SK113998A3 - 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives - Google Patents

6-phenylpyridyl-2-amine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK113998A3
SK113998A3 SK1139-98A SK113998A SK113998A3 SK 113998 A3 SK113998 A3 SK 113998A3 SK 113998 A SK113998 A SK 113998A SK 113998 A3 SK113998 A3 SK 113998A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
ethyl
nmr
cdcl
pyridin
Prior art date
Application number
SK1139-98A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK113998A3 publication Critical patent/SK113998A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

6-Fenylpyridyl-2-amínové derivátyzx/farmaceutické kompozície na ich báze
Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých 6-fenylpyridyl-2-amínových derivátov, ktoré sú účinné ako inhibítory syntázy oxidu dusnatého (NOS). Ďalej sa vynález týka farmaceutických kompozícií na báze týchto zlúčenín a ich použitia na liečbu alebo prevenciu porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, septického šoku a iných porúch. Vynález sa týka aj spôsobov liečenia týchto chorôb podávaním vyššie uvedených zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Existujú tri známe formy NOS: indukovateľná forma (INOS) a dve konštitučné formy, ktoré sa označujú ako neuronálna NOS (N-NOS) a endoteliálna NOS (E-NOS). Každý z týchto enzýmov pri odpovedi na rôzne stimuly uskutočňuje konverziu arginínu na citrulín, ktorá je sprevádzaná vznikom molekuly oxidu dusnatého (NO). Usudzuje sa, že nadmerná produkcia oxidu dusnatého (NO) prostredníctvom NOS hrá určitú úlohu v patológii mnohých chorôb a stavov u cicavcov. Tak sa napríklad usudzuje, že oxid dusnatý produkovaný I-NOS má určitú úlohu pri chorobách, ktoré zahŕňajú systematickú hypotenziu, ako je toxický šok a liečenie určitými toxínmi. Ukázalo sa, že pacienti s rakovinou liečení cytokínmi, ako interleukínom 1 (IL-1), interleukínom 2 (IL-2) alebo faktorom nekrózy nádorov (TNF), sú postihnutí šokom indukovaným cytokínom a hypotenziou pôsobením oxidu dusnatého, ktorý sa produkuje makrofágmi, t.j. indukovateľnou formou NOS (I-NOS) (viď Chemical & Engineering News, 20. decembra, str. 33 (1993)). Inhibítory I-NOS môžu tento proces zvrátiť. Usudzuje sa aj to, že I-NOS účinkuje v patológii chorôb centrálneho nervového systému, ako je ischémia. Ukázalo sa napríklad, že inhibícia I-NOS znižuje škody spôsobené cerebrálnou ischémiou potkanov (viď Am. J. Physiol. 268, str. R286 (1995)). Potlačenie adjuvantnej indukovanej artritídy selektívnou inhibíciou I-NOS je opísané v Eur. J. Pharmacol. 273, str. 15 až 24 (1995)).
Oxid dusnatý produkovaný N-NOS sa považuje za činiteľa pri rôznych chorobách, ako je cerebrálna ischémia, bolesť a tolerancia k opiátom. Napríklad inhibícia N-NOS znižuje objem infarktu po proximálnej oklúzii strednej cerebrálnej artérie u potkanov (viď J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, str. 924 až 929 (1994)). Ukázalo sa aj to, že inhibícia N-NOS má antinoceptívne účinky, čo dokazuje účinnosť v neskorej fáze skúšky s formalinom indukovaným olizovaním zadnej tlapky a skúškou abdominálnej konstrikcie indukovanej kyselinou octovou, viď Br. J. Pharmacol. 110, str. 219 až 224 (1993). V Neuropsychopharmacol., 13, str. 269 až 293 (1995) sa uvádza, že syndróm po odobratí opioidov u hlodavcov sa znižuje inhibiciou N-NOS.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú všeobecného vzorca
6-fenylpyridyl-2-amínové deriváty
kde
R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, tetrahydronaftylskupinu alebo aralkylskupinu, v ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu a alkylová časť je priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a tetrahydronaftylskupina a arylová časť uvedenej arylalkylskupiny sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu a jódu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria piperazínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh alebo azabicyklický zvyšok obsahujúci 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú dusíky a zvyšok sú uhlíky, napríklad azabicyklický zvyšok vzorca
R3R4N
kde
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, skupinu alkyl-C(=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HC(=O)-, alkoxy-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyl-(C=O)-, naftyl-C(=0)- alebo R7R8NC (=0)-, kde R7 a R8 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo naftylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a uvedený piperazinový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh je poprípade substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne O až 2 substituentmi ne závislé zvolenými zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,fenylsubstituovaného 5- alebo 6-článkového heterocyklického zvyšku obsahujúceho 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, pričom fenylové časti ktoréhokoľvek z vyššie uvedených substituentov sú poprípade substituované jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny;
n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R8 a R9 každý nezávisle predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej arylovou časťou je fenylskupina alebo naftylskupina; alylskupinu alebo fenylalylskupinu;
X a Y predstavuje každý nezávisle metylskupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo vodík; a
R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka;
pričom R8 chýba, keď n predstavuje číslo p a R9 chýba, keď m predstavuje číslo 0;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú teda aj farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami. Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených zásaditých zlúčenín podľa vvynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t.j. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí možno uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartaráty, hyrogentartaráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukováty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (t.j. 1,1'metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty).
· Pod pojmom „alkyl sa tu rozumejú, ak nie je uvedené inak, jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky, ktoré majú priamy, rozvetvený alebo cyklický alebo kombinovaný reťazec.
Pod pojmom „jeden alebo viac substituentov sa tu rozumie počet substituentov, ktorý zodpovedá jednému substituentu až maximálne možnému počtu substituentov, ktorý je daný počtom dostupných väzbových miest.
Pod pojmom „halogén sa tu rozumie, ak nie je uvedené inak, chlór, fluór, bróm a jód.
Ako príklady prednostných zlúčenín podľa vynálezu možno uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde NR1R2 predstavuje
Ί
4-fenoxykarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
4-(4-fluórfenylacetyl)piperazin-l-ylskupinu; 4-fenyletylpiperazin-l-ylskupinu;
4-fenoxymetylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu; 4-fenylaminokarbonylpiperazin-l-ylskupinu; 4-benzoylmetylpiperazin-l-ylskupinu; alebo 4-benzylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Inými prednostnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde NR^2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
kde NR3R4 predstavuje aminoskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde NR1R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
alebo
kde R5 predstavuje aralkylskupinu, napríklad benzylskupinu, a R6 predstavuje (4-fluór)fenylacetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
.Ako konkrétne príklady prednostných zlúčenín podlá vynálezu možno uviesť l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-y 1) etanón;
1-(4 — {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l—yl)-2-metoxyetanón;
1-(4—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl) -L2-fenoxyetanón;
(4 — {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)cyklopentylmetanón;
1-(4 — {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanón;
3—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1, 0]hex-6-ylamín;
-(4 — {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanón;
1—(4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l~yl)-2-(4-fluórfenyl)etanón;
6—{4 —[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl]pyridin-2-ylamín;
ý- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-lI
-yl)-1-fenyletanol;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl)amin;
6-(4—{2—[4-(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6— {4 —[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-y lamí n;
(3-(2-(4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)dimetylamín;
6-[4-(2-aminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-y lamí n;
2- (4—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
• p-tolylamid kyseliny 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylovej;
6- (4-{2-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl]etyl]fenyl)pyridin-2-ylamín;
1—(4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-chlórfenyl)etanón;
— {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-2,4-dión;
N- (1—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3-yl)-2-(4-fluórfenyl)acetamid;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo - [3.2.1] okt-3-ylamin;
3— {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-ylamín;
2- amino-l- (4 — {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}pi- l perazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-ón;
6-{4- [2- (4-aminopiperidin-l-yl) etyl] fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{ 4- [2- (4-benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl] fenyl}pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperidin-l-yl) etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín;
6— {4 — [ (cyklohexylmetylamino)metyl] fenyl }pyridin-2-ylamin;
6-{4--[ (cyklohexylmetylamino)metyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamín;
6- [4- (fenetylaminometyl] fenyl}pyridin-2-ylamin;
6- [2-metoxy-4- (fenetylaminometyl) fenyl] pyridin-2-ylamín;
6-[4-(4-aminopiperidin-l-ylmetyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-{4-[(cyklohexylmetylamino) metyl]-2-fluórfenyl}pyridin-2-ylamín.
Z iných zlúčenín všeobecného vzorca I možno uviesť
1- (4 — {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanón;
6—{4—[2— (4-izobutylpiperazin-l-yl) etyl] -2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamin;
3- (2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}-3azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)amín;
{2- [4- (6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]ηοη-7-yl)amín;
6- (4 - {2- [ 4 - (2-amino-2-f enyletyl) piperazin-l-yl] etyl} -2-metoxyfenyl)pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-amino-2-metoxypiperidin-l-yl]etyl}-2-metoxyfenyl)pyridin-2-ylamin;
2- (4-(2-(4- (6-aminopyridin-2-yl] etyl}-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
6- [4- (4-aminopiperidin-l-ylmetyl] -2-metoxyfenyl }pyridin-2-ylamín;
1- (4 — {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl} piperazin-l-yl)-2-fenyletanón;
6-{ 4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]-2-metylfenyl}pyridin-2-ylamín;
3- {2- [‘4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-metylfenyl] etyl} — (3— -azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)amín;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanón;
1- (4-(2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanón;
6-{4-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl]-2-metylfenyl} pyridin-2-ylamin;
2- (4—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl] etyl }piperazin-l-yl)-1-fenyletanol;
{2- [4 - (6-aminopyridin-2-yl) -2-metylfenyl] etyl} - (3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]ηοη-7-yl)amín;
6- (4 — {2— [4- (2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-metylfenyl)pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl] -2-metylfenyl}pyridin-2-ylamin;
2— (4—{2 — [4 — (6-aminopyridin-2-yl] -2-metylfenyl] etyl} piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
6- [4- (4-aminopiperidin-l-ylmetyl] -2-metylfenyl}pyridin-2-ylamín;
N- (1— {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}pyrolidin-3-yl)-2-fenylacetamid;
N- (1— {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}pyrolidin-3-yl)-2-(3-trifluórmetylfenyl)acetamid;
N- (1— {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}pyrolidin-3-yl)-2-(4-tolyl)acetamid;
N- (1— {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}pyrolidin-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
— (4—{2— [4 — (6-aminopyridin-2-yl) -2-metoxyfenyl] etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanón;
1- (4-{2- [4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-metoxyfenyl]etyl)piperazin-l-yl)-2- (4-fluórfenyl)etanón;
N- (1 —'{2 — [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}pyrolidin-3-yl)-cyklohexylacetamid;
2- (4-(2-(4-( 6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-(4-tolyl)etanón;
2- (4-(2-(4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}piperazin-l~yl)-1-(4-metoxyfenyl)etanón;
2- (4 — {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-(4-chlórfenyl)etanón;
2- (4 — {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}piperazin-l-yl)21-(4-fluórfenyl)etanón;
2- (4-(2-(4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}piperazin-l~yl)-1-cyklohexyletanón;
1- (4-(2-(4 - (6-aminopyridin-2-yl) -2-f luórfenyl] etyl} piperazin-l-yl)-2-fenyletanón;
6-(4-(2 - (4-izobutylpiperazin-l-yl) etyl] -2-f luórfenyl} pyridin-2-ylamín;
3- (2-(4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-fluórfenyl] etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)amín;
2- (4-(2-(4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-fluórfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanón;
1-(4-(2-(4 - (6-aminopyridin-2-yl) -2-f luórfenyl] etyl} piperazin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanón;
6-{4- [2- (4-fenetylpiperazin-l-yl) etyl] -2-fluórfenyl}pyridin-2-ylamín;
2- (4 — {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-fluórfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanol;
{2- [4- (6-aminopyridin-2-yl) -2-fluórfenyl]etyl}- (3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]ηοη-7-yl)amín;
6- (4 - {2 - [4 - (2-amino-2-fenyletyl) piperazin-l-yl] etyl}-2-fluórfenyl)pyridin-2-ylamin;
6-{4-[2- (4-amino-2-fluórpiperidin-l-yl) etyl] -2-fluórfenyl }pyridin-2-ylamín;
2- (4-(2-(4- (6-aminopyridin-2-yl)-2-fluórfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
6- [4- (4-aminopiperidin-l-ylmetyl] -2-fluórfenyl}pyridin-2-ylamín;
6- { 4 - [2- (4-amino-2, 6-dietylpiperidin-l-yl) etyl] fenyl} pyridin-2-ylamín;
6- {4- [2- (4-amino-2, 6-dibenzylpiperidin-l-yl) etyl] fenyl}pyridin-2-ylamín;
(2- [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}- (9- (4-fluór) benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]ηοη-7-yl) amín;
{2- [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}-(9-(4-chlór) benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]ηοη-7-yl)amín;
{2- [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}- (9- (4-metyl) benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-yl) amín; a {2- [4 - (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}- (9- (4-metoxy) benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]ηοη-7-yl)amín.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby (napríklad astma), mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegenera tívne choroby, neurónová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok (napríklad drogová, alkoholová a nikotínová závislosť), emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, trauma hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfínom, zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov vrátane človeka, ktorá zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu takého stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej aj spôsob liečby alebo prevencie stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby (napríklad astma), mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok (napríklad drogová, alkoholová a nikotínová závislosť), emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, trauma hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfínom, zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov vrátane človeka, pri ktorom sa cicavcovi podá zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takého stavu.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na inhibiciu syntázy oxidu dusnatého (NOS) u cicavcov vrátane človeka, ktorá zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na inhibiciu NOS a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej aj spôsob inhibicie NOS u cicavcov vrátane človeka, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom na inhibiciu NOS.
Ďalej je predmetom vynálezu aj farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby (napríklad astma), mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulcerativna kolitída, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok (napríklad drogová, alkoholová a nikotínová závislosť), emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, trauma hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfinom, zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov vrátane človeka, ktorá zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na inhibiciu NOS a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby alebo prevencie stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby (napríklad astma), mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolitida, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegenerativne choroby, neurónová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok (napríklad drogová, alkoholová a nikotínová závislosť), emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, trauma hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfínom,.zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov vrátane človeka, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom na inhibíciu NOS.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Predmetom vynálezu sú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi a ďalej aj farmaceutické prostriedky, ktoré tieto formy obsahujú, a spôsoby liečby, pri ktorých sa využívajú.
Všeobecný vzorec I zahŕňa zlúčeniny, ktoré sú totožné so znázornenými štruktúrami, pričom však je v týchto zlúčeninách jeden alebo viac vodíkov, uhlíkov alebo iných atómov nahradených ich izotopmi. Také zlúčeniny možno použiť ako skúšobné alebo diagnostické prostriedky pri metabolických
I farmakokinetických štúdiách a väzbových skúškach.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripravovať postupmi znázornenými v nasledovných reakčných schémach a opísanými v diskusii. Ak nie je uvedené inak, všeobecné symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10 a všeobecný vzorec I majú v reakčných schémach a v nasledovnej diskusii vyššie uvedený význam.
Schéma 1
Schéma 2
loS-CHj-NC
NaOH,
KOIB·.
ΙΟΜ/Η,Ο r t
Ľ lysine,).
(OH)
L. R’-X,
Vil
Schéma 3
pK
l
Schéma 4
R'CHC. NaCN3M3
RaCHO, NaCN3-3
Schéma 5
Br e eou ie
XX U [ χχ: i
NHjNH,
Rí/Z l
Východiskové látky, ktoré sa používajú pri postupe «
podlá schémy 1, sú dostupné na trhu, známe z doterajšieho stavu techniky alebo ich možno ľahko získať zo známych zlúčenín spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore jasné. Postupom poodľa schémy 1 možno zlúčeninu všeobecného vzorca II premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca III tak, že sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca II premení na príslušnú 2-aminozlúčeninu reakciou s amoniakom v polárnom hydroxylovom alebo polárnom nehydroxylovom rozpúšťadle pri teplote asi 100 až asi 250 °C za tlaku asi 343,5 až asi 3435 kPa počas asi 1 až asi 24 hodín, prednostne použitím bomby z nehrdzavejúcej ocele. K vzniknutému produktu sa potom pripojí pyrolylskupina použitím hexán-2,5-diónu buď in substancia, alebo v nepolárnom ropzpúšťadle, ako je toluén, za prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je kyselina octová alebo kyselina chlorovodíková, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku, zvyčajne pri asi teplote spätného toku, počas asi 1 až 72 hodín.
’ Zlúčenina všeobecného vzorca III, vzniknutá vyššie opísanou reakciou, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV premieňa kopulačnou reakciou s vhodne substituovaným aryljodidom alebo bromidom mediovanou prechodným kovom. V konkrétnejšom uskutočnení sa pripraví lítiový derivát zlúčeniny všeobecného vzorca III použitím éterového alebo uhľovodíkového rozpúšťadla pri teplote od asi -100 °C do asi teploty miestnosti, prednostne pri asi -78 °C, a alkyllítia, ako je butyllitium, v priebehu 10 až 120 minút. Potom sa k reakčnej zmesi pridá kovový katalyzátor, ako je chlorid zinočnatý, a vzniknutá zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, čím sa dosiahne transmetalácia. Následne sa k získanej zmesi pridá aryljodid (napríklad l-jód-4-(2-chlóretyl)benzén alebo bromid a prechodný kov, ako je paládium vo forme tetrakis(tri fenylfosfin)paládia a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu asi 30 až asi 100 °C, zvyčajne na teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla, počas asi 1 až asi 24 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa na žiadanú zlúčeninu všeobecného vzorca I premení tak, že sa najprv odstráni pyrolylová chrániaca skupina, zvyčajne použitím hydroxylamínu alebo hydrochloridu hydroxylamínu v polárnom protónovom rozpúšťadle, ako je alkohol, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 150 °C, obvykle pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, v priebehu asi 1 až asi 72 hodín. Potom sa reakciou s amínom všeobecného vzorca HNR1R2 vytesnením chlóru zavedie skupina NI^R2. Táto reakcia sa uskutočňuje použitím polárneho aprotónového rozpúšťadla alebo polárneho protónového rozpúšťadla, ako alkoholu, dimetylformamidu (DMF), metylizobutylketónu alebo N-metylpyrolidónu (NMP), poprípade za prítomnosti katalyzátora, ako jodidu sodného, pri teplote od asi teploty miesňjtosti do asi 200 °C, zvyčajne pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla alebo v prípade použitia dimetylformamidu alebo N-metylpyrolidónu pri asi 140 °C, počas asi 100, zvyčajne asi 12 až asi 24 hodín.
Pri postupe podlá schémy 2 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca VI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s kyselinou p-formylbenzénboronovou v rozpúšťadle tvorenom alkoholom, prednostne etanolom, poprípade v zmesi s vodou alebo halogenovaným uhľovodíkom, pri teplote od 25 do 150 °C 1 až 24 hodín použitím katalyzátora na báze paládia buď s oxidačným číslom 0 alebo 2, obvykle s fosfínovými ligandami, prednostne tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0). Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať s toluénsul fonylmetylizokyanidom za prítomnosti terc-butoxidu, draselného a etanolu, v éterovom rozpúšťadle, ako 1,2-dimetoxyetáne, pri teplote od -100 do 100 °C 1 až 24 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa vyrobí zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII zásaditou hydrolýzou nitrilu použitím hydroxidu alkalického kovu v rozpúšťadle na vodno-alkoholovej báze, ako vodnom etanole, pri teplote od 25 do 125 °C počas 30 minút až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca IX sa vyrobí tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII dehydratačne kopuluj e s amoniakom, primárnym aminom alebo sekundárnym ämínom za prítomnosti dehydratačného činidla, ako karbodiimidu, napríklad N-etyl-N-(dimetylaminopropyl)karbodiimidu, v rozpúšťadle na báze halogenovaného uhľovodíka alebo N,N-dialkylamidu, ako dimetylformamidu, pri teplote od 0 do 100 °C 1 až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca X sa pripraví tak, že sa odblokuje zlúčenina všeobecného vzorca IX pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu vo vodnom alebo alkoholovom rozpúšťadle, prednostne vodnom etanole, pri teplote od 25 do 100 °C počas 1 až 48 hodín. Tento postup môže zahŕňať odštiepenie chrániacej skupiny, ako terc-butoxykarbonylskupiny, pôsobením kyseliny trifluóroctovej alebo príbuznej polyhalogenovanej octovej kyseliny alebo plynného halogenovodíka, ako chlorovodíka, v halogenovanom uhľovodíku, éterovom rozpúšťadle alebo etylacetáte pri teplote od 70 do 100 °C počas 10 minút až 24 hodín. Pri postupe podľa schémy 2 sa konečná zlúčenina všeobecného vzorca I vyrobí tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X redukuje pôsobením boránu, trialkylboránu, alánu alebo lítiumalumíniumhydridu v éterovom rozpúšťadle, ako etyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od -100 do 100 °C 30 minút až 24 hodín, poprípade použitím fluoridu cézneho a uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín vo vodno-alkoholovom rozpúšťadle, pri teplote od 25 do 125 °C 1 až 72 hodín.
Pri postupe podľa schémy 3 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XI dehydratačnou kopuláciou N-fenetylpiperazinu s kyselinou 4-brómfenyloctovou použitím dehydratačného činidla na báze karbodiimidu, ako N-etyl,N-(dimetylaminopropyl)karbodiimidu, v rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík alebo rozpúšťadlo na báze dialkylamidu, ako je dimetylformamid, pri teplote od 0 do 100 °C počas 1 až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XI sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XII redukciou boránom, trialkylboránom, alánom alebo Íitiumalumíniumhydridom v éterovom rozpúšťadle, ako je etyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote od -100 do 100 °C počas 30 minút až 24 hodín, poprípade použitím fluoridu cézneho a uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín vo vodno-alkoholovom rozpúšťadle pri teplote od 25 do 125 °C počas 1 až 72 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XII sa potom premení na organolítny derivát za prítomnosti organolítneho reakčného činidla, ako je butyllítium, a tento derivát sa pridá k 4-metyl-2-(2,5-dimetylpyrolyDpyridínu v éterovom rozpúšťadle, ako je etyléter. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od -70 do 70 °C 30 minút až 24 hodín. Konečná zlúčenina všeobecného vzorca I sa pri postupe podľa schémy 3 získa deprotekciou pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu vo vodnom alebo alkoholovom rozpúšťadle, prednostne vo vodnom etanole, pri teplote od 25 do 100 °C počas 1 až 48 hodín.
Pri postupe podľa schémy 4 sa sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XIV tak, že sa dehydratačne kopuluje dibenzylamín s kyselinou 4-brómfenyloctovou použitím dehydratačného činidla, ako karbodiimidu, napríklad N-etyl-N-(dimetylaminopropyl)karbodiimidu, v rozpúšťadle na báze halogenovaného uhľovodíka alebo N,N-dialkylamidu, ako je dimetyl formamid, pri teplote od 0 do 100 °C počas 1 až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XIV sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XV redukciou boránom, trialkylboránom, alánom alebo lítiumalumíniumhydridom v éterovom rozpúšťadle, ako je etyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote od -100 do 100 ’C v priebehu 30 minút až 24 hodín a poprípade použitím fluoridu cézneho a uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín vo vodno-alkoholovom rozpúšťadle pri teplote od 25 do 125 °C v priebehu 1 až 72 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XV sa potom premení na órganolítny derivát za prítomnosti organolítneho činidla, ako je butyllítium. Órganolítny derivát sa pridá k 2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínu v éterovom rozpúšťadle, ako je etyléter, pri teplote od -70 do 70 °C 30 minút až 24 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XVI. Zlúčenina všeobecného vzorca XVII sa vyrobí tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI hydrogenolyzuje vodíkom alebo mravčanom amónnym za prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu, ako je paládium, v éterovom rozpúšťadle, halogenovanom uhľovodíku, alkoholovom alebo vodno-alkoholovom rozpúšťadle pri teplote 0 až 100 °C 30 minút až 24 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XVIII sa vyrobí tak, že sa redukčné aminuje zlúčenina všeobecného vzorca XVII aldehydom alebo ketónom za prítomnosti reakčného činidla na báze borhydridu, ako nátriumkyanborhydridu alebo nátriumtriacetoxyborhydridu, v éterovom rozúšťadle, halogenovanom uhľovodíku alebo alkoholovom alebo vodno-alkoholovom rozpúšťadle pri teplote od 0 do 100 °C 1 až 72 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XVIII sa odblokovaním použitím hydrochloridu hydroxylamínu vo vodnom alebo alkoholovom rozpúšťadle, prednostne vo vodnom etanole, pri 25 až 100 °C v priebehu 1 až 48 hodín premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Pri postupe podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX pripraví tak, že sa nechá reagovat známy (EP 470794 Ά1, viď Chem. Abst. 116:193935) 2-bróm-5-metylanizol s alkyllítiom, obvykle butyllítiom, v éterovom alebo uhľovodíkovom rozpúšťadle pri teplote od -100 do 0°C 1 minútu až 24 hodín. K výslednej zmesi sa potom pridá alkylester alebo arylester kyseliny boritej, obvykle trietylborát, pri teplote od -100 do 0 °C. Reakčná zmes sa mieša, pričom teplota sa udržiava na 0 až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, obvykle na 65 °C, počas 1 až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XIX sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XX tak, že sa nechá reagovať so 6-bróm-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínom a uhličitanom alkalického kovu v rozpúšťadle pozostávajúcom z alkoholu, prednostne etanolu, poprípade zmiešaného s vodou alebo halogenovaným uhľovodíkom, pri teplote od 25 do 150 °C 1 až 24 hodín použitím katalyzátora na báze paládia s oxidačným číslom 0 alebo 2, obvykle s fosfínovými ligandami, prednostne tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0). Zlúčenina všeobecného vzorca XXI sa pripraví tak, že 'sa najprv odblokuje zlúčenina všeobecného vzorca XX použitím hydrochloridu hydroxylamínu vo vodnom alebo alkoholovom rozpúšťadle, prednostne vodnom etanole, pri teplote 25 až 100 °C v priebehu 1 až 48 hodín a nechránený produkt sa nechá reagovať s N-etoxykarbonylftalimidom v uhľovodíkovom rozpúšťadle pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla alebo pri 180 °C, obvykle pri 110 °C, 1 až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XXI sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XXII tak, že sa nechá reagovať s N-brómsukcínimidom v chlórovanom uhľovodíku ako rozpúšťadle, obvykle v tetrachlórmetáne, za prítomnosti katalytického množstva radikálového iniciátora, ako azobisizobutyronitrilu, pri teplote od teploty miestnosti do 100 °C 10 minút až 24 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XXII sa potom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XXIII reakciou s amínom, ako je fenyletylamín, v uhľovodíkovom, halogenovanom uhľovodíkovom, éterovom alebo polárnom aprotónovom rozpúšťadle, ako je acetonitril, za prítomnosti uhličitanu alkalického kovu ako zásady pri teplote od teploty miestnosti do 100 °C počas 10 minút až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XXIII sa potom premení na konečný produkt postupu podľa schémy 5, zlúčeninu všeobecného vzorca I, odblokovaním použitím hydrazínu v alkoholovom, vodnom alebo éterovom rozpúšťadle pri teplote od teploty miestnosti do 150 °C v priebehu 1 až 72 hodín.
Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré nie sú konkrétne opísané v predchádzajúcich odstavcoch, možno uskutočňovať použitím kombinácií reakcií uvedených vyššie, ktoré si odborník v tomto odbore ľahko odvodí.
Vo všetkých vyššie diskutovaných alebo znázornených reakciách nepredstavuje tlak kritickú veličinu, ak nie je uvedené inak. Pre tieto postupy sú všeobecne prijateľné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, prednosť sa však dáva okolitému tlaku, t.j. približne 100 kPa, s ohľadom na účelnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I („účinné zlúčeniny podľa vynálezu), ktoré majú zásaditú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s najrozličnejšími anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď tieto soli musia byť farmaceutický vhodné na podávanie živočíchom, často je v praxi žiaduce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ premeniť na voľnú zásadu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú voľnú zásadu na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli účinných zásaditých zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa t ľahko vyrábajú takz že sa na východiskovú zlúčeninu v podobe zásady pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Žiadanú tuhú soľ potom možno získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.
Účinné zlúčeniny pdla vynálezu a ich farmaceutický vhodné soli sú užitočné ako inhibítory NOS, t.j. vykazujú schopnosť ínhibovať enzým NOS u cicavcov, a teda môžu účinkovať ako terapeutické činidlá na liečbu vyššie uvedených porúch a chorôb postihnutých cicavcov.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať orálnou, parenterálnou alebo topickou cestou. Prednosť sa dáva orálnemu podávaniu. Zvyčajne sa tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 250 mg za deň vo forme jedinej alebo niekoľkých čiastočných dávok (t.j. jednej až štyroch dávok za deň), aj keď sa samozrejme budú vyskytovať variácie týchto dávok v závislosti od druhu, hmotnosti a stavu liečeného subjektu a konkrétne zvolenej ceste podávania. Najvýhodnejšia denná dávka je v rozmedzí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Avšak môžu sa vyskytovať odchýlky od tohto rozmedzia v závislosti od druhu liečeného živočícha a individuálnej odpovede na toto liečivo, ako aj od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a časového obdobia a intervalu, v ktorom sa liečivo podáva. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je vyššie uvedená dolná hranica, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce vyššie uvedenú hornú hranicu bez toho, aby to vyvolalo nejaké škodlivé vedľajšie účinky zá predpokladu, že také vyššie dávky sa najprv rozdelia na niekolko menších čiastočných dávok, ktorých podanie, sa rozloží v priebehu dňa.
Účinné zlúčeniny podlá vynálezu možno podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorou z vyššie uvedených troch ciest, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Nové terapeutické činidlá podľa vynálezu sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, v ktorých môžu byť zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotionov, masti, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov ajpod. Také nosiče zahŕňajú tuhé riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú v takých dávkových formách prítomné v koncentrácii od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvolňovadlami, jako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, jako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Tuhé prostriedky podobného typu môžu byť prítomné aj ako náplne v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsa hujú použité prostriedky prednostne aj laktózu alebo vysokomolekulové polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzii a/alebo elixírov, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a ak je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej s takými riedidlami, jako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky .užitočných zlúčenín podlá vynálezu buď v sezamovom alebo podzemnicovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné ro^ztoky by mali byť, ak je to nutné, pufrované (prednostne na pH vyššie jako 8) a kvapalné riedidlo by sa malo najprv izotonizovať. Také vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať aj topicky pri liečbe zápalových chorôb kože, a to sa môže prednostne uskutočňovať použitím krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I inhibivať NOS možno stanoviť použitím postupov opísaných v literatúre. Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I inhibovať endoteliálnu NOS možno stanoviť použitím postupov opísaných v Schmidt et al., Proc. Natl. Acda. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Pollock et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I inhibovať indukovateľnú NOS možno stanoviť použitím postupov opísaných v Schmidt et al., Proc. Natl. Acda. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Garvey et al., J. Biol. Chem., 269, str. 26669 až 26676 (1994). Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I inhibovať neuronálnu NOS možno stanoviť použitím postupov opísaných v Bredt a Synder Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, str. 682 až 685 (1990).
Skúšal-o sa 100 zlúčenín všeobecného vzorca I a všetky tieto zlúčeniny pri inhibicii indukovatelnej alebo neuronálnej NOS vykazovali hodnotu IC$q < 10 μΜ.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledovných príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Teploty topenia v nasledovných príkladoch sú nekorigované. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (XH NMR) a spektrá C13 nukleárnej magnetickej rezonancie sa namerali pre roztoky v deuterochloroforme (CDCI3) alebo CD3OD alebo CD3SOCD3 a polohy píkov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom nadol od tetrametylsilánu (TMS). Tvary píkov sa označujú nasledovnými skratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a b = široký.
Príklad 1
6— {4— [2- (4-Fenetylpiperazín-l-yl) etyl] fenyl}pyridín-2-ylamín
A. 2-Amino-6-brómpyridín
Do 300ml bomby sa predloží 40 g (168 mmol) 2,6-dibrómpyridínu a 125 ml 30% vodného roztoku hydroxidu amónneho. Bomba sa uzavrie a zohrieva pri 170 °C (za tlaku 2748 kPa) 3 hodiny. Obsah reakčnej nádoby sa ochladí a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa z neho odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli požitím 2% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa 19,5 g (67 %) svetložltej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13,8): 106,8, 116,8, 139,9, 158,8. MS (%): 173/175 (rodičovský, B79/Br81, 100/98).
B. 2-Bróm-6-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)pyridín
Do jednolitrovej nádoby s guľatým dnom vybavenej Deanovým-Starkovým odlučovačom, spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 21,3 g (123 mmol) 2-amino-6-brómpyridínu, 400 ml toluénu, 14,1 g (123 mmol) acetonylacetónu a 20 kvapiek kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 5 dní zohrieva pri spätnom toku (chromatografia na tenkej vrstve použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1 ako elučného činidla: Rf = 0,8 (produkt) a 0,5 (východisková látka)), potom sa ochladí a naleje do etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli požitím 5% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Ziska sa 14,4 g (47 %) produktu vo forme žltej tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
l-H-NMR (CDC13,S): 2,16 (s, 2H) , 5,89 (s, 2H) , 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,47 (d, J = 7, 1H), 7,67 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13,6): 13,3,107,6, 120,3, 126,4,
128,7, 139,8, 140,6, 151,9.
MS (%): 251/253 (rodičovský, Br79Br8\ 100/98).
C. 2-(4-Jódfenyl)etanol
Do 500ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej kvapkacím lievikom a prívodom dusíka sa predloží 20,5 g (150 mmol) 2-(4-aminofenyl) etanolu a 100 ml horúcej vody, čím sa získa roztok. K tomuto roztoku sa prikvapká roztok 3,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 10 ml vody. Výsledný roztok sa ochladí na 4 °C a prikvapká sa k nemu 13,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 50 ml vody, pričom teplota sa udržiava medzi 0 až 5 °C a potom sa po kvapkách pri rovnakej teplote pridá roztok 13 g (188 mmol) dusitanu sodného v 50 ml vody. Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 0 až 5 °C a prikvapká sa k nej roztok 85 g (512 mmol) jodidu draselného v 100 ml vody. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 2 hodiny sa mieša, 30 minút zohrieva pri 60 °C, ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje etylacetátom (2 x 250 ml). Etylacetátová vrstva sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli požitím 20% a 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 30,7 g (82,5 %) produktu vo forme svetložltej tuhej látky.
1H-NMR (CDCl3,fi): 2,74 (m, 2H) , 3,79 (m, 2H) , 5,93 (m, 2H), 7,57 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13,6): 38,6, 63,3, 91,7, 131,1, 137,6, 138,3. MS (%): 247 (rodičovský, 23).
D. 2-(4-Jódfenyl)etylchlorid
Do 500ml banky s guľatým dnom vybavenej kvapkacím lievikom, spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 307 g (124 mmol) 2-(4-jódfenyl)etanolu, 200 ml chloroformu a 10,0 ml (124 mmol) pyridínu. K vzniknutej zmesi sa v priebehu 15 minút prikvapká roztok 13,5 ml (186 mmol) tionylchloridu v 50 ml chloroformu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku, potom sa ochladí a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu, etylacetátový roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Olej ovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli požitím 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 32,6 g (99 %) produktu vo forme oleja.
J’H-NMR (CDCl3,fi): 3,00 (t, J = 7, 2H) , 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,63 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13,6): 38,6, 44,6, 92,3, 130,9, 137,7.
E. 2-(2, 5-Dimetylpyrol-l-yl)-6-(4-(2-chlóretyl)fenyl)pyridín
Do jednolitrovej trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej kvapkacím lievikom a prívodom dusíka sa predloží 10,0 g (40 mmol) 2-bróm-6-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)pyridínu a 200 ml suchého tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa ochladí na -78 °C a v priebehu 10 minút sa k nemu prikvapká 1,6M roztok butyllítia v hexáne (25 ml, 40 mmol). Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri -78 °C a potom sa k nej v priebehu 40 minút prikvapká l,0M roztok chloridu zinočnatého v éteri (100 ml, 100 mmol), pričom teplota sa udržiava pod -70 °C. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 11,0 g (40 mmol) 2-(4-jódfenyl)etylchloridu a potom 200 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0). Reakčná zmes sa 3 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a prefiltruje cez celit. Filtrát sa odparí a zvyšok vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu použitím metylénchloridu a potom skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím 1% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa
sa 7,3 g (59 %) produktu vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13,6): 2,19 (s, 6H), 3,10 (t, J = 7, 2H),
3,73 (t, J = 7, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7, 1H),
7,32 (d, J = 8, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,01 (m,
2H) . ’
13C-NMR (CDC13,6) : 13,5, 28,9, 44,7, 106 ,9, 118,1,
119,8, 127,1, 128,7, 129,3, 137,1, 138,6, 139,4, 151,7,
156,6.
MS (%): 311 (rodičovský + 1, 100).
F. Hydrochlorid 6-(4-(2-chlóretyl)fenyl)pyridin-2-ylamínu .Do 500ml trojhrdlovej banky s gulatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 9,0 g (29,0 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-6-(4-(2-chlóretyl)fenyl)pyridínu, 250 ml etanolu, 50 ml vody a 10,1 g (145 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu. Reakčná zmes sa 36 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu, etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli požitím 2% metanolu ako elučného činidla. Získa sa 7,8 g (88 %) produktu vo forme svetlohnedej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 6): 2,97 (bs, 2H, NH2), 3,05 (t, J= 7, 2H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,33 (m, 2H) 7,68 (6, J = 7, 1H), 7,78 (m, 2H).
MS (%): 232 (rodičovský, 60), 183 (100).
G. 6-(4-[2-(4-Fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl]pyridin-2-ylamin
Do 500ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 20 mg (0,65 mmol) hydrochloridu 6-(4-(2-chlóretyl)fenyl)pyridin-2-ylamínu, 125 mg (0,98 mmol) diizopropyletylaminu, 208 mg (1,9 mmol) uhličitanu sodného a 5 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom.
Organická vrstva sa extrahuje IM kyselinou chlorovodíkovou a získaná vodná vrstva sa premyje čerstvým etylacetátom, zalkalizuje IM vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli požitím 2% a 5% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa 71 mg (28 %) produktu vo forme zlatohnedej tuhej látky s teplotou topenia 111 až 113 °C.
^H-NMR (CDC1-J, δ): 2,64 (m, 6H) , 2,84 (m, 2H) , 4,52 (b s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, S): 33,3, 33,6, 53,2, 60,3, 60,5, 106,9,
110,7, 126,1, 126,8, 128,4, 128,9, 137,6, 138,3, 140,3,
140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 100)
Analýza: vypočítané pre C25H30N4.1/2H2O: C 75,91, H 7,90, N 14,16, nájdené: C 76,00, H 8,01, N 14,17.
Príklad 2
6-((2-(6-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1G sa použitím 6-(tercbutoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3,1,0]hexánu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 48 %) vo forme hnedého oleja.
1H-NMR (CDC13, 5): 1,43 (s, 9H) , 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,64 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 3,15(m,
1H), 4,46 (m, 1H), 6,42 (d, J - 8, 1H), 7,05 (d, J =7,
1H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (t, J - 8, 1H) , 7,81 (d, J = 8,1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,4, 31,4, 35,2, 36,4, 54,5,56,9,
79,4, 106,8, 110,75, 126,7, 128,8, 137,4, 138,3, 141,1,
156,1, 158,2, 162,5.
MS (%): 395 (rodičovský, 100).
3—{2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamín
Do 25ml banky s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka sa predloží 135 mg (0,342 mmol) 6- ( (2-6- (terc-butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)etyl)fenylpyridin-2ylamínu, 10 ml metylénchloridu a 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom odparí. Zvyšok sa trituruje s tetrahydrofuránom a etyléterom. Získa sa 195 mg (76 %) žltkastej tuhej látky s teplotou topenia 187 až 190 ’C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,33 (m, 2H) , 2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 2H) , 6,95 (d, J = 8, 1H),
7,13 (d, J = 7, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,94 (t, J = 7, 1H).
13C-NMR (voľná zásada v CDCI3, Ô): 25,8, 32,7, 35,2, 55,0, 57, 3, 106,8, 110,8, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,0,
156,1, 158,2.
MS (%): 295 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre Ci8H22N4.3 (C2HF3O2) : C 45,29, H 3,96, N 8,80, nájdené: C 45,30, H 3,93, N 8,80.
Príklad 3
1- (4 — {2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etylJpiperazin-1-yl)-2-fenyletanón
A. 6-((2-(4-(terc-Butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade IG sa použitím terc-butoxykarbonylpiperazínu a metylizobutylketónu ako rozpúšťadla po päťdennom refluxovaní vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 57,5 %) vo forme svetlohnedej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,45 (s, 9H), 2,46 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H) , 4,48 (b, s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, S): 28,4, 33,3, 53,0, 60,3, 106,9,
110,7, 126,8, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 154,8, 156,0,
158,2.
MS (%): 383 (rodičovský + 1, 14), 283 (70), 197 (72), 99 (100).
B. 6-((2-Piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 2B sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 94 %) vo forme svetlohnedej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, S): 1,69 (s, 1H), 2,49 (b s, 4H) , 2,58 (m, 2H), 2,85.(m, 2H), 2,91 (m, 4H), 4,49 (b S, 2H), 6,41 d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 46,1, 54,5, 61,0, 106,8,
110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 283 (rodičovský, 100).
C. 1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etylJpiperazin-1-yl)-2-fenyletanón
Do 50ml banky s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka sa predloží 150 mg (0,53 mmol) 6-((2-piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamínu, 15 ml metylénchloridu, 0,070 ml (0,53 mmol) trietylamínu a 0,070 ml (0,53 mmol) fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím 2,5% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa 126 mg (59 %) produktu vo forme zlatohnedej tuhej látky s teplotou topenia 135 až 137 °C.
^H-NMR (CDC13, δ): 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,53 (b S, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 41,0, 41,7, 46,0, 52,6, 53,0,
59,9, 107,0, 110,7, 126,8, 126,9, 128,6, 128,7, 128,9,
135,1, 137,6, 138,4, 140,5, 155,9, 158,2,169,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C25H28N40.1/4H2O: C 74,14, H 7,04, N 13,83, nájdené: C 74,48, H 7,05, N 13,86.
Príklad 4
Fenylamid kyseliny (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazín-l-karboxylovej
Do 50ml banky s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka sa predloží 150 mg (0,53 mmol) 6-((2-piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamínu, 60 μΐ (0,53 mmol) fenylizokyanátu, 10 ml 1,2-dichlóretánu, 10 ml etylacetátu a 64 mg (0,53 mmol) 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím 5% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa 205 mg (96 %) produktu vo forme peny s teplotou topenia 60 °C.
1H-NMR (CDC13, S): 2,55 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 4,49 (b s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 44,1, 52,8; 60,1, 106,9,
110,8, 119,9, 123,1, 126,9, 128,9, 137,7, 138,4, 139,0,
140,6, 155,0, 156,0, 158,2.
MS (%): 402 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C24H27N50.1/2H2O: C 70,22, H 6,88, N 17,06, nájdené: C 70,27, H 6,60, N 17,22.
Príklad 5
1—(4—{2—[4—(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etylIpiperazin-1-y1)-2-(4-fluórfenyl)etanón
Do 50ml banky s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka sa predloží 200 mg (0,71 mmol) 6-((2-piperazin-l-yl)etyl)fenyl)pyridin-2-ylaminu, 10 ml suchého dimetylformamidu, 109 mg (0,71 mmol) kyseliny 4-fluórfenyloctovej, 204 mg (1,1 mmol) etyl-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu a 0,36 ml (2,1 mmol) diizopropyletylamínu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje IM kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva sa premyje čerstvým etylacetátom a vodná vrstva sa zalkalizuje IM vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím 3% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa 100 mg (34 %) produktu vo forme zlatohnedej tuhej látky s teplotou topenia 143 až 145 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,34 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4, 52 (b S, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H),
7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 39,9, 41,8, 46,0, 52,7, 53,1,
59,9, 106,9, 110,7, 115,4, 115,7, 126,8, 128,9, 130,2,
130,3, 130,7, 130,8, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,2,
160,1, 163,4, 169,2.
MS (%): 419 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C25H27FN4O: C 71,7 5, H 6,50,
N 13,39, nájdené: C 71,46, H 6,68, N 13,39.
Príklad 6
6—{4—[2—(3,4-Dihydro-lH-izochinolín-2-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 1,2,3,4tetrahydroizochinolínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 51 %) s teplotou topenia 130 až 132 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,8-3,0 (m, 8H), 3,76 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,87 (d, J = 8, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,0, 33,6, 50,9, 55,9, 60,0, 107,0,
110,7, 125,7, 126,2, 126,7, 127,0, 128,7, 129,0, 134,2, 134,5, 137,7, 138,4, 140,9, 156,0,158,4.
MS (%): 330 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C22H23N3: C 80,21, H 7,04,
N 12,75, nájdené: C 80,05, H 7,11, N 12,62.
Príklad 7 (4-(2-(4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)furan-2-ylmetanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (2-furoyl)piperazinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 51 %) s teplotou topenia 152 až 154 °C.
|í-NMR (CDC13, 5): 2,55 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H), 3,81 (bs, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,44 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 53,2 (b), 60,0, 106,9, 110,6,
111,2, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 143,6, 148,0,
155,9, 158,3, 159,1.
MS (%): 377 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C22H24N4O2.3/4H2O: C 67,76, H 6,59,
N 14,37, nájdené: C 67,65, H 6,25, N 14,44.
Príklad 8
6-(4-[2-(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)etyl]fenylJpyridin’-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (3-tolyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 60 %) s teplotou topenia 158 až 160 °C.
^H-NMR (CDC13, 6): 2,32 (s, 3H) , 2,69 (m, 4H) , 2,89 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H) ,
6,6-6,8 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,8, 33,4, 49,2, 53,3, 60,3, 106,9,
110.7, 113,2, 116,9, 120,6, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3,
138.8, ’ 140,8, 151,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 373 (rodičovský + 1(.
Analýza: vypočítané pre C24H2eN4.1/4H2O: C 76, 46, H 7,62, N 14,86, nájdené: C 76,45, H 7,43, N 14,66.
Príklad 9
6-(4-{2-[4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (3-trifluórmetylfenyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 62 %) s teplotou topenia 189 až 191 °C.
1H-NMR-(CDC13, δ): 2,68 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H),
7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 48,7, 53,0, 60,2, 106,9,
110,7, 112,0, 112,1, 115,7, 115,8, 118,6, 122,5, 126,2,
126,9, 128,9, 129,5, 131,2, 131,6, 137,7, 138,3, 140,7,
151,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 41).
Analýza: vypočítané pre C24H25F3N4: C 67,59, H 5,91,.
N 13,14, nájdené: C 67,30, H 5,95, N 13,28.
Príklad 10
1- (4-{2- [4 - (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl]piperazin-l-yl) etanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-acetylpiperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 47 %) s teplotou topenia 201 až 203 ’C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,08 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,47 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 4,47 (bs, 2H), 6,43 d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H) , 7,1-7,2 (m, 2H), 7,47 (T, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 21,3, 33,3, 41,4, 46,3, 52,7, 53,3,
60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 168,9.
MS (%): 325 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C19H24N4O: C 70,34, H 7,46,
N 17,27, nájdené: C 70,21, H 7,77, N 17,10.
Príklad 11
1-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl }piperazin-l-yl) -2-metoxyetanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(2-metoxyacetyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 53 %) s teplotou topenia 148 až 150 ’C.
1H-NMR-(CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m,
2H), 3,40 (S, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C~NMR (CDCIj, δ): 33,2, 41,8, 44,9, 52,8, 53,4, 59,0,
60,0, 71,8, 106,9, 110,7·, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3,
140,5, 155,9, 158,3, 167,4.
MS (%); 355 (rodičovský + 1, íoo).
Analýza: vypočítané pre C20H26N4O2: C 67,77, H 7,39,
N 15,81, nájdené: C 67,80, H 7,66, N 15,79.
Príklad 12
1- (4— {2— [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenoxyetanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(2-fenoxyacetyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 57,5 %) s teplotou topenia 127 až 130 °C.
^H-NMR (CDC13, δ): 2,49 (m, 4H) , 2,60 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,65 (τη, 2H) , 4,51 (bs, 2H) , 4,68 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H) , 7,83 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 42,1, 45,4, 52,7, 53,3, 60,0,
67.7, 106,9, 110,7, 114,6, 121,7, 126,9, 128,9, 129,6,
137.7, 138,3, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2, 166,4.
MS (%): 417 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C25H28N4O2.1/4H2O: C 71,32, H 6,82,
N 13,31, nájdené: C 71,55, H 6,93, N 13,25.
Príklad 13 (4 — {2— [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}piperazin-l-yl) cyklopentylmetanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(cyklopentánkarbonyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 53,5 %) s teplotou topenia 185 až 187 °C.
^•H-NMR (CDC13, δ): 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,79 (w, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H) , 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,25 (itl, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H),· 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5): 26,0, 30,1, 33,3, 41,0, 41,8, 45,5,
52,9, 53,6, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3,
140,6, 156,0, 158,2, 174,5.
MS (%): 379 (rodičovský + 1, 100)Analýza: vypočítané pre C23H30N40.3/4H2O: C 70,47, H 8,10,
N 14,29, nájdené: C 70,40, H 7,91, N 14,02.
Príklad 14
6-(4-(2-(5-Metyl-2,5-diazabicyklo(2,2,l]hept-2-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 5-metyl-2,5diazabicyklo[3,3,1]heptánu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 29 %) s teplotou topenia 132 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
FAB MS (%): 309 (rodičovský, 4), 279 (7), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Analýza: vypočítané pre C19H24N4 3HC1: C 53,34, H 6,83,
N 13,10, nájdené: C 53,61, H 6,94, N 12,05.
Príklad 15
6-(4-(2-(4-(4-Fenyltiazol-2-yl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-(4-fenyl-
2-tiazolyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 30 %) s teplotou topenia 158 až 161 °C.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,65 (m, 4H), 2,87 (m, 2H) , 3,58 (m, 6H), 4,50* (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, ÍH), 7,04 (ď, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8, 1H) , 7,85 (m, 4H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 48,4, 52,4, 60,2, 101,5, 107,0, 110,7, 126,1, 126,9, 127,6, 128,5, 128,9, 129,3,
135,1, 137,6, 138,4, 140,6, 151,9, 155,9, 158,2, 160,9, 171,0.
MS (%): 442 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C26H27N5S. 1/4H2O: C 70,02, H 6,21,
N 15,70, nájdené: C 69,92, H 6,18, N 15,31.
Príklad 16
2-(4-(2-(4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-(benzoylmetyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 66 %) s teplotou topenia 225 °C za rozkladu vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,8-3,2 (m, 10H) , 3,56 (m, 2H) , 3,88 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 6H) , 7,82 (m, 2H), 7,93 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 31,6, 42,4, 51,7, 52,6, 54,1, _59,2,
63,6, 107,6, 110,6, 127,1, 128,0, 128,7, 129,0, 129,6, 133,5, 135,7, 137,2, 138,9, 139,1, 154,8, 158,1, 170,5.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C25H2eN4O.3HCl.3H2O: C 53,24, H 6,61,
N 9,93, nájdené: C 53,39, H 6,21, N 10,06.
Príklad 17
6-(4-(2-(4-Izobutylpiperazin-l-yl)etyl]fenylJpyridin2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-izobutylpiperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok
44,5 %) s teplotou topenia 85 až 88 °C.
1H-NMR (CDC13, S): 0,88 (d, J = 7, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,11 (d, J = 7, 2H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 5,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMŔ (CDC13, δ): 20,9, 25,3, 33,2, 53,9, 53,3, 60,2,
106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,65, 138,4, 140,7, 156,0,
158,3.
MS (%): 339 (rodičovský + 1, 42).
Analýza: vypočítané pre C21H30N4.1/2H2O: C 72,58, H 8,99, N 16,12, nájdené: C 72,98, H 9,12, N 16,44.
Príklad 18
6-{ 4- [2- (1, 2, 3, 4-Tet^rahydronaftalén-2-ylamino) etyl] fenyl}pyridin-2-ylamín ·’ Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 2-aminotetralínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 18 %) s teplotou topenia 320 až 322 ’C vo forme hydrochloridovej soli.
J-H-NMR (CDqOD, δ) hydrochloridová soť: 1,8-2,0 (m, 2H),
2,4-2,5 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, J = 8, 1H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,9-8,0 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 15,5,
2H), 3,1-3^2 (m, 3H), 5,99 (d,
7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H),
27,2, 28,4, 33,2, 56,2, 66,9,
112,0, 112,9, 127,5, 127,9, 128,8, 129,8, 130,3, 131,2,
133,0, 136,0, 141,7, 145,9.
MS (%): 344 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C23H25N3.2HC1.1/2H2O: C 64,94, H 6,63, N 9,88, nájdené: C 64,87, H 6,83, N 9,85.
Príklad 19
6-Dibenzylamino)etyl)fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím dibenzylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 14 %) s teplotou topenia 206 až 208 °C vo forme hydrochloridovej soli.
XH-NMR (CD3OD, δ) hydrochloridová s ď: 2,91 (t, J = 7, 2H), 3,80 (t, J = 7, 2H), 4,24 /bs, 4H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 7, 1H), 7,4-7,5 (m, 12H), 7,74 (m, 2H),
7,97 (dd, J = 7,8, 1H).
X3C-NMR (CDC13, δ): 39,9, 52,1, 63,6, 111,8, 112,5,
128,2, 130,3, 130,7, 130,9, 131,1, 131,3, 132,4, 144,8,
134,9, 148,5, 156,7.
MS (%): 309 (4), 215 (25), 198 (100), 155 (22), 135 (13), 119 (47), 103 (21).
Analýza: vypočítané pre C27H27N3.3HC1: C 64,48, H 6,01, N 8,36, nájdené: C 64,84, H 6,31, N 9,07.
Príklad 20
6—{4—[2—(8-Azaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 8-azaspiro[4,5]dekánu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 63 %) s teplotou topenia 130 až 132 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,3-1,7 (m, 12H), 2,47 (bs, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H) , 6,42 (d, J = 8, 1H) , 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,3, 33,5, 37,5, 38,0, 40,7, 51,5,
60,8, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,1,
156.1, 158,2.
MS (%): 336 (rodičovský + 1, 79).
Analýza: vypočítané pre C22H29N3.1/4H2O: C 77,72, H 8,75, N 12,36, nájdené: C 77,74, H 6,74, N 12,41.
Príklad 21
6-{4- [2- (4-Dimetylaminopiperidin-l-yl)etyl] fenyl Jpyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(N,Ndimetylamino)piperidinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 60 %) s teplotou topenia 174 až 176 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H) 2,29 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H) ,
3,4-3,5 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04'(d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H),
7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,1, 33,6, 41,5, 53,1, 60,4, 62,3,
106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1,
158.2.
MS (%): 325 (rodičovský + 1, 100), 280 (45), 197 (65).
Analýza: vypočítané pre C23H25N3.1/2H2O: C 72,03, H 8,77, N 16,80, nájdené: C 72,09, H 8,57, N 16,86.
Príklad 22
6-(4-(2- (1, 3-Dihydroizoindol-2-yl) etyl] fenyl }pyridin—2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím dihydroizoindolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 19 %) s teplotou topenia 140 až 143 °C.
^H-NMR (CDC13, δ): 2,97 (m, 4H), 4,00 (bs, 4H), 4,51 (bs, 2H), NH), 6,42 (d, J - 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 35,5, 57,8, 59,2, 106,9, 110,8,
122,3, 126,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 139,9, 140,8,
156,1, 158,2.
MS (%): 316 (rodičovský + 1, 92), 197 (43), 132 (100).
Analýza: vypočítané pre C2iH2iN3.1/2H2O: C 77,75, H 6,84, N 12,95, nájdené: C 78,03, H 6,78, N 12,58.
Príklad 23
2-(4-(2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-1-yl)-N-izopropylacetamid
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(N-izopropylacetamido)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 78 %) s teplotou topenia 163 až 165 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,14 (d, J - 6, 6H), 2,55 (m, 8H) 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 4,07 (hp, J = 6, 1H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (/t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 22,8, 33,4, 40,7, 53,2, 53,4, 60,2,
61,6, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 169,1.
MS (%): 382 (rodičovský + 1, 100), 198 (75).
Analýza: vypočítané pre C22H3iN5O: C 69,26, H 8,19,
N 18,36, nájdené: C 68,97, H 8,36, N 18,58.
Príklad 24
Etylester kyseliny (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)octovej
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(Netoxykarbonylmetyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 16 %) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
1H-NMR (CDC1-J, δ): 1,26 (t, J = 7, 3H), 2,5-2,7 (m, 10H); 2,83 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46.(t, J = 7, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,25, 33,3, 52,9, 53,0, 59,6, 60,2,
60,6, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156,0, 158,2, 170,3.
IR (cm.-1, KBr): 1740 (C = 0).
MS (%): 369 (rodičovský + 1, 100), 197 (35), 185 (70), 119 (38).
HRMS (%): 369,23070 (rodičovský + 1, vypočítané 369,22905).
Príklad 25 (4—{2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)fenylmetanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím(N-benzoyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 43 %) s teplotou topenia 125 až 127 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), NH), 6,41 (d, J = 8, 1H) . , 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7-,38 (m, 5H), 7,45 (t, J - 8, 1H), 7,83 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9,
127,1, 128,5, 128,9, 129,7, 135,8, 137,7, 138,3, 140,5,
155,9, 158,3, 170,3.
MS (%): 387 (rodičovský + 1, 92), 203 (35), 105 (100).
Analýza: vypočítané pre C24H26N4O.1/4H2O: C 73,72, H 5,83,
N 14,33, nájdené: C 73,96, H 6,88, N 14,39.
Príklad 26
6—{4—[2-(3-Fenylpyrolidin-l-yl)etyl]fenylJpyridin- 2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-fenylpyrolidinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 54 %) s teplotou topenia 100 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR pre hydrochloridovú sol (MeOD, δ): 2,2-2,6 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H),
7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (T, J = 8, 1H) .
13C-NMR (CDC13, δ) : (alifatické a niektoré aromatické uhlíky sú zdvojené, pravdepodobne kvôli obmedzenej rotácii)
31.9, 32,7, 32,8, 34,2, 55,0, 56,5, 56,9, 57,5, 60,6, 60,9, lil/9, H2,9, 128,4, 128,6, 128,7, 128,9, 130,0, 131,2,
131.9, 139,8, 140,8, 141,6, 145,9, 147,8, 156,8.
MS (%) 3 344 (rodičovský + 1, 100), 197 (26), 160 (40).
Analýza: vypočítané pre 023Η25Ν3.2Η01.5/4Η20: C 62, 94, H 6,77,
N 9,57, nájdené: C 62,90, H 6,93, N 9,46.
Príklad 27
6-(4 — {2—[4-(l-Fenyl~lH-tetrazol-5-yl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(N-fenyltetrazol-5-yl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 50 %) s teplotou topenia 212 až 214 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,55 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 107,0,
110.7, 123,7, 123,8, 126,9, 128,9, 129,7, 130,1, 135,0,
137.7, 138,4, 140,5, 155,9, 157,5, 158,2, 160,8.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 100), 197 (85).
Analýza: vypočítané pre C24H26N8.1/2H2O: C 66,19, H 6,25,
N 25,73, nájdené: C 66,03, H 6,24, N 25,88.
Príklad 28
Kyselina 2—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-l, 2,3, 4tetrahydroizochinolín-3-karboxylová
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-karboxy(1,2,3, 4-tetrahydroizochinolínu) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 17 %) s teplotou topenia 110 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
^H-NMR (CDC13, δ): 2,9-3,1 (m, 6H) , 3,7 (m, 1H) , 4,4 (m, 2H) , 4,54 (bs, 2H, NH), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 31,6, 34,8, 47,2, 55,9, 65,3, 107,0,
110.7, 126,1, 126,2, 127,0, 129,1, 133,1, 134,8, 138,1,
138,2, 155,8, 158,3, 173,1.
MS (%): 374 (rodičovský + 1, 81), 197 (100).
Analýza: vypočítané pre C23H23N3O2.HCI. 1/4H2O: C 60,13, H 6,47, N 9,15, nájdené: C 60,54, H 6,07, N 8,78.
Príklad 29
4-(Chlórfenyl)amid kyseliny (4—{2—[4-(6~aminopyridin-2-
-yl)fenyl]etyl}piperazín-l-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 4 sa použitím 4-chlórfenylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok
75,6 %) s teplotou topenia 160 až 162 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 4,69 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J= 8, 1H),
6,96 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,44 (t, J = 8, 1H),
7,73 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,0, 43,7, 52,7, 60,0, 107,3,
110,9, 121,4, 121,5, 127,0, 127,9, 128,7, 128,9, 137,7,
137,8, 138,6, 140,4, 155,3, 155,9, 158,4.
MS (%): 436 (rodičovský + 1, 24), 283 (27), 155 (950), 119 (100).
Analýza: vypočítané pre C24H26N5OCI: C 66,12, H 6,01,
N 16,06, nájdené: C 65,92, H 6,21, N 16,18.
Príklad 30 p-Tolylamid kyseliny (4—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl]piperazín-l-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 4 sa použitím 4-metylfenylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 79 %) s teplotou topenia 160 až 162 °C.
1H-NMR (CDC13, S): 2,287 (s, 3H), 2,52 (m, 4H) , 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,44 (m, 1H), 7,0-7,1 a 7,2-7,4 (m, 6H), 7,47 (d, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,8, 33,25, 44,1, 52,8, 60,1,107,0,
110.7, 120,3, 126,9, 128,9, 129,4, 136,4, 137,7, 138,4,
140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 71), 283 (100), 2332 (73), 197 (70), 119 (53), 99 (66).
Analýza: vypočítané pre C25H29N5O: C 72,26, H 7,03,
N 15,85, nájdené: C 72,07, H 7,13, N 16,99.
Príklad 31
4-(Metoxyfenyl)amid kyseliny (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2—yl)fenyl]etyl}piperazín-l-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 4 sa použitím 4-metoxyfenylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 80 %) s teplotou topenia 182 až 184 °C.
1H-NMR.(CDC13, δ): 2,53 (m, 4H), 2,55 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,57 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7, 1H) , 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 44,0, 52,7, 52,8, 60,1, 107,1,
110.8, 114,1, 122,4, 122,6, 126,9, 128,9, 131,9, 137,7,
138,5, 140,5, 155,7, 155,9, 158,3.
MS (%): 4332 (rodičovský + 1, 15,5), 283 (20), 155 (50) 119 (100), 103 (47).
Analýza: vypočítané pre C25H29N5O2.1/4H2O: C 68,86, H 6,82,
N 16,06, nájdené: C 68,80, H 6,80, N 16,20.
Príklad
Cyklohexylamid kyseliny (4—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazín-l-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 4 sa použitím cyklohexylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 79 %) s teplotou topenia 180 až 182 °C.
1H-NMR (CDC13/ δ): 1,1 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,8 (m,
3H), 2,0 (in, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 3,36 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,30 (d, J = 5, 1H, NH), 4,54 (bs 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, .J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8. 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,1, 25,7, 33,3, 34,0, 43,7, 49,4,
52,8, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 137,6, 138,4, 140,6,
155,9, 157,0, 158,2.
MS (%): 408 (rodičovský + 1, 55), 283 (100), 224 (50), 197 (60), 119 (44).
Analýza: vypočítané pre C24H33N50.1/4H2O: C 69, 96, H 8,19, N 17,00, nájdené: C 70,13, H 8,32, N 17,19.
Príklad 33
Fenylester kyseliny (4—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazín-l-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 4 sa použitím fenylchlórformiátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 19 %) s teplotou topenia 102 až 104 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,57 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, S): 33,3, 44,0, 44,5, 52,5, 53,0, 60,2, 107,0, 110,7, 121,7, 125,3, 127,0, 128,9, 129,3, 137,7,
138,4, 140,6, 151,4, 153,7, 155,95, 158,2.
MS (%): 403 (rodičovský + 1, 100), 219 (90), 197 (77).
Analýza: vypočítané pre C24H26N4O2: C 71,62, H 6,51, N 13,92, nájdené: C 71,23, H 6,55, N 14,01.
Príklad 34
6-(4—{2—[4-(l-Fenyl-lH-imidazol-2-yl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-fenylimidazol-2-yl)piperazinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 63 %) s teplotou topenia 140 až 142 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,76 (m,
2H), 3,07 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H),
6,84 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7 , 1H), 7,22 (m, 2H), 7/3-7/6 (m/
6H), 7,80(m, 2H) .
13c-nmr (cdci3, δ): 33,3, 49,6, 52,7, 60,6, 106,9,
110,6, 118,3, 123, 8, 125,4, 126,8, 127,2, 128,9, 129,4,
137,6, 138,3, 140, 75, 151,3, 156,0 , 158,3.
MS (%): 425 (rodičovský + 1, 100), 241 (33), 197 (40), 184 (32), 172 (55), 160 (38).
Analýza: vypočítané pre C2eH28Ne. 1/4H2O: C 72,79, H 6,70, N 19,59, nájdené: C 72,63, H 6,56, N 19,66.
Príklad 35
6-[4-(2-Fenetylaminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamin
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím benzyl-amínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 38 %) s teplotou topenia 212 až 215 °C vo forme hydrochloridovej soli.
ΤΗ—NMR (CD3OD, δ): hydrochloridová soí: 3,04 (m, 2H),
3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 4H) , 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,83 (m, 2H),
7,97 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,0, 33,4, 111,9, 112,9/128,3,
128.9, 129,8, 130,0, 131,1, 132,0, 137,8, 141,7, 145,9,
147.9, 156,8.
MS (%): 318,3009 (rodičovský + 1, 100, vypočítané 318,19702).
Analýza: vypočítané pre C21H23N3.2HCl.H2O: C 61,77, H 6,66, N 10,29, nájdené: C 61,49, H 6,67, N 10,35.
Príklad 36
1—(3—{2—[4—(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)-3-fenylmočovina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z produktu z príkladu 2 použitím fenylizokyanátu (výťažok 67 %). Získaný produkt má teplotu topenia 192 až 194 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,59 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 3,34 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,48 (t, J = 8, 1H) , ;7,74 (m, 2H).
13C—NMR (CDC13, δ): 25,8, 31,8, 35,9, 55,9, 58,5, 108,5,
111,2, 120,4, 123,6, 128,0, 129,8, 129,9, 139,1, 139,7,
140,7, 142,1, 157,2, 158,9, 160,9.
MS (%): 414 rodičovský + 1, 100), 226 (40), 149 (81), 127 (63).
Analýza: vypočítané pre C25H27N5O: C 72,61, H 6,58,
N 16,94, nájdené: C 72,34, H 6,24, N 17,00.
Príklad 37 (3—{2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)dimetylamín
Z produktu z príkladu 2 sa použitím formaldehydu v kyseline mravčej pri 80 °C v priebehu 2,5 hodin vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 56,5 %) vo forme amorfnej tuhej látky.
^H-NMR (CDC13, δ): 1,47 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d J - 7, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,8, 35,3, 45,1, 48,3, 55,0, 57,4,
106,8, 110,7, 459,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,1, 156,1,
158,2.
MS (%):-323 (rodičovský + 1, 7), 167 (35), 149 (100), 113 (37).
Analýza: vypočítané pre C20H26N4.3HC1.H2O: C 53,40, H 6,45, N 12,45, nájdené: C 53,44, H 7,03, N 12,32.
Príklad 38
N-(3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)-2-fluórfenyl)acéfemid
Z produktu z príkladu 2 sa použitím kyseliny 4-fluórfenyloctovej kopuláciou mediovanou N-etyl,N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 38 %) s teplotou topenia 161 až 163 °C.
^-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 5,49 (bs, 1H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,3, 30,5, 35,1, 42,8, 54,4, 56,7,
106,9, 110,7, 115,6, 115,9, 126,7, 128,8, 130,8, 130,9,
137,4, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 160,4, 163,7, 171,5.
MS (%): 431 (rodičovský + 1, 100), 226 (33), 197 (60), 109 (60).
Analýza: vypočítané pre C26H27FN4O. l/2H20: C 71,05, H 6,42, N 12,75, nájdené: C 71,14, H 6,53, N 12,60.
Príklad 39
6-(4—{2—[4-(3-Fenylalyl)piperazin-l-yl)etyl]fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (3-fenylalyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 67 %) s teplotou topenia 249 až 255 °C (hydrochloridová soľ).
1H-NMR hydrochloridovejsoli (CDCl3/MeOD, 6): 3,27 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 8H), 4,08 (d, J = 7, 2H),
6,34 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1H).
13C-NMR (CDC13, S): 27,1, 31,1, 57,0 58,1, 59,9, 112,0,
113,2, 116,5, 128,4, 1218,5, 128,8, 129,0, 131,9, 136,4, 141,0, 143,2, 145,8, 147,8, 150,3, 156,8.
MS (%): 399 (rodičovský + 1, 54), 149 (77), 119 (93), 117 (100).
Analýza: vypočítané pre C26H30N4.3HC1.1/2H2O: C 60,41, H 6,63, N 10,84, nájdené: C 60,79, H 6,65, N 10,67.
Príklad 40
6-(4—{2—[4-(3-Fenylpropyl)piperazin-l-yl]etyljfenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (3-fenylpropyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 64 %) s teplotou topenia 258 až 264 °C (hydrochloridová soľ).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,83 (qn, J = 8, 2H), 2,54 (m, 2H) ,
2,6-2,8 (m, 12H), 2,83 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,6, 33,3, 33,7, 53,2, 58,0, 60,3,
65,8, 106,8, 110,7, 125,8, 126,8, 128,3, 128,4, 128^9,
137,6, 138,3, 140,9, 142,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, io), 167 (21), 149 (100), 113 (24).
Analýza: vypočítané pre C26H32N4 . 3HC1.5/2H2O: C 56,27, H 7,26, N 10,10, nájdené: C 56,35, H 7,47, N 9,72.
Príklad 41 (3, 4-Dimetylfenyl)amid kyseliny 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazín-l-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 4 sa použitím 3,4-dimetylfenylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 90 %) s teplotou topenia 122 až 125 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,35 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 19,0, 19,9, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1,
104,0, 110,7, 227,7, 121,7, 126,9, 128,9, 129, 131,4,
136,6, 137,0, 137,6, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 41), 283 (100), 246 (58),
197 (81), 99 (76).
Analýza: vypočítané pre C26H31N5O: C 72,70, H 7,27,
N 16,30, nájdené: C 72,51, H 7,33, N 16,06.
Príklad 42
1-(4-(2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l—yl)-2-(4-chlórfenyl)etanón
Spôsobom opísaným v príklade 5 sa použitím kyseliny 4chlórfenyloctovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 38’ %) s teplotou topenia 205 °C (za rozkladu, hydrochloridová sol) .
1H-NMR (CDC13, δ): 2,37 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,67 (s, 2H),
4,86 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,47 (dd, J = 7,8, 1H) , 7,79 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, 5):33-,1, 40,0, 41,7, 45,9, 52,6, 53,0,
59,8, 107,2, 110,7, 127,0, 128,5, 128,8, 130,0, 130,8,
122,7, 133,5, 137,3, 138,6, 140,5, 155,6, 158,2, 169,0.
MS (%): 435 (rodičovský + 1, 100), 251 (49), 197 (61), 119 (62).
Analýza: vypočítané pre 025Η27Ν4. C10.1/4H2O: C 68,33, H 6,31, N 12,75, nájdené: C 68,59, H 6,13, N 12,53.
Príklad 43
- {2- [4 - (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}-3-benzy 1-1,3,8triazaspiro[4,5]dekán-2,4-dión
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-benzyl-l,3,8triazaspiro[4,5]dekán-2,4-diónu (pripraveného podľa WO 95/12577, 1995) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 42 %) s teplotou topenia 190 °C (za rozkladu, hydrochloridová soľ) .
1H NMR (CDC13, δ): 1,62 (m, 2H), 2,11 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 4,50 (bs, 2H, NH), 4,63 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H) , 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 33,4, 42,1, 49,0, 60,1, 60,2,
106,9, 110,7, 126,9, 127,8, 128,3, 128,7, 128,9, 136,1,
167,7, 138,4, 140,7, 155,9, 156,8, 158,2, 176,0.
MS (%): 456 (rodičovský + 1, 100), 272 (81), 197 (79),
119 (35).
Analýza: vypočítané pre C27H29N5O2.1/2H2O: (analyzovaný vo forme voľnej zásady): C 69,81, H 6,51, N 15,07, nájdené: C 69,94, H 6,52, N 15,00.
I
Príklad 44
3- {2- [4 - (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl} -3-azabicyklo- [3,2,1] okt-8-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 2 sa použitím 3-azabicyklo[3,2,1]okt-8-ylamínu vo forme terc-butylkarbamátu a po následnom odstránení terc-butylkarbamátovej skupiny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 83 %) s teplotou topenia 235 ’C (za rozkladu, hydrochloridová soľ) .
1H-NMR (CDC13, δ): 1,69 (m, 4H) , +,82 (m, 2H) , 2,59 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H) , 4,53 (BS, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H) 7,24 (m, 2H) , 7,43 (dd, J = 7,8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 26,9, 33,2, 39,2, 52,1, 54,1, 59,7,
106,8, 110,65, 126,6, 128,9, 139,3, 138,3, 141,6, 156,1,
158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 10), 167 (24), 149 (100), 113 (27).
Analýza: vypočítané pre C20H26N4.HCI.7/4H2O.CH2CI2: C 53,06, H 6,89, N 11,79, nájdené: C 53,35, H 7,07, N 11,79.
Príklad 45 m-Tolylamid kyseliny 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazín-l-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 3 sa použitím 3-tolylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 85 %) s teplotou topenia 88 až 94 ’C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,30 (s, 3H) , 2,52 (m, 4H) , 2,64 (itl, 2H) , 2,83 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H). 1 13C-NMR (CDC13, δ): 21,5, 33,2, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0,
11,7, 117,1, 120,8, 123,9, 126,9, 128,7, 128,9, 137,7,
138,4, 138,7, 138,9, 140,6, 155,1, 255,9, 158,2.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 33), 283 (100), 232 (60), 197 (95). .
Analýza: vypočítané pre C25H29N5O: C 72,26, H 7,03, N 16,85, nájdené: C 72,07, H 7,08, N 16,74.
Príklad 46
3— {2—(4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylfenetylamín
Použitím produktu z príkladu 2 sa reakciou s fenylacetaldehydom a nátriumkyanobórhydridom v metanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 41 %) s teplotou topenia 165 °C (za rozkladu, vo forme hydrochloridovej soli).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,43 (m, 2H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,4, 35,0, 36,1, 39,0, 50,6, 55,0,
57,3, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,5, 128,7, 128,9,
137,6, 138,35, 140,0, 140,7, 156,0, 158,2.
HRMS (%) : vypočítané pre C26H30N4: 399,2549, nájdené: 399,2543.
Príklad 47
Benzylamid kyseliny 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3piperazín-1-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 3 sa použitím benzylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 60 %) s teplotou topenia 172 až 175°C.
1H-NMR (MeOD, CDC13, δ): 2,48 (m 4H), 2,63 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,39 ( m, 4H), 4,37 (s. 2H), 4,61 (bs pro NH2, částečné zamenený), 5,03 (m, NH, částečné zaménéný), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,76 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 43,6, 44,8, 52,8, 60,1, 107,1,
110,8, 126,9, 127,3, 127,7, 128,6, 128,9, 137,7, 138,5,
139,3, 140,5, 155,9, 157,7, 158,3.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 60), 283 (100), 232 (56), 197 (80), 99 (70).
Analýza: vypočítané pre C25H29N50.1/4H2O: C 71,49,
H 7,28, N 16,67, nájdené: C 71,45, H 7,06, N 16,67.
Príklad 48
6-[4-(2-{4-[1-(4-Fluórfenyl-lH-tetrazol-5-yl]piperazin-1-yljetyl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím [(4-fluórfenyl)-lH-tetrazol-5-yl]piperazinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 20 %) s teplotou topenia 185 až 187 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,58 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,45 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,49 (t, J = 8, 1H),
7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 48,7, 52,1, 60,0, 106,9,
110.7, 116,8, 117,1, 125,8, 125,9, 126,9, 128,9, 131,0,
137.7, 138,4, 140,4, 155,9, 157,6, 158,2, 161,1, 164,5.
MS (%): 445 (rodičovský + 1, 85), 197 (80), 119 (100), 103 (84).’
Analýza: vypočítané pre C^H^NeF: C 64,85, H 5,67, N 25,21, nájdené: C 64,63, H 5,75, N 25,36.
Príklad 49
6-(4—{2—[4-cis-(4-Fenylcyklohexyl)piperazin-l-yl)etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím cis-(4fenylcyklohexyDpiperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 46 %) s teplotou topenia 127 až 130 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,58 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,5-2,8 m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H) , 7,47 (t, J = 8/ 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,0, 28,4, 33,4, 42,8, 49,8, 53,8, 59,1-, 60,5, 106,9, 110,7, 125,7, 126,8, 127,1, 128,2,
128,9, 129,2, 137,6, 138,3, 141,0, 147,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 59), 257 (75), 197 (40), 91 (100).
Analýza: vypočítané pre C29H36N40.1/4H2O: C 78,25, H 8,27, N 12,59, nájdené: C 78,30, H 8,22, N 12,70.
Príklad 50
6-(4—{2—[4-trans-(4-Fenylcyklohexyl)piperazin-l-yl)etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím trans-(4fenylcyklohexyl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 54 %) s teplotou topenia 178 až 180 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,65 (m, 8H), 2,85 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,2 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,9 33,3, 33,5, 44,1, 49,1, 53,5,
60,4, 63,3, 106,9, 110,7, 126,0, 126,8, 126,9, 128,3,
128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 146,9, 156,0, 158,2.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 89), 257 (90), 197 (40), 91 (100).
Analýza: vypočítané pre C29H36N40.1/4H2O: C 78,25, H 8,27, N 12,59, nájdené: C 677,98, H 8,25, N 12,60.
Príklad 51
Hydrochloridová sol (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)-(3-fenylpropyl)amínu
Z konečného produktu z príkladu 2 použitím 3fenylpropionylaldehydu sa redukčnou aminációu nátriumkanobórhydridom v metanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 27 %) s teplotou ttopenia 160 až 163 °C (hy^drochloridová sol po prekryštalizovaní z 1,2-dichlóretánu^.
^H-NMR (CDC13, δ): 1,44 (m, 2H), 1,83 (qn, 2H) , 2,43 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,09 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH) , 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,48 (t, J = 8, 1H) , 7,85 (m,‘ 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 24,4, 31,5, 33,6, 35,2, 39,0, 49,1, 55,0, 57,3, 106,8, 110,7, 125,8, 126,7, 128,3, 128,4, 128;9, 137,5, 138,3, 141,0, 142,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 413 (rodičovský + 1, 70), 226 (73), 197 (66), 91 (100) .
Analýza: vypočítané pre C2?H32N4O. 2HC1.2H20.1/2C2H4C12: C 58,90, H 7,06, N 9,81, nájdené: C 59,19, H 7,18, N 9,46.
Príklad 52
2- (3— {2— [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamino)acetamid
Z konečného produktu z príkladu 2 sa použitím jódacetamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 39,5 %) s teplotou topenia 140 °C (za rozkladu) .
I 1H-NMR (CDC13, δ): 1,51 (m, 2H) , 2,41 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,65.(m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,49 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,3, 35,7, 40,6, 56,1, 58,6, 60,1, 108,5, 111,1, 128,0, 129,8, 139,2, 139,7, 141,9, 157,1, 161,0, 177,0.
HRMS (%): 352 (rodičovský + 1, 43), 155 (47), 119 (100), 103 (54).
Príklad 53
6— [4 — (2—(4 — [2 — (4-Fluórfenyl) etyl]piperazin-l-yl}etyl) fenyl] pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (4-fluór)fenetylpiperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 35 %) s teplotou topenia 165 až 167 °C.
:1H-NMR (CDC13, δ): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,7-2,9 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,8, 33,3, 53,1, 60,3, 60,5, 106,9,
110,7, 115,0, 115,3, 126,8, 128,9, 130,0, 130,1, 135,9, 136,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2, 159,8, 163,0.
MS (%): 405 (rodičovský + 1, 92), 221 (100), 197 (53), 123 (75).
Analýza: vypočítané pre C25H29FN4.1/4H2O: C 72,61, H 7,31,
N 13,55, nájdené: C 72,74, H 7,05, N 13,22.
Príklad 54
I
6-(4—{2—[4-(l-Metyl-2-fenyletyl)piperazin-l-yl)etyl}fenyl)pyridin-2-ylamin
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím l-metyl-2fenyletylpiperazinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 30 %) s teplotou topenia 252 až 256 °C vo forme hydrochloridovej soli.
XH-NMR (CDC13, δ): 0,95 (d, J = 6, 3H), 2,41 (m, 1H),
2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1J), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,4, 33,4, 39,3, 48,3, 53,6, 60,4,
61.3, 106,9, 110,7, 125,8, 126,9, 127,0, 128,2, 128,9,
129.3, 137,6, 138,3, 140,6, 140,9, 156,1, 158,3.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 64), 309 (35), 217 (40), 197 (34), 91 (100).
Analýza: vypočítané pre C26H32N4.3HC1.H20: C 59,15, H 7,06, N 10,61, nájdené: C 59,07, H 7,22, N 10,46.
Príklad 55
6-(4-(2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-yl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(1,2,3,4tetrahydronaftalen-2-yl)piperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 33 %) s teplotou topenia 220 °C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 17H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m,
5Η), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMŔ (CDC13, δ): 26,1, 29,4, 32,0, 33,3, 49,1, 53,5,
60,3, 60,4, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8, 126,9, 128,5,
128.9, 129,5, 135,9, 136,4, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1,
158.2.
MS (%): 413 (rodičovský + 1, 30), 229 (65), 197 (30), 131 (100).
Analýza: vypočítané pre C27H32N4. HC1: C 62,13, H 6,76, N 10,73, nájdené: C 62,44, H 7,11, N 10,49.
Príklad 56
N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl)pyrolidin-3-yl)-2-(4-fluórfenyl)acetamid
Z (1-(2-(4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3yl)-2-aminu a kyseliny 4-fluórfenyloctovej sa kopuláciou mediovanou N-etyl,N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 55 %) s teplotou topenia 90 °C (za rozkladu).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,54 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 298 (m, 1H), 4,5 (m, 2H) ,
6,19 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,46 (T, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,1, 34,6, 42,7, 48,6, 52,8, 57,2,
60,6, 107,0, 110,7, 115,5, 115,7, 126,9; 128,8, 130,8,
130.9, 137,8, 138,4, 140,2, 155,8, 158,3, 160.,8, 163,2,
170.2.
MS (%): 419 (rodičovský + 1, 43), 391 (38), 167 (40), 149 (100), 119 (46), 113 (73).
HRMS: vypočítané pre C25H28N4OF: 419,2247, nájdené: 419,2266.
Príklad 57 i
8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-fenety1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dión
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-fenetyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-diónu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 45 %) s teplotou topenia 176 až 180 °C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,73 (t, J = 7, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,2, 33,3, 33,8, 39,5, 49,0, 59,7,
60,1, 106,9, 110,7, 126,6, 126,9, 128,5, 128,9, 129,0,
137,7, 138,4, 140,7, 156,0, 156,8, 158,3, 176,1.
MS (%): 470 (rodičovský + 1, 70), 360 (67), 340 (100), 338 (75), 332 (55).
Analýza: vypočítané pre C28H31N5O2-I/2H2O: C 70,27, H 6,74, N 14,63, nájdené: C 70,16, H 6,65, N 14,85.
Príklad 58
8-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylaminu ako terc-butylkarbamátu a po následnej deprotekcii pôsobením kyseliny trifluóroctovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 67 %) s teplotou topenia nad 300 °C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,45 (m 4H), 1,54 (m, 2H) , 2,68 (m,
2H), 1,91, (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,93 (m,
1H), 3,29 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6 ,39 (d, J = 8, 1J),
7,03 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H),
7,81 (m, 2H).
13 C-NMR (CDC13, δ): 26,9, 35,6, 41,2 , 43,0, 53,3, 58,8,
106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1, 156,0,
158,2.
MS (%): 323 (rodičovský + 1, 23), 197 (25), 149 (36), 109 (57), 95 (100).
Analýza: vypočítané pre C20H26N4.HCI. 3/2^0.CH2CI2: C 53,57,
H 6,85, N 11,90, nájdené: C 53,90, H 7,09, N 12,14.
Príklad 59
Benzylamid kyseliny 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím benzylamidu kyseliny 4-aminopiperidín-4-karboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia nad 240 °C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,47 (m, 2H) , 2,36 (m, 4H) , 2,64 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,92 (m, 2H) , 4,42 (d, J = 6, 2H) , 4,47 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H) , 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H) , 8,02 (bs, 1H, NH) .
13C-NMŔ (CDC13, δ): 33,1, 34,8, 43,2, 48,9, 55,1, 60,3,
107,1, 110,9, 126,9, 127,3, 127,6, 128,6, 128,9, 137,7, 138,5, 140,5, 156,0, 158,3, 177,0.
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 100), 197 (47), 133 (962).
Analýza: vypočítané pre C26H31N5O.HCI.5/4H2O.CH2CI2: C 56, 55, H 6,42, N 12,21, nájdené: C 56,88, H 6,84, N 12,09.
Príklad 60 «
6-(4-(2-[4-(6-Aminoetyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (2-aminoetyl)piperazinu ako terc-butylkarbamátu a po následnej deprotekcii pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 90 %) vo forme hygroskopickej tuhej látky vo forme trifluóracetátovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,93 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 14H), 2,81 (Hl, 2H), 4,50 (bs, 2H, HN), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1J, 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H) , 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,3, 53,2, 60,4, 106,9, 110,7,
126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2.
MS (%): 326 (rodičovský + 1, 8), 167 (25), 149 (100), 133 (45), 119 (28), 113 (25).
HRMS: vypočítané pre C19H27N5: 326,2345, nájdené: 326,2340.
Príklad 61
2-Amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyljetyl}piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-ón
Z konečného produktu z príkladu 3B sa použitím t-BOCfenylalanínu kopuláciou mediovanou N-etyl,N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidom vyrobí produkt s výťažkom 68 %. Po následnej deprotekcii pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 78 %) s teplotou topenia 230 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní z dietyléteru).
^H-NMR (CDC13, 8): 1,89 (m, 1H) , 2,31 (m, 2H) , 2,50 (m, 3H), 2,74 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,10 (m, 1H) , 3,31 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,94 (m, 1H) , 4,59 (bs, 2H, NH) , 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8):33,1, 41,9, 45,2, 52,5, 52,8, 59,9, 107,0, 110,6, 126,9, 128,6, 128,8, 129,4, 137,6, 137,7,
138,3, 140,5, 155,8, 158,3, 173,0.
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 23), 167 (26), 149 (100), 133 (72), 113 (25).
HRMS: vypočítané pre C26H31N5O. HC1.5/4H2O: C 56,19,
H 6,99, N 11,70, nájdené: C 56,55, H 6,73, N 11,32.
Príklad 62 {2- [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyljetyl}- (8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (8-benzyl-8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 260 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, 8): 1,45 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 197 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,54 (s, 2H) , 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H),. 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 27,0, 36,5, 38,3, 48,1, 48,9, 55,5,
58,5, 106,9, 110,8, 126,6, 126,9, 128,1, 128,5, 128,9,
137,7, 138,3, 140,3, 140,7, 156,0, 158,2.
MS (%): 413 (rodičovský +1, 6), 200 (40), 133 (28), 91 (100).
Analýza: vypočítané pre C27H32N4.3HCl.H2O: C 60,06, H 6,91,
N 10,38, nájdené: C 60,33, H 6,82, N 10,39.
Príklad
1-(1—{2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidin-4-yl)t -3-fenylmočovina
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(fenylureido)piperidínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 280 °C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,41 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,585 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H),
7,42 (t, J = 8, 1H), 7,69 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, MeOD, δ): 31,9, 32,8, 46,2, 52,4, 60,1,
107.3, 110,9, 119,0, 122,4, 127,0, 128,8, 137,8, 138,6,
139.3, 140,0, 155,6, 155,9, 158,5.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 78), 323 (52), 232 (50), 197 (100), 133 (82), 119 (79), 103 (69).
Analýza: vypočítané pre C25H29N5O.2HCI.I/2H2O.3/4CH2CI2: C 55,11, H 6,02, N 12,48, nájdené: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
Príklad 64
1-(l-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidin-4-yl)-3-benzylmočovina
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(benzylureido)piperidínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 24 %) s teplotou topenia 120 °C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 4,32 (d, J =5, 2H), 4,48 (bs, 2H, NH), 4,90 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,7, 33,4, 44,5, 47,1, 52,3, 60,2,
106,9, 110,8, 126,9, 127,3, 127,5, 128,6, 128,9, 137,7,
138,6, 139,2, 140,6, 139,2, 140,6, 156,0, 157,5, 158,2.
MS (%): 430 (rodičovský + 1, 10), 155 (50), 135 (28), 119 (100), 103 (55).
Analýza: vypočítané pre C26H31.N5O-2HCl.2H2O: C 60,00,
H 6,78, N 13,45, nájdené: C 60,23, H 6,57, N 13,29.
Príklad 65
N-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl)piperidin-4-yl-2-(4-fluórfenyl)acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-((4-fluórfenyl)acetamido)piperidínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 35 %) s teplotou topenia 170 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
2H), 2H), 6,42 (dd, 1H-NMR (CDC13, δ): 1,37 (m, 2H),
2,59 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,83 (m, 2H),
3,79 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 5,23 (d, (d, J = 8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, J = 7,8, 1H), 7,81 (m, 2H).
C-NMR (CDC13, δ): 32,0, 33,5, 43,0, 46,5,
106,9, 110,7, 115,7, 115,95, 126,8, 128,9, 130,8,
137,6, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 170,0.
MS (%): 433 (rodičovský + 1, 70), 155 (48), 119 (100), 103 (61).
1,88 (m, 2H), 2,14 (m,
3,50 (s, J “ 7, 1H), 5H), 7,46
52,2, 60,2,
130,9,
Analýza: vypočítané pre C26H29N4OF.2HC1.3/4H2O: C 60,17, H 6,31, N 10,80, nájdené: C 60,56, H 6,24, N 10,75.
Príklad 66 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}-(8-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-benzyl-(8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amínu a následnej debenzylácii mravčanom amónnym za prítomnosti paládia na uhlíku v etanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 71 %) s teplotou topenia 170 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
3H-NMR (CDC13, δ): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 4H) , 2,7-2,9 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, HN), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H),
7,2-7,3 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,1, 36,4, 40,7, 47,9, 19,0, 54,2,
106,9, 110,8, 126,9, 128,9, 137,7, 138,4, 140,5, 156,0,
158,2.
MŠ (%): 323 (rodičovský + 1, 66), 199 (55), 133 (81), 110 (100).
Analýza: vypočítané pre C20H26N4.2HCl.2H2O. I/4CH2CI2: C 53,73, H 7,24, N 12,38, nájdené: C 53,48, H 7,23, N 12,04.
Príklad 67
6—{4—[2-(4-Aminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-(terc-butoxykarbonylamino)piperidínu a po následovnom odblokovaní pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride pri teplote miestnosti vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 100 %) s teplotou topenia 190 až 195 °C vo forme trifluóracetátovej soli.
1H-NMR (TFA súl, CDC13, δ): 1,99 (m, 2H, 2,28 (m, 2H),
3,17 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 2H),
6,96 (d, J = 8, 1H), 7,14 (d, J = 7, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,5, 31,1, 46,7, 46,8, 51,9, 112,0,
112,9, 128,9, 131,1, 132,3, 141,3, 145,8, 156,8.
MS (%): 297 (rodičovský + 1, 100), 197 (50), 133 (52).
Analýza: vypočítané pre Ci8H24N4.3 (C2HF3O2) .H20: C 43,91,
I
H 4,45, N 8,53, nájdené: C 43,82, H 4,11, N 8,48.
Príklad 68
Morfolinamid kyseliny 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím morfolinamidu kyseliny 4-aminopiperidin-4-karboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 13 %) s teplotou topenia)280 C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,2-2,4 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,8-2,9 (rn, 4H), 3,5-3,7 (m, 8H), 4,48 (bs, 2H),
6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 2H) , 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8):33,4, 34,0, 37,0, 56,4, 49,9,’ 60,3,
61,3, 67,1, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,0, 138,3, 156,0, 158,2 (karbonylový uhlík nie je na tomto zázname viditelný).
MS (%): 410 (rodičovský + 1, 12), 242 (100)
Not Analýza: vypočítané pre C25H29N5O.2HCI.I/2H2O.3/4CH2CI2: C 55,11, H 6,02, N 12,48, nájdené: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
Príklad 69
Pyrolidínamid kyseliny 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím pyrolidínamidu kyseliny 4-aminopiperidínkarboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 39 %) s teplotou topenia 220 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
H-NMR (CDC13, δ): 1,8 (bs, 6H), 2,51 (m, 4H),'2,59 (m,
2H), 2,79 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (bs, 4H), 4,51 (bs,
2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (D, J = 7, 1H), 7,22 (m,
2H), 7,46 (t, J = 8, 1H)·, 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, s): 33,4, 35,6, 45,4, 48,0, 59,8, 56,1,
60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 173,8.
FAB MS (%): 394 (rodičovský + 1, 28), 197 (38), 149 (63), 133 (100).
Analýza: vypočítané pre C23H31N5O.HCI.I/4H2O.ČH2CI2: C 55,50, H 6,64, N 13,48, nájdené: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
Príklad 70
6-{4-[2-(3-Aminopyrolidin-2-yl)etyl]etyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidinu a po následnej deprotekcii pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride pri teplote miestnosti vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 92 %)s teplotou topenia 135 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
XH-NMR (CDC13, S): 1,4-1,5 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,51 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H),
7,27 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, S): 35,2, 35,3, 51,0, 53,3, 58,0, 64,1,
106,8, 110,7, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1,
158,2.
MS (%): 283 (rodičovský + 1, 100), 197 (37), 99 (75).
Analýza: vypočítané pre C17H22N4.3HCl.H2O: C 49,83,
H 6,64, N 13,67, nájdené: C 49,94, H 6,89, N 13,29.
Príklad 71
1- (3— {2— [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl]etylamino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-2- (4-fluórfenyl)etanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím l-amino-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanónu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 23,5 %)s teplotou topenia 170 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H“NMR (CDC13, δ): 1,12 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 15,35, 2H), 4,165 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, NH), 4,68 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8, 1H, 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,2, 28,9, 36,3, 38,3, 39,9, 40,4,
47.9, 48,9, 51,1, 54,4, 107,0, 110,8, 115,3, 115,5, 127,0,
128.9, 130,3, 131,0, 137,9, 138,4, 140,2, 155,9, 158,2,
162.9, 166,2.
MS (%): 459 (rodičovský + 1, 27), 133 (98), 110 (100), 109 (30).
Analýza: vypočítané pre C28H31N4OF.2HC1.3/4H2O: C 61,70,
H 6,38, N 10,28, nájdené: C 61,82, H 6,43, N 10,11.
Príklad 72
1-(1-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-ylfenyl]etyl}pyrolidin-3-yl) -3-fenylmočovina
Z produktu z príkladu 73 sa použitím fenylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 53,5 %) s teplotou topenia 130 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní zo zmesi metylénchloridu a éteru).
XH-NMR (CDC13, δ): 1,64 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H, NH), 4,54 (bs, 2H, NH), 5,94 (bs, 1H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H) , 7,2-7,3 (ία, 5H) , 7,46 (t, J 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,3, 34,7, 49,4, 53,1, 57,3, 61,0,
107,1, 110,8, 119,9, 122,8, 126,9, 1287,8, 129,0, 137,6,
138.5, 139,3, 140,6, 155,8, 156,0, 158,4.
MS (%): 402 (rodičovský + 1,97), 197.(48), 155 (48), 133 (100), 119 (78), 103 (48).
Analýza: vypočítané pre C24H27N50.2HC1.1/2C4Hi0O. 1/2CH2C1Z: C 57,46, H 6,37, N 12,64, nájdené: C 57,74, H 6,35, N 12,44.
Príklad 73 l-(l-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3-yl)-3-benzylmočovina
Z produktu z príkladu 73 sa použitím benzylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 42 %) s teplotou topenia 90 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní zo zmesi metylénchloridu a éteru).
^H-NMR (CDC13, δ): 1,65 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6, 2H), 4,52 (m, 2H, NH), 5,27 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,4, 34,7, 44,3, 49,7, 53,0, 57,2, 61,0, 107,0, 110,7, 126,8, 127,1, 127,5, 128,5, 128,8,
137.6, 138,4, 139,5, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2.
MS (%): 416 (rodičovský + 1, 100), 197 (52), 133 (63), 119 (55), 91 (65).
Analýza: vypočítané pre C21H29N5O.2HC1.1/2C4HiqO. 1/2CH2C12.1/2H2O: C 57,25, H 6,64, N 12,14, nájdené: C 56,93, H 6,64, N 11,74.
I
Príklad 74
1-(1—{2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3-yl) -3-cyklohexylmočovina
Z produktu z príkladu 73 sa použitím cyklohexylizokyanátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 27 %) s teplotou topenia 120 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní zo zmesi metylénchloridu a éteru).
1h“NMR (CDC13, δ): 1,02 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,56 (κι, 1H) , 2,69 (m,
2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,18 (m,
1H), 5,50 (m, 1H) , 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 7,
1H), 7,19(m, 2H), 7,42 (d, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, S): 25,0, 25,6, 32,3, 33,9, 34,7, 48,7,
49,4, 53,1, 57,5, 61,1, 107,0, 110,6, 126,9, 128,8, 137,7,
138,3, 140,4, 155,8, 157,4, 158,4.
MS (%): 408 (rodičovský + 1, 95), 309 (62), 197 (100), 133 (61).
Analýza: vypočítané pre C24H33N50.2HC1.1/2C4HioO. 1/2CH2C12.5/4H2O: C 54;64, H 7,53, N 12,02, nájdené: C 54,52, H 7,28, N 12,00.
Príklad 75 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (8-metyl-8azabicyklo[3, 2,1]okt-3-yl)-2-amínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 27 %) s teplotou topenia 98 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní z éteru).
. 1H-NMR (CDC13, δ): 0/9-1,9 (multiplety, 8H), 2,49 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,49 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (a, 2H).
MS (%): 337 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre ύ2ιΗ28Ν4.3HC1.5/2H2O. 1/4C4Hi0O: C 51,87, H 7,62, N 11,00, nájdené: C 51,87, H 7,58, N 10,98.
Príklad 76 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-benzyl-3azabicyklo[3,1,0]hex-6-amínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 19 %) vo forme zlatohnedej tuhej látky ako hydrochloridová sol.
^•H-NMR. (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 /d, J = 8, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,3, 35,7, 38,7, 50,5, 54,4, 59,1,
106,9, 110,7, 126,8, 126.,9, 128,2, 128,6, 128,9, 137,7,
138,4, 139,5, 140,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 385 (rodičovský + 1, 20), 155 (64), 119 (100).
not - Analýza: vypočítané pre C23H3iN5O.HCl.l/4H2O.CH2C12:
C 55,50, H 6,64, N 13,48, nájdené: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
Príklad 77 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-[8-(4-fluórbenzyl) -8-azabicyklo[3, 2,1]okt-3-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 9-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-amínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 22 %) s teplotou topenia 190 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
H-NMR (CDC13, fi): 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 5H), 3,14 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 77,24 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,0, 36,4, 38,3, 48,0, 48,9, 54,8,
58,3, 106,9, 110,7, 114,ý, 114,9, 126,7, 126,9, 128,9,
129,8, 129,9, 135,9, 137,8, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2,
160,5, 162,9.
MS (%): 431 (rodičovský + 1, 44), 218 (56), 109 (100)·.
Analýza: vypočítané pre C27H31N4F.3HC1.3/2H2O: C 57,20,
H 6,58, N 9,88, nájdené: C 57,30, H 6,91, N 9,56.
Príklad 78 {2 - [4 - (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl} -8- (4-chlórbenzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 8-(4-chlórbenzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-amínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 29 %) s teplotou topenia 198 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,42 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 5H), 3,13 (bs, 2H), 3,49 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H) , 7,82 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 24,0, 36,2, 37,9, 47,9, 49,0, 54,8,
58,1, 107,0, 110,7, 126,8, 127,0, 128,2, 128,3, 128,9,
129,8, 130,0, 132,2, 137,8, 138,4, 138,7, 140,4, 156,0,
158,2.
MS (%): 447 (rodičovský + 1, 45), 234 (54), 125 (100).
Analýza: vypočítané pre C27H31N4CI.3HC1.1/2Η2Ο: C 57,36,
H 6,24, N 9,91, nájdené: C 57,27, H 6,44, N 9,57.
Príklad 79
Fenetylamid kyseliny 4-amino-l-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím fenetylamidu kyseliny 4-aminopiperidín-4-karboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 12 %) s teplotou topenia 215 až 219 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,31 (m, 2H), 1,80 (bs, 2H) , 2,25 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 6H) , 3,48 (m, 2H) , 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8,’ 1H), 7,82 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 35,0, 35,8, 40,4, 49,0, 55,2,
60,4, 106,9, 110,7, 126,4, 126,8, 128,5, 128,8, 128,9,
137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2, 176,9.
MS (%): 444 (rodičovský + 1, 15), 197 (54), 133 (100).
Analýza: vypočítané pre C27H33N50.3HC1: C 58,65, H 6,56, N 12,66, nájdené: C 58,29, H 6,97, N 12,28.
Príklad 80
Fenylamid kyseliny 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etylamino}pyrolidín-l-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím fenylamidu kyseliny 3-aminopyrolidín-l-karboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 8 %) s teplotou topenia 130 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní z dietyléteru).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,64 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,46 (dd, J = 3,7, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H, NH), 4,53 (bs, 2H, NH), 5,85 (d, J = 7, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,4, 34,8, 49,6, 53,1, 57,3, 61,0,
107,1, 110,8, 120,0, 122,9, 126,9, 128,8, 129,0, 137,6,
138,4, 139,2, 140,7, 155,6, 156,0, 158,3.
MS (%): 402 (rodičovský + 1, 100), 283 (20), 264 (18).
Analýza: vypočítané pre C24H27N5O.2HCI.H2O.C4H10O: Č 59,36, H 7,29, N 12,36, nájdené: C 59,34, H 6,69, N 12,59.
Príklad 81 (3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etylamino}pyrolidin-l-yl)fenylmetanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-aminopyrolidin-l-ylfenylmetanónu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 10 %) s teplotou topenia 130 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní z dietyléteru).
h-NMR (CDC13, S): 1j71 (B, 1H), 1/98 a 213 (multipletS/ / 2,7-3,0 (m, 3H), 3,2-3,8 (multiplets, 6H), 4,51 (bs,
2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (t, J = 7, 1H), 7,20 (d, J 8, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,83 (m, 2H).
C-NMR (CDC13, δ): 30,8, 32,5, 36,0, 44,7, 47,8, 49,2, 49,3, 52,1, 55,1, 56,3, 57,9, 107,0, 110,75, 127,0, 127,1,
128.2, 128,3, 128,9, 129,9, 137,9, 138,4, 140,0, 155,8,
158.2, 169,8.
MS (%); 387 (rodičovský + 1, 75), 155 (44), 119 (100), 105 (60). ''
Analýza: vypočítané pre C24H26N4O. HC1.I/2CH2CI2.C4H10O: C 63, 44,
H 7,10, N 10,38, nájdené: C 63,33, H 6,72, N 10,39.’
Príklad 82
6—{4—[2—(l-Benzylpyrolidin-3-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 1-benzylpyrolidin-3-aminu vyrobí zlúčenina uvedená v .nadpise (výťažok 27 %) s teplotou topenia 145 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDCI3, δ): 1,49 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,26 (dd, J = 5,9, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 3,29 (m, 1H), 3,56 (ABq, J = 19, Dn = 13, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,1, 36,3, 49,5, 53,0, 57,3, 60,5,
60,7, 106,9, 110,7, 126,88, 126,94, 128,2, 128,8, 128,9,
137,8, 138,3, 139,0, 140,5, 156,0, 158,3.
MS (%): 373 (rodičovský + l, 100), 155 (35), 119 (78), 103 (35).
Analýza: vypočítané pre C24H28N4·3HC1.1/2H2O: C 58,72,
H 6,57, N 11,41, nájdené: C 58,37, H 6,67, N 11,23.
Príklad 83
N- (8 — {2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl]-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-3-yl)benzamid
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 29 %) s teplotou topenia 211 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR(CDC13, 8): 1,67 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,39 (m, 2H) , 4,36 (m, 1H), 4,47 (bs, 2H, NH), 5,96 (d, J = 8, 1H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 26,4, 35,4, 37,65, 41,6, 53,8, 59,2,
106,9, 110,7, 126,8, 128,5, 128,9, 131,4, 134,7, 137,ý,
138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 166,7.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C27H30N4O.2HCl.H2O: C 62,67, H 6,62, N 10,83, nájdené: C 62,85, H 6,57, N 10,52.
Príklad 84 {2- [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}- (3-benzyl-3-azabicyklo- [3,3,1]ηοη-9-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím (3-benzyl-3-azabicyklo[3,3,1]ηοη-9-yl)aminu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 24 %) s teplotou topenia 190 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli ako zmes endo- a exoizomérov.
XH-NMR (CDC13, 8): 1,44 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,55.(m, 2H), 2,86 (s, 4H) , 2,94 (m, 2H), 3,28 a 3,27 (singlety, 2H, endo- a exoizoméry v zmesi približne 1 : 1, N-benzyl CH2 skupina), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,44 (dd, J =
2,8, 1H), 7,07 (dd, J = 3,7, 1H) , 7,1-7,3 (m, 7H) , 7,47 (dt, J = 2,8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 21,2, 24,5, 32,3, 33,0, 47,8, 53,1,
60.2, 63,5, 63,8, 106,9, 110,7, 126,2, 126,6, 126,9,
128.1.128.2, 128,6, 128,7, 128,9, 129,0, 138,3, 139,0, 141,0, 158,0, 159,0.
MS (%): 427 (rodičovský + 1, 68), 91 (100).
Analýza: vypočítané pre C28H34N4.3HC1.1/2H2O: C 61,71,
H 7,03, N 10,28, nájdené: C 61,86, H 7,19, N 9,97. ·
Príklad 85
N- (8— {2— [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-2- (4-fluórfenyl)acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(4-fluórfenyl)acetamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 23 %) s teplotou topenia 160 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,58 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 3,33 (bs, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,49 (s, 1H) , 4,13 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J = 8, 1H) , 7,01 (m, 3H) , 7,21 (m, 4H) ,
7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 26,1, 35,1, 37,6, 37,8, 41,0, 42,9,
52.9, 54,0, 59,4, 107,0, 110,7, 115,ý, 115,9, 126,9, 127,3,
128.9, 129,0, 129,4, 130,9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,9,
158,2, 170,1.
MS (%): 459 (rodičovský + 1, 100), 197 (21), 119 (31), 103 (36).
Analýza: vypočítané pre C28H3iN4FO.2HCl. 1/2H2O: C 62,22, H 6,34, N 10,37, nájdené: C 61,99, H 6,50, N 10,01.
Príklad 86
6-(4-(2 - (3-Aminopiperidin-l-yl)etyl] fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-(tercbutoxykarbonylamino)piperidinu a po následnej kondenzácii s (6-aminopyridin-2-yl)fenyl-2chlóretánom a odblokovaní pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 100 %) s teplotou topenia 150 °C vo forme hydrochloridovej soli.
^-NMR (CDC13, S): 1,20 (m, 1H), 1,42 (n, 1H) , 1,62 (m, 1H), 1,85 (n, 1H), 2,31 (td, J = 2,9, 1H), 2,51 (n, 2H),
2,79 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H, NH),
6,39 (dd, J = 1,8, 1H), 7,02 (dd, J = 1,7, 1H), 7,23 (m,
2H), 7,44 (td, J = 1,8, 1H), 7,81 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 25,1, 31,8, 36,3, 46,6, 48,1,52,4, 54,75, 106,.9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,5, 156,0, 158,2.
MS. (%): 297 (rodičovský + 1, 57), 135 (40), 119 (100), 103 (62).
Analýza: vypočítané pre C18H24N4.3HCI.H2O.I/2CH2CI2: C 51,70,
H 6,80, N 13,03, nájdené: C 51,90, H 6,64, N 12,59.
Príklad 87
N- (3— {2— [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}-8-azabicyklo- [3,3,1]ηοη-9-yl)benzamid, anti-izomér
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím anti-izoméru 3-azabicyklo[3,3,1]ηοη-9-yl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 18 %) s teplotou topenia 185 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,35 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 195 (m,
2H), 2,4-2,5 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 4,10 (m,
1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J = lj8, 1H) , 6,42 (m,
1H), 7,05 (dd, J = 1,7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H) , 7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,6, 25,3, 32,9, 33,5, 51,4, 59,5,
59,9, 106,8, 110,6, 126,6, 126,8, 128,6, 158,9, 131,3,
135,1, 137,3, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2, 166,9.
MS (%): 441 (rodičovský + 1, 41), 149 (75), 119 (100).
Analýza: vypočítané pre C26H32N40.2HC1. l/2H20.1/4 (C4Hi0O) :
C 64,38, H 6,99, N 10,36, nájdené: C 64,49, H 6,43,'N 9,91.
Príklad 88
N- (3— {2— [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}-8-azabicyklo[3, 3,1]ηοη-9-yl)benzamid, syn-izomér
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím syn-izoméru 3-azabicyklo[3,3,1]ηοη-9-yl)benzamidu vyrobí, zlúčenina uvedená v nadpise (.výťažok 9 %) ako hygroskopická tuhá látka vo forme hydrochloridovej soli.
Ir-NME ‘ (CDCI3, δ): 1,37 (m 1H), 1,81 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H, NH), 6,42 (dd, J = 1,8, 1H), 7,05 (dd, J = 1,7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,4-7,5 (m,.4H), 7,74 (m, 2H) ,
7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,3, 31,9, 33,4, 33,7, 50,8, 53,8,
60,5, 107,1, 110,7, 126,7, 126,8, 128,6, 128,9, 131,3,
135,1, 137,0, 138,6, 141,4, 155,6, 158,1, 166,6.
MS (%): 441 (rodičovský +1, 5), 391 (10), 167 (23), 149 (100).
Analýza: vypočítané pre C28H32N4O.HC1.1/2CH2C12.1/2 (C4H10O) : C 65,82, H 7,06, N 10,07, nájdené: C 66,20, H 6,80, N 10,10.
Príklad 89
6-{4-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]fenylJpyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-benzhydrylpiperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 54 %) s teplotou topenia 170 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,45 (m, 4H), 2,56 (m, 4H) , 2,61 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,24 (s, 1H) , 4,54 (bs, 2H, NH) , 6,37 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,42 (m, 5H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 51,9, 52,0, 53,5, 60,4, 106,8,
110.6, 126,8, 126,9, 128,0, 128,5, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 142,8, 156,0, 158,3.
MS (%): 449 (rodičovský + 1, 17), 253 (12), 167 (100), 149 (14).
Analýza: vypočítané pre C30H32N4.2HC1.1/4CH2CI2: C 66, 94, H 6,41, N 10,32, nájdené: C 66,57, H 6,22, N 10,17.
Príklad 90
6—{4—[2-(4-Benzhydrylpiperidin-l-yl)etyl]fenylJpyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-benzhydrylpipeŕidínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 24 %) s teplotou topenia 175 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,32 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J = 0,5, 8, 1H), 7,04 (dd, J = 0,5, 7,5, 1H), 7,14 (m, 2H),
7,2-7,3 (m, 10H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 31,2, 33,4, 39,5, 53,9, 58,9, 60,6,
106,9, 110,7, 126,2, 126,8, 128,0, 128,5, 128,9, 138,3,
143.7, 156,0, 158,2.
MS (%): 448 (rodičovský + 1, 100), 264 (32), 149 (70).
Analýza: vypočítané pre C31H33N3.2HCI. I/4CH2CI2: C 69,28, H 6,60, N 7,76, nájdené: C 68,96, H 6,48, N 7,36.
Príklad 91
3-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,3,1]ηοη-9-yl)amín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím terc-butylkarbamátu odvodeného od 3-azabicyklo[3,3,1]non-9-ylamínu a po následnej deprotekcii pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 85 %) ako tuhá látka s nízkou teplotou topenia 98 °C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (bs, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 4,46 (bs, 2H, NH),
6,41 (dd, J = 0,5, 8, 1H), 7,05 (d, J = 0,6, 7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,9, 24,1, 33,7, 36,1, 52,8, 60,2,
106,7, 110,7, 126,6, 128,9, 137,2, 138,3, 141,7, 156,2,
158,1.
MS (%): 337 (rodičovský +1, 13), 279 (14), 167 (30),
149 (100), 113 (39).
Analýza: vypočítané pre C21H28N4.2HCI.I/2CH2CI2. (C4H10O) : C 58,23, H 7,86, N 10,65, nájdené: C 58,15, H 7,31, N 10,72.
Príklad 92
Etylester kyseliny 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1, 0]hexán-6-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím etylesteru kyseliny 3-azabicyklo[3,1,0]hexán-6-karboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 18 %) ako tuhá látka s nízkou teplotou topenia vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,23 (t, J = 7, 3H), 1,93 (bs, 2H) ,
1,99 (bs, 1H), 2,40 (d, J = 9, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,71 (m,
2H), 3,12 (d, J = 9, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J =
8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J =
7,5, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 14,3, 21,8, 26,3, 35,1, 54,4, 56,4,
30,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,0,
156,1, 158,2, 173,9.
MS (%): 352 (rodičovský +1, 5), 167 (22), 149 (100), 113 (20). ·
Príklad 93
Kyselina 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hexán-6-karboxylová
Hydrolýzou produktu z príkladu 92 sa použitím 2M kyseliny chlorovodíkovej pri 70 °C v priebehu 8 hodín vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 83 %) ako tuhá látka s nízkou teplotou topenia vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (HC1 sul, CDC13, 8): 2,18 (s, 2H), 2,31 (m, 2H),
3,28 (s, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 6,96 (m, 1H),
7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, 8): 24,3, 29,2, 31,5, 38,8, 55,7, 110,7,
111.6, 124,7, 127,6, 128,5, 130,0, 130,6, 131,0, 140,0,
144.6, 146,4, 155,4, 167,9.
MS (%): 324 (rodičovský +1, 3), 279 (11), 167 (25), 149 (100), 129 (12), 113 (27).
HRMS vypočítané pre C19H22N3O2 (rodičovský + 1): 324,1712, nájdené: 324,1717.
Príklad 94 terc-Butylester kyseliny 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etylamino)piperidín-1-karboxylovej
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím terc-butyleste- , ru kyseliny piperidín-l-karboxylovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 29 %) vo forme peny.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,43 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,54 (m,3H), 2,76 (t, J= 8, 2H), 3,74 (m, 1H) ,
4,55 (bs, 2H), 5,03 (bs, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 22,3, 28,5, 29,7, 33,3, 46,3, 53,8,
58,5, 60,3, 78,9, 106,8, 110,6, 126,8, 128,9, 13,5, 138,3, 141,0, 155,2, 156,0, 158,3.
MS (%): 397 (rodičovský + 1, 56), 297 (38), 280 (48), 213 (40), 197 (95), 157 (100).
HRMS vypočítané pre C23H33N4O2 (rodičovský + 1) : 397,26035, nájdené: 397,2581.
Príklad 95
6- {4 - [2-(Piperidin-3-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Deprotekciou produktu z príkladu 94 sa použitím kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 92 %) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní z dietyléteru).
l-H-NMR (CDC13, δ): 1,35 (bs, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 4,47 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 23,8, 33,3, 34,2, 53,6, 60,6, 62,7,
106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1, 156,0,
158,2.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1, 12), 167 925), 149 (100), 119 (27), 111 (25).
Analýza: vypočítané pre C18H24N4.3HC1. H2O. 1/4C4HioO: C 51,59, H 7,18, N 12,67, nájdené: C 51,86, H 7,23, N 12,31.
Príklad 96
6-{4-[2-(l-Benzylpiperidin-4-ylamino)etyl]fenyljpyridin-2-ylamin
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím l-benzyl-4aminopiperidínu (prečistenie sa uskutočňuje tak, že sa pripraví terc-butylkarbamátový derivát, ktorý sa chromatográfuje a následne sa z neho pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride odstráni chrániaca skupina) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 82 %) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,38 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,57 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,30 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,7, 36,3, 48,0, 52,5, 54,9, 36,1,
106,9, 110,7, 126,9, 128,2, 128,9, 129,1, 137,8, 138,3,
138,6, 140,6, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 387 (rodičovský + 1, 47), 174 (31), 149 (100), 119 (97), 103 (52).
100
HRMS vypočítané pre C25H3oN4: 387,2548, nájdené: 387,2582.
Príklad 97
3—{2—[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamín (anti-izomér)
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím terc-butylkarbamátu odvodeného od 3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamínu a následnou deprotekciou pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 79 %) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní z dietyléteru).
XH-NMR (CDC13, δ): 1,34 (m, 2H), 1,90 (bs, 2H), 2,29 (t, j s= 7, 1H) , 2,63 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 3,09 (d, J = 9, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 19,9, 34,4, 35,4, 52,7, 57,0, 106,8,
110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,2, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 295 (rodičovský +1, 3), 279 (10), 167 (20), 149 (100), 129 (6), 113 (25).
Analýza: vypočítané pre Ci8H22N4.2HC1.1/4CH2C12.1/2 (C4Hi0O) . .5/4H2O: C 54,27, H 7,20, N 12,50, nájdené: C 53,92, H 6,83, N 12,19.
Príklad 98
6-{4-[2-(Piperidin-4-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Odblokovaním produktu z príkladu 96 použitím mravčanu amónneho a 10% paládia na uhlíku v refluxujúcom etanole sa
101 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 67,5 %) vo forme hydrochloridovej soli (po prekryštalizovaní z dietyléteru).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,88 (m, 2H) , 3,13 (m, 2H), 4,54 (bs,
2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m,
2H), 7,46‘(t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 32,3, 36,1, 44,2, 47,7, 53,9, 107,0,
110,7, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,95, 158,3.
MS (%): 297 (rodičovský + 1, 10), 199 (35), 149 (100), 119 (30).
Analýza: vypočítané pre Ci8H24N4.3HC1.1/4H20.1/2 (C4Hi0O) : C 53/70, H 7,32, N 12,52, nájdené: C 5,61, H 6,99, N 12,18.
Príklad 99
6-(4-{2-[(Piperidin-4-ylmetyl)amino]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 4-aminometylpiperidín-l-terc-butylkarbamátu a po následnej deprotekcii pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 80,5 %) vo forme hydrochloridovej soli.
^•H-NMR (CDC13, δ): 1,25 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,54 (bs,
2H), 6,42 (d, J « 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m,
2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 32,3, 36,1, 44,2, 47,7, 53,9, 107,0, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,95, 158,3.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1, 16), 199 (35), 119 (30).
Analýza: vypočítané pre CigH26N4.3HC1.7/4H20.3/4 (C4HioO) :
C 52,12, H 7,95, N 11,05, nájdené: C 52,62, H 7,59, N 10,96.
102
Príklad 100 (3— {2— [4- (6-Aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)- (4-metylpiperazin-l-yl)metanón
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím 3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)- (4-metylpiperazin-l-yl)metanónu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 14 %) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR-(CDC13, 8): 1,94 (bs, 2H), 2,09 (bs, 1H) , 2,2-2,4 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,73 (m, 2H) , 3,11 (m/ 2H), 3,61 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H) , 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, .J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, 8): 19,7, 25,6, 35,1, 41,8, 45,5, 46,0,
54,5, 54,7, 55,3, 56,7, 106,9, 110,7, 126,7, 1228,8, 137,5,
138,3, 140,9, 156,0, 158,0, 171,1.
MS (%): 406 (rodičovský +1, 3), 391 (20), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Analýza: vypočítané pre C4H31N5O.3HCl.2H20.5/4 (C4H10O) :
C 54:,12, H 7,91, N 10,88, nájdené: C 53, 97, H 7,57, N 10,56.
Príklad 101 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1,]ηοη-7-yl)amín (polárnejší diastereomér)
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím polárnejšieho diastereoméru (9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo-[3,3,1]non-7-yl)amínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 38 %) vo forme peny ako hydrochloridová soľ.
Ih-H®.(CDC13, «): <»- 2H), 2,26 (», 2H) ,^2,56
2H), 2,88 (n, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,47 m, ' ’ 2H), 3,82 (., 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,41 (a, J - 8, (m,
7,05
103 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J - 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
I 13C-NMR (CDC13, δ): 27,4, 36,7, 48,4, 49,0, 50,8, 56,1,
69,5, 106,8, 110,7, 126,7, 127,0, 128,3, 128,9, 137,5,
138,3, 139,0, 141,2, 156,1, 158,2.
MS (%): 429 (rodičovský + 1, 42), 216 (53), 91 (100). Analýza: vypočítané pre C27H32N4O.3HCl.H2O: C 58,33, H 6,71, N 10,08, nájdené: C 58,12, H 6,82, N 9,83.
Príklad 102 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1,]non-7-amín (menej polárny diastereomér)
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím menej polárneho izoméru (9-benzyl-3-oxa-9-azabicyklo-[3,3,1]ηοη-7-yl)amínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 32 %) s teplotou topenia 215 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
XH-NMR (CDC13, δ): 1,74 (m, 4H), 2,685 (bs, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (m, 2H) 4,52 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H) , 7,06 (d, J = 7,
1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 31,3, 36,4, 47,8, 50,8, 52,5, 54,9,
71.4, 106,9, 110,75, 127,0, 128,3, 128,5, 129,0, 137,8,
138.4, 139,2, 140,6, 156,1, 158,3.
MS (%): 429 (rodičovský + 1, 12), 216 (67), 91 (100).
Analýza: vypočítané pre C27H32N4O.3HCl.H2O: C 58,33, H 6,71, N 10,08, nájdené: C 58,30, H 6,78, N 9,92.
Príklad 103
2-(4-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanol
104
Z produktu z príkladu 16 sa použitím tetrahydroboritanu sodného v metanole pri teplote miestnosti v priebehu 2 hodín vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 98,5 %) s teplotou topenia 235 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,51 (m, 6H), 2,63 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 4,10 (bs, 1H), 4,54 (bs, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,4, 53,3, 60,3, 66,2, 68,8, 106,9,
110.7, 125,9, 126,9, 127,6, 128,4, 128,9, 137,7, 138,3,
140.8, 142,2, 156,0, 158,3.
MS (%): 403 (rodičovský + 1, 100), 295 (54), 219 (41), 197 (76), 113 (35), 97 (89).
Analýza: vypočítané pre C25H30N40.3HC1.1/2H2O: C 57,64, H 7,58, N 10,76, nájdené: C 57,66, H 6,45, N 10,7.
Príklad 104 (2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyljetyl}-(3-oxa-3-azabicyklo- [3,3,1]ηοη-7-yl)amín
Z produktu z príkladu 101 použitím mravčanu amónneho a paládia na uhlíku v refluxujúcom etanole sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 81 %) s teplotou topenia 100 °C vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,69 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 5H), 3,5-3,9 (m,4H), 4,64 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 339 (rodičovský + 1, 100), 254 (35), 199 (45), 159 (38).
105
HRMS vypočítané pre C20H27N4O (rodičovský + 1): 339,2184, nájdené: 339,2164.
Príklad 105
6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z produktu z príkladu 16 tak, že sa použitím hydrochloridu O-metylhydroxylamínu v refluxujúcom metanole pripraví oxímmetyléter, ktorý sa redukuje pôsobením boránu/metylsulfidu v refluxujúcom tetrahydrofuráne. Produkt sa získa s výťažkom 54 % ako hydrochloridová sol.
1H-NMR(CDC13, δ): 2,2-2,9 (m, 14H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 7, 1H), 7,81 (m, 2H) .
MS (%): 402 (rodičovský + 1, 6), 149 (100), 119 (47).
HRMS vypočítané pre C25H32N5 (rodičovský + 1): 402,2658, nájdené: 402,2657.
Príklad 106
9—{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-oxa-9-azabicyklo- [3,3,1]non-7-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-terc-butoxykarbonyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-ylamínu (výťažok 9,5 %) a po následnom odstránení terc-butoxykarbonylovej skupiny pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride pri teplote miestnosti vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 88 %) vo forme hydrochloridovej soli.
106 1H-NMR (CDC13, δ): 1,36 (m, 2H), 2,36 (m, 2H) , 2,46 (bs, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 31,5, 34,5, 42,1, 51,4, 53,9, 69,8,
106,9, 110,7, 126,7, 129,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,0.
FAB MS (%): 339 (rodičovský + 1, 46), 322 (51), 197 (65), 149 (74), 119 (100), 103 (77), 98 (74).
Analýza: vypočítané pre C20H26N4O.3HCl.H2O. 3/2 (C4H10O) :
C 54,12, H 8,04, N 9,71, nájdené: C 54,31, H 7,63, N 9,37. HRMS -vypočítané pre C20H27N4O (rodičovský + 1): 339,2184, nájdené: 339,2155.
Príklad 107 {2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo- [3,3,1]ηοη-7-yl)amín 'Spôsobom opísaným v príklade 102 sa použitím mravčanu amónneho a paládia na uhlíku v refluxujúcom etanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 87 %) s teplotou topenia 170 0 C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,36 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 5H), 4,56 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 36,4, 39,2, 47,7, 48,9, 50,5, 71,7,
106,9, 110,6, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 155,9,
158,3.
MS (%): 339 (rodičovský + 1, 6), 167 (21), 149 (100), 129 (12), 113 (31).
Analýza: vypočítané pre C20H26N40.3HC1.3/2H2O: C 51,62,
107
Η 7,29, N 10,95, nájdené: C 51,65, H 7,24, N 10,95.'
Príklad 108
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimetylpiperidin-1-y1)etyl]fenyl}pyridin-2-yl)amín (cis-diastereomér)
A. N-Benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-ón
Do 500ml· banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 40 g (0,28 mol) kyseliny 1,3-acetóndikarboxylovej, 24,8 g (0,64 mol) acetaldehydu a 60 ml vody. K výslednej zmesi sa v priebehu 30 minút pomaly pridá 30 ml (0,28 mol) benzylamínu. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa nastaví na 4 až 5. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, prefiltruje a jej pH sa nastaví na 10 pomocou 6M hydroxidu sodného. Zalkalizovaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získajú sa obidva izoméry, trans-izomér: 10,1 g (16,5 %) vo forme oleja.
^H-NMR (CDC13, δ): 1,07 (d, J = 7, 6H) , 2,17 (m, 2H),
2,47 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (ABq, J = 14, Dn = 110, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 174, 47,4, 51,3, 51,8, 126,9, 128,2,
128,3, 140,2, v tomto spektre nie je viditeľný karbonylový uhlík.
MS (%): 218 (rodičovský + 1, 100). cis-izomér: 3,31 g (5,4 %) vo forme oleja.
108 1H-NMR (CDC13, δ): 1,13 (d, J = 6, 6H), 2,32 (m, 4H),
3,10 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 2H),
7,39 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,5, 47,1, 50,0, 57,3, 126,5,
127,6, 128,2, 14.1, 0, v tomto spektre nie je viditelný karbonylový uhlík.
MS (%): 218 (rodičovský + 1, 100).
B. N-Benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-ónmetoxím (cis-izomér)
Do 100ml banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 3,31' g (15,2 mmol) cisizoméru N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-ónu, 2,1 g (24,3 mmol) hydrochloridu metoxímu, 3,4 ml (24,3 mmol) trietylamínu a 50 ml metanolu. Reakčná zmes sa 24 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do zmesi vody a etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 1,5 g (40 %) produktu vo forme oleja.
p-H-NMR (CDC13, δ): 1,10 (m, 6H) , 1,92 (m, 1H) , 2,11 (m,
1H), 2,29 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,92 (m,
1H), 3,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m,
2H), 7,36 (m, 2H).
13c-nmr (CDC13, δ): 16,5, 16,6, 31,6, 37,8, 49,65 , 50,6,
52,3, 61,1 , 126,7, 128,2, 140,6, 157,3.
APCI MS (%): 247 (rodičovský + 1, 100).
C. N-Benzyl-2,6-dimetylpiperidín-4-amín (cis-izomér)
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 1,5 g (6,1 mmol) N-benzyl-2, 6-dimetylpiperidin-4-ónmetoxímu (cis-izomér), 60 ml suchého tetrahydrofuránu a 15 ml (30 mmol) 2,0M roztoku
109 boránu/metylsulfidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 24
I hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa zmieša so 60 ml etanolu, 1,9 g (18,3 mmol) uhličitanu sodného a 1,5 g fluoridu cézneho. Reakčná zmes sa 24 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do zmesi vody a etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 1,5 g (100 %) produktu vo forme oleja.
I-H-NMR · (CDC13, 6): 1,07 (d, J = 6, 6H) , 1,41 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3,77 (s, 2H),
7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 11,3, 21,7, 40,8, 44,4, 45,1, 48,5, '50,4, 52,5, 126,4, 128,1, 128,2, 141,2.
MS (%): 219 (rodičovský + 1, 100).
D. terc-Butylkarbamát N-benzyl-2, 6-dimetylpiperidín-4-amínu (cis-izomér)
Do 100ml banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 1,3 g (6,0 mmol) N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-amínu (cis-izomér), 1,3 g (6,0 mmol) diterc-butyldikarbonátu, 1,2 ml (8,9 mmol) trietylamínu a 50 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, premyje vodnou kyselinou citrónovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metylénchloridu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 1,6 g (84 %) produktu vo forme oleja.
*-H-NMR (CDC13, δ): 1,05 (d, J = 6, 6H) , 1,13 (q, J = 12, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 3,76 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,33 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 10,8, 21,6, 28,5, 37,6, 41,7, 44,2,
110
50,2, 52,7, 79,0, 126,5, 128,1, 128,2, 141,0, 155,3.
APCI MS (%): 319 (rodičovský + 1, 100).
E. terc-Butylkarbamát-2, 6-dimetylpiperidín-4-amínu (cis-izomér)
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 1,6 g (5,0 mmol) tercbutylkarbamátu N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-aminu (cisizomér), 2,5 g mravčanu amónneho, 250 mg 10% paládia na uhlíku a 40 ml etanolu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí a prefiltruje cez celit použitím etanolu a metylénchloridu. Filtrát sa odparí a zvyšok vyberie do zmesi etylacetátu a vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa biela tuhá látka s nízkou teplotou topenia (1,09 g,
95,5 %) .
XH-NMR (CDC13, δ): 0,81 (q, J = 11, 2H), 1,06 (d, J = 6, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,91 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 4,4 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 19,0, 22,8, 28,3, 37,5, 42,3, 43,7, 44,0, 47,6, 78,9.
MS (%): 229 (rodičovský + 1, 62), 173 (100).
F. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-((4-(4-terc-butylkarboxamido-2, 6-dimetylpiperidin-l-yl-karboxamido)metyl)fenyl))pyridín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej prívodom plynného dusíka sa predloží 1,3 g (4,4 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-((4-(karboxymetyl)fenyl))pyridinu, 1,0 g (4,4 mmol) terc-butylkarbamátu 2,6-dimetylpiperidín-4-amínu (cisizomér), 1,7 g (8,8 mmol) N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimidu, 2,7 g (22 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 25 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a vyberie do zmesi etylacetátu a vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného,
111 vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 1,8 g (79 %) produktu vo forme peny.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,89 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,16 (S, 6H), 3,4 (bs, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,8 (m, 1H),
5,86 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 28,3, 35,6; 41,3, 44,1, 47,0,
60,2, 79,1, 106,9, 118,1, 119,65, 127,1, 128,4, 128,9,
136,7, 138,5, 151,5, 155,0, 156,4, 169,7.
APCI MS (%): 517 (rodičovský + 1, 65), 461 (100), 417 (32).
G. 2-(2, 5-Dimetylpyrolyl)-6-((4-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl-karboxamido)metyl)fenyl))pyridin
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej prívodom plynného dusíka sa predloží 1,0 g (1,94 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6—((4—(6-terc-butylkarboxamido-2,6-dimetylpiperidin-4-ylkarboxamido)metyl)fenyl)pyridínu a 100 ml etylacetátu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a nasýti chlorovodíkom. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a odparí. Zvyšok sa vyberie do IM roztoku hydroxidu sodného a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 770 mg (95,5 %) produktu vo forme peny.
•’-H-NMR (CDC13, δ): 1,18 (m, 2H) , 1,22 (d, J = 7, 6H) ,
1,97 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,3 (bs, 2H), 5,86 (S, 2H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H) , 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 24,3, 39,0, 41,6, 44,7, 47,1,
60,2, 106,9, 118,1, 119,7, 127,1, 128,45, 128,9, 136,7,
136,9, 138,5, 151,5, 156,3, 169,7.
MS (%): 417 (rodičovský + 1, 100).
112
Η. 2-(2, 5-Dimetylpyrolyl)-6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenylJpyridín (cis-izomér)
Do 100mi trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 640 mg (4,8 mmol) chloridu hlinitého a 20 ml suchého tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa ochladí na 0 °C a potom sa k nej pridá 11,2 ml (11,2 mmol) l,0M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C, ochladí na -78 °C a pridá sa k nej roztok 679 mg (1,6 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-((4-(4-amino-2,6-dimetylpiperidín-l-ylkarboxamido)metyl)fenyl)pyridínu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu. V miešaní sa pri -78 °C pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes zohreje na teplotu miestnosti, mieša cez noc a opatrne rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH zmesi sa nastaví na 10 6M roztokom hydroxidu sodného a zalkalizovaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 423 mg (66 %) produktu vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13, 8): 1,17 (m, 2H), 1,22 (d, J - 6, 6H),
1,81 (m, 2H), 1,95 (bs, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,70 (m, 5H), é,99 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5): 13,4; 21,0, 45,1, 48,1, 48,6, 49,4,
49,9, 53,4, 106,9, 117,9, 119,5, 127,0, 158,5, 158,9,
136,1, 138,5, 142,2, 151,5, 156,6.
MS (%): 403 (rodičovský + 1, 100).
I. 6—{4 —[2-(4-Amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín (cis-diastereomér)
113
Odblokovaním použitím hydrochloridu hydroxylamínu podlá príkladu 124F sa získa produkt vo forme oleja (výťažok 100 %), ktorý sa premení na hydrochloridovú sol vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR-(CDC13z 8): 1,06 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6, 6H), 1/75 (m, 2H), 2,63 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,58 (bs, 2H),
6,35 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,15 (m, 2H), 7/40 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
“C-NMR (CDClj, 21,0, 45,3, 48,1, 48,6, 49,4, 53,4,
106,8, 110-,5, 126,8, 128,6, 137,4, 138,2, 141,1, 155,8,
158,2.
FAB MS (%): 325 (rodičovský + 1, 18), 149 (69), 119 (100) .
HRMS vypočítané pre C2oH2gN4 (rodičovský + 1): 325,2392, nájdené: 325,2369.
Príklad 109
6-{ 4-[2-(4-Metylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-metylpiperazinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 74 %) s teplotou topenia 170 0 C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, 8): 2,26 (s, 3H), 2,4-2,6 (Široký multiplet, 8H) , 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H),
6,35 ((d,.J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H),
7,41 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 33,3, 46,1, 53,1, 55,1, 60,3, 106,8,
110,6, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 297 (rodičovský + 1, 100), 197 (28), 113 (73) .
114
Analýza: vypočítané pre C18H24N4.3HC1.1/2H2O: C 52,12,
H 6,80, N 13,51, nájdené: C 52,05, H 7,00, N 13,07.,
Príklad 110
6—{4 —[2-(4-Benzénsulfonylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-benzénsulfonylpiperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 93 %) vo forme hydrochloridovej soli.
•'H-NMR (CDC13, δ): 2,60 (m, 6H) , 2,74 (m, 2H) , 3,04 (m, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,44 (d. J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (t, J - 8, 1H), 7, 52 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,0, 45,8, 51,9, 59,4, 106,9,
110,4, 126,7, 127,6, 128,6, 128,8, 132,6, 135,0, 138,4,
140,0, 156,0, 158,0.
FAB MS (%): 423 (rodičovský + 1, 25), 167 (25), 149 (100), 113 (22).
Analýza: vypočítané pre C23H26N4O2S.2HC1.5/4H2O: C 53,33,
H 5,94, N 10,82, nájdené: C 53,33, H 5,92, N 10,45.
Príklad 111
6-{4-[2-(4-Metánsulfonylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-metánsulfonylpiperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 15 %) vo forme hydrochloridovej soli.
115 XH-NMR (CDClg, 6): 2,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,1, 33,9, 45,8, 52,2, 59,6, 106,9,
110.6, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 140,3, 155,8, 158,1.
MS (%): 361 (rodičovský + 1, 17), 149 (100), 135 (54), 119 (89), 103 (48).
Analýza: vypočítané pre C18H24N4O2S.2HC1: C 4 9, 88, H 6,05, N 12,93, nájdené: C 50,11, H 6,08, N 11,69.
Príklad 112
6—{4—[2-(2,6-Dimetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín (viď schému 2)
A. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-(4-formylfenyl)pyridín
Do jednolitrovej banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 27,0 g (79,6 mmol) 6-bróm-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínu, 11,9 g (79,6 mmol) kyseliny 4-formylfenylboronovej, 33,8 g (300 mmol) uhličitanu sodného, 1 g (0,8 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 370 ml etanolu a 40 ml vody. Reakčná zmes sa 16 hodín zohrieva pri spätnom toku a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 21,0 g (95,5 %) produktu vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 106 až 108 °C.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,21 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,82 (d, J = 8, 1H), 7,93 /t, J = 8, 1H),
7,98 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 10,07 (s, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 107,2, 119,0, 120,9, 127,4,
128.6, 130,1, 136,6,138,8, 155,2, 191,9.
APCT MS f 5:1· ·>·7·7 t
116
B. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-(4-(kyanometyl)fenyl)pyridín
Do dvojlitrovej banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 17,1 g (152 mmol) terc-butoxidu draselného a 250 ml suchého 1,2-dimetoxyetánu (DME). Reakčná zmes sa ochladí na -60 °C a v priebehu 5 minút sa k nej prikvapká roztok 16,2 g (83 mmol) toluénsulfonylmetylizokyanidu v 250 ml DME. Výsledná zmes sa 5 minút mieša a v priebehu 5 minút sa k nej prikvapká roztok 21,0 g (76 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-(4-formylfenyl)pyridínu v 500 ml DME. V miešaní sa pri -60 °C pokračuje 1 hodinu, potom’ sa k výslednej zmesi pridá 250 ml metanolu. Reakčná zmes zohreje na teplotu miestnosti, 20 minút zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do vody a 8 ml kyseliny octovej. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 16,8 g (77 %) tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,21 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,08 (m, 2H).
APCI MS (%): 287 (rodičovský + 1, 100).
C. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridín
Do dvojlitrovej banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 16,8 g (58,5 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl-6-(4-(kyanometyl)fenyl)pyridínu a 500 ml etanolu. Reakčná zmes sa zohrieva pri spätnom toku a v priebehu 2 hodín sa k nej prikvapká 1400 ml 10% vodného
117 roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku, odparí na malý objem, okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (chladenie ľadom) na pH 1 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa svetložltá tuhá látka s nízkou teplotou topenia (16,9 g, 94 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 2,20 (s, 6H) , 3,69 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,86 (f, J = 8, 1H), 8,03 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 13,4, 40,7, 106,9, 118,2, 119,9,
127,1, 128,6, 129,8, 134,5, 137,4, 138,6, 151,6, 156,3,
177,4.
APCI MS (%): 307 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl-6- (4-((2,6-dimetyl-4-tercbutoxykarbonyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)pyridin
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej prívodom plynného dusíka sa predloží 500 mg (1,6 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridínu, 350 mg (1,6 mmol) 2,6-dimetyl-4-terc-butoxykarbonylpiperazínu, 626 mg (3,2 mmol) N-etyl-Ν-3-dimetylaminopropylkarbodiimidu, 996 mg (8,1 mmol) 4-dimetylaminopyridinu v 10 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje cfo vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 817 mg (100 %) produktu vo forme peny.
118 1H-NMR (CDC13, δ): 1,23 (d, J = 7, 6H), 1,44 (s, 9H) ,
2,19 (S, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 4,0 (m, 2H) , 5,91 (s. 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 19,8, 21,0, 28,2, 40,8, 44,8,
45.9, 48,1, 48,9, 79,9, 106,9, 118,1, 119,7, 127,2, 128,5,
128.9, 136,4, 136,9, 138,5, 151,6, 155,2, 156,3, 169,8.
APCI MS (%) : 503 (rodičovský + 1, 40), 447 (100), 403 (55).
E. 6-(4-((2,6-Dimetyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)pyridín-2-ylamin
2-(2, 5-Dimetylpyrolyl-6-(4-((2,6-dimetyl-4-terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)pyridín sa odblokuje najprv spôsobom opísaným v príklade 1F použitím najprv hydrochloridu hydroxylamínu a potom spôsobom opísaným v príklade 2 použitím kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Získa sa 455 mg (88 % celkom) produktu vo forme peny.
XH-NMR (CDC13, δ): 1,28 (d, J = 7, 6H) , 2,8 (m, 4H) ,
3,74 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 40,5, 44,0, 48,2, 50,1, 107,2,
110,4, 126,9, 128,7, 135,7, 138,0, 138,3, 155,3, 158,4, 170,0.
IR (KBr, cm“1): 1620 (C = 0).
APCI MS (%): 325 (rodičovský + 1, 100).
F. 6-{4-[2-(2,6-Dimetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
6-(4-((2,6-Dimetyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)pyridin
119
-2-ylamín sa redukuje spôsobom opísaným v príklade 124B použitím boránu a metylsulfidu. Získa sa produkt (výťažok 8 %) vo forme hygroskopickej tuhej látky ako hydrochloridová sol.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,13 (d, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 17,6, 28,7, 49,8, 53,6, 54,2, 106,8,
110,6, 126,9, 128,6, 137,5, 138,3, 141,1, 155,9, 158,1.
MS (%): 311 (rodičovský + 1, 14), 167 (23), 149 (100).
HRMS vypočítané pre C19H27N4: 311,2236, nájdené: 311,2236.
Príklad 113
6-{ 4- [2- (ž^Dimetyl-4-metylaminopiperidin-l-yl) etyl] fenyl}pyridin-2-ylamín .Spôsobom opísaným v príklade 112 sa použitím 4-terc-butoxykarbonylamino-2,6-dimetylpiperidínu, kopuláciou s 2-(2, 5-dimetoxypyrolyl)-6-(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridínom vyrobí produkt so 75% výťažkom. Tento produkt sa ďalej redukuje reakciou s boránmetylsulfidom v refluxujúcom tetrahydrofuráne, čím sa získa produkt so 17% výťažkom. Z tejto zlúčeniny sa deprotekciou pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu v refluxujúcom etanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hydrochloridovej soli ako hygroskopická tuhá látka (výťažok 85 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,06 (m, 6H), 1,23 (m, 2H), 1,81 (m,
2H), 2,43 (S, 3H), 2,53 (m, 1H) , 2,7-2,9 (m, 6H) , 4,51 (bs,
2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H) , 7,24 (m,
2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
120 13C-NMR (CDC13, δ): 11,4, 21,3, 32,4, 35,4, 36,6, 40,1,
48,7, 50,8, 51,1, 52,0, 106,9, 110,7, 126,8, 129,0, 137,5,
138,3, 141,3, 156,1, 158,2.
APCI MS (%): 339 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C2iH30N4.3HC1.1/2CH2C12.9/4 (C4Hi0O) : C 55,75, H 8,67, N 8,53, nájdené: C 55,66, H 8,21, N 8,02.
Príklad 114
6- {4- [2- (4-;Cyklohexylpiperazin-l-yl) etyl] fenyl Jpyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 112 sa použitím N-cyklohexylpiperazínu, kopuláciou s 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridínom vyrobí produkt so 100% výťažkom. Tento produkt sa ďalej redukuje reakciou s boránmetylsulfidom v refluxujúcom tetrahydrofuráne, čím sa získa produkt s 97% výťažkom. Z tejto zlúčeniny sa deprotekciou pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu v refluxujúcom etanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hydrochloridovej soli (výťažok 98 %).
XH-NMR (CDC13, 5): 1,09 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,59 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 25,5, 25,9, 28,5, 33,0,48,5, 53,2, 60,0, 63,1, 106,5, 110,3, 126,4, 128,5, 137,2, 137,9,
140,5, 155,6, 157,8.
APCI MS (%): 365 (rodičovský + 1, 100).
Analýza: vypočítané pre C23H32N4.3HCl.l/4H2O.l/4 (C4Hi0O) . .1/4CH2C12: C 56,21, H 7,49, N 10,81, nájdené: C 56,12, H 7,83, N 10,44.
121
Príklad 115
6—{4—[2-(Adamantan-l-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Spôsobom opísaným v príklade 112, pri ktorom sa na kopuláciu s 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridínom použije 1-aminoadamantán a následným odblokovaním pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu a redukciou borán/metylsulfidom, sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok
89,5 %) s teplotou topenia 200 až 220 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, 8): 1,58 (bs, 12H), 2,02 (bs, 3H) , 2,80 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H) , 7,03 (d, j = 7, 1H), 7,25 (M, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H) ,
7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,6, 36,7, 36,8, 41,7, 42,6, 50,5,
106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 156,0,
158,3.
FAB MS (%): 348 (rodičovský + 1, 44), 135 (100).
Analýza vypočítané pre C23H29N3.2HC1.3/2H20.1/2 (C4H10O) : C 61,98, H 8,11, N 8,67, nájdené: C 61,95, H 7,90, N 8,69.
Príklad 116
6- {4- [2- (Ädamantan-2-ylamino) etyl] fenyl }pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 112, pri ktorom sa na kopuláciu s 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-(4-(karboxymetyl)fenyl)pyridínom použije 2-aminoadamantán a následným odblokovaním pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu a redukciou borán/metylsulfidom, sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 98 %) s teplotou topenia 215 až 230 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
122 1H-NMR (CDC13, 6): 1,43 (m, 2H), 1,67 (bs, 4H), 1,81 (m, 8H), 2,72 (bs, 1H), 2,85 (m, 4H), 4,53 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 27,5, 27,8, 31,3, 32,0, 37,6, 37,9,
48.1, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0,
156.1, 158,2.
FAB MS (%): 348 (rodičovský + 1, 80), 135 (100).
Analýza vypočítané pre C23H29N3.2HC1.7/4H2O. 3/4 (C4Hi0O) :
C 61,53, H .8,34, N 8,28, nájdené: C 61,55, H 8,12, N 8,01.
Príklad 117
6-(4-[2-(Indan-2-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
A. 6-(4-(2-Aminoetyl)fenyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridín
Do 250ml banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 3,04 g (10,59 mmol) 6-(4-(kyanometyl)fenyl-2-(2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínu, 100 ml suchého tetrahydrofuránu a 53 ml (53 mmol) 1,OM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 40 hodín zohrieva pri spätnom toku, pričom sa k nej podlá nároku 24 hodinách pridá 20 ml roztoku lítiumalumíniumhydridu.
Reakčná zmes sa ochladí, opatrne rozloží vodou a rozdelí medzi 0,05M vodný hydroxid sodný a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou a extrahuje kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva sa premyje vodou, vodným roztokom hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa olejovitý produkt (1,37 g, 43 %), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
123 l-H-NMR (d, CDC13): 1,6 (br, 2H) , 2,20 (s, 6H) , 2,80 (m, 2H), 2,99 (rn, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H),
7,28 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
MS (APCI) (%): 292 (100, rodičovský +1).
B. 6-{4-[2-(Indan-2-ylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Olejovitý produkt získaný podlá predchádzajúceho odseku sa ' redukčné aminuje 2-indanónom použitím nátriumkyanborhydridu v metanole pri teplote miestnosti, čim sa získa produkt so 17% výťažkom. Tento produkt sa následne odblokuje pôsobením hydrochloridu hydroxylaminu v refluxujúcom etanole. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 82,5 %) s teplotou topenia 60 až 70 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,72 (AB, 2H), 2,91 (ddd,
J = 6,6, 7, 38, 4H), 3,14 (AB, 2H), 3,64 (kvintet,
J = 7, 1H), 4,56 (bs, 2H), 6,40 (dd, J = 0,4, 8, 1H) , 7,04 (dd,; J = 0,6, 7, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (dt, J = 0,4, 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 36,1, 39,9, 49,4, 59,5, 107,0,
110,8, 124,7, 126,4, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,4,
141,5, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 330 (rodičovský + 1, 100), 197 (42), 132 (43), 117 (80).
Analýza vypočítané pre C22H23N3.2HCl.2H2O: C 60,27, H 6,67, N 9,58, nájdené: C 60,35, H 6,48, N 10,00.
Príklad 118
6-(4-(2-Aminoetyl)fenylpyridin-2-ylamín
124
Odblokovaním zlúčeniny z príkladu 117A použitím hydrochloridu hydroxylamínu v refluxujúcom etanole sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 56 %) s teplotou topenia 73 až 83 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
^H-NMR (DMSO-d6, δ): 2,95 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 6?96 (d, J = 9, 1H), 7,21 (d, J ~ 7, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 3H).
13C-NMR (DMSO-dg, δ): 25,4, 32,8, 40,4, 67,8, 110,0,
111,8, 127,5, 129,9, 140,3, 143,8, 146,3, -155,3.
FAB MS.(%): 214 (rodičovský + 1, 54), 135 (49), 119 (100), 103 (49).
HRMS vypočítané pre Ci3Hi6N3 (rodičovský + 1): 214,1344, nájdené: 214,1351.
Príklad 119
6-{4-[2-(Bis-pyridin-3-ylmetylamino)etyl]fenylJpyridin-2-ylamín
Zo zlúčeniny z príkladu 117A sa redukčnou amináciou pyridín-3-karboxaldehydom použitím nátriumkyanborhydridu v metanole a následným odblokovaním pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu v refluxujúcom etanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 63 %) ako hygroskopická tuhá látka vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,72 (m, 2H), 2,83 (m, 2H) , 3,61 (s, 4H), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 7, 1H), 7,09 m, 2H),
7,17 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,41.(m, 4H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,7, 53,4, 54,9, 107,7, 110,6,
123.6, 126,9, 129,0, 134,8, 136,6, 139,1, 140,9, 148,3,
149.6, 154,8, 158,0.
MS (%): 396 (rodičovský + 1, 100).
125
HRMS vypočítané pre C25H26N5 (rodičovský + 1) : C 396,2188, nájdené: 396,2155.
Príklad 120
6-{4-[2-(Bis-pyridin-4-ylmetylamino)etyl]fenyljpyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 119 sa použitím pyridín-4-karboxaldehydu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 75 %) s teplotou topenia 150 až 163 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
^H-NMR (CDC13, δ): 2,70 (m, 2H), 2,81 (m, 2H) , 3,60 (s, 4H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,06 (m, 2H) , 7,16 (m, 4H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) , 8,46 (m, 4H).
13C-NMR (CDC13, S): 33,4, 55,4, 57,3, 107,0, 110,6,
123.3.126.7, 128,9, 137,7, 138,3, 140,3, 148,4, 149,7,
155.7, 158,2.
MS (%): 396 (rodičovský + 1, 100).
HRMS vypočítané pre C25H26N5 (rodičovský + 1) : C 396,2188, nájdené: 396,2152.
Príklad 121
N-{2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)acetamid
Spôsobom opísaným v príklade 117 sa použitím N-benzyl-4piperidónu a nátriumkyanborhydridu v metanole a následnou acetyláciou acetylchloridom použitím trietylamínu v metylénchloride a odblokovaním pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu v refluxujúcom etanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise
126 (výťažok 44 %) s teplotou topenia 60 až 70 “C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, S): 1,8-1,9 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,84
(m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,40 (m, 4H) , 3,50 (s, 2H), 4,59 (bs,
2H) , 6,42 (t, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,4 (m,
7H) , 7,45 (dt, J = 7, 8, 1H), 7,82 (m, 2H ).
13C-NMR (CDC13, δ): 14,2, 14,7, 22,1, 22,2, 30,0, 30 /8,
35, 5, 37,6, 43,8, 46,0, 53,0, 53,1, 62,9, 63,0, 107,1,
107 ,2, 110,8, 126,9, 128,1, 128,2, 128,7, 128,9, 129,2,
129 ,3, 137,0, 137,7, 137,8, 138,3, 138,4, 138,6, 140,2,
155 ,7, 156,1, 158,2, 158,3, 170,2, 170,7.
FAB MS (%): 429 (rodičovský + 1, 44), 91 (100).
HRMS vypočítané pre C27H33N4O (rodičovský + 1) : C 429,2654, nájdené: 429,2669.
Príklad 122
6- [4-(4-Metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Zo (6-(4-formylfenyl)-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínu (z príkladu 112) sa použitím N-metylpiperazínu a nátriumkyanborhydridu v metanole vyrobí produkt s výťažkom 43 %. Tento produkt sa potom odblokuje pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu v refluxujúcom etanole, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 78 %) s teplotou topenia 240 až 250 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
XH-NMR (CDC13, 5): 2,24 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 46,0, 53,0, 55,1, 62,7, 107,0,
110,7, 126,7, 129,4, 138,3, 138,6, 156,0, 158,4.
FAB MS (%): 283 (rodičovský + 1, 82), 244 (45), 183 (100) .
127
Analýza vypočítané pre C17H22N4.3HCl.2H2O: C 47,73, H 6,83, N 13,10, nájdené: C 47,85, H 6,78, N 12,92.
Príklad 123
3-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)benzyl]-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamín
Pracuje sa spôsobom opísaným v príklade 122, pričom sa na redukčnú amináciu použije 6-(terc-butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo[3,1,0]hexán. Získa sa produkt so 66% výťažkom, ktorý- sa odblokuje odstránením terc-butoxykarbonylskupiny pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 75 %) s teplotou topenia 189 až 192 °C (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej soli.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (bs, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,51 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,61 (bs), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,90 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8, 1H), 7,66 (m, 2H).
13C-NMR (MeOD4, δ): 25,2, 32,1, 54,4, 58,9, 107,3,
110,9, 126,7, 128,8, 138,4, 138,5, 139,4, 156,0, 158,5.
FAB MS (%): 281 (rodičovský + 1, 97), 212 (30), 183 (100).
Analýza vypočítané pre C17H19N4. 3HC1.1/2H2O: C 70,56, H 7,31, N 19,36 nájdené: C 70,76, H 7,15, N 19,17.
Príklad 124
6-{4-[2-(Biscyklohexylmetylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín (postup podlá schémy 2)
A. N,N-Dibenzyl-(4-brómfenyl)acetamid
128
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej prívodom plynného dusíka sa predloží 1,075 g (5 mmol) kyseliny 4-brómfenyloctovej, 0,961 ml (5 mmol) dibenzylamínu, 20 ml suchého acetonitrilu, 10 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 959 mg (5 mmol) EDAC a 1,74 ml (12,5 mmmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa 36 hodín mieša pri teplote miestnosti, naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vodným citrátom, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 2,0 g (100 %) produktu vo oleja, ktorý sa použije priamo.
H-NMR (CDC13, δ): 3,705 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 14H).
C-NMR (CDC13, δ): 40,1, 48,5, 50,2, 120,9, 126,3,
127,5, 127,8, 128,3, 128,6, 129,1, 130,7, 130,8, 131,7, 134,0, 136,2, 137,1, 171,1.
MS (%): 393/395 (rodičovský + 1, 98/100).
B. N,N-Dibenzyl-2-(4-brómfenyl)etánamín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží olej získaný v predchádzajúcom stupni (5 mmol), 25 ml suchého tetrahydrofuránu a 7,5 ml (15 mmol) 2,0M roztoku borán/metylsulfidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do 25 ml etanolu a etanolový roztok sa zmieša s 1 g uhličitanu sodného a 1 g fluoridu cézneho. Vzniknutá zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do zmesi vody a etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získaný olej (1,75 g, 92 %) sa použije priamo.
129 1H-NMR. (CDC13, δ): 2,70 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 13H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,0, 54,8, 119,6, 126,9, 128,2,
128,7, 130,7, 131,2, 139,563, 139,635.
MS (%): 380/382 (rodičovský + 1, 95/100).
C. 2-(2,5-Dimetylpyrol-l-yl)-6-(4-(2- N,N-dibenzylamino)etyl)fenyl)pyridín
Do lOOml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej šeptom a prívodom dusíka sa predloží 1,75 g (4,60 mmol) N,N-dibenzyl-2-(4-brómfenyl)etánamínu a 16 ml suchého éteru. Výsledný roztok sa ochladí na -70 °C a v priebehu 5 minút sa k nemu prikvapká 3,45 ml 1,6M roztoku (5,53 mmol) butyllítia v hexánoch. Reakčná zmes sa 5 minút mieša pri -70 °C, potom zohreje na teplotu miestnosti a v priebehu 3 minút sa k nej pridá roztok 0,950 g (5,53 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)pyridinu v 5 ml suchého éteru. Reakčná zmes sa 6 hodín zmieša pri teplote miestnosti, pričom sa zafarbí do tmavooranžova a potom do tmavočervená, potom sa rozloží vodným chloridom amónnym. Organická vrstva sa zriedi etylacetátom, oddelí, premyje vodným roztokom chloridu amónneho a vodným roztokom chloridu sodného, 14 hodín suší síranom sodným na vzduchu (aby sa umožnila oxidácia pyridinu vzduchom) a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím 10% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme oleja (860 mg, 40 %).
^H-NMR (CDC13, δ): 2,45 (s, 6H), 2,94 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,84 (s, 4H) , 6,18 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8, 1H) ,
7,3-7,5 (m, 12H) , 7,83 (d, J = 8, 1H) , 7,92 (t, J = 8, 1H) ,
8,17 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,8, 33,5, 55,1, 58,5, 107,3,
118,2, 119,7, 127,0, 128,4, 128,8, 128,9, 129,1, 129,5,
138,7, 139,85, 142,4, 151,8, 157,0.
MS (%): 472 (rodičovský + 1, 100).
130
D. 2-(2,5-Dimetylpyrol-l-yl)-6-(4-(2-aminoetylj fenyl)pyridín
Do 100 ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej šeptom a prívodom dusíka sa predloží 860 mg (1,826 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-6-(4-(2-(N,N-dibenzylamino)etyl)fenyl)pyridinu, 576 mg (9,13 mmol, 5 ekvivalentov) mravčanu amónneho, 20 ml etanolu a 100 mg 10% paládia na uhlíku. Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku, pridá sa k nej ďalšia dávka mravčanu amónneho a paládia a v refluxovani sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a pre'filtruje cez celit použitím etanolu a metylénchloridu a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyberie do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátu. Vodná vrstva sa reextrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Surový olej (430 mg, 81 %) sa použije priamo.
XH-NMR (CDC13, S): 2,20 (s, 6H), 2,4 (bs, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H), 7,99 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, S): 14,2, 39,3, 43,2, 60,4, 106,9,
118,1, 119,7, 127,0, 129,3, 136,5, 138,6, 141,0, 151,6,
156,7.
MS (%): 292 (rodičovský + 1, 100).
E. 2-(2,5-Dimetylpyrol-l-yl)-6-{4-[2-(biscyklohexylmetylamino)etyl]fenyl}pyridín
Do 100 ml banky s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka sa predloží 215 mg (0,739 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl-6-(4-(2-aminoetyl)fenyl)pyridinu, 179 μΐ (1,48 mmol) cyklohexánkarboxaldehydu, 7 ml metanolu a 93 mg (1,48 mmol) nátriumI
131
kyanborhydridu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, naleje do zriedeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a hexánu ako elučného činidla. Získa sa 134 mg produktu (37,5 %) vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13, 8): 0,84 (m, 4H), 1,20 (m, 6H), 1,40 (m,
2H), 1,69 (m, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,24 (s, 6H),
2,63 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 5,96 (s, 2H) , 7,12 (d, J = 8,
1H), 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8,
1H), 8,01 (m, 2H) .
13c-nmr (cdci3, 8): 13,5 , 26, 3, 27,0, 31,9, 33,5, 36 ,4,
57,2, 62,4, 106,9, 118,0, 119,5, 126,8, 128,7, 129,3,
135,9, 138,5, 143,0, 151,6, 157,0.
MS (%): 484 (rodičovský + 1, 100).
F. 6—{4 —[2—(Biscyklohexylmetylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Do 100 ml banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 134 mg (0,277 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-6-{4-[2-(biscyklohexylmetylamino) etyl]fenyl}pyridínu, 96 mg (1,387 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu, 1 ml vody a 5 ml etanolu. Reakčný roztok sa 35 hodín zohrieva pri 80 °C, ochladí a naleje do zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom, IM roztokom hydroxidu sodného zalakalizuje na pH 11 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Olejovitý zvyšok sa vyberie do éteru. Produkt sa
132 vyzráža prídavkom IM chlorovodíka v éteri a zhromaždí (68 mg, 51 %) vo forme zlatohnedej tuhej látky s teplotou topenia 75 až 85 °C.
1H-NMR (CDC13, 8): 0,81 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,66 (m, 6H), 1,74 (m, 2H) , 2,17 (d, J = 7, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H),
7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 26,3, 27,0, 31,9, 33,4, 36,4, 57,2,
62,4, 106,8, 110,7, 126,7, 129,0, 137,2, 138,3, 142,0,
156,2, 158j3.
MS (%): 406 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočítané pre C27H39N3.2HCl.2H2O: C 63,02, H 8,81, N 8,17, nájdené: C 62,54, H 8,92, N 8,56.
Príklad 125
6—{4 —[2-(4-Fenylbutylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
A. N-(2-(2,5-Dimetylpyrol-l-yl)-6-etyl]fenylJpyridyl-
-(3-fenylbutyramid)
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka sa predloží 200 mg (0,687 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-6-(4(2-aminoetyl)fenyl)pyridínu (príklad 100D), 113 mg (0,687 mmol) kyseliny maslovej, 132 mg (0,687 mmol) EDAC, 10 mg N-hydroxybenzotriazolu, 5 ml suchého acetonitrilu a 211 μΐ (1,51 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, naleje do zriedeného vodného citrátového roztoku a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom
133 chlorid sodného, vysuší síranom a odparí. Získaný žltý olej (300 mg, 100 %) sa použije priamo.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,70(d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,00 (m, 2H) 13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 27,1, 35,2, 35,5, 35,8, 40,4, 107,0, 118,2, 119,8, 125,9, 127,2, 128,4, 128,5, 128,6,
129,2, 136,7, 138,0, 140,5, 141,5, 151,7, 156,6, 172,8.
MS (%): 438 (rodičovský + 1, 100).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrol-l-yl)-6-{4-[2-(4-fenylbutyl)-etyl]fenyl}pyridín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 300 mg (0,687 mmol) N-(2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-6-etyl)fenyl)pyridyl)-(3-fenylbutyramidu), 10 ml suchého tetrahydrofuránu a 1,0 ml (2,06 mmol) 2,0M roztoku borán/metylsulfidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 20 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do 40 ml etanolu. Etanolový roztok sa zmieša s 1 g uhličitanu sodného a 0,5 g fluoridu cézneho. Výsledná zmes sa 40 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do zmesi etylacetátu a vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia (13 mg, 4,5 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,67 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 8H), 7,66 (d, J = 8, 1H) ,
7,82 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 26,1, 28,6, 33,8, 35,3, 47,9, 49,0, 107,0, 118,2, 119,9, 126,0, 127,4, 128,3, 128,4,
129,1, 138,2, 138,6, 141,4, 151,7, 156,4.
MS (%): 424 (rodičovský + 1, 100).
134
C. 6—{4—[2—(4-Fenylbutylamino)etyl]fenylJpyridin-2-ylamín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 13 mg (0,0307 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)—6—{4—[2-(4-fenylbutyl)etyl]fenylJpyridínu, 21 mg (0,307 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu, 4 ml etanolu a 1 ml vody. Reakčná zmes sa zohrieva pri spätnom toku 40 hodín, ochladí a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyberie do éteru a po prídavku IM chlorovodíka v éteri sa vylúči zrazenina. Získa sa hygroskopická tuhá látka (3 mg, 23 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,49 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,1, 29,6, 35,8, 35,9, 49,6, 50,9,
106,9, 110,8, 125,6, 126,9, 127,1, 128,2, 128,4, 128,9,
138,3, 140,5, 142,4, 156,1, 158,2.
MS (%): 346 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 126
6—{4—[2-(5-Fenylpentylamino)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 100A sa použitím kyseliny
4-fenylpentánovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (45% výťažok v poslednom stupni) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 60 až 70 °C.
135 1H-NMR (CDC13, δ): 1,31 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H) , 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 26,9, 29,6, 31,3, 35,8, 49,6, 50,9,
106,9, 110,7, 125,6, 126,9, 128,2, 128,4, 128,9, 137,8,
138,3, 142,6, 158,2.
MS (%): 360 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 127
6-{ 4-[3-(1,2, 3,4-Tetrahydronaftalen-2-ylamino)propyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)fenyl)pyridínu získaného podľa príkladu 100 použitím kyseliny 3-(4-brómfenyl)propiónovej ako východiskovej látky. Táto látka sa vyrobí nasledovným postupom: Do 500ml banky s guľatým dnom vybavenej kvapkacím lievikom a prívodom dusíka sa predloží 45 ml kyseliny mravčej, ktorá sa ochladí na 0 °C a potom sa k nej prikvapká 67 ml trietylamínu. Výsledný roztok sa zohreje na teplotu miestnosti, potom sa k nemu pridá 9,25 g (50 mmol) 4-brómbenzaldehydu a 7,21 g (50 mmol) Meldrumovej kyseliny. Reakčná zmes sa 1 hodinu zohrieva pri 95 °C a 2 hodiny pri 95 až 100 °C, ochladí a naleje do zmesi ľadu a vody. Vodná zmes sa okyslí 6M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a nechá stáť 14 hodín pri 0 °C. Vylúčená zrazenina za zhromaždí, premyje vodou a vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa extrahuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom, okyslí 6M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a potom extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa tuhá látka (4,56 g, 40 %).
1H-NMR(CDC13, δ): 2,66 (t, J = 7, 2H), 2,92 (t, J = 7, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 29,9, 35,3, 120,2, 130,0, 131,6, 139,0, 178,8.
136 w I
Ďalšie stupne reakcie sa uskutočnia za podmienok opísaných v príklade 124, čím sa získa 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-6-(4(3-aminopropyl)fenyl)pyridín, ktorý sa potom transformuje nasledovným postupom: Do 100mi banky s gulatým dnom vybavenej prívodom dusíka sa predloží 300 mg (0,984 mmol) (2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl) -6- (4- (3-aminopropyl) fenyl) pyridínu, 156 μί (1,18 mmol), 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ónu, 7 ml metanolu a 74 mg (1,18 mmol) nátriumkyanborhydridu a potom 3 ml IM chlorovodíka v metanole. Reakčná zmes sa potom 6 hodín mieša pri teplote miestnosti,, naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-{4-[3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)propyl]fenylJpyridín vo forme oleja (120 mg, 28 %).
1H-NMR (CDC13, δ): 1,70 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,205 (S, 6H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,04 (m, 3H), 3,6 (bs, lH)e 5,92 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 27,9, 28,4, 30,5, 33,2, 45,9, 54,0, 106,9, 118,1, 119,6, 125,8, 126,0, 127,0, 128,6,
128,8, 129,3, 134,2, 138,6, 142,9, 151,6, 156,8.
MS (%): 436 (rodičovský + 1, 100).
Výsledný olej sa vyberie do 5 ml etanolu a 1 ml vody a vzniknutá zmes sa v priebehu 36 hodín pri 80 °C nechá reagovať s 96 mg (1,38 mmol, 5 ekvivalentov) hydrochloridu hydroxylamínu. Reakčná zmes sa ochladí, naleje do zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a premyje etylacetátom. Vodná vrstva sa IM roztokom hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom
137 chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa produkt vo forme oleja (65 mg, 66 %), ktorý sa použitím chlorovodíka v éteri premení na hydrochloridovú sol s teplotou topenia 120 až 130 °C.
^H-NMR (CDC13, δ): 1,57 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 9H) 4,58 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,1 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 7,46 ((t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ):28,1, 29,6, 31,9, 33,5, 36,8, 46,6,
53,6, 106,9, 110,7, 125,7, 125,8, 126,8, 128,6, 128,7,
129,4, 135,3, 136,3, 137,4, 138,4, 142,6, 156,1, 158,3.
MS (%): 358 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočítané pre C24H27N3.2HC1.2/3H2O: C 65,15, H 6,91, N 9,50, nájdené: C 65,01, H 7,10, N 9,22.
Príklad 128
6-{4-[2-(4-Fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}-4-metylpyridin-2-ylamín (viď schému 3)
A. ((4-Jódfenyl)acetyl)fenetylpiperazín
Do 100ml banky s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka sa predloží 1,0 g (3,816 mmol) kyseliny 4-jódfenyloctovej, 725 mg (3,816 mmol) fenetylpiperazínu, 10 ml suchého acetonitrilu, 10 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 732 mg (3,816 mmol) EDAC a 1,17 ml (8,395 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 1,74 g (100 %) tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
138 1H-NMR (CDC13, δ): 2,34 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,43 (m, 2H) , 3,63 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,25 (m, 2H),7,62 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 33,5, 40,2, 41,8, 46,0, 52^7, 53,2,
60,1, 92,2, 126,1, 128,4, 128,5, 128,7, 130,8, 134,8,
137,7, 139,95, 168,7.
MS (%): 435 (rodičovský + 1, 100).
B. ((4-Jódfenyl)etyl)fenetylpiperazín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 1,66 g (3,8 mmol) ((4-jódfenyl)acetyl)fenetylpiperazinu, 15 ml suchého tetrahydrofuránu a 5,73 ml (.11,46 mmol) 2,0M roztoku borán/metylsulfidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do 25 ml etanolu a etanolový roztok sa zmieša s 1 g uhličitanu sodného a 1 g fluoridu cézneho. Výsledná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do zmesi etylacetátu a vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získaná tuhá látka s teplotou topenia 91 až 93 °C (0,74 g, 46 %) sa použije priamo.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,71 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,58 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, 6):33,1, 33,6, 53,2, 60,2, 60,6, 91,1,. 126,0, 128,4, 128,7, 130,8, 137,4, 140,0, 140,3.
MS (%): 420 (rodičovský + 1, 100).
C. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-4-metylpyridín
Do 250ml banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom sa predloží 10,8 g (100 mmol) 2-aminopyridínu, 11,7 ml (100 mmol) hexan-2,5-diónu a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa pomaly v priebehu 2 hodín zohreje
139 na 150 °C a potom v priebehu 2 hodín na 165 až 170 °C a ochladí. Zvyšok sa naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia (15,36 g, 83 %).
(CDC13, δ): 2,11 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,02 (bs, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,44 (d, J « 5, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,1, 21,0, 106,7, 122,75, 123,4,
128,5, 149,0, 149,4, 152,2.
MS (%): 187 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-(2,5-Dimetylpyrol-l-yl)-4-metyl-6-(4-(2-
-(fenetylpiperazin-4-yl)etyl)fenyl)pyridin . Do 100mi trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej šeptom a prívodom dusíka sa predloží 440 mg (1,05 mmol) ((4-jódfenyl)etyl)fenetylpiperazínu a 5 ml suchého éteru. Vzniknutý roztok sa ochladí na -70 °C a v priebehu 5 minút sa k nemu prikvapká 0,625 ml 1,6M roztoku (1,0 mmol) butyllítia v hexánoch. Reakčná zmes sa 5 minút mieša pri -70 °C, potom zohreje na teplotu miestnosti a v priebehu 3 minút sa k nej pridá roztok 186 mg (1,0 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-4metylpyridinu v 5 ml suchého éteru. Reakčná zmes sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti, pričom sa zafarbí do tmavooranžova a potom do tmavočervená, potom sa rozloží vodným chloridom amónnym. Organická vrstva sa zriedi etylacetátom, oddelí, premyje vodným chloridom amónnym a vodným chloridom sodným, 14 hodín suší síranom sodným na vzduchu (aby sa umožnila oxidácia pyridínu vzduchom) a odparí. Zvyšok sa
140 chromatografuje na silikagéli použitím vodného aceťonitrilu ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme oleja (165 mg,
34,5 %) .
1H-NMR (CDC13, δ): 2,19 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,6-2,9 (rn, 16H), 5,90 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 21,3, 33,0, 33,5, 53,0, 60,0,
60,4, 106,7, 119,2, 120,5, 126,1, 127,0, 128,4, 128,6,
128,7, 129,1, 130,8, 137,4, 139,8, 140,1, 151,8, 156,5.
MS (%): 479 (rodičovský + 1, 100).
E. 6-(4-(2-Fenetylpiperazin-4-yl) etyl)fenyl)-4-metylpyridinyl-2-amín
Do 100mi trojhrdlovej banky s gulatým dnom vybavenej šeptom a prívodom dusíka sa predloží 165 mg (0,345 mmol)
2-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-4-metyl-6-(4-(2-(fenetylpiperazin-4-yl)etyl)fenyl)pyridínu, 120 mg (1,726 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu, 1 ml vody a 5 ml etanolu. Reakčná zmes sa 14 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí, odparí a vyberie do etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme oleja, ktorý sa použitím IM chlorovodíka v éteri premení na hydrochloridovú sol (18 mg, 10 %) s teplotou topenia 242 až 250 °C.
•’-H-NMR (CDC13, δ): 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,79 (m, 12H), 6,24 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,71 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 21,1, 32,8, 33,0, 52,6, 59,9, 60,1,
107.7, 112,6, 126,2, 127,0, 128,4, 128,6, 139,5, 140,2,
149.8, 158,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
141
Príklad 129
6—{4 —[3-(4-Fenetylpiperazin-l-yl)propyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 128 sa nechá reagovať východisková kyselina 3-(4-brómfenyl)propiónová pripravená podlá príkladu 125. Získaný produkt sa odblokuje pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu a výsledný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa olejovitý produkt (46 %), ktorý sa reakciou s IM chlorovodíkom v éteri premení na hydrochloridovú sol s teplotou topenia 125 až 140 °C.
^H-NMR (CDC13, S): 1,87 (m, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 2,5-2,7 (m, 10H), 2,81 (m, 2H), 4,73 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H) , 7,01 (d, J = 7,5, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 28,3, 32,7, 33,5, 53,0, 57,95, 60,5, 107,0, 110,7, 126,0, 126,9, 128,4, 128,6, 137,3, 138,0, 138j4, 140,3, 142,6, 156,2, 158,4.
MS (%): 401 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočítané pre C26H32N4.3HCl.H2O: C 59,15, H 7,06, N 10,61, nájdené: C 58,67, H 7,02, N 11,23.
Príklad 130
6-{3-[2 - (4-Fenetylpiperazin-l-yl)etyl]fenylJpyridin-2-ylamín
Postupom opísaným v príklade 1 sa nechá reagovať východiskový 3-aminofenetylalkohol. V záverečnom kondenzačnom stupni sa po chromatografii na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla získa produkt
142 s 25% výťažkom. Tento produkt sa vyzráža z éteru IM chlorovodíkom v éteri vo forme hydrochloridovej soli s teplotou topenia 120 °C (za rozkladu).
1H-NMR (CDC13, 5): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8, 1H),
7,46 (t, J = 8, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,78 (s. 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 33,6, 33,7, 53,2, 60,5, 60,6, 107,1, 111,0, 124,6, 126,0, 127,2, 128,4, 128,6, 128,ý, 129,0,
138,3, 140,3, 140,6, 156,2, 158,3.
MS (%)s 387 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočítané pre C25H30N4 · 2HC1.1/2CH2CI2.Η20 : C 58,91,
H 6,19, N 10,78, nájdené: C 59,22, H 6,64, N 10,38.
Príklad 131
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenyljpyridin-2-ylamín (cis-izomér)
Postupom opísaným v príklade 108 sa použitím trans-izoméru N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-ónu získaného podlá príkladu 108 vyrobí produkt s výťažkom 92 % v konečnom stupni vo forme hydrochloridovej soli.
XH-NMR (CDC13, δ): 1,05 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J » 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5):11,3, 21,4, 35,6,-41,4, 44,1, 45,5,
48,8, 51,1, 51,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3,
141,5, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 325 (rodičovský +1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
143
HRMS vypočítané pre C20H29N4 (rodičovský + 1): 325,2392, nájdené: 325,2369.
Príklad 132
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-diizopropylpiperidin-l-yl)etyl] fenyl)pyridin-2-ylamín (cis-diastereomér)
Postupom opísaným v príklade 108 sa použitím izopropanálu získa olejovitý produkt (výťažok 90 % v konečnom stupni), ktorý sa premení na hydrochloridovú sol vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, δ): 0,8-1,0 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,39 (d- J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H) .
13C-NMR (CDC13, δ): 20,6, 20,8, 21,1, 27,1, 29,6, 29,9,
33.9, 36,6, 46,2, 47,8, 60,4, 63,0, 106,7, 110,6, 126,6,
128.9, 137,2, 138,2, 141,5, 156,0, 158,2.
APCI MS (%): 381 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 133
6-{4-[2-(4-Izobutylpiperazin-l-yl)-1-metyletyl]fenylJpyridin-2-ylamín
A. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-((4-(1-kyanoetyl)fenyl))pyridín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej šeptom a prívodom dusíka sa predloží 500 mg (1,74 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)
144
-6-(4-(kyanometyl)fenyl))pyridínu (príklad 112) a 17 ml suchého tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa ochladí na -78 °C a v priebehu 3 minút sa k nemu prikvapká 1,92 ml (1,92 mmol) 1,OM roztoku lítiumbistrimetylsilylamidu. Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej 0,23 ml (3,66 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C ďalších 15 minút a potom sa naleje do vodného chloridu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 404 mg (77 %) produktu vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,67 (d, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H),
3,96 (q, J = 7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H),
8,10 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 21,4, 31,1; 107,1, 118,3,
120,2, 121,4,127,2, 127,7, 128,7, 138,2, 138,3, 138,8,
141,8, 156,0.
IR (in substancia, KBr): 2240 (CN).
FAB MS (%): 302 (rodičovský + 1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
B. 2 - (2,5-Dimetylpyrolyl)-6-((4-(1-karboxyetyl)fenyl))pyridín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 400 mg (1,33 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-( (4-(1-kyanoetyl) fenyl)) pyridínu a 20 ml etanolu. Vzniknutá zmes sa zohreje k spätnému toku, pomaly sa k nej prikvapká 30 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a v refluxovaní sa pokračuje cez noc. Potom sa reakčná zmes ochladí, 6M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným
145 roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa produkt vo forme hnedej tuhej látky (384 mg, 90,5 %) s teplotou topenia 149 až 155 °C.
^H-NMR (CDC13, 8): 1,55 (dd, J = 7, 3H), 2,22 (s, 6H) ,
3,80 (q, J = 7, 1H), 5,95 (s. 2H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,05 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 8): 13,5, 18,1, 45,2, 107,0, 118,3,
119,9, 127,3, 128,1, 128,7, 137,5, 138,65, 141,1, 151,7,
156,5, 180,4.
FAB MS (%): 321 (rodičovský +1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
Analýza vypočítané pre Ο20Η20Ν2Ο2.1/4H2O: C 73, 94,
H 6,36, N 8,62, nájdené: C 73,95, H 6,18, N 8,41.
C. 2- (2,5-Dimetylpyrolyl)-6- ( (4-(1-(4-izobutylpiperazin-l-ylamido)etyl)fenyl))pyridín
Do 100mi banky s gulatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 187 mg (0,584 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-((4-(1-karboxyetyl) fenyl) )pyridínu, 124 mg (0,584 mmol) hydrochloridu N-izobutylpiperazínu, mmol) N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimidu, mmol) 1-hydroxybenztriazolu, 0,2 ml (1,461 mmol) a 6 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri
112 mg (0,584 mg (0,584 trietylamínu teplote miestnosti, naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 218 mg (84 %) produktu vo forme oleja.
146 1H-NMR (CDC13, δ): 0,82 (d, J = 7, 6H), 1,45 (d, J = 7, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,74 ((m, 1H), 3,93 (q, J = 7, 1H), 5,92 (s,
2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,
1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,5, 20,6, 20,7, 25,3, 42,0, 43,0,
45,5, 53,1, 53,3, 66,5, 107,0, 118,2, 119,8, 127,5, 127,7,
128,6, 136,9, 138,6, 143,5, 151,7, 156,5, 171,7.
APCI MS (%): 445 (rodičovský + 1, 100).
D. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)-1-metyletyl]fenyl))pyridín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 218 mg (0,491 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-((4-(1-(4-izobutylpiperazin-l-ylamido)etyl)fenyl))pyridínu, 20 ml suchého tetrahydrofuránu a 10 ml (20 mmol) 2,0M roztoku borán/metylsulfidu v tetrahydrofuráne. Reakčný roztok sa 24 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí, odparí sa z neho tetrahydrofurán. Zvyšok sa zmieša s 25 ml etanolu, 1 g uhličitanu sodného a 300 mg fluoridu cézneho. Reakčná zmes sa 24 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí, naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej a premyje etylacetátom. Vodná vrstva sa zalkalizuje 6M hydroxidom sodným na pH 10 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Obidve organické vrstvy sa zhromaždia a prvá z nich sa použije v nasledovnom stupni.
APCI MS (%): 431 (rodičovský + 1, 100).
E. 6-{4-[2-(4-Izobutylpiperazin-l-yl)-1-metyletyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
147
I
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí použitím hydrochloridu hydroxylamínu spôsobom opísaným v príklade 124 F. Získaný produkt sa prečistí tak, že sa použitím trifenylmetylchloridu a trietylamínu cez noc pri teplote miestnosti pripraví N-tritylový derivát, ktorý sa následne prečistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Zo získaného produktu sa použitím 50% vodnej kyseliny mravčej v priebehu 1 hodiny pri 55 °C odstráni tritylová skupina. Získaná zmes sa prefiltruje, pH filtrátu sa 6M roztokom hydroxidu sodného nastaví na 10 a zalkalizovaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Výsledný produkt sa použitím chlorovodíka v etyléteri premení na hydrochloridovú sol vo forme bielej tuhej látky (výťažok 17 %) s teplotou topenia 250 až 260 °C.
l-H-NMR (CDC13, 8): 0,86 (d, J = 7, 6H) , 1,26 (d, J = 6, 3H), 1,74 (m, J = 7, 1H), 2,04 (d, J = 7, 2H) , 2,37 (m,
6H), 2,47 (d, J = 7, 2H), 2,97 (m, 1H) , 4,48 (bs, 2H) , 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C NMR (CDC13, 8): 20,1, 20,9, 25,3, 37,2, 53,5, 66,0,
66.9, 106,7, 110,7, 126,7, 127,3, 127,8, 137,5, 138,2,
146.9, 156,1, 158,1
APCI MS (%): 353 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočítané pre C22H32N4.3HC1.3/2H2O.1/2 (C4Hi0O) : C 55,12, H 7,71, N 10,71, nájdené: C 55,47, H 8,10, N 10,52.
Príklad 134
6-{4-[l-Benzyl-2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 133, pričom sa pri alkylácii použije benzylbromid
148 podobne ako v stupni 133A. Podľa nároku záverečnom odblokovaní sa získa produkt s 13 % výťažkom, ktorý sa v éteri premení na hydrochloridovú soľ.
^H-NMR (CDC13, δ): 0,86 (d, J = 6, 6H) , 1,73 (m, J = 6,
1H) , 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,53 (m , 3H)( , 2,69
(m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,14 (m, 2H) , 4,465 (bs, 2H), 6,30
(d, J = 8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7 ,03 (d, J - 7,5, 1H), 7,13
(m, 5H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7 ,78 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 20,9, 25 / 3 / 40,6, 45,1, 53,4, 53,5,
63, 7, 66,8., 106,7, 110,7, 125,6 , 12 !6,5, 127,9, 128,1 9
129,1, 137,4, 138,2, 140,4, 144,5, 156,0, 158,1.
APCI MS (%): 429 (rodičovský + 1, 100).
Analýza vypočítané pre C28H36N4.3HC1. H20.1/2 (C4Hi0O) :
C 60,76, H 7,82, N 9,45, nájdené: C 61,14, H 7,93, N 9,17.
Príklad 135
6-[4-Fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamín
A. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-(4-karboxyfenyl)pyridín
Spôsobom opísaným v príklade 112A sa použitím kyseliny
4-karboxyfenylboronovej vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 22 %) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
l-H-NMR (CDC13, δ): 2,22 (s, 6H) , 5,94 (s, 2H) , 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,81 (d, J - 8, 1H), 7,92 (t, J = 8, 1H),
8,18 (m, 4H).
APCI MS (%): 293 (rodičovský + 1, 100).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-(Ν-4-fenetylkarboxamido)fenyl)pyridín
149
Spôsobom opísaným v príklade 108F sa použitím .produktu z predchádzajúceho stupňa a fenetylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 70 %) vo forme žltej tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,20 (s, 6H), 2,95 (t, J = 7, 2H),
3,73 (dt, J = 5, 7, 2H), 5,925 (s, 2H), 6,17 (br triplet, J = 5, 1H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,10 (m, 2H).
APCI MS (%): 396 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-(4-(N-Fenetylkarboxamido)fenyl)pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1F sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 36 %) vo forme zlatohnedej tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,94 (t, J = 7, 2H), 3,72 (dt, J = 5, 7, 2H), 4,93 (bs, 2H), 6,175 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,54 (t, J - 8, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 2H).
•APCI MS (%): 318 (rodičovský + 1, 100).
D. 6-[4-(Fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 133D sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 61 %) vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 236 až 238 °C.
^•H-NMR (CDC13, δ): 2,81-2,85 (m, 2H), 2,88-2,92 (m, 2H),
3,84 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,86 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (CD3OD, δ): 33,3, 49,4, 50,0, 51,7, 112,3,
113,4, 128,3, 129,1, 129,8, 130,0, 132,3, 136,1, 137,8,
150
145,8, 147,2, 157,4.
MS (%): 304 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 136
6—{4—[(Cyklohexylmetylamino)metyl]fenylIpyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 135 sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 43 %) vo forme hydrochloridovej soli s teplotou topenia nad 250 °C.
^H-NMR (CDC13, 8): 1,10-1,30 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,63-1,87 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,60 (bs, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,83-7,87 (m, 2H).
MS (%): 296 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 137
6-[4-(4-Aminopiperidin-l-ylmetyl)fenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 135 sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 25 %) vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, 8): 1,30-1,34 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H), +,97-2,00 (m, 2H), 2,57-2,60 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 2H),
3,46 (s, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,94 (d, J = 8, 1H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H).
MS (%): 283 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 138
6-(4-Piperidin-l-ylmetylfenyl)pyridin-2-ylamín
151
Spôsobom opísaným v príklade 135 sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 53 %) vo forme hydrochloridovej soli s teplotou topenia nad 250 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 1,40-1,42 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 4H),
2,39 (bs, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,84 (d, J = 8, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 24,2, 25,7, 54,3, 63,4, 106,9,
110,8, 126,5, 129,5, 138,3, 156,0.
MS (%): 268 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 139
6-[4-(Indan-2-ylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 135 sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 35 %) vo forme hydrochloridovej soli s teplotou topenia 185 až 187 °C.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,81 (dd, J3 = 9, J2 = 6/ 2H)/ 3,66-3,69 (m, 1H) , 3,89 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,11-7^0 (m, 2H) , 7,40 (d, J = 8, 1H), 7,49 (t, J = 7, 1H), 7,88 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 39,8, 51,9, 58,8, 107,0, 110,9,
124,7, 126,4, 126,9, 128,5, 138,4.
MS (%): 316 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 140
6—{4—[(2-Tiofen-2-yl)etylamino)metyl]fenylIpyridin-2-ylamín
152
Spôsobom opísaným v príklade 135 sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 68 %) vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,04 (t, J = 6,
2H) , 3,84 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,81-6,82 (m, 1H), 6,91-6,93 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8, 2H), 7,48 (t, J = 7, 1H),
7,86 (d, J= 8, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 30,4, 50,3, 53,3, 106,9, 110,8,
123,5, 124,9, 126,8, 128,2, 138,3, 140,6, 142,9, 155,7,
158,2.
-MS (%): 310 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 141
6-[2-Metoxy-4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamín (postup podľa schémy 5)
A. Kyselina 2-metoxy-4-metylfenylboronová
Do 125ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej šeptom a prívodom dusíka sa predloží 2,3 g (11,4 mmol)
2-bróm-5-metylanizolu (získaného podľa EP 470794 Al, viď Chem. Abs., 116: 193935) a 25 ml suchého tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa ochladí na -70 °C a v priebehu 3 minút sa k nemu pridá 5,5 ml (13,7 mmol) 2,5M roztoku butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -70 °C, potom sa k nej pridá 2,34 ml (13,7 mmol) trietylborátu a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri -70 °C. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, 60 hodín mieša, rozloží vodným roztokom chloridu amónneho a zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným
153 a odparí. Tmavý olejovitý zvyšok sa trituruje s hexánom. Získa sa 630 mg (33 %) olejovitého produktu.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,37 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H), 6,715 (s,
1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,70 (d, J = 7, 1H).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-(2-metoxy-4-metylfenyl)pyridín
Spôsobom opísaným v príklade 112A sa použitím 953 mg (3,795 mmol) 2-(2,5-dimetyl)-6-brómpyridínu, 630 mg (3,795 mmol) kyseliny 2-metoxy-4-metylfenylboronovej, 1,61 g (15,18 mmol) uhličitanu sodného, 44 mg (0,038 mmol) tetrakis(trifenyífosfín)paládia, 18 ml etanolu a 2 ml vody získa 670 mg (60 %) olejovitého produktu.
^H-NMR (CDC13, δ): 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s,
3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (d, J= 8, 1H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J= 8, 1H), 7,91 (d, J = 8, 1H)·,
7,98 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 13,4, 21,7, 55,4, 106,7, 112,2,
119.2, 121,8, 123,1, 125,1, 128,6, 131,2, 137,6, 140,6,
151.3, 155,6, 157,1.
APCI MS (%): 293 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-(2-Metoxy-4-metylfenyl)pyridín-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 1F sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 90 %) vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,365 (s, 3H), 3,785 (s, 3H), 4,67 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 7,5, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H), 7,57 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (CDC13, δ): 216, 55,4, 106,5, 112, 15, 114,95,
121,5, 126,5, 130,6, 137,4, 139,5, 154,3, 156,7, 158,2. APCI MS (%): 215 (rodičovský + 1, 100).
154
D. 2-Ftalimido-6-(2-metoxy-4-metylfenyl)pyridín
Do 100mi banky s gulatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 440 mg (2,15 mmol) 6-(2-metoxy-4-metylfenyl)pyridín-2-ylamínu, 502 mg (2,29 mmol) N-etoxykarbonylftalimidu a 20 ml suchého toluénu. Reakčný roztok sa 14 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a prečistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 710 mg (90 %) tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
^-NMR (CDC13, δ): 2,355 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,775 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,92 (m, 3H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,3, 55,2, 112,0, 119,6, 121,6,
123.5, 124,7, 131,0, 131,5, 133,9, 134,4, 135,3, 137,8,
140.6, 156,0, 156,8, 166,8.
APCI MS (%): 345 (rodičovský + 1, 100).
E. 2-Ftalimido-6-(2-metoxy-4-brómmetylfenyl)pyridín
Do 100ml banky s gulatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 0,7 g (2,03 mmol)
2-ftalimido-6-(2-metoxy-4-metylfenyl)pyridínu, 0,36 g (2,03 mmol) N-brómsukcínimidu, 10 mg azobisizobutyronitrilu a 30 ml tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa 24 hodín zorieva pri 50 °C, ochladí, zriedi metylénchloridom, premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranom horečnatým a odparí. Surový zvyšok (0,81 g) sa použije priamo.
APCI MS (%): 423/425 (rodičovský + 1, 100).
F. 2-Ftalimido-6-[2-metoxy-4-(fenetylamino]fenyl)pyridín
155
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 120 mg (0,28 mmol) 2-ftalimido-6-(2-metoxy-4-brómmetylfenyl)pyridinu, 0,04 ml (0,3 mmol) fenyletylamínu, 29 mg (0,35 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 6 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa 8 hodín zohrieva pri 50 °C, ochladí a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 40 mg (31 %) produktu vo forme oleja.
XH-NMR (CDC13, δ): 2,85 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,8-8,0 (m, 6H).
APCI MS (%): 464 (rodičovský + 1, 100).
G. 6-[2-Metoxy-4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Do 100mi banky s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a prívodom dusíka sa predloží 30 mg (0,065 mmol) 2-ftalimido-6-[2-metoxy-4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridinu, 7 μΐ (0,2 mmol) hydrazinu a 3 ml metanolu. Reakčná zmes sa 3,5 hodiny zohrieva pri 50 °C, ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a vzniknutý roztok sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 10 mg (46 %) olejovitého produktu, ktorý sa premení na hydrochloridovú soľ.
^H-NMR (CDC13, 8): 2,88 -2,95 (m, 4H), 3,82 (s, 3H) ,
3,87 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,94 (bs, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,18-7,20 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,61 (d, J = 8, 1H).
MS (%): 334 (rodičovský + 1, 100).
156
Príklad 142
6-{4-[(Cyklohexylmetylamino)metyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 141 sa použitím Nmetylcyklohexylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 86 % v záverečnom stupni).
1H-NMR (CDi ci3, S): 1,07- -1.34 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, 1H),
1,77-1,87 (m, 4H), 2,22 (S, 3H), 2,42-2,47 (m, 1H), 3,59 (S,
2H), 3,83 (s, 3H), 4,44 (bs, 2H) , 6,41 (d, J = 8, 1H),
7,95-7,98 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,44 (t ;, J = 8,
1H), 7,59 (d, J = 8, 1H ).
13c-nmr (cdci3, δ): 26,0, 26, 5, 28,6, 37,8, 55,7, 57,9,
62,0, 106,6, 111,6, 115,4, 121,3, 130,5, 137,5, 152,5, 157,0, 159,0.
MS (%): 326 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 143
6-{4-[l-Cinamyl-2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 133, pričom sa pri alkylácii použije cinamylbromid podobne ako v stupni 133A. Podľa nároku záverečnom odblokovaní sa získa produkt s výťažkom 98 %, ktorý sa v éteri premení na hydrochloridovú soľ.
157 1H-NMR (CDC13, δ): 0,85 (d, J = 7, 6H), 1,73 (m, J = 6, 1H), 2,03 (d, J = 7, 2H), 2,36 (m, 6H), 2,49 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,50 (bs, 2H), 6,08 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, δ): 21,0, 25,3, 38,1, 43,7, 53,6, 64,1,
66,9, 106,9, 110,8, 126,0, 126,8, 128,1, 128,4, 128,8,
131,2, 137,7, 138,3, 144,8, 156,1, 158,2.
APCI MS (%): 455 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 144
6-{4-[(Cyklohexylmetylamino)metyl]-2-fluórfenylJpyridin-2-ylamin
A. Kyselina 2-fluór-4-metylfenylboronová
Spôsobom opísaným v príklade 141A sa použitím 2-fluór-4-metylbrómbenzénu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 97 %) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
^-NMR (CDC13, δ): 2,37 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 8, 1H), 7,685 (m, 1H).
B. 2-(2,5-Dimetylpyrolyl)-6-(2-fluór-4-metylfenyl)pyridín
Spôsobom opísaným v príklade 141B sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 73 %) vo forme žltej tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,20 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 7, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,98 (t- J = 8, 1H).
APCI MS (%): 281 (rodičovský + 1, 100).
C. 6-(2-Fluór-4-metylfenyl)pyridín-2-ylamin
Spôsobom opísaným v príklade 141C sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 68 %) vo forme oleja.
158 1H-NMR (CDC13, δ): 2,35 (s, 3H), 6,43 (d, J = 8,' 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,01 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,76 (t, J = 8, 1H).
APCI MS (%): 203 (rodičovský + 1, 100.
D. 2-Ftalimido-6-(2-fluór-4-metylfenyl)pyridín
Spôsobom opísaným v príklade 141D sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 73 %) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,37 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,8-8,0 (n, 7H).
APCI MS (%): 333 (rodičovský + 1, 100) .
E. 2-Ftalimido-6-(2-fluór-4-brómmetylfenyl)pyridín
Spôsobom opísaným v príklade 141E sa vyrobí produkt (výťažok 62 %), ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni.
.APCI MS (%) : 411/413 (rodičovský + 1, 45/42), zvyšné piky vplyvom nečistôt
F. 2-Ftalimido-6- [2-fluór-4- (N-cyklohexyl-N-metylaminometyl]fenyl)pyridín
Spôsobom opísaným v príklade 141F sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 8 %) vo forme oleja.
XH-NMR (CDC13, δ): 1,22 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H) , 2,22 (S, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,62 (s, 2H) , 7,19 (d, J = 7, 1H) ,
7,35 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,8-8,0 (m, 8H) .
APCI MS (%): 444 (rodičovský + 1, 100).
G. 6-{ 4- [ (Cyklohexylmetylamino)metyl] -2-f luórfenyl}-pyridin-2-ylamín
159
Spôsobom opísaným v príklade 141G sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 57 %) vo forme oleja, ktorá sa premení na hydrochloridovú soľ.
l-H-NMR (hydrochloridová sol' CD3OD, δ): 1,16-1,48 (m, 7H), 1,57-1,77 (m, 3H), +,89-2,05 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,16 (s, J = 8, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,99 (t, J = 8, 1H).
APCI MS (%): 314 (rodičovský + 1, 100).’
Príklad 145
6-[4-((N-Fenetyl-N-metyl)aminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Spôsobom opísaným v príklade 133D sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 57 %) vo forme hydrochloridovej soli s teplotou topenia nad 250 °C.
3H-NMR (CDC13, δ): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,87 (m, 2H).
13C-NMR (CD3OD, δ): 33,8, 42,2, 59,1, 61,85, 107,0,
110,7, 125,9, 126,7, 128,3, 128,7, 129,2, 138,3, 138,4,
139,3, 140,4, 156,0, 158,3.
MS (%): 318 (rodičovský + 1, 100).
Príklad 146
6—{4—[2-(4-(Izochinolin-l-yl)piperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridín-2-ylamín
160
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa použitím N-izochinolin-1-ylpiperazínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s výťažkom 30 %.
1H-NMR (CDC13, δ): 2,63 (m, 2H), 2,75 (bs, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,38 (bs, 4H), 5,95 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 4, 1H) , 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,60 (t, J = 6, 1H), 7,71 (t, J = 6, 1H), 7,89 (m, 3H), 8,09 (m, 2H).
MS (%): 410 (rodičovský + 1, 100), 216 (38), 145 (45).
Analýza (po konverzii na hydrochloridovú soľ) vypočítané pre C26H27N5.4HCl.2H2O : C 52,79, H 5,92, N 11,83, nájdené: C 53,11, H 6,06, N 11,53.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6-Fenylpyridyl-2-amínové deriváty všeobecného vzorca kde
    R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, tetrahydronaftylskupinu alebo aralkylskupinu, v ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a tetrahydronaftylskupina a arylová časť uvedenej arylalkylskupiny sú poprípade substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
    R1 a R2 dohromady, spolu s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria piperazínový, piperidínový alebo pyrolidinový kruh alebo azabicyklický zvyšok obsahujúci 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú dusíky a zvyšok sú uhlíky, uvedený piperazínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh je poprípade substituovaný
    162 jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho v z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenylsubstituovaného 5- alebo 6-článkového heterocyklického zvyšku obsahujúceho 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, pričom fenylové časti ktoréhokolvek z vyššie uvedených substltuentov sú poprípade substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny;
    n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R8 a R9 každý nezávisle predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej arylovou časťou je fenylskupina alebo naftylskupina; alylskupinu alebo fenylalylskupinu;
    X a Y predstavuje každý nezávisle metylskupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo vodík; a
    R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    pričom R8 chýba, keď n predstavuje číslo 0 a R9 chýba, keď m predstavuje číslo 0;
    163 a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde NI^R2 predstavuje poprípade substituovaný piperidínový, piperazínový alebo pyrolidínový kruh alebo jeden z nasledovných kruhov: R3 a R4 predstavuje každý vodík, alkylskupinu, arylskupinu, acylskupinu, aroylskupinu, karbamoylskupinu, alkoxykarbonylskupinu; a R5 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu, arylskupinu alebo arylalkylskupinu.
  3. 3. 6-Fenylpyridyl-2-amínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného’ vzorca I, kde NR1R2 predstavuje
  4. 4-fenoxykarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    4- (4-fluórfénylacetyl)piperazin-l-ylskupinu;
    4-fenyletylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-fenoxymetylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu; 4-fenylaminokarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    4-benzoylmetylpiperazin-l-ylskupinu; alebo 4-benzylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    4. 6-Fenylpyridyl-2-amínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde NRXR2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde NR3R4 predstavuje NH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
    164
  5. 5. 6-Fenylpyridyl-2-amínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde NR1R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde R5 predstavuje aralkylskupinu a R6 predstavuje (4-fluór)fenylacetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. 6-Fenylpyridyl-2-aminový derivát podľa nároku 1, ktorým Ίθ
    1- (4-{2- [4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)etanón;
    1- (4— {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-metoxyetanón;
    1- (4 — {2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenoxyetanón;
    165 (4-(2- [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}piperazin-l-yl) cýklopentylmetanón;
    1- (4 — {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}piperazin-l-yl) -2-fenyletanón;
    3— {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamín;
    2 — (4 — {2— [4 — (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}piperazin-l-yl) -1-fenyletanón;
    1— (4—{2 — [4 — (6-aminopyridin-2-yl) fenyl]etyl)piperazin-l-yl) -2-(4-fluórfenyl)etanón;
    6- {4- [2- (4-fenetylpiperazin-l-yl) etyl] fenyl}pyridin-2-ylamín;
    2- (4 — {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl }piperazin-l-yl) -1-fenyletanol;
    [2- [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl)- (3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]ηοη-7-yl)amín;
    6- (4-{2- [4 - (2-amino-2-fenyletyl) piperazin-l-yl] etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín;
    6- { 4 - [2 - (4-amino-2, 6-dimetylpiperidin-l-yl) etyl] fenyl} pyridin-2-ylamín;
    6- {4- [2- (4-metylpiperazin-l-yl) etyl] fenyl}pyridin-2-ylamín; (3— {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)dimetylamín;
    6-[4-(2-aminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
    6- {4 - [2- (8-azaspíro [4,5] dec-8-yl) etyl] fenyl}pyridin-2-ylamín;
    6— {4— [2- (4-izobutylpiperazin-l-yl) etyl] fenyl}pyridin-2-ylamín;
    p-tolylamid kyseliny 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-karboxylovej;
    6- (4-{2 - [4 - (3-fenylpropyl)piperazin-l-yl] etyl)fenyl) pyridin-2-ylamin;
    1- (4— {2— [4- (6-aminopyridin-2-yl) fenyl] etyl }piperazin-l-yl) -2-(4-chlórfenyl)etanón;
    166
    8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-benzyl-l,3,8-triažaspiro[4,5]dekán-2,4-dión;
    N-(1—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3-yl)-2-(4—fluórfenyl)acetamid;
    8—{2—[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo - [3.2.1] okt-3-ylamin;
    3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-ylamin;
    2-amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-ón;
    6—{4 —[2-(4-aminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-yl_jamín;
    6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin alebo
    6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamin.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby, mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolitida, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok, emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, trauma hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfínom, zápalová choroba čriev, osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa 6-fenylpyridyl-2-amínový derivát podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu takého stavu a farmaceutický vhodný nosič.
    167
  8. 8. Spôsob liečby alebo prevencie stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby, mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulcerativna kolitida, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegenerativne choroby, neurónová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok, emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, trauma hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfinom, zápalová choroba čriev,
    I osteoartritída, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, Parkinsonov’a choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podá 6-fenylpyridyl-2-amínový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu takého stavu.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia na inhibíciu syntézy oxidu dusnatého (NOS) u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa 6-fenylpyridyl-2-amínový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na inhibíciu NOS a farmaceutický vhodný nosič.
  10. 10. Spôsob inhibície NOS u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že sa takému cicavcovi podáva 6-fenylpyridyl-2-aminový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom na inhibíciu NOS.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby, mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulcerativna kolitida, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegenerativne
    168 choroby, neurónová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok, emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, trauma hlavy, syndróm respiračného distre'su u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfinom, zápalová choroba čriev, osteoartritida, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov, vyznačujúca sa tým,
    J že zahŕňa 6-fenylpyridyl-2-amínový derivát podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na inhibiciu NOS a farmaceutický vhodný nosič.
  12. 12. Spôsob liečby alebo prevencie stavov, ktorými sú migréna, zápalové choroby, mŕtvica, akútna a chronická bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, septický šok, roztrúsená skleróza, demencia spojená s AIDS, neurodegeneratívne choroby, neurónová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislosť od chemických látok, emeza, epilepsia, úzkosť, psychózy, trauma hlavy, syndróm respiračného distresu u dospelých (ARDS), tolerancia a abstinenčné symptómy indukované morfinom, zápalová choroba čriev, osteoartritida, reumatoidná artritída, ovulácia, dilatovaná kardiomyopatia, akútne poranenie miechy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukóm, degenerácia makuly, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a rakovina u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva 6-fenylpyridyl-2-amínový derivát podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom na inhibiciu NOS.
SK1139-98A 1996-03-29 1997-02-17 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives SK113998A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1434396P 1996-03-29 1996-03-29
PCT/IB1997/000132 WO1997036871A1 (en) 1996-03-29 1997-02-17 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK113998A3 true SK113998A3 (en) 2001-05-10

Family

ID=21764907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1139-98A SK113998A3 (en) 1996-03-29 1997-02-17 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6235747B1 (sk)
EP (2) EP1471055A1 (sk)
JP (1) JP3455229B2 (sk)
KR (1) KR100313641B1 (sk)
CN (2) CN1546470A (sk)
AP (1) AP677A (sk)
AR (1) AR006391A1 (sk)
AT (1) ATE261942T1 (sk)
AU (1) AU729129B2 (sk)
BG (1) BG64310B1 (sk)
BR (1) BR9708386A (sk)
CA (1) CA2250372C (sk)
CO (1) CO4650042A1 (sk)
CZ (1) CZ291647B6 (sk)
DE (1) DE69728138T2 (sk)
DK (1) DK0891332T3 (sk)
DZ (1) DZ2197A1 (sk)
EA (1) EA002270B1 (sk)
ES (1) ES2214604T3 (sk)
GT (1) GT199700033A (sk)
HK (1) HK1018780A1 (sk)
HR (1) HRP970174B1 (sk)
HU (1) HUP9902455A3 (sk)
ID (1) ID17116A (sk)
IL (1) IL125811A (sk)
IS (1) IS4823A (sk)
MA (1) MA26424A1 (sk)
MY (1) MY118283A (sk)
NO (1) NO312460B1 (sk)
NZ (2) NZ500927A (sk)
OA (1) OA10873A (sk)
PE (1) PE55098A1 (sk)
PL (1) PL329195A1 (sk)
PT (1) PT891332E (sk)
SI (1) SI0891332T1 (sk)
SK (1) SK113998A3 (sk)
TN (1) TNSN97055A1 (sk)
TR (1) TR199801930T2 (sk)
TW (1) TW438793B (sk)
UA (1) UA49006C2 (sk)
UY (1) UY24503A1 (sk)
WO (1) WO1997036871A1 (sk)
YU (1) YU12097A (sk)
ZA (1) ZA972689B (sk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE261942T1 (de) * 1996-03-29 2004-04-15 Pfizer 6-phenylpyridinderivate
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
UA64740C2 (uk) * 1997-02-10 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти)
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
DE19806348A1 (de) * 1998-02-12 1999-08-19 Schering Ag 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE69923448T2 (de) * 1998-06-03 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
AU749439B2 (en) * 1998-08-11 2002-06-27 Pfizer Products Inc. New pharmaceutical uses for nos inhibitors
DE19845830A1 (de) * 1998-09-24 2000-03-30 Schering Ag Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
SE9803518D0 (sv) * 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
BR9915333A (pt) 1998-11-13 2001-10-09 Schering Ag Derivados de 3,4-dihidroquinolina fluorada como inibidores de nos
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
PT1394150E (pt) 1999-02-24 2011-02-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1
PT1155000E (pt) * 1999-02-25 2003-10-31 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas contendo aneis fundidos substituintes
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
NZ570181A (en) 2001-04-10 2010-02-26 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
US6514960B1 (en) 2001-08-27 2003-02-04 Hedonist Biochemical Technologies Co., Ltd. Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase
US20040077853A1 (en) * 2001-10-10 2004-04-22 Pfizer Inc. 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US6803470B2 (en) 2001-10-10 2004-10-12 Pfizer Inc 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
DOP2002000467A (es) * 2001-10-10 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 2-amino-6 (fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5)-piridinas
AU2003241398A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Washington University Methods of treatment of glaucoma and other conditions mediated by nos-2 expression via inhibition of the egfr pathway
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EA009369B1 (ru) 2002-09-09 2007-12-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. Производные гидроксизамещенного 1,3,8-триазинспиро[4,5]декан-4-она, полезные для лечения расстройств, опосредованных orl-рецептором
WO2004052857A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
AU2004281794B2 (en) * 2003-10-14 2010-04-22 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
US20080070952A1 (en) * 2005-02-21 2008-03-20 Proximagen Ltd., Inhibition or Treatment of Dyskinesia
EP1884236B1 (en) * 2005-05-17 2011-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor containing amine derivative as active ingredient
WO2006123675A1 (ja) * 2005-05-17 2006-11-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. アミジノ誘導体を有効成分として含む神経細胞の保護剤
BRPI0616108A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-07 Hoffmann La Roche formulação de dosagem
CA2651732C (en) * 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
EA200970517A1 (ru) 2006-11-28 2009-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Соли 3-(3-амино-2-(r)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она
MX2009011006A (es) 2007-04-09 2009-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-trisustituido-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4- ona como ligandos del receptor de orl-1 para el tratamiento de ansiedad y depresion.
EA201070700A1 (ru) * 2007-12-07 2011-06-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
US20130281702A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Jonathan P. Pease Methods For Preparing Fentanyl And Fentanyl Intermediates
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
KR101663864B1 (ko) * 2013-04-19 2016-10-07 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
US10759791B2 (en) * 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
JP7065081B2 (ja) 2016-09-12 2022-05-11 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な二環式化合物
JP7086942B2 (ja) * 2016-09-12 2022-06-20 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な単環式化合物
RU2769702C2 (ru) * 2017-02-28 2022-04-05 Морфик Терапьютик, Инк. Ингибиторы интегрина avb6
MA47692A (fr) 2017-02-28 2020-01-08 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
MX2021002181A (es) 2018-08-29 2021-07-15 Morphic Therapeutic Inc Inhibicion de la integrina alfa v beta 6.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE4241801A1 (de) * 1992-12-11 1994-06-16 Bernhard Icking Vorrichtung zum Aufschluß von stärke- und/oder zuckerhaltigen Rohstoffen
WO1994014780A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
ATE177078T1 (de) * 1993-10-21 1999-03-15 Searle & Co Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
ATE261942T1 (de) * 1996-03-29 2004-04-15 Pfizer 6-phenylpyridinderivate
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
BG64310B1 (bg) 2004-09-30
BG102872A (en) 1999-11-30
ES2214604T3 (es) 2004-09-16
SI0891332T1 (en) 2004-06-30
GT199700033A (es) 1998-09-10
PE55098A1 (es) 1998-10-07
CZ291647B6 (cs) 2003-04-16
UY24503A1 (es) 2000-09-29
CZ261498A3 (cs) 1999-08-11
CN1546470A (zh) 2004-11-17
MY118283A (en) 2004-09-30
CN1215391A (zh) 1999-04-28
NZ326874A (en) 2000-01-28
EP0891332B1 (en) 2004-03-17
CN1168719C (zh) 2004-09-29
IL125811A (en) 2003-01-12
MA26424A1 (fr) 2004-12-20
DE69728138D1 (de) 2004-04-22
HUP9902455A2 (hu) 1999-11-29
DK0891332T3 (da) 2004-07-05
US6235747B1 (en) 2001-05-22
NO312460B1 (no) 2002-05-13
CA2250372A1 (en) 1997-10-09
AU729129B2 (en) 2001-01-25
KR20000005127A (ko) 2000-01-25
IS4823A (is) 1998-08-13
HK1018780A1 (en) 2000-01-07
NO984516D0 (no) 1998-09-28
NO984516L (no) 1998-09-28
PL329195A1 (en) 1999-03-15
KR100313641B1 (ko) 2002-02-19
AP9700954A0 (en) 1997-04-30
AR006391A1 (es) 1999-08-25
AP677A (en) 1998-09-25
TNSN97055A1 (fr) 2005-03-15
US20010034348A1 (en) 2001-10-25
ID17116A (id) 1997-12-04
WO1997036871A1 (en) 1997-10-09
HRP970174B1 (en) 2002-06-30
TW438793B (en) 2001-06-07
HRP970174A2 (en) 2000-12-31
ZA972689B (en) 1998-09-28
ATE261942T1 (de) 2004-04-15
TR199801930T2 (xx) 1998-12-21
NZ500927A (en) 2004-11-26
HUP9902455A3 (en) 2000-06-28
EA199800772A1 (ru) 1999-04-29
US6465491B2 (en) 2002-10-15
EP0891332A1 (en) 1999-01-20
CO4650042A1 (es) 1998-09-03
EA002270B1 (ru) 2002-02-28
YU12097A (en) 1999-11-22
DZ2197A1 (fr) 2002-12-02
PT891332E (pt) 2004-07-30
UA49006C2 (uk) 2002-09-16
JP3455229B2 (ja) 2003-10-14
DE69728138T2 (de) 2004-09-16
EP1471055A1 (en) 2004-10-27
AU1554897A (en) 1997-10-22
IL125811A0 (en) 1999-04-11
JPH11510513A (ja) 1999-09-14
OA10873A (en) 2001-09-27
CA2250372C (en) 2005-06-21
BR9708386A (pt) 1999-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK113998A3 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
SK70899A3 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
AU2004226824A1 (en) Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
US20090170903A1 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MX2007007722A (es) Sales de amonio cuaternario como antagonistas de m3.
KR20150092173A (ko) Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
KR20150090253A (ko) Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
SK283534B6 (sk) Bicyklické arylkarboxamidy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
WO2007022305A2 (en) 2-aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
JP2007507464A (ja) 新規のアミノピリジン誘導体
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
CZ2001486A3 (cs) Nové farmaceutické pouľití inhibitorů NOS
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
MXPA00002030A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors