%臭化水素酸168mL溶液を、135℃で6時間加熱した。さらに33mLの48%臭化水素酸を加え、反応液を135℃で終夜撹拌した。反応液は室温に冷却し、1675mLの氷水中に注ぎクエンチした。得られたスラリーは、125mLの飽和水酸化アンモニウム水溶液を添加してpH9に調節した。沈殿物を濾過し、200mLの水で洗浄し、真空オーブン中50℃で終夜乾燥して、17.58g(75%)の標題生成物を淡黄色固体として得た。
H NMR(DMSO−d)δ3.54(3H,s),7.08(1H,d,J=4.9Hz),7.94(1H,d,J=4.9Hz),11.71(1H,s)
MS 計算値:227;実測値:228(M+H)
(E)−4−(ヘキシ−3−エン−3−イル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン
4−ブロモ−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン0.68g(3.0mmol)およびPdCldppf−ジクロロメタン錯体0.17g(0.20mmol)の混合物を、12mLのトルエンに溶解し、2N炭酸ナトリウム3.8mL(7.7mmol)および(Z)−2−(ヘキシ−3−エン−3−イル)ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール0.72g(3.6mmol)を加えた。得られた混合物は、90℃に5時間加熱し、水および酢酸エチル間で分配し、濾過して細かい析出物を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた褐色オイルは、フラッシュクロマトグラフィーにより、25%メタノール/ジクロロメタン混液で溶出して精製し、0.40g(58%)の標題化合物をクリーム色固体として得た。
H NMR(CDCl)δ1.01(3H,t,J=7.6Hz),1.10(3H,t,J=7.6Hz),2.29−2.36(2H,m),2.66(2H,q,J=7.4Hz),3.46(3H,s),5.46(1H,t,J=7.2Hz),6.98(1H,d,J=5.3Hz),8.28(1H,d,J=5.1Hz),10.83(1H,brs)
MS 計算値:231;実測値:232(M+H)
4−(ヘキサン−3−イル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン
(E)−4−(ヘキシ−3−エン−3−イル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン0.36g(1.6mmol)のエタノール30mL溶液に、0.99g(10mol%Pd)のパラジウム炭素(50%wet、Degussa type)を加えた。反応液は、バルーンにより水素雰囲気下に保持し、室温で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、0.33g(91%)の標題化合物を灰色オイルとして得たが、これは静置すると固化した。
H NMR(CDCl)δ0.81(3H,t,J=7.4Hz),0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.12−1.29(2H,m),1.66−1.82(2H,m),1.88−1.99(2H,m),3.21−3.28(1H,m),3.67(3H,s),6.94(1H,d,J=5.2Hz),8.31(1H,d,J=5.2Hz),10.25(1H,brs)
MS 計算値:233;実測値:234(M+H)
2−クロロ−4−(ヘキサン−3−イル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
4−(ヘキサン−3−イル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オンから、2−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾールに関して上記した方法に従って、68%の単離収率で調製した。
H NMR(CDCl)δ0.80(3H,t,J=7.4Hz),0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.06−1.31(2H,m),1.68−1.93(2H,m),1.95−2.04(2H,m),3.30−3.37(1H,m),4.05(3H,s),7.43(1H,d,J=5.4Hz),8.43(1H,d,J=5.4Hz)
MS 計算値:251;実測値:252(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−(1−エチルブチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−アミン
2−クロロ−4−(ヘキサン−3−イル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンに関して上記した方法に従って、47%の単離収率で調製した。
H NMR(CDCl)δ0.84(3H,t,J=7.4Hz),0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.14−1.32(2H,m),1.68−1.84(2H,m),1.93−2.02(2H,m),2.18(3H,s),3.24−3.31(1H,m),3.82(3H,s),3.90(3H,s),5.98(1H,brs),6.94(1H,s),7.06(1H,s),7.23(1H,d,J=4.5Hz),8.29(1H,d,J=5.3Hz)
MS 計算値:430;実測値:431(M+H)
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例12
4−[2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル]ヘプタン−4−オール
Figure 0005061097
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル
ジクロロメタン800mL中に2−クロロ−3−ニトロ安息香酸20g(99mmol)を懸濁し、氷浴中で冷却した。ジメチルホルムアミド(0.40ml)を、反応混合液に加え、ついで、塩化オキサリル13.85g(109mmol)を滴下した。反応物は室温に加温し、6時間撹拌した。メタノール(200mL)を滴下し、反応液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はn−ヘキサン中で粉砕した。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、21.0g(98%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ3.98(3H,s),7.49(1H,t,J=8.4Hz),7.84(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.96(1H,dd,J=1.8,8.4Hz)
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチル
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル4.70g(21.9mmol)のTHF300mL溶液に、2−エタノールアミン300mL(80mmol)を滴下し、混合液を終夜還流した。反応は濃縮乾燥し、酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5.00g(20.8mmol、95%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.68(1H,br),3.12(2H,dd,J=4.8,10.2Hz),3.85(2H,t,J=4.8Hz),3.92(1H,s),6.69(1H,t,J=8.1Hz),7.96(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),8.09(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),8.72(1H,br)
MS 計算値:240;実測値:241(M+H)
9−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−5(1H)−オン
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチル2.00g(8.32mmol)のTHF150mL溶液に、6N HCl(100mL)を0℃で滴下し、混合液を30分間撹拌した。反応混合液は16時間還流した。室温に冷却後、混合液を水(150ml)で希釈し、減圧下に濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、1.03g(5.00mmol、60%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ:3.91−3.95(2H,m),4.58−4.61(2H,m),6.79(1H,t,J=8.4Hz),8.19(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.43(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.96(1H,br)
MS 計算値:208;実測値:209(M+H)
9−アミノ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−5(1H)−オン
9−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−5(1H)−オン500mg(2.42mmol)のメタノール500mL溶液を、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に、100mgの10%パラジウム炭素(50%wet)を加え、反応液を水素で雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、430mg(99%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDOD)δ:3.00−3.03(2H,m),3.77−3.80(2H,m),5.95(1H,t,J=8.4Hz),6.25(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),6.56(1H,dd,J=1.5,8.4Hz)
MS 計算値:178;実測値:179(M+H)
4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−2,7(1H)−ジオン
9−アミノ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−5(1H)−オン200mg(1.13mmol)のTHF20mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール280mg(2mmol)を加え、反応混合液を室温にて終夜撹拌した。反応混合液は50℃で4時間加熱し、室温に冷却した。反応液は減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1)の混液に溶解し、水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、286mg(1.40mmol、70%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDOD)δ:4.25−4.27(2H,m),4.75−4.77(2H,m),7.23(1H,t,J=8.4Hz),7.37(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.78(1H,dd,J=1.5,8.4Hz)
MS 計算値:204;実測値:205(M+H)
2−クロロ−4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−7−オン
4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−2,7(1H)−ジオン(1.00g,4.89mmol)を、15mLのオキシ塩化リンに溶解し、110℃で6時間加熱した。反応液は室温に冷却し、氷水に注ぎ、1時間撹拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1.06g(98%)の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:222;実測値:223(M+H)
2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−7−オン
N−メチル−2−ピロリドン0.1mL中の2−クロロ−4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−7−オン1.06g(4.77mmol)および2,4−メチルアニリン1.73g(14.3mmol)の混合物を、100℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1)中で粉砕して、0.96g(66%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ:2.14(3H,s),2.22(3H,s),4.35−4.37(2H,m),4.78−4.80(2H,m),5.98(1H,br),6.59(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=7.2Hz),6.87(1H,s),7.24(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz)
MS 計算値:307;実測値:308(M+H)
4−[2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル]ヘプタン−4−オール
還流中のn−プロピルマグネシウムブロマイド(テトラヒドロフラン中27%)30mLの溶液に、2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−7−オン500mg(1.63mmol)を加え、混合液を1時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、50mLの水で希釈し、1N HClで中和した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩は酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、161mg(0.41mmol、25%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.23−1.41(4H,m),1.81−1.91(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.13(3H,s),2.22(3H,s),4.21(2H,t,J=4.8Hz),4.45(2H,t,J=4.8Hz),6.59(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=7.2Hz),6.87(1H,s),6.83(1H,d,J=8.1Hz),7.03(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:395;実測値:396(M+H)
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例14
2−[2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール
Figure 0005061097
9−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−5(1H)−オン100mg(0.25mmol)のエタノール3mL溶液を、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に、ラネーニッケルのエタノール溶液を加え、反応液を水素で雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液は減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩は酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、27mg(0.07mmol、28%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.22−1.41(4H,m),1.79−1.89(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.12(3H,s),2.22(3H,s),2.87(1H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,t,J=4.8Hz),4.45(2H,t,J=4.8Hz),6.59(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=7.2Hz),6.87(1H,s),6.85(1H,d,J=8.1Hz),7.05(1H,t,J=8.1Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:379;実測値:380(M+H)
実施例15
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
7−ブロモ−2−クロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
7−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(2.20g、9.69mmol)を、30mLのオキシ塩化リンに溶解し、混合液を110℃で2日間加熱した。反応液は室温に冷却し、氷水に注ぎ、1時間撹拌した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2.32gの標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:243;実測値:244(M+H)
7−ブロモ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
N−メチル−2−ピロリドン0.5mL中の7−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン2.32g(9.69mmol)および4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン4.98g(29.1mmol)の混合物を110℃で2日間加熱した。反応液は室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合液は炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)中で粉砕して、3.13g(8.23mmol、85%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ:2.17(3H,s),3.82(3H,s),4.04(3H,s),6.80(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),6.56(1H,t,J=8.1Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:379;実測値:380(M+H)
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン トリフルオロ酢酸塩
7−ブロモ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン25mg(65.6μmol)、2−エチルフェニルボロン酸11.8mg(78.7μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム12.0mg(13.1μmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル12.5mg(26.2μmol)の1,2−ジメトキシエタン1mL中の混合物に、131μlの1M リン酸三カリウム水溶液を加えた。反応混合液をマイクロ波照射により130℃で10分間加熱し、室温に冷却した。反応混合液はジクロロメタンおよび水で希釈し、フィルターチューブ(Wattmann社製)により分離し、減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCにより精製して、2.5mg(9.8%)の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR(CDCl)δ:1.05(3H,t,J=7.5Hz),2.17(3H,s),2.40−2.54(2H,m),3.07(3H,s),3.80(3H,s),6.78(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=7.8Hz),7.13(1H,t,J=7.8Hz),7.23−7.41(4H,m),7.51(1H,d,J=7.8Hz)
MS 計算値:405;実測値:406(M+H)
実施例16〜60
実施例15に記載の方法と同様にして、表4の実施例16〜54をトリフルオロ酢酸塩として、実施例55〜60を遊離塩基として調製した。
Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097
実施例61
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
7−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン280mg(1.23mmol)、2−エチルフェニルボロン酸222mg(1.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム113mg(0.0123mmol)、X−Phos29mg(0.0615mmol)およびリン酸カリウム522mg(2.46mmol)のトルエン9mL中の混合物を、100℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトに通した。濾液を酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25−65%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、200mg(64%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.04(3H,t,J=7.7Hz),2.34−2.52(2H,m),2.84(3H,s),6.86−6.98(2H,m),7.05−7.08(2H,m),7.18−7.39(3H,m),8.58(1H,brs)
MS 計算値:252;実測値:253(M+H)
2−クロロ−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン190mg(0.753mmol)およびオキシ塩化リン1.5mLの混合物を、80℃で5時間撹拌した。冷却後、反応混合物は氷に注ぎ、12N水酸化ナトリウムで中和した。水懸濁液は酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、3−10%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、123mg(60%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),2.30−2.48(2H,m),3.19(3H,s),7.05−7.15(1H,m),7.26−7.45(5H,m),7.60(1H,m)
MS 計算値:270,272;実測値:271,273(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2−クロロ−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール100mg(0.369mmol)および4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン239mg(1.11mmol)の混合物を、120℃で15時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ついで、酢酸エチルを加えた。得られた結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、熱酢酸エチル中に懸濁させた。室温に冷却後、結晶をろ取し、酢酸エチルおよび50%ジメチルスルホキシド/メタノール混液で洗浄して、90mg(54%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.05(3H,t,J=7.4Hz),2.16(3H,s),2.40−2.55(2H,m),3.09(3H,s),3.81(3H,s),5.79(1H,brs),6.88−6.92(2H,m),7.04(1H,d,J=1.5Hz),7.12(1H,t,J=7.8Hz),7.26−7.41(4H,m),7.52(1H,d,J=7.8Hz)
MS 計算値:449,451;実測値:450,452(M+H)
下記の化合物を同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例64
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−{2−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
2−[2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル]ベンズアルデヒド33mg(0.0813mmol)、メチルアミンの40%メタノール溶液0.033mLの(0.325mmol)およびエタノール1mLの混合物を4時間還流した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム9.2mg(0.244mmol)を加えた。混合液を室温にて4時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム15mg(0.407mmol)を加えた。室温にて15時間撹拌後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、分取HPLCおよび塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより50−100%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、5mg(17%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ2.18(3H,s),2.27(3H,s),3.08(3H,s),3.57(2H,s),3.81(3H,s),6.79(1H,s),6.87−6.89(2H,m),7.10−7.15(1H,m),7.33−7.53(5H,m)
実施例65
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
7−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン50mg(0.220mmol)、3−メチルピラゾール0.035mL(0.440mmol)、ヨウ化銅(I)42mg(0.0220mmol)および炭酸カリウム61mg(0.440mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン1mL中の懸濁液を、マイクロ波照射により190℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合液は水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25%酢酸エチル/n−ヘキサン混合物で溶出して精製し、57mgの標題化合物を含有する混合物を得た。
H NMR(CDCl)δ2.34(3H,s),2.98(3H,s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.97−7.18(3H,m),7.57(1H,d,J=2.2Hz),9.60(1H,brs)
MS 計算値:228;実測値:229(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン17mg(0.0745mmol)のオキシ塩化リン0.5mL中の混合物を、80℃で5日間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は12N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取TLCにより、30%酢酸エチル/n−ヘキサン混液で溶出して精製し、2−クロロ−1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾールを得た。上記で得られた2−クロロ−1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール、4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン48mg(0.223mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン0.15mLの混合物を、120℃で3日間撹拌した。冷却後、反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液を酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせて、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取TLCにより、75%酢酸エチル/n−ヘキサン混液で溶出して精製し、5.7mg(18%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ2.17(3H,s),2.40(3H,s),3.23(3H,s),3.80(3H,s),5.87(1H,brs),6.28(1H,d,J=2.1Hz),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.00−7.13(3H,m),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=2.1Hz)
MS 計算値:425,427;実測値:426,428(M+H)
実施例66
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
7−ヒドラジノ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
7−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン5.0g(30.6mmol)の濃塩酸16mL中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム2.18g(31.6mmol)の水溶液8mLを加え、混合液を0℃で30分間撹拌した。塩化スズ(II)(18.0g、94.9mmol)を濃塩酸10mLに溶解し、この溶液を0℃で反応混合液に加えた。1時間後、混合液は、12N水酸化ナトリウムで塩基性にし、ついで、懸濁液に酢酸エチルを加えた。二炭酸ジ−tert−ブチル24.6mL(107mmol)を添加した後、混合液を室温にて15時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(×1)で抽出した。有機層は食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をヘキサンで洗浄して、8.53gの標題化合物のBoc誘導体を黄色結晶として得た。標題化合物のBoc誘導体8.53g(17.8mmol)の4N塩化水素のメタノール液100mL中の懸濁液を、室温にて12時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、メタノールで洗浄して、3.17g(52%)の標題化合物を得た。
H NMR(DMSO−d)δ3.52(3H,s),6.79−6.82(2H,m),6.98(1H,t,J=8.0Hz),8.02(1H,s),10.03(2H,s),11.00(1H,s)
7−(2,4−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
7−ヒドラジノ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン211mg(0.986mmol)の酢酸2mL懸濁液に、3,5−ヘプタンジオン0.13mL(0.986mmol)を加え、混合液を100℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、50−80%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、221mg(83%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.29(3H,t,J=7.8Hz),2.35−2.53(2H,br),2.69(2H,q,J=7.8Hz),2.85(3H,s),6.06(1H,s),7.01(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz),7.14(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),9.49(1H,brs)
2−クロロ−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
7−(2,4−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン220mg(0.814mmol)のオキシ塩化リン2mL混合液を、85℃で4時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は氷冷水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25−50%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、181mg(77%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.15(3H,t,J=7.5Hz),1.30(3H,t,J=7.5Hz),2.44(2H,q,J=7.5Hz),2.70(2H,q,J=7.5Hz),3.20(3H,s),6.10(1H,s),7.21(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,dd,J=7.8,1.2Hz)
MS 計算値:288,290;実測値:289,291(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2−クロロ−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール83mg(0.287mmol)、4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン186mg(0.862mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン0.15mLの混合物を、110℃で20時間撹拌した。冷却後、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ついで、酢酸エチルを加えた。得られた結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄して、112mg(83%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.49(2H,q,J=7.4Hz),2.72(2H,q,J=7.6Hz),3.07(3H,s),3.81(3H,s),5.81(1H,brs),6.09(1H,s),6.93−7.16(4H,m),7.54(1H,d,J=8.8Hz)
MS 計算値:467,469;実測値:468,470(M+H)
下記の化合物を同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例69
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
7−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
7−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン257mg(1.57mmol)の酢酸2mL懸濁液に2,5−ヘキサンジオン0.18mL(1.57mmol)を加え、混合液を90℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合液はを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25−50%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、258mg(68%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.97(6H,s),2.79(3H,s),5.92(2H,s),6.93(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.08−7.16(2H,m),9.45(1H,s)
2−クロロ−7−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
7−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン239mg(0.991mmol)とオキシ塩化リン2mLの混合物を、85℃で4時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣を氷で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10−20%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、185mg(72%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.94(6H,s),3.09(3H,s),5.95(2H,s),7.15(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,dd,J=7.8,1.0Hz)
MS 計算値:259;実測値:260(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2−クロロ−7−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール90mg(0.347mmol)および4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン225mg(1.04mmol)の混合物を、110℃で15時間撹拌した。冷却後、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、60−90%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。所望のフラクションを集め、減圧下で蒸発させて、残留固体をジエチルエーテルで洗浄して、53.4mg(35%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ1.99(6H,s),2.19(3H,s),2.96(3H,s),3.81(3H,s),5.94(2H,s),6.92−6.96(2H,m),7.05(1H,d,J=1.8Hz),7.15(1H,t,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=7.5Hz)
MS 計算値:438,440;実測値:439,441(M+H)
実施例70−71
表7の実施例70および71は、実施例15に記載の方法と同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例72
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
この化合物は実施例66に記載の方法と同様の方法で調製した。
H NMR(CDCl)δ:2.13(3H,s),2.42(3H,s),3.19(3H,s),3.79(3H,s),5.81(1H,brs),6.45(1H,s),6.91−6.96(2H,m),7.03−7.08(2H,m),7.23(5H,s),7.51(1H,d,J=8.4Hz) MS 計算値:501,503;実測値:502,504(M+H)
実施例73
4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(メシチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル]ヘプタン−4−オール
Figure 0005061097
この化合物は実施例12に記載の方法と同様の方法で調製した。
mp267−270℃
H NMR(CDOD)δ:1.24(6H,t,J=7,5Hz),1.60−1.74(4H,m),2.16−2.40(4H,m),2.52(6H,s),2.63(3H,s),4.47(2H,t,J=4.8Hz),5.19(2H,t,J=4.8Hz),7.22(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.28(2H,s),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,dd,J=7.8,1.2Hz) MS 計算値:409;実測値:410(M+H)
実施例74
2−[2−(メシチルアミノ)−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール
Figure 0005061097
この化合物は実施例14に前記した方法と同様の方法で調製した。
H NMR(CDCl)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.20−1.40(4H,m),1.77−1.88(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.53(6H,s),2.63(3H,s),2.87(1H,m),4.21(2H,t,J=4.8Hz),4.45(2H,t,J=4.8Hz),7.22(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.27(2H,s),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.46(1H,dd,J=7.8,1.2Hz)
MS 計算値:393;実測値:394(M+H)
実施例75
酢酸2−[2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−ヒドロキシ−1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エチル
Figure 0005061097
4−[2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル]ヘプタン−4−オール(100mg、0.22mmol)のピリジン(5mL)溶液を、無水酢酸(1mL)で処理し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、97mg(0.20mmol、89%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.23−1.41(4H,m),1.81−1.91(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.12(3H,s),2.15(3H,s),3.80(3H,s),4.56(2H,t,J=4.8Hz),4.85(2H,t,J=4.8Hz),6.80(1H,d,J=2.1Hz),6.83(1H,d,J=8.1Hz),6.88(1H,d,J=2.1Hz),7.03(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,d,J=8.1Hz) MS 計算値:487;実測値:488(M+H)
実施例76
酢酸2−{2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1E)−1−プロピルブト−1−エン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチルおよび酢酸2−{2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1Z)−1−プロピルブト−1−エン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル
Figure 0005061097
酢酸2−[2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−ヒドロキシ−1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エチル(50mg、0.10mmol)およびトリエチルシラン(1mL)のジエチルエーテル(10mL)溶液を、室温にて14時間撹拌した。反応混合物は炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、11mg(0.023mmol、23%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.28−1.49(4H,m),1.78−1.91(2H,m),2.08(3H,s),2.17(3H,s),3.79(3H,s),4.20−4.41(4H,m),5.57(0.8H,t,J=7.2Hz),5.65(0.2H,t,J=7.2Hz),6.75(1H,d,J=7.2Hz),6.80(1H,d,J=2.1Hz),6.89(1H,d,J=2.1Hz),7.04(1H,t,J=7.2Hz),7.41(1H,d,J=7.2Hz) MS 計算値:469;実測値:470(M+H)
実施例77
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
7−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
エチルマグネシウムブロマイドの溶液(3Mジエチルエーテル溶液;32mL、96mmol)を、3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(5.00g、24.2mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁液に、0℃で滴下した。混合液は40℃で終夜撹拌した。反応液は水および1NHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、エタノール/ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(3.39g、70%)。
mp199−201℃
H NMR(CDCl)δ0.90(t,J=7.5Hz,6H),1.90−2.20(m,5H),3.84(s,3H),6.90−7.05(m,3H),9.10−9.30(m,1H)
MS 計算値:234;実測値:235(M+H)
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
7−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(6.00g、25.6mmol)および6N HCl(20mL)のエタノール(100mL)混合液を、50℃で3時間撹拌した。混合液は減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色オイルを得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:216;実測値:217(M+H)
粗物質をエタノール(150mL)に溶解した。この溶液に10%パラジウム炭素(50%wet;1.00g)を添加し、水素雰囲気に置換し、5気圧の水素雰囲気下で7時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール/ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(3.02g、54%)。
mp130−132℃
H NMR(CDCl)δ0.82(t,J=6.6Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.65(s,3H),6.85−6.98(m,2H),7.00−7.10(m,1H),10.2−10.5(m,1H)
MS 計算値:218;実測値:219(M+H)
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(94mg、0.57mmol)を、7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(2.90g、13.3mmol)およびN−クロロスクシンイミド(1.95g、14.6mmol)の四塩化炭素(250mL)混液に添加した。混合液は70℃で2日間撹拌した。反応液は減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣は、エタノール/イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(2.28g、68%)。
mp165−166℃
H NMR(CDCl)δ0.81(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.10−3.20(m,1H),3.64(s,3H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),8.55(s,1H) MS 計算値:251;実測値:252(M+H)
2,4−ジクロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1.17g、4.63mmol)のオキシ塩化リン(28g)混液を、90℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)に付し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を無色結晶として得た(1.03g、82%)。
mp94−95℃
H NMR(CDCl)δ0.82(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.90(m,4H),3.20−3.30(m,1H),4.01(s,3H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:270;実測値:271(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2,4−ジクロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(140mg、0.52mmol)、4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(335mg、1.55mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(5滴)の混合物を、130℃で2日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物は酢酸エチル/水に溶解し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色オイルを得た。オイルは、シリカゲルのクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)に付し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(115mg、49%)。
mp.218−220℃
H NMR(CDCl)δ0.83(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.15(s,3H),3.10−3.25(m,1H),3.76(s,3H),3.79(s,3H),6.08(s,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.91(s,1H),7.03(s,1H),7.10−7.20(m,1H) MS 計算値:449;実測値:450(M+H)
実施例78〜96は、実施例77に記載の方法と同様にして調製した。
実施例78
4−クロロ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp219−221℃
H NMR(CDCl)δ0.83(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.16(s,3H),3.10−3.20(m,1H),3.75(s,3H),3.79(s,3H),6.07(s,1H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.80−6.90(m,2H),7.05−7.20(m,1H)
MS 計算値:405;実測値:406(M+H)
実施例79
4−クロロ−N−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp147−149℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.10−3.20(m,1H),3.87(s,3H),6.75−6.90(m,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.45(m,2H),8.30−8.40(m,1H)
MS 計算値:479;実測値:480(M+H)
実施例80
4−クロロ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp130−132℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.84(s,3H),6.72(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:395;実測値:396(M+H)
実施例81
4−クロロ−N−[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp126−128℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.30(m,1H),3.87(s,3H),6.81(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.40(m,3H),8.30−8.40(m,1H) MS 計算値:445;実測値:446(M+H)
実施例82
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp247−249℃
H NMR(CDCl)δ0.82(t,J=7.5Hz,6H),1.55−1.80(m,4H),2.17(s,6H),3.00−3.20(m,1H),3.40−3.65(m,3H),5.90−6.00(m,1H),6.70−6.90(m,2H),7.00−7.20(m,1H),7.20−7.30(m,1H) MS 計算値:434;実測値:435(M+H)
実施例83
4−クロロ−N−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp247−249℃
H NMR(CDCl)δ0.82(t,J=7.5Hz,6H),1.55−1.80(m,4H),2.18(s,6H),3.00−3.20(m,1H),3.40−3.65(m,3H),5.90−6.00(m,1H),6.70−6.90(m,2H),7.05−7.20(m,2H) MS 計算値:389;実測値:390(M+H)
実施例84
N−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp136−138℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.84(s,3H),6.81(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.56(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:440;実測値:441(M+H)
実施例85
N−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp127−129℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.85(s,3H),6.80(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H) MS 計算値:440;実測値:441(M+H)
実施例86
N−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp174−176℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.30(s,3H),3.15−3.25(m,1H),3.80(s,3H),6.74(s,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.10−7.15(m,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=1.2Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:420;実測値:421(M+H)
実施例87
4−クロロ−N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp122−123℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.87(s,3H),6.81(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:445;実測値:446(M+H)
実施例88
−[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N,N,4−トリメチルピリジン−2,5−ジアミン
Figure 0005061097
mp224−226℃
H NMR(CDCl)δ0.82(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.26(s,3H),3.00−3.20(m,1H),3.07(s,6H),3.59(s,3H),5.90(s,1H),6.41(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H) MS 計算値:385;実測値:386(M+H)
実施例89
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp210−211℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.15−1.35(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.15(s,3H),3.25−3.40(m,1H),3.75(s,3H),3.79(s,3H),6.07(s,1H),6.85−6.95(m,2H),7.00−7.20(m,2H) MS 計算値:477;実測値:478(M+H)
実施例90
4−クロロ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp204−206℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.75(m,4H),2.15(s,3H),3.25−3.40(m,1H),3.75(s,3H),3.79(s,3H),6.08(s,1H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.80−6.90(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:433;実測値:434(M+H)
実施例91
4−クロロ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp146−148℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.84(s,3H),6.79(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:423;実測値:424(M+H)
実施例92
N−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp145−147℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.84(s,3H),6.80(s,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.31(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H) MS 計算値:469;実測値:470(M+H)
実施例93
N−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp145−147℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.84(s,3H),6.79(s,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.41(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H) MS 計算値:469;実測値:470(M+H)
実施例94
4−クロロ−N−[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp130−132℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.40(m,1H),3.81(s,3H),6.56(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.25−7.30(m,2H),8.00−8.20(m,1H) MS 計算値:473;実測値:474(M+H)
実施例95
4−クロロ−N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp128−129℃
H NMR(CDCl)δ0.84(6H,t,J=7.4Hz)1.65−1.88(4H,m)3.14−3.27(1H,m)3.88(3H,s)6.94−7.04(2H,m)7.20−7.28(1H,m)7.55(1H,dd,J=8.8,1.9Hz)7.66(1H,d,J=1.9Hz)8.20(1H,d,J=9.9Hz)
MS 計算値:429;実測値:430(M+H)
実施例96
4−ブロモ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp198−199℃
H NMR(CDCl)δ0.83(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),2.17(s,3H),3.15(m,1H),3.72(s,3H),3.78(s,3H),6.11(bs,1H),6.77(s,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),7.20−7.30(m,1H)
MS 計算値:449;実測値:450(M+H)
実施例97
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
2,4−ジクロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(5.5g、20.2mmol)、2,4−ジクロロ−6−メチルフェノール(10g、56.5mmol)および炭酸カリウム(8.4g、60.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(55mL)溶液を、100℃で9時間加熱した。この混合液に、2,4−ジクロロ−6−メチルフェノール(5g、28.3mmol)および炭酸カリウム(4.2g、30.4mmol)を加え、100℃でさらに16時間加熱した。さらに2,4−ジクロロ−6−メチルフェノール(5g、28.3mmol)および炭酸カリウム(4.2g、30.4mmol)を加え、100℃で9時間加熱した。冷却後、混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、NHシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、12.5%酢酸エチル/n−ヘキサンで溶出して精製した。得られた固体は、10%酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶して、5.3g(64%)の標題化合物を無色結晶として得た。
mp155−157℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.64−1.86(m,4H),2.31(s,3H),3.17−3.28(m,1H),3.99(s,3H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:410;実測値:411(M+H)
実施例98〜99は、実施例97に記載の方法と同様にして調製した。
実施例98
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp87−89℃
H NMR(CDCl)δ0.84(6H,t,J=7.3Hz)1.63−1.88(4H,m)3.16−3.28(1H,m)3.97(3H,s)6.96(1H,d,J=8.2Hz)7.18(1H,d,J=8.2Hz)7.32(1H,dd,J=8.8,2.5Hz)7.47(1H,d,J=2.5Hz)7.74(1H,d,J=8.8Hz)
MS 計算値:396;実測値:397(M+H)
実施例99
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−2−(メシチルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp137−139℃
H NMR(CDCl)δ0.87(6H,t,J=7.4Hz)1.65−1.87(4H,m)2.17(6H,s)2.30(3H,s)3.17−3.29(1H,m)3.97(3H,s)6.87−6.95(3H,m)7.12(1H,d,J=8.2Hz)
MS 計算値:370;実測値:371(M+H)
実施例100
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
4−ブロモ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(250mg、0.841mmol)、無水ヨウ化銅(192mg、1.01mmol)および28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(5.2mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を、100℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た(190mg、0.765mmol、91%)。
H NMR(CDCl)δ0.81(6H,t,J=7.5Hz),1.65−1.80(4H,m),3.05−3.15(1H,m),3.63(3H,s),3.90(3H,s),6.63(1H,d,J=8.4Hz),6.85(1H,d,J=8.4Hz),8.39(1H,br)
MS 計算値:248;実測値:249(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(190mg、0.765mmol)のオキシ塩化リン(2.14mL)混合液を、110℃で6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)により精製し、酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(123mg、60%)。
MS 計算値:266;実測値:267(M+H)
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(120mg、0.450mmol)、4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(231mg、1.35mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(0.5mL)の混合物を、130℃で2日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)により精製し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(100mg、55%)。
mp188−189℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),2.08(s,3H),3.10−3.20(m,1H),3.79(s,3H),3.82(s,3H),3.90(s,3H),5.89(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=1.8Hz,1H),6.83(d,J=1.8Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H) MS 計算値:401;実測値:402(M+H)
実施例101
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
4−ブロモ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(250mg、0.84mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(194mg、0.168mmol)、テトラメチルスズ(1.16mL、8.4mmol)のヘキサメチルリン酸トリアミド(5mL)溶液を、18時間還流した。冷却後、混合物は水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=90:10−50:50)により精製して、標題化合物を得た(111mg、0.48mmol、57%)。
H NMR(CDCl)δ0.82(6H,t,J=7.5Hz),1.55−1.80(4H,m),2.38(3H,s),3.10−3.20(1H,m),3.65(3H,s),6.84(1H,d,J=8.4Hz),6.87(1H,d,J=8.4Hz),10.15(1H,br)
MS 計算値:232;実測値:233(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール
7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(105mg、0.452mmol)のオキシ塩化リン(1.23mL)混合物を、110℃で3時間撹拌した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)により精製し、酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(100mg、88%)。
MS 計算値:250;実測値:251(M+H)
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール(100mg、0.399mmol)、4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(205mg、1.20mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(0.2mL)の混合物を、120℃で2日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1−1:1)で精製し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(53mg、34%)。
mp201−202℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),2.11(s,3H),2.45(s,3H),3.10−3.20(m,1H),3.78(s,3H),3.81(s,3H),6.00(m,1H),6.78(d,J=2.1Hz,1H),6.80−6.95(m,3H)
MS 計算値:385;実測値:386(M+H)
実施例102
[4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル
Figure 0005061097
2,3−ジアミノ安息香酸メチル
2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチル(15g、76.5mmol)のメタノール(800mL)懸濁液に、10%パラジウム炭素(50%wet;6.5g)を添加し、混合液は室温にて20時間、水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾去し、濾液は減圧下で濃縮した。残留固体は、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて、11.57g(69.6mmol、91.0%)の標題化合物を暗黄色針状結晶として得た。
H NMR(CDCl)δ:3.33(2H,brs),3.07(3H,s),5.56(2H,brs),6.60(1H,dd,J=8.1,7.5Hz),6.85(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.47(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)
MS 計算値:166;実測値:167(M+H)
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
2,3−ジアミノ安息香酸メチル(10.5g、63.2mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(10.2g、63.2mmol)を添加し、混合液は室温にて60時間撹拌した。生成した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、10.2g(53.1mmol、84.0%)の標題化合物を無色結晶として得た。
H NMR(DMSO−d)δ:3.87(3H,s),7.03(1H,dd,J=8.1,7.5Hz),6.85(1H,dd,J=7.5,1.2Hz),7.48(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),10.82(2H,brs)
MS 計算値:192;実測値:193(M+H)
4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(513mg、2.67mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に、エチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(3.6ml、10.7mmol)を加え、混合液は室温にて1時間撹拌し、20時間還流した。さらに、エチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(5.3mL、16.0mmol)を加え、30時間還流した。反応混合液は、6N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、440mg(2.00mmol、74.8%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ:0.83(6H,t,J=7.5Hz),1.76−1.98(4H,m),2.19(1H,brs),6.72(1H,d,J=7.8Hz),6.92−7.02(2H,m),9.16(1H,brs),9.44(1H,brs)
MS 計算値:220;実測値:203(M−HO+H)
4−[(1E)−1−エチルプロプ−1−エン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンおよび4−[(1Z)−1−エチルプロプ−1−エン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(410mg、1.86mmol)のエタノール(6mL)溶液に、6N塩酸(1.2mL)を加え、混合液は、75℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに通し、減圧下で濃縮して、364mg(1.80mmol、96.8%)の標題化合物を淡黄色固体として得た。
H NMR(CDCl)δ:0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.49(0.75H,d,J=6.9Hz),1.84(2.25H,d,J=6.9Hz),2.36(0.5H,q,J=7.5Hz),2.50(1.5H,q,J=7.5Hz),5.62−5.75(1H,m),6.82−7.08(3H,m),8.29(0.25H,s),8.42(0.75H,s),9.30(1H,s)
MS 計算値:202;実測値:203(M+H)
4−(1−エチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
4−[(1E)−1−エチルプロプ−1−エン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンおよび4−[(1Z)−1−エチルプロプ−1−エン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(329mg、1.63mmol)およびギ酸アンモニウム(820mg、13.0mmol)の混合物のエタノール(3mL)懸濁液に、10%パラジウム炭素(50%wet;120mg)を添加し、混合物は室温で15時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液は減圧下で濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出した。有機層は食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、354mg(>99%)の標題化合物を無色固体として得た。
H NMR(CDCl)δ:0.80(6H,t,J=7.2Hz),1.57−1.82(4H,m),2.50−2.62(1H,m),6.88(1H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,t,J=7.8Hz),9.44(1H,s),9.54(1H,s)
MS 計算値:204;実測値:205(M+H)
4−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(1−エチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(7.25g、35.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)懸濁液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(4.34g、35.5mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(8.16ml、35.5mmol)を0℃で添加し、混合液を0℃で30分間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−40%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、7.87g(25.9mmol、72.8%)の標題化合物を無色固体として得た。
H NMR(CDCl)δ:0.79(6H,t,J=7.4Hz),1.55−1.83(4H,m),1.68(9H,s),2.40−2.60(1H,m),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),8.93(1H,s)
4−(1−エチルプロピル)−3−(2−イソプロポキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(7.70g、25.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)懸濁液に、炭酸カリウム(3.84g、27.8mmol)およびブロモ酢酸イソプロピル(3.60ml、27.8mmol)を加え、混合物は室温にて5時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム水溶液(×2)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−20%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、8.95g(22.1mmol、87.5%)の標題化合物を無色オイルとして得た。
H NMR(CDCl)δ:0.82(6H,t,J=7.5Hz),1.26(6H,d,J=6.3Hz),1.53−1.76(4H,m),1.67(9H,s),2.57−2.68(1H,m),4.80(2H,s),5.02−5.14(1H,m),7.03(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.11(1H,t,J=8.1Hz),7.79(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)
[7−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル
4−(1−エチルプロピル)−3−(2−イソプロポキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(8.95g、22.1mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液に、塩化水素の4N酢酸エチル溶液(20ml)を加え、混合液は室温で1時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−20%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。残留固体はヘキサンで洗浄して、5.76g(18.9mmol、85.6%)の標題化合物を無色固体として得た。
H NMR(CDCl)δ:0.81(6H,t,J=7.5Hz),1.26(6H,d,J=6.3Hz),1.55−1.79(4H,m),2.62−2.73(1H,m),4.82(2H,s),5.05−5.15(1H,m),6.90−6.94(2H,m),7.04(1H,d,J=7.8Hz),9.12(1H,s)
MS 計算値:304;実測値:305(M+H)
[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル
[7−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル(5.29g、17.4mmol)の四塩化炭素(350mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(2.55g、19.1mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(86mg、0.522mmol)を加え、混合物を70℃で3日間撹拌した。反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10−50%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、3.83g(11.3mmol、65.0%)の標題化合物を無色固体として得た。
H NMR(CDCl)δ:0.83(6H,t,J=7.5Hz),1.27(6H,d,J=6.3Hz),1.57−1.78(4H,m),2.59−2.68(1H,m),4.80(2H,s),5.02−5.14(1H,m),6.86(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),8.67(1H,s)
MS 計算値:338;実測値:339(M+H)
[2,4−ジクロロ−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル
[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル(3.73g、11.0mmol)およびオキシ塩化リン(20mL)の混合物を、100℃で48時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−15%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、3.82g(10.7mmol、97.2%)の標題化合物をオイルとして得た。
H NMR(CDCl)δ:0.81(6H,t,J=7.5Hz),1.28(6H,d,J=6.3Hz),1.62−1.83(4H,m),2.72−2.82(1H,m),5.06−5.21(1H,m),5.08(2H,s),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.28(1H,d,J=8.0Hz)
MS 計算値:356,358;実測値:357,359(M+H)
[4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル
[2,4−ジクロロ−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル(1.60g、4.48mmol)、(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチル)アニリン(3.18g、18.6mmol)およびN−メチル−2−ピロリジノン(1mL)の混合物を、110℃で4.5日間撹拌した。冷却後、反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出した。有機層は、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−20%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。残留固体は、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルおよびn−ヘキサンで洗浄して、1.18g(2.40mmol、53.5%)の標題化合物を無色固体として得た。濾液は分取HPLCにより精製し、204mg(0.414mmol、9.2%)の標題化合物を固体として得た。
mp205−207℃
H NMR(CDCl)δ:0.82(6H,t,J=7.4Hz),1.30(6H,d,J=6.3Hz),1.58−1.81(4H,m),2.11(3H,s),2.80−2.92(1H,m),3.83(3H,s),4.89(2H,s),5.09−5.20(1H,m),6.56(1H,s),6.78(1H,s),6.87(1H,d,J=7.6Hz),6.87(1H,s),7.14(1H,d,J=7.6Hz)
MS 計算値:491,493;実測値:492,494(M+H)
実施例103
2−[4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール
Figure 0005061097
[4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル(453mg、0.920mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム(60mg、2.76mmol)を添加し、混合物を2時間還流した。冷却後、反応混合液は水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留固体は酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶し、250mg(0.573mmol、62.3%)の標題化合物を無色結晶として得た。濾液は減圧下で濃縮し、残留固体を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、91mg(0.209mmol、22.7%)の標題化合物を無色結晶として得た。
H NMR(CDCl)δ:0.85(6H,t,J=7.2Hz),1.65−1.83(4H,m),2.16(3H,s),2.45−2.60(1H,br),2.79−2.87(1H,m),3.76(3H,s),4.14(2H,t,J=4.5Hz),4.43(2H,t,J=4.5Hz),6.76(1H,d,J=1.8Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,d,J=1.8Hz),6.99(1H,d,J=7.8Hz),7.50−7.70(1H,br)
MS 計算値:435,437;実測値:436,438(M+H)
実施例104
[4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸
Figure 0005061097
2−[4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール(861mg、1.75mmol)のメタノール(5mL)溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、混合液は室温にて15時間撹拌した。水を反応混合液に加え、ついで、6N塩酸で中和した。混合液は減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。析出物は濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、781mg(1.73mmol、99.1%)の標題化合物をアモルファスとして得た。
H NMR(CDCl)δ:0.76(6H,t,J=7.2Hz),1.52−1.73(4H,m),2.07(3H,s),3.06−3.15(1H,m),3.76(3H,s),4.77(2H,s),6.77(1H,d,J=8.4Hz),6.93−6.99(3H,m),8.64(1H,s)
MS 計算値:449,451;実測値:450,452(M+H)
実施例105
1−{4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
Figure 0005061097
7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(500mg、2.42mmol)、N−クロロスクシンイミド(355mg、2.66mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(20mg、0.12mmol)の四塩化炭素(40mL)溶液を、2日間還流した。冷却後、反応混合液は減圧下で濃縮した。残留物は酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、167mg(0.07mmol、29%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ3.57(3H,s),3.95(3H,s),7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,br)
MS 計算値:240;実測値:241(M+H)
2,4−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル
7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(150mg、0.63mmol)を3mLのオキシ塩化リンに溶解し、110℃で終夜撹拌した。反応混合物は室温に冷却し、砕いた氷中に注ぎ、1時間撹拌した。得られた物は酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物(147mg、90%)はさらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:257;実測値:258(M+H)
4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル
2,4−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(100mg、0.39mmol)および4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(200mg、1.17mmol)の混合物を、130℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合液は、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィーカラムに付して、68mg(0.17mmol、44%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ2.19(3H,s),3.74(3H,s),3.80(3H,s),3.95(3H,s),6.17(1H,br),6.76(1H,d,J=1.8Hz),6.88(1H,d,J=1.8Hz),7.14(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:393;実測値:394(M+H)
1−{4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
tert−ブチルリチウムのn−ペンタン溶液(1.46M、0.5ml)を、4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(100mg、0.23mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液に、−78℃で添加し、1時間撹拌した。反応混合液は水(5mL)で希釈し、室温にて0.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCにより精製した。得られた溶出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、31mg(0.073mmol、32%)の標題化合物を得た。
mp.249−250℃
H NMR(CDCl)δ1.37(9H,s),2.20(3H,s),3.37(3H,s),3.80(3H,s),6.10(1H,br),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.89(1H,d,J=1.8Hz),7.08(1H,d,J=8.1Hz),7.10(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:419;実測値:420(M+H)
実施例106
3−{4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−3−オール
Figure 0005061097
tert−ブチルリチウムのn−ペンタン溶液(1.46M、0.5ml)を、4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(100mg、0.23mmol)のジエチルエーテル(5ml)溶液に、−78℃で添加し、1時間撹拌した。反応混合液は水(5mL)で希釈し、室温で0.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCで精製した。得られた溶出液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5mg(0.010mmol、5%)の標題化合物を得た。
mp.246−248℃
H NMR(CDCl)δ1.12(18H,s),2.20(3H,s),3.67(3H,s),3.75(3H,s),6.76(1H,s),6.87(1H,s),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,d,J=9.0Hz)
MS 計算値:477;実測値:478(M+H)
実施例107
3−{4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}−2,4−ジメチルペンタン−3−オール
Figure 0005061097
4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(200mg、0.50mmol)のジエチルエーテル(3mL)溶液に、イソプロピルリチウムのペンタン溶液(0.7M溶液、5mL)を−78℃で添加し、0℃で1時間撹拌した。反応混合液は6N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取HPLCにより、5−95%アセトニトリル/水グラジエント液で溶出して精製し、標題化合物を得た(153mg、68%)。
mp.218−219℃
H NMR(CDCl)δ0.87(d,J=6.9Hz,6H),0.93(d,J=6.9Hz,6H),2.19(s,3H),2.31−2.43(m,2H),3.77(s,3H),3.87(s,3H),6.76(d,J=2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:449;実測値:450(M+H)
実施例108
4−クロロ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−イソプロピル−2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
3−{4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}−2,4−ジメチルペンタン−3−オール(75mg、0.17mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)溶液を、70℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合液は減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取HPLCにより、5−95%アセトニトリル/水グラジエント液で溶出して精製し、標題化合物を得た(58mg、80%)。
mp.166−168℃
H NMR(CDCl)δ0.65(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.40(s,3H),1.82(s,3H),2.37(s,3H),3.02−3.08(m,1H),3.19(s,3H),3.67(s,3H),6.70(d,J=8.7Hz,1H),6.76(d,J=2.1Hz,1H),6.90(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H)
MS 計算値:431;実測値:432(M+H)
実施例109
4−クロロ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−[(1Z)−1−エチルプロプ−1−エン−1−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
実施例109は、実施例108に記載の方法と同様にして調製した。
mp.166−168℃
H NMR(CDCl)δ0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.82(d,J=6.6Hz,3H),2.19(s,3H),2.32−2.57(m,2H),3.58(s,3H),3.80(s,3H),5.52(q,J=6.6Hz,1H),6.04(s,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:403;実測値:404(M+H)
実施例110〜124は、実施例77に記載の方法と同様にして調製した。
実施例110
4−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp237−238℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.18(s,3H),3.15−3.25(m,1H),3.71(s,3H),6.00−6.05(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.05(m,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:409;実測値:410(M+H),412
実施例111
4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
H NMR(CDCl)δ0.81(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),2.43(s,3H),3.15(m,1H),3.66(s,3H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),6.45(s,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),7.25(m,1H)
MS 計算値:402;実測値:403(M+H),405
実施例112
4−クロロ−N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp178−180℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.75(s,3H),3.99(s,3H),6.90−7.00(m,3H),7.20−7.30(m.2H),8.24(s,1H)
MS 計算値:453;実測値:454(M+H)
実施例113
4−クロロ−N−[2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp206−208℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.86(s,3H),6.89(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),8.25−8.65(br,1H)
MS 計算値:493;実測値:494(M+H)
実施例114
4−クロロ−N−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp230−232℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),2.10−2.20(m,6H),3.20−3.90(m,4H),6.00(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.20(m,3H)
MS 計算値:417;実測値:418(M+H)
実施例115
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp234−236℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),2.10−2.20(m,6H),3.15−3.80(m,4H),5.90−6.20(br,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.20(m,1H),7.20−7.25(m,2H)
MS 計算値:463;実測値:464(M+H)
実施例116
5−{[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}−4−メチルピリジン−2(1H)−オン
Figure 0005061097
mp237−239℃
H NMR(CDCl)δ0.80−0.95(m,6H),1.00−1.80(m,8H),2.10−2.30(m,3H),3.20−4.85(m,4H),5.55(s,1H),6.30−7.70(m,4H),8.35−8.60(br,1H)
MS 計算値:386;実測値:387(M+H)
実施例117
4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp236−238℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.60−1.95(m,8H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.81(t,J=6.3Hz,2H),3.20−3.40(m,1H),3.60(s,3H),6.11(s,1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:409;実測値:410(M+H)
実施例118
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
H NMR(CDCl)δ0.89(t,J=7.5Hz,6H),1.15−1.30(m,4H),1.60−1.80(m,4H),3.17(t,J=8.1Hz,2H),3.30−3.50(m,1H),3.76(s,6H),4.20(t,J=8.1Hz,2H),6.45−7.30(m,5H)
MS 計算値:411;実測値:412(M+H)
実施例119
1−[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
Figure 0005061097
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.30(m,4H),1.55−1.75(m,4H),2.05−2.20(m,2H),2.88(t,J=6.6Hz,2H),3.30−3.40(m,1H),3.58(s,3H),3.75(s,3H),3.88(t,J=6.6Hz,2H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),6.57(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.69(d,J=3.0Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:425;実測値:426(M+H)
実施例120
1−[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
Figure 0005061097
H NMR(CDCl)δ0.80(t,J=7.2Hz,6H),1.05−1.20(m,4H),1.50−1.90(m,8H),2.80−3.00(m,2H),3.10−3.25(m,1H),3.19(s,3H),3.79(s,3H),3.80−4.30(br,2H),6.95(m,2H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:439;実測値:440(M+H)
実施例121
5−ブロモ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp.276−278℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,3H),1.66−1.84(m,4H),2.01(s,3H),2.14(s,3H),3.13−3.21(m,1H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),5.80−6.20(br,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),7.05(s,1H),7.47(s,1H)
MS 計算値:493;実測値:494(M+H)
実施例122
5−クロロ−4−{[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェノール
Figure 0005061097
mp197−199℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.35(m,4H),1.60−1.80(m,5H),3.30−3.40(m,1H),3.88(s,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.30(m,2H)
MS 計算値:473;実測値:474(M+H)
実施例123
4−クロロ−N−[2,4−ジメトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
mp196−198℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.30(m,4H),1.60−1.80(m,4H),3.30−3.40(m,1H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,3H),6.57(s,1H),6.66(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H)
MS 計算値:483;実測値:484(M+H)
実施例124〜144は、実施例97に記載の方法と同様にして調製した。
実施例124
4−クロロ−2−(メシチルオキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp165−167℃
H NMR(CDCl)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.20−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.17(s,6H),2.30(s,3H),3.30−3.45(m,1H),3.96(s,3H),6.85−6.95(m,3H),7.10(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:398;実測値:399(M+H)
実施例125
4−クロロ−2−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp168−169℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.81(s,6H),3.20−3.30(m,1H),3.98(s,3H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),7.10(s,2H),7.13(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:390;実測値:391(M+H),393
実施例126
4−クロロ−2−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp161−162℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.36(s,3H),3.20−3.30(m,1H),3.77(s,6H),3.95(s,3H),6.47(s,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:402;実測値:403(M+H),405
実施例127
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp87−88℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.40(m,4H),1.60−1.90(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.97(s,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H)
MS 計算値:424;実測値:425(M+H)
実施例128
2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp97−99℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.40(m,4H),1.60−1.90(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.97(s,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H)
MS 計算値:470;実測値:471(M+H)
実施例129
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp148−150℃
H NMR(CDCl)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.31(s,3H),3.30−3.45(m,1H),3.98(s,3H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:438;実測値:439(M+H)
実施例130
4−クロロ−2−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp160−162℃
H NMR(CDCl)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.19(s,6H),3.30−3.45(m,1H),3.97(s,3H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.10−7.20(m,3H)
MS 計算値:418;実測値:419(M+H)
実施例131
2−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノキシ)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp155−157℃
H NMR(CDCl)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.20−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.19(s,6H),3.30−3.45(m,1H),3.97(s,3H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.30(m,2H)
MS 計算値:464;実測値:465(M+H)
実施例132
4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−2−(2,4,6−トリクロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp148−150℃
H NMR(CDCl)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.20−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.99(s,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.43(s,1H)
MS 計算値:458;実測値:459(M+H)
実施例133
4−クロロ−2−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp203−205℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.36(s,3H),3.30−3.45(m,1H),3.77(s,6H),3.95(s,3H),6.47(s,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:430;実測値:431(M+H)
実施例134
9−{[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
Figure 0005061097
mp150−152℃
H NMR(CDCl)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.70(t,J=7.8Hz,2H),2.98(t,J=7.8Hz,2H),3.17(t,J=8.7Hz,2H),3.30−3.45(m,1H),3.92(s,3H),4.10(t,J=8.7Hz,2H),6.90−7.05(m,3H),7.17(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:451;実測値:452(M+H)
実施例135
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp114−115℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.30(m,1H),3.98(s,3H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H)
MS 計算値:440;実測値:441(M+H),443,445
実施例136
5−ブロモ−2−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp214−216℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.83(m,4H),2.18(s,6H),3.18−3.26(m,1H),3.95(s,3H),7.08−7.10(m,3H),7.46(d,J=2.1Hz,1H)
MS 計算値:433;実測値:434(M+H)
実施例137
2−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノキシ)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp197−198℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.75−1.82(m,4H),2.18(s,6H),3.19−3.25(m,1H),3.97(s,3H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.24(s,2H)
MS 計算値:434;実測値:435(M+H)
実施例138
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−2−(2,4,6−トリクロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp155−157℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.65−1.77(m,4H),3.18−3.25(m,1H),3.99(s,3H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,2H)
MS 計算値:430;実測値:431(M+H)
実施例139
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−2−[(4−メトキシ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)オキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp183−184℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.68−1.82(m,4H),2.45(s,3H),2.52(s,3H),3.20−3.26(m,1H),3.76(s,3H),3.96(s,3H),6.66(s,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:387;実測値:388(M+H)
実施例140
4−クロロ−2−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp145−147℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.68−1.82(m,4H),3.20−3.24(m,1H),4.00(s,3H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.32(s,2H)
MS 計算値:480;実測値:481(M+H)
実施例141
3−{[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−N,N,2,6−テトラメチルピリジン−4−アミン
Figure 0005061097
mp175−177℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.70−1.82(m,4H),2.27(s,3H),2.46(s,3H),2.92(s,6H),3.20−3.24(m,1H),3.97(s,3H),6.49(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:400;実測値:401(M+H)
実施例142
3,5−ジクロロ−4−{[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアニリン
Figure 0005061097
mp200−202℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.68−1.81(m,4H),2.97(s,6H),3.20−3.26(m,1H),3.98(s,3H),6.62(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:439;実測値:440(M+H)
実施例143
3,5−ジクロロ−2−{[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド
Figure 0005061097
mp141−143℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.2Hz,6H),1.67−1.81(m,4H),2.63(s,3H),3.08(s,3H),3.20−3.23(m,1H),3.95(s,3H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:467;実測値:468(M+H)
実施例144
4−クロロ−2−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチル−プロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
mp165−167℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.75−1.82(m,4H),2.27(s,3H),3.20−3.24(m,1H),3.71(s,3H),3.95(s,3H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:406;実測値:407(M+H)
実施例145
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
2,4−ジクロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(200mg、0.750mmol)、2,4−ジクロロ−6−メチルフェノール(398mg、2.25mmol)、炭酸カリウム(311mg、2.25mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(0.5ml)の混合物を、120℃で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、2−30%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから結晶化して、標題化合物を無色結晶として得た(109mg、36%)。
mp130−131℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.30(s,3H),3.15−3.25(m,1H),3.89(s,3H),3.97(s,3H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H)
MS 計算値:406;実測値:407(M+H),409
実施例146
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
実施例146は、実施例145に記載の方法と同様にして調製した。
mp106−107℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.50−1.85(m,4H),3.10−3.25(m,1H),3.92(s,3H),3.97(s,3H),6.66(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,7.8Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H)
MS 計算値:436;実測値:437(M+H),439,441
実施例147
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−オール
Figure 0005061097
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(80mg、0.18mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、2mL)を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合液は0℃に冷却し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、イソプロピルエーテルおよびヘキサン(1:1)で洗浄して、標題化合物(67mg、86%)を得た。
mp175−177℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.5Hz,6H),1.66−1.82(m,4H),3.08−3.18(m,1H),3.96(s,3H),6.00−6.40(br,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),7.35(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:422;実測値:423(M+H)
実施例148
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
水酸化カリウム水溶液(50%溶液)に、2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−オールのジクロロメタン(2mL)溶液を0℃で滴下した。20分間撹拌後、反応混合液に、0℃で30分間、クロロジフルオロメタンをバブリングした。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取HPLCにより、5−95%アセトニトリル/水グラジエント液で溶出して精製し、標題化合物をオイルとして得た(24mg、43%)。
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.64−1.87(m,4H),3.17−3.27(m,1H),3.99(s,3H),6.94−7.00(m,2H),7.09(t,J=76Hz,1H),7.38(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H)
MS 計算値:472;実測値:473(M+H)
実施例149
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−(2−フリル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
7−(1−エチルプロピル)−4−(2−フリル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
4−ブロモ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(150mg、0.505mmol)および2−(トリブチルスタンニル)フラン(361mg、1.01mmol)のトルエン(2ml)混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117mg、0.101mmol)を添加し、混合液を3時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣は酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取HPLCにより、5−95%アセトニトリル/水グラジエント液で溶出して精製し、81mg(0.285mmol、56%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ0.83(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),3.10−3.25(m,1H),3.66(s,3H),6.52(dd,J=2.1,3.3Hz,1H),6.68(d,J=3.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=2.1Hz,1H),8.74(s,1H)
MS 計算値:284;実測値:285(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−4−(2−フリル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
7−(1−エチルプロピル)−4−(2−フリル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(79mg、0.278mmol)のオキシ塩化リン(0.78ml、8.33mmol)混合液を、120℃で2時間撹拌した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、1−30%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、44mg(0.145mmol、52%)の標題化合物を得た。
H NMR(CDCl)δ0.82(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.85(m,4H),3.20−3.35(m,1H),4.01(s,3H),6.54(dd,J=1.8,3.3Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.40−7.50(m,2H),7.67(d,J=7.8Hz,1H)
MS 計算値:302;実測値:303(M+H),305
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−(2−フリル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−4−(2−フリル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(42mg、0.139mmol)、2−ブロモ−4−クロロフェノール(87mg、0.417mmol)および炭酸カリウム(58mg、0.417mmol)の混合物を、120℃で18時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。混合物は水で希釈した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、1−20%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、45mg(0.0950mmol、68%)の標題化合物を無色結晶として得た。
mp159−162℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.70−1.85(m,4H),3.20−3.35(m,1H),4.01(s,3H),6.47(dd,J=1.5,3.3Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.35−7.45(m,2H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H)
MS 計算値:472;実測値:473(M+H),475
実施例150
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
Figure 0005061097
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
4−ブロモ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(300mg、1.01mmol)およびシアン化銅(116mg、1.30mmol)の1−メチル−2−ピロリドン(3mL)混合液に、マイクロ波(200w)を150℃で1時間照射した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、50%ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た(209mg、86%)。
H NMR(CDCl)δ0.81(t,J=7.8Hz,6H),1.57−1.83(m,4H),3.18−3.27(m,1H),3.67(s,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),9.51(s,1H)
MS 計算値:243;実測値:244(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(3.80g、15.6mmol)およびオキシ塩化リン(50mL)の混合液を、120℃で6時間加熱した。冷却後、反応混合液は砕いた氷中に注ぎ、30分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た(3.76g、92%)。
H NMR(CDCl)δ0.83(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.91(m,4H),3.27−3.36(m,1H),4.05(s,3H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:261;実測値:262(M+H)
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル(250mg、0.957mmol)、2−ブロモ−4−クロロフェノール(595mg、2.87mmol)、炭酸カリウム(397mg、2.87mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(0.5ml)の混合液を、120℃で12時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、2−30%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(134mg、32%)。
mp136−137℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.90(m,4H),3.25−3.35(m,1H),4.02(s,3H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.39(dd,J=2,4,8.7Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H)
MS 計算値:431;実測値:432(M+H),434
実施例151
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
Figure 0005061097
実施例151は、実施例150に記載の方法と同様にして調製した。
mp192−192℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.65−1.90(m,4H),2.31(s,3H),3.20−3.35(m,1H),4.01(s,3H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:401;実測値:402(M+H),404
実施例152
2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
Figure 0005061097
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル(1.00g、3.82mmol)、4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(1.97g、11.50mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(0.5ml)の混合液を、130℃で48時間加熱した。冷却後、反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。混合液は酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色粉末として得た(670mg、44%)。
H NMR(CDCl)δ0.83(t,J=7.5Hz,6H),1.64−1.85(m,4H),2.20(s,3H),3.17−3.27(m,1H),3.79(s,6H),6.13(s,1H),6.78(d,J=2.1Hz,1H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H) MS 計算値:396;実測値:397(M+H)
mp.223−225℃
実施例153
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
Figure 0005061097
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル(1.50g、6.17mmol)、水酸化カリウム(20.0g、356mmol)、水(30ml)およびエタノール(30ml)の混合液を、48時間加熱還流した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルで希釈し、2N塩酸を加えて、抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗カルボン酸を得た。オルト酢酸トリメチル(10ml)およびトルエン(10ml)を残渣に加え、100℃で6時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は、35%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.31g(4.74mmol、77%)の標題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDCl)δ0.81(t,J=7.44Hz,6H),1.57−1.88(m,4H),3.15−3.31(m,1H),3.65(s,3H),3.95(s,3H),6.96(d,J=8.48Hz,1H),7.62(d,J=8.67Hz,1H),9.21(s,1H)
MS: 計算値:276;実測値:277(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(1.30g、4.70mmol)および塩化ホスホリル(10ml)の混合液を、100℃で3時間加熱した。混合液はトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して過剰の試薬を除去した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、10%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.18g(4.00mmol、85%)の標題化合物を無色オイルとして得た。
H NMR(CDCl)δ0.82(t,J=7.35Hz,6H),1.64−1.91(m,4H),3.27−3.40(m,1H),4.01(s,3H),4.05(s,3H),7.19(d,J=8.10Hz,1H),7.92(d,J=8.29Hz,1H)
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(1.15g、3.90mmol)、4,6−ジクロロ−o−クレゾール(2.07g、11.70mmol)、炭酸カリウム(2.16g、15.60mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合液を、110℃で5時間加熱した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、15%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてアルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.41g(3.24mmol、83%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp177−178℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.44Hz,6H),1.65−1.92(m,4H),2.36(s,3H),3.25−3.39(m,1H),3.84(s,3H),4.03(s,3H)7.06(d,J=8.29Hz,1H),7.21(d,J=1.88Hz,1H),7.30(d,J=2.64Hz,1H),7.79(d,J=8.29Hz,1H)
MS: 計算値:435;実測値:436(M+H)
実施例154
[2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]メタノール
Figure 0005061097
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(1.00g、2.30mmol)、水素化ホウ素リチウム(100mg、4.60mmol)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合液を、55℃で1時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、30%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、920mg(2.26mmol、98%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp141−143℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.35Hz,6H),1.66−1.88(m,4H),2.29(s,3H),3.16−3.30(m,1H),3.90(d,J=6.31Hz,1H),3.99(s,3H),4.85(d,J=6.22Hz,2H),6.98(s,2H),7.20(d,J=1.70Hz,1H),7.32(d,J=2.45Hz,1H)
MS: 計算値:407;実測値:408(M+H)
実施例155
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルバルデヒド
Figure 0005061097
[2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]メタノール(100mg、0.25mmol)、酸化マンガン(IV)(428mg、4.92mmol)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合液を、室温で16時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は、50%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてアルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製し、93mg(0.23mmol、93%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp148−149℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.44Hz,6H),1.70−1.93(m,4H),2.32(s,3H),3.25−3.39(m,1H),4.04(s,3H),7.11(d,J=8.29Hz,1H),7.24(d,J=1.88Hz,1H),7.35(d,J=2.45Hz,1H),7.72(d,J=8.10Hz,1H),10.55(s,1H)
実施例156
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルバルデヒド(93mg、0.23mmol)、ピロリジン(33mg、0.46mmol)、酢酸(0.5ml)および酢酸エチル(1.5ml)の混合液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(244mg、1.15mmol)を加え、反応混合液を室温にて1時間撹拌した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、5%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてアルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製して、100mg(0.22mmol、94%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp107−108℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.35Hz,6H),1.65−1.86(m,8H),2.30(s,3H),2.47−2.59(m,4H),3.20−3.26(m,1H),3.83(s,2H),3.97(s,3H),6.98(d,J=7.91Hz,1H),7.17(d,J=7.91Hz,1H),7.21(d,J=1.88Hz,1H),7.32(d,J=2.45Hz,1H)
MS: 計算値:460;実測値:461(M+H)
実施例157
N−{[2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]メチル}−N−メチルエタンアミン
Figure 0005061097
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルバルデヒド(120mg、0.296mmol)、メチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液、1.48ml、2.96mmol)、酢酸(0.5ml)および酢酸エチル(2.0ml)の混合液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(314mg、1.48mmol)を加え、反応混合液を室温で48時間撹拌した。残留物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、5%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてアルミナのクロマトグラフィーにより精製し、93mg(0.21mmol、70%)の標題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.35Hz,6H),1.04(t,J=7.16Hz,3H),1.65−1.87(m,4H),2.18(s,3H),2.29(s,3H),2.42(q,J=7.16Hz,2H),3.16−3.31(m,1H),3.72(s,2H),3.97(s,3H),6.98(d,J=7.91Hz,1H),7.14(d,J=7.91Hz,1H),7.18−7.23(m,1H),7.31(d,J=1.88Hz,1H)
MS: 計算値:448;実測値:449(M+H)
実施例158
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
2−ニトロ−4−トリフルオロメチル安息香酸(23.5g、0.10mol)、オルト酢酸トリメチル(60.1g、0.50mol)およびトルエン(60ml)の混合液を、80℃で16時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。トルエンを加え、再び濃縮して過剰の試薬を除去した。残渣は、1−10%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、24.9g(0.50mol100%)の標題化合物を無色オイルとして得た。
H NMR(CDCl)δ:3.97(s,3H),7.87−7.90(m,1H),7.95−7.97(m,1H),8.22(s,1H)
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.49g0.01mol)、ハイドロサルファイトナトリウム(8.71g、0.05mol)、エタノール(20ml)および水(20ml)の混合液を、50℃で3時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、5%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.46g(6.67mmol67%)の標題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDCl)δ3.90(s,3H),5.50−6,20(brs,2H),6.85(d,J=8.48Hz,1H),6.90(s,1H),7.95(d,J=8.48Hz,1H)
MS 計算値:219;実測値:220(M+H)
2−(アセチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(8.00g、0.036mol)、無水酢酸(11.18g、0.109mol)、ピリジン(8.62g、0.109mol)およびクロロホルム(20ml)の混合液を、室温にて48時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は1N塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、50%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、8.10g(0.031mol86%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp86−87℃
H NMR(CDCl)δ2.26(s,3H),3.97(s,3H),7.32(dd,J=1.41,8.38Hz,1H),8.14(d,J=8.29Hz,1H),9.08(s,1H),11.11(s,1H)
MS 計算値:261;実測値:262(M+H)
2−(アセチルアミノ)−3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
氷冷した硝酸(発煙)(20ml)に、2−(アセチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(7.30g、0.028mol)を分割して加え、30分間撹拌した。反応混合液は、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、30%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.20g(0.010mol、38%)の標題化合物を黄色粉末として得た。
H NMR(CDCl)δ2.21(s,3H),3.98(s,3H),7.68(d,J=8.29Hz,1H),8.19(d,J=8.29Hz,1H),9.10(s,1H)
2−アミノ−3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
2−(アセチルアミノ)−3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.00g、3.27mmol)および10%塩酸のメタノール(10ml)混合液を、55℃で16時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、30%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、780mg(0.030mol90%)の標題化合物を黄色粉末として得た。
H NMR(CDCl)δ3.95(s,3H),6.90−7.15(brs,2H),6.99(d,J=8.29Hz,1H),8.16(d,J=8.29Hz,1H)
2,3−ジアミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
2−アミノ−3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(5.80g、0.022mol)、ギ酸アンモニウム(30.0g、0.476mol)のエタノール(300ml)溶液に、撹拌下、10%パラジウム炭素(500mg)を室温で加え、2時間撹拌した。不溶性物質を濾過で除き、濾液は減圧下に濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、20%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5.10g(0.022mol、99%)の標題化合物を黄色粉末として得た。
H NMR(CDCl)δ3.87(brs,2H),3.90(s,3H),5.68(brs,2H),6.88(d,J=8.67Hz,1H),7.47(d,J=8.67Hz,1H)
MS 計算値:234;実測値:235(M+H)
2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
2,3−ジアミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(5.10g、0.022mol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.26g、0.048mol)のトルエン(50ml)溶液に、撹拌下、トリホスゲン(2.58g、0.0087mol)のトルエン(20ml)溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は1N塩酸で希釈し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。50%ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンの溶液を残渣に加え、白色の析出物を濾過し、同じ溶媒で洗浄して、5.00g(0.019mol87%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp.281−283℃
H NMR(DMSO−d)δ3.92(s,3H)7.32(d,J=8.48Hz,1H),7.61(d,J=8.48Hz,1H),11.23(s,1H),11.63(s,1H)
MS 計算値:260;実測値:261(M+H)
3−メチル−2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(2.34g、9.00mmol)、ジ−t−ブチルジカルボナート(4.32g、20.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(240ml)の混合液に、撹拌下、60%水素化ナトリウム(800mg、20.0mmol)を分割して加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合液は、1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。50%ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンの溶液を残渣に加え、白色析出物(出発物質)をろ去した。濾液は減圧下に濃縮して、粗1−tert−ブチル 4−メチル 2−オキソ−7−(トリフルオロ−メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1,4−ジカルボキシレートを無色オイルとして得た。
得られた粗ジカルボキシレート、ヨウ化メチル(2.82g、20.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合液に、撹拌下、60%水素化ナトリウム(800mg、20.0mmol)を分割して加え、室温で30分間撹拌した。反応混合液は1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、粗1−tert−ブチル 4−メチル 3−メチル−2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1,4−ジカルボキシレートを無色オイルとして得た。
得られた粗1,4−ジカルボキシレートおよびトリフルオロ酢酸(5ml)の混合液を、50℃で10分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣は、20%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.13g(4.12mmol、46%)の標題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDCl)δ3.57(s,3H),3.99(s,3H),7.29(d,J=8.48Hz,1H),7.54(dd,J=0.75,8.48Hz,1H),9.36(brs,1H)
MS 計算値:274;実測値:275(M+H)
7−(1−エチルプロプ−1−エン−1−イル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
3−メチル−2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(2.80g、10.2mmol)の氷冷したテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、エチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(13.6ml、40.8mmol)を滴下し、45℃で16時間撹拌した。メタノールおよび水を注意深く加え、過剰の試薬を分解した。2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エタノール(40ml)および濃塩酸(10ml)を残渣に加え、得られた混合液は80℃で6時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、20%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、609mg(2.14mmol、21%、cis/trans=3/1)の標題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDCl)δ0.97(t,J=7.50Hz,3Hx0.75,),1.06(t,J=7.44Hz,3Hx0.25,),1.39−1.45(m,3Hx0.25),1.83(d,J=6.78Hz,3Hx0.75),2.19−2.68(m,2H),3.44(s,3H),5.49(q,J=6.78Hz,1Hx0.75),5.74(q,J=6.78Hz,1Hx0.25),6.80(d,J=8.10Hz,1Hx0.25),6.86(d,J=8.10Hz,1Hx0.75),7.19(d,J=8.29Hz,1Hx0.75),7.24(d,J=8.28Hz,1Hx0.25),9.07(s,1H)
MS 計算値:284;実測値:285(M+H)
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
7−(1−エチルプロプ−1−エン−1−イル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(486mg、1.71mmol)、10%パラジウム炭素(200mg)および酢酸(5ml)の混合液を、5気圧の水素雰囲気下、50℃で2時間水素化を行った。触媒はろ去し、濾液は減圧下に濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンから再結晶して精製し、350mg(1.22mmol、72%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp.205−206℃
H NMR(CDCl)δ0.82(t,J=7.44Hz,6H),1.58−1.88(m,4H),3.14−3.36(m,1H),3.67(s,3H),7.02(d,J=8.48Hz,1H),7.21−7.27(m,1H),8.92(brs,1H)
MS 計算値:286;実測値:287(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロ−メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(310mg、1.08mmol)および塩化ホスホリル(5ml)の混合液を、110℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮した。トルエンを加え、再び濃縮して過剰の試薬を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、20%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、300mg(0.99mmol、91%)の標題化合物を無色オイルとして得た。
H NMR(CDCl)δ0.83(t,J=7.50Hz,6H),1.65−1.91(m,4H),3.24−3.40(m,1H),4.05(s,3H),7.19(d,J=7.91Hz,1H),7.53(d,J=8.10Hz,1H)
MS 計算値:304;実測値:305(M+H)
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール(290mg、0.95mmol)、4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(491mg、2.86mmol)およびN−メチル−2−ピロリジノン(3滴)の混合液を、110℃で72時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、10%酢酸エチル/n−ヘキサを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンから再結晶して、140mg(0.32mmol、34%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp.187−188℃
H NMR(CDCl)δ0.83(t,J=7.35Hz,6H),1.63−1.89(m,4H),2.18(s,3H),3.20−3.30(m,1H),3.74(s,3H),3.78(s,3H),6.18(s,1H),6.78(s,1H),6.88(d,J=2.07Hz,1H),6.97(d,J=8.29Hz,1H),7.36(d,J=8.29Hz,1H)
MS 計算値:440;実測値:441(M+H)
実施例159
N−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
Figure 0005061097
実施例159は、実施例158に記載の方法と同様にして調製した。
mp.151−152℃
H NMR(CDCl)δ0.84(t,J=7.44Hz,6H),1.65−1.91(m,4H),3.19−3.34(m,1H),3.87(s,3H),6.93(s,1H),7.07(d,J=8.10Hz,1H),7.34(dd,J=2.45,8.85Hz,1H),7.45(d,J=7.35Hz,1H),7.56(d,J=2.45Hz,1H),8.29(d,J=8.67Hz,1H)
MS 計算値:474;実測値:475(M+H)
実施例160
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール(304mg、1.00mmol)、4,6−ジクロロ−o−クレゾール(531mg、3.00mmol)、炭酸カリウム(553mg、4.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合液を、110℃で48時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、10%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンから再結晶して、290mg(0.65mmol、65%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp.149−151℃
H NMR(CDCl)δ0.87(t,J=7.35Hz,6H),1.66−1.91(m,4H),2.31(s,3H),3.24−3.37(m,1H),4.02(s,3H),7.05(d,J=8.10Hz,1H),7.21(d,J=1.88Hz,1H),7.31(d,J=2.45Hz,1H),7.39(d,J=8.10Hz,1H)
MS 計算値:445;実測値:446(M+H)
実施例161
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
実施例161は、実施例160に記載の方法と同様にして調製した。
mp.119−120℃
H NMR(CDCl)δ0.85(t,J=7.44Hz,6H),1.65−1.91(m,4H),3.24−3.37(m,1H),4.02(s,3H),7.10(d,J=8.10Hz,1H),7.39(dd,J=2.45,8.85Hz,1H),7.44(d,J=8.29Hz,1H),7.64(d,J=2.45Hz,1H),7.95(d,J=9.04Hz,1H)
MS 計算値:475;実測値:476(M+H)
実施例162
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
2−クロロ−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(92mg、0.318mmol)、2,4−ジクロロ−6−メチルフェノール(114mg、0.643mmol)、炭酸カリウム(89mg、0.643mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)懸濁液を、90℃で5.5日間撹拌した(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノールおよび炭酸カリウムは、5.5日間にわたって各々等量づつ3回に分けて加えた)。冷却後、反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、10−25%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、107mg(0.249mmol、78.3%)の標題化合物をオイルとして得た。オイルはヘキサンから結晶化させて、70mg(51%)を淡黄色結晶として得た。
mp:115−119℃
H NMR(CDCl)δ:1.19(3H,t,J=7.5Hz),1.32(3H,t,J=7.5Hz),2.26(3H,s),2.50(2H,q,J=7.5Hz),2.72(2H,q,J=7.5Hz),3.23(3H,s),6.10(1H,s),7.09−7.19(3H,m),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.57(1H,d,J=6.9Hz)
MS 計算値:428;実測値:429(M+H),431
実施例163
3,5−ジクロロ−4−{[7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアニリン
Figure 0005061097
実施例163は、実施例145に記載の方法と同様にして調製した。
mp176−177℃
H NMR(CDCl)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.85(m,4H),2.94(s,6H),3.15−3.25(m,1H),3.89(s,3H),3.97(s,3H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),6.63(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:435;実測値:436(M+H),438
試験1
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)結合阻害率の測定
レセプター結合試験を、ヒトCRFレセプターを発現するCHO細胞膜分画およびヒツジCRF、[125I]−tyr125I−CRF)を用いて行った。試験化合物1000nMを、ヒトCRFレセプター発現CHO細胞膜分画1μgおよび125I−CRF50pMとともに、結合アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、5mM EDTA、10mM MgCl、0.05% CHAPS、0.1% BSA、0.5mM PMSF、0.1μg/ml ペプスタイン、20μg/ml ロイペプチン、pH7.5)中でインキュベートした。また、非特異的結合(NSB)を測定するために、0.1μMの非標識ヒトウロコルチンを、1μgのヒトCRFレセプター発現CHO細胞膜分画および50pMの125I−CRFとともに、結合アッセイ緩衝液中でインキュベートした。結合反応を室温で1.5時間行った後、膜を細胞採取機(Perkin Elmer)を用いて吸引濾過によりガラスフィルター(UniFilter プレート GF−C/Perkin Elmer)で集め、氷冷した50mMのTris−HCl(pH7.5)で洗浄した。ガラスフィルターを乾燥した後、液体シンチレーションカクテル(Microscinti 0、Perkin Elmer)を加え、ガラスフィルター上に残存する125I−CRFの放射活性を、Topcount(Perkin Elmer)を用いて測定した。
(TB−SB)/(TB−NSB)×100(SB:化合物を添加した際の放射能、TB:最大結合放射能、NSB:非特異的結合放射能)を計算し、各試験物質1,000nMの存在下での結合阻害率を得た。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを用いて計算した。
上記の方法で測定した各化合物の結合阻害率を表8に示す。
Figure 0005061097
各化合物のIC50値を上記の方法により測定を行ったが、表9にAおよびBとして示す[A:10nM未満;B:10−50nM]。
Figure 0005061097
産業上の利用可能性
本発明の化合物(I)または(I’)は、優れたCRFアンタゴニスト活性を有し、したがって、情動障害、うつ病、不安症等の治療または予防薬として有用である。

Claims (21)

  1. 式(I):
    Figure 0005061097
    [式中、Rは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい分枝C 3−7 アルキル;ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C 1−6 アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよいフェニル;または、各々、C 1−6 アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい、窒素原子で結合したピロリルまたはピラゾリル;
    は、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニル
    は、−NR−(式中、Rヒドロキシルにより置換されていてもよいC 1−8 アルキルである);
    は、CR 3a (式中、R 3a は、水素、ハロゲン、C 1−3 アルキル、またはハロゲンにより置換されていてもよいC 1−3 アルコキシである);
    は、CR 3b (式中、R 3b は、水素である);
    は、CR 3c (式中、R 3c は、水素である);および
    Zは、酸素または−NR −(式中、R は、水素である)である]で示される化合物またはその塩。
  2. ヒドロキシルにより置換されていてもよい分枝C 3−7 アルキルである請求項1記載の化合物またはその塩
  3. ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C 1−6 アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよいフェニルである請求項1記載の化合物またはその塩
  4. 各々、C 1−6 アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい、窒素原子で結合したピロリルまたはピラゾリルである請求項1記載の化合物またはその塩
  5. が、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその塩
  6. 3aが水素、塩素、臭素、メトキシまたはメチルである請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその塩
  7. が、2,4,6−三置換、2,4,5−三置換または2,4−二置換されたフェニルである請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩
  8. N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
    N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
    N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
    4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、
    N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
    2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、もしくは
    4−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンまたはこれらの塩である請求項1記載の化合物またはその塩
  9. N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、またはその塩。
  10. N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、またはその塩。
  11. N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、またはその塩。
  12. 4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、またはその塩。
  13. N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、またはその塩。
  14. 2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、またはその塩。
  15. 4−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、またはその塩。
  16. 式:
    Figure 0005061097
    [式中、Lはハロゲン原子、スルホニルオキシ基およびアシルオキシ基から選択される脱離基であり、他の記号は請求項1記載と同意義である]で示される化合物を、式:
    Figure 0005061097
    [式中、各記号は請求項1記載と同意義である]で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩の製造方法。
  17. 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
  18. CRFレセプターが関与する疾患の予防または治療薬であって、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩であるCRFレセプターアンタゴニストを含む、治療薬
  19. 治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病不安症または過敏性腸症候群から選ばれる請求項18記載の治療薬
  20. 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩であるCRFレセプターアンタゴニストを含有するCRFレセプターが関与する疾患の予防または治療用の医薬組成物。
  21. 治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病不安症または過敏性腸症候群から選ばれる請求項20記載の医薬組成物。
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