DE69728138T2 - 6-phenylpyridinderivate - Google Patents

6-phenylpyridinderivate Download PDF

Info

Publication number
DE69728138T2
DE69728138T2 DE69728138T DE69728138T DE69728138T2 DE 69728138 T2 DE69728138 T2 DE 69728138T2 DE 69728138 T DE69728138 T DE 69728138T DE 69728138 T DE69728138 T DE 69728138T DE 69728138 T2 DE69728138 T2 DE 69728138T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
ethyl
pyridin
amino
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69728138T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69728138D1 (de
Inventor
Adams John LOWE
John-Pfizer Central Research Peter WHITTLE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL, Pfizer Inc filed Critical Pfizer Corp Belgium
Application granted granted Critical
Publication of DE69728138D1 publication Critical patent/DE69728138D1/de
Publication of DE69728138T2 publication Critical patent/DE69728138T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 6-Phenylpyridyl-2-amin-Derivate, die Wirksamkeit als Stickoxidsynthase (NOS)-Inhibitoren zeigen, dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und Verhinderung von Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Erkrankungen, septischem Schock und anderen Störungen.
  • Es gibt drei bekannte Isoformen von NOS – eine induzierbare Form (I-NOS) bzw. zwei konstitutive Formen, die als neuronale NOS (N-NOS) und endotheliale NOS (E-NOS) bezeichnet werden. Jedes von diesen Enzymen führt die Umwandlung von Arginin zu Citrullin unter Erzeugen eines Moleküls von Stickoxid (NO) in Reaktion auf verschiedene Stimuli aus. Es wird angenommen, dass überschüssige Stickoxid (NO)-Produktion durch NOS bei der Pathologie einer Vielzahl von Störungen und Zuständen bei Säugern eine Rolle spielt. Beispielsweise wird angenommen, dass durch I-NOS erzeugtes NO bei Erkrankungen, die systemische Hypotension, wie toxischen Schock, einbeziehen und Therapie mit bestimmten Cytokinen eine Rolle spielt. Es wurde gezeigt, dass mit Cytokinen und Interleukin 1 (IL-2), Interleukin 2 (IL-2) oder Tumornekrosefaktor (TNF) behandelte Krebspatienten unter Cytokin-induziertem Schock und Hypotension aufgrund von NO, das aus Makrophagen erzeugt wurde, d. h. induzierbare NOS (I-NOS), leiden, siehe Chemical & Engineering News, Dez. 20, S. 33 (1993). I-NOS-Inhibitoren können dies umkehren. Es wird auch angenommen, dass I-NOS eine Rolle in der Pathologie von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Ischämie, spielt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Inhibierung von I-NOS cerebrale ischämische Schädi gung bei Ratten mildert, siehe Am. J. Physiol., 268, S. R286 (1995). Unterdrückung von Adjuvans-induzierter Arthritis durch selektive Inhibierung von I-NOS wird in Eur. J. Pharmacol., 273, S. 15–24 (1995) mitgeteilt.
  • Von durch N-NOS produziertem NO wird angenommen, dass es bei Erkrankungen, wie cerebraler Ischämie, Schmerz und Opiattoleranz, eine Rolle spielt. Beispielsweise senkt Inhibierung von N-NOS das Infarktvolumen nach Verschluss der proximalen mittleren cerebralen Arterien bei der Ratte, siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, S. 924–929 (1994). N-NOS-Inhibierung erwies sich auch bei Antinozizeption als wirksam, wie durch die Wirksamkeit in der späten Phase von Formalininduziertem Hinterpfotenlecken und Essigsäure-induzierten abdominalen Konstriktionsassays nachgewiesen, siehe Br. J. Pharmacol., 110, S. 219–224 (1993). Schließlich wurde von Opioidentzug bei Nagern berichtet, dass er durch N-NOS-Inhibierung vermindert werden soll, siehe Neuropsychopharmacol., 13, S. 269–293 (1995).
  • WO 94/14780 beschreibt neuronale Stickoxid (NO)-Synthaseinhibitoren und deren Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, worin NO eine Rolle spielt. Die Verbindungen sind 6-Phenylpyridyl-3-amin-Derivate, die als Analoge von Tetrahydrobiopterin ausgewiesen sind und welche kompetetiv an den Tetrahydropiopterin-Stellen bei der NO-Synthese binden.
  • WO 95/11231 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Amidinoderivat umfassen, die drei Substituenten zusätzlich zu der Amidinogruppe einschließen. Diese Derivate sind NO-Synthesinhibitoren.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl, wobei die Aryleinheit von dem Aralkyl Phenyl oder Naphthyl darstellt und der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wobei die (C1-C6)-Alkyl- oder die Tetrahydronaphthalingruppe und der Arylrest von der Aralkylgruppe gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen (z. B. Chlor, Fluor, Brom, Jod), Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino ausgewählt sind;
    oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidin-Ring oder einen azabicyclischen Ring bilden, der 6 bis 14 Ringglieder enthält, wobei 1 bis 3 davon Stickstoffatome darstellen und der Rest davon Kohlenstoffatome darstellt, wobei Beispiele der Azabicyclusringe die nachstehenden sind:
    Figure 00040001
    worin R3 und R4 aus Wasserstoff, (C1-C5) -Alkyl, Phenyl, Naphthyl, (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)-Alkoxy(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R7R8NC(=O)- ausgewählt sind, wobei R7 und R8 unabhängig aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl ausgewählt sind;
    R5 aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl) – und Naphthyl-(C1-C6)-alkyl- ausgewählt ist;
    und worin die Piperazin-, Piperidin- und Pyrrolidin-Ringe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten, die unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)alkyl]amino, Phenyl-substituierten 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, substituiert sein können und worin die Phenyleinheiten von beliebigen der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind, substituiert sein können;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    m 0, 1 oder 2 ist;
    jedes R8 und jedes R9 unabhängig aus (C1-C4)-Alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, worin das Aryl aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt ist, Allyl und Phenallyl ausgewählt ist;
    X und Y unabhängig aus Methyl, Methoxy, Hydroxy und Wasserstoff ausgewählt sind und
    R10 Wasserstoff oder (C1-C6) -Alkyl darstellt;
    mit der Maßgabe, dass R8 nicht vorliegt, wenn n null ist und R9 nicht vorliegt, wenn m null ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden, sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonatund Pamoat- [d. h. 1,1-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat)] -salze darstellen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte, einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „einer oder mehrere Substituenten" bezieht sich auf eine Vielzahl von Substituenten, die von einer bis zu der maximalen Anzahl von möglichen Substituenten, die auf der Anzahl von verfügbaren Bindungsstellen basieren, gleich sind.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Halogen" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, Chlor, Fluor, Brom und Jod ein.
  • Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin NR1R2 bedeutet:
    4-Phenoxycarbonylpiperazin-1-yl;
    4-(4-Fluorphenylacetyl)piperazin-1-yl;
    4-Phenylethylpiperazin-1-yl;
    4-Phenoxymethylcarbonylpiperazin-1-yl;
    4-Phenylaminocarbonylpiperazin-1-yl;
    4-Benzoylmethylpiperazin-1-yl oder
    4-Benzylcarbonylpiperazin-1-yl.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin NR1NR2 eine Gruppe der Formel
    Figure 00060001
    darstellt, worin NR3R4 NH2 darstellt.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin NR1R2 eine Gruppe der Formel
    Figure 00060002
    darstellt, worin R5 Aralkyl, beispielsweise Benzyl, darstellt und R6 (4-Fluor)phenylacetyl darstellt.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die Nachstehenden ein:
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)ethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-methoxyethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-phenoxyethanon;
    (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)cyclopentylmethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-phenylethanon;
    3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin;
    2-[4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon;
    6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    2-[4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanol;
    {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl)amin;
    6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)dimethylamin;
    6-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-N-isopropylacetamid;
    4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-
    1-carbonsäure-p-tolylamid;
    6-(4-{2-[4-(3-Phenylpropyl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)ethanon;
    8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion;
    N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid;
    8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamin;
    3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin;
    2-Amino-1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-3-phenylpropan-1-on;
    6-{4-[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]-2-methoxyphenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(Phenethylaminomethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[2-Methoxy-4-(phenethylaminomethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(4-Aminopiperidin-1-ylmethyl)phenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]-2-fluorphenyl}pyridin-2-ylamin.
  • Andere Verbindungen der Formel I schließen ein:
    1-(4-{2-[4-(6-Rminopyridin-2-yl)-2-methoxyphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-phenylethanon;
    6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-methoxyphenyl}pyridin-2-ylamin;
    3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyphenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin;
    {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyphenyl]ethyl}(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl)amin;
    6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-methoxyphenyl)pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Amino-2-methoxypiperidin-1-yl)ethyl]-2-methoxyphenyl}pyridin-2-ylamin;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-N-isopropylacetamid;
    6-[4-(4-Aminopiperidin-1-ylmethyl)-2-methoxyphenyl}pyridin-2-ylamin;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methylphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-phenylethanon;
    6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-methylphenyl}pyridin-2-ylamin;
    3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methylphenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methylphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methylphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon;
    6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-methylphenyl}pyridin-2-ylamin;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methylphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanol;
    {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methylphenyl]ethyl}-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl)amin;
    6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-methylphenyl)pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-2-methylphenyl}pyridin-2-ylamin;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methylphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-N-isopropylacetamid;
    6-[4-(4-Aminopiperidin-1-ylmethyl)-2-methylphenyl}pyridin-2-ylamin;
    N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-phenylacetamid;
    N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)acetamid;
    N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-tolyl)acetamid;
    N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamid;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon;
    N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-cyclohexylacetamid;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-(4-tolyl)ethanon;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-(4-chlorphenyl)ethanon;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin=2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-cyclohexylethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-phenylethanon;
    6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-fluorphenyl}pyridin-2-ylamin;
    3-{2-[4-(6-Rminopyridin-2-yl)-2-fluorphenyl]ethyl}-3-azabyciclo[3.1.0]hex-6-ylamin;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanon;
    1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon;
    6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-fluorphenyl}pyridin-2-ylamin;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanol;
    {2-(4-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorphenyl]ethyl}-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl)amin;
    6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-fluorphenyl)pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Amino-2-fluorpiperidin-1-yl)ethyl]-2-fluorphenyl}pyridin-2-ylamin;
    2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fluorphenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-N-isopropylacetamid;
    6-[4-(4-Aminopiperidin-1-ylmethyl)-2-fluorphenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Amino-2,6-diethylpiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dibenzylpiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin;
    {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-(9-(4-fluor)benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl)amin;
    {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-(9-(4-chlor)benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl)amin;
    {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-(9-(4-methyl)benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl)amin und
    {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-(9-(4-methoxy)benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-yl)amin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen (z. B. Asthma), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, AIDS bedingter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und Süchten (z. B. Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angstzustand, Psychose, Schädeltrauma, adultem Atemnotsyndrom (ARDS), Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, erweiterter Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, makularer Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine beim Behandeln oder Verhindern solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer beim Behandeln oder Verhindern eines solchen Zustands wirksamen Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen (z. B. Asthma), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, AIDS bedingter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und Süchten (z. B. Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angstzustand, Psychose, Schädeltrauma, adultem Atemnotsyndrom (ARDS), Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, erweiterter Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington-Krank-heit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, makularer Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren von NOS bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen (z. B. Asthma), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, AIDS bedingter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und Süchten (z. B. Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angstzustand, Psychose, Schädeltrauma, adultem Atemnotsyndrom (ARDS), Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, erweiterter Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, makularer Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimit tels beim Behandeln oder Verhindern eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen (z. B. Asthma), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, AIDS bedingter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und Süchten (z. B. Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angstzustand, Psychose, Schädeltrauma, adultem Atemnotsyndrom (ARDS), Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, erweiterter Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, makularer Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Verbindungen der Formel I haben chirale Zentren und können deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und wie vorstehend definierte Behandlungsverfahren, die dieselben enthalten bzw. anwenden.
  • Vorstehende Formeln I und II schließen Verbindungen ein, die mit jenen, die angegeben wurden, identisch sind, abgesehen von der Tatsache, dass nur ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch Isotope davon ersetzt sind. Solche Verbindungen können als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge bei pharmakokinetischen Metabolismusuntersuchungen und bei Bindungsassays verwendbar sein.
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die Verbindungen der Formel I können, wie in den nachstehenden Reaktionsschemata und der Erörterung beschrieben, hergestellt werden. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 und Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der nachstehenden Erörterung wie vorstehend definiert.
  • Schema 1
    Figure 00150001
  • Schema 2
    Figure 00160001
  • Schema 3
    Figure 00170001
  • Schema 4
    Figure 00180001
  • Schema 5
    Figure 00190001
  • Die in den Verfahren von Schema 1 verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich, auf dem Fachgebiet bekannt oder von bekannten Verbindungen durch Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, leicht erhältlich.
  • Bezugnehmend auf Schema 1 kann die Umwandlung der Verbindung der Formel II in die Verbindung der Formel III durch zuerst Umwandeln der Verbindung der Formel II in die entsprechende 2-Amino-Verbindung durch Umsetzen derselben mit Ammoniak in einem polaren Hydroxyl- oder polaren Nichthydroxyllösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa 250°C und einem Druck von etwa 50 bis etwa 500 psi für etwa 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise unter Verwendung einer Edelstahlbombe, ausgeführt werden. Die Pyrrolylgruppe wird dann unter Verwendung von Hexan-2,5-dion entweder rein oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Essigsäure oder Salzsäure, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zu etwa der Rückflusstemperatur, im Allgemeinen der Letzteren, für etwa 1 bis 72 Stunden, zugegeben.
  • Die Umwandlung der Verbindung der Formel II, die in der vorstehenden Reaktion gebildet wurde, in die Verbindung der Formel IV wird unter Verwendung einer Übergangsmetallvermittelten Kupplungsreaktion in einem geeigneterweise substituierten Aryljodid oder -bromid ausgeführt. Insbesondere wird das Lithiumderivat der Verbindung der Formel III in einem Ether- oder Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –100°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise etwa –78°C, unter Verwendung eines Alkyllithiums, wie Butyllithium, für etwa 10 bis 120 Minuten, gefolgt von der Zugabe eines katalytischen Metallreagents, wie Zinkchlorid, und Erwärmen auf Raumtemperatur, um Transmetallierung zu bewirken, erzeugt. Diesem folgt die Zugabe von Aryljodid (beispielsweise 1-Jod-4-(2-chlorethyl)benzol) oder -bromid und einem Übergangsmetall, wie Palladium, in Form von Tetrakistriphenylphosphinpalladium, gefolgt von Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 30°C bis etwa 100°C, typischerweise bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 24 Stunden.
  • Die Umwandlung der Verbindung der Formel IV zu der gewünschten Verbindung der Formel I wird durch zuerst Entfer nen der Pyrrolylschutzgruppe unter Verwendung von typischerweise Hydroxylamin oder Hydroxylaminhydrochlorid in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C, im Allgemeinen bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für etwa 1 bis 72 Stunden durchgeführt. Diesem folgt die Addition der geeigneten Gruppe NR1R2 durch Ersatz der Chlorgruppe durch ein Amin der Formel HNR1R2 unter Verwendung eines polaren aprotischen oder eines polaren protischen Lösungsmittels, wie einem Alkohol, Dimethylformamid (DMF), Methylisobutylketon oder N-Methylpyrrolidon (NMP), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Natriumjodid, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 200°C, typischerweise bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels oder bei etwa 140°C in Fällen von Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, für etwa 100 Stunden, im Allgemeinen etwa 12 bis 24 Stunden.
  • Bezugnehmend auf Schema 2 wird Verbindung VI durch Umsetzen von V mit p-Formylbenzolboronsäure in einem Lösungsmittel, das aus einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, besteht, gegebenenfalls angemischt mit Wasser eines halogenierten Chlorwasserstoffs, bei einer Temperatur von 25°C bis 150°C für einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden unter Verwendung eines auf Palladium basierenden Katalysators, entweder die Oxidationsstufe Palladium-Null oder Palladium-Zwei, typischerweise mit Phosphinliganden, vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium, hergestellt. Verbindung VII wird durch Umsetzen von VI mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart von Kalium-t-butoxid und Ethanol in einem Ether-Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur von –100°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden hergestellt. Verbindung VIII wird aus VII durch basische Hydrolyse des Nitrils unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids in einem auf wässrigem Alkohol basierenden Lösungsmittel, wie wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von 25°C bis 125°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 Stunden hergestellt. Verbin dung IX wird aus VIII durch dehydratisierendes Kuppeln mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin bewirkt durch ein entwässerndes Mittel, wie ein Carbodiimid, beispielsweise N-Ethyl-N-(dimethylaminopropyl)carbodiimid, in einem Lösungsmittel von einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder N,N-Dialkylamid, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden hergestellt. Verbindung X wird aus IX durch Deblockieren unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in einem wässrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von 25°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden hergestellt und kann Deblockieren einer Schutzgruppe, wie der t-Butoxycarbonylgruppe, durch Reaktion mit Trifluoressigsäure oder einer verwandten polyhalogenierten Essigsäure oder einem gasförmigen Halogenwasserstoff, wie HCl, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Ether-Lösungsmittel oder Essigsäureethylester bei einer Temperatur von –70°C bis 100°C für einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden einschließen. Die Endverbindung in Schema 2, I, wird durch Reduktion von X mit Boran, einem Trialkylboran, Alan oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Ether-Lösungsmittel, wie Ethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –100°C bis 100°C, für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden und gegebenenfalls unter Verwendung von Cäsiumfluorid und einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25°C bis 125°C für einen Zeitraum von 1 bis 72 Stunden hergestellt.
  • Bezugnehmend auf Schema 3 wird Verbindung XI durch dehydratisierendes Kuppeln von N-Phenethylpiperazin mit 4-Brom-phenylessigsäure unter Verwendung eines auf Carbodiimid basierenden Entwässerungsmittels, wie N-Ethyl,N-(dimethylaminopropyl)carbodiimid, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, oder auf Dialkylamid basierenden Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stun den hergestellt. Verbindung XI wird zu Verbindung XII durch Reduktion mit Boran, einem Trialkylboran, Alan oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Ether-Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –100°C bis 100°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden und gegebenenfalls unter Verwendung von Cäsiumfluorid und einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25°C bis 125°C für einen Zeitraum von 1 bis 72 Stunden umgewandelt. Verbindung XII wird dann in Gegenwart eines Organolithiumreagents, wie Butyllithium, zu dem Organolithiumderivat umgewandelt und zu 4-Methyl-2-(2-5-dimethylpyrrolyl)pyridin in einem Ether-Lösungsmittel, wie Ethylether, bei einer Temperatur von –70°C bis 70°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden gegeben. Die Endzusammensetzung in Schema 3, Verbindung I, wird durch Deblockieren unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in einem wässrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von 25°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden hergestellt.
  • Bezugnehmend auf Schema 4 wird Verbindung XIV durch dehydratisierendes Kuppeln von Dibenzylamin mit 4-Bromphenylessigsäure, bewirkt durch ein entwässerndes Mittel, wie ein Carbodiimid, beispielsweise N-Ethyl-N-(dimethylaminopropyl)carbodiimid, in einem Lösungsmittel von einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder N,N-Dialkylamid, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden hergestellt. Verbindung XIV wird zu Verbindung XV durch Reduktion mit Boran, einem Trialkylboran, Alan oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Ether-Lösungsmittel, wie Ethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –100°C bis 100°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden und gegebenenfalls unter Verwendung von Cäsiumfluorid und einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25°C bis 125°C für einen Zeitraum von 1 bis 72 Stunden umgewandelt. Verbindung XV wird dann zu dem Organolithiumderivat in Gegenwart eines Organolithiumreagenz, wie Butyllithium, umgewandelt und zu 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin in einem Ether-Lösungsmittel, wie Ethylether, bei einer Temperatur von –70°C bis 70°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden gegeben unter Bereitstellung von Verbindung XVI. Verbindung XVII wird dann aus Verbindung XVI durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff oder Ammoniumformiat in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, in einem halogenierten Ether-Kohlenwasserstoff, alkoholischen oder wässrigen alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden hergestellt. Verbindung XVIII wird dann aus Verbindung XVII durch reduktive Aminierung mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines auf Borhydrid basierenden Reagenz, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem halogenierten Ether-Kohlenwasserstoff, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 72 Stunden hergestellt. Die Umwandlung von Verbindung XVIII zu Verbindung I durch Deblockieren wird unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in einem wässrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von 25°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden ausgeführt.
  • Bezugnehmend auf Schema 5 wird Verbindung XIX durch Reaktion des bekannten ( EP 470794 A1 , siehe Chem. Abs., 116: 193935) 2-Brom-5-methylanisols mit einem Alkyllithium, typischerweise Butyllithium, in einem Ether- oder Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer Temperatur von –100°C bis 0°C für eine Minute bis 24 h, gefolgt von Zugabe eines Alkyloder Arylboratesters, typischerweise Triethylborat, bei einer Temperatur von –100°C bis 0°C, und gerührt, während die Temperatur auf 0°C bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, typischerweise 65°C, für 1 bis 48 Stunden eingestellt wurde, hergestellt. Verbindung XIX wird zu XX durch Reaktion mit 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin und einem Alkalicarbonat in einem aus einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, gegebenenfalls gemischt mit Wasser oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff bestehenden Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25°C bis 150°C für einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden unter Verwendung eines auf Palladium basierenden Katalysators, entweder die Oxidationsstufe Palladium-Null oder Palladium-Zwei, typischerweise mit Phosphinliganden, vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium, umgewandelt. Verbindung XXI wurde aus XX durch erst Deblockieren unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in einem wässrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von 25°C bis 100°C für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden, gefolgt von Reaktion mit N-Carbethoxyphthalimid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels oder 180°C, typischerweise 110°C für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden, hergestellt. Die Umwandlung von Verbindung XXI zu XXII wurde durch Reaktion mit N-Bromsuccinimid in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, typischerweise Tetrachlorkohlenstoff, mit einer katalytischen Menge eines radikalischen Starters, wie Azobisisobutyronitril, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C für einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt. Verbindung XXII wurde dann zu XXIII durch Reaktion mit einem Amin, wie Phenethylamin, in einem Kohlenwasserstoff, halogenierten Kohlenwasserstoff, Ether- oder polaren aprotischem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einer Alkalicarbonatbase bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C für einen Zeitraum von 10 Minuten bis 48 Stunden umgewandelt. Verbindung XXIII wurde dann zu dem Endprodukt in Schema 5, I, durch Deblockieren unter Verwendung von Hydrazin in einem alkoholischen, wässrigen oder Ether-Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu 150°C für einen Zeitraum von 1 bis 72 Stunden umgewandelt.
  • Die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, die nicht speziell in dem vorangehenden experimentellen Ab schnitt beschrieben wurde, kann unter Verwendung von Kombinationen der vorstehend beschriebenen Reaktionen, die dem Fachmann bekannt sein werden, durchgeführt werden.
  • In jeder der vorstehend diskutierten oder erläuterten Reaktionen ist der Druck nicht kritisch, sofern nicht anders ausgewiesen. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen annehmbar und Umgebungsdruck, d. h. etwa eine Atmosphäre, ist als eine Übereinkunft bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formeln I („die erfindungsgemäßen Wirkstoffe"), die basischer Beschaffenheit sind, sind in der Lage, eine große Vielzahl von verschiedenen Salzen mit unterschiedlichen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Säuger pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach die Letztere durch Behandlung mit einem Alkalireagenz zurück zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen aktiven Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind als NOS-Inhibitoren verwendbar, d. h., sie besitzen die Fähigkeit, das NOS-Enzym bei Säugern zu inhibieren, und deshalb können sie als therapeutische Mittel bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen und Erkrankungen bei einem befallenen Säuger wirken.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können über entweder die oralen, perenteralen oder örtlichen Wege verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungsbereichen von etwa 0,01 bis etwa 250 mg/Tag in einzelnen oder verteilten Dosen (d. h. 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von der Spezies, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegt, am wünschenswertesten angewendet. Variationen können aber in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Lebewesens und seiner individuellen Reaktion auf das Arzneimittel sowie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, bei dem solche Verabreichung erfolgt, stattfinden. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unter der unteren Grenze des vorstehend erwähnten Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen angewendet können, ohne Verursachen von irgendwelcher schädlicher Nebenwirkung, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der vorstehend ausgewiesenen drei Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in einzelnen oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel in einer breiten Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben (Salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (Ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gew.-% vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Zellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH größer als 8), falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt.
  • Zusätzlich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe örtlich beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut zu verabreichen, und dies kann durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Pflaster, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, endotheliales NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung der von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, Seiten 365–369 (1991) und von Pollock et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, Seiten 10480–10484 (1991) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln I, induzierbares NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung der von Schmidt et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, Seiten 365–369 (1991) und von Garvey et al. in J. Biol. Chem., 269, Seiten 26669–26676 (1994) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, neuronale NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung des von Bredt und Synder in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682–685 (1990) beschriebenen Verfahrens bestimmt werden.
  • Von 100 Verbindungen der Formel I, die getestet wurden, zeigten alle einen IC50 < 10 μM zur Inhibierung von entweder induzierbaren oder neuronalen NOS.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung jedoch nicht durch die speziellen Einzelheiten von diesen Beispielen beschränkt ist. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren (1H NMR) und C13 kernmagnetische Resonanzspektren wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 gemessen, und Peakpositionen werden in parts per million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peak-Formen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.
  • BEISPIEL 1
  • 6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin
  • A. 2-Amino-6-brompyridin
  • In eine 300-ml-Bombe wurden 40 g ((168 mMol) 2,6-Dibrompyridin und 125 ml 30%iges wässriges Ammoniumhydroxid gegeben und die Bombe verschlossen und auf 170°C, 400 psi, für 3 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde der Inhalt in Essigsäureethylester extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 19,5 g (67%) eines hellgelben Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3, d): 106,8, 116,8, 139,9, 158,8.
    MS (%): 173/175 (Stamm, B79/Br81, 100/98).
  • B. 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin
  • Zu einem mit einer Dean-Stark-Falle, Kühler und Stickstoffeinlass ausgestatteten 1-1-Rundkolben wurden 21,3 g (123 mMol) 2-Amino-6-brompyridin, 400 ml Toluol, 14,1 g (123 mMol) Acetylaceton und 20 Tropfen Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage unter Rückfluss erhitzt (DC in 1/1: Essigsäureethylester/Hexan, Rf = 0,8 (Produkt), 0,5 (Ausgangsmaterial)), gekühlt, in Essigsäureethylester gegossen, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert unter Bereitstellung von 14,4 g (47%) des Produkts als einen niedrig schmelzenden gelben Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,16 (s, 6H), 5,89 (s, 2H), 7,17 (d, J – 7, 1H), 7,47 (d, J = 7, 1H), 7,67 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,3, 107,6, 120,3, 126,4, 128,7, 139,8, 140,6, 151,9.
    MS (%): 251/253 (Stamm, Br79Br81, 100/98).
  • C. 2-(4-Jodphenyl)ethanol)
  • Zu einem mit einem Tropftrichter und Stickstoffeinlass ausgestatteten 500-ml-Dreihalsrundkolben wurden 20,5 g (150 mMol) 2-(4-Aminophenyl)ethanol und 100 ml heißes Wasser gegeben, um eine Lösung zu ergeben. Eine Lösung von 3,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 10 ml Wasser wurde tropfenweise zugegeben und die Lösung wurde auf 4°C gekühlt. Eine Lösung von 13,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 50 ml Wasser wurde tropfenweise unter Halten der Temperatur zwischen 0°C und 5°C zugegeben, dann wurde eine Lösung von 13 g (188 mMol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser tropfenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei 0 bis 5°C wurden tropfenweise eine Lösung von 85 g (512 mMol) Kaliumjodid in 100 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 60°C für 30 Minuten erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und in Essigsäureethylester (2 × 250 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit wässriger Natriumthiosulfatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 20% und 50% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 30,7 g (82,5 %) des Produkts als einen hellgelben Feststoff.
    1H-NMR (CDCl, δ): 2,74 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,57 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 38,6, 63,3, 91,7, 131,1, 137,6, 138,3.
    MS (%): 247 (Stamm, 23).
  • D. 2-(4-Jodphenyl)ethylchlorid
  • Zu einem mit einem Tropftrichter, Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 500-ml-Rundkolben wurden 307 g (124 mMol) 2-(4-Jodphenyl)ethanol, 200 ml Chloroform und 10,0 ml (124 mMol) Pyridin gegeben. Eine Lösung von 13,5 ml (186 mMol) Thionylchlorid in 50 ml Chloroform wurde tropfenweise innerhalb 15 min zugegeben und die Reaktion dann 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 1 N Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 32,6 g (99%) des Produkts als ein Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 3,00 (t, J = 7, 2H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,99 (m, 2H), 763 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 38,6, 44,6, 92,3, 128,8, 130,9, 137,7.
  • E. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(2-chlorethyl)phenyl)pyridin
  • Zu einem mit einem Zugabetrichter und Stickstoffeinlass ausgestatteten 1-1-Dreihalsrundkolben wurden 10,0 g (40 mMol) 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin und 200 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und eine 1,6 M-Lösung von Butyllithium in Hexan (25 ml, 40 mMol) wurde tropfenweise innerhalb 10 min zugegeben. Die Reaktion wurde bei –78°C 20 min gerührt, dann wurde tropfenweise innerhalb 40 min unter Halten der Temperatur bei –70°C eine 1,0 M-Lösung von Zinkchlorid in Ether (100 ml, 100 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtem peratur erwärmen lassen und 11,0 g (40 mMol) 2-(4-Jodphenyl)ethylchlorid wurden zugegeben, gefolgt von 200 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel mit Methylenchlorid filtriert, auf konzentriert und an Kieselgel unter Verwendung von 1% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 7,3 g (59%) des Produkts als ein Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,19 (s, 6H), 3,10 (t, J = 7, 2H), 3,73 (t, J – 7, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7, 1H), 7,32 (d, J = 8, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,01 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,5, 28,9, 44,7, 106,9, 118,1, 119,8, 127,1, 128,7, 129,3, 137,1, 138,6, 139,4, 151,7, 156,6.
    MS (%): 311 (Stamm + 1, 100).
  • F. 6-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)pyridin-2-ylaminhydrochlorid
  • Zu einem mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestatteten 500-ml-Rundkolben wurden 9,0 g (29,0 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(2-chlorethyl)phenyl)pyridin, 250 ml Ethanol, 50 ml Wasser und 10,1 g (145 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 7,8 g (83%) des Produkts als einen hellbraunen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,97 (breites s, 2H, NH2), 3,05 (t, J = 7, 2H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,68 (6, J = 7, 1H), 7,78 (m, 2H).
    MS (%): 232 (Stamm, 60), 183 (100).
  • G. 6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin
  • Zu einem mit einem Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 50-ml-Rundkolben wurden 20 mg (0,65 mMol) 6-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)pyridin-2-ylaminhydrochlorid, 125 mg (0,98 mMol) Diisopropylethylamin, 208 mg (1,9 mMol) Natriumcarbonat und 5 ml trockenes Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen, dann in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde in 1 N Salzsäure extrahiert, wonach die wässrige Schicht mit frischem Essigsäureethylester gewaschen wurde, mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht wurde und dann in Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 2% und 5 Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 71 mg (28%) des Produkts als einen braunen Feststoff, Fp. 111–113°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,64 (m, 6H), 2,84 (m, 2H), 4,52 (breites s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7, 04 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,3, 33,6, 53,2, 60,3, 60,5, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,4, 128,7, 128,9, 137,6, 138,3, 140,3, 140,9, 156,1, 158,2.
    MS (%): 387 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C25H30N4·1/2H2O: C 75,91, H 7,90, N 14,16. Gefunden: C 76,00, H 8,01, N 14,17.
  • BEISPIEL 2
  • 6-((2-(6-(t-Butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)ethyl)phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 1G beschriebenen Verfahrens unter Anwendung von 6-(t-Butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in 48%iger Ausbeute als ein braunes Öl hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,43 (s, 9H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1 H), 2,64 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,81 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,4, 31,4, 35,2, 36,4, 54,5, 56,9, 79,4, 106,8, 110,75, 126,7, 128,8, 137,4, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2, 162,5.
    MS (%): 395 (Stamm, 100).
  • 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin
  • Zu einem mit Stickstoffeinlass ausgestatteten 25-ml-Rundkolben wurden 135 mg (0,342 mMol) 6-((2-(6-(t-Butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)ethyl)phenyl)pyridin-2-ylamin, 10 ml Methylenchlorid und 3 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach Rühren für 30 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuran und Ethylether verrieben unter Bereitstellung von 195 mg (76%) eines gelblichen Feststoffs, Fp. 187–190°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,33 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,6–4,0 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 7, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,94 (t, J = 7, 1H).
    13C-NMR (freie Base in CDCl3, δ): 25,8, 32,7, 35,2, 55,0, 57,3, 106,8, 110,8, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
    MS (%): 295 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C18HN22N4·3(C2HF3O2): C 45,29, H 3,96, N 8,80. Gefunden: C 45,30, H 3,93, N 8,80.
  • BEISPIEL 3
  • 1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-phenylethanon
  • A. 6-((2-(4-(t-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)pyridin-2-ylamin
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 1G beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von t-Butoxycarbonylpiperazin in 57,5%iger Ausbeute mit Methylisobutylketon als Lösungsmittel unter Rückfluss für 5 Tage als ein hellbrauner Feststoff hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,45 (s, 9H), 2,46 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H) 4,48 (breit, s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,4, 33,3, 53,0, 60,3, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 154,8, 156,0, 158,2.
    MS (%): 383 (Stamm + 1, 14), 283 (70), 197 (72), 143 (70), 99 (100).
  • B. 6-((2-(Piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)pyridin-2-ylamin
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 2B beschriebenen Verfahrens in 94%iger Ausbeute als ein hellbrauner Feststoff hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,69 (s, 1H), 2,49 (breites s, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 4,49 (breites s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 46,1, 54,5, 61,0, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
    MS (%): 283 (Stamm, 100).
  • C. 1-(9-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-phenylethanon
  • Zu einem mit einem Stickstoffeinlass ausgestatteten 50-ml-Rundkolben wurden 150 mg (0,53 mMol) 6-((2-(Piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)pyridin-2-ylamin, 15 ml Methylenchlorid, 0,070 ml (0,53 mMol) Triethylamin und 0,070 ml (0,53 mMol) Phenylacetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 2,5% Methanol in Methylenchlorid unter Bereitstellung von 126 mg (59%) des Produkts als einen braunen Feststoff, Fp. 135–137°C, chromatographiert.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,73) s, 2H), 4,53 (breites s, 2H), 6,42 (d, J – 8, 1H) 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 41,0, 41,7, 46,0, 52,6, 53,0, 59,9, 107,0, 110,7, 126,8, 126,9, 128,6, 128,7, 128,9, 135,1, 137,6, 138,4, 140,5, 155,9, 158,2, 169,4.
    MS (%): 401 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C25H28N4O·1/4H2O: C 74,14, H 7,04, N 13,83. Gefunden: C 74,48, H 7,05, N 13,86.
  • BEISPIEL 4
  • 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl)piperazin-1-carbonsäurephenylamid
  • Zu einem mit einem Stickstoffeinlass ausgestatteten 50-ml-Rundkolben wurden 150 mg (0,53 mMol) 6-((2-(Piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)pyridin-2-ylamin, 60 μl (0,53 mMol) Phenylisocyanat, 10 ml 1,2-Dichlorethan, 10 ml Essigsäureethylester und 64 mg (0,53 mMol) 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und an Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel unter Bereitstel lung von 205 mg (96%) des Produkts als einen Schaum, Fp. 60°C, chromatographiert.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,55 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 4,49 (breites s, 2H), 6,39 (s, (s, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0–7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,3, 44,1, 52,8, 60,1, 106,9, 110,8, 119,9, 123,1, 126,9, 128,9, 137,7, 138,4, 139,0, 140,6, 155,0, 156,0, 158,2.
    MS (%): 402 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C24H27N5O·1/2H2O: C 70,22, H 6,88, N 17,06. Gefunden: C 70,27, H 6,60, N 17,22.
  • BEISPIEL 5
  • 1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon
  • Zu einem mit Stickstoffeinlass ausgestatteten 50-ml-Rundkolben wurden 200 mg (0,71 mMol) 6-((2-(Piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)pyridin-2-ylamin, 10 ml trockenes Dimethylformamid, 109 mg (0,71 mMol) 4-Fluorphenylessigsäure, 204 mg (1,1 mMol) Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und 0,36 ml (2,1 mMol) Diisopropylethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde in 1 N Salzsäure extrahiert, die wässrige Schicht mit frischem Essigsäureethylester gewaschen und die wässrige Schicht mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 3% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert unter Bereitstellung von 100 mg (34%) des Produkts als einen braunen Feststoff, Fp. 143–145°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,34 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,52 (breites s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,9–7,3 (m, 6H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 39,9, 41,8, 46,0, 52,7, 53,1, 59,9, 106,9, 110,7, 115,4, 115,7, 126,8, 128,9, 130,2, 130,3, 130,7, 130,8, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,2, 160,1, 163,4, 169,2.
    MS (%): 419 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C25H27FN4O: C 71,75, H 6,50, N 13,39. Gefunden: C 71,46, H 6,68, N 13,39.
  • BEISPIEL 6
  • 6-{4-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin in 51%iger Ausbeute, Fp. 130– 132°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,8–3,0 (m, 8H), 3,76 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,0–7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,87 (d, J = 8, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 29,0, 33,6, 50,9, 55,9, 60,0, 107,0, 110,7, 125,7, 126,2, 126,7, 127,0, 128,7, 129,0, 134,2, 134,5, 137,7, 138,4, 140,9, 156,0, 158,4.
    (MS %): 330 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C22H23N3: C 80,21, H 7,04, N 12,75. Gefunden: C 80,05, H 7,11, N 12,62.
  • BEISPIEL 7
  • (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)furan-2-ylmethanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (2-Furoyl)piperazin in 51%iger Ausbeute, Fp. 152–154°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,55 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,81 (bs, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,44 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 53,2 (breit), 60,0, 106,9, 110,6, 111,2, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,9, 143,6, 148,0, 155,9, 158,3, 159,1.
    MS (%): 377 (Stamm + 1, 100)
    Analyse berechnet für C22H24N4O2·3/4H2O: C 67,76, H 6,59, N 14,37. Gefunden: C 67,65, H 6,25, N 14,44.
  • BEISPIEL 8
  • 6-{4-[2-(4-m-Tolylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (3-Tolyl)piperazin in 60%iger Ausbeute, Fp. 158–160°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,32 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,6– 6,8 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,8, 33,4, 49,2, 53,3, 60,3, 106,9, 110,7, 113,2, 116,9, 120,6, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 138,8, 140,8, 151,4, 156,0, 158,2.
    MS (%): 373 (Stamm + 1).
    Analyse berechnet für C24H28N4·1/4H2O: C 76,46, H 7,62, N 14,86. Gefunden: C 76,45, H 7,43, N 14,66.
  • BEISPIEL 9
  • 6-(4-{2-[4-(3-(Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (3-Trifluormethylphenyl)piperazin in 62%iger Ausbeute, Fp. 189–191°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,68 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0–7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,4, 48,7, 53,0, 60,2, 106,9, 110,7, 112,0, 112,1, 115,7, 115,8, 118,6, 122,5, 126,2, 126,9, 128,9, 129,5, 131,2, 131,6, 137,7, 138,3, 140,7, 151,4, 156,0, 158,2.
    MS (%): 427 (Stamm + 1, 41).
    Analyse berechnet für C24H25F3N4: C 67,59, H 5,91, N 13,14. Gefunden: C 67,30, H 5,95, N 13,28.
  • BEISPIEL 10
  • 1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)ethanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von N-Acetylpiperazin in 47%iger Ausbeute, Fp. 201–203°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,08 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1 H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,1–7,2 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,3, 33,3, 41,4, 46,3, 52,7, 53,3, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 168,9.
    MS (%): 325 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C19H24N4O: C 70,34, H 7,46, N 17,27. Gefunden: C 70,21, H 7,77, N 17,10.
  • BEISPIEL 11
  • 1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-methoxyethanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(2-Methoxyacetyl)piperazin in 53%iger Ausbeute, Fp. 148– 150°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,49 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 41,8, 44,9, 52,8, 53,4, 59,0, 60,0, 71,8, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,3, 167,4.
    MS (%): 355 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C20H26N9O2: C 67,77, H 7,39, N 15,81. Gefunden: C 67,80, H 7,66, N 15,79.
  • BEISPIEL 12
  • 1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-2-phenoxyethanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(2-Phenoxyacetyl)piperazin in 57,5%iger Ausbeute, Fp. 127– 130°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,8–7,0 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 42,1, 45,4, 52,7, 53,3, 60,0, 67,7, 106,9, 110,7, 114,6, 121,7, 126,9, 128,9, 129,6, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2, 166,4.
    MS (%): 417 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C25H28N4O2·1/4H2O: C 71,32, H 6,82, N 13,31. Gefunden: C 71,55, H 6,93, N 13,25.
  • BEISPIEL 13
  • (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-cyclopentylmethanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(Cyclopentancarbonyl)piperazin in 53,5%iger Ausbeute, Fp. 185–187°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 26,0, 30,1, 33,3, 41,0, 41,8, 45,5, 52,9, 53,6, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 174,5.
    MS (%): 379 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C23H30N4O·3/4H2O: C 70,47, H 8,10, N 14,29. Gefunden: C 70,40, H 7,91, N 14,02.
  • BEISPIEL 14
  • 6-{4-[2-(5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[3.3.1]heptan in 29%iger Ausbeute, Fp. 132°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    FAB MS (%): 309 (Stamm, 4), 279 (7), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
    Analyse berechnet für C19H24N4·3HCl: C 53,34, H 6,83, N 13,10. Gefunden: C 53,61, H 6,94, N 12,05.
  • BEISPIEL 15
  • 6-(4-{2-[4-(4-Phenylthiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von N(4-Phenyl-2-thiazolyl)piperazin in 30%iger Ausbeute, Fp. 158– 161°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,65 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 3,58 (m, 6H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,85 (m, 4H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,3, 48,4, 52,4, 60,2, 101,5, 107,0, 110,7, 126,1, 126,9, 127,6, 128,5, 128,9, 129,3, 135,1, 137,6, 138,4, 140,6, 151,9, 155,9, 158,2, 160,9, 171,0.
    MS (%): 442 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C26H27N5S·1/4H2O: C 70,02, H 6,21, N 15,70. Gefunden: C 69,92, H 6,18, N 15,31.
  • BEISPIEL 16
  • 2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von N-(Benzoylmethyl)piperazin in 66%iger Ausbeute, Fp. 225°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,8–3,2 (m, 10H), 3,56 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,2–7,6 (m, 6H), 7,82 (m, 2H), 7,93 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 31,6, 42,4, 51,7, 52,6, 54,1, 59,2, 63,6, 107,6, 110,6, 127,1, 128,0, 128,7, 129,0, 129,6, 133,5, 135,7, 137,2, 138,9, 139,1, 154,8, 158,1, 170,5.
    MS (%): 901 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C25H28N4O·3HCl·3H2O: C 53,24, H 6,61, N 9,93. Gefunden: C 53,39, H 6,21, N 10,06.
  • BEISPIEL 17
  • 6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von N-Isobutylpiperazin in 44,5%iger Ausbeute, Fp. 85–88°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,88 (d, J = 7, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,11 (d, J = 7, 2H), 2,5–2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 20,9, 25,3, 33,2, 53,0, 53,3, 60,2, 66,7, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,65, 138,4, 140,7, 156,0, 158,3.
    MS (%): 339 (Stamm + 1, 42).
    Analyse berechnet für C21H30N4·1/2H2O: C 72,58, H 8,99, N 16,12. Gefunden: C 72,98, H 9,12, N 16,44.
  • BEISPIEL 18
  • 6-{4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylamino)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Aminotetralin in 18%iger Ausbeute, Fp. 320–322°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CD3OD, δ) Hydrochloridsalz: 1,8–2,0 (m, 2H), 2,4–2,5 (m, 4H), 2,9–3,0 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,1–7,2 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,9–8,0 (m, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 15,5, 27,2, 28,4, 33,2, 56,2, 66,9, 112,0, 112,9, 127,5, 127,9, 128,8, 129,8, 130,3, 131,2, 133,0, 136,0, 141,7, 145,9.
    MS (%): 344 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C23H25N3·2HCl·1/2H2O: C 64,94, H 6,63, N 9,88. Gefunden: C 64,87, H 6,83, N 9,86.
  • BEISPIEL 19
  • 6-(Dibenzylamino)ethyl)phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Dibenzylamin in 14%iger Ausbeute, Fp. 206–208°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CD3OD, δ) Hydrochloridsalz: 2,91 (t, J = 7, 2H), 3,80 (t, J = 7, 2H), 4,24 (bs, 4H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 7, 1H), 7,4–7,5 (m, 12H), 7,74 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 39,9, 52,1, 63,6, 111,8, 112,5, 128,2, 130,3, 130,7, 130,9, 131,1, 131,3, 132,4, 144,8, 145,9, 148,5, 156,7.
    MS (%): 309 (4), 215(25), 198 (100), 155 (22), 135 (13), 119 (47), 103 (21).
    Analyse berechnet für C27H27N3·3HCl: C 64,48, H 6,01, N 8,36. Gefunden: C 64,84, H 6,31, N 9,07.
  • BEISPIEL 20
  • 6-{4-[2-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 8-Azaspiro[4.5]decan in 63%iger Ausbeute, Fp. 130–132°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,3–1,7 (m, 12H), 2,47 (bs, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1 H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,2–7,3 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7, 83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 24,3, 33,5, 37,5, 38,0, 40,7, 51,5, 60,8, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2.
    MS (%): 336 (Stamm + 1, 79).
    Analyse berechnet für C22H29N3·1/4H2O: C 77,72, H 8,75, N 12,36. Gefunden: C 77,74, H 8,74, N 12,41.
  • BEISPIEL 21
  • 6-{4-[2-(4-Dimethylaminopiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(N,N-Dimethylamino)piperidin in 60%iger Ausbeute, Fp. 174– 176°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,5–1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,4–3,5 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,1, 33,6, 41,5, 53,1, 60,4, 62,3, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
    MS (%): 325 (Stamm + 1, 100), 280 (45), 197 (65).
    Analyse berechnet für C23H25N3·1/2H2O: C 72,03, H 8,77, N 16,80. Gefunden: C 72,09, H 8,57, N 16,86.
  • BEISPIEL 22
  • 6-{4-[2-(1,3-Dihydroisoindol-2-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Dihydroisoindol in 19%iger Ausbeute, Fp. 140–143°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,97 (m, 4H), 4,00 (bs, 4H), 4,51 (bs, 2H), NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 35,5, 57,8, 59,2, 106,9, 110,8, 122,3, 126,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 139,9, 140,8, 156,1, 158,2.
    MS (%): 316 (Stamm + 1, 92), 197 (43), 132 (100).
    Analyse berechnet für C21H21N2 3·1/2H2O: C 77,75, H 6,84, N 12,95. Gefunden: C 78,03, H 6,78, N 12,58.
  • BEISPIEL 23
  • 2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-N-isopropylacetamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(N-Isopropylacetamido)piperazin in 78%iger Ausbeute, Fp. 163– 165°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,14 (d, J = 6, 6H), 2,55 (m, 8H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 4,07 (hp, J = 6, 1 H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 22,8, 33,4, 40,7, 53,2, 53,4, 60,2, 61,6, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 169,1.
    MS (%): 382 (Stamm + 1, 100), 198 (75).
    Analyse berechnet für C22H31H5O: C 69,26, H 8,19, N 18,36. Gefunden: C 68,97, H 8,36, N 18,58.
  • BEISPIEL 24
  • (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)essigsäureethylester:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(N-Carboethoxymethyl)piperazin in 16%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,26 (t, J = 7, 3H), 2,5–2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H). 7,46 (t, J = 7, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 14,25, 33,3, 52,9, 53,0, 59,6, 60,2, 60,6, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156, 0, 158, 2, 170, 3.
    IR (cm–1, KBr): 1740 (C=O).
    MS (%): 369 (Stamm + 1, 100), 197 (35), 185 (70), 119 (38).
    HRMS (%): 369,23070 (Stamm + 1, 100, berechnet 369,22905).
  • BEISPIEL 25
  • (4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)phenylmethanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (N-Benzoyl)piperazin in 43%iger Ausbeute, Fp. 125–127°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,4 (m, 2H), 2,5–2,7 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 127,1, 128,5, 128,9, 129,7, 135,8, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,3, 170,3.
    MS (%): 387 (Stamm + 1, 92), 203 (35), 105 (100).
    Analyse berechnet für C24H26N4O·1/4H2O: C 73,72, H 6,83, N 14,33. Gefunden: C 73,96, H 6,88, N 14,39.
  • BEISPIEL 26
  • 6-{4-[2-(3-Phenylpyrrolidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Phenylpyrrolidin in 54%iger Ausbeute, Fp. 100°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR als das Hydrochloridsalz (MeOD, δ): 2,2–2,6 (m, 2H), 3,2–3,4 (m, 5H), 3,5–3,7 (m, 2H), 3,7–4,0 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,3–7,5 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): (die aliphatischen und einige der aromatischen Kohlenstoffe sind verdoppelt, möglicherweise aufgrund der begrenzten Rotation) 31,9, 32,7, 32,8, 34,2, 55,0, 56,5, 56,9, 57,5, 60,6, 60,9, 111,9, 112,9, 128,4, 128,6, 128,7, 128,9, 130,0, 131,2, 131,9, 139,8, 140,8, 141,6, 145,9, 147,8, 156,8.
    MS (%): 344 (Stamm + 1, 100), 197 (26), 160(40).
    Analyse berechnet für C23H25N3·2HCl·5/4H2O: C 62,94, H 6,77, N 9,57. Gefunden: C 62,90, H 6,93, N 9,46.
  • BEISPIEL 27
  • 6-(4-{2-[4-(1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(N-Phenyltetrazol-5-yl)piperazin in 50%iger Ausbeute, Fp. 212–214°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,55 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,52 (bs 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,4–7,6 (m, 6H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 107,0, 110,7, 123,7, 123,8, 126,9, 128,9, 129,7, 129,9, 130,1, 135,0, 137,7, 138,4, 140,5, 155,9, 157,5, 158,2, 160,8.
    MS (%): 427 (Stamm + 1, 100), 197 (85).
    Analyse berechnet für C24H26N8·1/2H2O: C 66,19, H 6,25, N 25,73. Gefunden: C 66,03, H 6,24, N 25,88.
  • BEISPIEL 28
  • 2-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Carboxy-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin) in 17%iger Ausbeute, Fp. 110°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,9–3,1 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0–7,2 (m, 4H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 31,6, 34,8, 47,2, 55,9, 65,3, 107,0, 110,7, 126,1, 126,2, 127,0, 129,1, 133,1, 134,8, 138,1, 138,2, 138,4, 155,8, 158,3, 173,1.
    MS (%): 374 (Stamm + 1, 81), 197 (100).
    Analyse berechnet für C23H23N3O2·HC1·1/4H2O: C 60,13, H 6,47, N 9,15. Gefunden: C 60,54, H 6,07, N 8,78.
  • BEISPIEL 29
  • 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-(4-chlorphenyl)amid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 4 unter Verwendung von 4-Chlorphenylisocyanat in 75,5%iger Ausbeute, Fp. 160–162°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 4,69 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1 1H), 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,4 (m, 6H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,0, 43,7, 52,7, 60,0, 107,3, 110,9, 121,4, 121,5, 127,0, 127,9, 128,7, 128,9, 137,7, 137,8, 138,6, 140,4, 155,3, 155,9, 158,4.
    MS (%): 436 (Stamm + 1, 24), 283 (27), 155 (50), 119 (100).
    Analyse berechnet für C24H26N5OCl: C 66,12, H 6,01, N 16,06. Gefunden: C 65,92, H 6,21, N 16,18.
  • BEISPIEL 30
  • 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-)phenyl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-p-tolylamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 4 unter Verwendung von 4-Methylphenylisocyanat in 79%iger Ausbeute, Fp. 160–162°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,28 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,44 (m, 1H), 7,0–7,1 und 7,2–7,4 (m, 6H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 20,8, 33,25, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0, 110,7, 120,3, 126,9, 128,9, 129,4, 136,4, 137,7, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
    MS (%): 416 (Stamm + 1, 71), 283 (100), 2332 (73), 197 (70), 119 (53), 99 (66).
    Analyse berechnet für C25H29N5O: C 72,26, H 7,03, N 16,85. Gefunden: C 72,07, H 7,13, N 16,99.
  • BEISPIEL 31
  • 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-(4-methoxyphenyl)amid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 4 unter Verwendung von 4-Methoxyphenylisocyanat in 80%iger Ausbeute, Fp. 182–184°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,53 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,57 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 44,0, 52,7, 52,8, 60,1, 107,1, 110,8, 114,1, 122,4, 122,6, 126,9, 128,9, 131,9, 137,7, 138,5, 140,5, 155,7, 155,9, 158,3.
    MS (%): 432 (Stamm + 1, 15, 5), 283 (20), 155 (50), 119 (100), 103 (47).
    Analyse berechnet für C25H29N5O2·1/4H2O: C 68,86, H 6,82, N 16,06. Gefunden: C 68,80, H 6,80, N 16,20.
  • BEISPIEL 32
  • 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-carbonsäurecyclohexylamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 4 unter Verwendung von Cyclohexylisocyanat in 79%iger Ausbeute, Fp. 180–182°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,1 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,30 (d, J = 5, 1H, NH), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 25,1, 25,7, 33,3, 34,0, 43,7, 49,4, 52,8, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 137,6, 138,4, 140,6, 155,9, 157,0, 158,2.
    MS (%): 408 (Stamm + 1,55), 283 (100), 224 (50), 197 (60), 119(44).
    Analyse berechnet für C24H33N5O·1/4H2O: C 69,96, H 8,19, N 17,00. Gefunden: C 70,13, H 8,32, N 17,19.
  • BEISPIEL 33
  • 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-carbonsäurephenylester:
  • Hergestellt wie in Beispiel 4 unter Verwendung von Chlorameisensäurephenylester in 19%iger Ausbeute, Fp. 102– 104°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,57 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,6–3,8 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,1–7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,3, 44,0, 44,5, 52,5, 53,0, 60,2, 107,0, 110,7, 121,7, 125,3,127,0, 128,9, 129,3, 137,7, 138,4, 140,6, 151,4, 153,7, 155,95, 158,2.
    MS (%): 403 (Stamm + 1, 100), 219 (90), 197 (77).
    Analyse berechnet für C29H26N4O2: C 71,62, H 6,51, N 13,92. Gefunden: C 71,23, H 6,55, N 14,01.
  • BEISPIEL 34
  • 6-(4-{2-[4-(1-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (N-Phenylimidazol-2-yl)piperazin in 63%iger Ausbeute, Fp. 140–142°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,3–7,6 (m, 6H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,3, 49,6, 52,7, 60,6, 106,9, 110,6, 118,3, 123,8, 125,4, 126,8, 127,2, 128,9, 129,4, 137,6, 138,3, 140,75, 151,3, 156,0, 158,3.
    MS (%): 425 (Stamm + 1, 100), 241 (33), 197 (40), 184 (32), 172 (55), 160 (38).
    Analyse berechnet für C26H28N6·1/4H2O: C 72,79, H 6,70, N 19,59. Gefunden: C 72,63, H 6,56, N 19,66.
  • BEISPIEL 35
  • 6-[4-(2-Phenethylaminoethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Benzylamin in 38%iger Ausbeute, Fp. 212–215°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CD3OD, δ) Hydrochloridsalz: 3,04 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (m, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,0, 33,4, 111,9, 112,9, 128,3, 128,9, 129,8, 130,0, 131,1, 132,0, 137,8, 141,7, 145,9, 147,9, 156,8.
    MS (%): 318,3009 (Stamm + 1, 100, berechnet 318,19702).
    Analyse berechnet für C21H23N3·2HCl·H2O: C 61,77, H 6,66, N 10,29. Gefunden: C 61,49, H 6,67, N 10,35.
  • BEISPIEL 36
  • 1-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-ylphenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)3-phenylharnstoff:
  • Hergestellt aus der Endverbindung in Beispiel 2 unter Verwendung von Phenylisocyanat in 67%iger Ausbeute, Fp. 192– 194°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,59 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,2–7,4 (m, 6H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 25,8, 31,8, 35,9, 55,9, 58,5, 108,5, 111,2, 120,4, 123,6, 128,0, 129,8, 129,9, 139,1, 139,7, 140,7, 142,1, 157,2, 158,9, 160,9.
    MS (%): 414 (Stamm + 1, 100), 226 (40), 149 (81), 127 (63).
    Analyse berechnet für C25H27N5O: C 72,61, H 6,58, N 16,94. Gefunden: C 72,34, H 6,24, N 17,00.
  • BEISPIEL 37
  • (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)dimethylamin:
  • Hergestellt aus der Endverbindung von Beispiel 2 unter Verwendung von Formaldehyd in Ameisensäure bei 80°C für 2,5 h in 56,5%iger Ausbeute als ein amorpher Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,47 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 24,8, 35,3, 45,1, 48,3, 55,0, 57,4, 106,8, 110,7, 459,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2.
    MS (%): 323 (Stamm + 1, 7), 167 (35), 149 (100), 113 (37).
    Analyse berechnet für C20H26N4·3HCl·H2O: C 53,40, H 6,45, N 12,45. Gefunden: C 53,44, H 7,03, N 12,32.
  • BEISPIEL 38
  • N-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl)ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0)hex-6-yl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid
  • Hergestellt aus der Endverbindung in Beispiel 2 unter Verwendung von 4-Fluorphenylessigsäure unter Kuppeln vermittelt durch N-Ethyl,N-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid in 38%iger Ausbeute, Fp. 161–163°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,42 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH5,49 (bs, 1H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0–7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 24,3, 30,5, 35,1, 42,8, 54,4, 56,7, 106,9, 110,7, 115,6, 115,9, 126,7, 128,8, 130,8, 130,9, 137,4, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 160,4, 163,7, 171,5.
    MS (%): 431 (Stamm + 1, 100), 226 (33), 197 (60), 109(60).
    Analyse berechnet für C26H27FN4O·1/2H2O: C 71,05, H 6,42, N 12,75. Gefunden: C 71,14, H 6,53, N 12,60.
  • BEISPIEL 39
  • 6-(4-{2-[4-(3-Phenylallyl)piperazin-1-yl)ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (3-Phenylallyl)piperazin in 67%iger Ausbeute, Fp. 249–255°C (Hydrochloridsalz).
    1H-NMR das Hydrochloridsalz (CDCl3/MeOD, δ): 3,27 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,7–4,0 (m, 8H), 4,08 (d, J = 7, 2H), 6,34 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 27,1, 31,1, 57,0, 58,1, 59,9, 112,0, 113,2, 116,5, 128,4, 1218,5, 128,8, 129,0, 131,9, 136,4, 141,0, 143,2, 145,8, 147,8, 150,3, 156,8.
    MS (%): 399 (Stamm + 1, 54), 149 (77), 119 (93), 117 (100).
    Analyse berechnet für C26H30N4·3HCl·1/2H2O: C 60,41, H 6,63, N 10,84. Gefunden: C 60,79, H 6,65, N 10,67.
  • BEISPIEL 40
  • 6-(4-{2-[4-(3-Phenylpropyl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (3-Phenylpropyl)piperazin in 64%iger Ausbeute, Fp. 258–264°C (Hydrochloridsalz).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,83 (qn, J = 8, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,6–2,8 (m, 12H), 2,83 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,6, 33,3, 33,7, 53,2, 58,0, 60,3, 65,8, 106,8, 110,7, 125,8, 126,8, 128,3, 128,4, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 142,1, 156,1, 158,2.
    MS (%): 401 (Stamm + 1, 10), 167 (21), 149 (100), 113 (24).
    Analyse berechnet für C26H32N4·3HCl·5/2H2O: C 56,27, H 7,26, N 10,10. Gefunden: C 56,35, H 7,47, N 9,72.
  • BEISPIEL 41
  • 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-(3,4-dimethylphenyl)amid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 4 unter Verwendung von 3,4-Dimethylphenylisocyanat in 90%iger Ausbeute, Fp. 122– 125°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,35 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0–7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 19,0, 19,9, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 104,0, 110,7, 117,7, 121,7, 126,9, 128,9, 129, 131,4, 136,6, 137,0, 137,6, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
    MS (%): 430 (Stamm + 1, 41), 283 (100), 246 (58), 197 (81), 99 (76).
    Analyse berechnet für C26H31N3 5O: C 72,70, H 7,27, N 16,30. Gefunden: C 72,51, H 7,33, N 16,06.
  • BEISPIEL 42
  • 1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperizin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)ethanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 5 unter Verwendung von 4-Chlorphenylessigsäure in 38%iger Ausbeute, Fp. 205°C (Zers., Hydrochloridsalz).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,37 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,86 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 6H), 7,47 (dd, J = 7,8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 40,0, 41,7, 45,9, 52,6, 53,0, 59,8, 107,2, 110,7, 127,0, 128,5, 128,8, 130,0, 130,8, 122,7, 133,5, 137,3, 138,6, 140,5, 155,6, 158,2, 169,0.
    MS (%): 435 (Stamm + 1, 100), 251 (49), 197 (61), 119 (62).
    Analyse berechnet für C25H27N4ClO·1/4H2O: C 68,33, H 6,31, N 12,75. Gefunden: C 68,59, H 6,13, N 12,53.
  • BEISPIEL 43
  • 8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion (hergestellt wie in WO 95/12577 (1995) beschrieben) in 42%iger Ausbeute, Fp. 190°C (Zers., als das Hydrochloridsalz).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,62 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 4,63 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 33,4, 42,1, 49,0, 60,1, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 127,8, 128,3, 128,7, 128,9, 136,1, 167,7, 138,4, 140,7, 155,9, 156,8, 158,2, 176,0.
    MS (%): 456 (Stamm + 1, 100), 272 (81), 197 (79), 119 (35).
    Analyse berechnet für C27H29N5O2·1/2H2O (analysiert als die freie Base): C 69,81, H 6,51, N 15,07. Gefunden: C 69,94, H 6,52, N 15,00.
  • BEISPIEL 44
  • 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin-t-butylcarbamat, gefolgt von Entfernung der t-Butylcarbamatgruppe in 83%iger Ausbeute, Fp. 235°C (Zers., als das Hydrochloridsalz).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,69 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7, 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 26,9, 33,2, 39,2, 52,1, 54,1, 59,7, 106,8, 110,65, 126,6, 128,9, 139,3, 138,3, 141,6, 156,1, 158,2.
    MS (%): 323 (Stamm + 1, 10), 167 (24), 149 (100), 113 (27).
    Analyse berechnet für C20H26N4·HCl·7/4H2O·CH2Cl2: C 53,06, H 6,89, N 11,79.
    Gefunden: C 53,35, H 7,07, N 11,79.
  • BEISPIEL 45
  • 4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-m-tolylamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 3 unter Verwendung von 3-Tolylisocyanat in 85%iger Ausbeute, Fp. 88–94°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,30 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,5, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0, 110,7, 117,1, 120,8, 123,9, 126,9, 128,7, 128,9, 137,7, 138,4, 138,7, 138,9, 140,6, 155,1, 155,9, 158,2.
    MS (%): 416 (Stamm + 1, 33), 283 (100), 232 (60), 197 (95).
    Analyse berechnet für C25H29N5O: C 72,26, H 7,03, N 16,85. Gefunden: C 72,08, H 7,08, N 16,74.
  • BEISPIEL 46
  • (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)phenethylamin:
  • Hergestellt unter Verwendung des Endprodukts von Beispiel 2 durch Reaktion mit Phenylacetaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Methanol in 41%iger Ausbeute, Fp. 165°C (Zers., als das Hydrochloridsalz).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,43 (m, 2H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 24,4, 35,0, 36,1, 39,0, 50,6, 55,0, 57,3, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,5, 128,7, 128,9, 137,6, 138,35, 140,0, 140,7, 156,0, 158,2.
    HRMS (%): Berechnet für C26H30N4: 399,2549. Gefunden: 399,2534.
  • BEISPIEL 47
  • 4-{2-14-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-carbonsäurebenzylamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 3 unter Verwendung von Benzylisocyanat in 60%iger Ausbeute, Fp. 172–175°C.
    1H-NMR (MeOD, CDCl3, δ): 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,61 (bs für NH2, teilweise ausgetauscht), 5,03 (m, NH, teilweise ausgetauscht), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,76 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 43,6, 44,8, 52,8, 60,1, 107,1, 110,8, 126,9, 127,3, 127,7, 128,6, 128,9, 137,7, 138,5, 139,3, 140,5, 155,9, 157,7, 158,3.
    MS (%): 416 (Stamm + 1, 60), 283 (100), 232 (56), 197 (80), 99 (70).
    Analyse berechnet für C26H29N5O·1/4H2O: C 71,49, H 7,28, N 16,67. Gefunden: C 71,45, H 7,06, N 16,67.
  • BEISPIEL 48
  • 6-[4-(2-{4-[1-(4-Fluorphenyl)-1H-tetrazol-5-yl]piperazin-1-yl}ethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von [(4-Fluorphenyl)-1H-tetrazol-5-yl]piperazin in 20%iger Ausbeute, Fp. 185–187°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,58 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,45 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,3 (m, 4H), 7,49 (t, J = 8, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 106,9, 110,7, 116,8, 117,1, 125,8, 125,9, 126,9, 128,9, 131,0, 137,7, 138,4, 140,4, 155,9, 157,6, 158,2, 161,1, 164,5.
    MS (%): 445 (Stamm + 1, 85), 197 (80), 119 (100), 103 (84).
    Analyse berechnet für C24H25N8F: C 64,85, H 5,67, N 25,21. Gefunden: C 64,63, H 5,75, N 25,36.
  • BEISPIEL 49
  • 6-(4-{2-[4-cis-(4-Phenylcyclohexyl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von cis-(4-Phenylcyclohexyl)piperazin in 46%iger Ausbeute, Fp. 127–130°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,58 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,6–2,8 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,3 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,0, 28,4, 33,4, 42,8, 49,8, 53,8, 59,1, 60,5, 106,9, 110,7, 125,7, 126,8, 127,1, 128,2, 128,9, 129,2, 137,6, 138,3, 141,0, 147,1, 156,1, 158,2.
    MS (%): 441 (Stamm + 1, 59), 257 (75), 197 (40), 91 (100).
    Analyse berechnet für C29H36N4O·1/4H2O: C 78,25, H 8,27, N 12,59. Gefunden: C 78,30, H 8,22, N 12,70.
  • BEISPIEL 50
  • 6-(4-{2-[4-trans-(4-Phenylcyclohexyl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von trans-(4-Phenylcyclohexyl)piperazin in 54%iger Ausbeute, Fp. 178–180°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,49 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,65 (m, 8H), 2,85 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,2 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,9, 33,3, 33,5, 44,1, 49,1, 53,5, 60,4, 63,3, 106,9, 110,7, 126,0, 126,8, 126,9, 128,3, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 146,9, 156,0, 158,2.
    MS (%): 441 (Stamm + 1, 89), 257 (90), 197 (40), 91 (100).
    Analyse berechnet für C28H36N4O·1/4H2O: C 78,25, H 8,27, N 12,59. Gefunden: C 77,98, H 8,25, N 12,60.
  • BEISPIEL 51
  • (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-(3-phenylpropyl)aminhydrochloridsalz:
  • Hergestellt aus der Endverbindung in Beispiel 2 unter Verwendung von 3-Phenylpropionaldehyd über reduktive Aminierung unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Methanol in 27%iger Ausbeute, Fp. 160–163°C, als das Hydrochloridsalz aus 1,2-Dichlorethan.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,44 (m, 2H), 1,83 (qn, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,6–2,8 (m, 8H), 3,09 (m, 2H), 4,54 (bs; 2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 24,4, 31,5, 33,6, 35,2, 39,0, 49,1, 55,0, 57,3, 106,8, 110,7, 125,8, 126,7, 128,3, 128,4, 128,9, 137,5, 138,3, 141,0, 142,1, 156,1, 158,2.
    MS (%): 413 (Stamm + 1, 70), 226 (73), 197 (66), 91 (100).
    Analyse berechnet für C27H32N4·2HCl·2H2O·1/2C2H4Cl2: C 58,90, H 7,06, N 9,81.
    Gefunden: C 59,19, H 7,18, N 9,46.
  • BEISPIEL 52
  • 2-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamino)acetamid:
  • Hergestellt aus der Endverbindung in Beispiel 2 unter Verwendung von Jodacetamid in 39,5%iger Ausbeute, Fp. 140°C (Zers.).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,51 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,49 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 7,8, 1H), 7,74 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 25,3, 35,7, 40,6, 56,1, 58,6, 60,1, 108,5, 111,1, 128,0, 129,8, 139,2, 139,7, 141,9, 157,1, 161,0, 177,0.
    HRMS (%): 352 (Stamm + 1, 43), 155(47), 119 (100), 103 (54).
  • BEISPIEL 53
  • 6-[4-(2-{4-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]piperazin-1-yl}ethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (4-Fluor)phenethylpiperazin in 35%iger Ausbeute, Fp. 165– 167°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,5–2,7 (m, 12H), 2,7–2,9 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 32,8, 33,3, 53,1, 60,3, 60,5, 106,9, 110,7, 115,0, 115,3, 126,8, 128,9, 130,0, 130,1, 135,9, 136,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2, 159,8, 163,0.
    MS (%): 405 (Stamm + 1, 92), 221 (100), 197 (53), 123 (75).
    Analyse berechnet für C25H29FN4·1/4H2O: C 72,61, H 7,31, N 13,55. Gefunden: C 72,74, H 7,05, N 13,22.
  • BEISPIEL 54
  • 6-(4-{2-[4-(1-Methyl-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 1-Methyl-2-phenylethylpiperazin in 30%iger Ausbeute, Fp. 252– 256°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,95 (d, J = 6, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,5–2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 14,4, 33,4, 39,3, 48,3, 53,6, 60,4, 61,3, 106,9, 110,7, 125,8, 126,9, 127,0, 128,2, 128,9, 129,3, 137,6, 138,3, 140,6, 140,9, 156,1, 158,3.
    MS (%): 401 (Stamm + 1, 64), 309 (35), 217 (40), 197 (34), 91 (100).
    Analyse berechnet für C26H32N4·3HCl·H2O: C 59, 15, H 7,06, N 10,61. Gefunden: C 59,07, H 7,22, N 10,46.
  • BEISPIEL 55
  • 6-(4-{2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl}phenylpyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)piperazin in 33%iger Ausbeute, Fp. > 220°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,6–3,0 (m, 17H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m, 5H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 26,1, 29,4, 32,0, 33,3, 49,1, 53,5, 60,3, 60,4, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8, 126,9, 128,5, 128,9, 129,5, 135,9, 136,4, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
    MS (%): 413 (Stamm + 1, 30), 229 (65), 197 (30), 131 (100).
    Analyse berechnet für C27H32N4·3HCl: C 62,13, H 6,76, N 10,73. Gefunden: C 62,44, H 7,11, N 10,49.
  • BEISPIEL 56
  • N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid:
  • Hergestellt aus (1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-amin unter Verwendung von 4-Fluorphenylessigsäure unter Kuppeln vermittelt durch N-Ethyl,N-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid in 55%iger Ausbeute, Fp. 90°C (Zers.).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,54 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 32,1, 34,6, 42,7, 48,6, 52,8, 57,2, 60,6, 107,0, 110,7, 115,5, 115,7, 126,9, 128,8, 130,8, 130,9, 137,8, 138,4, 140,2, 155,8, 158,3, 160,8, 163,2, 170,2.
    MS (%): 419 (Stamm + 1, 43), 391 (38), 167 (40), 149 (100), 119 (46), 113 (73).
    HRMS: Berechnet für C25H28N4OF: 419,2247. Gefunden: 419,2266.
  • BEISPIEL 57
  • 8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-phenethyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Phenethyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion in 45%iger Ausbeute, Fp. 176–180°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,73 (t, J = 7, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2–7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,2, 33,3, 33,8, 39,5, 49,0, 59,7, 60,1, 106,9, 110,7, 126,6, 126,9, 128,5, 128,9, 129,0, 137,7, 138,4, 140,7, 156,0, 156,8, 158,3, 176,1.
    MS (%): 470 (Stamm + 1, 70), 360 (67), 340 (100), 338 (75), 332 (55).
    Analyse berechnet für C28H31N5O2·1/2H2O: C 70, 27, H 6,74, N 14,63. Gefunden: C 70,16, H 6,65, N 14,85.
  • BEISPIEL 58
  • 8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamin als der Carbaminsäure-t-butylester, gefolgt von Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von Trifluoressigsäure in 67%iger Ausbeute, Fp. > 300°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,45 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 26,9, 35,6, 41,2, 43,0, 53,3, 58,8, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1, 156,0, 158,2.
    MS (%): 323 (Stamm + 1, 23), 197 (25), 149 (36), 109 (57), 95 (100).
    Analyse berechnet für C20H26N4·HCl·3/2H2O·CH2Cl2: C 53,57, H 6,85, N 11,90. Gefunden: C 53,90, H 7,09, N 12,14.
  • BEISPIEL 59
  • 4-Amino-1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperidin-4-carbonsäurebenzylamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminopiperidin-4-carbonsäurebenzylamid, Fp. > 240°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,47 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 4,42 (d, J = 6, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,02 (bs, 1H, NH).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 34,8, 43,2, 48,9, 55,1, 60,3, 107,1, 110,9, 126,9, 127,3, 127,6, 128,6, 128,9, 137,7, 138,5, 140,5, 156,0, 158,3, 177,0.
    MS (%): 430 (Stamm + 1, 100), 197 (47), 133 (962).
    Analyse berechnet für C26H31N5O·HCl·5/4H2O·CH2Cl2: C 56,55, H 6,42, N 12,21. Gefunden: C 56,88, H 6,84, N 12,09.
  • BEISPIEL 60
  • 6-(4-{2-[4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (2-Aminoethyl)piperazin als der Carbaminsäure-t-butylester, gefolgt von Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid in 90%iger Ausbeute als ein hygroskopischer Feststoff als das Trifluoracetatsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,93 (m, 2H), 2,3–2,5 (m, 14H), 2,81 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,3, 53,2, 60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2.
    MS (%): 326 (Stamm + 1, 8), 167 (25), 149 (100), 133 (45), 119 (28), 113 (25).
    HRMS. Berechnet für C19H27N5: 326, 2345. Gefunden: 326,2340.
  • BEISPIEL 61
  • 2-Amino-1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-3-phenylpropan-1-on:
  • Hergestellt aus der Titelverbindung in Beispiel 3B unter Verwendung von t-BOC-Phenylalanin unter Kuppeln, vermittelt durch N-Ethyl,N-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid in 68%iger Ausbeute, gefolgt von Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid in 78%iger Ausbeute, Fp. 230°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz aus Ethylether.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,89 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,74 (m, 3H), 2,90 (m 1H), 3,10 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,5–3,7 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,59 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 41,9, 45,2, 52,5, 52,8, 59,9, 107,0, 110,6, 126,9, 128,6, 128,8, 129,4, 137,6, 137,7, 138,3, 140,5, 155,8, 158,3, 173,0.
    MS (%): 430 (Stamm + 1, 23), 167 (26), 149 (100), 133 (72), 113 (25).
    HRMS: Berechnet für C26H31N5O·3HCl·5/4H2O: C 56,19, H 6,99, N 11,70. Gefunden: C 56,55, H 6,73, N 11,32.
  • BEISPIEL 62
  • 1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-3-phenylharnstoff:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(Phenylureido)piperidin, Fp. > 280°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,41 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,585 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,69 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, MeOD, δ): 31,9, 32,8, 46,2, 52,4, 60,1, 107,3, 110,9, 119,0, 122,4, 127,0, 128,8, 137,8, 138,6, 139,3, 140,0, 155,6, 155,9, 158,5.
    MS (%): 416 (Stamm + 1, 78), 323 (52), 232 (50), 197 (100), 133 (82), 119 (79), 103 (69).
    Analyse berechnet für C25H29N5O·2HCl·1/2H2O·3/4CH2Cl2: C 55,11, H 6,02, N 12,48. Gefunden: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
  • BEISPIEL 63
  • 1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperidin-4-yl)-3-benzylharnstoff:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(Benzylureido)piperidin in 24%iger Ausbeute, Fp. 120°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,7–2,9 (m, 4H), 3,60 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 5, 2H), 4,48 (bs, 2H, NH), 4,90 (m, 1H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 32,7, 33,4, 44,5, 47,1, 52,3, 60,2, 106,9, 110,8, 126,9, 127,3, 127,5, 128,6, 128,9, 137,7, 138,6, 139,2, 140,6, 156,0, 157,5, 158,2.
    MS (%): 430 (Stamm + 1, 10), 155 (50), 135 (28), 119 (100), 103 (55).
    Analyse berechnet für C26H31N5O·2HCl·H2O: C 60,00, H 6,78, N 13,45. Gefunden: C 60,23, H 6,57, N 13,29.
  • BEISPIEL 64
  • N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-((4-Fluorphenyl)acetamido)piperidin in 35%iger Ausbeute, Fp. 170°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 5,23 (d, J = 7, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,2–7,3 (m, 5H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 32,0, 33,5, 43,0, 46,5, 52,2, 60,2, 106,9, 110,7, 115,7, 115,95, 126,8, 128,9, 130,8, 130,9, 137,6, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 170,0.
    MS (%): 433 (Stamm + 1, 70), 155 (48), 119 (100), 103 (61).
    Analyse berechnet für C26H29N9OF·2HCl·3/4H2O: C 60,17, H 6,31, N 10,80. Gefunden: C 60,56, H 6,24, N 10,75.
  • BEISPIEL 65
  • 6-(4-{2-(4-Aminopiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(t-Butoxycarbonylamino)piperidin, gefolgt von Deblockieren mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur in 100%iger Ausbeute, Fp. 190–195°C als das Trifluoracetatsalz.
    1H-NMR (TFA-Salz, CDCl3, δ): 1,99 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,14 (d, J = 7, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,5, 31,1, 46,7, 46,8, 51,9, 112,0, 112,9, 128,9, 131,1, 132,3, 141,3, 145,8, 148,1, 156,8.
    MS (%): 297 (Stamm + 1, 100), 197 (50), 133 (52).
    Analyse berechnet für C18H34N4·3 (C2HF3O2)·H2O: C 43,91, H 4,45, N 8,53. Gefunden: C 43,82, H 4,11, N 8,48.
  • BEISPIEL 66
  • 4-Amino-1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-1)phenyl]ethyl}piperidin-4-carbonsäuremorpholinamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminopiperidin-4-carbonsäuremorpholinamid in 13%iger Ausbeute, Fp. > 280°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,2–2,4 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,8–2,9 (m, 4H), 3,5–3,7 (m, 8H), 4,48 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,4, 34,0, 37,0, 56,4, 49,9, 60,3, 61,3, 67,1, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,0, 138,3, 156,0, 158,2 (Carbonylkohlenstoff nicht sichtbar in diesem Scan).
    MS (%): 410 (Stamm + 1, 12), 242 (100)
    Analyse berechnet für C25H29N5O·2HCl·1/2H2O·3/4CH2Cl2: C 55,11, H 6,02, N 12,48. Gefunden: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
  • BEISPIEL 67
  • 4-Amino-1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperidin-4-carbonsäurepyrrolidinamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminopiperidin-4-carbonsäurepyrrolidinamid in 39%iger Ausbeute, Fp. 220°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,8 (bs, 6H), 2,51 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,4–3,6 (m, 4H), 3,8 (bs, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,39 (d J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,4, 35,6, 45,4, 48,0, 59,8, 56,1, 60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 173,8.
    FAB MS (%): 394 (Stamm + 1, 28), 197 (38), 149 (63), 133 (100).
    Analyse berechnet für C23H31N5O·HCl·1/4H2O·CH2Cl2: C 55,50, H 6,64, N 13,48. Gefunden: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
  • BEISPIEL 68
  • 6-{4-[2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(t-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin, gefolgt von Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur in 92%iger Ausbeute, Fp. 135°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,4–1,5 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7–2,9 (m, 6H), 3,51 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d,J = 7, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 35,2, 35,3, 51,0, 53,3, 58,0, 64,1, 106,8, 110,7, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
    MS (%): 283 (Stamm + 1, 100), 197 (37), 99 (75).
    Analyse berechnet für C17H22N4·3HCl·H2O: C 49,83, H 6,64, N 13,67. Gefunden: C 49,94, H 6,89, N 13,29.
  • BEISPIEL 69
  • 1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)benzylharnstoff:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Phenylisocyanat in 53,5%iger Ausbeute, Fp. 130°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz aus Methylenchlorid/Ether.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,64 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H, NH), 4,54 (bs, 2H, NH), 5,94 (bs, 1H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,9–7,0 (m, 3H), 7,2–7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 32,3, 34,7, 49,4, 53,1, 57,3, 61,0, 107,1, 110,8, 119,9, 122,8, 126,9, 128,8, 129,0, 137,6, 138,5, 139,3, 140,6, 155,8, 156,0, 158,4.
    MS (%)%): 402 (Stamm + 1, 97), 197 (48), 155 (48), 133 (100), 119 (78), 103 (48).
    Analyse berechnet für C29H27N5O·2HCl·1/2C4H10O·1/2CH2Cl2: C 57,46, H 6,37, N 12,64. Gefunden: C 57,74, H 6,35, N 12,44.
  • BEISPIEL 70
  • 1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-3-benzylharnstoff:
  • Hergestellt aus Beispiel 1 unter Verwendung von Benzylisocyanat in 42%iger Ausbeute, Fp. 90°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz aus Methylenchlorid/Ether.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,65 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,6–2,8 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6, 2H), 4,52 (m, 2H, NH), 5,27 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 32,4, 34,7, 44,3, 49,7, 53,0, 57,2, 61,0, 107,0, 110,7, 126,8, 127,1, 127,5, 128,5, 128,8, 137,6, 138,4, 139,5, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2.
    MS (%): 416 (Stamm + 1, 100), 197 (52), 133 (63), 119 (55), 91 (65).
    Analyse berechnet für C21H29N5O·2HCl·1/2C4H10O·1/2CH2Cl2: 1/2H2O: C 57,25, H 6,64, N 12,14. Gefunden: C 56, 93, H 6, 64, N 11,74.
  • BEISPIEL 71
  • 1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexylharnstoff:
  • Hergestellt aus Beispiel 1 unter Verwendung von Cyclohexylisocyanat in 27%iger Ausbeute, Fp. 120°C (Zsrs.) als das Hydrochloridsalz aus Methylenchlorid/Ether.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,02 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,50, (m, 1H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 25,0, 25,6, 32,3, 33,9, 34,7, 48,7, 49,4, 53,1, 57,5, 61,1, 107,0, 110,6, 126,9, 128,8, 137,7, 138,3, 140,4, 155,8, 157,4, 158,4.
    MS (%): 408 (Stamm + 1, 95), 309 (62), 197 (100), 133 (61).
    Analyse berechnet für C24H33N5O·2HCl·1/2C4H10O·1/2CH2Cl2· 5/4H2O: C 54,64, H 7,53, N 12,02. Gefunden: C 54,52, H 7,28, N 12,00.
  • BEISPIEL 72
  • {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0)hex-6-yl)amin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-amin in 19%iger Auskeute als einen braunen Feststoff als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,42 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 24,3, 35,7, 38,7, 50,5, 54,4, 59,1, 106,9, 110,7, 126,8, 126,9, 128,2, 128,6, 128,9, 137,7, 138,4, 139,5, 140,4, 156,0, 158,2.
    MS (%): 385 (Stamm + 1, 20), 155 (64), 119 (100).
    keine – Analyse berechnet für C23H31N5O·HCl·1/4H2O·CH2Cl2: C 55,50, H 6,64, N 13,48. Gefunden: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
  • BEISPIEL 73
  • 4-Amino-1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperidin-4-carbonsäurephenethylamid:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminopiperidin-4-carbonsäurephenethylamid in 12%iger Ausbeute, Fp. 215–219°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,31 (m, 2H), 1,80 (bs, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,8–3,0 (m, 6H), 3,48 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,4, 35,0, 35,8, 40,4, 49,0, 55,2, 60,4, 106,9, 110,7, 126,4, 126,8, 128,5, 128,8, 128,9, 137,6, 138,3, 139,1, 140,9, 156,0, 158,2, 176,9.
    MS (%): 444 (Stamm + 1, 15), 197 (54), 133 (100).
    Analyse berechnet für C27H33N5O·3HCl: C 58,65, H 6,56, N 12,66. Gefunden: C 58,29, H 6,97, N 12,28.
  • BEISPIEL 74
  • {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.3.1]non-9-yl)amin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (3-Benzyl-3-azabicyclo[3.3.1)non-9-yl)amin in 24%iger Ausbeute, Fp. 190°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz als ein Gemisch von Endo- und Exoisomeren.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,44 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,28 und 3,27 (Singuletts, 2H, Endo- und Exoisomere in rohem 1 : 1-Verhältnis, N-Benzyl CH2-Gruppe), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,44 (dd, J = 2,8, 1H), 7,07 (dd, J = 3,7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,47 (dt, J = 2,8, 1H), 7,86 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,2, 24,5, 32,3, 33,0, 47,8, 53,1, 60,2, 63,5, 63,8, 106,9, 110,7, 126,2, 126,6, 126,9, 128,1, 128,2, 128,6, 128,7, 128,9, 129,0, 138,3, 139,0, 141,0, 158,0, 159,0.
    MS (%): 427 (Stamm + 1, 68), 91 (100).
    Analyse berechnet für C28H34N3·3HCl·1/2H2O: C 61,71, H 7,03, N 10,28. Gefunden: C 61,86, H 7,19, N 9,97.
  • BEISPIEL 75
  • 6-{4-[2-(3-Aminopiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(t-Butoxycarbonylamino)piperidin in 100%iger Ausbeute gemäß der Kondensation mit (6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-2-chlorethan und Deblockieren mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, Fp. 150°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,20 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,31 (td, J = 2,9, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,39 (dd, J = 1,8, 1H), 7,02 (, dd, J = 1,7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (td, J = 1,8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 25,1, 31,8, 36,3, 46,6, 48,1, 52,4, 54,75, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,5, 156,0, 158,2.
    MS (%): 297 (Stamm + 1, 57), 135 (40), 119 (100), 103 (62).
    Analyse berechnet für C18H29N4·3HCl·H2O·1/2CH2Cl2: C 51,70, H 6,80, N 13,03. Gefunden: C 51,90, H 6,64, N 12,59.
  • BEISPIEL 76
  • N-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl)-3-azabicyclo[3.3.1]non-9-yl)benzamid, Antiisomer:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.3.1]non-9-yl)benzamid, Antiisomer, in 18%iger Ausbeute, Fp. 185°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,35 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,4–2,5 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J – 1,8, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 1,7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,4–7,5 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 20,6, 25,3, 32,9, 33,5, 51,4, 59,5, 59,9, 106,8, 110,6, 126,6, 126,8, 128,6, 158,9, 131,3, 135,1, 137,3, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2, 166,9.
    MS (%): 441 (Stamm + 1, 41), 149 (75), 119 (100).
    Analyse berechnet für C28H32N4O·2HCl·1/2H2O·1/4(C4H10O) C 64,38, H 6,99, N 10,36. Gefunden: C 64,49, H 6,43, N 9,91.
  • BEISPIEL 77
  • N-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.3.1]non-9-yl)benzamid, Synisomer:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.3.1]non-9-yl)benzamid, Synisomer, in 9%iger Ausbeute als einen hygroskopischen Feststoff als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,37 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H, NH), 6,42 (dd, J = 1,8, 1H), 7,05 (dd, J = 1,7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,4–7,5 (m, 4H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 20,3, 31,9, 33,4, 33,7, 50,8, 53,8, 60,5, 107,1, 110,7, 126,7, 126,8, 128,6, 128,9, 131,3, 135,1, 137,0, 138,6, 141,4, 155,6, 158,1, 166,6.
    MS (%): 441 (Stamm + 1, 5), 391 (10), 167 (23), 149 (100).
    Analyse berechnet für C28H32N4O·HCl·1/2CH2Cl2·1/2(C4H10O) C 65,82, H 7,06, N 10,07. Gefunden: C 66,20, H 6,80, N 10,10.
  • BEISPIEL 78
  • 6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Benzhydrylpiperazin in 54%iger Ausbeute, Fp. 170°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,45 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,37 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,42 (m, 5H), 7,85 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,4, 51,9, 52,0, 53,5, 60,4, 106,8, 110,6, 126,8, 126,9, 128,0, 128,5, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 142,8, 156,0, 158,3.
    MS (%): 449 (Stamm + 1, 17), 253 (12), 167 (100), 149 (14).
    Analyse berechnet für C30H32N4·2HCl·1/4CH2Cl2: C 66,94, H 6,41, N 10,32. Gefunden: C 66,57, H 6,22, N 10,17.
  • BEISPIEL 79
  • 6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Benzhydrylpiperidin in 24%iger Ausbeute, Fp. 175°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,32 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 6,41, (dd, J = 0,5, 8, 1H), 7,04 (dd, J = 0,5, 7,5, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,2– 7,3 (m, 10H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 31,2, 33,4, 39,5, 53,9, 58,9, 60,6, 106,9, 110,7, 126,2, 126,8, 128,0, 128,5, 128,9, 138,3, 143,7, 156,0, 158,2.
    MS (%): 448 (Stamm + 1, 100), 264 (32), 149 (70).
    Analyse berechnet für C31H33N3·2HCl·1/4CH2Cl2: C 69,28, H 6,60, N 7,76. Gefunden: C 68,96, H 6,48, N 7,36.
  • BEISPIEL 80
  • 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.3.1]non-9-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.3.1]non-9-ylamin-t-butylcarbamat, gefolgt von Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid in 85%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender Feststoff als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,28 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (bs, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 4,46 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J = 0,5,8, 1H), 7,05 (d, J = 0,6,7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1 H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 20,9, 24,1, 33,7, 36,1, 52,8, 60,2, 106,7, 110,7, 126,6, 128,9, 137,2, 138,3, 141,7, 156,2, 158,1.
    MS (%): 337 (Stamm + 1, 13), 279 (14), 167 (30), 149 (100), 113 (39).
    Analyse berechnet für C21H28N4·2HCl·1/2CH2Cl2: (C4H10O): C 58,23, H 7,86, N 10,65. Gefunden: C 58,15, H 7,31, N 10,72.
  • BEISPIEL 81
  • 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäureethylester:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäureethylester in 18%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender Feststoff als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,23 (t, J = 7, 3H), 1,93 (bs, 2H), 1,99 (bs, 1H), 2,40 (d, J = 9, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,12 (d, J = 9, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,5, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 14,3, 21,8, 26,3, 35,1, 54,4, 56,4, 30,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2, 173,9.
    MS (%): 352 (Stamm + 1, 5), 167 (22), 149 (100), 113 (20).
    Analyse berechnet für C21H25N3O2·2HCl: C, H, N. Gefunden: C, H, N
  • BEISPIEL 82
  • 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure:
  • Hergestellt durch Hydrolyse von Beispiel 81 unter Verwendung von 2 N Salzsäure bei 70°C für 8 h in 83%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender Feststoff als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (HCl-Salz, CDCl3, δ): 2,18 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,4–3,6 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (m, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 24,3, 29,2, 31,5, 38,8, 55,7, 110,7, 111,6, 124,7, 127,6, 128,5, 130,0, 130,6, 131,0, 140,0, 144,6, 146,4, 155,4, 167,9.
    MS (%): 324 (Stamm + 1, 3), 279 (11), 167 (25), 149 (100), 129 (12), 113 (27).
    HRMS berechnet für C19H22N3O2 (Stamm + 1): 324, 1712. Gefunden: 324,1717.
  • BEISPIEL 83
  • 3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin (Antiisomer):
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin (Antiisomer)-t-butylcarbamat, gefolgt von Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid in 79%iger Ausbeute als das Hydrochloridsalz aus Ethylether.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,34 (m, 2H), 1,90 (bs, 2H), 2,29 (t, J = 7, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,09 (d, J = 9, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 19,9, 34,4, 35,4, 52,7, 57,0, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,2, 156,1, 158,2.
    FAB MS (%): 295 (Stamm + 1, 3), 279 (10), 167 (20), 149 (100), 129 (6), 113 (25).
    Analyse berechnet für C18H22N4·2HCl·1/4CH2Cl2·1/2(C4H10O)·5/4H2O: C 54,27, H 7,20, N 12,50. Gefunden: C 53,92, H 6,83, N 12,19.
  • BEISPIEL 84
  • (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanon:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanon in 14%iger Ausbeute als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,94 (bs, 2H), 2,09 (bs, 1 H), 2,2– 2,4 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 19,7, 25,6, 35,1, 41,8, 45,5, 46,0, 54,5, 54,7, 55,3, 56,7, 106,9, 110,7, 126,7, 1228,8, 137,5, 138,3, 140,9, 156,0, 158,0, 171,1.
    MS (%): 406 (Stamm + 1, 3), 391 (20), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
    Analyse berechnet für C24H31N5O·3HCl·2H2O·5/4(C4H10O): C 54,12, H 7,91, N 10,88. Gefunden: C 53,97, H 7,57, N 10,56.
  • BEISPIEL 85
  • 2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}piperazin-1-yl)-1-phenylethanol:
  • Hergestellt aus Beispiel 16 unter Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol bei Raumtemperatur für 2 h in 98,5%iger Ausbeute, Fp. 235°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,51 (m, 6H), 2,63 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 4,10 (bs, 1H), 4,54 (bs, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,4, 53,3, 60,3, 66,2, 68,8, 106,9, 110,7, 125,9, 126,9, 127,5, 128,4, 128,9, 137,7, 138,3, 140,8, 142,2, 156,0, 158,3.
    MS (%): 403 (Stamm + 1, 100), 295 (54), 219 (41), 197 (76), 113 (35), 97 (89).
    Analyse berechnet für C25H30N4O·3HCl·1/2H2O: C 57,64, H 6,58, N 10,76. Gefunden: C 57,66, H 6,45, N 10,77.
  • BEISPIEL 86
  • 6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]ethyl}phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt aus Beispiel 16 durch Bilden des Oximmethylethers mit O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in unter Rückfluss erhitztem Methanol, gefolgt von Reduktion unter Verwendung von Boranmethylsulfid in unter Rückfluss erhitztem Tetrahydrofuran in 54%iger Ausbeute als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,2–2,9 (m, 14H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 7, 1H), 7,81 (m, 2H).
    MS (%): 402 (Stamm + 1, 6), 149 (100), 119 (47).
    HRMS berechnet für C25H32N5 (Stamm + 1): 402,2658. Gefunden: 402,2657.
  • BEISPIEL 87
  • 9-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl}-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Nt-Butoxycarbonyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-7-ylamin in 9,5%iger Ausbeute, gefolgt von Entfernung der t-Butoxycarbonylgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur in 88%iger Ausbeute als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,36 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,46 (b s, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,40 (d,J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 31,5, 34,5, 42,1, 51,4, 53,9, 69,8, 106,9, 110,7, 126,7, 129,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,0.
    FAB MS (%): 339 (Stamm + 1, 46), 322 (51), 197 (65), 149 (74), 119 (100), 103 (77), 98 (74).
    Analyse berechnet für C20H26N4O·3HCl·H2O·3/2(C4H10O): C 54,12, H 8,04, N 9,71. Gefunden: C 54,31, H 7,63, N 9,37.
    HRMS berechnet für C20H27N4O {Stamm + 1): 339,2184. Gefunden: 339,2155.
  • BEISPIEL 88
  • 6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethyl)phenyl}pyridin-2-ylamin (cis-Diastereomer):
  • A. N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-on:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 500-ml-Rundkolben wurden 40 g (0,28 Mol) 1,3-Acetondicarbonsäure, 24,8 g (0,64 Mol) Acetaldehyd und 60 ml Wasser gegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden langsam 30 ml (0,28 Mol) Benzylamin innerhalb 30 Minuten gegeben, der pH-Wert wurde auf 4–5 eingestellt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde der Reaktions-pH-Wert mit 6 N Natriumhydroxid auf 10 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung der beiden Isomeren:
    trans-Isomer: 10,1 g (16,5%) Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,07 (d, J = 7, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (Abq, J = 14, Dn = 110, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 17,4, 47,4, 51,3, 51,8, 126,9, 128,2, 128,3, 140,2, Carbonylkohlenstoff nicht sichtbar in diesem Scan.
    MS (%): 218 (Stamm + 1, 100).
    cis-Isomer: 3,31 g (5,4%) Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,13 (d, J = 6, 6H), 2,32 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,39 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,5, 47,1, 50,0, 57,3, 126,5, 127,6, 128,2, 141,0, Carbonylkohlenstoff nicht sichtbar in diesem Scan.
    MS (%): 218 (Stamm + 1, 100).
  • B. N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-onmethoxim (cis-Isomer):
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 3,31 g (15,2 mMol) N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-on, cis-Isomer, 2,1 g (24,3 mMol) Methoximhydrochlorid, 3,4 ml (24,3 mMol) Triethylamin und 50 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester chromatographiert unter Bereitstellung von 1,5 g (40%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,10 (m, 6H), 1,92 (m, H), 2,11 (m, 1H), 2,29 (m, H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 16,5, 16,6, 31,6, 37,8, 49,65, 50,6, 52,3, 61,1, 126,7, 128,2, 140,6, 157,3.
    APCI MS (%): 247 (Stamm + 1, 100).
  • C. N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-amin (cis-Isomer):
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 1,5 g (6,1 mMol) N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-onmethoxim (cis-Isomer), 60 ml trocknes Tetrahydrofuran und 15 ml (30 mMol) einer 2,0 M-Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml Ethanol, 1,9 g (18,3 mMol) Natriumcarbonat und 1,5 g Cäsiumfluorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und eingedampft unter Bereitstellung von 1,5 g (100%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,07 (d, J = 6, 6H), 1,41 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 11,3, 21,7, 40,8, 44,4, 45,1, 48,5, 50,4, 52,5, 126,4, 128,1, 128,2, 141,2.
    MS (%): 219 (Stamm + 1, 100).
  • D. N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-amin-t-butylcarbamat (cis-Isomer):
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 1,3 g (6,0 mMol) N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-amin (cis-Isomer), 1,3 g (6,0 mMol) Di-tbutyldicarbonat, 1,2 ml (8,9 mMol) Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit wässriger Zitronensäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 1,6 g (84%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,05 (d, J = 6, 6H), 1,13 (q, J = 12, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 3,76 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,33 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 10,8, 21,6, 28,5, 37,6, 41,7, 44,2, 50,2, 52,7, 79,0, 126,5, 128,1, 128,2, 141,0, 155,3.
    APCI MS (%): 319 (Stamm + 1, 100).
  • E. 2,6-Dimethylpiperidin-4-amin-t-butylcarbamat (cis-Isomer):
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 1,6 g (5,0 mMol) N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-amin-t-butylcarbamat (cis-Isomer), 2,5 g Ammoniumformiat, 250 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle und 40 ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch Celite mit Ethanol und Methylenchlorid filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen, die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Gewinnung eines niedrig schmelzenden weißen Feststoffs, 1,09 g (95,5 %).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,81 (q, J = 11, 2H), 1,06 (d, J = 6, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,91 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 4,4 (m, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 19,0, 22,8, 28,3, 37,5, 42,3, 43,7, 44,0, 47,6, 78,9.
    MS (%): 229 (Stamm + 1, 62), 173 (100).
  • F. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(4-t-butylcarboxamido-2,6-dimethylpiperidin-1-yl-carboxamido)methyl)phenyl))pyridin
  • Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 1,3 g (4,4 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(carboxymethyl)phenyl))pyridin, 1,0 g (4,4 mMol) 2,6-Dimethylpiperidin-4-amin-t-butylcarbamat (cis-Isomer), 1,7 g (8,8 mMol) N-Ethyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid, 2,7 g (22 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 25 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen und die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 1,8 g (79%) eines Schaums.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,89 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 3,4 (bs, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,4, 28,3, 35,6, 41,3, 44,1, 47,0, 60,2, 79,1, 106,9, 118,1, 119,65, 127,1, 128,4, 128,9, 136,7, 138,5, 151,5, 155,0, 156,4, 169,7.
    APCI MS (%): 517 (Stamm + 1, 65), 461 (100), 417 (32).
  • G. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(4-amino-2,6-dimethylpiperidin-1-ylcarboxamido)methyl)phenyl))-pyridin:
  • Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 1,0 g (1,94 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(6-t-butylcarboxamido-2,6-dimethylpiperidin-4-ylcarboxamido)methyl)phenyl))pyridin, 100 ml Essigsäureethylester gegeben und die Lösung auf 0°C gekühlt und mit HCl gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand in 1 N Natriumhydroxidlösung aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 770 mg (95,5%) eines Schaums.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,18 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,3 (bs, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,4, 24,3, 39,0, 41,6, 44,7, 47,1, 60,2, 106,9, 118,1, 119,7, 127,1, 128,45, 128,9, 136,7, 136,9, 138,5, 151,5, 156,3, 169,7.
    MS (%): 417 (Stamm + 1, 100).
  • H. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin (cis-Diastereomer):
  • Zu einem mit Kühler, Septum und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Dreihalsrundkolben wurden 640 mg (4,8 mMol) Aluminiumchlorid, 20 ml trockenes Tetrahydrofuran und nach Kühlen auf 0°C 11,2 ml (11,2 mMol) eine 1,0 M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Rühren für 1 h bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 670 mg (1,6 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(4-amino-2,6-dimethylpiperidin-1-yl-carboxamido)methyl)phenyl))pyridin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und das Rühren bei –78°C für 1Hfortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit verdünnter Salzsäure gestoppt, der pH-Wert mit 6 N Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 423 mg (66%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,17 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,95 (bs, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,70 (m, 5H), 2,99 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,4, 21,0, 45,1, 48,1, 48,6, 49,4, 49,9, 53,4, 106,9, 117,9, 119,5, 127,0, 158,5, 158,9, 136,1, 138,5, 142,2, 151,5, 156,6.
    MS (%): 403 (Stamm + 1, 100).
  • I. 6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin (cis-Diastereomer):
  • Das Deblockieren wurde unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid, wie in Beispiel 124 F beschrieben, ausgeführt unter Bereitstellung des Produkts als ein Öl in 100%iger Ausbeute, welches zu dem Hydrochloridsalz als ein amorpher Feststoff umgewandelt wurde.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,06 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,63 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,0, 45,3, 48,1, 48,6, 49,4, 53,4, 106,8, 110,5, 126,8, 128,6, 137,4, 138,2, 141,1, 155,8, 158,2.
    FAB MS (%): 325 (Stamm + 1, 18), 149 (69), 119 (100).
    HRMS berechnet für C20H29N4 (Stamm + 1): 325, 2392. Gefunden: 325,2369.
  • BEISPIEL 89
  • 6-{4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von N-Methylpiperazin in 74%iger Ausbeute, Fp. 170°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,26 (s, 3H), 2,4–2,6 (breites Multiplett, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,3, 46,1, 53,1, 55,1, 60,3, 106,8, 110,6, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156,0, 158,3.
    FAB MS (%): 297 (Stamm + 1, 100), 197 (28), 113 (73).
    Analyse berechnet für C18H24N4·3HCl·1/2H2O: C 52,12, H 6,80, N 13,51. Gefunden: C 52,05, H 7,00, N 13,07.
  • BEISPIEL 90
  • 6-{4-[2-(4-Benzolsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von N-Benzolsulfonylpiperazin in 93%iger Ausbeute als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,60 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,0, 45,8, 51,9, 59,4, 106,9, 110,4, 126,7, 127,6, 128,6, 128,8, 132,6, 135,0, 138,4, 140,0, 156,0, 158,0.
    FAB MS (%): 423 (Stamm + 1, 25), 167 (25), 149 (100), 113 (22).
    Analyse berechnet für C23H26N4O2S·2HCl·5/4H2O: C 53,33, H 5,94, N 10,82. Gefunden: C 53,33, H 5,92, N 10,45.
  • BEISPIEL 91
  • 6-{4-[2-(4-Methansulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von N-Methansulfonylpiperazin in 15%iger Ausbeute als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 33,9, 45,8, 52,2, 59,6, 106,9, 110,6, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 140,3, 155,8, 158,1.
    MS (%): 361 (Stamm + 1, 17), 149 (100), 135 (54), 119 (89), 103 (48).
    Analyse berechnet für C18H24N4O2S·2HCl: C 49,88, H 6,05, N 12,93. Gefunden: C 50,11, H 6,08, N 11,69.
  • BEISPIEL 92
  • 6-{4-[2-(2,6-Dimethylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Bezug auf Schema 2:
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-formylphenyl)pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 1-l-Rundkolben wurden 20,0 g (79,6 mMol) 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin, 11,9 g (79,6 mMol) 4-Formylphenylboron säure, 33,8 g (300 mMol) Natriumcarbonat, 1 g (0,8 mMol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 370 ml Ethanol und 40 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 21,0 g (95,5%) eines hellgelben Feststoffs, Fp. 106–108°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,21 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,82 (d, J = 8, 1H), 7,93 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 10,07 (s, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,4, 107,2, 119,0, 120,9, 127,4, 128,6, 130,1, 136,6, 138,8, 155,2, 191,9.
    APCI MS (%): 277 (Stamm + 1, 100).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(cyanomethyl)phenyl)pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 2-1-Rundkolben wurden 17,1 g (152 mMol) Kalium-t-butoxid und 250 ml trockenes 1,2-Dimethoxyethan (DME) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf –60°C gekühlt und eine Lösung von 16,2 g (83 mMol) Tosylmethylisocyanid in 250 ml DME tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde eine Lösung von 21,0 g (76 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-formylphenyl)pyridin in 500 ml DME tropfenweise innerhalb 10 Minuten zugegeben und das Rühren bei –60°C für 1 h fortgesetzt. Dann wurden 250 ml Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, dann 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, eingedampft, in Wasser und 8 ml Essigsäure aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan/Methylenchlorid an Kieselgel chromatographiert unter Gewinnung von 16,8 g (77%) eines niedrig schmelzenden Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,21 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,16 (d J = 8, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,08 (m, 2H).
    APCI MS (%): 287 (Stamm + 1, 100).
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(carboxymethyl)phenyl)pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 2-1-Rundkolben wurden 16,8 g (58,5 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(cyanomethyl)phenyl)pyridin und 500 ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und 1400 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung tropfenweise innerhalb 2 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und zu einem kleinen Volumen eingedampft, dann wurde der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure (Eis-Kühlung) auf 1 eingestellt und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem hellgelben, niedrig schmelzenden Feststoff eingedampft, 16,9 g (94%).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,20 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8, 1H), 8,03 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,4, 40,7, 106,9, 118,2, 119,9, 127,1, 128,6, 129,8, 134,5, 137,4, 138,6, 151,6, 156,3, 177,4.
    APCI MS (%): 307 (Stamm + 1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-((2,6-dimethyl-4-t-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)pyridin:
  • Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 500 mg (1,6 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(carboxymethyl)phenyl)pyridin, 350 mg (1,6 mMol) 2,6-Dimethyl-4-t-butoxycarbonylpiperazin, 626 mg (3,2 mMol) N- Ethyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid, 996 mg (8,1 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 10 ml trockenes Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 817 mg (100%) eines Schaums.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,23 (d, J = 7, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,19 (s, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,4, 19,8, 21,0, 28,2, 40,8, 44,8, 46,9, 48,1, 48,9, 79,9, 106,9, 118,1, 119,7, 127,2, 128,5, 128,9, 136,4, 136,9, 138,5, 151,6, 155,2, 156,3, 169,8.
    APCI MS (%): 503 (Stamm + 1, 40), 447 (100), 403 (55).
  • E. 6-(4-((2,6-Dimethyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)pyridin-2-ylamin:
  • 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-((2,6-dimethyl-4-t-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)pyridin wurde zuerst mit Hydroxylaminhydrochlorid, wie in Beispiel 1 F beschrieben, dann mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, wie in Beispiel 2 beschrieben, deblockiert, unter Bereitstellung von 455 mg (88% insgesamt) eines Schaums.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,28 (d, J = 7, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 40,5, 44,0, 48,2, 50,1, 107,2, 110,4, 126,9, 128,7, 135,7, 138,0, 138,3, 155,3, 158,4, 170,0.
    IR (KBr, cm–1): 1620 (C = O).
    APCI MS (%): 325 (Stamm + 1, 100).
  • F. 6-{4-[2-(2,6-Dimethylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • 6-(4-((2,6-Dimethyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)pyridin-2-ylamin wurde mit Boranmethylsulfid, wie in Beispiel 124B beschrieben, reduziert unter Gewinnung einer 8%igen Ausbeute eines hygroskopischen Feststoffs als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,13 (d, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 17,6, 28,7, 49,8, 53,6, 54,2, 106,8, 110,6, 126,9, 128,6, 137,5, 138,3, 141,1, 155,9, 158,1.
    MS (%): 311 (Stamm + 1, 14), 167 (23), 149 (100). HRMS berechnet für C19H27N4: 311, 2236. Gefunden: 311,2236.
  • BEISPIEL 93
  • 6-{4-[2-(2,6-Dimethyl-4-methylaminopiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 92 unter Verwendung von 4-t=Butoxycarbonylamino-2,6-dimethylpiperidin unter Kuppeln mit 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(carboxymethyl)phenyl)pyridin in 75%iger Ausbeute, gefolgt von Reduktion mit Boranmethylsulfid in unter Rückfluss erhitztem Tetrahydrofuran in 17%iger Ausbeute, gefolgt von Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in unter Rückfluss erhitztem Ethanol in 85%iger Ausbeute als ein hygroskopischer Feststoff als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,06 (m, 6H), 1,23 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,43 (s 3H), 2,53 (m, 1H), 2,7–2,9 (m, 6H), 4,51 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 11,4, 21,3, 32,4, 35,4, 36,6, 40,1, 48,7, 50,8, 51,1, 52,0, 106,9, 110,7, 126,8, 129,0, 137,5, 138,3, 141,3, 156,1, 158,2.
    APCI MS (%): 339 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C21H30N4·3HCl·1/2CH2Cl2·9/4(C4H10O) C 55,75, H 8,67, N 8,53. Gefunden: C 55,66, H 8,21, N 8,02.
  • BEISPIEL 94
  • 6-{4-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 112 unter Verwendung von N-Cyclohexylpiperazin unter Kuppeln mit 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(carboxymethyl)phenyl)pyridin in 100%iger Ausbeute, gefolgt von Reduktion unter Verwendung von Boranmethylsulfid in unter Rückfluss erhitztem Tetrahydrofuran in 97%iger Ausbeute, dann Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in unter Rückfluss erhitztem Ethanol in 98%iger Ausbeute als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,09 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,59 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 25,5, 25,9, 28,5, 33,0, 48,5, 53,2, 60,0, 63,1, 106,5, 110,3, 126,4, 128,5, 137,2, 137,9, 140,5, 155,6, 157,8.
    APCI MS (%): 365 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C23H32N4·3HCl·1/4H2O·1/4(C4H10O) 1/4CH2Cl2: C 56,21, H 7,49, N 10,81. Gefunden: C 56,12, H 7,83, N 10,44.
  • BEISPIEL 95
  • 6-{4-[2-(Indan-2-ylamino)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • A. 6-(4-(2-Aminoethyl)phenyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 250-ml-Rundkolben wurden 3,04 g (10,59 mMol) 6-(4-(Cyanomethyl)phenyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin, 100 ml trockenes Tetrahydrofuran und 53 ml (53 mMol) einer 1,0M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 h unter Rückfluss erhitzt, wobei 20 ml Lithiumaluminiumhydrid-Reagenzlösung nach 24 h zugegeben wurden, gekühlt und vorsichtig mit Wasser gestoppt. Das Gemisch wurde in 0,5 N wässriger Natriumhydroxidlösung und Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann mit Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann der pH-Wert mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, 1,37 g (43%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,6 (breit, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7, 28 (m, 2H), 7, 70 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7, 98 (m, 2H).
    MS (APCI) (%): 292 (100, Stamm + 1).
  • B. 6-{4-[2-(Indan-2-ylamino)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus vorstehendem Öl durch reduktive Aminierung mit 2-Indanon unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Methanol bei Raumtemperatur in 17%iger Ausbeute, gefolgt von Deblockieren mit Hydroxylaminhydrochlorid in unter Rückfluss erhitztem Ethanol in 82,5%iger Ausbeute, Fp. 60–70°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,72 (AB-Muster, 2H), 2,91 (ddd, J = 6,6, 7,38, 4H), 3,14 (AB-Muster, 2H), 3,64 (Quintett, J = 7, 1H), 4,56 (bs, 2H), 6,40 (dd, J = 0,4, 8, 1H), 7,04 (dd, J = 0,6, 7, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (dt, J = 0,4, 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 36,1, 39,9, 49,4, 59,5, 107,0, 110,8, 124,7, 126,4, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,4, 141,5, 156,0, 158,3.
    FAB MS (%): 330 (Stamm + 1, 100), 197 (42), 132 (43), 117 (80).
    Analyse berechnet für C22H23N3·2HCl·2H2O: C 60,27, H 6,67, N 9,58. Gefunden: C 60,35, H 6,48, N 10,00.
  • BEISPIEL 96
  • 6-(4-(2-Aminoethyl)phenylpyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt durch Deblockieren von vorstehendem Beispiel 95A unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in unter Rückfluss erhitztem Ethanol in 56%iger Ausbeute, Fp. 73–83°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2,95 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 6,96 (d, J = 9, 1H), 7,21 (d, J = 7, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,8–8,0 (m, 3H).
    13C-NMR (DMSO-d6, δ): 25,4, 32,8, 40,4, 67,8, 110,0, 111,8, 127,5, 129,9, 140,3, 143,8, 146,3, 155,3.
    FAB MS (%): 214 (Stamm + 1, 54), 135 (49), 119 (100), 103 (49).
    HRMS berechnet für c13H16N3 (Stamm + 1): 214, 1344. Gefunden: 214,1351.
  • BEISPIEL 97
  • 6-{4-[4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus (6-(4-Formylphenyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin (Beispiel 92) unter Verwendung von N-Methylpiperazin mit Natriumcyanoborhydrid in Methanol in 43%iger Ausbeute, gefolgt von Deblockieren unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in unter Rückfluss erhitztem Ethanol in 78%iger Ausbeute, Fp. 240–250°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,24 (s, 3H), 2,4–2,5 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 46,0, 53,0, 55,1, 62,7, 107,0, 110,7, 126,7, 129,4, 138,3, 138,6, 156,0, 158,4.
    FAB MS (%): 283 (Stamm + 1, 82), 244 (45), 183 (100).
    Analyse berechnet für C17H22N4·3HCl·2H2O: C 47,73, H 6,83, N 13,10. Gefunden: C 47,85, H 6,78, N 12,92.
  • BEISPIEL 98
  • 3-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-benzyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 97 unter Verwendung von 6-(t-Butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan bei der reduktiven Aminierung in 66%iger Ausbeute und in 75%iger Ausbeute für das Deblockieren, die Trifluoressigsäure in Methylenchlorid zum Entfernen der t-Butoxycarbonylgruppe einschloss, Fp. 189–192°C (Zers.) als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,28 (bs, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,51 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,61 (bs), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,90 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8, 1H), 7,66 (m, 2H).
    13C-NMR (MeOD4, δ): 25,2, 32,1, 54,4, 58,9, 107,3, 110,9, 126,7, 128,8, 138,4, 138,5, 139,4, 156,0, 158,5.
    FAB MS (%): 281 (Stamm + 1, 97), 212 (30), 183 (100).
    Analyse berechnet für C17H19N4·3HCl·1/2H2O: C 70,56, H 7,31, N 19,36. Gefunden: C 70,76, H 7,15, N 19,17.
  • BEISPIEL 99
  • 6-{4-[2-(Biscyclohexylmethylamino)ethyl)phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Bezug auf Schema 2:
  • A. N,N-Dibenzyl(4-bromphenyl)acetamid:
  • Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 1,075 g (5 mMol) 4-Bromphenylessigsäure, 0,961 ml (5 mMol) Dibenzylamin, 20 ml trockenes Acetonitril, 10 mg 1-Hydroxybenzotriazol, 959 mg (5 mMol) EDAC und 1,74 ml (12,5 mMol) Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 36 h bei Raumtemperatur gerührt, in wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, wässrigem Citrat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 2,0 g (100%) eines Öls, das direkt verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 3,705 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,1–7,4 (m, 14H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 40,1, 48,5, 50,2, 120,9, 126,3, 127,5, 127,8, 128,3, 128,6, 129,1, 130,7, 130,8, 131,7, 134,0, 136,2, 137,1, 171,1.
    MS (%)%): 393/395 (Stamm + 1, 98/100).
  • B. N,N-Dibenzyl-2-(4-bromphenyl)ethanamin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden das vorstehende Öl (5 mMol), 25 ml trockenes Tetrahydrofuran und 7,5 ml (15 mMol) einer 2,0 M-Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Ethanol aufgenommen und mit 1 g Natriumcarbonat und 1 g Cäsiumfluorid behandelt, dann 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, eingedampft und der Rückstand in Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl (1,75 g, 92%) wurde direkt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,70 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 13H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,0, 54,8, 58,3, 119,6, 126,9, 128,2, 128,7, 130,7, 131,2, 139,563, 139,635.
    MS (%): 380/382 (Stamm + 1, 95/100).
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(2-(N,N-dibenzylamino)ethyl)phenyl)pyridin:
  • Zu einem mit Septum und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Dreihalsrundkolben wurden 1,75 g (4,60 mMol) N,N-Dibenzyl-2-(4-bromphenyl)ethanamin und 16 ml trockener Ether gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und 3,45 ml einer 1,6 M-Lösung (5,53 mMol) Butyllithium in Hexanen tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –70°C 5 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine Lösung von 0,950 g (5,53 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1yl)pyridin in 5 ml trockenem Ether innerhalb 3 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich zu dunkelorange und dann dunkelrot, wie es bei Raumtemperatur für 6 h gerührt wurde, dann mit wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt. Die organische Schicht wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und abgetrennt, mit wässrigem Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat für 14 h an der Luft getrocknet (um Luftoxidation zu dem Pyridin zu erlauben) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 10%igem Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung des Produkts als ein Öl, 860 mg (40%).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,45 (s, 6H), 2,94 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,84 (s, 4H), 6,18 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8, 1H), 7,3– 7,5 (m, 12H), 7,83 (d; J = 8, 1H), 7,92 (t,J = 8, 1H), 8,17 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,8, 33,5, 55,1, 58,5, 107,3, 118,2, 119,7, 127,0, 128,4, 128,8, 128,9, 129,1, 129,5, 138,7, 139,85, 142,4, 151,8, 157,0.
    MS (%): 472 (Stamm + 1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(2-aminoethyl)phenyl)pyridin
  • Zu einem mit Septum und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 860 mg (1,826 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(2-(N,N-dibenzylamino)ethyl)phenyl)pyridin, 576 mg (9,13 mMol, 5 Äquiv.) Ammoniumformiat, 20 ml Ethanol und 100 mg 10% Pd-C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt und eine weitere Portion Ammoniumformiat und Palladium zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluss für eine weitere Stunde fortgesetzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde durch Celite unter Verwendung von Ethanol und Methylenchlorid filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in wässriger Natriumbicarbonatlösung und Essigsäureethylester aufgenommen, die wässrige Schicht mit Essigsäureethylester erneut extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohöl, 430 mg (81%), wurde direkt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,20 (s, 6H), 2,4 (bs, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H), 7,99 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 14,2, 39,3, 43,2, 60,4, 106,9, 118,1, 119,7, 127,0, 129,3, 136,5, 138,6, 141,0, 151,6, 156,7.
    MS (%): 292 (Stamm + 1, 100).
  • E. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-{4-[2-(bis-cyclohexylmethylamino)ethyl]phenyl}pyridin:
  • Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 215 mg (0,739 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(2-aminoethyl)phenyl)pyridin, 179 μl (1,48 mMol) Cyclohexancarboxaldehyd, 7 ml Methanol und 93 mg (1,48 mMol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, in verdünnte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung des Produkts, 134 mg (37,5%) als ein Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,84 (m, 4H), 1,20 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,69 (m, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,24 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,5, 26,3, 27,0, 31,9, 33,5, 36,4, 57,2, 62,4, 106,9, 118,0, 119,5, 126,8, 128,7, 129,3, 135, 9, 138, 5, 143, 0, 151, 6, 157, 0.
    MS (%): 484 (Stamm + 1, 100).
  • F. 6-{4-[2-(Biscyclohexylmethylamino)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 134 mg (0,277 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-{4-[2-(biscyclohexylmethylamino)ethyl]phenyl)pyridin, 96 mg (1,387 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 1 ml Wasser und 5 ml Ethanol gegeben. Die Lösung wurde für 35 h auf 80°C erhitzt, gekühlt und in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, der pH-Wert mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 11 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Ether aufgenommen und unter Verwendung von 1 N HCl in Ether ausgefällt. Das Produkt wurde als ein brauner Feststoff, Fp. 75–85°C, 68 mg (51%), gesammelt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,81 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,66 (m, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,17 (d, J = 7, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 26,3, 27,0, 31,9, 33,4, 36,4, 57,2, 62,4, 106,8, 110,7, 126,7, 129,0, 137,2, 138,3, 142,0, 156,2, 158,3.
    MS (%): 406 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C27H39N3·2HCl·2H2O: C 63,02, H 8,81, N 8,17. Gefunden: C 62,54, H 8,92, N 8,56.
  • BEISPIEL 100
  • 6-{4-[2-(4-Phenylbutylamino)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin
  • A. N-(2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-ethyl]phenyl}pypidyl)-(3-phenylbutyramid):
  • Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 200 mg (0,687 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(2-aminoethyl)phenyl)pyridin (Beispiel 100D), 113 mg (0,687 mMol) 3-Phenylbuttersäure, 132 mg (0,687 mMol) EDAC, 10 mg N-Hydroxybenzotriazol, 5 ml trockenes Acetonitril und 211 μl (1,51 mMol) Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, in verdünnte wässrige Zitratlösung gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl, 300 mg (100%), wurde direkt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,28 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1–7,4 (m, 8H), 7,70 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,00 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,5, 27,1, 35,2, 35,5, 35,8, 40,4, 107,0, 118,2, 119,8, 125,9, 127,2, 128,4, 128,5, 128,6, 129,2, 136,7, 138,0, 140,5, 141,5, 151,7, 156,6, 172,8.
    MS (%): 438 (Stamm + 1, 100).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-{4-[2-[4-phenylbutyl)ethyl]phenyl}pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 300 mg (0,687 mMol) N-(2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-ethyl]phenyl}pyridyl)(3-phenylbutyramid), 10 ml trockenes Tetrahydrofuran und 1,0 ml (2,06 mMol) einer 2,0 M-Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Ethanol aufgenommen, mit 1 g Natriumcarbonat, 0,5 g Cäsiumfluorid behandelt und 40 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung des Produkts als einen niedrig schmelzenden Feststoff, 13 mg (4,5%).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,67 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,1–7,3 (m, 8H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,4, 26,1, 28,6, 33,8, 35,3, 47,9, 49,0, 107,0, 118,2, 119,9, 126,0, 127,4, 128,3, 128,4, 129,1, 138,2, 138,6, 141,4, 151,7, 156,4.
    MS (%): 424 (Stamm + 1, 100).
  • C. 6-{4-[2-(4-Phenylbutylamino)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 13 mg (0,0307 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-{4-[2-(4-phenylbutyl)ethyl]phenyl}pyridin, 21 mg (0,307 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 4 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit 1 N HCl in Ether ausgefällt unter Bereitstellung eines hygroskopischen Feststoffs, 3 mg (23%).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,49 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7, 82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 29,1, 29,6, 35,8, 35,9, 49,6, 50,9, 106,9, 110,8, 125,6, 126,9, 127,1, 128,2, 128,4, 128,9, 138,3, 140,5, 142,4, 156,1, 158,2.
    MS (%): 346 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 101
  • 6-{4-[2-(5-Phenylpentylamino)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt unter Verwendung von 4-Phenylpentansäure mit einer 45%igen Ausbeute in dem Endschritt als ein Feststoff, Fp. 60–70°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,31 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 26,9, 29,6, 31,3, 35,8, 49,6, 50,9, 106,9, 110,7, 125,6, 126,9, 128,2, 128,4, 128,9, 137,8, 138,3, 142,6, 158,2.
    MS (%): 360 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 101
  • 6-{4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylamino)-propyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt unter Verwendung von 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)phenyl)pyridin, das ausgehend von 3-(4-Bromphenyl)propionsäure hergestellt wurde, welche wie nachstehend hergestellt wurde: Zu einem mit Zugabetrichter und N2-Einlass ausgestatteten 500-ml-Rundkolben wurden 45 ml Ameisensäure gegeben, die auf 0°C gekühlt wurde, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 67 ml Triethylamin. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, gefolgt von Zugabe von 9,25 g (50 mMol) 4-Brombenzaldehyd und 7,21 g (50 mMol) Meldrum-Säure. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 1 h auf 95°C erhitzt, dann für 2 h auf 95–100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Eis/Wasser gegossen und der pH-Wert mit 6 N Salzsäure auf 1 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 14 h stehen lassen und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Essigsäureethylester aufgenommen und in wässrige Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, dann der pH-Wert mit 6 N Salzsäure auf 1 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft zu einem Feststoff, 4,56 g (40 %).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,66 (t, J = 7, 2H), 2,92 (t, J = 7, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 29,9, 35,3, 120,2, 130,0, 131,6, 139,0, 178,8.
  • Die verbleibenden Schritte wurden gemäß Beispiel 124 ausgeführt, um 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)phenyl)pyridin herzustellen, welches dann wie nachstehend umgewandelt wurde: Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 300 mg (0,984 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)phenyl)pyridin, 156 μl (1,18 mMol) 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-on, 7 ml Methanol und 74 mg (1,18 mMol) Natriumcyanoborhydrid gegeben, gefolgt von 3 ml 1 N HCl in Methanol. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt, in wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-{4-[3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylamino)propyl]phenyl}pyridin als ein Öl, 120 mg (28%).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,70 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,205 (s, 6H), 2,7–2,9 (m, 6H), 3,04 (m, 3H), 3,6 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,0–7,2 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7, 96 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,5, 27,9, 28,4, 30,5, 33,2, 45,9, 54,0, 106,9, 118,1, 119,6, 125,8, 126,0, 127,0, 128,6, 128,8, 129,3. 134,2, 138,6, 142,9, 151,6, 156,8.
    MS (%): 436 (Stamm + 1, 100).
  • Das Öl wurde in 5 ml Ethanol und 1 ml Wasser aufgenommen und mit 96 mg (1,38 mMol, 5 Äquiv.) Hydroxylaminhydrochlorid bei 80°C für 36 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung eines Öls, 65 mg (66%), das zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl in Ether umgewandelt wurde, Fp. 120–130°C.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,57 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,6–3,0 (m, 9H), 4,58 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,0–7,1 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,1, 29,6, 31,9, 33,5, 36,8, 46,6, 53,6, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8, 126,8, 128,6, 128,7, 129,4, 135,3, 136,3, 137,4, 138,4, 142,6, 156,1, 158,3.
    MS (%): 358 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C24H27N3·2HCl·2/3H2O: C 65,15, H 6,91, N 9,50. Gefunden: C 65,01, H 7,10, N 9,22.
  • BEISPIEL 102
  • 6-{4-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}-4-methylpyridin-2-ylamin:
  • Bezug auf Schema 3:
  • A. ((4-Jodphenyl)acetyl)phenethylpiperazin:
  • Zu einem mit N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 1,0 g (3,816 mMol) 4-Jodphenylessigsäure, 725 mg (3,816 mMol) Phenethylpiperazin, 10 ml trockenes Acetonitril, 10 mg 1-Hydroxybenzotriazol, 732 mg (3,816 mMol) EDAC und 1,17 ml (8,395 mMol) Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 1,74 g (100%) eines niedrig schmelzenden Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,34 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,62 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,5, 40,2, 41,8, 46,0, 52,7, 53,2, 60,1, 92,2, 126,1, 128,4, 128,5, 128,7, 130,8, 134,8, 137,7, 139,95, 168,7.
    MS (%): 435 (Stamm + 1, 100).
  • B. ((4-Jodphenyl)ethyl)phenethylpiperazin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 1,66 g (3,8 mMol) ((4-Jodphenyl)acetyl)phenethylpiperazin, 15 ml trockenes Tetrahydrofuran und 5,73 ml (11,46 mMol) einer 2,0 M-Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Ethanol aufgenommen und mit 1 g Natriumcarbonat und 1 g Cäsiumfluorid behandelt, dann 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, eingedampft und der Rückstand in Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff, Fp. 91–93°C (0,74 g, 46 %) wurde direkt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,5–2,7 (m, 12H), 2,71 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 33,1, 33,6, 53,2, 60,2, 60,6, 91,1, 126,0, 128,4, 128,7, 130,8, 137,4, 140,0, 140,3.
    MS (%): 420 (Stamm + 1, 100).
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-4-methylpyridin:
  • Zu einem mit Kühler ausgestatteten 250-ml-Rundkolben wurden 10,8 g (100 mMol) 2-Aminopyridin, 11,7 ml (100 mMol) Hexan-2,5-dion und 0,5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam innerhalb 2 h auf 150°C, dann 2 h auf 165–170°C erhitzt und gekühlt. Der Rückstand wurde in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, in Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung eines niedrig schmelzenden Feststoffs, 15,36 g (83%).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,11 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,02 (bs, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,1, 21,0, 106,7, 122,75, 123,4, 128,5, 149,0, 149,4, 152,2.
    MS (%): 187 (Stamm + 1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-4-methyl-6-(4-(2-(phenethylpiperazin-4-yl)ethyl)phenyl)pyridin:
  • Zu einem mit Septum und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Dreihalsrundkolben wurden 440 mg (1,05 mMol) ((4-Jodphenyl)ethyl)phenethylpiperazin und 5 ml trockener Ether gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und 0,625 ml einer 1,6 M-Lösung (1,0 mMol) Butyllithium in Hexanen wurde tropfenweise innerhalb 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei –70°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine Lösung von 186 mg (1,0 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-4-methylpyridin in 5 ml trockenem Ether innerhalb 3 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich zu dunkelorange und dann dunkelrot, während es bei Raumtemperatur 5 h gerührt wurde, dann mit wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt wurde. Die organische Schicht wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und abgetrennt, mit wässriger Ammoniumchloridlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat für 14 h an der Luft getrocknet (um Luftoxidation zu dem Pyridin zu erlauben) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von wässrigem Acetonitril als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung des Produkts als ein Öl, 165 mg (34,5%).
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,19 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,6–2,9 (m, 16H), 5,90 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,5, 21,3, 33,0, 33,5, 53,0, 60,0, 60,4, 106,7, 119,2, 120,5, 126,1, 127,0, 128,4, 128,6, 128,7, 129,1, 130,8, 137,4, 139,8, 140,1, 151,8, 156,5.
    MS (%): 479 (Stamm + 1, 100).
  • E. 6-(4-(2-(Phenethylpiperazin-4-yl)ethyl)phenyl)-4-methylpyridinyl-2-amin:
  • Zu einem mit Septum und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Dreihalsrundkolben wurden 165 mg (0,345 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-4-methyl-6-(4-(2(phenethylpiperazin-4-yl)ethyl)phenyl)pyridin, 120 mg (1,726 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 1 ml Wasser und 5 ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, eingedampft und in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereit stellung eines Öls, das zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von 1 N HCl in Ether umgewandelt wurde, unter Gewinnung von 18 mg (10%), Fp. 242–250°C.
    1H-NMR NMR (CDCl3, δ): 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,79 (m, 12H), 6,24 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,71 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,1, 32,8, 33,0, 52,6, 59,9, 60,1, 107,7, 112,6, 126,2, 127,0, 128,4, 128,6, 128,8, 139,5, 140,2, 149,8, 158,4.
    MS (%): 401 (Stamm + 1, 100)
  • BEISPIEL 103
  • 6-{4-[3-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 128, ausgehend von 3-(4-Bromphenyl)propionsäure, hergestellt in Beispiel 125, unter Zusammenfassen mit dem Deblockieren mit Hydroxylaminhydrochlorid unter Bereitstellen eines Rückstands, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid gereinigt wurde, unter Gewinnung einer 46%igen Ausbeute eines Öls, welches zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von 1 N HCl in Ether umgewandelt wurde, um Fp. 125– 140°C zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,87 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,5–2,7 (m, 10H), 2,81 (m, 2H), 4,73 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 28,3, 32,7, 33,5, 53,0, 57,95, 60,5, 107,0, 110,7, 126,0, 126,9, 128,4, 128,6, 137,3, 138,0, 138,4, 140,3, 142,6, 156,2, 158,4.
    MS (%): 401 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C26H32N4·3HCl·H2O: C 59,15, H 7,06, N 10,61. Gefunden: C 58,67, H 7,02, N 11,23.
  • BEISPIEL 104
  • 6-{3-[2-(4-Phenethylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt unter Verwendung der Verfahren in Beispiel 1 mit 3-Aminophenethylalkohol als Ausgangsmaterial, wobei der Endkondensationsschritt in 25%iger Ausbeute nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel verlief. Das Produkt wurde aus Ether als das Hydrochloridsalz unter Verwendung von 1 N HCl in Ether ausgefällt, Fp. 120°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,5–2,7 (m, 12H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7 1H), 7,20 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8, 1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,78 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,6, 33,7, 53,2, 60,5, 60,6, 107,1, 111,0, 124,6, 126,0, 127,2, 128,4, 128,6, 128,7, 129,0, 138,3, 139,8, 140,3, 140,6, 156,2, 158,3.
    MS (%): 387 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C25H30N4·2HCl·1/2CH2Cl2·H2O: C 58,91, H 6,19, N 10,78. Gefunden: C 59,22, H 6,64, N 10,38.
  • BEISPIEL 105
  • 6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethylphenyl}pyridin-2-ylamin (cis-Diastereomer):
  • Hergestellt wie in Beispiel 88 unter Verwendung des trans-Isomers von N-Benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-on aus Beispiel 88 A mit dem Endschritt in 92%iger Ausbeute als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,05 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 11,3, 21,4, 35,6, 41,4, 44,1, 45,5, 48,8, 51,1, 51,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2.
    FAB MS (%): 325 (Stamm + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
    HRMS berechnet für C20H29N4 (Stamm + 1): 325,2392. Gefunden: 325,2369.
  • BEISPIEL 106
  • 6-{4-[2-(4-Amino-2,6-diisopropylpiperidin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin (cis-Diastereomer):
  • Hergestellt wie in Beispiel 88 unter Verwendung von Isopropanol unter Bereitstellung des Produkts als ein Öl in 90%iger Ausbeute im Endschritt, welches zu dem Hydrochloridsalz als ein amorpher Feststoff umgewandelt wurde.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,8–1,0 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 20,6, 20,8, 21,1, 27,1, 29,6, 29,9, 33,9, 36,6, 46,2, 47,8, 60,4, 63,0, 106,7, 110,6, 126,6, 128,9, 137,2, 138,2, 141,5, 156,0, 158,2.
    APCI MS (%): 381 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 107
  • 6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-1-yl)-1-methylethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-cyanoethyl)phenyl))pyridin:
  • Zu einem mit Septum und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 500 mg (1,74 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(cyanomethyl)phenyl))pyridin (Beispiel 112) und 17 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und 1,92 ml (1,92 mMol) einer 1,0 M-Lösung von Lithiumbistrimethylsilylamid wurde tropfenweise innerhalb 3 Minuten zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurden 0,23 ml (3,66 mMol) Methyljodid zugegeben und das Rühren für weitere 15 Minuten bei –78°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in wässriges Ammoniumchlorid gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 404 mg (77%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,67 (d, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,96 (q, J = 7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,10 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,5, 21,4, 31,1, 107,1, 118,3, 120,2, 121,4, 127,2, 127,7, 128,7, 138,2, 138,3, 138,8, 141,8, 156,0.
    IR (rein, KBr): 2240 (CN).
    FAB MS (%): 302 (Stamm + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-carboxyethyl)phenyl))pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 400 mg (1,33 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-cyanoethyl)phenyl))pyridin und 20 ml Ethanol gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss wurden 30 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid langsam tropfenweise zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluss wurde über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der pH-Wert mit 6 N Salzsäure auf 1 eingestellt, dann in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Feststoff, Fp. 149–155°C, 384 mg (90,5%) eingedampft.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,55 (d, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,80 (q, J = 7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,05 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,5, 18,1, 45,2, 107,0, 118,3, 119,9, 127,3, 128,1, 128,7, 137,5, 138,65, 141,1, 151,7, 156,5, 180,4.
    FAB MS (%): 321 (Stamm + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
    Analyse berechnet für C20H20N2O2·1/4H2O: C 73,94, H 6,36, N 8,62. Gefunden: C 73,95, H 6,18, N 8,41.
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-(4-isobutylpiperazin-1-ylamido)ethyl)phenyl))pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 187 mg (0,584 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-((4-(1-carboxyethyl)phenyl))pyridin, 124 mg (0,584 mMol) N-Isobutylpiperazinhydrochlorid, 112 mg (0,584 mMol) N-Ethyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid, 79 mg (0,584 mMol) 1-Hydroxybenztriazol, 0,2 ml (1,461 mMol) Triethylamin und 6 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 218 mg (84%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,82 (d, J = 7, 6H), 1,45 (d, J = 7, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,93 (q, J = 7, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8, 01 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,5, 20,6, 20,7, 25,3, 42,0, 43,0, 45,5, 53,1, 53,3, 66,5, 107,0, 118,2, 119,8, 127,5, 127,7, 128,6, 136,9, 138,6, 143,5, 151,7, 156,5, 171,7.
    APCI MS (%): 445 (Stamm + 1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-{4-[2-(4-isobutylpiperazin-1-yl)-1-methylethyl]phenyl}pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 218 mg (0,491 mMol) 2-(2,5-Dime thylpyrrolyl)-6-((4-(1-(4-isobutylpiperazin-1-ylamido)ethyl)phenyl))pyridin, 20 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 ml (20 mMol) einer 2,0 M-Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und das Tetrahydrofuran verdampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Ethanol, 1 g Natriumcarbonat und 300 mg Cäsiumfluorid behandelt und 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 1 N Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 6 N Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Beide organischen Schichten wurden gesammelt und die erste wurde anschließend verwendet.
    APCI MS (%): 431 (Stamm + 1, 100).
  • E. 6-{4-[2-(4-Isobutylpiperazin-1-yl)-methylethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid wie in Beispiel 99 F. Reinigung wurde durch Erzeugen des N-Tritylderivats unter Verwendung von Triphenylmethylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid bei Raumtemperatur über Nacht, gefolgt von Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel und dann Entfernung der Tritylgruppe unter Verwendung von 50%iger wässriger Ameisensäure bei 55°C für 1 h, gefolgt von Filtration, Einstellung des Filtrats mit 6 N Natriumhydroxidlösung auf pH 10 und Extraktion in Essigsäureethylester bewirkt. Das erhaltene Material wurde zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl in Ethylether umgewandelt unter Gewinnung eines weißen Feststoffs, Fp. 250–260°C, in 17%iger Ausbeute.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,86 (d, J = 7 6H), 1,26 (d, J = 6, 3H), 1,74 (m, J = 7, 1H), 2,04 (d, J = 7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,47 (d, J = 7, 2H), 2,97 (m, 1 H), 4,48 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 20,1, 20,9, 25,3, 37,2, 53,5, 66,0, 66,9, 106,7, 110,7, 126,7, 127,3, 127,8, 137,5, 138,2, 146,9, 156,1, 158,1.
    APCI MS (%): 353 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C22H32N4·3HCl·3/2H2O·1/2(C4H10O): C 55,12, H 7,71, N 10,71. Gefunden: C 55,47, H 8,10, N 10,52.
  • BEISPIEL 108
  • 6-{4-[1-Benzyl-2-(4-isobutylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 107 unter Verwendung von Benzylbromid in der Alkylierung analog zu Beispiel 107A in 13%iger Ausbeute für den Endblockierungsschritt, umgewandelt zu dem Hydrochloridsalz in Ether.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,86 (d, J = 6, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,53 (m, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 4,465 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,13 (m, 5H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,78 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 20,9, 25,3, 40,6, 45,1, 53,4, 53,5, 63,7, 66,8, 106,7, 110,7, 125,6, 126,5, 127,9, 128,1, 129,1, 137,4, 138,2, 140,4, 144,5, 156,0, 158,1.
    APCI MS (%): 429 (Stamm + 1, 100).
    Analyse berechnet für C28H36N4·3HCl·H2O·1/2(C4H10O): C 60,76, H 7,82, N 9,45. Gefunden: C 61,14, H 7,93, N 9,17.
  • BEISPIEL 109
  • 6-[4-(Phenethylaminomethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin:
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-carboxyphenyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 92 A unter Verwendung von 4-Carboxyphenylboronsäure in 22%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,22 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,81 (d, J = 8, 1H), 7,92 (t, J = 8, 1H), 8,18 (m, 4H).
    APCI MS (%): 293 (Stamm + 1, 100).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(N-phenethylcarboxamido)phenyl)pyridin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 88F unter Verwendung des Vorstehenden und Phenethylamin in 70%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,20 (s, 6H), 2,95 (t, J = 7, 2H), 3,73 (dt, J = 5,7, 2H), 5,925 (s, 2H), 6,17 (breites Triplett, J = 5, 1H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,10 (m, 2H).
    APCI MS (%): 396 (Stamm + 1, 100).
  • C. 6-(4-(N-Phenethylcarboxamido)phenyl)pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 F in 36%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender brauner Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,94 (t, J = 7, 2H), 3,72 (dt, J = 5, 7, 2H), 4,93 (bs, 2H), 6,175 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,54 (t, J = 8, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 2H).
    APCI MS (%): 318 (Stamm + 1, 100).
  • D. 6-[4-(Phenethylaminomethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 133D in 61%iger Ausbeute, Fp. 236–238°C als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,81–2,85 (m, 2H), 2,88–2,92 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1 H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,18–7,29 (m, 3H), 7,24–7,27 (m, 2H), 7,29–7,34 (m, 2H), 7, 47 (t, J = 8, 1H), 7, 86 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CD3OD, δ): 33,3, 49,4, 50,0, 51,7, 112,3, 113,4, 128,3, 129,1, 129,8, 130,0, 132,3, 136,1, 137,8, 145,8, 147,2, 157,4.
    MS (%): 304 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 110
  • 6-{4-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 109 in 43%iger Ausbeute, Fp. > 250°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,10–1,30 (m, 5H), 1,60–1,63 (m, 1H), 1,63–1,87 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,41–2,46 (m, 1H), 3,60 (bs, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,41–7,50 (m, 3H), 7,83–7,87 (m, 2H).
    MS(%): 296 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 111
  • 6-[4-(4-Aminopiperidin-1-ylmethyl)phenyl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 109 als ein amorpher Feststoff in 25%iger Ausbeute.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,30–1,34 (m, 2H), 1,71–1,74 (m, 2H), 1,97–2,00 (m, 2H), 2,57–2,60 (m, 1H), 2,77–2,80 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 6,39 (d,J = 8, 1H), 6,94 (d, J = 8, 1H), 7,27–7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,70–7,73 (m, 2H).
    MS (%): 283 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 112
  • 6-(4-Piperidin-1-ylmethylphenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 109 in 53%iger Ausbeute, Fp. > 250°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,40–1,42 (m, 2H), 1,54–1,59 (m, 4H), 2,39 (bs, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (d, J = 8, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 24,2, 25,7, 54,3, 63,4, 106,9, 110,8, 126,5, 129,5, 138,3, 156,0.
    MS (%): 268 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 113
  • 6-[4-(Indan-2-ylaminomethyl)phenyl]-pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 109 in 35%iger Ausbeute, Fp. 185–187°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,81 (dd, J1 = 9, J2 = 6, 2H), 3,16 (dd, J1 = 9, J2 = 6, 2H), 3,66–3,69 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,11–7,20 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8, 1H), 7,49 (t, J = 7, 1H), 7,88 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 39,8, 51,9, 58,8, 107,0, 110,9. 124,7, 126,4, 126,9, 128,5, 138,4.
    MS (%): 316 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 114
  • 6-{4-[(2-Thiophen-2-yl-ethylamino)methyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 109 in 68%iger Ausbeute als ein amorpher Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,04 (t, J = 6, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,81– 6,82 (m, 1H), 6,91–6,93 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8, 2H), 7,48 (t, J = 7, 1H), 7,86 (d, J = 8, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 30,4, 50,3, 53,3, 106,9, 110,8, 123,5, 124,9, 126,8, 128,2, 138,3, 140,6, 142,9, 155,7, 158,2.
    MS (%): 310 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 115
  • 6-[2-Methoxy-4-(phenethylaminomethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Bezug auf Schema 5:
  • A. 2-Methoxy-4-methylphenylboronsäure:
  • Zu einem mit Septum und N2-Einlass ausgestatteten 125-ml-Dreihalsrundkolben wurden 2,3 g (11,4 mMol) 2-Brom-5-methylanisol (hergestellt wie in EP 470794 A1 , siehe Chem. Abs., 116 : 193935 beschrieben) und 25 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und 5,5 ml (13,7 mMol) einer 2,5 M-Lösung von Butyllithium in Hexan wurden innerhalb 3 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –70°C gerührt, dann 2,34 ml (13,7 mMol) Triethylborat zugegeben und das Rühren für 2 h bei –70°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 60 h gerührt, mit wässriger Ammoniumchloridlösung und verdünnter Salzsäurelösung gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl eingedampft, das mit Hexan verrieben wurde, unter Bereitstellung von 630 mg (33%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,37 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,715 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,70 (d, J = 7, 1H).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(2-methoxy-4-methylphenyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 92 A unter Verwendung von 953 mg (3,795 mMol) 2-(2,5-Dimethyl)-6-brompyridin, 630 mg (3,795 mMol) 2-Methoxy-4-methylphenylboronsäure, 1,61 g (15,18 mMol) Natriumcarbonat, 44 mg (0,038 mMol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 18 ml Ethanol und 2 ml Wasser unter Gewinnung von 670 mg (60%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8, 1H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,91 (d, J = 8, 1H), 7,98 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 13,4, 21,7, 55,4, 106,7, 112,2, 119,2, 121,8, 123,1, 125,1, 128,6, 131,2, 137,6, 140,6, 151,3, 155,6, 157,1.
    APCI MS (%): 293 (Stamm + 1, 100).
  • C. 6-(2-Methoxy-4-methylphenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 F in 90%iger Ausbeute als ein Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,365 (s, 3H), 3,785 (s, 3H), 4,67 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 7, 5, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H), 7,57 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,6, 55,4, 106,5, 112,15, 114,95, 121,5, 126,5, 130,6, 137,4, 139,5, 154,3, 156,7, 158,2.
    APCI MS (%): 215 (Stamm + 1, 100).
  • D. 2-Phthalimido-6-(2-methoxy-4-methylphenyl)pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 440 mg (2,15 mMol) 6-(2-Methoxy-4-methylphenyl)pyridin-2-ylamin, 502 mg (2,29 mMol) N-Carbethoxyphthalimid und 20 ml trockenes Toluol gegeben. Die Lösung wurde 14 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung von 710 mg (90%) eines niedrig schmelzenden Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,355 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,775 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,92 (m, 3H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,3, 55,2, 112,0, 119,6, 121,6, 123,5, 124,7, 131,0, 131,5, 133,9, 134,4, 135,3, 137,8, 140,6, 156,0, 156,8, 166,8.
    APCI MS (%): 345 (Stamm + 1, 100).
  • E. 2-Phthalimido-6-(2-methoxy-4-brommethylphenyl)pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 0,7 g (2,03 mMol) 2-Phthalimido-6-(2-methoxy-4-methylphenyl)pyridin, 0,36 g (2,03 mMol) N-Bromsuccinimid, 10 mg Azobisisobutyronitril und 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h auf 50°C erhitzt, gekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand, 0,81 g, wurde direkt verwendet.
    APCI MS (%): 423/425 (Stamm + 1, 100).
  • F. 2-Phthalimido-6-[2-methoxy-4-(phenethylaminomethyl]phenyl)pyridin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 120 mg (0,28 mMol) 2-Phthalimido-6-(2-methoxy-4-brommethylphenyl)pyridin, 0,04 ml (0,3 mMol) Phenethylamin, 29 mg (0,35 mMol) Natriumbicarbonat und 6 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h auf 50°C erhitzt, gekühlt und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid chromatographiert unter Bereitstellung von 40 mg (31%) eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,85 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,8–8,0 (m, 6H).
    APCI MS (%): 464 (Stamm + 1, 100).
  • G. 6-[2-Methoxy-4-(phenethylaminomethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin:
  • Zu einem mit Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 30 mg (0,065 mMol) 2-Phthalimido-6-[2-methoxy-4-(phenethylaminomethyl]phenyl)pyridin, 7 μl (0,2 mMol) Hydrazin und 3 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h auf 50°C erhitzt, gekühlt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 10 mg (46%) eines Öls, das zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,88–2,95 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,94 (bs, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,18–7,20 (m, 3H), 7,25–7,29 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,61 (d, J = 8, 1H).
    MS (%): 334 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 116
  • 6-{4-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]-2-methoxyphenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 115 unter Verwendung von N-Methylcyclohexylamin mit einer 86%igen Ausbeute in dem Endschritt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,07–1,34 (m, 5H), 1,60–1,63 (m, 1H), 1,77–1,87 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,42–2,47 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,44 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,95–7,98 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,59 (d, J = 8, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 26,0, 26,5, 28,6, 37,8, 55,7, 57,9, 62,0, 106,6, 111,6, 115,4, 121,3, 130,5, 137,5, 152,5, 157,0, 159,0.
    MS (%): 326 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 117
  • 6-{4-[1-Cinnamyl-2-(4-isobutylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 107 unter Verwendung von Cinnamylbromid in der Alkylierung analog zu Beispiel 107A, in 98%iger Ausbeute für den Endblockierungsschritt zu dem Hydrochloridsalz in Ether umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 0,85 (d, J = 7, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,36 (m, 6H), 2,49 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,50 (bs, 2H), 6,08 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, δ): 21,0, 25,3, 38,1, 43,7, 53,6, 64,1, 66,9, 106,9, 110,8, 126,0, 126,8, 128,1, 128,4, 128,8, 131,2, 137,7, 138,3, 144,8, 156,1, 158,2.
    APCI MS (%): 455 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 118
  • 6-{4-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]-2-fluorphenyl}pyridin-2-ylamin
  • A. 2-Fluor-4-methylphenylboronsäure:
  • Hergestellt wie in Beispiel 115A unter Verwendung von 2-Fluor-4-methylbrombenzol in 97%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,37 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 8, 1H), 7,685 (m, 1H).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(2-fluor-4-methylphenyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 115 B in 73%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender gelber Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,20 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 7, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,98 (t, J = 8, 1H).
    APCI MS (%): 281 (Stamm + 1, 100).
  • C. 6-(2-Fluor-4-methylphenyl)pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 115C in 68%iger Ausbeute als ein Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,35 (s, 3H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,76 (t, J = 8, 1H).
    APCI MS (%): 203 (Stamm + 1, 100).
  • D. 2-Phthalimido-6-(2-fluor-4-methylphenyl)pyridin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 115D in 73%iger Ausbeute als ein niedrig schmelzender Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,37 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,8–8,0 (m, 7H).
    APCI MS (%): 333 (Stamm + 1, 100).
  • E. 2-Phthalimido-6-(2-fluor-4-brommethylphenyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 115 E in 62%iger Ausbeute als ein roher Feststoff, der direkt im nachstehenden Schritt verwendet wurde.
    APCI MS (%): 411/413 (Stamm + 1, 45/42), verbleibende Peaks aufgrund von Verunreinigungen.
  • F. 2-Phthalimido-6-[2-fluor-4-(N-cyclohexyl-N-methylaminomethyl]phenyl)pyridin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 115 F in 8%iger Ausbeute als ein Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,22 (m, 6H), 1,6–1,8 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7, 1H), 7,35 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,8–8,0 (m, 8H).
    APCI MS (%): 444 (Stamm + 1, 100).
  • G 6-{4-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]-2-fluorphenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 115 G in 57%iger Ausbeute als ein Öl, das zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    1H-NMR Hydrochloridsalz in CD3OD, δ): 1,16–1,48 (m, 7H), 1,57–1,77 (m, 3H), 1,89–2,05 (m, 2H), 2,09–2,22 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,16 (s, J = 8, 1H), 7,58–7,66 (m, 2H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,99 (t, J = 8, 1H).
    APCI MS (%): 314 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 119
  • 6-[4-((N-Phenethyl-N-methyl)aminomethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 107 D in 57%iger Ausbeute, Fp. > 250°C, als das Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,87 (m, 2H).
    13C-NMR (CD3OD, δ): 33,8, 42,2, 59,1, 61,85, 107,0, 110,7, 125,9, 126,7, 128,3, 128,7, 129,2, 138,3, 138,4, 139,3, 140,4, 156,0, 158,3.
    MS (%): 318 (Stamm + 1, 100).
  • BEISPIEL 120
  • 6-{4-[2-(4-(Isochinolin-1-yl)piperazin-1-yl)ethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von N-Isochinolin-1-yl-piperazin in 30%iger Ausbeute.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 2,63 (m, 2H), 2,75 (bs, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,38 (bs, 4H), 5,95 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 4, 1H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,60 (t, J = 6, 1H), 7,71 (t, J = 6, 1H), 7,89 (m, 3H), 8,09 (m, 2H).
    MS (%): 410 (Stamm + 1, 100), 216 (38), 145 (45).
    Analyse (nach Umwandlung zu dem Hydrochloridsalz) berechnet für C26H27N5·4HCl·2H2O: C 52,79, H 5,92, N 11,83. Gefunden: C 53,11, H 6,06, N 11,53.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01280001
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl, wobei die Aryleinheit von dem Aralkyl Phenyl oder Naphthyl darstellt und wobei die (C1-C6)-Alkyl- oder die Tetrahydronaphthalingruppe oder der Arylring von der Aralkylgruppe gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4) -Alkoxy und (C1-C4) -Alkylamino ausgewählt sind; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidin-Ring oder einen azabicyclischen Ring bilden, der 6 bis 14 Ringglieder enthält, wobei 1 bis 3 davon Stickstoffatome darstellen und der Rest davon Kohlenstoffatome darstellt; und worin die Piperazin-, Piperidin- und Pyrrolidin-Ringe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten, die unabhängig aus (C1-C6) -Alkyl, Amino, (C1-C6) -Alkylamino, [Di- (C1-C6) alkyl] amino, Phenyl-substituierten 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, substituiert sein können und worin die Phenyleinheiten von beliebigen der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C3) -Alkyl, (C1-C3) -Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind, substituiert sein können; n 0, 1 oder 2 ist; m 0, 1 oder 2 ist; jedes R8 und jedes R9 unabhängig aus (C1-C4) -Alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, worin das Aryl aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt ist, Allyl und Phenallyl ausgewählt ist; X und Y unabhängig aus Methyl, Methoxy, Hydroxy und Wasserstoff ausgewählt sind und R10 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellt; mit der Maßgabe, dass R8 nicht vorliegt, wenn N null ist und R9 nicht vorliegt, wenn M null ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von solcher Verbindung.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin NR1R2 einen gegebenenfalls substituierten Piperidin-, Piperazin- oder Pyrrolidin-Ring oder einen azabicyclischen Ring darstellt, der 6 bis 14 Ringglieder enthält, wobei 1 bis 3 davon Stickstoffatome darstellen und der Rest davon Kohlenstoffatome darstellt, wobei der azabicyclische Ring ausgewählt ist aus:
    Figure 01300001
    worin R3 und R4 aus Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R7R8NC (=O) – ausgewählt sind, wobei R7 und R8 unabhängig aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl ausgewählt sind; R5 aus Wasserstoff, (C1-C6) -Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl)- und Naphthyl- (C1-C6) -alkyl ausgewählt ist; und worin die Piperazin-, Piperidin- und Pyrrolidin-Ringe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig aus (C1-C6) -Alkyl, Amino, (C1-C6) -Alkylamino, [Di-(C1-C6)alkyl] amino, Phenyl-substituierten 5 bis 6 gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, substituiert sein können und wobei die Phenyleinheiten von jedem der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Sub stituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind, substituiert sein können.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin NR1R2 bedeutet 4-Phenoxycarbonylpiperazin-1-yl, 4-(4-Fluorphenylacetyl)piperazin-1-yl, 4-Phenylethylpiperazin-1-yl, 4-Phenoxymethylcarbonylpiperazin-1-yl, 4-Phenylaminocarbonylpiperazin-1-yl, 4-Benzoylmethylpiperazin-1-yl oder 4-Benzylcarbonylpiperazin-1-yl.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin NR1R2 eine Gruppe der Formel
    Figure 01310001
    darstellt, worin NR3R4 NH2 darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin NR1R2 eine Gruppe der Formel
    Figure 01310002
    darstellt, worin R5 Aralkyl darstellt und R6 (4-Fluor)phenylacetyl darstellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eine solche Verbindung ausgewählt ist aus: 1-(4-{2-(4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-ethanon 1-(4-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-2-methoxy-ethanon 1-(4-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-2-phenoxy-ethanon (4-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-cyclopentyl-methanon 1-(4-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-2-phenyl-ethanon 3-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl-amin 2-(4-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-1-phenyl-ethanon 1-(4-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-phenyl)-ethanon 6-{4-[2-(4-Phenethyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenyl}pyridin-2-ylamin 2-(4-{2-(4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-yl)-1-phenyl-ethanol {2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-(3-oxa-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-7-yl)-amin 6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-phenyl-ethyl)-piperazin-1-yl]ethyl}-phenyl)-pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethyl]phenyl}-pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-pyridin-2-ylamin (3-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-aza-bicylo[3.1.0]hex-6-yl)-dimethyl-amin 6-[4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-ethyl]-phenyl}pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(4-Isobutyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenyl}pyridin-2-ylamin 4-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-piperazin-1-carbonsäure-p-tolyl-amid 6-(4-{2-[4-(3-Phenyl-propyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}phenyl)-pyridin-2-ylamin 1-(4-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}piperazin-1-yl)-2-(4-chlor-phenyl)-ethanon 8-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-benzyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5]decan-2,4-dion N-(1-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}pyrrolidin-3-yl)-2-[4-fluor-phenyl)-acetamid 8-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ylamin 3-{2-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-ylamin 2-Amino-1-(4-{2-[4-(6-amino-pyridin-2-yl)-phenyl]ethyl}-piperazin-1-yl)-3-phenyl-propan-1-on 6-{4-[2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(4-Benzhydryl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenyl}pyridin-2-ylamin 6-{4-[2-(4-Benzhydryl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}pyridin-2-ylamin und die pharmazeutisch verträglichen Salze von solchen Verbindungen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, AIDS bedingter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und Süchten, Emesis, Epilepsie, Angstzustand, Psychose, Schädeltrauma, adultem Atemnotsyndrom (ARDS), Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, erweiterter Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, makularer Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, umfassend eine beim Behandeln oder Verhindern eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Verhindern eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, AIDS bedingter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und Süchten, Emesis, Epilepsie, Angstzustand, Psychose, Schädeltrauma, adultem Atemnotsyndrom (ARDS), Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, erweiterter Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, makularer Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säuger nach Anspruch 1, umfassend eine wirksame NOS inhibierende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren von NOS bei einem Säuger.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, AIDS bedingter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und Süchten, Emesis, Epilepsie, Angstzustand, Psychose, Schädeltrauma, adultem Atemnotsyndrom (ARDS), Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, erweiterter Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, makularer Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, umfassend eine wirksame NOS inhibierende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Verhindern eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, AIDS bedingter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und Süchten, Emesis, Epilepsie, Angstzustand, Psychose, Schädeltrauma, adultem Atemnotsyndrom (ARDS), Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, erweiterter Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, makularer Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger.
DE69728138T 1996-03-29 1997-02-17 6-phenylpyridinderivate Expired - Fee Related DE69728138T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1434396P 1996-03-29 1996-03-29
US14343P 1996-03-29
PCT/IB1997/000132 WO1997036871A1 (en) 1996-03-29 1997-02-17 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69728138D1 DE69728138D1 (de) 2004-04-22
DE69728138T2 true DE69728138T2 (de) 2004-09-16

Family

ID=21764907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69728138T Expired - Fee Related DE69728138T2 (de) 1996-03-29 1997-02-17 6-phenylpyridinderivate

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6235747B1 (de)
EP (2) EP1471055A1 (de)
JP (1) JP3455229B2 (de)
KR (1) KR100313641B1 (de)
CN (2) CN1546470A (de)
AP (1) AP677A (de)
AR (1) AR006391A1 (de)
AT (1) ATE261942T1 (de)
AU (1) AU729129B2 (de)
BG (1) BG64310B1 (de)
BR (1) BR9708386A (de)
CA (1) CA2250372C (de)
CO (1) CO4650042A1 (de)
CZ (1) CZ291647B6 (de)
DE (1) DE69728138T2 (de)
DK (1) DK0891332T3 (de)
DZ (1) DZ2197A1 (de)
EA (1) EA002270B1 (de)
ES (1) ES2214604T3 (de)
GT (1) GT199700033A (de)
HR (1) HRP970174B1 (de)
HU (1) HUP9902455A3 (de)
ID (1) ID17116A (de)
IL (1) IL125811A (de)
IS (1) IS4823A (de)
MA (1) MA26424A1 (de)
MY (1) MY118283A (de)
NO (1) NO312460B1 (de)
NZ (2) NZ326874A (de)
OA (1) OA10873A (de)
PE (1) PE55098A1 (de)
PL (1) PL329195A1 (de)
PT (1) PT891332E (de)
SI (1) SI0891332T1 (de)
SK (1) SK113998A3 (de)
TN (1) TNSN97055A1 (de)
TR (1) TR199801930T2 (de)
TW (1) TW438793B (de)
UA (1) UA49006C2 (de)
UY (1) UY24503A1 (de)
WO (1) WO1997036871A1 (de)
YU (1) YU12097A (de)
ZA (1) ZA972689B (de)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
YU35699A (sh) * 1997-02-10 2002-06-19 Pfizer Products Inc. 2-amino-6-(2-supstituisan-4-fenoksi)-supstituisani piridini
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000118A (es) 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
DE19806348A1 (de) * 1998-02-12 1999-08-19 Schering Ag 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
CA2334012C (en) 1998-06-03 2006-05-02 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
SK1702001A3 (en) * 1998-08-11 2003-02-04 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for NOS inhibitors
DE19845830A1 (de) * 1998-09-24 2000-03-30 Schering Ag Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
SE9803518D0 (sv) * 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP2002529535A (ja) 1998-11-13 2002-09-10 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｎｏｓ阻害剤としてのフッ素化３，４−ジヒドロキノリン誘導体
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
DE60045564D1 (de) 1999-02-24 2011-03-03 Hoffmann La Roche 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten
CN1341099A (zh) * 1999-02-25 2002-03-20 辉瑞产品公司 含有稠合环取代基的2－氨基吡啶
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
US6777421B2 (en) * 2001-04-10 2004-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
US6514960B1 (en) 2001-08-27 2003-02-04 Hedonist Biochemical Technologies Co., Ltd. Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase
US20040077853A1 (en) * 2001-10-10 2004-04-22 Pfizer Inc. 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US6803470B2 (en) 2001-10-10 2004-10-12 Pfizer Inc 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
DOP2002000467A (es) * 2001-10-10 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 2-amino-6 (fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5)-piridinas
EP1501511A4 (de) * 2002-05-06 2006-06-07 Univ Washington Verfahren zur behandlung von glaukom und anderen erkrankungen, die durch nos-2 expression vermittelt werden, durch hemmung des egfr-wegs
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7081463B2 (en) 2002-09-09 2006-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1receptor mediated disorders
DE60227576D1 (de) * 2002-12-10 2008-08-21 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUIERTE AZABICYCLO i3.1.0 -HEXANDERIVATIVE ALS ANTAGONISTEN DES MUSCARINREZEPTORS
US7288658B2 (en) 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
CN101838271A (zh) * 2003-10-14 2010-09-22 辉瑞产品公司 作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的二环[3.1.0]衍生物
CA2598484A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Proximagen Ltd. Inhibition or treatment of dyskinesia
ES2354223T3 (es) * 2005-05-17 2011-03-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de amidina para uso en la prevención o el tratamiento de glaucoma.
US20090253765A1 (en) * 2005-05-17 2009-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis Inhibitor Containing Amine Derivative as Active Ingredient
SI1928427T1 (sl) 2005-09-23 2010-03-31 Hoffmann La Roche Nove formulacije za doziranje
US8604031B2 (en) * 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
CN103202840B (zh) 2006-11-28 2015-02-11 詹森药业有限公司 3-(3-氨基-2-(r)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐
WO2008124209A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression
WO2009076142A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2621902B1 (de) 2010-09-28 2017-04-12 Panacea Biotec Ltd 3-azabicyclo[3.1.0]hexanverbindungen zur behandlung von zns-erkrankungen
US20130281702A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Jonathan P. Pease Methods For Preparing Fentanyl And Fentanyl Intermediates
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
KR101612179B1 (ko) * 2013-04-19 2016-04-12 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물
US10759791B2 (en) * 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
CN110225752B (zh) * 2016-09-12 2023-05-05 整体健康 用作gpr120调节器的单环化合物
US10865201B2 (en) 2016-09-12 2020-12-15 Valo Health, Inc. Bicyclic compounds useful as GPR120 modulators
EP3760202A1 (de) 2017-02-28 2021-01-06 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitoren von (alpha-v)(beta-6)-integrin
IL316954A (en) 2017-02-28 2025-01-01 Morphic Therapeutic Inc (Alpha-V)(beta-6)integrin inhibitors
UY38352A (es) 2018-08-29 2020-03-31 Morphic Therapeutic Inc Inhibidores de integrina alfavbeta6
WO2020047208A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
UY38353A (es) 2018-08-29 2020-03-31 Morphic Therapeutic Inc Inhibición de integrina alfavbeta6
US12213973B2 (en) 2021-10-18 2025-02-04 Northwestern University Bacterial nitric oxide synthase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE4241801A1 (de) * 1992-12-11 1994-06-16 Bernhard Icking Vorrichtung zum Aufschluß von stärke- und/oder zuckerhaltigen Rohstoffen
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
CN1077886C (zh) * 1993-10-21 2002-01-16 G·D·瑟尔公司 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
BG102872A (en) 1999-11-30
NO984516L (no) 1998-09-28
KR100313641B1 (ko) 2002-02-19
HRP970174B1 (en) 2002-06-30
AP9700954A0 (en) 1997-04-30
JPH11510513A (ja) 1999-09-14
YU12097A (en) 1999-11-22
OA10873A (en) 2001-09-27
TR199801930T2 (xx) 1998-12-21
CA2250372C (en) 2005-06-21
TW438793B (en) 2001-06-07
CN1546470A (zh) 2004-11-17
BG64310B1 (bg) 2004-09-30
NO312460B1 (no) 2002-05-13
TNSN97055A1 (fr) 2005-03-15
ZA972689B (en) 1998-09-28
AU1554897A (en) 1997-10-22
CN1215391A (zh) 1999-04-28
AU729129B2 (en) 2001-01-25
PL329195A1 (en) 1999-03-15
EA002270B1 (ru) 2002-02-28
US6235747B1 (en) 2001-05-22
BR9708386A (pt) 1999-08-03
HUP9902455A2 (hu) 1999-11-29
EA199800772A1 (ru) 1999-04-29
EP0891332A1 (de) 1999-01-20
MA26424A1 (fr) 2004-12-20
SK113998A3 (en) 2001-05-10
CZ291647B6 (cs) 2003-04-16
ES2214604T3 (es) 2004-09-16
AP677A (en) 1998-09-25
US6465491B2 (en) 2002-10-15
CA2250372A1 (en) 1997-10-09
IL125811A (en) 2003-01-12
ATE261942T1 (de) 2004-04-15
PE55098A1 (es) 1998-10-07
NZ500927A (en) 2004-11-26
HK1018780A1 (en) 2000-01-07
JP3455229B2 (ja) 2003-10-14
CO4650042A1 (es) 1998-09-03
SI0891332T1 (en) 2004-06-30
EP1471055A1 (de) 2004-10-27
UY24503A1 (es) 2000-09-29
ID17116A (id) 1997-12-04
DZ2197A1 (fr) 2002-12-02
GT199700033A (es) 1998-09-10
EP0891332B1 (de) 2004-03-17
KR20000005127A (ko) 2000-01-25
WO1997036871A1 (en) 1997-10-09
MY118283A (en) 2004-09-30
HRP970174A2 (en) 2000-12-31
CN1168719C (zh) 2004-09-29
IL125811A0 (en) 1999-04-11
HUP9902455A3 (en) 2000-06-28
NZ326874A (en) 2000-01-28
PT891332E (pt) 2004-07-30
IS4823A (is) 1998-08-13
AR006391A1 (es) 1999-08-25
UA49006C2 (uk) 2002-09-16
US20010034348A1 (en) 2001-10-25
DK0891332T3 (da) 2004-07-05
DE69728138D1 (de) 2004-04-22
CZ261498A3 (cs) 1999-08-11
NO984516D0 (no) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69728138T2 (de) 6-phenylpyridinderivate
DE69725465T2 (de) 6-phenylpyridyl-2-amin-derivate verwendbar als nos-inhibitoren
DE69817584T2 (de) 2-aminopyridin enthaltende kondensierte zyklische systeme als nos hemme
DE602004010829T2 (de) Adamantan- und azabicyclooctan- und -nonanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv-inhibitoren
DE69332762T2 (de) Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
DE69823858T2 (de) Amidderivate oder deren salze
DE60109924T2 (de) Heteroaryldiazabicycloalkane als liganden für den nikotinischen acetylcholin-rezeptor
DE69533284T2 (de) Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung
DE60316821T2 (de) Aminobenzothiazolverbindungen mit nos-hemmender wirkung
EP0374756A2 (de) Stickstoffhaltige Ringverbindungen
DE69530988T2 (de) Benzimidazolderivate mit dopaminerger wirkung
DE69311887T2 (de) Morphinan-O-Arylether
DE60003893T2 (de) 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten
DE69822300T2 (de) 3-pyridyl-1-azabicycloalkan-derivate zur behandlung von zns-erkrankungen
DE69923448T2 (de) 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren
DE10132686A1 (de) Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19539091A1 (de) 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zur ihrer Herstellung
DE69714019T2 (de) 1,4-dihydropyridin-verbindungen als bradykinin-antagonisten
DE69128845T2 (de) 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
EP1237877B1 (de) Carboxamid-substituierte benzimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
EP1220845B1 (de) Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
EP1220844B1 (de) Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
DE3300477A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee