MX2007013154A - Compuestos heterociclicos fusionados. - Google Patents

Compuestos heterociclicos fusionados.

Info

Publication number
MX2007013154A
MX2007013154A MX2007013154A MX2007013154A MX2007013154A MX 2007013154 A MX2007013154 A MX 2007013154A MX 2007013154 A MX2007013154 A MX 2007013154A MX 2007013154 A MX2007013154 A MX 2007013154A MX 2007013154 A MX2007013154 A MX 2007013154A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
optionally substituted
compound
chloro
benzimidazole
Prior art date
Application number
MX2007013154A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuyoshi Aso
Michiyo Mochizuki
Albert Charles Gyorkos
Christopher Peter Corrette
Suk Young Cho
Scott Alan Pratt
Christopher Stephen Siedem
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MX2007013154A publication Critical patent/MX2007013154A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Se provee un antagonista al receptor CRF que comprende un compuesto de la formula (I): (ver formula (I)) en donde R1 es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico enlazado a C opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido, un ciano o un acilo; R2 es un hidrocarbilo ciclico opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido; X es oxigeno, azufre o -NR3- (en donde R3 es un hidrogeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo); Y1, Y2 e Y3 son cada uno un carbono opcionalmente sustituido o un nitrogeno, con la condicion que uno o menos de Y1, Y2 e Y3 sea nitrogeno; y Z es un enlace, -CO-, oxigeno, azufre, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alq-, -CONR4- o -NR4CO- (en donde alq es un alquileno de C1-4 opcionalmente sustituido y R4 es un hidrogeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituidod o un acilo); o una sal del mismo o una profarmaco del mismo.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS FUSIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos fusionados novedosos que contienen nitrógeno los cuales poseen actividad antagónica al CRF (factor de liberación de corticotropina) y las composiciones farmacéuticas que los contienen. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor liberador de corticotropina (más adelante en la présente, abreviado como "CRF") es un neuropéptido compuesto de 41 aminoácidos, y fue aislado y purificado como un péptido que promueve la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la glándula pituitaria.
Primero, la estructura de la misma fue determinada del hipotálamo de la oveja y, después de esto, la presencia de la misma también fue confirmada en una rata o un ser humano, y la estructura de la misma fue determinada [Science, 213, 1394(1981); Proc. Nati. Acad. Sci E.U.A., 80, 4851(1983); EMBO J. 5, 775(1983)]. Una secuencia de aminoácido es la misma en un ser humano y una rata, pero difiere en 7 aminoácidos en el ovino. El CRF es sintetizado como un terminal carboxilo de prepro CRF, cortado y secretado. El péptido CRF y un ARNm del mismo están presentes en gran cantidad en el hipotálamo y glándula pituitaria, y está extensamente distribuido en el cerebro tal como en la corteza REF.: 186662 cerebral, cerebelo, hipocampo y cuerpo amigdaloideo . Adicionalmente, en los tejidos periféricos, la existencia ha sido confirmada en la placenta, glándula suprarrenal, pulmón, hígado, páncreas, piel y tracto digestivo [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176(1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768(1988); Regul. Pept., 18, 173(1987), Peptides, 5 (Supl. 1), 71(1984)]. Un receptor de CRF es un receptor acoplado por proteína G transmembrana 7, y están presentes dos subtipos de CRFl y CRF2. Se informa que el CRFl está principalmente presente en la corteza cerebral, cerebelo, bulbo olfativo, glándula pituitaria y núcleo de tonsila. Por otro lado, el receptor de CRF2 tiene dos subtipos CRF2a y CRF2ß. Se aclaró que el receptor CRF2a está distribuido principalmente en el hipotálamo, área septal y plexo coroide, y el CRF2ß (el receptor está principalmente presente en los tejidos periféricos tales como el músculo esquelético y está distribuido en un vaso sanguíneo en el cerebro [J. Neurosci. 15, 6340(1995); Endocrinology, 137, 72(1996); Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129(1997)]. Debido a que cada receptor difiere en la distribución en el cuerpo viviente, se sugiere que su acción también sea diferente [Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71(2002)]. Como una acción fisiológica del CRF, la acción en el sistema endocrino es conocida en la cual el CRF es producido y secretado en respuesta a la tensión en el hipotálamo y actúa en la glándula pituitaria para promover la liberación de ACTH [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245(1983)]. Además de la acción en el sistema endocrino, el CRF actúa como un neurotransmisor o un factor de neuroregulación en el cerebro, e integra electrofisiología, nervio autónomo y conductas respecto a tensiones [Brain Res. Rev., 15, 71(1990); Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)]. Cuando el CRF es administrado a un ventrículo cerebral de animal experimental tal como una rata, se observa una conducta de ansiedad, y una conducta de ansiedad mucho mayor se observa en un ratón que sobre expresa el CRF en comparación con un animal normal [Brain Res., 574, 70(1992); J. Neurosci., 10, 176(1992); J. Neurosci., 14, 2579(1994)]. Adicionalmente, a-CRF(9-41 helicoidal) de un antagonista a receptor CRF peptidérgico ejerce una acción ansiolítica en un modelo animal [Brain Res., 509, 80(1990); J. Neurosci., 14, 2579(1994)]. La presión sanguínea, frecuencia cardiaca y la temperatura del cuerpo de una rata son aumentadas por la tensión o la administración de CRF, pero el a-CRF(9-41) helicoidal de un antagonista de CRF peptidérgico inhibe el aumento de presión arterial, frecuencia cardiaca y temperatura del cuerpo debido a la tensión [J. Physiol., 460, 221(1993)]. El a-CRF(9-41) helicoidal de un antagonista a receptor CRF peptidérgico inhibe las conductas anormales debido al retiro de una dependencia a una droga tal como alcohol y cocaína de [Psychopharmacology, 103, 227(1991); Pharmacol. Rev. 53, 209(2001)]. Adicionalmente, se ha informado que son promovidos el aprendizaje y memoria por la administración de CRF en una rata [Nature, 375, 284(1995); Neuroendocrinology, 57, 1071(1993); Eur. J. Pharmacol., 405, 225(2000)]. Debido a que el CRF está asociado con la respuesta a la tensión en un cuerpo viviente, hay informes clínicos que consideran a la tensión asociada con depresión o ansiedad. La concentración de CRF en un fluido cerebroespinal de un paciente de depresión es más elevada en comparación con la de una persona normal [Am. J. Psychiatry, 144, 873(1987)], y el nivel de ARNm de CRF en el hipotálamo de un paciente de depresión está aumentado en comparación con el de una persona normal [Am. J. Psychiatry, 152, 1372(1995)]. Un sitio de enlace a CRF en la corteza cerebral de un paciente que se suicidó por depresión está disminuido [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577(1988)]. El aumento en la concentración de ACTH de plasma debido a la administración de CRF es pequeño en un paciente de depresión [N. Engl. J. Med., 314, 1329(1986)]. En un paciente con trastorno de pánico, el aumento de la concentración de ACTH en plasma debido a la administración de CRF es pequeño [Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986)]. La respuesta de CRF en un fluido cerebroespinal de un paciente con ansiedad inducida por tensión tal como neurosis obsesivo-compulsiva, trastorno posterior a trauma psíquico, síndrome de Tourette y lo similar es más elevado en comparación con el de una persona normal [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997); Biol. Psychiatry, 39, 776(1996)]. La concentración de CRF en un fluido cerebroespinal de esquizofrénicos es más elevada en comparación con el de una persona normal [Brain Res., 437, 355(1987); Neurology, 37, 905(1987)]. Así, se ha informado que hay anormalidad en el sistema de respuesta de un cuerpo viviente vía CRF en la enfermedad mental asociada con la tensión. La acción de CRF en el sistema endocrino se puede asumir por las características de animal introducido en gen de CRF y acciones en un animal experimental. En un ratón de sobre expresando CRF, se producen secreciones excesivas de ACTH y esteroide desde la corteza suprarrenal, y anormalidades análogas al síndrome de Cushing tal como atrofia de músculo, alopecia, infertilidad y lo similar es observado [Endorcrinology, 130, 3378(1992)]. El CRF inhibe la ingestión 'en un animal experimental tal como una rata [Life Sci., 31, 363 (1982); Neurophamacology, 22, 337(1983)]. Adicionalménte, a-CRF(9-41) helicoidal de un antagonista de CRF peptidérgico inhibió la disminución de ingestión debido a la carga de tensión en un modelo experimental [Brain Res. Bull., 17, 285(1986)]. El CRF inhibió la ganancia de peso en un animal de obesidad hereditario [Physiol. Behav., 45, 565(1989)]. En un paciente de inactividad de apetito nerviosa, el aumento de ACTH en el plasma por la administración de CRF es pequeño [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319(1986)]. Se ha sugerido que un valor de CRF bajo está asociado con el síndrome de obesidad [Endocrinology, 130, 1931(1992)]. Se ha sugerido la posibilidad de la inhibición de la ingestión y acción de pérdida de peso por un agente que inhibe la recaptación de serotonina vía liberación de CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)]. El CRF está central o periféricamente asociado con el movimiento del tracto digestivo involucrado con la tensión o inflamación [Am. J. Physiol. Gastrointest . Liver Physiol. 280, G315(2001)]. El CRF actúa central o periféricamente, debilitando la contractilidad del estómago, y disminuyendo la capacidad de excreción gástrica [Regulatory Peptides, 21, 173(1988); Am. J. Physiol., 253, G241(1987)]. Adicionalmente, a-CRF helicoidal (9-41) de un antagonista de CRF peptidérgico tiene una. acción de restauración para la hipofunción del estómago por operación abdominal [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. El CRF inhibe la secreción de un ion de bicarbonato en el estómago, disminuye la secreción de ácido gástrico e inhibe la úlcera debido a la tensión por restricción al frío [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. Además, a+CRF helicoidal (9-41) de un antagonista de CRF peptidérgico demuestra acción inhibitoria en la disminución de secreción de ácido gástrico, disminución de excreción gástrica, disminución de transporte en intestino delgado y mejora de transporte en intestino grueso debido a la tensión de restricción [Gastroenterology, 95, 1510(1988)]. En una persona saludable, la tensión mental aumenta el gas y el dolor abdominal debido a la ansiedad y la dilatación del intestino,, y el CRF disminuye el umbral de incomodidad [Gastroenterology, 109, 1772(1995); Neurogastroenterol . Mot . , 8, 9
[1996]. En un paciente de síndrome de intestino irritable, el movimiento de intestino grueso es reforzado en exceso por la administración de CRF en comparación con una persona saludable [Intestino, 42, 845(1998)]. Se ha informado que los estudios en los animales experimentales y estudios clínicos que el CRF es inducido por inflamación y está involucrado en la reacción inflamatoria. En un sitio de inflamación de un animal experimental y en un fluido de articulación de un paciente de artritis reumatoide, la producción de CRF aumenta tópicamente [Science, 254, 421(1991),-' J. Clin. Invest., 90, 2555(1992); J. Immunol . , 151, 1587(1993)]. El CRF induce la desgranulación de una célula de> mástil y refuerza la permeabilidad del vaso sanguíneo .[Endocrinology, 139, 403(1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349(1999)]. El CRF también puede ser detectado en una glándula tiroidea de paciente de tiroiditis autoinmune [Am. J. Pathol ." 145, 1159(1994)]. Cuando el CRF es administrado a una rata con meningitis cerebroespinal autoinmune experimental, la progresión del síntoma tal como parálisis fue inhibida notablemente [J. Immunol . , 158, 5751(1997)]. En una rata, la actividad de respuesta inmune tal como la proliferación de linfocito T y la actividad de célula asesina natural es reducida por administración de CRF o carga de tensión [Endocrinology, 128, 1329(1991)]. De los informes indicados anteriormente, se espera que el compuesto antagonista a receptor de CRF ejerza un efecto excelente para tratar o prevenir diversas enfermedades en las cuales el CRF está involucrado. Como un antagonista de CRF, por ejemplo, se informa que antagonistas al receptor CRF péptido en los cuales una parte de una secuencia de aminoácido de CRF o péptidos asociados de un mamífero humano u otros es alterada o eliminada, y se informan que los mismos demuestran una acción farmacológica tal como acción que inhibe la liberación de ACTH y acción ansiolítica [Science, 224, 889(1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564(1994); Brain Res. Rev., 15, 71(1990)]. Sin embargo, desde un punto de vista de la farmacocinética tal como la estabilidad química y absorbabilidad para administración oral en un cuerpo viviente, biodisponibilidad y transmisibilidad intracerebral, los derivados de péptido tienen un bajo valor de utilidad como medicina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Según la presente invención, se provee: (1) Un o por la fórmula (I| en donde R1 es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido,, un grupo heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido, o un acilo, con la condición que sean excluidos metilo, y trifluorometilo; R2 es un hidrocarbilo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, con la condición que sea excluido 2- [2- (1,1-dimetiletil) feniloxi] -3-piridinilo; X es oxígeno, azufre o -NR3- (en donde R3 es un hidrógeno,' es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) ; Y1, Y2 e Y3 cada uno es un carbono o un nitrógeno opcionalmente sustituido, con la condición que uno o menos de Y1, Y2 e Y3 sea nitrógeno; y Z es un enlace, -CO-, oxígeno, azufre, -SO-, -S02-, -NR4-, -NR-alq-, -CONR4- ó -NR4CO- (en donde el alq es un alquileno C?-4 opcionalmente sustituido y R4 es un hidrógeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) ; con la condición que (i) el compuesto en donde X es -NH-, y R2 sea un anillo de tiofeno opcionalmente sustituido, (ii) el compuesto en donde R1 es ciano, Y3 es carbono que es sustituido con metilo sustituido con tres sustituyentes uno de los cuales uno es acilo y los otros dos pueden formar un anillo, (iii) a) 6-amino-2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] -1-metil-lH-b,encimidazol-7 -carbonitrilo, b) 6-amino-2- [ (2 , 6-diclorofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-7 -carboxamida, y c) 6- { [ (alilamino) carbonotioil] amino } -2- [ (2 , 6-diclorofen.il) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-carboxamida, (iv) 4-({2-[ (4-clorofenil) amino] -1, 7-dimetil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, (v) el compuesto en donde R3 es heteroarilmetilo sustituido, R2 es 4-piperidinilo que lleva un sustituyente en la posición 1, (vi) el compuesto en donde R2 es 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [ 4.2.0] oct-2-en-7-ilo sustituido, y (vii) 7-etil-l-metil-N-[4- ( trifluorometoxi) fenil] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-amina y 7-etenil-l-metil-N- [4- (trifluorometoxi) fenil] -5- ( trifluorometil ) -lH-bencimidazol-2-amina son excluidos; o una sal del mismo; (2) Una profármaco del compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente; (3) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente en donde R1 es un hidrocarbilo de C3-n alifático ramificado opcionalmente sustituido; (4) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente en donde R1 es un arilo de Cß-io opcionalmente sustituido; (5) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente en donde R1 es un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros enlazado a C opcionalmente sustituido o es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros enlazado a N; (6) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente en donde X es -NR3- (en donde R3 es igual al definido en el (1) indicado anteriormente); (7) El compuesto según el indicado anteriormente (6) en donde R3 es metilo, etilo o hidroxietilo; (8) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente en donde Y1 es CR3a, Y2 es CR3b, e Y3 es CR3c (en donde R3a, R3b y R3c son independientemente un hidrógeno, un halógeno, un nitro, un ciano, un hidrocarbilo de C?_ opcionalmente sustituido, un hidrocarbiloxi de C?-opcionalmente sustituido, un hidrocarbiltio de C?-opcionalmente sustituido, un amino opcionalmente sustituido o un acilo que contiene hasta 4 átomos de carbono; (9) El compuesto de acuerdo con el (8) indicado anteriormente en donde R3a es un hidrógeno, un halógeno, un ciano, un alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido, o un alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido, R3b es un hidrógeno, y R3c es un hidrógeno; (10) El compuesto de acuerdo con el indicado anteriormente (9) en donde R3a es cloro, bromo, metoxi o metilo; (11) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente en donde uno de Y1, Y2 e Y3 es nitrógeno; (12) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente en donde R2 es un arilo de Ce-io opcionalmente sustituido o un opcionalmente sustituido grupo heterocíclico 5 a 8 miembros; (13) El compuesto de acuerdo con (1) indicado ! 2 anteriormente en donde R es fenilo el cual es 2,4,6-trisustituido, 2, , 5-trisustituido o 2, 4-disustituido; ' (14) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente en donde Z es -NR4- (en donde R4 es igual al definido en el (1) indicado anteriormente), u oxígeno; (15) El compuesto según lo indicado anteriormente en (14) en donde R4 es un hidrógeno; (16) El compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente el cual es N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (2-etilfenil ) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina, N- (4-bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (3, 5-dietil-lH-pirazol-1-il) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina, N- (4-bromo-2-metoxi-6-metilfenil ) -4-cloro-7- (1-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina, 4-cloro-2- (2, 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol, N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (l-etilpropil) -1, -dimetil-lH-bencimidazol-2-amina, o 2- (2, 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -4-metoxi-1-metil-lH-bencimidazol, o una sal del mismo; (17) Un procedimiento para producir el compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula: en donde L representa un grupo de partida seleccionado del átomo de halógeno, grupo sulfoniloxi y grupo aciloxi, y otros símbolos son iguales a los definidos en (1) indicado anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula : R2-ZH ( ii ) en donde cada símbolo es igual al definido en el (1) indicado anteriormente; (18) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con (1) indicado anteriormente; (19) Un antagonista al receptor CRF que es el compuesto Representado por la fórmula (I1) : ,en donde R1 es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido, un ciano o un acilo; R2 es un hidrocarbilo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; X es oxígeno, azufre o -NR3- (en donde R3 es un hidrógeno,1 un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) ; Y1, Y2 e Y3 son cada uno un carbono opcionalmente sustituido' o un nitrógeno, con la condición que uno o menos de Y1, Y2 e Y3 sea nitrógeno; Z es un enlace, -CO-, oxígeno, azufre, -SO-, -S02-, -NR4-, -NR4-alq-, -CONR4- ó -NR4CO- (en donde el alq es un alquileno de C?-4 opcionalmente sustituido y R4 es un hidrógeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) ; o una sal del mismo; (20) Un método para tratar o prevenir una enfermedad en donde está implicado un receptor de CRF que comprende administrar a un sujeto en la necesidad del mismo una cantidad eficaz del antagonista al receptor CRF según el (19) indicado anteriormente; (21) El método según el (20) indicado anteriormente en donde la enfermedad a tratar o prevenir se selecciona del trastorno afectivo, depresión o ansiedad; ¡(22) La utilización del antagonista al receptor CRF según el' (19) indicado anteriormente para fabricar un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad en donde está implicado un receptor de CRF; (23) La utilización de acuerdo con el (22) indicado anteriormente en donde la enfermedad a tratar o prevenir se selecciona del trastorno afectivo, depresión o ansiedad; J 2 4 ) Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad en donde está implicado un receptor de CRF que comprende al antagonista al receptor CRF de acuerdo con el (19) indicado anteriormente; (25) La composición farmacéutica de acuerdo con el (24) indicado anteriormente en donde la enfermedad a tratar o prevenir se selecciona del trastorno afectivo, depresión o ansiedad; y lo similar. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente descripción, el término "hidrocarbilo" significa un grupo univalente que contiene sólo carbono e hidrógeno. En la fórmula (I) e (I1), X representa un oxígeno, un azufre o -NR3- (en donde R3 es un hidrógeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) . Es decir, los ejemplos del anillo de 5 miembros en la fórmula (I) e (I') incluyen un anillo oxazol, un anillo tiazol y un anillo imidazol . Los ejemplos del "hidrocarbilo" del "hidrocarbilo opcionalmente sustituido" representados por R3 de la fórmula: -NR3- incluyen un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico-alifático opcionalmente sustituido, un grupo de hidrocarburo de alicíclico-alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático-alifático opcionalmente sustituido (un grupo aralquilo), y lo similar. Los ejemplos del grupo de hidrocarburo alifático incluyen un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene 1-8 átomos de carbono (por ejemplo, grupo alquilo) tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, etc.; y un grupo hidrocarburo alifático no saturado que tiene 2-8 átomos de carbono (por ejemplo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo alcadienilo, grupo alcadiinilo, etc.) tal como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2,4-hexadienilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinil.o, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 2,4-hexadiinilo, 1-heptinilo, 1-octinilo, etc. Los ejemplos del grupo hidrocarburo alicíclico incluyen un grupo hidrocarburo alicíclico saturado que tiene 3-7 átomos de carbono (por ejemplo, grupo cicloalquilo, etc.) como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y lo similar; un grupo de hidrocarburo alicíclico no saturado que tiene 3-7 átomos de carbono (por ejemplo, grupo cicloalquenilo, grupo cicloalcadienilo, etc.) tal como 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo, 2, -cicloheptadienilo, etc.; un grupo hidrocarburo bicíclico fusionado y parcialmente saturado [preferentemente, un grupo hidrocarburo bicíclico fusionado y parcialmente saturado C9-10, etc. (incluyendo aquellos en donde el anillo benceno es combinado a un grupo hidrocarburo cíclico no aromático de 5 ó 6 miembros)] tal como 1-indenilo, 2-indenilo, 1-indanilo, 2-indanilo, 1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-l-naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftilo, 1, 2-dihidro-l-naftilo, l,2-dihidro-2-naftilo, 1, 4-dihidro-l-naftilo, 1, -dihidro-2-naftilo, 3, 4-dihidro-l-naftilo, 3, -dihidro-2-naftilo, etc.; y lo similar. Dicho grupo de hidrocarburo alicíclico puede ser reticulado. Los ejemplos del grupo hidrocarburo alicíclico-alifático incluyen aquellos en donde el grupo hidrocarburo alicíclico indicado anteriormente y el grupo hidrocarburo alifático indicado anteriormente son combinados, por ejemplo, con aquellos que poseen 4-14 átomos de carbono tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentenilmetilo, 3-ciclopentenilmetilo, ciclopentiletilo, ciciohexilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, 3-ciclohexenilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, 2- (3, 4-dihidro-2-naftil)etilo, 2- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) etilo, 2-(3,4-dihidro-2-naftil) etenilo, etc., (por ejemplo, grupo cicloalquil de C3-7-alquilo de C?-4, grupo cicloalquenil de C3-7-alquilo de C?-4, grupo cicloalquil de C3_ -alquenilo de C2_4, grupo cicloalquenil de C3-7-alquenil de C2_4, grupo hidrocarburo bicíclico fusionado y en parte saturado C9-?0-alquilo de C?_4, grupo hidrocarburo bicíclico fusionado y en parte saturado C9-?0-grupo alquenilo de C2-4, etc.). ,Los ejemplos del grupo hidrocarburo de alicíclico-alicíclico incluyen un grupo alquilo de C?_4 sustituido con dos cicloalquilos de C_7 seleccionados del grupo hidrocarburo alicíclico indicado anteriormente, por ejemplo, aquellos representados por la fórmula: Los ejemplos del grupo hidrocarburo aromático incluyen un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono (incluyendo aquellos en donde un anillo de hidrocarburo no aromático de 5 a 6 miembros es fusionado con el grupo fenilo) tal como fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, 4-indenilo, 5-indenilo, ' 4-indanilo, 5-indanilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l-naftilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo, 5, 6-dihidro-l-naftilo, 5, 6-dihidro-2-naftilo, 5, 6-dihidro-3-naftilo, 5, 6-dihidro-4-naftilo, etc.; y lo similar. Los ejemplos del grupo hidrocarburo aromático-alifático incluyen un grupo aralquilo que tiene 7-14 átomos de carbono (grupo aril de C6_?0-alquilo de C?_ ) tal como el grupo fenil-alquilo de C?_ , por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, etc.; grupo naftil- alquilo de C?_4 tal como a-naftilmetilo, -naftilmetilo, ß-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, etc.; grupo aril de C6-?o~alq enilo de C2-4 tal como el grupo fenil-alquenilo de C2. , por ejemplo, estirilo, cinamilo, etc.; y lo similar. El grupo "hidrocarbilo" indicado anteriormente puede tener un sustituyente en una posición sustituible. Los ejemplos de tal sustituyente incluyen un halógeno, nitro, ciano, oxo, (1) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, (2) un grupo sulfinilo opcionalmente sustituido, (3) un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido, (4) grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (5) grupo tiol opcionalmente sustituido, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido, (7) un grupo acilo, (8) un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, (9) un grupo fosforilo opcionalmente sustituido, o lo similar. Los ejemplos del sustituyente del (2) indicado anteriormente son un grupo sulfinilo opcionalmente sustituido, (3) un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido, (4) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (5) grupo tiol opcionalmente sustituido y (6) un grupo amino opcionalmente sustituido incluye un hidrocarbilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de "hidrocarbilo" de tal hidrocarbilo opcionalmente sustituido incluyen los ejemplificados anteriormente. Tales hidrocarbilos pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes en una posición sustituible. Los ejemplos del grupo sustituyente del hidrocarbilo opcionalmente sustituido como grupo del sustituyente incluyen halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, tiol, amino y carboxilo. Como el grupo sulfinilo opcionalmente sustituido de (2) indicado anteriormente, específicamente, se ejemplifica alquilsulfinilo de C?-6 (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, etc.) y arilsulfinilo de C6-?o (por ejemplo, fenilsulfinilo, naftilsulfjinilo, etc.). Como el grupo sulfonilo opcionalmente sustituido indicado anteriormente (3), específicamente, se ejemplifica alquilsulfonilo de C?-6 (por ejemplo, metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo etc.) y ariisulfonilo de Ce-io (por ejemplo, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo etc.). Como el grupo hidroxilo opcionalmente sustituido del (4) indicado anteriormente, específicamente, se ejemplifica hidroxilo, alcoxi de C?-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, etc.) y ariloxi de C6_10 (por ejemplo, fenoxi, naftoxi, etc.). Como el grupo tiol opcionalmente sustituido de (5) indicado anteriormente, específicamente, se ejemplifica tiol, alquiltio de C?_6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc.) y ariltio de C6-?o (por ejemplo, feniltio, naftiltio etc. ) . Como el grupo amino opcionalmente sustituido de (6) indicado anteriormente, específicamente, se ejemplifica amino, mono-alquilamino de C?_6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino etc.), dialquilamino de C?-6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etilmetilámino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino etc.), y lo similar. -Los ejemplos de grupo acilo de (7) indicado anteriorme'nte incluyen el mismo grupo como el acilo para R3. Los ejemplos del grupo éster o grupo amida del grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado de (8) indicado anteriormente incluyen el grupo del éster con el mismo hidrocarbilo opcionalmente sustituido como sustituyente de grupo hidroxilo opcionalmente sustituido del (4) indicado anteriormente o grupo amida con el grupo amino opcionalmente sustituido del (6) indicado anteriormente. Como el grupo carboxilo opcionalmente esterificado, específicamente, se ejemplifica carboxilo, alcoxi de C?-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo etc.), ariloxi de Cß-io- carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo etc.), aralquiloxi de C-i6-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo etc.), y lo similar.
Como el grupo carboxilo opcionalmente amidado, específicamente, se ejemplifica carbamoilo, mono- alquil de C?-6-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo etc.), di-alquil de C?-6-carbamoilo (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo etc.), aril de C6-?o_carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo etc.), carbamoilo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo etc.), y lo similar. Los ejemplos del "acilo" representados por R3 de la fórmula: -NR3- incluyen un formilo y un grupo en donde el grupo de carbonilo se combina con un grupo alquilo de C?-?o, un grupo alquenilo de C2_?0, un grupo alquinilo de C2_?o, un grupo cicloalquilo de C3_7, un grupo cicloalquenilo de C5--7 o un grupo aromático (por ejemplo, grupo fenilo, grupo piridilo, etc.) (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, ciclobutancarbonilo, ciclopentancarbonilo, ciclohexancarbonilo, cicloheptancarbonilo, crotonilo, 2-ciclohexencarbonilo, benzoilo, etc.) y lo similar. R3 es preferentemente hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2_?o, y más preferentemente hidrógeno, alquilo de Ci-io- Específicamente, como R3, es preferible metilo, etilo, hidroxietilo y lo similar. R1 en la fórmula (I) e (I') son un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico enlazado a C opcionalménte sustituido, un grupo heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido, un ciano o un acilo. En la presente, ' término "enlazado a C" de dicho "grupo heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido" significa 'que R1 está enlazado mediante un átomo de carbono del grupo heterocíclico de R1 al anillo bicíclico fusionado representado por la fórmula (I) . También, el término "enlazado a N" del "grupo heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido" significa que R1 está enlazado mediante un átomo de nitrógeno del grupo heteroarilo de R1 al anillo bicíclico fusionado representado por la fórmula (I) . Los ejemplos de "hidrocarbilo opcionalmente sustituido" para R1 incluyen los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al hidrocarbilo opcionalmente sustituido de R3. Los ejemplos del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" en el "grupo heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido" para R1 incluyen los mismos grupos como aquellos ejemplificados más adelante con respecto al grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de R2. Los ejemplos del "grupo heteroarilo" en el "grupo heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido" para R1 incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros conteniendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno además de un átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 3, -tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, etc) . Dicho grupo heteroarilo puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-e , alcoxi de C?_6-alquilo de C?_6, cicloalquüo de C5_7, arilo de Ce-xo (dicho arilo puede tener 1 ó 2 sustit'uyentes seleccionados del halógeno, alquilo de C?-6, halógeno alquilo de C?-6 y alcoxi de C?-e) , aralquilo de C_?4 (dicho aralquilo puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del halógeno, alquilo de C?-6, halógeno alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6) , hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-6, ariloxi de C6-?o (dicho ariloxi puede tener 1 o 2 sustituyenos seleccionados del halógeno, alquilo de C?_6, halógeno alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6) , aralquiloxi de C7. 14, arilcarbonilo de C6-10, carboxilo, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, arilcarbamoilo de C6-?o. amino, arilcarbonilamino de Ce-xo. alquil de C?-6-carbonilamino, alcoxi de C?-6~ carbonilamino, ariltio de Ce-io, ariisulfonilo de Cß-io/ ciano, grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros y oxo. Los ejemplos del "acilo" para R1 incluyen los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al acilo de R3. Entre éstos, R1 en la fórmula (I) e (I') son preferentemente un hidrocarbilo de C3-14 alifático ramificado opcionalmente sustituido (preferentemente hidrocarbilo acíclico ramificado de C3_7 como 2-propilo, 3-hexilo, 3-pentilo, 4-heptilo, etc.), un arilo de Cß-io opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros enlazado a C opcionalmente sustituido o grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros enlazado a N. R2 en la fórmula (I) e (I1) es un hidrocarbilo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido. Los ejemplos del "hidrocarbilo cíclico" del "hidrocarbilo cíclico opcionalmente sustituido" para R2 incluyen un grupo cicloalquilo de C3_7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, etc) , un grupo cicloalquenilo de C3-7 (por ejemplo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentehilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciciohexenilo, 1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo, etc) , un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono (incluyendo aquel en donde un anillo de hidrocarburo no aromático de 5 a 6 miembros es fusionado con el grupo fenilo) tal como fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, 4-indenilo, 5-indenilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l-naftilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo, 5, 6-dihidro-l-naftilo, 5, 6-dihidro-2-naftilo, 5, 6-dihidro-3-naftilo, 5, 6-dihidro-4-naftilo, etc.; y lo similar. Los ejemplos del "heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" para R2 incluyen (i) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (ii) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros conteniendo 2-4 átomos de nitrógeno, (iii) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros conteniendo 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre o átomo de oxígeno, (iv) un grupo heterocíclico tricíclico o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros conteniendo 1-4 heteroátomos seleccionados del átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, y lo similar. Adicionalmente, cada uno de los grupos heterocíclicos ejemplificados en (i) a (iv) puede ser un grupo heterocíclico saturado o, no saturado y el grupo heterocíclico no saturado puede ser aromático o no aromático. Los ejemplos del grupo heterocíclico para un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de R2 incluyen un grupo heterocíclico monocíclico aromático y un grupo de heterocíclico de no aromático. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico para un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido incluyen (i) un grupo heterocíclico monocíclico aromático (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2 , -oxadiazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, etc.) y (ii) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, etc.), y (iii) un grupo heterocíclico fusionado tal como un grupo heterocíclico tricíclico ó bicíclico de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, benzindazoililo, benzoxazolilo, 1, 2-benzoisooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1, 2-benzoisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrolo[l,2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridilo, imidazo[l,2-a]piridiló, imidazo [ 1 , 5-a] piridilo, imidazo[l,2-b] piridazinilo, imidazo [ 1, 2-a] pirimidinilo, 1,2,4-triazolo [4, 3-a] piridilo, 1, 2, 4-triazolo [4, 3-b] piridazinilo, 1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2 , 1-ij ] quinolinilo, etc.) . El "cicloalquilo, "cicloalquenilo, "arilo" y "grupo heterocíclico" indicado anteriormente, en R2 puede tener el mismo sustituyente como el ejemplificado con respecto al grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido de R3 y además puede tener el mismo grupo como el grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido de R3 como su sustituyente. Adicionalmente, dos sustituyentes del "hidrocarbilo cíclico" en el "hidrocarbilo cíclico opcionalmente sustituido" o "grupo heterocíclico" en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" para R2 pueden ser combinados entre sí para formar un anillo fusionado con el grupo hidrocarbilo cíclico o heterocíclico. Los ejemplos del anillo fusionado incluyen, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático fusionado tal como un grupo heterocíclico aromático fusionado de 8 a 12 miembros (preferentemente, grupo heterocíclico que consiste del grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 o 6 miembros indicado anteriormente fusionado con un anillo de benceno o grupo heterocíclico que consiste del grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros indicado anteriormente fusionado con el mismo o diferente grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros indicado anteriormente), etc. (por ejemplo benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, benzindazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzoisooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1,2-benzoisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1, 5-a] piridilo,, imidazo [1, 2-a] piridilo, imidazo [ 1, 5-a] piridilo, imidazo [ 1, 2-b] piridazinilo, imidazo [1,2-a] pirimidinilo, l,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, l,2,4-triazolo[4,3-b] piridazinilo, etc.); etc. Además, el sustituyente del "hidrocarbilo cíclico" en el "hidrocarbilo cíclico opcionalmente sustituido" o "grupo heterocíclico" en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" para R2 puede ser combinado junto con el sustituyente: R4 de -NR4-, -NR-alq-, -CONR4- ó -NRCO-en la Z de fórmula (I) o (I1) para formar un anillo fusionado conteniendo nitrógeno con hidrocarbilo cíclico o grupo heterocíclico de R2. Los ejemplos del anillo fusionado incluyen, por ejemplo, grupo heterocíclico bicíclico de 8 a 12 miembros formado por la fusión de un anillo de benceno con un grupo heterocíclico monocíclico saturado conteniendo un átomo de nitrógeno tal como 1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolilo, 2, 3, 4 , 5-te'trahidro-lH-l-benzazepinilo, y lo similar. El "anillo fusionado" indicado anteriormente y el "anillo fusionado conteniendo nitrógeno" puede tener además uno a tres sustituyentes seleccionados de un acilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), una amida (por ejemplo, dimetilami'nocarbonilo, metilaminocarbonilo, etc.), una amina (por ejemplo, dimetilamino, metilamino, amino, etc.), un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), un alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, etc.) y un alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, etc.) cada uno de los cuales puede ser sustituido . Entre éstos, R2 es preferentemente un arilo de Cß-io opcionalmente sustituido (más preferentemente fenilo) o un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros (más preferentemente de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido (más preferentemente piridilo) . R2 más preferentemente es fenilo el cual es 2,4-disustituido, 2, 4, 6-trisustituido o 2, , 5-trisustituido con dos o tres sustituyentes, o piridilo que es disustituido o trisustituido con dos o tres sustituyentes. El sustituyente para el fenilo y piridilo puede ser igual o diferente y los ejemplos del mismo incluyen un acilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), una amida (por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etc.), una amina (por ejemplo, dimetilamino, metilamino, amino, etc.), un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), un alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, etc.) y un alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, etc.) cada uno de los cuales puede ser sustituido . En la fórmula (I) e (I'), Y1 es CR3a o un nitrógeno, Y2 es CR3b o un nitrógeno, e Y3 es CR3c o un nitrógeno (en donde R3a, R3b y R3c son independientemente un hidrógeno, un halógeno, un nitro, un ciano, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un hidrocarbiloxi opcionalmente sustituido, un hidrocarbiltio opcionalmente sustituido, un amino opcionalmente sustituido o un acilo) , con la condición que uno o menos de Y1, Y2 o Y3 sea nitrógeno. El anillo de 6 miembros con Y1, Y2 e Y3 de la fórmula (I) e (I1) es un anillo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno tal como el anillo de benceno y anillo de piridina . Los ejemplos del halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, y lo similar, preferentemente, cloro y bromo. Los ejemplos del "hidrocarbilo opcionalmente sustituido en R3a, R3b y R3c incluyen los mismos grupos tales como los ejemplificados con respecto al hidrocarbilo opcionalmente sustituido de R3. Entre los mismos, es preferible un alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido, y es más preferible un alquilo de C?_3 sin sustituir, alquilo de C1-3 sustituido con hidroxilo y alquilo de C?-3 sustituido con una amina (por ejemplo, dimetilamino, metilamino, pirrolidina, etc.). Los ejemplos del hidrocarbilo para dicho "hidrocarbiloxi opcionalmente sustituido" e "hidrocarbiltio opcionalmente sustituido" de R3a, R3b y R3c incluyen los mismos grupos tales como los e emplificados con respecto al hidrocarbilo opcionalmente sustituido de R3. En particular, es preferible el hidrocarbilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono . Entre los mismos, es preferible un alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido, y es más preferible un alcoxi de Ci-3 sustituido y alcoxi de C1-3 halogenado sustituido, y en particular, es preferible metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi. Los ejemplos del "amino opcionalmente sustituido" para R3a, R3b y R3c incluyen grupo amino, un grupo amino N-mano-sustituido, y un grupo amino N, N-di-sustituido . Los ejemplos de grupos amino sustituidos incluyen un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido que posee uno o dos sustituyentes (por ejeraplo, un grupo alquilo de C?_8, un grupo cicloalquílo de C3_7, un grupo alquenilo de C2-8. un grupo alquinilo de C2-s, un grupo cicloalquenilo de C3_7, un grupo arilo de Ce-io que puede tener un grupo alquilo de C?_ , etc.), un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, el mismo grupo corao un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de R2) , o la fórmula: -COR3d (en donde R3d representa átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalménte sustituido. En cuanto a "el grupo hidrocarbilo" o "el grupo heterocíclico" en "un grupo hidrocarbilo opcionalménte sustituido" o "un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" de R3d puede tener el mismo sustituyente como el de "el grupo hidrocarbilo" o "el grupo heterocíclico" en "un hidrocarbilo opcionalmente sustituido" de R3 o "un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" de R2) , preferentemente un grupo acilo de C?_?o (por ejemplo, un alcanoilo ,de C2_7, benzoilo, nicotinoilo, etc.). Los ejemplos específicos del mismo incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, nicotinoilamino, y lo similar. Adicionalmente, pueden ser combinados los dos grupos en grupos amino sustituido para formar un anillo de 5 a 7 miembros conteniendo nitrógeno (por ejemplo, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, etc.). Los ejemplos del acilo para R3a, R3b y R3c incluyen los mismo'S grupos como los ejemplificados con respecto al acilo para R3. En particular, es preferible un acilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono. En la fórmula (I) e (I'), Y1, Y2 e Y 3 son preferentemente CR3a, CR3b y CR3c respectivamente, o uno de Y1, Y2 y Y3 es nitrógeno. Los R3a, R3b y R3c son preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, alquilo de C?_ opcionalmente sustituido por hidroxilo (por ejemplo, metilo, etilo, hidroximetil), amino, y alcoxi de C?_4 (por ejemplo, metoxi, etoxi) . Como R3a, es más preferible cloro, bromo, metoxi y metilo. En la fórmula (I) e (I'), la Z es un enlace, -CO-, un oxígeno (-0-), un azufre (-S-), -SO-, -S02-, -NR4-, -NR4-alq-, -CONR4- ó -NR4CO-. Dicho alq es un alquileno de C?-4 opcionalmente sustituido, tal como metileno, etileno, propileno, butileno y lo similar1. R4 es un hidrógeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo. El "hidrocarbilo opcionalmente sustituido" y "acilo" para R4 incluyen los mismos grupos como los ejemplificados con respecto al grupo hidrocarbilo opcionalmehte sustituido y acilo para R3.
Adicionalmente, R4 puede ser combinado junto con el sustituyente del hidrocarbilo cíclico o grupo heterocíclico en el hidrocarbilo opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de R2 para formar un anillo. Los ejemplos de dicho anillo incluyen los mismos anillos como los ejemplificados con respecto a los anillos formados por los dos sustituyentes de R2 indicados anteriormente . Con la condición que (i) el compuesto en donde el X sea -NH-, y R2 sea un anillo de tiofeno opcionalmente sustituido, Ü) el compuesto en donde R es ciano, R 3c es metilo sustituido con tres sustituyentes uno de los cuales es acilo y lo,s otro dos pueden formar un anillo, (iii) a) 6-amino-2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-7-carbonitrilo, b) N-{7-ciano-2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] -1-metil-lH-bencimida zoi -6-il } acetamida, c) 6-amino-2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-7-carboxamida, y d) 6- { [ (ali lamino) carbonotioil] amino} -2- [ (2, 6-diclorofenil ) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-carboxamida, (iv) 4- ({2-[ ( 4 -clorofenil) amino] -1,7 -dimetil- 1H-bencimida zoi -5-il }oxi) -N-metilpiridin-2 -carboxamida, (v) N-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -7-metil-lH-bencimidazol-2-amina, (vi) el compuesto en donde R3 es heteroarilmetilo sustituido, R2 es 4-piperidinilo que lleva un sustituyente en la posición 1, (vii) 6-cloro-4-metil-N-piperidin-4-il-lH-bencimidazol-2-amina, y (viii) el compuesto en donde R2 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [ .2.0 ] oct-2-en-7-ilo sustituido es excluido de los compuestos de fórmula (I) . Como un compuesto preferible de la fórmula (I) e (I')> es ejemplificado un compuesto en donde X es NR3 (en donde R3 es preferiblemente metilo, etilo, hidroxietilo, etc.); Y1 es CR3a (en donde R3a es preferentemente H, Me, halógeno (por ejemplo F, Cl, Br) , ciano, acilo, alcoxi, etc.), Y2 es CR3b (en donde R3b es preferentemente H, Me, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br) , etc.) o nitrógeno e Y3 es CR3c (en donde R3c es preferentemente H, Me, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br) , etc.) o nitrógeno; Z es NR4 (en donde R4 es preferentemente H, alquilo de C?- , etc.) u oxígeno; R1 es un hidrocarbilo de C3-7 ramificado alifático opcionalmente sustituido (en particular, 2-propilo, 3-hexilo, 3-pentilo, 4-heptilo) ; y R2 es un arilo de C6_10 opcionalmente sustituido (en particular, fenilo, más preferentemente fenilo di- ó trisustituido) o un piridilo opcionalmente sustituidos (en particular, piridilo, más preferentemente piridilo di- o tri-sustituido) . Entre los mismos, es particularmente preferible el compuesto en donde R1 es 3-pentilo, 3-hexilo o 4-heptilo, X es NR3, R3 es metilo, etilo o hidroxietilo, Y1 es CR3a, Y2 es CR3b, Y3 es CR3c, R3a es cloro, bromo, metoxi o metilo, R3b es hidrógeno, R3c es hidrógeno, R2 es fenilo que es 2,4,6-trisustituido, 2 , 4 , 5-trisustituido o 2 , 4-disustituido con sustituyentes o piridilo que es trisustituido o disustituido con sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes para fenilo y piridilo incluyen un acilo tal como acetilo y propionilo, una amida tal como dimetilaminocarbonilo y metilaminqcarbonilo, una amina tal como dimetilamino, metilamino y amino, un halógeno tal como flúor, cloro y bromo, un alquilo inferior tal como metilo, etilo y trifluorometilo y un alcoxi inferior y tal como metoxi, etoxi y trifluorometoxi cada uno de los cuales puede ser sustituido . El compuesto (I) o (I') puede estar en la forma de una profármaco. El profármaco del compuesto (I) o (I') se refiere a [ un compuesto que es reconstruido en el compuesto (I) o (I')' por una reacción con una enzima, ácido gástrico, o lo similar bajo una condición fisiológica en el cuerpo viviente, a saber, (i) un compuesto que es reconstruido en el compuesto (I) ó (I') por una oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, o lo similar, y (ii) un compuesto que es reconstruido en el compuesto (I) ó (I') por la hidrólisis con ácido gástrico o lo similar. Los ejemplos de una profármaco del compuesto (I) ó (I1) a ser usados incluyen un compuesto o su sal en donde el grupo hidroxilo en el compuesto (I) ó (I1) es acilada, alquilada, fosforilada, o es reconstruido en borato (por ejemplo, un corapuesto o su sal en donde el grupo hidroxilo en el compuesto (I) ó (I1) es reconstruido en acetiloxi, palmitoiloxi, propanoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi, dimetilaminometilcarboniloxi, etc.), un compuesto o su sal en donde el grupo carboxilo en el compuesto (I) ó (I1) es esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto o su sal en donde el grupo carboxilo en el compuesto (I) ó (I1) es sometido a la esterificación del etilo, la esterificación del fenilo, la esterificación del carboxioximetilo, la esterificación del dimetilaminometilo, la esterificación del pivaloiloximetilo, la esterificación del etoxicarboniloxietilo, la esterificación del ftalidilo, la esterificación de ( 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il ) metilo, esterifica,ción del ciclohexiloxicarbonilo, o conversión en la amida del metilo, etc.), o lo similar. Estas profármacos pueden ser producidas de acuerdo con un por un método conocido por sí mismo o el método modificado. Además, una profármaco del compuesto (I) ó (I') puede ser un compuesto o su sal el cual es reconstruido en el compuesto (I) ó (I') bajo las condiciones fisiológicas tal como se describe en "Desarrollo de Drogas, Volumen 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990; páginas 163-198. Método sintético general La producción de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo de la presente invención será explicada a continuación. Los ejemplos siguientes se suministran para ilustrar la invención y no se pretende que sean inclusivos de cualquier manera. Pueden ser empleados métodos alternativos por un experto en la técnica. Un procedimiento para preparar el compuesto (I) ó una sal del mismo de la presente invención se ilustra en los métodos siguientes. Esquema de reacción 1 en donde Rla es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido, un heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido y acilo, Ar es un arilo opcionalmente sustituido, L1 es un grupo de partida (por ejemplo, átomo halógeno tal como cloro, bromo y yodo, etc, grupo sulfoniloxi tal como grupo p-toluensulfoniloxi, grupo metansulfoniloxi y grupo trifluorometansulfoniloxi, etc., y grupo aciloxi tal como grupo acetiloxilo y grupo benzoiloxilo, etc.) y cada uno de los otros símbolos tiene un significado definido anteriormente . El compuesto (III) o una sal del mismo puede ser preparado por halogenación, sulfonilación o acilación del compuesto (II) o una sal del mismo con un agente de halogenación, agente sulfonilación o agente de acilación, respectivamente . Los ejemplos de un agente de halogenación incluyen oxicloruro fosforoso, oxibromuro fosforoso, tricloruro fosforoso, tribromuro fosforoso, pentacloruro fosforoso, cloro, bromo y cloruro de tionilo. El agente de halogenación es empleado en una cantidad de 1 moles al exceso por 1 moles de compuesto (II) o como un solvente. Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, los éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, esteres tales como acetato de etilo, nitrilos tal como acetonitrilo, hidrocarburo halogenado tal corao cloroforrao y diclorometano, amidas como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados mezclando en a una proporción apropiada.
Mientras la temperatura de reacción puede variar, dependiendo del compuesto (II) utilizado o una sal del mismo así como otras condiciones, la misma es de 0 a 200°C, preferentemente 20 a 150°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 24 horas, preferentemente 30 minutos a 12 horas. El compuesto así obtenido (III) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía . Cuando L1 es un sulfoniloxi o un grupo aciloxi en el compuesto (III) o una sal del mismo, el compuesto (III) o una sal del mismo puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (II) con un agente de sulfonilación o un agente de acilación después del tratamiento con base del compuesto (II) • Una base puede ser por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc., un carbonato hidrógeno de metal alcalino como el carbonato hidrógeno de sodio y carbonato hidrógeno de potasio, etc., un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, etc., una sal de cesio tal como carbonato de cesio, etc., un hidruro de metal alcalino tal como el hidruro de sodio e hidruro de potasio, amida de sodio etc., un alcóxido tal como el metóxido de sodio y etóxido de sodio, etc., una amina tal como trimetilamina, trietilamina y diisopropiletilamina, etc., una amina cíclica tal como piridina, etc. Los ejemplos de un agente de sulfonilación incluyen cloruro de p-toluensulfonilo, metansulfonilcloruro, trifluorometansulfonilcloruro, etc. El agente de sulfoniladión es empleado en una cantidad de 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 5 moles por 1 moles de compuesto (II) . Los ejemplos de un agente de acilación incluyen acetilcloruro, cloruro de benzoilo, etc. El agente de acilación es empleado en una cantidad de 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 5 moles por 1 moles de compuesto (II) . Los ejemplos del solvente que no tiene ningún efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida, y sulfóxidos1 tal como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (II) utilizado o una sal del mismo así corao otras condiciones, es 0 a 200°C, preferentemente 0 a 150°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 24 horas, preferentemente 30 minutos a 12 horas. El compuesto así obtenido (III) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, la concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía . El compuesto (la) o una sal del mismo que está abarcado dentro del compuesto (I) de la invención, puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (III) con ArZH. En esta etapa, son empleados de 1 a 20 moles, preferentemente 1 a 10 moles de un compuesto representado por ArZH o una sal del mismo por 1 moles de compuesto (III) o una sal del mismo. Esta reacción puede ser realizada bajo condiciones básicas. Una base puede ser por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc., un carbonato hidrógeno de metal alcalino como el carbonato , hidrógeno de sodio y carbonato hidrógeno de potasio, etc., un carbonato de metal alcalino tal como el carbonato de sodio y carbonato de potasio, etc., una sal de cesio tal como carbonato de cesio, etc., un hidruro de metal alcalino tal como el hidruro de sodio e hidruro de potasio, amida de sodio, etc., un alcóxido de metal alcalino tal como el metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio y ter-butóxido de potasio, etc., una amina tal como trimetilamina, trietilamina y diisopropiletilamina, etc., una amina cíclica tal como piridina, etc. Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y, etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, .tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido . Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o puede no ser usado. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (III) utilizado o una sal del mismo así como otras condiciones de la reacción, ésta es de 0 a 200°C, preferentemente 20 a 150°C, o la reacción puede ser calentada por irradiación de microonda. El tiempo de reacción es 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a 24 horas. El compuesto así obtenido (la) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. Esquema de reacción 2 en donde R5 es hidrógeno y un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, R3 y R5 pueden ser combinados para formar un anillo, R6 y R7 son hidrocarbilo opcionalmente sustituido, L2 y L3 son átomos de halógeno tal como cloro, bromo y yodo y cada uno de los otros símbolos tiene un significado definido anteriormente. El compuesto (Ha) o una sal del mismo puede ser preparado por tratamiento del compuesto (IV) con 1,1'-carbonil diimidazol, fosgeno, trifosgeno, haloformato de alquilo tal corao cloroformiato de etilo, haloformato de fenilo tal como cloroformiato de fenilo o urea, etc. El compuesto (IV) o una sal del mismo es principalmente disponible comercialmente o puede ser preparado desde los derivados nitro correspondientes al compuesto (IV). En esta etapa, son empleados de 1 a 5 moles, preferentemente 1 a 3 moles de un agente para ciclización o una sal del mismo por 1 moles de compuesto (IV) o una sal del mismo . Los ejemplos del solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1-meti1-2-pirrolidiriona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o pueden no ser usados. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (IV) utilizado o una sal del mismo así como otra condición de la reacción, la misma es de 0 a 150°C, preferentemente 20 a 100°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a 24 horas. El compuesto así obtenido (Ha) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. El compuesto (Hb) o una sal del mismo pueden ser preparados por la reacción de Grinard del compuesto ( l ia ) o una sal del mismo con RdMgL2 y R7MgL3. Cuando R6 es igual a R7 en el compuesto (Hb), R6MgL2 puede ser usado en esta etapa.
Cuando R6 no es igual a R7 en el compuesto (Hb), las reacciones de Grinard pueden ser realizadas por etapas por R6MgL2 y R?MgL3 en esta etapa. En esta etapa, son empleados de 1 a 20 moles, preferentemente 1 a 10 moles de un compuesto representado por R6MgL2 y R7MgL3 o una sal del mismo por 1 moles de compuesto (Ha) o una sal del mismo. Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen los éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o pueden no, ser usados. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (Ha) utilizado o una sal del mismo así como otra condición de la reacción, la misma es de -20 a 150°C, preferentemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 24 horas, preferentemente 5 minutos a 12 horas. El compuesto así obtenido (Hb) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. El compuesto (He) o una sal del mismo puede ser preparado por deshidratación del compuesto (Hb) o una sal del mismo ¡con un ácido, y la olefina es entonces reducida por un agente ¡reductor apropiado o hidrogenación catalítica. Un ácido puede ser por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y cloruro de tionilo, etc., y un ácido orgánico convencional tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido me.tansulfónico, etc. así como también un ácido Lewis. En la etapa de la deshidratación, 1 mol al exceso de un ácido es empleado por 1 mol de compuesto (Hb) o una sal del mismo o un ácido pueden ser empleados como solvente. Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o pueden no ser usados. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (Hb) utilizado o una sal del mismo así como otra condición de la reacción, ésta es de 0 a 200°C, preferentemente 20 a 150°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a 24 horas . La olefina así obtenida puede ser aislada y puede ser purificada por métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. En la etapa de reducción, un agente reductor es preferentemente borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La hidrogenación catalítica puede ser realizada en esta etapa. Los ejemplos de un catalizador incluyen un catalizador de paladio tal como negro de paladio, óxido de paladio, sulfato de bario paladio, carbono paladio, hidróxido de paladio, un catalizador de platino tal como negro de platino, óxido de platino y carbono platino, o catalizador de níquel tal como níquel reducido, níquel oxidado, y níquel Raney. En esta etapa, son empleados de 1 a 20 moles, preferentemente 1 a 10 moles de un agente reductor por 1 mol de olefina1 o una sal de la misma. Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso eh la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrafurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo de la olefina empleada o una sal de la misma así como otra condición de la reacción, la misma es de 0 a 150°C, preferentemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a 24 horas.
El compuesto así obtenido (He) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. Esquema de reacción 3 (Ib) (le) (Id) en donde cada símbolo tiene un significado definido anteriormente . La preparación del compuesto (le) o una sal del mismo, el cual está abarcado dentro del compuesto (I) de la invención, desde el compuesto (Ib) o una sal del mismo pueden ser realizadas de manera similar a la preparación del compuesto (Hb) en el Esquema de reacción 2. La preparación de compuesto (Id) o una sal del misrao, el cual está abarcado dentro del compuesto (I) de la invención, desde el compuesto (le) o una sal del mismo puede ser realizada de manera similar a la preparación de compuesto (He) en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 4 en donde cada símbolo tiene un significado definido anteriormente . La preparación del compuesto (lid) o una sal del mismo desde el compuesto (Ha) o una sal del mismo puede ser realizada de manera similar a la preparación del compuesto (Hb) en el Esquema de reacción 2. Esquema de reacción 5 (Ib) (le) en donde cada símbolo tiene un significado definido anteriormente . La preparación del compuesto (le) o una sal del mismo el cual está abarcado dentro del compuesto (I) de la invención, desde el compuesto (Ib) o una sal del mismo pueden ser realizadas de manera similar a la preparación del compuesto (Hb) en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 6 en donde Rlb es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido y un heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido, Rlc es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido y un heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidroxilo y alcoxi opcionalmente sustituido y pueden ser combinados entre sí para formar un anillo, es un heteroarilo, L es un átomo halógeno tal como cloro, bromo y yodo cada uno de los otros símbolos tiene un significado definido anteriormente. El compuesto (VI) o una sal del mismo pueden ser preparados por halogenación del compuesto (V) o una sal del mismo con 'un agente de halogenación. Los ejemplos de un agente de halogenación incluyen cloro, bromo, yodo, cloruro de tionilo, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (I), bromuro de cobre (II), cloruro de sodio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc. El agente de halogenación es empleado en una cantidad de 0.5 moles a 10 moles, preferentemente 0.5 moles a 5 moles, por 1 moles de compuesto (V) . En esta etapa, el compuesto tipo diazonio puede ser producido antes de la introducción de un átomo halógeno. Los ejemplos de un agente para producir el compuesto tipo diazonio incluyen nitrito de sodio, nitrito de potasio y nitrito de ter-butilo, etc. El agente es empleado en una cantidad de 1 moles a 10 moles, preferentemente de 1 moles a 5 moles, por 1 moles de compuesto (V) . Esta reacción puede ser realizada bajo una condición ' acida . Los ejemplos de un ácido incluyen un ácido inorgánico tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y sulfato de cobre, etc., así como el ácido Lewis. Un ácido es empleado en una cantidad de 2 moles al exceso por 1 moles de compuesto (V) . 'Los ejemplos del solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del corapuesto (V) utilizado o una sal del mismo así como otras condiciones, es la misma es -20 a 150°C, preferentemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 24 horas, preferentemente 30 minutos a 12 horas. El compuesto (VI) así obtenido puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalízación, disolución de transferencia y cromatografía . Cuando Rlc es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido en el compuesto (He) o una sal del mismo, compuesto (He) o una sal del mismo puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (VI) con RlbBR8R9 o una sal del mismo en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y tris (dibencilidenacetato) dipaladio (0) , una cantidad catalizadora de un ligando del fosfina, preferentemente 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, 2- (diciclohexilfosfino) -2 ' , 6 ' -dimetoxi-1, 1 ' -bifenil (S-Phos) y 2- (diciclohexilfosfino) -2 ' , 4 ', 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenil (X-Phos) y una base según el procedimiento de acoplamiento de Suzuki ("Síntesis orgánica vía Boranes, vol. 3: "Suzuki coupling, A. Suzuki y H.C. Brown, Aldrich, 2002) y los métodos modificados, o un aril trialquilo estaño como trimetilestaño arilo o tributilestaño arilo, etc., o una sal del mismo y aditivos optativos según el procedimiento de acoplamiento de Stille ("Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 504 (1986)) y los métodos modificados .
Cuando R c es en el compuesto (He) , el compuesto (He) o una sal del mismo pueden ser preparados también haciendo reaccionar el compuesto (VI) o una sal del mismo con o una sal del mismo en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente acetato de paladio (II) o un agente de cobre, preferentemente el acetato de cobre (II). Una cantidad catalizadora de un ligando de fosfina, preferentemente 2- (diciclohe:xilfosfino) bifenilo, puede ser empleados. Esta reacción puede llevarse a cabo según el procedimiento de Buchwald y col. (J. Es. Chem. Soc" 1998, 120, 9722) y Lam y col. ("Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941) y los métodos modificados .
Esquema de reacción 7 en donde cada símbolo tiene un significado definido anteriormente. El compuesto (VII) o una sal del mismo puede ser preparado por la reacción del compuesto (VI) o una sal del mismo vía litiación o acoplando la reacción con un agente de boro. Cuando la reacción ha realizado vía litiación, los ejemplos de un agente de boro incluyen borato de trialquilo, preferentemente triisopropil borato. En esta etapa, son empleados de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles de un agente de boro por 1 moles de compuesto (VI) o una sal del mismo. Un agente de litiación puede ser por ejemplo el litio de alquilo, preferentemente el litio de n-butilo, secbutil litio y ter-butil litio y es empleado en una cantidad de 1 a 5 moles, preferentemente 1 a 3 moles por 1 moles de compuesto (VI) o una sal del mismo. Los ejemplos del solvente que no tiene efecto adverso ert la reacción incluyen los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres como el éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, e hidrocarburo halogenado como cloroformo y diclorometano. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada. Mientras la temperatura de reacción puede variar, dependiendo del compuesto (VI) utilizado o una sal del mismo así como otras condiciones, es de -100 a 100°C, preferentemente -80 a 50°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 24 horas, preferentemente 30 minutos a 12 horas. Cuando la reacción de acoplamiento utilizando un catalizador de metal es realizada, los ejemplos de una agente de boro .incluyen , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano y bis (pinacqlato) diborano. En esta etapa, 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 5 moles de un agente de boro son empleados por 1 moles de compuesto (VI) o una sal del mismo. Un catalizador de paladio, preferentemente el diacetato de paladio(II), una cantidad catalizadora de un ligando de fosfina, preferentemente pueden utilizarse 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo y una base según el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 62, 6458 (1997) y los métodos modificados. Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o pueden no ser usado. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (VI) utilizado o una sal del mismo así como otras condiciones, la misma es de 0 a 200°C, preferentemente 20 a 150°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 48 horas, preferentemente 30 minutos a 24 horas . El compuesto así obtenido (VII) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. La preparación de compuesto (He) o una sal del mismo desde el compuesto (VII) o una sal del mismo puede ser realizada de manera similar a la preparación del compuesto (He) en el Esquema de reacción 6. 2-. A Ar en donde cada símbolo tiene un significado definido anteriormente . La preparación del compuesto (VIH) o una sal del mismo desde el compuesto (VI) o una sal del mismo puede ser realizada de manera similar a la preparación del compuesto (III) o una sal del mismo en el Esquema de reacción 1. La preparación del compuesto (IX) o una sal del mismo desde el compuesto (VIH) o una sal del mismo puede ser realizada de manera similar a la preparación del compuesto (la) o una sal del mismo en el Esquema de reacción 1. La preparación del compuesto (If) o una sal del mismo, el cual está abarcado dentro del compuesto (I) de la invención, desde el compuesto (IX) o una sal del mismo pueden ser realizadas de manera similar a la preparación del compuesto (He) o una sal del mismo en el Esquema de reacción 6.
(V) (X) (llf) en donde R10 y R11 son hidrógeno e hidrocarbilo opcionalmente sustituido y cada uno de los otros símbolos tiene un significado definido anteriormente. El compuesto (X) o una sal del mismo puede ser preparado por la reacción del compuesto (V) o una sal del mismo con nitrito de sodio, y la sal de diazonio obtenida es reducida por un agente reductor apropiado. En esta etapa, son empleados de 1 a 5 moles, preferentemente de 1 a 3 moles de nitrito de sodio por 1 moles de compuesto (V) o una sal del mismo. Los ejemplos de un agente reductor incluyen el borohidruro de metal alcalino, preferentemente borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio, metal, preferentemente Fe, Zn, Sn y SnCl2 y catalizador de metal, un catalizador de paladio tal como negro de paladio, óxido de paladio, sulfato de bario paladio, carbono paladio, hidróxido de paladio, un catalizador de platino tal como negro de platino, óxido de platino y carbono platino, o catalizador de níquel tal como níquel reducido, níquel oxidado, y níquel Raney. El agente reductor es empleado en una cantidad desde la cantidad catalítica al exceso por 1 moles de compuesto (V) . Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, y sulfóxidos como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada,! o pueden no ser usados. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (V) utilizado o una sal del mismo así como otras condiciones, la misma es de -20 a 150°C, preferentemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 24 horas, preferentemente 30 minutos a 12 horas. El compuesto así obtenido (X) puede ser aislado y puede ser , purificado por métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. El compuesto (Hf) o una sal del mismo pueden ser preparados por la reacción del compuesto (X) o una sal del mismo con el compuesto (XI) o una sal del mismo. En esta etapa, son empleados de 1 a 5 moles, preferentemente de 1 a 3 moles de compuesto (XI) o una sal del mismo por 1 moles de compuesto (X) o una sal del mismo. Un ácido puede ser utilizado y por ejemplo puede ser un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, etc., y un ácido orgánico convencional tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico y ácido metansulfónico, etc. así como un ácido Lewis. Los ejemplos del solvente que no tiene efecto adverso eh la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrófurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tal como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2- pirrolidinona, ácidos tales como ácido fórmico y ácido acético y sulfóxidos tal como dimetiisulfóxido. Estos solventes ' pueden ser usados por mezcla en una proporción , apropiada. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (V) utilizado o una sal del mismo así como otras condiciones, la misma es de 0 a 200°C, preferentemente 20 a 150°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 24 horas, preferentemente 30 minutos a 12 horas. El compuesto así obtenido (Hf) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía .
Esquema de reacción 10 (V) (»g) en donde cada símbolo tiene un significado definido anteriormente . La preparación del compuesto (Hg) o una sal del mismo desde el compuesto (V) o una sal del mismo puede ser realizada de manera similar a la preparación del compuesto (Hf) o una sal del mismo en Esquema de reacción 9. Esquema de reacción 11 en donde R12 es un alquilcarbonilo de C?_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, formilo, metilcarbonilo y etilcarbonilo, etc.), fenilcarbonilo, alquiloxicarbonilo de C?_6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarb?nilo y ter-butoxicarbonilo, etc.), feniloxicarbonilo (por ejemplo, benzoxicarbonilo) , aralquilcarbonilo de C7_?o (por ejemplo, benciloxicarbonilo), aralquilo de C7-10 (por ejemplo, bencilo y 4-metoxibencilo, etc.), tritilo, ftaloilo, etc. Un sustituyente en cada uno de los grupos enumerados anteriormente puede ser un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, etc.), un alquilcarbonilo de C1-6 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo y butilcarbonilo, etc.) y un grupo nitro, y cada uno de los otros símbolos tiene un significado definido anteriormente . El compuesto (Ha) o una sal del mismo puede se preparado también por un procedimiento como el ilustrado en el Esquema de reacción 11. El compuesto (XIV) o una sal del mismo pueden ser preparados por nitración del compuesto (XIII) o una sal del mismo con un agente de nitración. El compuesto (XIII) o una sal del mismo principalmente están disponibles comercialmente o puede ser preparado de los derivados de anilina correspondientes al corapuesto (XIII) por un método de acetilación usual. Los ejemplos de un agente de nitración incluyen los ácidos nítricos (por ejemplo, ácido nítrico fumante, una solución de ácido nítrico y ácido sulfúrico etc.), nitratos (por ejemplo, nitrato de sodio, nitrato de potasio, nitrato de plata, nitrato de amonio, nitrato de benzoilo, nitrato de benciltrifenilfosfonio, subnitrato de bismuto, etc) . El agente de' nitración es empleado en una cantidad de 0.5 moles a 50 moles, o puede ser empleado como un solvente, preferentemente 0.5 moles a 30 moles, por 1 moles de compuesto (XIII). Esta reacción también se lleva a cabo en presencia de aditivos. Los ejemplos de aditivos incluyen anhídridos (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, anhídrido metansulfónico, etc), cloruros ácidos (por ejemplo, cloruro de tionilo, etc) , ácidos (por ejemplo, ácido acético, ácido metansulfónico, etc) , metales (por ejemplo, hierro, etc) . Los aditivos son empleados en una cantidad de 0.5 moles a 50 moles, preferentemente 0.5 moles a 30 moles, por 1 moles de compuesto (XIII). Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, ácido acético, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, 1, 2-dicloroetano, etc. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o pueden no ser usados. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (XIII) utilizado o una sal del mismo así como otra condición de la reacción, la misma es de -20 a. 150°C, preferentemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a 24 horas. El compuesto así obtenido (XIV) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. El compuesto (XV) o una sal del mismo puede ser preparado por desacetilación del compuesto (XIV) o una sal del mismo con un ácido o base, y luego la reducción del grupo nitro por un agente reductor apropiado o por hidrogenación catalític . Un ácido puede ser por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y cloruro de tionilo, etc., y un ácido orgánico convencional tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido metansulfónico, etc. así como un ácido Lewis. Una base puede ser por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc., un carbonato hidrógeno de metal alcalino tal como carbonato hidrógeno de sodio y carbonato hidrógeno de potasio, etc., un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, etc., una sal de cesio tal como carbonato de cesio, etc., un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio y hidruro de potasio, amida de sodio, etc., un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio y ter-butóxido de potasio, etc.
En la etapa de desacetilación, es empleado 1 mol al exceso de un ácido o base por 1 moles de compuesto (XIV) o una sal del mismo, o puede ser empleado un ácido como solvente . Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrqfurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o pueden no ser usados. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (XIV) utilizado o una sal del mismo así como otra condición de la reacción, ésta es de 0 a 200oC preferentemente 20 a 150°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a 24 horas. Los compuestos nitro así obtenidos pueden ser aislados y, pueden ser purificados por métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. En la etapa de reducción, un agente reductor es preferentemente borohidruro de sodio, borohidruro del litio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La hidrogenación catalítica puede ser realizada en esta etapa. Los ejemplos de catalizador incluyen un catalizador de paladio tal como negro de paladio, óxido de paladio, sulfato de bario 'paladio, carbono paladio, hidróxido de paladio, un catalizador de platino tal como negro de platino, óxido de platino y carbono platino, o catalizador de níquel tal como níquel reducido, níquel oxidado, y níquel Raney. En esta etapa, son empleados de 1 a 20 moles, preferentemente de 1 a 10 moles de un agente reductor por 1 moles del compuesto nitro o una sal del mismo. Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y. etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidr?furano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tal como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido . Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (XIV) utilizado o una sal del mismo así como otra condición de la reacción, la misma es de 0 a 150°C, preferentemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a' 24 horas. El compuesto así obtenido (XV) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. La preparación del compuesto (XVI) o una sal del mismo desde el compuesto (XV) o una sal del mismo puede ser realizada , de manera similar a la preparación del compuesto (Ha) en la Esquema de reacción 2. El compuesto (XVII) o una sal del mismo pueden ser realizados haciendo reaccionar el compuesto (XVI) con R12-L2 o anhídrido (R12)20. En esta etapa, son empleados de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles de un compuesto representado por R12-L2 o anhídrido (R12)20 o es empleada una sal del mismo por 1 moles de corapuesto (XVI) o una sal del mismo.
Esta reacción puede ser realizada bajo condiciones básicas. Una base puede ser por ejemplo un hidróxido de metal alcalino como el hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc., un carbonato hidrógeno de metal alcalino tal como carbonato hidrógeno de sodio y carbonato hidrógeno de potasio, etc., un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, etc., una sal de cesio tal ' como carbonato de cesio, etc., un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio y hidruro de potasio, amida de sodio, etc., un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio y ter-butóxido de potasio, etc., una amina tal como trimetilamina, trietilamina y diisopropiletilamina, etc., una amina cíclica tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU, etc. , Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tal como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidinona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tal como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o pueden no ser usados. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (XVI) utilizado o una sal del mismo así como otra condición de la reacción, ésta es de 0 a 200°C, preferentemente 20 a 150°C, o la reacción puede ser calentada por irradiación de microonda. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a 24 horas. El compuesto así obtenido (XVII) puede ser aislado y puede ser purificado por los métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía. La preparación del compuesto (XVIII) o una sal del mismo desde el compuesto (XVII) o una sal del mismo puede ser realizada de manera similar a la preparación del compuesto (XVII) . El compuesto (Ha) o una sal del mismo pueden ser preparados por la desprotección del compuesto (XVIII) o una sal del mismo con un ácido o una base, o hidrogenación catalítica . Un ácido puede ser por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y cloruro de tionilo, etc., y un ácido orgánico convencional tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido metansulfónico, etc. así como un ácido Lewis. Una base puede ser por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc., un carbonato hidrógeno de metal alcalino tal como carbonato hidrógeno de sodio y carbonato hidrógeno de potasio, etc., un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, etc., una sal de cesio como carbonato de cesio, etc., un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio y hidruro de potasio, amida de sodio, etc., un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio y ter-butóxido de potasio, etc. La hidrogenación catalítica puede ser realizada en esta etapa. Los ejemplos de un catalizador incluyen un catalizador de paladio tal como negro de paladio, óxido de paladio, sulfato de bario paladio, carbono paladio, hidróxido de paladió, un catalizador de platino tal como negro de platino, óxido de platino y carbono platino, o catalizador de níquel tal como níquel reducido, níquel oxidado, y níquel Raney. En esta etapa, de 1 mol al exceso de un ácido o una base es empleado por 1 moles de compuesto (XVIII) o una sal del mismo, o un ácido puede ser empleado como un solvente . Los ejemplos de solvente que no tiene efecto adverso en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, nitrilos tal como acetonitrilo, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidi?ona, cetonas tales como acetona y 2-butanona y sulfóxidos tal como dimetiisulfóxido. Estos solventes pueden ser usados por mezcla en una proporción apropiada, o pueden no ser usados. Mientras la temperatura de la reacción puede variar, dependiendo del compuesto (XVIII) utilizado o una sal del mismo así como otra condición de la reacción, ésta es de 0 a 200°C, preferentemente 20 a 150°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferentemente 5 minutos a 24 horas . Los compuestos así obtenidos pueden ser aislados y pueden ser purificados por métodos de aislación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracto con solvente, cristalización, recristalización, disolución de transferencia y cromatografía.
Un compuesto de partida para el compuesto (I) según la invención puede estar en forma de una sal, incluso una sal con un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, etc.) y una sal con un ácido orgánico (por ejeraplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido metansulfónico y ácido bencensulfónico, etc.). Cuando cualquiera de estos compuestos lleva un grupo ácido tal como -COOH, etc., se puede formar una sal con una base inorgánica (por ejemplo, un metal alcalino o un metal alcalino-térreo tal como sodio, potasio, calcio y magnesio, amonio, etc.) o con una base orgánica (por ejemplo, trialquilamina de C?-3 como trietilamina, etc.). En cada una de las reacciones descritas anteriormente, cuando un compuesto de partida lleva como un sustituyente un grupo amino, un grupo amida, un grupo hidrazino, un grupo urea, un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo,, entonces tal grupo puede ser derivado con un grupo protector utilizado convencionalmente en la química de péptido el cual es segmentado después de una reacción si se desea producir un compuesto propuesto. Un grupo protector para un grupo amino, un grupo amida y un grupo urea pueden ser por ejemplo un alquilcarbonilo de C?-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, formilo, metilcarbonilo y etilcarbonilo, etc.), fenilcarbonilo, un alquiloxicarbonilo de C?-6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo, etc.), feniloxicarbonilo (por ejemplo, benzoxicarbonilo) , aralquilcarbonilo de C7-10 (por ejemplo, benciloxicarbonilo) , aralquilo de C7-10 (por ejemplo, bencilo y 4-metoxibencilo, etc.), tritilo, ftaloilo, etc. Un sustituyente en cada uno de los grupos enumerados anteriormente puede ser un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, etc.), un alquilcarbonilo de C1-6 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo y butilcarbonilo, etc.) y un grupo nitro que puede presentarse desde 1 hasta aproximadamente 3 veces. Un grupo protector para un grupo carboxilo puede ser por ejemplo un alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo y t-butilo, etc.), fenilo, tritilo y sililo, etc. Un sustituyente en cada uno de los grupos enumerados anteriormente puede ser un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, etc.), un alquilcarbonilo de C1-6 (por ejemplo, formilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo y butilcarbonilo, etc.) y un grupo nitro que puede presentarse desde 1 hasta aproximadamente 3 veces. Un grupo protector para un grupo hidroxilo puede ser por ejemplo un alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo y ter-butil?, etc.), fenilo, aralquilo de C-?0 (por ejemplo, bencilo, etc.), alquilcarbonilo de C?_6 (por ejemplo, formilo, metilcarbonilo y etilcarbonilo, etc.), feniloxicarbonilo (por ejemplo, benzoxicarbonilo, etc.), aralquilcarbonilo de C7_?o (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), piranilo, furanilo, sililo, tc. Un sustituyente en cada uno de los grupos enumerados anteriormente puede ser un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, etc.), un alquilo de C?_ 6, fenilo, un aralquilo de C7_?o, nitro, etc. que puede presentarse de 1 hasta aproximadamente 4 veces. Un método para dividir un grupo protector es un método conocido por sí mismo o un método análogo, tal como un tratamiento por ejemplo con un ácido, una base, una reducción, luz Ultravioleta , hidracina, fenilhidracina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, etc., La composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) ó (I') de la presente invención se espera que sea útil én el tratamiento y prevención de enfermedades en las cuales está involucrado el CRF, tal como depresión, depresión mayor, depresión bipolar, distimia, trastorno afectivo , estacional, depresión recurrente, depresión postparto, síntoma de supresión, manía, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, síndrome de ansiedad, trastorno de pánico, fobia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno nervioso postraumático, insomnio inducido por tensión, 'trastorno nervioso posterior al trauma psíquico, síndrome d Tourette, autismo, trastorno de pasión, trastorno de ajuste, trastorno distímico, trastorno de sueño, insomnio, trastorno bipolar, la enfermedad circulatoria, neurosis, esquizofrenia, úlcera digestiva, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria de intestino, la colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, trastorno gastrointestinal inducido por tensión, emesis nerviosa, úlcera péptica, diarrea, estreñimiento, íleo postoperatorio, trastorno gastrointestinal y nervioso vomito asociado con tensión, enfermedad de Alzheimer, tipo de Alzheimer la demencia senil, la enfermedad degenerada nerviosa como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, demencia de multi-infarto, demencia senil, inactividad por orexia nerviosa, trastorno de alimentación, anorexia nerviosa, hiperfagia y otro trastorno de ingestión, obesidad, diabetes, dependencia del alcohol, farmacofinia, retiro de fármaco, migraña, dolor de cabeza por tensión, dolor de cabeza de tensión, trastorno nervioso isquémico, trastorno nervioso, parálisis supranuclear progresiva, parálisis cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, convulsión muscular, ¡síndrome de fatiga crónico, glaucoma, síndrome de Meniere, desequilibrio autonómico, alopecia, hipertensión, trastorno cardiovascular, taquicardia, ataque cardiaco congestivo, hiperplea, asma bronquial, apnea, síndrome de muerte súbito infantil, trastorno inflamatorio, dolor, trastorno alérgico, impotencia, trastorno menopáusico, trastorno de fertilización, infertilidad, cáncer, anormalidad de la función de inmunidad a la infección de VIH, anormalidad funcional inmune debido a la tensión, meningitis cerebroespinal, acromegalia, incontinencia u osteoporosis. El compuesto (I) ó (I') de la presente invención puede ser formulado con un portador farmacéuticamente aceptable y puede ser administrado oralmente o parenteralmente como formulaciones sólidas como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, o lo similar; o formulaciones líquidas tales como jarabes, inyecciones, o lo similar. También, pueden ser preparadas las formulaciones para administración transdérmica tales como parches, cataplasmas, ungüentos (incluso cremas), yesos, cintas, lociones, líquidos y soluciones, suspensiones, emulsiones, aspersiones, y lo similar. En cuanto a un portador farmacéuticamente aceptable, una variedad de sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas que han sido convencionalmente empleadas como materiales' de formulación fueron usadas y formaron compuesto como agente de volumen, lubricante, agente aglomerante, y un desintegrador en formulaciones sólidas; un vehículo, agente de solubilización, agente de suspensión, agente de isotonización, agente regulador de pH, y un analgésico en formulaciones líquidas. Si es necesario, pueden usarse excipientes de formulación tales como un conservante, antioxidante, estabilizador, agente colorante, agente edulcorante, y lo similar. Los ejemplos preferidos del agente de volumen incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, y lo similar. Los ejemplos preferibles del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de potasio, talco, sílice coloidal, y lo similar. Los ejemplos preferidos del agente aglomerante incluyen celulosa cristalina, a-almidón, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y lo similar. Los ejemplos preferibles de desintegrador incluyen almidón, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, almidón cárboximetil sodio, hidroxipropil celulosa sustituida inferior, y lo similar. Los ejemplos preferidos del vehículo incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, y lo similar. Si es necesario, con el propósito de enmascaramiento del sabor, recubrimiento entérico, o de acción prolongada, pueden ser preparadas formulaciones orales por recubrimiento por un método conocido por sí mismo. Los ejemplos de este agente de recubrimiento incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68 [polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol] , ftalato de acetato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, ftalato de acetato de hidroximetil celulosa, Eudragit (fabricado por Compañía Rohm, copolímero de ácido metacrílico-ácido acrílico), y lo similar. Los ejemplos preferidos del agente de solubilización incluyen polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, etanol, trisamiometano, colesterol, trietanolaimina, carbonato de sodio, citrato de sodio, y lo similar. Los ejemplos preferidos del agente de suspensión incluyen los agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, y lo similar; sustancias moleculares superiores, hidrófilas, tales como polivinil alcohol, polivinilpirolidona, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxiletilcelulosa, hidroxipropil celulosa, y lo similar; y similares.' Los ejemplos preferidos del agente de isotonización incluyen cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, y lo similar. Los ejemplos preferidos del agente regulador de pH incluyen soluciones reguladoras de pH de fosfato, acetato, carbonato, citrato, o lo similar. Los ejemplos preferibles del analgésico incluyen alcohol bencílico y lo similar. Los ejemplos preferidos del conservante incluyen esteres de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico, ácido deshidroacético, y lo similar. Los ejemplos preferidos del antioxidante incluyen sulfitos, ácido ascórbico, y lo similar. Los ejemplos y experimentos siguientes describen la manera y procedimiento para realización y utilización de la presente invención y son ilustrativos en vez de limitativos. Se debe entender que puede haber otras' modalidades que se encuentran dentro del espíritu y alcance de la presente invención tal como está definida por las reivindicaciones adjuntas a la presente. En los ejemplos siguientes, el HPLC preparativo se realiza bajo la condición descrita a continuación. Equipo: Sistema de purificación de elevada transferencia Gilson Columna: YMC CombiPrep ODS-A S-5 µm, 50x20 mm Solvente: A; 0.1% ácido trifluoroacético acuoso, B; 0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo Ciclo de gradiente: 0.00 min (A/B = 95/5) ; 1.00 min (A/B = 95/5); 5.20 min (A/B = 5/95) ; 6.40 min (A/B = 5/95) ; 6.50 min (A/B = 95/5); 6.60 min (A/B = 95/5) Velocidad de flujo: 20 ml/min Detección: UV 220 nm Ejemplo 1 Clorhidrato de N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -1-metil-7- ( 1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo Una suspensión de 20 g (99 mmoles) de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico en 800 ml de diclorometano se enfrió en un baño helado. Se agregó dimetilformamida (0.40 ml) a la reacción seguido por adición por goteo de 13.85 g (109 mmoles) de cloruro de oxalilo. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó por 6 horas. Se agregó metanol (200 ml) gota a gota y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en diclorometano y se pasó a través de un tapón de sílice eluyendo con una mezcla 50% de acetato de etilo/hexano. El filtrado se concentró al vacío para dar 21.5 g (100%) del compuesto del título. ^H RMN (CDC13) d 3.98 (s; 3H) ; 7.48 (t; J = 7.8 Hz; ÍH) ; 7.84 (d; J = 8.2 Hz; ÍH) ; 7.95 (d; J = 7.8 Hz; ÍH) . 2-metilamino-3-nitrobenzoato de metilo Una solución de 21.5 g (99.5 mmoles) de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo en 300 ml de tetrahidrofurano (THF) se trató con el adición por goteo de 300 ml (597 mmoles) de metilamina (2M solución en THF) y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La reacción se concentró a la sequedad, se disolvió en el diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y agua. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 20.8 g (100%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d 2.82 (d; J = 5.5 Hz; 3H) ; 3.9 (s; 3H) ; 6.65 (t; J = 7.8 Hz; ÍH); 7.97 (d; J = 8.2 Hz; ÍH) ; 8.04 (J = 7.8 Hz; ÍH) ; 8.57 (s; ÍH) , EM Cale: 210; encontrado: 211 (M+H) . 3-amino-2-metilaminobenzoato de metilo Una solución de 20.7 g (98 mmoles) de 2-metilamino- 3-nitrobenzoato de metilo en 1200 ml de metanol se hizo inerte con nitrógeno. A esta solución se le agregó a 5 g (2.3 mmoles) 10% paladio en carbono (50% húmedo) . La reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo hidrógeno a presión de globo por 7 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar 17.5 g (99%) del compuesto del título. EM Cale: 180; encontrado: 181 (M+H). 1-meti1-2-oxo-1, 3-dihidro-lH-bencimidazol-7-carboxilato de metilo A una solución de 17.5 g (97 mmoles) de 3-amino-2-metilaminobenzoato de metilo en 550 ml de tetrahidrofurano se le agregaron 20.5 g (146 mmoles) de 1, 1 ' -carbonildiimidazol y la reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La reacción se calentó a 50°C por 2 h y se dejó enfriar durante la noche a la temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 1 L acetato de etilo y se lavó con 400 ml de agua. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío hasta obtener un residuo. El residuo se purificó por elución con cromatografía de vaporización instantánea con una solución de 50% acetato de etilo/diclorometano para dar 7.22 g (78%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d 3.59 (s; 3H); 3.95 (s; 3H) ; 7.08 (t; J = 7:8 Hz; ÍH) ; 7.27 (d; J = 7.8 Hz; ÍH) ; 7.52 (d; J = 8.2 Hz; ÍH) . EM Cale,: 206; encontrado: 207 (M+H) . l-metil-7- ( 1-propilbutil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Se diluyó una solución de 8.5 ml (17 mmoles) de cloruro de propilmagnesio (solución 2M en dietiléter) con 10 ml de dietiléter y se enfrió en un baño helado. A esta solución, se agregó lentamente 1.0 g (4.85 mmoles) de 1-metil-2-oxo-l, 3-dihidro-lH-bencimidazol-7-carboxilato de metilo y la reacción se agitó durante la noche a 35°C. La reacción se extinguió con 50 ml de metanol, 100 ml de agua, y 10 ml de solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. La mezcla acuosa se extrajo con 50 ml de dietiléter y dos veces con 50 ml de diclorometano. Las sustancias orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío hasta un residuo. Este residuo se disolvió en 50 ml de etanol y se agregaron 10 ml de solución acuosa 6N de ácido clorhídrico. La mezcla se calentó a 75°C durante 2, horas y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 1.05 g de l-metil-7- ( 1-propilbut-1-enil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona en bruto la cual se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. EM Cale: 244; encontrado: 245 (M+H). El material en bruto se disolvió en 50 ml de metanol y se mantuvo inerte con nitrógeno. Esta solución se trató con 300 mg (2.16 mmoles) de paladio en carbono al 10% (50% húmedo), se purgó con hidrógeno, y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión de globo durante 36 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto así obtenido se purificó por elución de cromatografía de vaporización instantánea con una mezcla de metanol/diclorometano al 5%. La mezcla impura resultante se trituró con dietiléter y se filtró. El filtrado que contenía el compuesto del título junto con una pequeña cantidad de una impureza no identificada, se concentró al vacío. El residuo así obtenido (710 mg) se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional. EM Cale: 246; encontrado: 247 (M+H) . 2-Cloro-l-metil-7- ( 1-propilbutil) -lH-bencimidazol El l-metil-7- (1-propilbutil) -1, 3-dihidrobencimidazol-2-ona (710 mg; 2.88 mmoles) en bruto se disolvió en 10 ml de oxicloruro fosforoso y se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo así obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para dar 655 mg (86%) del compuesto del título que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. EM Cale : 264; encontrado: 265(M+H). Clorhidrato de N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -1-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina Una mezcla neta de 100 mg (0.38 mmoles) de 2-cloro-l-metil-7- ( 1-propilbutil ) -lH-bencimidazol y 163 mg (0.76 mmoles) de 4-bromo-2-metoxi-6-metilfenilamina se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se disolvió en 10 ml de diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. Este residuo así obtenido se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético. La sal se disolvió en metanol y se trató con ácido clorhídrico (solución ÍN en dietiléter) . La solución se concentró al vacío para dar 40 mg (23%) del compuesto del título como sal clorhídrica1. XH RMN (CDC13) d 0.87 (t; J = 7.4 Hz; 6H) ; 1.26 (m; 4H) ; 1.71 (m; 4H) ; 2.12 (s; 3H) ; 3.40 (m; ÍH) ; 3.82 (s; 3H) ; 3.89 (s; 3H) ; 6.93 (s; ÍH); 6.97-6.99 (m; ÍH) ; 7.03 (s; ÍH) ; 7.09 (t; J = 7.2 Hz; ÍH); 7.34 (br s; ÍH) . EM Calc. : 443; encontrado: 444 (M+H). Los compuestos descritos a continuación fueron preparados con un método similar.
Ejeraplo 8 { 2- [ ( 4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-7-il } ( -metoxifenil) metanona - (4-Metoxibenzoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una solución de 12 ml (6.00 mmoles) de bromuro de 4-metoximagnesio (solución 0.5M en THF) se diluyó con 15 ml de THF y se enfrió en un baño helado. A esta solución se le agregaron lentamente 309 mg (1.50 mmoles) de éster metílico de ácido l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-7-carboxílico y la reacción se agitó durante 24 horas a 60°C. La reacción se extinguió con agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y solución salina, se secó sobre de sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por elución de cromatografía de columna con 20-70% acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (148 mg, 35%). X RMN (DMSO-de) d 3.00 (s; 3H) ; 3.87 (s; 3H) ; 6.98 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.00-7.15 (m; 3H) ; 7.19 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.81 (d; J = 7.2 Hz; 2H) . EM Cale: 282; encontrado: 283 (M+H). (2-cloro-1-metil-lH-bencimidazol-7-il) (4-metoxifenil) -metanona Una mezcla de 145 mg (0.514 mmoles) de 7-(4-metoxibenzoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona se disolvió en 1.5 ml de oxicloruro fosforoso y se calentó a 100°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo así obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre del sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar 124 mg (80%) del compuesto del título que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. EM Cale: 300; encontrado: 301 (M+H). { 2- [ ( 4-bromo-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -1-meti1-lH-bencimidazol-7-il } ( 4 -metoxifenil) metanona Una mezcla de 120 mg (0.399 minóles) de (2-cloro-l-metil-lH-bencimidazol-7-il) (4-metoxifenil) -metanona y 216 mg (0.998 mmoles) de 4-bromo-2-metoxi-6-metilfenilamina en 0.5 ml de l-metil-2-pirolidona se calentó a 100°C por 20 horas. La reaccióln se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Este residuo así obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético. La sal se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar 30 mg (16%) del compuesto del título. X RMN (CDC13) d 2.19 (s; 3H) ; 3.56 (s; 3H) ; 3.82 (s; 3H) ; 3.91 (s; 3H) ; 5.94 (m; ÍH) ; 6.94 (d; J = 1.8 Hz; ÍH) ; 6.99 (d; J = 8.7 Hz; 2H) ; 7.06 (d; J = 1.8 Hz; ÍH) ; 7.10-7.20 (ra; 2H) ; 7.65 (d; J = 6.9 Hz; ÍH) ; 7.96 (d; J = 8.7 Hz; 2H) . EM Cale: 481; encontrado: 482 (M+H). Ejemplo 9 N- ( 4 -Bromo-2-metoxi-6-metilf enil ) -4- ( 1-etilbutil ) -3-metil-3H-imidazo [ 4 , 5-c] pir idin- 2 -amina 4 -Bromo-3-meti1-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2 (3H) -ona Una solución de 20. Og (103 mmoles) 3-metil-4-nitro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-2 (3H) -ona en 168 ml de ácido bromhídrico al 48% se calentó durante 6 horas a 135°C. Se agregó adicionalmente 33 ml de ácido bromhídrico al 48% y la reacción se agitó durante la noche a 135°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió en 1675 ml de agua helada. La suspensión resultante se ajustó a un pH de 9 por adición de 125 ml de solución saturada de hidróxido de amonio acuoso. El precipitado se filtró y se lavó con 200 ml de agua y se secó en un horno de vacío a 50°C durante la noche para dar 17.58 g (75%) del producto del título como sólidos ligeramente amarillos. X RMN (DMSO-d6) d 3.54 (3H;s); 7.08 (ÍH; d; J = 4.9 Hz); 7.94 (ÍH; d; J = 4.9 Hz); 11.71 (ÍH; s). EM Cale: 227; encontrado: 228 (M+H). (E) -4- (Hex-3-en-3-il) -3-metil-lH-imidazo [ , 5-c]piridin-2 (3H) -ona 'Una mezcla de 0.68 g (3.0 mmoles) de 4-bromo-3-metil-lH-imidazo[4, 5-c] piridin-2 (3H) -ona y 0.17 g (0.20 mmoles) del complejo de PdCl2dppf-diclorometano se disolvió en 12 ml de tolueno y se trató con 3.8 ml (7,7 mmoles) de solución 2N de carbonato de sodio y 0.72 g (3.6 mmoles) de (Z) -2- (hex-3-en-3-il) benzo [d] [1, 3, 2] dioxaborolo. La mezcla resultante se calentó a 90°C por 5 horas, se dividió entre agua y acetato de etilo, se filtró para eliminar el precipitado fino y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite castaño así obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con elución de una mezcla de metanol/diclorometano al 25% para dar 0.40 g (58%) de compuesto del título como un sólido color crema . X RMN (CDC13) d 1.01 (3H; t; J = 7.6 Hz) ; 1.10 (3H; t; J = 7.6 Hz) ; 2.29-2.36 (2H; m) ; 2.66 (2H; q; J = 7.4 Hz); 3.46 (3H; s) ; 5.46 (ÍH; t; J = 7.2 Hz); 6.98 (ÍH; d; J = 5.3 Hz) ; 8.28 (ÍH; d; J = 5.1 Hz); 10.83 (ÍH; br s) . EM Cale : 231; encontrado: 232 (M+H) . 4- (Hexan-3-il) -3-metil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-2(3H)-ona A una solución de 0.36 g (1.6 mmoles) de (E)-4- (hex-3-en-3-il) -3-metil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-2- (3H) -ona en 30 ml de etanol se agregaron 0.99 g (10 moles% Pd) de paladio en carbono (50% húmedo, tipo Degussa) . La reacción se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno mediante un globo y se agitó ,a temperatura ambiente por 6 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar 0.33 g (91%) de compuesto del título como un aceite gris que se solidificó al permanecer inmóvil. XH RMN (CDCI3) d 0.81 (3H; t; J = 7.4 Hz); 0.87 (3H; t; J = 7.4 Hz) ; 1.12-1.29 (2H; m) ; 1.66-1.82 (2H; m) ; 1.88-1.99 (2H; m) ; 3.21-3.28 (ÍH; m) ; 3.67 (3H; s); 6.94 (ÍH; d; J = 5.2 Hz) ; 8.31 (ÍH; d; J = 5.2 Hz) ; 10.25 (ÍH; br s) . EM Cale : 233; encontrado: 234 (M+H) . 2-cloro-4- (hexan-3-il) - 3-meti1-3H- imidazo [4,5-c] piridina Se preparó de la 4- (hexan-3-il) -3-metil-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-2 (3H) -ona según el método descrito previamente para 2-cloro-l-metil-7- ( 1-propilbutil) -1H-bencimidazol con un rendimiento de 68%. XH RMN (CDC13) d 0.80 (3H; t; J = 7.4 Hz); 0.86 (3H; t; J = 7.4 Hz); 1.06-1.31 (2H; m) ; 1.68-1.93 (2H; m) ; 1.95-2.04 (2H; ra) ; 3.30-3.37 (ÍH; m) ; 4.05 (3H; s); 7.43 (ÍH; d; J = 5.4 Hz); 8.43 (ÍH; d; J = 5.4 Hz), EM Cale, : 251; encontrado: 252 (M+H) .
N- (4-bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -4- (1-etilbutil) -3-metil-3H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-2-amina Se preparó de un modo similar al del método descrito previamente para 2-cloro-4- (hexan-3-il) -3-metil-3H-imidazo [4 ; 5-c] piridina con un rendimiento de aislación de 47%. XH RMN (CDCI3) d 0.84 (3H; t; J = 7.4 Hz); 0.88 (3H; t; J = 7.4 Hz); 1.14-1.32 (2H; m) ; 1.68-1.84 (2H; m) ; 1.93-2.02 (2H; m) ; 2.18 (3H; s); 3.24-3.31 ( ÍH; m) ; 3.82 (3H; s); 3.90 (3H; s); 5.98 (ÍH; br s); 6.94 (ÍH; s); 7.06 (ÍH; s); 7.23 (ÍH; d; J = 4.5 Hz) ; 8.29 (ÍH; d; J = 5.3 Hz). ,EM Cale: 430; encontrado: 431 (M+H). Los compuestos descritos a continuación fueron preparados con un método similar.
Ejemplo 12 4- [2- [ (2, 4 -Dimetilfenil) amino] -1- (2-hidroxietil ) -lH-bencimidazol-7-il] heptan-4-ol Metil-2-cloro-3-nitrobenzoato Una suspensión de 20 g (99 mmoles) de ácido 2-cloro-3-nitorobenzoico en 800 ml de diclorometano se enfrió en un baño helado. Se agregó dimetilformamida (0.40 ml) a la mezcla de reacción seguido por agregado por gotas de 13.85 g (109 mmoles) de cloruro de oxalilo. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó por 6 horas. Se agregó lentamente metanol (200 ml) y la reacción se agitó durante lá noche. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se trituró con n-hexano. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con hexano y se secó al vacío para dar 21.0 g (98%) del compuesto del título. X RMN (CDC13) d 3.98 (3H; s); 7.49 (ÍH; t; J = 8.4 Hz); 7.84, (ÍH; dd; J = 1.8; 8.4 Hz); 7.96 (ÍH; dd; J - 1.8; 8.4 Hz) . 2- [ (2-hidroxietil) amino] -3-nitrobenzoato de metilo A una solución de 4.70 g (21.9 mmoles) de 2-cloro- 3-nitrobeñzoato de metilo en 300 ml de THF se le agregó por gotas 300 ml de 2-etanolamina (80 mmoles) y la mezcla se calentó en reflujo durante la noche. La reacción se concentró a la sequedad, se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso y agua. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 5.00 g (20.8 mmoles; 95%) del compuesto del título. XH RMN (CDCI3) d 1.68 (ÍH; br) ; 3.12 (2H; dd; J = 4.8; 10.21 Hz); 3.85 (2H; t; J = 4.8 Hz) ; 3.92 (ÍH; s); 6.69 (ÍH; t; J = 8.1 Hz); 7.96 (ÍH; dd; J = 1.8; 8.1 Hz); 8.09 (ÍH; dd; J = 1.8; 8.1 Hz); 8.72 (ÍH; br) .
EM Cale: 240; encontrado: 241 (M+H). ,9-nitro-2, 3-dihidro-4, l-benzoxazepin-5 (ÍH) -ona A una solución de 2.00 g (8.32 mmoles) de 2-[(2-hidroxietil) amino] -3-nitrobenzoato de metilo en 150 ml de THF se agregó por goteo 6N de ácido clorhídrico (100 ml) a 0°C y la mezcla se agitó por 30 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 h. Después de ser enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (150 ml), y se conc ntró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y sje lavó con una solución de sulfato ácido de sodio acuoso y gua. Los restos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 1.03 g (5.00 mmoles; 60%) del compuesto del título. X RMN (CDC13) d: 3.91-3.95 (2H; m) ; 4.58-4.61 (2H; m) ; 6.79 (ÍH; t; J = 8.4 Hz); 8.19 (ÍH; dd; J = 1.8; 8.4 Hz); 8.43 (ÍH; dd; J = 1.8; 8.4 Hz); 8.96 (ÍH; br) . EM Cale: 208; encontrado: 209 (M+H). '9-amino-2, 3-dihidro-4, l-benzoxazepin-5 (ÍH) -ona Una solución de 500 mg (2.42 mmoles) de 9-nitro-2, 3-dihidro-4, l-benzoxazepin-5 (ÍH) -ona en 500 ml de metanol se mantuvo inerte con nitrógeno. A esta solución se agregó 100 mg de paladio en carbono al 10% (50% húmedo) y la reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a presión por 6 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar 430 mg (99%) del compuesto del título. XH RMN (CD3OD) d: 3.00-3.03 (2H; m) ; 3.77-3.80 (2H; m) ; 5.95 (ÍH; t; J = 8.4 Hz); 6.25 (ÍH; dd; J = 1.5; 8.4 Hz); 6.56 (ÍH; dd; J = 1.5; 8.4 Hz). EM Cale: 178; encontrado: 179 (M+H). 4 , 5-Dihidro-7H-imidazo [4, 5, 1-jk] [4,1] benzoxazepin-2,7 (ÍH) -diona 'A una solución de 200 mg (1.13 mmoles) de 9-amino-2, 3-dihidro-4 , l-benzoxazepin-5 ( ÍH) -ona en 20 ml de THF se agregó 280 mg (2 mmoles) de 1, 1 ' -carbonildiimidazol y la mezcla de ' reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. 'La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 4 horas y se enfrió a la temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato dé etilo/n-hexano (1:1) y se lavó con agua. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 286 mg (1.40 mmoles; 70%) del compuesto del título. XH RMN (CD3OD) d: 4.25-4.27 (2H; m) ; 4.75-4.77 (2H; m) ; 7.23 (ÍH; t; J = 8.4 Hz); 7.37 (ÍH; dd; J = 1.2; 8.4 Hz); 7.78 (ÍH; dd; J = 1.5; 8.4 Hz). EM Cale : 204 ; encontrado : 205 (M+H) . 2 -cloro-4 , 5 -dihidro- 7 H- imida zo [ 4 , 5 , 1-j k] [ 4 , 1 ] benzoxa zepin-7 -ona Se di solvió , 5-Dihidro-7H-imidazo [ 4 , 5 , 1- j k] - [ 4 , 1 ] -benzoxazepin-2, 7 ( ÍH) -diona (1.00 g; 4.89 mmoles) en 15 ml de oxicloruro fosforoso y se calentó a 110°C por 6 h. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vació en agua con hielo, y agitada por 1 hora. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar 1.06 g (98%) de compuesto del título que se utilizó en la reacción seguiente sin purificación adicional. EM Cale: 222; encontrado: 223 (M+H). 2- [ (2, 4-Dimetilfenil) amino] -4, 5-dihidro-7H-imidazo [4, 5, 1-jk] [4, l]benzoxazepin-7-ona Una mezcla de 1.06 g (4.77 inmoles) de 2-cloro-4,5-dihidro-7H-imidazo [4 , 5, 1-j k] [4, 1] benzoxazepin-7-ona y 1.73 g (14.3 mmoles) de 2 , 4-metilanilina en 0.1 ml de N-metil-2-pirolidona se calentó durante la noche a 100°C. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre de sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo/n-hexano (1:1) para dar 0.96 g (66%) del compuesto del título. 1¡X RMN (CDC13) d: 2.14 (3H; s); 2.22 (3H; s); 4.35-4.37 (2H; m) ; 4.78-4.80 (2H; m) ; 5.98 (ÍH; br) ; 6.59 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 6.84 (ÍH; d; J = 7.2 Hz) ; 6.87 (ÍH; s); 7.24 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.72 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 7.86 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) . EM Cale: 307; encontrado: 308 (M+H). 4- [2- [ (2, 4-Dimetilfenil) amino] -1- (2-hidroxietil) -lH-bencimidazol-7-il] heptan-4-ol A una solución en reflujo de 30 ml de bromuro de n-propilmagnesio (al 27% en tetrahidrofurano) se le agregaron 500 mg (1.63 mmoles) de 2- [ (2 , 4-dimetilfenil) amino] -4 , 5-dihidro-7H-imidazo [4 , 5, 1-j k] [4 , 1 ] benzoxazepin-7-ona y la mezcla se, calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua y se neutralizó con ÍN HCl. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo así obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético. La sal se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobré sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío par dar 161 mg (0.41 mmoles; 25%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 0.92 (6H; t; J = 7; 5 Hz) ; 1.23-1.41 (4H; m) ; 1.81-1.91 (2H; m) ; 1.98-2.09 (2H; ra) ; 2.13 (3H; s); 2.22 (3H; s); 4.21 (2H; t; J = 4.8 Hz); 4.45 (2H; t; J = 4.8 Hz); 6.59 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 6.84 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 6.87 (lH; ,s); 6.83 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) ; 7.03 (ÍH; t; J = 8.1 Hz) ; 7.41 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) . EM Cale: 395; encontrado: 396 (M+H). Los compuestos descritos a continuación fueron preparados con un método similar. Tabla 3 Ejemplo 14 2- [2- [ (2, 4-Dimetilfenil) amino] -7- ( 1-propilbutil ) -lH-bencimidazol-1-il] etanol Una solución de 100 mg (0.25 mmoles) de 9-nitro-2 , 3-dihid¿o-4 , l-benzoxazepin-5 ( ÍH) -ona en 3 ml de etanol se mantuvo inerte con nitrógeno. A esta solución se le agregó una solución de etanol de níquel Raney y la reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a presión de globo durante 6 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo así obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. La sal se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir así 27 mg (0,07 mmoles, 28%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 0.92 (6H; t; J = 7; 5 Hz); 1.22-1.41 (4H; m) ; 1.79-1.89 (2H; m) ; 1.98-2.09 (2H; m) ; 2.12 (3H; s); 2.22 (3H; s); 2.87 (ÍH; q; J = 7.2 Hz); 4.21 (2H; t; J = 4.8 Hz); 4.45 (2H; t; J = 4.8 Hz); 6.59 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 6.84 (ÍH; d; J = 7.2 Hz); 6.87 (ÍH; s); 6.85 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 7.05 (ÍH; t; J = 8.1 Hz); 7.45 (ÍH; d; J = 8.1 Hz). ,EM Cale : 379 ; encontrado : 380 (M+H ) . Ej eraplo 15 N- ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (2-etilfenil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina 7-Bromo-2-cloro-l-metil-lH-bencimidazol Se disolvió 7-Bromo-l-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (2.20 g; 9.69 mmoles) en 30 ml de oxicloruro fosforoso y la mezcla se calentó a 110°C durante 2 días. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vació en agua con hielo, y se agitó por 1 h. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar ^.32 g del compuesto del título que se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional. EM Cale: 243; encontrado: 244 (M+H). 7-Bromo-N- ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil ) -1-metil-lH-bencimidazoi-2-amina Una mezcla de 2.32 g (9.69 minóles) de 7-bromo-l-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y 4.98 g (29.1 mmoles) de 4-cloro-2-metoxi-6-metilanilina en 0.5 ml de N-metil-2-pirolidona se calentó a 110°C durante 2 días. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre de sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar 3.13g (8.23 mmoles; 85%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 2.17 (3H; s); 3.82 (3H; s); 4.04 (3H; s); 6.80 (ÍH; d; J = 2.4 Hz) ; 6.89 (ÍH; d; J = 2.4 Hz); 6.56 (ÍH; t; J = 8.1 Hz) ; 7.21 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) ; 7.42 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) . EM Cale : 379; encontrado: 380 (M+H) .
Sal de ácido trifluoroacético de N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilf enil) -7- (2-etilf enil) -1-metil-lH-bencimidazol-2 -amina A una mezcla de 25 mg (65.6 µmoles) de 7-brorao-N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina, 11.8 mg (78.7 µmoles) de ácido 2-etilfenilborónico, 12.0 mg (13.1 µmoles) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio y 12.5 mg (26.2 µmoles) de 2- (diciclohexilfosfina)-2J 4', ß'-tri-i-propil-l, 1' -bifenilo en 1 ml de 1,2-dimetoxietano se le agregaron 131 µL de una solución acuosa ÍM de fosfato tribásico de potasio. La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas hasta 130°C por 10 min, y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua, se separó con un tubo de filtro (fabricado por Wattmann) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 2.5mg (9.8%) de compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. XH RMN (CDC13) d: 1.05 (3H; t; J = 7.5 Hz) ; 2.17 (3H; s) ; 2.40-2.54 (2H; m) ; 3.07 (3H; s) ; 3.80 (3H; s) ; 6.78 (ÍH; d; J = 2.4 Hz); 6.89 (ÍH; d; J = 2.4 Hz) ; 6.89 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 7.13 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.23-7.41 (4H; m) ; 7.51 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) . EM Cale : 405; encontrado: 406 (M+H) .
Ejemplos 16-60 Los ejemplos 16-54 en la tabla 4 fueron preparados como una sal de ácido trifluoroacético y los ejemplos 55-60 fueron preparados como base libre por un método similar al descrito en el Ejemplo 15. 25 25 Ej emplo 61 N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (2-etilfenil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina ' 1- (2-etilfenil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una mezcla de 280 mg (1.23 mmoles) de 7-bromo-l-metil-1 , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 222 mg (1.48 mmoles) de ácido 2-etilfenilborónico, 113 mg (0.0123 mmoles) de tris (dibericilidenacetona) dipaladio, 29 mg (0.0615 mmoles) de X-Phos y 522 mg (2.46 mmoles) de fosfato de potasio en 9 ml de tolueno se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y se la hizo pasar a través de celite. El filtrado se extraj'o con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (Xl), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente de acetato de etilo/n-hexano al. 25-65% para dar 200 mg (64%) del compuesto del título. 1H RMN (CDC13) d: 1.04 (3H; t; J = 7.7 Hz); 2.34- 2.52 (2H; m) ; 2.84 (3H; s); 6.86-6.98 (2H; rn) ; 7.05-7.08 (2H; m) ; 7.18-7.39 (3H; m) ; 8.58 (ÍH; br s), EM Cale: 252; encontrado: 253 (M+H). 2-cloro-7- (2-etilfenil) -1-metil-lH-bencimidazol Una mezcla de 190 mg (0.753 mmoles) de 7- (2-etilfenil) -1-metil-l , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y 1.5 ml del oxicloruro de fósforo se agitó a 80°C durante 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vació en hielo y sé neutralizó con una solución 12N de hidróxido de sodio. La suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente de acetato de etilo/n-hexano de 3-10% para dar 123 rag (60%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 1.02 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.30-2.48 (2H; m) ; 3.19 (3H; s); 7.05-7.15 (ÍH; m) ; 7.26-7.45 (5H; ra) ; 7.60 (ÍH; m) . EM Cale: 270, 272; encontrado: 271, 273 (M+H). N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilf enil ) -7- (2-etilf enil) -1 -met il-lH-bencimidazol-2 -amina Una mezcla de 100 mg (0.369 mmoles) de 2-cloro-7- (2-etilf enil) -1-metil-lH-bencimidazol y 239 mg (1.11 mmoles) de 4-bromo-2-metoxi-6-metilanilina se agitó a 120°C durante 15 horas. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua, seguido por la adición de acetato de etilo. Los cristales resultantes se extrajeron por filtración y se lavaron con agua y acetato de etilo, y se suspendieron en acetato de etilo caliente. Después de enfriar a la temperatura ambiente, los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo y una mezcla de dimetilsu?fóxido/metanol al 50% para dar 90 mg (54%) del compuesto del título. X RMN (CDCI3) d: 1.05 (3H; t; J = 7.4 Hz) ; 2.16 (3H; s); 2.40-2.55 (2H; m) ; 3.09 (3H; s); 3.81 (3H; s); 5.79 (ÍH; br s); 6.88-6.92 (2H; m) ; 7.04 (ÍH; d; J = 1.5 Hz) ; 7.12 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.26-7.41 (4H; m) ; 7.52 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) . EM Cale: 449, 451; encontrado: 450, 452 (M+H). Los compuestos descritos a continuación fueron preparados por un método similar. Tabla 5 Ejemplo 64 N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -l-metil-7- { 2- [ (metilamino) metil] fenil } -lH-bencimidazol-2-amina Una mezcla de 33 mg (0.0813 mmoles) de 2— [2— [ (4— cloro-2-metoxi-6-metilfenil ) amina] -l-metil-lH-bencimidazol-7-il] benzaldehido, 0.033 ral (0.325 mmoles) de solución de metilamina en metanol al 40% y 1 ml de etanol se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriada, se agregaron 9.2 mg (0.244 mmoles) de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, y se agregaron 15 mg (0.407 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró ' al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa y por cromatografía de columna de gel de sílice básico con elución en una mezcla de gradiente de acetato de etilo/n-hexano 50-100% para dar 5 mg (17%) del compuesto del título. X RMN (CDC13) d: 2.18 (3H; s); 2.27 (3H; s); 3.08 ( 3H ; s ) ; 3.57 ( 2 H ; s ) ; 3.81 ( 3H ; s ) ; 6.79 ( 1 H ; s ) ; 6.87-6.89 ( 2 H ; m) ; 7.10-7.15 ( 1 H ; m) ; 7.33-7.53 (5H; ra) . Ejemplo 65 N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilf enil) -l-metil-7- (3-metil-lH-pirazol-1-il) -lH-bencimidazol-2-amina l-metil-7- ( 3-metil-lH-pirazol-l-il) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una suspensión de 50 mg (0.220 mmoles) de 7-bromo-1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 0.035 ml (0.440 mmoles) de 3-metilpirazol, 42 mg (0.0220 mmoles) de yoduro de cobre(I) y 61 mg (0.440 mmoles) de carbonato de potasio en 1 ml de l-metil-2-pirrolidinona se agitó por irradiación de microondas a 190°C durante 2 horas. Después de enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con elución de una mezcla de acetato de etilo/n-hexano al 25% para dar 57 mg de una mezcla que contiene el compuesto del título. XH RMN (CDCI3) d: 2.34 (3H; s); 2.98 (3H; s); 6.26 (ÍH; d; J = 2.2 Hz); 6.97-7.18 (3H; m) ; 7.57 (ÍH; d; J = 2.2 Hz) ; 9.60 (ÍH; br s) . EM Cale: 228; encontrado: 229 (M+H). N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil ) -l-metil-7- (3-metil-lH-pirazol-1-il) -lH-bencimidazol-2-amina 'Una mezcla de 17 mg (0.0745 mmoles) de l-metil-7- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona en 0.5 ml de oxicloruro de fósforo se agitó a 80°C durante 5 días. Después de ser enfriada, se evaporó al vacío el oxicloruro de fósforo. El residuo se neutralizó por una solución 12N acuosa de hidróxido de sodio. La suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (XI) y solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/n-hexano al 30% para dar 2-cloro-l-metil-7- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -iH-bencimidazol . Una mezcla de 2-cloro-l-metil-7- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -1H-bencimidazol obtenida anteriormente, 48 mg (0.223 mmoles) de 4-bromo-2-metoxi-6-metilanilina y 0.15 ml de l-metil-2-pirrolidinona se agitó a 120°C durante 3 días. Después de enfriada, la mezcla de reacción se neutralizó por solución saturada de bicarbonato de sodio en agua. La suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (X2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (XI) y solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con una mezcla del acetato de etilo/n-hexano al 75% para dar 5.7 mg (18%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 2.17 (3H; s); 2.40 (3H; s); 3.23 (3H; s); 3.80 (3H; s); 5.87 (ÍH; br s); 6.28 (ÍH; d; J = 2.1 Hz) ; 6.92 (ÍH; d; J = 2.4 Hz); 7.00-7.13 (3H; m) ; 7.53 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 7.63 (ÍH; d; J = 2.1 Hz). EM Cale: 425, 427; encontrado: 426, 428 (M+H). Ejemplo 66 N- (4-Bromo-2-raetoxi-6-metilfenil) -7- (3, 5-dietil-lH-pirazol-1-il) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina 7-Hidrazi metil -1, 3-dihidro- 2H-bencimidazol-2-ona ;A una suspensión de 5.0 g (30.6 mmoles) de 7-amino-1-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona en 16 ml de ácido clorhídrico concentrado se agregaron 8 ml de una solución acuosa de 2.18 g (31.6 mmoles) de nitrito de sodio, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Fue disuelto cloruro de estaño (II) (18.0 g; 94.9 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la solución fue agregada a la mezcla de reacción a 0°C. Después de una hora, la mezcla fue alcalinizada con una solución 12N de hidróxido de sodio, seguido por la adición de acetato de etilo a la suspensión. Después de agregar 24.6 ml de bicarbonato de di-ter-butilo (107 mmoles), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (XI) . La capa orgánica se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Los sólidos residuales se lavaron con hexano para dar 8.53 g del derivado Boc del compuesto del título como cristales amarillos. Una suspensión de 8.53 g (17.8 mmoles) del derivado Boc del corapuesto del título en 100 ml de solución 4N de cloruro de hidrógeno en metanol se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Los cristales resultantes fueron recolectados por la filtración y se lavaron con metanol para dar 3.17 g (52%) del compuesto del título. XH RMN (DMSO-d6) d 3.52 (3H; s); 6.79-6.82 (2H; m) ; 6.98 (ÍH; t; J = 8.0 Hz); 8.02 (ÍH; s); 10.03 (2H; s); 11.00 (ÍH; s) . 7- (2, 4-dietil-lH-pirazol-l-il) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona A una suspensión de 211 mg (0.986 mmoles) de 7-hidrazin-l-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona en 2 ml de ácido acético se le agregaron 0.13 ml (0.986 mmoles) de 3,5-heptandiona, la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente de acetato de etilo/n-hexano 50-80% para dar 221 mg (83%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 1.16 (3H; t; J = 7.5 Hz); 1.29 (3H; t; J = 7.8 Hz); 2.35-2.53 (2H; br) ; 2.69 (2H; q; J = 7.8 Hz); 2.85 (3H; s); 6.06 (ÍH; s); 7.01 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.5 Hz); 7.08 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.14 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.5 Hz) ; 9.49 • (ÍH, br s) . 2-cloro-7- (3, 5-dietil-lH-pirazol-l-il) -1-metil-lH-bencimidazol Una mezcla de 220 mg (0.814 mmoles) de 7-(2,4-dietil-lH-pirazol-1-il) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona en 2 ml de oxicloruro de fósforo se agitó a 85°C durante 4 horas. Después de ser enfriada, se evaporó al vacío el oxiclo'ruro de fósforo. El residuo se diluyó con agua helada y neutralizado con una solución acuosa de hidróxido de sodio. La suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (XI) y solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente 25-50% de acetato de etilo/n-hexano para dar 181 mg (77%) del compuesto del título. X RMN (CDC13) d: 1.15 (3H; t; J = 7.5 Hz); 1.30 (3H; t; J = 7.5 Hz); 2.44 (2H; q; J = 7.5 Hz); 2.70 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.20 (3H; s); 6.10 (ÍH; s); 7.21 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.2 Hz); 7.30 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.76 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.2 Hz) . EM Cale: 288, 290; encontrado: 289, 291 (M+H). N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -1 - (3, 5-dietil-lH-pirazol-1-il) -l-metil-lH-benciraidazol-2-amina Una mezcla de 83 mg (0.287 mmoles) de 2-cloro-7- (3, 5-dietil-lH-pirazol-l-il) -1-metil-lH-bencimidazol, 186 mg (0.862 mmoles) de 4-bromo-2-metoxi-6-metilanilina y 0.15 ml de l-metil-2-pirrolidinona se agitó a 110°C durante 20 horas. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua, seguido por la adición de acetato de etilo. Los cristales resultantes se extrajeron por filtración y se lavaron con agua y acetato de etilo para dar 112 mg (83%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1.18 (3H; t; J = 7.4 Hz) ; 1.31 (3H; t; J = 7.6 Hz); 2.17 (3H; s); 2.49 (2H; q; J = 7.4 Hz); 2.72 (2H; q; J = 7.6 Hz); 3.07 (3H; s); 3.81 (3H; s) ; 5.81 (ÍH; br s); 6.09 (ÍH; s); 6.93-7.16 (4H; m) ; 7.54 (ÍH; d; J = 8.8 Hz) . EM Cale: 467, 469; encontrado: 468, 470 (M+H). Los compuestos descritos a continuación fueron preparados1 con un método similar.
Ej emplo 69 N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-1-il) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina 7- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-l-il) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona A una suspensión de 257 mg (1.57 mmoles) de 7-amino-l-metil-1, 3-dÍhidro-2H-bencimidazol-2-ona en 2 ml de ácido acético se le agregaron O'.ld ml (1.57 -mmoles) de 2, 5-hexanediona, la mezcla se agitó a 90°C durante 1 hora. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente 25-50% de acetato de etilo/n-hexano para dar 258 mg (68%) del compuesto del título. ?H RMN (CDC13) d: 1.97 (6H; s); 2.79 (3H; s); 5.92 (2H; s); 6.93 (ÍH; dd; J = 7.5; 1.5 Hz); 7.08-7.16 (2H; m) ; 9.45 (ÍH; ,s) . '2-cloro-7- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-l-il) -1-metil-lH-bencimidazol Una mezcla de 239 mg (0.991 mmoles) de 7- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-1-il) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona en 2 ml del oxicloruro de fósforo se agitó a 85°C durante 4 horas. Después de ser enfriada, el oxicloruro de fósforo se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con hielo y neutralizado con una solución de hidróxido de sodio. La suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (XI) y solución salina (XI) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente 10-20% de acetato de etilo/n-hexano para dar 185 mg (72%) del compuesto del título. lH RMN (CDC13) d: 1.94 (6H; s); 3.09 (3H; s); 5.95 (2H; s); 7.15 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.0 Hz); 7.32 (ÍH; t; J = 7.8 Hz) ; 7.75 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.0 Hz). EM Cale, : 259; encontrado: 260 (M+H) . N- ( 4-Bromo-2-metoxi-6-metilf enil ) -7- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-1-il) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina Una mezcla de 90 mg (0.347 mmoles) de 2-cloro-7- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-l-il) -1-metil-lH-bencimidazol y 225 mg (1.04 mmoles) de 4-bromo-2-metoxi-6-metilanilina se agitó a 110°C durante 15 horas. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente 60-90% de acetato de etilo/n-hexano. Las fracciones deseadas fueron recolectadas y evaporadas al vacío, los sólidos residuales se lavaron con dietiléter para dar 53..4 mg (35%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 1.99 (6H; s); 2.19 (3H; s); 2.96 (3H; s); 3.81 (3H; s); 5.94 (2H; s); 6.92-6.96 (2H; m) ; 7.05 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 7.15 (ÍH; t; J = 7.5 Hz); 7.54 (ÍH; d; J = 7.5 Hz) . EM Cale: 438, 440; encontrado: 439, 441 (M+H). Ejemplo 70 - 71 Los ejemplos 70 y 71 en la Tabla 7 fueron preparados con un método similar al descrito en el Ejemplo 15. Tabla 7 Ejeraplo 72 N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilf enil) -l-metil-7- (3-metil-5-f enilo-lH-pirazol-1-il) -lH-bencimidazol-2-amina Este compuesto fue preparado de manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. XH RMN (CDC13) d: 2.13 (3H; s) ; 2.42 (3H; s) ; 3.19 (3H; s) ; 3.79 (3H; s) ; 5.81 (ÍH; br s) ; 6.45 (ÍH; s) ; 6.91-6.96 (2H; ra) ; 7.03-7.08 (2H; m) ; 7.23 (5H; s) ; 7.51 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) . EM Cale: 501, 503; encontrado: 502, 504 (M+H). Ejemplo 73 '?- [1- (2-Hidroxietil) -2- (mesitilamino) -1H-bencimida?ol-7-il] heptan-4-ol Este compuesto fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 12. P.f. 267-270°C X RMN (CD3OD) d: 1.24 (6H; t; J = 7;5 Hz); 1.60-1.74 (4H; m) ; 2.16-2.40 (4H; m) ; 2.52 (6H; s); 2.63 (3H; s); 4.47 (2H; t; J = 4.8 Hz); 5.19 (2H; t; J = 4.8 Hz); 7.22 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.2 Hz); 7.28 (2H; s) ; 7.32 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.47 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.2 Hz) . EM Cale: 409; encontrado: 410 (M+H). Ejemplo 74 2- [2- (Mesitilamino) -7- ( 1-propilbutil) -1H-bencimidazol-1-il] etanol Este compuesto fue preparado de una manera similar descrita previamente en el Ejemplo 14. XH RMN (CDCI3) d: 0.92 (6H; t; J = 7; 5 Hz); 1.20-1.40 (4H; m) ; 1.77-1.88 (2H; m) ; 1.98-2.09 (2H; m) ; 2.53 (6H; s); 2.63 (3H; s); 2.87 (ÍH; m) ; 4.21 (2H; t; J = 4.8 Hz); 4.45 (2H; t; J = 4.8 Hz); 7.22 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.2 Hz); 7.27 (2H. s); 7.32 (ÍH; t; J = 7.8 Hz); 7.46 (ÍH; dd; J = 7.8; 1.2 Hz) . EM Cale: 393; encontrado: 394 (M+H).
Ejemplo 75 Acetato de 2- [2- [ ( 4-cloro-2-metoxi-6-raetilfenil) amino] -7- (1-hidroxi-l-propilbutil) -1H-bencimidazol-1-il] etilo Una solución de 4- [2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -1- (2-hidroxietil) -lH-bencimidazol-7-il] heptan-4-ol (100 mg; 0.22 mmoles) en piridina (5 ml) se trató con anhídrido acético (1 ml) y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a la sequedad, se diluyó con solución de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron,, y se concentraron al vacío. Al residuo le fue realizada una cromatografía en gel de sílice para dar 97 mg (0.20 mmoles; 89%) del compuesto del título. ?R RMN (CDC13) d: 0.92 (6H; t; J = 7; 5 Hz); 1.23-1.41 (4H; m) ; 1.81-1.91 (2H; ra) ; 1.98-2.09 (2H; m) ; 2.12 (3H s); 2.15 (3H; s); 3.80 (3H; s); 4.56 (2H; t; J = 4.8 Hz) 4.85 (2H; t; J = 4.8 Hz); 6.80 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 6.83 (ÍH d; J = 8.1 Hz); 6.88 (ÍH; d; J = 2.1 Hz); 7.03 (ÍH; t; J 8.1 Hz); 7.41 (ÍH; d; J = 8.1 Hz). EM Cale: 487; encontrado: 488 (M+H). Ejemplo 76 Acetato de 2-{2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -7- [ (ÍE) -1-propilbut-l-en-l-il] -1H-bencimidazol-1-il }etilo y acetato de 2- { 2- [ ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -7- [ (1Z) -1-propilbut-l-en-l-il] -1H-bencimidazoi-1-il } etilo Una solución de acetato de 2- [2- [ ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -7- ( 1-hidroxi-l-propilbutil) -1H-bencimidazol-1-il] etilo (50 mg; 0.10 ramoles) y trietilsilano (1 ml) en dietiléter (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió en un gel de sílice para dar 11 mg (0.023 mmoles; 23%) del compuesto de título. XH RMN (CDC13) d: 0.92 (6H; t; J = 7; 5 Hz); 1.28-1.49 (4H; m) ; 1.78-1.91 (2H; m) ; 2.08 (3H; s); 2.17 (3H; s); 3.79 (3H; s) ; 4.20-4.41 (4H; m) ; 5.57 (0.8H; t; J = 7.2 Hz) ; 5.65 (0.2H; t; J = 7.2 Hz) ; 6.75 (ÍH; d; J = 7.2 Hz) ; 6.80 (ÍH; d; J = 2.1 Hz) ; 6.89 (ÍH; d; J = 2.1 Hz) ; 7.04 (ÍH; t; J = 7.2 Hz) ; 7.41 (ÍH; d; J = 7.2 Hz) . EM Cale : 469; encontrado: 470 (M+H) . Ejeraplo 77 N- (4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -4-cloro-7- (1-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina 7- ( 1-etil-l-hidroxipropil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una solución de bromuro de etilmagnesio (solución 3M en dietiléter; 32 ml, 96 mmoles) se agregó lentamente a una suspensión de 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (5.00 g; 24.2 inmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a 40°C. La reacción se extinguió con agua y ÍN HCl, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó con etanol/dietiléter para dar el compuesto del título como cristales incoloros (3,39 g; 70%) . P.f. 199-201°C. ?H RMN (CDC13) d: 0.90 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.90-2.20 (m; 5H) ; 3.84 (s; 3H) ; 6.90-7.05 (ra; 3H) ; 9.10-9.30 (m; ÍH) . EM Cale : 234; encontrado: 235 (M+H) . 7- (1-Etilpropil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una mezcla de 7- (1-etil-l-hidroxipropil) -1-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (6.00 g; 25.6 mmoles) y 6N HCl (20 ml) en etanol (100 ml) se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de carbonato de potasio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo pálido que se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional. EM Cale : 216; encontrado: 217 (M+H) . El material en bruto se disolvió en etanol (150 ml) . Esta solución se trató con paladio carbono al 10% (50% húmedo; 1.00 g) ; se purgó con hidrógeno, y se agitó bajo 5 atm hidrógeno durante 7 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cristalizó del etanol/dietiléter para dar el compuesto del título como cristales incoloros (3.02 g; 54%) . P.f. 130-132°C.
XH RMN (CDCI3) d: 0.82 (t; J = 6.6 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.65 (s; 3H) ; 6.85-6.98 (m; 2H) ; 7.00-7.10 (m; ÍH) ; 10.2-10.5 (m; ÍH) . EM Cale : 218; encontrado: 219 (M+H) . 4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 2,2 ' -Azobisisobutironitrilo (AIBN) (94 mg; 0.57 mmoles) sé agregó a una mezcla de 7- (l-etilpropil) -1-metil- 1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (2.90 g; 13.3 mmoles) y N-clorosuccínimida (1.95 g, 14.6 mmoles) en tetracloruro de carbono (250 ml) . La mezcla se agitó a 70°C durante 2 días.
La reacción se concentró al vacío, se extrajo con acetato de etilo y s¡e lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se cristalizó del etanol/iso-propilalcohol para dar el compuesto del título como cristales incoloros (2.28 g; 68%). P.f. 165-166°C. 1H RMN (CDCI3) d: 0.81 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 3.10-3.20 (m; ÍH) ; 3.64 (s; 3H) ; 6.87 (d; J = 8.7 Hz; ljH) ; 7.03 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) ; 8.55 (s; ÍH) . EM Cale: 251; encontrado: 252 (M+H). 2, 4-dicloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol Una mezcla de 4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1.17 g; 4.63 mmoles) en oxicloruro fosforoso (28 g) se agitó a 90°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo fue sometido a una cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 10:1-1:1) y se cristalizó con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título como cristales incoloros (1.03 g; 82%). P.f. 94-95 °C. 1H RMN (CDC13) d: 0.82 (t; J = 7.5 Hz; 6H); 1.60-1.90 (m; 4H) ; 3.20-3.30 (m; ÍH) ; 4.01 (s; 3H) ; 7.05 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.26 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale,: 270; encontrado: 271 (M+H). N- ( 4-Bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -4-cloro-7- (1-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina Una mezcla de 2 , 4-dicloro-7- ( l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol (140 mg; 0.52 mmoles), 4-bromo-2-metoxi-6-metilanilina (335 mg; 1.55 mmoles) y l-metil-2-pirolidona (5 gotas) se agitó a 130°C durante 2 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se disolvió en acetato de etilo/agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar un aceite castaño. El aceite fue sometido a una cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 10:1-1:1) y cristalizado con isopropanol para producir el compuesto del título como cristales incoloros (115 mg; 49%). P.f. 218-220°C. ?H RMN (CDC13) d: 0.83 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 2.15 (s; 3H) ; 3.10-3.25 (m; ÍH) ; 3.76 (s; 3H) ; 3.79 (s; 3H) ; 6.08 (s; ÍH) ; 6.86 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 6.91 (s; ÍH) ; 7.03 (s; ÍH) ; 7.10-7.20 (m; ÍH) . EM Cale: 449; encontrado: 450 (M+H). Los ejemplos 78 - 98 fueron preparados con un método similar al descrito en el Ejemplo 77. Ejemplo 78 4-cloro-N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 219-221°C. XH RMN (CDCI3) d: 0.83 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 2.16 (s; 3H) ; 3.10-3.20 (m; ÍH) ; 3.75 (s; 3H) ; 3.79 (s; 3H); 6.07 (s; ÍH) ; 6.77 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 6.80-6.90 (m; 2H) ; 7.05-7.20 (m; ÍH) . EM Cale: 405; encontrado: 406 (M+H).
Ejemplo 79 4-cloro-N- [2, 6-dicloro-4- (trifluorometoxi) fenil] -7-(l-etilpropil) - 1-met i l-lH-bencimidazol-2 -amina P.f. 147-149 °C. XH RMN (CDC13) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 3.10-3.20 (m; ÍH); 3.87 (s; 3H) ; 6.75-6.90 (m; ÍH) ; 6.98 (d; J = 8.4 Hz; ÍH); 7.20-7.45 (m; 2H) ; 8.30-8.40 (m; ÍH) . EM Cale: 479; encontrado: 480 (M+H) . Ejemplo 80 4-cloro-N- (2, 4-diclorofenil) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 130-132°C. X RMN (CDCI3) d: 0.84 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.84 (s; 3H) ; 6.72 (s; ÍH) ; 6.96 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.21 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.29 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.41 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 8.09 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 395; encontrado: 396 (M+H). Ejemplo 81 4-Cloro-N- [4-cloro-2- (trifluorometoxi) fenil] -7- (1-etilpropil) -1-met i l-lH-bencimidazol-2 -amina P.f. 126-128°C. XH RMN (CDC13) d: 0.84 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 3.15-3.30 (m; ÍH) ; 3.87 (s; 3H) ; 6.81 (s; ÍH) ; 6.98 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.20-7.40 (m; 3H) ; 8.30-8.40 (m; ÍH) . ?M Cale : 445; encontrado: 446 (M+H) . Ejemplo 82 N- (4-Bromo-2, 6-dimetilf enil) -4-cloro-7- (1-etilpropil) -1-met il-lH-benc imi dazol-2-ami na P.f. 247-249 °C.
XH RMN (CDC13) d 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.55-1.80 (m, 4H) , 2.17 (s, 6H) , 3.00-3.20 (m, ÍH) , 3.40-3.65 (m, 3H) , 5.90-6.00 (m, ÍH) , 6.70-6.90 (m, 2H) , 7.00-7.20 (m, ÍH) , 7.20-7.30 (m, ÍH) . EM Cale : 434; encontrado: 435 (M+H) . Ejemplo 83 4-cloro-N- (4-cloro-2, 6-dimetilfenil) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 247-249°C. XH RMN (CDCI3) d: 0.82 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.55-1.80 (m; 4H) ; 2.18 (s; 6H) ; 3.00-3.20 (ra; ÍH) ; 3.40-3.65 (m; 3H) ; 5.90-:6.00 (m; ÍH) ; 6.70-6.90 (m; 2H) ; 7.05-7.20 (m; 2H) . EM Cale: 389; encontrado: 390 (M+H). Ejeraplo 84 !N- (2-Bromo-4-clorofenil) -4-cloro-7- (l-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 136-138 °C XH RMN (CDCI3) d: 0.84 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.84 (s; 3H) ; 6.81 (s; ÍH) ; 6.96 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.21 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.32 (dd; J = 8.4; 2.4 Hz; ÍH) ; 7.56 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 8.06 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) . EM Cale : 440; encontrado: 441 (M+H) . Ejemplo 85 N- (4-Bromo-2-clorofenil) -4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 127-129°C. XH RMN (CDCI3) d: 0.84 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60- 1.85 (m; 4H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.85 (s; 3H) ; 6.80 (s; ÍH) ; 6.96 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.22 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.42 (dd; J = 8.8; 2.4 Hz; ÍH) ; 7.55 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 8.03 (d; J = 8.8 Hz, ÍH) . EM Cale : 440; encontrado: 441 (M+H) . Ejeraplo 86 N- (2-Bromo-4-metilfenil) -4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-met il-lH-benc imi dazol-2- ami na P.f. 174-176 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.84 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60 1.85 (m; 4H) ; 2.30 (s; 3H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.80 (s; 3H) 6.74 (s; ÍH) ; 6.94 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.10-7.15 (m; ÍH) 7.20 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.38 (d; J = 1.2 Hz; ÍH) ; 7.77 (d J = 8.4 Hz; ÍH) . ;EM Cale : 420; encontrado: 421 (M+H) . Ejemplo 87 ,4-cloro-N- [2-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil] -7- (1-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 122-123 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.84 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.87 (s; 3H) ; 6.81 (s; ÍH) ; 6.96 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.21 (d; J = 8.4 Hz; 2H) ; 7.31 (s; ÍH) ; 8.21 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale : 445; encontrado: 446 (M+H) . Ejeraplo 88 N5- [4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazo1-2-il] -N2, N2, 4-trimetilpiridin-2 , 5-diamina P.f. 224-226°C. XH RMN (CDC13) d: 0.82 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 2.26 (s; 3H) ; 3.00-3.20 (m; ÍH) ; 3.07 (s; 6H) ; 3.59 (s; 3H); 5.90 (s; ÍH) ; 6.41 (s; ÍH) ; 6.87 (d; J = 8.4 Hz; ÍH); 7.15 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.91 (s; ÍH) . EM Cale: 385; encontrado: 386 (M+H). Ejeraplo 89 N- (4-Brorao-2-metoxi-6-metilfenil) -4-cloro-l-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina P.f. 210-211°C. XH RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.15- 1.35 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.15 (s; 3H) ; 3.25-3.40 (m; ÍH) ; 3.75 (s; 3H) ; 3.79 (s; 3H) ; 6.07 (s; ÍH) ; 6.85-6.95 (m; 2H) ; 7.00-7.20 (m; 2H) . EM Cale : 477; encontrado: 478 (M+H) . Ejeraplo 90 4-cloro-N- ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -1-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina P.f. 204-206 °C. XH RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J = 7.2 Hz; 6H); 1.10-1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.75 (m; 4H) ; 2.15 (s; 3H) ; 3.25-3.40 (m; ÍH) ; 3.75 (s; 3H) ; 3.79 (s; 3H) ; 6.08 (s; ÍH) ; 6.77 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 6.80-6.90 (m; 2H) ; 7.10 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 433; encontrado: 434 (M+H). Ejemplo 91 4-cloro-N- (2, 4-diclorofenil) -l-metil-7- (1-propilbutíl) -lH-bencimidazol-2-araina P.f. 146-148 °C.
XH RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.10-1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.80 (m; 4H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.84 (s; 3H) ; 6.79 (s; ÍH) ; 6.97 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.21 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.29 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.41 (d; J = 2.4 Hz. ÍH) ; 8.09 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale,: 423; encontrado: 424 (M+H). Ejemplo 92 N- (2-Bromo-4-clorofenil) -4-cloro-1-meti1-7- ( 1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina P.f. 145-147°C. X RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.10-1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.80 (m; 4H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.84 (s; 3H) ; 6.80 (s; ÍH) ; 7.00 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.20 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.31 (dd; J = 8.7; 2.4 Hz; ÍH) ; 7.55 (d; J = 2.4 Hz. ÍH) ; 8.04 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) . EM Cale: 469; encontrado: 470 (M+H). Ejemplo 93 N- (4-Bromo-2-clorofenil ) -4-cloro-l-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazoi-2-amina P.f. 145-147°C. XH RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.10- 1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.80 (m; 4H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.84 (s; 3H) ; 6.79 (s; ÍH) ; 7.00 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.21 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.41 (dd; J = 9.0; 2.4 Hz; ÍH) ; 7.54 (d; J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.03 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) . EM Cale : 469; encontrado: 470 (M+H) . Ejemplo 94 4-cloro-N- [4-cloro-2- (trifluorometoxi) fenil] -1-metil-7- ( 1-propilbutil) -lH-bencimidazoi-2-amina P.f. 130-132 °C. ?H RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.10-1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.80 (ra; 4H) ; 3.30-3.40 (m; ÍH) ; 3.81 (s; 3H) ; 6.56 (s; ÍH) ; 6.97 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.20 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.25-7.30 (m; 2H) ; 8.00-8.20 (m; ÍH) .
EM Cale : 473; encontrado: 474 (M+H) . Ejeraplo 95 4-cloro-N- [2-cloro-4- (trifluorometil) fenil] -7- (1-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 128-129°C. XH RMN (CDC13) d: 0.84 (6 H; t; J=7.4 Hz) 1.65 -1.88 (4 H; m) ; 3.14 - 3.27 (1 H; m) ; 3.88 (3 H; s) ; 6.94 -7.04 (2 H; m) ; 7.20 - 7.28 (1 H; m) ; 7.55 (1 H; dd; J=8.8; 1.9 Hz) ; 7.66 (1 H; d; J=l .9 Hz) ; 8.20 (1 H; d; J=9.9 Hz) . EM Cale : 429; encontrado: 430 (M+H) . Ejemplo 96 4-Bromo-N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 198-199°C, XH RMN (CDCI3) d: 0.83 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.17 (s; 3H) ; 3.15 (m; ÍH) ; 3.72 (s; 3H) ; 3.78 (s; 3H) ; 6.11 (bs; ÍH) ; 6.77 (s; ÍH) ; 6.81 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 6.87 (s; ÍH) ; 7.20-7.30 (m; ÍH) . EM Cale: 449; encontrado: 450 (M+H). Ejemplo 97 4-cloro-2- (2, 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol Una solución de 2, 4-dicloro-7- ( l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol (5.5 g; 20.2 mmoles), 2 , 4-dicloro-6-raetilfenol (10 g; 56.5 ramoles) y carbonato de potasio (8.4 g; 60.8 mmoles) en N, N-dimetilformamida (55 ml) se calentó a 100°C por 9 horas. A la mezcla se le agregaron 2, 4-dicloro-6-metilfenol (5 g; 28.3 mmoles) y carbonato de potasio (4.2g; 30,4 mmoles) y se calentó a 100°C durante 16 horas. Se agregaron 2, 4-dicloro-6-metilfenol (5 g, 28.3 mmoles) y carbonato de potasio (4.2 g; 30.4 mmoles) adicionales y fueron calentados a 100°C durante 9 horas. Después de ser enfriada, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con elución de gel de NH sílice de 12.5% acetato de etilo/n-hexano. Los sólidos resultantes fueron recristalizados con acetato de etilo/n-hexano al 10% para dar 5.3 g (64%) de compuesto del título como un cristal incoloro. P.f. 155-157°C. 1IX RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J =7.2 Hz; 6H) ; 1.64-1.86 (m; 4H) ; 2.31 (s; 3H) ; 3.17-3.28 (m; ÍH) ; 3.99 (s; 3H) ; 6.93 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.14 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.20 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.31 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 410; encontrado: 411 (M+H). Los Ejemplos 98 - 99 fueron preparados con un método similar al descrito en el Ejemplo 97. Ejemplo 98 4-cloro-2- (2, 4-diclorof enoxi ) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol ,P.f. XH RMN (CDCI3) d: 0.84 (6H; t; J=7.3 Hz) 1.63 - 1.88 (4H; m) 3.16-3.28 (ÍH; m) ; 3.97 (3 H; s); 6.96 (1 H; d; J=8.2 Hz) ; 7.18 (1 H; d; J=8.2 Hz) ; 7.32 (1 H; dd; J=8.8; 2.5 Hz) ; 7.47 (1 H; d; J=2.5 Hz) ; 7.74 (1 H; d; J=8.8 Hz) . EM Cale : 396; encontrado: 397 (M+H) . Ejemplo 99 4-cloro-7- (l-etilpropil) -2- (mesitiloxi) -1-metil-lH-bencimidaz XH RMN (CDC13) d: 0.87 (6 H; t; J=7.4 Hz); 1.65 -1.87 (4 H; m) ; 2.17 (6 H; s); 2.30 (3 H; s); 3.17 - 3.29 (1 H; m) ; 3.97 (3 H; s); 6.87 - 6.95 (3 H; m) ; 7.12 (1 H; d; J=8.2 Hz) . EM Cale: 370; encontrado: 371 (M+H) . Ejemplo 100 N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (l-etilpropil) -4-metoxi-l-metil-lH-bencimidazol-2-amina 7- (1-Etilpropil) -4-metoxi-l-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una solución de 4-bromo-7- ( l-etilpropil) -1-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (250 mg; 0.841 mmoles), yoduro de cuproso anhidro (192 mg; 1.01 mraoles) y metóxido de sodio en metanol al 28% (5.2 ml) en N, N-dimetilformamida (5 ml) se calentó a 100°C durante lh. Después de ser enfriada, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (190 mg; 0.765 mmoles, 91%). X RMN(CDC13) d: 0.81 (6H; t; J = 7.5 Hz); 1.65- 1.80(4H; m) ; 3.05-3.15 (ÍH; m) ; 3.63 (3H; s); 3.90(3H; s); 6.63 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 6.85(1H; d; J = 8.4 Hz); 8.39(1H; br) . EM Cale: 248; encontrado: 249(M+H). 2-cloro-7- (l-etilpropil) -4-metoxi-l-metil-lH-bencimidazol Una mezcla de 7- (l-etilpropil) -4-metoxi-l-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (190 mg; 0.765 mmoles) en oxicloruro fosforoso (2.14 ml ) se agitó a 110°C durante 6 hs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 10:1-1:1) y cristalizado con acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título como cristales incoloros (123 mg; 60%) . EM Cale : 266; encontrado: 267 (M+H) . N- ( 4 -cloro-2 -metoxi -6-met ilfenil) -7- ( l-etilpropil) - 4-metoxi-l-metil-lH-bencimidazol-2-amina Una mezcla de 2-cloro-7- ( l-etilpropil) -4-metoxi-l-metil-lH-bencimidazol (120 mg; 0.450 mmoles), 4-cloro-2-metoxi-6-metilanilina (231 mg; 1.35 mmoles) y l-metil-2-pirolidona (0.5 ml) se agitó a 130°C durante 2 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 10:1-1:1) y se cristalizó con alcohol isopropílico para dar el compuesto del título como cristales incoloros (100 mg, 55%) . P.f. 188-189 °C. X RMN (CDC13) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60- 1.80 (m; 4H) ; 2.08 (s; 3H) ; 3.10-3.20 (m; ÍH) ; 3.79 (s; 3H) ; 3.82 (s; 3H) ; 3.90 (s; 3H) ; 5.89 (m; ÍH) ; 6.61 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) ; 6.75 (d; J = 1.8 Hz; ÍH) ; 6.83 (d; J = 1.8 Hz; ÍH) ; 6.86 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) . EM Cale : 401; encontrado: 402 (M+H) .
Ej emplo 101 N- ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilf enil ) -7- ( l-etilpropil ) 1 , 4 -dimet il-lH-bencimidazol-2 -amina 7- ( 1-Etilpropil ) -1 , 4-dimetil-l , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una solución de 4-bromo-7- ( l-etilpropil) -1-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (250 mg; 0.84 mmoles), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (194 mg; 0.168 mmoles), tetrametilestaño (1.16 ml; 8.4 mmoles) en triamida hexametilfosfórica (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 hs . Después de ser enfriada, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 90:10 - 50:50) para dar el compuesto del título (111 mg; 0.48 mmoles, 57%). XH RMN(CDC13) d: 0.82 (6H; t; J=7.5 Hz); 1.55-1.80(4H; m) ; 2.38 (3H; s); 3.10-3.20 (ÍH; m) ; 3.65 (3H; s); 6.84 (ÍH; d; J=8.4 Hz); 6.87 (ÍH; d; J=8.4 Hz) ; 10.15(1H; br) .
EM Cale: 232; encontrado: 233 (M+H) . 2-cloro-7- (l-etilpropil) -1 , 4-dimetil-lH-bencimidazol Una mezcla de 7- ( l-etilpropil) -1, 4-dimetil-l , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (105 mg; 0.452 mmoles) en oxicloruro fosforoso (1.23 ml) se agitó a 110°C durante 3 hs.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 10:1-1:1) y cristalizado con acetato dé etilo/n-hexano para dar el compuesto del título como cristales incoloros (100 mg, 88%). ,EM Cale: 250; encontrado: 251 (M+H). N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (l-etilpropil) -1 , 4-dimetil-lH-bencimidazol-2-amina 'Una mezcla de 2-cloro-7- (l-etilpropil) -1, 4-dimetil-lH-bencimidazol (100 mg; 0.399 mmoles), 4-cloro-2-metoxi-6-metilanilina (205 mg; 1.20 mmoles) y l-metil-2-pirolidona (0.2 ml) se agitó a 120°C durante 2 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=10 : 1-1 : 1) y se cristalizó con alcohol isopropílico para dar el compuesto de título como cristales incoloros (53 mg, 34%). P.f. 201-202°C. XH RMN (CDC13) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.11 (s; 3H) ; 2.45 (s; 3H) ; 3.10-3.20 (m; ÍH) ; 3.78 (s; 3H) ; 3.81 (s; 3H) ; 6.00 (m; ÍH) ; 6.78 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 6.80-6.95 (m; 3H) . EM Cale: 385; encontrado: 386 (M+H). Ejemplo 102 [4-cloro-2- [ ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -7- ( l-etilpropil) -lH-bencimidazol-1-il] acetato de isopropilo 2, 3-diaminobenzoato de metilo A una suspensión de 2-amino-metil 3-nitrobenzoato (15 g; 76.5 mmoles) en metanol (800 ml) se le agregaron paladio en carbono al 10% (50% húmedo; 6.5 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El sólido residual se cristalizó con diisopropiléter-hexano para dar 11.57 g (69.6 mmoles; 91.0%) de compuesto del título como forma de agujas amarillo oscuro. H RMN (CDC13) d: 3.33 (2H; br s); 3.07 (3H; s); 5.56 (2H; br s); 6.60 (ÍH; dd; J = 8.1; 7.5 Hz); 6.85 (ÍH; dd; J = 7.5; 1.5 Hz); 7.47 (ÍH; dd; J = 8.1; 1.5 Hz), EM Cale: 166; Encontrado: 167 (M+H). 2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de Metilo A una solución de 2 , 3-diaminobenzoato de metilo (10.5 g; 63.2 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml ) se le agregaron N, N ' -carbonildiimidazol (10.2 g; 63.2 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 60 horas. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar 10.2 g (53.1 mmoles; 84.0%) de compuesto del título como un cristal incoloro. -lR RMN (DMSO-d6) d: 3.87 (3H; s); 7.03 (ÍH; dd; J = 8.1; 7.5 Hz); 6.85 (ÍH; dd; J = 7.5; 1.2 Hz); 7.48 (ÍH; dd; J = 8.1; 1.2 Hz); 10.82 (2H; br s). EM Cale: 192; encontrado: 193 (M+H) . 4- (1-etil-l-hidroxipropil) -1, 3-dihidro-2H-bencimida^ol-2-ona A una suspensión de 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (513 mg; 2.67 mmoles) en tetrahidrófurano (5 ml) se le agregó una solución 3M de bromuro de etilraagnesio en dietiléter (3.6 ml; 10.7 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a reflujo durante 20 horas. Se agregó una solución 3M de bromuro etilmagnesio en dietiléter (5.3 ml; 16.0 mmoles) seguido de calentamiento a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción fue acidificada con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con diisopropiléter para dar 440 mg (2.00 mmoles; 74.8%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 0.83 (6H; t; J = 7.5 Hz); 1.76-1.98 (4H; m) ; 2.19 (ÍH; br s); 6.72 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 6.92-7.02 (2H; m) ; 9.16 (ÍH; br s); 9.44 (ÍH; br s), EM Cale: 220; encontrado: 203 (M-H20+H) . 4- [ (ÍE) -1-Etilprop-l-en-l-il] -1, 3-dihidro-2H-benciraidazol-2-ona y 4- [ ( 1Z ) -1-Etilprop-l-en-l-il] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona A una solución de 4- ( 1-etil-l-hidroxipropil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (410 mg; 1.86 mmoles) en etanol (6 ml) se le agregaron ácido clorhídrico 6N (1.2 ml), y la mezcla se agitó a 75°C durante 2 horas. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo (X2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (Xl) y solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio, se pasó por gel de sílice y se concentró al vacío para dar 364 mg (1.80 mmoles; 96.8%) de compuesto del título como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CDC13) d: 0.95 (3H; t; J = 7.5 Hz); 1.49 (0.75H; d; J = 6.9 Hz); 1.84 (2.25H; d; J = 6.9 Hz); 2.36 (0.5H; q; J = 7.5 Hz); 2.50 (1.5H; q; J = 7.5 Hz); 5.62-5.75 (ÍH; m) ; 6.82-7.08 (3H; m) ; 8.29 (0.25H; s); 8.42 (0.75H; s); 9.30 (ÍH; s) . EM Cale: 202; encontrado: 203 (M+H). 4- (1-Etilpropil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona A una suspensión de una mezcla de 4-[(lE)-l-etilprop-1-en-l-il] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y 4- [ (1Z) -1-etilprop-l-en-l-il] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (329 mg; 1.63 mmoles) y formiato amónico (820 mg; 13.0 mmoles) eh etanol (3 ml) se le agregaron paladio en carbono al 10% (50% húmedo; 120 mg) , y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo (XI) . La capa orgánica se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 354 mg (>99%) de compuesto del título como un sólido incoloro . 1H RMN (CDCI3) d: 0.80 (6H; t; J = 7.2 Hz); 1.57-1.82 (4H; m) ; 2.50-2.62 (ÍH; ra) ; 6.88 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 6.92 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 7.03 (ÍH; t; J = 7.8 Hz) ; 9.44 (ÍH; s) ; 9.54 (ÍH; s) . EM Cale: 204; encontrado: 205 (M+H). 4- (l-etilpropil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol- 1-carboxilato de ter-butilo A una suspensión de 4- ( l-etilpropil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (7.25 g; 35.5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le agregaron N, N-dimetilaminopiridina (4.34 g; 35.5 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (8.16 ml; 35.5 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (X2). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (X2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente de acetato de etilo/hexano 5-40% para dar 7.87 g (25.9 mmoles; 72.8%) de compuesto del título como un sólido incoloro. ^H RMN (CDC13) d: 0.79 (6H; t ; J = 7.4 Hz); 1.55- 1.83 (4H; m) ; 1.68 (9H; s); 2.40-2.60 (ÍH; m) ; 6.97 (ÍH; d; J = 8.0 Hz); 7.09 (ÍH; t; J = 8.0 Hz); 7.65 (ÍH; d; J = 8.0 Hz) ; 8.93 (ÍH; s) . 4- (l-etilpropil) -3- (2-isopropoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-carboxilato de ter-butilo A una suspensión de 4- (l-etilpropil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-1-carboxilato de ter-butilo (7.70 g; 25.3 mmoles) en N, N-dimetilformamida (50 ml) se le agregaron carbonato de potasio (3.84 g; 27.8 mmoles) y bromoacetato de isopropilo (3.60 ml ; 27.8 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con una solución de cloruro de sodio '(X2) y solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio ^ se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente 5-20% de acetato de etilo/hexano para dar 8.95 g (22.1 mmoles; 87.5%) de compuesto del título como un aceite incoloro. ?H RMN (CDC13) d: 0.82 (6H; t; J = 7.5 Hz); 1.26 (6H; d; J. = 6.3 Hz); 1.53-1.76 (4H; m) ; 1.67 (9H; s); 2.57-2.68 (ÍH; m) ; 4.80 (2H; s); 5.02-5.14 (ÍH; m) ; 7.03 (ÍH; dd; J = 8.1; 1.5 Hz); 7.11 (ÍH; t; J = 8.1 Hz); 7.79 (ÍH; dd; J = 8.1; 1.5 Hz) . [7- (l-etilpropil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-1-il] acetato de Isopropilo A una solución de 4- ( l-etilpropil) -3- (2-isopropoxi-2-oxoetil) -2-OXO-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-carboxilato de ter-butilo (8.95 g; 22.1 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se le agregó a una solución 4N de bicarbonato en acetato de etilo (20 ml) , y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente acetato de etilo/hexano 5-20%. El sólido residual se lavó cpn hexano para dar 5.76 g (18.9 mmoles; 85.6%) de compuesto del título como un sólido incoloro. XH RMN (CDC13) d: 0.81 (6H; t; J = 7.5 Hz); 1.26 (6H; d; J = 6.3 Hz); 1.55-1.79 (4H; m) ; 2.62-2.73 (ÍH; m) ; 4.82 (2H; s); 5.05-5.15 (ÍH; m) ; 6.90-6.94 (2H; m) ; 7.04 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) ; 9.12 (ÍH; s) . EM Cale: 304; encontrado: 305 (M+H). [4-cloro-7- (l-etilpropil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benciraidazol-1-il] acetato de Isopropilo A una solución de [7- ( l-etilpropil ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-1-il] acetato de isopropilo (5.29 g; 17.4 mmoles) en tetracloruro de carbono (350 ml) se le agregaron N-succinclorimida (2.55 g; 19.1 mmoles) y 2,2'-azobisisokjutironitrilo (86 mg; 0.522 mmoles), y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y extraída con diclorometano (X2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (XI) y solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente acetato de etilo/hexano 10-50% para dar 3.83 g (11.3 mmoles; 65.0%) de compuesto del título como un sólido incoloro. XH RMN (CDC13) d: 0.83 (6H; t; J = 7.5 Hz); 1.27 (6H; d; J = 6.3 Hz); 1.57-1.78 (4H; m) ; 2.59-2.68 (ÍH; m) ; 4.80 (2H; s); 5.02-5.14 (ÍH; m) ; 6.86 (ÍH; d; J = 8.7 Hz); 7.04 (ÍH; 'd; J = 8.7 Hz); 8.67 (ÍH; s). EM Cale: 338; encontrado: 339 (M+H). [2, 4-dicloro-7- (l-etilpropil) -lH-bencimidazol-1-il] acetato de Isopropilo Una mezcla de [4-cloro-7- ( l-etilpropil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-1-il] acetato de isopropilo (3.73 g; 11.0 mmoles) y oxicloruro de fósforo (20 ml) se agitó a 100°C durante 48 horas. Después de enfriar, el oxicloruro de fósforo se evaporó al vacío. El residuo se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo (X2). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente de acetato de etilo/hexano 5-15% para dar 3.82 g (10.7 mmoles; 97.2%) de compuesto del título como un aceite . ?H RMN (CDCI3) d: 0.81 (6H; t; J = 7.5 Hz) ; 1.28 (6H; d; J = 6.3 Hz); 1.62-1.83 (4H; m) ; 2.72-2.82 (ÍH; m) ; 5.06-5.21 (ÍH; m) ; 5.08 (2H; s); 7.05 (ÍH; d; J = 8.0 Hz); 7.28 (ÍH; d; J = 8.0 Hz) EM Cale: 356; 358; encontrado: 357, 359 (M+H). [4-cloro-2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -7- ( l-etilpropil) -lH-bencimidazol-1-il] acetato de Isopropilo Una mezcla de [2, -dicloro-7- (l-etilpropil) -1H-bencimidazol-1-il] acetato de isopropilo (1.60 g; 4.48 mmoles), (4-cloro-2-metoxi-6-metil) anilina (3.18 g; 18.6 mmoles) y N-metil-2-pirrolidinona (1 ml) se agitó a 110°C durante 4.5 días. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo (XI) . La capa orgánica se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo Con una mezcla de gradiente acetato de etilo/hexano 5-20%. El sólido residual se lavó con acetato de etilo/diisopropiléter y n-hexano para dar 1.18 g (2.40 mmoles; 53.5%) de compuesto del título como un sólido incoloro. El se filtró se purificó por HPLC preparativa para dar 204 mg (0.414 mmoles; 9.2%) de compuesto del título como un sólido.
P.f. 205-207°C. XH RMN (CDC13) d: 0.82 (6H; t; J = 7.4 Hz) ; 1.30 (6H; d; J = 6.3 Hz) ; 1.58-1.81 (4H; m) ; 2.11 (3H; s) ; 2.80-2.92 (ÍH; m) ; 3.83 (3H; s) ; 4.89 (2H; s) ; 5.09-5.20 (ÍH; m) ; 6.56 (ÍH; s) ; 6.78 (ÍH; s) ; 6.87 (ÍH; d; J = 7.6 Hz) ; 6.87 (ÍH. s) ; 7.14 (ÍH; d; J = 7.6 Hz) . EM Cale : 491; 493; encontrado: 492; 494 (M+H) . Ejemplo 103 2- [4-cloro-2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -7- ( l-etilpropil) -lH-bencimidazol-1-il ] etanol A una solución de [4-cloro-2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -7- (l-etilpropil) -lH-bencimidazol-1-il] acetato de isopropilo (453 mg; 0.920 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se le agregaron tetrahidroborato de litio (60 mg; 2.76 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (X2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (XI), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El sólido residual fue recristalizado con acetato de etilo/n-hexano para dar 250 mg (0.573 mmoles; 62.3%) de compuesto del título como un cristal incoloro. El se filtrado se concentró al vacío, y el sólido residual fue recristalizado con acetato de etilo-hexano para dar 91 mg (0.209 mmoles; 22.7%) de compuesto del título como un cristal incoloro. XH RMN (CDC13) d: 0.85 (6H; t; J = 7.2 Hz) ; 1.65-1.83 (4H; m) ; 2.16 (3H; s); 2.45-2.60 (ÍH; br) ; 2.79-2.87 (ÍH; m) ; 3.76 (3H; s); 4.14 (2H; t; J = 4.5 Hz); 4.43 (2H; t; J = 4.5 Hz); 6.76 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 6.83 (ÍH; d; J = 7.8 Hz) . 6.87 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 6.99 (ÍH; d; J = 7.8 Hz); 7.50-7.70 (ÍH; br) . EM Cale: 435; 437; encontrado: 436; 438 (M+H). Ejemplo 104 Ácido [4-cloro-2-[ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -7- (l-etilpropil) -lH-bencimidazol-1-il] acético A una solución de 2- [4-cloro-2- [ (4-cloro-2-metoxi- 6-metilfenil) amino] -7- (l-etilpropil) -lH-bencimidazol-1-il] etanol (861 mg; 1.75 mmoles) en metanol (5 ml) se le agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (1.5 ml) , y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por neutralización con ácido clorhídrico 6N . La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en metanol. El precipitado se extrajo por filtración, y el filtrado se concentró al vacío para dar 781 mg (1.73 mmoles; 99.1%) del compuesto del título como un amorfo. XH RMN (CDC13) d: 0.76 (6H; t; J = 7.2 Hz); 1.52-1.73 (4H; ra) ; 2.07 (3H; s); 3.06-3.15 (ÍH; m) ; 3.76 (3H; s); 4.77 (2H; s); 6.77 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 6.93-6.99 (3H; m) ; 64 (ÍH; s) . EM Cale: 449; 451; encontrado: 450, 452 (M+H). Ejemplo 105 l-{4-cloro-2-[( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-il } -2 , 2-dimetilpropan-1-ona 7-cloro-3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-ÍH-bencimidazoi-4-carboxilato de metilo Una solución de 3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (500 mg; 2.42 mmoles), N-succinclorimida (355 mg; 2.66 mmoles) y 2,2'-azobis (isobutironitrilo) (20 mg; 0.12 mmoles) en tetracloruro de carbono (40 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El resultado se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Al residuo le fue realizada una cromatografía en gel de sílice para dar 167 mg (0.07 mmoles; 29%) del compuesto del título. X RMN (CDC13) d: 3.57 (3H; s); 3.95 (3H; s); 7.07 (ÍH; d; J = 8.4 Hz); 7.50 (ÍH; d; J = 8.4 Hz) ; 8.03 (ÍH; br) . EM Cale: 240; encontrado: 241 (M+H). 2 , 4-dicloro-l-metil-lH-bencimidazol-7-carboxilato de metilo 7 -cloro-3-meti1-2 -oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimida zoi-4-carboxilato de metilo (150 mg; 0.63 mmoles) se disolvió en 3 ml de oxicloruro fosforoso y calentado a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vació en hielo triturado, y se agitó durante 1 h. El resultante se diluyó en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Lo obtenido (147 mg; 90%) se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional. EM Cale : 257; encontrado: 258 (M+H). 4-cloro-2-[ ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-7-carboxilato de metilo Una mezcla de 2, 4-dicloro-l-metil-lH-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (100 mg; 0.39 mmoles) y 4-cloro-2-metoxi-6-metilanilina (200 rag; 1.17 mmoles) se agitó durante la noche a 130°C. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 68 mg (0.17 mmoles; 44%) del compuesto del título . XH RMN (CDC13) d: 2.19 (3H; s) ; 3.74 (3H; s); 3.80 (3H; s); 3.95 (3H; s); 6.17 (ÍH; br) ; 6.76 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 6.88 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 7.14 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 7.53 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) . EM Cale : 393; encontrado: 394 (M+H) . l-{4-cloro-2-[ (4-cloro-2-metoxi-6-metil fenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-7-il } -2, 2-dimetilpropan-1-ona ;Una solución ter-butil litio en n-pentano (1.46 M; 0.5 ml) se agregó a una solución de 4-cloro-2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (100 mg; 0.23 mmoles) en dietiléter (5 ml) a -78°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) , se agitó a la temperatura ambiente durante 0.5 horas y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El resultado se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para dar 31 mg (0.073 mmoles; 32%) del compuesto del título. P.f. 249-250°C 1H RMN (CDC13) d: 1.37 (9H; s); 2.20 (3H; s); 3.37 (3H; s); 3.80 (3H; s); 6.10 (ÍH; br) ; 6.78 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 6.89 (ÍH; d; J = 1.8 Hz); 7.08 (ÍH; d; J = 8.1 Hz); 7.10 (ÍH; d; J = 8.1 Hz) . EM Cale : 419; encontrado: 420 (M+H) . Ejeraplo 106 3-{4-cloro-2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -1-meti1-lH-bencimidazo1-7-i1 } -2, 2 , 4 , 4-tetrametüpentan-3-ol Una solución de ter-butil litio en n-pentano (1.46 M, 0.5 ml) se agregó a una solución de 4-cloro-2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-?ftetilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (100 rag; 0.23 mmoles) en dietiléter (5 ml) a -78°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante 0.5 horas y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El resultado se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 5 mg (0.010 mmoles; ) del compuesto del título. P.f. 246-248°C. X RMN (CDC13) d: 1.12 (18H; s); 2.20 (3H; s); 3.67 (3H; s); 3.75 (3H; s); 6.76 (ÍH; s); 6.87 (ÍH; s); 7.09 (ÍH; d; J = 9.0 Hz); 7.21 (ÍH; d; J = 9.0 Hz). EM Cale : 477; encontrado: 478 (M+H) . Ejemplo 107 3-{4-cloro-2-[ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-il } -2 , 4-dimetilpentan-3-ol A una solución de 4-cloro-2- [ (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (200 mg; 0.50 mmoles) en dietiléter (3 ml) se le agregaron por gotas una solución de isopropilitio en pentano (solución 0.7 M, 5 ml) a unos -78°C, y se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con ácido clorhídrico 6N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por elución en HPLC preparativa con una mezcla de gradiente de acetonitrilo/agua 5-95% para dar el compuesto del título (153 mg, 68%) . P.f. 218-219°C. XH RMN (CDC13) d: 0.87 (d; J = 6.9 Hz; 6H) ; 0.93 (d; J = 6.9 Hz; 6H) ; 2.19 (s;3H); 2.31-2.43 (m; 2H) ; 3.77 (s;3H); 3.87 (s;3H); 6.76 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 6.79 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 6.88 (d; J = 2.1 Hz; ÍH); 7.08 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 449; encontrado: 450 (M+H). Ejeraplo 108 4-cloro-N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (1-isopropil-2-metilprop-1-en-1-il ) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina Una solución de 3- { 4-cloro-2- [ ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) araino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-il } -2 , 4-dimetilpentan-3-ol (75 mg; 0.17 mmoles) en ácido trifluoroacético (3 ml) se secó a 70°C durante 1 h. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por elución de HPLC preparativa con una mezcla de gradiente de acetonitrilo/agua 5-95% para dar el corapuesto del título (58 mg, 80%) . P.f. 166-168°C. XH RMN (CDC13) d: 0.65 (d; J = 6.6 Hz; 3H); 1.06 (d; J = 6.6 Hz; 3H) ; 1.40 (s; 3H) ; 1.82 (s;3H); 2.37 (s;3H); 3.02-3.08 (m; ÍH) ; 3.19 (s;3H); 3.67 (s;3H); 6.70 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) ; 6.76 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 6.90 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 7.22 (d; J = 8.7 Hz. ÍH) . EM Cale: 431; encontrado: 432 (M+H). Ejeraplo 109 4-cloro-N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- [ (1Z) -1-etilprop-l-en-l-il] -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina El ejemplo 109 fue preparado con un método similar al descrito en el Ejemplo 108. P.f. 166-168°C. XH RMN (CDC13) d: 0.96 (t; J = 7.5 Hz; 3H) ; 1.82 (d; J = 6.6 Hz; 3H) ; 2.19 (s; 3H) ; 2.32-2.57 (m; 2H) ; 3.58 (s; 3H) ; 3.80 (s; 3H) ; 5.52 (q; J = 6.6 Hz; ÍH) ; 6.04 (s; ÍH) ; 6.70 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 6.77 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 6.88 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 7.05 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) . EM Cale: 403; encontrado: 404 (M+H). Los ejemplos 110-124 fueron preparados con un método similar al descrito en el Ejemplo 77. 'Ejemplo 110 4-cloro-N-(2, 4-dicloro-6-metilfenil ) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 237-238 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 2.18 (s; 3H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.71 (s; 3H) ; 6.00-6.05 (ra; ÍH) ; 6.87 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.05 (m; ÍH) ; 7.16 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.31 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 409; encontrado: 410 (M+H), 412.
Ejemplo 111 4-cloro-N- (2, 4-dimetoxi-6-metilpiridin-3-il) -7- (1-et i lpropil) -1-met il-lH-bencimidazol-2 -amina XH RMN (CDC13) d: 0.81 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.43 (s; 3H) ; 3.15 (m; ÍH) ; 3.66 (s; 3H) ; 3.78 (s; 3H) ; 3.88 (s; 3H) ; 6.45 (s; ÍH); 6.85 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.11 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.25 (m; ÍH) . EM Cale: 402; encontrado: 403 (M+H), 405. Ejemplo 112 4-cloro-N- [2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] -1-metil-7- ( 1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina P.f. 178-180 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.10-1.30 (ra; 4H) ; 1.55-1.80 (m; 4H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.75 (s; 3H) ; 3.99 (s; 3H) ; 6.90-7.00 (m; 3H) ; 7.20-7.30 (m, 2H) ; 8.24 (s; ÍH) . EM Cale : 453; encontrado: 454 (M+H) . ?jemplo 113 4-cloro-N- [2, 4-dicloro-5- (trifluorometil) fenil] -1-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina P.f. 206-208 °C. ?H RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.10-1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.80 (m; 4H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.86 (s; 3H) ; 6.89 (s; ÍH) ; 7.00 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.23 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.56 ( s ; ÍH) ; 8.25-8.65 (br; ÍH) . EM Cale: 493; encontrado: 494 (M+H). Ejemplo 114 '4-cloro-N- (4-cloro-2, 6-dimetilfenil) -l-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina P.f. 230-232 °C. H RMN (CDCI3) d: 0.85 (t; J = 7.5 Hz; 6H¡ 1.10- 1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.80 (m; 4H) ; 2.10-2.20 (m; 6H) ; 3.20-3.90 (m; 4H) ; 6.00 (s; ÍH) ; 6.85 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.00-7.20 (m; 3H) . EM Cale : 417; encontrado: 418 (M+H) . Ejemplo 115 N- (4-Bromo-2, 6-dimetilfenil) -4-cloro-l-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazoi-2-amina P.f. 234-236°C. XH RMN (CDC13) d: 0.85 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.10-1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.80 (ra; 4H) ; 2.10-2.20 (m; 6H) ; 3.15-3.80 (m; 4H) ; 5.90-6.20 (br; ÍH) ; 6.85 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.00-7.20 (m; 1H) ; 7.20-7.25 (m; 2H) . EM Cale: 463; encontrado: 464 (M+H). Ejemplo 116 5-{ [4-cloro-l-metil-7- (1-propilbutil) -1H-bencimidazol-2-il] amino } -4-metilpiridin-2 ( ÍH) -ona P.f. 237 lH RMN (CDCI3) d: 0.80-0.95 (m; 6H) ; 1.00-1.80 (m; 8H) ; 2.10-2.30 (m; 3H) ; 3.20-4.85 (m; 4H) ; 5.55 (s; ÍH) ; 6.30-7.70 (m; 4H) ; 8.35-8.60 (br; ÍH) . EM Cale: 386; encontrado: 387 (M+H). Ejemplo 117 4 -cloro- l-meti 1-7- (1-propilbutil) -N-(5, 6,7,8-tetrahidronatalen-1-il) -lH-bencimidazol-2-amina P.f. 236-238 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.10-1.30 (m; 4H) ; 1.60-1.95 (m; 8H) ; 2.66 (t; J = 6.3 Hz; 2H) 2.81 (t; J = 6.3 Hz; 2H) ; 3.20-3.40 (m; ÍH) ; 3.60 (s; 3H) 6.11 (s; ÍH) ; 6.69 (d; J = 7.8 Hz; ÍH) ; 6.81 (d; J = 7.8 Hz ÍH) ; 6.96 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.03 (t; J = 7.8 Hz; ÍH) ; 7.20 (d; J = 8:4 Hz; ÍH) . EM Cale : 409; encontrado: 410 (M+H) . Ejemplo 118 4-cloro-2- (5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -1-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol XH RMN (CDCI3) d: 0.89 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.15-1.30 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 3.17 (t; J = 8.1 Hz; 2H) ; 3.30-3.50 (m; ÍH) ; 3.76 (s; 6H) ; 4.20 (t; J = 8.1 Hz; 2H); 6.45-7.30 (m; 5H) . EM Cale: 411; encontrado: 412 (M+H). Ejemplo 119 1- [4-cloro-l-metil-7- ( 1-propilbutil ) -1H-bencimidazol-2-il] -6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina X RMN (CD = 7.2 Hz; 6H) ; 1.15-1.30 (m; 4H) ; 1.55-1.75 (m; 4H) ; 2.05-2.20 (m; 2H) ; 2.88 (t; J = 6.6 Hz; 2H) ; 3.30-3.40 (m; ÍH) ; 3.58 (s; 3H) ; 3.75 (s; 3H) ; 3.88 (t; J = 6.6 Hz; 2H) ; 6.34 (d; J = 8.5 Hz; ÍH) ; 6.57 (dd; J = 8.5; 3.0Hz; ÍH) ; 6.69 (d; J = 3.0 Hz; ÍH) ; 6.97 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.19 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) . EM Cale : 425; encontrado: 426 (M+H) .
Ejeraplo 120 1- [4-cloro-l-metil-7- ( 1-propilbutil) -1H-bencimidazol-2-il] -7 -me toxi -2, 3,4, 5- tet rahidro- 1H-1-benzazepiña XH RMN (CDC13) d: 0.80 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.05-1.20 (m; 4H) ; 1.50-1.90 (m; 8H) ; 2.80-3.00 (m; 2H) ; 3.10-3.25 (m; ÍH) ; 3-19 (s; 3H) ; 3.79 (s; 3H); 3.80-4.30 (br; 2H) ; 6.95 (m; 2H) ; 6.79 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 6.87 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.14 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 439; encontrado: 440 (M+H). Ejeraplo 121 5-Bromo-N- (4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina P.f. 276-278°C. ,?H RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 3H) ; 1.66-1.84 (m; 4H); 2.01 (s; 3H) ; 2.14 (s; 3H) ; 3.13-3.21 (m; ÍH) ; 3.82 (s; 3H) ; 3.83 (s; 3H) ; 5.ß0-6.20 (br; ÍH) ; 6.80 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 6.89 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.05 (s; ÍH) ; 7.47 (s, ÍH) . EM Cale : 493; encontrado: 494 (M+H) . Ejeraplo 122 5-cloro-4-{ [4 -cloro- 1-met i 1-7- ( 1-propilbutil ) -1H-bencimidazol-2-il] amino} -2- (trifluorometil) fenol P.f. 197-1 XH RMN (CDC13) d: 0.87 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.15-1.35 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 5H) ; 3.30-3.40 (m; ÍH) ; 3.88 (s; 3H) ; 6.97 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.13 (s; 1H);7.19 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.20-7.30 (m; 2H) . EM Cale: 473; encontrado: 474 (M+H). Ejemplo 123 4-cloro-N- [2, 4-dimetoxi-5- (trifluorometil) fenil] -1-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol-2-amina P.f. 196-198 °C.
XH RMN (CDC13) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.15-1.30 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 3.30-3.40 (m; ÍH) ; 3.78 (s; 3H); 3.88 (s; 3H) ; 3.99 (s; 3H) ; 6.57 (s; ÍH) ; 6.66 (s; ÍH) ; 6.92 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.17 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 8.22 (s, ÍH) . EM Cale: 483; encontrado: 484 (M+H). Los ejemplos 124-144 fueron preparados con un método similar al descrito en el Ejemplo.97. Ejemplo 124 4-cloro-2- (mesitiloxi) -l-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol P.f. 165-167 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.88 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.20-1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.17 (s; 6H) ; 2.30 (s; 3H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.96 (s; 3H) ; 6.85-6.95 (m; 3H) ; 7.10 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) . EM Cale: 398; encontrado: 399 (M+H). Ejemplo 125 4-cloro-2- (4-cloro-2, 6-dimetilfenoxi) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol P.f. 168-169 °C. XH RMN (CDC13) d: 0.87 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 2.81 (s; 6H) ; 3.20-3.30 (m; ÍH) ; 3.98 (s; 3H) ; 6.92 (d; J = 8.1 Hz; 1H) ; 7.10 (s; 2H) ; 7.13 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) . EM Cale : 390; encontrado: 391 (M+H) , 393. Ejemplo 126 4-cloro-2- (2, 6-dimetoxi-4-metilf enoxi) -7- (1-et ilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol P.f. 161-162 °C. 1H RMN (CDCI3) d: 0.84 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 2.36 (s; 3H) ; 3.20-3.30 (m; ÍH) ; 3.77 (s; 6H) ; 3.95 (s; 3H) ; 6.47 (s; 2H) ; 6.89 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.10 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 402; encontrado: 403 (M+H), 405.
Ejemplo 127 4-cloro-2- (2, 4-diclorof enoxi) -l-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol P.f. 87-88 °C. X RMN (CDC13) d: 0.87 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.10-1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.90 (m; 4H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.97 (s; 3H) ; 6.98 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.17 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.32 (dd; J = 8.8; 2.4 Hz; ÍH) ; 7.47 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.74 (d. J = 8.8 Hz. ÍH) . EM Cale : 424; encontrado: 425 (M+H) . Ejemplo 128 2- ( 4-Bromo-2-clorofenoxi ) -4-cloro-l-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol P.f. 97-99 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.87 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.10-1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.90 (m; 4H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.97 (s; 3H) ; 6.98 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.18 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.47 (dd; J = 8.8; 2.4 Hz; ÍH) ; 7.63 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.70 (d. J = 8.8 Hz; ÍH) . EM Cale: 470; encontrado: 471 (M+H). Ejemplo 129 4-cloro-2- (2, 4 -dicloro-6-metilfenoxi) -l-metil-7- ( 1-propilbutil) -lH-bencimidazol P.f. 148-150 °C. X RMN (CDC13) d: 0.88 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.10-1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.31 (s; 3H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.98 (s; 3H) ; 6.95 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.14 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.20 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.31 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) . EM Cale : 438; encontrado: 439 (M+H) . Ejeraplo 130 4-cloro-2- (4-cloro-2, 6-dimetilf enoxi) -l-metil-7- ( 1-propilbutil) -lH-bencimidazol P.f. 160-162 °C. 1H RMN (CDC13) d: 0.88 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.15-1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.19 (s; 6H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) 3.97 (s; 3H) ; 6.94 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.10-7.20 (m; 3H¡ EM Cale: 418; encontrado: 419 (M+H). Ejeraplo 131 2- (4-Bromo-2, 6-dimetilfenoxi) -4-cloro-l-metil-7- (1-propilbutil) -lH-bencimidazol P.f. 155-157 °C. X RMN (CDCI3) d: 0.88 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.20-1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.19 (s; 6H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.97 '(s; 3H) ; 6.94 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.13 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.20-7.30 (m; 2H) . EM Cale: 464; encontrado: 465 (M+H). Ejemplo 132 4-cloro-l-metil-7- (1-propilbutil) -2- (2, 4, 6-triclorofenoxi ) -lH-bencimidazol P.f. 148-150 °C. X RMN (CDC13) d: 0.88 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.20-1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.99 (s; 3H) ; 6.97 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.15 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.26 (s; ÍH) ; 7.43 (s; ÍH) . EM Cale: 458; encontrado: 459 (M+H). Ejemplo 133 4-cloro-2- (2, 6-dimetoxi-4-metilf enoxi) -l-metil-7-(1-propilbutil ) -lH-bencimidazol P.f. 203-205 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.87 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.15- 1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.36 (s; 3H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.77 (s; 6H) ; 3.95 (s; 3H) ; 6.47 (s; 2H) ; 6.90 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.10 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale : 430; encontrado: 431 (M+H) .
Ejemplo 134 9-{ [4-cloro-l-metil-7- ( 1-propilbutil) -1H-bencimidazol-2-il] oxi } -1, 2, 5, 6- tet rahidro- 4 H-pi rrol [3,2,1-i j ] quinolin-4-ona P.f. 150-152 ÜC. XH RMN (CDC13) d: 0.88 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.15-1.40 (m; 4H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 2.70 (t; J = 7.8 Hz; 2H) ; 2.98 (t; J = 7.8 Hz; 2H) ; 3.17 (t; J = 8.7 Hz; 2H) ; 3.30-3.45 (m; ÍH) ; 3.92 (s; 3H) ; 4.10 (t; J = 8.7 Hz; 2H) ; 6.90-7.05 (m, 3H) . 7.17 (d. J = 8.1 Hz, ÍH) . EM Cale: 451; encontrado: 452 (M+H). Ejemplo 135 2- (2-Bromo-4-clorofenoxi) -4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol P.f. 114-115 °C. ?H RMN (CDCI3) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.60- 1.85 (m; 4H) ; 3.15-3.30 (m; ÍH) ; 3.98 (s; 3H) ; 6.96 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.18 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.37 (dd; J = 2.4; 8.7 Hz; ÍH) ; 7.63 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.76 (d; J = 7.8 Hz; ÍH) . EM Cale : 440; encontrado: 441 (M+H) , 443, 445. Ejemplo 136 5-Bromo-2- (4-cloro-2, 6-dimetilfenoxi) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol P.f. 214-216°C. XH RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.65-1.83 (m; 4H) ; 2.18 (s; 6H) ; 3.18-3.26 (m; ÍH) ; 3.95 (s; 3H) ; 7.08-7.10 (m; 3H) ; 7.46 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) . EM Cale: 433; encontrado: 434 (M+H). Ejemplo 137 2- (4-Bromo-2, 6-dimetilfenoxi) -4-cloro-7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol P.f. 197-198 °C. ¥í RMN (CDCI3) d: 0,86 (t; J = 7,2 Hz; 6H) ; 1,75-1,82 (m; 4H) ; 2,18 (s; 6H) ; 3,19-3,25 (m; ÍH) ; 3,97 (s; 3H) ; 6,91 (d; J = 8,1 Hz; ÍH) ; 7,12 (d; J = 8,1 Hz; ÍH) ; 7,24 (s; 2H) . EM Cale : 434; encontrado: 435 (M+H) . Ejemplo 138 4-cloro-7- (l-etilpropil) -l-meti1-2- (2,4,6-triclorofenoxi) -lH-bencimidazol P.f. 155-157 °C. XH RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.65-1.77 (m; 4H) ; 3.18-3.25 (m; ÍH) ; 3.99 (s; 3H) ; 6.93 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.15 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.42 (s; 2H) . EM Cale: 430; encontrado: 431 (M+H). Ejemplo 139 4-cloro-7- (l-etilpropil) -2- [ (4-metoxi-2, 6-dimetilpiridin-3-il) oxi] -1-metil-lH-bencimidazol P.f. 183-184 °C, ?H RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.68-1.82 (m; 4H) ; 2.45 (s; 3H) ; 2.52 (s; 3H) ; 3.20-3.26 (m; ÍH) ; 3.76 (s; 3H) ; 3.96 (s; 3H) ; 6.66 (s; ÍH) ; 6.91 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.12 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 387; encontrado: 388 (M+H). Ejemplo 140 4-cloro-2- [2, 6-dicloro-4- (trifluorometoxi) fenoxi] -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol P.f. 145-147 °C. 1R RMN (CDCI3) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.6Í 1.82 (m; 4H) ; 3.20-3.24 (m; ÍH) ; 4.00 (s; 3H) ; 6.95 (d; J 8.4 Hz; ÍH) ; 7.16 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.32 (s; 2H) . EM Cale: 480; encontrado: 481 (M+H). Ejemplo 141 3-{ [4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-il] oxi }-N, N, 2, 6-tetrametilpiridin-4 -amina P.f. 175-177 °C. XH RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.70-1.82 (m; 4H) ; 2.27 (s; 3H) ; 2.46 (s; 3H) ; 2.92 (s; 6H) ; 3.20-3.24 (m; ÍH) ; 3.97 (s; 3H) ; 6.49 (s; ÍH) ; 6.91 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.12 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) . EM Cale : 400; encontrado: 401 (M+H) . Ejemplo 142 3, 5-dicloro-4-{ [4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-il] oxi}-N,N-xilidina .f. 200-202 °c X RMN (CDCI3) d: 0.86 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.68-1.81 (m; 4H) ; 2.97 (s; 6H) ; 3.20-3.26 (m; ÍH) ; 3.98 (s; 3H) ; 6.62 (s; 2H) ; 6.91 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.12 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . ?M Cale : 439; encontrado: 440 (M+H) .
Ejeraplo 143 3, 5-dicloro-2-( [4-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-il] oxi } -N, N -dimet i lbenz amida P.f. 141-143 °C. XH RMN (CDC13) d: 0.84 (t; J = 7.2 Hz; 6H); 1.67-1.81 (m; 4H) ; 2.63 (s; 3H) ; 3.08 (s; 3H) ; 3.20-3.23 (m; ÍH) ; 3.95 (s; 3H) ; 6.95 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.14 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.18 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.51 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 467; encontrado: 468 (M+H). Ejemplo 144 4-cloro-2- (4-cloro-2-metoxi-6-raetilfenoxi) -7- (1-et i 1 -propil) -1-met il-lH-bencimidazol P.f. 165-167 °C.
XH RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.75-1.82 (m; 4H) ; 2.27 (s; 3H) ; 3.20-3.24 (m; ÍH) ; 3.71 (s; 3H) ; 3.95 (s; 3H) ; 6.81 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 6.86 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 6.90 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.11 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) . EM Cale: 406; encontrado: 407 (M+H). Ejemplo 145 2- (2 , 4 -dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -4-metoxi-1-rtteti1-lH-bencimidazoi Una mezcla de 2 , 4-dicloro-7- ( l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol (200 mg; 0.750 mmoles), 2 , 4-dicloro-6-metilfenol (398 mg; 2.25 mmoles), carbonato de potasio (311 mg, 2.25 mmoles) y l-metil-2-pirolidona (0.5 ml ) se agitó a 120°C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con una mezcla de gradiente de acetato de etilo/n-hexano 2-30% y se cristalizó con metanól para dar el compuesto del título como cristales incoloros (109 mg, 36%). P.f. 130-131°C. 1ti RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.85 (m; 4H) ; 2.30 (s; 3H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.89 (s; 3H) ; 3.97 (s; 3H) ; 6.64 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 6.92 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.15 (d; J = 1.8 Hz; ÍH) ; 7.25 (d; J = 1.8 Hz; ÍH) . EM Cale: 406; encontrado: 407 (M+H), 409. Ejeraplo 146 2- (2-Bromo-4-clorofenoxi) -7- (l-etilpropil) -4-metoxi-1-metil-lH-bencimidazol El ejeraplo 146 fue preparado con un método similar al descrito en Ejemplo 145. .f. 106-107 °C. H RMN (CDCI3) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.50-1.85 (m; 4H) ; 3.10-3.25 (m; ÍH) ; 3.92 (s; 3H) ; 3.97 (s; 3H) ; 6.66 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) ; 6.95 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) ; 7.32 (dd; J = 2.4; 7.8 Hz; ÍH) ; 7.59 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.66 (d; J = 7.8 Hz; ÍH) . EM Cale: 436; encontrado: 437 (M+H); 439; 441.
Ejemplo 147 2- (2-Bromo-4-clorofenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-raetil-lH-bencimidazol-4-ol A una solución de 2- (2-bromo-4-clorofenoxi) -7- ( 1-etilpropil ) -4-metoxi-l-metil-lH-bencimidazol (80 mg, 0.18 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le agregaron por gotas una solución de diclorometano (ÍM, 2 ml) de tribromuro de boro a 0°C, y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se extinguió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se lavó con isopropiléter y hexano (1:1) para dar el compuesto del título (67 mg, 86%) . P.f. 175-177°C. 1ti RMN (CDC13) d: 0.85 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.66- 1.82 (m; 4H) ; 3.08-3.18 (m; ÍH) ; 3.96 (s; 3H) ; 6.00-6.40 (br; ÍH) ; 6.71 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 6.92 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.35 (dd; J = 2.4; 8.7 Hz; ÍH) ; 7.54 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) ; 7.65 (d. J = 2.4 Hz; ÍH) . EM Cale : 422; encontrado: 423 (M+H) .
Ejemplo 148 2- (2-Bromo-4-clorofenoxi) -4- (difluorometoxi) -7- (1-eti lpropil) -1-metil-lH-bencimidazol A una solución acuosa de hidróxido de potasio (solución al 50%) se le agregaron por gotas una solución de 2- (2-bromo-4-clorofenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4-ol en diclorometano (2 ml) a 0°C. Luego de agitar por 20 min, a la mezcla de reacción le fue burbujeado clorodifluorometano a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La (capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por elución de HPLC preparativa con una mezcla de gradiente de acetonitrilo/agua 5-95% para dar el compuesto del título como un aceite (24 mg, 43%) . XH RMN (CDC13) d: 0.85 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.64-1.87 (m; 4H) ; 3.17-3.27 (m; ÍH) ; 3.99 (s; 3H) ; 6.94-7.00 (m; 2H) ; 7.09 (t; J = 76 Hz; ÍH) ; 7.38 (dd; J = 2.4; 8.7 Hz; ÍH) ; 7.65 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.68 (d; J = 8.7 Hz; ÍH) . EM Cale: 472; encontrado: 473 (M+H) .
Ej emplo 149 2- ( 2-Bromo-4-clorofenoxi ) -7- ( l-etilpropil ) -4 - ( 2-furil ) -1-metil-lH-bencimidazol 7- (1-Etilpropil) -4- (2-furil) -1-metil-l, 3-dihidro- 2H-bencimidazol-2-ona A una mezcla de 4-bromo-7- ( l-etilpropil) -1-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (150 mg; 0.505 mmoles) y 2- (tributilestanil) furano (361 mg; 1.01 mmoles) en tolueno (2 ml) se le agregaron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0 ) (117 mg; 0.101 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Deepués de ser enfriada, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución 'del acetato de etilo se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por elución preparativa de HPLC con mezcla de .gradiente de acetonitrilo/agua 5-95% para dar 81 mg (0.285 mmoles; 56%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d: 0.83 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.60-1.80 (m; 4H) ; 3.10-3.25 (m; ÍH) ; 3.66 (s; 3H) ; 6.52 (dd; J = 2.1; 3.3 Hz; ÍH) ; 6.68 (d; J = 3.3 Hz; ÍH) ; 6.95 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.25 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.51 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 8.74 (s, ÍH) . EM Cale: 284; encontrado: 285 (M+H). 2-cloro-7- (l-etilpropil) -4- (2-furiyl) -1-metil-lH-bencimidazol Una mezcla de 7- ( l-etilpropil) -4- (2-furil) -1-metil-1, 3-,dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (79 mg; 0.278 mmoles) en oxicloruro fosforoso (0.78 ml ; 8.33 mmoles) se agitó a 120°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con una mezcla de gradiente de acetato de etilo/n-hexano 1-30% para dar 44 mg (0.145 mmoles; 52%) del compuesto del título. X RMN (CDC13) d: 0.82 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.65- 1.85 (m; 4H) ; 3.20-3.35 (m; ÍH) ; 4.01 (s; 3H) ; 6.54 (dd; J = 1.8; 3.3 Hz; ÍH) ; 7.15 (d; J = 7.8 Hz; ÍH) ; 7.40-7.50 (m; 2H) ; 7.67 (d; J = 7.8 Hz; ÍH) . EM Cale: 302; encontrado: 303 (M+H), 305. 2- (2-Bromo-4-clorofenoxi) -7- ( l-etilpropil ) -4- (2- furil) -1-metil-lH-bencimidazol Una mezcla de 2-cloro-7- (l-etilpropil) -4- (2-furil) -1-metil-lH-bencimidazol (42 mg; 0.139 mmoles), 2-bromo-4-clorofenol (87 mg; 0.417 mmoles) y carbonato de potasio (58 mg; 0.417 ramoles) se calentó a 120 °C durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con el agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con una mezcla de gradiente acetato de etilo/n-hexano 1-20% para dar 45 mg (0.0950 mmoles; 68%) del compuesto del título) como un cristal incoloro. P.f. 159-162°C. XH RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.70-1.85 (m 4H); 3.20-3.35 (ra; ÍH) ; 4.01 (s; 3H) ; 6.47 (dd; J = 1.5; 3.3 Hz; ÍH) 7.09 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.20 (d; J = 3.3Hz; ÍH) ; 7.35-7.45 (m; 2H) 7.64 (d; J ^ 8.1 Hz; ÍH) ; 7.66 (s; ÍH) ; 7.85 (d; J = 9.0 Hz; ÍH) . EM Cale : 472; encontrado: 473 (M+H); 475. Ejeraplo 150 2- (2-Bromo-4-clorof enoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4 -carbonitrilo 7- (1-Etilpropil) -l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benciraidazol-4 -carbonitrilo Una mezcla de 4-bromo-7- ( l-etilpropil) -1-metil-l , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (300 mg; 1.01 mmoles) y cianuro cúprico (116 mg; 1.30 mmoles) en l-metil-2-pirolidona (3 ml) fue irradiada por microondas (200w) a 150°C durante 1 h. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se lavó con diisopropiléter/n-hexano al 50% para dar el compuesto del título (209 mg; 86%) . XH RMN (CDC13) d: 0.81 (t; J = 7.8 Hz; 6H) ; 1.57-1.83 (m; 4H) ; 3.18-3.27 (ra; ÍH) ; 3.67 (s; 3H) ; 6.98 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.27 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 9.51 (s; ÍH) . EM Cale: 243; encontrado: 244 (M+H). 2-cloro-7- (l-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo Ona mezcla de 7- ( l-etilpropil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (3.80 g; 15.6 mmoles) y oxicloruro de fósforo (50mL) se calentó a 120°C durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vació en hielo triturado y se agitó durante 30 min, se neutralizó con bicarbonato de sodio y sé extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se lavó con diisopropiléter para dar el compuesto del título (3.76 g; 92%) . XH RMN (CDC13) d: 0.83 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.65-1.91 (m; 4H) ; 3.27-3.36 (m; ÍH) ; 4.05 (s; 3H) ; 7.18 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.58 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 261; encontrado: 262 (M+H). '2- (2-Bromo-4-clorofenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4 -carbonitrilo Una mezcla de 2-cloro-7- ( l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo (250 mg; 0.957 mmoles), 2-bromo-4-clorofenol (595 mg; 2.87 mmoles) , carbonato de potasio (397 mg; 2.87 mmoles) y l-metil-2-pirolidona (0.5 ml) se agitó a 120°C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con una mezcla de gradiente de acetato de etilo/n-hexano 2-30% y se cristalizó con metanol para dar el compuesto del título como cristales incoloros (134 mg, 32%). P.f. 136-137°C. XH RMN (CDCI3) d: 0.85 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.65-1.90 (m; 4H) ; 3.25-3.35 (m; ÍH) ; 4.02 (s; 3H) ; 7.07 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.39 (dd; J = 2; 4; 8.7 Hz; ÍH) ; 7.47 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) ; 7.65 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.81 (d; J = 7.8 Hz; ÍH) EM Cale: 431; encontrado: 432 (M+H), 434.
Ejeraplo 151 2- (2, 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4 -carbonitrilo El ejemplo 151 fue preparado con un método similar al descrito en el Ejemplo 150. P.f. 192-192 °C. XH RMN (CDC13) d: 0.86 (t; J = 7.2 Hz; 6H) ; 1.65-1.90 (m; 4H) ; 2.31 (s; 3H) ; 3.20-3.35 (m; ÍH) ; 4.01 (s; 3H) ; 7.04 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 7.22 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.32 (d; J = 2.4 Hz; ÍH) ; 7.43 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale: 401; encontrado: 402 (M+H), 404.
Ejemplo 152 2- [ ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilf enil ) amino] -7- ( 1-etilpropil ) -l-metil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo Una mezcla de 2-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo (1.00 g; 3.82 mmoles), 4-cloro-2-metoxi-6-raetilanilina (1.97 g; 11.50 mmoles) y l-metil-2-pirolidona (0.5 ml) se calentó a 130°C durante 48 horas. Después de ser enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre de sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como. un polvo blanco (670 mg, 44%). ?E RMN (CDC13) d: 0.83 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.64-1.85 (m; 4H); 2.20 (s; 3H) ; 3.17-3.27 (ra; ÍH) ; 3.79 (s; 6H) ; 6.13 (s; ÍH) ; 6.78 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 6.89 (d; J = 2.1 Hz; ÍH) ; 6.94 (d; J = 8.1 Hz; ÍH); 7.37 (d; J = 8.1 Hz; ÍH) . EM Calc: 396; encontrado: 397 (M+H). .P.f. 223-225°C. Ejemplo 153 2- (2, 4-dicloro-6-metilf enoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4-carboxiloato de etilo 7- (l-etilpropil) -l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxiloato de metilo Una mezcla de 7- ( l-etilpropil) -l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-cabonitrilo (1.50 mmoles; 6.17 g) , hidróxido de potasio (20.0 g; 356 mmoles), agua (30 ml) y etanol (30 ml) se calentó bajo reflujo por 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo fue diluido con acetato de etilo y se agregó 2N ácido clorhídrico y se extrajo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar ácido carboxílico en bruto. El ortoacetato de trimetilo (10 ml) y tolueno (10 ml) se agregaron al residuo y se calentó a 100°C por 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 35% acetato de etilo/n-hexano para dar 1.31 g (4.74 mmoles; 77%) del compuesto del título como un polvo blanco. XH RMN (CDC13) d 0.81 (t; J = 7.44 Hz; 6H) ; 1.57-1.88 (m; 4H) ; 3.15-3.31 (m; ÍH) ; 3.65 (s; 3H) ; 3.95 (s; 3H) ; 6.96 (d; J = 8.48 Hz; ÍH) ; 7.62 (d; J = 8.67 Hz; ÍH) ; 9.21 (s; ÍH) . MS: Cale: 276; encontrado: 277 (M+H). 2-cloro-7- (l-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-4-carboxiloato de metilo Una mezcla de 7- ( l-etilpropil) -l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (1.30g; 4.70 mmoles) y cloruro de fosforilo (10 ml) se calentó a 100°C por 3 h. La mezcla fue diluida con tolueno y se concentró al vacío para eliminar el reactivo en exceso. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un 10% acetato de etilo/n-hexano para dar 1.18 g (4.00 mmoles; 85%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (CDC13) d 0.82 (t; J = 7.35 Hz; 6H) ; 1.64-1.91 (m; 4H) ; 3.27-3.40 (m; ÍH) ; 4.01 (s; 3H) ; 4.05 (s; 3H) ; 7.19 (d; J = 8.10 Hz; ÍH) ; 7.92 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) . 2- (2, 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4-carboxiloato de metilo Una mezcla de 2-cloro-7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (1.15 g; 3.90 mmoles), 4 , 6-dicloro-o-cresol (2.07 g; 11.70 mmoles), carbonato de potasio (2.16 g; 15.60 mmoles) y N, N-dimetilformamida (15 ml) se calentó a 110°C por 5 horas. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en alúmina con un 15% acetato de etilo/n-hexano para dar 1,41 g (3.24 mmoles, 83%) del compuesto del título como un polvo blanco. P.f. 177-178 °C. XH RMN (CDC13) d 0.86 (t; J = 7.44 Hz; 6H) ; 1.65-1.92 (m; 4H) ; 2.36 (s; 3H) ; 3.25-3.39 (m; ÍH) ; 3.84 (s; 3H) ; 4.03 (s; 3H) 7.06 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) ; 7.21 (d; J = 1.88 Hz; ÍH) ; 7.30 (d; J = 2.64 Hz; ÍH) ; 7.79 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) . MS: Cale: 435; encontrado: 436 (M+H). Ejemplo 154 [2- (2 , 4 -dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4-il] metanol Una mezcla de 2- (2 , 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- ( 1-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (1.00 g; 2.30 mmoles); borohidruro de litio (100 mg; 4.60 mmoles) y tetrahidrofurano (20 ml) se calentó a 55°C por 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 30% acetato de etilo/n-hexano para dar 920 mg (2.26 mmoles, 98%) del compuesto del título como un polvo blanco . P.f. 141-143°C XH RMN (CDC13) d 0.87 (t; J = 7.35 Hz; 6H) ; 1.66-1.88 (m; 4H) ; 2.29 (s; 3H) ; 3.16-3.30 (m; ÍH) ; 3.90 (d; J = 6.31 Hz; ÍH) ; 3.99 (s; 3H) ; 4.85 (d; J=6.22 Hz; 2H) ; 6.98 (s; 2H) ; 7.20 (d; J=1.70 Hz; ÍH) ; 7.32 (d; J=2.45 Hz, ÍH) . MS: Cale: 407; encontrado: 408 (M+H). Ejemplo 155 2- (2 , 4 -dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol-4 -carbaldehído Una mezcla de [2- (2, 4-dicloro-6-p?etilfenoxi) -7- (1-etilpropil) -l-metil-lH-benciraidazol-4-il]metanol (100 mg; 0.25 mmoles), óxido de manganeso ( IV) (428 mg, 4.92 mmoles) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en alúmina con 50% acetato de etilo/n-hexano para dar 93 mg (0.23 mmoles; 93%) del compuesto del título como polvo blanco. P.f. 148-149°C 1R RMN (CDCI3) d 0.87 (t; J = 7.44 Hz; 6H) ; 1.70-1.93 (m; 4H) ; 2.32 (s; 3H) ; 3.25-3.39 (m; ÍH) ; 4.04 (s; 3H) ; 7.11 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) ; 7.24 (d; J = 1.88 Hz; ÍH) ; 7.35 (d; J = 2.45 Hz; ÍH) ; 7.72 (d; J = 8.10 Hz; ÍH) ; 10.55 (s; ÍH) . Ejemplo 156 2- (2, 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-4- (pirrolidin-1-ilmetil ) -lH-bencimidazol A una mezcla de 2- (2 , 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- ( 1-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-4-carbaldehído (93 mg, 0.23 mmoles), pirrolidina (33 mg; 0.46 mmoles), ácido acético (0.5 ml ) y acetato de etilo (1.5 ml) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (244 mg; 1.15 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 1 h. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en alúmina con un 5% acetato de etilo/n-hexano para producir de ésta manera 100 mg (0.22 mmoles, 94%) del compuesto del título como un polvo blanco. P.f. 107-108°C xñ RMN (CDC13) d 0.87 (t; J = 7.35 Hz; 6H) ; 1.65-1.86 (m; SH) ; 2.30 (s; 3H) ; 2.47-2.59 (m; 4H) ; 3.20-3.26 (m; ÍH) ; 3.83 (s; 2H) ; 3.97 (s; 3H) ; 6.98 (d; J = 7.91 Hz; ÍH) ; 7.17 (d; J = 7.91 Hz; ÍH) ; 7.21 (d; J = 1.88 Hz; ÍH) ; 7.32 (d; J = 2.45 Hz; ÍH) . MS: Cale: 460; encontrado: 461 (M+H). Ejemplo 157 N-{ [2- (2, 4 -dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-4-il] metil } -N-metiletanamina A una mezcla de 2- (2 , 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- ( 1-etilpropil) -l-raetil-lH-bencimidazol-4-carbaldehído (120 mg; 0.296 mmoXes), metil amina (2M solución de tetrahidrofurano, 1.48 ml, 2.96 mmoles), ácido acético (0.5 ml) y acetato de etilo (2.0 ml) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (314 mg; 1.48 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 48 h. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en alúmina con un 5% acetato de etilo/n-hexano para dar 93 mg (0.21 mmoles; 70%) del compuesto del título como un polvo blanco. X RMN (CDC13) d 0.87 (t; J = 7.35 Hz; 6H) ; 1.04 (t; J = 7.16 Hz; 3H) ; 1.65-1.87 (m; 4H) ; 2.18 (s; 3H) ; 2.29 (s; 3H) ; 2.42 (q; J = 7.16 Hz; 2H) ; 3.16-3.31 (m; ÍH) ; 3.72 (s; 2H) ; 3.97 (s; 3H) ; 6.98 (d; J = 7.91 Hz; ÍH) ; 7.14 (d; J = 7.91 Hz; ÍH) ; 7.18-7.23 (m; ÍH) ; 7.31 (d; J = 1.88 Hz; ÍH) . MS: Cale: 448; encontrado: 449 (M+H). Ejemplo 158 N- ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (l-etilpropil) -l-metil-4- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-amina 2-nitro-4- (trifluorometil) benzoato de metilo Una mezcla de ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico (23.5 g; 0.10 moles), ortoacetato de trimetilo (60.1 g; 0.50 moles) y tolueno (60 ml) se calentó a 80°C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El tolueno se agregó y se concentró para eliminar el reactivo en exceso de nuevo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con una mezcla en gradiente acetato de etilo/n-hexano 1-10% para dar 24.9 g (0.50 moles 100%) del compuesto del título corao un aceite incoloro. XH RMN (CDC13) d 3.97 (s; 3H) ; 7.87-7.90 (m; ÍH) ; 7.95-7.97 (m; ÍH) ; 8.22 (s; ÍH) 2-amino-4- (trifluorometil ) benzoato de metilo Una mezcla de 2-nitro-4-( trifluorometil) benzoato de metilo (2.49 g 0.01 moles), hidrosulfito de sodio (8.71 g; 0.05 moles), etanol (20 ml) y agua (20 ml ) se calentó a 50°C por 3 h. El agua se agregó y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 5% acetato de etilo/n-hexano para dar 1.46 g (6.67 mmoles 67%) del compuesto del título como un polvo blanco. X RMN (CDCI3) d: 3.90 (s; 3H) ; 5.50-6.20 (brs; 2H) ; 6.85 (d; J = 8.48 Hz; ÍH) ; 6.90 (s; ÍH) ; 7.95 (d; J = 8.48 Hz; ÍH) . EM Cale : 219; encontrado: 220 (M+H). 2- (acetilamino) -4- (trifluorometil) benzoato de metilo Una mezcla de 2-amino-4- (trifluorometil) benzoato de metilo (8.00 g; 0.036 moles); anhídrido acético (11.18 g; 0.109 moles); piridina (8.62 g; 0.109 moles) y cloroformo (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente por 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con ÍN ácido clorhídrico y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 50% acetato dé etilo/n-hexano para dar 8.10 g (0.031 moles 86%) del compuesto del título como un polvo blanco. P.f. 86-87°C. 1H RMN (CDC13) d: 2.26 (s; 3H); 3.97 (s; 3H) ; 7.32 (dd; J = 1.41; 8.38 Hz; ÍH) ; 8.14 (d; J = 8.29 Hz; ÍH); 9.08 (s; ÍH) ; 11.11 (s; ÍH) . EM Cale : 261; encontrado: 262 (M+H) . 2- (acetilamino) -3-nitro-4- (trifluorometil) benzoato de metilo A un ácido nítrico enfriado con hielo (humeante) (20 ml) se agregó 2- (acetilamino) -4- (trifluorometil) benzoato de metilo (7.30 g; 0.028 moles) por partes y fue agitado por 30 min. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado acuoso y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 30% acetato de etilo/n-hexano para dar 3.20 g (0.010 moles; 38%) del compuesto del título como un polvo amarillo. lH RMN (CDCI3) d 2,21 (s; 3H) ; 3.98 (s; 3H) ; 7.68 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) ; 8.19 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) ; 9.10 (s; ÍH) . 2-amino-3-nitro-4- (trifluorometil ) benzoato de metilo Una mezcla de 2- (acetilamino) -3-nitro-4- ( trifluorometil) benzoato de metilo (1.00 g; 3.27 mmoles) y 10% ácido clorhídrico en solución de metanol (10 ml ) se calentó a 55°C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 30% acetato dé etilo/n-hexano para dar 780 mg (0.030 moles 90%) del compuesto del título como un polvo amarillo. H RMN (CDCI3) d 3.95 (s; 3H) ; 6.90-7.15 (brs; 2H) ; 6.99 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) ; 8.16 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) , 2 , 3-diamino-4- (trifluorometil) benzoato de metilo A una solución se agitó de 2-amino-3-nitro-4- (trifluorometil) benzoato de metilo (5.80 g; 0.022 moles), formiato de amonio (30.0 g; 0.476 moles) en etanol (300 ml ) se agregó 10% carbono paladio (500 mg) a la temperatura ambiente y se agitó por 2 h. Los insolubles fueron eliminados por filtración y los se filtrados se concentraron al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 20% de acetato de etilo/n-hexano para dar 5.10 g (0.022 moles; 99%) del compuesto del título como un polvo amarillo. X RMN (CDC13) d 3.87 (brs; 2H) ; 3.90 (s; 3H) ; 5.68 (brs; 2H) ; 6.88 (d; J = 8.67 Hz; ÍH) ; 7.47 (d; J = 8.67 Hz; ÍH) . EM Cale: 234; encontrado: 235 (M+H). 2-OXO-7- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo A una solución agitada de 2, 3-diamino-4- (trifluorometil) benzoato de metilo (5.10 g; 0.022 moles) y diisopropiletilamina (6.26 g; 0.048 moles) en tolueno (50 ml ) se agregó una solución de trifosgeno (2.58 g; 0.0087 moles) en tolueno (20 ml) por gotas y se agitó a la temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con ÍN ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos ' se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Una solución de 50% diisopropiléter/n-hexano se agregó al residuo y los precipitados blancos se filtraron, se lavaron con el mismo solvente para dar 5.00 g (0.019 moles 87%) del título como un polvo blanco P.f, 281-283°C *H RMN (DMSO - d6) d 3.92 (s; 3H) 7.32 (d; J = 8.48 Hz; ÍH) ; 7.61 (d; J = 8.48 Hz; ÍH) ; 11.23 (s; ÍH) ; 11.63 (s; ÍH) . EM Cale: 260; encontrado: 261 (M+H) 3-metil-2-oxo-7- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo A una mezcla en agitación de 2-oxo-7- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (2.34 g; 9.00 mmoles); dicarbonato del di-t-butilo (4.32 g; 20.0 mmoles) y N, N-dimetilformamida (240 ml) se agregó 60% hidruro de sodio (800 mg; 20.0 mmoles) por partes y se agitó a 50°C por 2 h. La mezcla de reacción se vació en ÍN ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado acuoso y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Una solución de 50% diisopropiléter/n-hexano se agregó al residuo y los precipitados blancos (materiales de comienzo) fueron eliminados por filtración. Los filtrados se concentraron al vacío para dar 2-oxo-7- ( trifluoro-metil) -2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l, 4-dicarboxilato de 4-metil de 1-ter-butilo en bruto como un aceite incoloro. A una mezcla en agitación del dicarboxilato en bruto obtenido, yoduro de metilo (2.82 g; 20.0 mmoles) y N,N-diraetilformamida (10 ral) se agregó 60% hidruro de sodio (800 mg, 20.0 mmoles) por partes y se agitó a la temperatura ambiente por 30 rain. La mezcla de reacción se vació en ÍN ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos ' se lavaron con bicarbonato de sodio saturado acuoso y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar 3-metil-2-oxo-7- ( trifluorometil) -2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l , 4-dicarboxilato de 4-metil de 1-ter-butilo en bruto como un aceite incoloro. Una mezcla del 1 , 4-dicarboxilato en bruto obtenido y ácido trifluoroacético (5 ml ) se agitó a 50°C por 10 min y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 20% acetato de etilo/n-hexano para dar 1.13 g (4.12 mmoles 46%) del compuesto del título como un polvo blanco. XH RMN (CDC13) d 3.57 (s; 3H) ; 3.99 (s; 3H) ; 7.29 (d; J = 8.48 Hz; ÍH) ; 7.54 (dd; J = 0.75; 8.48 Hz; ÍH) ; 9.36 (brs; ÍH) .
EM Cale: 274; encontrado: 275 (M+H). 7- (1-Etilprop-l-en-l-il) -l-metil-4-(trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona A una solución enfriada en hielo de 3-metil-2-oxo-7- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (2.80 g; 10.2 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó una solución 3M bromuro de etilmagnesio en dietiléter (13.6 ml; 40.8 mmoles) por gotas y se agitó a 45°C por 16 h. Se agregaron metanol y agua cuidadosamente para descomponer el reactivo en exceso. Se agregó 2N ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado acuoso y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El etanol (40 ml) y ácido clorhídrico se concentró (10 ml) se agregaron al residuo y la mezcla resultante se calentó en 80°C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se agregó bicarbonato de sodio saturado acuoso al residuo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron cfn agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con un 20% acetato de etilo/n-hexano para dar 609 mg (2.14 mmoles; 21%, cis/trans=3/l ) del compuesto del título como un polvo blanco. 1H RMN (CDC13) d 0.97 (t; J = 7.50 Hz; 3H x 0.75;); 1.06 (t; J = 7.44 Hz; 3H x 0.25;); 1.39-1.45 (m; 3H x 0.25); 1.83 (d; J = 6.78 Hz; 3H x 0.75); 2.19-2.68 (m; 2H) ; 3.44 (s; 3H) ; 5.49 (q; J = 6.78 Hz; ÍH x 0.75); 5.74 (q; J = 6.78 Hz; ÍH x 0.25); 6.80 (d; J = 8.10 Hz; ÍH x 0.25); 6.86 (d; J = 8.10 Hz; 1H x 0.75); 7.19 (d; J = 8.29 Hz; ÍH x 0.75); 7.24 (d; J = 8.28 Hz; ÍH x 0.25); 9.07 (s; ÍH) . EM Cale : 284; encontrado: 285 (M+H) . 7- (1-Etilpropil) -l-metil-4- (trifluorometil) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Una mezcla de 7- ( 1-etilprop-l-en-l-il) -l-metil-4-(trifluorometil ) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (486 mg; 1.71 mmoles), 10% carbono paladio (200 mg) y ácido acético (5 ml) fue hidrogenada bajo 5.166 kg/cm2 de hidrógeno a 50°C por 2 h. El catalizador se eliminó por filtración y se concentraron los filtrados al vacío. Se agregó bicarbonato de sodio saturado acuoso al residuo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó ;por recristalización de diisopropiléter/n-hexano para dar 350 mg (1.22 mmoles; 72%) del compuesto del título como un polvo blanco. P.f. 205-206°C XH RMN (CDC13) d 0.82 (t; J = 7.44 Hz; 6H) ; 1.58-1.88 (m; 4H) ; 3.14-3.36 (m; ÍH) ; 3.67 (s; 3H) ; 7.02 (d; J = 8.48 Hz; ÍH) ; 7.21-7.27 (m; ÍH) ; 8.92 (brs; ÍH) , EM Cale : 286; encontrado: 287 (M+H) . 2-cloro-7- (l-etilpropil) -l-metil-4-(trifluorometil) -lH-bencimidazoi Una mezcla de 7- ( l-etilpropil) -l-metil-4- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (310 mg; 1,08 mmoles) y cloruro de fosforilo (5 ml) se calentó a 110°C por 1 h y se concentró al vacío. El tolueno se agregó y se concentró para eliminar el reactivo en exceso de nuevo. Se agregó el bicarbonato de sodio saturado acuoso al residuo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 20% acetato de etilo/n-hexano para dar 300 mg (0.99 ramoles; 91%) del compuesto del título como un aceite incoloro. X RMN (CDC13) d 0.83 (t; J = 7.50 Hz; 6H) ; 1.65- 1.91 (m; 4H) ; 3.24-3.40 (m; ÍH) ; 4.05 (s; 3H) ; 7.19 (d; J = 7.91 Hz; ÍH) ; 7.53 (d; J = 8.10 Hz; ÍH) . EM Cale: 304; encontrado: 305 (M+H). N- ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (l-etilpropil) -l-metil-4- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-amina Una mezcla de 2-cloro-7- ( l-etilpropil) -l-metil-4- (trifluordmetil) -lH-bencimidazol (290 mg; 0.95 mmoles), 4-cloro-2-metoxi-6-metilanilina (491 mg; 2.86 mmoles) y N-metil-2-pirrolidinona (3 gotas) se calentó a 110°C durante 72 h. Se agregó bicarbonato de sodio saturado acuoso al residuo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con un 10% acetato de etilo/n-hexano y fueron recristalizados del diisopropiléter/n-hexano para dar 140 mg (0.32 raraoles; 34%) del compuesto del título como un polvo blanco. P.f. 187-188°C X RMN (CDC13) d 0.83 (t; J = 7.35 Hz; 6H) ; 1.63- 1.89 (m; 4H) ; 2.18 (s; 3H) ; 3.20-3.30 (m; ÍH) ; 3.74 (s; 3H) ; 3.78 (s; 3H) ; 6.18 (s; ÍH) ; 6.78 (s; ÍH) ; 6.88 (d; J = 2.07 Hz; ÍH) ; 6.97 (d; J = 8.29 Hz; ÍH); 7.36 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) . EM Cale : 440 ; encontrado : 441 (M+H ) . Ej eraplo 159 N- ( 2 -Bromo-4 -clorofeni l ) -7 - ( l-etilpropil ) -1-metil- 4 - ( trifluorometil ) -lH-bencimidazol-2-amina El ejemplo 159 fue preparado de acuerdo con el método similar al descrito en el Ejemplo 158. P.f. 151-152°C XH RMN (CDCI3) d 0.84 (t; J = 7.44 Hz; 6H) ; 1.65- 1.91 (m; 4H) ; 3.19-3.34 (m; 1H) ; 3.87 (s; 3H) ; 6.93 (s; ÍH) ; 7.07 (d; J = 8.10 Hz; ÍH) ; 7.34 (dd; J = 2.45; 8.85 Hz; ÍH) ; 7.45 (d; J = 7.35Hz; ÍH) ; 7.56 (d; J = 2.45 Hz; ÍH) ; 8.29 (d; J = 8.67 Hz; ÍH) . EM Cale : 474; encontrado: 475 (M+H) . Ejeraplo 160 2- (2, 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-4- (trifluorometil) -lH-bencimidazol Una mezcla de 2-cloro-7- ( l-etilpropil ) -l-metil-4- (trifluorometil) -lH-bencimidazol (304 mg; 1.00 mmoles), 4,6-dicloro-o-cresol (531 mg; 3.00 mmoles), carbonato de potasio (553 mmoles, 4.0 mg) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se calentó a 110°C por 48 h. Se agregó bicarbonato de sodio saturado acuoso al residuo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con un 10% acetato de etilo/n-hexano y recristalización del diisopropiléter/n-hexano para dar 290 mg (0.65 mmoles; 65%) del compuesto del título como un polvo blanco. P.f. 149- 151°C XH RMN (CDCI3) d 0.87 (t; J = 7.35Hz; 6H) ; 1.66-1.91 (m; 4H) ; '2.31 (s; 3H) ; 3.24-3.37 (m; ÍH) ; 4.02 (s; 3H) ; 7.05 (d; J = 8.10Hz; ÍH) ; 7.21 (d; J = 1.88Hz; ÍH) ; 7.31 (d; J = 2.45Hz; ÍH) ; 7.39(d; J = 8.10Hz; ÍH) . EM Cale : 445; encontrado: 446 (M+H) . Ejemplo 161 2- (2-Bromo-4-clorofenoxi) -7- (l-etilpropil) -1-metil-4- (trifluorometil) -lH-bencimidazol El ejeraplo 161 fue preparado de acuerdo con el método similar al descrito en el Ejemplo 160. P.f. 119-120°C ?H RMN (CDCI3) d 0.85 (t; J = 7.44 Hz; 6H) ; 1.65- 1.91 (m; 4H) ; 3.24-3.37 (m; ÍH) ; 4.02 (s; 3H) ; 7.10 (d; J = 8.10 Hz; 1H) ; 7.39 (dd; J = 2.45; 8.85 Hz; ÍH) ; 7.44 (d; J = 8.29 Hz; ÍH) ; 7.64 (d; J = 2.45 Hz; 1H) ; 7.95 (d; J = 9.04 Hz; ÍH) . EM Cale: 475; encontrado: 476 (M+H).
Ej emplo 162 2- ( 2 , 4 -dicloro-6-metilfenoxi ) -7- ( 3 , 5-dietil-lH-pirazol-1-il ) -1-met il-lH-bencimidazol Una suspensión de 2-cloro-7- (3, 5-dietil-lH-pirazol- 1-il) -1-metil-lH-bencimidazol (92 mg; 0.318 mmoles), 2,4-dicloro-6-cresol (114 mg; 0.643 mmoles), carbonato de potasio (89 mg; 0.643 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 ml ) se agitó a 90°C durante 5.5 días (se agregaron 2 , 4-dicloro-6-cresol y carbonato de potasio en tres partes iguales cada una durante 5.5 días). Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente .mixto de elución 10-25% acetato de etilo/n-hexano para dar 107 mg (0.249 mmoles; 78.3%) del compuesto del título como un aceite. El aceite se cristalizó del hexano para dar 'VO mg (51%) como un cristal amarillo pálido. P.f.: 115-119°C XH RMN (CDC13) d: 1.19 (3H; la t; J = 7.5 Hz); 1.32 (3H; la t; J = 7.5 Hz); 2.26 (3H; s); 2.50 (2H; q; J = 7.5 Hz) ; 2.72 (2H; q; J = 7.5 Hz); 3.23 (3H; s); 6.10 (ÍH; s); 7.09-7.19 (3H; m) ; 7.31 (ÍH; d; J = 2.4 Hz); 7.57 (ÍH; d; J = 6.9 Hz) . EM Cale : 428; encontrado: 429 (M+H), 431. Ejemplo 163 3,5-dicloro-4-{ [7- (l-etilpropil) -4-metoxi-1-metil-lH-bencimidazol-2-il] oxi}-N,N-xilidina El ejemplo 163 fue preparado de acuerdo con el método similar al descrito en el Ejemplo 145. P.f. 176-177°C. X RMN (CDCI3) d 0.86 (t; J = 7.5 Hz; 6H) ; 1.65-1.85 (m; 4H) ; 2-94 (s; 6H) ; 3.15-3.25 (m; ÍH) ; 3.89 (s; 3H) ; 3.97 (s; 3H) ; 6.63 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) ; 6.63 (s; 2H) ; 6.91 (d; J = 8.4 Hz; ÍH) . EM Cale:435; encontrado: 436 (M+H), 438.
Experimento 1 Medición del grado de inhibición de enlace del factor de ' liberación de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés)' Un experimento de enlace al receptor fue realizado utilizando un fragmento de membrana celular CHO que expresa receptor de CRF humano y CRF ovino, [125I ] -tyr0 (125I-CRF) . Fueron incubados 1000 nM de un compuesto de prueba con 1 µg de receptor CRF humano expresando un fragmento de membrana celular CHO y 50 pM de 125I-CRF en una solución reguladora de pH de ensayo de enlace (50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0.05% CHAPS; 0.1% BSA; 0.5 mM PMSF, 0.1 µg/ml pepstatina, 20 µg/ml leupeptina, pH 7.5). Adicionalmente, para medir el enlace no específico (NSB, por sus siglas en inglés), 0.1 µM Urocortina humano no etiquetado fue incubado con 1 µg de fragmento de membrana celular CHO que expresa receptor CRF humano y 50 pM de 125I-CRF en una solución reguladora de pH de ensayo de enlace. Después que una reacción de enlace fue realizada a la temperatura ambiente durante 1.5 horas, la membrana fue atrapada en un filtro de vidrio (placa UniFilter GF-C/Perkin Elmer) por filtración de succión usando un recolector celular (Perkin Elmer), y se lavó con 'enfriamiento con hielo 50 mM Tris-HCl (pH 7.5). Después dé secar el filtro de vidrio, un cóctel de centelleo líquido (Microscinti 0, Perkin Elmer) se agregó, y la radioactividad de 125I-CRF que permanece en un filtro de vidrio fue medida usando un Topcount (Perkin Elmer). Se calculó (TB-SB) / (TB-NSB) x 100 (SB: radioactividad cuando un compuesto es agregado, TB: radioactividad de enlace máxima, NSB: radioactividad de enlace no específico) para obtener el grado de inhibición de enlace bajo la presencia de 1.000 nM de cada substancia de prueba. Los valores de IC50 fueron calculados usando un programa GraphPad Prisma. Se ilustran los grados de inhibición de enlace de compuestos respectivos medidas por el método mencionado en la Tabla 8. Tabla 8 Los valores de IC5o de los compuestos respectivos fueron medidos por medio del método indicado, y se ilustra como A y B en Tabla 9. [A: menos de 10 nM; B: 10-50 nM] .
Tabla 9 Aplicabilidad industrial El compuesto (I) ó (I1) de la presente invención tienen una excelente actividad antagónica a CRF, y por consiguiente es útil como fármaco para tratar o prevenir el trastorno afectivo, depresión, ansiedad, y lo similar. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula (I): en donde R1 es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido, o un acilo, con la condición que sean excluidos metilo, y trifluorometilo; R2 es un hidrocarbilo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, con la condición que sea excluido 2- [2- (1,1-dimetiletil) feniloxi] -3-piridinilo; X es oxígeno, azufre o -NR3- (en donde R3 es un hidrógeno, es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) ; Y1, Y2 e Y3 cada uno es un carbono o un nitrógeno opcionalmente sustituido, con la condición que uno o menos de Y1, Y2 e Y3 sea nitrógeno; y Z es un enlace, -CO-, oxígeno, azufre, -SO-, -S02-, -NR4-, -NR4-alq-, -CONR4- ó -NRCO- (en donde el alq es un alquileno de C?_ opcionalmente sustituido y R4 es un hidrógeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) ; con la condición que (i) el compuesto en donde X es -NH-, y R2 sea un anillo de tiofeno opcionalmente sustituido, (ii) el compuesto en donde R1 es ciano, Y3 es carbono que es sustituido con metilo sustituido con tres sustituyentes, uno de los cuales es acilo y los otros dos pueden formar un anillo, (iii) a) 6-araino-2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-7-carbonitrilo, b) 6-amino-2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-7-carboxaraida, y c) 6- { [ (alilamino) carbonotioil] amino} -2- [ (2, 6-diclorofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-7-carboxamida, (iv) 4- ( {2- [ (4 -clorofenil) amino] -1, 7-dimetil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, (v) el compuesto en donde R3 es heteroarilmetilo sustituido, R2 es 4-piperidinilo que lleva un sustituyente en la posición 1, (vi) el compuesto en donde R2 es 8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-en-7-ilo sustituido, y (vii) 7-etil-l-metil-N- [4- (trifluorometoxi) fenil] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-amina y 7-etenil-l-metil-N- [4- (trifluorometoxi) fenil] -5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-amina son excluidos; o una sal del mismo. 2.- Una profármaco del compuesto caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 1. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un hidrocarbilo de C3-11 ramificado acíclico opcionalmente sustituido. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un arilo de C6-?o opcionalmente sustituido. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros enlazado a C opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros enlazado a N. '6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NR3- (en donde R3 es como se definió en la reivindicación 1) . 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es el metilo, etilo o hidroxietilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y1 es CR3a, Y2 es CR3b, e Y3 es CR3c (en donde R3a, R3b y R30 son independientemente un hidrógeno, un halógeno, un nitro, un ciano, un hidrocarbilo de C?_4 opcionalmente sustituido, un hidrocarbiloxi de C?-4 opcionalmente sustituido, un hidrocarbiltio de C?- opcionalmente sustituido, un amino opcionalmente sustituido o un acilo que contiene hasta 4 átomos de carbono. 9. - El compuesto de conf or i dad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3a es un hidrógeno, un halógeno, un ciano, un alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido, o un alcoxi de 0-3 opcionalmente sustituido, R3b es un hidrógeno, y R3c es un hidrógeno. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3a es cloro, bromo, metoxi o metilo. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Y1, Y2 e Y3 es nitrógeno. 12 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracteri zado porque R2 es un arilo de Cß-io opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros ópcionalmente sustituido . •13 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracteri zado porque R2 es fenilo que es 2 , 4 , 6-trisustituido , 2 , 4 , 5-trisustituido o 2 , 4 -disustituido . 14 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Z es -NR4- ( en donde R4 es como se definió en la reivindicación 1 ) , u oxígeno . 15 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es un hidrógeno. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- (4-cloro-2-raetoxi-6-metilfenil) -7- (2-etilfenil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina, N- (4-bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (3, 5-dietil-lH-pirazol-1-il) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina, N- ( 4-bromo-2-metoxi-6-metilfenil) -4-cloro-7- (1-etilpropil) -l-metil-lH-bencimidazol-2-amina, 4-cloro-2- (2, 4-dicloro-6-metilfenoxi) -7- (1-etilpropil) -1-metil-lH-bencimidazol, N- ( 4-cloro-2-metoxi-6-metilfenil) -7- (l-etilpropil) -1, 4-dimetil-lH-bencimidazol-2-amina, ó 2- (2, -dicloro-6-metilfenoxi) -7- (l-etilpropil) -4-metoxi-1-metil-lH-bencimidazole, o una sal del mismo. 17.- Un procedimiento para producir el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende ' hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula : en donde L representa un grupo de partida seleccionado de átomo halógeno, grupo sulfoniloxi y grupo aciloxi, y los otros símbolos son iguales a los definidos en la reivindicación 1, con un compuesto representado por la fórmula : R2-ZH ( ii ) en donde cada símbolo es igual al definido en la reivindicación 1. 18.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 19.- Un antagonista del receptor CRF caracterizado porque es un compuesto representado por la fórmula (I') : en donde R1 es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico enlazado a C opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo enlazado a N opcionalmente sustituido, un ciano o un acilo; R2 es un hidrocarbilo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; X es oxígeno, azufre o -NR3- (en donde R3 es un hidrógeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) ; Y1, Y2 e Y3 son cada uno un carbono opcionalmente sustituido o un nitrógeno, con la condición que uno o menos de Y1, Y2 e Y3 sea nitrógeno; Z es un enlace, -CO-, oxígeno, azufre, -SO-, -S02-, -NR4-, -NR4-alq-, -CONR4- o -NRCO- (en donde el alq es un alquileno C?-4 opcionalmente sustituido y R4 es un hidrógeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un acilo) ; o una sal del mismo. 20.- Un método para tratar o prevenir una enfermedad en donde está implicado un receptor de CRF, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en la necesidad del mismo una cantidad eficaz del antagonista al receptor CRF de conformidad con la reivindicación 19. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la enfermedad a tratar o prevenir se selecciona del trastorno afectivo, depresión o ansiedad. 22.- El uso del antagonista al receptor CRF de conformidad con la reivindicación 19, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad en donde está implicado un receptor CRF. 23.- El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde la enfermedad a tratar o prevenir se selecciona del trastorno afectivo, depresión o ansiedad. 24.- Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad caracterizada porque está implicado un receptor CRF, que comprende un antagonista del receptor CRF de conformidad con la reivindicación 19. 25.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la enfermedad a tratar o prevenir se selecciona del trastorno afectivo, depresión o ansiedad.
MX2007013154A 2005-04-27 2006-04-26 Compuestos heterociclicos fusionados. MX2007013154A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67511305P 2005-04-27 2005-04-27
US74210105P 2005-12-02 2005-12-02
PCT/US2006/015646 WO2006116412A2 (en) 2005-04-27 2006-04-26 Fused heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007013154A true MX2007013154A (es) 2008-01-21

Family

ID=37215421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007013154A MX2007013154A (es) 2005-04-27 2006-04-26 Compuestos heterociclicos fusionados.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8163935B2 (es)
EP (1) EP1874736A4 (es)
JP (1) JP5061097B2 (es)
KR (1) KR101368037B1 (es)
AR (1) AR053859A1 (es)
AU (1) AU2006241210B2 (es)
BR (1) BRPI0610150A2 (es)
CA (1) CA2605453A1 (es)
CR (1) CR9421A (es)
GE (1) GEP20104962B (es)
IL (1) IL186407A (es)
MA (1) MA29486B1 (es)
MX (1) MX2007013154A (es)
NO (1) NO20075936L (es)
NZ (1) NZ562235A (es)
PE (1) PE20061377A1 (es)
RU (1) RU2408586C2 (es)
TW (1) TWI370820B (es)
WO (1) WO2006116412A2 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007016185A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos macrociclicos.
WO2008051533A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole compounds
WO2008082003A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds having crf antagonistic activity
CN101981031A (zh) 2008-01-22 2011-02-23 武田药品工业株式会社 具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物
WO2010018874A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
WO2010032461A1 (ja) * 2008-09-17 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合環化合物
AU2009296820B2 (en) 2008-09-26 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Llc Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
US8563746B2 (en) 2008-10-29 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011078360A1 (ja) * 2009-12-24 2011-06-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN103209963A (zh) 2010-07-02 2013-07-17 吉里德科学公司 作为hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
ES2707997T3 (es) 2011-04-21 2019-04-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmacéutico
MY166866A (en) 2011-08-18 2018-07-24 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
JP5911638B2 (ja) 2012-04-20 2016-04-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ベンゾチアゾール−６−イル酢酸誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのそれらの使用
CA3155599A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
WO2016174183A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
EP3428151A4 (en) 2016-03-09 2020-02-19 Nippon Soda Co., Ltd. PYRIDINE COMPOUND AND USE THEREOF
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
KR102547834B1 (ko) 2016-06-01 2023-06-26 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 동물에서의 알레르기성 및/또는 염증성 질환의 치료 및 예방에 유용한 치환된 인다졸
BR112018074919A2 (pt) 2016-06-01 2020-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft uso de indazóis 2-substituídos para tratamento e profilaxia de doenças autoimunes.
WO2018095953A1 (de) 2016-11-23 2018-05-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[3-(alkylsulfonyl)-2h-indazol-2-yl]-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und ähnliche verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
AU3899097A (en) * 1996-08-05 1998-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6124463A (en) 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6376664B1 (en) * 1999-03-17 2002-04-23 The Ohio State University Cyclic bis-benzimidazole ligands and metal complexes thereof
ME00370B (me) 1999-06-23 2011-05-10 Sanofi Aventis Deutschland SUPSTITUISANI BENZIMIDAZOLl
AP1552A (en) 1999-06-28 2006-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors.
AU7314200A (en) * 1999-09-17 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
MXPA02003364A (es) 1999-10-06 2002-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina.
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
IL153278A0 (en) 2000-06-21 2003-07-06 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivatives
CA2417635C (en) 2000-08-11 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
DE10060292A1 (de) 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
US20020146469A1 (en) 2000-12-20 2002-10-10 Benjamin Wiegand Methods for reducing chronic stress in mammals
US7019020B2 (en) * 2001-02-05 2006-03-28 Dsm Ip Assets B.V. 2-benzoxazolyl benzene derivatives and their use as UV screening agents
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6734179B2 (en) 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
GB0203045D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Johnson & Johnson Consumer Method of afefecting sleep and sleep-related behaviours
ES2336094T3 (es) 2002-03-29 2010-04-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf.
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
MXPA05003948A (es) * 2002-10-17 2005-06-17 Amgen Inc Derivados de bencimidazol y su uso como ligandos de receptor vaniloide.
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
MXPA05012081A (es) 2003-05-09 2006-02-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de pirimidina sustituidos.
US20040242560A1 (en) 2003-05-22 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for synthesizing heterocyclic compounds
WO2005002520A2 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20050042212A1 (en) 2003-07-24 2005-02-24 Nanda Steven A. Method of reducing CRF receptor mRNA
DE10337942A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
JP4842829B2 (ja) 2003-10-31 2011-12-21 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合複素環化合物
PL1711485T3 (pl) 2003-12-18 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Pochodne aminobenzoimidazoli jako inhibitory replikacji wirusa zespólni układu oddechowego
AR046959A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
DE602004031776D1 (de) 2003-12-18 2011-04-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
CN1897936A (zh) 2003-12-19 2007-01-17 默克公司 环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法
US7470712B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
WO2005077936A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2457901A1 (en) 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
WO2008013270A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for diagnosis of neuropsychiatric disease
WO2008082003A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds having crf antagonistic activity
CN101981031A (zh) * 2008-01-22 2011-02-23 武田药品工业株式会社 具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物
WO2010018874A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006116412A8 (en) 2007-03-01
CA2605453A1 (en) 2006-11-02
WO2006116412A2 (en) 2006-11-02
WO2006116412A3 (en) 2007-06-28
GEP20104962B (en) 2010-04-26
KR20080000625A (ko) 2008-01-02
JP5061097B2 (ja) 2012-10-31
IL186407A (en) 2014-04-30
AU2006241210B2 (en) 2011-11-17
JP2008539247A (ja) 2008-11-13
CR9421A (es) 2007-12-12
EP1874736A2 (en) 2008-01-09
TWI370820B (en) 2012-08-21
KR101368037B1 (ko) 2014-02-26
RU2408586C2 (ru) 2011-01-10
RU2007143966A (ru) 2009-06-10
IL186407A0 (en) 2008-01-20
NZ562235A (en) 2010-03-26
NO20075936L (no) 2007-11-19
BRPI0610150A2 (pt) 2012-09-25
AU2006241210A1 (en) 2006-11-02
AR053859A1 (es) 2007-05-23
TW200716639A (en) 2007-05-01
EP1874736A4 (en) 2008-08-20
US20090312383A1 (en) 2009-12-17
PE20061377A1 (es) 2007-01-18
US8163935B2 (en) 2012-04-24
MA29486B1 (fr) 2008-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8163935B2 (en) Fused heterocyclic compounds
US7714009B2 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
AU2011218173B2 (en) Androgen receptor modulators and uses thereof
US20100056515A1 (en) Benzimidazole compounds
CA2873921A1 (en) 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
KR20050084170A (ko) 4-치환된 벤즈이미다졸 및 이의 위산 분비 억제제로서의용도
AU2007264791A1 (en) Derivatives of ureas of piperidine or pyrrolidine, their preparation and their therapeutical use
JP2013504537A (ja) Ａｍｐｋ活性化因子としてのピロロピリジン誘導体
JPWO2010035745A1 (ja) ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
AU2009310310A1 (en) 7-Hydroxy-benzoimidazole-4-yl-methanone Derivatives and PBK inhibitors containing the same
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
CZ297792A3 (en) Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CA2100927A1 (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
SK279409B6 (sk) Benzimidazoly, spôsob ich výroby a liečivo s ich o
JP2012509249A (ja) ７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−４−イル−メタノン誘導体を含むグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ阻害剤
CN101166729B (zh) 稠合的杂环化合物
SK282473B6 (sk) Benzimidazolová zlúčenina a spôsob jej prípravy, stabilný kryštál, farmaceutický prípravok a medziprodukt
IL97882A (en) History of N-Aralkyl Benzimidazole, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration