JP5061097B2 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アンタゴニスト活性を有する新規な含窒素縮合複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（以下、「ＣＲＦ」と略記する）は、４１個のアミノ酸からなる神経ペプチドであり、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促進するペプチドとして脳下垂体から単離され、精製された。最初、その構造はヒツジ視床下部から決定され、その後、その存在はラットまたはヒトにおいても確認され、その構造が決定された（非特許文献１〜３参照）。アミノ酸配列は、ヒトとラットにおいて同じであるが、ヒツジでは７個のアミノ酸が異なっている。ＣＲＦは、プレプロ型ＣＲＦのカルボキシ末端として合成され、切断されて分泌される。ＣＲＦペプチドおよびそのｍＲＮＡは、視床下部および脳下垂体中に最も多量に存在し、脳内、例えば、大脳皮質、小脳、海馬および扁桃体などに広く分布している。また、末梢組織においては、その存在が、胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓、皮膚および消化管において確認されている（非特許文献４〜７参照）。ＣＲＦレセプターは、７回膜貫通Ｇタンパク質共役型レセプターであり、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２の２つのサブタイプが存在している。ＣＲＦ１は、主として大脳皮質、小脳、嗅球、脳下垂体および扁桃核に存在することが報告されている。一方、ＣＲＦ２レセプターは、ＣＲＦ２αおよびＣＲＦ２βの２つのサブタイプを有している。ＣＲＦ２αレセプターは、視床下部、中隔野および脈絡叢内に多く分布しており、ＣＲＦ２βレセプターは、主に骨格筋のような末梢組織に存在し、脳の血管に分布することが明らかにされた（非特許文献８〜１０参照）。各レセプターは生体内での分布が異なるため、その役割もまた異なることが判る（非特許文献１１参照）。
ＣＲＦの生理的作用としては、内分泌系に対する作用が知られており、視床下部におけるストレスに応答してＣＲＦが産生されて分泌され、そして脳下垂体に作用してＡＣＴＨの放出を促進する（非特許文献１２参照）。内分泌系に対する作用に加え、ＣＲＦは脳における神経伝達物質または神経調節因子として作用し、電気生理学、自律神経およびストレスに対する行動を統合する（非特許文献１３，１４参照）。ＣＲＦがラットのような実験動物の脳室に投与されると、不安行動が観察され、正常動物と比較するとＣＲＦ過剰発現マウスではさらに多くの不安行動が観察される（非特許文献１５〜１７参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦレセプターアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、動物モデルにおいて抗不安作用を奏する（非特許文献１７，１８参照）。ラットの血圧、心拍数および体温は、ストレスまたはＣＲＦ投与によって増加するが、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、ストレスによる血圧、心拍数および体温の上昇を抑制する（非特許文献１９参照）。ペプチド作動性ＣＲＦレセプターアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、アルコールやコカインなどの依存性薬物の中薬による異常行動を抑制する（非特許文献２０，２１参照）。さらに、ラットにおいて、ＣＲＦ投与により学習および記憶が促進されることが報告されている（非特許文献２２〜２４参照）。
ＣＲＦは、生体におけるストレス応答と関連しているため、ストレスが関与したうつ病や不安症に関する臨床報告がある。うつ病患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、正常者のＣＲＦ濃度に比べて高く（非特許文献２５参照）、うつ病患者の視床下部におけるＣＲＦのｍＲＮＡ濃度は、正常者のそれに比べ増加している（非特許文献２６参照）。うつ病で自殺した患者の大脳皮質のＣＲＦ結合部位は減少している（非特許文献２７参照）。ＣＲＦ投与による血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は、うつ病患者においては小さい（非特許文献２８参照）。パニック症患者において、ＣＲＦ投与による血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は小さい（非特許文献２９参照）。強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、トゥレット症候群などのようなストレスによって誘発された不安症の患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、正常者のそれと比較して高い（非特許文献３０〜３２参照）。統合失調症患者の脳脊髄液のＣＲＦ濃度は、正常者のそれと比較して高い（非特許文献３３，３４参照）。このように、ストレスが関与する精神病において、ＣＲＦを介する生体応答系に異常が存在することが報告されている。
内分泌系に対するＣＲＦの作用は、ＣＲＦ遺伝子導入動物の特徴および実験動物の行動から推定することができる。ＣＲＦ過剰発現マウスにおいては、ＡＣＴＨおよび副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、筋肉の萎縮症、脱毛症、不妊症などのようなクッシング症候群に類似した異常が観察される（非特許文献３５参照）。ＣＲＦは、ラットのような実験動物における摂食を阻害する（非特許文献３６，３７参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、実験モデルでストレス負荷による摂食の減少を阻害した（非特許文献３８参照）。ＣＲＦは、遺伝性肥満動物の体重増加を阻害した（非特許文献３９参照）。神経性の摂食障害の患者において、ＣＲＦ投与による血漿中のＡＣＴＨの増加は小さい（非特許文献４０参照）。低いＣＲＦ値が肥満症候群と関連することが判る（非特許文献４１参照）。セロトニン再取込み阻害剤の摂食抑制および体重減少作用は、ＣＲＦの放出を介して働くという可能性が示唆された（非特許文献４２参照）。
ＣＲＦは、ストレスまたは炎症に関与する消化管運動と中枢的または末梢的に関連している（非特許文献４３参照）。ＣＲＦは、中枢的または末梢的に作用し、胃の収縮性を弱め、胃の排出力を減少させる（非特許文献４４，４５参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、開腹手術による胃の機能低下に対して修復作用を有する（非特許文献４６参照）。ＣＲＦは、胃の重炭酸イオンの分泌を抑制し、胃酸分泌を減少させ、低温抑制ストレスに起因する潰瘍を抑制する（非特許文献４６参照）。さらに、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、抑制ストレスによる胃酸分泌減少、胃排出減少、小腸輸送減少および大腸の輸送強化に対して抑制作用を示す（非特許文献４７参照）。健康な人において、精神的ストレスが、不安症および腸拡張に起因するガスおよび腹痛を増加させ、ＣＲＦは、不快の閾値を減少させる（非特許文献４８，４９参照）。過敏性腸症候群の患者においては、大腸運動は、健康な人と比較して、ＣＲＦ投与によって過度に強化される（非特許文献５０参照）。
ＣＲＦが炎症によって誘発され、炎症反応に関与していることは、実験動物の研究および臨床研究から報告されている。実験動物の炎症部位および関節リウマチ患者の関節滑液において、ＣＲＦの産生は、局所的に増加している（非特許文献５１〜５３参照）。ＣＲＦは、肥満細胞の脱顆粒を誘発し、血管透過性を高める（非特許文献５４，５５参照）。ＣＲＦは、また、自己免疫性甲状腺炎患者の甲状腺においても見出すことができる（非特許文献５６参照）。ＣＲＦを実験的な自己免疫脳脊髄膜炎ラットに投与すると、麻痺のような症状の進行が著しく阻害された（非特許文献５７参照）。ラットにおいて、Ｔリンパ球増殖およびナチュラルキラー細胞活性のような免疫応答活性は、ＣＲＦ投与またはストレス負荷によって減少する（非特許文献５８参照）。
上記の報告から、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト化合物は、ＣＲＦが関与する種々の疾患の治療または予防に優れた効果を奏することが期待される。
ＣＲＦアンタゴニストとしては、例えば、ペプチド性ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告されているが、これらはヒトまたは他の哺乳動物のＣＲＦまたは関連ペプチドのアミノ酸配列の一部が改変または欠損しており、また、ＡＣＴＨ放出抑制作用および抗不安作用などの薬理作用を示すことが報告されている（非特許文献５９〜６１参照）。しかしながら、生体における経口投与での化学的安定性および吸収性、バイオアベイラビリティおよび大脳内移動性などの薬物動態的観点からは、ペプチド誘導体は医薬としての利用価値が低い。
Science, 213, 1394（1981） Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4851（1983） EMBO J. 5, 775（1983） J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176（1987） J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768（1988） Regul. Pept., 18, 173（1987） Peptides, 5（Suppl. 1）, 71（1984） J. Neurosci. 15, 6340（1995） Endocrinology, 137, 72（1996） Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129（1997） Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71（2002） Recent Prog. Horm. Res., 39, 245（1983） Brain Res. Rev., 15, 71（1990） Pharmacol. Rev., 43, 425（1991） Brain Res., 574, 70（1992） J. Neurosci., 10, 176（1992） J. Neurosci., 14, 2579（1994） Brain Res., 509, 80（1990） J. Physiol., 460, 221（1993） Psychopharmacology, 103, 227（1991） Pharmacol. Rev. 53, 209（2001） Nature, 375, 284（1995） Neuroendocrinology, 57, 1071（1993） Eur. J. Pharmacol., 405, 225（2000） Am. J. Psychiatry, 144, 873（1987） Am. J. Psychiatry, 152, 1372（1995） Ach. Gen. Psychiatry, 45, 577（1988） N. Engl. J. Med., 314, 1329（1986） Am. J. Psychiatry, 143, 896（1986） Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794（1994） Am. J. Psychiatry, 154, 624（1997） Biol. Psychiatry, 39, 776（1996） Brain Res., 437, 355（1987） Neurology, 37, 905（1987） Endorcrinology, 130, 3378（1992） Life Sci., 31, 363（1982） Neurophamacology, 22, 337（1983） Brain Res. Bull., 17, 285（1986） Physiol. Behav., 45, 565（1989） J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319（1986） Endocrinology, 130, 1931（1992） Pharmacol. Rev., 43, 425（1991） Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315（2001） Regulatory Peptides, 21, 173（1988） Am. J. Physiol., 253, G241（1987） Am. J. Physiol., 258, G152（1990） Gastroenterology, 95, 1510（1988） Gastroenterology, 109, 1772（1995） Neurogastroenterol. Mot., 8, 9（1996） Gut, 42, 845（1998） Science，254, 421（1991） J. Clin. Invest., 90, 2555（1992） J. Immunol., 151, 1587（1993） Endocrinology, 139, 403（1998） J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349（1999） Am. J. Pathol. 145, 1159（1994） J. Immunil., 158, 5751（1997） Endocrinology, 128, 1329（1991） Science, 224, 889 (1984) J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994) Brain Res. Rev., 15, 71 (1990)
本発明は以下を提供する。
（１）式（Ｉ）：
Figure 0005061097
 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基（hydrocarbyl）、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基（heteroaryl）またはアシル（ただし、メチルおよびトリフルオロメチルは除く）；
Ｒ２は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基（ただし、２−［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニルオキシ］−３−ピリジニルは除く）；
Ｘは、酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下）；および
Ｚは、結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、ａｌｋは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）である］で示される化合物（ただし、
（i）Ｘが−ＮＨ−であり、かつＲ２が置換されていてもよいチオフェン環である化合物、
（ii）Ｒ１がシアノであり、かつＹ３が３個の置換基（一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい）で置換されたメチルにより置換された炭素である化合物、
（iii）a）６−アミノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
b）６−アミノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、および
c）６−｛［（アリルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
（iv）４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
（v）Ｒ３が、置換された芳香族複素環基−メチルであり、かつＲ２が１位に置換基を有する４−ピペリジニルである化合物、
（vi）Ｒ２が置換された８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−７−イルである化合物、および
（vii）７−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンおよび７−エテニル−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを除く）；
またはその塩；
（２）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（３）Ｒ１が置換されていてもよい非環式分枝Ｃ３−１１炭化水素基である上記（１）記載の化合物；
（４）Ｒ１が置換されていてもよいＣ６−１０アリールである上記（１）記載の化合物；
（５）Ｒ１が、置換されていてもよい炭素原子で結合した５〜１４員の複素環基または窒素原子で結合した５〜１０員の芳香族複素環基である上記（１）記載の化合物；
（６）Ｘが−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は上記（１）記載と同意義である）である上記（１）記載の化合物；
（７）Ｒ３が、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである上記（６）記載の化合物；
（８） Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、およびＹ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基−オキシ（hydrocarbyloxy）、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基−チオ（hydrocarbyloxythio）、置換されていてもよいアミノまたは４個までの炭素原子を含有するアシルである）である上記（１）記載の化合物；
（９） Ｒ３ａが水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、Ｒ３ｂが水素、およびＲ３ｃが水素である上記（８）記載の化合物；
（１０）Ｒ３ａが、塩素、臭素、メトキシまたはメチルである上記（９）記載の化合物；
（１１）Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の一つが窒素である上記（１）記載の化合物；
（１２）Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよい５〜８員の複素環基である上記（１）記載の化合物；
（１３）Ｒ２が、２，４，６−三置換、２，４，５−三置換または２，４−二置換されたフェニルである上記（１）記載の化合物；
（１４）Ｚが、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は上記（１）と同意義である）、または酸素である上記（１）記載の化合物；
（１５）Ｒ４が水素である上記（１４）記載の化合物；
（１６） Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、もしくは
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンまたはこれらの塩である上記（１）記載の化合物；
（１７）式：
Figure 0005061097
 ［式中、Ｌはハロゲン原子、スルホニルオキシ基およびアシルオキシ基から選択される脱離基であり、他の記号は上記（１）記載と同意義である］で示される化合物を、式：
Figure 0005061097
 ［式中、各記号は上記（１）記載と同意義である］で示される化合物と反応させることを特徴とする上記（１）記載の化合物の製造方法；
（１８）上記（１）記載の化合物を含有する医薬組成物；
（１９）式（Ｉ’）：
Figure 0005061097
 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、芳香族複素環窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシル；
Ｒ２は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基；
Ｘは、酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下ある）；
Ｚは、結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）である］で示される化合物またはその塩であるＣＲＦレセプターアンタゴニスト；
（２０）上記（１９）記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするＣＲＦレセプターが関与する疾患の治療または予防方法；
（２１）治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記（２０）記載の方法；
（２２）ＣＲＦレセプターが関与する疾患の予防または治療薬を製造するための上記（１９）記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストの使用；
（２３）治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記（２２）記載の使用；
（２４）上記（１９）記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有するＣＲＦレセプターが関与する疾患の予防または治療用の医薬組成物；および
（２５）治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記（２４）記載の医薬組成物等。
本明細書において、用語「炭化水素基」は、炭素および水素のみを含有する一価の基を意味する。
式（Ｉ）および（Ｉ’）において、Ｘは、酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）を示す。すなわち、式（Ｉ）および（Ｉ’）における５員環としては、オキサゾール環、チアゾール環およびイミダゾール環が挙げられる。
式：−ＮＲ３−のＲ３で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい脂環式−脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式−脂環式炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族−脂肪族炭化水素基（アラルキル基）等が挙げられる。
該脂肪族炭化水素基としては、１〜８個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基）、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等；および２〜８個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジイニル基等）、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
該脂環式炭化水素基としては、３〜７個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基等）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等；３〜７個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）、例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２，４−シクロヘプタジエニル等；部分飽和縮合二環式炭化水素基［好ましくは、Ｃ９−１０部分飽和縮合二環式炭化水素基等（ベンゼン環が５または６員の非芳香族環状炭化水素基に結合したものを含む）］、例えば１−インデニル、２−インデニル、１−インダニル、２−インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル、１，２−ジヒドロ−１−ナフチル、１，２−ジヒドロ−２−ナフチル、１，４−ジヒドロ−１−ナフチル、１，４−ジヒドロ−２−ナフチル、３，４−ジヒドロ−１−ナフチル、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等が挙げられる。該脂環式炭化水素基は、架橋していてもよい。
該脂環式−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基と上記脂肪族炭化水素基が結合したもの、例えば、４〜１４個の炭素原子を有するもの、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エテニル等（例、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ９−１０部分飽和縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分飽和縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基等）が挙げられる。
該脂環式−脂環式炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基から選択される２個のＣ３−７シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル基、例えば、式：
Figure 0005061097
 で表される基が挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（５〜６員の非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合しているものを含む）、例えばフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチル等が挙げられる。
該芳香族−脂肪族炭化水素基としては、７〜１４個の炭素原子を有するアラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基）、例えばフェニル−Ｃ１−４アルキル基、例、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等；ナフチル−Ｃ１−４アルキル基、例えばα−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等；Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−４アルケニル基、例えばフェニル−Ｃ２−４アルケニル基、例、スチリル、シンナミル等が挙げられる。
上記「炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、（１）置換されていてもよい複素環基、（２）置換されていてもよいスルフィニル基、（３）置換されていてもよいスルホニル基、（４）置換されていてもよいヒドロキシル基、（５）置換されていてもよいチオール基、（６）置換されていてもよいアミノ基、（７）アシル基、（８）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（９）置換されていてもよいホスホリル基等が挙げられる。
上記（２）置換されていてもよいスルフィニル基、（３）置換されていてもよいスルホニル基、（４）置換されていてもよいヒドロキシル基、（５）置換されていてもよいチオール基および（６）置換されていてもよいアミノ基の「置換基」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基が挙げられる。該置換されていてもよい炭化水素基の「炭化水素基」としては、上記で例示したものが挙げられる。かかる炭化水素基は、置換可能な位置で１個以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としての置換されていてもよい炭化水素基の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、チオール、アミノおよびカルボキシルが挙げられる。
上記（２）の置換されていてもよいスルフィニル基としては、具体的にはＣ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）およびＣ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）が挙げられる。
上記（３）の置換されていてもよいスルホニル基としては、具体的にはＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）およびＣ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）が挙げられる。
上記（４）の置換されていてもよいヒドロキシル基としては、具体的には、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ等）およびＣ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ、ナフトキシ等）が挙げられる。
上記（５）の置換されていてもよいチオール基としては、具体的には、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）およびＣ６−１０アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）が挙げられる。
上記（６）の置換されていてもよいアミノ基としては、具体的には、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）等が挙げられる。
上記（７）のアシル基としては、Ｒ３に関するアシル基と同様の基が挙げられる。
上記（８）のエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基のエステル基またはアミド基としては、上記（４）の置換されていてもよいヒドロキシル基の置換基と同様の置換されていてもよい炭化水素基とのエステル基または上記（６）の置換されていてもよいアミノ基とのアミド基が挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、具体的には、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）等が挙げられる。
アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、具体的には、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５〜６員の複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）等が挙げられる。
式：−ＮＲ３−のＲ３で表される「アシル」としては、ホルミル、およびカルボニル基がＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５−７シクロアルケニル基または芳香族基（例、フェニル基、ピリジル基等）と結合した基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであり、より好ましくは、水素、Ｃ１−１０アルキルである。
具体的には、Ｒ３としては、メチル、エチル、ヒドロキシエチル等が好ましい。
式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ１は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシルである。ここで、該「炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基」の用語「炭素原子で結合した」とは、Ｒ１が、Ｒ１の複素環基の炭素原子を介して式（Ｉ）で示される縮合二環式環に結合していることを意味する。また、「窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基」の用語「窒素原子で結合した」とは、Ｒ１が、Ｒ１の芳香族複素環基の窒素原子を介して式（Ｉ）で示される縮合二環式環に結合していることを意味する。
Ｒ１の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ３の置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の基が挙げられる。
Ｒ１の「炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基」における「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒ２の置換されていてもよい複素環基について後述するものと同様の基が挙げられる。
Ｒ１の「窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基」における「芳香族複素環基」としては、１個の窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１０員の芳香族複素環基（例、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル等）が挙げられる。該芳香族複素環基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１または２個の置換基を有していてもよい）、Ｃ７−１４アラルキル（該アラルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１または２個の置換基を有していてもよい）、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ（該アリールオキシは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１または２個の置換基を有していてもよい）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、アミノ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ６−１０アリールスルホニル、シアノ、５〜７員の複素環基およびオキソからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
Ｒ１の「アシル」としては、Ｒ３のアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
これらの中でも、式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ１は、好ましくは、置換されていてもよい非環式で分枝したＣ３−１４炭化水素基（好ましくは、２−プロピル、３−ヘキシル、３−ペンチル、４−ヘプチルなどの非環式分枝Ｃ３−７炭化水素基等）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、炭素原子で結合した置換されていてもよい５〜１４員の複素環基または窒素原子で結合した置換されていてもよい５〜１０員の芳香族複素環基である。
式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ２は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。
Ｒ２の「置換されていてもよい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」としては、Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、Ｃ３−７シクロアルケニル基（例、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル等）、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチル等の６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（５〜６員の非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合したものを含む）、などが挙げられる。
Ｒ２の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、（i）１個の硫黄原子、１個の窒素原子または１個の酸素原子を含有する５〜７員の複素環基、（ii）２〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の複素環基、（iii）１〜２個の窒素原子および１個の硫黄または酸素原子を含有する５〜６員の複素環基、（iv）窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１２員の縮合二環式または三環式複素環基等が挙げられる。また、（i）〜（iv）に例示した各複素環基は、飽和または不飽和の複素環基であってもよく、不飽和複素環基は、芳香族または非芳香族のいずれであってもよい。
Ｒ２の置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、芳香族単環式複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
置換されていてもよい複素環基の複素環基の具体例としては、（i）芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）および（ii）非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）、および（iii）８〜１２員の二環式または三環式複素環基などの縮合複素環基、（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリニル等）が挙げられる。
Ｒ２における上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」および「複素環基」は、Ｒ３の置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の置換基を有していてもよく、さらに、それらの置換基としてＲ３の置換されていてもよい炭化水素基と同様の基を有していてもよい。
また、Ｒ２の「置換されていてもよい環状炭化水素基」における「環状炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の２個の置換基は、互いに結合して、環状炭化水素基または複素環基と縮合環を形成してもよい。縮合環の例としては、例えば、８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、ベンゼン環と縮合した上記５または６員の芳香族単環式複素環基からなる複素環基、あるいは同じまたは異なる上記５または６員の芳香族単環式複素環基と縮合した上記５または６員の芳香族単環式複素環基からなる複素環基）などの芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等）等が挙げられる。
さらに、Ｒ２の「置換されていてもよい環状炭化水素基」における「環状炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の置換基は、式（Ｉ）または（Ｉ’）のＺにおける置換基：−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−のＲ４と一緒になって、Ｒ２の環状炭化水素基または複素環基と含窒素縮合環を形成してもよい。縮合環の例としては、例えば、ベンゼン環が１個の窒素原子を含有する飽和単環式複素環基と縮合して形成される、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニル等の８〜１２員の二環式複素環基が挙げられる。
上記「縮合環」および「含窒素縮合環」は、さらに、各々置換されていてもよいアシル（例、アセチル、プロピオニル等）、アミド（例、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル等）、アミン（例、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ等）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等）、低級アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル等）および低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
中でも、Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール（より好ましくは、フェニル）または置換されていてもよい５〜８員（より好ましくは、５〜６員）の複素環基（より好ましくは、ピリジル）である。Ｒ２は、より好ましくは、２または３個の置換基で２，４−二置換、２，４，６−三置換または２，４，５−三置換されたフェニル、あるいは２または３個の置換基で二置換または三置換されたピリジルである。フェニルおよびピリジルの置換基は、同じであっても、異なっていてもよく、その例としては、各々置換されていてもよいアシル（例、アセチル、プロピオニル等）、アミド（例、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル等）、アミン（例、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ等）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等）、低級アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル等）および低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）が挙げられる。
式（Ｉ）および（Ｉ’）において、Ｙ１はＣＲ３ａまたは窒素、Ｙ２はＣＲ３ｂまたは窒素、Ｙ３はＣＲ３ｃまたは窒素（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素基オキシ、置換されていてもよい炭化水素基チオ、置換されていてもよいアミノまたはアシルである）である（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下である）。
式（Ｉ）および（Ｉ’）のＹ１、Ｙ２およびＹ３を有する６員環は、ベンゼン環およびピリジン環などの１個以下の窒素原子を含有する環である。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくは、塩素および臭素である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃにおける「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ３の置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の基が挙げられる。中でも、置換されていてもよいＣ１−３アルキルが好ましく、非置換Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキルおよびアミン（例、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ピロリジン等）で置換されたＣ１−３アルキルがより好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの該「置換されていてもよい炭化水素基−オキシ」および「置換されていてもよい炭化水素基−チオ」の炭化水素基としては、Ｒ３の置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の基が挙げられる。特に、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基が好ましい。
中でも、置換されていてもよいＣ１−３アルコキシが好ましく、置換Ｃ１−３アルコキシおよびハロゲン化置換Ｃ１−３アルコキシがより好ましく、特に、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ基、Ｎ−モノ−置換アミノ基、およびＮ，Ｎ−ジ−置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基の例としては、置換されていてもよい炭化水素基（例、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基、Ｃ１−４アルキル基を有していてもよいＣ６−１０アリール基等）、置換されていてもよい複素環基（例、Ｒ２の置換されていてもよい複素環基と同様の基）、または式：−ＣＯＲ３ｄ（式中、Ｒ３ｄは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を表す。Ｒ３ｄの「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」に関しては、Ｒ３の「置換されていてもよい炭化水素基」またはＲ２の「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい）、好ましくは、Ｃ１−１０アシル基（例、Ｃ２−７アルカノイル、ベンゾイル、ニコチノイル等）の１または２個の置換基を有するアミノが挙げられる。それらの具体的な例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等が挙げられる。
また、該置換アミノ基における２個の基は結合して、含窒素５〜７員環（例、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）を形成してもよい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃに関するアシルとしては、Ｒ３のアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。特に、２〜４個の炭素原子を有するアシルが好ましい。
式（Ｉ）および（Ｉ’）において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、好ましくは、i）それぞれ、ＣＲ３ａ、ＣＲ３ｂおよびＣＲ３ｃ、またはii）Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の一つが窒素である。Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ヒドロキシメチル）、アミノ、およびＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。Ｒ３ａとしては、塩素、臭素、メトキシおよびメチルが、より好ましい。
式（Ｉ）および（Ｉ’）において、Ｚは、結合手、−ＣＯ−、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−である。
該ａｌｋは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン（メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなど）等である。
Ｒ４は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである。Ｒ４の「置換されていてもよい炭化水素基」および「アシル」としては、Ｒ３に関する置換されていてもよい炭化水素基およびアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
また、Ｒ４は、Ｒ２の置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基における環状炭化水素基または複素環基の置換基と一緒になって、環を形成してもよい。該環の例としては、上記したＲ２の２個の置換基により形成される環について例示したものと同様の環が挙げられる。
ただし、（i）Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ２が置換されていてもよいチオフェン環である化合物、
（ii）Ｒ１がシアノであり、Ｒ３ｃが３個の置換基（一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい）で置換されたメチルである化合物、
（iii）a）６−アミノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
b）Ｎ−｛７−シアノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝アセトアミド、
c）６−アミノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、および
d）６−｛［（アリルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
（iv）４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
（v）Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
（vi）Ｒ３が置換芳香族複素環基−メチルであり、かつＲ２が１位に置換基を有する４−ピペリジニルである化合物、
（vii）６−クロロ−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、および
（viii）Ｒ２が置換された８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−７−イルである化合物は、式（Ｉ）で示される化合物から除外される。
式（Ｉ）および（Ｉ’）の好ましい化合物としては、ＸがＮＲ３（式中、Ｒ３は、好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシエチル等である）であり；
Ｙ１がＣＲ３ａ（式中、Ｒ３ａは、好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、シアノ、アシル、アルコキシ等である）であり、Ｙ２がＣＲ３ｂ（式中、Ｒ３ｂは、好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）等である）または窒素であり、Ｙ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ｃは、好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）等である）または窒素であり；
ＺがＮＲ４（式中、Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル等である）または酸素であり；
Ｒ１が置換されていてもよい非環式分枝Ｃ３−７炭化水素基（特に、２−プロピル、３−ヘキシル、３−ペンチル、４−ヘプチル）であり；
Ｒ２が置換されていてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル、より好ましくは、二または三置換フェニル）または置換されていてもよいピリジル（特に、ピリジル、より好ましくは、二または三置換ピリジル）である化合物が挙げられる。
中でも、Ｒ１が３−ペンチル、３−ヘキシルまたは４−ヘプチルであり、
ＸがＮＲ３であり、
Ｒ３がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり、
Ｙ１がＣＲ３ａであり、Ｙ２がＣＲ３ｂであり、Ｙ３がＣＲ３ｃであり、
Ｒ３ａがクロロ、ブロモ、メトキシまたはメチルであり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃが水素であり、
Ｒ２が置換基で２，４，６−三置換、２，４，５−三置換もしくは２，４−二置換されたフェニル、または置換基により三置換もしくは二置換されたピリジルである化合物が特に好ましい。フェニルおよびピリジルの置換基としては、アシル（アセチルおよびプロピオニルなど）、アミド（ジメチルアミノカルボニルおよびメチルアミノカルボニルなど）、アミン（ジメチルアミノ、メチルアミノおよびアミノなど）、ハロゲン（フルオロ、クロロおよびブロモなど）、低級アルキル（メチル、エチルおよびトリフルオロメチルなど）および低級アルコキシ（メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなど）が挙げられ、これらは各々置換されていてもよい。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、それらのプロドラッグの形態であってもよい。化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等との反応により、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変換される化合物、すなわち（i）酵素的に酸化、還元、加水分解等によって化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変換される化合物、および（ii）胃酸等による加水分解によって化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変換される化合物をいう。用いられる化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化された、またはホウ酸エステルに変換された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のヒドロキシル基が、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ等に変換された化合物またはその塩）、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のカルボキシル基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエステル化に付された、またはメチルアミドに変換された化合物またはその塩）等が挙げられる。これらのプロドラッグは、自体公知の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグは、広川書店、１９９０年刊、「医薬品の開発」、第７巻、分子設計、第１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件下で化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変換される化合物またはその塩であってもよい。
一般合成法
以下に、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法を説明する。以下の例は、本発明を説明するためのものであって、当業者は他の方法も用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を、以下の方法に示す。
（スキーム１）
Figure 0005061097
 ［式中、Ｒ１ａは置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環およびアシルであり、Ａｒは置換されていてもよいアリールであり、Ｌ１は脱離基（例えば、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基、およびアセチルオキシ基およびベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基）であり、他の各記号は、上記と同意義である］
化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を、それぞれ、ハロゲン化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤で、ハロゲン化、スルホニル化またはアシル化することにより調製することができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、塩素、臭素および塩化チオニルが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１モル〜過剰量で、または溶媒として用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＩＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩でＬ１がスルホニルオキシまたはアシルオキシ基である場合、化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）の塩基処理後、化合物（ＩＩ）をスルホニル化剤またはアシル化剤と反応させることにより調製することができる。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド等のアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等のアミン、ピリジン等の環状アミンであってもよい。
スルホニル化剤としては、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド等が挙げられる。スルホニル化剤は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
アシル化剤としては、塩化アセチル、塩化ベンゾイル等が挙げられる。アシル化剤は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＩＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）をＡｒＺＨと反応させることにより調製することができる。
この工程において、１〜２０モル、好ましくは、１〜１０モルのＡｒＺＨで表される化合物またはその塩が、化合物（ＩＩＩ）またはその塩１モルに対して用いられる。
この反応は塩基性条件下で行ってもよい。塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等のアミン、ピリジン等の環状アミンであってもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＩＩＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃であるか、あるいは、反応物をマイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉａ）は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
（スキーム２）
Figure 0005061097
 ［式中、Ｒ５は水素および置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ３およびＲ５は、互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ６およびＲ７は置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｌ２およびＬ３は塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子であり、他の各記号はそれぞれ上記と同意義である］
化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキル、クロロギ酸フェニルなどのハロギ酸フェニルまたは尿素等で処理することにより調製することができる。化合物（ＩＶ）またはその塩は、たいていの場合は市販されているか、化合物（ＩＶ）に対応するニトロ誘導体から調製することができる。
この工程において、１〜５モル、好ましくは１〜３モルの環化剤またはその塩が、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＩＶ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩａ）は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＩＩｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）またはその塩とＲ６ＭｇＬ２およびＲ７ＭｇＬ３とのグリニャール反応により調製することができる。化合物（ＩＩｂ）においてＲ６がＲ７と同じである場合、Ｒ６ＭｇＬ２をこの工程において用いてもよい。化合物（ＩＩｂ）においてＲ６がＲ７と異なる場合、グリニャール反応は、この工程においてＲ６ＭｇＬ２およびＲ７ＭｇＬ３により段階的に行うことができる。
この工程において、１〜２０モル、好ましくは、１〜１０モルのＲ６ＭｇＬ２およびＲ７ＭｇＬ３で表される化合物またはその塩が、化合物（ＩＩａ）またはその塩１モルに対して用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＩＩａ）またはその塩により変化させてもよいが、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、５分〜２４時間、好ましくは、５分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｂ）は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＩＩｃ）またはその塩は、化合物（ＩＩｂ）またはその塩を酸で脱水し、ついで、オレフィンを適当な還元剤で還元するか、あるいは触媒還元に付すことより調製することができる。
酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニル等の無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の通常の有機酸であっても、さらにルイス酸であってもよい。
脱水工程において、化合物（ＩＩｂ）またはその塩１モルに対して、１モル〜過剰量の酸を用いるか、あるいは酸を溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＩＩｂ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られたオレフィンは、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
還元工程において、還元剤は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。接触還元をこの工程で行ってもよい。触媒としては、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸バリウムパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒または還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなどのニッケル触媒が挙げられる。
この工程において、１〜２０モル、好ましくは、１〜１０モルの還元剤が、オレフィンまたはその塩１モルに対して用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用するオレフィンまたはその塩により変化させてもよいが、０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｃ）は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
（スキーム３）
Figure 0005061097
 ［式中、各々の記号は上記と同意義である］
化合物（Ｉｂ）またはその塩からの、本発明の化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｃ）またはその塩の調製は、スキーム２の化合物（ＩＩｂ）の製造と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉｃ）またはその塩からの、本発明の化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｄ）またはその塩は、スキーム２の化合物（ＩＩｃ）の製造と同様にして行うことができる。
（スキーム４）
Figure 0005061097
 ［式中、各々の記号は上記と同意義である］
化合物（ＩＩａ）またはその塩からの化合物（ＩＩｄ）またはその塩の調製は、スキーム２の化合物（ＩＩｂ）の製造と同様にして行うことができる。
（スキーム５）
Figure 0005061097
 ［式中、各々の記号は上記と同意義である］
化合物（Ｉｂ）またはその塩からの、本発明の化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｅ）またはその塩の調製は、スキーム２の化合物（ＩＩｂ）の製造と同様にして行うことができる。
（スキーム６）
Figure 0005061097
 ［式中、Ｒ１ｂは置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよいＣ−結合した複素環であり、Ｒ１ｃは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいＣ−結合した複素環および置換されていてもよいＮ−結合した芳香族複素環であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアルコキシであり、互いに結合して環を形成してもよく、
Figure 0005061097
 は芳香族複素環であり、Ｌ４は塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子であり、他の各記号は上記と同意義である］
化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩をハロゲン化剤でハロゲン化することにより調製することができる。
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（Ｖ）１モルに対して、０．５モル〜１０モル、好ましくは、０．５モル〜５モルの量で用いられる。
この工程において、ジアゾニウム型化合物を、ハロゲン原子を導入する前に調製してもよい。ジアゾニウム型化合物を調製するための試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムおよび亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。試薬は、化合物（Ｖ）１モルに対して、１モル〜１０モル、好ましくは、１モル〜５モルの量で用いられる。
この反応は、酸性条件下で行うことができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸および硫化銅等の無機酸、ならびにルイス酸が挙げられる。酸は、化合物（Ｖ）１モルに対して２モル〜過剰量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（Ｖ）またはその塩により変化させてもよいが、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩ）は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＩＩｅ）またはその塩において、Ｒ１ｃが置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいＣ−結合した複素環である場合、化合物（ＩＩｅ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）をＲ１ｂＢＲ８Ｒ９またはその塩と、パラジウム触媒、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリス（ジベンジリデンアセテート）ジパラジウム（０）、触媒量のホスフィンリガンド、好ましくは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）およびスズキカップリング法（Organic Synthesis via Boranes, vol. 3: Suzuki coupling, A.Suzuki and H.C.Brown, Aldrich, 2002）およびその改良法における塩基、またはアリールトリメチルスズまたはアリールトリブチルスズ等のトリアルキルアリールスズまたはその塩、およびスティルカップリング法（Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 504 (1986)）およびその改良法における任意の添加剤の存在下、調製することができる。
化合物（ＩＩｅ）において、Ｒ１ｃが
Figure 0005061097
 である場合、化合物（ＩＩｅ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を
Figure 0005061097
 またはその塩と、パラジウム触媒、好ましくは、酢酸パラジウム（ＩＩ）または銅試薬、好ましくは、酢酸銅（ＩＩ）の存在下で反応させることによっても調製することができる。触媒量のホスフィンリガンド、好ましくは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを用いてもよい。この反応は、Buchwaldら（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722）およびLamら（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941）の方法およびその改良法に従って行うことができる。
（スキーム７）
Figure 0005061097
 ［式中、各々の記号は上記と同意義である］
化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩のリチオ化またはホウ素試薬とのカップリング反応を経る反応により調製することができる。
反応がリチオ化を経て行われる場合、ホウ素試薬としては、ホウ酸トリアルキル、好ましくは、ホウ酸トリイソプロピルが挙げられる。
この工程において、化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルのホウ素試薬が用いられる。
リチオ化剤は、例えば、アルキルリチウム、好ましくは、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムであってもよく、化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対して、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルの量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、およびクロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＶＩ）またはその塩により変化させてもよいが、−１００〜１００℃、好ましくは、−８０〜５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１２時間である。
金属触媒を用いるカップリング反応を行う場合、ホウ素試薬としては、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよびビス（ピナコラト）ジボランが挙げられる。
この工程において、化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは、１〜５モルのホウ素試薬が用いられる。
パラジウム触媒、好ましくは、二酢酸パラジウム（ＩＩ）、触媒量のホスフィンリガンド、好ましくは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび塩基を、J. Org. Chem., 62, 6458 (1997)に記載の方法およびその改良法に従って用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＶＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは、３０分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩ）は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＶＩＩ）またはその塩からの化合物（ＩＩｅ）またはその塩の調製は、スキーム６の化合物（ＩＩｅ）の調製と同様にして行うことができる。
（スキーム８）
Figure 0005061097
 ［式中、各々の記号は上記と同意義である］
化合物（ＶＩ）またはその塩からの化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩の調製は、スキーム１における化合物（ＩＩＩ）またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩からの化合物（ＩＸ）またはその塩の調製は、スキーム１における化合物（Ｉａ）またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
化合物（ＩＸ）またはその塩からの、本発明の化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｆ）またはその塩の製造は、スキーム６における化合物（ＩＩｅ）またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
（スキーム９）
Figure 0005061097
 ［式中、Ｒ１０およびＲ１１は水素および置換されていてもよい炭化水素基であり、他の各記号は、上記と同意義である］
化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を亜硝酸ナトリウムと反応させ、得られたジアゾニウム塩を適当な還元剤により還元することにより調製することができる。
この工程において、化合物（Ｖ）またはその塩１モルに対して、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルの亜硝酸ナトリウムが用いられる。
還元剤としては、アルカリ金属ボロヒドリド、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、金属、好ましくは、Ｆｅ、Ｚｎ、ＳｎおよびＳｎＣｌ２および金属触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸バリウムパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなどのニッケル触媒が挙げられる。還元剤は、化合物（Ｖ）１モルあたり、触媒量〜過剰量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（Ｖ）またはその塩により変化させてもよいが、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｘ）は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＩＩｆ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩と化合物（ＸＩ）またはその塩との反応により調製することができる。
この工程において、化合物（Ｘ）またはその塩１モルに対して、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルの化合物（ＸＩ）またはその塩が用いられる。
酸を用いてもよく、酸は、例えば、塩酸、硫酸および硝酸などの無機酸、およびギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の通常の有機酸、ならびにルイス酸であってもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、ギ酸および酢酸などの酸類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（Ｖ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｆ）は、公知の単離・精製方法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
（スキーム１０）
Figure 0005061097
 ［式中、各々の記号は上記と同意義である］
化合物（Ｖ）またはその塩からの化合物（ＩＩｇ）またはその塩の調製は、スキーム９における化合物（ＩＩｆ）またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
（スキーム１１）
Figure 0005061097
 ［式中、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルおよび４−メトキシベンジル等）、トリチル、フタロイル等である。上記した各々の基の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等）およびニトロ基であってもよく、他の各記号は上記と同意義である］
化合物（ＩＩａ）またはその塩は、スキーム１１に示す方法によっても調製することができる。
化合物（ＸＩＶ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩をニトロ化剤でニトロ化することにより調製することができる。化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩は、大抵の場合は市販されているか、または、化合物（ＸＩＩＩ）に対応するアニリン誘導体から通常のアセチル化法により調製することができる。
ニトロ化剤としては、硝酸類（例えば、発煙硝酸、硝酸と硫酸の溶液等）、硝酸塩類（例えば、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸銀、硝酸アンモニウム、硝酸ベンゾイル、硝酸ベンジルトリフェニルホスホニウム、次硝酸ビスマス等）が挙げられる。ニトロ化剤は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、０．５モル〜５０モルの量で、または溶媒として用いてもよく、好ましくは、０．５モル〜３０モルで用いられる。
この反応は、添加剤の存在下でも行われる。添加剤としては、無水物（例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物等）、酸クロライド（例えば、塩化チオニル等）、酸類（例えば、酢酸、メタンスルホン酸等）、金属（例えば、鉄等）が挙げられる。
添加剤は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して０．５モル〜５０モル、好ましくは、０．５モル〜３０モルの量で用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、酢酸、クロロホルムおよびジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩により変化させてもよいが、−２０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。このようにして得られた化合物（ＸＩＶ）は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＸＶ）またはその塩は、化合物（ＸＩＶ）またはその塩を酸または塩基で脱アセチル化し、ついで、ニトロ基を適当な還元剤で還元するかまたは接触還元することにより調製することができる。
酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニル等の無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の通常の有機酸、ならびにルイス酸であってもよい。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドであってもよい。
脱アセチル化工程において、化合物（ＸＩＶ）またはその塩１モルに対して、１モル〜過剰量の酸または塩基を用いるか、あるいは酸を溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＸＩＶ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られたニトロ化合物は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
還元工程において、還元剤は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。接触還元は、この工程において行ってもよい。触媒としては、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸バリウムパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなどのニッケル触媒が挙げられる。
この工程において、ニトロ化合物またはその塩１モルに対して、１〜２０モル、好ましくは、１〜１０モルの還元剤が用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＸＩＶ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＶ）は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＸＶ）またはその塩からの化合物（ＸＶＩ）またはその塩の調製は、スキーム２における化合物（ＩＩａ）の調製と同様にして行うことができる。
化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩ）をＲ１２−Ｌ２または無水物（Ｒ１２）２Ｏと反応させることにより調製することができる。
この工程において、化合物（ＸＶＩ）またはその塩１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは、１〜５モルのＲ１２−Ｌ２または無水物（Ｒ１２）２Ｏで表される化合物またはその塩が用いられる。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等のアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の環状アミンであってもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＸＶＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃であり、または反応液はマイクロ波照射で加熱してもよい。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＶＩＩ）は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩からの化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩の調製は、化合物（ＸＶＩＩ）の調製と同様にして行うことができる。
化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩を、酸または塩基で、または接触還元で脱保護して調製することができる。
酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニル等の無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸等の通常の有機酸、ならびにルイス酸であってもよい。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドであってもよい。
接触還元はこの工程で行ってもよい。触媒としては、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸バリウムパラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケルおよびラネーニッケルなどのニッケル触媒が挙げられる。
この工程において、化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、１モル〜過剰量の酸または塩基が用いられ、または、酸を溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよく、または使用しなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩により変化させてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物は、公知の単離・精製方法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）の出発化合物は、塩の形態であってもよく、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸および硫酸等）との塩、ならびに有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの化合物のいずれかが−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニア等）との、または有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミン等）との塩を形成することができる。
上記した各々の反応において、出発化合物が置換基としてアミノ基、アミド基、ヒドラジノ基、尿素基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を有する場合、かかる基はペプチド化学で通常用いられる保護基で誘導体化し、反応後、必要により開裂させて、目的の化合物を生成させることができる。
アミノ基、アミド基および尿素基の保護基は、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンゾキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルおよび４−メトキシベンジル等）、トリチル、フタロイル等であってもよい。上記で挙げた各基の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等）およびニトロ基であってもよく、これらは１〜約３個あってもよい。
カルボキシル基の保護基は、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル等）、フェニル、トリチルおよびシリル等であってもよい。上記で挙げた各基の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等）およびニトロ基が挙げられ、これらは１〜約３個あってもよい。
ヒドロキシル基の保護基は、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンゾキシカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、ピラニル、フラニル、シリル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ等であってもよく、これらは１〜約４個あってもよい。
保護基の開裂方法は、酸、塩基、還元、ＵＶ光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、ナトリウムＮ−メチルジチオカルバメート、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸パラジウム等との処理など自体公知の方法または類似の方法である。
本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）を含有する医薬組成物は、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調、季節性情動障害、再発性うつ病、産後抑うつ病、抑制症状、そう病、不安症、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ストレス誘発不眠症、精神的外傷後ストレス障害(post psychic trauma stress disorder)、ツレット症候群、自閉症、意欲障害、適応障害、気分変調性障害、睡眠障害、不眠症、双極性障害、循環器系疾患、神経症、統合失調症、消化管潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス誘発胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘症、術後イレウス、胃腸機能障害およびストレスに伴う神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、多発脳梗塞性認知症、老年性認知症、神経性食欲不活性、摂食障害、拒食症、過食症および他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、休薬、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、虚血性神経障害、神経障害、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋痙攣、慢性疲労症候群、緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、高血圧症、心血管障害、頻脈、鬱血性心発作、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、幼児突然死症候群、炎症性疾患、疼痛、アレルギー疾患、性行不能、閉経期障害、受精障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失調症または骨粗鬆症などのＣＲＦが関与する疾患の治療および予防に有用であることが期待される。
本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、薬学的に許容される担体とともに製剤化して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液体製剤として、経口的または非経口的に投与することができる。また、貼付剤、ハップ剤、軟膏剤（クリーム剤を含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液剤および溶液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤等の経皮投与製剤にすることもできる。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用されている種々の有機または無機担体物質が使用され、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤として固形製剤に；溶媒、溶解剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤として液状製剤に配合される。必要により、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加剤を使用してもよい。
好ましい賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。好ましい結合剤としては、例えば、結晶性セルロース、α−デンプン、ショ糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油等が挙げられる。
必要により、味のマスキング、腸溶性コーティング、または作用の持続の目的で、自体公知の方法でコーティングして経口製剤を調製してもよい。このコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、プルロニックＦ６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、オイドラギット（Ｒｏｈｍ社製、メタクリル酸−アクリル酸共重合体）等が挙げられる。
好ましい溶解剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。好ましい懸濁剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グリセリンモノステアレート等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子物質などが挙げられる。好ましい等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。好ましい緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。好ましい無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。好ましい防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。好ましい抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
以下の実施例および実験例により、本発明の製法および使用法説明するが、これは例示であって、本発明を制限するものではない。特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲に含まれる他の実施形態も存在する。
以下の実施例において、分取ＨＰＬＣは、下記の条件下で行った。
装置：Ｇｉｌｓｏｎ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｕｔ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
勾配サイクル：０．００分（Ａ／Ｂ＝９５／５）、１．００分（Ａ／Ｂ＝９５／５）、５．２０分（Ａ／Ｂ＝５／９５）、６．４０分（Ａ／Ｂ＝５／９５）、６．５０分（Ａ／Ｂ＝９５／５）、６．６０分（Ａ／Ｂ＝９５／５）
流速：２０ｍＬ／分
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例１
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン塩酸塩
Figure 0005061097
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル
ジクロロメタン８００ｍＬ中に２−クロロ−３−ニトロ安息香酸２０ｇ（９９ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で冷却した。ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）をこの反応液に加え、ついで、１３．８５ｇ（１０９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下した。反応液を室温に加温し、６時間撹拌した。メタノール（２００ｍＬ）を滴下し、反応液を終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーを通して、５０％酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出させた。濾液を減圧濃縮して、２１．５ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
２−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸メチル
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル２１．５ｇ（９９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍＬ溶液に、３００ｍＬ（５９７ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、ジクロロメタンに溶解して、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２０．８ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２１０；実測値：２１１（Ｍ＋Ｈ）
３−アミノ−２−メチルアミノ安息香酸メチル
２−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸メチル２０．７ｇ（９８ｍｍｏｌ）のメタノール１２００ｍＬ溶液を、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に、５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）を加えた。反応を水素雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で７時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１７．５ｇ（９９％）の標題化合物を得た。
ＭＳ 計算値：１８０；実測値：１８１（Ｍ＋Ｈ）
１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
３−アミノ−２−メチルアミノ安息香酸メチル１７．５ｇ（９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５５０ｍＬ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール２０．５ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液を２時間、５０℃で加熱し、室温まで冷却後、終夜放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣は１Ｌの酢酸エチルに溶解して、４００ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣はフラッシュクロマトグラフィーにより、５０％酢酸エチル／ジクロロメタンの溶液で溶出して精製し、７．２２ｇ（７８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２０６；実測値：２０７（Ｍ＋Ｈ）
１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８．５ｍＬの（１７ｍｍｏｌ）のプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ジエチルエーテル溶液）溶液を１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。この溶液に、１．０ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルをゆっくりと加え、反応液を、３５℃で終夜撹拌した。反応液は５０ｍＬのメタノール、１００ｍＬの水、および１０ｍＬの１Ｎ 塩酸でクエンチした。水性混合物は５０ｍＬのジエチルエーテルで、さらに５０ｍＬのジクロロメタンで２回、抽出した。有機層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を５０ｍＬのエタノールに溶解し、１０ｍＬの６Ｎ塩酸を加えた。混合液を７５℃で２時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣はジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１．０５ｇの粗１−メチル−７−（１−プロピルブト−１−エニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ 計算値：２４４；実測値：２４５（Ｍ＋Ｈ）
粗物質を５０ｍＬのメタノール中に溶解し、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に３００ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で３６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンの混合液で溶出して精製した。得られた不純物を含む混合物はジエチルエーテル中で粉砕し、濾過した。少量の未同定の不純物と共に標題化合物を含有する濾液を、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣（７１０ｍｇ）は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ 計算値：２４６；実測値：２４７（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
粗１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（７１０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのオキシ塩化リンに溶解し、１００℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６５５ｍｇ（８６％）の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ 計算値：２６４；実測値：２６５（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン塩酸塩
１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールと１６３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミンだけの混合物を、１００℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、残留物を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩はメタノールに溶解し、塩酸（１Ｎ ジエチルエーテル溶液）で処理した。溶液を減圧下で濃縮して、４０ｍｇ（２３％）の標題化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４４３；実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
Figure 0005061097
実施例８
｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝（４−メトキシフェニル）メタノン
Figure 0005061097
７−（４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−メトキシマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）の溶液１２ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦで希釈し、氷浴中で冷却した。この溶液に、３０９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、反応液を２４時間６０℃で撹拌した。反応液は水でクエンチした。水性混合物は酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｎ塩酸水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィーにより、２０−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物（１４８ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．００（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：２８２；実測値：２８３（Ｍ＋Ｈ）
（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
１４５ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）の７−（４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの混合物を、１．５ｍＬのオキシ塩化リンに溶解し、１００℃で１８時間加熱した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１２４ｍｇ（８０％）の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ 計算値：３００；実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ）
｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝（４−メトキシフェニル）メタノン
１−メチル−２−ピロリドン０．５ｍＬ中の（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン１２０ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミン２１６ｍｇ（０．９９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間加熱した。反応液を室温に冷却し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３０ｍｇ（１６％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ 計算値：４８１；実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例９
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−（１−エチルブチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
Figure 0005061097
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン２０．０ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸１６８ｍＬ溶液を、１３５℃で６時間加熱した。さらに３３ｍＬの４８％臭化水素酸を加え、反応液を１３５℃で終夜撹拌した。反応液は室温に冷却し、１６７５ｍＬの氷水中に注ぎクエンチした。得られたスラリーは、１２５ｍＬの飽和水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨ９に調節した。沈殿物を濾過し、２００ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン中５０℃で終夜乾燥して、１７．５８ｇ（７５％）の標題生成物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５４（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：２２７；実測値：２２８（Ｍ＋Ｈ）
（Ｅ）−４−（ヘキシ−３−エン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン０．６８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ジクロロメタン錯体０．１７ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２ｍＬのトルエンに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム３．８ｍＬ（７．７ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−２−（ヘキシ−３−エン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール０．７２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、９０℃に５時間加熱し、水および酢酸エチル間で分配し、濾過して細かい析出物を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた褐色オイルは、フラッシュクロマトグラフィーにより、２５％メタノール／ジクロロメタン混液で溶出して精製し、０．４０ｇ（５８％）の標題化合物をクリーム色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２９−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ 計算値：２３１；実測値：２３２（Ｍ＋Ｈ）
４−（ヘキサン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
（Ｅ）−４−（ヘキシ−３−エン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン０．３６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ溶液に、０．９９ｇ（１０ｍｏｌ％Ｐｄ）のパラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ）を加えた。反応液は、バルーンにより水素雰囲気下に保持し、室温で６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、０．３３ｇ（９１％）の標題化合物を灰色オイルとして得たが、これは静置すると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１２−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ 計算値：２３３；実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−４−（ヘキサン−３−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
４−（ヘキサン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンから、２−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールに関して上記した方法に従って、６８％の単離収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０６−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：２５１；実測値：２５２（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−（１−エチルブチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
２−クロロ−４−（ヘキサン−３−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンに関して上記した方法に従って、４７％の単離収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１４−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４３０；実測値：４３１（Ｍ＋Ｈ）
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例１２
４−［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ヘプタン−４−オール
Figure 0005061097
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル
ジクロロメタン８００ｍＬ中に２−クロロ−３−ニトロ安息香酸２０ｇ（９９ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で冷却した。ジメチルホルムアミド（０．４０ｍｌ）を、反応混合液に加え、ついで、塩化オキサリル１３．８５ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物は室温に加温し、６時間撹拌した。メタノール（２００ｍＬ）を滴下し、反応液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はｎ−ヘキサン中で粉砕した。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、２１．０ｇ（９８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ）
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル４．７０ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３００ｍＬ溶液に、２−エタノールアミン３００ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を終夜還流した。反応は濃縮乾燥し、酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５．００ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、９５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８（１Ｈ，ｂｒ），３．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ 計算値：２４０；実測値：２４１（Ｍ＋Ｈ）
９−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５（１Ｈ）−オン
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル２．００ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍＬ溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を０℃で滴下し、混合液を３０分間撹拌した。反応混合液は１６時間還流した。室温に冷却後、混合液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、減圧下に濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１．０３ｇ（５．００ｍｍｏｌ、６０％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ 計算値：２０８；実測値：２０９（Ｍ＋Ｈ）
９−アミノ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５（１Ｈ）−オン
９−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５（１Ｈ）−オン５００ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）のメタノール５００ｍＬ溶液を、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に、１００ｍｇの１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）を加え、反応液を水素で雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、４３０ｍｇ（９９％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．００−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：１７８；実測値：１７９（Ｍ＋Ｈ）
４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−２，７（１Ｈ）−ジオン
９−アミノ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５（１Ｈ）−オン２００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール２８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温にて終夜撹拌した。反応混合液は５０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。反応液は減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）の混液に溶解し、水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２８６ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ、７０％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２５−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．７７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：２０４；実測値：２０５（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−７−オン
４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−２，７（１Ｈ）−ジオン（１．００ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのオキシ塩化リンに溶解し、１１０℃で６時間加熱した。反応液は室温に冷却し、氷水に注ぎ、１時間撹拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０６ｇ（９８％）の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ 計算値：２２２；実測値：２２３（Ｍ＋Ｈ）
２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−７−オン
Ｎ−メチル−２−ピロリドン０．１ｍＬ中の２−クロロ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−７−オン１．０６ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）および２，４−メチルアニリン１．７３ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）中で粉砕して、０．９６ｇ（６６％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．８０（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３０７；実測値：３０８（Ｍ＋Ｈ）
４−［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ヘプタン−４−オール
還流中のｎ−プロピルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフラン中２７％）３０ｍＬの溶液に、２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−７−オン５００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、５０ｍＬの水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩は酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１６１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、２５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），１．２３−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３９５；実測値：３９６（Ｍ＋Ｈ）
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例１４
２−［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
Figure 0005061097
９−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５（１Ｈ）−オン１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍＬ溶液を、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に、ラネーニッケルのエタノール溶液を加え、反応液を水素で雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液は減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩は酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、２８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），１．２２−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３７９；実測値：３８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
７−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．２０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのオキシ塩化リンに溶解し、混合液を１１０℃で２日間加熱した。反応液は室温に冷却し、氷水に注ぎ、１時間撹拌した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２．３２ｇの標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ 計算値：２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）
７−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Ｎ−メチル−２−ピロリドン０．５ｍＬ中の７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン２．３２ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン４．９８ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２日間加熱した。反応液は室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合液は炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）中で粉砕して、３．１３ｇ（８．２３ｍｍｏｌ、８５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３７９；実測値：３８０（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン トリフルオロ酢酸塩
７−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン２５ｍｇ（６５．６μｍｏｌ）、２−エチルフェニルボロン酸１１．８ｍｇ（７８．７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１２．０ｍｇ（１３．１μｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル１２．５ｍｇ（２６．２μｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン１ｍＬ中の混合物に、１３１μｌの１Ｍ リン酸三カリウム水溶液を加えた。反応混合液をマイクロ波照射により１３０℃で１０分間加熱し、室温に冷却した。反応混合液はジクロロメタンおよび水で希釈し、フィルターチューブ（Ｗａｔｔｍａｎｎ社製）により分離し、減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣにより精製して、２．５ｍｇ（９．８％）の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４０５；実測値：４０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６〜６０
実施例１５に記載の方法と同様にして、表４の実施例１６〜５４をトリフルオロ酢酸塩として、実施例５５〜６０を遊離塩基として調製した。
Figure 0005061097
Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097

Figure 0005061097
実施例６１
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン２８０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、２−エチルフェニルボロン酸２２２ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１１３ｍｇ（０．０１２３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ２９ｍｇ（０．０６１５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム５２２ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）のトルエン９ｍＬ中の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトに通した。濾液を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２５−６５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、２００ｍｇ（６４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ 計算値：２５２；実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１９０ｍｇ（０．７５３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１．５ｍＬの混合物を、８０℃で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物は氷に注ぎ、１２Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。水懸濁液は酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、１２３ｍｇ（６０％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３０−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ 計算値：２７０，２７２；実測値：２７１，２７３（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール１００ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン２３９ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ついで、酢酸エチルを加えた。得られた結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、熱酢酸エチル中に懸濁させた。室温に冷却後、結晶をろ取し、酢酸エチルおよび５０％ジメチルスルホキシド／メタノール混液で洗浄して、９０ｍｇ（５４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４４９，４５１；実測値：４５０，４５２（Ｍ＋Ｈ）
下記の化合物を同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例６４
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−｛２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ２−［２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ベンズアルデヒド３３ｍｇ（０．０８１３ｍｍｏｌ）、メチルアミンの４０％メタノール溶液０．０３３ｍＬの（０．３２５ｍｍｏｌ）およびエタノール１ｍＬの混合物を４時間還流した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム９．２ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて４時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇ（０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１５時間撹拌後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、分取ＨＰＬＣおよび塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより５０−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、５ｍｇ（１７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．５３（５Ｈ，ｍ）
実施例６５
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
１−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン５０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール０．０３５ｍＬ（０．４４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）４２ｍｇ（０．０２２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６１ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン１ｍＬ中の懸濁液を、マイクロ波照射により１９０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合液は水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出して精製し、５７ｍｇの標題化合物を含有する混合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９７−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ 計算値：２２８；実測値：２２９（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
１−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン１７ｍｇ（０．０７４５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン０．５ｍＬ中の混合物を、８０℃で５日間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取ＴＬＣにより、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液で溶出して精製し、２−クロロ−１−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。上記で得られた２−クロロ−１−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン４８ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン０．１５ｍＬの混合物を、１２０℃で３日間撹拌した。冷却後、反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせて、水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取ＴＬＣにより、７５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液で溶出して精製し、５．７ｍｇ（１８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．００−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４２５，４２７；実測値：４２６，４２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例６６
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
７−ヒドラジノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン５．０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の濃塩酸１６ｍＬ中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム２．１８ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）の水溶液８ｍＬを加え、混合液を０℃で３０分間撹拌した。塩化スズ（ＩＩ）（１８．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）を濃塩酸１０ｍＬに溶解し、この溶液を０℃で反応混合液に加えた。１時間後、混合液は、１２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ついで、懸濁液に酢酸エチルを加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２４．６ｍＬ（１０７ｍｍｏｌ）を添加した後、混合液を室温にて１５時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（×１）で抽出した。有機層は食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をヘキサンで洗浄して、８．５３ｇの標題化合物のＢｏｃ誘導体を黄色結晶として得た。標題化合物のＢｏｃ誘導体８．５３ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩化水素のメタノール液１００ｍＬ中の懸濁液を、室温にて１２時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、メタノールで洗浄して、３．１７ｇ（５２％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５２（３Ｈ，ｓ），６．７９−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１０．０３（２Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｓ）
７−（２，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−ヒドラジノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン２１１ｍｇ（０．９８６ｍｍｏｌ）の酢酸２ｍＬ懸濁液に、３，５−ヘプタンジオン０．１３ｍＬ（０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５０−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、２２１ｍｇ（８３％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３５−２．５３（２Ｈ，ｂｒ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
２−クロロ−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（２，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン２２０ｍｇ（０．８１４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン２ｍＬ混合液を、８５℃で４時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は氷冷水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２５−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、１８１ｍｇ（７７％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：２８８，２９０；実測値：２８９，２９１（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール８３ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン１８６ｍｇ（０．８６２ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン０．１５ｍＬの混合物を、１１０℃で２０時間撹拌した。冷却後、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ついで、酢酸エチルを加えた。得られた結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄して、１１２ｍｇ（８３％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４６７，４６９；実測値：４６８，４７０（Ｍ＋Ｈ）
下記の化合物を同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例６９
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン２５７ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の酢酸２ｍＬ懸濁液に２，５−ヘキサンジオン０．１８ｍＬ（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合液はを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２５−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、２５８ｍｇ（６８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７（６Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，ｓ）
２−クロロ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン２３９ｍｇ（０．９９１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン２ｍＬの混合物を、８５℃で４時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣を氷で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、１８５ｍｇ（７２％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９４（６Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：２５９；実測値：２６０（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール９０ｍｇ（０．３４７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン２２５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１５時間撹拌した。冷却後、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、６０−９０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。所望のフラクションを集め、減圧下で蒸発させて、残留固体をジエチルエーテルで洗浄して、５３．４ｍｇ（３５％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９９（６Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４３８，４４０；実測値：４３９，４４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例７０−７１
表７の実施例７０および７１は、実施例１５に記載の方法と同様の方法で調製した。
Figure 0005061097
実施例７２
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 この化合物は実施例６６に記載の方法と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２３（５Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） ＭＳ 計算値：５０１，５０３；実測値：５０２，５０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例７３
４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メシチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ヘプタン−４−オール
Figure 0005061097
 この化合物は実施例１２に記載の方法と同様の方法で調製した。
ｍｐ２６７−２７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），１．６０−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５２（６Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ） ＭＳ 計算値：４０９；実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例７４
２−［２−（メシチルアミノ）−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
Figure 0005061097
 この化合物は実施例１４に前記した方法と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５３（６Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３９３；実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例７５
酢酸２−［２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル
Figure 0005061097
 ４−［２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ヘプタン−４−オール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を、無水酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、９７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、８９％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），１．２３−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ＭＳ 計算値：４８７；実測値：４８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例７６
酢酸２−｛２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−［（１Ｅ）−１−プロピルブト−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチルおよび酢酸２−｛２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−［（１Ｚ）−１−プロピルブト−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチル
Figure 0005061097
 酢酸２−［２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物は炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１１ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ、２３％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），１．２８−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．４１（４Ｈ，ｍ），５．５７（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６５（０．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） ＭＳ 計算値：４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例７７
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
エチルマグネシウムブロマイドの溶液（３Ｍジエチルエーテル溶液；３２ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（５．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下した。混合液は４０℃で終夜撹拌した。反応液は水および１ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（３．３９ｇ、７０％）。
ｍｐ１９９−２０１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，３Ｈ），９．１０−９．３０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）
７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）のエタノール（１００ｍＬ）混合液を、５０℃で３時間撹拌した。混合液は減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色オイルを得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ 計算値：２１６；実測値：２１７（Ｍ＋Ｈ）
粗物質をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ；１．００ｇ）を添加し、水素雰囲気に置換し、５気圧の水素雰囲気下で７時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（３．０２ｇ、５４％）。
ｍｐ１３０−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），１０．２−１０．５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２１８；実測値：２１９（Ｍ＋Ｈ）
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．９５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５０ｍＬ）混液に添加した。混合液は７０℃で２日間撹拌した。反応液は減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣は、エタノール／イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（２．２８ｇ、６８％）。
ｍｐ１６５−１６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：２５１；実測値：２５２（Ｍ＋Ｈ）
２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．１７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２８ｇ）混液を、９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１−１：１）に付し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を無色結晶として得た（１．０３ｇ、８２％）。
ｍｐ９４−９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：２７０；実測値：２７１（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（３３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（５滴）の混合物を、１３０℃で２日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物は酢酸エチル／水に溶解し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色オイルを得た。オイルは、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１−１：１）に付し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（１１５ｍｇ、４９％）。
ｍｐ．２１８−２２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４４９；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例７８〜９６は、実施例７７に記載の方法と同様にして調製した。
実施例７８
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２１９−２２１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０５；実測値：４０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例７９
４−クロロ−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１４７−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．４０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４７９；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例８０
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１３０−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：３９５；実測値：３９６（Ｍ＋Ｈ）
実施例８１
４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１２６−１２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．３０−８．４０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４４５；実測値：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例８２
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２４７−２４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，３Ｈ），５．９０−６．００（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４３４；実測値：４３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例８３
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２４７−２４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，３Ｈ），５．９０−６．００（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ） ＭＳ 計算値：３８９；実測値：３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例８４
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１３６−１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例８５
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１２７−１２９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例８６
Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１７４−１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４２０；実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例８７
４−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１２２−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４４５；実測値：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例８８
Ｎ５−［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２２４−２２６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：３８５；実測値：３８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例８９
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２１０−２１１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，２Ｈ） ＭＳ 計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９０
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２０４−２０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４３３；実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９１
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１４６−１４８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４２３；実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９２
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１４５−１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例９３
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１４５−１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例９４
４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１３０−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），８．００−８．２０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４７３；実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９５
４−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１２８−１２９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．６５−１．８８（４Ｈ，ｍ）３．１４−３．２７（１Ｈ，ｍ）３．８８（３Ｈ，ｓ）６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ）７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ）７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ）７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４２９；実測値：４３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例９６
４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１９８−１９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４４９；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例９７
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（１０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）溶液を、１００℃で９時間加熱した。この混合液に、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃でさらに１６時間加熱した。さらに２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で９時間加熱した。冷却後、混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、ＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、１２．５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して精製した。得られた固体は、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、５．３ｇ（６４％）の標題化合物を無色結晶として得た。
ｍｐ１５５−１５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４１０；実測値：４１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例９８〜９９は、実施例９７に記載の方法と同様にして調製した。
実施例９８
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ８７−８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．６３−１．８８（４Ｈ，ｍ）３．１６−３．２８（１Ｈ，ｍ）３．９７（３Ｈ，ｓ）６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３９６；実測値：３９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例９９
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−（メシチルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１３７−１３９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．６５−１．８７（４Ｈ，ｍ）２．１７（６Ｈ，ｓ）２．３０（３Ｈ，ｓ）３．１７−３．２９（１Ｈ，ｍ）３．９７（３Ｈ，ｓ）６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３７０；実測値：３７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１００
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２５０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化銅（１９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（５．２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、１００℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１９０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ 計算値：２４８；実測値：２４９（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１９０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．１４ｍＬ）混合液を、１１０℃で６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１−１：１）により精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（１２３ｍｇ、６０％）。
ＭＳ 計算値：２６６；実測値：２６７（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（２３１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）の混合物を、１３０℃で２日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１−１：１）により精製し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（１００ｍｇ、５５％）。
ｍｐ１８８−１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：４０１；実測値：４０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０１
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（１．１６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）のヘキサメチルリン酸トリアミド（５ｍＬ）溶液を、１８時間還流した。冷却後、混合物は水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）により精製して、標題化合物を得た（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ 計算値：２３２；実測値：２３３（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１０５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１．２３ｍＬ）混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１−１：１）により精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（１００ｍｇ、８８％）。
ＭＳ 計算値：２５０；実測値：２５１（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（２０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．２ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−１：１）で精製し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（５３ｍｇ、３４％）。
ｍｐ２０１−２０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：３８５；実測値：３８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０２
［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
Figure 0005061097
２，３−ジアミノ安息香酸メチル
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（１５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ；６．５ｇ）を添加し、混合液は室温にて２０時間、水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾去し、濾液は減圧下で濃縮した。残留固体は、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて、１１．５７ｇ（６９．６ｍｍｏｌ、９１．０％）の標題化合物を暗黄色針状結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：１６６；実測値：１６７（Ｍ＋Ｈ）
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
２，３−ジアミノ安息香酸メチル（１０．５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０．２ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液は室温にて６０時間撹拌した。生成した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、１０．２ｇ（５３．１ｍｍｏｌ、８４．０％）の標題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），１０．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ 計算値：１９２；実測値：１９３（Ｍ＋Ｈ）
４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（５１３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、エチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（３．６ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液は室温にて１時間撹拌し、２０時間還流した。さらに、エチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（５．３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、３０時間還流した。反応混合液は、６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、４４０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、７４．８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７６−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２−７．０２（２Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ 計算値：２２０；実測値：２０３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）
４−［（１Ｅ）−１−エチルプロプ−１−エン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび４−［（１Ｚ）−１−エチルプロプ−１−エン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（１．２ｍＬ）を加え、混合液は、７５℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに通し、減圧下で濃縮して、３６４ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ、９６．８％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４９（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８４（２．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３６（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５０（１．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．６２−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．８２−７．０８（３Ｈ，ｍ），８．２９（０．２５Ｈ，ｓ），８．４２（０．７５Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：２０２；実測値：２０３（Ｍ＋Ｈ）
４−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−［（１Ｅ）−１−エチルプロプ−１−エン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび４−［（１Ｚ）−１−エチルプロプ−１−エン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３２９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ；１２０ｍｇ）を添加し、混合物は室温で１５時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液は減圧下で濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出した。有機層は食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３５４ｍｇ（＞９９％）の標題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５７−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：２０４；実測値：２０５（Ｍ＋Ｈ）
４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（７．２５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４．３４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．１６ｍｌ、３５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−４０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、７．８７ｇ（２５．９ｍｍｏｌ、７２．８％）の標題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５５−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．６８（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）
４−（１−エチルプロピル）−３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（３．８４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸イソプロピル（３．６０ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物は室温にて５時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム水溶液（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、８．９５ｇ（２２．１ｍｍｏｌ、８７．５％）の標題化合物を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５３−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），２．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）
［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
４−（１−エチルプロピル）−３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．９５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加え、混合液は室温で１時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。残留固体はヘキサンで洗浄して、５．７６ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、８５．６％）の標題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７３（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：３０４；実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ）
［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル（５．２９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．５５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（８６ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３日間撹拌した。反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、３．８３ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、６５．０％）の標題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５７−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：３３８；実測値：３３９（Ｍ＋Ｈ）
［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル（３．７３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ）の混合物を、１００℃で４８時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−１５％酢酸エチル／ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、３．８２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ、９７．２％）の標題化合物をオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６２−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．２１（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３５６，３５８；実測値：３５７，３５９（Ｍ＋Ｈ）
［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル
［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル（１．６０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル）アニリン（３．１８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４．５日間撹拌した。冷却後、反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出した。有機層は、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−２０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。残留固体は、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンで洗浄して、１．１８ｇ（２．４０ｍｍｏｌ、５３．５％）の標題化合物を無色固体として得た。濾液は分取ＨＰＬＣにより精製し、２０４ｍｇ（０．４１４ｍｍｏｌ、９．２％）の標題化合物を固体として得た。
ｍｐ２０５−２０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．０９−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４９１，４９３；実測値：４９２，４９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０３
２−［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
Figure 0005061097
 ［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸イソプロピル（４５３ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。冷却後、反応混合液は水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留固体は酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶し、２５０ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ、６２．３％）の標題化合物を無色結晶として得た。濾液は減圧下で濃縮し、残留固体を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、９１ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ、２２．７％）の標題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｂｒ），２．７９−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０−７．７０（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ 計算値：４３５，４３７；実測値：４３６，４３８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０４
［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸
Figure 0005061097
 ２−［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール（８６１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合液は室温にて１５時間撹拌した。水を反応混合液に加え、ついで、６Ｎ塩酸で中和した。混合液は減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。析出物は濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、７８１ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ、９９．１％）の標題化合物をアモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５２−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３−６．９９（３Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ 計算値：４４９，４５１；実測値：４５０，４５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０５
１−｛４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
Figure 0005061097
 ７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３５５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液を、２日間還流した。冷却後、反応混合液は減圧下で濃縮した。残留物は酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１６７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、２９％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ 計算値：２４０；実測値：２４１（Ｍ＋Ｈ）
２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのオキシ塩化リンに溶解し、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物は室温に冷却し、砕いた氷中に注ぎ、１時間撹拌した。得られた物は酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物（１４７ｍｇ、９０％）はさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ 計算値：２５７；実測値：２５８（Ｍ＋Ｈ）
４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合液は、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィーカラムに付して、６８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、４４％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１９（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：３９３；実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）
１−｛４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン溶液（１．４６Ｍ、０．５ｍｌ）を、４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で添加し、１時間撹拌した。反応混合液は水（５ｍＬ）で希釈し、室温にて０．５時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた溶出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３１ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ、３２％）の標題化合物を得た。
ｍｐ．２４９−２５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４１９；実測値：４２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０６
３−｛４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−２，２，４，４−テトラメチルペンタン−３−オール
Figure 0005061097
 ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン溶液（１．４６Ｍ、０．５ｍｌ）を、４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に、−７８℃で添加し、１時間撹拌した。反応混合液は水（５ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣで精製した。得られた溶出液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ、５％）の標題化合物を得た。
ｍｐ．２４６−２４８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（１８Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０７
３−｛４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−２，４−ジメチルペンタン−３−オール
Figure 0005061097
 ４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、イソプロピルリチウムのペンタン溶液（０．７Ｍ溶液、５ｍＬ）を−７８℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合液は６Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取ＨＰＬＣにより、５−９５％アセトニトリル／水グラジエント液で溶出して精製し、標題化合物を得た（１５３ｍｇ、６８％）。
ｍｐ．２１８−２１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４４９；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０８
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−イソプロピル−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ３−｛４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−２，４−ジメチルペンタン−３−オール（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を、７０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合液は減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取ＨＰＬＣにより、５−９５％アセトニトリル／水グラジエント液で溶出して精製し、標題化合物を得た（５８ｍｇ、８０％）。
ｍｐ．１６６−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３１；実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０９
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−［（１Ｚ）−１−エチルプロプ−１−エン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 実施例１０９は、実施例１０８に記載の方法と同様にして調製した。
ｍｐ．１６６−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０３；実測値：４０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１０〜１２４は、実施例７７に記載の方法と同様にして調製した。
実施例１１０
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２３７−２３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．００−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０９；実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ），４１２
実施例１１１
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０２；実測値：４０３（Ｍ＋Ｈ），４０５
実施例１１２
４−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１７８−１８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ．２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４５３；実測値：４５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１３
４−クロロ−Ｎ−［２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２０６−２０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．６５（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１４
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２３０−２３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．９０（ｍ，４Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：４１７；実測値：４１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１５
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２３４−２３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），５．９０−６．２０（ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：４６３；実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１６
５−｛［４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005061097
 ｍｐ２３７−２３９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，３Ｈ），３．２０−４．８５（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．３０−７．７０（ｍ，４Ｈ），８．３５−８．６０（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３８６；実測値：３８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１７
４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ２３６−２３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０９；実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１８
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ 計算値：４１１；実測値：４１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１９
１−［４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
Figure 0005061097
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４２５；実測値：４２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２０
１−［４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
Figure 0005061097
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，８Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．３０（ｂｒ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３９；実測値：４４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２１
５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ．２７６−２７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．８０−６．２０（ｂｒ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２
５−クロロ−４−｛［４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 0005061097
 ｍｐ１９７−１９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：４７３；実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２３
４−クロロ−Ｎ−［２，４−ジメトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１９６−１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４８３；実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２４〜１４４は、実施例９７に記載の方法と同様にして調製した。
実施例１２４
４−クロロ−２−（メシチルオキシ）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１６５−１６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３９８；実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２５
４−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１６８−１６９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３９０；実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ），３９３
実施例１２６
４−クロロ−２−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１６１−１６２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０２；実測値：４０３（Ｍ＋Ｈ），４０５
実施例１２７
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ８７−８８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４２４；実測値：４２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２８
２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ９７−９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４７０；実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２９
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１４８−１５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３８；実測値：４３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３０
４−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１６０−１６２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ 計算値：４１８；実測値：４１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３１
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）−４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１５５−１５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：４６４；実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３２
４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−２−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１４８−１５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３３
４−クロロ−２−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ２０３−２０５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３０；実測値：４３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３４
９−｛［４−クロロ−１−メチル−７−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
Figure 0005061097
 ｍｐ１５０−１５２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４５１；実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３５
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１１４−１１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ），４４３，４４５
実施例１３６
５−ブロモ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ２１４−２１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３３；実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３７
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１９７−１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３４；実測値：４３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３８
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１５５−１５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３０；実測値：４３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３９
４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１８３−１８４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３８７；実測値：３８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４０
４−クロロ−２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１４５−１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ 計算値：４８０；実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４１
３−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，２，６−テトラメチルピリジン−４−アミン
Figure 0005061097
 ｍｐ１７５−１７７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４００；実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４２
３，５−ジクロロ−４−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 0005061097
 ｍｐ２００−２０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３９；実測値：４４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４３
３，５−ジクロロ−２−｛［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 0005061097
 ｍｐ１４１−１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４６７；実測値：４６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４４
４−クロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチル−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ｍｐ１６５−１６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０６；実測値：４０７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４５
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（３９８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、２−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから結晶化して、標題化合物を無色結晶として得た（１０９ｍｇ、３６％）。
ｍｐ１３０−１３１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０６；実測値：４０７（Ｍ＋Ｈ），４０９
実施例１４６
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 実施例１４６は、実施例１４５に記載の方法と同様にして調製した。
ｍｐ１０６−１０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３６；実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ），４３９，４４１
実施例１４７
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オール
Figure 0005061097
 ２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合液は０℃に冷却し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、イソプロピルエーテルおよびヘキサン（１：１）で洗浄して、標題化合物（６７ｍｇ、８６％）を得た。
ｍｐ１７５−１７７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．００−６．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４２２；実測値：４２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４８
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 水酸化カリウム水溶液（５０％溶液）に、２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。２０分間撹拌後、反応混合液に、０℃で３０分間、クロロジフルオロメタンをバブリングした。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取ＨＰＬＣにより、５−９５％アセトニトリル／水グラジエント液で溶出して精製し、標題化合物をオイルとして得た（２４ｍｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．８７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４９
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
７−（１−エチルプロピル）−４−（２−フリル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１５０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）フラン（３６１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣は酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取ＨＰＬＣにより、５−９５％アセトニトリル／水グラジエント液で溶出して精製し、８１ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ、５６％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２８４；実測値：２８５（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（１−エチルプロピル）−４−（２−フリル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（７９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（０．７８ｍｌ、８．３３ｍｍｏｌ）混合液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、１−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４４ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ、５２％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３０２；実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ），３０５
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−４−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロフェノール（８７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。混合物は水で希釈した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、１−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（０．０９５０ｍｍｏｌ、６８％）の標題化合物を無色結晶として得た。
ｍｐ１５９−１６２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ），４７５
実施例１５０
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005061097
７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
４−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（１１６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）混合液に、マイクロ波（２００ｗ）を１５０℃で１時間照射した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、５０％ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２０９ｍｇ、８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．８３（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５０ｍＬ）の混合液を、１２０℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合液は砕いた氷中に注ぎ、３０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（３．７６ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２６１；実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロフェノール（５９５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍｌ）の混合液を、１２０℃で１２時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、２−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た（１３４ｍｇ、３２％）。
ｍｐ１３６−１３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３１；実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ），４３４
実施例１５１
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005061097
 実施例１５１は、実施例１５０に記載の方法と同様にして調製した。
ｍｐ１９２−１９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４０１；実測値：４０２（Ｍ＋Ｈ），４０４
実施例１５２
２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005061097
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（１．９７ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍｌ）の混合液を、１３０℃で４８時間加熱した。冷却後、反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。混合液は酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色粉末として得た（６７０ｍｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ 計算値：３９６；実測値：３９７（Ｍ＋Ｈ）
ｍｐ．２２３−２２５℃
実施例１５３
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 0005061097
 ７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２０．０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合液を、４８時間加熱還流した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸を加えて、抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗カルボン酸を得た。オルト酢酸トリメチル（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）を残渣に加え、１００℃で６時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は、３５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．３１ｇ（４．７４ｍｍｏｌ、７７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ： 計算値：２７６；実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．３０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１０ｍｌ）の混合液を、１００℃で３時間加熱した。混合液はトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して過剰の試薬を除去した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１８ｇ（４．００ｍｍｏｌ、８５％）の標題化合物を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．１５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−ｏ−クレゾール（２．０７ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合液を、１１０℃で５時間加熱した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてアルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．４１ｇ（３．２４ｍｍｏｌ、８３％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ１７７−１７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ： 計算値：４３５；実測値：４３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５４
［２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］メタノール
Figure 0005061097
 ２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素リチウム（１００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合液を、５５℃で１時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、９２０ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ、９８％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ１４１−１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．６６−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ： 計算値：４０７；実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５５
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルバルデヒド
Figure 0005061097
 ［２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］メタノール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酸化マンガン（ＩＶ）（４２８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてアルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製し、９３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、９３％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ１４８−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）
実施例１５６
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルバルデヒド（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）および酢酸エチル（１．５ｍｌ）の混合液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温にて１時間撹拌した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてアルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、９４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ１０７−１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ： 計算値：４６０；実測値：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５７
Ｎ−｛［２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン
Figure 0005061097
 ２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．４８ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）および酢酸エチル（２．０ｍｌ）の混合液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で４８時間撹拌した。残留物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてアルミナのクロマトグラフィーにより精製し、９３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、７０％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ： 計算値：４４８；実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 ２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸（２３．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）、オルト酢酸トリメチル（６０．１ｇ、０．５０ｍｏｌ）およびトルエン（６０ｍｌ）の混合液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。トルエンを加え、再び濃縮して過剰の試薬を除去した。残渣は、１−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２４．９ｇ（０．５０ｍｏｌ１００％）の標題化合物を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｓ，３Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．４９ｇ０．０１ｍｏｌ）、ハイドロサルファイトナトリウム（８．７１ｇ、０．０５ｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合液を、５０℃で３時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．４６ｇ（６．６７ｍｍｏｌ６７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），５．５０−６，２０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２１９；実測値：２２０（Ｍ＋Ｈ）
２−（アセチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（８．００ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、無水酢酸（１１．１８ｇ、０．１０９ｍｏｌ）、ピリジン（８．６２ｇ、０．１０９ｍｏｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）の混合液を、室温にて４８時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、８．１０ｇ（０．０３１ｍｏｌ８６％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ８６−８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．４１，８．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２６１；実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）
２−（アセチルアミノ）−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
氷冷した硝酸（発煙）（２０ｍｌ）に、２−（アセチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７．３０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を分割して加え、３０分間撹拌した。反応混合液は、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．２０ｇ（０．０１０ｍｏｌ、３８％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）
２−アミノ−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
２−（アセチルアミノ）−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および１０％塩酸のメタノール（１０ｍｌ）混合液を、５５℃で１６時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、７８０ｍｇ（０．０３０ｍｏｌ９０％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９０−７．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）
２，３−ジアミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
２−アミノ−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５．８０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３０．０ｇ、０．４７６ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液に、撹拌下、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を室温で加え、２時間撹拌した。不溶性物質を濾過で除き、濾液は減圧下に濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．１０ｇ（０．０２２ｍｏｌ、９９％）の標題化合物を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）
２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
２，３−ジアミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５．１０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．２６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、撹拌下、トリホスゲン（２．５８ｇ、０．００８７ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。５０％ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンの溶液を残渣に加え、白色の析出物を濾過し、同じ溶媒で洗浄して、５．００ｇ（０．０１９ｍｏｌ８７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ．２８１−２８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９２（ｓ，３Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２６０；実測値：２６１（Ｍ＋Ｈ）
３−メチル−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（２．３４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（４．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）の混合液に、撹拌下、６０％水素化ナトリウム（８００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を分割して加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合液は、１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。５０％ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンの溶液を残渣に加え、白色析出物（出発物質）をろ去した。濾液は減圧下に濃縮して、粗１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２−オキソ−７−（トリフルオロ−メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，４−ジカルボキシレートを無色オイルとして得た。
得られた粗ジカルボキシレート、ヨウ化メチル（２．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合液に、撹拌下、６０％水素化ナトリウム（８００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を分割して加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合液は１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、粗１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ３−メチル−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，４−ジカルボキシレートを無色オイルとして得た。
得られた粗１，４−ジカルボキシレートおよびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合液を、５０℃で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣は、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１３ｇ（４．１２ｍｍｏｌ、４６％）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．７５，８．４８Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２７４；実測値：２７５（Ｍ＋Ｈ）
７−（１−エチルプロプ−１−エン−１−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−メチル−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（２．８０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の氷冷したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、エチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（１３．６ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、４５℃で１６時間撹拌した。メタノールおよび水を注意深く加え、過剰の試薬を分解した。２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エタノール（４０ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）を残渣に加え、得られた混合液は８０℃で６時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、６０９ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ、２１％、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝３／１）の標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈｘ０．７５，），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈｘ０．２５，），１．３９−１．４５（ｍ，３Ｈｘ０．２５），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈｘ０．７５），２．１９−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈｘ０．７５），５．７４（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈｘ０．２５），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈｘ０．２５），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈｘ０．７５），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈｘ０．７５），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈｘ０．２５），９．０７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２８４；実測値：２８５（Ｍ＋Ｈ）
７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−（１−エチルプロプ−１−エン−１−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４８６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）および酢酸（５ｍｌ）の混合液を、５気圧の水素雰囲気下、５０℃で２時間水素化を行った。触媒はろ去し、濾液は減圧下に濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶して精製し、３５０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ、７２％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ．２０５−２０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．５８−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：２８６；実測値：２８７（Ｍ＋Ｈ）
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロ−メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（５ｍｌ）の混合液を、１１０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。トルエンを加え、再び濃縮して過剰の試薬を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、９１％）の標題化合物を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：３０４；実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（４９１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（３滴）の混合液を、１１０℃で７２時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、１４０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、３４％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ．１８７−１８８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．６３−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５９
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0005061097
 実施例１５９は、実施例１５８に記載の方法と同様にして調製した。
ｍｐ．１５１−１５２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４７４；実測値：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６０
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−ｏ−クレゾール（５３１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合液を、１１０℃で４８時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、２９０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、６５％）の標題化合物を白色粉末として得た。
ｍｐ．１４９−１５１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．６６−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４４５；実測値：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６１
２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 実施例１６１は、実施例１６０に記載の方法と同様にして調製した。
ｍｐ．１１９−１２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４７５；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６２
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005061097
 ２−クロロ−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルフェノール（１１４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）懸濁液を、９０℃で５．５日間撹拌した（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノールおよび炭酸カリウムは、５．５日間にわたって各々等量づつ３回に分けて加えた）。冷却後、反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、１０−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、１０７ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ、７８．３％）の標題化合物をオイルとして得た。オイルはヘキサンから結晶化させて、７０ｍｇ（５１％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１１５−１１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＭＳ 計算値：４２８；実測値：４２９（Ｍ＋Ｈ），４３１
実施例１６３
３，５−ジクロロ−４−｛［７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 0005061097
 実施例１６３は、実施例１４５に記載の方法と同様にして調製した。
ｍｐ１７６−１７７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ 計算値：４３５；実測値：４３６（Ｍ＋Ｈ），４３８
試験１
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）結合阻害率の測定
レセプター結合試験を、ヒトＣＲＦレセプターを発現するＣＨＯ細胞膜分画およびヒツジＣＲＦ、［１２５Ｉ］−ｔｙｒ０（１２５Ｉ−ＣＲＦ）を用いて行った。試験化合物１０００ｎＭを、ヒトＣＲＦレセプター発現ＣＨＯ細胞膜分画１μｇおよび１２５Ｉ−ＣＲＦ５０ｐＭとともに、結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、０．１％ ＢＳＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、０．１μｇ／ｍｌ ペプスタイン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、ｐＨ７．５）中でインキュベートした。また、非特異的結合（ＮＳＢ）を測定するために、０．１μＭの非標識ヒトウロコルチンを、１μｇのヒトＣＲＦレセプター発現ＣＨＯ細胞膜分画および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦとともに、結合アッセイ緩衝液中でインキュベートした。結合反応を室温で１．５時間行った後、膜を細胞採取機（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて吸引濾過によりガラスフィルター（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ プレート ＧＦ−Ｃ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で集め、氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で洗浄した。ガラスフィルターを乾燥した後、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ ０、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、ガラスフィルター上に残存する１２５Ｉ−ＣＲＦの放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を添加した際の放射能、ＴＢ：最大結合放射能、ＮＳＢ：非特異的結合放射能）を計算し、各試験物質１，０００ｎＭの存在下での結合阻害率を得た。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。
上記の方法で測定した各化合物の結合阻害率を表８に示す。
Figure 0005061097
各化合物のＩＣ５０値を上記の方法により測定を行ったが、表９にＡおよびＢとして示す［Ａ：１０ｎＭ未満；Ｂ：１０−５０ｎＭ］。
Figure 0005061097
産業上の利用可能性
本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、優れたＣＲＦアンタゴニスト活性を有し、したがって、情動障害、うつ病、不安症等の治療または予防薬として有用である。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005061097
    ［式中、Ｒ１は、ヒドロキシルにより置換されていてもよい分枝Ｃ ３−７ アルキル；ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよいフェニル；または、各々、Ｃ １−６ アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、窒素原子で結合したピロリルまたはピラゾリル；
    Ｒ２は、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニル；
    Ｘは、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３はヒドロキシルにより置換されていてもよいＣ １−８ アルキルである）；
    Ｙ１ は、ＣＲ ３ａ （式中、Ｒ ３ａ は、水素、ハロゲン、Ｃ １−３ アルキル、またはハロゲンにより置換されていてもよいＣ １−３ アルコキシである）；
    Ｙ ２ は、ＣＲ ３ｂ （式中、Ｒ ３ｂ は、水素である）；
    Ｙ ３ は、ＣＲ ３ｃ （式中、Ｒ ３ｃ は、水素である）；および
    Ｚは、酸素または−ＮＲ４ −（式中、Ｒ ４ は、水素である）である］で示される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１がヒドロキシルにより置換されていてもよい分枝Ｃ ３−７ アルキルである請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ １−６ アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が各々、Ｃ １−６ アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、窒素原子で結合したピロリルまたはピラゾリルである請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ３が、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ３ａが水素、塩素、臭素、メトキシまたはメチルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ２が、２，４，６−三置換、２，４，５−三置換または２，４−二置換されたフェニルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  8. Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    ４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
    ２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、もしくは
    ４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンまたはこれらの塩である請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、またはその塩。
  10. Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、またはその塩。
  11. Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、またはその塩。
  12. ４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、またはその塩。
  13. Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、またはその塩。
  14. ２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、またはその塩。
  15. ４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、またはその塩。
  16. 式：
    Figure 0005061097
    ［式中、Ｌはハロゲン原子、スルホニルオキシ基およびアシルオキシ基から選択される脱離基であり、他の記号は請求項１記載と同意義である］で示される化合物を、式：
    Figure 0005061097
    ［式中、各記号は請求項１記載と同意義である］で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその塩の製造方法。
  17. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
  18. ＣＲＦレセプターが関与する疾患の予防または治療薬であって、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその塩であるＣＲＦレセプターアンタゴニストを含む、治療薬。
  19. 治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病、不安症または過敏性腸症候群から選ばれる請求項１８記載の治療薬。
  20. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその塩であるＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有するＣＲＦレセプターが関与する疾患の予防または治療用の医薬組成物。
  21. 治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病、不安症または過敏性腸症候群から選ばれる請求項２０記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7812013B2 (en) 2005-06-14 2010-10-12 Schering Corporation Macrocyclic heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP2088861A4 (en) * 2006-10-25 2010-07-07 Takeda Pharmaceutical BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS
JP2010514672A (ja) * 2006-12-29 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有する縮合複素環化合物
CL2009000116A1 (es) * 2008-01-22 2010-08-27 Takeda Pharmaceutical Compnany Ltd Compuestos derivados de heterotriciclos sustituidos, antagonistas del receptor crf; sus composiciones farmaceuticas; y uso de dichos compuestos para el tratamiento de trastornos afectivos, depresion, ansiedad y sindrome del colon irritable.
JP2011530483A (ja) * 2008-08-12 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
WO2010032461A1 (ja) * 2008-09-17 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合環化合物
WO2010036613A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
JPWO2011078360A1 (ja) * 2009-12-24 2013-05-09 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
BR112013000043A2 (pt) 2010-07-02 2019-09-24 Gilead Sciences Inc derivados de ácido naft-2-ilacético para tratar aids
NZ604716A (en) 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2013024898A1 (ja) 2011-08-18 2013-02-21 日本新薬株式会社 ヘテロ環誘導体及び医薬
WO2013103724A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
IL296683B2 (en) 2014-01-21 2023-12-01 Neurocrine Biosciences Inc Preparations for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
UY36660A (es) 2015-04-30 2016-11-30 Bayer Pharma AG Combinaciones de inhibidores de irak4
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
BR112018067628A2 (ja) 2016-03-09 2018-12-26 Nippon Soda Co., Ltd. A pyridine compound and its use
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
JP7004677B2 (ja) 2016-06-01 2022-01-21 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー 動物におけるアレルギー性および／または炎症性疾患の治療および予防に有用な置換インダゾール
SG11201810769QA (en) 2016-06-01 2018-12-28 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
CN110248938A (zh) 2016-11-23 2019-09-17 拜耳作物科学股份公司 用作农药的2-[3-(烷基磺酰基)-2h-吲唑-2-基]-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物和类似化合物

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
AU3899097A (en) * 1996-08-05 1998-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6365589B1 (en) * 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6376664B1 (en) * 1999-03-17 2002-04-23 The Ohio State University Cyclic bis-benzimidazole ligands and metal complexes thereof
EP1194425B1 (de) * 1999-06-23 2005-08-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituierte benzimidazole
NZ515418A (en) 1999-06-28 2003-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
AU7314200A (en) * 1999-09-17 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
ATE277044T1 (de) 1999-10-06 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
US6506769B2 (en) * 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
MXPA02012596A (es) 2000-06-21 2003-04-10 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol.
WO2002014319A2 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
DE10060292A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
US20020146469A1 (en) 2000-12-20 2002-10-10 Benjamin Wiegand Methods for reducing chronic stress in mammals
BR0206920A (pt) * 2001-02-05 2004-02-03 Roche Vitamins Ag Derivados de 2-benzoxazolil benzeno e seus usos como agentes de filtração de uv
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6734179B2 (en) 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
GB0203045D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Johnson & Johnson Consumer Method of afefecting sleep and sleep-related behaviours
US8299108B2 (en) * 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
US7071216B2 (en) 2002-03-29 2006-07-04 Chiron Corporation Substituted benz-azoles and methods of their use as inhibitors of Raf kinase
US7049333B2 (en) * 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
JP2006505570A (ja) * 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
US20040166137A1 (en) 2002-11-08 2004-08-26 Lackey John William Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
CA2524352A1 (en) 2003-05-09 2004-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted pyrimidine derivatives
US20040242560A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for synthesizing heterocyclic compounds
CA2530081A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20050042212A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-24 Nanda Steven A. Method of reducing CRF receptor mRNA
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
DE10349587A1 (de) * 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
EP1677791A4 (en) 2003-10-31 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
TWI349007B (en) 2003-12-18 2011-09-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
AR046959A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
US20090036466A1 (en) 2003-12-18 2009-02-05 Jean-Francois Bonfanti Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
EP1699453A4 (en) 2003-12-19 2009-07-01 Merck & Co Inc CYCLIC GUANIDINES, COMPOSITIONS AND METHOD OF ADMINISTRATION CONTAINING SUCH COMPOUNDS
US7470712B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
WO2005077936A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity
WO2006078907A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Amgen Inc. 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
BRPI0608581A2 (pt) 2005-03-14 2010-01-19 Transtech Pharma Inc derivados de benzazol, composiÇÕes e mÉtodos de uso como inibidores de b-secretase
WO2008013270A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for diagnosis of neuropsychiatric disease
JP2010514672A (ja) * 2006-12-29 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有する縮合複素環化合物
CL2009000116A1 (es) * 2008-01-22 2010-08-27 Takeda Pharmaceutical Compnany Ltd Compuestos derivados de heterotriciclos sustituidos, antagonistas del receptor crf; sus composiciones farmaceuticas; y uso de dichos compuestos para el tratamiento de trastornos afectivos, depresion, ansiedad y sindrome del colon irritable.
JP2011530483A (ja) * 2008-08-12 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物

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