SK283534B6

SK283534B6 - Bicyklické arylkarboxamidy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Info

Publication number: SK283534B6
Application number: SK644-99A
Authority: SK
Inventors: Hazel Joan Dyke; John Gary Montana
Original assignee: Darwin Discovery Limited
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 2003-09-11
Also published as: ES2200163T3; AU4960297A; WO1998022460A1; DE69722656T2; EP0944616A1; NO992337L; US6353010B1; SK64499A3; RU2176642C2; AU726590B2; CA2268037A1; HUP0000189A3; CN1237168A; ID21698A; US20020094987A1; NZ335197A; KR20000053274A; DK0944616T3; HUP0000189A2; NO992337D0

Abstract

Sú opísané bicyklické arylkarboxamidy a ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú účinnou zložkou farmaceutických prostriedkov. Tieto bicyklické arylkarboxamidy sú účinné najmä ako inhibítory fosfodiesterázy a faktora nekrotizujúceho nádor.ŕ

Description

Vynález sa týka bicyklických arylkarboxamidov a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sú účinnou zložkou farmaceutických prostriedkov. Tieto bicyklické arylkarboxamidy sú účinné najmä ako inhibítory fosfodiesterázy a faktora nekrotizujúceho nádor.

Doterajší stav techniky

2-Tienylbenzoxazoly s antiagregačnou aktivitou sú opísané v Eur. J. Med. Chem. (1994), 29: 75.

EP-A-016938 a J. Med. Chem. (1987), 30, 62 opisujú heteroaryloxykarboxamidy ako inhibítory lipolýzy, ktoré sa používajú pri liečbe ischemickej choroby srdca a hypertriglyceridémie.

WO-A-9406783 a WO-A-9406782 opisujú heteroarylsulfónamidy, ktoré majú insekticídnu, parazitálnu, akaricídnu a fungicídnu aktivitu.

WO-A-9604251 opisuje aryloxy deriváty heteroarylových zlúčenín ako inhibítory bradykinínu.

Heteroarylové zlúčeniny sú taktiež opísané ako antagonisty fibrinogénu vo WO-A-9408962.

EP-A-0498772 opisuje amidové deriváty heteroarylových zlúčenín.

V EP-A-0456067 sú opísané chinoxalíny ako látky, ktoré pri zvieratách zvyšujú výkonnosť.

Benzimidazoly sú opísané ako antagonisty dopamínu vo WO-A-9422839.

Benzoxazoly ako inhibítory fosfodiesterázy IV sú opísané vo WO 96/11917.

DE-A-4237617 opisuje imidazoly ako antiparazitické látky.

Fosfodiesterázy (PDE) a faktor nekrotizujúce nádory (TNF), ich účinok a terapeutické využitie ich inhibítorov je opísané vo WO-A-9720833 aPCT/GB97/01361. Tieto práce opisujú karboxamidy, ktoré sa používajú ako inhibítory PDE a TNF.

Tento vynález je zameraný na farmaceutické použitie bicyklických arylkarboxamidov všeobecného vzorca (I) na liečenie chorobných stavov, napríklad chorobných stavov, ktoré sú spájané s proteínmi, ktoré sprostredkovávajú bunkovú aktivitu, napríklad pomocou inhibície tumor nekrotizujúceho faktora a/alebo inhibíciu fosfodiesterázy IV.

Podstata vynálezu

Vvnález sa týka nových zlúčenín všeobecného vzorca (I):

kde

1. X je dusík a a) Z je = CR¹- CR²= a Y je dusík,

b) Z je = CR¹- a Y je kyslík, síra alebo NR⁴, alebo

c) Z je = CR'-N= a Y je CR² alebo

2. X je NR⁴, Z je -CR'= a Y je dusík,

Q je kyslík alebo síra,

R¹ alebo R² sú rovnaké alebo rozdielne a každé je COR⁶, C(=NOR⁶)R¹³, alkyl-C(=NOR⁶)R¹³, NR⁸R⁹, CON(R⁶), halogén, CF₃, CN, CO₂H, CO₂R¹⁰, R⁶, CO-het, kde het je he terocyklus (ako je morfolín alebo piperidín) pripojený cez dusíkový atóm v kruhu a výhodne substituovaný jedným alebo viacerými R¹⁴ alebo skupinou všeobecného vzorca (II):

Λ

kde R³ je OH, tioalkyl alebo C_b6 alkoxy alebo cykloalkoxy skupina, každá výhodne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi,

R⁴ je vodík alebo alkyl,

R⁵ je aryl alebo heteroaryl, ktorý je každý výhodne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú vybrané z halogénu, výhodne halogénom substituovaného alkylu, hydroxylu, výhodne halogénom substituovaného alkoxylu, CO2H, CO2R¹⁰, CONRR¹², COR¹⁰, SO2R¹⁰, SO₂NRR¹², NR⁸R⁹ a CN skupín, každé R⁶ je nezávisle vodík alebo skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu, arylalkylu, heterocykloalkylu, každá z týchto skupín je výhodne substituovaná v akejkoľvek polohe skupinou R⁷,

R⁷ je alkyl, hydroxy, OR¹⁰, NR⁸R⁹, CN, CO₂H, CO₂R¹⁰, CONRR¹² alebo COR¹⁰,

R⁸ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl alebo heterocyklosulfonyl,

R⁹ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl, alebo NR⁸R⁹ je heterocyklus (ako je morfolín alebo piperidín) výhodne substituovaný R¹⁴, R¹⁰ je alkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl,

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rozdielne a každé je vodík alebo R¹⁰,

R¹³ je R¹⁰ výhodne substituované jednou alebo viacerými skupinami R⁷,

R¹⁴ je alkyl, arylalkyl alebo heteroarylalkyl a R¹⁵ je alkyl, V je kyslík alebo síra a n je 2-4 a ich farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú bicyklické arylové jadro. Podľa definície X, Y a Z sú tieto látky (la) chinazolíny, (lb) benzoxazoly, benztiazoly alebo benzimidazoly, (lc) chinazolíny alebo (2) benzimidazoly (rozdielne substituované ako látky lb)). Preferované zlúčeniny sú definované v závislých nárokoch.

Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú bázické farmaceutický prijateľné soli a kyslé farmaceutický prijateľné adičné soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslé skupiny, tvoria bázické soli. Vhodné farmaceutický prijateľné bázické soli zahrnujú soli kovu, ako sú soli alkalických kovov, napríklad sodné soli alebo soli s organickým amínom, ako sú soli s etyléndiamínom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú aminoskupinu, tvoria kyslé adičné soli. Vhodné kyslé adičné soli zahrnujú farmaceutický prijateľné anorganické soli, ako sú síran, dusičnan, fosforečnan, boritan, hydrochlorid a hydrobromid a taktiež farmaceutický prijateľné adičné soli, ako je acetát, vínan, maleát, citran, jantaran, benzoát, askorbát, metansulfát, a-ketoglutarát, a-glycerofosfát a glukozo-1-fosfát. Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravujú bežnými spôsobmi.

Odborníkovi je jasné, že niektoré zlúčeniny vzorca (I) existujú vo viacej ako jednej tautomémej forme. Tento vynález zahrnuje všetky tautomérne formy. Je zrejmé, že nie ktoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú jeden alebo viacej asymetricky substituovaných uhlíkových atómov. Prítomnosť jedného alebo viacej asymetrických centier v zlúčeninách vzorca (I) napomáha vzniku stereoizomérov. V prípade tohto vynálezu sa rozumie, že sú v ňom zahrnuté všetky stereoizoméry, vrátane enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, vrátane racemických zmesí.

Ak sa použije termín alkyl, buď samotný, alebo ako súčasť ďalšej skupiny, znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov.

Alkoxy znamená alkyl-0 skupinu, kde alkyl je vyššie opísaný alkyl. Cykloalkyl zahŕňa nearomatický cyklický alebo multicyklický systém s 3 až 10 uhlíkovými atómami. Cyklický alkyl je ďalej výhodne čiastočne nenasýtený. Cykloalkoxy znamená cykloalkyl-I-skupinu, v ktorej je cykloalkyl definovaný. Aryl znamená aromatickú monocyklickú alebo multicyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov. Arylalkyl znamená arylalkylovú skupinu, kde aryl, alkyl sú definované. Heteroarylalkyl znamená heteroarylalkyl skupinu a heterocykloalkyl je heterocykloalkylová skupina. Alkylkarbonyl znamená alkyl-CO-skupinu, v ktorej je alkylová skupina už skôr opísaná. Arylkarbonyl je aryl-CO-skupina, v ktorej arylová skupina je už skôr opísaná. Heteroarylkarbonyl znamená heteroaryl-CO-skupinu a heterocyklokarbonyl znamená heterocyklo-CO-skupinu. Arylsulfonyl je arylSO₂-skupina, v ktorej arylová skupina je skôr opísaná. Heteroarylsulfonyl znamená heteroaryl-SO-skupinu a heterocyklosulfonyl znamená heterocyklo-SO₂-skupinu. Alkoxykarbonyl znamená alkyloxy-CO-skupinu, v ktorej je alkoxy skupina už skôr definovaná. Alkylsulfonyl je alkyl-SO₂-skupina, kde alkylová skupina je už skôr definovaná. Heterocyklus znamená 5 až 10 členný monocyklický alebo multicyklický systém (ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený), kde jeden alebo viacej atómov v kruhu je iný prvok ako uhlík a tento prvok je vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry. Heteroaryl znamená 5 až 10 členný aromatický monocyklický alebo multicyklický systém, v ktorom je jeden alebo viacej prvkov iných ako uhlík. Tieto prvky sú vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry. Podľa požiadaviek môže dusíkový atóm byť vo forme N-oxidu. Heterocyklo znamená 5 až 10 členný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový systém, v ktorom je jeden alebo viacej atómov iný prvok ako uhlík. Tento prvok je vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry. Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

„Choroby sprostredkované TNF alebo chorobné stavy sprostredkované TNF“ znamenajú všetky stavy, v ktorých TNF majú akúkoľvek úlohu, také stavy, pri ktorých sa TNF samotný produkuje alebo spôsobuje ďalšie uvoľňovanie cytokinínu, ako je napríklad IL-1 alebo IL-6. Napríklad chorobné stavy, kde je napríklad IL-1 hlavnou zložkou, kde jeho produkcia alebo činnosť je aktivovaná alebo vylučovaná v reakcii na TNF, by preto mali byť považované za chorobné stavy, ktoré sú sprostredkované TNF. TNF-beta(taktiež známy ako lymfotoxín) má blízku štrukturálnu homológiu s TNF-alfa (ktorý je taktiež známy ako kachektín) a preto každá z týchto látok indukuje podobné biologické odozvy a viaže sa na rovnaký bunkový receptor. Tak TNF-alfa, ako aj TNF beta sú inhibované zlúčeninami podľa tohto vynálezu a preto sú spoločne nazývané ako „TNF“ látky, ak nie je uvedené inak.

Tento vynález sa týka spôsobu na sprostredkovanie alebo inhibíciu enzymatickej aktivity alebo katalytickej aktivity PDE IV u cicavcov a spôsobov inhibície produkcie TNF u cicavcov, ktoré zahrnuje podávanie účinného množ stva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli cicavcom.

PDE IV inhibítory sa používajú pri liečení rôznych alergických a zápalových ochorení vrátane astmy, chronickej bronchitídy, chronických upchávacích chorôb dýchacích ciest, chronických zápalových ochorení pľúc, atopických dermatitíd, atopických ekzémov, koprivky, alergickej nádchy, alergického zápalu spojivky, jarného spojivkového kataru, zápalu oka, eozifilného granulómu, lupienky', Becketovej choroby, erythematózy, anafylaktoidnej purpury nefretis, zápalu kĺbov, artritídy a ďalších artritidických stavov ako je kĺbová spondylitída a osteoartritída, septického šoku, vredového zápalu hrubého čreva, Crohnovej choroby, reperfuzneho poranenia myokardu a mozgu, chronickej glomerulonefritídy, endotoxického šoku a respiračného úzkostného syndrómu u dospelých. Ďalej sa PDE IV inhibítory požívajú pri liečbe diabetu insipidus a stavov spojených s cerebrálnou metabolickou inhibíciou ako je cerebrálna senilita, senilná demencia (Alzheimerova choroba), zhoršenie pamäti spojené s Parkinsonovou chorobou, depresia a multiinfarktová demencia. PDE IV inhibítory slúžia taktiež pri liečbe stavov, ktoré vznikajú neuroochrannou aktivitou, ako je zástava srdca, mŕtvica a prerušovaná klaudikácia. Ďalej PDE IV inhibítory slúžia ako gastroprotektanty. Preferovanou terapeutickou metódou podľa tohto vynálezu je liečba astmy.

Vírusy, ktoré sa uvažujú pre uvedenú liečbu, sú vírusy, ktoré produkujú TNF ako dôsledok infekcie, alebo vírusy, ktoré sú citlivé na inhibíciu, napr. zníženou reprodukciu, priamo alebo nepriamo TNF inhibítormi všeobecného vzorca (I). Tieto vírusy zahrnujú, ale nevymedzujú HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovírus (CMV), chrípku, adenovírus a vírusy skupiny Herpes, ako je napríklad Herpes zoster a Herpes simplex.

Tento vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia cicavcov, ktoré trpia ľudským vírusom H1V. Tento spôsob zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inhibíciu TNF.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa používajú taktiež v spojení s veterinárnou liečbou chorôb, iných ako humánnych, ktoré potrebujú inhibovať produkciu TNF. TNF sprostredkované choroby na pôsobenie terapeuticky alebo profylaktický, zahrnujú uvedené chorobné stavy, ale najmä vírusové infekcie. Príklady takýchto vírusov zahrnujú, ale nevymedzujú mačací vírus imunodeficiencie (FIV) alebo iné retrovírusové infekcie ako je konský vírus infekčnej anémie, vírus kozej artritídy, visna vírus, maedi vírus a ďalšie lentivírusy.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa taktiež používajú na liečbu parazitálnej, kvasinkovej a hubovej infekcie, kde sú kvasinky a plesne citlivé na reguláciu faktorom TNF alebo budú vyvolávať TNF produkciu in vivo. Preferovaný chorobný stav na liečbu je fungálna meningitída.

Zlúčeniny vzorca (I) sú výhodne vo farmaceutický prijateľnej forme. Farmaceutický prijateľnou formou sa rozumie okrem iného farmaceutický prijateľný stupeň čistoty okrem bežných farmaceutických aditív, ako sú rozpúšťadlá a nosiče a taktiež žiadna látka nesmie byť toxická v bežných dávkových množstvách. Farmaceutický prijateľný stupeň čistoty je všeobecne najmenej 50 % okrem bežných farmaceutických aditív, výhodne 75 %, výhodnejšie 90 % a ešte výhodnejšie 95 %.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹-R¹⁵ a Q, X, Y a Z sú definované. Je zrejmé, že funkčné skupiny ako je amino, hydroxy alebo karboxylová skupina, ktoré sú prítomné v rôznych zlúčeninách, ktoré sú opísané a ktoré majú zostať ne zmenené, musia byť v chránenej forme predtým, ako sa reakcia iniciuje. V takýchto prípadoch odstránenie chrániacej skupiny je konečným krokom v konkrétnej reakcii. Vhodné chrániace skupiny pre takého funkčné skupiny sú odborníkovi zrejmé. Podrobnosti pozri Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene. Preto spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), kde R¹ obsahuje -OH skupinu, zahŕňa odblokovanie (napríklad pomocou hydrogenolýzy alebo hydrolýzy) zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R³obsahuje vhodnú -OP skupinu, kde P reprezentuje vhodnú chrániacu skupinu (napr. benzyl).

Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) zahrnuje vhodné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (II) s vhodným amínom všeobecného vzorca (III)

(II) (la) kde R³ zodpovedá R³, ako bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I) alebo skupine, ktorú je možné konvertovať na R³, R^4a a R^5a, podobne reprezentujú R⁴ a R⁵ alebo skupiny, ktoré je možné na R⁴ alebo R⁵ konvertovať. Rovnako X', Z' a Y' zodpovedajú X, Y a Z skupinám alebo skupinám, ktoré je možné na X, Z a Y konvertovať a potom podľa požiadaviek na konverziu R^3a na R³ a/alebo R^4a na R⁴ a/alebo R^Sana R⁵ a/alebo X' na X a/alebo Y' na Y a/alebo Z' na Z. Reakcia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s amínom všeobecného vzorca (III) sa robí za vhodných podmienok, ktoré sú odborníkovi známe. Výhodne sa pred reakciou s amínom vzorca (III) karboxylová kyselina konvertuje na chlorid kyseliny, zmiešaný anhydrid alebo iný aktivovaný intermediát. Výhodne sa reakcia s amínom robí za prítomnosti vhodnej bázy, napríklad amínu, ako je trietylamín a výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. V niektorých prípadoch sa vyžaduje silnejšia báza ako je hydrid sodný a polámejšie rozpúšťadlo ako dimetylformamid.

Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (I) sú buď komerčne dostupné skôr opísané zlúčeniny, alebo sa pripravujú pomocou štandardných podmienok, ktoré sú odborníkom známe. Napríklad karboxylová kyselina vzorca (II) sa bežne pripravuje zo zlúčeniny vzorca (IV) buď formyláciou za vzniku aldehydu vzorca (V) a jeho následnou oxidáciou na kyselinu vzorca (II) alebo bromáciou zlúčeniny vzorca (IV) a ďalej sa potom karboxyláciou získa kyselina vzorca (II).

Formylácia zlúčeniny vzorca (IV) sa uskutočňuje za štandardných podmienok, ktoré sú odborníkom známe, napríklad s použitím oxychloridu fosforečného a dimetylformamidu pri zvýšenej teplote. Oxidácia aldehydu vzorca (V) sa robí s použitím vhodných podmienok, ktoré sú odborníkom známe, napríklad s použitím chlomanu sodného a fosforečnanu sodného vo vode/t-butanole v prítomnosti zachytávača kyseliny ako je 2-metyl-2-butén. Bromácia zlúčeniny vzorca (IV) prebieha za štandardných podmienok, napríklad s použitím brómu vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol. Karboxylácia bromidu vzorca (V) sa bežne dosiahne s použitím organokovového katalyzátora, ako je paladnatý katalyzátor v prítomnosti vhodnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle.

Zlúčenina vzorca (IV) je komerčne dostupná skôr opísaná zlúčenina alebo sa pripravuje za štandardných podmienok, ktoré sú odborníkom známe. Napríklad spôsoby, ktoré sú opísané v EP-A-0701907, EP-A-0116938, DE-A-4237417, J. Med. Chem. (1987), 30 62, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 357 a J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1949) 3012, J. Chem. Soc. (1928) 2393 a J. Chem. Soc. (1964)4645.

Amíny všeobecného vzorca (III) sú buď komerčne dostupné skôr opísané zlúčeniny, alebo sa pripravujú s použitím štandardných podmienok, ktoré sú odborníkom známe.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa taktiež pripravuje konverziou z ďalších zlúčenín vzorca (I). Napríklad, zlúčeninu, v ktorej R¹ obsahuje hydroxylovú funkčnú skupinu, je možné pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R¹obsahuje karbonylovú funkčnú skupinu.

Ďalej napríklad zlúčeniny, v ktorých R¹ a/alebo R² obsahujú oxím, je možné pripraviť spôsobom zo zlúčenín, v ktorých R¹ a/alebo R² obsahujú karbonylovú skupinu.

Táto transformácia sa robí s použitím štandardných podmienok, ktoré sú odborníkom známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ alebo R² obsahujú karbonylovú skupinu, je možné redukovať za známych štandardných podmienok (napríklad borohydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle) na zlúčeniny, kde R¹ a/alebo R² obsahujú hydroxylovú skupinu.

Zlúčeniny, v ktorých R¹ alebo R² je alkyl, sa pripravujú redukciou zlúčenín, kde R¹ a/alebo R² je CO-alkyl s použitím známych štandardných podmienok (napr. hydrazín hydrátom v prítomnosti vhodnej bázy a vo vhodnom rozpúšťadle). V zlúčeninách vzorca (I), kde R¹ a/alebo R² je karbonyl, je možné robiť ďalšie transformácie. Tieto transformácie zahŕňajú, ale nevymedzujú, reduktívnu amináciu a alkyláciu. Akúkoľvek z uvedených transformácií je možné robiť buď na konci syntézy, alebo vo vhodnom medziprodukte. Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých je Z CS, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z je CO použitím vhodných podmienok, ktoré sú odborníkom známe, napríklad použitím Lawessonovho činidla.

Je zrejmé, že tam, kde sú požadované stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I), získavajú sa bežnými technikami ako je vysokoúčinná kvapalinová chromatografia alebo sa získavajú syntetickými spôsobmi, ktoré vychádzajú z vhodných homochirálnych východiskových látok.

Zlúčenina vzorca (I) alebo jej vhodná farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej vhodný farmaceutický prijateľný solvát sa podávajú samostatne alebo sa výhodne podávajú vo farmaceutickom prostriedku, ktorý taktiež obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.

Ďalej tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej vhodnú farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej vhodný farmaceutický prijateľný solvát a farmaceutický prijateľný nosič.

Aktívna zlúčenina je taktiež formulovaná na podávanie hociktorou vhodnou cestou, preferovaná cesta podávania je závislá od ochorenia, ktoré je liečené. Aktívna zlúčenina je výhodne v jednotkovej dávkovej forme alebo vo forme, ktorá je pacientovi podávaná v jednej dávke. Výhodne je prostriedok vhodný na podávanie orálnou, rektálnou, vonkajšou, parenterálnou cestou alebo cez dýchací trakt. Prípravky je možné pripraviť tak, aby pomaly uvoľňovali aktívnu zložku.

Termín parenterálny, ktorý sa tu používa, zahŕňa podkožnú injekciu, intravenózne, intramuskuláme, intrasternálne injekcie alebo iníúzne techniky. Okrem liečby teplokrvných zvierat, ako sú myši, krysy, kone, dobytok, ovce, psy, mačky atď., sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu účinné pri liečbe ľudí.

Prostriedky podľa tohto vynálezu sú vo forme tabliet, kapsúl, ampuliek, práškov, granúl, pastiliek, čapíkov, zriedených púdrov alebo vo forme kvapalných prípravkov, ako sú sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie. Vonkajšie formulácie sú taktiež odporučené tam, kde je to vhodné.

Aby sa dosiahla plynulosť podávania, dáva sa prednosť prostriedkom podľa tohto vynálezu, ktoré sú v jednotkovej dávkovej forme.

Jednotkové dávkové formy na orálne podávanie sú tablety a kapsuly a obsahujú bežné pomocné látky ako sú spojivá, napríklad sirup, arabskú gumu, želatínu, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón, plnivá, napríklad mikrokryštalickú celulózu, laktózu, sacharózu, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín, tabletačné lubrikanty napríklad stearát horečnatý, látky na rozpad, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodnú soľ glykolátu škrobu alebo mikrokryštalickú celulózu, alebo farmaceutický prijateľné zvlhčujúce zložky, ako je laurylsulfát sodný.

Pevné orálne prostriedky sa pripravujú bežnými spôsobmi miešania, plnenia a tabletácie a podobne. Opakované miešanie sa používa na distribúciu účinnej látky do prostriedku, ktorý obsahuje veľké množstvo plnív.

Tieto operácie sú v odbore bežné. Tablety sa taktiež poťahujú poťahmi, ktoré sú vo farmaceutickej praxi dobre známe. Používajú sa hlavne enterické poťahy.

Orálne kvapalné prostriedky sú vo forme napríklad emulzií, sirupov alebo tinktúr, alebo sa prezentujú ako suchý produkt, určený pred použitím na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným vehikulom. Tieto kvapalné prípravky obsahujú bežné aditíva ako sú suspendačné látky, napríklad sorbitol, sirup, metylcclulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, stearát hlinitý gél, hydrogenované jedlé tuky, emulgačné látky napríklad lecitín, sorbitan monoleát alebo arabskú gumu, nevhodné vehikulá (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estery ako sú cstery glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu, konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú a podľa požiadaviek bežné aromatizujúce zložky a farbivá. Prostriedky podľa tohto vynálezu sa taktiež výhodne pripravujú na podávanie do dýchacieho traktu ako prostriedok na vťahovanie nosom alebo ako aerosól, alebo roztok pre rozprašovač, alebo ako veľmi jemný prášok na insufláciu, buď samostatne, alebo v kombinácii s inertným nosičom, ako je laktóza. V takomto prípade častice aktívnej zlúčeniny majú výhodne priemer menší ako 50 mikrónov, najmä od 0,1 do 50 mikrónov, výhodne menej ako 10 mikrónov, napríklad od 1 do 10 mikrónov, od 1 do 5 mikrónov alebo od 2 do 5 mikrónov. Tam, kde je to vhodné, sa pridávajú malé množstvá ďalších antiastmatických látok alebo látok rozširujúcich priedušky, napríklad sympatomimetických amínov, ako sú izoprenalín, izoetarín, salbutamol, fenylefedrín a efedrín, kortikosteroidy ako je prednisolon a stimulátory adrenalínu ako je ACTH.

Na parenterálne podávanie sa pripravujú kvapalné jednotkové dávkové formy s využitím zlúčeniny a sterilného vehikulá a v závislosti od použitej koncentrácie sú buď suspendované, alebo rozpúšťané vo vehikule. Pri príprave roztokov sa zlúčenina rozpustí vo vode pre injekcie a filtrát sa sterilizuje pred plnením do vhodných lickoviek alebo ampuliek a uzavrie sa.

Výhodne sú vo vehikule rozpustené pomocné látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufŕy. Na zvýšenie stability sa prostriedok po naplnení do liekoviek zmrazí a voda sa odstráni za vákua. Parenterálna suspenzia sa pripravuje v podstate rovnakým spôsobom okrem toho, že sa zlúčenina vo vehikule suspenduje miesto rozpustenia a prostriedok sa pred sterilizáciou nefiltruje. Zlúčenina sa sterilizuje etylénoxidom pred suspendáciou v sterilnom vehikule. Výhodne sa do prostriedku pridáva tenzid alebo zvlhčujúca látka, aby sa uľahčila rovnomerná distribúcia zlúčeniny.

Prostriedok obsahuje od 0,1 do 99 %, výhodne od 10 do 60 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny v závislosti od spôsobu podávania.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich vhodné farmaceutický prijateľné soli a/alebo ich vhodné farmaceutický prijateľné solváty sa taktiež podávajú ako vonkajšie formulácie v kombinácii s bežnými vonkajšími pomocnými látkami.

Vonkajšie prostriedky sú napríklad reprezentované masťami alebo mliekom, impregnovanými dressingami, gélmi, gélovými tyčinkami, sprejmi a areosólmi a obsahujú vhodné bežné aditíva ako sú konzervačné látky, rozpúšťadlá, ktoré slúžia na prienik liečiva, a pomocné zložky v mastiach a krémoch. Formulácie obsahujú kompatibilné bežné nosiče, ako sú základy mastí a krémov, a etanol alebo oleylalkohol pre mlieka.

Vhodné krémy, mlieka, gély, masti, spreje a aerosóly, ktoré sa používajú pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo pre ich vhodné farmaceutický prijateľné soli, sú bežné formulácie, ktoré sú v odbore dobre známe, ako sú napríklad opísané v základných publikáciách, ako je Harry's Cosmeticology publikovanej Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences a the British and US Pharmacopoeia.

Vo formuláciách je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej vhodná farmaceutický prijateľná soľ, obsiahnutá od 0,5 % do 20 % hmotnostných, výhodne od 1 do 10 % hmotnostných, napríklad od 2 do 5 % hmotnostných.

Dávka zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorá sa pri liečbe používa, je rôzna vzhľadom od vážnosti ochorenia, od hmotnosti užívateľa, od relatívnej účinnosti zlúčeniny. Ako všeobecné vodidlo sú jednotkové dávky v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg, ako sú dávky od 0,5 do 200 mg, od 0,5 do 100 mg alebo od 0,5 do 100 mg, napríklad 0,5,1, 2, 3, 4 alebo 5 mg a tieto jednotkové dávky sa podávajú viackrát ako raz denne, napríklad 2, 3, 4, 5 alebo 6-krát denne, výhodne 1 alebo 2 krát denne tak, že celková denná dávka pre 70 kg dospelého je v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg, t. j . v rozmedzí od 0,001 do 20 mg/kg/deň, ako je od 0,007 do 1,4, od 0,007 do 0,14 alebo od 0,01 do 0,5 mg/kg/deň, napríklad 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 alebo 0,2 mg/kg/deň. Takáto terapia môže trvať niekoľko týždňov alebo mesiacov. Tu použitý termín „farmaceutický prijateľný“ zahŕňa látky, ktoré sú vhodné tak pre humánnu, ako aj pre veterinárnu medicínu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt 1 2-amino-3-nitroanizol

Do 2-amino-4-nitro fenolu (4 g), ktorý je rozpustený v tetrahydrofúráne (80 ml) sa pri teplote miestnosti pridá tetrabutylamónium jodid (0,4 g), hydroxid sodný (4,0) vo vode (40 ml) a metyljodid (3,4 ml). Reakčná zmes sa mieša počas noci a potom sa skoncentruje vo vákuu. Po naliatí do vody (200 ml) sa zmes extrahuje do etylacetátu (2 x 200 ml), potom sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a soľankou (100 ml). Roztok sa suší síranom horečnatým, odfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Získa sa vedená zlúčenina ako tmavá pevná látka (4,4 g). TL -CRf0,7(50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 2 2,3-diaminoanizol

2-Amino-3-nitronisol (4,3 g) sa hydrogenuje v etylacetáte (200 ml) s použitím 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátor v atmosfére vodíka pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa reakčná zmes odfiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa požadovaná zlúčenina ako hnedá kvapalina (3,60 g). TLCRfO,65 (etylacetát)

Medziprodukt 3 5-metoxychinoxalín

Glyoxal disiričitan hydrát sodný (10,0 g) vo vode (80 ml) sa ohreje na 60 °C a potom sa pridá roztok 2,3-diaminoanizolu (3,40 g) v etanole (40 ml). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 80 °C 1 hodinu, potom sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6 kvapiek). V zahrievaní sa pokračuje 1 hodinu. Potom sa zmes nechá vychladnúť počas noci, skoncentruje sa vo vákuu a naleje do vodného uhličitanu draselného (40 ml). Etylacetátové extrakty (3 x 100 ml) sa premyjú vodou (100 ml) a nasýtenou soľankou (50 ml), potom sa sušia bezvodým síranom horečnatým. Odfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Získa sa požadovaná zlúčenina ako žltá pevná látka (3,07 g). TLC Rf0,40 (etylacetát)

Medziprodukt 4 8-metoxychinoxalín-5-karboxylová kyselina

Roztok brómu (0,76 ml) v metanole (10 ml) sa pridá počas 15 minút do roztoku 5-metoxychinoxalínu (2,3 g) v metanole (50 ml) pri -20 °C pod inertnou atmosférou. Po miešaní počas 4 hodín sa reakčná zmes nechá stáť pri -20 °C počas noci. Potom sa naleje do vodného roztoku disiričitanu sodného (100 ml), zalkalizuje sa hydrogenuhličiatnom sodným a extrahuje sa do etylacetátu (3 x 100 ml). Tieto extrakty sa premyjú vodou (100 ml) a nasýtenou soľankou (50 ml), sušia sa bezvodým síranom horečnatým. Odfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Získa sa hnedá pevná látka (2,45 g), ktorá sa čistí kolónovou chromatografiou s použitím 50 % etylacetátu v hexáne ako eluentu. Získa sa belavá pevná látka (0,46 g) ako zmes 5-bróm a 5,6-dibrómových derivátov. Táto pevná látka, trifenylfosfin (0,5 g), chlorid bis(trifenylfosfm)paládnatý (1,0 g) a trietylamín (6 ml) sa rozpustia v tetrahydrofúráne (200 ml) a roztok sa zahreje na 80 °C v Parrovej aparatúre pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 1380 kPa (200 psi). Po 6 dňoch sa zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a skoncentruje sa vo vákuu. Zalkalizuje sa na pH 14 IM roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Tieto extrakty sa znova extrahujú IM hydroxidom sodným (2 x 100 ml) a kombinovaná vodná fáza sa okyslí na pH 5 ľadovou kyselinou octovou. Etylacetátové (2 x 200 ml) extrakty tejto kyslej vodnej fázy sa premyjú vodou (100 ml) a nasýtenou soľankou (50 ml). Potom sa sušia bezvodým síranom horečnatým, odfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Získa sa uvedená zlúčenina ako pevná látka (0,19 g). TLC R_f0,20(etylacetát)

Medziprodukt 5 4-metoxy-2-trifluórmetylbenzimidazol

Roztok 2,3-diaminoanizolu (0,1 g) v kyseline trifluóroctovej (15 ml) sa refluxuje 5 hodín a potom sa mieša pri teplote počas noci. Prebytok kyseliny trifluóroctovej sa odstráni vo vákuu a látka sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodou (50 ml). Suší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa hnedá látka, ktorá sa čistí kolónovou chromatografiou, eluent 50 % etylacetát v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako žltá pevná látka (1,4 g). TLC Rf 0,64 (50 % etylacetát v hexáne).

Medziprodukt 6 2-(l-hydroxyetyl)-4-metoxybenzimidazol

2,3 diaminoanizol (5,88 g) a kyselina mliečna (5,6 ml) sa zmieša a nechá reagovať s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (45 ml) pri teplote 100 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C, zneutralizuje sa roztokom hydroxidu amónneho a extrahuje sa etylacetátom (3 x x 45 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia síranom horečnatým, odfiltrujú sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Látka sa čistí flash chromatografiou na silikagéli, eluent etylacetát a získa sa požadovaný produkt ako červenohnedá pevná látka (4,91 g). TLC R_f 0,125 (etylacetátu)

Medziprodukt 7 2-acetyl-4-metoxybenzimidazol

Roztok 2-(l-hydroxyetyl)-4-metoxybenzimidazolu (2,18 g) v kyseline octovej (8,5 ml) sa zahreje na 100 °C a nechá sa reagovať s roztokom oxidu chrómového (0,85 g) vo vode (3 ml). Po 10 minútach sa reakčná zmes naleje do vody (110 ml), zrazenina sa odfiltruje cez celit a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia síranom horečnatým, odfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako svetlohnedá pevná látka (1,4 g). TLC R_f 0,6 (etylacetát)

Medziprodukt 8 7-metoxy-3-metyl-2-trifluórmetylbenzimidazol

Do roztoku 4-metoxy-2-trifluórmetylbenzimidazolu (1,4 g) v tetrahydrofúráne (40 ml) pod dusíkom sa pridá hydrid sodný (0,32, 60 % disperzia v oleji). Zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá metyljodid (1,35 g). V miešaní sa pokračuje počas noci. Reakcia sa rozloží prídavkom vody (10 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Pridá sa etylacetát (50 ml) a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou (20 ml) a soľankou (20 ml). Suší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu. Získa sa požadovaná zlúčenina (1,6 g) ako olej, ktorý stuhne státím. TLC R_f 0,75 (50 % etylacetát v hexáne)

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podobným spôsobom

Medziprodukt 9 2-acetyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazol

Bol pripravený z 2-acetyl-7-metoxybenzimidazolu (0,5 g). Čistenie flash chromatografiou na silikagéli, eluent 50 % etylacetát v hexáne, poskytlo požadovanú zlúčeninu ako bielu pevnú látku (0,24 g). TLC R_f 0,38 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 10 7-metoxy-3-propyl-2-trifluórmetylbenzimidazol

Bol pripravený zo 4-metoxy-2-trifluôrmetylbenzimidazolu (2,4 g) a propylbromidu (3,02 ml). Čistenie flash chromatografiou na silikagéli, eluent 15 % etylacetát v hexáne, poskytlo požadovanú zlúčeninu ako bielu pevnú látku (2,03 g). TLC Rf 0,4 (20 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 11 4-bróm-7-metoxy-3-metyl-trifluórmetylbenzimidazol

Do roztoku 7-metoxy-3-metyl-2-trifluórmetylbenzimidazolu (1,4 g) v chloroforme (50 ml) pod dusíkom sa pridá N-brómsukcínimid (1,2). Zmes sa mieša 20 minút predtým, ako sa reakcia rozloží prídavkom 5 % roztoku disiričitanu sodného (50 ml). Organické vrstvy sa oddelia. Premyjú sa vodou a sušia sa síranom horcčnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa oranžový olej, ktorý sa čistí flash chromatografiou, elúcia 50 % etylacetátom v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako oranžová pevná látka (1,73 g). TLC R_f 0,79(50 % etylacetát v hexáne)

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podobným spôsobom.

Medziprodukt 12 2-acetyl-4-bróm-7-metoxy-3-metylbenzimidazol

Bol pripravený z 2-acetyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazolu (0,24 g). Čistenie flash chromatografiou na silikagéli, elúcia 50 % etylacetátom v hexáne, poskytne požadovaný produkt ako bielu pevnú látku (0,23 g). TLC Rf 0,5 (50 % etylacetátu v hexáne)

Medziprodukt 13 4-bróm-7-metoxy-3-propyl-2-trifluórmetylbenzimidazol

Bol pripravený zo 7-metoxy-3-propyl-2-trifluórmetylbenzimidazolu (2,03 g). Čistenie flash chromatografiou na silikagéli, elúcia 15 % etylacetátom v hexáne, poskytne požadovanú zlúčeninu ako bielu pevnú látku (0,69 g). TLC R_f0,4 (20 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 14 7-metoxy-3-metyl-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-karboxylová kyselina

Zmes 4-bróm-7-metoxy-3-metyl-2-trifluórmetylbenzimidazolu (1,7 g) chloridu bis(trifenylfosfm)paladnatého (0,26 g) a trietylamínu (7,7 ml) v tetrahydrofúráne (30 ml) a vode (10 ml) bola zahrievaná na 80 °C v Parrovej aparatúre pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 1240 kPa (180 psi). Po 3 dňoch sa zmes nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a skoncentrovala vo vákuu. Bola zalkalizovaná na pH 14 IM roztokom hydroxidu sodného a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Vodná fáza bola okyslená na pH 5 ľadovou kyslinou octovou. Výsledná zrazenina bola odfiltrovaná a premytá vodou. Získa sa požadovaná zlúčenina ako belavá pevná látka (0,81 g) TLC Rf 0,37 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 15 2-acetyl-7-rnetoxy-3-metylbenzimidazol-4-karboxylová kyselina

Bola pripravená z 2-acetyl-4-bróm-7-metoxy-3-metylbenzimidazolu. Čistenie flash chromatografiou na silikagéli, elúcia 50 % etylacetátom v hexáne, poskytne požadovaný produkt ako bielu pevnú látku (1,38 g). TLC Rf 0,75 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 16 7-metoxy-3-propyl-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-karboxylová kyselina

Bola pripravená zo 4-bróm-7-metoxy-3-propyltrifluórmetylbenzimidazolu (0,69 g). Titrácia t-butylmetyléterom poskytne požadovanú zlúčeninu ako bielu pevnú látku (0,29 g). TLC R_f 0,4(50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 17 4-bróm-7-metoxy-2-trifluórmetylbenzimidazol

Roztok 7-metoxy-2-trifluórmetylbenzimidazolu (5,0 g) v chloroforme (100 ml) sa ochladí na 0° C a pridá sa N-brómsukcínimid (4,5 G). Zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa premyje 5 % vodným roztokom disiričitanu sodného (50 ml), suší sa síranom horečnatým, odparí sa vo vákuu a čistí sa flash chromatografiou, elúcia 25 % etylacetátu v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (0,1 g). TLC R_f 0,29 (20 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 18 4-bróm-7-metoxy-3(4-metoxybenzyl)-2-trifluórmetylbenzimidazol

Hydrid sodný (0,16 g, 60 % disperzie v oleji) sa pridá do roztoku 4-bróm-7-metoxy-2-trifluórmctylbcnzimidazolu (1,0 g) v N,N-dimetylformamidu (20 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 10 minút pred prídavkom 4-metoxybenzylchloridu (0,56 ml) a katalytického množstva tetrabutylamónium jodidu. Reakčná zmes sa zahrieva na 90 °C 6 hodín a potom sa naleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (100 ml) a soľankou (50 ml), sušia sa síranom horečnatým. Odparia sa vo vákuu a čistia sa flash chromatografiou, elúcia 33 % etylacetátom v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (0,52 g). TLC R_f0,31 (20 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 19 7-metoxy-3-(4-metoxybenzyl)-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-karboxylová kyselina

Zmes 4-bróm-7-metoxy-3-(4-metoxybezyl)-2-trifluórmetylbenzimidazolu (520 mg), chloridu bis(trifenylfosfln) paládnatého (90 mg), trifenylfosflnu (110 mg) a trietylamínu (1,8 ml) v tetrahydrofúráne (50 ml) a vode (15 ml) sa zahrieva ma 80 °C v Parrovej aparatúre v atmosfére oxidu uhoľnatého pri 1240 kPa (180 psi). Po 5 dňoch sa zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a skoncentruje sa vo vákuu. Zalkalizuje sa IM roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Vodná fáza sa okyslí na pH 6 s použitím ľadovej kyseliny octovej a extrahuje sa etylacetátom (2 x 75 ml). Kombinované extrakty sa sušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Získa sa požadovaná zlúčenina ako kašovitá pevná látka (310 mg). TLC Rf 0,12 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 20 2-etyl-4-hydroxybenzoxazol

Zmes hydrochloridu 2-aminorezorcinolu (5,0 g) a trietylortopropionátu (13,7 ml) sa zahrieva pri 150 °C 2 hodiny. Potom sa naleje do zmesi vody (140 ml) a etanolu (35 ml). Zmes sa intenzívne mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa požadovaná zlúčenina ako béžová pevná látka (4,11 g). TLC Rf 0,40 (50 % etylacetátu v hexáne)

Medziprodukt 21 4-hydroxybenzoxazol

Hydrochlorid 2-aminorezorcinolu (2 g) a trietylchlormravčanu (4,5 ml) sa zahrievajú do refluxu pod dusíkom 3 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do zmesi vody (70 ml) a etanolu (20 ml). Zmes sa intenzívne mieša 30 minút a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas noci. Béžová zrazenina, ktorá sa vytvorí, sa spojí filtráciou a suší azeotropicky s toluénom. Získa sa požadovaná zlúčenina ako béžová pevná látka (1,2 g).

Medziprodukt 22 2-etyl-metoxybenzoxazol

2-Etyl-4-hydroxybenzoxazol (4,17 g) sa rozpustí v tetrahydrofúráne (73 ml) pri teplote miestnosti. Pridá sa tetrabutylamónium jodid (0,4 g), potom sa pridá metyljodid (3,13 ml) v (3,89 g) vo vode (40 ml). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa pridá metyljodid (3,13 ml). V miešaní sa pokračuje počas noci. Surová zmes sa zakotví na silikagéli, čistí sa flash chromatografíou, elúcia 25 % a potom 50 % etylacetátom v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako bledožlto zafarbená kvapalina (3,05 g). TLC R_f 0,50 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 23 4-metoxybenzoxazol

Pripravuje sa zo 4-hydroxybenzoxazolu a získa sa požadovaná zlúčenina (90 mg) ako hnedá pevná látka. TLC R_f0,41 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 24 2-(l-hydroxyetyl)-4-metoxybenzoxazol

4-Metoxybenzoxazol (6,0 g) sa rozpustí v tetrahydrofúráne (225 ml) a ochladí na -78 °C pod dusíkom. Pridá sa n-butyllítium (26,5 ml 1,6 M roztoku v hexáne) a zmes sa mieša pri -78 °C 30 minút. Potom sa pridá eterát bromidu horečnatého (11,5 g). Výsledná heterogénna zmes sa mieša pri -45 °C 15 minút a potom sa ochladí -78 °C. Z vopred vychladenej striekačky sa pridá roztok acetaldehydu (2,3 ml). Zmes sa mieša pri -78 °C 3 hodiny a potom sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas noci. Reakcia sa rozloží vodným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml, postupne) a tetrahydrofúrán sa odparí vo vákuu. Látka sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené organické fázy sa sušia síranom horečnatým, odparia sa vo vákuu a čistia flash chromatografíou, elúcia 30 % - 50 % etylacetátu v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako hnedá pevná látka (6,25 g). TLC Rf 0,14 (30 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 25 2-acetyl-4-metoxybenzoxazol

Roztok oxalylchloridu (0,25 ml) v dichlórmetáne sa ochladí na -55 °C pod dusíkom. Po kvapkách sa pridá roztok dimetylsulfoxidu (0,44 ml) v dichlórmetáne (1,3 ml) a zmes sa mieša 5 minút pri -55 C. Potom sa pridá roztok 2-(l-hydroxyetyl)-4-metoxybenzoxazolu (0,5 g) v dichlórmetáne (2,5 ml). V miešaní sa pokračuje pri -55 °C, potom sa pridá trietylamín (1,8 ml). Zmes sa mieša pri -55 °C 5 minút a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Naleje sa do vody (25 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml). Spojené organické fázy sa sušia síranom horečnatým, odparia sa vo vákuu a čistia sa flash chromatografíou, elúcia 30 % etylacetátu v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (350 mg). TLC R_f 0,45 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 26 4-metoxy-2-(2-metyl-/l,3/-dioxalan-2-yl)benzoxazol

2-Acetyl-4-metoxybenzoxazol (200 mg), p-toluénsulfónová kyselina (239 mg), etylénglykol (0,29 ml) a toluén (10 ml) sa zahrievajú k refluxu za Dean-Starkových podmienok počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa toluén odparí a odparok sa rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (20 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (40 ml), vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml) a vodou (40 ml) a sušia sa síranom horečnatým. Odparia sa vo vákuu a čistia sa flash chromatografíou, elúcia 30 % etylacetátu v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (129 mg).TLC Rf 0,32(30 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 27 7-bróm-2-etyl-4-metoxybenzoxazol

2-Etyl-4-metoxybenzoxazol (2,81 g) sa v atmosfére dusíka rozpustí v metanole (80 ml) a roztok sa ochladí na -78 °C. Prikvapká sa bróm (0,73 ml). Zmes sa nechá postupne ohrievať na teplotu miestnosti a mieša 3,5 hodiny. Metanol sa odparí vo vákuu a látka sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické fázy sa premyjú 5 % vodným roztokom disiričitanu sodného. Zakotví sa na silikagéli a čistí sa flash chromatografíou, elúcia 25 % - 50 % etylacetátom v hexáne. Získa sa zmes požadovanej zlúčeniny a 2-etyl-4-metoxybenzoxazolu ako svetlá žltá kvapalina. TLC R_f 0,5 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 28 2-etyl-4-metoxybenzoxazol-7-karboxylová kyselina

Zmes 7-bróm-2-etyl-4-metoxybenzoxazolu (0,7 g), trifenylfosfínu (0,273 g), chloridu bis(trifenylfosfín) paládnatého (0,125 g) a trietylamínu (3,9 ml) v tetrahydrofúráne (19 ml) a vode (6,2 ml) sa zahrieva v Parrovej aparatúre na 80 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého za tlaku 965 kPa (140 psi) počas 3 dní. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a skoncentruje sa vo vákuu. Zalkalizuje sa na pH 14 IM roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Vodná fáza sa okyslí na pH 5 ľadovou kyselinou octovou a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa sušia (MgSO₄) a odparia sa vo vákuu. Získa sa požadovaná zlúčenina ako béžová pevná látka (0,40 g). TLC R_f 0,30 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 29 7-bróm-4-metoxy-2-(2-metyl-/l-3/-dioxolan-2-yl)benzoxazol

4-Metoxy-2-(2-metyl-/l ,3/-dioxalan-2yl), N-bromsukcínimid (107 mg) a acetonitril (5 ml) sa miešajú pri teplote miestnosti pod dusíkom a miešajú sa 4 hodiny. Zmes sa rozdelí vodou (20 ml) a etylacetát (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (20 ml). Spojené organické fázy za premyjú vodou (2 x 50 ml), sušia sa síranom sodným, odparia sa vo vákuu a čistia sa flash chromatografíou, elúcia 30 % etylacetátom v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (95 mg). TLC Rf 0,41 (30 % ctylacetát v hexáne)

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podobným spôsobom

Medziprodukt 30 7-bróm-metoxybenzoxazol

Bol pripravený zo 4-metoxybenzoxazolu (635 mg). TLC Rf 0,51 (30 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 31 4-metoxy-2-(2-metyl-/l,3/-dioxolan-2-yl)benzoxazol-7-karboxylová kyselina

7-Bróm-4-metoxy-2-(2-metoxy-/l,3/-dioxolan-2-yl)benzoxazol (480 mg), octan paladnatý (34 mg), 1,3-bis(difenylfosfino)propán (126 mg), trietylamín (0,21 ml), voda (15 ml) a tetrahydrofúrán (30 ml) sa zmiešajú a zohrievajú v Parrovej aparatúre na 90 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 1035 kPa (150 Psi) počas 3 dní. Po ochladení na teplotu miestnosti sa tetrahydrofúrán odparí vo vákuu. Látka sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým. Odparia sa vo vákuu a čistia sa flash chromatografíou, elúcia etylacetátom. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (190 mg). TLC R_f 0,51 (etylacetát).

Medziprodukt 32 4-metoxybenzoxazol-7-karboxylová kyselina

7- Bróm-4-metoxybenzoxazol (630 mg), trietylamín (3,85 ml), trifenylfosfín (290 mg), chlorid bis(trifenylfosfin) paladnatý (88 mg), voda (20 ml) a tetrahydrofurán (40 ml) sa zmiešajú a zahrievajú sa v Pánovej aparatúre na 90 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 1035 kPa (150 Psi) počas 3 dní. Po ochladení na teplotu miestnosti sa tetrahydrofurán odparí. Látka sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa okyslí na pH 4 kyselinou octovou a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml) a potom dichlórmetánom (2 x x 30 ml). Spojené organické fázy sa sušia síranom horečnatým. Odparia sa vo vákuu a čistia sa flash chromatografiou, elúcia etylacetátom. Po triturácii dietyléterom sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (125 mg). Státím sa vo vodnej fáze vyzráža biela pevná látka. Odfiltruje sa a suší vo vákuu pri 45 °C 1 hodinu. Získa sa ďalší podiel požadovanej zlúčeniny ako biela pevná látka (49 mg). TLC R_f 0,50 (etylacetát)

Príklad 1 8-Metoxychinoxalín-5-/N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)karboxamid

8- Metoxychinoxalín-5-karboxylová kyselina (0,19 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (16 ml) pod inertnou atmosférou. Nechá sa reagovať s oxalchloridom (0,3 ml) a potom 2 kvapkami Ν,Ν-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Potom sa odparí vo vákuu a azeotropicky sa suší suchým toluénom (2x15 ml). Získa sa dihydrochlorid chloridu kyseliny ako hnedá pevná látka (0,3 g). Roztok tejto pevnej látky v suchom N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridá pri 60 °C do zmesi 4-amino-3,5-dichlórpyridinu (0, m 16 g), hydridu sodného (0,15 g, 60 % disperzie v oleji) a Ν,Ν-dimetylformamidu (10 ml). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Po dvoch hodinách sa zmes vychladí počas noci a potom sa odparí vo vákuu. Látka sa potom odfiltruje cez stĺpec silikagélu s použitím teplého etylacetátu a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa ďalší odparok, ktorý sa čistí kolónovou chromatografíou s použitím 10 % metanolu v etylacetáte ako eluentu. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (0,09 g).

TLC R_f 0,65 (10 % metanol v etylacetáte)

1.1. 205 - 208 °C

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podobným spôsobom

Príklad 2 2-Acetyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazol-4-/N-(pyridin-4-yl)karboxamid

Bol pripravený z 2-acetyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazol-4-karboxylovej kyseliny (0,50 g) a 4-aminopyridínu (0,18 g). Čistenie flash chromatografíou na silikagéli, elúcia 10 % metanolom v etylacetáte, poskytne požadovanú zlúčeninu ako belavú pevnú látku (0,10 g). TLC Rf 0,31 (10 % metanol v etylacetáte) 1.1. 274 - 275 °C

Príklad 3 7-Metoxy-3-metyl-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)karboxamid

7-Metoxy-3-metyl-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-karboxylová kyselina (0,40 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) pod dusíkom a nechá sa reagovať s oxalylchloridom (0,28 ml) a potom s 2 kvapkami Ν,Ν-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a získa sa hyd rochlorid chloridu kyseliny ako hnedá pevná látka. Roztok tejto látky v suchom N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridá pri teplote miestnosti do zmesi 4-amino-3,5-dichlórpyridínu (0,29 g), hydridu sodného (0,30 g, 60 % disperzia) a Ν,Ν-dimetylformamidu (10 ml). Potom sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Po 2 hodinách sa zmes vychladí počas noci a potom sa odparí vo vákuu. Látka sa čistí kolónovou chromatografíou s použitím 50 % etylacetátu v hexáne ako eluentu. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (0,16 g).

TLC Rf 0,34 (50 % etylacetát v hexáne) 1.1. 228 - 229 °C

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podobným spôsobom.

Príklad 4 7-Metoxy-3-propyl-2-trifluórmetylbenzimidazol-4/N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)karboxamid

Bol pripravený zo 7-metoxy-3-propyl-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-karboxylovej kyseliny (0,28 g) a 4-amino-3,5-dichlórpyridínu (0,18 g). Čistenie flash chromatografiou na silikagéli, elúcia 40 % etylacetátom v hexáne, poskytne požadovanú zlúčeninu ako bielu pevnú látku (0,006 g). TLC R_f 0,21 (40 % etylacetát v hexáne) 1.1. 246 - 247 °C

Príklad 5 2-Acetyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)karboxamid

Bol pripravený z 2-acetyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazol-4-karboxylovej kyseliny (1,38 g). Čistenie flash chromatografíou, elúcia 10 % metanolom v dichlórmetáne, poskytne požadovanú zlúčeninu (0,75 g) ako béžovú pevnú látku. TLC Rf 0,5 (10 % metanol v dichlórmetáne) 1.1. 290 až 291 °C

Príklad 6 2-Etyl-4-metoxybenzoxazol-7-/(N-(pyridyl)/karboxamid

Oxalylchlorid (0,32 ml) sa pridá do roztoku 2-etyl-4-metoxybenzoxazolu-7-karboxylátu (0,40 g) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote miestnosti pod dusíkom. Po 10 minútach miešania sa pridá suchý N,N-dimetylformamid (2 kvapky). Mieša sa počas noci, vznikne žltý roztok, ktorý sa odparí vo vákuu do sucha. Zostatok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml). Pridá sa trietylamín (0,53 ml), 4-aminopyridín (0,20 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Reakčná zmes sa zakotví na silikagéli a čistí sa flash chromatografíou, elúcia dichlórmetán až 10 % metanol v dichlórmetáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako svetlohnedá pevná látka (0,08 g). TLC R_f 0,45 (10 % metanol v etylacetáte) 1.1. 140 - 142 °C

Príklad 7 2-Etyl-4-metoxybenzoxazol-7/N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)/karboxamid

2-Etyl-4-metoxybenzoxazol-7-karboxylát (1,24 g), 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo), 4-nitrofenyl (1,17 g) a hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (1,6 g) v dichlórmetáne (60 ml) sa miešajú pri teplote miestnosti 48 hodín. Zmes sa zakotví na silikagéli a chromatografúje, elúcia 50 % etylacetátom v hexáne. Získa sa 4-nitrofenyl-2-etyl-4-metoxybenzoxazol-7-karboxylát. V N,N-dimetylformamide (20 ml) sa rozpustí 4-amino-3/5-dichlórpyridín (0,57 g) pri teplote miestnosti a pod dusíkom. Pridá sa hydrid sodný (0,20 g, 60 % disperzia) a zmes sa mieša 5 hodín pred prídavkom 4-nitrofenylesteru (1,2 g). Reakčná zmes sa potom ďalej mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa potom zakotví na silikagéli a čistí sa flash chromatografíou, elúcia 50 % etylacetátom v hexá ne, aby sa oddelila požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (0,44 g). TLC R_f 0,20 (50 % etylacetát v hexáne) hmotové spektrum (Clj/M+Hf pozorovaný

Príklad 8 2-Etyl-4-metoxybenzoxazol-7/N-(3,5-dichlorpyridín-4-yl-N-oxid/karboxamid

Roztok 2-etyl-4-metoxybenzoxazolu-7-/N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl/karboxamidu (0,05 g) v chloroforme (10 ml) sa zmieša s 36 - 40 % kyselinou peroctovou v kyseline octovej (0,03 ml) a reakčná zmes sa mieša 14 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší sa síranom horečnatým, odfiltruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Čistenie flash chromatografiou na silikagéli, elúcia 10 % metanolom v etylacetáte, poskytne požadovaný produkt ako bielu pevnú látku (0,018 g).

TLC Rf 0,38 (10 % metanol v etylacetáte) 1.1. 201 - 203 °C

Príklad 9 4-Metoxybenzoxazol-7/N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)/karboxamid

Zmes 4-metoxybenzoxazolu-7-karboxylovej kyseliny (0,16 g), dimetylaminopyridínu (katalytické množstvo), 4-nitrofenolu (0,17 g) a hydrochloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,17 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod dusíkom počas noci. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje vodou (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Získa sa 4-nitrofenylester kyseliny 4-metoxybenzoxazol-7-karboxylovej kyseliny. V Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) sa rozpusti za teploty miestnosti a pod dusíkom 4-amino-3,5-dichlórpyridín (0,15 g). Pridá sa hydrid sodný (40 mg, 60 % disperzia v oleji) a zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa pridá 4-nitrofenylester (0,26 g) v Ν,Ν-dimetylformamide (520 ml). Reakčná zmes sa mieša 60 hodín a po tomto čase sa N,N,-dimetylformamid odparí vo vákuu. Odparok sa rozdelí medzi etylacetát (40 ml) a vodu (40 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 40 ml), sušia sa nad síranom horečnatým. Zakotvia sa na silikagéli a čistia sa flash chromatografiou, elúcia 50 % etylacetátom v hexáne. Získa sa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (51 mg). TLC R_f 0,19 (50 % etylacetát v hexáne) 1.1. 193 - 194,5 °C

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podobným spôsobom.

Príklad 10 7-Metoxy-3-(4-metoxybenzyl)-2-trifluónnetylbenzimidazol-4/N-(3,5 dichlórpyridín-4-yl)/karboxamid

Bol pripravený zo 7-metoxy-3-(4-metoxybenzyl-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-karboxylovej kyseliny. Požadovaná zlúčenina (140 mg) bola získaná ako biela pevná látka. TLC Rf 0,35 (50 % etylacetát v hexáne) t. t. 184,5 až 186 °C

Príklad 11

2-(2-Metyl-/l,3/dioxolan-2-yl)-4-metoxybcnzoxazol-7-/N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)karboxylát

Bol pripravený z 2-(2-metyl-/l,3/dioxolan-2-yl)-4-metoxybenzoxazol-7-karboxylovej kyseliny. Požadovaná zlúčenina (58 mg) bola získaná ako biela pevná látka. TLC R_f0,61 (etylacetát) 1.1. 155 - 157 °C

Príklad 12 N-(3,5-Dichlórpyridyl)-7-metoxy-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-karboxamid

Pri teplote miestnosti sa mieša 7-metoxy-3-(4-metoxybenzyl)-2-trifluórmetylbenzimidazol-4/N-(3,5dichlórpyrid-4-yl)karboxamid (50 mg) v trifluóroctovej kyseline (3 ml) počas 2 hodín. Prebytok trifluóroctovej kyseliny sa odstráni vo vákuu, odparok sa rozdelí medzi etylacetát (25 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (25 ml). Spojené organické fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Získa sa pevná látka, ktorá sa trituruje dietyléterom a poskytne požadovanú zlúčeninu ako kašovitú pevnú látku (19 mg). TLC R_f 0,30 (50 % etylacetát v hexáne) 1.1. 300 - 301 °C

Príklad 13

2- ( 1 -Hydroxyimino)etyl-7-metoxy-3 -metylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlórpyridyl)/karboxamid

Zmes 2-acetyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazol-4/N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)/karboxamidu (0,60), hydroxylamínu hydrochloridu (1,05 g) a pyridínu (1,22 ml) v toluéne (40 ml) sa zahrieva za refluxu pri Dean-Starkových podmienkach 21 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa trituruje vodou a odfiltruje sa. Zrazenina sa suší vo vákuu a získa sa požadovaná zlúčenina (0,57 g) ako béžová pevná látka, 1.1. 272 - 273 °C. Hmotové spektrum /M+HČ pozorované

Príklad 14

3- Metyl-2-(l-metyltiazol-4-ylmetoxy)iminoetyl)-7-metoxybenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)karboxamid

Do roztoku 2-(l-hydroxyimino)etyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazol-4/N-(3,5-dichlórpyridyl)/karboxamidu (200 mg) v dimetylformamide (20 ml) sa pod inertom a pri teplote miestnosti pridá hydrid sodný (60 %, 43 mg). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakcia sa rozloží prídavkom vody (25 ml) a extrahuje sa do etylacetátu (3 x 25 ml). Spojené organické fázy sa sušia (síran horečnatý), odfiltrujú sa a zakotvia na silikagéli. Čistenie flash chromatografiou, elúcia etylacetátom, poskytne požadovanú zlúčeninu (28 mg) ako bielu pevnú látku, t. t. 220 až 221 “C Hmotnostné spektrum/M+HČ pozorované

Nasledujúca zlúčenina bola pripravená podobným spôsobom.

Príklad 15 3-Metyl-2-/l-(3-dimetylaminopropyloxy)iminoetyl/-7-metoxybenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)karboxamid

Bol pripravený z 2-(l-hydroxyimino)etyl-7-metoxy-3-metylbcnzimidazol-4-/N-(3,5-dichlórpyridyl)/karboxamidu (330 mg) a hydrochloridu N,N-dimetylaminopropyl chloridu (383 mg). Čistenie flash chromatografiou, elúcia 20 % metanolom v dichlórmetáne, poskytne požadovanú zlúčeninu (96 mg) ako belavú pevnú látku.

TLC R_f 0,25 (20 % metanol v dichlórmetáne) 1.1. 186 - 187 °C

Spôsoby stanovenia

Stanovenia, ktoré sa používajú na určenie aktivity inhibítorov fosfodiesterázy IV pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I), sú štandardné metódy stanovenia, ako sú opísané Schilingom a kol., Anál. Biochem. 216: 154 (1994), v Thompson a Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8: 119 (1979) a Gristwoodom a Owenom, Br. J. Pharmacol. 87: 91P (1986).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyznačujú v týchto stanoveniach takými hodnotami aktivity, ktoré sa považujú za užitočné pri liečbe chorobných stavov, ktoré sa týkajú fosfodiesterázy IV.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibovať TNF produkciu v ľudských monocytoch sa meria nasledovne. Periférne krvné monojadrové bunky sa pripravujú z čerstvo odobratej krvi štandardnými metódami. Bunky sú rozptýlené v RMPMI 1640 + 1 %-nom zárodočnom teľacom sére v prítomnosti a neprítomnosti inhibítorov. Pridá sa LPS (100 ng/ml) a kultúry sa nechajú inkubovať 22 hodín pri 37 °C v atmosfére 95 % vzduch/5 % CO₂. Na povrchu plávajúcej bunky sú testované na TNFalfa použitím ELISA a komerčne dostupných kitov.

In vivo aktivita v eozinofilnom modeli pokožky je určovaná s použitím metód opísaných v Hellewell a kol., Br.

J. Pharmacol. 111, 811 (1994) a Br. J. Pharmacol. 110: 416 (1993). Aktivita v pľúcnom modeli je meraná spôsobmi opísanými v Kalíos a Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73: 77 (1984) a v Sanjar a kol., Br. J. Pharmacol., 99: 679 (1990).

Ďalšie pľúcne modely, v ktorých je možné merať inhibíciu skorých a neskorších fáz astmatických odoziev a taktiež inhibíciu hypcraktivity dýchacích ciest, sú opísané Broadleyom a kol., Pulmonary Pharmacol. 7: 311 (1994), J. Immunological Methods 190: 51 (1996) a British J. Pharmacol. 116: 2351 (1995). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú aktivitu na tomto modeli. Výsledky farmakologických testov uvádza tabuľka 1. Všetky zlúčeniny uvádzané v tejto prihláške majú IC₅₀ proti PDE4 enzýmu 10 μΜ alebo lepšiu. Vybrané účinnosti sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Príklad číslo	PDE4 IC50 (μΜ)
1	3,7
2	1,2
3	0,29
6	0,39
7	0,011
8	0,047
13	1,7
15	2,7

Vybrané príklady boli vystavené hodnoteniu in vivo a bola dokázaná nízka toxicita. Vybranými príkladmi boli príklady 3, 7 a 9. Viaceré z prídavných príkladov, ktoré zahŕňali príklady 1, 2, 5, 9 a 22 boli taktiež hodnotené in vivo a bola potvrdená nízka toxicita.

Priemyselná využiteľnosť

Bicyklické arylkarboxamidy podľa vynálezu sa používajú na prípravu farmaceutických prostriedkov pre humánnu a veterinárnu medicínu. Slúžia na liečenie ochorení spojených s proteínmi, ktoré sprostredkujú bunkovú aktivitu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Bicyklické arylkarboxamidy všeobecného vzorca (I) kde (1) XjeN;a

Z je a) =CR?-CR²= a Y je N alebo

b) =CR'- a Y je O, S alebo NR⁴ alebo

c) =CR'-N=aYjeCR²alebo (2) X je NR⁴,

Z je -CR'= a Y je N;

Q je O;

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a každé z nich je COR , C(=NOR⁶)R¹³,

NR^SR⁹, CF₃, R⁶ alebo cyklická skupina

R³ je Ci.₆alkoxy prípadne substituované jedným alebo viacerými halogénmi;

R⁴ je H alebo C^alkyl;

R⁵ je C₆ aryl alebo 5 až 10 členný heteroaryl, každý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z halogénu, prípadne halogénom substituovaného C|._Ď alkylu alebo prípadne halogénom substituovaného alkoxy, CO₂H, CO₂R¹⁰, CONRR¹² a CN;

každé R⁶ je nezávisle H alebo skupina vybraná z Ci.₆alkylu, C₃_io cykloalkylu, arylu, 5 až 10 členného heteroarylu, 5 až 10 členného heterocyklo, C₆ aryl C| .₆alkylu, 5 až 10 členného heteroaryl C,.₆alkylu a 5 až 10 členného heterocykloC|.₆alkylu, každá zo skupín je prípadne substituovaná v hociktorej polohe s R⁷;

R⁷ je C^alkyl, OR¹⁰, NR⁸R⁹, CO2H, CO2R¹⁰ alebo COR¹⁰; R⁸ je H alebo C].6alkyl;

R⁹ je H alebo Ci_₆alkyl, alebo NR⁸R⁹ je 5 až 10 členný heterocyklický kruh ako morfolín alebo piperidín prípadne substituovaný R¹⁴;

R¹⁰ je Ci_₆aíkyl alebo 5 až 10 členný heterocyklo;

R¹¹ a R¹² sú rovnaké a každé sú H;

R¹³jeC_U6alkyl;

R^l4je Ci.₆,.₆alkyl;

VjeOa n je 2, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

2. Bicyklické arylkarboxamidy podľa nároku 1, kde R³je metoxyskupina.

3. Bicyklické arylkarboxamidy podľa nároku 1 alebo 2, kde R⁴ je H.

4. Bicyklické arylkarboxamidy podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, kde R⁵ j e prípadne substituovaný 4-pyridyl alebo prípadne substituovaný 4-pyridyl-N-oxid.

5. Bicyklické arylkarboxamidy podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, kde X je N.

6. Bicyklické arylkarboxamidy podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ a R² sú nezávisle COR⁶, C(-NOR⁶)R¹³, CF_3i CN, R⁶ alebo uvedená cykloskupina.

7. Bicyklické arylkarboxamidy podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, kde

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a každé je COR⁶, C(=NOR^Č)R¹³, NR⁸R⁹, CF₃, CN alebo R⁶; a

R³ je prípadne substituované C_b6alkoxy;

R⁵ je C₆aryl alebo 5 až 10 členný heteroaryl, každý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z halogénu, Ci.₆alkylu, C|.₆alkoxy, CO₂H, CO₂R¹⁰, CONRR'² a CN;

R⁷ nie je alkyl; a

R⁸ a R⁵ sú nezávislé.

8. Bicyklické arylkarboxamidy podľa nároku 7, kde

Q je O;

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a každé sú COR⁶, C(=NOR⁶)R¹³, CN alebo R⁶;

R³ je C].₆alkoxy prípadne substituované jedným alebo viacerými halogénmi;

R⁶ je H alebo skupina vybraná z Ci.₆alkylu, C₆arylu, 5 až 10 členného heteroarylu, 5 až 10 členného hetcrocyklo, C₆aryl C, ₆alkylu, 5 až 10 členného heteroarylCi_₆alkylu a 5 až 10 členného heterocykloCi^alkylu, každá zo skupín je prípadne substituovaná v hociktorej polohe R⁷;

R¹⁰ je C|.₆alkyl alebo 5 až 10 členný heterocyklo; a

R¹¹ a R¹² sú rovnaké a každé sú H.

9. Bicyklické arylkarboxamidy podľa nároku 1, ktorým je 8-metoxychinonoxalín-5-[N-(2,6-dichloropyrid-4-yl)jkarboxamid.

10. Bicyklické arylkarboxamidy podľa nároku 1, ktoré sú vybrané z 2-trifluórmetyl-3-metyl-7-metoxybenzimidazol-4-[M(3,5-dichloropyrid-4-yl)]karboxamidu; 2-etyl-4-metoxybenzoxazol-7-[JV-(4-pyridyl)]karboxamidu; a 2-etyl-7-metoxybenzoxazol-4-[lV-(3,5 -dichloropyrid-4-yljjkarboxamidu.

11. Bicyklické arylkarboxamidy podľa nároku 1, ktoré sú vybrané z 2-acetyl-7-metoxy-3-metylbenzimidazol-4-[7V-(pyridín-4-yljjkarboxamidu;

7-metoxy-3-propyl-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-[A^L(3,5-dichloropyridín-4-yl)]karboxamidu;

2-acetyl-7-metoxy-3 -metylbenzimidazol-4-|7V-(3,5 -dichloropyrid-4-yl)]karboxamidu;

2-etyl-4-metoxybenzoxazol-7-[A^r-(3,5-dichlóropyrid-4-yl)jkarboxamidu;

2-etyl-7-metoxybenzoxazol-4-[lV-(3,5-dichloropyridín-4-yl-N-oxid)]karboxamidu;

4-metoxybenzoxazol-7-[N-(3,5-dichloropyridín-4-yl)]karboxamidu;

7-metoxy-3-(4-metoxybenzyl)-2-trifluúrmetybenzimidazol-4-[7V-(3,5-dichloropyridín-4-yl)]karboxamidu;

2-(2-metyl-[ 1,3]dioxolan-2-yl)-4-metoxybcnzoxazol-7-[lV-(3,5-dichloropyridín-4-yl)]karboxylátu;

N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-7-metoxy-2-trifluórmetylbenzimidazol-4-karboxamidu;

2- ( 1 -hydroxyimino)etyl-7 -metoxy-3-metylbenzimidazol-4-[Ä/-(3,5-dichloropyridyl)]karboxamidu;

3- metyl-2-[l-(2-metyltiazol-4ylmetoxy)iminoetyl]-7-metoxybcnzimidazol-4-[A'-(3,5-dichloropyrid-4-yl)]karboxamidu; a

3-metyl-2-[ 1 -(3-dimetylaminopropyloxy)iminoetyl]-7-metoxybenzimidazol-4-[/V-(3,5-dichloropyrid-4-yľ)]karboxamidu.

12. Farmaceutický prostriedok s inhibičnou aktivitou fosfodiesterázy a faktora nekrotizujúceho nádor, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bicyklické arylkarboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.

13. Bicyklické arylkarboxamidy všeobecného vzorca (I) podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov l až 11 na použitie ako inhibičné činidlo fosfodiesterázy a faktora nekrotizujúceho nádor.