発明の要旨
本発明は、構造式I:
の新規なベンズイミダゾール誘導体類及び薬学的に許容されるその塩に関する。構造式Iの化合物及びその実施態様は、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性化因子であり、かつAMP活性化プロテインキナーゼの活性化によって媒介される疾患、障害及び症状、例えば2型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、脂質異常症、脂質障害、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症の治療、予防及び抑制に有用である。
本発明はまた、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、疾患及び病状の治療、制御又は予防のための方法であって、その必要な患者に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することを含む方法に関する。本発明はまた、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、障害及び病状を治療するために有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、これらの疾患、障害及び病状の治療であって、本発明の化合物をこの疾患、障害及び病状を治療するのに有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる治療に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製するためのプロセスに関する。
発明の詳細な記載
本発明は、構造式I:
[式中、
Xは存在しないか又は:
(1)−S−、
(2)−O−、
(3)−NH−、
(4)−C(O)−、
(5)−NHC(O)−、
(6)−C(O)NH−、
(7)−NHSO2−、
(8)−SO2NH−、及び
(9)−CO2−、から選択され、
ここで、NHは、非置換であるか又は−C1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1つの置換基で置換され;
Yは:
(1)−CH2−、
(2)−CH2−CH2−、
(3)−CH2−CH2−CH2−、
(4)−CHF−、及び
(5)−CF2−、から選択され、
ここで、CH2及びCHFは、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換され;
Zは:
(1)−CN、
(2)−(CH2)nCO2H、
(3)−(CH2)nCO2Ri、
(4)−(CH2)nOH、
(5)−(CH2)nC(O)NHRg、
(6)−(CH2)nNHC(O)C1−6アルキル、
(7)−(CH2)nNHSO2Ri、
(8)−(CH2)nSO2NHRg、
(9)−(CH2)nSO2NHC(O)Ri、
(10)−(CH2)nSO2NHCO2Ri、
(11)−(CH2)nSO2NHCON(Rg)2、
(12)−(CH2)nC(O)NHSO2Ri、
(13)−(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、
(14)−(CH2)nC3−10シクロアルキル−CO2Re、
(15)ヘテロアリール、
(16)−C2−10シクロヘテロアルケニル、及び
(17)−C2−10シクロヘテロアルキル、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここでNHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
R1及びR2は、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−CN、
(4)−CF3、
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C2−6アルケニル、
(7)−C2−6アルキニル、
(8)−(CH2)pC3−10シクロアルキル、
(9)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−アリール、
(10)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、
(11)−(CH2)pC4−10シクロアルケニル、
(12)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−アリール、
(13)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、
(14)アリール、
(15)ビフェニル、
(16)−(CH2)pヘテロアリール、
(17)−C2−6アルケニル−アルキル、
(18)−C2−6アルケニル−アリール、
(19)−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、
(20)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、
(21)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、
(22)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(23)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(24)−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、
(25)−C2−6アルキニル−アルキル、
(26)−C2−6アルキニル−アリール、
(27)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(28)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(29)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(30)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(31)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、及び
(32)−(CH2)pC(O)フェニル、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2、から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではなく;
R3及びR4は各々独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−C3−10シクロアルキル、
(7)−C3−10シクロアルケニル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CN、
(11)−CF3、
(12)−OH、
(13)−OC1−6アルキル、
(14)−NH2、
(15)−NHC1−6アルキル、
(16)−N(C1−6アルキル)2、
(17)−SC1−6アルキル、
(18)−SOC1−6アルキル、
(19)−SO2C1−6アルキル、
(20)−NHSO2C1−6アルキル、
(21)−NHC(O)C1−6アルキル、
(22)−SO2NHC1−6アルキル、及び
(23)−C(O)NHC1−6アルキル、から選択され;
R5は:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−CH2CO2H、及び
(4)−CH2CO2C1−6アルキル、から選択され;
Raは、それぞれ:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)mOH、
(4)−(CH2)mN(Rj)2、
(5)−(CH2)mNO2、
(6)−(CH2)mCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−(CH2)mCF3、
(9)−(CH2)mOCF3、
(10)−OCH2OC1−6アルキル、
(11)−O−アリール、
(12)−OCH2−アリール、
(13)−(CH2)mC(=N−OH)N(Rj)2、
(14)−(CH2)mOC1−6アルキル、
(15)−(CH2)m−O−アリール、
(16)−(CH2)mSC1−6アルキル、
(17)−(CH2)mS(O)C1−6アルキル、
(18)−(CH2)mS(O)2C1−6アルキル、
(19)−(CH2)mNHS(O)2C1−6アルキル、
(20)−(CH2)mC(O)Rf、
(21)−(CH2)mC(O)N(Rj)2、
(22)−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、
(23)−(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、
(24)−(CH2)mCO2H、
(25)−(CH2)mOC(O)H、
(26)−(CH2)mCO2Rf、
(27)−(CH2)mOC(O)Rf、
(28)−(CH2)mC3−7シクロアルキル、
(29)−(CH2)mC3−7シクロアルケニル、
(30)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルキル、
(31)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルケニル、
(32)−(CH2)mアリール、及び
(33)−(CH2)mヘテロアリール、からなる群より独立して選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rbは、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)−OH、
(5)−NO2、
(6)−NH2、
(7)−NH(C1−6アルキル)、
(8)−N(C1−6アルキル)2、
(9)−OC1−6アルキル、
(10)−(CH2)qCO2H、
(11)−(CH2)qCO2C1−6アルキル、
(12)−CF3、
(13)−CN、
(14)−SO2C1−6アルキル、及び
(15)−(CH2)qCON(Re)2、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換され;
Rcは、それぞれ独立して:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)rOH、
(4)−(CH2)rN(Re)2、
(5)−(CH2)rCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF3、
(8)−C1−6アルキル−OH、
(9)−OCH2OC1−6アルキル、
(10)−(CH2)rOC1−6アルキル、
(11)−OCH2アリール、
(12)−(CH2)rSC1−6アルキル、
(13)−(CH2)rC(O)Rf、
(14)−(CH2)rC(O)N(Re)2、
(15)−(CH2)rCO2H、
(16)−(CH2)rCO2Rf、
(17)−(CH2)rC3−7シクロアルキル、
(18)−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、
(19)−(CH2)rアリール、及び
(20)−(CH2)rヘテロアリール、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Re、Rg及びRhは、それぞれ独立して:
(1)水素、及び
(2)C1−6アルキル、から選択され、
ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rjは、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)−C(O)Ri、及び
(5)−SO2Ri、から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rf及びRiは、それぞれ独立して:
(1)C1−6アルキル、
(2)C4−7シクロアルキル、
(3)C4−7シクロアルケニル、
(4)C3−7シクロヘテロアルキル、
(5)C3−7シクロヘテロアルケニル、
(6)アリール、及び
(7)ヘテロアリール、から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
nは、0、1、2、3若しくは4であり;
mは、0、1、2、3若しくは4であり;
pは、0、1、2、若しくは3であり;
qは、0、1、2、3若しくは4であり;そして
rは、0、1若しくは2である]
の新規な化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
一実施態様ではXは存在しないか又は−S−、−O−、−NH−、−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHSO2−、−SO2NH−及び−CO2−から選択され、ここで、NHは、非置換であるか又は−C1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1つの置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Xは存在しないか又は−S−、−O−、−NH−、−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHSO2−、−SO2NH−及び−CO2−から選択される。別の実施態様では、Xは存在しない。別の実施態様では、Xは存在しないか又は−S−、−O−、及び−C(O)NH−から選択され、ここで、NHは、非置換であるか又は−C1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1つの置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Xは、−S−、−O−、及び−C(O)NH−から選択され、ここで、NHは、非置換であるか又は−C1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Xは、−S−、−O−及び−C(O)NH−から選択される。別の実施態様では、Xは存在しないか又は−S−及び−O−から選択される。別の実施態様では、Xは存在しないか又は−S−である。別の実施態様では、Xは−S−である。別の実施態様では、Xは存在しないか又は−O−である。別の実施態様では、Xは−O−である。本発明の別の実施態様では、Yは、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CHF−及び−CF2−から選択され、ここで、−CH2及び−CHFは、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Yは、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CHF−、及び−CF2−から選択される。
本発明の別の実施態様では、Yは、−CH2−、−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−CH2−から選択され、ここで、−CH2は、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Yは、−CH2−、−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−CH2−から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Yは−CH2−である。この実施態様の別のクラスでは、Yは−CH2−CH2−である。この実施態様の別のクラスでは、Yは−CH2−CH2−CH2−である。本発明の別の実施態様では、Yは、−CH2−及び−CH2−CH2−から選択され、ここで、−CH2は、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Yは、−CH2−から選択され、ここで、CH2は、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Yは−CH2−CH2−であり、ここで、−CH2は、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Yは、−CH2−及び−CH2−CH2−から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Yは−CH2−である。この実施態様の別のクラスでは、Yは−CH2−CH2−である。本発明の別の実施態様では、Yは−CH2−であり、ここで、−CH2は、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Yは−CH2−である。本発明の別の実施態様では、Yは−CH2−CH2−であり、ここで、−CH2は、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Yは−CH2−CH2−である。
本発明の別の実施態様では、Zは、−CN、−(CH2)nCO2H、−(CH2)nCO2Ri、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)NHRg、−(CH2)nNHC(O)C1−6アルキル、−(CH2)nNHSO2Ri、−(CH2)nSO2NHRg、−(CH2)nSO2NHC(O)Ri、−(CH2)nSO2NHCO2Ri、−(CH2)nSO2NHCON(Rg)2、−(CH2)nC(O)NHSO2Ri、−(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、−(CH2)nC3−10シクロアルキル−CO2Re、ヘテロアリール、−C2−10シクロヘテロアルケニル及び−C2−10シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Zは、−CN、−(CH2)nCO2H、−CO2Ri、−OH、−(CH2)nC(O)NHRg、−NHC(O)C1−6アルキル、−NHSO2Ri、−SO2NHRg、−SO2NHC(O)Ri、−SO2NHCO2Ri、−SO2NHCON(Rg)2、−C(O)NHSO2Ri、−NHC(O)N(Rg)2、−C3−10シクロアルキル−CO2Re、ヘテロアリール、−C2−10シクロヘテロアルケニル及び−C2−10シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Zは、−CN、−(CH2)nCO2H、−(CH2)nCO2Ri、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)NHRg、ヘテロアリール、及び−C2−10シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Zは、−CN、−CO2H、−CO2Ri、−OH、−C(O)NHRg、ヘテロアリール及び−C2−10シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Zは、−CN、−CO2H、−CO2Ri、−OH、−C(O)NH2,ヘテロアリール及び−C2−10シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、シクロヘテロアルケニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Zは、−CN、−CO2H、−CO2Ri、−OH、−C(O)NH2、テトラゾール及びジヒドロオキサジアゾールから選択され、ここで、シクロヘテロアルケニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Zは、−(CH2)nCO2H、−(CH2)nCO2Ri、−(CH2)nC(O)NHRg、ヘテロアリール、及び−C2−10シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Zは、−CO2H、−CO2Ri、−C(O)NHRg、ヘテロアリール及び−C2−10シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、シクロヘテロアルケニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Zは:−CO2H、−C(O)NHRg、ヘテロアリール及び−C2−10シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてここで、シクロヘテロアルケニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Zは、−CO2H、−C(O)NH2、ヘテロアリール及び−C2−10シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、シクロヘテロアルケニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、Zは、−CO2H、−C(O)NH2、テトラゾール及びジヒドロオキサジアゾールから選択され、ここで、シクロヘテロアルケニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Zは、ヘテロアリール及び−C2−10シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、シクロヘテロアルケニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、Zは、テトラゾール及びジヒドロオキサジアゾールから選択され、ここで、シクロヘテロアルケニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Zは、−(CH2)nCO2H及び−(CH2)nC(O)NHRgから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Zは、−CO2H及び−C(O)NH2から選択される。本発明の別の実施態様では、Zは−(CH2)nCO2Hであり、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Zは−(CH2)nCO2Hである。本発明の別の実施態様では、Zは−CO2Hである。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−7シクロアルキル−アリール、−C3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−C4−10シクロアルケニル、−C4−7シクロアルケニル−アリール、−C4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様のあるクラスでは、R1は:−C3−10シクロアルキル、−C3−7シクロアルキル−アリール、−C3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−C4−10シクロアルケニル、−C4−7シクロアルケニル−アリール、−C4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスのあるサブクラスでは、R1は:アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスの別のサブクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、Cl、Br、F、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン及び−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは:水素、Br、Cl及びFからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このサブクラスのあるサブクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル、ピリジ
ン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン及び−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は、水素、Br、Cl及びFからなる群より選択され、そしてただし、R2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様のあるクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択され、及び、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスの別のサブクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、Cl、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン、−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びClからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このサブクラスのあるサブクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン、−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びClからなる群より選択され、そしてただし、R2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して:ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−7シクロアルキル−アリール、−C3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−C4−10シクロアルケニル、−C4−7シクロアルケニル−アリール、−C4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択される。この実施態様のあるクラスでは、R1は、独立して−C3−10シクロアルキル、−C3−7シクロアルキル−アリール、−C3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、−C4−10シクロアルケニル、−C4−7シクロアルケニル−アリール、−C4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−アルキル、−C2−6アルケニル−アリール、−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アルキル、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲンである。このクラスのあるサブクラスでは、R1は:アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2はハロゲンである。このクラスの別のサブクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、Br、F、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン及び−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、Br、Cl及びFからなる群より選択される。このサブクラスのあるサブクラスでは、R1は、独立して:フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン及び−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C
1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2はBr、Cl及びFからなる群より選択される。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは:ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択される。この実施態様のあるクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲンである。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はハロゲンである。このクラスの別のサブクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して:Cl、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン、−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。このサブクラスのあるサブクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン、−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はClである。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、ビフェニル、−(CH2)pヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様のあるクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、−(CH2)pヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ナフタレン、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ナフタレン、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ナフタレン、−C2−6アルキニル−ピリジン、−C2−6アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ナフタレン、−C2−6アルキニル−ピリジン、−C2−6アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、Cl、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン及び−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びClからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、フ
ェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン及び−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びClからなる群より選択され、そしてただし、R2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール、ビフェニル、−(CH2)pヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲンである。この実施態様のあるクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、−(CH2)pヘテロアリール、−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、−C2−6アルキニル−アリール、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2はハロゲンである。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ナフタレン、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲンである。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ナフタレン、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はハロゲンである。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ナフタレン、−C2−6アルキニル−ピリジン、−C2−6アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲンである。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ナフタレン、−C2−6アルキニル−ピリジン、−C2−6アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−C3−7シクロアルキル、−C2アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル及び−(CH2)pC(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はハロゲンである。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン及び−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、−C2アルキニル−CH2−O−フェニル、−C2アルキニル−フェニル、−C2アルキニル−ナフタレン、−C2アルキニル−ピリジン、−C2アルキニル−チオフェン、−C2アルキニル−シクロペンタン、−C2アルキニル−ピペリジン及び−CH2C(O)フェニルから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はClである。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アリール、ビフェニル、及び−C2−6アルキニル−アリールから選択され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、フェニル及びアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様のあるクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル及び−C2−6アルキニル−アリールから選択され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、フェニル及びアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、フェニル、ビフェニル及び−C2−6アルキニル−フェニルから選択され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、フェニル及びアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル及び−C2−6アルキニル−フェニルから選択され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、フェニル及びアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このクラスの別のサブクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、Cl、フェニル、ビフェニル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素及びClからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。このサブクラスのあるサブクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びClからなる群より選択され、そしてただし、R2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、アリール、ビフェニル及び−C2−6アルキニル−アリールから選択され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、フェニル及びアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲンである。この実施態様のあるクラスでは、R1は、アリール、ビフェニル及び−C2−6アルキニル−アリールから選択され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、フェニル及びアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、そしてR2はハロゲンである。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、フェニル、ビフェニル及び−C2−6アルキニル−フェニルから選択され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲンである。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル及び−C2−6アルキニル−フェニルから選択され、ここで、アルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はハロゲンである。このクラスのあるサブクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、フェニル、ビフェニル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。このサブクラスのあるサブクラスでは、R1は、独立してフェニル、ビフェニル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はClである。
本発明の別の実施態様では、R1は、フェニル及びビフェニルから選択され、ここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2は、水素及びハロゲンからなる群より選択され、そして、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではない。本発明の別の実施態様では、R1は、フェニル及びビフェニルから選択され、ここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はClである。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。この実施態様のあるクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、フェニル、ビフェニル、インド−ル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはハロゲンである。この実施態様のあるクラスでは、R1は、独立してフェニル、ビフェニル、ヘテロアリール及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はハロゲンである。この実施態様のあるクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル、インド−ル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1若しくは2個の置換基で置換され及びR2はハロゲンである。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。この実施態様のあるクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、フェニル、ビフェニル、インド−ル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。この実施態様のあるクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。この実施態様のあるクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、フェニル、ビフェニル、インド−ル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてR2はClである。この実施態様の別のクラスでは、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、フェニル、ビフェニル、インド−ル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1若しくは2個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。このクラスのあるサブクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル、インド−ル、及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてR2はClである。
本発明の別の実施態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、Cl、フェニル、ビフェニル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけはClである。この実施態様のあるクラスでは、R1は、フェニル、ビフェニル及び−C2アルキニル−フェニルから選択され、ここで、フェニルは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてR2はClである。
本発明の別の実施態様では、R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−NHSO2C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SO2NHC1−6アルキル及び−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素であり、そしてR4は、水素及びClから選択される。この実施態様のあるクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−NHSO2C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SO2NHC1−6アルキル及び−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素であり、そしてR4は、独立して水素及びClから選択される。この実施態様の別のクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2及び−SC1−6アルキルから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素であり、そしてR4は、独立して水素及びClから選択される。この実施態様の別のクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、及び−C1−6アルキルから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素であり、そしてR4は、独立して水素及びClから選択される。
本発明の別の実施態様では、R3及びR4は各々独立して水素及びハロゲンから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は各々独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は両方とも水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4は両方ともClである。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素であり、そしてR4は、独立して水素及びハロゲンから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素であり、そしてR4は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3及びR4の両方が水素である。
本発明の別の実施態様では、R3は、独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−NHSO2C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SO2NHC1−6アルキル及び−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、R3は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素である。この実施態様のあるクラスでは、R3は、独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−NHSO2C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SO2NHC1−6アルキル及び−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、R3は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素である。この実施態様の別のクラスでは、R3は、独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2及び−SC1−6アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、R3は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素である。この実施態様の別のクラスでは、R3は、独立して水素、ハロゲン及び−C1−6アルキルから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R3は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素である。
本発明の別の実施態様では、R3は、独立して水素及びハロゲンから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R3は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R3は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R3はClである。
本発明の別の実施態様では、R4は、独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−10シクロアルキル、−C3−10シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−NHSO2C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SO2NHC1−6アルキル及び−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、R4は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R4はClである。この実施態様のあるクラスでは、R4は、独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−SC1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−NHSO2C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−SO2NHC1−6アルキル及び−C(O)NHC1−6アルキルから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R4は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R4はClである。この実施態様の別のクラスでは、R4は、独立して水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−CN、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2及び−SC1−6アルキルから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R4は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R4はClである。この実施態様の別のクラスでは、R4は、独立して水素、ハロゲン及び−C1−6アルキルから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R4は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R4はClである。
本発明の別の実施態様では、R4は、独立して水素及びハロゲンから選択される。このクラスのあるサブクラスでは、R4は、独立して水素、F、Br及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素、F及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は、独立して水素及びClから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、R4は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R4はClである。
本発明の別の実施態様では、R5は水素、−C1−6アルキル、−CH2CO2H及び−CH2CO2C1−6アルキルから選択される。本発明の別の実施態様では、R5は水素、−CH2CO2H及び−CH2CO2C1−6アルキルから選択される。本発明の別の実施態様では、R5は水素及び−C1−6アルキルから選択される。本発明の別の実施態様では、R5は−C1−6アルキルである。本発明の別の実施態様では、R5は水素である。
本発明の別の実施態様では、Raはそれぞれハロゲン、オキソ、−(CH2)mOH、−(CH2)mN(Rj)2、−(CH2)mNO2、−(CH2)mCN、−C1−6アルキル、−(CH2)mCF3、−(CH2)mOCF3、−OCH2OC1−6アルキル、−OCH2−アリール、−(CH2)mC(=N−OH)N(Rj)2、−(CH2)mOC1−6アルキル、−(CH2)m−O−アリール、−(CH2)mSC1−6アルキル、−(CH2)mS(O)C1−6アルキル、−(CH2)mS(O)2C1−6アルキル、−(CH2)mNHS(O)2C1−6アルキル、−(CH2)mC(O)Rf、−(CH2)mC(O)N(Rj)2、−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、−(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mOC(O)H、−(CH2)mCO2Rf、−(CH2)mOC(O)Rf、−(CH2)mC3−7シクロアルキル、−(CH2)mC3−7シクロアルケニル、−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルケニル、−(CH2)mアリール及び−(CH2)mヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そして、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そして、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Raはそれぞれハロゲン、オキソ、−(CH2)mOH、−N(Rj)2、−NO2、−CN、−C1−6アルキル、−CF3、−OCF3、−OCH2OC1−6アルキル、−OCH2−アリール、−C(=N−OH)N(Rj)2、−OC1−6アルキル、−O−アリール、−SC1−6アルキル、−S(O)C1−6アルキル、−S(O)2C1−6アルキル、−NHS(O)2C1−6アルキル、−C(O)Rf、−C(O)N(Rj)2、−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−CO2H、−OC(O)H、−CO2Rf、−OC(O)Rf、−C3−7シクロアルキル、−C3−7シクロアルケニル、−C2−6シクロヘテロアルキル、−C2−6シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Raはそれぞれハロゲン、−(CH2)mOH、−N(Rj)2、−NO2、−CN、−C1−6アルキル、−CF3、−OCH2−フェニル、−OC1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−S(O)C1−6アルキル、−S(O)2C1−6アルキル、−NHS(O)2C1−6アルキル、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−(CH2)mN(Rj)C(O)C1−6アルキル、−N(Rj)C(O)フェニル、−N(Rj)C(O)NHC1−6アルキル、−CO2H、−C2−6シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、RaはそれぞれF、Cl、Br、−OH、−CH2OH、−NH2、−NO2、−CN、メチル、エチル、イソブチル、−CF3、−OCH2−フェニル、−OCH3、−SCH3、−S(O)CH3、−SO2CH3、−NHSO2CH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)CH3、−NHC(O)フェニル、−NHC(O)NHCH2CH3、−CO2H、ピペリジン、モルホリン、フェニル及びピラゾール、ピラジンからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このサブクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Raは、それぞれ、−(CH2)mCF3、−(CH2)mOCF3、−OCH2OC1−6アルキル、−OCH2−アリール、−(CH2)mC(=N−OH)N(Rj)2、−(CH2)mOC1−6アルキル、−(CH2)m−O−アリール、−(CH2)mSC1−6アルキル、−(CH2)mS(O)C1−6アルキル、−(CH2)mS(O)2C1−6アルキル、−(CH2)mNHS(O)2C1−6アルキル、−(CH2)mC(O)Rf、−(CH2)mC(O)N(Rj)2、−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、−(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mC3−7シクロアルキル、−(CH2)mC3−7シクロアルケニル、−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルケニル、−(CH2)mアリール及び−(CH2)mヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Raは、それぞれ、−CF3、−OCH2−フェニル、−OC1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−S(O)C1−6アルキル、−S(O)2C1−6アルキル、−NHS(O)2C1−6アルキル、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−CH2N(Rj)C(O)C1−6アルキル、−N(Rj)C(O)フェニル、−N(Rj)C(O)NHC1−6アルキル、−CO2H、−C2−6シクロヘテロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Raは、それぞれ、−CF3、−OCH2−フェニル、−OCH3、−SCH3、−S(O)CH3、−SO2CH3、−NHSO2CH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)CH3、−NHC(O)フェニル、−NHC(O)NHCH2CH3、−CO2H、ピペリジン、モルホリン、フェニル、ピラゾール、ピラジンからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、非置換であるか又は:オキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このサブクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Raはそれぞれ−(CH2)mCF3、−OCH2−アリール、−(CH2)mOC1−6アルキル、−(CH2)mSC1−6アルキル、−(CH2)mS(O)C1−6アルキル、−(CH2)mS(O)2C1−6アルキル、−(CH2)mNHS(O)2C1−6アルキル、−(CH2)mC(O)N(Rj)2、−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、−(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2)mアリール及び−(CH2)mヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Raはそれぞれ−CF3、−OCH2−フェニル、−OC1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−S(O)C1−6アルキル、−S(O)2C1−6アルキル、−NHS(O)2C1−6アルキル、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−(CH2)mN(Rj)C(O)C1−6アルキル、−N(Rj)C(O)フェニル、−N(Rj)C(O)NHC1−6アルキル、−C2−6シクロヘテロアルキル、−フェニル、−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、c フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Raは、それぞれ、−CF3、−OCH2−フェニル、−OCH3、−SCH3、−S(O)CH3、−SO2CH3、−NHSO2CH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)CH3、−NHC(O)フェニル、−NHC(O)NHCH2CH3、ピペリジン、モルホリン、フェニル、ピラゾール、ピラジンからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このサブクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Raは、それぞれ、ハロゲン、−(CH2)mOH、−N(Rj)2、−NO2、−CN、−C1−6アルキル、−CF3、−OCH2−アリール、−O−アリール、−OC1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−S(O)C1−6アルキル、−S(O)2C1−6アルキル、−NHS(O)2C1−6アルキル、−C(O)N(Rj)2、−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−CO2H、−C2−6シクロヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH及び−C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であり、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Raは、それぞれ、ハロゲン、−(CH2)mOH、−N(Rj)2、−NO2、−CN、−C1−6アルキル、−CF3、−OCH2−フェニル、−O−フェニル、−OC1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−S(O)C1−6アルキル、−S(O)2C1−6アルキル、−NHS(O)2C1−6アルキル、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−(CH2)mN(Rj)C(O)C1−6アルキル、−N(Rj)C(O)フェニル、−N(Rj)C(O)NHC1−6アルキル、−CO2H、−C2−6シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、及び−C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、CH2はそれぞれ非置換であり、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、RaはそれぞれF、Cl、Br、−OH、−CH2OH、−NH2、−NO2、−CN、−メチル、エチル、イソブチル、−CF3、−OCH2−フェニル、−O−フェニル、−OCH3、−SCH3、−S(O)CH3、−SO2CH3、−NHSO2CH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)CH3、−NHC(O)フェニル、−NHC(O)NHCH2CH3、−CO2H、ピペリジン、モルホリン、フェニル、ピラゾール及びピラジンからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH及び−C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、CH2はそれぞれ非置換であり、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、RaはそれぞれF、Cl、−OH、−CH2OH、−NH2、−CN、−メチル、イソブチル、−OCH2−フェニル、−O−フェニル、−OCH3、−SO2CH3、−NHSO2CH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)CH3、フェニル及びピラゾールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH及び−C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、CH2はそれぞれ非置換であり、そしてアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Raは、それぞれ、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール及び−(CH2)mヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH及び−C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてアリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、CH2はそれぞれ非置換であり、そしてアリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Raは、それぞれ、−CH2OH、フェニル及びピラゾールからなる群より独立して選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Raはそれぞれ−(CH2)mOH、−C1−6アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−OHから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Raは、それぞれ、−OH、−CH2OH、メチル、フェニル及びピラゾールからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−OH、−C1−6アルキル及びハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は−OHから選択される1若しくは2個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Rbは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−OC1−6アルキル、−(CH2)qCO2H、−(CH2)qCO2C1−6アルキル、−CF3、−CN、−SO2C1−6アルキル、及び−(CH2)qCON(Re)2から選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rbは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−OC1−6アルキル、−(CH2)qCO2H、−(CH2)qCO2C1−6アルキル、−CF3、−CN、−SO2C1−6アルキル及び−(CH2)qCON(Re)2から選択される。本発明の別の実施態様では、Rbは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−OC1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−CF3、−CN、−SO2C1−6アルキル及び−CON(Re)2から選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rbは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−OC1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−CF3、−CN、−SO2C1−6アルキル及び−CON(Re)2から選択される。本発明の別の実施態様では、Rbは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−OC1−6アルキル、−CF3、−CN、−SO2C1−6アルキル及び−(CH2)qCON(Re)2から選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rbは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−OC1−6アルキル、−CF3、−CN、−SO2C1−6アルキル及び−(CH2)qCON(Re)2から選択される。本発明の別の実施態様では、Rbは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−OC1−6アルキル、−CF3及び−CNから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rbは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、ハロゲン、−OH、−NO2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−OC1−6アルキル、−CF3及び−CNから選択される。本発明の別の実施態様では、Rbは、それぞれ独立して、水素及び−C1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rbは、それぞれ独立して、水素及び−C1−6アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rbは、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rbはそれぞれ水素である。この実施態様の別のクラスでは、Rbはそれぞれメチルである。
本発明の別の実施態様では、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−OCH2OC1−6アルキル、−(CH2)rOC1−6アルキル、−OCH2アリール、−(CH2)rSC1−6アルキル、−(CH2)rC(O)Rf、−(CH2)rC(O)N(Re)2、−(CH2)rCO2H、−(CH2)rCO2Rf、−(CH2)rC3−7シクロアルキル、−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2)rアリール及び−(CH2)rヘテロアリールから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−OCH2OC1−6アルキル、−(CH2)rOC1−6アルキル、−OCH2アリール、−(CH2)rSC1−6アルキル、−(CH2)rC(O)Rf、−(CH2)rC(O)N(Re)2、−(CH2)rC3−7シクロアルキル、−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2)rアリール及び−(CH2)rヘテロアリールから選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−OCH2OC1−6アルキル、−(CH2)rOC1−6アルキル、−OCH2アリール、−(CH2)rSC1−6アルキル、−(CH2)rC(O)Rf及び−(CH2)rC(O)N(Re)2から選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル及びアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル及び−C3−7シクロアルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−OH、−N(Re)2、−CN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−OCH2OC1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−C(O)Rf及び−C(O)N(Re)2から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−OCH2OC1−6アルキル、−(CH2)rOC1−6アルキル、−OCH2アリール、−(CH2)rSC1−6アルキル、−(CH2)rC(O)Rf、−(CH2)rC(O)N(Re)2、−(CH2)rCO2H、−(CH2)rCO2Rf、−(CH2)rC3−7シクロアルキル、−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2)rアリール及び−(CH2)rヘテロアリールから選択される。本発明のこの実施態様のあるクラスでは、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−OCH2OC1−6アルキル、−(CH2)rOC1−6アルキル、−OCH2アリール、−(CH2)rSC1−6アルキル、−(CH2)rC(O)Rf、−(CH2)rC(O)N(Re)2、−(CH2)rC3−7シクロアルキル、−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2)rアリール及び−(CH2)rヘテロアリールから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−OCH2OC1−6アルキル、−(CH2)rOC1−6アルキル、−OCH2アリール、−(CH2)rSC1−6アルキル、−(CH2)rC(O)Rf及び−(CH2)rC(O)N(Re)2から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−(CH2)rOC1−6アルキル、−(CH2)rSC1−6アルキル、−(CH2)rC(O)Rf及び−(CH2)rC(O)N(Re)2から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル、−CF3、−C1−6アルキル−OH、−(CH2)rOC1−6アルキル及び−(CH2)rSC1−6アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−(CH2)rOH、−(CH2)rN(Re)2、−(CH2)rCN、−C1−6アルキル及び−CF3から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rcは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ及び−C1−6アルキルから選択される。本発明の別の実施態様では、Rcはそれぞれオキソである。
本発明の別の実施態様では、Rdは、それぞれ、水素、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、−(CH2)rC3−7シクロアルキル、−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、−(CH2)rアリール及び−(CH2)rヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又は−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CO2H、及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又は−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される、1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rdはそれぞれ水素、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OHからなる群より独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される、1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Rdは、それぞれ−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される、1、2若しくは3個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Rdは、それぞれ、水素、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OHからなる群より独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される、1、2若しくは3個の置換基で置換される。
本発明の別の実施態様では、Re、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Re、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Reは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Reは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rgは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rgは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Rhは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rhは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択される。
本発明の別の実施態様では、Rjは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−C(O)Ri及び−SO2Riから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rjは、それぞれ独立して、水素、−C1−6アルキル、−C(O)Ri、及び−SO2Riから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Rjは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Rjは、それぞれ独立して、水素及びC1−6アルキルから選択される。
本発明の別の実施態様では、Rf及びRiは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C3−7シクロヘテロアルキル、C3−7シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rf及びRiは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C3−7シクロヘテロアルキル、C3−7シクロヘテロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Rfは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C3−7シクロヘテロアルキル、C3−7シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、Rfは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C3−7シクロヘテロアルキル、C3−7シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Rfは、それぞれ独立して、C1−6アルキル及びフェニルから選択され、ここで、アルキル及びフェニルは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このサブクラスのあるサブクラスでは、Rfは、それぞれ独立して、C1−6アルキル及びフェニルから選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Rfは、それぞれ独立して、メチル、エチル及びフェニルから選択される。
この実施態様の別のクラスでは、Riは、独立してC1−6アルキル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、C3−7シクロヘテロアルキル、C3−7シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される。このクラスのあるサブクラスでは、Riは、独立してC1−6アルキル及びアリールから選択され、ここで、アルキル及びアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。このサブクラスのあるサブクラスでは、Riは、独立してC1−6アルキル及びフェニルから選択され、ここで、アルキル及びフェニルは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Riは、独立してメチル、エチル及びフェニルから選択される。
本発明の別の実施態様では、nは、0、1、2、3若しくは4である。この実施態様のあるクラスでは、nは1、2又は3である。この実施態様の別のクラスでは、nは、0、1又は2である。この実施態様の別のクラスでは、nは、0である。この実施態様の別のクラスでは、nは、1である。この実施態様の別のクラスでは、nは2である。本発明の別の実施態様では、mは、0、1、2、3又は4である。この実施態様のあるクラスでは、mは1、2又は3である。この実施態様の別のクラスでは、mは、0、1又は2である。この実施態様の別のクラスでは、mは、0又は1である。この実施態様の別のクラスでは、mは、0である。この実施態様の別のクラスでは、mは、1である。本発明の別の実施態様では、pは、0、1、2又は3である。この実施態様のあるクラスでは、pは1、2又は3である。この実施態様の別のクラスでは、pは、0、1又は2である。この実施態様の別のクラスでは、pは、0又は2である。この実施態様の別のクラスでは、pは、0である。この実施態様の別のクラスでは、pは、1である。この実施態様の別のクラスでは、pは2である。本発明の別の実施態様では、qは、0、1、2、3又は4である。この実施態様のあるクラスでは、qは1、2又は3である。この実施態様の別のクラスでは、qは、0、1又は2である。この実施態様の別のクラスでは、qは1又は2である。この実施態様の別のクラスでは、qは、0である。この実施態様の別のクラスでは、qは、1である。この実施態様の別のクラスでは、qは2である。本発明の別の実施態様では、rは、0、1又は2である。この実施態様のあるクラスでは、rは、0又は、1である。この実施態様の別のクラスでは、rは、0である。この実施態様の別のクラスでは、rは、1である。この実施態様の別のクラスでは、rは2である。本発明の別の実施態様では、sは、0、1、2、3又は4である。この実施態様のあるクラスでは、sは、0、1、2又は3である。この実施態様のあるクラスでは、sは、0、1又は2である。この実施態様の別のクラスでは、sは、0又は1である。この実施態様の別のクラスでは、sは1又は2である。この実施態様の別のクラスでは、sは、0又は2である。この実施態様の別のクラスでは、sは、0である。この実施態様の別のクラスでは、sは、1である。この実施態様の別のクラスでは、sは2である。この実施態様の別のクラスでは、sは3である。
構造式Iの化合物としては、以下の構造式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih及びIi:
[式中,sは0、1又は2である]の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物を含む。
AMPプロテインキナーゼの活性化因子として有用である本発明の化合物の例示的な非限定的な例は、以下のベンズイミダゾール類である。
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ(alk)」を有する他の置換基は、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであってもよい最大10個までの炭素の炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであってもよい最大10個までの炭素の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、アルケニルはビニルである。
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであってもよい最大10個までの炭素の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−へプチニルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、アルキニルはエチニルである。
「シクロアルキル」とは、各々が3〜14個の炭素原子を有する、単環式若しくは二環式又は架橋された飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びデカヒドロナフチルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、シクロアルキルはシクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。本発明の別の実施態様では、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
「シクロアルケニル」とは、各々が3〜14個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個の二重結合を含む、非芳香族の、単環若しくは二環又は架橋された炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオキセテニル(cyclooxtenyl)、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルなどが挙げられる。
「シクロヘテロアルキル」とは、各々が2〜14個の炭素原子を有し、そしてN、NH、O及びSから選択される1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含む非芳香族の単環若しくは二環の又は架橋された飽和炭素環を意味する。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、パーヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、1,3−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ[3.2.1]−オクタン及びヘキサヒドロインダゾリルが挙げられる。シクロへテロアルキル環は、環炭素及び/又は環窒素上で置換されていてもよい。本発明の一実施態様においては、シクロへテロアルキルは、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン、チアゾリジン、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン、イミダゾリジン及びヒダントインなどから選択される。本発明の別の実施態様では、シクロヘテロアルキルは以下から選択される:モルホリン、ピロリジン、ピペラジン及びピペリジン。本発明の別の実施態様では、シクロヘテロアルキルはイミダゾリジンである。
「シクロヘテロアルケニル」とは、各々が少なくとも1つの二重結合を含む2〜14個の炭素原子を有し、そしてN、NH、O及びSから選択される1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含む非芳香族の単環若しくは二環式又は架橋された環を意味する。シクロヘテロアルケニルの例としては、1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、1,2,4−チアジアゾール−5−オン、1,2,4−トリアゾール−3−オン及び1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール及び[1,6]−ジヒドロピリジンなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、シクロヘテロアルケニルはジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾールである。本発明の別の実施態様では、シクロヘテロアルケニルは[1,6]−ジヒドロピリジンである。
「アリール」とは、少なくとも1つの環が芳香族である、5〜14個の炭素原子を含む、単環式、二環式又は三環式の環系を意味する。したがって、アリールとしては、芳香族環が非芳香族環、例えば、シクロアルキル又はシクロアルケニル環に縮合されている環系を含む。アリールの例としては、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダン及び5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、アリールは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダン及び5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンである。この実施態様の1つの態様では、アリールはフェニル、ナフタレン、インダン及び5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンである。この実施態様の別のクラスでは、アリールはフェニル及びナフタレンである。この実施態様の別のクラスでは、アリールはフェニルである。この実施態様の別のクラスではアリールはナフタレンである。
「ヘテロアリール」とは、5〜14個の炭素原子を含み、そしてN、NH、O及びSから選択される1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含む単環若しくは二環式又は三環式の環系であって、少なくとも1つのヘテロ原子含有環が芳香族である環系を意味する。したがって、「ヘテロアリール」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルケニル環などの芳香族ヘテロ原子含有環が非芳香族環に縮合されている環系を含み、またアリール環が、アシクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルケニル環などの非芳香族ヘテロ原子含有環に縮合されている環系を含む。ヘテロアリールの例としては:ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール,イミダゾピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾキサジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリン及びテトラヒドロピリジンを含む。本発明の一実施態様では、ヘテロアリールは:イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]イソオキサゾール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1,6−ジヒドロ−ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン、3,4ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール、1,2−ジヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン及び1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから選択される。本発明の別の実施態様では、ヘテロアリールはテトラゾールである。別の実施態様では、ヘテロアリールは:ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びベンゾオキサゾールから選択される。本発明の別の実施態様では、ヘテロアリールはテトラゾールである。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。本発明の一実施態様では、ハロゲンはフッ素、塩素及び臭素から選択される。
任意の変数(例えば、R1、Raなど)が、任意の構成又は構造式Iにおいて2回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のあらゆる出現における定義とは、独立している。また、置換基及び/又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。可変の置換における結合を横切る曲がりくねった線は結合点に相当する。
本開示を通して用いられる標準的命名法の下、指定される側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて隣接する官能基を結合点に向かって記載する。例えば、C1−5アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル置換基は、以下に等しい:
本発明の化合物の選択において、当業者は、様々な置換基、すなわち、R1、R2などが、化学構造の結合及び安定性の周知の原理に従って選択されることを認識するであろう。
「置換される」という用語は、命名された置換基による複数の置換の度合いを含むと考えられるであろう。複数の置換基の部位が開示されるか又は特許請求される場合、置換化合物は、1個以上の、開示されるか又は請求の範囲に記載される置換基部位(1個又は複数)により独立して置換されていてもよい。独立して置換されるとは、(2個以上の)置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
式Iの化合物は、1個以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、構造式Iの化合物のこのような全ての異性体型を包含することを意味する。
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、かつ特に示さない限りはE及びZ幾何異性体を含むことを意味する。
互変異性体は、この化合物の1つの原子から他の原子に急速なプロトン移動を受ける化合物として規定される。本明細書に開示された化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体として公知であり得る。個々の互変異性体及び混合物は、式Iの化合物とともに包含される。
式Iの化合物は、適切な溶媒、例えば、MeOH若しくは酢酸エチル又はその混合物から例えば、分別結晶化することでエナンチオマーのジアステレオマー対に分離され得る。このようにして得られたエナンチオマーの対は、従来の手段によって、例えば、分割剤として光学的に活性なアミンを使用して、又はキラルHPLCカラムで個々の立体異性体に分離され得る。
あるいは、一般式Iの化合物の任意のエナンチオマーは、既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いて、立体特異的な合成をすることにより得てもよい。
さらに、本発明の化合物のいくつかの結晶型は、多形として存在してもよく、そしてそのようなものとして本発明に含まれることが意図される。さらに、本発明のいくつかの化合物は、水又は一般の有機溶媒との溶媒和物を生成し得る。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物を鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが一般には好ましい。ラセミ混合物は、任意の多数の従来の方法によってその個々のエナンチオマーに分離され得る。これらとしてはキラルクロマトグラフィー、キラル補助基での誘導体化、続いてクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及びジアステレオマー塩の分別結晶化が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。「薬学的に許容される塩」という用語はさらに、全ての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシレート、ホウ酸塩、臭化メチル塩、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ塩酸、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩(エンボ酸塩)、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプト塩酸、ポリガラクツロン塩酸、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、ヒドロ臭化物、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオネート、トリエチオダイド、乳酸塩、パノ酸塩、吉草酸塩等などを包含し、これは、溶解度若しくは加水分解特性を修飾するための剤形として用いられてもよく、又は持続性若しくはプロドラッグ製剤中で用いられてもよい。
本明細書で用いられる場合、式Iの化合物への言及は、薬学的に許容される塩をも包含することを意味することが理解されるであろう。
本発明の化合物はAMP活性化プロテインキナーゼの活性化因子である。本発明の治療の方法は、このような治療の必要な患者に対して、AMPK活性化プロテインキナーゼを活性化する本発明の化合物の非毒性の治療上有効な量を投与することによる、AMPK活性化プロテインキナーゼを活性化し、そしてAMPK活性化プロテインキナーゼ媒介性の疾患を治療する方法を包含する。
AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、触媒性のαサブユニット並びに調節性のβ及びγサブユニットから構成されるヘテロ三量体酵素である。α及びβサブユニット(α1、α2、β1及びβ2)の両方のイソ型をコードする2つの遺伝子、並びに12個の可能なヘテロ三量体の組み合わせをもたらすγサブユニット(γ1、γ2及びγ3)のイソ型をコードする3つの遺伝子が存在する。α2イソ型は、骨格筋及び心筋のAMPKで優勢に見出される;α1及びα2イソ型の両方が肝臓AMPKで見出され;一方で、膵臓島β−細胞では、α1イソ型のAMPKが優勢である。特に、構造式Iの化合物はAMP活性化プロテインキナーゼの少なくとも1つのヘテロ三量体イソ型の活性化因子である。
「活性化因子」とは、完全リン酸化AMPKの活性(下流基質のリン酸化)を増大するか、又はAMPKのリン酸化を増大する化合物である。
本発明の化合物は、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、障害及び病状、例えば:2型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、高インスリン血症、グルコース耐性異常、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、高血圧、高い肝臓グルコース生産、高血糖濃度、非アルコール性脂肪肝炎、虚血及び再灌流障害に対する防御、及び脂質障害、例えば脂質異常症、血漿トリグリセライドのレベルの上昇、遊離脂肪酸のレベルの上昇、コレステロールのレベルの上昇、高レベルの低密度リポタンパク質(LDL)及び低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)の治療及び予防に有効であり、これに限定されない。この化合物はまた、癌、低酸素血症及びグルココルチコイド誘発アポトーシスの治療に有用である。
以下の疾患の1つ以上が、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療上有効な量の治療の必要な患者への投与によって治療され得る:(1)非インスリン依存性糖尿病(2型糖尿病);(2)高血糖症;(3)メタボリックシンドローム;(4)肥満;(5)高コレステロール血症;(6)高トリグリセリド血症(トリグリセリド富化リポタンパク質のレベルの上昇);(7)混合型又は糖尿病性脂質異常症;(8)低HDLコレステロール;(9)高LDLコレステロール;(10)アテローム性動脈硬化症;及び(11)高血圧。また式Iの化合物は、上記の疾患のうちの1つ以上を治療するための医薬の製造に有用であり得る。
この化合物の使用の一実施態様は、治療の必要な患者に対して治療上有効な量を投与することによる以下の疾患のうちの1つ以上の治療に関する:(1)2型糖尿病;(2)高血糖症;(3)メタボリックシンドローム;(4)肥満;(5)高コレステロール血症;及び(6)高血圧。
この化合物はまた、上記の疾患のうち1つ以上の治療における使用のための医薬の製造に用いられ得る。
この化合物は、糖尿病患者において、並びにグルコース耐性が障害されているか及び/又は前糖尿病症状にある非糖尿病患者においてグルコース及び脂質を低下するのに有効であると期待される。この化合物は、糖尿病又は前糖尿病患者において発生することが多い血清グルコースレベルの変動を調節することにより、これらの患者において発生することが多い高インスリン血症を改善し得る。この化合物は、インスリン抵抗性の治療又は減少にも有効であり得る。この化合物は、妊娠性糖尿病の治療又は予防にも有効であり得る。
本明細書に開示される化合物、組成物、方法及び医薬は、メタボリックシンドロームに関連する有害な後遺症のリスクを減少し、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクを減少し、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延し及び/又はアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクを減少するのにも有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症としては、狭心症、跛行、心臓麻痺、脳卒中などが挙げられる。高血糖症を制御し続けることにより、この化合物は、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症の遅延又は予防にも有効であり得る。
本発明の化合物は、β−細胞の機能の向上又は回復にも有用性を有し得、その結果、この化合物は、1型糖尿病の治療又は2型糖尿病を患っている患者がインスリン治療を必要とすることを遅延又は防止するのに有用である場合がある。
本発明の化合物での治療の他の可能性のある成果としては限定されるものではないが以下が挙げられる:1)脂肪酸合成の減少;2)脂肪酸の酸化及びケトン体生成の増大;3)コレステロール合成、脂質生合成及びトリグリセリド合成の減少;4)血糖のレベル及び濃度の減少;5)グルコース恒常性の改善;6)グルコース代謝の正規化;7)血圧の減少;8)HDLの増大;9)血漿トリグリセリドの減少;10)遊離脂肪酸の減少;11)肝臓グルコース産生の減少;12)インスリン作用の改善;13)血圧の低下;14)インスリン感受性の改善;15)肝臓グルコース産生の抑制;15)新規な脂質生合成の阻害;16)筋肉グルコース取り込みの刺激;17)膵臓β細胞によるインスリン分泌の調節;及び16)体重の減少。
この化合物は、1種以上の以下の疾患を治療するのに有効であり得る:(1)2型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病又はNIDDMとしても公知である)、(2)高血糖症、(3)グルコース耐性障害、(4)インスリン抵抗性、(5)肥満、(6)脂質障害、(7)脂質異常症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(14)血管再狭窄、(15)腹部肥満症、(16)網膜症、(17)メタボリックシンドローム、(18)高血圧(高血圧症)及び(19)インスリン抵抗性。
本発明の一態様は、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症及び/又は高トリグリセリド血症の治療及び制御のための方法であって、式Iを有する化合物の治療上有効な量を、このような治療を必要とする患者に投与することを包含する方法を提供する。この化合物は、単独で用いられてもよいし、又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はZD−4522などと一緒に投与されてもよい。この化合物は、コレステロール吸収阻害剤類(例えば、スタノールエステル類、チクエシドなどのステロールグリコシド類、及びエゼチミブなどのアゼチジノン類)、ACAT阻害剤類(アバシミブなど)、CETP阻害剤類(例えば、トルセトラピブ、並びに国際公開WO2005/100298,WO2006/014413、及びWO2006/014357に開示されたもの)、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト類、胆汁酸金属イオン封鎖剤類、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤類、及び胆汁酸再取り込み阻害剤類などの他の脂質低下薬と組み合わせて用いることが有利である場合もある。これらの併用療法は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高LDL及び低HLDからなる群から選択される1種以上の関連の病状の治療又は制御に有効であり得る。
本発明はまた、2型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、2型糖尿病を治療、制御又は予防するための方法及び医薬であって、本発明の化合物をこの症状を治療するために有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、糖尿病関連の障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を単独で又は組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、前糖尿病患者の糖尿病の治療及び予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を単独で又は組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
本発明はまた、肥満の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、肥満の治療、制御又は予防ための方法及び医薬であって、本発明の化合物をこの症状を治療するために有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、肥満関連の障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を単独で又は組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、過体重患者における肥満の治療及び予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を単独で又は組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。この化合物はまた、肥満関連の障害、又は過剰な食物摂取に関連する摂食障害及びそれらに関連する合併症、例としては左室肥大の治療、並びにイヌ及びネコを含む他の哺乳動物種の肥満を治療又は予防するために有用である。
本発明はまた、高血糖症の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、高血糖症の治療、制御又は予防ための方法及び医薬であって、本発明の化合物をこの症状を治療するために有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
本発明はまた、インスリン抵抗性の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、インスリン抵抗性の治療、制御又は予防ための方法及び医薬であって、本発明の化合物をこの症状を治療するために有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
本発明はまた、脂質障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、脂質障害の治療、制御又は予防ための方法及び医薬であって、本発明の化合物をこの症状を治療するために有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、脂質異常症関連障害及び脂質障害関連の障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を単独で又は組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防ための方法及び医薬であって、本発明の化合物をこの症状を治療するために有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症関連の障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を単独で又は組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
本発明はまた、高血圧の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、高血圧の治療、制御又は予防ための方法及び医薬であって、本発明の化合物をこの症状を治療するために有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、高血圧関連の障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を単独で又は組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、前高血圧患者における高血圧の治療及び予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を単独で又は組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
本発明はまた、メタボリックシンドロームの治療、制御又は予防のための方法及び医薬であって、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法及び医薬に関する。本発明はまた、メタボリックシンドロームの治療のための方法及び医薬であって、本発明の化合物をこの症状を治療するために有用であることが公知の別の剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる方法及び医薬に関する。
「糖尿病」という用語は本明細書において用いる場合、インスリン依存性糖尿病(すなわち、1型糖尿病としても公知であるIDDM)及びインスリン非依存性糖尿病(すなわち、2型糖尿病としても公知であるNIDDM)の両方を包含する。1型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対量不足の結果である。2形糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病(すなわち、インスリン非依存性真性糖尿病)はインスリンが正常レベル又は高レベルの場合でも多く発症し、これは組織がインスリンに適正対応できない結果であると考えられる。ほとんどの2型糖尿病患者は同時に肥満である。本発明の組成物は1型糖尿病及び2型糖尿病の両方の治療に有用である。「肥満に伴う糖尿病」という用語は、肥満によって生じるか又は肥満から生じる糖尿病を指す。組成物は2型糖尿病の治療に特に有効である。本発明の組成物はまた、妊娠性糖尿病の治療及び/又は予防に有用である。
糖尿病とは126mg/dl以上という空腹時血漿グルコースレベルによって特徴付けられる。糖尿病患者では126mg/dl以上という空腹時血漿グルコースレベルを有する。前糖尿病患者とは、前糖尿病を患っている人である。前糖尿病とは、110mg/dl以上で126mg/dl未満という悪化した空腹時血漿グルコース(FPG)レベル;又はグルコース耐性低下;又はインスリン抵抗性によって特徴付けられる。前糖尿病患者は、悪化した空腹時グルコースレベル(110mg/dl以上で126mg/dl未満の空腹時血漿グルコース(FPG)レベル);又はグルコース耐性低下(2時間血漿グルコースレベルが140mg/dl以上で200mg/dl未満)又はインスリン抵抗性を有し、その結果として糖尿病を発症する危険が高い患者である。
真性糖尿病の治療は、糖尿病患者を治療するための本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の1つの成果は高グルコースレベル患者のグルコースレベルの低下である場合がある。治療の別の成果は、高インスリンレベル患者のインスリンレベルの低下である場合がある。治療の別の成果は、高い血漿トリグリセリドを示す患者の血漿トリグリセリドの減少である場合がある。治療の別の成果は、高LDLコレステロールレベル患者でのLDLコレステロールの減少である。治療の別の成果は、低HDLコレステロールレベル患者のHDLコレステロールの増大である場合がある。治療の別の成果は、インスリン感受性の増大である。治療の別の成果は、グルコース耐性を有する患者でのグルコース耐性の向上である場合がある。治療のまた別の成果はインスリン抵抗性が増大しているか又は高いインスリンレベルを示す患者でのインスリン抵抗性の減少である場合がある。真性糖尿病特に肥満に関連する糖尿病の予防とは、その必要な患者での糖尿病の発症を予防するための本発明の化合物又は組合せの投与を意味する。糖尿病の予防を必要とする患者とは、体重過多又は肥満の前糖尿病患者である。
「糖尿病関連障害」という用語は、糖尿病に関連するか、糖尿病によって生じるか、又は糖尿病から生じる障害を意味することが理解されるべきである。糖尿病関連障害の例としては、網膜損傷、腎疾患、及び神経損傷が挙げられる。
「アテローム性動脈硬化症」という用語は本明細書において用いる場合、関連する医学分野で診療している医師により認識され、かつ理解されている血管疾患及び症状を包含する。アテローム硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患(冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても公知)、脳血管性疾患及び末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがって、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」という用語によって包含される。治療上有効な量の降圧剤と組み合わせた治療上有効な量の抗肥満剤を含む組み合わせは、冠動脈性心疾患事象、脳血管性事象、又は間欠性跛行症の発症又は潜在的に存在する再発のリスクを予防又は低減するために投与されてもよい。冠動脈心疾患事象とは、CHD死、心筋梗塞(すなわち、心臓発作)及び冠動脈再建手順を含むことが意図される。脳血管事象とは、虚血性又は出血性発作(脳血管発作としても知られている)及び一過性脳虚血発作を含むことが意図される。間欠性跛行症は、末梢血管疾患の臨床症状である。「アテローム硬化性疾患事象」という用語は、本明細書において用いる場合、冠動脈性心疾患事象、脳血管性事象及び間欠性跛行症を包含することが意図される。1つ以上の非致命的アテローム硬化性疾患の事象を以前に経験している人は、そのような事象の存在が再発する可能性を有する者であるものとする。「アテローム性動脈硬化症関連の障害」という用語は、アテローム性動脈硬化症に関連するか、アテローム性動脈硬化症によって生じるか又はアテローム性動脈硬化症から生じる障害を意味することが理解されるべきである。
「高血圧」という用語は、本明細書において用いる場合、原因が未知であるか又は心臓及び血管の双方の変化のような2つ以上の高血圧原因がある本態性又は原発性の高血圧;及び原因が既知である二次性高血圧を包含する。二次性高血圧の原因としては限定されるものではないが、肥満;腎疾患;ホルモン障害;経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンのなどのようなある種の薬物の使用が挙げられる。「高血圧」という用語は、収縮期圧及び弛緩期圧の双方のレベルが高い血圧(≧140mmHg/≧90mmHg)、並びに収縮期圧のみが140mmHg以上であるが弛緩期圧は90mmHg未満である孤立性収縮期高血圧を包含する。正常血圧は、120mmHg(収縮期圧)未満でかつ80mmHg(弛緩期圧)未満であると定義され得る。高血圧患者とは高血圧を示す患者である。前高血圧患者とは、120mmHg/80mmHgと139mmHg/89mmHgとの間の血圧を呈する患者である。治療の1つの成果は、高血圧患者の血圧の降下である。高血圧の治療とは、高血圧患者の高血圧を治療するための本発明の化合物及び組合せの投与を指す。高血圧関連障害の治療とは、その高血圧関連障害を治療するための本発明の化合物及び組合せの投与を指す。高血圧又は高血圧関連障害の予防とは、高血圧又は高血圧関連障害の発症を予防するための前高血圧患者への本発明の組合せの投与を指す。本明細書における高血圧関連障害は、高血圧に関連するか、高血圧によって生じるか、又は高血圧から生じる。高血圧関連障害の例としては限定されるものではないが以下が挙げられる:心疾患、心不全、心発作、腎不全及び脳卒中。
脂質異常症及び脂質代謝障害は、1種以上の脂質(すなわち、コレステロール及びトリグリセリド)及び/又はアポリポタンパク質(すなわち、アポリポタンパク質A、B、C及びE)及び/又はリポタンパク質(すなわち、LDL、VLDL及びIDLのような、脂質とアポリポタンパク質とによって形成され、脂質を血中循環させる高分子複合体)の異常濃度によって特徴付けられる様々な病状を含む脂質代謝の障害である。高脂血症は脂質、LDL及びVLDLコレステロール及び/又はトリグリセリドの異常に高いレベルと関連する。脂質異常症の治療は、脂質異常症患者への本発明の組合せの投与を意味する。脂質異常症の予防とは、前脂質異常症患者への本発明の組合せの投与を意味する。前脂質異常症患者とは、まだ脂質異常症ではないが正常よりも高い脂質レベルの患者である。
「脂質異常症関連障害」及び「脂質障害関連障害」という用語は、脂質異常症又は脂質障害に関連するか、それらによって生じるか、又はそれらから生じる障害を意味することが理解されるべきである。脂質異常症関連障害及び脂質障害関連障害の例としては限定されるものではないが以下が挙げられる:高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高密度リポタンパク質(HDL)レベル、高血漿低密度リポタンパク質(LDL)レベル、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、冠動脈又は頸動脈の疾患、心発作及び脳卒中。
「肥満」という用語は、本明細書において用いる場合、過剰な体脂肪が存在する状態である。肥満の運営上の定義は、身長の二乗あたりの体重(kg/m2)として計算されるボディマスインデックス(BMI)に基づく。「肥満」とは、30kg/m2以上のボディマスインデックス(BMI)を有し、他の点では健常な状態、又は、27kg/m2以上のBMIを有し、少なくとも1つの合併症を有している状態を指す。「肥満患者」とは、30kg/m2以上のボディマスインデックス(BMI)を有し、他の点では健常な患者、又は、27kg/m2以上のBMIを有し、少なくとも1つの合併症を有している患者を指す。過剰な体重の患者とは肥満のリスクを有する患者である。「肥満のリスクの患者」とは、BMIが25kg/m2から30kg/m2未満であり他の点では健常である患者、又は、BMIが25kg/m2から27kg/m2未満であり、少なくとも1つの合併症がある患者である。
肥満に関連するリスクの増大は、アジア人ではもっと低いボディマスインデックス(BMI)で生じる。日本を含めたアジア諸国では、「肥満」とは、少なくとも1つの肥満誘発又は肥満関連の合併症を有している、減量を要するか又は減量によって改善される患者が25kg/m2以上のBMIを有している状態を表す。日本を含めたアジア諸国では、「肥満患者」とは少なくとも1つの肥満誘発又は肥満関連疾患を有しており、減量を要するか又は減量によって改善される、25kg/m2以上のBMIを有している患者を指す。アジア太平洋諸国では、「肥満のリスクの患者」とは23kg/m2以上で25kg/m2未満のBMIを有している患者である。
本明細書において用いる場合、「肥満」という用語は肥満の上記定義をすべて包含することを意味する。
肥満誘発性及び肥満関連の合併症の治療としては、限定されるものではないが、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病2型、肥満関連の糖尿病、グルコース耐性の障害、空腹時グルコースの障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、肥満関連高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定型狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピクウィック症候群、脂肪肝;脳梗塞、脳血栓、一過性虚血発作、運動器系異常、変形性関節炎、腰痛症、月経異常及び不妊が挙げられる。特に、合併症としては:高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸及び他の肥満関連症状を含む。
肥満及び肥満関連の障害の治療とは、肥満患者の体重を減少又は維持するための本発明の化合物の投与を指す。治療の1つの成果は、肥満患者の体重を本発明の化合物の投与直前の患者の体重に比較して減少させることであってもよい。治療の別の成果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に減少した体重の再増加を防止することであってもよい。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症及び/又は重症度を減少することであってもよい。治療とは適切には、患者による全食物摂取量の減少、又は炭水化物若しくは脂肪のような食餌の特定の成分の摂取の減少を含む食物若しくはカロリー摂取の減少;及び/又は栄養物吸収の阻害;及び/又は代謝率の低下の阻害;及び治療を必要とする患者における体重減少を生じ得る。治療はまた、代謝率の低下の阻害ではなく、若しくはそれに加えて、代謝率の上昇のような代謝率の変化;及び又は通常は体重減少から生じる代謝抵抗の最小化をももたらし得る。
肥満及び肥満関連障害の予防とは、肥満のリスクのある患者の体重を減少又は維持するための本発明の化合物の投与を意味する。予防の1つの成果は、肥満のリスクのある患者の体重を本発明の化合物の投与の直前の患者の体重に対して減少させることであってもよい。予防の他の成果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に減少した体重の再増加を防止することであってもよい。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者における肥満の発症前に治療を与えた場合の肥満の発症を防止することであってもよい。予防の別の効果は、肥満のリスクのある患者における肥満の発症前に治療が与えられた場合の肥満関連障害の発症及び/又は重篤度を軽減することであってもよい。更に、既に肥満の患者において治療を開始する場合、このような治療は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管系疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの肥満関連障害の発症、進行又は重症度を予防し得る。
本明細書における肥満関連障害とは、肥満と関連するか、又は肥満により引き起こされるか、又は肥満に由来する。肥満関連障害の例としては、過食及び過食症、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心拍リズムの異常及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心疾患、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、クラニオファリンジオーム、プラーダー−ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠損患者、正常変異小人症、ターナー症候群及び代謝活性の減少を示す他の病的状態、若しくは全遊離脂質の質量の割合としての安静時エネルギー消費の減少、例えば、急性リンパ芽球性白血病を患っている小児が挙げられる。肥満関連障害のさらなる例は、X症候群としても公知であるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性及び生殖機能の障害、例えば、不妊症、男性における生殖機能不全及び女性における多毛、胃腸運動障害、例えば、肥満関連胃食道逆流、呼吸器障害、例えば、肥満低換気症候群(ピクウィック症候群)、心血管系障害、炎症、例えば、脈管構造の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌が挙げられる。本発明の化合物はまた、左心室肥大のリスクを減少するような、肥満の二次成果のリスクを減少するのにも有用である。
式Iの化合物はまた、ネコ及びイヌにおける肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するためにも有用である。そのようなものとして、「哺乳動物」という用語は、愛玩動物、例えば、イヌ及びネコを包含する。
「メタボリックシンドローム」という用語はまたX症候群としても公知であり、Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III又はATP−III)、National Institutes of Health,2001,NIH Publication No.01−3670.E.S.Fordら,JAMA,vol.287(3),Jan.16,2002,pp356−359に定義されている。要するに、ある人が以下の障害のうち3つ以上を有する場合にその人はメタボリックシンドロームとして定義される:腹部肥満、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、高血圧及び高い空腹時血漿グルコース。これらの判定基準はATP−IIIに定義されている。メタボリックシンドロームの治療とは、メタボリックシンドロームを患っている患者への本発明の組合せの投与を指す。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定義する障害が2つある患者への本発明の組合せの投与を指す。メタボリックシンドロームを定義する障害が2つある患者とは、メタボリックシンドロームを定義する2つの障害が発症しているが、メタボリックシンドロームを定義する障害が3つ以上はまだ発症していない患者である。
左心室肥大(LVH)は、左室重量係数(LVMI)及び相対壁厚(RWT)に基づいて特定される。左室重量係数は、左心室重量(g)を体表面積(m2)で除算した値であると定義される。相対壁厚は2×後部壁厚/弛緩期左心室端直径と定義される。LVMIの正常値は典型的には85であり、かつRWTの正常値はほぼ0.36である。男性LVH患者は131g/m2を上回るLVMIを有しており;女性LVH患者は100g/m2を上回るLVMIを有する。高LVMI値の患者とは、LVMIが85g/m2〜131g/m2の男性患者又はLVMIが85g/m2〜100g/m2の女性患者である。
心肥大又は左心室肥大の治療とは、心肥大又は左心室肥大を有する患者への本発明の組合せの投与を意味する。心肥大又は左心室肥大の予防とは、高LVMI値の患者のLVMIの低下若しくは維持、又は正常LVMI値の患者のLVMI上昇の予防を目的とした本発明の組合せの投与を意味する。
心肥大又は左心室肥大の治療の1つの成果は心室重量の減少であってもよい。心肥大又は左心室肥大の治療の別の成果は心室重量の増加率の鈍化であってもよい。心肥大又は左心室肥大の治療の別の成果は心室壁厚の減少であってもよい。心肥大又は左心室肥大の治療の別の成果は心室壁厚の増加率の鈍化であってもよい。
化合物「の投与」及び/又は「を投与する」という用語は、治療を要する個体又は哺乳動物に対して本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解されるべきである。
本発明の治療方法を実行するための構造式Iの化合物の投与は、構造式Iの化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することによって行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、周知のリスクファクターを使用して判断される。個々の化合物の有効量は、最終分析では、そのケースに責任のある医師又は獣医師によって決定され、ただし、治療されるべき正確な疾患、その疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は症状、選択投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤及び治療、並びに医師の判断における他の要因などの要因に左右される。
これらの疾患又は障害における本発明の有用性は、文献中で報告されている動物疾患モデルで実証され得る。
式Iの化合物の予防用量又は治療用量の大きさは、当然ながら、治療すべき症状の重篤度の性質、並びに式Iの特定の化合物及びその投与経路に伴って変化するであろう。また、個々の患者の年齢、体重及び応答に従っても変更されるであろう。一般に、1日の用量範囲は、単独又は分割投与で、哺乳動物の体重1kgあたり約0.001mg〜約100mg、好ましくは体重1kgあたり約0.01mg〜約50mgの範囲、そして最も好ましくは体重1kgあたり0.1〜10mgの範囲である。他方では、ある場合にこれらの限定の外側の用量を用いることが必要である場合もある。
静脈内投与のための組成物を使用する場合、適切な投薬量範囲は、一実施態様では、1日あたり体重1kgあたり式Iの化合物の約0.001mg〜約100mg、約0.01mg〜約50mg、別の実施態様では、0.1mg〜10mgである。
経口組成物が使用される場合、適切な投薬範囲は、例えば、1日あたり式Iの化合物の約0.01mg〜約1000mgである。一実施態様では、この範囲は、1日あたり約0.1mg〜約10mgである。経口投与のためには、この組成物は、治療されるべき患者に対する投薬量の症候性の調節のために、0.01mg〜1,000mg、好ましくは、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、12.5、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750又は1000mgの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。
本発明の別の態様は、式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のような「組成物」という用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)とを含む生成物、並びに、任意の2種以上の成分の組合せ、複合体形成若しくは凝集から、又は1種以上の成分の解離から、又は1種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接又は間接に得られる生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、追加の有効成分、及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって製造された任意の組成物を包含する。
哺乳動物、特にヒト、又は愛玩動物、例えばイヌ若しくはネコに有効投薬量の本発明の化合物を与えるために任意の適切な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、眼内、肺内及び鼻腔内などの投与経路を使用してもよい。剤形としては錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含み、また薬学的に許容される担体及び場合により他の治療用成分を含んでもよい。「薬学的に許容される」という表現は、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口(皮下、筋肉内及び静脈内を含む)、眼内(眼科用)、肺内(エアロゾル吸入)又は鼻腔内投与に適切な化合物を含むが、任意の症例の最適経路は、治療されている症状の種類及び重篤度並びに有効成分の種類に左右されるであろう。これらの組成物は、単位剤形として提供され、そして当業者に周知の任意の方法によって調製されるのが便利である場合がある。
吸入投与のためには、本発明の化合物を加圧パック若しくはネブライザーからのエアロゾル噴霧の形態で、又は製剤化され得る粉末及び通気粉末吸入器の補助で吸入され得る粉末組成物として送達するのが便利である。吸入用の好ましい送達システムは、フルオロカーボン又は炭化水素のような適切な噴射剤中の式Iの化合物の懸濁液若しくは溶液として配合され得る計量吸入(MDI)エアロゾル、及び追加の賦形剤の添加又は不添加での式Iの化合物の乾燥粉末として製剤化され得る乾燥粉末吸入(DPI)エアロゾルである。
式Iの化合物の適切な局所的製剤としては、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ジェル、ローション、散布剤などが挙げられる。本発明の化合物を含有する局所的医薬組成物は、通常は約0.005〜5重量%の有効化合物を薬学的に許容されるビヒクルと混合して含む。本発明の化合物の投与に有用な経皮皮膚用パッチとしては、当業者に公知のものが挙げられる。
実際の使用では、式Iの化合物は、従来の配合技術に従って、有効成分を医薬担体と均質に混合して組合せてもよい。担体は、例えば経口投与又は非経口投与(静脈内を含む)に望ましい製剤の形態次第で多様な形態をとってもよい。経口剤形組成物を調製するとき、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤などの常用の医薬媒体が使用されてもよく;又は例えば、粉末、カプセル及び錠剤のような経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が使用されてもよく、経口固体製剤が液体製剤よりも好ましい。投与が容易であるという理由で、錠剤及びカプセルが最も有利な経口の単位剤形の代表であり、この場合には明らかに固体医薬担体が使用される。所望ならば水性又は非水性の標準的方法によって錠剤をコーティングしてもよい。
上記に挙げた慣用の剤形以外にも、式Iの化合物はまた、米国特許3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;同第3,630,200号;同第4,008,719号に記載されているような徐放性手段及び/又は送達デバイスによって投与されてもよい。
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、カプセル(適時放出又は徐放性製剤を含む)、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒若しくは錠剤のような、おのおのが所定量の有効成分を粉末若しくは顆粒として含有する個別単位として提供されてもよく、又は、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルジョンを含めて水性液体中の溶液又は懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして提供されてもよい。このような組成物は、任意の製薬方法によって調製されてもよいが、すべての方法が、1種以上の必要成分を構成する担体と有効成分を会合させる工程を包含する。一般には、組成物は、有効成分を液体担体若しくは微細分割固体担体又はその両方と均一かつ均質に混合し、次いで必要ならば生成物を所望の外観に成形する工程によって調製される。例えば錠剤は、場合によっては1種以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって調製され得る。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒のような自由流動型の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製されてもよい。成形された錠剤は不活性な希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。望ましくは、錠剤カシエ又はカプセルは、それぞれ、治療される患者に対する投薬量の症候性の調節のために約0.01〜1,000mg、特に、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50、75、100、125、150、175、180、200、225、250、500、750及び1,000mgの有効成分を含む。
本発明の化合物の投与の追加の適切な手段としては、注射、静脈内ボーラス又はインフュージョン、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内及び局所(閉鎖の有無)が挙げられる。
本発明の例示は、任意の上記の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。また本発明の例示は、任意の上記の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合せることによって調製した医薬組成物である。本発明の例示は、任意の上述の化合物と薬学的に許容される担体と組み合せる工程を包含する医薬組成物の製造のためのプロセスである。
用量は1日用量で1回投与されてもよく、又は、合計一日用量を1日に2、3回又は4回に分割した用量で投与してもよい。さらに、投与に選択された個々の化合物の特性に基づいて、もっと少ない頻度、例えば毎週、週2回、月1回などで投与してもよい。当然ながら、少ない投与頻度の場合にはそれに応じて単位投薬量が増大されるであろう。
鼻腔内経路、経皮経路、直腸内若しくは膣内座薬によって、又は連続静注溶液として投与する場合には、当然ながら、投薬レジメ中を通して薬剤投与は間欠的でなく連続的であろう。
以下は、式Iの化合物について代表的な薬学的な剤形の例である:
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患、障害又は症状の治療/予防/抑制又は改善に用いられる他の薬剤と併用されてもよい。このような他の薬物は、それについて一般に用いられる経路及び量で、式Iの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Iの化合物が1つ以上の他の薬物と同時に用いられる場合、式Iの化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物としては、式Iの化合物に加えて、1つ以上の他の活性成分を含む組成物が挙げられる。式Iの化合物と組み合され得る他の有効成分の例としては限定されるものではないが以下が挙げられる:他の抗糖尿病剤、抗脂質異常剤及び抗高血圧剤、抗肥満剤及び食欲抑制剤(別々に又は同じ医薬組成物中で投与され得る)。
本発明はまた、AMPK活性化プロテインキナーゼ(AMPK)媒介性の疾患の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、このような治療の必要な又はAMPK媒介性疾患を発症するリスクにある患者に対して、一緒になって有効な救済を与えるような、ある量のAMPK活性化因子及びある量の1つ以上の活性成分の投与を包含する。
本発明のさらなる局面では、AMPK活性化因子及び1つ以上の有効成分を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、AMPK媒介性疾患の治療又は予防のための医薬の製造のためのAMPK活性化因子及び1つ以上の活性成分の使用が提供される。したがって、本発明のさらなる又は別の態様において、AMPK活性化因子及び1つ以上の有効成分をAMPK媒介性疾患の治療又は予防における同時、別々又は連続的な使用のための組み合わせた製剤として含む生成物が提供される。このような組み合された製剤は、例えば、ツインパックの形態であってもよい。
糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症、及びその関連の障害の治療又は予防のために、本発明の化合物は、その障害を治療するために有効な別の薬学的剤と組み合わせて用いられ得ると理解されるであろう。
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症及びその関連の障害の治療又は予防のための方法であって、このような治療の必要な患者に対し、その障害を治療するために有効な量の、一緒になって救済を与えるような本発明の化合物及び別の薬学的剤の投与を包含する方法が提供される。
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症、及びその関連の障害の治療又は予防のためにの方法であって、このような治療の必要な患者に対し、一緒になって救済を与えるような特定の症状を治療するのに有用なある量の本発明の化合物及びある量の別の薬学的剤の投与を包含する方法を提供する。
本発明の化合物と組み合わせた使用の適切な薬剤としては限定されるものではないが以下が挙げられる:
(a)抗糖尿病剤、例えば、(1)PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン類(例えば、シグリタゾン;ダルグリタゾン;エングリタゾン;イサグリタゾン(MCC−555);ピオグリタゾン(ACTOS);ロシグリタゾン(AVANDIA);トログリタゾン;リボグリタゾン、BRL49653;CLX−0921;5−BTZD、GW−0207、LG−100641、R483、及びLY−300512など、並びにWO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685及び03/027112に開示される化合物、及びSPPARMS(選択的PPARガンマモジュレーター)、例えばT131(Amgen)、FK614(フジサワ)、ネトグリタゾン及びメタグリダセン;(2)ビグアニド類、例えばブホルミン;メトホルミン;及びフェンホルミンなど;(3)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤類、例えばISIS113715、A−401674、A−364504、IDD−3、IDD2846、KP−40046、KR61639、MC52445、MC52453、C7、OC−060062、OC−86839、OC29796、TTP−277BC1、並びにWO04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570、及び米国特許出願公開第2004/167183号に開示されている薬剤;(4)スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド;クロルプロパミド;ダイアビネーゼ;グリベンクラミド;グリピジド;グリブリド;グリメピリド;グリクラジド;グリペンチド;グリキドン;グリソラミド;トラザミド;及びトルブタミドなど;(5)メグリチニド、例えばレパグリニド、メチグリニド(GLUFAST)及びナテグリニドなど;(6)αグルコシドヒドロラーゼ阻害剤類、例えばアカルボース;アジポシン;カミグリボース;エミグリテート;ミグリトール;ヴォグリボース;プラジマイシン−Q;サルボスタチン;CKD−711;MDL−25,637;MDL−73,945;及びMOR14など;(7)αアミラーゼ阻害剤類、例えばテンダミスタット、トレスタチン、及びAl−3688など;(8)インスリン分泌促進物質、例えばリノグリライド、ナテグリニド、ミチグリニド(GLUFAST)、ID1101 A−4166など;(9)脂肪酸酸化阻害剤類、例えばクロモキシル及びエトモキシルなど;(10)A2アンタゴニスト、例えばミダグリゾール;イサグリドール;デリグリドール;イダゾキサン;エアロキサン;及びフルパロキサンなど;(11)インスリン又はインスリン模倣物類、例えばビオタ、LP−100、ノバラピド、インスリン・デテミル、インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン、インスリン・亜鉛懸濁液(レンテ及びウルトラレンテ);Lys−Proインスリン、GLP−1(17−36)、GLP−1(73−7)(インスリントロピン);GLP−1(7−36)−NH2)エキセナチド/エキセジン−4、エキセナチドLAR、リナグルチド、AVE0010、CJC1131、BIM51077、CS872、THO318、BAY−694326、GP010、ALBUGON(アルブミンと融合したGLP−1)、HGX−007(Epacアゴニスト)、S−23521、並びにWO04/022004、WO04/37859に開示されている化合物など;(12)非チアゾリジンジオン類、例えばJT−501及びファルグリタザール(GW−2570/GI−262579)など;(13)PPARα/γ二重アゴニスト類、例えばAVE0847、CLX−0940、GW−1536、GW1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LBM642、LR−90、LY510919、MK−0767、ONO5129、SB219994、TAK−559、TAK−654、677954(GlaxsoSmithkline)、E−3030(エーザイ)、LY510929(Lilly)、AK109(Asahi)、DRF2655(Dr.Reddy)、DRF8351(Dr.Reddy)、MC3002(Maxocore)、TY51501(トーアエイヨー)、ファルグリタザール、ナベグリタザル、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル(GALIDA)、レグリタザル(JT−501)、チグリタザル、並びにWO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO99/38850、WO00/23415、WO00/23417、WO00/23445、WO00/50414、WO01/00579、WO01/79150、WO02/062799、WO03/033481、WO03/033450、WO03/033453に開示される化合物;並びに(14)インスリン、インスリン模倣物類及び他のインスリン感受性薬物類;(15)VPAC2受容体アゴニスト類;(16)GLKモジュレーター類、例えば、PSN105、RO281675、RO274375及びWO03/015774、WO03/000262、WO03/055482、WO04/046139、WO04/045614、WO04/063179、WO04/063194、WO04/050645に開示される化合物など;(17)レチノイドモジュレーター類、例えばWO03/000249に開示される化合物;(18)GSK3β/GSK3阻害剤類、例えば4−[2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン、CT21022、CT20026、CT−98023、SB−216763、SB410111、SB−675236、CP−70949、XD4241、並びにWO03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218に開示されている化合物など;(19)グリコーゲンホスホリラーゼ(HGLPa)阻害剤類、例えば、AVE5688、PSN357、GPi−879、WO03/037864、WO03/091213、WO04/092158、WO05/013975、WO05/013981、米国特許出願公開第US2004/0220229号及び日本国特開2004−196702号公報に開示されている化合物など;(20)ATP消費プロモーター類、例えばWO03/007990に開示される化合物;(21)AVANDAMETのようなPPARγアゴニスト類及びメトホルミンの固定の組み合わせ;(22)PPARパンアゴニスト類(pan agonists)、例えばGSK677954;(23)SNORF55とも呼ばれるGPR40(Gタンパク質共役型受容体40)、例えばBG700、並びにWO04/041266、04/022551、03/099793に開示されている化合物;(24)GPR119(RUP3とも呼ばれる;Gタンパク質共役型受容体119;SNORF25)、例えば、RUP3、HGPRBMY26、PFI007、SNORF25;(25)アデノシン受容体2Bアンタゴニスト、例えばATL−618、ATl−802、E3080など;(26)カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤類、例えばST1327及びST1326など;(27)フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、例えばCS−917、MB7803など;(28)グルカゴンアンタゴニスト類、例えば、AT77077、BAY694326、GW4123X、NN2501、並びにWO03/064404、WO05/00781、US2004/0209928、US2004/029943に開示されている化合物など;(30)グルコース−6−ホスファーゼ阻害剤類;(31)ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害剤類;(32)ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)活性化因子類;(33)RXRアゴニスト類、例えば、MC1036、CS00018、JNJ10166806、並びにWO04/089916、米国特許第6759546号に開示されている化合物など;(34)SGLT阻害剤類、例えばAVE2268、KGT1251、T1095/RWJ394718;(35)BLX−1002;(36)αグルコシダーゼ阻害剤類;(37)グルカゴン受容体アゴニスト類;(38)グルコキナーゼ活性化因子類;39)GIP−1;並びにインスリン分泌促進因子類;
(b)抗脂質異常剤、例えば、(1)胆汁酸金属イオン封鎖剤類、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体類;Colestid(登録商標);LoCholest(登録商標);及びQuestran(登録商標)など;(2)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤類、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン(ZD−4522)及び他のスタチン類、特にシンバスタチン;(3)HMG−CoAシンテターゼ阻害剤類;(4)コレステロール吸収阻害剤類、例えばFMVP4(Forbes Medi−Tech)、KT6−971(寿製薬)、FM−VA12(Forbes Medi−Tech)、FM−VP−24(Forbes Medi−Tech)、スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド類;並びにエゼチミブなどのアゼチジノン及びWO04/005247に開示されている化合物など;(5)アシル補酵素A−コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤類、例えばアバシミブ、エフルシミブ、パシチミブ(KY505)、SMP797(住友)、SM32504(住友)、及びWO03/091216に開示されている化合物など;(6)CETP阻害剤類、例えばJTT705(日本タバコ)、トルセトラピブ、CP532,632、BAY63−2149(Bayer)、SC591、SC795など;(7)スクアランシンテターゼ阻害剤類;(8)抗酸化物質、例えばプロブコールなど;(9)PPARαアゴニスト類、例えばベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン、及びゲムフィブロジル、GW7647、BM170744(コーワ)、LY518674(Lilly)、GW590735(GlaxsoSmithkline)、KRP−101(杏林)、DRF10945(Dr.Reddy)、NS−220/R1593(日本新薬/Roche、ST1929(Sigma Tau)MC3001/MC3004(Max Core Pharmaceuticals、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体類、例えば、Atromid(登録商標)、Lopid(登録商標)及びTricor(登録商標)、並びに米国特許第6,548,538号に開示されている化合物など;(10)FXR受容体モジュレーター類、例えばGW4064(GlaxsoSmithkline)、SR103912、QRX401、LN−6691(Lion Bioscience)、並びにWO02/064125、WO04/045511に開示されている化合物など;(11)LXR受容体モジュレーター類、例えばGW3965(GlaxsoSmithkline)、T9013137、及びXTCO179628(X−Ceptor Therapeutics/Sanyo)、並びにWO03/031408、WO03/063796、WO04/072041に開示されている化合物など;(12)リポプロテイン合成阻害剤類、例えば、ナイアシン;(13)レニンアンジオテンシン系阻害剤類;(14)PPARδ部分アゴニスト類、例えばWO03/024395に開示されている化合物;(15)胆汁酸再吸収阻害剤類、例えばBARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706など;並びに胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレセベラム(WELCHOL/CHOLESTAGEL)、コレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体類(16)PPARδアゴニスト類、例えばGW501516(Ligand,GSK)、GW590735、GW−0742(GlaxsoSmithkline)、T659(Amgen/Tularik)、LY934(Lilly)、NNC610050(Novo Nordisk)、並びにWO97/28149、WO01/79197、WO02/14291、WO02/46154、WO02/46176、WO02/076957、WO03/016291、WO03/033493、WO03/035603、WO03/072100、WO03/097607、WO04/005253、WO04/007439及び特開平10−237049号公報に開示されている化合物など;(17)トリグリセリド合成阻害剤類;(18)ミクロゾームトリグリセリド輸送(MTTP)阻害剤類、例えばインプリタピド、LAB687、JTT130(日本タバコ)、CP346086及びWO03/072532に開示された化合物など;(19)転写モジュレーター類;(20)スクアレンエポキシダーゼ阻害剤類;(21)低密度リポタンパク質(LDL)受容体誘導因子類;(22)血小板凝集阻害剤類;(23)5−LO又はFLAP阻害剤類;並びに(24)HM74A受容体アゴニスト類を含むナイアシン受容体アゴニスト類;(25)PPARモジュレーター類、例えばWO01/25181、WO01/79150、WO02/79162、WO02/081428、WO03/016265、WO03/033453に開示されている化合物;(26)WO03/039535に開示されるようなナイアシン結合クロム;(27)WO03/040114に開示されている置換された酸誘導体類;(28)注入HDL、例えばLUV/ETC−588(Pfizer)、APO−A1 Milano/ETC216(Pfizer)、ETC−642(Pfizer)、ISIS301012、D4F(Bruin Pharma)、合成三量体ApoA1、泡沫細胞に標的化されたBioral ApoA1など;(29)IBAT阻害剤類、例えばBARI143/HMR145A/HMR1453(Sanofi−Aventis)、PHA384640E(Pfizer)、S8921(塩野義)AZD7806(AstrZeneca)、AK105(旭化成)など;(30)Lp−PLA2阻害剤類、例えば、SB480848(GlaxsoSmithkline)、659032(GlaxsoSmithkline)、677116(GlaxsoSmithkline)など;(31)ETC1001/ESP31015(Pfizer)、ESP−55016(Pfizer)、AGI1067(AtheroGenics)、AC3056(Amylin)、AZD4619(AstrZeneca)を含む脂質組成に影響する他の薬剤;並びに
(c)降高血圧剤、例えば(1)利尿薬、例えばチアジド類、例としては、クロロサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジド;ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミド;カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド及びトリアムテレン;並びにアルドステロンアンタゴニスト類、例えば、スピロノラクトン、エピレノンなど;(2)ベータ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピノドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナンドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど;(3)カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなど;(4)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤類、例えばベナゼプリル;カプトプリル;シラザプリル;デラプリル;エナラプリル;ホシノプリル;イミダプリル;ロシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;キナプリラト;ラミプリル;ペリンドプリル;ペリンドロプリル;キナプリル;スピラプリル;テノカプリル;トランドラプリル及びゾフェノプリルなど;(5)中性のエンドペプチダーゼ阻害剤類、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サムパトリラト、AVE7688、ER4030など;(6)エンドセリンアンタゴニスト類、例えばテゾセンタン、A308165及びYM62899など;(7)血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩など;(8)アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト類、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタン、並びにEXP−3137、FI6828K、及びRNH6270など;(9)α/βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロールなど;(10)α1遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164及びXEN010など;(11)α2アゴニスト類、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズなど;(12)アルドステロン阻害剤類など;(13)アンギオポエチン−2−結合剤類、例えばWO03/030833に開示されている化合物;並びに
(d)抗肥満剤類、例えば、(1)5HT(セロトニン)輸送阻害剤類、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミン、並びにWO03/00663に開示されている化合物、並びにセロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤類、例えばシブトラミン(MERIDIA/REDUCTIL)及びドーパミン取り込み阻害剤/ノルエピネフリン取り込み阻害剤類、例えば塩酸ラダファキシン、353162(GlaxoSmitkline)など;(2)NE(ノルエピネフリン)輸送阻害剤類、例えばGW320659、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン;(3)CB1(カンナビノイド−1受容体)アンタゴニスト/インバースアゴニスト類、例えば、タラナバント、リモナバント(ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo)、SR−147778(Sanofi Synthelabo)、AVE1625(Sanofi−Aventis)、BAY65−2520(Bayer)、SLV319(Solvay)、SLV326(Solvay)、CP945598(Pfizer)、E−6776(Esteve)、O1691(Organix)、ORG14481(Organon)、VER24343(Vernalis)、NESS0327(サッサリ大学/カグリアリ大学)、並びに米国特許第4,973,587号、第5,013,837号、第5,081,122号、第5,112,820号、第5,292,736号、第5,532,237号、第5,624,941号、第6,028,084号、及び同第6,509,367号に開示されている化合物;並びにWO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO04/096763、WO04/111039、WO04/111033、WO04/111034、WO04/111038、WO04/013120、WO05/000301、WO05/016286、WO05/066126及び欧州特許第658546号に開示されている化合物など;(4)グレリンアゴニスト/アンタゴニスト類、例えばBVT81−97(BioVitrum)、RC1291(Rejuvenon)、SRD−04677(住友)、非アシル化グレリン(TheraTechnologies)、並びにWO01/87335、WO02/08250、WO05/012331に開示されている化合物など;(5)H3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルN−(4−ペンテニル)カルバメート)、クロベノプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)、及びA331440、並びにWO02/15905に開示されている化合物;並びにO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]カルバメート(Kiec−Kononowicz,K.ら、Pharmazie,55:349−55(2000))、ピペリジン−含有ヒスタミンH3−受容体アンタゴニスト類(Lazewska,D.ら、Pharmazie,56:927−32(2001)、ベンゾフェノン誘導体類及び関連化合物類(Sasse,A.ら、Arch.Pharm.(Weinheim)334:45−52(2001))、置換N−フェニルカルバメート類(Reidemeister,S.ら、Pharmazie,55:83−6(2000))及びプロキシファン誘導体類(Sasse,A.ら、J.Med.Chem..43:3335−43(2000))及びヒスタミンH3受容体モジュレーター類、例えばWO03/024928及びWO03/024929に開示されている化合物;(6)メラニン凝集ホルモン1受容体(MCH1R)アンタゴニスト類、例えばT−226296(武田)、T71(武田/Amgen)、AMGN−608450、AMGN−503796(Amgen)、856464(GlaxoSmitkline)、A224940(Abbott)、A798(Abbott)、ATC0175/AR224349(Arena Pharmaceuticals)、GW803430(GlaxoSmitkline)、NBI−1A(Neurocrine Biosciences)、NGX−1(Neurogen)、SNP−7941(Synaptic)、SNAP9847(Synaptic)、T−226293(Schering Plough)、TPI−1361−17(埼玉医科大学/カリフォルニア大学アーバイン校)、並びにWO01/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、WO04/004611、WO04/004726、WO04/011438、WO04/028459、WO04/034702、WO04/039764、WO04/052848、WO04/087680;並びに特開平13−226269号公報、特開平14−37059号公報、特開2004−315511号公報に開示されている化合物など;(7)MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト類;(8)NPY1(ニューロペプチドY Y1)アンタゴニスト類、例えばBMS205749、BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、及びGI−264879A;並びに米国特許第6,001,836号;並びにWO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173、及びWO01/89528に記載されている化合物;(9)NPY5(神経ペプチドY Y5)アンタゴニスト類、例えば、152,804、S2367(塩野義)、E−6999(Esteve)、GW−569180A、GW−594884A(GlaxoSmitkline)、GW−587081X、GW−548118X;FR235,208;FR226928,FR240662、FR252384;1229U91、GI−264879A、CGP71683A、C−75(Fasgen)LY−377897、LY366377、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A、S2367(塩野義)、JCF−104、並びにH409/22;並びに米国特許第6,140,354号、第6,191,160号、第6,258,837号、第6,313,298号、第6,326,375号、第6,329,395号、第6,335,345号、第6,337,332号、第6,329,395号、及び第6,340,683号;並びに欧州特許第01010691号、欧州特許第01044970号、及び仏国特許252384号;並びにPCT国際公開番号WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726、WO05/014592、WO05/01493;並びにNorman ら、J.Med.Chem.43:4288−4312(2000)に開示される化合物;(10)レプチン、例えば組み換え型ヒトレプチン(PEG−OB,Hoffman La Roche)及び組み換え型メチオニルヒトレプチン(Amgen);(11)レプチン誘導体類、例えば米国特許第5,552,524号;第5,552,523号;第5,552,522号;第5,521,283号;並びにWO96/23513;WO96/23514;WO96/23515;WO96/23516;WO96/23517;WO96/23518;WO96/23519;及びWO96/23520に開示されている化合物;(12)オピオイドアンタゴニスト類、例えばナルメフェン(Revex(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン;並びにWO00/21509に開示されている化合物;(13)オレキシンアンタゴニスト類、例えばSB−334867−A(GlaxoSmitkline);並びにWO01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、04/041791、04/085403に開示されている化合物など;(14)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト類;(15)CCK−A(コレシストキニン−A)アゴニスト、例えばAR−R15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623、PD170292、PD149164、SR146131、SR125180、ブタビンジド、並びに米国特許第5,739,106号に開示されている化合物;(16)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えばGI−181771(GlaxoSmitkline);SR146131(Sanofi Synthelabo);ブタビンジド;及びPD170,292、PD149164(Pfizer);(17)CNTF誘導体類、例えばアキソキン(Regeneron);並びにWO94/09134、WO98/22128及びWO99/43813に開示されている化合物;(18)GHS(成長ホルモン分泌促進物質受容体)アゴニスト類、例えばNN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429及びL−163,255、並びに米国特許第6358951号、米国特許出願公開第2002/049196号及び同第2002/022637号;並びにWO01/56592及びWO02/32888に開示される化合物;(19)5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト類、例えばAPD3546/AR10A(Arena Pharmaceuticals)、ATH88651(Athersys)、ATH88740(Athersys)、BVT933(Biovitrum/GSK)、DPCA37215(BMS)、IK264;LY448100(Lilly)、PNU22394;WAY470(Wyeth)、WAY629(Wy
eth)、WAY161503(Biovitrum)、R−1065、VR1065(Vernalis/Roche)YM348;並びに米国特許第3,914,250号;並びにPCT国際公開01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152;02/51844、02/40456、02/40457、03/057698、05/000849に開示された化合物など;(20)Mc3r(メラノコルチン3受容体)アゴニスト類;(21)Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト類、例えばCHIR86036(Chiron)、CHIR915(Chiron);ME−10142(Melacure)、ME−10145(Melacure)、HS−131(Melacure)、NBI72432(Neurocrine Biosciences)、NNC70−619(Novo Nordisk)、TTP2435(Transtech)並びにPCT国際公開WO99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01/010842、02/059095、02/059107,02/059108、02/059117、02/062766、02/069095、02/12166、02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/048345、04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000339及び欧州特許第1460069号及び米国特許出願公開第2005049269号及び日本国特開2005−042839号公報に開示されている化合物など;(22)モノアミン再取り込み阻害剤類、例えばシブトラミン(Meridia(登録商標)/Reductil(登録商標))及びその塩、並びに、米国特許第4,746,680号、第4,806,570号及び第5,436,272号及び米国特許出願公開第2002/0006964号及びWO01/27068及びWO01/62341に開示されている化合物;(23)セロトニン再取り込み阻害剤類、例えばデクスフェンフルラミン、フルオキセチン、並びに米国特許第6,365,633号及びWO01/27060及びWO01/162341の阻害剤類;(24)GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)アゴニスト類;(25)トピラメート(Topimax(登録商標));(26)フィトファルム化合物57(CP644,673);(27)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤類;(28)β3(ベータアドレナリン受容体3)アゴニスト類、例えばラフェベルグロン/AD9677/TAK677(大日本/武田)、CL−316,243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、GRC1087(Glenmark Pharmaceuticals)GW427353(ソラベグロン塩酸塩)、トレカドリン、ZenecaD7114、N−5984(日清キョーリン)、LY−377604(Lilly)、KT07924(キッセイ)、SR59119A及び米国特許第5,705,515号、米国特許第5,451,677号;並びにWO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、WO03/037881、WO04/108674に開示されている化合物など;(29)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤類;(30)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤類;(31)FAS(脂肪酸シンテターゼ)阻害剤類、例えばセルレニン及びC75;(32)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤類、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びにWO03/037432、WO03/037899に開示されている化合物;(33)甲状腺ホルモンβアゴニスト類、例えば、KB−2611(KaroBioBMS)、並びにWO02/15845;及び特開平2000−256190号公報に開示されている化合物;(34)UCP−1(非共役タンパク質1)、2又は3の活性化因子、例えばフィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)及びレチノイン酸;及びWO99/00123に開示されている化合物;(35)アシル−エストロゲン類、例えばdel Mar−Grasa,M.ら、Obesity Research,9:202−9(2001)に開示されているオレオイル−エストロン;(36)グルココルチコイド受容体アンタゴニスト類、例えば、CP472555(Pfizer)、KB3305、及びWO04/000869、WO04/075864に開示されている化合物など;(37)11βHSD−1(11−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤類、例えばBVT3498(AMG331)、BVT2733、3−(1−アダマンチル)−4−エチル−5−(エチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1−アダマンチル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−アダマンタニル−4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a−デカヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a][11]アンヌレン、及びWO01/90091、01/90090、01/90092、02/072084、04/011410、04/033427、04/041264、04/027047、04/056744、04/065351、04/089415、04/037251に開示された化合物など;(38)SCD−1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害剤類;(39)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤類、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン(Januvia)、サクサグリプチン、アログリプチン、NVP−DPP728、LAF237(ビルダグリプチン)、P93/01,TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444、GSK823093、E3024、SYR322、TS021、SSR162369、GRC8200、K579、NN7201、CR14023、PHX1004、PHX1149、PT−630、SK−0403;並びにWO02/083128、WO02/062764、WO02/14271、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/004498、WO03/004496、WO03/005766、WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/055881、WO03/057144、WO03/037327、WO04/041795、WO04/071454、WO04/0214870、WO04/041273、WO04/041820、WO04/050658、WO04/046106、WO04/067509、WO04/048532、WO04/099185、WO04/108730、WO05/009956、WO04/09806、WO05/023762、米国特許出願公開第2005/043292号、及び欧州特許第1258476号に開示されている化合物;(40)リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチン(オーリスタット/XENICAL)、ATL962(Alizyme/武田)、GT389255(Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、FL−386、WAY−121898、Bay−N−3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンB及びRHC80267、並びにWO01/77094、WO04/111004、及び米国特許第4,598,089号、第4,452,813号、第5,512,565号、第5,391,571号、第5,602,151号、第4,405,644号、第4,189,438号、及び第4,242,453号に開示されている化合物など;(41)脂肪酸輸送阻害剤類;(42)ジカルボキシレート輸送阻害剤類;(43)グルコース輸送阻害剤類;並びに(44)リン酸塩輸送阻害剤類;(45)食欲抑制二環式化合物、例えば1426(Aventis)及び1954(Aventis)、並びにWO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747、及びWO03/015769に開示されている化合物;(46)ペプチドYY及びPYYアゴニスト類、例えば、PYY336(Nastech/Merck)、AC162352(IC Innovations/Curis/Amylin)、TM30335/TM30338(7TM Pharma)、PYY336(Emisphere Tehcnologies)、ペグ化ペプチドYY3−36、WO03/026591、04/089279に開示されている化合物など;(47)脂質代謝モジュレーター類、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリン等並びにWO03/011267に開示されている化合物;(48)転写因子モジュレーター、例えば、WO03/026576に開示されている化合物;(49)Mc5r(メラノコルチン5受容体)モジュレーター類、例えばWO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、米国特許出願公開第20030092041号に開示されている化合物など;(50)脳由来向神経性因子(BDNF)、(51)Mc1r(メラノコルチン1受容体モジュレーター類、例えばLK−184(Proctor&Gamble)など;(52)5HT6アンタゴニスト類、例えばBVT74316(BioVitrum)、BVT5182c(BioVitrum)、E−6795(Esteve)、E−6814(Esteve)、SB399885(GlaxoSmitkline)、SB271046(GlaxoSmitkline)、RO−046790(Roche)など;(53)脂肪酸輸送タンパク質4(FATP4);(54)アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤類、例えばCP640186、CP610431、CP640188(Pfizer);(55)C−末端成長ホルモンフラグメント類、例えばAOD9604(Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals)など;(56)オキシントモジュリン;(57)神経ペプチドFF受容体アンタゴニスト類、例えばWO04/083218に開示されている化合物など;(58)アミリンアゴニスト類、例えばシムリン(Symlin)/プラムリンチド/AC137(Amylin);(59)フーディア(Hoodia)及びトリコカウロン抽出物;(60)BVT74713及び他の腸脂質食欲抑制剤;(61)ドーパミンアゴニスト類、例えばブプロピオン(WELLBUTRIN/Glax
oSmitkline);(62)ゾニサミド(ZONEGRAN/大日本/Elan)など;並びに
(e)本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な食欲抑制剤としては、限定されるものではないが、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、N−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン;並びに薬学的に許容されるその塩を含む。食欲抑制剤の特に適切な分類は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体類、例としては、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン;並びに薬学的に許容されるその塩である。本発明の化合物と併用される特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体としては:フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン、並びに薬学的に許容されるその塩を含む。
本発明の化合物と併用される特定の化合物としては:シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Qnexa、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンを含む。本発明の化合物と併用される特定のCB1アンタゴニスト類/インバースアゴニスト類としては、WO03/077847に記載されるもの、例としては以下を含む:N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、及び薬学的に許容されるその塩;並びに以下を含むWO05/000809に記載されるもの:3−{1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル、1−{1−[1−(4−クロロフェニル)ペンチル]アゼチジン−3−イル}−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((4−クロロフェニル){3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−(3−シアノフェニル)(4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、及び5−((4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)チオフェン−3−カルボニトリル、並びに薬学的に許容されるその塩;並びに:3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(3−{(1S)−1−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−クロロフェニル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(3−{(1S)−1−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−シアノフェニル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール、3−[(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、5−{3−[(S)−{3−[(1S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}(4−クロロフェニル)メチル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル](4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル](4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、5−[3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、5−[3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、4−{(S)−{3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}−ベンゾニトリル、並びに薬学的に許容されるその塩。
本発明の化合物と併用される特定のNPY5アンタゴニスト類としては以下を含む:3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、3−オキソ−N−(7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル)スピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、トランス−3’−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、トランス−3’−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソ−ベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
本発明の化合物と併用される特定のACC−1/2阻害剤類としては以下を含む:1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチルピバレート;5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;及び1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
本発明の化合物と併用される特定のMCH1Rアンタゴニスト化合物類としては以下を含む:1−{4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2(1H)−オン、4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−{4−[(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2(1H)−オン、4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−{4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−{4−[(1−プロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、及び4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−(4−{[(2S)−1−エチルアゼチジン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリジン−2(1H)−オン、又は薬学的に許容されるその塩。
本発明の化合物と併用される特定のDP−IV阻害剤類は、7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジンから選択される。特に、式Iの化合物を、7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、及び薬学的に許容されるその塩と組み合わせるのが好ましい。
本発明の化合物と併用される特定のH3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト類/インバースアゴニスト類としては以下を含む:WO05/077905に記載されるもの、例としては:3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[2,3−d]−ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−7−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−8−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、5−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、7−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、5−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、並びに薬学的に許容されるその塩。
本発明の化合物と併用される特定のCCK1Rアゴニスト類としては以下を含む:3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;及び3−(4−{[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;並びに薬学的に許容されるその塩。
本発明の化合物と併用される特定のMC4Rアゴニスト類としては以下を含む:1)(5S)−1’−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];2)(5R)−1’−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−ピペリジン−4−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];3)2−(1’−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル;4)1’−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];5)N−[(3R,4R)−3−({3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−1’H,5H−スピロ[フロ−[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−シクロペンチル]−N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;6)2−[3−クロロ−1’−({(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−シクロペンチル}−カルボニル)−2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−イル]−2−メチル−プロパン−ニトリル;並びに薬学的に許容されるその塩。
適切なニューロキニン−1(NK−1)受容体アンタゴニスト類を、本発明のAMP−キナーゼ活性化因子類と組み合わせて使用することが好ましい場合がある。本発明で使用されるNK−1受容体アンタゴニスト類は、当該技術分野で詳細に記載されている。本発明において用いられる特定のニューロキニン−1受容体アンタゴニスト類としては以下を含む:(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;2−(R)−(1−(R)−(3,5−bis(トリフルオロメチル)−フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;アペルピタント;CJ17493;GW597599;GW679769;R673;RO67319;R1124;R1204;SSR146977;SSR240600;T−2328;及びT2763;又は薬学的に許容されるその塩。
「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床家が求めている、組織、体系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する構造式Iの化合物の量を意味し、治療されている障害の症状の緩和を含む。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害についてである。「哺乳動物」という用語は、ヒト及び愛玩動物、例えば、イヌ及びネコを包含する。
第二の有効成分に対する式Iの化合物の重量比は、変化されてもよく、各々の成分の有効用量に依存する。一般には、それぞれの有効用量が用いられる。したがって、例えば、式Iの化合物がDPIV阻害剤と組み合わされる場合、そのDPIV阻害剤に対する式Iの化合物の重量比は一般には、約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲におよぶであろう。式Iの化合物及び他の活性な成分の組み合わせは一般にはまた、上述の範囲内であり、ただし各々の場合に、それぞれの活性成分の有効用量が用いられるべきである。
本発明の構造式Iの化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム、中間体及び実施例の手順に従って調製され得、さらに以下の特定の実施例によって例示される。さらに、本明細書に含まれる開示に記載される手順を利用することによって、当業者は本明細書に特許請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製できる。しかし、この実施例で例示される化合物は、本発明と解釈される唯一の属をなすと解釈されるべきではない。この実施例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの公知の変化をこれらの化合物を調製するために用いてもよいことを容易に理解する。本発明の化合物は一般には、本明細書において以前に記載されたような、それらの薬学的に許容される塩の形で単離される。所望の反応を容易にし、かつ所望されない反応を最小限にするため、アミン及びカルボン酸官能基についての保護基の使用は十分立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、標準的なテキストブック、例えば、Greene,T,及びWuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991に見出される。CBZ及びBOCは、有機合成において一般に用いられる保護基であって、それらの除去条件は、当業者に公知である。全ての温度は、別に注記しない限り、摂氏である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン−質量分光法(ESMS)によって測定した。
本発明の化合物の調製の説明で用いられる略語は以下である:aq.は水性であり;ACNはアセトニトリルであり;AcOHは酢酸であり;Bnはベンジルであり;BnBrはベンジルブロミドであり;Cは炭素であり;concは濃縮(濃)であり;dは日であり;DASTは(ジエチルアミノ)イオウ三フッ化物であり;DIBAL−Hは水素化ジ−イソブチルアルミニウムであり;DCMはジクロロメタンであり;DMEは1,2−ジメトキシエタンであり;DMFはジメチルホルムアミドであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;dppfは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであり;Etはエチルであり;EtOはエトキシであり;Et2Oはジエチルエーテルであり;EtOAcは酢酸エチルであり;EtOHはエタノールであり;Et3Nはトリエチルアミンであり;Et3Siはトリエチルシランであり;eqは当量であり;gはグラムであり;hは、時間であり;HMDSはヘキサメチルジシラザンであり;HPLCは高圧液体クロマトグラフィーであり;iPrはイソプロピルであり;O−i−Prはイソプロポキシであり;KOAcは酢酸カリウムであり;Lはリットルであり;LC/MSは液体クロマトグラフィー/質量分析であり;LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり;Mはモルであり;ml又はmLはミリリットルであり;Meはメチルであり;MeCNはアセトニトリルであり;MeIはヨウ化メチルであり;MeOはメトキシであり;MeOHはメタノールであり;minは、分であり;mmは水銀のミリメートル数であり;mmolはミリモルであり;MP又はMp又はmpは融点であり;MPLCは中圧液体クロマトグラフィーであり;Nはノルマルであり;NaOAcは酢酸ナトリウムであり;NBSはN−ブロモコハク酸イミドであり;NISはN−ヨードコハク酸イミドであり;PPh3はトリフェニルホスフィンであり;wt%は重量パーセントであり;psiは1平方インチあたりのポンド数であり;RT又はr.t.又はrtは室温であり;Rtは保持時間であり;ロッシェル塩(Rochelles’Salt)は酒石酸ナトリウムカリウムであり;SEMは2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルであり;SEMClは2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルクロライドであり;Bu4NF及びTBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり;TBSはtert−ブチルジメチルシリルクロライドであり;TBSClはtert−ブチルジメチルシリルクロライドであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;THFはテトラヒドロフランであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;TMSはテトラメチルシリルであり;そしてTMSBrはテトラメチルシリルブロミドである。
マイクロ波(MW又はmw)反応は、指定の反応時間について示した固定温度指示定数で密閉した反応バイアル中で単一モードで作動するBiotage Emrys Optimizerで行った。中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)精製は、35〜60ミクロンのシリカゲルを事前に充てんしたTeledyne ISCO RediSep順相カラムで行った。LC−MSシステムは、0.1mL/分の流速で受容する島津UV検出器を備えて0.1mL/分の流速で受容する正のイオンモードで作動するApplied BiosystemsのAPI150EX MSを装備した。特定しない限り、LC条件は溶媒A=アセトニトリル中0.03%のTFA;溶媒B=水中0.05%TFA;流速=10mL/分;カラム:Chromolith Performance RP−18e,100×4.6mm;勾配プログラム:分(%B)0(95),1.6(5),2.6(5),2.7(95),3.0(95)であった。特定しない限り、1H NMRは、DMSO−d6中で300又は500MHzで得て、スペクトルは、基準線内部標準としてCD2HS(O)CD3(δ2.504)を用いてδ単位で記録した。C、H、Nの微量分析はRobertson Microlit Laboratories,Inc.,Madison,NJで行った。
以下の反応スキームは、本発明で記載される構造式Iの化合物の合成について使用され得る方法を示す。全ての置換基は、別に示さない限り上記で定義されるとおりである。有機合成の文献で公知の合成の変形に基づくいくつかのストラテジーを一般式Iの表題の化合物の調製に使用してもよい。
中間体1
5−クロロ−4−ヨード−2−ニトロアニリン。5−クロロ−2−ニトロアニリン(25g、145mmol)のAcOH(250mL)中の溶液にN−ヨードコハク酸イミド(32.6g、145mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩攪拌し、rtまで冷却して、濾過した。固体残渣を、AcOH、水、飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥して所望の生成物を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
中間体2
5−クロロ−6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−チオン
工程A 4−クロロ−5−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン。5−クロロ−4−ヨード−2−ニトロアニリン(中間体1,36.5g、122mmol)のEtOH(800mL)及び水(150mL)の中の懸濁液に鉄粉(38g、673mmol)及びNH4Cl(16g、306mmol)を添加した。混合物を50℃で窒素下で一晩加熱した。追加の鉄粉(38g、673mmol)及びNH4Cl(16g、306mmol)を添加して、加熱を45時間継続した。反応混合物を冷却し、濾過して、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、所望の生成物を灰色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程B 5−クロロ−6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−チオン。水(50mL)の中のKOH(15.7g、238mmol)、続いて二硫化炭素(14.4mL,238mmol)を、4−クロロ−5−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(50g、198mmol)のEtOH(300mL)中の溶液に添加した。混合物を3時間加熱還流し冷却して、濾過した。濾液に水(300mL)を、次いで水(50mL)中のAcOH(25mL)を添加した。沈殿物を収集し、水及び少量のEtOHで洗浄して乾燥し、所望の生成物を褐色の粉末として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
中間体3
6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルホニル)−1H−ベンズイミダゾール
工程A 6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルチオ)−1H−ベンズイミダゾール。K2CO3(0.22g、1.61mmol)、続いてヨードメタン(0.1mL,1.61mmol)を、5−クロロ−6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−チオン(中間体2,1g、3.22mmol)のアセトン(20mL)中の溶液に0℃で添加した。反応物を1時間攪拌した。追加のK2CO3(1.61mmol)及びヨードメタン(1.61mmol)を添加してrtで一晩攪拌を継続した。揮発物を除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。濃縮によって、所望の生成物を白色の泡状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程B 6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルホニル)−1H−ベンズイミダゾール。m−クロロ過安息香酸(1.4g、6.16mmol)を、6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルチオ)−1H−ベンズイミダゾール(1.0g,3.08mmol)のDCM(50mL)中の懸濁液に添加した。反応物をrtで10分間、次いで10%のNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をMeOH(3mL)で粉砕し、濾過して表題の化合物を白色の粉末として得た。LC−MS:C8H6ClIN2O2Sの理論値356.57、実測値 m/e 357.30(M+H)+(Rt1.21/2分)。NMR(CD3OD):8.3(1H,s)、7.9(1H,s)、3.3(3H,s)。
中間体4
tert−ブチル2−(6−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)アセテート。Cs2CO3(2.3g、7.08mmol)、続いてtert−ブチルブロモアセテート(0.52mL,3.54mmol)を、5−クロロ−6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−チオン(中間体2,1.1g、3.54mmol)のTHF(20mL)中の溶液に0℃で添加した。反応物をrtで0.5時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。濃縮によって所望の生成物を白色の粉末として得た。LC−MS:C13H14ClIN2O2Sの理論値423.95、実測値 m/e 424.8(M+H)+。
中間体5
6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルスルホニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール。Et3N(20.95mL,150mmol)及び2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(17.29mL,98mmol)を、中間体3(26.8g、75mmol)のTHF(200mL)中の溶液に添加した。反応物をrtで1時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を2NのHCl水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、(MgSO4)で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た。LC−MS:C14H20ClN2O3SSiの理論値は485.97、実測値 m/e 428.83(M+H)+(Rt2.30分)。
中間体6
4’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−2−オール。
工程A 4’−ブロモビフェニル−2−オール。リン酸カリウム(水中、2M)(5.5ml、10.9mmol)及びPd(PPh3)4(209mg、0.18mmol)を、1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(2.05g、7.25mmol)及び2−ヒドロキシベンゼンボロン酸(1g、7.25mmol)のジオキサン(50mL)中の溶液に添加した。反応物を100℃で1時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を0〜50%のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。
工程B 4’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−2−オール。酢酸カリウム(366mg、3.73mmol)及びジクロロ[1,1’−bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムII DCM付加物(25.4mg、31μmol)を、4’−ブロモビフェニル−2−オール(310mg,1.24mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(348mg、1.37mmol)のDME(3mL)中の溶液に添加した。反応物をマイクロ波照射下で150℃で10分間加熱した。反応混合物をCelite(商標)のパッドを通して濾過して0〜50%のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を白色の固体として得た。
中間体7
メチル2−(6−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)アセテート。6−クロロ−5−ヨード−2−チオ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(中間体2;4.00g、12.9mmol)、メチルブロモアセテート(1.2mL,12.9mmol)、及びCs2CO3(8.41g、25.8mmol)のTHF 65mL中の混合物を、rtで2.5時間攪拌した。溶媒の容積を、ロータリーエバポレーションにより約20mLまで減少させ、混合物をEtOAc 200mLで希釈して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、エバポレートした。得られた残渣を、14%EtOAc含有ヘキサン、続いて20%で溶出するSiO2の80gのカラム上のクロマトグラフィーに供して、表題の化合物を非晶質の固体(これは1H NMRによればDMSO中に互変異性体として存在する)として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ3.66,3.72,3.73(各s,3H),4.24,4.25,4.26(各s,2H),7.71,7.95(各s,1H),7.99,8.11,8.22(各s,1H),12.91(brs,1H);LC−MS:C10H8ClIN2O2Sの理論値は382.6、実測値はm/e 382.9/384.9(M+H)+。
中間体8
(6−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸エチルエステルは、中間体7について記載の手順に従って調製した。
中間体9
3−(5−ブロモ−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸メチルエステルは、新規なトリフルオロメチル−置換11H−イソインドロ[2,1−a]ベンズイミダゾール−11−オン誘導体類の合成,Lingaiah,Boddupally P.V.;Yakaiah,Tallapally;Rao,Pamulaparthy S.;及びNarsaiah,Banda,Heterocycles (2005),65(10),2329−2337において開示された手順に従って、5−ブロモ−6−クロロ−フェニルジアミンから調製され得る。
一般スキーム1
一般スキーム1では、中間体1を、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン(R1−M)と、パラジウム触媒の存在下で反応させて、化合物1Aを得る。あるいは、中間体1を、アセチレン(R1−H)とパラジウム触媒の存在下で反応させて、化合物1Aを得る。鉄粉/塩化アンモニウムで1Aを引き続き還元することで、ベンジルジアミン1Bを得る。塩基性条件下で二硫化炭素を用いて化合物1Bを処理して1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−チオン1Cを得る。その後ブロモ酢酸と反応させることで最終の2−置換ベンズイミダゾール生成物を得る。
実施例1
(6−クロロ−5−フェニルエチニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸
工程A.5−クロロ−2−ニトロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(1−1)。 スターラーバー及び中隔キャップを装備した20mLのシンチレーションバイアルにPd(OAc)2(5.6mg、5mol%)及び5−クロロ−4−ヨード−2−ニトロ−フェニルアミン(中間体1,149.0mg、0.500mmol)を充填した。バイアルをN2でパージして、エチニル−ベンゼン(56.1mg、0.549mmol)の溶液を、続いて、酢酸テトラブチルアンモニウム(182.0mg、0.750mmol)のDMF(3mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を65℃で18時間攪拌し、rtまで冷却し、水(4mL)で希釈して、EtOAc(3mL、次いで1mLで2回)で抽出した。有機層を合わせて、水(3回、1mL)で洗浄し、真空中でエバポレートして乾燥した。得られた残渣を1:1のMeOH/EtOAc(3mL)中に溶解して、Thiol StratoSphere(商標)SPEカートリッジ(Polymer Labs)を通過させた。溶液を真空中でエバポレートして乾燥し、粗生成物を褐色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C14H9ClN2O2の理論値は272.1、実測値はm/e 273.0(M+H)+(Rt3.40分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程B.4−クロロ−5−フェニルエチニル−ベンゼン−1,2−ジアミン(1−2)。 2mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルに、Fe(67.0mg、1.19mmol)、化合物1−1(65.0mg、0.238mmol)のEtOH(2mL)溶液及びNH4Cl水溶液(6.38mg、0.119mmolを0.5mLの水に含有)を充填した。得られた懸濁液をマイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で140℃で10分間加熱した。次いで、混合物を濾過して、残りの固体をEtOAc(3回、2mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、真空中でエバポレートして乾燥し、粗生成物を褐色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C14H11ClN2の理論値は242.1、実測値はm/e 243.0(M+H)+(Rt2.91分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C.5−クロロ−6−フェニルエチニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−チオン(1−3)。2mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルに固体KOH(19.4mg、0.345mmol)、水(0.2mL)、化合物1−2(55.8mg、0.230mmol)のEtOH(1.2mL)中の溶液及び二硫化炭素(69uL、1.2mmol)を充填した。バイアルをキャップして、室温でKOHが溶解するまで攪拌し、次いでマイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で110℃で10分間加熱した。バイアルの内容物を20mLのシンチレーションバイアルに移して、水(8mL)で希釈して、10%のAcOH水溶液を滴下して酸性にした。得られた懸濁液を遠心分離して、上清をデカントして、得られた茶色がかった沈殿物を10%のAcOH(3mL)水溶液及び水(3回3mL)で洗浄した。沈殿物をEtOAc中に溶解して、中性アルミナの短いプラグを通して濾過した。EtOAc溶液を真空中でエバポレートして乾燥し、粗生成物を茶色っぽい固体として得た。LR−MS(API−ES):C15H9ClN2Sの理論値は284.0、実測値はm/e 285.0(M+H)+(Rt2.94分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程D。(6−クロロ−5−フェニルエチニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸(1−4)。ブロモ酢酸(47.8mg、0.344mmol)のEtOH(1mL)中の溶液を、スターラーバー及び中隔キャップを備える、化合物1−3(49.0mg、0.172mmol)のEtOH(1mL)中の溶液を含有する、20mLのシンチレーションバイアルに滴下した。この溶液に、1MのKOH(2mL)を滴下し、得られた混合物をrtで1時間攪拌した。次いで反応混合物を水(4mL)で希釈し、10%のHCl水溶液で酸性にした。溶液をEtOAc(3mL、次に1mL、2回)で抽出し、抽出物を合わせて、真空中でエバポレートして乾燥した。得られた油状の残渣をDMSO(1.0mL)中に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C17H11ClN2O2Sの理論値は342.0、実測値はm/e 343.1(M+H)+(Rt7.71分)。
実施例2
(5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸
工程A.2−クロロ−5−ニトロ−[1,1’;4’,1’’]テルフェニル−4−イルアミン(2−1)。5mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルにFibreCat(商標)(Aldrich,0.4mmol/g;37.5mg、3mol%)及びビフェニル−4−ボロン酸(119.0mg、0.600mmol)を充填した。5−クロロ−4−ヨード−2−ニトロ−フェニルアミン(中間体1,149.0mg、0.500mmol)のEtOH(4.4mL)中の溶液、続いて1MのK2CO3(0.6mL)水溶液を添加した。バイアルをマイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で110℃で8分間加熱した。バイアルの内容物をEtOAc(2mL)で希釈して、濾過した。得られた沈殿物をEtOAc(3回,2mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、真空中でエバポレートして乾燥した。残渣をEtOAc(4mL)に溶解し、1MのK2CO3(2回,1mL)水溶液で洗浄し、真空中でエバポレートして乾燥し、橙黄色の固体を得た。LR−MS(API−ES):C18H13ClN2O2の理論値は324.1、実測値はm/e 367.2(100%)、347.0((M+Na)+,325.0(M+H)+,(Rt3.56分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程B.6−クロロ−[1,1’;4’,1’’]テルフェニル−3,4−ジアミン(2−2)。5mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルに、Fe(285.0mg、5.11mmol)、化合物2−1(166.0mg、0.511mmol)のEtOH(3mL)中の溶液及び希HCl水溶液(82uLの37%のHCl水溶液、0.75mLの水で希釈)を充填した。得られた懸濁液をマイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で130℃で10分間加熱した。次いで混合物を濾過して、残りの固体をEtOAc(3回,2mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、真空中でエバポレートして乾燥した。残渣を3:1のEtOAc/TEAに溶解し、中性アルミナの短いプラグを通過させた。得られた溶液を真空中でエバポレートして乾燥して、粗生成物を茶色っぽい油状物として得た。LR−MS(API−ES):C18H15ClN2の理論値は294.1、実測値はm/e295.0(M+H)+(Rt3.07分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C。5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−チオン(2−3)。2mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルに、固体KOH(18.0mg、0.326mmol)、水(0.2mL)、化合物2−2(64.0mg、0.217mmol)のEtOH(1.2mL)中の溶液及び二硫化炭素(65uL、1.1mmol)を充填した。バイアルをキャップして、rtでKOHが溶解するまで攪拌し、次いでマイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で110℃で10分間加熱した。バイアルの内容物を20mLのシンチレーションバイアルに移し、水(6mL)で希釈して、10%のAcOH水溶液の滴下によって酸性化した。得られた懸濁液を遠心分離して、上清をデカントして、得られた茶色がかった沈殿物を10%のAcOH(3mL)水溶液及び水(3回,3mL)で洗浄した。次いで沈殿物をEtOAc中に溶解し、中性アルミナの短いプラグを通過させた。EtOAc溶液を真空中でエバポレートして乾燥して、粗生成物を黄色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C19H13ClN2Sの理論値は336.1、実測値はm/e 337.0(M+H)+(Rt3.12分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程D.(5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸(2−4)。ブロモ酢酸(43.4mg、0.312mmol)のEtOH(1mL)溶液を、スターラーバー及び中隔キャップを装備し、化合物2−3(52.6mg、0.156mmol)のEtOH(0.5mL)中の溶液を含む20mLのシンチレーションバイアルに滴下した。この溶液に、1MのKOH(1.5mL)を滴下し、得られた混合物をrtで1時間攪拌した。次いで反応混合物を水(4mL)で希釈し、10%のHCl水溶液で酸性化した。溶液をEtOAc(3mL、次に3回1mL)で抽出した。抽出物を合わせて、真空中でエバポレートして乾燥した。得られた油状の残渣をDMSO(1mL)中に溶解し、濾過して、逆相HPLCによって精製して表題の化合物を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.70−7.76(4H,m)、7.64(1H,s)、7.46−7.55(4H,m)、7.45(1H,s)、7.36−7.40(1H,m)、4.12(2H,s);LRMS(API−ES):C21H15ClN2O2Sの理論値は394.1、実測値はm/e395.0(M+H)+(Rt3.14分)。
一般スキーム2では、中間体4を、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン(R1−M)と、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、化合物2Aを得る。あるいは、中間体4を、ヨウ化銅(I)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)の存在下、アセチレン(R1−H)と反応させて化合物2Aを得る。酸性又は塩基性の条件下で化合物2Aを引き続き加水分解して、2−置換ベンズイミダゾール2Bを得る。
実施例6
2−(6−クロロ−5−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)酢酸
工程A.tert−ブチル 2−(6−クロロ−5−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)アセテート。 炭酸カリウム(水中、1M溶液、0.15mL、0.15mmol)、Pd(PPh3)4(3mg、0.0002mmol)、4’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−2−オール(15mg、0.05mmol)及び中間体4(21mg、0.05mmol)のジオキサン(0.25mL)中の溶液を80℃で15時間加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮して、EtOAcで希釈し、濾過し、濃縮して所望の生成物を固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程B.2−(6−クロロ−5−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)酢酸。tert−ブチル2−(6−クロロ−5−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)アセテートのTFA(0.9mL)及び水(0.1mL)の中の溶液を室温で2時間攪拌して濃縮した。得られた固体をHPLCで精製して所望の生成物を得た。LCMS:C21H15ClN2O3Sの理論値は410.05、実測値はm/e 411.0(M+H)+。
実施例18
[6−クロロ−5−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸
工程A.[6−クロロ−5−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸tert−ブチルエステル(18−1)。2mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルに、ヨウ化銅(1.1mg、10mol%)及びPd(PPh3)2Cl2(2.1mg、5mol%)を充填した。(6−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸tert−ブチルエステル(中間体4,25.0mg、0.059mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液をバイアルに添加し、続いて(4−エチニル−フェニル)−メタノール(15.0mg、0.118mmol)のDMF(250uL)中の溶液及びTEA(57uL,0.41mmol)を添加した。得られた懸濁液をマイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で120℃で5分間加熱した。その溶媒を真空中で除去して濃褐色の油状物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LR−MS(API−ES):C22H21ClN2O3Sの理論値は428.1、実測値はm/e 429.0(M+H)+(Rt3.05分)。
工程B.[6−クロロ−5−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸(18−2)。4mLのバイアル中、化合物18−1(25.3mg、0.059mmol)を9:1のTFA/水(2mL)に溶解し、rtで2時間撹拌した。溶液を真空中でエバポレートして乾燥して、油状の褐色の残渣を得て、これをDMSO(1.25mL)中に溶解し、濾過して、逆相HPLCによって精製して表題の化合物を得た。LR−MS(API−ES):C18H13ClN2O3S372.0、実測値はm/e 372.9(M+H)+(Rt1.87分)。
実施例33
[6−クロロ−5−(4−フェノキシ−フェニルエチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸
工程A.[6−クロロ−5−(4−フェノキシ−フェニルエチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸tert−ブチルエステル(33−1)。スターラーバーを装備した2mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルに、ヨウ化銅(1.1mg、10モル%)及びPd(PPh3)2Cl2(2.1mg、5モル%)を充填した。(6−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸tert−ブチルエステル(中間体4,25.0mg、0.059mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を、バイアルに加え、続いて1−エチニル−4−フェノキシ−ベンゼン(15.0mg、0.118mmol)のDMF(250uL)中の溶液及びTEA(57uL,0.41mmol)を添加した。得られた懸濁液をマイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で、120℃で5分間加熱した。溶媒を真空中で除去して濃い褐色の油状物を得て、これを1:1のMeOH/EtOAc混合物(3mL)中に再溶解して、Thiol StratoSphere(商標)SPEカートリッジ(Polymer Labs)を通過させた。得られた溶液を真空中でエバポレートして乾燥して粗生成物を褐色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C27H23ClN2O3Sの理論値は490.1、実測値はm/e491.0(M+H)+(Rt3.74分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程B.[6−クロロ−5−(4−フェノキシ−フェニルエチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸(33−2)。化合物33−1(29.0mg、0.059mmol)のMeOH(6mL)中の溶液を5%のLiOH水溶液(3mL)に添加し、混合物をrtで20時間撹拌した。次いで混合物を水(2mL)で希釈し、初期容積の1/2までエバポレートして、5%のHCl水溶液で酸性化した。その溶液をEtOAcで抽出した(3mL、次に1mL,2回)。有機層を合わせて、水(3回、1mL)で洗浄し、真空中でエバポレートして乾燥した。得られた油状の残渣をDMSO(1.0mL)中に溶解し、濾過して、逆相HPLCによって精製して、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C23H15ClN2O3Sの理論値は434.1、実測値はm/e435.0(M+H)+(Rt2.96分)。
実施例40
[5−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸
工程A.[5−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸tert−ブチルエステル(40−1)。中隔キャップ及びスターラーバーを備える4mLバイアルに4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニルボロン酸(14.8mg、0.060mmol)及びPd(PPh3)4(5.8mg、5モル%)を充填し、N2を用いて短時間パージした。(6−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−酢酸tert−ブチルエステル(中間体4,21.4mg、0.050mmol)のトルエン(200uL)中の溶液を、バイアルに加え、続いてK2CO3(21.4mg、0.050mmol)の水(100uL)の中の溶液を添加した。得られた混合物を80℃で14時間撹拌した。混合物をrtまで冷却させて、EtOAc(1mL)と10%のAcOH水溶液(1mL)との間で分配した。有機層を分離して真空中でエバポレートして乾燥した。残渣をLR−MS(API−ES)により、表題の化合物の存在を確認した:C26H24ClFN2O3Sの理論値498.1、実測値m/e499.0(M+H)+(Rt3.54分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程B.[5−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルスルファニル]−酢酸(40−2)。4mLバイアル中で、化合物40−1(25.0mg、0.050mmol)の8:1のTFA/水(1mL)中の溶液をrtで1時間攪拌した。次いで混合物を水(0.5mL)で希釈し、真空中でエバポレートして乾燥した。得られた油状の残渣をDMSO(1.0mL)中に溶解し、濾過して、逆相HPLCによって精製して表題の化合物を白色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C22H16ClFN2O3Sの理論値は442.1、実測値はm/e 443.0(M+H)+(Rt3.10分)。
一般スキーム3では、中間体5をボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン(R1−M)と、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、化合物3Aを得る。あるいは、中間体5をアセチレン(R1−H)と、ヨウ化銅(I)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)の存在下で反応させて、化合物3Aを得る。化合物3Aとアルコールと引き続き反応させ、生成物3Bを加水分解して2−置換ベンズイミダゾール3Cを得る。
実施例45
{6−クロロ−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ}−酢酸
工程A.6−クロロ−2−メタンスルホニル−5−[4−(2H−ピラゾロ−3−イル)−フェニル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(45−1)。5mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルに、6−クロロ−5−ヨード−2−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(中間体5,73.2mg、0.150mmol)、4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルボロン酸(33.9mg、0.180mmol)及びPd(PPh3)4(8.7mg、5モル%)、続いてジオキサン(1.5mL)及び1MのK2CO3水溶液(180uL)を充填した。得られた懸濁液をマイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で、130℃で10分間加熱した。次いで懸濁液をEtOAc(5mL)で希釈し、1MのK2CO3水溶液(2回、1mL)及び水(2回、1mL)で洗浄した。有機層を真空中でエバポレートして乾燥して黄色の油状物を得た。油状物をACN中に溶解し、Thiol StratoSphere(商標)SPEカートリッジ(Polymer Labs)を通過させた。溶媒を真空中でエバポレートして乾燥して、粗生成物を淡黄色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C23H27ClN4O3SSiの理論値は502.1、実測値はm/e 503.0(M+H)+(Rt3.30分)。
工程B.[5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(45−2)。中隔キャップ及び磁気スターラーバーを装備した20mLのシンチレーションバイアルにN2下で、NaH(18.0mg、鉱油中60%の懸濁液、0.45mmol)を充填した。ヒドロキシ酢酸メチルエステル(81.0mg、0.90mmol)のTHF(1.5mL)中の溶液を、このバイアルに滴下した。添加が終了した直後、6−クロロ−2−メタンスルホニル−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(化合物45−1,75.0mg、0.150mmol)のTHF(1mL)中の溶液を添加した。得られた懸濁液をrtで5分間撹拌し、ついでACN(2mL)で希釈して、水(2mL)を緩徐に添加してクエンチした。得られた溶液をrtで5分間撹拌し、次いで、65℃でさらに15分撹拌した。溶液を5%のHCl水溶液で酸性化して、EtOAc(3回、3mL)で抽出した。有機層を合わせて、5%のHCl水溶液及び水で洗浄し、真空中でエバポレートして乾燥して、表題の化合物を黄色っぽい油状物として得た。LR−MS(API−ES):2つのN−SEM異性体の混合物、C24H27ClN4O4Siの理論値は498.2、実測値はm/e 499.0(M+H)+(Rt3.01,3.15分)。化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C.{6−クロロ−5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ}−酢酸(45−3)。4mLバイアル中で、[5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(化合物45−2,74.8mg、0.15mmol)を9:1のTFA/水(1mL)中に溶解した。溶液を65℃で15分間撹拌して、真空中でエバポレートして乾燥し、黄色っぽい油状物を得た。油状物をDMSO(1mL)中に溶解し、濾過して、逆相HPLCによって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C18H13ClN4O3の理論値は368.1、実測値はm/e 369.0(M+H)+(Rt2.31分)。
実施例46
[(5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)オキシ]酢酸
工程A.5−ビフェニル−4−イル−2−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(46−1)。2mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルに、6−クロロ−5−ヨード−2−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(中間体5,49.0mg、0.100mmol)、ビフェニル−4−ボロン酸(24.0mg、0.120mmol)及びPd(PPh3)4(5.8mg、5モル%)、続いてジオキサン(1.0mL)及び1MのK2CO3水溶液(120uL)を充填した。得られた懸濁液を、マイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で、150℃で10分間加熱した。このマイクロ波手法を2回繰り返し、各々の照射の前に、追加のPd(PPh3)4(2.9mg、2.5モル%)を添加した。次いで反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、濾過して、得られた溶液を真空中でエバポレートして乾燥して褐色の油状物として得た。油状物をACN中に溶解し、Thiol StratoSphere(商標)SPEカートリッジ(Polymer Labs)を通過させた。溶媒を真空中でエバポレートして乾燥して粗生成物を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LR−MS(API−ES):C26H29ClN2O3SSiの理論値は512.1、実測値はm/e513.0(M+H)+,485.0,455.0(Rt3.91分)。
工程B.[5−ビフェニル−4−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(46−2)。中隔キャップ及び磁気スターラーバーを装備する20mLのシンチレーションバイアルにN2下でNaH(6.0mg、鉱油中60%の懸濁液、0.15mmol)を充填した。ヒドロキシ酢酸メチルエステル(18.0mg、0.200mmol)のTHF(2.0mL)中の溶液を、バイアルに滴下して、得られた混合物をrtで10分間撹拌した。次いで、5−ビフェニル−4−イル−2−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(化合物46−1,51.3mg、0.100mmol)のTHF(1mL)中の溶液を添加した。得られた混合物をrtで10分間撹拌し、次に、1:1のACN/水(2mL)の滴下によって希釈して、rtに30分間置いた。次いで、反応混合物を水(5mL)で希釈し、5%のHCl水溶液で酸性化して、EtOAc(3回、3mL)で抽出した。有機層を合わせて、5%のHCl水溶液及び水で洗浄して、真空中でエバポレートして乾燥し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た。LR−MS(API−ES):2つのN−SEM異性体の混合物、C27H29ClN2O4Siの理論値は508.2、実測値はm/e509.0[(M+H)+,100%],465(Rt3.74分)。化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C.[(5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)オキシ]酢酸(46−3)。4mLバイアル中、[5−ビフェニル−4−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸メチルエステル(化合物46−2,52.3mg、0.100mmol)を9:1のTFA/水(3mL)に溶解した。溶液を65℃で10分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートして乾燥して、淡黄色の固体として得た。その固体をDMSO(1mL)中に溶解し、濾過して、逆相HPLCによって精製して、表題の化合物を黄色っぽい固体として得た。LR−MS(API−ES):C21H15ClN2O3の理論値は378.1、実測値はm/e 379.1(M+H)+(Rt1.36分)。
実施例47
[5−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸
工程A.{4−[2−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルエチニル]−フェニル}−メタノール(47−1)。スターラーバーを装備した4mLのバイアルにヨウ化銅(1.0mg、5モル%)及びPd(PPh3)2Cl2(2.0mg、2.5モル%)を充填した。6−クロロ−5−ヨード−2−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(中間体5,49.0mg、0.100mmol)のACN(1mL)中の溶液をバイアルにチャージし、続いて(4−エチニル−フェニル)−メタノール(26.0mg、0.200mmol)のACN(0.5mL)中の溶液及びTEA(98uL、0.70mmol)を添加した。得られた懸濁液をrtで10分間撹拌し、この間に、この懸濁液は徐々に濃い褐色に変わった。反応混合物を、次いで、Thiol StratoSphere(商標)SPEカートリッジ(Polymer Labs)を通過させた。得られた溶液を真空中でエバポレートして乾燥して、黄色の油状物を得た。油状物をACN中に再溶解し、シリカの短いパッドを通過させた。溶媒をエバポレーションして、粗生成物を黄色い油状の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LR−MS(API−ES):2つのN−SEM異性体の混合物、C23H27ClN2O4SSiの理論値は490.1、実測値はm/e 491.0(M+H)+,463.0,433(Rt3.25,3.40分)。
工程B.[5−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(47−2)。中隔キャップ及び磁気スターラーバーを装備する20mLのシンチレーションバイアルにN2下でNaH(12.0mg、鉱油中60%の懸濁液,0.30mmol)を充填した。ヒドロキシ酢酸メチルエステル(54.0mg、0.60mmol)のTHF(1.0mL)中の溶液をこのバイアルに滴下した。その添加の終了直後に、{4−[2−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルエチニル]−フェニル}−メタノール(化合物47−1,49.1mg、0.100mmol)のTHF(1mL)中の溶液を添加した。得られた黄色っぽい懸濁液をrtで5分間撹拌し、次いでACN(2mL)で希釈し、水(2mL)の添加によってクエンチした。得られた溶液をrtで5分間、次いで65℃でさらに15分間撹拌した。溶液を5%のHCl水溶液で酸性化して、EtOAc(3回、3mL)で抽出した。有機層を合わせて、5%のHCl水溶液及び水で洗浄し、真空中でエバポレートして乾燥して粗生成物を黄色っぽい固体として得た。LR−MS(API−ES):2つのN−SEM異性体の混合物、C24H27ClN2O5Siの理論値は486.2、実測値はm/e 487.0(M+H)+(Rt3.09,3.20分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C.[5−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(47−3)。4mLバイアル中、[5−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(化合物47−2,48.7mg、0.100mmol)を9:1のTFA/水(1mL)中に溶解した。溶液をrtで45分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートして乾燥して茶色っぽい油状物として得た。油状物をDMSO(1mL)中に溶解し、濾過して、逆相HPLCによって精製し、表題の化合物のギ酸塩を黄色っぽい固体として得た。LR−MS(API−ES):C18H13ClN2O4の理論値は356.1、実測値はm/e 357.0(M+H)+(Rt1.84分)。
実施例48
(6−クロロ−5−フェニルエチニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−酢酸
工程A.6−クロロ−2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(48−1)。スターラーバーを装備した4mLのバイアルに、ヨウ化銅(2.0mg、10モル%)及びPd(PPh3)2Cl2(3.5mg、5モル%)を充填した。6−クロロ−5−ヨード−2−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(中間体5,49.0mg、0.100mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液をバイアルに加え、続いてエチニルベンゼン(20.0mg、0.200mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液及びTEA(98uL,0.70mmol)を添加した。得られた懸濁液をrtで10分間撹拌し、この間にこの懸濁液は徐々に褐色に変わった。次いで溶媒を真空中で除去して、褐色の油状の固体を得て、これを1:1のEtOAc/MeOH(3mL)中に懸濁し、Thiol StratoSphere(商標)SPEカートリッジ(Polymer Labs)を通過させた。得られた溶液を、真空中でエバポレートして乾燥して淡黄色の油状物として得た。LR−MS(API−ES):C22H25ClN2O3SSiの理論値は460.1,m/e(M+H)+実測されず、433.0,403(Rt3.83分)。
工程B.[6−クロロ−5−フェニルエチニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(48−2)。中隔キャップ及び磁気スターラーバーを装備する20mLのシンチレーションバイアルにN2下でNaH(10.5mg、鉱油中60%の懸濁液、0.26mmol)を充填した。ヒドロキシ酢酸メチルエステル(54.0mg、0.35mmol)のTHF(2.0mL)中の溶液をこのバイアルに滴下した。その添加の完了の直後、[6−クロロ−5−フェニルエチニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(化合物48−1,80.0mg、0.173mmol)のTHF(1mL)中の溶液を添加した。得られた黄色っぽい懸濁液をrtで10分間撹拌し、次いで1:1のACN/水(2mL)を滴下して希釈した。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、真空中でエバポレートして乾燥して、粗生成物を褐色の油状物として得た。LR−MS(API−ES):2つのN−SEM異性体の混合物、C23H25ClN2O4Siの理論値は456.1、実測値はm/e457.0(M+H)+(Rt3.09,3.20分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C.(6−クロロ−5−フェニルエチニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−酢酸(48−3)。4mLのバイアル中、[6−クロロ−5−フェニルエチニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−酢酸(化合物48−2,79.0mg、0.173mmol)を9:1のTFA/水(3mL)中に希釈して、65℃で10分間撹拌した。次いで、溶液を真空中でエバポレートして乾燥して茶色っぽい油状物を得て、これをDMSO(1mL)中に溶解し、濾過して、逆相HPLCによって精製して、表題の化合物を黄色っぽい固体として得た。LR−MS(API−ES):C17H11ClN2O3の理論値は326.1、実測値はm/e 327.1(M+H)+(Rt1.25分)。
一般スキーム4
一般スキーム4では、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下、中間体3をボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン(R1−M)と反応させて、化合物4Aを得る。あるいは、中間体3を、ヨウ化銅(I)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)の存在下、アセチレン(R1−H)と反応させて、化合物4Aを得る。その後のSEM−Clでの保護、続いてSEM保護反応中間体4Bとアルコールとを反応させ、次いで、生成物4Cを加水分解して、2−置換ベンズイミダゾール4Dを得る。
実施例49
3−(6−クロロ−5−フェニルエチニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
工程A.6−クロロ−2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(49−1)。2mLのBiotage(商標)マイクロ波バイアルにヨウ化銅(5.7mg、10モル%)及びPd(PPh3)2Cl2(10.5mg、5モル%)を充填した。6−クロロ−5−ヨード−2−メタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール(中間体3,107.0mg、0.300mmol)のDMF(0.75mL)中の溶液を、このバイアルに加え、続いてエチニル−ベンゼン(61.0mg、0.600mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液及びTEA(293uL,2.10mmol)を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波シンセサイザー(Biotage Initiator(商標))中で、110℃で5分間加熱した。次いで溶媒を真空中で除去して濃い褐色の油状物を得て、これを1:1のEtOAc/MeOH(3mL)中に懸濁し、Thiol StratoSphere(商標)SPEカートリッジ(Polymer Labs)を通過させた。得られた溶液を真空中でエバポレートして乾燥して、粗生成物を褐色の固体として得た。LR−MS(API−ES):C16H11ClN2O2Sの理論値は330.0、実測値はm/e 331.0(M+H)+(Rt3.10分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程B.6−クロロ−2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(49−2)。SEM−Cl(75.0mg、0.45mmol)のTHF(2mL)中の溶液を、撹拌しながら、氷浴(0℃)で冷却した化合物49−1(99.0mg、0.300mmol)を含有するCs2CO3(195mg、0.600mmol)のTHF(3mL)中の懸濁液に滴下した。得られた懸濁液を0℃で30分撹拌し、次いで、rtまで温めて、rtでさらに30分間撹拌した。次いで、懸濁液を水(8mL)で希釈して、EtOAc(5mL、次いで2mL、2回)で抽出した。有機層を合わせて、真空中でエバポレートして乾燥して、粗生成物を黄色っぽい油状物として得た。LR−MS(API−ES):2つのN−SEM異性体の混合物、C22H25ClN2O3SSiの理論値は460.1,m/e(M+H)+実測されず、433,403(100%)(Rt3.83分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C.3−[6−クロロ−5−フェニルエチニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−2,2−ジメチル−プロピオン酸(49−3)。中隔キャップ及び磁気スターラーバーを装備する20mLのシンチレーションバイアルに、N2下でNaH(18.0mg、鉱油中60%の懸濁液、0.45mmol)を充填した。別々のバイアル中、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(79.0mg、0.600mmol)のTHF(2.0mL)中の溶液を、化合物49−2(138.0mg、0.300mmol)の溶液と合わせて、NaHを含有する20mLシンチレーションバイアルに滴下した。得られた混合物をrtで5分間撹拌し、次いで氷浴(0℃)中で冷却し、水(6mL)の滴下によってクエンチした。混合物をrtまで温めて、撹拌を5分間維持した。混合物を5%のHCl水溶液で酸性化して、EtOAc(3回、3mL)で抽出した。有機層を合わせて真空中でエバポレートして乾燥した。残渣をACN中に溶解して(4mL)、5%のLiOH水溶液(1mL)を含むバイアルに添加した。得られた混合物を65℃で1時間撹拌し、次いで5%のHCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3回、3mL)で抽出した。有機層を合わせて、真空中でエバポレートして乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。LR−MS(API−ES):2つのN−SEM異性体の混合物、C26H31ClN2O4Siの理論値は498.2、実測値はm/e 499.0(M+H)+(Rt3.78.3.87分)。
工程D.3−(6−クロロ−5−フェニルエチニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(49−4)。4mLバイアル中、化合物49−3(86.0mg、0.173mmol)を9:1のTFA/水(3mL)中に溶解し、65℃で10分間撹拌した。次いで、溶液を真空中でエバポレートして乾燥して、油状の残渣を得て、これをDMSO(1mL)中に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製して表題の化合物のギ酸塩を得た。LR−MS(API−ES):C20H17ClN2O3の理論値は368.1、実測値はm/e369.2(M+H)+(Rt1.26分)。
実施例50
3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(6−クロロ−5−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸。中隔キャップ及びスターラーバーを備えた4mLバイアルにフェニルボロン酸(4.5mg、0.037mmol)及びPd(PPh3)4(2.0mg、5モル%)を充填し、N2で短時間パージした。3−(5−ブロモ−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル(中間体9,10.0mg、0.032mmol)のDME(200uL)中の溶液をバイアルに加え、続いて1MのK2CO3水溶液(100uL)を添加した。得られた混合物を85℃で10時間撹拌した。混合物をrtまで冷却させ、EtOAc(1mL)及び10%のAcOH水溶液(1mL)で分配した。有機層を分離して、真空中でエバポレートして乾燥した。得られた油状の残渣をDMSO(1.0mL)中に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製して、表題の化合物を得た。LR−MS(API−ES):C16H13ClN2O2の理論値は300.0、実測値はm/e301.0(M+H)+(Rt2.42分)。
実施例51
3−(5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸
3−(5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸。表題の化合物を、実施例50に記載の手順によって、フェニルボロン酸をビフェニル−4−ボロン酸で置き換えることによって調製した。LR−MS(API−ES):C22H17ClN2O2の理論値は376.1、実測値はm/e 377.0(M+H)+(Rt3.02分)。
実施例52
[6−クロロ−5−(1H−インドール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル]酢酸。エチル2−(6−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)アセテート(中間体8;0.15g、0.38mmol)、5−インドイルボロン酸(0.091g、0.57mmol)、PdCl(dppf)(0.013g,0.019mmol)、K2CO3(0.163g,1.2mmol)、トルエン 3mL及びH2O 1mLの混合物を130℃で10分間、マイクロ波リアクターを用いて加熱した。LCMSは、不完全な反応を示した。したがって、混合物を140℃に15分間、マイクロ波リアクターを用いて加熱した。粗混合物を20mLの1:1のEtOAc:H2Oで希釈した。水層を収集して1MのHClを用いて約pH=1に酸性化した。次いで、表題の化合物を、EtOAcを用いて抽出した。有機画分を合わせて、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、HPLCによって0.05%TFAを含む30〜80%のアセトニトリル−H2Oを用いて精製し、凍結乾燥して表題の化合物を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ11.17(1H,s)、7.61(1H,s)、7.55(1H,s)、7.44(1H,d,J=8.5Hz)、7.399−7.39(2H,m)、7.13(1H,d,J=8.5),6.47(1H,s)、4.17(2H,s);C17H12ClN3O2S(M+H)+のLRMS(API−ES)m/e、理論値は357.82、実測値は358.4.C17H12ClN3O2S+2.2H2O+0.3TFAの分析理論値は:C,48.97;H,3.90;N,9.73.実測値:C,48.59;H,3.54;N,9.38。
実施例53
[6−クロロ−5−(1−メチル−インドール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル]酢酸。エチル2−(6−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルチオ)アセテート(中間体8;0.15g、0.38mmol),1−メチル−5−インドイルボロン酸(0.099g、0.57mmol)、PdCl(dppf)(0.013g,0.019mmol)、K2CO3(0.163g,1.2mmol)、トルエン 3mL及びH2O 1mLの混合物を130℃で10分間、マイクロ波リアクターを用いて加熱した。LCMSは、完全な反応を示した。粗混合物を20mLの1:1のEtOAc:H2Oで希釈した。水層を収集して約pH=1まで1MのHClを用いて酸性化した。次いで表題の化合物を、EtOAcを用いて抽出した。有機画分を合わせて、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、HPLCによって、0.05%TFAを含む30〜80%のアセトニトリル−H2Oを用いて精製し、凍結乾燥して、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.61(1H,s)、7.56(1H,s)、7.48(1H,d,J=8.5Hz)、7.39(1H,s)、7.37(1H,d,J=3Hz)、7.20(dd,J=8.5,3.0Hz)、6.46(1H,s)、4.17(2H,s)、3.52(3H,s);C18H14ClN3O2S(M+H)+のLRMS(API−ES)m/e、理論値は371.85、実測値は372.1。C18H14ClN3O2S+2H2O+0.5TFAの分析理論値:C,49.09;H,4.01;N,9.04.実測値:C,49.33;H,3.72;N,8.76。
生物学的実施例1
AMPKSAMSF(インビトロAMPK活性化アッセイ)
組み換えヒトAMPK複合体1(α1β1γ1を含む)は、バキュロウイルス発現系から得た。組み換えウイルスを、BaculogoldのバキュロウイルスDNA(Pharmingen)とのAMPK/pBacPak9クローンを同時トランスフェクションさせることでspodoptera frugiperda 21細胞中で、製造業者の指示に従って作製した。各回のウイルス増幅は、10%の血清を含むGrace’s培地中で5日間行った。増幅を3回行ったウイルスを、全てのタンパク質産生手順について用いた。AMPK複合体を発現するために、sf21細胞を、無血清培地(SF900 II,Invitrogen)に対して、血清含有ストックからSF900II培地へ連続希釈することで順応させて、シェーカーフラスコ中で、27℃で90rpmで維持した。組み換えAMPK酵素複合体を、三重感染(各々のサブユニットに関して1つの組み換えウイルス)させて、無血清条件下でsf21細胞中で生成した。細胞を、対数期に、1×106細胞/mlで、約5という感染多重度で感染させた。細胞を、ウイルスでの感染の72時間後、10,000×gで15分間遠心分離することで回収した。2リットルの培養物からの昆虫細胞のペレットを溶解緩衝液50ml(20mMのTris−HCl、50mMのNaCl、50mMのNaF、30mMのNa PPi、0.25Mのスクロース、10mMのZnCl2、2mMのDTT、0.4mg/mlのジギトニン)中に再懸濁して、ドライアイス・エタノール浴中で2サイクル凍結融解させた。不溶性の物質を10,000×gで遠心分離することで取り除き、上清をポリエチレングリコール(PEG)を使用して分画した。2.5%のPEGと6%のPEGとの間で沈殿しているタンパク質画分を、Blue−Sepharose工程(Zhouら、J.Clin.Invest.108,1167−1174,2001)を用いるさらなる精製のために用いた。
インビトロのAMPK活性化アッセイの総容積は、96ウェルプレート中で50μlである。反応混合物は、100μMのATP(1反応あたり0.5μCiの33P−ATP)及び緩衝液(20mMのHEPES、pH7.0、5mMのMgCl2、0.01%のBrij35)あたり50μMのSAMS(HMRSAMSGLHLVKRR)を含んだ。反応は、酵素の添加で開始した。30℃での30分のインキュベーション後、反応を、80μlの1%のH3PO4を添加することで停止した。アリコート(100μl)を96ウェルのMultiScreenプレート(MAPHNOB50;Millipore Corp.,Bedford,Massachusetts,USA)に移した。プレートを、1%のH3PO4を用いて3回洗浄し、続いて、Top−countで検出した。ベースの活性(活性化因子なしの反応)からの1分あたりのカウントを、各々のウェルから差引きして、データは最大AMP活性%として、続いてEC50を計算して表した。選択された化合物の最大AMP活性%は下の表に示す。
本発明の化合物は、40%を超えるヒトAMPK複合体1(α1β1γ1を含む)の最大AMP活性化、及び10マイクロモル未満というEC50値を有する。
実施例1〜86の化合物を、組み換えヒトAMPK複合体1(α1β1γ1を含む)を用いてインビトロのAMPK活性化アッセイで試験して、10マイクロモル未満というEC50値及び40%を超える最大AMP活性を有することを見出した。本発明の好ましい化合物は、組み換えヒトAMPK複合体1を用いてインビトロのAMPK活性化アッセイで0.5マイクロモル未満というEC50値を有することが見出された。
生物学的実施例2
db/+マウスでのAMPK活性化因子による脂肪酸合成(FAS)の阻害:
肝臓における脂肪酸合成(FAS)に対するAMPK活性化因子の効果を決定するために、肝臓トリグリセリドへ組み込まれた3Hの量に対する化合物の経口の前用量の効果を、Sakurai T、Miyazawa S、Shindo Y、及びT.Hashimoto(Biochim Biophys Acta.1974 Sep 19;360(3):275−88)に記載のとおり決定する。要するに、マウス(db/+,Jackson Laboratory,Maine)を、−8hの時点でAMPK活性化因子とともに経口投与する。次いで時点=−1hで、マウスに、体重100gあたり0.2mCiの3H水を含む0.15MのNaClの0.5mlを注射する。0の時点で、マウスを頸椎脱臼させて屠殺し、肝臓をFAS分析のために回収する。FASについて肝臓を分析するために、肝臓のサンプルを4MのKOH/50%エタノール溶液中で90℃で5時間加熱する。次いで、肝臓のアルカリ加水分解物をヘキサンで抽出して、10MのH2SO4を用いてpH2未満まで酸性にする。次いで、肝臓の脂肪酸を、酸性化された加水分解物から追加のヘキサンで抽出し、温かい空気流で乾燥し、次にシンチレーション液に再懸濁し、βカウンターでカウントする。肝臓1グラムあたり合成される脂肪酸の量は、肝臓トリグリセリドへ取り込まれた3Hの量に基づいて算出する。AMPK活性化因子で処理したマウスで合成された3Hで放射性標識された脂肪酸の量は、コントロールのマウスで合成された3Hで放射性標識された脂肪酸の量より有意に少ない。
生物学的実施例3
マウスでのAMPK活性化因子での治療のためのインビボ研究(グルコース耐性試験):
DIOマウスを、AMPK活性化プロテインキナーゼ活性化因子の有効用量で同時処理する。
材料及び方法:雄性C57BL/6NTマウス(Taconic,薬物投与の開始時に16〜18週齢)を用いる。マウスには水及び高脂肪食餌D12492(Research Diet Inc.)を自由に与える。それらは、1週間の隔離期間及び馴化期間の間、23±2℃の温度、55±15%の相対湿度で、かつ12時間の明暗サイクル(7:00〜19:00)で維持している動物室で飼育する。次いで、動物に媒体(蒸留水中0.5%のメチルセルロースの5ml/kg)を、経口胃管で1日2回AM9時とPM5時に投与する。9日後、安定な体重を観察する。翌日(−1日)、マウスを4時間絶食し、尾採血して、グルコース及びインスリンのレベルを測定する。動物を血漿グルコース、インスリンレベル及び体重に基づいて群に分ける(n=8)。体重及びじょうご内の食物を、化合物投薬開始の前、0日目に記録する。1つの群には溶媒を経口投与するが、第二の群は、本発明のAMPK活性化プロテインキナーゼ活性化因子を30mg/kg(5m;/kg)の用量で、1日2回、12日間、胃管で投与する。体重及び食物摂取は、1日おきに測定する。5日目、朝の投与後の血漿のグルコース及びインスリンのレベルを測定するために、動物を4時間絶食する。12日目、体重及び食物摂取を測定して、動物は、最後の朝の投与を受ける。マウスを再度、4時間絶食し、血液を設定の時点(t=0分)で収集し、次いで、デキストロースを経口的に(2g/kg)チャレンジする。血漿のグルコース及びインスリンのレベルは、デキストロースのチャレンジ後20分及び90分で採取した尾採血から測定する。t=0〜t=90分の血漿グルコース及びインスリンエクスカーション(excursion)プロフィールを用いて、各々の処置についての曲線下面積(AUC)を積分する。各々の治療のための阻害パーセント値は、D7012を給餌されたC57BL/6NTマウスに対して正規化したAUCデータから生成する。本発明の好ましい化合物は、0.1〜100mg/kgの範囲の経口投与後、経口のグルコース耐性試験の間に12日のグルコース及び/又はインスリンAUCを有意に減らす。
生物学的実施例4
食餌誘発性の肥満(DIO)マウスでの急性食物摂取研究:一般的な手順
成体DIOマウスをこれらの研究で用いる。生育条件(湿度及び温度の管理、24時間のうち明るいのは12時間)に対する少なくとも2日の馴化後、食物(D12492(Research Diet Inc.)をげっ歯類のケージから取り出す。本発明のAMPK活性化因子又は媒体を、経口的に、腹腔内に、皮下に又は静脈内に投与した後に既知量の食物をケージに戻す。投薬と食物提示との間の最適間隔は、化合物の脳内濃度が最高であるときに基づいたその化合物の半減期に基づく。残りの食物は、いくつかの間隔で測定する。食物摂取は、各々の時間間隔内の体重1グラムあたりに摂食される食物のグラム数として計算され、AMPK活性化因子の食欲抑制効果は、媒体の効果と比較される。AMPK活性化因子で処置されるマウスの食物摂取は、コントロールのマウスの食物摂取よりも有意に少ない。
生物学的実施例5
食餌誘発性の肥満(DIO)マウスでの慢性体重減少研究:一般的な手順
成体DIOマウスをこれらの研究で用いる。離乳の際又は離乳直後に、ラット又はマウスを、コントロールの食餌中よりも高い割合で脂肪及びスクロースを含む食餌に対して排他的に接近させることで肥満にさせる。肥満を誘発するために用いられる食餌は、Research Diets D12451固形飼料(45%脂肪)である。げっ歯類には、有意に重くなり、かつコントロールの食餌のラットよりも体脂肪の割合が高くなるまで(多くの場合9週)、固形飼料を摂取させる。げっ歯類は、本発明のAMPK活性化因子又は媒体の注射(1日に1〜4回)又は連続注入のいずれかを、経口的に、腹腔内に、皮下に又は静脈内に投与される。食物摂取及び体重は、毎日又はさらに高頻度に測定する。食物摂取は、各々の時間内の体重1gあたりに摂食した食物のグラム数として算出され、そして本発明のAMPK活性化因子の食欲抑制及び体重減少の効果は、媒体の効果と比較される。AMPK活性化因子で処置したマウスの体重減少はコントロールマウスの体重減少よりも有意に大きい。
本発明は、その特定の実施態様を参照して開示及び説明してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、様々な変更、改変及び置き換えを実施してもよいことを理解する。例えば、本明細書に前述された特定の投与量以外の有効投与量を、上述する本発明の化合物について任意の適応症が治療されている哺乳動物の応答の変化に応じて適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するか否か、並びに使用される製剤のタイプ及び投与方法に応じて又は依存して、変化してもよく、結果におけるこのような予測される変化又は相違は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、このような請求項は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。