MXPA02003364A - Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina. - Google Patents

Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina.

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Abstract

Se describen los novedosos compuestos de la formula (I) en donde Ar1, Ra, R4, R5, X e Y son como se definen en la presente, que son utiles como inhibidores de ciertas proteinas tirosina-cinasas y son de este modo utiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con tales cinasas, por ejemplo, enfermedades resultantes de la proliferacion celular inapropiada, que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias cronicas, enfermedades alergicas, rechazo de trasplantes y cancer. Tambien se describen los procesos para la preparacion de estos compuestos, los intermediarios novedosos utiles en estos procesos y las composiciones que comprenden los compuestos de la formula (I).

Description

ife COMPUESTOS HETEROCICLICOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE LAS CINASAS DE TIROSINA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos sustituidos de la fórmula (I) : 15 en donde Ari, Ra, R4, R5, X y Y son como se definen más adelante, los cuales son útiles como inhibidores de ciertas tirosina-cinasas (cinasas de tirosina) proteicas y son de este modo útiles para el tratamiento de enfermedades que resultan de la proliferación celular inapropiada, las cuales 20 incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades alérgicas, rechazo de transplantes y cáncer. Esta invención también se refiere a los procesos para la preparación de estos compuestos y a las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. 25 REF 136796 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las tirosina-cinasas juegan un papel esencial en la regulación de la señalización celular y de la proliferación celular mediante la fosforilación de los residuos de tirosina de los péptidos y proteínas. Se sabe que la activación inapropiada de las tirosina-cinasas está involucrada en una variedad de estados de enfermedad, incluyendo desórdenes inmunológicos y oncológicos . Se ha establecido perfectamente que las células T juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune (F. Powrie y R.L. Coffman, Im unol . Today, 1993, 14, 270) . La activación de las células T es a menudo el evento iniciador en muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Además de su papel en la supervisión inmune, las células T pueden volverse autorreactivas mediante el reconocimiento de los autoantígenos y con esto provocar enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino. El receptor de células T (TCR) es el compuesto específico de antígeno de la célula T y es activado cuando el receptor es enlazado con los péptidos extraños o autoantigénicos. Cuando el TCR es activado es iniciada una serie de cascadas de transducción de señales mediadas por enzimas, que dan como resultado la producción de las citocinas pro-inflamatorias tales como la interleucina 2 (IL-2) . La liberación de la IL-2 es críticamente importante ya que esta linfocina es requerida para la proliferación, diferenciación y función efectora de los linfocitos T. Los estudios clínicos han mostrado que la interferencia con la actividad de IL-2 suprime efectivamente la respuesta inmune in vivo (T.A. aldmann, Immunol . Today, 1993, 14, 270). En consecuencia, los agentes que inhiben la activación de los linfocitos T y la producción subsecuente de IL-2, o bloquean la actividad de IL-2 son terapéuticamente útiles para suprimir selectivamente la respuesta inmune en un paciente en necesidad de tal inmunosupresión. Los ocho miembros de la familia src de las tirosina-cinasas son src, lck, fyn, lyn, hck, fgr, bik y yes (J.B. Bolen, J.S. Brugge, Ann . Rev. Immunol . , 1997, 15, 371) . Estos pueden ser divididos entre 2 grupos con base en su patrón de expresión en tejido. Src, fyn y yes tienen una distribución amplia mientras que la expresión de lck, lyn, hck, fgr, y bik está limitada en gran medida a las células hematopoyéticas. Los efectos terapéuticos de la inhibición de las cinasas de la familia src pueden ser evaluados mediante la vinculación de los defectos funcionales observados en estudios de perturbación de genes en ratones. ir r ?i* 11 itir-1"—"- '-' "*~"—- Los ratones src(-/-) tuvieron anormalidades severas en la remodelación ósea. La inhibición de src puede por lo tanto ser útil en el tratamiento de la osteoporosis. Los ratones lck (-/-) muestran una falta completa de células CD4+ y son 5 incapaces de montar respuestas inmunes dependientes del antígeno. Una cinasa de interés particular es p56lck, que es únicamente expresada en células T. Dentro de una cascada de transducción de señal de TCR, la tirosina-cinasa p56lck es 10 un elemento requerido para iniciar la respuesta de activación a partir de los dominios intracelulares de TCR a otras proteínas de señalización. Por ejemplo, las células T que carecen de la proteína p56lck son incapaces de señalar a través del receptor de células T (D.B. Straus y A. Weiss, 15 Cell , 1992, 70, 585) . La transfección de p56lck nuevamente en estas líneas celulares restaura la capacidad de respuesta de TCR. También, se ha mostrado en ratones que la inactivación del gen p561ck conduce a la falta de desarrollo apropiado de los timocitos (T.J. Molina et al., Nature, 20 1992, 357, 161) . La conclusión obtenida de estos estudios es que p56lck juega un papel crucial en la maduración de las células T y la activación de células T inducida por el antígeno. Por lo tanto, un agente que bloquea p56lck podría 25 bloquear efectivamente la función de células T, actuar como *****jA* m i*a , Al ¡J, un agente inmunosupresor y tener utilidad potencial en enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus, rechazo de transplantes y enfermedades alérgicas (J.H. Hanke et al., Inflamm. Res . , 1995, 44, 357) . Los inhibidores de otros miembros de la familia src de las tirosina-cinasas no receptoras son también útiles para tratar diversos estados de enfermedad. Src está presente en los osteoclastos, y es importante en la remodelación ósea. Por ejemplo, la inactivación de p60src disminuye la resorción ósea por los osteoclastos (P. Soriano et al., Cell 1991, 64, 693, B.F. Boyce et al. J". Clin . Invest . 1992, 90, 1622), es por lo tanto possible que los inhibidores de la actividad de la cinasa de p561ck sean útiles en el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget y la inflamación de los huesos y las articulaciones . Se ha encontrado que las cinasas src son activadas en tumores, incluyendo cánceres de mama y de colon, melanoma y sarcoma. Por ejemplo, un número de tumores primarios y líneas celulares tumorales provenientes de pacientes con cáncer de mama, cáncer de colon, melanoma y sarcoma, han mostrado que tienen actividad elevada de cinasa src, y son observadas mutaciones de src activas en algunos cánceres de colon avanzados. Los inhibidores de la cinasa src tuvieron .¿Aá.tJit?i.A.i**»... ****** * -*? . * • - ~*?*-. *-* --* -° - -~ -*"--- - ' *--*rmr "rt?t w-kiJ actividad antiproliferativa significativa contra las líneas celulares cancerosas (M. M. Moasser et al., Cáncer Res . , 1999, 59, 6145) y inhibieron la transformación de células de un fenotipo oncogénico (R. Karni et al., Oncogene, 1999, 18, 4654) sugiriendo que los inhibidores de la cinasa src pueden ser agentes anticancerosos útiles. Además, las cinasas de la familia src participan en la transducción de señales en varios tipos celulares. Por ejemplo, fyn, como lck, están involucrados en la activación de células T. Hck y fgr están involucrados en el estallido oxidativo de los neutrófilos mediado por el receptor Fc gamma. Se cree que src y lyn son importantes en la desgranulación de los mastocitos inducida por Fc epsilon, y pueden jugar así un papel en el asma y otras enfermedades alérgicas. Se sabe que la cinasa lyn está involucrada en la respuesta celular al daño al ADN inducido por la luz ultravioleta (T. Hiwasa, FEBS Lett . 1999, 444, 173) o la radiación ionizante (S. Kumar, J. Biol . Chem . , 1998, 273, 25654) . Los inhibidores de la cinasa lyn pueden de este modo ser útiles como potenciadores en la terapia con radiación. El factor de crecimiento derivado de plaquetas es un potente mitógeno para las células del músculo liso. Su receptor (PDGFR) es un miembro de la familia de tirosina-cinasa de receptores (L. Claesson-Welsh, J. Biol . Chem, 1, .**...*.„,* *.* * ****.*...Jk. *** *****. *. J?tKJ dk* 1994, 269, 32023) . PDGF está involucrado en la ateroesclerosis y la restenosis (K.E. Bornfeldt, Trends Cardiovasc. Med. , 1996, 6, 143). Además, las tirosina-cinasas receptoras incluyendo la cinasa PDGFR han estado implicadas como factores contribuyentes en el cáncer (A. Levitzki y A. Gazit, Science, 1995, 267, 1782) incluyendo cánceres de ovario (M. B. Dabrow et al., Gynecologic Oncology, 1998, 71, 29) y de próstata (S. M. Sintich et al., Endocrinology, 1999, 140, 3411) y glioblastoma (B. J. Silver, BioFactors, 1992, 3, 217). Los inhibidores de la cinasa PDGFR son de este modo útiles en el tratamiento de las enfermedades fibróticas, la restenosis y los tumores dependientes de PDGF. Han aparecido reportes de la literatura de los agentes que inhiben la actividad de cinasa de la cinasa de p56lck y de este modo inhiben la activación de células T. Estos incluyen el producto natural lavendustina A, y análogos (M. S. Smyth, J. Med. Chem. , 1993, 36, 3010), el producto natural damnacanthal (C. R. Faltynek et al., Biochemistry, 1995, 34, 12404), y una 1-metoxi-agroclavina aislada de un extracto de hongo (R. Padmanabha et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 569). Otros inhibidores reportados incluyen WIN 61651 (J. Enzyme Inhibi tion, 1995, 9, 111) las pirazolopirimidinas PP1 y PP2 (Hanke et al. J". Biol . Chem. , 1996, 271, 695) y los derivados de indanona e indandiona (J. L. Bullington et al., Bioorganic and Med . Chem. Letters, 1998, 8, 2489) . A. P. Spader et al. (W098/54157, 1998) describen los compuestos de quinolina y quinoxalina que inhiben p561ck y la cinasa PDGFR. Los derivados de 2-aminopirim?dina policíclicos, fusionados que inhiben p56lck son reportados por J. M. Davis et al. (W098/28281, 1998). J. Das et al. reclaman una serie de benzotiazol-amidas como inhibidores de lck y otras cinasas de la familia src (WO99/24035, 1999) . Los inhibidores de la cinasa PDGFR y las cinasas de la familia src fueron revisados por H. D. H. Showalter, A. J. Kraker, Pharmacol . Ther. , 1997, 76, 55. Son revisadas patentes sobre los inhibidores de lck en P. M. Traxler, Exp . Opin . Ther. Patents, 1997, 7, 571, y P. M. Traxler, Exp . Opin . Ther. Patents, 1998, 8, 1599. La Patente de los Estados Unidos No. 4,176,184 describe las ímidazoisoqumolin-dionas que son descritas como útiles como cardiotónicos, hipotensores, antitrombóticos y antiarrítmicos. La Patente Alemana DE-3410168 Al describe los derivados de imidazoisoquinolin-diona, estos compuestos son descritos como útiles como agentes cardiotónicos en los cuales el sustituyente sobre el anillo de imidazol fusionado es un anillo de piridina unido en puente al carbono del imidazol por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo vinilo o un enlace químico.
La Patente Europea EP-322,746 Al describe los derivados de lactama heterocíclicos descritos como útiles como agentes cardiotónicos, agentes antihipertensores y vasodilatadores. Los compuestos de la presente invención representan una novedosa clase estructural, la cual es distinta de los inhibidores de tirosina-cinasa previamente reportados .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El trabajo citado anteriormente apoya el principio de que la inhibición de las cinasas mencionadas anteriormente será benéfica en el tratamiento de varios estados de enfermedad. Es por lo tanto un objetivo de la invención proporcionar los novedosos compuestos que inhiben la cinasa PDGFR y las cinasas de la familia src, incluyendo lck, src, fyn, lyn, hck, fgr, bik y yes. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar los métodos para tratar las enfermedades y condiciones patológicas mediadas por las tirosina-cinasas de la familia src y la cinasa PDGFR, tales como enfermedades autoinmunes, rechazo de transplantes, psoriasis, osteoporosis, enfermedad de Paget, cáncer, incluyendo tumores dependientes de src y tumores dependientes de PDGF, .I . ateroesclerosis, restenosis y enfermedades alérgicas, utilizando los novedosos compuestos de la invención. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar los procesos para la preparación de los novedosos compuestos anteriormente mencionados y las composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las tirosina-cinasas de la familia src y la cinasa PDGFR discutidas anteriormente, muestran alguna homología en su estructura de aminoácidos. Se contempla que debido a las diferencias estructurales entre las cinasas de la familia src individuales y la cinasa PDGFR, diferentes compuestos de la invención puedan tener diferentes potencias inhibitorias contra las tirosina-cinasas individuales. De este modo, algunos de los compuestos de la invención puede también esperarse que sean más efectivos en el tratamiento de las enfermedades mediadas por las tirosina-cinasas que éstas inhiben de manera más potente. Los compuestos particulares descritos en la presente han mostrado que son inhibidores activos de la cinasa p561ck, la cinasa p60src y la cinasa PDGFR. Ver la sección titulada "Evaluación de las Propiedades Biológicas" descrita en la presente.
En su aspecto genérico más amplio, la invención proporciona los novedosos compuestos de la fórmula I : en donde: Ari es un carbociclo, heteroarilo o heterociclo aromático o no aromático; en donde el carbociclo, el heteroarilo o el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más de Ri, R2 y R3; X es NH, N-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, N- ciclopropilo, azufre u oxígeno; Y es NR?5, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más alquilos de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NR?0Rn, arilo o heteroarilo, cada arilo o heteroarilo está opcionalmente titUi *** ít A ^¡ u** *** * **.-¡****.. * .****.**. . .. ,. .. a... .*. **.. ..i.* , ,* ** *- * ... ?.j— .. .jtji^iaamaÉeáit^i sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y (CH2) mNR10Rn; y en donde Ra está enlazado a la posición 4 ó 5; R y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR?0Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde Ri y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente, parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo, y mono- o di- (alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2) nNR?0Rn, CONR?0Rn, (CH2)nC02R?2; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos completan un sistema de anillo fusionado de las fórmulas A o B: R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado o hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con fenilo, OH o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o R8 es (CH2) mNR?0R??, (CH2) mNR?0COR12, (CH2)nC02Ri2, (CH2)nCONR10R??; o R8 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, -S03H o halógeno; -*-k*-R9 es hidrógeno, CN o CONR?0Rn; o Rg es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilos de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, NR10Rn, NR?0CONR?0Rn , NR10C (=NRX0) NR?0Rn, NR10COR12, NR10S(0)pR12, SR?2, CONR10Rn, C02R?2, C (R10) =NNR?0Rn, C(R?o)=NNR?0 CONR10Rn, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en donde cad ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR10Rn o O(CH2)2-4NR10R??; o R9 es arilo, heteroarilo, o heterociclo, en donde cada arilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo o NRioC (=NR?o)NR?0R??, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CN, oxo, (CH2) nNR10Rn, (CH2) nC02R?2; (CH2) nCONR10Rn y O(CH2)2_4NR10Rn; o R8 y R9 conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático, de 5 o de 6 miembros, saturado o -^Ji OL.Í Jk insaturado, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo o (CH2) nCR?oRn, u opcionalmente espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano o un grupo 1, 3-ditiolano, cada grupo 1 , 3-dioxolano o el grupo 1, 3-ditiolano está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR10R??; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, N02, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R12, NR13R14, O (CH2) 2-4NR?3R?4, arilo o heteroarilo; o Rio y Rn conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos; en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida con oxígeno, S(0)p y NR?3; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, - (CH2) nNR?3R?4, CONR13R14 o NR?3COR?4; i t ****** ****** .i* ,,* * , Í-Á, R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NRi3R?4; o R12 es fenilo o heterociclo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?0R??, (CH2)nCONR10Rn y 0 (CH2) 2.4NR10Rn ; R13 y R14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; O Ri3 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y los derivados ácidos o salinos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente, en donde : Ari es : a) un grupo cicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo; * * b) un grupo cicloalquenilo seleccionado de ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo; c) fenilo, naftilo; indanilo, mdenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo; d) heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, , pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolmilo, e indazolilo, o un heteroarilo fusionado seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanpirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol , ciclohexanoindol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol , ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol , ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; o te, a. i. *-Á ¡ e) un heterociclo seleccionado de pirrolmilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo; en donde cada uno de los Arx anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más Ri, R2 y R3; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fenilo o heteroarilo seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada Ra opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo, o NR10Rn; en donde Ra está en la posición 4; Ri y R2 son como se definieron anteriormente; R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo o OH; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR?0Rn, (CH2)nC02R?2 o (CH2)nCONR10R??; R9 es CN o CONRioRn; o R9 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilideno de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, OH, CN, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, NR?0Rn, NRioCO RioRu, NR?0C (=NRi0) NR10Rn, NR10COR?2, NR?0S (0) pR12, CONRioRn, C02R?2, C (R10) =NNR?0Rn, C (Rio) =NNR?0CONR10Rn, arilo o heteroarilo; en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno (CH2)nNR10Rn o 0 (CH2) 2-4NR?0Rn; o Rg es arilo, heteroarilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo o NR?0C (=NR?0)NR10R??, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CN, oxo, (CH2) nNR?0R??, (CH2)nC02R?2; (CH2)nCONR10Rn y O (CH2) 2-4NR?0Rn ; 0 R8 y R9 conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono u OH, u opcionalmente espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano o a un grupo 1 , 3-ditiolano, cada grupo 1, 3-dioxolano o grupo 1, 3-ditiolano está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o (CH2) nNR10Rn; -***.* i .i i. j ¿ **..j**t?*i***** ******t*t*******ú, . 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Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bencilo y fenilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, N02, C02R12, NRi3R14, 0(CH2)2-4NR?3R?4 o fenilo; 0 Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, - (CH2) nNR?3R14, CONR?3RX4 o NR?3COR?4; Ri2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R14; o R12 es fenilo o heterociclo, cada uno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR10Rn, (CH2)nCONR?0R?? y O (CH2) 2-4NR?0Rn; R?3 y R14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente -j. * i?. ? i*L --' . * . —.... . . . . , . - - •«- -- -. *.* .- ********* ,.-..«-***» »ibAi .i-AJ sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; o R13 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2; y R15 es hidrógeno. En otra modalidad más, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) recién descrita anteriormente, en donde : Ari es fenilo, o piridilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más de Ri, R2 y R3 como se definen enseguida; X es NH o N-CH3; Y es NH y Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; R y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcional, parcial o completamente halogenado, N02, NR?3R?4; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; R4 y R5 conjuntamente completan un anillo fusionado de la fórmula B; R8 hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH; R8 es (CH2) 2-3NR?0Rn o C02Ri2; R9 es CN; o Rg es metilo, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilideno de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, OH, CN, NR10Rn, NR10CONR?0Rn , NR?0COR? , NRioS (0)pR?2 CONRioRn, C02R?2, C (Rio) =NNR?0Rn o heteroarilo; o Rg es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, amino o CONH2; o R8 y Rg conjuntamente forman un anillo de ciclopenteno espiro-fusionado a un grupo 1 , 3-dioxolano, el grupo 1,3-dioxolano que está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR?0Rn; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono o fenilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, N02, C02R?2, NR?3Ri4, O (CH2) 2-4NR?3R?4 o fenilo; ii , l .íj, . * * ** * ** * L— . . , - **. * ** - a .J ,.* * *. ** aliara **. * -KU* * ****** .*** k. t * * ** 0 Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, (CH2) nNR3R?4, CONR?3R?4 o 5 NR?3COR?4 ; Ri2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR13R?4; o R12 es fenilo o es un 10 heterociclo que contiene nitrógeno, de 4 a 6 miembros, saturado, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?0Rn, (CH2)nCONR?0Rn y O (CH2) 2-4NR?0Rn; 15 RX3 y Ri4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o R13 y R?4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2. 20 En otra modalidad más, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente, en donde : Ar es fenilo; Ra es hidrógeno o hidroximetilo; *****.-**?fj¡á¡^^* ?^t?*»sí- ? . * J, ^? ?*.^?.J** Í *„ *.m.*_,..* .,*. ** ** **** ** . ** *. * * *** ** ***** ** ¿.-.•»at....-.« ,?.Jü.^¿Jibt.n i Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, metilo opcional, parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo o metoxi; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y cada uno independientemente se seleccionan de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con OH, NR?3Ri4 o fenilo; 0 Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, NRi3R14, CONR?3R?4 o NR?3COR?4; y R?2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino; o Ri2 es fenilo o es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno. En otro aspecto subgenérico, la invención proporciona los novedosos compuestos de la fórmula I: ?^yy (D en donde : Arx es un heteroarilo, heterociclo o carbociclo aromático o no aromático; en donde el carbociclo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más Rx, R2 y R3; X es NH, N-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, N-ciclopropilo, azufre u oxígeno; Y es NR?5, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales pueden ser ramificados o cíclicos; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NRioRn, arilo o heteroarilo, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (CH2)mNR0Rn; y en donde Ra está enlazado en la posición 4 ó 5 ; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR?0Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde los grupos Ri y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono- o di-(alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2) nNR?0Rn , (CH2) nC02R?2; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos completan un sistema de anillo fusionado de las fórmulas A o B : R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado o hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con fenilo, OH o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o R8 es (CH2) mNR?0Rn , (CH2) mNR?0COR?2, (CH2)nC02Ri2, (CH2)nCONR0Rn; o R8 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, -S03H o halógeno; Rg es hidrógeno; o R9 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, NR?0Rn, NR?0COR12, SRi2, CONR?0Rn, C02Ri2/ ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en donde cada ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNRoR?? o 0(CH2)2-4NR?oRn; o Rg es arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2) nNR?0Rn, (CH2) nC02R?2; (CH2)nCONR10Rn y O(CH2)2-4NR?0R??; o R8 y R9 conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 6 miembros, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con uno o dos OH, OXO 0 (CH2)nNR?0Rn; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR13R?4, O (CH2) 2-NR13R?4/ arilo o heteroarilo; o Rio y Rn conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo aproximadamente en el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos; en donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por oxígeno, S(0)p, y NRi3; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o -(CH2)nNR?3R?4; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R4; o RX2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2) mNR?0Rn, (CH2)nCONR?0R?? y O (CH2) 2-4NR?0Rn; R13 y Ri4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, o fenilo; o Ri3 y Ri conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4.5 o (CH2) 20 (CH2) 2; Ris es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; m es 1-4, n es 0-3 y p es 0-2; y los derivados de ácido o de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) como se describe anteriormente, y en donde: Ari es : a) un grupo cicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo; b) un grupo cicloalquenilo seleccionado de ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo; c) fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihídronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo; d) heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, , pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, e indazolilo, o un heteroarilo fusionado seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, fc *JéJ Á *.?«* áj* * ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol , ciclohexanoindol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol , ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol , ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; o e) un heterociclo seleccionado de pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo; en donde cada uno de los anteriores Aro. están opcionalmente sustituidos con uno o más Rl R2 y R3 como se definen anteriormente en la presente; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fenilo o heteroarilo seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada Ra opcionalmente sustituido con uno o más fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo, o NR?0Rn; en donde Ra está en la posición 4; t Ja » i A? R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo u OH; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR?0Rn, (CH2)nC02R12 o (CH2)nCONR?oR??; Rg es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más OH, CN, NR10Rn, CONR?0Rn, C02R?2, arilo o heteroarilo; en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?0R?? u 0(CH2)2-4NR?0R??; o R9 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?oR??, (CH2) nC02R?2; (CH2)nCONR?0R?? y O (CH2) 2-4NR?0Rn; o R8 y R9 conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con OH; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .4J. ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bencilo y fenilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3Ri4, 0(CH2)2-4NR?3R?4 o fenilo; O Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, o - (CH2) nNR?3R? ; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; R13 Y R14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; o R13 y R1 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2; y R5 es hidrógeno. En otra modalidad más de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) como se describe anteriormente, y en donde: Ar2 es fenilo, o piridilo; X es NH o N-CH3; i A j.».'lli ¿aJk?Á ** ,~ afa^ Y es NH y Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02, NR?3R?4; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; R4 y R5 conjuntamente completan un anillo fusionado de la fórmula B; R8 es hidrógeno , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH ; o R8 es (CH2) 2-3NR?0Rn o C02R?2 ; Rg es metilo o alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más OH, CN, NRioRn, CONRioRn, C02R?2 ; o Rg es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o amino; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, CO2R12, NR?3Ri4, 0(CH2)2-4NR?3Ri4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; R?2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR13R?4; R13 y R?4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o R13 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2. En otra modalidad más de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) como recién se describe anteriormente, y en donde: Arx es fenilo; Ra es hidrógeno o hidroximetilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, metilo opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, etoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, NRx3R?4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino. En otra modalidad adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (la) : en donde: X es NH, N- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , N-ciclopropilo, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 taaal . iii i i****. f •fHÍt?rtM i átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NRioRn, arilo o heteroarilo, cada arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (CH2) mNR?0Rn; y en donde Ra está enlazado en la posición 4 ó 5; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR?0Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde los grupos Ri y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, Sai A* * ** **** ** ** ****** &** alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono- o di (alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2)nNR?0Rn, CONR10Rn, (CH2) nC02R?2 ; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono ; R y Rs conjuntamente con los átomos a los cuales están enlazados completan un sistema de anillo de las fórmulas A o B: R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, o hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con fenilo, OH o alcoxi de 1 a 3 -te '- s *Ls&. i *i **..¡ átomos de carbono; o R8 es (CH2)mNR?0R??, (CH2) mNR?0CO?2, (CH2)nC02R?2, (CH2)nCONR?0Rn o R8 es fenilo o heteroarilo, cada uno está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, 5 -S03H o halógeno; R9 es hidrógeno, CN o CONR?0Rn; o Rg es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo 10 de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 15 átomos de carbono, NR10Rn, NR?0CONR10Rn , NR?0C (=NRi0) NR10Rn, NR10COR12, NR?oS(0)pR?2, SR12, CONRioRn, C02R?2, C (R10) =NNR?0Rn, C (Rio) =NNR?0CONR10R??, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en donde cada ariloxi, apltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de 20 carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?oRn, u O (CH2) 2-4NR?0Rn; o R9 es arilo, heteroarilo, o heterociclo, en donde cada arilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 25 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo ' i?'.? ?? M i •ff*" t ft ^H™fc* f il l-Sl ÉflWl UiÍfa * . ^. *.¡. *.,.?...i ***a?*. *. * . j.****,* **.***.*.*...** l*^*¿*** .. . * ., *.,***, * ***, * ******* — - —» ~»A-Í *-» > o NR10C (=NR?o)NR?0R??, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CN, oxo, (CH2)nNR?0R??, (CH2) nC02R?2, (CH2) nCONR10R?? y O(CH2)2-4NR?0R??; 0 R8 y Rg conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo o (CH2) nNR?0Rn, u opcionalmente espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano o un grupo 1, 3-ditiolano, cada grupo 1, 3-dioxolano o el grupo 1, 3-ditiolano está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR?0R??; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, N02, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3R?4, O (CH2) 2-4NR?3R?4, arilo o heteroarilo; o Rio y Rn conjuntamente forman una cadena alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de nitrógeno al cual están enlazados; en donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida con 0, S(0)p, y NR?3; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, - (CH2) nNR?3R?4 , CONR?3R?4 o NRi3COR14 ; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3Ri4 ; o Ri2 es fenilo o heterociclo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?0R??, (CH2)nCONR?oR??, y 0 (CH2) -4NR?0R??; R?3 y Ri4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; o RX3 y Ri conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5, o (CH2) 20 (CH2) 2; m es 1-4, n es 0-3 y p es 0-2; y los derivados de ácido o de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad más de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (la) como se describe anteriormente, en donde: Í **L?* *íj__**A*& i**d&áA*iAi&3j?&¿¿ 3l * £? *.n** ?.? '-. - *. a ***'* * . * .**********. -*** ****** ^ -^**^,***. ?? .?. *. . ** ** ****&* ** ' . *??.tá.-X es NH o N-CH3; Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; y en donde Ra está enlazado en la posición 4; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02, NR?3R?4 ; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; R y R5 conjuntamente completa un anillo fusionado de la fórmula B; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR?0Rn o C02R?2 ; R9 es CN; o Rg es metilo, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilideno de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, OH, CN, NR?0Rn, NR?0CONR0Rn , NR?0COR?2, NR10S(O)pRi2, CONRioRn, C02R?2, C (Rio) =NNR?0Rn o heteroarilo; 0 Rg es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccinoados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, amino o CONH2; o R8 y Rg conjuntamente forman un anillo de ciclopenteno espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano, el grupo 1,3-dioxolano está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR?oR??; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono o fenilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, N02, C02R?2, NR?3R?4, O (CH2) 2-4NR13R?4 o fenilo; 0 R10 y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, - (CH2) nNR?3R?4 , CONR?3R?4 o NR?3CORX4; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R? ; o R12 es fenilo o es un heterociclo que contiene nitrógeno, de 4 a 6 miembros, saturado, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?oR??, (CH2)nCONR?0R?? y 0 (CH2) 2-4NR?0Rn; R13 y R14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o Ri3 y Ri conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2. En otra modalidad más de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (la) recién descrita anteriormente, en donde: Ra es hidrógeno o hidroximetilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente de: halógeno, metilo opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi; Rio y Rii pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con OH, NRX3R?4 o fenilo; 0 Rio y Rn conjutnamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, NR?3Ri4, CONRi3R?4 o NR?3COR4; y R12 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino; o R12 es fenilo o es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y 10 halógeno . En otra modalidad subgenérica adicional de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (la) : 20 en donde: X es NH, N- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , N- ciclopropilo, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NR?0Rn, arilo o heteraorilo, cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (CH2)mNR?oRn; y en donde Ra está enlazado en la posición 4 ó 5; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR?0Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde los grupos Ri y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono- o di (alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2) nNR?0Ru, (CH2) nC02R?2; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente halogenado, o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 conjuntamente con los átomos a los cuales éstos están enlazados completan un sistema de anillo fusionado de las fórmulas A o B; R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con fenilo, OH o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o R8 es (CH2)»NR?oR??, (CH2) raNR10COR?2, (CH2)nC02R?2, (CH2)nCONR?0Rn, o R8 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, -S03H o halógeno; R9 es hidrógeno; o R9 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, NR10R11, NR?0CONR?2, SR12, CONR?0Rn, C02R?2, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en donde cada ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2) nNR?0Rn, u 0(CH2)2-4NR?oR??; o R9 es arilo o heteroarilo en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2) nNR?0Rn, (CH2) nC02R?2, (CH2)nCONR?0R?? y O (CH2) 2-4NR?0R?? ; o R8 y Rg conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático, de 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o dos OH, oxo o (CH2)nNR?0Rn; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de 5 carbono, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de 10 carbono, C02R?2, NR3R?4, O (CH2) 2-4NR?3R?4, arilo o heteroarilo; o Rio y Rn conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de hidrógeno al cual están enlazados; en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida con oxígeno, S(0)p 15 y NRX3; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, o - (CH2) nNR?3R?4; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cada grupo 20 alquilo o cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; o R12 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?0Rn, 25 (CH2)nCONR?0R?? y O (CH2) 2-4NR10R11; ********* .?ts** ****t**» m* * Í^^M.Í ** ** * **.%*«**.* ** - *-****** = i . a ***** *^*..*—*************** **** * *** Á **^ *Í. \ R?3 y R14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; o R13 y RX4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-s o (CH2) 20 (CH2) 2; m es 1-4, n es 0-3 y p es 0-2; y los derivados de ácido o de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad más de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (la) recién descrita anteriormente, y en donde: X es NH o N-CH3; Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; y en donde Ra está enlazado en la posición 4; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02, NR?3R?4; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; R4 y R5 conjuntamente completan un anillo fusionado de la fórmula B; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR?0R?? o C02Ri2 ; R9 es metilo o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con uno o más de OH, CN, NR?0Rn, CONR10R11 o C02R12; o Rg es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, o (CH2) nNR?oRn; Rio o R11 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3R14, O (CH2) 2.4NR13R?4 o fenilo; 0 Rio y R11 conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; R?2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4 ; "-' * „ .¿,¿a¿ ,| k R13 y R14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o Ri3 y R?4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2. En una modalidad adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (la) como recién se describió anteriormente, y en donde: Ra es hidrógeno o hidroximetilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, metilo opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, NR?3RX4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y R?2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino. En otro aspecto más de la invención, se proporcionan los compuestos intermediarios de la fórmula (III) útiles en los esquemas sintéticos y en los ejemplos descritos más adelante. En otro aspecto más de la invención son los compuestos intermediarios particulares de la fórmula (III) , (ejemplos representativos mostrados en la Tabla 1 siguiente) los que poseen actividad fisiológica. En su aspecto genérico más amplio, los compuestos intermediarios descritos anteriormente son representados por la fórmula (III) : 15 en donde : Ari es un carbociclo, heteroarilo o heterociclo aromático o no aromático; en donde el carbociclo, el heteroarilo o el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más de 20 Ri, R2 y R3; X es NH, N- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , N, ciclopropilo, azufre u oxígeno; Y es NR15, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, 25 alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 i M*£l¡áí¡Í¿ *,»JJ<* . - K ^ I J^^ átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NRioRn, arilo o heteroarilo, cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (CH2)mNR?0Rn; y en donde Ra está enlazado a la posición 4 ó 5; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono., ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di-(alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR?0Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde los grupos R y R anteriormente mencionados están opcionalmente, parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, ? , a ***** *****i * * -- - - -» -«—• - - - - * - " »-• »-*>* i " alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo, y mono- o di- (alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2)nNR10R??, (CH2) nC02R?2; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 conjuntamente con los átomos a los cuales éstos están unidos completan un sistema de anillo fusionado de la fórmula C: R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado o hidrógeno; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y i aJ . ... -i-,*. ! .*. k heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de 5 carbono, C02R?2, NRi3R?4, 0 (CH2) 2-4NR?3Ri , arilo o heteroarilo; 0 Rio y Rn conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de nitrógeno al cual éstos están enlazados; en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida con oxígeno, 10 S(0)p, y NR13; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o - (CH2) nNR?3R1 ; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cada 15 alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NRi3R?4; o R12 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2) mNR?0Rn, 20 (CH2)nCONR?0R?? y O (CH2) 2_4NR?0Rn ; R13 y i4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alcoxi, OH o fenilo; o R13 y Ri4 conjuntamente forman una cadena que completa un 25 anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2; y m es 1-4, n es 0-3 y p 0-2. Una modalidad de los compuestos de la fórmula (III) son aquellos en donde: Arx es : a) un grupo cicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo; b) un grupo cicloalquenilo seleccionado de ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo; c) fenilo, naftilo; indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo; d) heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, , pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, e indazolilo, o un heteroarilo fusionado seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, -&«- ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol , ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; o e) un heterociclo seleccionado de: pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo; en donde cada uno de los Arx anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más Ri, R2 y R3, como se definieron anteriormente en la presente; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fenilo o heteroarilo seleccionado de: piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada Ra opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo, o NR?0Rn; en donde Ra está en la posición 4 ; R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo u OH; R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, o hidrógeno; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bencilo y fenilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02RX2, NR?3Ri , O (CH ) 2-4NR?3Ri4 o fenilo; 0 Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, o - (CH2)nNR?3R?4; R?2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NRi3R4; R?3 y R?4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; y o Ri3 y RX4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2.
.--— .? Otra modalidad de los compuestos de la fórmula (III) son aquellos recién descritos anteriormente, y en donde : Ari es fenilo, o piridilo; X es NH o N-CH3; Y es NH y Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02, NR?3R?4; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; Rio o Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3R?4, 0 (CH2) 2-4NR?3R?4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente ? *£'éA *& j - * ~ sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; R?2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R? ; R13 y Ri4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o R13 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2. En otra modalidad más los compuestos de la fórmula (III) son aquellos recién descritos anteriormente, y en donde : Ari es fenilo; Ra es hidrógeno o hidroximetilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, metilo opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, NRi3R?4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino. En una modalidad adicional de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos de las fórmulas (I) y (la) : 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -6, 7-dimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -3 , 5-dihidro-imidazo [4 , 5- i] fenantridin-4-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1,6, 7-trimetil-1 , 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7-metil -1, 8 -dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; éster etílico del ácido 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7- dimetil-9-oxo-l, 8 -dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-6- acético; éster metílico del ácido 3 - [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1 , 6- dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 7-il] acrílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- (2-hidroxietil) -1, 8- dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; '* * Otíí 3. * ...m**. sr.?,t,.i , éster metílico del ácido 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 7- dimetil-9-oxo-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-6- carboxílico; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; éster metílico del ácido 3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1- metil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7- il] -acrílico; éster etílico del ácido 3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 7- dimetil-9-oxo-l , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-6- il]propionico; N-bencil-N-metil-2- [ (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9- oxo-1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-6- il] acetamida; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- (2-morfolin-4- iletil) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -1,6, 7-trimetil-1, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolm-9-ona; 2- (4-bromo-2 -diclorofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -N-metoxi-N- metilacrilamida; 2- (2-cloro-6-nitrofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolina-9-ona; **?*i .i * ...?************ *.^t?ü? ,* ^^ =^^ -—"—-^'" *^*--*" -** ""*-- Á..Í N-bencil-3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1-metil -9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] acrilamida; 4-morfolinamida del ácido 3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1- metil-9-oxo-8, 9-dihidro-1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7- il] -acrílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- [3- (4- morfolino) propil] -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4-hidroximetil-l, 6, 7-trimetil-l, 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-dimetilfenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2-etil-6-metilfenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- (3- fenilaminopropil) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino-6- {3- [4- (2-dietilaminoetoxi) - fenilamino] propil} -1, 7-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 2- (2-bromo-6-cloro-4-fluorofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8- dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -4- (2-hidroxietilaminometil) -1,6,7- trimetíl-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4- (4-metoxibencilaminometil) - 1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-vinil-l , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4- (2, 6-difluoropiridin-3-il) - 1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -4- (3 -metilfenil) -1,6, 7-trimetil- 1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; éster 2- (4-morfolino) etílico del ácido 2- (2,6- diclorofenilamino) -1, 7-diemtil-9-oxo-l , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-6-carboxílico; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -4- (3-hdiroxi-2-oxo-propil) -1,6,7- trimetil-1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; N-4- (2-dietilaminoetoxi) fenil-3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) - l-metil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin- 7-il] -acrilamida; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1-metil-9-oxo-8 , 9-dihidro-1H- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -N-metilacrilamida; 9-hidroxi-2- (2, 6-diclorofenilamino) -3,5,6,7,8, 9-hexahidro- imidazo [4, 5-i] fenantridin-4-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3 -hidroxipropen-l- il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (2-feniletenil) -1, 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 -amino-6-clorofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1,6, 7-trimetil- -vinil-1 , 8- dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4- (3-metoxipropin-l-il) -1,6,7- trimetil-1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6, 7-trimetil-4- (5-fenilpent-1- inil) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-diemtil-7-oxazol-5-il-l, 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-7-vinil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-morfolin-4-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- [2- (2- hidroxietil) aminoetil] -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -acrilonitrilo; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -1, 7-dimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; i ..-.-- 2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-7-oxazol-5-il-l , 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- (3 -hidroxipropil) - 1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7- (3-hidroxipropen-l-il) -1-metil- 1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -7- (3-hidroxipropen-l-il) -1- metil-1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] -isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1,6- dimetil-1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] -isoquinolin-9-ona; 7- (3-aminopropen-l-il) -2- (2, 6-diclorofenilamino) -1,6- dimetil-1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] -isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3 -pirrolidin-1-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] -isoqumolin-9- ona; 7- (3-bencilmetilaminopropen-l-il) -2- (2 , 6-diclorofenilamino) - 1, 6-dimetil-l, 8-dih?dro-imidazo [4, 5-h] -isoquinolm-9- ona; 2- (2, 6-dicloro-4-metoxifenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8- dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-dicloro-4-metoxifenilamino) -1, 6-dimetil-7-oxazol-5- il-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1- metil-1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-diemtil-7- (4-metilpiperazin-l- il-propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9- ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-piperidin-l-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] -isoquinolin-9- ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- {3- [etil (2- hidroxietil) amino] propen-1-il} -1, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (3- hidroxipirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 7- (3-dibutilaminopropen-l-il) -2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1,6- dimetil-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- {3- [ (2- metoxietil) metilamino] propen-1-il} -1, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1, 6-dimetil-2- (2,6- dimetilfenilamino) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5- h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7-{3-[(2- dietilaminoetil) metilamino] -propen-1-il } -1, 6-dimetil- 1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1, 6-dimetil-2- (2,4,6- triclorofenilamino) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] - isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -6-metil-7-oxazol -5-il- 1, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (2-pirrolidin-1- ilmetilpirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1, 8-dihidro- imidazo [ , 5-h] isoquinolin-9-ona; 7- [3- (2S-aminometilpirrolidin-l-il) -propen-1-il] -2- (2,6- diclorofenilamino) -1 , 6-dimetil-l , 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; l-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } -L- prolin-carboxamida; l-{3-[2-(2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } - piperidin-3 -carboxamida; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (metilhidrazonometil) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5- h] isoquinolin-9-ona; 7- [3- (3-aminopirrolidin-l-il) -propen-1-il] -2- (2,6- diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5- h] isoquinolin-9-ona; -1- ili 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (3- acetamidopirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (3- dimetilaminopirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1 , 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; l-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } - piperidin-2-carboxamida; 7- [3- (3-aminometilpiperidin-1-il) -propen-1-il] -2- (2,6- diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8 -dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; dietilamida del ácido 1- {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6- dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 7-il] -propenil } -piperidin-3 -carboxílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-etinil -1, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; l-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil} -3- metilurea; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil}amida del ácido ciclohexancarboxílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-7-fenil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; N-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } - metansulfonamida; 3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenilurea; l-ciclohexil-3-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9- oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ , 5-h] isoquinolin-7-il] - propenil } -urea; N-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] - propeni1 } encensulfonamida; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-etilaminopropen- 1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; N- {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] ísoquinolin-7-il] -propenil} - guanidina; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- 1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }amida del ácido piperidin-3-carboxílico; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil}amida de la L-prolina; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }amida de la D-prolina; . J,^^ i ¡*tí *.****^ *?***l******i** - - • - - - - ^ ^-"--« - *^-^ *^.**?*M** ****. -i ** * ?*?¡. 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -benzamida; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }amida del ácido L-azetidin-2 -carboxílico; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }amida del ácido piperidin-2 -carboxílico; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad adicional de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos de las fórmulas (I) y (la) : 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -3, 5-dihidro-imidazo [4 , 5- i] fenantridin-4-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- (2-hidroxietil) -1, 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; éster metílico del ácido 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 7- dimetil-9-oxo-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-6- carboxílico; éster metílico del ácido 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1- metil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7- il] -acrílico; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1-metil-9-oxo-8 , 9-dihidro-1H- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -N-metoxi-N- metilacrilamida; 2- (2 -cloro-6-nitrofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; N-bencil-3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1-metil-9-oxo-8, 9- dihidro-lH-imidazo [ , 5-h] isoquinolin-7-il] -acrilamida; 4-morfolinamida del ácido 3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1- metil-9-oxo-8 , 9-dihidro-1H-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7- il] -acrílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4-hidroximetil-1 , 6, 7-trimetil-l, 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-vinil-1 , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; éster 2- (4-morfolino) etílico del ácido 2- (2,6- diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9-oxo-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-6-carboxílico; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-hidroxipropen-l- il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-oxazol-5-il-l, 8- dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1-metil-7-vinil-1 , 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-morfolin-4-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9- ona; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -acrilonitrilo; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -1, 7-dimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-7-oxazol-5-il-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -7- (3-hidroxipropen-l-il) -1-metil- 1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2-cloro-6-metilfenílamino) -7- (3-hidroxipropen-l-il) -1- metil-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1,6- dimetil-1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-pirrolidin-l-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1- metil-1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (4-metilpiperazin-l- il-propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; - (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3 -piperidin-1-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; - (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- {3- [3- [etil (2- hidroxietil) amino] propen-1-il} -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5- h] isoquinolin-9-ona; - (3-dietilaminopropen-l-il) -1, 6-dimetil-2- (2,6- dimetilfenilamino) -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; - (2, 6-diclorofenilamino) -7-{3- [ (2- dietilaminoetil) metilamino] -propen-1-il} -1, 6-dimetil- 1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; - (3-dietilaminopropen-l-il) -1, 6-dimetil-2- (2,4,6- triclorofenilamino) -1, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; - (2 , 6-diclorofenilamino) -6-metil-7-oxazol-5-il-1 , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; - (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (2 -pirrolidin-1- ilmetilpirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; - [3- (2S-aminometilpirrolidin-l-il) -propen-1-il] -2- (2,6- diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4 , 5- h] isoquinolin-9-ona; l-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } -L- prolin-carboxamida; 1- {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-1H-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } - piperidin-3-carboxamida; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (metilhidrazonometil) -1, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 7- [3- (3-aminopirrolidin-l-il) -propen-1-il] -2- (2, 6- diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (3- acetamidopirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1 , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (3- dimetilaminopirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1 , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolm-9-ona; 1- {3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] ?soquinolin-7-il] -propenil } - piperidin-2-carboxamida; 7- [3- (3-aminometilpiperidin-l-il) -propen-1-il] -2 - (2,6- diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; dietilamida del ácido 1- {3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6- dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 7-il] -propenil} -píperidin-3-carboxílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-etinil-l , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; l-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil -9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil} -3- metilurea; {3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }amida del ácido ciclohexancarboxílico; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1-metil-7-feni1-1 , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona N-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil -9-oxo-8 , 9- dihidro-1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }- metansulfonamida; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , -dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenilurea; l-ciclohexil-3-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9- oxo-8, -dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] - propeni1 } - rea; N- {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } - bencensulfonamida; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3 -etilaminopropen- 1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; N-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } - guanidina; (3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro- 1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil}amida del ácido piperidin-3 -carboxílico; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil}amida de la L-prolina; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquínolin-7-il] -propenil }amida de la D-prolina; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -benzamida; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }amida del ácido L-azetidin-2-carboxílico; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }amida del ácido piperidin-2-carboxílico; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cualesquiera compuestos de esta invención que contengan uno o más átomos de carbono asimétricos pueden -.l,=I. ^^áJl aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. Todas las formas isoméricas tales, de estos compuestos son expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o una combinación de las configuraciones . Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye todas las formas tautoméricas tales. Los compuestos de la invención son únicamente aquellos que son contemplados como "químicamente estables" como será apreciado por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos que pudiera tener una "valencia enmarañada", o un "carbanion" no son compuestos contemplados por la invención. Todos los términos utilizados en la presente en esta especificación, a no ser que se establezca de otro modo, serán comprendidos en su significado ordinario como es conocido en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi . Todos los grupos alquilo, alquileno o alquinilo serán comprendidos como ramificados o no ramificados a no ser que se especifique de otro modo. Otras definiciones más específicas son como sigue: El término "halógeno" como se utiliza en la presente especificación se entenderá que significa bromo, cloro, flúor o yodo. El término "heteroarilo" se refiere a un radical heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 8 miembros (pero preferentemente de 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8 a 11 miembros, estable. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar enlazado mediante cualquier átomo del ciclo, lo cual da como resultado en la creación de una estructura estable. Los radicales "heteroarilo" ejemplares incluyen, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, 2 , 4-dioxo-quinazolinilo, imidazo [4, 5-c] piridinilo e indazolilo, o un heteroarilo fusionado tal como ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, i«¿A.¡ cic1ohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclpentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol , ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol , ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol , ciclpentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; El término "heterociclo" se refiere a un radical heterocíclico monocíclico de 4 a 8 miembros (pero preferentemente de 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8 a 11 miembros, estable, el cual puede estar ya sea saturado o insaturado, y es no aromático. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar enlazado mediante cualquier átomo del ciclo, lo cual da como resultado en la creación de una estructura estable. Los radicales "heterociclo" ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo y 2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] piridinilo. Como se utiliza en la presente y a todo lo largo de esta especificación, los términos "nitrógeno" y '* "azufre" y sus respectivos símbolos de elementos incluyen cualquier forma oxidada del nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El término "arilo" se entenderá que significa un carbociclo aromático de 6 a 10 miembros, "arilo" incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo; otros términos que comprenden "arilo" tenderán la misma definición para el componente arilo, ejemplos de estas porciones incluyen: arilalquilo, ariloxi o ariltio. El término "carbociclo" se entenderá que significa una cadena de carbono cíclica aromática o no aromática de 3 a 10 miembros. Los ejemplos de carbociclos no aromáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares. Los ejemplos de carbociclos aromáticos incluyen los compuestos "arilo" como se describió anteriormente. El término "acilo" se entenderá que significa una porción R- (C=0) - en donde R es un alquilo. Los ejemplos de R pueden ser alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, saturado o no saturado, ramificado o no ramificado, o R puede ser "arilo" como se definió anteriormente en la presente. "Aciloxi" se entenderá que significa un grupo R-C02- en donde R es como se definió en este párrafo. La invención incluye los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se j ?*? ?í. ú ***£*** .**** . íx, : !.-!* * * .!* * ... * . - >- - -- - I . . t i*. **. * .**** *..*. .<**. * a . -. * , ****** «. i i li?.4 refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto el cual, después de la administración a un paciente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o un residuo farmacológicamente activo del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfonico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2 -sulfónico y bencensulfónico. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, mientras que por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de esta invención y sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio) , de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio) , de amonio y N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 4+.
Además, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de compuestos de la invención. Los profármacos incluyen aquellos compuestos que, después de la transformación química simple, son modificados para producir un compuesto de la invención. Las transformaciones químicas simples incluyen hidrólisis, oxidación y reducción, enzimáticamente, metabólicamente o de otro modo. Específicamente, cuando un profármaco de esta invención es administrado a un paciente, el profármaco puede ser transformado en un compuesto de la invención, con lo cual se imparte el efecto farmacológico deseado.
Métodos Sintéticos Generales Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante los métodos descritos más adelante. Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados. A no ser que se especifique de otro modo, los solventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente seleccionados por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Los procedimientos específicos son proporcionados en la sección de Ejemplos Sintéticos. Típicamente, el progreso de la reacción puede ser verificado periódicamente mediante cromatografía en capa delgada (TLC) si se desea. Si se desea, los intermediarios y productos pueden ser purificados mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o recristalización. Los materiales iniciales y los reactivos son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados por una persona de experiencia en la técnica utilizando los métodos descritos en la literatura química. Un procedimiento general (Método A) que puede ser utilizado para sintetizar los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en el Esquema de Reacción I .
Esquema de Reacción I (Método A) I (NRb=X; Rb=H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Y=NH) o un precursor para I l.? ? **í Í*..J.,* «Jta Ul.-... . - .. »«a¿Ma.
Una diamina II opcionalmente sustituida se hace reaccionar con un isotiocianato de arilo en un solvente adecuado tal como acetato de etilo, dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo por aproximadamente 3 a 24 horas para proporcionar la tiourea III. Alternativamente, se puede comenzar con una sal de II y reaccionar con un isotiocianato de arilo en piridina o en un solvente neutro tal como tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. La reacción de la tiourea con un agente de activación adecuado tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) u óxido mercúrico en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida aproximadamente a la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, proporciona I o un precursor para I que puede sufrir transformación química posterior para obtener el compuesto deseado. Si se desea, se pueden realizar los dos pasos sin aislamiento de la tiourea, mediante la adición de DCC u óxido mercúrico a la reacción de II y el isotiocianato de arilo. Se pueden también preparar los benzotiazoles (fórmula I, X=S) mediante el Método A, comenzando con el aminotiofenol análogo. Preferentemente, se puede también utilizar el Método B ilustrado en el Esquema de Reacción II y descrito enseguida. st ii¿,?.**,?í *j*nn. i Esquema de Reacción II (Método B) I (X=S; Y=NH) o un precursor para I En este método, se hace reaccionar una anilina apropiadamente sustituida con un isotiocianato de arilo como en el Método A para proporcionar la tiourea V. La reacción de V bajo condiciones de ciclización, tal como en presencia de bromo en un solvente adecuado tal como cloroformo aproximadamente a la temperatura de reflujo, proporciona I (X=S) o un precursor para I. La diamina inicial (II) en el Método A puede ser preparada mediante la reducción de una nitroanilinam, por ejemplo bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono en un solvente adecuado, tal como acetato de etilo o ácido acético . Un procedimiento (Método C) para la preparación de nitroanilinas iniciales se ilustra en el Esquema de Reacción III y se describe enseguida.
Esquema de Reacción III (Método C) IX VII (Rb=H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) XI En el Método C, el 2 , 6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (VI) se hace reaccionar con una amina en un solvente adecuado, tal como etanol, tetrahidrofurano o acetato de etilo, opcionalmente en un matraz a presión y a aproximadamente 0 a 80°C, para proporcionar VII. La reacción de VII con el cetoéster VIII en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, t-butóxido de potasio o 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) en un solvente adecuado, tal como DMF o DMSO a aproximadamente temperatura ambiente proporciona IX. La hidrólisis y ciclización de IX para proporcionar X es lograda mediante reacción con ácido acuoso, por ejemplo una mezcla de ácido acético, ácido sulfúrico y agua a aproximadamente la temperatura de reflujo. La reducción de nitroanilina X, en un solvente adecuado, preferentemente ácido acético y/o ácido trifluoroacético, como se describe anteriormente, proporciona XI. En una variación del Método C, se puede reducir el intermediario IX como se describe anteriormente, a la diamina correspondiente y formar el bencimidazol mediante el Método A antes de la formación de la isoquinolina. Un procedimiento para introducir RA en los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en el Esquema de Reacción IV. ..************** *f •? *..*.***.
Esquema de Reacción IV XIV XV El intermediario XII (preparado como se describe en el Esquema de Reacción III para la preparación de IX, seguido por reducción) se hace reaccionar con bromo en un solvente adecuado, tal como cloroformo a temperatura ambiente para proporcionar XIII. El intermediario XIII es convertido a XIV de acuerdo al Método A. Puede ser utilizada la química del acoplamiento cruzado para introducir carbono en lugar de bromo. Por ejemplo, la reacción con vinil-tributilestaño en presencia de un catalizador adecuado, tal como (PPh3) 2PdCl2, en un solvente , . * * _. adecuado, tal como 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) a aproximadamente 100°C, proporciona XV. Alternativamente, la reacción con un alquino terminal en presencia de un catalizador adecuado tal como (PPh3) 2PdCl2, y Cul, y una base adecuada, tal como trietilamina en un solvente tal como tetrahidrofurano a aproximadamente temperatura ambiente, proporciona un alquino como Ra. Otro Ra puede ser obtenido mediante transformación de estos Ra mediante métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. Varias de estas transformaciones son ejemplificadas enseguida. Un método para la preparación de los compuestos de la invención en los cuales R4 y R5 representan el anillo B, que está basado en el procedimiento descrito en ". Heterocyclic Chem. , 1970, 7, 615, se muestra en el Esquema de Reacción V.
Esquema de Reacción V XVI XVII conc. H2SO4 XVIII El intermediario XVI (preparado de acuerdo al Método A o Método B) se hace reaccionar como un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como THF o dioxano, de aproximadamente 0°C hasta la temperatura ambiente, para dar el intermediario XVII, en el cual un carbonilo de la imida ha sido reducido selectivamente. El tratamiento de XVII con un ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico, a temperatura ambiente, provoca el reacomodo a la isoquinolona XVIII. Se apreciará que este método es más adecuado para los compuestos donde R6, R7, R8 y R9 son todos el mismo grupo, preferentemente metilo. En una variación de este método, la reducción de la imida y el reacomodo a la isoquinolona se puede llevar a cabo antes de la formación del anillo de bencimidazol . Los grupos funcionales en R8 o R9 sobre los compuestos de la fórmula (I) o los intermediarios preparados como se ilustra en los Esquemas de Reacción anteriores, pueden también ser transformados mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, para preparar -**»"*» -* * .al los compuestos adicionales de la invención. Varias de estas transformaciones son también ejemplificadas más adelante.
Métodos de Uso Terapéutico Los compuestos de la invención son útiles en la inhibición de la actividad de las cinasas de la familia src y la cinasa de PDGFR. En la realización de esto, los compuestos son efectivos en bloquear los procesos de enfermedad mediados por estas cinasas. Por ejemplo, mediante la inhibción de p561ck, los compuestos bloquean los eventos de señalización corriente abajo después de la activación de las células T por el antígeno. La activación de las células T específicas del antígeno es necesaria para la inducción y progreso de las enfermedades, incluyendo enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas y rechazo a transplantes (J.H. Hanke et al., Inflamm. Res . , 1995, 44, 357) . Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de tales enfermedades. Estas incluyen pero no están limitadas a artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto versus huésped, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus dependiente de insulina, y asma. i ,í? i* m - MH "'-" •i?''"< - - - • --*-•-* En vista de su efecto inhibitorio sobre las cinasas de la familia src y la cinasa de PDGFR, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de tumores dependientes de src, tales como carcinoma mamario, carcinoma de colon, melanoma y sarcoma, y son también útiles en el tratamiento de los tumores dependientes de PDGF, tales como cáncer de ovario, cáncer de próstata y glioblastoma. Mediante la inhibición de p60src, los compuestos de la invención pueden también ser útiles en el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, inflamación ósea e inflamación de las articulaciones. Mediante la inhibición de la cinasa de PDGFR, los compuestos de la invención pueden también ser útiles en el tratamiento de enfermedades fibróticas, restenosis y ateroesclerosis . Mediante la inhibición de la cinasa lyn, los compuestos de la invención pueden también ser útiles en aumentar o potenciar la efectividad de la terapia de radiación. Para el uso terapéutico, los compuestos de la invención pueden ser administrados en cualquier forma de dosis convencional de cualquier manera convencional . Las rutas de administración incluyen, pero no están limitadas a, las rutas intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, mediante infusión, sublingual, transdérmica, áJi lirt ilrii iJ-jÉnfnii '"' »*--• •'"*• > - -**—*«* -----oral, rectal, tópica o mediante inhalación. Los modos preferidos de administración son oral e intravenoso. Las composiciones que comprenden los compuestos de la invención para cada una de las rutas de administración anteriormente mencionadas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, una modalidad de la invención proporciona las composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestos de acuerdo a la invención. Tales composiciones farmacéuticas incluirán los portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables como se describe más adelante. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados solos o en combinación con adyuvantes que aumentan la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, proporcionan disolución incrementada o dispersión, incrementan la actividad inhibitoria, proporcionan terapia adjunta, y similares, incluyendo otros ingredientes activos. Ventajosamente, tales terapias de combinación utilizan menores dosis de los productos terapéuticos convencinales, evitando de este modo la posible toxicidad y los efectos colaterales adversos incurridos cuando esos agentes son utilizados como monoterapías . Los compuestos de la invención pueden ser físicamente combinados con los productos terapéuticos ?4k**A.±.* Í.?.X? . ,. 4¿L a * i convencionales u otros adyuvantes en una composición farmacéutica simple. Ventajosamente, los compuestos pueden ser luego administrados conjuntamente en una forma de dosis simple. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de los compuestos contienen al menos aproximadamente 5%, pero más preferentemente al menos 20% de un compuesto de la fórmula (I) (p/p) o una combinación de los mismos. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) puede variar y está dentro del alcance de aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos pueden ser administrados separadamente (ya sea en serie o en paralelo) . La dosificación separada permite mayor flexibilidad en el régimen de dosificación. Como se mencionó anteriormente, las formas de dosificaicón de los compuestos de esta invención incluyen los portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos portadores y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, sustancias amortiguadoras, agua, sales o electrólitos y sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosis preferidas incluyen tabletas, cápsulas, capletas, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, pastillas, jarabes, polvos í*i*-*í . ** . reconstituibles, granulos, supositorios y parches transdérmicos . Los métodos para la preparación de tales formas de dosificación son conocidos (ver, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed. , Lea y Febiger (1990)). Los niveles y requerimientos de dosificación son bien reconocidos en la técnica y pueden ser seleccionados por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, a partir de los métodos y técnicas disponibles adecuados para un paciente particular. En algunas modalidades, los niveles de dosificación están en el intervalo de aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis por día puede ser suficiente, hasta 5 dosis por día pueden ser administradas. Para las dosis orales, pueden ser requeridos hasta 2000 mg/día. Como el experto en la técnica apreciará, dosis menores o mayores pueden ser requeridas dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, los regímenes de dosificación y tratamiento específicos dependerá de factores tales como el perfil de salud general del paciente, la severidad y el curso del desorden del paciente o la disposición para éste, y el juicio del médico que atiende. ^- 1 «** . -. ?*¿at * <* £ t? EJEMPLOS SINTÉTICOS Ejemplo 1: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorof enilamino) -6, 6-dimetil -1H, 6H- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7, 9-diona La 4,4-dimetil-7-nitro-2H,4H-isoquinolin-l, 3-diona, preparada como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,666,923 (1987), (1.0 g, 4.5 mmol) en 50 ml de metanol se hidrógeno sobre 30 mg de 10% de Pd/C a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 1.5 hora. El catalizador fue removido mediante filtración y el solvente se retiró para dar la 8-amino-4, 4 -dimetil -2H, 4H-isoquinolin-l, 3-diona (0.90 g, 98%). La amina anterior (1.5 g, 7.35 mmol) se agitó en 9 ml de anhídrido acético a temperatura ambiente por 3 horas, luego se vació sobre hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar la 7-acetam?do-4, 4-dimetil-2H,4H-isoquinolin-l, 3-diona (1.55 g, 86%). La amida anterior se convirtió a la 7-acetamido-4 , 4-dimetil-8-nitro-2H, 4H-isoquinolin-l, 3-diona como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,176,184 (1979) . La 7-acetamido-4, 4 -dimetil -8 -nitro-2H,4H-isoquinolin-1, 3-diona (4.0 g, 13.7 mmol) fue adicionada con 90% de H2S04 y se calentó a 70°C por 8 horas. La mezcla enfriada se vació sobre hielo. El precipitado se recolectó, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar la 7-amino-4, 4-dimetil-8-nitro-2H, 4H-isoquinolin-1, 3-diona (3.38 g, 99%), pf 259-263°C; Espectro de Masa (MS) (Cl) 250 (MH+) . Una solución de la amina anterior (1.5 g, 6.0 mmol) en 50 ml de metanol se hidrógeno sobre 30 mg de óxido de platino a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 1.25 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó para proporcionar la 7, 8-diamino-4 , 4 -dimetil -2H, 4H-isoquinolin-1,3-diona (1.31 g, 100%). MS (Cl) 220 (MH+) .
Como se describe en el Método A, el 2,6-diclorofenilisotiocianato (1.16 g, 5.7 mmol) se agregó a una suspensión de 7 , 8-diamino-4 , 4-dimetil-2H, 4H-isoquinolin-l , 3-diona (1.31 g, 6.0 mmol) en 40 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó toda la noche. El sólido se filtró y se secó para producir la tiourea (1.55 g, 61%). Pf >300°C; MS (Cl) 423, 425 (MH+) . Una solución de tiourea (2.23 g, 5.28 mmol) en 50 ml de THF y diciclohexilcarbodiimida (1.11 g, 5.4 mmol) se calentó a reflujo con agitación por 4 horas. La solución enfirada se agitó toda la noche, se filtró y los cristales se lavaron con cloruro de metiieno para dar 1.20 g del compuesto del título. El filtrado se evaporó y se trituró con cloruro de metiieno para dar más producto (0.7 g, 93% de rendimiento combinado) , pf 290-292°C; MS (El) 388, 390 (M+) .
Ejemplo 2: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -6, 6-dimetil-7, 8-dihidro-1H, 6H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 9 -ona .í- I A una solución del producto del Ejemplo 1 (90 mg, .23 mmol) en 5 ml de THF se agregó NaBH4 (90 mg, 2.3 mmol) seguido por 4 gotas de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Subsecuentemente, se agregaron gota a gota 5 ml de HCl ÍN y la mezcla de reacción se agitó 15 minutos adicionales, se neutralizó con carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó produciendo el alcohol 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -6, 6-dimetil-7-hidroxi-7, 8-dihidro-1H, 6H-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (90 mg, 99%). Este intermediario se utilizó inmediatamente debido a su inestabilidad. Este fue caracterizado como el éter metílico, el cual se preparó mediante la disolución del producto en metanol/HCl y agitando por varias horas. Después de la evaporación, el residuo se dividió entre acetato de etilo/carbonato ácido de sodio acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para producir el derivado de éter metílico, pf 278-280°C (descompone) ; MS (ES) 405 (MH+) . --.í*f«í?*S El alcohol del paso anterior (100 mg, .26 mmol) se disolvió en 2 ml de TFA y esta solución se agregó subsecuentemente a una solución de tristrifluoroacetoxiborohidruro de sodio (generado in si tu a partir de 160 mg, 4.2 mmol de borohidruro de sodio y 3 ml de TFA) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, el solvente se evaporó, el residuo se trituró con agua y la mezcla resultante se neutralizó con carbonato ácido de sodio y se filtró para producir el compuesto del título (85 mg, 92%) . Este producto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 4% de metanol/cloruro de metiieno como eluyente y la recristalización a partir de acetato de etilo, p.f. 287-290°C; MS (Cl) 37.5 (MH+) .
Ejemplo 3a: Síntesis de la 2- (2, 6 -diclorofenilamino) -6, 7-dimetil-1, 8 -dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 9 -ona La 2- (2, 6-diclorofenilamino) -6, 6-dimetil-7-hidroxi-7, 8-dihidro-lH, 6H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona (del Ejemplo 2) (45 mg, 0.11 mmol) se suspendió en 1 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución se vació sobre hielo, se neutralizó con carbonato ácido de sodio y se filtró. El filtrado se trituró con 10 ml de agua y se centrifugó. El líquido se decantó, y el sólido residual se trituró con metanol y se centrfugó. El sobrenadante se decantó y el residuo se secó para dar el compuesto del título (35 mg, 84%) . Pf >300°C; MS (ES) 373 (MH+) .
Ejemplo 3b: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -6, 7-dimetil-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 9-ona (Método C) ArNCS mxidina Un matraz a presión de 500 ml se cargó con 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (30.0 g, 138 mmol) y una solución 5.1 M de amoniaco en 170 ml de etanol. El matraz se selló y se calentó en un baño de aceite a 80°C con agitación por 1.5 horas. La solución enfriada se filtró, los cristales se lavaron con agua y se secaron para producir el 2-amino-6-cloro-3-nitrobenzonitrilo (18.4 g, 68%), pf 181-184°C; MS (ES") 196, 198 (M-H") . A una solución de 2-amino-6-cloro-3-nitrobenzonitirlo (1.97 g, 10 mmol) y 2-metilacetoacetato de etilo (3.6 g, 25 mmol) en 10 ml de DMF se agregó carbonato de potasio en polvo fino, y la mezcla se agitó vigorosamente por 24 horas. La mezcla rojo oscuro se diluyó con acetato de etilo y se lavó a su vez con HCl 2M, con agua y con salmuera. El residuo después de la evaporación se purificó mediante cromatografía instantánea en hexano/acetato de etilo 3:1 para producir el éster etílico del ácido 2- (3-amino-2-ciano-4-nitrofenil) -2-metil-3-oxobutírico como un aceite (1.39 g, 46%), MS (NH3 Cl) 323 (M+NH4+) , 293 (M+NH4-NO+) . El éster del paso anterior (1.39 g, 4.56 mmol) se agregó a una mezcla de 20 ml de ácido acético, 3 ml de H2S04 y 2 ml de agua, y la solución se calentó a 100°C por 3 horas. La solución enfriada se diluyó con 30 ml de agua, el precipitado se recolectó, se lavó con agua y metanol y se secó para dar la 8-amino-3 ,4-dimetil-7-nitro-2H-isoquinolin-1-ona (0.76 g, 72%). Pf >300°C. Una solución de la amino-isoquinolin-1-ona del paso anterior (0.20 g, 0.86 mmol) en 11 ml de ácido trifluoroacético y 7 ml de ácido acético se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono (21 mg) a 3.51 kg/cm2 (psi) por 2 horas. La solución se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con ácido acético, y el filtrado se evaporó para dar la sal de ditrifluoroacetato de 7,8-diamino-3 ,4-dimetil-2H-isoquinolin-l-ona (310 mg, 83%). Una suspensión de la sal de ditrifluoroacetato de diamino- isoquinolin- 1 -ona del paso anterior (1.15 g, 2.67 mmol) y 2 , 6-diclorofenilisotiocianato (0.60 g, 2.93 mmol) en 16 ml de piridina se agitó por 18 horas a temperatura ambiente (Método A) . La solución se diluyó con tolueno y se evaporó, y la piridina remanente se eliminó con un azeotropo de tolueno. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar 1.17 de la tiourea. Una porción de este material (0.50 ********* *í*Á* a* ¿¿ laa.a¿ uA.aa **í&* * g, 1.23 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (0.375 g, 1.84 mmol) se calentaron conjuntamente en dimetilformamida bajo atmósfera de argón a 80 °C por 4 horas. La solución enfriada se evaporó y se trituró primeramente con metanol frío, luego con metanol a ebullición, para dejar el compuesto del título como un sólido tostado claro (0.309 g, 73%), idéntico con la muestra obtenida en el Ejemplo 3a.
Ejemplo 4: Síntesis de 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6, 7-trimetil-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9 -ona Una solución de 2, 6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (98.7 g, 0.455 mol) en 910 ml de acetato de etilo se enfrió a 5°C. Se agregó metilamina acuosa al 40% (79.5 ml, 1.14 mol) con agitación mecánica vigorosa, manteniendo la temperatura a 10-15°C. Después de que se completó la adición, la agitación se continuó por 3 horas a la misma temperatura. Se agregó más metilamina (16 ml , 0.23 mol) y la mezcla se agitó por 1.5 horas adicionales a temperatura ambiente. Se agregaron 300 ml de agua, seguidos por 450 ml de hexano. La mezcla se agitó por 15 minutos, se filtró y el sólido se lavó con agua y metanol, para dar 6-cloro-2-metilamino-3-nitrobenzonitplo (80.3 g, 83%), pf 167-170°C. A una solución agitada de t-butóxido de potasio (24.3 g, 206 mmol) en 500 ml de DMSO se agregó 2-metilacetoacetato de etilo (34.3 g, 233 mmol), gota a gota en 5 minutos. La temperatura se elevó hasta 30°C. Se agregó 6-cloro-2-metilamino-3-nitrobenzonitrilo (43.6 g, 190 mmol) en porciones en 15 minutos. La temperatura se elevó hasta 40 °C. La solución se agitó por 1 hora sin t ** Á *i *- -«-.. ' " " *""* "^ " calentamiento o enfriamiento externos. La mezcla se vació en 500 ml de cloruro de amonio al 10%, y se extrajo con 2 porciones de 500 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con 2 porciones de 250 ml de agua y con salmuera, y se evaporaron. Se agregaron 200 ml de metanol al residuo y se agitaron por 1.5 horas. El sólido amarillo se filtró, se lavó con 25 ml de metanol frío y se secó para dar el éster etílico del ácido 2- (2-ciano-3-metilamino-4-nitrofenil) -2-metil-3-oxobutírico (36.2 g, 60%) , pf 87-91°C. Una solución del éster anterior (10.5 g, 32.5 mmol) en 130 ml de acetato de etilo se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono (0.5 g) a 3.51 kg/m2 (50 psi) por 24 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó. Una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1, 10 ml) se agregó al residuo y la mezcla resultante se agitó por 0.5 horas. Los cristales se filtraron y se lavaron con hexano para dar el éster etílico del ácido 2- (4-amino-2-ciano-3-metilaminofenil) -2-metil-3 -oxobutírico (7.74 g, 81%), pf 118-123°C. Una solución del éster de amino del paso anterior (7.7 g, 26.6 mmol) y 2 , 6-diclorofenilisotiocianato (5.43 g, 26.6 mmol) en 150 ml de THF se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Se agregó luego óxido mercúrico (6.34 g, 29.3 I. *. **. 1 Ji. **..**.?* mmol) en una sola porción, y la agitación se continuó por toda la noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando perfectamente con THF. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró con éter para dar el éster etílico del ácido 2- [4-ciano-2- (2 , 6-diclorofenilamino) -3-metil-3H-bencimidazol-5-il] -2-metil-3-oxobutírico como un sólido blanquecino (7.7 g, 63%). A una mezcla agitada de 40 ml de ácido sulfúrico concentrado, 40 ml de ácido acético y 40 ml de agua a 60°C se agregó el éster etílico del ácido 2- [4-ciano-2- (2 , 6-diclorofenilamino) -3-metil-3H-bencimidazol-5-il] -2-metil-3-oxobutírico (7.4 g, 16 mmol) en una sola porción. La solución se calentó a 100 °C por 2.5 horas, luego se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació sobre hielo, y se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado, y enfriamiento con hielo. El precipitado se filtró y se lavó con agua perfectamente. El sólido se suspendió en metanol, se agitó perfectamente, se filtró, se lavó con metanol hasta que los lavados estuvieron incoloros, y se secó. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido gris (5.48 g, 88%), pf >300°C; MS (NH3 Cl) 387, 389 (MH+) .
Ejemplo 5: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -6, 6- dimetil-6H-triazolo [4, 5-h] isoquinolin-7, 9-diona (Método B) A una suspensión de 7-amino-4 , 4-dimetil-2H, 4H- isoquinolin-1, 3-diona (204 mg, 1 mmol) en 25 ml de acetato 15 de etilo se agregó 2 , 6-diclorofenilisotiocianato (223 mg, 1.1 mmol) en tres porciones, y la mezcla se agitó toda la noche. El sólido se filtró y se secó para producir la tiourea (380 mg, 93%) , pf 142-144°C; MS (Cl) 408 (MH+) . A una suspensión de la tiourea (140 mg, 0.34 mmol) en 20 ml de 20 cloroformo se agregó bromo (60 mg, 0.37 mmol) en 2 ml de cloroformo, gota a gota. La solución se calentó a reflujo por 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con 50 ml de carbonato ácido de sodio saturado. El sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó, para producir el ri?nmÉiiMilrr-? itt - , „ ¡átate k~&*dL compuesto del título (114 mg, 82%), pf >300°C; MS (Cl) 406 (MH+) .
Ejemplo 6: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -6, 7- dimetil-8H-tiazolo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona (Método B) A una solución de 7-nitro-4 , 4-dimetil-2H, 4H- isoquinolin-1, 3-diona del Ejemplo 1 (1.0 g, 4.3 mmol) en 50 ml de THF se agregó NaBH4 (330 mg, 8.7 mmol) seguido por 10 gotas de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas, se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl ÍN hasta que se mantuvo un color amarillo pálido. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se neutralizó con carbonato ácido de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ?lÁ*£léíJ ^*A **l^*£l*Z> ** *<* *** . * 1^4 **-^-** -- - **: Í?aÁíA í k, salmuera, se secó y se evaporó hasta obtener el alcohol, el cual se recogió inmediatamente en 8 ml de ácido sulfúrico concentrado. Esta mezcla se agitó hasta que se disolvió completamente (10 minutos) , se vació sobre hielo, se neutralizó con hidróxido de amonio al 10%, se dejó remojar varias horas, se filtró y se secó para producir la 3,4- dimetil-7-nitro-isoquinolin-l-ona (780 mg, 83%) . MS (Cl) 219 (MH+) . Una solución de 3 , 4-dimetil-7-nitro-isoquinolin-l- ona (750 mg, 3.4 mmol) en 250 ml de metanol se hidrogenó sobre Pd/C (25 mg) a 4.22 kg/cm2 (60 psi) por 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando perfectamente con metanol. La evaporación del filtrado proporcionó la amina (554 mg, 85%) la cual se disolvió inmediatamente en 60 ml de acetato de etilo y se trató con 2 , 6-diclorofenilisotiocianato (663 mg, 3.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 48 horas, se calentó a reflujo por 4 horas y se agitó a temperatura ambiente 72 horas adicionales. La tiourea se filtró y se lavó con acetato de etilo (850 mg, 74%) , pf 220°C (descompone). Una porción de la tiourea (490 mg, 1.25 mmol) se suspendió en 50 ml de cloroformo y se trató con una solución de bromo (200 mg, 1.25 mmol) en 5 ml de cloroformo, y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 1 hora. El solvente se evaporó, el residuo se suspendió en una solución saturada de NaHS03, se filtró, luego se trató análogamente con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La purificación mediante cromatografía en columna de sílice (0 a 5% de metanol en cloruro de metiieno, como eluyente) produjo el compuesto del título (281 mg, 58%) , pf >300°C, MS (Cl) 390 (MH+) .
Ejemplo 7: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona A una solución del ácido 2- (2,6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9-oxo-l , 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-6-il-acético (preparado utilizando los Métodos C y A) (1.0 g, 2.3 mmol) en 7 ml de DMF se agregó tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU) (0.82 g, 2.6 mmol) y morfolina (0.24 .l..J*l i : i *4 i*i..*í **í ¡i ?* * *-,--... i . i * MU********* ml, 2.8 mmol), y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua con hielo, el precipitado se recolectó, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título, 0.97 g, 84%, pf, pf >300°C; MS (ES) 500, 502 (MH+) .
Ejemplo 8: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7- dimetil-6- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 8-dihidro-imidazol [4, 5- h] isoquinolin- 9-ona 10 15 Una suspensión agitada del producto del Ejemplo 7 20 (85 mg, 0.17 mmol) en 9 ml de THF se calentó a reflujo y se agregó metilsulfuro de borano (0.09 ml , 0.9 mmol). La agitación se continuó por 3.5 horas a reflujo y toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó HCl 6M y la solución se agitó por 2 horas. La solución se aplicó a una 25 columna Varían SCX, se lavó con metanol/cloruro de metiieno ,***^*.M^^ mm^Uái ^t?? ^ ¿^^ » alai 50:50, luego el producto eluyó con metanol/cloruro de metileno/hidróxido de amonio 50:50:1. El producto se purificó posteriormente sobre una columna de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 98:2 para dar 32 mg del 5 compuesto del título, 39%, pf 285-290°C; MS (ES) 486, 488 (MH+) .
Ejemplo 9: Síntesis del éster etílico del ácido 2- (2,6- diclorofenilamino) -1, 7 -dimetil-9-oxo-1, 8-dihidro- 10 imidazol [4, 5-h] isoquinolin-6-il-acético 20 Preparado a partir del ácido 2- (2,6- diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9-oxo-l , 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-6-il-acético mediante calentamiento a reflujo en etanol con ácido sulfúrico. Pf 280-285°C (descompone) ; MS (Cl) 459, 461 (MH+) . 25 *^^^*g¡¡j j^ Ejemplo 10: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7- dimetil-6- (2 -hidroxietil) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5- h] isoquinolin- 9-ona A una solución agitada del producto del Ejemplo 9 (25 mg, 0.05 mmol) en 2 ml de THF, bajo atmósfera de 15 nitrógeno, se agregó una solución de litio-aluminio (ÍM en THF, 0.25 ml, 0.25 mmol). La mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo, seguido por agua, y luego se acidificó con HCl ÍN. La mezcla completa se aplicó a un cartucho Varían SCX, y se lavó a su 20 vez con HCl ÍN, con agua, con acetona, con metanol, y con metanol/cloruro de metiieno (1:1). El producto se eluyó luego con metanol/cloruro de metileno/hidróxido de amonio (49:49:2). La evaporación del eluyente dio el compuesto del título (15 mg, 72%) . Pf >300°C; MS (ES) 417, 419 (MH+) . 25 Ejemplo 11: Síntesis del 2- (2, 6 -diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-carbaldehído El método descrito enseguida es útil para preparar los compuestos intermediarios tales como 11, que poseen una porción aldehido en la posición 7. 11 A una suspensión del producto del Ejemplo 4 (521 mg, 1.3 mmol) en 30 ml de dioxano se agregó dióxido de selenio (430 mg, 3.9 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C por 5 horas. La reacción se enfrió luego hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas con 10% de metanol/cloruro de metileno y luego se concentró a vacío. El material crudo se trituró con cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (476 mg, 92%), pf : >300°C; MS (Cl) 401, 403 (MH+) .
^.A,i.?-i Ejemplo 12: síntesis del éster metílico del ácido 3- [2- (2,6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo- 8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -acrílico 11 12 A una suspensión del producto del Ejemplo 11 (329 mg, 0.82 mmol) en 5 ml de THF se agregó secuencialmente fosfonoacetato de trimetilo (164 mg, 0.90 mmol), hidróxido de litio monohidratado (76 mg, 1.8 mmol) y 0.9 ml de agua. La solución rojo sangre se agitó por 2 horas, se apagó con agua, y el sólido resultante se recolectó y se secó a vacío. La cromatografía en columna (5% de metanol/cloruro de metiieno) proporcionó el compuesto del título (300 mg, 80%) , pf >300°C; MS (ES) 457, 459 (MH+) .
Ejemplo 13: Síntesis del éster metílico del ácido 3- [2- (2,6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propiónico A una solución del producto del Ejemplo 12 (30 mg, 0.06 mmol) en 3 ml de etanol y 4 ml de AcOH en un reactor Parr se agregó Pt02 (2 mg, 0.007 mmol). El reactor Parr se cargó con 3.51 kg/cm2 (50 psi) de H2 y se agitó por 12 horas. La reacción cruda se filtró a través de tierra de diatomeas con etanol y se concentró a vacío. La cromatografía en columna (2% de metanol/cloruro de metiieno) proporcionó el compuesto del título (9 mg, 30%) , pf 268°C (descompone) ; MS (ES) 459, 461 (MH+) .
: ^.?? ,-LA Ejemplo 14: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-hidroxi-propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona Una suspensión del producto del Ejemplo 12 (100 mg, 0.22 mmol) en 7 ml de THF se enfrió a -78°C. Se agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio (ÍM en THF, 0.44 mmol) gota a gota. La solución rojo brillante se calentó a 0°C por 15 minutos, luego se agregó hidruro de litio-aluminio (ÍM en THF, 2.6 mmol) y la solución anaranjada se calentó hasta la temperatura ambiente por 0.5 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía en columna (3-6% de metanol/cloruro de metiieno) proporcionó el compuesto del título (32 mg, 34%) , pf 298-300°C; MS (ES) 429, 431 (MH+) . :***í*¿ .
Ejemplo 15: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-vinil-1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin- 9-ona A una suspensión del producto del Ejemplo 11 (100 mg, 0.25 mmol) en 5 ml de THF se agregó cloruro de trimetilsililmetilmagnesio (2 ml, 2 mmol) a -78°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se enfrió a 0°C y luego se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo para proporcionar el alcohol silílico (85 mg, 70%) . El alcohol silílico crudo se suspendió en cloruro de metiieno y se enfrió hasta 0°C. Se agregó eterato de trifluoruro de boro (42 µl , 0.32 mmol) y la suspensión se calentó hasta la temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se apagó con agua, y el cloruro de metiieno se eliminó a vacío. La recolección del sólido resultante seguida por trituración con cloruro de metiieno proporcionó el compuesto del título (17 mg, 61%) , pf >300°C; MS (ES) 399, 401 (MH+) .
Ejemplo 16 : Síntesis de la 2 - (2 , 6-diclorof enilamino) -1, 6- dimetil-7 - (l-hidroxiprop-2 -en-l-il) -1, 8 -dihidro- imidazo [4 , 5- h] isoquinolin- 9 -ona Una suspensión del 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6- dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-1H-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7- carbaldehído (2) (100 mg, 0.25 mmol) en 3 ml de THF se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota bromuro de vinilmagnesio (ÍM en THF, 2.0 mmol), y la suspensión café se calentó gradualmente a -10°C en 2 horas. La solución se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo, y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación, pf 235-236°C, MS (ES) 429 (MH+) .
Ejemplo 17: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7- (1-acetoxiprop-3-en-l-il) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona A una solución del producto del Ejemplo 16 (106 mg, 0.25 mmol) en 1 ml de THF se agregó 1 ml de anhídrido acético. Se agregó trietilamina (35 µl , 0.25 mmol), y la reacción se agitó por 14 horas, luego se concentró a vacío. La cromatografía en columna (2% de metanol/cloruro de metiieno) proporcionó el compuesto del título (85 mg, 79%) , pf 169-171°C; MS (ES) 471 (MH+) .
* ??.£ ?**.~*LA ? *?, ** ***** Ejemplo 18: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6- dimetil-7- (3-morfolin-4-il-propen-l-il) -1, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona 10 El tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1.8 mg, 0.002 mmol) y trifenilfosfina (1.6 mg, 0.006 mmol) se agitó en 0.5 ml de THF por 20 minutos bajo atmósfera inerte, hasta 15 que la solución roja se volvió amarilla. A esta solución se agregó secuencialmente, el producto del Ejemplo 17 (20 mg, 0.04 mmol) en 0.5 ml de THF, trietilamina (17 µl , 0.12 mmol) y morfolina (11 µl , 0.12 mmol) . La solución se agitó 14 horas, luego se concentró hasta obtener un aceite. 20 La cromatografía en columna (10% de metanol/cloruro de metiieno) proporcionó el compuesto del título (10 mg, 50%) , pf 175-177°C; MS (ES) 498 (MH+) . iaÉajMMÉÍHB¡ taBiáaíaB ,? t . i i, **. .*t.. *.. * , *****.**-*.. *.,.**. t .Í..Í.-*, Ejemplo 19: Síntesis de la 7-bencilaminometil-2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona A una suspensión del producto del Ejemplo 11 (50 mg, 0.12 mmol) en 4 ml de THF se agregó bencilamina (54 mg, 0.50 mmol) . La reacción se agitó por 12 horas, luego se concentró a vacío. La imma cruda se suspendió en 2 ml de metanol, se agregó borohidruro de sodio (21 mg, 0.55 mmol), y la reacción se agitó por 3 horas. La reacción se apagó con agua, y el sólido resultante se recolectó y se secó para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 39%) , pf 231-234°C; MS (ES) 492 (MH+) .
Ejemplo 20: Síntesis de la 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-oxazol-5-il-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona Una suspensión del producto del Ejemplo 11 (40 mg, 0.10 mmol), isocianuro de tosilmetilo (21 mg, 0.11 mmol) y carbonato de potasio en 2 ml de metanol se calentó a 40°C por 90 minutos. La mezcla se diluyó con 3 ml de agua y el sólido se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (26 mg, 60%) , pf >300°C, MS (ES) 440, 442 (MH+) . i *í,.¡ *? -i ,á.£ *,„-*- ?,.t t. ??*******, . ?AáA -i.? Ejemplo 21: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona Una suspensión del producto del Ejemplo 11 (50 mg, 0.13 mmol) y metilamina (2M en THF, 2 ml , 4 mmol) en 2 ml de THF anhidro se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El THF se evaporó y la imina resultante se mezcló con isocianuro de tosilmetilo (27 mg, 0.14 mmol), carbonato de potasio (31 mg, 0.23 mmol) y 2 ml de DMSO anhidro. Esta suspensión se agitó por cinco días a temperatura ambiente. Se agregaron 5 ml de agua y el precipitado se recolectó mediante filtración. La cromatografía instantánea en cloruro de metileno/metanol (98:2) dio el compuesto del título (8 mg, 14%), pf >300°C; MS (ES) 453, 455 (MH+) .
Ejemplo 22: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6, 7-trimetil-4-vinil-1,8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona A una solución del éster etílico del ácido 2- (4-amino-2-ciano-3-metilaminofenil) -2-metil-3-oxobutírico del Ejemplo 4 (9.02 g, 31.2 mmol) en 90 ml de cloroformo se agregó bromo (4.98 g, 31.2 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de la adición del bromo, la mezcla de reacción se diluyó con 800 ml de acetato de etilo. Esta solución se lavó sucesivamente con solución saturada de ***.** i .LA.* carbonato ácido de sodio y salmuera, y se secó. El residuo después de la evaporación se purificó mediante cromatografía instantánea en hexanos/acetato de etilo 2:1 para producir el éster etílico del ácido 2- (4-amino-5-bromo-2-ciano-3-metilaminofenil) -2-metil-3-oxobutírico como un aceite (6.06 g, 53%) . A una solución del éster anterior (3.32 g, 9.02 mmol) en 45 ml de 1,4 -dioxano se agregó 2,6-diclorofenilisotiocianato (2.02 g, 9.92 mmol) y óxido mercúrico (2.54 g, 11.7 mml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 95 °C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla corta de tierra de diatomeas y Si02. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en hexanos/acetato de etilo 2:1 para producir el éster etílico del ácido 2- [8-bromo-4-ciano-2- (2 , 6-diclorofenilamino) -3-metil-3H-bencimidazol-5-il] -2-metil-3-oxobutírico como un sólido café (3.44 g, 71%). Una mezcla del bromoéster anterior (600 mg, 1.11 mmol), (PPh3)2PdCl2 (78 mg, 0.11 mmol) y tributil (vinil) estaño (0.49 ml, 1.67 mmol) en 4 ml de NMP se desgasificó y se calentó a 100°C por 3 días bajo atmósfera de argón. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en hexanos/acetato de 1 ** l* ***** ********** ************ * ...a a a a.aa-aa a. a. *** * ****** **. . . * ****** i * :L* Í etilo 3:1 para producir el éster etílico del ácido 2- [4- ciano-2- (2 , 6-diclorofenilamino) -3-metil-8-vinil-3H- bencimidazol-5-il] -2-metil-3-oxobutírico como un aceite (530 mg, 98%) . Una solución del cetoéster anterior (66 mg, 0.14 mmol) en una mezcla de 0.6 ml de ácido sulfúrico, 0.6 ml de ácido acético y 0.6 ml de agua se calentó a 100°C por 2 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 10 ml de agua. La solución se ajustó a pH 8 con una solución de NaOH al 10%. El sólido café precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea en cloruro de metileno/metanol 30:1 para producir el compuesto del título (15 mg, 27%), pf descompone por arriba de 250°C; MS (Cl) 413 (MH+) .
Ejemplo 23: Síntesis del 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6, 7- trimetil-9-oxo-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-4- carbaldehído Una solución del éster etílico del ácido 2- [4-ciano-2- (2, 6-diclorofenilamino) -3-metil-8-vinil-3H-bencimidazol-5-il] -2-metil-3-oxobutírico (ver Ejemplo 22) (538 mg, 1.11 mmol) en 30 ml de THF se trató con una solución al 2.5% de Os04 en 3 ml de tBuOH, NaI04 (712 mg, 3.33 mmol) y 3 ml de agua. Después de la agitación por 1.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en hexanos/acetato de etilo 4/1 para producir el éster etílico del ácido 2- [4-ciano-2- (2 , 6-diclorofenilamino) -8-formil-3-metil-3H-bencimidazol-5-il] -2-metil-3-oxobutírico como un aceite (345 mg, 64%) . Una solución del aldehido anterior (35 mg, 0.07 mmol) en una mezcla de 0.6 ml de H2S0 , 0.6 ml de ácido acético y 0.6 ml de agua se calentó a 100°C por 1.5 horas y .* ^ LÍ se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con 10 ml de agua y el pH se ajustó a 7 con solución de hidróxido de amonio. El polvo anaranjado precipitado se filtró para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (18 mg, 60%) .
Ejemplo 24: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4- (2- hidroxietilaminometil) -1, 6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 9-ona 23 24 Una suspensión del producto del Ejemplo 23 (30 mg, 0.07 mmol) en 5 ml de metanol se trató con etanolamina (44 µl, 0.72 mmol) y NaBH3CN (14 mg, 0.22 mmol), y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla resultante se concentró y el residuo se diluyó con agua. El sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (12 mg, 36%) , pf descompone arriba de 250°C; MS (Cl) 460 (MH+) .
Ejemplo 25: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4- (3-metoxipropin-1-il) -1, 6, 7-trimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin- 9-ona Una mezcla del éster etílico del ácido 2- [8-bromo- 4-ciano-2- (2 , 6-diclorofenilamino) -3-metil-3H-bencimidazol-5-il] -2-metil-3-oxobutírico (ver Ejemplo 22) (50 mg, 0.09 mmol), éter propargílico de metilo (16 µl , 0.19 mmol), (PPh3)2PdCl2 (6.5 mg, 0.009 mmol) y Cul (3.5 mg, 0.02 mmol) en 1 ml de Et3N y 1 ml de THF se agitó a temperatura ambiente por 5 días bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en hexanos/acetato de etilo 3/1 para dar el éster etílico del ácido 2- [4-ciano-2- (2 , 6-diclorofenilamino) -8- (4-metoxipropin-l-il) -3-metil-3H- ,*:***.* .? .I bencimidazol -5-il] -2-metil-3-oxobutírico como un aceite (30 mg, 61%) . Una solución del cetoéster anterior (29 mg, 0.006 mmol) en una mezcla de 0.4 ml de H2S04, 0.4 ml de ácido acético y 0.4 ml de agua se calentó a 100 °C por 2 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 10 ml de agua. El pH de esta solución se ajustó a 8 con una solución al 10% de hidróxido de sodio. El sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (17 mg, 68%) , pf descompone arriba de 250°C; MS (Cl) 455 (MH+) .
Ejemplo 26: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -3, 5-dihidro-imidazo [4, 5-i] fenantridin-4-ona TMSCHN, 8t» refelujo NHAc A una solución de N- (t-butoxicarbonil) anilina (2.0 g, 10.35 mmol) en 50 ml de THF anhidro a -78°C, se agregó gota a gota una solución de t-BuLi (2.7 M en pentano, 26 ml , 25.88 mmol) en 30 minutos. La solución amarilla resultante se calentó a -20°C y se agitó a esta temperatura por 2.5 horas. Se agregó n-Bu3SnCl (4.2 ml , 15.52 mmol) en 10 ml de THF anhidro en 20 minutos, y la solución se agitó a -20°C por 2 horas, luego a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución de carbonato ácido de sodio y se extrajo con éter. El extracto se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en hexanos/éter (20/1) j. ****** &.* feAjt.iíA para dar el éster t-butílico del ácido 2-tributilestanilfenilcarbámico (2.42 g, 54%). Se agregó en porciones cloruro de estaño (II) (46.67 g, 206.84 mmol) a una solución del ácido 2-bromo-5-nitrobenzoico (12.71 g, 49.9 mmol) en 200 ml de etanol anhidro. La mezcla se calentó a 70 °C por 45 minutos, luego el etanol se evaporó. El residuo se enfrió a 0°C, y se agregaron 43 ml de anhídrido acético y 26 ml de piridina. La solución se agitó a temperatura ambiente por 14 horas y se evaporó. El residuo se dividió entre HCl 2M acuoso y 400 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo de la evaporación se cristalizó a partir de agua para dar el ácido 5-acetilamino-2-bromobenzoico (12.4 g, 96%). Se agregó en porciones ácido 5-acetilamino-2-bromobenzoico (6.81 g, 26.39 mmol) a ácido nítrico fumante (90%, 11 ml) a 0°C (como se describe por H. Goldstin, G.
Preitner. Helv. Chim . Acta 1944, 27, 888) . El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, luego se vacío en agua con hielo. El ácido 3-acetilamino-6-bromo-2-nitro-benzoico se recolectó mediante filtración (5.07 g, 63%). A una solución del ácido 3-acetilamino-6-bromo-2-nitro-benzoico (3.86 g, 14.96 mmol) en 42 ml de THF anhidro y 18 ml de metanol anhidro se agregó una solución de - ?* (trimetilsilil) diazometano en hexano (2M, 24 ml , 48 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en hexanos/acetato de etilo (6/1) para dar el éster metílico del ácido 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoico (2.45 g, 52%). Una solución del éster metílico del ácido 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoico (1.3 g, 4.11 mmol) y Pd(PPh3) (0.31 g, 0.27 mmol) en 15 ml de tolueno anhidro se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. A esta solución anaranjada se agregó una solución del éster t-butílico del ácido 2-tributilestanilfenilcarbámico (2.10 g, 4.94 mmol) en 10 ml de tolueno anhidro y la mezcla se calentó a reflujo por 14 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado. Se recolectó la 8-acetamido-7-nitro-6-0x0-5, 6-dihidro-fenantridin-6-ona mediante filtración como un sólido blanquecino (1.07 g, 88%). Una suspensión de la 8-acetamido-7-nitro-6-oxo-5, 6-dihidro-fenantridin-6-ona (770 mg, 2.66 mmol) y NaOMe (solución al 25% p/p en metanol, 3.5 ml , 6.64 mmol) en 15 ml de metanol anhidro se calentó a reflujo por 3 horas. El metanol se evaporó y el residuo se trituró con agua y se filtró para producir la 8-amino-7-nitro-5H-fenantridin-6-ona (500 mg, 74%) .
. .. ***. A*. i Una mezcla de 8-amino-7-nitro-5H-fenantridin-6-ona (412 mg, 1.62 mmol), Pd/C (10% en peso, 234 mg) en TFA se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 50 minutos. El catalizador se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas y se enjuagó con etanol. El solvente se evaporó para obtener la sal de trifluoroacetato de la 7,8-diamino-5H-fenantridin-6-ona (520 mg, 71%) . A una solución de la sal de trifluoroacetato de la 7, 8-diamino-5H-fenantridin-ß-ona (200 mg, 0.44 mmol) en 3 ml de piridina se agregó 2, 6-diclorofenilisotiocianato (93 mg, 0.46 mmol) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. La piridina se evaporó utilizando un azeotropo de tolueno. El residuo se trituró con etanol para obtener la tiourea (150 mg, 79%) . Una mezcla de tiourea (146 mg, 0.34 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (83 mg, 40.80 mmol) en 2 ml de THF anhidro y 0.9 ml de DMF anhidra se calentó a 80°C por 8 horas. El solvente se eliminó bajo un alto vacío y el residuo se trituró con etanol caliente para dar el compuesto del título (82 mg, 61%) , pf >300°C; MS (Cl) 395, 397 (MH+) . já-.l>* * *áé*k-í*&*t¿.*. **. **?*1***. ~ -- * *- .. <** ' -*" -•• **.-*'- • - * ** *- ** Ejemplo 27: Síntesis de la 2- (2, 6-diclorofenilamino) -3 metil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-1,3,5-triaza- diciclopenta [a, f] naftalen-4-ona Una mezcla de 6-cloro-2-metilamino-3- nitrobenzonitrilo (200 mg, 0.95 mmol) (Ejemplo 4), 2- oxociclopentancarboxilato de etilo (177 mg, 1.13 mmol) y carbonato de potasio (287 mg, 2.07 mmol) en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente por 60 horas. La mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (hexanos/acetato de etilo = 3/1) para dar l-(2- ciano-3-metilamino-4-nitrofenil) -2-oxo- ciclopentancarboxilato de etilo (127 mg, 40%) como un sólido amarillo . A una solución del compuesto anterior (100 mg, 0.30 mmol) en 1 ml de ácido acético se agregó una solución 5 de cloruro de estaño (II) dihidratado (681 mg, 3.0 mmol) en 0.5 ml de HCl concentrado a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se apagó con solución saturada de carbonato ácido de sodio. El pH de la mezcla se ajustó a 8 con carbonato ácido de sodio. 10 El producto se extrajo en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 1- (4-amino-2- ciano-3-metilaminofenil) -2-oxo-ciclopentancarboxilato de etilo (76 mg, 84%) como un aceite amarillo. 15 Una mezcla de la diamina anterior (140 mg, 0.46 mmol), isotiocianato de 2 , 6-diclorofenilo (104 mg, 0.51 mmol) y HgO (110 mg, 0.51 mmol) en 5 ml de THF se calentó a reflujo por 8 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se diluyó 20 con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice en hexanos/acetato de etilo, (1/1) para dar 1- [4-ciano-2- (2 , 6- diclorofenilamino) -3-metil-3H-bencimidazol-5-il] -2-oxo- ciclopentancarboxilato de etilo (200 mg, 92%) como un sólido amarillo claro. Una solución del bencimidazol anterior (195 mg, 0.41 mmol9 en una mezcla l/l/l de agua, ácido acético y ácido sulfúrico (1.5 ml) se calentó a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua. El precipitado se recolectó y se lavó con agua. El sólido amarillo recolectado se purificó mediante cromatografía sobre Si02 en cloruro de metileno/metanol (20/1) para dar el compuesto del título (70 mg, 43%) como un sólido amarillo claro. Pf >300°C (descompone) , MS (Cl) m/z 399 (M++H) .
Ejemplo 28: Síntesis de la 7- (3-aminopropen-l-il) -2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin- 9 -ona Una suspensión de tris (dibencilidenacetona)dipaladio(O) (185 mg, 0.25 mmol) y trifenilfosfina (320 mg, 1.2 mmol) en 40 ml de THF se agitó ******** ****** ********** *****..* ,*.?,.? por 20 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución del producto del Ejemplo 17 (1.88 g, 4.0 mmol) en 5 ml de THF se agregó y la mezcla se agitó por 20 minutos. Se agregaron azida de sodio (280 mg, 4.4 mmol) y 4.0 ml de agua y la reacción se calentó a 60 °C por 3 horas. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agregó trifenilfosfina (1.0 g, 3.8 mmol). Después de agitar por 45 minutos, se agregaron 4 ml de hidróxido de amonio y la agitación continuó toda la noche. La solución resultante se secó sobres sulfato de magnesio, luego se concentró hasta obtener un aceite. La cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90/10 incrementándose a 50/50) proporcionó el compuesto del título (1.2 g, 70%), pf >300°C; MS (ES) 428 (MH+) .
Ejemplo 29: Síntesis de la l-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo- 8, 9-dihidro-1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil} -3 -fenilurea 28 Una solución del producto del Ejemplo 28 (50 mg, 0.12 mmol) e isocianato de fenilo (17 mg, 0.13 mmol) en 2 ml de DMF se calentó a 60°C por 10 horas. El precipitado resultante se filtró, se trituró con metanol/cloruro de metiieno (90/10) , y se secó para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 89%) pf >290°C; MS (ES) 547 (MH+) .
Otros Ejemplos Utilizando métodos análogos a aquellos descritos anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos de esta invención (Tablas 1-3): Tabla 1: Compuestos de la fórmula I con R4, R5 = C 10 5 Tabla 2. Compuestos de la Fórmula I con R4, R5 = A 25 tn o un ^j> l fe 10 15 ^ ^J 10 15 4^ 00 10 15 VO 10 15 L? o 10 15 ?_n 10 15 Ul J 10 15 Ul 10 15 en 10 15 L? (TI 10 15 Ln 10 15 m tn . a ,j ¿Li tn m * ^^*?~?*?*-**?* ** m II <D •O co O J CQ 0) a o rt rH (ß H LD ?n ^^tj «. fc. m L? rH ****** ******** ******** tn o in rH áA****** Tabla 5: Compuestos de la Fórmula I en donde R4, R5 = B y R8 y R9 conjuntamente forman un anillo 10 15 in tn tn o m rH Evaluación de las Propiedades Biológicas Evaluación de la inhibición de la Tirosina-Cinasa 5 La inhibición de las tirosina-cinasas por los compuestos de la invención fue medida con el siguiente ensayo . Amortiguador de Reacción de Cinasa Hepes 50 mM, pH 7.5, cloruro de potasio 50 mM, cloruro de magnesio 25 mM, 10 cloruro de manganeso 5 mM, Na3V04 100 µM, .01% de CHAPS, DTT lmM, y 50 mg/ml de BSA, solución de 5 ' -trifosfato de adenosina (ATP) a 100 mM, pH 7.5 -?33P-ATP, 2000 Ci/mmol a 10 µCi/µl, -Poli (L-ácido glutámico-L-tirosina, 4/1) o (E4Y)n a 10 mg/ml en agua. 15 Evaluación: Los compuestos de prueba, obtenidos rutinariamente a 5 mg/ml en DMSO al 100% fueron diluidos apropiadamente en el amortiguador de ensayo de Cinasa completa con 10% de DMSO, 10 µl de la solución del compuesto 6x se distribuyeron en cada pozo de ensayo, la concentración 20 final del compuesto para las determinaciones de IC50 estuvieron en el intervalo de 200 a 1 µg/ml. marcador de [?33P] -ATP fue preparado como la solución de trabajo de 10 Ci/mmol en amortiguador de ensayo de Cinasa completo. La proteína-cinasa fue iniciada mediante la adición de 10 a 50 25 ?g de la reserva de enzima diluida. t?t *^1***** -^'^ - ' ** ** *.? i**?* Las placas se incubaron a 30°C por 30 minutos. Durante el periodo de incubación, las placas de cosecha MultiScreen fueron pre-humedecidas con 10% de TCA/5% de Ppi . 150 µl de TCA/PPi se agregaron a todos los pozos de las placas MultiScreen después de la pre -humectación. La reacción de la cinasa fue detenida vía una transferencia de réplica de los pozos de reacción de polipropileno dentro de las placas MultiScreen. Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente por 5 minutos y luego cosechadas a vacío y lavadas con 200 µl de TCA/PPi 3 a 4 veces por pozo, luego se agregaron 100 µl de cóctel por pozo. Los datos experimentales consistieron de ocho (8) dosis del compuesto por duplicado con diez (10) pozos de reacción control de enzima (llamados totales) y seis (6) pozos antecedentes. Los resultados fueron obtenidos como la inhibición porcentual (medio con S.D.) sobre el intervalo completo de dosis del compuesto. Los estimados de la potencia de IC50 son determinados utilizando un máximo de inhibición de flotación (Imax) . Todos los compuestos en los ejemplos sintéticos y las Tablas anteriores fueron evaluados en el ensayo de tirosina-cinasa anterior utilizando una cinasa tal como p56lck y se encontró que tenía IC50 menores de 10 µM. Los compuestos representativos de los ejemplos anteriores fueron evaluados en el ensayo de tirosina-cinasa ilA .-anteriormente descrito utilizando p60 src y se encontró que tenían IC50 menores de 10 µM. Los compuestos representativos de los ejemplos anteriores fueron evaluados en el ensayo de tirosina-cinasa anterior utilizando la cinasa de PDGFR y se encontró que tenían IC50 menores de 10 µM.
Inhibición de la Producción de IL-2 La inactivación de las células T resultantes de la inhibición de la tirosina-cinasa p56 lck puede ser medida mediante la inhibición de la producción de IL-2 en células Jurkat . Las placas de fondo plano de 96 pozos fueron recubiertas con anti-CD3, el clon UCHT1, (Immunotech cat. #1304) a 4 µg/ml en Solución Salina Amortiguada De Fosfato (PBS) , 100 µl/pozo. La solución se preparó al tomar 200 µl de la reserva de anti-CD3 a 200 µg/ml/10 ml de PBS. La placa fue luego incubada a 37°C por 2 horas. Las células Jurkat fueron centrifugadas y contadas. Las células fueron resuspendidas a 2.5 x 106 células/ml en RPMI , 10% de FBS (medio completo) . Los compuestos de prueba fueron diluidos a partir de una reserva de DMSO a 5 mg/ml directamente en los medios completos. 10 µl del compuesto 20 X/pozo se agregó a una placa separada, seguida por 100 µl de la suspensión celular por triplicado en él, y esta placa se preincubó a 37°C por 30 minutos. La placa de 96 pozos que contenía el anti-CD3 fue aspirada, y las células y el compuesto transferidos a esta placa. 100 µl de PMA (Phorbol 12-Myristato 13-Acetato, Sigma cat. # P-8139) a 20 ng/ml se agregó, y la placa se incubó toda la noche a 37°C. (reserva de PMA a 1 mg/ml en etanol, diluir 10 µl/ml en medio completo, luego 20 µl/10 ml en medio completo. 100 µl/pozo = 10 ng/ml, concentración final) . Al siguiente día, la placa se centrífugo a 1500 rpm por 5 minutos, a temperatura ambiente y los sobrenadantes se retiraron. Los sobrenadantes fueron probados utilizando el equipo de IL-2 Humana R&D System Quantikine (cat. # 2050). Las muestras fueron diluidas 1/5 en RPMI 1640 y 100 µl/pozo se utilizo en el ELISA. La densidad óptica de cada pozo fue determinada utilizando un lector de microplaca ajustado a 450 nm. Los valores de EC50 fueron determinados utilizando Origin (regresión no lineal) o SAS mediante el trazado gráficamente de la absorbancia versus la concentración del compuesto . Los representantes de los ejemplos sintéticos y las Tablas anteriores fueron seleccionados en este ensayo y tuvieron IC50 por debajo de 10 µM.
? £J *.i& Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. í &k* 1 i* Á* * -* a h

Claims (33)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: Arx es un carbociclo, heteroarilo o heterociclo aromático o no aromático; en donde el carbociclo, el heteroarilo o el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más de Ri, R2 y R3; X es NH, N-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, N-ciclopropilo, azufre u oxígeno; Y es NR15, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más alquilos de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NR10Rn, arilo o heteroarilo, cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y (CH2)mNR?0Rn; y en donde Ra está enlazado a la posición 4 ó 5; Rj. y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR10Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde Ri y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente, parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, t,i.--»ií;a ?*. * *.. *...i i. -*. *, ** aminocarbonilo, y mono- o di- (alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2)nNR?0Rn, CONR?0Rn, (CH2)nC02R?2; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos completan un sistema de anillo fusionado de las fórmulas A o B: R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado o hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con fenilo, OH o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o R8 es (CH2)mNR?0Rn, (CH2) mNR10COR?2, (CH2)nC02R?2, (CH2)nCONR10Rn; o R8 es fenilo o heteroarilo, ** ,Í.,k-j Üat estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, -S03H o halógeno; R9 es hidrógeno, CN o CONR10Rn; o R9 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilos de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, NR10Rn, NR?0CONR10Rn , NR10C (=NR10) NR?0Rn, NR10COR12, NR10S(O)pR12, SR?2, CONR10Rn, C02R12 , C (R10) =NNR10Rn, C (R10) =NNR?0 CONR10Rn, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en donde cad ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR10R?? o O(CH2)2-4NR10Rn; o R9 es arilo, heteroarilo, o heterociclo, en donde cada arilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo o NR?oC(=NR?0)NR10R??, alcoxi de 1 a 3 átomos de *- .*!* -* ** >-< * *! *» . * i i carbono, halógeno, CN, oxo, (CH2) nNR?0Rn , (CH2)nC02R?2; (CH2)nCONR10R?? y O(CH2)2-4NR?0R??; 0 R8 y R9 conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático, de 5 o de 6 miembros, saturado o 5 insaturado, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo o (CH2) nCR?0Rn, u opcionalmente espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano o un grupo 1 , 3-ditiolano, cada grupo 1 , 3-dioxolano o el grupo 1, 3-ditiolano está opcionalmente sustituido con alquilo de 10 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR10R??; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de 15 carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 20 OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, N02, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR13R14, O (CH2) 2-NRi3R?4, arilo o heteroarilo; o R10 y Rn conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo 25 de nitrógeno al cual éstos están unidos; en donde la cadena • •¡r -*>.**t iíí -TJm trr ?p ?J ?* .. * * á*,? iit í*i de alquileno está opcionalmente interrumpida con oxígeno, S(0)p y NRi3; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, - (CH2) nNR?3R?4, CONR?3R14 o NR13COR14 ; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR13R14; o R1 es fenilo o heterociclo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CHaJmNRioRn, (CH2) nCONR10Rn y O (CH2) 2-NR10Rn; 13 y R? son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; 0 R13 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; m es 1-4; n es 0-3 y p es 0-2; y los derivados ácidos o salinos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: MJjj S i * **-m.* *&a . a) un grupo cicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptañilo; b) un grupo cicloalquenilo seleccionado de ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo; c) fenilo, naftilo; indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo; d) heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, , pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, e indazolilo, o un heteroarilo fusionado seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanpirimidina , ciclohexanopirimidina , ciclopentanopirazina , ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol , ciclohexanoindol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol , ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; o e) un heterociclo seleccionado de pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo; en donde cada uno de los Arx anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx, R2 y R3; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fenilo o heteroarilo seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada Ra opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo, o NRioRn; en donde Ra está en la posición 4 ; Ri y R2 son como se definieron anteriormente; R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo o OH; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR10R11, (CH2)nC02Ri2 o (CH2)nCONR?0Rn; R9 es CN o CONRioRn; o Rg es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilideno de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, OH, CN, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, NRioRii, NRioCONRioRn , NR10C (=NR10)NR?0Rn, NR10COR12, NR10S(O)pR12, CONRioRn, C02R12, C (R10) =NNR10Rn, C (Rio) =NNR?0CONR10R??, arilo o heteroarilo; en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno (CH2) nNR?0Rn o O (CH2) 2-4NR10Rn; o R9 es arilo, heteroarilo o heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo o NR?0C (=NR?0)NR?0Rn, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CN, oxo, (CH2)nNR?oRn, (CH2)nC02R?2; (CH2) nCONR10Rn y O (CH2) 2-4NR10Rn; o R8 y R9 conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono u OH, u opcionalmente espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano o a un grupo 1 , 3-ditiolano, cada grupo 1, 3-dioxolano o grupo 1, 3-dítiolano está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR?0R??; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bencilo y fenilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, N02, C02R12, NR13R14, 0(CH2) 2-4NR13R?4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, - (CH2) nNR?3R14, CONR?3R14 o NR?3COR14; Ri2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; o R12 es fenilo o heterociclo, cada uno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?0R??, (CH2)pCONR10R?? y O (CH2) 2-4NR?0Rn; R13 y R? son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; o Ri3 y R?4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH )4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2; y R1S es hidrógeno .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: Ari es fenilo, o piridilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más de RX/ R2 y R3 como se definen enseguida; X es NH o N-CH3; Y es NH y Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alguinilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcional, parcial o completamente halogenado, N02, NR?3Ri4 ; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; R y R5 conjuntamente completan un anillo fusionado de la fórmula B; R8 hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH; R8 es (CH2) 2-3NR10R11 o C02R?2; R9 es CN; o R9 es metilo, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilideno de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, OH, CN, NR10R11, NR?0CONR?0Rn, NR10CORi2, NR10S(O)pRi2, CO R10R??, C02R?2, C (Ri0) =NNR10Rn O heteroarilo; o Rg es aplo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, amino o CONH2; 0 R8 y Rg conjuntamente forman un anillo de ciclopenteno espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano, el grupo 1,3- dioxolano que está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR?0R??; Rio y R11 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono o fenilo, en donde los grupos alquilo, Í ,. ,-i * * .. ¡.., cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, N02, C02R?2, NR13R?4, O (CH2) 2-4NR?3R?4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, (CH2) nNR3R?4, CONR?3R?4 o NR?3COR?4 ; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3Ri4; o Ri2 es fenilo o es un heterociclo que contiene nitrógeno, de 4 a 6 miembros, saturado, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?0R??, (CH2)aCO R10R?? y O(CH2)2-4NR?0R??; R13 y i4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o R13 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2. Í .-... k * ,? -*
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: Ar es fenilo; Ra es hidrógeno o hidroximetilo; Ri y R son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, metilo opcional, parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo o metoxi; Rio y n pueden ser los mismos o diferentes y cada uno independientemente se seleccionan de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con OH, NRi3R?4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, NR?3Ri , CONR?3R? o NR?3CORi4; y R12 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino; o R12 es fenilo o es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Arx es un heteroarilo, heterociclo o carbociclo aromático o no aromático; en donde el carbociclo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más Rx, R2 y R3; X es NH, N-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, N-ciclopropilo, azufre u oxígeno; Y es NR?5/ azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales pueden ser ramificados o cíclicos; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NRioRn, arilo o heteroarilo, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (CH2)mNR0Rn; y en donde Ra está enlazado en la posición 4 ó 5; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR?0Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde los grupos Ri y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono- o di-(alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2)nNR?0R??, (CH2) nC02R?2 ; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R y R5 conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos completan un sistema de anillo fusionado de las fórmulas A o B: , ¿h 6* R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado o hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con fenilo, OH o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o R8 es (CH2)mNR?0R??, (CH2) mNR?0COR?2, (CH2)nC02Ri2, (CH2) nCONR0R??; o R8 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, -S03H o halógeno; Rg es hidrógeno; o Rg es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, NR?0Rn, NR10COR?2, SR12, CONR?0Rn, C02Ri2, ariloxi, apltio, arilo o heteroarilo; en donde cada ..a&aafc-á.ai J. ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNRoR?? o 0(CH2)2-4NR?oR??; o Rg es arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?oR??, (CH2) nC02R?2; (CH2)nCONR?0R?? y O(CH2)2.4NR10Rl?; o R8 y R9 conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 6 miembros, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con uno o dos OH, OXO 0 (CH2)nNR?oR??; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3R?4, 0 (CH2) 2-NR?3R?4, arilo o heteroarilo; *L í * ? ? íaj o Rio y Rn conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo aproximadamente en el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos; en donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por oxígeno, S(0)p, y NRi3; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o -(CH2)nNR?3R?4; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; o R? es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2) mNR?0Rn, (CH2)nCONR?0R?? y O (CH2) 2.4NR10R??; 13 y R?4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, o fenilo; o Ri3 y RX4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) ; R?5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,-m es 1-4, n es 0-3 y p es 0-2; y los derivados de ácido o de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: a) un grupo cicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptañilo; b) un grupo cicloalquenilo seleccionado de ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo; c) fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo; d) heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, , pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, e indazolilo, o un heteroarilo fusionado seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol , ciclohexanoindol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol , cíclohexanoimidazol , ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; o e) un heterociclo seleccionado de pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo; en donde cada uno de los anteriores Arx están opcionalmente sustituidos con uno o más Rl t R2 y R3 como se definen anteriormente en la presente; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fenilo o heteroarilo seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo; estando cada Ra opcionalmente sustituido con uno o más fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo, o NR?0Rn; en donde Ra está en la posición 4 ; R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo u OH; * ?¡k t .. R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR10R11, (CH2)nC02Ri2 o (CH2)nCONR?0R??; Rg es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más OH, CN, NR?0Rn, CONR?0Rn, C02Ri2/ arilo o heteroarilo; en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?0R?? u O (CH2) 2-4NR?0R??; o Rg es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?0R??, (CH2) nC02Ri2 ; (CH2)nCONR?oR?? y O(CH2)2.4NR10Rn; o R8 y R9 conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con OH; Rio y R11 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bencilo y fenilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, bencilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3Ri4/ 0(CH2) 2-NR?3R?4 o fenilo; 0 Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, o - (CH2) nNR?3R? ; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3RX4; R?3 y 14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; o Ri3 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2) -5 o (CH2) 20 (CH2) 2; y R?5 es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: Ari es fenilo, o piridilo; X es NH o N-CH3; Y es NH y Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02, NR?3R?4; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; R4 y R5 conjuntamente completan un anillo fusionado de la fórmula B; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR?0Rn o CO2R12 ; Rg es metilo o alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más OH, CN, NR10R11, CONRioRn, C02R?2 ; o Rg es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o amino; Rio y R11 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 **í*á,k*?*á a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, CO2R12, NR?3R?4, 0(CH2)2.4NR?3R14 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; R?2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NRi3R?4; Ri3 y R1 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o R13 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH ) 2.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ari es fenilo; Ra es hidrógeno o hidroximetilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, metilo opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, NRi3R14 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y Ri2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino.
9. Un compuesto de la fórmula (la) : caracterizado porque: X es NH, N- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , N-ciclopropilo, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de XÍ * carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NRioRn, arilo o heteroarilo, cada arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (CH2)mNR?0Rn; y en donde Ra está enlazado en la posición 4 ó 5 ; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR?0Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde los grupos R y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono- o di (alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2) nNR10Rn, CONR?0Rn, (CH2)nC02R?2; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 conjuntamente con los átomos a los cuales están enlazados completan un sistema de anillo de las fórmulas A o B: R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, o hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con fenilo, OH o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o R8 es (CH2)mNR?0Rn, (CH2) mNR?0CO?2, (CH2)nC02Ri2, (CH2)nCONR?0R?? o R8 es fenilo o heteroarilo, cada uno está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 ,fc.* t ?* *¿SaÍ átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, -S03H o halógeno; Rg es hidrógeno, CN o CONR?0Rn; o Rg es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, NR?0Rn, NR10CONR?0Rn, NR10C (=NR?0) NR?0Rn, NRioCORiz, NR?oS(0)pR?2, SR?2, CONR?0Rn, C02R?2, C (R?0) =NNR?0Rn, C (Rio) =NNR?oCONR?0R??, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en donde cada ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?0R??, u O (CH2) 2_4NR?0Rn; o R9 es arilo, heteroarilo, o heterociclo, en donde cada arilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo o NR?0C(=NR10)NR?oR??, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CN, oxo, (CH2) nNR?0Rn, (CH2) nC02R?2, (CH2)nCONR10R?? y O (CH2) 2-4NR?0Rn ; i?jL¡*iÍ*?.?í*t*t** *a** -**—* *- . , «^fc» ^- 4^< a . * ^.Atg áülAAi 0 R8 y Rg conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo o (CH2) nNR?0Rn, u opcionalmente espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano o un grupo 1, 3-ditiolano, cada grupo 1, 3-dioxolano o el grupo 1, 3-ditiolano está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR?0R??; Rio y Rii pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, N02, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3R?4, O (CH ) 2-4NRX3R?4, arilo o heteroarilo; o Rio y Rn conjuntamente forman una cadena alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de nitrógeno al cual están enlazados; en donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida con O, S(0)p, y NR13; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, - (CH2) nNR?3R?4, CONR?3R?4 o NR?3COR?4; RX2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; o R12 es fenilo o heterociclo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?0R??, (CH2) nCONR?0Rn, y O (CH2) 2-4NR10Rn; R?3 y R14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; o R?3 y Ri4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5, o (CH2) 20 (CH2) 2; m es 1-4, n es 0-3 y p es 0-2; y los derivados de ácido o de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: X es NH o N-CH3; Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente l? **.,**:£**,* halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; y en donde Ra está enlazado en la posición 4; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente parcial o completamente halogenado, N0 , NR?3R?4 ; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; R4 y R5 conjuntamente completa un anillo fusionado de la fórmula B; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR?0Rn o CO2R12; Rg es CN; o R9 es metilo, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilideno de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, OH, CN, NR10Rn, NR?0CONR0Rn , NR10COR12, NR?oS(0)pRi2, CONR10R11, C02R?2 , C (R?0) =NNR?0Rn o heteroarilo; o Rg es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, amino o CONH2; o R8 y Rg conjuntamente forman un anillo de ciclopenteno espiro-fusionado a un grupo 1, 3-dioxolano, el grupo 1,3-dioxolano está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o (CH2)nNR?oR??; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono o fenilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, N02, C02R?2, NR?3R?4, O (CH2) 2-NR?3Ri4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, - (CH2) nNR?3R?4, CONRi3R?4 o NR?3COR?4; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; o Ri2 es fenilo o es un heterociclo que contiene nitrógeno, de 4 a 6 miembros, saturado, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2) NR?oRn, (CH2)nCONR?0R?? y O (CH2) 2-4NR?0Rn; R13 y Ri4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o R13 y Ri conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: Ra es hidrógeno o hidroximetilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente de: halógeno, metilo opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con OH, NRX3R?4 o fenilo; » . i i Í-: + ± i. - . 0 Rio y Rn conjutnamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, NRi3R? , CONRi3R?4 o NR?3COR4; y Ri2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino; o Ri2 es fenilo o es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: X es NH, N- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , N-ciclopropilo, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NR?0Rn, arilo o heteraorilo, cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, i-. ..t Í hidroxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (CH2) mNR?0Rn; y en donde Ra está enlazado en la posición 4 ó 5; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR10Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde los grupos Rx y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo y mono- o di (alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2) nNR?0Rn, (CH) nC02R?2; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente halogenado, o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; ****** ***** R4 y R5 conjuntamente con loe átomos a los cuales éstos están enlazados completan un sistema de anillo fusionado de las fórmulas A o B; R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con fenilo, OH o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o R8 es (CH2)mNR?0Rn, (CH2)mNR?0COR?2, (CH2)nC02R?2, (CH2)nCONR?0R??, o R8 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, -S03H o halógeno; Rg es hidrógeno; o R9 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente ******* i.** sí-si*. . **rt*.*. sustituido con uno o más de halógeno, OH, oxo, CN, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, NR?0Rn, NR?0CONR? , SR?2, CONRoRn, C02Ri2, ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo; en donde cada ariloxi, ariltio, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?oR??, u 0 (CH2) 2-4NR10R??; o Rg es arilo o heteroarilo en donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)nNR?0Rn, (CH2) nC02R?2, (CH2)nCONR?oR?? y O(CH2)2.4NR10R??; o R8 y Rg conjuntamente forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático, de 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o dos OH, oxo o (CH2)nNR?oR??; Rio y n pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con .., - Áll-l. OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR3Ri4, O (CH2) 2-NR?3R? , arilo o heteroarilo; o Rio y n conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de hidrógeno al cual están enlazados; en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida con oxígeno, S(0)p y NRi3; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, o - (CH2) nNR?3R?4 ; RX2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cada grupo alquilo o cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; o Ri2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2) NR?0Rn, (CH2)nCONR10Rn y 0(CH2)2.4NR?oRn; ? y R?4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; o Ri3 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2; es 1 -4 , n es 0 -3 y p es 0-2 ; y los derivados de ácido o de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: X es NH O N-CH3; Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3-hidroxi-2-oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; y en donde Ra está enlazado en la posición 4 ,- Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02, NR?3R?4; R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; R4 y Rs conjuntamente completan un anillo fusionado de la fórmula B; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH; o R8 es (CH2) 2-3NR?0Rn o CO2R12 ; Rg es metilo o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con uno o más de OH, CN, NRioRn, CONR10Rn o C02R?2 ; o Rg es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo, alcoxí de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, o (CH) nNR?oRn; Rio o Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3RX4, 0(CH2)2-NR13R?4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3RX ; R?3 y R?4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o Ri3 y RX4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4.5 o (CH2) 20 (CH2) 2.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: hlala a» l*í i ?e*- **.- * M -**-*-* Ra es hidrógeno o hidroximetilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, metilo opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, NR?3RX4 o 10 fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente
15 sustituido con morfolino. 15. Un compuesto intermediario de la fórmula (III) : 25 caracterizado porque: tiini?tfttt??t?if?¡rrri?r . . A * *A¿ .. *? » Á Ari es un carbociclo, heteroarilo o heterociclo aromático o no aromático; en donde el carbociclo, el heteroarilo o el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más de Ri, R2 y R3; X es NH, N- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , N- ciclopropilo, azufre u oxígeno; Y es NR?5, azufre u oxígeno; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser ramificado o cíclico; o Ra es arilo o heteroarilo; en donde cada Ra está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, OH, oxo, NRioRn, arilo o heteroarilo, cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y (CH2) mNR?0Rn; y en donde Ra está enlazado a la posición 4 ó 5; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, acilo de 1 a 10 átomos de carbono., ramificado * &J* Í_= ¡ÜÜ \-1 Á J _* i?t*á*á** *-* -o no ramificado, aciloxi de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, aminosulfonilo, di- (alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono) , NR?0Rn, arilo, aroilo, ariloxi, ariisulfonilo, heteroarilo y heteroariloxi; en donde los grupos Ri y R2 anteriormente mencionados están opcionalmente, parcial o completamente halogenados u opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados de oxo, OH, NR?0Rn, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo, aminocarbonilo, y mono- o di- (alquilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, halógeno, OH, (CH2) nNR?0Rn, (CH2) nC02R?2; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente halogenado o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono; R y R5 conjuntamente con los átomos a los cuales éstos están unidos completan un sistema de anillo fusionado de la fórmula C: R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado o hidrógeno; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aril- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02R?2, NR?3R?4, O (CH2) 2-4NR?3R?4, arilo o heteroarilo; o Rio y Rn conjuntamente forman una cadena de alquileno de 3 a 7 miembros que completa un anillo alrededor del átomo de nitrógeno al cual éstos están enlazados; en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida con oxígeno, S(0)p, y NRi3; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o -(CH2)nNR?3R?4; Ri2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; o Ri2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, (CH2)mNR?0Rn, (CH2)nCONR?0R?? y 0 (CH2) 2-4NR10Rn; R?3 y Ri son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alcoxi, OH o fenilo; o R13 y Rx4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2; y m es 1-4, n es 0-3 y p 0-2.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: Ari es : a) un grupo cicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo; b) un grupo cicloalquenilo seleccionado de ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo; c) fenilo, naftilo; indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo; d) heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, , pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, e indazolilo, o un heteroarilo fusionado seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol , ciciohexanoindol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol , ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol , ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; o e) un heterociclo seleccionado de: pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, , tiopiranilo, piperazinilo e indolinilo; en donde cada uno de los Ari anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más R? , R2 y R3, como se definieron anteriormente en la presente; Ra es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, fenilo o heteroarilo seleccionado de: í k í *á *** piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tíenilo; estando cada Ra opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, oxo, o NRioRn; en donde Ra está en la posición 4; R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo u OH; Rs es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidrógeno; R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, o hidrógeno; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bencilo y fenilo; en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, o fenilo están opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02Ri2, NRx3R?4, 0(CH2)2.4NR13R?4 o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH, o - (CH2) nNR?3R?4; ¡LÍA i. * . **¿*-R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NRi3R?4 ; R?3 y ?4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, OH o fenilo; y o Ri3 y R?4 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2)4-5 o (CH2) 20 (CH2) 2 •
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: Arx es fenilo, o piridilo; X es NH o N-CH3; Y es NH y Ra es hidrógeno, hidroxi- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , 2-hidroxietilaminometilo, metoxibencilaminometilo, piridinilo opcionalmente halogenado, fenilo, 3 -hidroxi -2 -oxo-propilo, vinilo o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo; Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02, NR?3R?4 ; -a.-»,. .1 . *. **** 1 .., . ****-,! IJ.Al.iJ l .,*. **í ** í:i R3 es hidrógeno, halógeno, metoxi o metilo; Rio Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 3 átomos de carbono, C02Ri2/ NR?3R?4, 0(CH2)2-4NR?3R?4 o fenilo; o R10 y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; RX2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con fenilo, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o NR?3R?4; R13 y R?4 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono u OH; o R13 y R14 conjuntamente forman una cadena que completa un anillo, la cadena es (CH2) -s o (CH2) 20 (CH2) 2 •
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: Arx es fenilo; Ra es hidrógeno o hidroximetilo; lAt d.i .*. * ..**'^ -* . *- - * **-.^!*** ** **.'^**^'!. ** .** *'™*- ". -*- *• t****-*-*********-* — .** *******-»*** ********. -.»-->«.—«. *+*** . t**t**tja*,?**-\ Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: halógeno, metilo opcionalmente parcial o completamente halogenado, N02 y NH2; R3 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi; Rio y Rn pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, metoxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con OH, NRi3R? o fenilo; o Rio y Rn conjuntamente forman morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperídinilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y R12 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con morfolino.
19. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- (2, 6-diclorofenilamino) -3, 5-dihidro-imidazo [4,5- i] fenantridin-4-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- (2 -hidroxietil) - 1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; éster metílico del ácido 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7- dimetil-9-oxo-l , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-6- carboxílico; éster metílico del ácido 3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1- metil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7- il] -acrílico; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -N-metoxi-N- metilacrilamida; 2- (2-cloro-6-nitrofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolina-9-ona; N-bencil-3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1-metil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] acrilamida; 4-morfolinamida del ácido 3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1- metil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ , 5-h] isoquinolin-7- il] -acrílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4 -hidroximetil -1 , 6, 7-trimetil- 1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-vinil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; éster 2- (4-morfolino) etílico del ácido 2-(2,6- diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9-oxo-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-6-carboxílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-hidroxipropen-l- il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-oxazol-5-il-l, 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-7-vinil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-morfolin-4-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil -9-oxo-8, 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -acrilonitrilo; 2- (2 -cloro-6-metilfenilamino) -1, 7-dimetil-l, 8 -dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-7-oxazol-5-il-l, 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -7- (3-hidroxipropen-l-il) -1-metil- 1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -7- (3-hidroxipropen-l-il) -1- metil-1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1,6- dimetil-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3 -pirrolidin-1-il - propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9- ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1- metil-1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (4-metilpiperazin- 1-il-propen-l-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5- h] isoquinolin-9-ona; 2,(2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3 -piperidin-1-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] -isoquinolin-9- ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- {3- [etil (2- hidroxietil) amino] propen-1-il } -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1, 6-dimetil-2- (2,6- dimetilfenilamino) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5- h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7-{3-[(2- dietilaminoetil) metilamino] -propen-1-il} -1, 6-dimetil- 1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1, 6-dimetil-2- (2,4,6- triclorofenilamino) -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -6-metil -7-oxazol-5-il-l , 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (2 -pirrolidin-1- ilmetilpirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 7- [3- (2S-aminometilpirrolidin-l-il) -propen-1-il] -2- (2, 6- diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 1- {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } -L- prolincarboxamida; l-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil} - piperidin-3 -carboxamida; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (metilhidrazonometil) -1, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 7- [3- (3-aminopirrolidin-l-il) -propen-1-il] -2- (2, 6- diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5- h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (3- acetamidopirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1, 8-dihidro- imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (3- dimetilaminopirrolidin-1-il) -propen-1-il] -1, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 1- {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil }- piperidin-2 -carboxamida; UJ ü, 7- [3- (3-aminometilpiperidin-1-il) -propen-1-il] -2- (2,6- diclorofenilamino) -1 , 6-dimetil-l , 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; dietilamida del ácido 1- {3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6- dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin- 7-il] -propenil} -piperidin-3-carboxílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-etinil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; l-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-1H-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil} -3- metilurea; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] - propenil}amida del ácido ciclohexancarboxílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-7-fenil-1 , 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona,• N-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil} - metansulfonamida; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenilurea; l-ciclohexil-3- {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9- oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] - propeni1 } -urea; *-*•»- .*** -* *. ¿?*íú N-{3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] - propeni1 }bencensulfonamida; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-etilaminopropen- 1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; N- {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -propenil } - guanidina; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-1H-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] - propenil}amida del ácido piperidin-3-carboxílico; (3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] - propenil}amida de la L-prolina; {3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] - propenil}amida de la D-prolina; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro- lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -benzamida; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] - propenil}amida del ácido L-azetidin-2-carboxílico; {3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] - propenil}amida del ácido piperidin-2 -carboxílico; y . Jl>».l los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -3 , 5-dihidro-imidazo [4,5- i] fenantridin-4-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-6- (2-hidroxietil) - 1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; éster metílico del ácido 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1 , 1- dimetil-9-oxo-l, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-6- carboxílico; éster metílico del ácido 3- [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1- metil-9-oxo-8, 9-dihidro-iH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7- il] -acrílico; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -N-metoxi-N- metilacrilamida; 2- (2-cloro-6-nitrofenilamino) -1,6, 7-trimetil-l, 8-dihidro- imidazo [ , 5-h] isoquinolin-9-ona; N-bencil-3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1-metil-9-oxo-8, 9- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -acrilamida; . Ja?tUU 4-morfolinamida del ácido 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1- metil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7- il] -acrílico; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -4-hidroximetil-l, 6, 7-trimetil- 1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-vinil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; éster 2- (4-morfolino) etílico del ácido 2- (2,6- diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9-oxo-1, 8-dihidro- imidazo [ , 5-h] isoquinolin-6-carboxílico; 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-hidroxipropen-l- il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7-oxazol-5-il-1, 8- dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1-metil-7-vinil-1 , 8-dihidro- imidazo [ , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3-morfolin-4-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; 3- [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro- lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-il] -acrilonitrilo; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -1, 7-dimetil-l, 8-dihidro- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -l-metil-7-oxazol-5-il-l, 8- dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; kÚ?*á.Á át*A*.****m*****¡***í **s*í***^*k*t**.* * ****j* ?.** * *. i~ *. **** a , n«.iüuajt>«¿.« . ****** >-*- *. *. 2- (2 , 6-diclorofenilamino) -7- (3-hidroxipropen-l-il) -1-metil- 1 , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2-cloro-6-metilfenilamino) -7- (3-hidroxipropen-l-il) -1- metil-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1,6- dimetil-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3 -pirrolidin-1- ilpropen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9- ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1- metil-1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (4-metilpiperazin- 1-il-propen-l-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- (3 -piperidin-1-il- propen-1-il) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9- ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- {3- [etil (2- hidroxietil) amino] propen-1-il} -1, 8 -dihidro-1H- imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona; 7- (3-dietilaminopropen-l-il) -1, 6-dimetil-2- (2,6- dimetilfenilamino) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] - isoquinolin-9-ona; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -7- { 3- [ (2- dietila inoetil) metilamino] -propen-1-il }-l, 6-dimetil- 1 , 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] -isoquinolin-9-ona; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19.
22. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune o cáncer.
23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad autoinmune se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Guillian-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad injerto versus huésped, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus dependiente de insulina y asma.
24. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el cáncer se selecciona de un tumor dependiente de src o un tumor dependiente de PDGF.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el tumor dependiente de src se selecciona de carcinoma mamario, carcinoma de colon, melanoma y sarcoma.
26. El uso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el tumor dependiente de PDGF se selecciona de cáncer de ovario, cáncer de próstata y glioblastoma.
27. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 9, 15 ó 19 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de osteoporosis, enfermedad de Paget, inflamación ósea, e inflamación de las articulaciones.
28. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de las enfermedades fibróticas, restenosis y ateroesclerosis .
29. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 9, 15 ó 19 para la elaboración de un medicamento para mejorar o potenciar la efectividad de la terapia por radiación.
30. Un método para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque X es -R15 y Ari, R4, R5, Ris y Ra son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, el proceso está caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con AriNCS en un solvente adecuado aproximadamente a la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, por aproximadamente 3 a 24 horas para proporcionar un compuesto de la fórmula (III) ; -*Á?**tjí é*?*t****ü*kii* ** ***M***ít ? .- - ,?.** . - . er&i * *.* & -**,?^-* **? ** I*MS* * ? ?t b) hacer reaccionar el producto (II) del paso (a) con un agente de activación adecuado elegido de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y óxido mercúrico en un solvente adecuado aproximadamente a la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, para formar un compuesto de la fórmula (I) como se muestra anteriormente o precursores del mismo.
31. Un método para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque X es S, Y es NH y Ari, R4, R5 y Ra son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado el proceso porque comprende: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con AriNCS en un solvente adecuado a aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, por aproximadamente 3 a 24 horas para formar un compuesto de la fórmula (V) ; , l? Á** b) la reacción del producto (V) del paso (a) bajo condiciones de ciclización en un solvente adecuado aproximadamente a la temperatura de reflujo para formar un compuesto de la fórmula (I) o un precursor del mismo.
32. Un método de elaboración de un compuesto de la fórmula (XI) en donde R?5, R8 y R9 son como se describen de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado el método porque comprende: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con NHR15 en un solvente adecuado, opcionalmente en un ******* ***-***-** . askÁÁAJ matraz a presión y aproximadamente de 0 a 80°C, para proporcionar VII, y se hace reaccionar subsecuentemente VII con el cetoéster VIII en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado, aproximadamente a la temperatura ambiente para formar un compuesto de la fórmula (IX) : b) la hidrólisis del producto del paso (a) mediante reacción con ácido acuoso, y ciclización aproximadamente a la temperatura de reflujo; seguido subsecuentemente por la reducción del producto ciclizado en un solvente adecuado, para formar un compuesto de la fórmula (XI) .
33. Un método para la elaboración de un compuesto de la fórmula: en donde Ra, R8, Rg y Ari son como se describen en la reivindicación 1; caracterizado el método porque: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (XII) con bromo en un solvente adecuado, a temperatura ambiente, para proporcionar XIII b) la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con AriNCS en un solvente adecuado, aproximadamente a la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo por aproximadamente 3 a 24 horas, y haciendo reaccionar subsecuentemente el producto con un agente de activación * **. i*** tí -A *.- *.-¿ *.*-Í**. . jÜk ? -it*** »^ adecuado elegido de 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y óxido mercúrico en un solvente adecuado, aproximadamente a la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para formar un compuesto de la fórmula (XIV) ; c) el acoplamiento cruzado para introducir Ra en lugar del bromo, en presencia de un catalizador adecuado en un solvente adecuado, aproximadamente a 100°C, para formar el compuesto mostrado enseguida: XIV * .^*?* í, i
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