DE60014130T2 - Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    wobei Ar1, Ra, R4, R5, X und Y unten definiert sind, welche als Inhibitoren von gewissen Protein-Tyrosinkinasen anwendbar sind und demnach zur Behandlung von Erkrankungen anwendbar sind, die sich aus inadäquater Zellproliferation ergeben, wobei diese Autoimmunerkrankungen, chronisch entzündliche Erkrankungen, allergische Erkrankungen, Transplantatabstossung und Krebs umfassen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Tyrosinkinasen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zellsignalen und bei der Zellproliferation durch phosphorylierende Tyrosinreste von Peptiden und Proteinen. Bezüglich der inadäquaten Aktivierung von Tyrosinkinasen ist bekannt, dass sie an einer Vielzahl von Krankheitszuständen beteiligt ist, welche immunologische und onkologische Störungen einschliessen.
  • Es gilt als erwiesen, dass T-Zellen bei der Regulierung der Immunantwort eine wichtige Rolle spielen (F. Powrie und R.L. Coffman, Immunol. Today, 1993, 14, 270). Die Aktivierung von T-Zellen ist bei vielen entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen oft das auslösende Ereignis. Zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Immunüberwachung können T-Zellen durch Erkennen von Selbstantigenen autoreaktiv werden und dadurch Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und entzündliche Darmerkrankungen verursachen.
  • Der T-Zellrezeptor (TCR) ist die antigen-spezifische Komponente der T-Zelle und wird aktiviert, wenn der Rezeptor mit fremden oder selbstantigenen Peptiden wechselwirkt. Wenn der TCR aktiviert ist, wird eine Serie von enzymvermittelten Signaltransduktionskaskaden ausgelöst, welche zur Bildung von pro-entzündlichen Zytokinen wie Interleukin-2 (IL-2) führen.
  • Die Freisetzung von IL-2 ist von kritischer Bedeutung, da dieses Lymphokin für die T-Lymphozytenproliferation, Differentiation und Effektorfunktion benötigt wird. Klinische Studien haben gezeigt, dass die Interferenz mit der IL-2-Aktivität die Immunantwort in vivo wirksam unterdrückt (T.A. Waldmann, Immunol. Today, 1993, 14, 270). Dementsprechend sind Mittel, welche die T-Lymphozyten-Aktivierung und die anschliessende IL-2-Bildung inhibieren oder die Aktivität von IL-2 blockieren, für das selektive Unterdrücken der Immunantwort bei einem Patienten mit einem Bedarf für eine solche Immunsuppression therapeutisch anwendbar.
  • Die acht Mitglieder der src-Familie von Tyrosinkinasen sind src, lck, fyn, lyn, hck, fgr, blk und yes (J.B. Bolen, J.S. Brugge, Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Diese können aufgrund ihres Musters der Gewebeexpression in 2 Gruppen eingeteilt werden. Src, fyn und yes sind weit verbreitet während die Exprimierung von lck, lyn, hck, fgr und blk weitgehend auf hämopoietische Zellen beschränkt ist. Die therapeutischen Wirkungen von inhibierenden Kinasen der src-Familie können durch Verknüpfung von funktionellen Defekten festgestellt werden, die bei Genzerstörungsstudien in Mäusen nachgewiesen werden. Src(-/-)-Mäuse hatten schwere Abnormitäten im Knochenumbau. Die Inhibition von src könnte demnach zur Behandlung von Osteoporose anwendbar sein. Lck(-/-)-Mäuse zeigen einen vollständigen Mangel an CD4+-Zellen und sind unfähig, antigen-abhängige Immunantworten aufzubauen.
  • Eine Kinase von besonderem Interesse ist p561ck, welche nur in T-Zellen exprimiert wird. Innerhalb der TCR-Signaltransduktionskaskade ist die Tyrosinkinase p561ck ein benötigtes Element, um die Aktivierungsantwort von den intrazellulären Domänen von TCR zu anderen Signalproteinen auszulösen. Beispielsweise sind T-Zellen mit fehlendem p561ck-Protein unfähig, über den T-Zellrezeptor zu signalisieren (D.B. Straus und A. Weiss, Cell, 1992, 70, 585). Die Transfektion von p56lck zurück in diese Zelllinen stellt die TCR Ansprechbereitschaft wieder her. Ausserdem wurde bei Mäusen gezeigt, dass die Inaktivierung des p56lck-Gens zum Fehlen der korrekten Thymozytenentwicklung führt (T.J. Molina et al., Nature, 1992, 357, 161).
  • Die aus diesen Studien gezogene Schlussfolgerung ist, dass p561ck bei der T-Zellreifung und antigen-induzierten T-Zellaktivierung eine entscheidende Rolle spielt. Demnach würde ein p561ck blockierendes Mittel die T-Zellfunktion wirksam blockieren, als immunsuppressives Mittel wirken und möglicherweise Verwendung bei Autoimmunerkrankungen haben, beispielsweise bei rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Lupus, Transplantatabstossung und allergischen Erkrankungen (J.H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 44, 357).
  • Inhibitoren von anderen Mitgliedern der src-Familie von Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen sind zur Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen ebenfalls anwendbar. Src ist in Osteoklasten vorhanden und ist für die Knochenumwandlung wichtig. Beispielsweise verringert die Inaktivierung von p60src die Knochenresorption durch Osteoklasten (P. Soriano et al., Cell 1991, 64, 693, B.F. Boyce et al. J. Clin. Invest 1992, 90, 1622), weshalb es möglich ist, dass die Inhibitoren der Kinaseaktivität von p60src zur Behandlung von Osteoporose, Morbus Paget und Knochen- und Gelenkentzündung anwendbar sind.
  • Von den Src-Kinasen wurde gefunden, dass sie in Tumoren, einschliesslich Brust- und Kolonkrebs, Melanomen und Sarkomen aktiviert sind. Beispielsweise wurde von einer Anzahl von Primärtumoren und Tumorzelllinen von Patienten mit Brustkrebs, Kolonkrebs, Melanom und Sarkom gezeigt, dass sie eine erhöhte src-Kinaseaktivität haben, und aktivierende src-Mutationen sind bei einigen fortgeschrittenen Kolonkrebsen nachgewiesen worden. Inhibitoren der src-Kinase hatten signifikante antiproliferative Aktivität gegen Krebszelllinien (M.M. Moasser et al., Cancer Res., 1999, 59, 6145) und inhibierten die Transformation von Zellen in einen onkogenen Phänotyp (R. Karni et al., Oncogene, 1999, 18, 4654) was darauf hinweist, dass src-Kinase-Inhibitoren als Anti-Krebsmittel anwendbar sein können.
  • Ausserdem nehmen die Kinasen der src-Familie in mehreren Zelltypen an der Signalübermittlung teil. Beispielsweise sind fyn wie auch lck an der T-Zellaktivierung beteiligt. Hck und fgr sind an dem über den Fc-gamma-Rezeptor vermittelten oxidativen Ausbruch von Neutrophilen beteiligt. Von src und lyn wird angenommen, dass sie für die Fc-Epsilon induzierte Degranulation von Mastzellen wichtig sind und daher beim Asthma und anderen allergischen Erkrankungen eine Rolle spielen können. Von der Kinase lyn ist bekannt, dass sie an der zellulären Antwort auf DNA-Schädigungen, die durch UV-Licht, (T. Hiwasa, FEBS Lett. 1999, 444, 173) oder ionisierende Bestrahlung (S. Kumar, J. Biol Chem, 1998, 273, 25654) induziert werden, beteiligt ist. Inhibitoren der lyn-Kinase könnten demnach als Potenzierer bei der Bestrahlungstherapie anwendbar sein.
  • Blutplättchen-Wachstumsfaktor ist ein potentes Mitogen für glatte Muskelzellen. Sein Rezeptor (PDGFR) ist ein Mitglied der Rezeptor-Tyrosinkinasen-Familie (L. Claesson-Welsh, J. Biol Chem, 1994, 269, 32023). Der PDGF ist an der Atherosklerose und Restenose (K.E. Bornfeldt, Trends Cardiovasc. Med., 1996, 6, 143) beteiligt. Ausserdem wurden Rezeptor-Tyrosinkinasen einschliesslich der PDGFR-Kinase als zu Krebs beitragende Faktoren (A. Levitzki und A. Gazit, Science, 1995, 267, 1782), einschliesslich Eierstockkrebs (M.B. Dabrow et al., Gynecologic Oncology, 1998, 71, 29) und Prostatakrebs (S.M. Sintich et al., Endocrinology, 1999, 140, 3411) sowie Glioblastome (B.J. Silver, BioFactors, 1992 3, 217) vermutet. Inhibitoren der PDGFR-Kinase sind demnach zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen, Restenosen und PDGF-abhängigen Tumoren anwendbar.
  • In der Literatur sind Berichte über Mittel erschienen, welche die Kinasenaktivität der p56lck-Kinase inhibieren und demnach die T-Zellaktivierung inhibieren. Diese umfassen das natürliche Produkt Lavendustin A und dessen Analoga (M.S. Smyth, J. Med. Chem, 1993, 36, 3010), das natürliche Produkt Damnacanthal (C.R. Faltynek et al., Biochemistry, 1995, 34, 12404) und ein aus einem Pilzextrakt isoliertes 1-Methoxy-agroclavin (R. Padmanabha et al. Bioorganic und Med. Chem. Letters, 1998, 8, 569). Andere beschriebene Inhibitoren umfassen WIN 61651 (J. Enzyme Inhibition, 1995, 9, 111), die Pyrazolopyrimidine PP1 und PP2 (Hanke et al. J. Biol Chem, 1996, 271, 695) und Indanon- und Indandionderivate (J.L. Bullington et al., Bioorganic und Med. Chem. Letters, 1998, 8, 2489).
  • A.P. Spader et al. (WO 98/54157, 1998) beschreibt Chinolin- und Chinoxalin-Verbindungen, die p561ck und die PDGFR-Kinase inhibieren. Fusionierte polyzyklische 2-Aminopyrimidinderivate, die p561ck inhibieren, sind von J.M. Davis et al. (WO 98/28281, 1998) beschrieben worden. J. Das et al. beansprucht eine Serie von Benzothiazolamiden als Inhibitoren von lck und anderen Kinasen der src-Familie (WO 99/24035, 1999). Inhibitoren der PDGFR-Kinase und der Kinasen der src-Familie wurden von H.D.H. Showalter, A.J. Kraker, Pharmacol. Ther., 1997, 76, 55 diskutiert. Mehrere Patente über Inhibitoren von lck sind in P.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 7, 571, und P.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8, 1599 diskutiert.
  • Das U.S. Pat. Nr. 4,176,184 beschreibt Imidazoisochinolin-dione, von denen angegeben ist, dass sie als Kardiotonika, Hypotensiva, Antithrombotika und Antiarrhythmika anwendbar sind. Die DE 3410168 A1 beschreibt Imidazoisochinolindionderivate, wobei von diesen Verbindungen angegeben ist, dass sie als kardiotonische Mittel wirksam sind, wobei der Substituent am fusionierten Imidazolring ein über eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Vinylgruppe oder eine chemische Bindung mit dem Imidazolkohlenstoff verbrückter Pyridinring ist. Die EP 322 746 A1 beschreibt heterozyklische Lactamderivate, von denen angegeben ist, dass sie als kardiotonische Mittel, antihypertensive Mittel und Vasodilatatoren anwendbar sind.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen eine neue strukturelle Klasse dar, welche sich von vorgängig beschriebenen Tyrosinkinaseinhibitoren unterscheidet.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Die oben zitierten Arbeiten untermauern das Prinzip, wonach die Inhibition der oben erwähnten Kinasen für die Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen vorteilhaft sein wird.
  • Es ist demnach eine Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, welche die PDGFR-Kinase und die Kinasen der src-Familie einschliesslich lck, src, fyn, lyn, hck, fgr, blk und yes inhibieren.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verfahren zur Behandlung von über Tyrosinkinasen der src-Familie und PDGFR-Kinase vermittelten Erkrankungen und pathologischen Zuständen wie Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstossung, Psoriasis, Osteoporose, Morbus Paget, Krebs, einschliesslich src-abhängige Tumoren und PDGF-abhängige Tumoren, Atherosklerose, Restenose und allergische Erkrankungen, unter Verwendung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen bereitzustellen.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten neuen Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche dieselben enthalten, bereitzustellen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die oben besprochenen Tyrosinkinasen der src-Familie und die PDGFR-Kinase zeigen eine gewisse Homologie in ihrer Aminosäurenstruktur. Es wird in Betracht gezogen; dass unterschiedliche Verbindungen der Erfindung wegen struktureller Unterschiede zwischen den individuellen Kinasen der src-Familie und der PDGFR-Kinase unterschiedliche Inhibitorpotenzen gegen individuelle Tyrosinkinasen haben können. Demnach kann von einigen der erfindungsgemässen Verbindungen auch erwartet werden, dass sie am wirksamsten sind zur Behandlung von Erkrankungen, die durch. die Tyrosinkinasen vermittelt werden, welche sie am wirksamsten inhibieren. Von gewissen hier beschriebenen Verbindungen wurde gezeigt, dass sie aktive Inhibitoren der p56lck-Kinase, der p60src-Kinase und der PDGFR-Kinase sind. Siehe den hier beschriebenen Abschnitt mit dem Titel "Beurteilung der biologischen Eigenschaften".
  • In ihrem breitesten allgemeinen Aspekt stellt die Erfindung neue Verbindungen der Formel I
    Figure 00070001
    bereit, worin:
    Ar1 ein aromatischer(s) oder nichtaromatischer(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus ist; wobei besagter(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist;
    X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist;
    Y ein NR15, S oder O ist;
    Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wobei jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist; worin jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1-3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra an der 4- oder 5-Stellung gebunden ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10-Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind;
    R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, CONR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder ein C1-3Alkylthio ist;
    R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formeln A oder B vervollständigen:
    Figure 00080001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist;
    R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist;
    R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit Phenyl, OH oder C1-3Alkoxy substituiertes C1-6Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)mNR10R11, (CH2)mNR10COR12, (CH2)nCO2R12, (CH2)nCONR10R11 ist; oder R8 ein Phenyl oder Heteroaryl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -SO3H oder Halogen substituiert ist;
    R9 ein H, CN oder CONR10R11 ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl, ein C3-10Cycloalkyl, C5-7Cycloalkenyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einer oder mehreren C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, Halogen, OH, Oxo, CN, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10C(=NR10)NR10R11, NR10COR12, NR10S(O)PR12, SR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11, C(R10)=NNR10CONR10R11, Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist;
    oder R9 ein Aryl, Heteroaryl, oder Heterozyklus ist, wobei jedes(r) Aryl, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl oder NR10C(=NR10)NR10R11 substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11;
    oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-3Alkyl, OH, Oxo oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist oder gegebenenfalls mit einer 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe spiro-verknüpft ist, wobei jede 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe gegebenenfalls mit C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, CN, NO2, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR1 3R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen eine 3-7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigt; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p, und NR1 3 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -(CH2)nNR1 3R14, CONR1 3R14 oder NR13COR14 substituiert ist;
    R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes(r) Phenyl oder Heterozyklus ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4_5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist;
    R15 ein H oder C1-3 Alkyl ist;
    m 1-4 ist; n 0-3 ist und p 0-2 ist; und
    deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Salzderivate.
  • In einer Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) wie oben bereitgestellt, wobei:
    Ar1
    a) eine aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl ausgewählte Cycloalkyl-Gruppe;
    b) eine aus Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl ausgewählte Cycloalkenyl-Gruppe;
    c) Phenyl, Naphthyl; Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl;
    d) ein aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl und Indazolyl ausgewähltes Heteroaryl, oder ein aus Cyclopentenopyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol; Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen ausgewähltes Heteroaryl; oder
    e) ein aus Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl und Indolinyl ausgewählter Heterozyklus ist;
    wobei jedes der obigen Ar1 gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist;
    Ra ein H, C1-6Alkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkinyl, Phenyl oder ein aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thiazolyl und Thienyl ausgewähltes Heteroaryl ist; wobei jedes Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren Phenyl, Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, Oxo oder NR10R11 substituiert ist; wobei Ra sich an der 4-Stellung befindet;
    R1 und R2 wie hier oben definiert sind;
    R3 ein H, Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl oder OH ist;
    R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11, (CH2)nCO2R12 oder (CH2)nCONR10R11 ist;
    R9 ein CN oder CONR10R11 ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-3Alkyl, ein C2-4Alkenyl oder C2-4Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C5-7Cycloalkyl, C5-7Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, OH, CN, C1-3Acyloxy, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10C(=NR10)NR11, NR10COR12, NR10S(O)pR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11, C(R10)=NNR10CONR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist;
    oder R9 ein Aryl, Heteroaryl oder Heterozyklus ist, die je gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl oder NR10C(=NR10)NR10R11 substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11;
    oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit C1-3Alkyl oder OH substituiert ist oder gegebenenfalls mit einer 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe spiro-verknüpft ist, wobei jede 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Benzyl und Phenyl; wobei besagtes Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CN, NO2, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert ist;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes(r) gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -(CH2)nR13R14, CONR1 3R14 oder NR13COR14 substituiert ist;
    R12 ein H, C1-6Alkyl oder C5-7Cycloalkyl ist, wobei jedes gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR1 3R14 substituiert ist; oder R12 ein Phenyl oder Heterozyklus ist, wobei jedes gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiert ist
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; und
    R1 5 ein H ist.
  • In einer weiteren Ausgestaltung werden Verbindungen der Formel (I) wie gerade oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    Ar1 ein Phenyl oder Pyridyl ist, worin jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren wie folgt definierten R1, R2 und R3 substituiert ist;
    X ein NH oder N-CH3 ist;
    Y ein NH ist und
    Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-3Alkyl, wobei die C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sind, NO2, NR13R1 4;
    R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist;
    R4 und R5 zusammen einen fusionierten Ring der Formel B vervollständigen;
    R8 ein H, ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11 oder CO2R12 ist;
    R9 ein CN ist; oder R9 ein Methyl, C2-3Alkenyl oder C2-3Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C2-7Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, OH, CN, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10COR12, NR10S(O)pR1 2, CONR10R11, CO2R1 2, C(R10)=NNR10R11 oder Heteroaryl substituiert ist;
    oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substitutiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, Amino oder CONH2;
    oder R8 und R9 zusammen einen Cyclopenten-Ring bilden, der mit einer 1,3-Dioxolan Gruppe spiroverknüpft ist, wobei besagte 1,3-Dioxolan Gruppe gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-3Alkyl, C5-7Cycloalkyl oder Phenyl, worin besagte Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, NO2, CO2R1 2, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert sind;
    oder R10 und R11 zusammen ein Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, (CH2)nNR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist;
    R1 2 ein H, C1-3Alkyl oder C5-7Cycloalkyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR1 3R14 substituiert ist; oder R12 ein Phenyl oder ein gesättigter, 4- bis 6-gliedriger Stickstoff-enthaltender Heterozyklus ist, wovon jeder(s) gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiert ist
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  • In noch einer weiteren Ausgestaltung werden Verbindungen der Formel (I) wie gerade oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    Ar1 ein Phenyl ist;
    Ra ein H oder Hydroxymethyl ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, einem gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Methyl, NO2 und NH2;
    R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-3Alkyl oder C5-7Cycloalkyl, worin besagte Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit OH, NR1 3R14 oder Phenyl substituiert sind;
    oder R10 und R11 zusammen ein Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-2Alkyl, NR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; und
    R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R12 ein Phenyl oder ein Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy und Halogen ausgewählten Gruppen substituiert ist.
  • In einer weiteren eingeschränkten Ausgestaltung werden erfindungsgemäss neue Verbindungen der Formel I
    Figure 00150001
    bereitgestellt, worin:
    Ar1 ein aromatischer oder nichtaromatischer(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus ist; worin besagter(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist;
    X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist;
    Y ein NR15, S oder O ist;
    Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wovon jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist; wobei jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-3Alkyl, C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1-3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra in der 4- oder 5-Stellung gebunden ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem gesättigtem oder ungesättigtem C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind;
    R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder C1-3Alkylthio ist;
    R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formeln A oder B vervollständigen:
    Figure 00170001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist;
    R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist;
    R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit Phenyl, OH oder C1-3Alkoxy substituiertes C1-6Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)mNR10R11, (CH2)mNR10COR12, (CH2)nCO2R12, (CH2)nCONR10R11 ist; oder R8 ein Phenyl oder Heteroaryl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -SO3H oder Halogen substituiert ist;
    R9 ein H ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl, ein C3-10Cycloalkyl, C2-6Alkenyl, C2 -6Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, OH, Oxo, CN, C1-3Alkoxy, NR10R11, NR10COR12, SR12, CONR10R11, CO2R1 2, Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; worin jedes Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist;
    oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11;
    oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei OH, Oxo oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; worin besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind;
    oder R10 und R11 zusammen eine 3-7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigen; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p, und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist;
    R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2 -4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes Phenyl ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist;
    R15 ein H oder C1-3 Alkyl ist;
    m 1-4 ist; n 0-3 ist und p 0-2 ist; und
    deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Salzderivate.
  • In einer Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) wie gerade oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    Ar1
    a) eine aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl ausgewählte Cycloalkyl-Gruppe;
    b) eine aus Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl ausgewählte Cycloalkenyl-Gruppe;
    c) Phenyl, Naphthyl; Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl;
    d) ein aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl, und Indazolyl ausgewähltes Heteroaryl, oder ein aus Cyclopentenopyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol, Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen ausgewähltes Heteroaryl; oder
    e) ein aus Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl und Indolinyl ausgewählter Heterozyklus ist;
    wobei jedes der obigen Ar1 gegebenenfalls mit einem oder mehreren wie oben definierten R1, R2 und R3 substituiert ist;
    Ra ein H, C1-6Alkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkinyl, Phenyl oder ein aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thiazolyl und Thienyl ausgewähltes Heteroaryl ist; wobei jedes Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren Phenyl, Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, Oxo oder NR10R11 substituiert ist; wobei Ra in der 4-Stellung gebunden ist;
    R3 ein H, Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl oder OH ist;
    R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11, (CH2)nCO2R12 oder (CH2)nCONR10R11 ist;
    R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-3Alkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH, CN, NR10R11, CONR10R11, CO2R12, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist;
    oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11;
    oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit OH substituiert ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Benzyl und Phenyl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert sind;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist;
    R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-6Alkyl ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; und
    R15 ein H ist.
  • In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung, werden Verbindungen der Formel (I) wie gerade oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    Ar1 ein Phenyl, oder Pyridyl ist;
    X ein NH oder N-CH3 ist;
    Y ein NH ist und
    Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, C1-3Alkyl, wobei die C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sind, NO2, NR13R14;
    R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist;
    R4 und R5 zusammen einen fusionierten Ring der Formel B vervollständigen;
    R8 ein H, ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11 oder CO2R12 ist;
    R9 ein Methyl oder C2-3Alkenyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH, CN, NR10R11, CONR10R11 oder CO2R12 substituiert ist;
    oder R9 ein Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen oder Amino;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2 -4NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist;
    R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-3Alkyl ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  • In noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) wie gerade oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    Ar1 ein Phenyl ist;
    Ra ein H oder Hydroxymethyl ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniertem Methyl, NO2 und NH2;
    R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-2Alkyl substituiert ist; und
    R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist.
  • In noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen der Formel (Ia)
    Figure 00230001
    bereitgestellt, worin:
    X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist;
    Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wovon jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist;
    wobei jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1-3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra an der 4- oder 5-Stellung gebunden ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind;
    R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, CONR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder ein C1-3 Alkylthio ist;
    R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formel A oder B vervollständigen:
    Figure 00240001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist;
    R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist;
    R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit Phenyl, OH oder C1-3Alkoxy substituiertes C1-6Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)mNR10R11, (CH2)mNR10COR12, (CH2)nCO2R12, (CH2)nCONR10R11 ist; oder R8 ein Phenyl oder Heteroaryl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -SO3H oder Halogen substituiert ist;
    R9 ein H, CN oder CONR10R11 ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl, ein C3-10Cycloalkyl, C5-7Cycloalkenyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, Halogen, OH, Oxo, CN, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10C(=NR10)NR10R11, NR10COR12, NR10S(O)pR12, SR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11, C(R10)=NNR10CONR10R11, Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist;
    oder R9 ein Aryl, Heteroaryl, oder Heterozyklus ist, wobei jedes(r) Aryl, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl oder NR10C(=NR10)NR10R11 substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11;
    oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-3Alkyl, OH, Oxo oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist oder gegebenenfalls mit einer 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe spiro-verknüpft ist, wobei jede 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe gegebenenfalls mit C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-9Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, CN, NO2, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen eine 3-7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche welche über das N Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigt; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p, und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -(CH2)nNR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist;
    R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)n,NR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes(r) Phenyl oder Heterozyklus ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette ein (CH2)4- 5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist;
    m 1-4 ist, n 0-3 ist und p 0-2 ist; und
    deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Salzderivate.
  • In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen der Formel (Ia) wie oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    X ein NH oder N-CH3 ist;
    Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist; und worin Ra an der 4-Stellung gebunden ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-3Alkyl, wobei das C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO2, NR13R14;
    R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist;
    R4 und R5 zusammen einen fusionierten Ring der Formel B vervollständigen;
    R8 ein H, ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11 oder CO2R12 ist;
    R9 ein CN ist; oder R9 ein Methyl, C2-3Alkenyl oder C2-3Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C5-7Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, OH, CN, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10COR12, NR10S(O)pR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11 oder Heteroaryl substituiert ist;
    oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, die gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, Amino oder CONH2;
    oder R8 und R9 zusammen einen Cyclopenten-Ring bilden, der mit einer 1,3-Dioxolan-Gruppe spiro-verknüpft ist, wobei besagte 1,3-Dioxolan-Gruppe gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-3Alkyl, C5-7Cycloalkyl oder Phenyl, wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, NO2, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert sind;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, (CH2)nNR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist;
    R12 ein H, C1-3Alkyl oder C5-7Cycloalkyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein Phenyl oder ein gesättigter 4- bis 6-gliedriger Stickstoff enthaltender Heterozyklus ist, wovon jeder gegebenenfalls mit einer bis drei C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiert ist;
    R13 und R14 je unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, worin besagte Kette (CH2)4- 5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  • In noch einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (Ia) wie gerade oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    Ra ein H oder Hydroxymethyl ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniertem Methyl, NO2 und NH2;
    R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-3Alkyl oder C5-7Cycloalkyl, wobei besagte Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiert sind;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-2Alkyl, NR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; und
    R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R12 ein Phenyl oder ein Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, wobei jedes gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy und Halogen ausgewählten Gruppen substituiert ist.
  • In noch einer weiteren eingeschränkten Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen der Formel (Ia)
    Figure 00290001
    bereitgestellt, worin:
    X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist;
    Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wovon jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist;
    wobei jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1- 3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra an die 4- oder 5-Stellung gebunden ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigten oder ungesättigten C1-10 Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind;
    R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3 Alkoxy oder C1-3Alkylthio ist;
    R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formeln A oder B vervollständigen:
    Figure 00300001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist;
    R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist;
    R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit Phenyl, OH oder C1-3Alkoxy substituiertes C1-6Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)mNR10R11 (CH2)mNR10COR12, (CH2)nCO2R12, (CH2)nCONR10R11 ist oder R8 ein Phenyl oder Heteroaryl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -SO3H oder Halogen substituiert ist;
    R9 ein H ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl, ein C3-10Cycloalkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, OH, Oxo, CN, C1-3Alkoxy, NR10R11 NR10COR12, SR12, CONR10R11, CO2R12, Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2 -4NR10R11 substituiert ist;
    oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11;
    oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei OH, Oxo oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind;
    oder R10 und R11 zusammen eine 3- bis 7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigt; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p, und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist;
    R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1- 3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes Phenyl ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist;
    m 1-4 ist, n 0-3 ist und p 0-2 ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Salzderivate.
  • In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen der Formel (Ia) wie gerade oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    X ein NH oder N-CH3 ist;
    Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist; und wobei Ra an der 4-Stellung gebunden ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, C1-3Alkyl, wobei das C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO2, NR13R14;
    R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist;
    R4 und R5 zusammen einen fusionierten Ring der Formel B vervollständigen;
    R8 ein H oder ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11 oder CO2R12 ist;
    R9 ein Methyl oder C2-4Alkenyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH, CN, NR10R11, CONR10R11 oder CO2R12 substituiert ist;
    oder R9 ein Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen oder (CH2)nNR10R11;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist;
    R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-3Alkyl ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4- 5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  • In noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen der Formel (Ia) wie gerade oben beschrieben bereitgestellt, wobei:
    Ra ein H oder Hydroxymethyl ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniertem Methyl, NO2 und NH2;
    R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-2Alkyl substituiert ist; und
    R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist.
  • Gemäss einem anderen Aspekt der Erfindung werden für die nachfolgend aufgeführten Syntheseschemas und Beispiele anwendbare Zwischenprodukte der Formel (III) bereitgestellt. Gemäss noch einem anderen Aspekt der Erfindung werden besondere Zwischenprodukte der Formel (III) angegeben (repräsentative Beispiele sind in Tabelle 1 unten gezeigt), welche physiologische Aktivität besitzen.
  • Gemäss ihrem breitesten allgemeinen Aspekt sind die oben beschriebenen Zwischenprodukte durch die Formel (III)
    Figure 00340001
    dargestellt, worin:
    Ar1 ein aromatischer oder nichtaromatischer Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus ist; wobei besagter(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist;
    X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist;
    Y ein NR1 5, S oder O ist;
    Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wovon jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist;
    wobei jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-3Alkyl, C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wovon jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1- 3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra an der 4- oder 5- Stellung gebunden ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)Alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind;
    R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder C1-3 Alkylthio ist;
    R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formel C vervollständigen:
    Figure 00350001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist;
    R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind;
    oder R10 und R11 zusammen eine 3-7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N-Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigt; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist;
    R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, wovon jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes Phenyl ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; und
    m 1-4 ist, n 0-3 ist und p 0-2 ist.
  • Eine Ausgestaltung der Verbindungen der Formel (III) bilden diejenigen, worin:
    Ar1
    a) eine aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl ausgewählte Cycloalkyl-Gruppe;
    b) eine aus Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl ausgewählte Cycloalkenyl-Gruppe;
    c) Phenyl, Naphthyl; Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl;
    d) ein aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl und Indazolyl ausgewähltes Heteroaryl, oder ein aus Cyclopentenopyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol, Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen ausgewähltes Heteroaryl; oder e) ein aus Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl und Indolinyl ausgewählter Heterozyklus ist; wobei jedes der obigen Ar1 gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 wie oben definiert substituiert ist;
    Ra ein H, C1-6Alkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkinyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, das aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thiazolyl und Thienyl ausgewählt ist; wobei jedes Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren Phenyl, Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, Oxo oder NR10R11 substituiert ist; wobei sich Ra an der 4-Stellung befindet;
    R3 ein H, Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl oder OH ist;
    R6 ein C1_3Alkyl oder H ist;
    R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1- 3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Benzyl und Phenyl; wobei besagtes Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1- 3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert ist;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist;
    R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-6Alkyl ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind;
    und
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4- 5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  • Eine weitere Ausgestaltung der Verbindungen der Formel (III) bilden diejenigen, die gerade oben beschrieben sind, wobei:
    Ar1 ein Phenyl oder Pyridyl ist;
    X ein NH oder N-CH3 ist;
    Y ein NH ist und
    Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, C1-3Alkyl, wobei die C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sind, NO2, NR13R14;
    R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-3 Alkyl, C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist;
    R1 2 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-3Alkyl ist;
    R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist, ausgewählt sind;
    oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4- 5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  • In noch einer weiteren Ausgestaltung finden sich die gerade oben beschriebenen Verbindungen der Formel (III) , wobei:
    Ar1 ein Phenyl ist;
    Ra ein H oder Hydroxymethyl ist;
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniertem Methyl, NO2 und NH2;
    R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist;
    R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl;
    oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-2Alkyl substituiert ist; und
    R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist.
  • In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden die nachfolgenden Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) bereitgestellt:
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-i]phenanthridin-4-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-essigsäure-ethylester;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure-methylester;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(2-hydroxyethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-carbonsäure-methylester;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure-methylester;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-yl]propionsäure-ethylester;
    N-Benzyl-N-methyl-2-[(2,6-dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-yl]acetamid;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(4-Bromo-2-dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-N-methoxy-N-methylacrylamid;
    2-(2-Chloro-6-nitrophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    N-Benzyl-3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylamid;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure 4-morpholinamid;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-[3-(4-morpholino)propyl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-hydroxymethyl-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dimethylphenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2-Ethyl-6-methylphenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(3-phenylaminopropyl)-1,8-dihydroimidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino-6-{3-[4-(2-diethylaminoethoxy)-phenylamino]propyl}-1,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2-Bromo-6-chloro-4-fluorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-(2-hydroxyethylaminomethyl)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-(4-methoxybenzylaminomethyl)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-(2,6-difluoropyridin-3yl)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-(3-methylphenyl)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-carbonsäure-2-(4-morpholino)ethylester;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-(3-hydroxy-2-oxo-propyl)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    N-4-(2-Diethylaminoethoxy)phenyl-3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylamid;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-N-methylacrylamid;
    9-Hydroxy-2-(2,6-dichlorophenylamino)-3,5,6,7,8,9-hexahydro-imidazo[4,5-i]phenanthridin-4-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(2-phenylethenyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2-Amino-6-chlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-4-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-(3-methoxypropin-1-yl)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-4-(5-phenylpent-1-inyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-morpholin-4-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-[2-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylonitril;
    2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-1,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-hJisochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(3-hydroxypropyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    7-(3-Aminopropen-1-yl)-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propen-1-y1)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    7-(3-Benzylmethylaminopropen-1-yl)-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichloro-4-methoxyphenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichloro-4-methoxyphenylamino)-1,6-dimethyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-diethylaminopropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dimethylphenylamino)-1,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(4-methylpiperazin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-piperidin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propen-1-yl}-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    7-(3-Dibutylaminopropen-1-yl)-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-{3-[(2-methoxyethyl)methylamino]propen-1-yl}-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    7-(3-Diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-2-(2,6-dimethylphenylamino)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-{3-[(2-diethylaminoethyl)methylamino]-propen-1-yl}-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    7-(3-Diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-2-(2,4,6-trichlorophenylamino)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6-methyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(2-pyrrolidin-1-ylmethylpyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    7-[3-(2S-Aminomethylpyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-L-prolin-carboxamid
    1- {3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidin-3-carboxamid
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(methylhydrazonomethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    7-[3-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(3-acetamidpyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidin-2-carboxamid
    7-[3-(3-Aminomethylpiperidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidin-3-carbonsäure-diethylamid
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-ethinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on
    1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-3-methylharnstoff
    Cyclohexan-carbonsäure{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-phenyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on
    N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}methansulfonamid
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenylharnstoff
    1-Cyclohexyl-3-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-harnstoff
    N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}benzolsulfonamid
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-ethylaminopropen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-guanidin
    Piperidin-3-carbonsäure{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl} amid
    L-Prolin{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid
    D-Prolin {3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-benzamid
    L-Azetidin-2-carbonsäure-3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid
    Piperidin-2-carbonsäure{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid; und
    die pharmazeutisch annehmbaren Derivate davon.
  • In noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden die nachfolgenden Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) bereitgestellt:
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-i]phenanthridin-4-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(2-hydroxyethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-carbonsäure-methylester;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure-methylester;
    2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-N-methoxy-N-methylacrylamid;
    2-(2-Chloro-6-nitrophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    N-Benzyl-3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylamid;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure 4-morpholinamid;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-hydroxymethyl-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-carbonsäure-2-(4-morpholino)ethylester;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-morpholin-4-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylonitril;
    2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-1,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-diethylaminopropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(4-methylpiperazin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-piperidin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7- {3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propen-1-yl}-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    7-(3-Diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-2-(2,6-dimethylphenylamino)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-{3-[(2-diethylaminoethyl)methylamino]-propen-1-yl}-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on;
    7-(3-Diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-2-(2,4,6-trichlorophenylamino)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6-methyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(2-pyrrolidin-1-ylmethylpyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    7-[3-(2S-Aminomethylpyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-L-prolin-carboxamid
    1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidin-3-carboxamid
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(methylhydrazonomethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    7-[3-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(3-acetamidopyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidin-2-carboxamid
    7-[3-(3-Aminomethylpiperidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    1- {3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidine-3-carbonsäure-diethylamid
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-ethinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-3-methyl-harnstoff
    Cyclohexan-carbonsäure{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-phenyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on
    N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}methansulfonamid
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenylharnstoff
    1-Cyclohexyl-3-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl} -harnstoff
    N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}benzolsulfonamid
    2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-ethylaminopropen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on
    N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-guanidin
    Piperidin-3-carbonsäure {3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl} amid
    L-Prolin {3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid
    D-Prolin {3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid
    3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-benzamid
    L-Azetidin-2-carbonsäure {3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl} amid
    Piperidin-2-carbonsäure {3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid; und
    die pharmazeutisch annehmbaren Derivate davon.
  • Jegliche erfindungsgemässen Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und individuelle Diastereomere vorkommen. Alle derartigen isomeren Formen dieser Verbindungen sind in der vorliegenden Erfindung ausdrücklich mit eingeschlossen. Jeder stereogene Kohlenstoff kann in der R- oder S-Konfiguration, oder als Kombination von Konfigurationen vorliegen.
  • Einige der erfindungsgemässen Verbindungen können in mehr als einer tautomeren Form existieren. Die Erfindung umfasst alle solchen Tautomere.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nur diejenigen, von denen Fachpersonen erwarten würden, dass sie "chemisch stabil" sind. Zum Beispiel ist eine Verbindung, welche eine "freie Valenz" haben würde oder ein "Carbanion" keine Verbindung im Rahmen dieser Erfindung.
  • Sämtliche in dieser Beschreibung verwendeten Begriffe sollten, wenn nicht anders angegeben, gemäss ihrer üblichen Bedeutung nach dem Stand der Technik verstanden werden. Beispielsweise ist ein "C1-6Alkoxy" ein C1- 6Alkyl mit einem endständigen Sauerstoff, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Pentoxy und Hexoxy. Sämtliche Alkyl-, Alkylen- und Alkinyl-Gruppen sind – falls nicht anders angegeben – als verzweigt oder unverzweigt zu verstehen. Andere spezifischere Definitionen sind wie folgt: Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff "Halogen" ist als Brom, Chlor, Fluor oder Iod zu verstehen.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf ein stabiles 5-8-gliedriges (aber vorzugsweise 5- oder 6-gliedriges) monozyklisches oder 8-11-gliedriges bizyklisches aromatisches heterozyklisches Radikal. Jeder Heterozyklus besteht aus Kohlenstoffatomen und aus 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen. Der Heterozyklus kann an jedem Atom des Rings angebracht sein, sofern dies zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für "Heteroaryl"-Radikale umfassen Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl, 2,4-Dioxo-chinazolinyl, Imidazo[4,5-c]pyridinyl und Indazoly, oder ein fusioniertes Heteroaryl wie Cyclopentenopyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol, Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen.
  • Der Begriff "Heterozyklus" bezieht sich auf ein stabiles 4-8-gliedriges (aber vorzugsweise 5- oder 6-gliedriges) monozyklisches oder 8-11-gliedriges bizyklisches heterozyklisches Radikal, welches entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann und nicht-aromatisch ist. Jeder Heterozyklus besteht aus Kohlenstoffatomen und aus 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen. Der Heterozyklus kann über jedes Atom des Rings gebunden sein, sofern dies zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Beispiel für "Heterozyklus"-Radikale umfassen Azetidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl, Indolinyl, 2,3-Dihydrobenzimidazolyl und 2,3-Dihydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridinyl. Wie hier und in der gesamten vorliegenden Beschreibung verwendet, umfassen die Begriffe "Stickstoff" und "Schwefel" und deren repräsentativen Elementsymbole jede Oxidationsform von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jedem basischen Stickstoff.
  • Der Begriff "Aryl" soll als ein 6-10-gliedriger aromatischer Carbozyklus verstanden werden; "Aryl" umfasst beispielsweise Phenyl und Naphthyl; andere "Aryl" umfassende Begriffe werden dieselbe Definition für die Aryl-Komponente haben; Beispiele für diese Einheiten umfassen: Arylalkyl, Aryloxy oder Arylthio.
  • Der Begriff "Carbozyklus" soll als eine 3-10-gliedrige aromatische oder nichtaromatische zyklische Kohlenstoffkette verstanden werden. Beispiele für nichtaromatischen Carbozyklen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und dergleichen. Beispiele für aromatische Carbozyklen umfassen "Aryl"-Verbindungen wie hier oben beschrieben.
  • Der Begriff "Acyl" soll als eine R-(C=O)-Einheit verstanden werden, wobei R ein Alkyl ist. Beispielsweise kann R ein gesättigtes oder ungesättigtes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl sein, oder R kann wie das oben definierte "Aryl" sein. "Acyloxy" soll als eine R-CO2-Gruppe verstanden werden, wobei R wie in diesem Paragraphen definiert ist.
  • Die Erfindung umfasst pharmazeutisch annehmbare Derivate der erfindungsgemässen Verbindungen. Ein "pharmazeutisch annehmbares Derivat" bezieht sich auf irgend einen) pharmazeutisch annehmbare(s)(n) Salz oder Ester einer erfindungsgemässen Verbindung, oder auf irgend eine andere Verbindung. welche bei Verabreichung an den Patienten fähig ist, (direkt oder indirekt) eine erfindungsgemässe Verbindung, einen pharmakologisch aktiven Metaboliten oder einen pharmakologisch aktiven Rest davon bereitzustellen.
  • Pharmazeutisch annehmbare(s) Salze der erfindungsgemässen Verbindungen umfassen diejenigen, die von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Zu den Beispielen geeigneter Säuren gehören die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäure. Andere Säuren wie Oxalsäure können, obschon sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, zur Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenprodukte zur Gewinnung der erfindungsgemässen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze anwendbar sind. Die von geeigneten Basen abgeleiteten Salze umfassen Alkalimetal- (z.B. Natrium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-), Ammonium- und N-(C1-C4alkyl)4 +-Salze.
  • Ausserdem umfassen die erfindungsgemässen Verbindungen Prodrugs von erfindungsgemässen Verbindungen. Prodrugs umfassen diejenigen Verbindungen, die durch einfache chemische Umwandlung so modifiziert werden, dass sie eine erfindungsgemässe Verbindung ergeben. Einfache chemische Umwandlungen umfassen enzymatische, metabolische oder andere Hydrolysen, Oxidationen und Reduktionen. Insbesondere kann beim Verabreichen einer erfindungsgemässen Prodrug an einen Patienten die Prodrug in eine erfindungsgemässe Verbindung umgewandelt werden und dabei die gewünschte pharmakologische Wirkung entfalten.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können mit den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Optimale Reaktionsbedingungen und Reaktionszeiten können in Abhängigkeit von den verwendeten speziellen Reaktanten variieren. Falls nicht anders angegeben, können Lösungsmittel, Temperaturen, Drucke und andere Reaktionsbedingungen von einer Fachperson ohne weiteres ausgewählt werden. Spezifische Verfahren sind im Abschnitt mit den Synthesebeispielen angegeben. Typischerweise kann gewünschtfalls das Fortschreiten der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt werden. Gewünschtenfalls können Zwischenprodukte und Produkte durch Chromatographie auf Silikagel und/oder durch Umkristallisation gereinigt werden. Ausgangsmaterialien und -reagenzien sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Eine allgemeine Prozedur (Verfahren A), das zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden kann, ist in Schema I dargestellt. Schema I (Verfahren A)
    Figure 00580001
  • Ein gegebenenfalls substituiertes Diamin II wird mit einem Arylisothiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel wie EtOAc, DMF oder THF bei ungefähr Umgebungs- bis Rückflusstemperatur während ungefähr 3 bis 24 Std. umgesetzt, um Thioharnstoff III bereitzustellen. Alternativ kann man mit einem Salz von II beginnen und mit einem Arylisothiocyanat in Pyridin oder in einem neutralen Lösungsmittel wie THF in der Anwesenheit einer geeigneten Base wie Triethylamin umsetzen. Das Umsetzen des Thioharnstoffs mit einem geeigneten Aktivierungsmittel wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Quecksilberoxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder DMF bei ungefähr Umgebungs- bis Rückflusstemperatur ergibt I oder eine Vorstufe von I, welche weitere chemische Umwandlungen bis zum Erhalten der gewünschten Verbindung eingehen kann. Falls gewünscht, kann man die beiden Schritte ohne Isolieren des Thioharnstoffs ausführen durch Zugabe von DCC oder Quecksilberoxid zur Reaktion von II und dem Arylisothiocyanat.
  • Man kann Benzothiazole (auch Formel I, X = S) auch durch Verfahren A ausgehend vom analogen Aminothiophenol herstellen. Vorzugsweise kann man auch das in Schema II dargestellte und unten beschriebene Verfahren B verwenden. Schema II (Verfahren B)
    Figure 00590001
  • Bei diesem Verfahren wird ein geeignet substituiertes Anilin wie in Verfahren A mit einem Arylisothiocyanat umgesetzt, um Thioharnstoff V bereitzustellen. Umsetzen von V unter zyklisierenden Bedingungen wie in der Anwesenheit von Brom in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform bei ungefähr Rückflusstemperatur ergibt I (X = S) oder eine Vorstufe von I.
  • Das Ausgangs-Diamin (II) von Verfahren A kann durch Reduktion eines Nitroanilins, zum Beispiel unter Wasserstoffatmosphäre in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie EtOAc oder HOAc hergestellt werden.
  • Ein Verfahren (Verfahren C) zur Herstellung von Ausgangs-Nitroanilinen ist unten beschrieben und in Schema III dargestellt. Schema III (Verfahren C)
    Figure 00600001
  • Bei Verfahren C wird 2,6-Dichloro-3-nitrobenzonitril (VI) mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel wie EtOH, THF oder EtOAc gegebenenfalls in einem Druckkolben und bei ungefähr 0 to 80 °C umgesetzt, um VII bereitzustellen. Umsetzen von VII mit Ketoester VIII in der Anwesenheit einer geeigneten Base wie K2CO3, Kalium-t-butoxid oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder DMSO bei ungefähr Umgebungstemperatur ergibt IX. Eine Hydrolyse und Zyklisierung von IX zur Bereitstellung von X wird durch Umsetzen mit wässriger Säure, beispielsweise ein Gemisch von Essigsäure, Schwefelsäure und Wasser bei ungefähr Rückflusstemperatur, bewerkstelligt. Die oben beschriebene Reduktion vom Nitroanilin X in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, ergibt XI.
  • Bei einer Variation von Verfahren C kann man das Zwischenprodukt IX wie oben beschrieben zum entsprechenden Diamin reduzieren und durch Verfahren A vor der Bildung des Isochinolinons das Benzimidazol bilden.
  • Ein Verfahren zum Einführen von RA in Verbindungen der Formel (I) ist in Schema IV dargestellt. Schema IV
    Figure 00610001
  • Das Zwischenprodukt XII (hergestellt wie in Schema III zur Herstellung von IX beschrieben, gefolgt von einer Reduktion) wird mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform bei Umgebungstemperatur umgesetzt, um XIII bereitzustellen. Das Zwischenprodukt XIII wird gemäss Verfahren A in XIV umgewandelt. Kreuzkupplungschemie kann zum Einführen von Kohlenstoff anstelle von Brom verwendet werden. Beispielsweise ergibt das Umsetzen von Vinyltributylzinn in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie (PPh3)2PdCl2 in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) bei ungefähr 100°C XV. Alternativ ergibt das Umsetzen mit einem endständigen Alkin in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysator wie (PPh3)2PdCl2, und CuI und einer geeigneten Base wie Triethylamin in einem Lösungsmittel wie THF bei ungefähr Umgebungstemperatur ein Alkin als Ra. Andere Ra können durch Umwandeln dieser Ra mittels Verfahren, die einer Fachperson bekannt sind, erhalten werden. Verschiedene dieser Umwandlungen sind unten beispielhaft angegeben.
  • Ein auf dem in J. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 615, beschriebenen Verfahren beruhendes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R4 und R5 den Ring B darstellen, ist in Schema V gezeigt. Schema V
    Figure 00620001
  • Das Zwischenprodukt XVI (hergestellt gemäss Verfahren A oder Verfahren B) wird mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder Dioxan bei ungefähr 0°C bis Umgebungstemperatur umgesetzt, woraus sich das Zwischenprodukt XVII ergibt, in welchem ein Carbonyl des Imids selektiv reduziert wurde. Das Behandeln von XVII mit einer starken Säure wie Schwefelsäure bei Umgebungstemperatur verursacht eine Umlagerung in das Isochinolon XVIII. Es ist ersichtlich, dass dieses Verfahren für Verbindungen, bei denen R6, R7, R8 und R9 alle dieselbe Gruppe, vorzugsweise Methyl, sind, besonders geeignet ist. Bei einer Variation dieses Verfahrens kann die Reduktion des Imids und die Umlagerung zum Isochinolon vor der Bildung des Benzimidazolrings ausgeführt werden.
  • Funktionelle Gruppen an R8 oder R9 bei Verbindungen der Formel (I) oder Zwischenprodukten, die wie in den obigen Schemas angegeben hergestellt wurden, können auch durch Verfahren umgewandelt werden, die einer Fachperson bekannt sind, um zusätzliche erfindungsgemässe Verbindungen herzustellen. Mehrere dieser Umwandlungen sind unten beispielhaft angegeben.
  • Verfahren zur therapeutischen Verwendung
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Inhibition der Aktivität von Kinasen der src-Familie und der PDGFR-Kinase anwendbar. Damit sind die Verbindungen zum Blockieren von Krankheitsprozessen wirksam, die über diese Kinasen vermittelt werden. Beispielsweise blockieren die Verbindungen durch Inhibition von p561ck die nachgeordneten Signalereignisse im Anschluss an die T-Zellaktivierung durch Antigen. Die Aktivierung von antigen-spezifischen T-Zellen ist für das Auslösen und das Fortschreiten von Erkrankungen, die Autoimmunerkrankungen, allergische Erkrankungen und Transplantatabstossung einschliessen, notwendig (J.H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 44, 357). Demnach sind die erfindungsgemässen Verbindungen zum Behandeln solcher Erkrankungen anwendbar. Diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-host-Reaktion, systemischer Lupus erythematosus, insulin-abhängiger Diabetes mellitus und Asthma.
  • In Anbetracht ihrer inhibitorischen Wirkung auf Kinasen der src-Familie und die PDGFR-Kinase sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Krebs anwendbar. Beispielsweise sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von src-abhängigen Tumoren wie Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Melanom und Sarkom anwendbar, und sie sind auch zur Behandlung von PDGF-abhängigen Tumoren wie Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Glioblastom anwendbar.
  • Durch Inhibition von p60src könnten die erfindungsgemässen Verbindungen überdies zur Behandlung von Osteoporose, Morbus Paget, Knochenentzündungen und Gelenkentzündungen anwendbar sein. Durch Inhibition der PDGFR-Kinase könnten die erfindungsgemässen Verbindungen zudem zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen, Restenosen und Atherosklerose anwendbar sein. Durch Inhibition von lyn-Kinase könnten die erfindungsgemässen Verbindungen ausserdem zur Verstärkung oder Potenzierung der Wirksamkeit der Strahlentherapie anwendbar sein.
  • Für die therapeutische Verwendung können die erfindungsgemässen Verbindungen in jeder konventioneller Dosierungsform auf jede konventionelle Weise verabreicht werden. Verabreichungsarten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, rektal, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verabreichungsarten sind oral und intravenös. Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, sind einer Fachperson für jede der oben erwähnten Verabreichungsarten bekannt. Beispielsweise stellt eine Ausgestaltung der Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen werden pharmazeutisch annehmbare Träger und Hilfsstoffe wie weiter unten beschrieben einschliessen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht werden, welche die Stabilität der Inhibitoren erhöhen, die Verabreichung von diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen in gewissen Ausgestaltungen erleichtern, erhöhte Löslichkeit oder Dispergierung gewährleisten, die Inhibitionsaktivität erhöhen, zusätzliche Therapien ermöglichen, und dergleichen, einschliesslich andere aktive Ingredienzien. Vorteilhafterweise verwenden solche Kombinationstherapien niedrigere Dosen der konventionellen Therapeutika, wodurch eine mögliche Toxizität und schädliche Nebenwirkungen, die bei der Verwendung dieser Mittel als Monotherapien auftreten, vermieden werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können physikalisch mit den konventionellen Therapeutika oder anderen Hilfsstoffen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden. Vorteilhafterweise können die Verbindungen dann zusammen in einer einzelnen Dosierungsform verabreicht werden. In einigen Ausgestaltungen enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche solche Kombinationen von Verbindungen umfassen, mindestens ungefähr 5%, vorzugsweise aber mindestens ungefähr 20% einer Verbindung der Formel (I) (w/w) oder einer Kombination davon. Der optimale prozentuale Anteil (w/w) einer Verbindung der Formel (I) kann variieren und gehört zum Fachwissen. Alternativ können die Verbindungen getrennt voneinander (entweder seriell oder parallel) verabreicht werden. Getrennte Dosierungen ermöglichen eine grössere Flexibilität im Dosierungsregime.
  • Wie oben erwähnt, umfassen Dosierungsformen der erfindungsgemässen Verbindungen pharmazeutisch annehmbare Träger und einer Fachperson bekannte Hilfsstoffe. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen zum Beispiel Ionentauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyten und auf Cellulose beruhende Substanzen. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Filmtabletten, Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pastillen, Sirupe, rekonstituierbare Puder, Granulate, Suppositorien und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt (siehe zum Beispiel H.C. Ansel und N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms und Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea und Febiger (1990)). Dosierungsspiegel und Erfordernisse sind im Stand der Technik wohlbekannt und können von einer Fachperson aus den verfügbaren Verfahren und Techniken, die für einen gegebenen Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. In einigen Ausgestaltungen liegen die Dosierungsspiegel im Bereich von ungefähr 1-1000 mg/Dosis für einen 70 kg Patient. Obwohl eine Dosis pro Tag ausreichend sein kann, können bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen werden bis zu 2000 mg/Tag benötigt. Einer Fachperson ist es bekannt, dass in Abhängigkeit von speziellen Faktoren niedrigere oder höhere Dosen benötigt werden. Beispielsweise werden spezifische Dosierungen und Behandlungsregime von Faktoren wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, dem Schweregrad und dem Verlauf der Erkrankung des Patienten oder der Disposition dafür sowie von der Beurteilung des behandelnden Arztes abhängen. SYNTHESEBEISPIELE Beispiel 1: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,6-dimethyl-1H,6H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7,9-dion.
    Figure 00660001
  • Das wie in der US 4666923 (1987) beschrieben hergestellte 4,4-Dimethyl-7-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (1.0 g, 4.5 mMol) in Methanol (50 mL) wurde während 1.5 Std. über 10% Pd/C (30 mg) bei 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde entfernt, woraus sich 8-Amino-4,4-dimethyl-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (0.90 g, 98%) ergab.
  • Das obige Amin (1.5 g, 7.35 mMol) wurde in Essigsäureanhydrid (9 mL) während 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, woraus sich 7-Acetamido-4,4-dimethyl-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (1.55 g, 86%) ergab.
  • Das obige Amid wurde wie in der US 4176184 (1979) beschrieben in 7-Acetamido-4,4-dimethyl-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion umgewandelt.
  • 7-Acetamido-4,4-dimethyl-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (4.0 g, 13.7 mMol) wurde zu 90% H2SO4 zugegeben und während 8 Std. bei 70°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, woraus sich 7-Amino- 4,4-dimethyl-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (3.38 g, 99%), Smp. 259-263°C; MS (CI) 250 (MH+) ergab.
  • Eine Lösung des obigen Amins (1.5 g, 6.0 mMol) in Methanol (50 mL) wurde über Platinoxid (30mg) bei 50 psi während 1.25 Std. hydriert. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und eingedampft, woraus sich 7,8-Diamino-4,4-dimethyl-2H,4H-isochinolin-1,3-dion ergab. (1.31 g, 100%). MS (CI) 220 (MH+).
  • Wie in Methode A beschrieben, wurde 2,6-Dichlorophenylisothiocyanat (1.16 g, 5.7 mMol) zu einer Suspension von 7,8-Diamino-4,4-dimethyl-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (1.31 g, 6.0 mMol) in Ethylacetat (40 mL) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, woraus sich der Thioharnstoff (1.55 g, 61%) ergab. Smp. >300°C; MS (CI) 423, 425 (MH+). Eine Lösung des Thioharnstoffs (2.23 g, 5.28 mMol) in THF (50 mL) und Dicyclohexylcarbodiimid (1.11 g, 5.4 mMol) wurde während 4 Std. unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde über Nacht gerührt, filtriert, und die Kristalle wurden mit CH2Cl2 gewaschen, woraus sich die Titelverbindung (1.20g) ergab. Das Filtrat wurde eingedampft und mit CH2Cl2 zerrieben, woraus sich weiteres Produkt (0.7 g, 93% kombinierte Ausbeute) ergab, Smp. 290-292°C; MS (EI) 388, 390 (M+). Beispiel 2: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,6-dimethyl-7,8-dihydro-1H,6H-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00680001
  • Zu einer Lösung des Produktes von Beispiel 1 (90 mg, 0.23 mMol) in THF (5 mL) wurde NaBH4 (90 mg, 2.3 mMol) und anschliessend Wasser (4 Tropfen) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschliessend wurde tropfenweise 1N HCl (5 mL) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während weiteren 15 Minuten gerührt, mit NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, woraus sich der Alkohol 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,6-dimethyl-7-hydroxy-7,8-dihydro-1H,6H-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on (90 mg 99%) ergab. Dieses Zwischenprodukt wurde wegen seiner Instabilität umgehend weiterverwendet. Es wurde als Methylether charakterisiert, welcher durch Auflösen des Produktes in MeOH/HCl und Rühren während mehreren Stunden hergestellt wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand zwischen EtOAc/aq NaHCO3 verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zum Methyletherderivat eingedampft, Smp. 278-280°C(zers.); MS (ES) 405 (MH+).
  • Der obige Alkohol (100 mg, 0.26 mMol) wurde in TFA (2 mL) gelöst, und diese Lösung wurde anschliessend bei 0°C zu einer Lösung von Natriumtristrifluoroacetoxyborhydrid (hergestellt in-situ aus 160 mg, 4.2 mMol Natriumborhydrid und 3 mL TFA) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 4 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser zerrieben, und das erhaltene Gemisch wurde mit NaHCO3 neutralisiert und filtriert, woraus sich die Titelverbindung (85 mg, 92%) ergab. Dieses Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie auf SiO2 unter Verwendung von 4% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel und Umkristallisation aus EtOAc gereinigt, Smp. 287-290°C; MS (CI) 375 (MH+). Beispiel 3a : Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00690001
  • 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,6-dimethyl-7-hydroxy-7,8-dihydro-1H,6H-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on (von Beispiel 2) (45 mg, 0.11 mMol) wurde in konz. H2SO4 (1 mL) suspendiert, und das erhaltene Gemisch wurde während 15 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde über Eis gegossen, mit NaHCO3 neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (10 mL) zerrieben und zentrifugiert. Die Flüssigkeit wurde dekantiert, und der zurückgebliebene Rückstand wurde mit Methanol zerrieben und zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert, und der Rückstand wurde getrocknet, woraus sich die Titelverbindung (35 mg, 84%) ergab. Smp. >300°C; MS (ES) 373 (MH+). Beispiel 3b: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on (Methode C).
    Figure 00700001
  • Ein 500 mL Druckkolben wurde mit 2,6-Dichloro-3-nitrobenzonitril (30.0g, 138 mMol) und einer 5.1 M Lösung von Ammoniak in EtOH (170 mL) beladen. Der Kolben wurde verschlossen und unter Rühren während 1.5 Std. in einem Ölbad bei 80°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert, die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, woraus sich 2-Amino-6-chloro-3-nitrobenzonitril (18.4g, 68%) ergab, Smp. 181-184°C; MS (ES-) 196, 198 (M-H–).
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-chloro-3-nitrobenzonitril (1.97g, 10 mMol) und Ethyl-2-methylacetoacetat (3.6g, 25 mMol) in DMF (10 mL) wurde fein pulverisiertes K2CO3 zugegeben und das Gemisch während 24 Std. stark gerührt. Das tiefrote Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 2M HCl, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie in Hexan/EtOAc 3:1 gereinigt, woraus sich 2-(3-Amino-2-cyano-4-nitrophenyl)-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester als ein Öl (1.39g, 46%) ergab, MS (NH3 CI) 323 (M+NH4 +), 293 (M+NH4-NO+).
  • Der obige Ester (1.39g, 4.56 mMol) wurde zu einem Gemisch von Essigsäure (20 mL), H2SO4 (3 mL) und Wasser (2 mL) zugegeben, und die Lösung wurde während 3 Std. bei 100°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser (30 mL) verdünnt, der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und MeOH gewaschen und getrocknet, woraus sich 8-Amino-3,4-dimethyl-7-nitro-2H-isochinolin-1-on (0.76g, 72%) ergab. Smp. >300°C.
  • Eine Lösung des obigen Amino-isochinolin-1-ons (0.20 g, 0.86 mMol) in Trifluoressigsäure (11 mL) und Essigsäure (7 mL) wurde während 2 Std. über 10% Palladium auf Kohlenstoff (21 mg) bei 50 psi hydriert. Die Lösung wurde durch Kieselgur filtriert, mit Essigsäure gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft, woraus sich 7,8-Diamino-3,4-dimethyl-2H-isochinolin-1-on-ditrifluoroacetat-Salz (310 mg, 83%) ergab.
  • Eine Suspension des obigen Diamino-isochinolin-1-on-ditrifluoroacetat-Salzes (1.15g, 2.67 mMol) und von 2,6-Dichlorophenylisothiocyanat (0.60g, 2.93 mMol) in Pyridin (16 mL) wurde während 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt (Methode A). Die Lösung wurde mit Toluol verdünnt und eingedampft, und das verbleibende Pyridin wurde mit einem Toluol-Azeotrop entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc zerrieben, woraus sich der Thioharnstoff (1.17g) ergab. Eine Portion dieses Materials (0.50g, 1.23 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (0.375g, 1.84 mMol) wurde zusammen während 4 Std. in DMF unter Argon bei 80°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde eingedampft und zuerst mit kaltem MeOH und dann mit siedendem MeOH zerrieben, woraus sich die Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff (0.309g, 73%) ergab, identisch zu der in Beispiel 3a erhaltenen Probe. Beispiel 4: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00720001
  • Eine Lösung von 2,6-Dichloro-3-nitrobenzonitril (98.7g, 0.455 Mol) in EtOAc (910 mL) wurde auf 5°C abgekühlt. 40%-iges wässriges Methylamin (79.5 mL, 1.14 Mol) wurde unter starkem mechanischem Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-15°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Rühren während 3 Std. bei derselben Temperatur fortgesetzt. Weiteres Methylamin (16 mL, 0.23 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch während weiteren 1.5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (300 mL), gefolgt von Hexan (450 mL) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde während 15 Min. gerührt, filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser und MeOH gewaschen, woraus sich 6-Chloro-2-methylamino-3-nitrobenzonitril (80.3g, 83%) ergab, Smp. 167-170°C.
  • Zu einer gerührten Lösung von Kalium-t-butoxid (24.3 g, 206 mMol) in DMSO (500 mL) wurde über 5 Min. tropfenweise Ethyl-2-methylacetoacetat (34.3 g, 233 mMol) zugegeben. Die Temperatur stieg auf 30°C an. 6-Chloro-2-methylamino-3-nitrobenzonitril (43.6g, 190 mMol) wurde über 15 Min. portionenweise zugegeben.
  • Die Temperatur stieg auf 40°C. Die Lösung wurde während 1 Std. ohne externes Heizen oder Kühlen gerührt. Das Gemisch wurde in 10% NH4Cl(500 mL) gegossen und mit EtOAc (2 × 500 mL) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 250 mL) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. MeOH (200 mL) wurde zum Rückstand zugegeben und es wurde während 1.5 Std. gerührt. Der gelbe Feststoff wurde filtriert, mit kaltem MeOH (25 mL) gewaschen und getrocknet, woraus sich 2-(2-Cyano-3-methylamino-4-nitrophenyl)-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester (36.2g, 60%) ergab, Smp. 87-91°C.
  • Eine Lösung des obigen Esters (10.5g, 32.5 mMol) in EtOAc (130 mL) wurde während 24 Std. über 10% Palladium auf Kohlenstoff (0.5g) bei 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieselgur entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft. Ein Gemisch von EtOAc/Hexan (1:1, 10 mL) wurde zum Rückstand zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde während 0.5 Std. gerührt. Die Kristalle wurden filtriert und mit Hexan gewaschen, woraus sich 2-(4-Amino-2-cyano-3-methylaminophenyl)-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester (7.74g, 81 %) ergab, Smp. 118-123°C.
  • Eine Lösung des obigen Aminoesters (7.7 g, 26.6 mMol) und 2,6-Dichlorophenylisothiocyanat (5.43 g, 26.6 mMol) in THF (150 mL) wurde während 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Quecksilberoxid (6.34g, 29.3 mMol) wurde dann in einer Portion zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, wobei gut mit THF gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand mit Ether zerrieben, woraus sich 2-[4-Cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxobuttersäureethylester als ein weisslicher Feststoff (7.7g, 63%) ergab.
  • Zu einem gerührten Gemisch von konz. H2SO4 (40 mL), HOAc (40 mL) und Wasser (40 mL) bei 60°C wurde 2-[4-Cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester (7.4g, 16 mMol) in einer Portion zugegeben. Die Lösung wurde während 2.5 Std. bei 100°C erhitzt, dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und bei Eiskühlung mit konz. NH4OH neutralisiert. Der Niederschlag wurde filtriert und gut mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in MeOH aufgeschlämmt, gut gerührt, filtriert, mit MeOH gewaschen bis die Waschlösungen farblos waren und getrocknet. Die Titelverbindung wurde als ein grauer Feststoff (5.48 g, 88%) erhalten, Smp. >300°C; MS (NH3 CI) 387, 389 (MH+). Beispiel 5: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,6-dimethyl-6H-thiazolo[4,5-h]isochinolin-7,9-dion (Methode B).
    Figure 00740001
  • Zu einer Suspension von 7-Amino-4,4-dimethyl-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (204 mg, 1 mMol) in EtOAc (25 mL) wurde in drei Portionen 2,6-Dichlorophenylisothiocyanat (223 mg, 1.1 mMol) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, woraus sich der Thioharnstoff (380 mg, 93%) ergab, Smp. 142-144°C; MS (CI) 408(MH+). Zu einer Suspension des Thioharnstoffs (140 mg, 0.34 mMol) in CHCl3 (20 mL) wurde tropfenweise Br2 (60 mg, 0.37 mMol) in CHCl3 (2 mL) zugegeben. Die Lösung wurde während 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3 (50 mL) zerrieben. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, woraus sich die Titelverbindung (114 mg, 82%) ergab, Smp. >300°C; MS (CI) 406(MH+). Beispiel 6: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6,7-dimethyl-8H-thiazolo[4,5-h]isochinolin-9-on (Methode B).
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung von 7-Nitro-4,4-dimethyl-2H,4H-isochinolin-1,3-dion aus Beispiel 1 (1.0 g, 4.3 mMol) in THF (50 mL) wurde NaBH4 (330 mg, 8.7 mMol), gefolgt von Wasser (10 Tropfen) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2.5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 1N HCl behandelt bis eine blassgelbe Farbe erhalten blieb. Nach 10 Min. wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zum Alkohol eingedampft, welcher sofort in konz. H2SO4 (8 mL) aufgenommen wurde. Dieses Gemisch wurde bis zum vollständigen Auflösen gerührt (10 Min.), über Eis gegossen, mit 10% NH4OH neutralisiert, während mehreren Stunden stehen gelassen, filtriert und getrocknet, woraus sich 3,4-Dimethyl-7-nitro-isochinolin-1-on (780 mg, 83%). MS (CI) 219(MH+) ergab.
  • Eine Lösung von 3,4-Dimethyl-7-nitro-isochinolin-1-on (750 mg, 3.4 mMol) in MeOH (250 mL) wurde während 24 Stunden über Pd/C (25 mg) bei 60 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur filtriert und gut mit MeOH gewaschen. Eindampfen des Filtrats ergab das Amin (554 mg, 85%), welches sofort in EtOAc (60 mL) gelöst und mit 2,6-Dichlorophenylisothiocyanat (663 mg, 3.3 mMol) behandelt wurde. Das Gemisch wurde während 48 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt, während 4 Std. unter Rückfluss erhitzt und während weiteren 72 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Thioharnstoff wurde filtriert und mit EtOAc (850 mg, 74%) gewaschen. Smp. 220°C (zers.). Eine Portion des Thioharnstoffs (490 mg, 1.25 mMol) wurde in CHCl3 (50 mL) suspendiert und mit einer Lösung von Br2 (200 mg, 1.25 mMol) in CHCl3 (5 mL) behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde während 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand wurde in einer gesättigten Lösung von NaHSO3 suspendiert, filtriert, dann analog mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 behandelt. Reinigung mittels Silika-Säulen-Chromatographie (0 to 5% MeOH in CH2Cl2 Laufmittel) ergab die Titelverbindung (281 mg, 58%), Smp. >300°C, MS (CI) 390 (MH+). Beispiel 7: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung of 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-yl-essigsäure (hergestellt unter Verwendung von Verfahren C und A) (1.0 g, 2.3 mMol) in DMF (7 mL) wurde O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) (0.82 g, 2.6 mMol) und Morpholin (0.24 mL, 2.8 mMol) zugegeben, und das Gemisch wurde während 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde zugegeben, der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, woraus sich die Titelverbindung, 0.97 g, 84% ergab, Smp. >300°C; MS (ES) 500, 502 (MH+). Beispiel 8: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00770001
  • Eine gerührte Suspension des Produktes von Beispiel 7 (85 mg, 0.17 mMol) in THF (9 mL) wurde bis auf Rückfluss erhitzt und Boran-methylsulfid (0.09 mL, 0.9 mMol) zugegeben. Das Rühren wurde während 3.5 Std. bei Rückflusstemperatur und über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. 6M HCl wurde zugegeben, und die Lösung wurde während 2 Std. gerührt. Die Lösung wurde auf eine Varian-SCX-Säule überführt, mit MeOH/CH2Cl2 50:50 gewaschen, dann wurde das Produkt mit MeOH/CH2Cl2/NH4OH 50:50:1 eluiert. Das Produkt wurde auf einer Silika-Säule mit CH2Cl2/MeOH 98:2 als Laufmittel weiter gereinigt, woraus sich die Titelverbindung 32 mg ergab, 39%, Smp. 285-290°C; MS (ES) 486, 488 (MH+). Beispiel 9: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-yl-essigsäure-ethylester.
    Figure 00770002
  • Hergestellt aus 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-yl-essigsäure durch Erhitzen unter Rückfluss in Ethanol und H2SO4. Smp. 280-285°C (zers.); MS(CI) 459, 461 (MH+).
  • Beispiel 10: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(2-hydroxyethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00780001
  • Zu einer gerührten Lösung des Produktes von Beispiel 9 (25 mg, 0.05 mMol) in THF (2 mL) unter Stickstoff wurde eine Lösung von Lithiumaluminumhydrid (1M in THF, 0.25 mL, 0.25 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde während 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Ethylacetat gefolgt von Wasser zugegeben und dann mit 1N HCl angesäuert. Das ganze Gemisch wurde auf eine Varian-SCX-Packung übergeführt und nacheinander mit 1N HCl, Wasser, Aceton, MeOH, und MeOH/CH2Cl2 (1:1) gewaschen. Das Produkt wurde dann mit MeOH/CH2Cl2 /NH4OH (49:49:2) eluiert. Eindampfen des Laufmittels ergab die Titelverbindung (15 mg, 72%). Smp. >300°C; MS(ES) 417, 419 (MH+).
  • Beispiel 11: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-carbaldehyd.
  • Das unten beschriebene Verfahren ist zur Herstellung von Zwischenprodukt-Verbindungen wie 11 anwendbar, welche an der 7-Stellung eine Aldehyd-Einheit besitzen.
  • Figure 00780002
  • Zu einer Suspension des Produktes von Beispiel 4 (521 mg, 1.3 mMol) in Dioxan (30 mL) wurde Selendioxid (430 mg, 3.9 mMol) zugegeben, und das Gemisch wurde während 5 Std. bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10% MeOH-CH2Cl2 durch Kieselgur filtriert und dann im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde mit CH2Cl2 zerrieben, woraus sich die Titelverbindung (476 mg, 92%) ergab, Smp. >300°C; MS (CI) 401, 403 (MH+). Beispiel 12: Synthese von 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure-methylester.
    Figure 00790001
  • Zu einer Suspension des Produktes von Beispiel 11 (329 mg, 0.82 mMol) in THF (5 mL) wurden nacheinander Trimethylphosphonoacetat (164 mg, 0.90 mMol), Lithiumhydroxid-Monohydrat (76 mg, 1.8 mMol) und Wasser (0.9 mL) zugegeben. Die blutrote Lösung wurde während 2 Std. gerührt, mit Wasser abgeschreckt, und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet. Säulenchromatographie (5% MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (300 mg, 80%), Smp. >300°C; MS (ES) 457, 459 (MH+). Beispiel 13: Synthese von 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propionsäure-methylester.
    Figure 00790002
  • Zu einer Lösung des Produktes von Beispiel 12 (30 mg, 0.06 mMol) in EtOH (3 mL) und AcOH (4 mL) in einem Parr-Reaktor wurde PtO2 (2 mg, 0.007 mMol) zugegeben.
  • Der Parr-Reaktor wurde mit 50 psi H2 beaufschlagt und während 12 Stunden geschüttelt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit EtOH durch Kieselgur filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Säulenchromatographie (2% MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (9 mg, 30%), Smp. 268°C(zers.); MS(ES) 459, 461(MH+). Beispiel 14: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-hydroxy-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00800001
  • Eine Suspension des Produktes von Beispiel 12 (100 mg, 0.22 mMol) in THF (7 mL) wurde auf –78°C abgekühlt. Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 0.44 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Die hellrote Lösung wurde über 15 Minuten auf 0°C erwärmt, dann wurde Lithiumaluminumhydrid (1M in THF, 2.6 mMol) zugegeben, und die orange Lösung wurde über 0.5 Std. auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Säulenchromatographie (3-6% MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (32 mg, 34%), Smp. 298-300°C; MS(ES) 429, 431(MH+). Beispiel 15: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00800002
  • Zu einer Suspension des Produktes von Beispiel 11 (100 mg, 0.25 mMol) in THF (5 mL) wurde bei –78°C Trimethylsilylmethyl-Magnesiumchlorid (2 mL, 2 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über 1 Std. auf Raumtemperatur erwärmt, dann auf 0°C abgekühlt und mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert, woraus sich der Silylalkohol (85 mg, 70%) ergab. Der rohe Silylalkohol wurde in CH2Cl2 suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Bortrifluoridetherat (42 μL, 0.32 mMol) wurde zugegeben, und die Aufschlämmung wurde über 1 Std. auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt, und das CH2Cl2 wurde im Vakuum entfernt. Das Sammeln des erhaltenen Feststoffs mit anschliessendem Zerreiben mit CH2Cl2 ergab die Titelverbindung (17 mg, 61%), Smp. > 300°C; MS(Es) 399, 401(MH+). Beispiel 16: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(1-hydroxyprop-2-en-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00810001
  • Eine Suspension von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-carbaldehyd (2) (100 mg, 0.25 mMol) in THF (3ml) wurde auf –78°C abgekühlt. Vinylmagnesiumbromid (1M in THF, 2.0 mMol) wurde tropfenweise zugegeben, und die braune Suspension wurde über 2 Std. allmählich auf –10°C erwärmt. Die Lösung wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert, und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich die Titelverbindung ergab, welche im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde, Smp. 235-236°C, MS (ES) 429 (MH+). Beispiel 17: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(1-acetoxyprop-3-en-1-yl)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung des Produktes von Beispiel 16 (106 mg, 0.25 mMol) in THF (1ml) wurde Essigsäureanhydrid (1ml) zugegeben. Triethylamin (35μL, 0.25 mMol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 14 Std. gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert. Säulenchromatographie (2% MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (85 mg, 79%), Smp. 169-171°C; MS (ES) 471 (MH+). Beispiel 18: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-morpholin-4-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on.
    Figure 00820002
  • Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (1.8 mg, 0.002 mMol) und Triphenylphosphin (1.6 mg, 0.006 mMol) wurden während 20 Minuten in THF (0.5ml) unter inerter Atmosphäre gerührt bis die rote Lösung gelb wurde. Zu dieser Lösung wurden nacheinander das Produkt von Beispiel 17 (20 mg, 0.04 mMol) in THF (0.5 ml), Triethylamin (17 μL, 0.12 mMol) und Morpholin (11 μL, 0.12 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde während 14 Std. gerührt, dann zu einem Öl aufkonzentriert. Säulenchromatographie (10% MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (10 mg, 50%), Smp. 175-177°C; MS (ES) 498 (MH+). Beispiel 19: Synthese von 7-Benzylaminomethyl-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on.
    Figure 00830001
  • Zu einer Suspension des Produktes von Beispiel 11 (50 mg, 0.12 mMol) in THF (4 mL) wurde Benzylamin (54 mg, 0.50 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 12 Std. gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Imin wurde in MeOH (2 mL) suspendiert, Natriumborhydrid (21 mg, 0.55 mMol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 3 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt, und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, woraus sich die Titelverbindung (11 mg, 39%) ergab, Smp. 231-234°C; MS (ES) 492(MH+). Beispiel 20: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-ozazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo [4,5-h] isochinolin-9-on.
    Figure 00830002
  • Eine Suspension des Produktes von Beispiel 11 (40 mg, 0.10 mMol), Tosylmethylisocyanid (21 mg, 0.11 mMol) und K2CO3 in Methanol (2 mL) wurde während 90 Min. bei 40°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (3 mL) verdünnt und der Feststoff durch Filtration gesammelt, woraus sich die Titelverbindung (26 mg, 60 %) ergab, Smp. >300°C; MS (ES) 440, 442(MH+). Beispiel 21: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00840001
  • Eine Suspension des Produktes von Beispiel 11 (50 mg, 0.13 mMol) und Methylamin (2M in THF, 2 mL, 4 mMol) in trockenem THF (2 mL) wurde während 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde eingedampft, und das erhaltene Imin wurde mit Tosylmethylisocyanid (27 mg, 0.14 mMol), K2CO3 (31 mg, 0.23 mMol) und trockenem DMSO (2 mL) gemischt. Diese Suspension wurde während fünf Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (5 mL) wurde zugegeben, und der Niederschlag durch Filtration gesammelt. Flash-Chromatographie in CH2Cl2/MeOH (98:2) ergab die Titelverbindung (8 mg, 14%), Smp. >300°C; MS(ES) 453, 455 (MH+). Beispiel 22: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-4-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00850001
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Amino-2-cyano-3-methylaminophenyl)-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester von Beispiel 4 (9.02 g, 31.2 mMol) in CHCl3 (90 mL) wurde bei Umgebungstemperatur tropfenweise Brom (4.98g, 31.2 mMol) zugegeben.
  • Nach der Zugabe von Brom wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (800 mL) verdünnt. Diese Lösung wurde nacheinander mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde nach dem Eindampfen mittels Flash-Chromatographie in Hexanen/EtOAc 2:1 gereinigt, woraus sich 2-(4-Amino-5-bromo-2-cyano-3-methylaminophenyl)-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester als ein Öl (6.06g, 53%) ergab.
  • Zu einer Lösung des obigen Esters (3.32g, 9.02 mMol) in 1,4-Dioxan (45 mL) wurde unter Stickstoffatmosphäre 2,6-Dichlorophenylisothiocyanat (2.02g, 9.92 mMol) und Quecksilberoxid (2.54g, 11.7 mMol) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und über Nacht bei 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen kurzen Pfropfen von Kieselgur und SiO2 filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie in Hexanen/EtOAc 2:1 gereinigt, woraus sich 2-[8-Bromo-4-cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester als ein brauner Feststoff (3.44g, 71 %) ergab.
  • Ein Gemisch des obigen Bromoesters (600 mg, 1.11 mMol), (PPh3)2PdCl2 (78 mg, 0.11 mMol) und Tributyl(vinyl)zinn (0.49 mL, 1.67 mMol) in NMP (4 mL) wurde entgast und während 3 Tagen unter Argon bei 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie in Hexanen/EtOAc 3:1 gereinigt, woraus sich 2-[4-Cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-3-methyl-8-vinyl-3H-benzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester als ein Öl (530 mg, 98%) ergab.
  • Eine Lösung des obigen Ketoesters (66 mg, 0.14 mMol) in einem Gemisch von H2SO4 (0.6 mL), Essigsäure (0.6 mL) und Wasser (0.6 mL) wurde während 2 Std. bei 100°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (10 mL) verdünnt. Die Lösung wurde mit 10% NaOH-Lösung auf pH 8 eingestellt. Der ausgefallene braune Feststoff wurde filtriert und mittels Flash-Chromatographie in CH2Cl2/MeOH 30:1 gereinigt, woraus sich die Titelverbindung (15 mg, 27%), Smp. Zers. oberhalb 250°C; MS (CI) 413(MH+) ergab. Beispiel 23: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-4-carbaldehyd.
    Figure 00860001
  • Eine Lösung von 2-[4-Cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-3-methyl-8-vinyl-3N-benzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester (siehe Beispiel 22) (538 mg, 1.11 mMol) in THF (30 mL) wurde mit 2.5% OsO4-Lösung in t-BuOH (3.0 mL), NaIO4 (712 mg, 3.33 mMol) und Wasser (3 mL) behandelt. Nach 1.5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie in Hexanen/EtOAc 4:1 gereinigt, woraus sich 2-[4-Cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-8-formyl-3-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester als ein Öl (345 mg, 64%) ergab.
  • Eine Lösung des obigen Aldehyds (35 mg, 0.07 mMol) in einem Gemisch von H2SO4 (0.6 mL), Essigsäure (0.6 mL) und Wasser (0.6 mL) wurde während 1.5 Std. bei 100°C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt, und der pH wurde mit Ammoniumhydroxid-Lösung auf 7 eingestellt. Das ausgefallene orange Pulver wurde filtriert, woraus sich die Titelverbindung als ein oranger Feststoff (18 mg, 60%) ergab. Beispiel 24: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-(2-hydroxyethylaminomethyl)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00870001
  • Eine Suspension des Produktes von Beispiel 23 (30 mg, 0.07 mMol) in MeOH (5 mL) wurde mit Ethanolamin (44 μL, 0.72 mMol) und NaBH3CN (14 mg, 0.22 mMol) behandelt und während 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, woraus sich die Titelverbindung (12 mg, 36%) ergab. Smp. zers. oberhalb 250°C; MS (CI) 460 (MH+). Beispiel 25: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-(3-methoxypropin-1-yl)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on.
    Figure 00880001
  • Ein Gemisch von 2-[8-Bromo-4-cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester (siehe Beispiel 22) (50 mg, 0.09 mMol), Methylpropargylether (16 μL, 0.19 mMol), (PPh3)2PdCl2 (6.5 mg, 0.009 mMol) und CuI (3.5 mg, 0.02 mMol) in Et3N (1 mL) und THF(1 mL) wurde während 5 Tagen unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie in Hexanen/EtOAc 3:1 gereinigt, woraus sich 2-[4-Cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-8-(4-methoxypropin-1-yl)-3-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxobuttersäure-ethylester als ein Öl (30 mg, 61%) ergab.
  • Eine Lösung des obigen Ketoesters (29 mg, 0.006 mMol) in einem Gemisch von H2SO4 (0.4 mL), Essigsäure (0.4 mL) und Wasser (0.4 mL) wurde während 2 Std. bei 100°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt (10 mL). Der pH dieser Lösung würde mit 10% NaOH-Lösung auf 8 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, woraus sich die Titelverbindung (17 mg, 68%), Smp. zers. oberhalb 250°C; MS(CI) 455 (MH+). Beispiel 26: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-i]phenanthridin-4-on.
    Figure 00890001
  • Zu einer Lösung von N-(t-Butoxycarbonyl)anilin (2.0g, 10.35 mMol) in trockenem THF (50 mL) bei –78°C wurde über 30 Min. tropfenweise eine Lösung von t-BuLi (2.7 M in Pentan, 26 mL, 25.88 mMol) zugegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde auf -20°C erwärmt und bei dieser Temperatur während 2.5 Std. gerührt. n-Bu3SnCl (4.2 mL, 15.52 mMol) in trockenem THF (10 mL) wurde über 20 Min. zugegeben, und die Lösung wurde während 2 Std. bei –20°C, dann während 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine NaHCO3 Lösung gegossen und mit Ether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das erhaltene Öl mittels Flash-Chromatographie in Hexanen/Ether (20:1) gereinigt, woraus sich 2-Tributylzinnphenylcarbaminsäure-t-butylester (2.428, 54%) ergab.
  • Zinn(II)chlorid (46.67g, 206.84 mMol) wurde portionenweise zu einer Lösung von 2-Bromo-5-nitro-benzoesäure (12.71 g, 49.9 mMol) in trockenem Ethanol (200 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde während 45 Min. bei 70°C erhitzt, dann wurde das Ethanol abgedampft. Der Rückstand wurde auf 0°C abgekühlt, und Essigsäureanhydrid (43 mL) und Pyridin (26 mL) wurden zugegeben. Die Lösung wurde während 14 Std. bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen aq. 2M HCl und Ethylacetat (400 mL) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand aus dem Eindampfen wurde aus Wasser auskristallisiert, woraus sich 5-Acetylamino-2-bromobenzoesäure (12.4 g, 96 %) ergab.
  • 5-Acetylamino-2-bromobenzoesäure (6.81 g, 26.39 mMol) wurde bei 0°C portionenweise zu rauchender Salpetersäure (90%, 11 mL) zugegeben (wie von H. Goldstin, G. Preitner. Helv. Chim. Acta 1944, 27, 888 beschrieben). Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung während 1.5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in Eiswasser gegossen. 3-Acetylamino-6-bromo-2-nitro-benzoesäure wurde durch Filtration gesammelt (5.07 g, 63 %).
  • Zu einer Lösung von 3-Acetylamino-6-bromo-2-nitro-benzoesäure (3.86 g, 14.96 mMol) in trockenem THF (42 mL) und trockenem Methanol (18 mL) wurde eine Lösung von (Trimethylsilyl)diazomethan in Hexan (2M, 24 mL, 48 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde während 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie in Hexanen/Ethylacetat (6:1) gereinigt, woraus sich 3-Actylamino-6-bromo-2-nitrobenzoesäure-methylester (2.45g, 52%) ergab.
  • Eine Lösung von 3-Acetylamino-6-bromo-2-nitrobenzoesäure-methylester (1.3 g, 4. 11 mMol) und Pd(PPh3)4 (0.31 g, 0.27 mMol) in trockenem Toluol (15 mL) wurde während 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser orangen Lösung wurde eine Lösung von 2-Tributylzinnphenylcarbaminsäure-t-butyl-ester (2.10 g, 4.94 mMol) in trockenem Toluol (10 mL) zugegeben, und das Gemisch wurde während 14 Std. unter Rückfluss erhitzt, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. 8-Acetamido-7-nitro-6-oxo-5,6-dihydro-phenanthridin-6-on wurde durch Filtration als ein weisslicher Feststoff (1.07g, 88%) gesammelt.
  • Eine Suspension von 8-Acetamido-7-nitro-6-oxo-5,6-dihydro-phenanthridin-6-on (770 mg, 2.66 mMol) und NaOMe (25% w/w Lösung in MeOH, 3.5 mL, 6.64 mMol) in trockenem Methanol (15 mL) wurde während 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser zerrieben und filtriert, woraus sich 8-Amino-7-nitro-SH-phenanthridin-6-on (500 mg, 74%) ergab.
  • Ein Gemisch von 8-Amino-7-nitro-SH-phenanthridin-6-on (412 mg, 1.62 mMol), Pd/C (10 Gew.-%, 234 mg) in TFA wurde während 50 Min. bei 50 hydriert. Der Katalysator wurde durch einen Pfropfen von Kieselgur filtriert und mit Ethanol gespült. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, woraus 7,8-Diamino-SH-phenanthridin-6-on-trifluoroacetat-Salz (520 mg, 71 %) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung von 7,8-Diamino-SH-phenanthridin-6-on-trifluoroacetat-Salz (200 mg, 0.44 mMol) in Pyridin (3 mL) wurde 2,6-Dichlorophenylisothiocyanat (93 mg, 0.46 mMol) zugegeben. Die Suspension wurde während 14 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wurde unter Verwendung eines Toluol-Azeotrops abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol zerrieben, woraus der Thioharnstoff (150 mg, 79%) erhalten wurde. Ein Gemisch von Thioharnstoff (146 mg, 0.34 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (83 mg, 40.80 mMol) in trockenem THF (2 mL) und trockenem DMF (0.9 mL) wurde während 8 Std. bei 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit heissem Ethanol zerrieben, woraus sich die Titelverbindung (82 mg, 61%) ergab, Smp. >300°C; MS(CI) 395, 397(MH+). Beispiel 27: Synthese von 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-1,3,5-triaza-dicyclopenta[a,f]naphthalin-4-on.
    Figure 00920001
  • Ein Gemisch von 6-Chloro-2-methylamino-3-nitrobenzonitril (200 mg, 0.95 mMol) (Beispiel 4), Ethyl-2-oxocyclopentancarboxylat (177 mg, 1.13 mMol) und K2CO3 (287 mg, 2.07 mMol) in DMF (5 mL) wurde während 60 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silika (Hexan: EtOAc = 3:1) gereinigt, woraus sich Ethyl-1-(2-cyano-3-methylamino-4-nitrophenyl)-2-oxo-cyclopentancarboxylat (127 mg, 40%) als ein gelber Feststoff ergab.
  • Zu einer Lösung der obigen Verbindung (100 mg, 0.30 mMol) in Essigsäure (1 mL) wurde eine Lösung von Zinn(II)chlorid-Dihydrat (681 mg, 3.0 mMol) in konz. HCl (0.5 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung abgeschreckt. Der pH des Gemisches wurde mit NaHCO3 auf 8 eingestellt. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und aufkonzentriert, woraus sich Ethyl-1-(4-amino-2-cyano-3-methylaminophenyl)-2-oxo-cyclopentancarboxylat (76 mg, 84%) als ein gelbes Öl ergab.
  • Ein Gemisch des obigen Diamins (140 mg, 0.46 mMol), 2,6-Dichlorophenylisothiocyanat (104 mg, 0.51 mMol) und HgO (110 mg, 0.51 mMol) in THF (5 mL) wurde während 8 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silika in Hexanen/EtOAc (1:1) gereinigt, woraus sich 1-[4-Cyano-2-(2,6-dichlorophenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-2-oxo-cyclopentancarboxylat (200 mg, 92%) als ein hellgelber Feststoff ergab.
  • Eine Lösung des obigen Benzimidazols (195 mg, 0.41 mMol) in einem 1:1:1-Gemisch von Wasser, Essigsäure und H2SO4 (1.5 mL) wurde während 3 Std. bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der gesammelte gelbe Feststoff wurde mittels Chromatographie auf SiO2 in CH2Cl2/MeOH (20:1) gereinigt, woraus sich die Titelverbindung (70 mg, 43%) als ein hellgelber Feststoff ergab. Smp. >300°C (zers.), MS (CI) m/z 399 (M++H). Beispiel 28: Synthese von 7-(3-Aminopropen-1-yl)-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on.
    Figure 00930001
  • Eine Suspension von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (185 mg, 0.25 mMol) und Triphenylphosphin (320 mg, 1.2 mMol) in THF (40 mL) wurde während 20 Min. unter N2 gerührt. Eine Lösung des Produktes von Beispiel 17 (1.88 g, 4.0 mMol) in THF (5 mL) wurde zugegeben und das Gemisch während 20 Min. gerührt. Natriumazid (280 mg, 4.4 mMol) und Wasser (4.0 mL) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 3 Std. bei 60°C erhitzt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und Triphenylphosphin (1.0g, 3.8 mMol) wurde zugegeben. Nach weiterem 45-minütigem Rühren wurde Ammoniumhydroxid (4 mL) zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, dann zu einem Öl aufkonzentriert. Säulenchromatographie auf Silika mit CH2Cl2/MeOH (90:10 aufsteigend auf 50:50) als Laufmittel ergab die Titelverbindung (1.2 g, 70%), Smp. >300°C; MS (ES) 428 (MH+). Beispiel 29: Synthese von 1-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-3-phenylharnstoff.
    Figure 00940001
  • Eine Lösung des Produktes von Beispiel 28 (50 mg, 0.12 mMol) und Phenylisocyanat (17 mg, 0.13 mMol) in DMF (2 mL) wurde während 10 Std. bei 60°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit MeOH/CH2Cl2 (90:10) zerrieben und getrocknet, woraus sich die Titelverbindung (57 mg, 89%) ergab, Smp. >290°C; MS (ES) 547 (MH+).
  • Andere Beispiele
  • Unter Verwendung von Verfahren, die zu den oben beschriebenen Verfahren analog sind, wurden die folgenden erfindungsgemässen Verbindungen (Tabellen 1-3) hergestellt: Tabelle 1: Verbindungen der Formel I mit R4, R5 = C
    Figure 00950001
    Tabelle 2: Verbindungen der Formel I mit R4, R5 = A
    Figure 00950002
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
    Figure 01100001
    Figure 01110001
  • Beurteilung der biologischen Eigenschaften
  • Tyrosinkinase-Inhibitionstest
  • Die Inhibition von Tyrosinkinasen durch die erfindungsgemässen Verbindungen wurde mit dem nachfolgenden Test gemessen.
  • Kinase-Reaktionspuffer 50 mM Hepes, pH 7.5, 50 mM KCl, 25 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 100 μM Na3VO4, 0.01% CHAPS, 1 mM DTT, und 50 mg/mL BSA, Adenosin 5'-Triphosphat (ATP)-Lösung bei 100 mM, pH 7.5 -γ33P-ATP, 2000 Ci/mMol bei 10 μCi/μl, -Poly(L-Glutaminsäure-L-Tyrosin, 4:1) oder (E4Y)n bei 10 mg/mL in Wasser.
  • Test: Testverbindungen, die routinemässig bei 5 mg/mL in 100% DMSO gewonnen wurden, wurden in komplettem Kinasetestpuffer mit 10% DMSO geeignet verdünnt, 10μl der 6X-Verbindungslösung wurde in jede Testvertiefung gegeben, die endgültige Konzentration der Verbindung für IC50-Bestimmungen lag im Bereich von 200 bis 1 μg/mL. [γ33P]-ATP-Markierung wurde als eine 10 Ci/mMol Arbeitslösung in komplettem Kinasetestpuffer hergestellt. Die Proteinkinase wurde durch Zugabe von 10 bis 50 ng verdünnter Enzymstammlösung gestartet.
  • Die Platten wurden während 30 Minuten bei 30 °C inkubiert. Während der Inkubationsperiode wurden die MultiScreen-Sammelplatten mit 10% TCA/5% Ppi vorbenetzt. Nach dem Vorbenetzen wurden in alle MultiScreen-Plattenvertiefungen 150 μl TCA/PPi zugegeben. Die Kinasereaktion wurde durch Replika-Transfer der Polypropylenreaktions-Vertiefungen in die MultiScreen-Platten gestoppt. Die Platten wurden während 5 Min. bei Raumtemperatur inkubiert, dann wurde mit Vakuum eingesammelt und 3-4 Mal mit 200 μl TCA/PPi pro Vertiefung gewaschen, und danach wurden pro Vertiefung 100 μl des Cocktails zugegeben.
  • Die experimentellen Daten bestanden aus acht (8) Dosen der Verbindung im Doppel mit zehn (10) Enzymkontrollreaktions-Vertiefungen (als Total bezeichnet) und sechs (6) Hintergrundsvertiefungen. Die Resultate wurden als prozentuale Inhibition (Mittelwert mit S.D.) über den gesamten Dosisbereich der Verbindung ermittelt. IC50-Potenzschätzungen wurden unter Verwendung eines fliessenden Inhibitionsmaximums (Imax) bestimmt.
  • Alle Verbindungen der obigen Synthesebeispiele und Tabellen wurden durch obigen Tyrosinkinase-Test unter Verwendung einer Kinase wie p56 lck evaluiert, wobei eine IC50 von weniger als 10 μM gefunden wurde.
  • Repräsentative Verbindungen der obigen Beispiele wurden durch obigen Tyrosinkinase-Test unter Verwendung von p60 src untersucht, wobei eine IC50 von weniger als 10 μM gefunden wurde.
  • Repräsentative Verbindungen der obigen Beispiele wurden durch obigen Tyrosinkinase-Test unter Verwendung von PDGFR-Kinase untersucht, wobei eine IC50 von weniger als 10 μM gefunden wurde.
  • Inhibition der IL-2 Bildung
  • Die durch die Inhibition von Tyrosinkinase p56 lck bewirkte Inaktivierung von T-Zellen kann durch die Inhibition der IL-2-Bildung in Jurkat-Zellen gemessen werden. Platten mit 96 Vertiefungen und flachem Boden wurden mit anti-CD3, Klon-UCHT1 (Immunotech Kat. # 1304) bei 4 μg/ml in mit Phosphat gepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS) 100 μl/Vertiefung bedeckt. Die Lösung wurde durch Aufnahme von 200 μl einer 200 μg/ml anti-CD3 Stammlösung/ 10ml PBS hergestellt. Die Platte wurde dann während 2 Std. bei 37°C inkubiert. Die Jurkat-Zellen wurden pelletiert und gezählt. Die Zellen wurden bei 2.5 × 106 Zellen/ml in RPMI, 10 % FBS (komplettes Medium) resuspendiert. Die Testverbindungen wurden aus einer 5 mg/ml DMSO-Stammlösung direkt in das komplette Medium verdünnt.
  • 10 μl von 20 X Verbindung/Vertiefung wurden in eine separate Platte zugegeben, gefolgt von 100μl Zellsuspension in dreifacher Ausführung, und diese Platte wurde während 30 Min. bei 37°C vorinkubiert. Die Platte mit 96 Vertiefungen, die anti-CD3 enthielt, wurde aspiriert, und die Zellen und Verbindung in diese Platte überführt. 100 μl PMA (Phorbol 12-Myristat 13-Acetat, Sigma Kat.# P-8139) bei 20 ng/ml wurden zugegeben, und die Platte wurde über Nacht bei 37° C inkubiert. (PMA Stammlösung bei 1 mg/ml in Ethanol, verdünnt 10 μl/ml in komplettem Medium, dann 20 μl/10 ml in komplettem Medium. 100 μl/Vertiefung = 10 ng/ml endgültige Konzentration). Am nächsten Tag wurde die Platte während 5 Min. bei Raumtemperatur bei 1500 rpm zentrifugiert, und die Überstände wurden entfernt. Die Überstande wurden unter Verwendung eines R&D Systems Quantikine Human IL-2 Kits (Kat.#2050) getestet. Proben wurden in 1:5 RPMI1640 verdünnt, und es wurden 100 μl/Vertiefung im ELISA verwendet. Die optische Dichte für jede Vertiefung wurde unter Verwendung eines auf 450 nm eingestellten Mikroplattenlesers bestimmt. EC50-Werte wurden unter Verwendung von "Origin" (nichtlineare Regression) oder SAS durch Aufzeichnen der Absorption gegen die Konzentration der Verbindung bestimmt.
  • Stellvertreter aus den obigen Synthesebeispielen und Tabellen wurden in diesem Test geprüft und hatten IC50 unter 10 μM.

Claims (33)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01150001
    worin: Ar1 ein aromatischer(s) oder nichtaromatischer(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus ist; wobei besagter(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist; X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist; Y ein NR15, S oder O ist; Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wobei jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist; worin jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1-3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra an der 4- oder 5-Stellung gebunden ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10 Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind; R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, CONR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder ein C1-3Alkylthio ist; R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formeln A oder B vervollständigen:
    Figure 01160001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist; R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist; R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit Phenyl, OH oder C1-3Alkoxy substituiertes C1-6Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)mNR10R11, (CH2)mNR10COR12, (CH2)nCO2R12, (CH2)nCONR10R11 ist; oder R8 ein Phenyl oder Heteroaryl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -SO3H oder Halogen substituiert ist; R9 ein H, CN oder CONR10R11 ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl, ein C3-10Cycloalkyl, C5-7Cycloalkenyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einer oder mehreren C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, Halogen, OH, Oxo, CN, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10C(=NR10)NR11, NR10COR12, NR10S(O)pR12, SR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11, C(R10)=NNR10CON10R11, Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist; oder R9 ein Aryl, Heteroaryl, oder Heterozyklus ist, wobei jedes(r) Aryl, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl oder NR10C(=NR10)NR10R11 substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11; oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-3Alkyl, OH, Oxo oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist oder gegebenenfalls mit einer 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe spiro-verknüpft ist, wobei jede 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe gegebenenfalls mit C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, CN, NO2, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen eine 3-7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigt; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p, und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -(CH2)nNR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes(r) Phenyl oder Heterozyklus ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; R15 ein H oder C1-3 Alkyl ist; m 1-4 ist; n 0-3 ist und p 0-2 ist; wobei sich der Begriff Heteroaryl auf ein stabiles 5-8-gliedriges monozyklisches oder 8-11-gliedriges bizyklisches aromatisches heterozyklisches Radikal bezieht, das aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen besteht; sich der Begriff Heterozyklus auf ein stabiles 4-8-gliedriges monozyklisches oder 8-11-gliedriges bizyklisches heterozyklisches Radikal bezieht, das entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann und nichtaromatisch ist und aus Kohlenstoffatomen sowie 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen besteht; sich der Begriff Aryl auf einen 6-10-gliedrigen aromatischen Carbozyklus bezieht; sich der Begriff Carbozyklus auf eine 3-10-gliedrige aromatische oder nichtaromatische zyklische Kohlenstoffkette bezieht; und deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Salzderivate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar1 ist: a) eine aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl ausgewählte Cycloalkyl-Gruppe; b) eine aus Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl ausgewählte Cycloalkenyl-Gruppe; c) Phenyl, Naphthyl; Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl; d) ein aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl und Indazolyl ausgewähltes Heteroaryl, oder ein aus Cyclopentenopyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol, Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen ausgewähltes Heteroaryl; oder e) ein aus Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl und Indolinyl ausgewählter Heterozyklus; wobei jedes der obigen Ar1 gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist; Ra ein H, C1-6Alkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkinyl, Phenyl oder ein aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thiazolyl und Thienyl ausgewähltes Heteroaryl ist; wobei jedes Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren Phenyl, Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, Oxo oder NR10R11 substituiert ist; wobei Ra sich an der 4-Stellung befindet; R1 und R2 wie hier oben definiert sind; R3 ein H, Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl oder OH ist; R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11, (CH2)nCO2R12 oder (CH2)nCONR10R11 ist; R9 ein CN oder CONR10R11 ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-3Alkyl, ein C2-4Alkenyl oder C2-4Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C5-7Cycloalkyl, C5-7Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, OH, CN, C1-3Acyloxy, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10C(=NR10)NR10R11, NR10COR12, NR10S(O)pR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11, C(R10)=NNR10CONR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist; oder R9 ein Aryl, Heteroaryl oder Heterozyklus ist, die je gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl oder NR10C(=NR10)NR10R11 substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11; oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit C1-3Alkyl oder OH substituiert ist oder gegebenenfalls mit einer 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe spiro-verknüpft ist, wobei jede 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Benzyl und Phenyl; wobei besagtes Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CN, NO2, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert ist; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes(r) gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -(CH2)nNR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; R12 ein H, C1-6Alkyl oder C5-7Cycloalkyl ist, wobei jedes gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein Phenyl oder Heterozyklus ist, wobei jedes gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiert ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; und R15 ein H ist, worin sich der Begriff Heteroaryl auf ein stabiles 5-8-gliedriges monozyklisches oder 8-11 gliedriges bizyklisches aromatisches heterozyklisches Radikal bezieht, das aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen besteht; sich der Begriff Heterozyklus auf ein stabiles 4-8 gliedriges monozyklisches oder 8-11 gliedriges bizyklisches heterozyklisches Radikal bezieht, das entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann, und nichtaromatisch ist und aus Kohlenstoffatomen sowie 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen besteht; sich der Begriff Aryl auf einen 6-10-gliedrigen aromatischen Carbozyklus bezieht; sich der Begriff Carbozyklus auf eine 3-10-gliedrige aromatische oder nichtaromatische zyklische Kohlenstoffkette bezieht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin: Ar1 ein Phenyl oder Pyridyl ist, worin jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren wie folgt definierten R1, R2 und R3 substituiert ist; X ein NH oder N-CH3 ist; Y ein NH ist und Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: H, Halogen, C1-3Alkyl, wobei die C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sind, NO2, NR13R14; R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist; R4 und R5 zusammen einen fusionierten Ring der Formel B vervollständigen; R8 ein H, ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11 oder CO2R12 ist; R9 ein CN ist; oder R9 ein Methyl, C2-3Alkenyl oder C2-3Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C5-7Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, OH, CN, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10COR12, NR10S(O)nR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11 oder Heteroaryl substituiert ist; oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substitutiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, Amino oder CONH2; oder R8 und R9 zusammen einen Cyclopenten-Ring bilden, der mit einer 1,3-Dioxolan Gruppe spiroverknüpft ist, wobei besagte 1,3-Dioxolan Gruppe gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-3Alkyl, C5-7Cycloalkyl oder Phenyl, worin besagte Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, NO2, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen ein Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, (CH2)nNR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; R12 ein H, C1-3Alkyl oder C5-7Cycloalkyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein Phenyl oder ein gesättigter, 4- bis 6-gliedriger Stickstoff-enthaltender Heterozyklus ist, wovon jeder(s) gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiert ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin: Ar1 ein Phenyl ist; Ra ein H oder Hydroxymethyl ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, einem gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Methyl, NO2 und NH2; R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-3Alkyl oder C5-7Cycloalkyl, worin besagte Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen ein Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-2 Alkyl, NR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; und R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R12 ein Phenyl oder ein Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy und Halogen ausgewählten Gruppen substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Ar1 ein aromatischer oder nichtaromatischer(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus ist; worin besagter(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist; X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist; Y ein NR15, S oder O ist; Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wovon jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist; wobei jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-3Alkyl, C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1-3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra in der 4- oder 5-Stellung gebunden ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem gesättigtem oder ungesättigtem C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind; R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder C1-3Alkylthio ist; R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formeln A oder B vervollständigen:
    Figure 01260001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist; R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist; R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit Phenyl, OH oder C1-3Alkoxy substituiertes C1-6Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)mNR10R11, (CH2)mNR10COR12, (CH2)nCO2R12, (CH2)nCONR10R11 ist; oder R8 ein Phenyl oder Heteroaryl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -SO3H oder Halogen substituiert ist; R9 ein H ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl, ein C3-10Cycloalkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, OH, Oxo, CN, C1-3Alkoxy, NR10R11, NR10COR12, SR12, CONR10R11, CO2R12, Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; worin jedes Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist; oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11; oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei OH, Oxo oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; worin besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen eine 3-7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigen; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p, und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist; R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes Phenyl ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; R15 ein H oder C1-3Alkyl ist; m 1-4 ist; n 0-3 ist und p 0-2 ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Salzderivate.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin: ist: Ar1 ist: a) eine aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl ausgewählte Cycloalkyl-Gruppe; b) eine aus Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl ausgewählte Cycloalkenyl-Gruppe; c) Phenyl, Naphthyl; Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl; d) ein aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl, und Indazolyl ausgewähltes Heteroaryl, oder ein aus Cyclopentenopyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol, Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen ausgewähltes Heteroaryl; oder e) ein aus: Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl und Indolinyl ausgewählter Heterozyklus; wobei jedes der obigen Ar1 gegebenenfalls mit einem oder mehreren wie oben definierten R1, R2 und R3 substituiert ist; Ra ein H, C1-6Alkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkinyl, Phenyl oder ein aus: Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thiazolyl und Thienyl ausgewähltes Heteroaryl ist; wobei jedes Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren Phenyl, Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, Oxo oder NR10R11 substituiert ist; wobei Ra in der 4-Stellung gebunden ist; R3 ein H, Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl oder OH ist; R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11, (CH2)nCO2R12 oder (CH2)nCONR10R11 ist; R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-3Alkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH, CN, NR10R11, CONR10R11, CO2R12, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist; oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11; oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit OH substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Benzyl und Phenyl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist; R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-6Alkyl ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4- 5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; und R15 ein H ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin: Ar1 ein Phenyl, oder Pyridyl ist; X ein NH oder N-CH3 ist; Y ein NH ist und Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3Alkyl, wobei die C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sind, NO2, NR13R14; R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist; R4 und R5 zusammen einen fusionierten Ring der Formel B vervollständigen; R8 ein H, ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11 oder CO2R12 ist; R9 ein Methyl oder C2-3Alkenyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH, CN, NR10R11, CONR10R11 oder CO2R12 substituiert ist; oder R9 ein Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen oder Amino; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1- 3Alkyl; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist; R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-3Alkyl ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4- 5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin: Ar1 ein Phenyl ist; Ra ein H oder Hydroxymethyl ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniertem Methyl, NO2 und NH2; R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1- 2Alkyl substituiert ist; und R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (Ia):
    Figure 01330001
    worin: X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist; Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wovon jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist; wobei jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1-3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra an der 4- oder 5-Stellung gebunden ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind; R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, CONR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder ein C1-3 Alkylthio ist; R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formel A oder B vervollständigen:
    Figure 01340001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist; R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist; R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit Phenyl, OH oder C1-3Alkoxy substituiertes C1-6Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)mNR10R11, (CH2)mNR10COR12, (CH2)nCO2R12, (CH2)nCONR10R11 ist; oder R8 ein Phenyl oder Heteroaryl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -SO3H oder Halogen substituiert ist; R9 ein H, CN oder CONR10R11 ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl, ein C3-10Cycloalkyl, C5-7Cycloalkenyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C3-10Cycloalkyl, C3-10Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, Halogen, OH, Oxo, CN, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10C(=NR10)NR10R11, NR10COR12, NR10S(O)pR12, SR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11, C(R10)=NNR10CONR10R11, Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist; oder R9 ein Aryl, Heteroaryl, oder Heterozyklus ist, wobei jedes(r) Aryl, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl oder NR10C(=NR10)NR10R11 substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11; oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-3Alkyl, OH, Oxo oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist oder gegebenenfalls mit einer 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe spiro-verknüpft ist, wobei jede 1,3-Dioxolan-Gruppe oder 1,3-Dithiolan-Gruppe gegebenenfalls mit C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, CN, NO2, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen eine 3-7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigt; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p, und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -(CH2)nNR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes(r) Phenyl oder Heterozyklus ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette ein (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; m 1-4 ist, n 0-3 ist und p 0-2 ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Salzderivate.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin: X ein NH oder N-CH3 ist; Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3- Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist; und worin Ra an der 4-Stellung gebunden ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: H, Halogen, C1-3Alkyl, wobei das C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO2, NR13R14; R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist; R4 und R5 zusammen einen fusionierten Ring der Formel B vervollständigen; R8 ein H, ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11 oder CO2R12 ist; R9 ein CN ist; oder R9 ein Methyl, C2-3Alkenyl oder C2-3Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C5-7Cycloalkyliden, C5-7Cycloalkenyl, OH, CN, NR10R11, NR10CONR10R11, NR10COR12, NR10S(O)pR12, CONR10R11, CO2R12, C(R10)=NNR10R11 oder Heteroaryl substituiert ist; oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, die gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, Amino oder CONH2; oder R8 und R9 zusammen einen Cyclopenten-Ring bilden, der mit einer 1,3-Dioxolan-Gruppe spiro-verknüpft ist, wobei besagte 1,3-Dioxolan-Gruppe gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-3Alkyl, C5-7Cycloalkyl oder Phenyl, wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, NO2, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, (CH2)nNR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; R12 ein H, C1-3Alkyl oder C5-7Cycloalkyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein Phenyl oder ein gesättigter 4- bis 6-gliedriger Stickstoff enthaltender Heterozyklus ist, wovon jeder gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiert ist; R13 und R14 je unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, worin besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10 worin: Ra ein H oder Hydroxymethyl ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniertem Methyl, NO2 und NH2; R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-3Alkyl oder C5-7Cycloalkyl, wobei besagte Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-2Alkyl, NR13R14, CONR13R14 oder NR13COR14 substituiert ist; und R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R12 ein Phenyl oder ein Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, wobei jedes gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy und Halogen ausgewählten Gruppen substituiert ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 9, worin: X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist; Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wovon jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist; wobei jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1-3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra an die 4- oder 5-Stellung gebunden ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigten oder ungesättigten C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10 Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind; R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder C1-3Alkylthio ist; R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formeln A oder B vervollständigen:
    Figure 01400001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist; R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist; R8 ein H, ein verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls mit Phenyl, OH oder C1-3Alkoxy substituiertes C1-6Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)mNR10R11, (CH2)mNR10COR12, (CH2)nCO2R14, (CH2)nCONR10R11 ist oder R8 ein Phenyl oder Heteroaryl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, -SO3H oder Halogen substituiert ist; R9 ein H ist; oder R9 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-10Alkyl, ein C3-10Cycloalkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen, OH, Oxo, CN, C1-3Alkoxy, NR10R11, NR10COR12, SR12, CONR10R11, CO2R12, Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; wobei jedes Aryloxy, Arylthio, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11 oder O(CH2)2-4NR10R11 substituiert ist; oder R9 ein Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11; oder R8 und R9 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei OH, Oxo oder (CH2)nNR10R11 substituiert ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen eine 3- bis 7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigt; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)p, und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist; R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes Phenyl ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; m 1-4 ist, n 0-3 ist und p 0-2 ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Salzderivate.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin: X ein NH oder N-CH3 ist; Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist; und wobei Ra an der 4-Stellung gebunden ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3Alkyl, wobei das C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO2, NR13R14, R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist; R4 und R5 zusammen einen fusionierten Ring der Formel B vervollständigen; R8 ein H oder ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl ist; oder R8 ein (CH2)2-3NR10R11 oder CO2R12 ist; R9 ein Methyl oder C2-4Alkenyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH, CN, NR10R11, CONR10R11 oder CO2R12 substituiert ist; oder R9 ein Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus gegebenenfalls mit Phenyl substituiertem C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen oder (CH2)nNR10R11; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist; R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-3Alkyl ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin: Ra ein H oder Hydroxymethyl ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniertem Methyl, NO2 und NH2; R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-2Alkyl substituiert ist; und R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist.
  15. Zwischenverbindung der Formel (III):
    Figure 01440001
    worin: Ar1 ein aromatischer oder nichtaromatischer Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus ist; wobei besagter(s) Carbozyklus, Heteroaryl oder Heterozyklus gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist; X ein NH, N-C1-3Alkyl, N-Cyclopropyl, S oder O ist; Y ein NR15, S oder O ist; Ra ein H, C1-10Alkyl, C2-10Alkenyl oder C2-10Alkinyl ist, wovon jedes verzweigt oder zyklisch sein kann; oder Ra ein Aryl oder Heteroaryl ist; wobei jedes Ra unabhängig gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-3Alkyl, C1-6Alkoxy, Halogen, OH, Oxo, NR10R11, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, wovon jedes Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, OH, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, HydroxyC1-3alkyl und (CH2)mNR10R11 substituiert ist; und wobei Ra an der 4- oder 5- Stellung gebunden ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H, Halogen, CN, NO2, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem C1-10Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Acyloxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-10Alkylthio, Aminosulfonyl, Di-(C1-3)alkylaminosulfonyl, NR10R11, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylsulfonyl, Heteroaryl und Heteroaryloxy; wobei die oben erwähnten R1 und R2 gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert oder gegebenenfalls mit einer bis drei unabhängig aus Oxo, OH, NR10R11, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C1-3)Alkylaminocarbonyl ausgewählten Gruppen substituiert sind; R3 ein H, Halogen, OH, (CH2)nNR10R11, (CH2)nCO2R12; ein gegebenenfalls mit OH substituiertes C1-3Alkyl, ein gegebenenfalls halogeniertes C1-3Alkoxy oder C1-3 Alkylthio ist; R4 und R5 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, ein fusioniertes Ringsystem der Formel C vervollständigen:
    Figure 01460001
    R6 ein C1-3Alkyl oder H ist; R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl und Heteroaryl; wobei besagte Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ArylC1-3alkyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14, Aryl oder Heteroaryl substituiert sind; oder R10 und R11 zusammen eine 3-7-gliedrige Alkylen-Kette bilden, welche über das N-Atom, an dem sie angebracht sind, einen Ring vervollständigt; wobei besagte Alkylen-Kette gegebenenfalls von O, S(O)P und NR13 unterbrochen ist; und wobei besagter Ring gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist; R12 ein H, C1-6Alkyl oder C3-8Cycloalkyl ist, wovon jedes Alkyl oder Cycloalkyl gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiert ist; oder R12 ein gegebenenfalls mit einer bis drei aus C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, Halogen, (CH2)mNR10R11, (CH2)nCONR10R11 und O(CH2)2-4NR10R11 ausgewählten Gruppen substituiertes Phenyl ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist; und m 1-4 ist, n 0-3 ist und p 0-2 ist; wobei sich der Begriff Heteroaryl auf ein stabiles 5- bis 8-gliedriges monozyklisches oder 8- bis 11-gliedriges bizyklisches aromatisches heterozyklisches Radikal bezieht, das aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen besteht; sich der Begriff Heterozyklus auf ein stabiles 4- bis 8-gliedriges monozyklisches oder 8- bis 11-gliedriges bizyklisches heterozyklisches Radikal bezieht, das entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann und nichtaromatisch ist und aus Kohlenstoffatomen sowie 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen besteht; sich der Begriff Aryl auf einen 6- bis 10-gliedrigen aromatischen Carbozyklus bezieht; sich der Begriff Carbozyklus auf eine 3- bis 10-gliedrige aromatische oder nichtaromatische zyklische Kohlenstoffkette bezieht.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin Ar1 ist: a) eine aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl ausgewählte Cycloalkyl-Gruppe; b) eine aus Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl ausgewählte Cycloalkenyl-Gruppe; c) Phenyl, Naphthyl; Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl; d) ein aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl und Indazolyl ausgewähltes Heteroaryl, oder ein aus Cyclopentenopyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol, Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen ausgewähltes Heteroaryl; oder e) ein aus: Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl und Indolinyl ausgewählter Heterozyklus; wobei jedes der obigen Ar1 gegebenenfalls mit einem oder mehreren R1, R2 und R3 substituiert ist; Ra ein H, C1-6Alkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkinyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, das aus: Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thiazolyl und Thienyl ausgewählt ist; wobei jedes Ra gegebenenfalls mit einer oder mehreren Phenyl, Halogen, C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH, Oxo oder NR10R11 substituiert ist; wobei sich Ra an der 4-Stellung befindet; R3 ein H, Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl oder OH ist; R6 ein C1-3Alkyl oder H ist; R7 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-6Alkyl oder H ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, Benzyl und Phenyl; wobei besagtes Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiert ist; oder R14 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wovon jedes gegebenenfalls mit C1-3Alkyl, C1-3Alkoxy, OH oder -(CH2)nNR13R14 substituiert ist; R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-6Alkyl ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-6Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy, OH oder Phenyl substituiert ist, ausgewählt sind; und oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, worin: Ar1 ein Phenyl, oder Pyridyl ist; X ein NH oder N-CH3 ist; Y ein NH ist und Ra ein H, HydroxyC1-2alkyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, Methoxybenzylaminomethyl, ein gegebenenfalls halogeniertes Pyridinyl, ein Phenyl, 3-Hydroxy-2-oxo-propyl, Vinyl oder ein mit C1-3Alkoxy oder Phenyl substituiertes C3-5Alkinyl ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3Alkyl, wobei die C1-3Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sind, NO2, NR13R14; R3 ein H, Halogen, Methoxy oder Methyl ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-3Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, C1-3Alkoxy, C1-3Acyloxy, CO2R12, NR13R14, O(CH2)2-4NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-3 Alkyl, C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist; R12 ein H oder ein gegebenenfalls mit Phenyl, OH, C1-3Alkoxy oder NR13R14 substituiertes C1-3Alkyl ist; R13 und R14 je unabhängig aus H und C1-3Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-3Alkoxy oder OH substituiert ist, ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine ringschliessende Kette bilden, wobei besagte Kette (CH2)4-5 oder (CH2)2O(CH2)2 ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin: Ar1 ein Phenyl ist; Ra ein H oder Hydroxymethyl ist; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniertem Methyl, NO2 und NH2; R3 ein H, Chloro, Fluoro, Bromo oder Methoxy ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methoxy, verzweigtem oder unverzweigtem, gegebenenfalls mit OH, NR13R14 oder Phenyl substituiertem C1-3Alkyl; oder R10 und R11 zusammen Morpholino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl bilden, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-2Alkyl substituiert ist; und R12 ein gegebenenfalls mit Morpholino substituiertes C1-3Alkyl ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-i]phenanthridin-4-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-timethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(2-hydroxyethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-carbonsäure-methylester; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure-methylester; 2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-1,6,7-timethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-N-methoxy-N-methylacrylamid; 2-(2-Chloro-6-nitrophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; N-Benzyl-3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylamid; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure-4-morpholinamid; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-hydroxymethyl-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-carbonsäure-2-(4-morpholino)ethylester; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-morpholin-4-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylonitril; 2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-1,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-diethylaminopropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(4-methylpiperazin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-piperidin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propen-1-yl}-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 7-(3-Diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-2-(2,6-dimethylphenylamino)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-{3-[(2-diethylaminoethyl)methylamino]-propen-1-yl}-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 7-(3-Diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-2-(2,4,6-trichlorophenylamino)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-6-methyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(2-pyrrolidin-1-ylmethylpyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 7-[3-(2S-Aminomethylpyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-L-prolin-carboxamid; 1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidin-3-carboxamid; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(methylhydrazonomethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 7-[3-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(3-acetamidopyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-[3-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-propen-1-yl]-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidin-2-carboxamid; 7-[3-(3-Aminomethylpiperidin-1-yl)-propen-1-yl]-2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-piperidin-3-carbonsäure-diethylamid; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-ethinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 1-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-3-methyl-harnstoff; Cyclohexan-carbonsäure-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo [4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl} amid; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-phenyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-methansulfonamid; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl-harnstoff; 1-Cyclohexyl-3-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-harnstoff; N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-benzolsulfonamid; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-ethylaminopropen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; N-{3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}-guanidin; Piperidin-3-carbonsäure-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid; L-Prolin-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid; D-Prolin-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-benzamid; L-Azetidin-2-carbonsäure- {3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl} amid; Piperidin-2-carbonsäure-{3-[2-(2,6-dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-propenyl}amid; und die pharmazeutisch annehmbaren Derivate davon.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-i]phenanthridin-4-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-6-(2-hydroxyethyl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-carbonsäure-methylester; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure-methylester; 2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-N-methoxy-N-methylacrylamid; 2-(2-Chloro-6-nitrophenylamino)-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; N-Benzyl-3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylamid; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylsäure-4-morpholinamid; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-4-hydroxymethyl-1,6,7-trimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-6-carbonsäure-2-(4-morpholino)ethylester; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on;] 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-vinyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-morpholin-4-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 3-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-8,9-dihydro-1H-imidazo[4,5-h]isochinolin-7-yl]-acrylonitril; 2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-1,7-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1-methyl-7-oxazol-5-yl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2-Chloro-6-methylphenylamino)-7-(3-hydroxypropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7-(3-diethylaminopropen-1-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(4-methylpiperazin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-(3-piperidin-1-yl-propen-1-yl)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-1,6-dimethyl-7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propen-1-yl}-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 7-(3-Diethylaminopropen-1-yl)-1,6-dimethyl-2-(2,6-dimethylphenylamino)-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorophenylamino)-7- {3-[(2-diethylaminoethyl)methylamino]-propen-1-yl} -1,6-dimethyl-1,8-dihydro-imidazo[4,5-h]-isochinolin-9-on; und die pharmazeutisch annehmbaren Derivate davon.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 9, 15 oder 19.
  22. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 9, 15 oder 19 zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Autoimmunerkrankung oder Krebserkrankung.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, Psoriasis, eine Graft-versus-host-Reaktion, systemischer Lupus erythematosus, insulin-abhängiger Diabetes mellitus und Asthma.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Krebserkrankung aus einem src-abhängigen Tumor oder einem PDGF-abhängigen Tumor ausgewählt ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei der src-abhängige Tumor aus Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Melanom und Sarkom ausgewählt ist.
  26. Verwendung nach Anspruch 24, wobei der PDGF-abhängige Tumor aus Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom und Glioblastom ausgewählt ist.
  27. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 9, 15, oder 19 zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer aus Osteoporose, Morbus Paget, Knochenentzündung, und Gelenkentzündung ausgewählten Erkrankung.
  28. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 9, 15, oder 19 zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer aus fibrotischen Erkrankungen, Restenose und Atherosklerose ausgewählten Erkrankung.
  29. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 9, 15, oder 19 zur Herstellung eines Medikamentes für die Verstärkung oder Potenzierung der Wirksamkeit einer Strahlentherapie.
  30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01620001
    worin X ein N-R15 ist und Arg, R4, R5, R15 und Ra wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das besagte Verfahren umfasst: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Ar1NCS in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur bis Refluxtemperatur während ungefähr 3 bis 24 h unter Bildung einer Verbindung der Formel (III);
    Figure 01620002
    b) Umsetzung des Produktes (II) der Stufe a) mit einem aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und Quecksilberoxid ausgewählten geeigneten Aktivierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur bis Refluxtemperatur unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) wie oben angegeben oder deren Vorläufer.
  31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01630001
    worin X ein S ist, Y ein NH ist und Ar1, R4, R5 und Ra wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das besagte Verfahren umfasst: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Ar1NCS in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur bis Refluxtemperatur während ungefähr 3 bis 24 h unter Bildung einer Verbindung der Formel (V);
    Figure 01630002
    b) Umsetzung des Produktes (V) der Stufe a) unter Zyklisierungs-Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Refluxtemperatur unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Vorläufers derselben.
  32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI), worin R15, R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind:
    Figure 01640001
    wobei besagtes Verfahren umfasst: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit NHR15 in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem Druckkolben und bei ungefähr 0 bis 80 °C unter Bildung von VII, und anschliessendes Umsetzung der Verbindung VII mit dem Ketoester VIII in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur unter Bildung einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 01640002
    b) Hydrolysieren des Produktes der Stufe a) durch Umsetzung mit wässriger Säure, und Zyklisieren bei ungefähr Refluxtemperatur; gefolgt von anschliessender Reduktion des zyklischen Produktes in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (XI).
  33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 01650001
    worin Ra, R8, R9 und Ar1 wie in Anspruch 1 definiert sind; wobei besagtes Verfahren umfasst: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII) mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Bildung von XIII.
    Figure 01650002
    b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit Ar1NCS in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur bis Refluxtemperatur während ungefähr 3 bis 24 h und anschliessendes Umsetzung des Produktes mit einem geeigneten aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und Quecksilberoxid ausgewählen Aktivierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur bis Refluxtemperatur unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIV); c) Durchführen einer Kreuzkupplungsreaktion zur Einführung von Ra anstelle von Brom in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr 100 °C, unter Bildung der unten angegebenen Produkt-Verbindung:
    Figure 01660001
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