JP6359008B2 - Tnf−アルファ調節ベンゾイミダゾール - Google Patents
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Description
(式中、
Eは共有結合を表し;又はEは、−S(O)2−若しくは−N(R4)−を表し;又はEは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝C1〜4アルキレン鎖を表し;
Qは共有結合を表し;又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−若しくは−N(R5)S(O)2−を表し;又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−及び−N(R5)S(O)2−から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝C1〜6アルキレン鎖を表し;
Yは、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく、
Zは水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルを表し;又はZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;又はZは、−Z1−Z2若しくは−Z1−C(O)−Z2を表し、これらの部分のどちらも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Z1は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基に由来する2価基を表し;
Z2は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル、(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し;
R1、R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -OSO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb又は-SO2NRbRc;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−アリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール(C1〜6)アルキル−を表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R4及びR5は、独立に、水素又はC1〜6アルキルを表し;
Raは、トリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rb及びRcは、独立に、水素若しくはトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
Rb及びRcは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rdは、水素;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい)であって、TNFα機能の調節物質の投与が適応とされている障害の治療及び/又は予防において使用するための、上記化合物若しくはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。
Qが、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−若しくは−N(R5)S(O)2−を表し;又はQが、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−及び−N(R5)S(O)2−から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝C1〜6アルキレン鎖を表し;
Zが、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7シヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;又はZが、−Z1−Z2若しくは−Z1−C(O)−Z2を表し、これらの部分のどちらも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
E、Y、R1、R2、R3、R5、Z1及びZ2が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。
R1が、ハロゲン若しくはシアノ;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−アリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール(C1〜6)アルキル−を表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく、又
E、Q、Y、Z、R2及びR3が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのN−オキシド、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。
R1が、ハロゲン若しくはシアノ;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
E、Q、Y、Z、R2及びR3が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶を提供する。
R1が、ハロゲン若しくはシアノ;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく、又
E、Q、Y、Z、R2及びR3が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
(式中、
記号#は、分子の残部への部分Z1の結合点を表し、又
星印(*)は、場合による置換基の結合部位を表す)。
(式中、
星印(*)は、分子の残部への結合部位を表し;
nはゼロ、1又は2であり;
Xは、酸素又は硫黄を表し;
Rfは、水素、C1〜6アルキル又は−CH2CH(OH)CH2OHを表し;
Rgは、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、又はCF2CF3を表し;
Rhは、水素、シアノ又は−CO2Rdを表し、ただしRdは上記において定義した通りであり;
Rjは、水素又はハロゲンを表す)。
(式中、
R11は、ハロゲン若しくはシアノ;又はC1〜6アルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−アリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R12は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
R15及びR16は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、アリールアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、C3〜6シクロアルキルカルボニル、C3〜6ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
E、Q及びZは、上記において定義した通りである)によって表される。
R11が、ハロゲン若しくはシアノ;又はC1〜6アルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R12が、水素を表し;
E、Q、Z、R15及びR16が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶も提供する。
R11が、ハロゲン若しくはシアノ;又はC1〜6アルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R12が、水素を表し;
E、Q、Z、R15及びR16が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物も提供する。
(式中、
VはC−R22又はNを表し;
R21は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、トリフルオロエトキシ、C1〜6アルコキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)−アルキルアミノ、[(C1〜6)アルコキシ](ヒドロキシ)(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)−アルキル]アミノ、[(C1〜6)アルキルチオ](ヒドロキシ)(C1〜6)アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ(C1〜6)アルキル−アミノ、N−[ジ(C1〜6)アルキルアミノ(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、ヒドロキシ(C1〜6)−アルキル(C3〜7)シクロアルキルアミノ、(ヒドロキシ)[(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル]アミノ、(C3〜7)−ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、オキソ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルキルヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C2〜6)アルキルカルボニル]アミノ、ビス[(C3〜6)アルケニル−カルボニル]アミノ、N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]−N−[(C1〜6)アルキル]アミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C1〜6)−アルキルスルホニル]アミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキル−アミノカルボニル、アミノカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;又はR21は、(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)−アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)−ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R22は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し;
R23は、水素又はC1〜6アルキルを表し;
E、Q、Z、R12、R15及びR16は、上記において定義した通りである)によって表される。
R21が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、トリフルオロエトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]−アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキル−アミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;又はR21は、(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R12が、水素を表し;
E、Q、Z、V、R15、R16及びR23が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのN−オキシド、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶も提供する。
Vが、CH又はNを表し;
R21が、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキル−アミノスルホニルを表し;又はR21は、(C4〜7)シクロアルケニル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R12及びR23がそれぞれ、水素を表し;
E、Q、Z、R15及びR16が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのN−オキシド、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物も提供する。
(式中、
Tは−CH2−又は−CH2CH2−を表し;
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し;
R31は、水素、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、カルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
R32は、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノカルボニル、カルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−(C1〜6)アルキル−Ωを表し;
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアミノを表し;又
V、E、Q、Z、R12、R15、R16、R23及びΩは、上記において定義した通りである)によって表される。
(式中、
R34は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ又はジ(C1〜6)アルキルアミノを表し;
E、Q、Z、V、W、R12、R15、R16及びR23は、上記において定義した通りである)によって表される。
(式中、
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し;
E、Q、Z、V、W、R12、R15、R16、R23及びR34は、上記において定義した通りである)によって表される。
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式においてE、Q、Y、Z、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りである。
と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式において、Q、Y、Z、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りであり、E1は、共有結合、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝C1〜4アルキレン鎖を表し、又L1は、適切な脱離基を表す。
と反応させるステップによって調製でき、上式において、Q、Z、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りである。
と反応させるステップによって調製でき、上式において、E1、Y、R1、R2、R3及びL1は、上記において定義した通りである。
と反応させるステップによって調製でき、上式において、E1、Y、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りである。
と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式において、E、Y、Z、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りである。
と反応させるステップによって調製でき、上式において、E1、Y、R1、R2、R3及びL1は、上記において定義した通りである。
と反応させるステップによって調製でき、上式において、Y、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りであり、又L2は、適切な脱離基を表す。
と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式において、E、Q、Y、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りであり、又、RZは、Z上の場合による置換基を表す。
(式中、Q、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りであり、L3は適切な脱離基を表す)を、アジ化ナトリウムと反応させ;続いて、得られた化合物を、化合物(IV)と式L1−E1−Yの化合物との間の反応について上記で記述したものと同様の条件下で、式L1−E1−Yの化合物と反応させるステップによって調製できる。
と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式において、Q、Y、Z、R1、R2及びR3は、上記において定義した通りであり、又−E2−CH2−は、上記において定義した基Eに対応する。
TNFαによるHEK−293細胞の刺激は、NF−κB経路の活性化をもたらす。TNFα活性を測定するために使用したレポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、NF−κB結合部位5か所に融合されたIFNβミニマルプロモーターの制御下で、SEAP(アルカリホスファターゼ分泌物)を発現する安定な形質移入体である。これらの細胞によるSEAPの分泌が、TNFα(0.5ng/mL)によって用量依存的な形で刺激される。化合物は、10mM DMSOストック(最終アッセイ濃度0.3%)から10点3倍連続希釈曲線(30,000nM〜2nM最終濃度)を作成するため希釈した。それらを、384ウェルのマイクロタイタープレート(微量検定板)内で細胞及び刺激リガンドと混合し、18時間インキュベートした。SEAP活性は、比色基質QUANTI−Blue(商標)(InvivoGen)を使用して上澄み液において測定した。化合物希釈物についての阻害百分率を、DMSO対照と最大阻害物(過剰の対照化合物)の間で計算し、活性基準でXLfit(商標)(4パラメータロジスティックモデル)を使用して、IC50を計算した。
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
MeCN:アセトニトリル
THF:テトラヒドロフラン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
mCPBA:3−クロロ過安息香酸
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
TFA:トリフルオロ酢酸
DME:1,2−ジメトキシエタン
pTSA:p−トルエンスルホン酸
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
SiO2:シリカ
h:時間
r.t.:室温
RT:保持時間
br:幅広
M:質量
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
ブライン:塩化ナトリウム水溶液
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
TMEDA:N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)2Cl2:ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(dppf):[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
ACD/Name Batch(Network)バージョン11.01及び/又はAccelrys Draw 4.0を用いて化合物を命名した。
全てのNMRは、300MHz又は400MHzのいずれかで得た。
空気又は湿気に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下にて実施した。
特に記載しない限り、分析的LCMSデータは、以下の方法1又は2を用いることにより得た。
中間体1〜31及び例1〜55の全ての化合物の分取HPLCは、要求される場合、下記の方法3を用いて実施した。全ライブラリー化合物の分取HPLCは、下記の方法4を用いて実施した。
方法Jに従って合成した化合物の分取LCMSは、下記の方法5を用いて実施した。
例56〜403、410〜443、446〜488、500〜507、512、519〜523及び525〜528の分析的LCMSデータは、下記の方法6を用いて得た。例404〜409、444、445、489〜499、508〜511、513〜518及び524の分析的LCMSデータは、下記の方法7を用いて得た。
引用した全てのLCMS RT及びQC RT値は、分単位である。
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%移動相A+0.1%ギ酸
濃度勾配プログラム(流速1.0mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.00 5.0 95.0
5.10 95.0 5.0
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%溶媒A2+0.1%アンモニア溶液
濃度勾配プログラム(流速1.0mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.00 5.0 95.0
5.10 95.0 5.0
移動相A:99.92%水及び0.08%ギ酸。
移動相B:99.92%アセトニトリル及び0.08%ギ酸。
濃度勾配プログラム(流速25mL/分、カラム周囲温度):可変濃度勾配。
移動相A:水。
移動相B:アセトニトリル。
移動相C:水中NH4HCO2(40g/5L)。
濃度勾配プログラム(流速35mL/分から60mL/分):
時間 A% B% C% 流速
0.00 85.0 5.0 10.0 35
1.00 85.0 5.0 10.0 35
7.00 80.0 20.0 0.0 35
7.50 5.0 95.0 0.0 35
9.00 5.0 95.0 0.0 35
9.10 5.0 95.0 0.0 60
12.00 5.0 95.0 0.0 60
12.50 90.0 10.0 0.0 35
13.00 85.0 5.0 10.0 35
16.00 85.0 5.0 10.0 35
カラム:Waters X−SelectガードC−18、10×19mm、5μmと組み合わせたWaters X−Select C−18、150×19mm、5μm ODB
溶出液A:MilliQ水中99%アセトニトリル+1%10mM重炭酸アンモニウム(pH9.5)
溶出液B:MilliQ水中10mM重炭酸アンモニウム(pH9.5)
流速:25mL/分
コレクション:質量及びUV
濃度勾配:0分70%B、3.0分70%B、10.0分30%B、10.01分0%B、17.5分0%B、17.51分70%B、19.5分70%B
Waters Acquity SQDシステムは、Acquity PDA、Acquity Column Manager、Acquity Sample Manager及びAcquity Sample Organiser、Acquity Binary Solvent Manager並びにWaters SQD質量分析計を含む。システムはMassLynx 4.1により制御される。
PDA 11UPD846A
カラムマネージャー C11UPM180G
サンプルマネージャー M10UPA441M
サンプルオーガナイザー F11UPO132M
2成分溶媒マネージャー E11UPB007A
SQD質量分析計 LBA746
キャピラリー電圧 0.56kV
コーン電圧 55V
エキストラクタ電圧 6V
RFレンズ 0.2V
ソース温度 150℃
脱溶媒和温度 350℃
脱溶媒和ガス 700L/時間
コーンガス 0L/時間
質量範囲 150〜650amu
スキャン時間 0.1秒
カラム Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm
注入容量 1〜5μL
UVデータ 210から400nm
サンプル温度 周囲温度
カラム温度 40℃
流速 1mL/分
溶媒A2 10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア
溶媒B2 95%MeCN+5%H2O+0.1%アンモニア
濃度勾配:
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
0.50 95.0 5.0
1.75 5.0 95.0
2.00 5.0 95.0
2.25 95.0 5.0
カラム:X−Select(50×2.1mm、3.5μm)
流速:0.8mL/分
カラム温度:25℃
溶出液A:95%アセトニトリル+5%10mM重炭酸アンモニウム
溶出液B:水中10mM重炭酸アンモニウム
直線濃度勾配:0分5%A、3.5分98%A、6分98%A
検出:DAD(220〜320nm)
検出:MSD(ESI正/負)質量範囲100〜800
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メタノール
ベンゼン−1,2−ジアミン(5.0g、46.3mmol)及びグリコール酸(10.5g、138.0mmol)の混合物に、4N HCl(30mL)を加えた。反応混合物を95℃で2時間加熱還流し、次いで0℃に冷却し、飽和NaOH水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空乾固して、標題化合物(5g、73%)を灰白色固体として得た。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
炭酸セシウム(22.0g、100.0mmol)及びn−ブチルアンモニウムヨージド(12.5g、34.0mmol)を、ベンゾイミダゾール(4.0g、34.0mmol)のDMF(60mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで2,5−ジメチルベンジルブロミド(6.7g、34.0mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して、標題化合物(8.0g、75%)を灰白色固体として得た。
2−(アジドメチル)−1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
アジ化ナトリウム(0.22g、3.30mmol)を、2−(クロロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(0.50g、3.00mmol)のDMF(3mL)中溶液に加え、室温で3時間撹拌した。2,5−ジメチルベンジルブロミド(0.72g、3.60mmol)を反応混合物に加え、続いて炭酸カリウム(1.04g、7.50mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、標題化合物(824mg、94%)を黄色固体として得た。
2−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
ベンゼン−1,2−ジアミン(0.67g、6.18mmol)及びピリジン−4−イル酢酸塩酸塩(1.61g、9.25mmol)を、5M HCl(5mL)中110℃で18時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、茶褐色油状物を得た。油状物を最少量の加熱酢酸エチルに再度溶解し、溶液を冷却して、所望の生成物を淡色結晶物として得た。沈殿物を濾別し、真空乾固して、標題化合物(285mg、22%)を淡黄色結晶物として得た。
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−ニトロアニリン
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、7.81g、195.0mmol)を、2−ニトロアニリン(30.0g、217.0mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。10分後、2,5−ジメチルベンジルブロミド(43.28g、217.0mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(30.0g、54%)を黄色固体として得た。
N1−(2,5−ジメチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン
Pd−C(20重量/重量%、0.176g)を、中間体5(8.8g、34.0mmol)の酢酸エチル(100mL)中撹拌溶液に加え、混合物をH2雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(10.8g、90%)を茶褐色固体として得た。
1−[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エタノール
5M HCl(5mL)に溶解した中間体6(0.25g、1.11mol)に、乳酸ナトリウム(1.24g、11.1mmol)を加え、反応混合物を110℃で4.5時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で中和し、酢酸エチル(20mL)で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.17g、55%)を茶褐色固体として得た。
2−ニトロ−N−(1−フェニルエチル)アニリン
トリエチルアミン(20mL、141.0mmol)を、1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(10.0g、70mmol)及びα−メチルベンジルアミン(17.1g、141.0mmol)のエタノール(50mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を80℃に6時間加熱し、真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、標題化合物(12.0g、70%)を黄色固体として得た。
N1−(1−フェニルエチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
亜鉛(61.56g、941.0mmol)及びギ酸アンモニウム(49.2g、780.0mol)を、中間体8(38.0g、156.0mmol)のメタノール(300mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(25g、75%)を茶褐色固体として得た。
[1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メタノール
中間体9(20.0g、94.0mmol)及びグリコール酸(21.5g、282.0mol)のメタノール(20mL)中混合物を、80℃に18時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物(15.0g、63%)を灰白色固体として得た。
1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール
水素化ナトリウム(4.40g、110.0mmol)を、ベンゾイミダゾール(11.8g、100.0mmol)のDMF(20mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでα−メチルベンジルブロミド(100.0mmol、18.5g)を加え、反応混合物を室温に加温し、60℃に1時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20〜100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標題化合物(0.85g、7%)を白色固体として得た。
5−ブロモ−2−ニトロ−N−(1−フェニルエチル)アニリン
トリエチルアミン(37.9mL、272.0mmol)を、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(30.0g、136.0mmol)及びα−メチルベンジルアミン(32.9g、272.0mmol)のエタノール(200mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を80℃に6時間加熱し、次いで冷却し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc(90mL)に溶解し、飽和ブライン(2×30mL)で洗浄した。合わせた有機物を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、黄色固体を得た。残留物をイソヘキサンで摩砕して、標題化合物(32.0g、74%)を黄色固体として得た。
5−ブロモ−N1−(1−フェニルエチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
亜鉛(13.4g、205.0mmol)及びギ酸アンモニウム(10.79g、171.0mmol)を、中間体12(11.0g、34.2mol)のMeOH(150mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標題化合物(9.0g、90%)を黄色固体として得た。
5−ブロモ−2−ニトロアニリン
2−フルオロ−4−ブロモ−1−ニトロベンゼン(0.5g、2.2mmol)をメタノール性アンモニア(10mL)に加え、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、残留物をイソヘキサンで摩砕して、標題化合物(0.48g、97%)を黄色固体として得た。
5−ブロモ−N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−ニトロアニリン
水素化ナトリウム(油中60%分散液、0.82g、20.7mmol)を、中間体15(5.0g、23.0mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。2,5−ジメチル−ベンジルブロミド(4.56g、23.0mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標題化合物(4.89g、63%)を黄色固体として得た。
5−ブロモ−N1−(2,5−ジメチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン
SnCl2(20.2g、89.4mmol)を、中間体16(10.0g、29.8mmol)のEtOH(200mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を80℃に5時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×50mL)で洗浄し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(5.4g、69%)を暗茶褐色油状物として得た。
2−(クロロメチル)−1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
塩化チオニル(33.3g、281.0mmol)を、例1(25.0g、93.0mmol)のDCM(500mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をエーテルで摩砕して、標題化合物(16.0g、71%)を灰白色固体として得た。
N−{4−ブロモ−2−[(2,5−ジメチルベンジル)アミノ]フェニル}−2−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド
4−ピリジル酢酸塩酸塩(14.8g、108.0mol)を、中間体17(22.0g、72.0mmol)のDCM(400mL)中撹拌溶液に0℃で加え、続いてHATU(41.1g、108.0mmol)及びDIPEA(24.8mL、144.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水(100mL)を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、7%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(31.0g、85%)を黄色固体として得た。
6−ブロモ−1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
4N HCl(45mL)を中間体20(30.0g、70.0mmol)に加え、混合物を80℃に5時間加熱し、次いで0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、4%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(22.0g、89%)を白色固体として得た。
(ベンゾイミダゾール−1−イル)(2,5−ジメチルフェニル)アミン
ベンゾイミダゾール−1−イルアミン(0.55g、4.1mmol)、2−ブロモ−1,4−ジメチルベンゼン(0.84g、4.5mmol)、炭酸セシウム(2.67g、8.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(0.19g、0.21mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル(0.39g、0.83mmol)を無水DMF(40mL)に溶解した。反応混合物を脱気し、次いで100℃で4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(0.54g、55%)を白色固体として得た。
2−(ピリジン−4−イル)プロピオン酸エチルエステル
ヨードメタン(0.39mL、6.4mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.23g、6.4mmol)を、エチル4−ピリジルアセタート(1.0g、6.1mmol)の無水THF(60mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残った油状物をDCM(100mL)とNaHCO3水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(0.34g、31%)を透明油状物として得た。
{1−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メタノール
方法Bに従って、DCM中の中間体1及び2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジルクロリドから標題化合物を調製した。
[1−(2−クロロ−5−ニトロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メタノール
方法Bに従って、DCM中の中間体1及び2−クロロ−5−ニトロベンジルクロリドから標題化合物を調製した。
[1−(5−アミノ−2−クロロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メタノール
エタノール(10mL)に溶解した中間体27(0.10g、0.32mmol)に、水素ガス雰囲気下Pd/C(0.01g)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。触媒を濾別し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、標題化合物(0.04g、49%)を白色固体として得た。
6−ブロモ−1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
中間体17(0.40g、1.31mmol)及びギ酸(10mL)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20〜75%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標題化合物(0.20g、48%)を白色固体として得た。
[6−ブロモ−1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
0℃に冷却したTHF(10mL)中のジイソプロピルアミン(2.8mL)に、n−BuLi(12.5mL、ヘキサン中1.6M)を加え、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。この調製したてのLDAの一部(1.8mL、1.62mmol)を、中間体29(0.25g、0.81mmol)のTHF(5mL)中溶液に−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いでピリジン−4−カルボキサルデヒド(0.15mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、室温に加温した。混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜10%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(0.18g、51%)を白色固体として得た。
5−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)−2−メトキシピリジン
6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(40.0g、262mmol)、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(52.3g、238mmol)及びNa2CO3(76g、713mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(1200mL)及び水(300mL)中で混合した。反応混合物をアルゴンでパージした。Pd(PPh3)2Cl2(8.34g、11.89mmol)を加え、混合物を90℃に1.5時間加熱した。EtOAc及び水を加えた。有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、その後溶媒を真空で除去した。残留物をトルエンから再結晶して、標題化合物(42.00g、169.2mmol、71%)を得た。
N−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ニトロアニリン
2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミン(2.093g、12.09mmol)をNMP(20mL)に溶解した。中間体32(2g、8.06mmol)及びK2CO3(1.336g、9.67mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波照射下150℃で30分間加熱した。EtOAc及び水を加えた。有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で3回及びブラインで2回洗浄した。Na2SO4で脱水した後、溶媒を真空で除去した。残留物をヘプタン/EtOAc(100/25mL)から再結晶して、標題化合物(2.513g、6.26mmol、78%)を得た。
N1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
炭素担持パラジウム(1.10g、10重量%)を、中間体33(2.512g、6.26mmol)のEtOAc(150mL)中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。雰囲気をH2雰囲気で置換し、反応混合物を1barのH2下1時間撹拌した。混合物をKieselguhrの層を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。ヘプタン中7〜60%EtOAcでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物(2.07g、5.57mmol、89%)を得た。
5−{4−アミノ−3−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン
ピリジン塩酸塩(10.64g、92mmol)を中間体34(6.84g、18.42mmol)に加えた。反応混合物を開放容器中165℃に3分間加熱した。水を加え、混合物を超音波処理した。沈殿物を濾別し、次いで沸騰アセトニトリル中で摩砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物(3.822g、9.95mmol、54%)を得た。
N−[(5−クロロ−2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ニトロアニリン
(5−クロロ−2−メチルチアゾール−4−イル)メタンアミン(14.2g、77mmol)及びK2CO3(15.93g、115mmol)のNMP(250mL)中撹拌混合物に、中間体32(19.07g、77mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を撹拌下水(1.5L)中に注ぎ入れ、次いでイソプロピルエーテル(200mL)及びEtOAc(20mL)を加え、撹拌を続けた。2時間後、得られた沈殿物を濾取した。イソプロピルエーテル(200mL)で摩砕して、標題化合物(31.07g、71.5mmol、93%)を得た。
N1−[(5−クロロ−2−メチルチアゾール−4−イル)メチル]−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン塩酸塩
NH4Cl(16.97g、317mmol)の水(400mL)中撹拌溶液に、鉄粉(17.72g、317mmol)を加えた。中間体36(31.0g、79mmol)のメタノール/THF(1:1、400mL)中溶液を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。水(1L)、メタノール(1L)及びEtOAc(1L)を撹拌しながら加えた。混合物を引き続きKieselguhr上で濾過した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をDCM(100mL)中で撹拌し、次いで濾過して塩を除去した。塩酸(80mL、Et2O中1M)を撹拌しながら加えた。沈殿物を濾別し、次いで水(150mL)で終夜摩砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物(9.85g、23.55mmol、30%)を得た。
5−{4−アミノ−3−[(5−クロロ−2−メチルチアゾール−4−イルメチル)アミノ]フェニル}−1H−ピリジン−2−オン
中間体35の方法により、中間体37から標題化合物を合成できる。
3−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−4−ニトロベンゾニトリル
3−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(19.19g、116mmol)を、[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン(20g、116mmol)及びK2CO3(19.16g、139mmol)のTHF(200mL)中混合物に加えた。16時間後、反応混合物をDCMで希釈して全容量を1Lにし、次いでKieselguhr上で濾過した。濾液を真空で濃縮し、イソプロピルエーテルでストリップ除去して、標題化合物(36.8g、115mmol、100%)を得た。
4−アミノ−3−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾニトリル
炭素担持パラジウム(1g、10重量%)を、中間体39(36.8g、115mmol)のEtOAc(800mL)中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。アルゴン雰囲気をH2雰囲気で置換し、反応混合物を1barのH2下16時間撹拌した。混合物をKieselguhr上で濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を引き続きイソプロピルエーテル(200mL)で摩砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物(25.4g、88mmol、76%)を得た。
3−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル
K2CO3(9.42g、68.2mmol)を、(2,5−ジクロロフェニル)−メタンアミン(10.00g、56.8mmol)及び3−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(9.44g、56.8mmol)のTHF(200mL)中混合物に加えた。16時間後、Et2O及び水を加えた。有機相を分離し、水相をEt2Oで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、その後溶媒を真空で除去した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、その後溶媒を最初の蒸留の残留物に加えた。次いで溶媒を真空で除去して、標題化合物(17.94g、52.3mmol、92%)を得た。
4−アミノ−3−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)ベンゾニトリル
炭素担持パラジウム(0.2g、10重量%)を、中間体41(10g、31.0mmol)及び臭化亜鉛(6.88g、31.0mmol)のEtOAc(200mL)中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。アルゴン雰囲気をH2雰囲気で置換し、反応混合物を1barのH2下5時間撹拌した。次いでH2雰囲気をアルゴン雰囲気で置換し、炭素担持パラジウム(0.4g、10重量%)を加え、H2雰囲気下5時間反応を続けた。反応混合物をKieselguhr上で濾過し、濾液を引き続き水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水した後、溶媒を真空で濃縮した。残留物をイソプロピルエーテル(150mL)で摩砕した。沈殿物を濾取して、標題化合物(6.98g、23.9mmol、77%)を得た。
(R)−4−ニトロ−3−(1−フェニルエチルアミノ)ベンゾニトリル
3−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(15.00g、90mmol)を、(R)−1−フェニルエタンアミン(10.94g、90mmol)のTHF(300mL)中溶液に加えた。K2CO3(14.98g、108mmol)を加えた。16時間後、(R)−1−フェニルエタンアミン(2.189g、18.06mmol)を加えた。1時間後、EtOAc及び水を加えた。有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、その後溶媒を真空で除去した。残留物をEt2Oで摩砕した。沈殿物を濾別して、標題化合物(14.86g、55.6mmol、62%)を得た。
(R)−4−アミノ−3−(1−フェニルエチルアミノ)ベンゾニトリル
炭素担持パラジウム(8.23g、10重量%)を、中間体43(13.78g、51.6mmol)のEtOAc(1000mL)中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。アルゴン雰囲気をH2雰囲気で置換し、反応混合物を1barのH2下3時間撹拌した。混合物をKieselguhr上で濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(11.98g、50.5mmol、98%)を得た。
(S)−4−ニトロ−3−(1−フェニルエチルアミノ)ベンゾニトリル
3−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(15g、90mmol)を、(S)−1−フェニルエタンアミン(11.49ml、90mmol)のTHF(150mL)中溶液に加えた。K2CO3(18.72g、135mmol)を加えた。2時間後、(S)−1−フェニルエタンアミン(3ml、23.57mmol)を加えた。16時間後、反応混合物をDCMで希釈して、撹拌下に合計容量を1Lにした。15分後、沈殿した塩をKieselguhr上での濾過により除去した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物(24.14g、90mmol、100%)を得た。
(S)−4−アミノ−3−(1−フェニルエチルアミノ)ベンゾニトリル
炭素担持パラジウム(1g、10重量%)を、中間体45(24.06g、90mmol)のEtOAc(500mL)中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。アルゴン雰囲気をH2雰囲気で置換し、反応混合物を1barのH2下5時間撹拌した。混合物をKieselguhr上で濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をイソプロピルエーテル(100mL)で摩砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物(19.2g、81mmol、90%)を得た。
6−ブロモ−1−(2−ジフルオロメトキシベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
ステップ1:2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミン(5.00g、28.9mmol)のDMF(50mL)中溶液に、4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン(6.68g、30.3mmol)及び炭酸カリウム(4.80g、34.68mmol)を加えた。混合物を100℃で終夜撹拌した。この後、混合物を水(100mL)で希釈し、室温に冷却した。得られた固体沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾固して、5−ブロモ−N−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−ニトロアニリン(10.00g、93%)を黄色固体として得た。
6−ブロモ−1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
方法Kに従って、2,5−ジクロロベンジルアミンから。
6−ブロモ−1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
方法Kに従って、5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−ベンジルアミンから。
6−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
方法Kに従って、4−ブロモ−2,5−ジフルオロニトロベンゼン及び2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンから。
6−ブロモ−1−(2,5−ジクロロベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
方法Kに従って、4−ブロモ−2,5−ジフルオロニトロベンゼン及び2,5−ジクロロベンジルアミンから。
2−(クロロメチル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
例488(2.5g、7.2mmol)を塩化チオニル(6mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。この後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCMと飽和Na2CO3水溶液との間で分配した。水相をさらにDCMで抽出し、合わせた有機フラクションを相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、次いで真空で蒸発させて、標題化合物(2.7g、98%)を灰白色固体として得た。
2−{[(3−ブロモフェニル)スルファニル]メチル}−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
中間体52(500mg、1.44mmol)のDMF(10mL)中溶液を、K2CO3(397mg、2.88mmol)及び3−ブロモベンゼンチオール(550mg、2.88mmol)で処理し、室温で24時間撹拌した。この後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。水相をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄した。相分離カートリッジに通すことにより乾燥した後、有機層を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜50%EtOAc)により精製して、標題化合物(256mg、36%)を蝋状固体として得た。
5−ブロモ−N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−ニトロアニリン
中間体47、ステップ1について記載した手順に従って、4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン及び2,5−ジクロロベンジルアミンから。
N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−ニトロ−5−(ピリジン−4−イル)アニリン
中間体54(12.5g、33.6mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(5.0g、40.3mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.95g、1.3mmol)を、飽和Na2CO3水溶液(50mL)及び1,4−ジオキサン(250mL)の混合物に溶解した。溶液を窒素で脱気し、次いで120℃で5時間加熱した。1,4−ジオキサンを真空下に除去し、次いで得られた油状物をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(9.95g)を粗製の油状物として得、これをクロマトグラフィーせずに使用した。
N2−(2,5−ジクロロベンジル)−4−(ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
中間体55(9.95g、26.6mmol)をエタノール(100mL)に溶解した。塩化錫(II)(15.1g、80mmol)及びHCl(10%溶液、49mL)を反応混合物に順次加え、次いでこれを100℃に加熱した。5時間後、2M NaOH水溶液(50mL)を加え、反応混合物を室温に冷却した。この溶液をEtOAc(3×200mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をMeCNで摩砕して、標題化合物(5.1g、55%)を淡色固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
中間体47(4.00g、10.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.87g、15.3mmol)、酢酸カリウム(3.23g、32.8mmol)及びPdCl2(dppf)(400mg、5mol%)をDMSO(25mL)に溶解し、100℃に30分間加熱した。混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、50%EtOAc、50%イソヘキサンから100%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(2.50g、55%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
以下の実験を並行して3回行い、粗製の反応混合物を後処理と精製では合わせた。
6−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
6−クロロピリジン−3−イルボロン酸(2.3g、18mmol)、例444(3.5g、8.8mmol)及びK3PO4の2N水溶液(25mL)のDMF(50mL)中懸濁液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61mg、0.53mmol)で処理し、N2下65℃に加熱した。さらにDMF(20mL)を加えて、橙色/黄色溶液を得た。混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物をさらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg、1.72mmol)で処理した。反応混合物を71℃に1時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を酢酸エチル(100mL)及び水(200mL)で希釈し、層を分離した。水相をさらに酢酸エチル(100mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を真空で除去して粗製の黄色固体を得、これをジクロロメタン:酢酸エチル(容量で1:1)で溶出するSiO2上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体(1g)を得た。ジクロロメタン:酢酸エチル(容量で1:1)で溶出するSiO2上でのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、標題化合物(0.65g、17%)を黄色固体として得た。
5−ブロモ−N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−ニトロアニリン
中間体47、ステップ1について記載した手順に従って、4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン及び2,5−ジメチルベンジルアミンから。
4−ブロモ−N2−(2,5−ジメチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン
亜鉛粉体(5.8g、89.2mmol)を、中間体60(10g、29.9mmol)及び飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)のエタノール(180mL)中撹拌懸濁液に加え、混合物を50℃で撹拌した。1.5時間後、LCMSは転化率50%を示した。このため、さらに亜鉛末(5g)を加え、反応の完結をLCMSが示すまで(さらに1時間)、同一温度で撹拌を続けた。反応混合物をセライトを通して濾過し、固体をDCMで良く洗浄した。次いで合わせた濾液を2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を回転蒸発により除去して、標題化合物(5.2g、100%)を茶褐色シロップ状物として得、これをさらには精製せずに使用した。
N−{4−ブロモ−2−[(2,5−ジメチルベンジル)アミノ]フェニル}−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド
2−(ピリジン−4−イル)酢酸塩酸塩(4.0g、23.1mmol)及びHATU(11.6g、30.5mmol)のDCM(75mL)中混合物を、氷浴中で撹拌した。DIPEA(15.5mL、89.9mmol)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで中間体61(6.2g、20.3mmol)のDCM(40mL)中溶液を徐々に加え、終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、回転蒸発により濃縮した。粗製の残留物をEtOAc−ヘキサン(1:1次いで2:1)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物(2.64g、31%)を灰白色固体として得た。
6−ブロモ−1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(ピリジン−4−イルメチル)ベンゾイミダゾール
中間体62(2.64g、6.23mmol)の氷酢酸(50mL)中懸濁液を、反応が完結していることをLCMS分析が示すまで、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCMに溶解し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液で2回洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。ジエチルエーテルを加え、得られた結晶性生成物を濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物(2.3g、91%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−({4−[1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]フェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体63(230mg、0.57mmol)、tert−ブチル4−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート(320mg、0.79mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.028mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)の1,4−ジオキサン(4mL)中混合物を脱気し、窒素下還流温度で終夜加熱した。LCMSは、反応が完結していることを示した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の残留物を、EtOAc−MeOH(30:1、次いで20:1)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(300mg、88%)を淡黄色シロップ状物として得た。
6−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
中間体47(1.0g、2.72mmol)に、窒素雰囲気下2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸(533mg、3.27mmol)、Pd(PPh3)4(158mg、0.136mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(13mL)及び1,4−ジオキサン(60mL)を加えた。反応物を窒素下105℃で18時間撹拌した。この後、PdCl2(dppf)(100mg、5mol%)及びさらに2−クロロピリミジン−5−イルボロン酸(266mg、0.5当量)を加えた。105℃で5時間加熱を続けた。反応物を、水(50mL)を加えることにより後処理した。水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮して、黒色油状物を得た。粗製の残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜50%酢酸エチル/DCM)により精製して、標題化合物(460mg、42%)をピンク色固体として得た。
[1−(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエン−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メタノール
方法Bに従って、中間体1及び1−ブロモベンゾシクロブテンから標題化合物を得た。
1−(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエン−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
方法Bに従って、ベンゾイミダゾール及び1−ブロモベンゾシクロブテンから標題化合物を得、これをさらには精製せずに引き続き使用した。
1−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)プロパン−2−オン
トルエン(7.5mL)中の中間体47(1.1g、3.0mmol)、トリ−n−ブチルスズメトキシド(2.8g、8.6mmol)、イソプロペニルアセタート(0.86g、8.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.065g、0.29mmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(0.91g、3.0mmol)を、マイクロ波照射下100℃で2時間加熱した。次いで反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、4Mフッ化カリウム水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次いでEtOAcで3回洗浄した。合わせた有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、次いで濾過し、真空で濃縮した。得られた暗色油状物をクロマトグラフィー(SiO2;50〜100%EtOAc/ヘキサン濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物(0.60g、58%)を茶褐色油状物として得た。
(Z)−3−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−4−(ジメチル−アミノ)ブタ−3−エン−2−オン
中間体68(0.56g、1.7mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3mL)を60℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた物質をEt2O(5mL)で摩砕することにより精製し、次いで濾過し、真空乾固して、標題化合物(0.426g、62%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル4−カルバムイミドイルピペリジン−1−カルボキシラート
0℃に冷却したtert−ブチル4−カルバモイルピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、4.4mmol)の無水DCM(10mL)中溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート(0.65g、4.4mmol)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次いでメタノール中アンモニア(7M;11mL)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物(1.4g、定量的収率)を黄色泡状物として得た。
tert−ブチル4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−4−メチルピリミジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート
エタノール(4mL)中の中間体70(0.22g、0.56mmol)、中間体69(0.27g、1.2mmol)及びナトリウムエトキシド(0.058g、0.84mmol)を、マイクロ波照射下80℃で6時間、次いで100℃で2時間、次いで130℃で11時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。次いで残留物をDCM(20mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、次いで水層をDCM(3×20mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、相セパレーターに通し、真空で濃縮した。次いで得られた茶褐色油状物を、クロマトグラフィー(SiO2;50〜100%EtOAc/ヘキサン、次いで0〜20%MeOH/EtOAc濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物(0.13g、43%)を灰白色固体として得た。
6−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール
中間体50(0.5g、1mmol)、(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.3g、2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g、0.04mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)の1,4−ジオキサン(8mL)中混合物を脱気し、110℃で撹拌した。6時間後、さらに(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(60mg)及びPd(dppf)Cl2(10mg)を加え、反応混合物を脱気し、同一温度で4時間撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAcとブラインとの間で分配し、次いで有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、3:2から1:1)により精製して、標題化合物(200mg、40%)を白色結晶性固体として得た。
エチル3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
中間体72(0.2g、0.5mmol)、中間体172(0.2g、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、24.5μM)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)の1,4−ジオキサン(8mL)中混合物を脱気し、110℃で1.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、2:1)を用いて精製して、標題化合物(150mg、60%)を無色ゴム状物として得た。
エチル3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
活性炭担持10%パラジウム(20mg)を、中間体73(150mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(40μL、0.287mmol)のエタノール(4mL)中溶液/懸濁液に加えた。反応混合物を水素でフラッシュし、常圧で終夜水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、3:2)により精製して、標題化合物(0.14g、93%)を透明ゴム状物として得た。
6−ブロモ−1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール
ステップ1:1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(9.8g、0.04mol)及び[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(10g、0.04mol)のエタノール(100mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(12.47g、0.123mol)を0℃で加えた。反応物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗製物をヘキサン洗浄(2×100mL)により精製して、5−ブロモ−N−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−4−フルオロ−2−ニトロアニリン(15g、88%)を黄色固体として得た。
エチル4−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体75(1g、2.383mmol)、中間体178(1.195g、3.336mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.0496g、0.0595mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(2.5mL)の1,4−ジオキサン(15mL)中混合物を脱気し、110℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/ブラインの間で分配し、次いで水層をEtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:1から3:2)により精製して結晶性残留物を得、これをジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物(1.1g、81%)を淡黄色固体として得た。
エチル4−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体49(1g、2.490mmol)、中間体178(1.249g、3.487mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.0519g、0.0623mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液の1,4−ジオキサン(15mL)中混合物を脱気し、110℃で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/ブラインの間で分配し、次いで水層をEtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、カラムにかけた(EtOAc:ヘキサン、2:1から3:1)。得られた物質をジエチルエーテルから結晶化し、冷蔵庫中で終夜貯蔵し、濾過し、次いでジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物(1.16g、84%)を灰白色固体として得た。
エチル4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体50(0.35g、0.91mmol)、中間体178(0.46g、1.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg、0.023mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(4mL)の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物を脱気し、110℃で1.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:1から3:2)により精製した。得られた物質をジエチルエーテルから結晶化し、濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.245g、50%)をクリーム色固体として得た。
エチル4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボキシラート
MeOH(12mL)中の中間体78(245mg、0.47mmol)及び活性炭担持10%パラジウム(50mg)を脱気し、常圧で40時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、MeOHで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:1から3:2)により精製して、標題化合物(0.24g、98%)を無色ゴム状物として得た。1HNMRは、2種の異性体が2.5:1の比であることを示した。
メチル4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体65(0.15g、0.37mmol)、中間体177(0.15g、0.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.001mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)の1,4−ジオキサン(8mL)中混合物を脱気し、110℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/ブラインの間で分配し、次いで有機抽出物を乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発させると物質が結晶化し、ジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.164g、87%)を灰白色固体として得た。
メチル4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボキシラート
MeOH(8mL)中の中間体80(0.164g、0.325mmol)及び活性炭担持10%パラジウム(20mg)を脱気し、常圧で終夜水素化した。さらに活性炭担持10%パラジウム(30mg)を加え、反応混合物を脱気し、50℃で6時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、最初に4:1EtOAc−ヘキサン、次いでEtOAcを用いるカラムにかけて、標題化合物(130mg、79%)を無色ゴム状物として得た。
エチル3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−1−カルボキシラート
中間体47(0.16g、0.44mmol)、[2−(1−エトキシカルボニル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(0.19g、0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.0091g、0.011mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)の1,4−ジオキサン(8mL)中混合物を脱気し、110℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/ブラインの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、2:1から4:1)により精製し、物質をジエチルエーテルから結晶化し、濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.14g、60%)を白色結晶性固体として得た。
メチル(1R)−3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボキシラート
中間体65(0.2g、0.5mmol)、メチル(1R)−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−1−カルボキシラート塩酸塩(0.1g、0.6mmol)及びトリエチルアミン(0.1g、1mmol)のエタノール(6mL)中混合物を、80℃で5時間撹拌した。さらにトリエチルアミン(0.1mL)を加え、反応混合物を同一温度でさらに8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc/ブラインの間で分配した。有機層をブラインでもう一度洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)して、標題化合物(0.23g、90%)を白色泡状物として得た。
中間体85
{2−[(1R,5S,8r)−8−メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]ピリミジン−5−イル}ボロン酸
メチル(1R,5S,8r)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(9.0g、35.3mmol)をHCl溶液(MeOH中2.25M)中で懸濁させ、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮して、白色固体を得た。(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(5.58g、35.2mmol)を加え、混合物をEtOH(130mL)中で懸濁させた。トリエチルアミン(9.90mL、70.5mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水(30mL)を加えた。反応混合物を濃縮して約3分の1容量にし、次いでさらに水(100mL)を加えた。灰白色固体が沈殿し、これを濾過し、水(2×30mL)で洗浄して、標題化合物(8.9g、86%)を灰白色粉体として得た。
メチル(1R,5S,8r)−3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
中間体50(500mg、1.17mmol)、中間体85(510mg、1.75mmol)及び2M K3PO4水溶液(2.0mL)を、1,4−ジオキサン(12mL)中で懸濁させた。混合物を脱気した(窒素で3回排気し再度充填した)。ビス[3−(ジフェニル−ホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(48mg、0.06mmol)を加え、混合物を再度脱気し、次いで90℃で36時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、イソヘキサン中35〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(325mg、50%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−エチル4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート
THF(50mL)に溶解し、窒素下氷浴中0℃に冷却した、tert−ブチル−4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(10.03g、39.0mmol)に、LDA(THF中2M溶液;25.0mL、50mmol)を滴下添加した。混合物を0℃で40分間撹拌した。次いでヨードメタン(3.2mL、51mmol)を加え、混合物を0℃で3時間撹拌した後、室温に加温した。反応混合物を室温で2時間静置した。EtOAc(150mL)を加え、混合物をブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に濾過した。溶媒を真空で除去して茶褐色油状物を得、これを100%イソヘキサンから100%EtOAcを用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて真空で濃縮して、標題化合物(7.92g、75%)を橙色油状物として得た。
エチル4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(50mL)に溶解した中間体87(7.92g、29.2mmol)に、ジエチルエーテル中2M HCl(31.0mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去して、標題化合物(6.16g、102%)を橙色/茶褐色固体として得た。
[2−(4−エトキシカルボニル−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸
(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(4.00g、25.3mmol)に、中間体88(4.09g、23.9mmol)及びエタノール(40mL)を加えた。トリエチルアミン(9.0mL、64mmol)を加え、混合物を80℃で3時間加熱した後、真空で濃縮した。混合物を水(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄した後、分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた茶褐色泡状物を100%DCMから30%MeOH/DCMを用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(4.00g、純度74%)を茶褐色油状物として得た。
6−ブロモ−1−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール
6−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンから出発して、中間体47について記載した手順に従って、標題化合物を合成した。
4−[(6−ブロモ−2−メチルベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)チアゾール
[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−イル]−メタンアミンから出発して、中間体47について記載した手順に従って、標題化合物を合成した。
メチル(1S,5R,8r)−3−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル]ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
中間体75(501mg、1.19mmol)、中間体85(523mg、1.80mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(50mg、0.061mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)及び2M第三リン酸カリウム水溶液(2mL)中で懸濁させた。反応混合物を脱気(真空/窒素)し、次いで窒素下100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に終夜冷却した。次いで反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×50mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色泡状物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中25〜75%EtOAc)により精製し、得られた物質をアセトニトリル/水から凍結乾燥して、標題化合物(488mg、69%)を灰白色固体として得た。
6−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−ベンゾイミダゾール
中間体47(2.01g、5.47mmol)及び(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(1.12g、6.53mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解した。リン酸三カリウム(1mL、2.0mmol)を加え、混合物を真空及び窒素の3サイクルで脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mol%)を加えた後、反応混合物を80℃に3時間加熱した。さらに(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(935mg、5.45mmol)を加え、反応混合物を2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。5〜10%EtOH/DCMで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP100g、Isolera)により精製して、標題化合物(1.57g、69%)を得た。
1−(5−ボロノピリミジン−2−イル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸
中間体89について記載した手順に従って、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボン酸を(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸と反応させることにより、標題化合物を調製できる。
1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
中間体41及び42について記載した手順に従い、続いて方法Jに従ってギ酸を用いて環化して、4−シアノ−2−フルオロニトロベンゼン及び2,5−ジメチルベンジルアミンから、標題化合物を合成できる。
メチル3−(2,5−ジメチルベンジルアミノ)−4−ニトロベンゾアート
中間体16について記載した方法により、メチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾアート及び2,5−ジメチルベンジルアミンから調製した。標題化合物(2g、63%)を黄色固体として得た。
メチル1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシラート
方法Jに従って、中間体97をグリコール酸を用いて環化することにより調製して、標題化合物(0.7g、70%)を茶褐色固体として得た。
1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−2−(ヒドロキシメチル)ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
中間体98(0.72g、0.002mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、水(5mL)中のLiOH(0.281g、0.007mmol)を加え、続いて25〜31℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水(15mL)に溶解し、酢酸エチル(20mLを3回)で洗浄した。水層を、HCl水溶液を加えることにより酸性化した。得られた固体沈殿物を濾取し、真空乾固して、標題化合物(0.51g、73%)をピンク色固体として得た。
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチルベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
2,5−ジクロロベンジルアミンから出発して、中間体99の合成について記載した手順と同様の手順により、標題化合物を合成できる。
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチルベンゾイミダゾール−6−オール
−78℃に冷却した例1013(3g、0.009mol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、BBr3(2.65mL、0.028mol)を加え、反応混合物を−78℃で10分間、次いで25〜28℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗製の残留物を、100〜200メッシュのシリカゲル及び溶出液としてDCM中3%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(2.5g、87%)をピンク色固体として得た。
tert−ブチル3−{1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル}オキシアゼチジン−1−カルボキシラート
中間体101(0.2g、0.65mmol)のDMF(4mL)中溶液に、Cs2CO3(0.635g、1.95mmol)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、続いてtert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラート(0.174g、0.781mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、100〜200メッシュサイズのシリカゲル及び溶出液としてDCM中5%MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチルベンゾイミダゾール−5−オール
中間体101について記載した方法に従って、1−フルオロ−4−メトキシ−2−ニトロベンゼンから標題化合物を調製した。
tert−ブチル2−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)アセタート
2−クロロピリジン−4−オール(12g、93mmol)をDMF(450mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(4.45g、111mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。tert−ブチル2−ブロモアセタート(19.51g、100mmol)を滴下添加し、得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブライン(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲル(DCM中0〜10%MeOH)上で精製して、標題化合物(17.1g、収率70%、純度92%)を黄味がかった油状物として得た。
2−[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]酢酸トリフルオロ酢酸塩
中間体104(9.6g、39.4mmol)をDCM(100mL)に溶解した。TFA(65.1g、571mmol、44mL)を加え、溶液を48時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエンで共蒸発させて、標題化合物(19.0g、61%)を黄色油状物として得た。
メチル2−[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]アセタート
中間体105(6.84g、22.68mmol)を無水トルエン(200mL)、無水MeCN(200mL)及びDMF(0.094mg、1.286μmol、0.1mL)に溶解した。塩化チオニル(113g、950mmol)を加え、溶液を80℃で18時間加熱した。真空で濃縮し、トルエンと共蒸留させた後、得られた物質を乾燥MeCN(150mL)に溶解した。この溶液を、メタノール(158g、4931mmol)及びトリエチルアミン(48.0g、474mmol)の氷冷溶液に加えた。20分撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。EtOAc(250mL)を加え、溶液を飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、hydromatrix上に塗布し、シリカゲル(80g、ヘプタン中5〜35%EtOAc)上で精製して、標題化合物(3.4g、収率74%、純度>95%)を橙色固体として得た。
リチウム2−[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]アセタート
中間体106(3.40g、16.86mmol)をTHF(40mL)、水(20mL)及びメタノール(20mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(0.849g、20.24mmol)を加え、溶液を室温で36時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエンで共蒸発させて、標題化合物(3.3g)を黄色固体として得た。
4−[({[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]メチル}カルボニル)アミノ]−3−[2−(ジフルオロメトキシ)−ベンジルアミノ]ベンゾニトリル
中間体40(4.60g、15.9mmol)を乾燥DMF(100mL)に溶解し、中間体107(3.30g、17.05mmol)を加えた。HATU(13.30g、35.0mmol)を加えた後、混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(250mL)に溶解し、水(100mL)で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、hydromatrix上に塗布した。塗布した物質をシリカゲル(80g、ヘプタン中10〜60%EtOAc)上で精製して、標題化合物(6.2g、収率85%、純度>95%)を茶褐色泡状物として得た。
2−{[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
中間体108(0.7g、1.21mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、希薄NaHCO3水溶液(1:1飽和NaHCO3水溶液/水、50mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲル(12g、ヘプタン中10〜70%EtOAc)上で精製して、標題化合物(100mg、収率19%,純度>95%)をベージュ色固体として得た。
6−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
中間体47(400mg、1.089mmol)及び(6−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(171mg、1.089mmol)をDME(15mL)に溶解した。炭酸セシウム(1065mg、3.27mmol)の水(5mL)中溶液を加え、混合物をアルゴンで脱気した後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(89mg、0.109mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下100℃で0.5時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させ、シリカゲル(100g、DCM中0〜10%MeOH)上で精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。
5−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)−2−メトキシピリジン
1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(25g、105mmol)、(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(19.28g、126mmol)及び炭酸ナトリウム(33.4g、315mmol)のDME(800mL)及び水(200mL)中懸濁液を、アルゴンで脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(3.69g、5.25mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱した。冷却した後、EtOAc及び水を加え、層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させて、標題化合物(29.3g、収率92%,純度88%)を得た。
(S)−4−フルオロ−N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ニトロアニリン
中間体111(5g、18.78mmol)及び(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(4.44g、31.9mmol、4.3mL)を乾燥THF(80mL)に溶解した。炭酸カリウム(3.12g、22.54mmol)を加え、反応混合物を8日間加熱還流した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させて、標題化合物(7.8g、収率89%,純度82%)を橙色固体として得た。
(S)−4−フルオロ−N1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
中間体112(5g、12.97mmol)をメタノール(50mL)中で懸濁させた。水(150mL)中の塩化アンモニウム(3.47g、64.9mmol)を加え、続いて鉄粉(3.62g、64.9mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間激しく撹拌し、次いでkieselguhr上で濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を水(20mL)に溶解し、EtOAc(3×50mL)で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。粗製物をシリカゲル(120g、ヘプタン中0〜50%EtOAc)上で精製して、標題化合物(3.15g、収率68%,純度98%)を茶褐色油状物として得た。
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−{5−フルオロ−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)フェニル}アセトアミド
中間体113(5g、14.07mmol)、6−クロロ−3−ピリジン酢酸(4.83g、28.1mmol)及びDIPEA(5.46g、42.2mmol、7.23mL)をDME(100mL)に溶解した。ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(3.58g、14.07mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。層を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を真空で蒸発させて、標題化合物(8.7g)を茶褐色油状物として得た。
(S)−2−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−5−フルオロ−1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
中間体114(8.7g、17.09mmol)を酢酸(200mL)に溶解し、110℃で3時間加熱した。酢酸を蒸発させ、粗製物をhydromatrix上に塗布し、次いでシリカゲル(40g、ヘプタン中0〜100%EtOAc)上で精製して、標題化合物(4.36g、収率52%,純度98%)を白色固体として得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイミダゾール−2−カルバルデヒド
ジクロロメタン中デス−マーチンペルヨージナンで処理することにより、例238から標題化合物を合成できる。
{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}ボロン酸
中間体89について記載した方法により、(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸及び1−(メチルスルホニル)ピペラジンから標題化合物を合成した。
6−ブロモ−1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール
方法Jに従って、中間体17及びギ酸から標題化合物を合成できる。
{1−[(1R)−1−フェニルエチル]ベンゾイミダゾール−2−イル}メタノール
(R)−1−フェニルエチルアミンから出発して、中間体10について記載した手順に従って、標題化合物を合成した。
4−[(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メトキシ]ベンズアミド
方法Jに従って、4−ブロモ−1,2−フェニレンジアミン及び2−(4−カルバモイルフェノキシ)酢酸から調製して、標題化合物(2.80g、72%)を淡茶褐色固体として得た。
tert−ブチル4−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Lにより、続いてエタノール中炭素担持5mol%パラジウムを用いる触媒的水素化により、中間体47及びtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−6−(ピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール
化合物をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸(5:1容量:容量)の混合物に溶解し、周囲温度で16時間撹拌することにより、中間体121から調製できる。揮発物を真空で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得ることができる。
メチル(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−{[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}テトラヒドロピラン−2−カルボキシラート
例405(100mg、0.26mmol)及び炭酸銀(290mg、1.04mmol)をトルエン(10mL)中で懸濁させ、室温で15分間撹拌し、その後、トルエン(5mL)中のアセトブロモ−α−D−グルクロン酸メチルエステル(110mg、0.28mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を4時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却した。懸濁液を真空濾過して、固体を除去し、濾過ケーキをEtOAc(3×25mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、次いで残留物を分取HPLCにより精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、標題化合物(49mg、26%)を白色固体として得た。
[(アミノ)(3−オキソピペラジン−1−イル)メチレン]アンモニウムクロリド
ピペラジン−2−オン(200mg、2.00mmol)及び1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(293mg、2.00mmol)を、エタノール(5mL)に溶解し、80℃で4.5時間加熱した。反応混合物を40℃に冷却し、濾過して、標題化合物(213mg、60%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル−{(R,E)−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチレンアミノ}−オキシド−スルホニウム
(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40.6g、335mmol)及び2−(ジフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒド(160g、279mmol)を、窒素下テトラヒドロフラン(300mL)に溶解した。チタンエトキシド(126mL、613mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、kieselguhr上で濾過した。濾液をEtOAc及び水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮し、ジクロロメタンで共蒸発させて、標題化合物(74.7g)を黄色油状物として得た。
(R)−N−{(R又はS)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(異性体A)
Et2O中メチルマグネシウムブロミド(127mL、381mmol)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中溶液に、アルゴン下−30℃で無水テトラヒドロフラン(100mL)中の中間体125(35g、127mmol)を滴下添加した(温度を−20℃未満に維持した)。混合物を−30℃で30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液上に注ぎ入れた。混合物をEtOAc及び水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色油状物(40.13g)を得た。バッチをカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中50〜80%EtOAc、続いてヘプタン中30〜70%EtOAc)により引き続き精製して、主要なジアステレオマー(異性体A)を黄色油状物(29g)として得た。
(R又はS)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン塩酸塩(異性体A)
SOCl2(17.60mL、241mmol)をメタノール(118mL)中に0℃で滴下添加することにより、メタノール中4N HClを調製した。溶液をメタノール(100mL)中の中間体126(17.5g、60.3mmol)に加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでエタノール及びDCMで3回共蒸発させて、黄色油状物を得た。バッチをジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、バッチを終夜摩砕した。混合物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで濯いだ。残留物を空気乾燥し、標題化合物(11.8g)を白色固体として単離した。
tert−ブチル−{(S,E)−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチレンアミノ}−オキシド−スルホニウム
中間体125について記載した方法に従って、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから標題化合物を調製した。
(S)−N−{(R又はS)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(異性体B)
中間体126について記載した方法に従って、中間体128から調製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
(R又はS)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン塩酸塩(異性体B)
中間体127について記載した方法に従って、中間体129から調製して、標題化合物(11g)を白色固体として得た。
5−ブロモ−N1−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−ベンゼン−1,2−ジアミン(異性体B)
方法Kの最初の2ステップに従って、中間体130を4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンと反応させて、標題化合物を得た。
5−ブロモ−N1−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−ベンゼン−1,2−ジアミン(異性体A)
方法Kの最初の2ステップに従って、中間体127を4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンと反応させて、標題化合物を得た。
6−ブロモ−5−クロロ−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール
中間体47について記載した手順に従って、4−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロニトロベンゼン及び2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンから標題化合物を調製した。
5−クロロ−6−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−ベンゾイミダゾール
方法Lに従って、中間体133及び(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸から標題化合物を調製した。
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−オール
2,5−ジブロモピリジン(2g、8.44mmol)を、窒素下−78℃にてトルエン(40mL)中で撹拌し、ヘキサン中2.5Mブチルリチウム(3.38mL)を10分かけて滴下添加した。混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで1−メチルピペリジン−4−オン(1.46g、0.013mol)を10分かけて滴下添加した。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで室温に加温した。塩化アンモニウム水溶液(5%、75mL)を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチル(2×75mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を水(75mL)及びブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、DCM中0〜10%7Nメタノール性アンモニアで溶出するBiotage isolera4、SNAPHP50gカラムを用いることにより精製して、標題化合物(1.24g、54%)を淡黄色固体として得た。
5−ブロモ−2−{1−メチル−4−[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン−4−イル}ピリジン
中間体135(0.5g、1.84mmol)及びイミダゾール(251mg、3.69mmol)をDCM(10mL)中で撹拌し、黄色溶液を氷ブライン浴中で冷却した。トリメチルシリルクロリド(0.26mL、2.03mmol)を少しずつ加え、氷浴を除去し、反応混合物を20℃で35分間撹拌した。さらにトリメチルシリルクロリド(0.05mL、0.37mmol)を反応混合物に加え、20℃で1時間撹拌を続けた。反応混合物を水(2×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物(644mg、101.7%)を白色固体として得た。
2−{1−メチル−4−[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン−4−イル}−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
中間体136(594mg、1.73mmol)、ジボロンピナコールエステル(527mg、2.1mmol)及び酢酸カリウム(509mg、5.2mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)中で撹拌し、窒素気流で10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(71mg、0.09mmol)を加え、混合物を密封管中80℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。残留物を真空下に濃縮して黒色油状物を得、2:1ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテルと共沸した。次いで残留物を2:1ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテル(5mL)中で5分間超音波処理した。得られた暗灰色沈殿物を濾過し、ヘプタン(5mL)で洗浄して、標題化合物(170mg、16.4%)を灰色固体として得た。
({4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−2−ピリジル]−1−メチルピペリジン−4−イル}オキシ)(トリメチル)シラン
中間体137(50.68mg、0.13mmol)、中間体50(50mg、0.13mmol)及び水中2M炭酸ナトリウム(0.2mL)を、1,4−ジオキサン(1mL)中で撹拌し、窒素気流下10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(6mg、6.49μmol)を加え、反応混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮し、分取HPLC(方法D)により精製して、標題化合物(48mg、62%)を黄色油状物として得た。
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−オール
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(2g、7.02mmol)を乾燥トルエン(30mL)に溶解し、窒素下−78℃に冷却した。ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(2.95mL)を滴下添加し、反応混合物を30分間撹拌した後、1−メチルピペリジン−4−オン(0.9mL、0.01mol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、塩化アンモニウム水溶液(5%、50mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物(1.55g)を酢酸エチル(10mL)及びDCM(1mL)中で超音波処理し、次いでヘプタンを加えた。得られた固体を濾過して、標題化合物(580mg(29.4%)を茶褐色固体として得た。
5−ブロモ−2−{1−メチル−4−[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン−4−イル}ピリミジン
中間体139(97%、570mg、2.03mmol)及びイミダゾール(280mg、4.06mmol)を4:1DCM/DMF(12.5mL)中で撹拌し、溶液を氷/ブライン浴中で冷却した。トリメチルシリルクロリド(0.28mL、2.23mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、3.5時間撹拌した。反応混合物を水(2×10mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粘着性残留物を酢酸エチル中で超音波処理し、ヘプタンを加えた。得られた固体を濾別し、40℃で終夜真空乾固して、標題化合物(316mg、45.2%)を茶褐色固体として得た。
2−{1−メチル−4−[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン−4−イル}−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
中間体140(316mg、0.92mmol)、ジボロンピナコールエステル(280mg、1.1mmol)及び酢酸カリウム(270mg、2.75mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)中で撹拌し、窒素で5分間脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(37mg、0.05mmol)を加えた。管を窒素下密封し、80℃で5.5時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄し、濃縮して、黒色油状物を得た。次いで残留物を2:1ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテル(5mL)中で5分間超音波処理した。得られた暗灰色沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。このプロセスを2回繰り返して、標題化合物(232mg、26%)を灰色固体として得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイミダゾール
中間体50(86%、760mg、1.7mmol)の1,4−ジオキサン(35mL)中撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.21g、4.75mmol)及び酢酸カリウム(500mg、5.01mmol)を加えた。撹拌混合物を10分間窒素で脱気し、次いでPd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(70mg、0.086mmol)を加え、混合物を110℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、さらにジクロロメタン(30mL)で良く洗浄した。濾液を真空下に濃縮して暗色油状固体(2.47g)を得、これをジエチルエーテル/ヘプタンの1:2混合物(15mL)中で懸濁させ、5分間超音波処理した。得られた微細な懸濁液を濾取し、真空乾燥器により乾燥して、標題化合物(573mg、70%)を暗色茶褐色固体として得た。
3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキセタン−3−オール
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(2g、7.02mmol)を乾燥トルエン(30mL)に溶解し、N2下−78℃に冷却した。ヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、2.95mL)を滴下添加し、反応混合物を30分間撹拌した後、オキセタン−3−オン(0.452mL、7.72mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に1時間加温した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、茶褐色油状固体を得た。粗製物を、最少量のDCMを用いて25gのKP−Sil biotageカラム上に吸着させ、生成物をヘプタン中10〜100%酢酸エチルを用いるBiotage Isolera4を用いて溶出して、標題化合物(687mg、42%)を結晶性黄色固体として得た。
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブタン−1−オール
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(1g、3.51mmol)を乾燥トルエン(15mL)中で懸濁させ、窒素下−78℃に冷却した。反応混合物が溶液になるまで、m−キシレン(6mL)を加えた。ヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、1.5mL)を滴下添加し、反応混合物を20分間撹拌した後、シクロブタノン(300mg、4.28mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空で除去した。得られた茶褐色油状物を最少量のDCMに溶解し、25gシリカカートリッジ上に装填した。これをヘプタン中0〜100%酢酸エチルの濃度勾配を用いるBiotage Isolera4上で溶出して、標題化合物(396mg、49%)を鮮黄色固体として得た。
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
2,5−ジブロモピリジン(5g、0.021mol)をトルエン(100mL)に溶解した。混合物を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中2.5M溶液(8.44mL、0.021mol)を滴下添加した。混合物を30分撹拌し、続いて無水アセトン(10mL)を加えた。混合物を45分撹拌し、次いで室温に1時間加温した。混合物を塩化アンモニウム水溶液(5%、100mL)及び水(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0から10%酢酸エチルで溶出)により精製して、標題化合物(2.21g、48%)を黄色油状物として得た。
5−ブロモ−2−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリジン
中間体145(1g、4.63mmol)及びイミダゾール(630mg、9.26mmol)をDCM(20mL)に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した後、トリメチルシリルクロリド(553mg、5.09mmol)を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で0.75時間撹拌した。さらにトリメチルシリルクロリド(1.65当量)を加え、反応混合物を45分間撹拌した。反応混合物を水(2×20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物(1.142g、82%)を無色油状物として得た。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{2−[(トリメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリジン
圧力管中、中間体146(200mg、0.69mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)中撹拌溶液を、ビス(ピナコラト)ジボロン(211mg、0.83mmol)及び酢酸カリウム(205mg、2.09mmol)で処理した。撹拌混合物を10分間窒素で脱気し、次いでPd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(29mg、0.04mmol)を加えた。圧力管を密封し、内容物を80℃で1時間、次いで100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を真空下に濃縮して暗茶褐色油状物を得、これを2:1エーテル:ヘプタン(10mL)中で摩砕した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して茶褐色油状物を得、これを10gのHP−シリカカートリッジ上に装填し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルの濃度勾配からBiotage Isolera4上で溶出して、標題化合物(185mg、80%)を薄茶褐色固体として得た。
{1−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリジン−2−イル]−1−メチルエトキシ}(トリメチル)シラン
中間体147(185mg、0.55mmol)及び中間体50(175mg、0.45mmol)を無水1,4−ジオキサン(8mL)に溶解し、2M炭酸カリウム水溶液(0.7mL)を加えた。混合物を窒素下5分間脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(20mg、0.024mmol)を加えた。混合物を窒素下100℃で7時間撹拌した。反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、粗生成物を暗色油状物として得た(318mg)。この物質を10gのHP−シリカカートリッジ上に装填し、ヘプタン中0〜70%酢酸エチルの濃度勾配からBiotage Isolera4上で溶出して、標題化合物(166mg、71%)を無色油状物として得た。
tert−ブチル3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(2g、7.02mmol)の無水トルエン(25mL)中溶液を、窒素下撹拌しながら−78℃に冷却して、濃厚な糊状物を得た。次いでn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液(2.5M、2.83mL)を、10分かけて滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで固体のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(1.33g、7.74mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、水(20mL)でさらに希釈した。粗製物を酢酸エチル(2×30mL)中に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して茶褐色油状物(2.66g)を得、これを50gのKP−シリカカートリッジ上に装填し、Biotage Isolera4を用いるヘプタン中0〜90%酢酸エチルの濃度勾配から溶出して、標題化合物(1.083g、46.7%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(トリメチルシリル)オキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート
中間体149(1.07g、3.24mmol)及びイミダゾール(265mg、3.89mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液を、室温にてトリメチルシリルクロリド(0.44mL、3.41mmol)で処理し、窒素下1時間撹拌した。さらにイミダゾール(100mg)及びトリメチルシリルクロリド(0.15mL)を加え、室温でさらに1時間撹拌を続けた。反応混合物を水(2×20mL)で洗浄した。水性洗液をジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。得られた粗製の茶褐色油状物(1.19g)を25gのKP−シリカカートリッジ上に装填し、Biotage Isolera4を用いるヘプタン中0〜30%酢酸エチルの濃度勾配から溶出して、標題化合物(814mg、62%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3−[(トリメチルシリル)オキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート
中間体150(810mg、2.01mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(610mg、2.40mmol)及び酢酸カリウム(600mg、6.11mmol)を加えた。撹拌混合物を窒素で5分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(80mg、0.098mmol)を加え、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で良く洗浄した。濾液を真空で濃縮して暗色油状物を得、これを25gのKP−シリカカートリッジ上に装填し、Biotage Isolera4システムを用いるヘプタン中0〜80%酢酸エチルの濃度勾配から溶出して、標題化合物(578mg、64%)を茶褐色固体として得た。
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキサン−4−オール
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(2g、7.02mmol)を乾燥トルエン(30mL)に溶解し、N2下−78℃に冷却した。ヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、2.95mL)を滴下添加し、反応物を15分間撹拌した後、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.77g、7.72mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を減圧下に除去した。得られた橙色油状物(1.91g)を50gのKP−Silカラム上に吸着させ、生成物をBiotage Isolera4上ヘプタン中10〜100%酢酸エチルで溶出して、標題化合物(762mg、42%)を黄色油状物として得た。
5−ブロモ−2−{4−[(トリメチルシリル)オキシ]オキサン−4−イル}ピリミジン
トリメチルシリルクロリド(277mg、2.55mmol)を、中間体152(85%、740mg、2.43mmol)及びイミダゾール(198mg、2.91mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を1時間撹拌した。さらにトリメチルシリルクロリド(0.25当量)及びイミダゾールを加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を水(2×15mL)で洗浄し、水相をDCM(20mL)で再度抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、ヘプタン中0〜15%酢酸エチルで溶出するBiotage Isolera Snap25gのKP−Silカラム上で精製して、標題化合物(623mg、77%)を黄色油状物として得、これは放置すると結晶化した。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−{4−[(トリメチルシリル)オキシ]オキサン−4−イル}−ピリミジン
中間体153(623mg、1.88mmol)の無水1,4−ジオキサン(25mL)中溶液を、ビス(ピナコラト)ジボロン(573mg、2.26mmol)及び酢酸カリウム(0.35mL、5.64mmol)で処理した。混合物をN2で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(77mg、0.09mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル(30mL)に再度溶解し、次いで10重量/容量%クエン酸溶液(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗製の茶褐色油状物を、ヘプタン中10〜40%酢酸エチルで溶出するBiotage Isolera(Snap25gのKP−sil)上で精製した。しかしながら、良好なクロマトグラフィーは観察されなかった。生成物を含むフラクションを合わせて、標題化合物(228mg、25%)を黄色油状物として得、これは放置すると結晶化した。
5−ブロモ−N−{[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]メチル}−4−フルオロ−2−ニトロアニリン
1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(2.3g、9.66mmol)、[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]メタンアミン(2g、0.01mol)及びトリエチルアミン(1.48mL、0.01mol)を、DMF(10mL)中室温で終夜撹拌した。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた黄色液体をヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出するBiotage Isolera4上で精製して、標題化合物(3.96g、100%)を黄橙色固体として得た。
6−ブロモ−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール
中間体155(3.96g、9.68mmol)をEtOH(50mL)及び氷酢酸(4mL)に溶解した。鉄粉(2.69g、48.2mmol)を加え、反応混合物を70℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Kieselguhrを通して濾過し、酢酸エチルで良く洗浄した。茶褐色濾液を真空下に濃縮して、黒色ゴム状物を得た。オルト酢酸トリメチル(14mL、116.31mmol)を、続いて濃HCl(0.3mL)を加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、次いで水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。各水性洗液をDCM(20mL)で再度抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた緑色/茶褐色固体を酢酸エチル/ヘプタンで摩砕した。得られた緑色固体を酢酸エチル(10mL)及びヘプタン(30mL)に溶解し、超音波処理して微細な茶褐色懸濁液を得、これを濾取して、標題化合物(1.4g、36%)を薄茶褐色固体として得た。
5−ブロモ−N−{(1R又は1S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−4−フルオロ−2−ニトロアニリン(異性体B)
1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(800mg、3.36mmol)、中間体130(800mg、3.58mmol)及びDIPEA(1.2mL、7.24mmol)のDMF(10mL)中混合物を、55℃で7時間撹拌し、次いで室温で終夜静置した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル(40mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。得られた橙色油状物(2.3g)を25gのKP−シリカカートリッジ上に装填し、Biotage Isolera4を用いるヘプタン中0〜30%酢酸エチルの濃度勾配から溶出して、標題化合物(1.20g、86%)を橙色油状物として得た。
6−ブロモ−1−{(1R又は1S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール(異性体B)
中間体157(1.2g、2.90mmol)のエタノール(20mL)及び氷酢酸(2mL)の混合物中溶液を、鉄粉(810mg、14.5mmol)で処理し、混合物を70℃で45分間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で良く洗浄した。濾液を真空下に濃縮した。得られた暗色油状物をオルト酢酸トリメチル(4.5mL)に溶解し、濃HCl(0.1mL)で処理し、室温で45分間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で洗浄した。有機層/懸濁液を分離し、セライトを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた茶褐色油状物を10gのHP−シリカカートリッジ上に装填し、Biotage Isolera4を用いるヘプタン中0〜90%酢酸エチル濃度勾配から溶出して、標題化合物(249mg、19%)を茶褐色固体として得た。
5−ブロモ−N−{(1R又は1S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−4−フルオロ−2−ニトロアニリン(異性体A)
1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(2.0g、8.40mmol)、中間体127(2g、8.94mmol)及びDIPEA(3mL、18.11mmol)のN,N−ジメチル−ホルムアミド(25mL)中混合物を、室温で20時間撹拌し、続いて50℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(40mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた橙色油状物(3.60g)を50gのKP−シリカカートリッジ上に装填し、Biotage Isolera4を用いるヘプタン中0〜30%酢酸エチル濃度勾配から溶出して、標題化合物(3.1g、85.6%)を橙色油状物として得た。
6−ブロモ−1−{(1R又は1S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール(異性体A)
中間体159(3.1g、7.65mmol)のエタノール(50mL)及び氷酢酸(4mL)の混合物中溶液を、鉄粉(2g、35.81mmol)で処理し、混合物を70℃で45分間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で良く洗浄した。濾液を真空下に濃縮して暗色油状物を得、これをオルト酢酸トリメチル(11mL)に溶解し、濃HCl(0.3mL)で処理し、室温で45分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(50mL)で、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液(80mL)で洗浄した。有機層/懸濁液を分離し、セライトを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して茶褐色固体を得、これを加熱酢酸エチル(10mL)中で懸濁させた。懸濁液をヘプタン(30mL)で希釈し、冷却した。得られた沈殿物を濾取し、真空乾燥器により乾燥して、標題化合物(2.26g、77.9%)を淡ベージュ色固体として得た。
3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]オキセタン−3−オール
中間体154について記載した方法に従って、中間体143及びビス(ピナコラト)−ジボロンから標題化合物を調製した。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイミダゾール−2−カルバルデヒド
例238(2.80g、9.25mmol)を、1,4−ジオキサン(100mL)及びジクロロメタン(30mL)中で懸濁させた。混合物を脱気し、活性化酸化マンガン(IV)(8.05g、92.5mmol)を加えた。混合物を撹拌し、窒素下30℃で6時間加温した。まだ温かい間に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、1,4−ジオキサンで良く洗浄した。有機層を真空で濃縮して、標題化合物(2.05g、74%)を淡紫色固体として得た。
メチル1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−カルボキシラート
メチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾアートから出発して、中間体47を調製するために使用した方法と同様の方法により調製して、標題化合物(12.7g、83%)を茶褐色固体として得た。
(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム(2.55g、0.067mol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、0℃でTHF(10mL)に溶解した中間体163(11.7g、0.033mol)を滴下添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル及び水を加えることによりクエンチした。残留物を濾過し、次いで濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、標題化合物(6.8g、63%)を黄色固体として得た。
6−(クロロメチル)−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール
0℃に冷却した中間体164(7.5g、0.02mol)のDCM(40mL)中撹拌溶液に、塩化チオニル(8.3g、0.07mol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗製固体を得、これをエーテルで洗浄して、標題化合物(7.8g、98%)を灰白色固体化合物として得た。
5−(クロロメチル)−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール
メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾアートから出発して、中間体165を調製するために使用した方法と同様の方法により、標題化合物を調製した。
(tert−ブチル)(シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)ジメチルシラン
シクロペンタ−3−エン−1−オール(10g、118.9mmol)をDMF(100mL)に0℃で溶解し、次いで1H−イミダゾール(17.29mL、261.5mmol)を、続いて(tert−ブチル)(クロロ)−ジメチルシラン(21.5g、142.7mmol)を加えた。反応混合物を加温し、次いで室温で14時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、5%LiCl水溶液(2×100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をヘキサン中0〜10%EtOAcで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(17.2g、73%)を無色透明液体として得た。
エチル3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
DCM(4mL)中の1−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ジアゼニウム(6.07mL、48.4mmol)を、窒素下室温で中間体167(8g、40.3mmol)及び酢酸ロジウム(II)(178.24mg、0.4mmol)のDCM(150mL)中撹拌溶液に、注射ポンプにより6時間かけてゆっくり加えた。混合物を14時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製の薄茶褐色油状物をヘプタン中5〜30%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(7.15g、59%)を異性体の混合物(exo:endo;2.5:1)として無色透明油状物として得た。
エチル3−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
TBAF(1M、68.13mL)に、中間体168(純度95%、10.2g、34.06mmol)のTHF(100mL)中撹拌溶液に室温で滴下添加し、次いで混合物を50℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた薄茶褐色油状物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(2×100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物(粗製物9.4g、転化率100%と推定)を薄赤色油状物として得た。
エチル(1R,5S,6S)−3−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
中間体169(純度60%、9.4g、33.14mmol)をDCM(100mL)に溶解し、次いでデス−マーチンペルヨージナン(28.11g、0.07mol)を一度に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗製の粘着性灰白色固体を、ヘプタン中30〜100%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(3.15g、56%)を薄茶褐色油状物として得た。
エチル(1S,5S,6R)−3−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
中間体170(3g、17.84mmol)を乾燥トルエン(60mL)に溶解し、DIPEA(12.5mL、71.35mmol)を加え、反応混合物を45℃に加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(12mL、71.35mmol)を加え、温度を70℃に上げた。反応混合物を氷浴を用いて冷却した。混合物を45℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄した。水性洗液を酢酸エチル(200mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)で洗浄した。水性洗液を抽出し(100mL)、次いで有機抽出物を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(2.73g、51%)を得た。
エチル(1S,5S,6R)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
中間体171(2.73g、9.09mmol)を1,4−ジオキサン(60mL)に溶解し、窒素を用いて5分間脱気した。ビス(ピナコラト)ジボラン(3.46g、13.64mmol)、酢酸カリウム(2.68g、27.28mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン(0.15g、0.27mmol)及びPd(dppf)Cl2のジクロロメタンとの錯体(0.22g、0.27mmol)を加え、反応混合物を窒素下90℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)で洗浄した。水性洗液を酢酸エチル(50mL)で再度抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の残留物を、ヘプタン中0〜40%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、ビス(ピナコラト)ジボラン不純物を含む標題化合物(2.0g、59%)を得た。
6−ブロモ−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−(メトキシメチル)−ベンゾイミダゾール
1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン及び2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンから出発し、メトキシ酢酸を用いてベンゾイミダゾールを形成させて、方法Kと同様の方法により標題化合物を調製した。
2−メチル−1−(1−フェニルエチル)ベンゾイミダゾール−6−オール
中間体47の方法に従い、続いて中間体101の方法に従って脱メチル化を行い、2−フルオロ−4−メトキシ−1−ニトロベンゼン及び1−フェニル−エタンアミンから出発して、中間体101を調製するために使用した方法と同様の方法により、標題化合物を調製できる。
{6−ブロモ−1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−2−イル}(フェニル)メタノール
中間体30について記載した方法により、ベンズアルデヒドから標題化合物を合成した。
1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール
方法Kの最初の2ステップに従い、引き続きギ酸を用いて環化して、1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)−ベンゼン及び(2,5−ジメチルフェニル)メタンアミンから標題化合物を合成できる。
エチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
THF/エチルベンゼン中のリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、5.55mL)を、不活性雰囲気下エチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシラート(900mg、5.29mmol)の無水THF(5mL)中撹拌溶液に−78℃で滴下添加し、混合物を1時間撹拌した。THF(5mL)中の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(1.98g、5.55mmol)を5分かけて加え、混合物を30分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。混合物をNaHSO4でクエンチし、酢酸エチル(250mL)で希釈し、次いで0.5M NaOH水溶液(2×20mL)、飽和NH4Cl水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。次いで有機フラクションをMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた物質(1.9g、83%)を1,4−ジオキサン(30mL)に溶解し、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.68g、6.6mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニル−ホスファニル)フェロセン(73mg、0.13mmol)を加え、混合物をN2で5分間脱気した。ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄ジクロロ−パラジウムジクロロメタン錯体(108mg、0.13mmol)を加え、混合物を90℃で18時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘプタン中10〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を2バッチ(440mg、26%、純度73%;及び362mg、12%,純度42%)で無色油状物として得た。
エチル4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体177(13.6g、48.5mmol)、5−ブロモ−2−ヨード−ピリミジン(13.83g、48.5mmol)及び炭酸ナトリウム(15.43g、146mmol)の1,2−ジメトキシエタン(300mL)及び水(100mL)中撹拌混合物を、アルゴンでフラッシュした(真空−アルゴンを3サイクル)。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(1.189g、1.456mmol)を加え、得られた混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL)中でクエンチした。ブライン(200mL)及びEtOAc(200mL)を撹拌しながら加えた。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。得られた茶褐色油状固体(20.8g)をさらには精製せずに直接使用した。前記の物質(12.9g、20.73mmol、50%)、ビス(ピナコラト)ジボロン(12.9g、22.86mmol、45%)及び酢酸カリウム(6.10g、62.2mmol)の無水1,4−ジオキサン(120mL)中撹拌混合物を、アルゴン(真空−アルゴンの3サイクル)で5分間フラッシュした。1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(0.508g、0.622mmol)を加え、得られた混合物を90℃で1時間撹拌して、暗茶褐色−黒色懸濁液を得た。反応混合物を室温に冷却し、kieselguhrのパッド上で濾過し、これをEtOAcで濯いだ。濾液を真空で濃縮して粗製固体を得、これを沸騰ヘプタン/ジイソプロピルエーテル(1:1、100mL)中で摩砕した。全体をkieselguhr上で濾過し、加熱ヘプタン/ジイソプロピルエーテル(3×100mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮して、標題化合物(11.0g)を淡ベージュ色固体として得た。
[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メタノール
中間体1(20.0g、135.0mmol)のDMF(60mL)中溶液に、2,5−ジメチルベンジルクロリド(20.9g、135.0mmol)及び炭酸カリウム(37.3g、270.0mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮して、標題化合物(21.6g、60%)を灰白色固体として得た。
[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
中間体2(0.25g、1.06mmol)のTHF(10mL)中溶液に、−78℃で1.6M n−ブチルリチウム(0.79mL、1.27mmol)をゆっくり滴下添加し、反応混合物を20分間撹拌した。THF(1mL)中のイソニコチンアルデヒド(0.17g、1.59mmol)をゆっくり滴下添加した。さらに10分後、反応混合物を水(1mL)でクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(0.2g、55%)を灰白色固体として得た。
(R)−[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](フェニル)メタノール及び(S)−[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](フェニル)メタノール
方法Cに従って、中間体2及びベンズアルデヒドから調製した。
2種のエナンチオマーをキラル分取クロマトグラフィー(Chiralpak AD、100*500、300mL/分、ヘプタン/イソプロパノール95:5)、RT7.91分及び10.75分により分離した。
3−(1−{[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)フェノール
3−エチニルフェノール(0.07mL、0.7mmol)及びCuSO4.5H2O(0.02g、0.7mmol)を、中間体3(0.2g、0.7mmol)のTHF/水(1:1、4mL)中溶液に加えた。触媒量のアスコルビン酸ナトリウムを加え、混合物を室温で5分間撹拌した。次いで反応混合物をDCM/水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜40%EtOAc/DCM)により精製して、標題化合物(0.06g、21%)を淡茶褐色固体として得た。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
水素化ナトリウム(油中60%分散液、0.022g、0.56mmol)を、例1(0.05g、0.19mmol)及び4−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(0.06g、0.23mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜40%EtOAc/DCM)により精製して、標題化合物(0.05g、83%)を白色固体として得た。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[(ピリジン−3−イルメトキシ)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
方法Dに従って、例1及び3−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩から合成した。
(例14)
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
方法Bに従って、中間体4及び2,5−ジクロロベンジルブロミドから標題化合物を調製し、黄色固体として単離した。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
方法Bに従って、中間体4及び2,5−ジクロロベンジルブロミドから標題化合物を調製し、黄色固体として単離した。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[1−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
方法Dに従って、中間体7及び4−(ブロモメチル)−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−{[(2−ニトロベンジル)オキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール
例1(0.20g、0.75mmol)、2−ニトロベンジルブロミド(0.16g、0.75mmol)及び酸化銀(0.52g、2.25mmol)の混合物を、暗所中、DCM中で室温にて18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
1−(1−フェニルエチル)−2−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
方法Eに従って、DMF中の中間体10及び4−(ブロモメチル)−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。
2−[(ジフルオロ)(ピリジン−4−イル)メチル]−1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
MnO2(1.3g、14.6mmol)を、例2(0.25g、0.73mmol)のDCM(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、DCMで数回洗浄し、次いで真空で濃縮した。残留物をDCM(10mL)に溶解し、DAST(0.2mL、1.46mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をNaOHの2M水溶液(15mL)/DCM上に注ぎ入れ、次いで有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/DCM)により精製して、標題化合物(0.04g、14%)を淡茶褐色固体として得た。
(S)−[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](フェニル)メタンアミン
DIPEA(0.20mL、1.0mmol)、HATU(0.4g、1.0mmol)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸(0.25g、1.0mmol)を、中間体6(0.22g、1.0mmol)のDCM(5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をDCMと5%HCl水溶液との間で分配し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物を酢酸(5mL)に溶解し、60℃に18時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製した。回収した物質をDCM(2mL)及び1,4−ジオキサン中4N HCl(2mL)に溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(0.05g、7%)を白色固体として得た。
6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−2−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
方法Eに従って、DMF中の中間体14及び4−(ブロモメチル)−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。
1−{4−[1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]フェニル}エタノン
4−アセチルフェニルボロン酸(0.05g、0.31mmol)及び炭酸ナトリウムの2M水溶液(1mL)を、中間体18(0.10g、0.29mmol)の1,4−ジオキサン:水(4:1、5mL)中溶液に加え、反応混合物を10分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.01mg、0.05mmol)を加え、反応混合物を10分間脱気し、次いでBiotageマイクロ波反応器中100℃に60分間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
方法Fに従って、中間体18及び適切なボロン酸から以下の化合物を合成した。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール
方法Dに従って、中間体19及び2−メチルピリジン−3−オールから標題化合物を調製した。
2−({[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スルファニル)ベンゾチアゾール
2−メルカプトベンゾチアゾール(0.12g、0.7mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.19g、1.40mmol)を、続いて中間体19(0.20g、0.7mmol)を加え、反応混合物を室温で3〜4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機層を水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
4−{[1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−N,N−ジメチルアニリン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]酢酸(0.18mg、1.0mmol)を、DCM(6mL)中の中間体6(0.20g、0.88mmol)、EDC(0.19g、0.97mmol)及びトリエチルアミン(0.37mL、2.65mmol)の撹拌溶液に0℃で加え、室温で18時間撹拌した。反応物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
[1−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
方法Cに従って、中間体24及びイソニコチンアルデヒドから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[1−(ピリジン−4−イル)エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
中間体25(0.34g、1.91mmol)をTHF(5mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.09g、2.10mmol)の水(5mL)中溶液を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、粗製のカルボン酸塩を得た。次いでこの物質を中間体6(0.47g、2.11mmol)及びHATU(0.88g、2.30mmol)のDMF(20mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を氷酢酸(20mL)に溶解し、90℃でさらに3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残った油状物をDCM(50mL)とNaHCO3水溶液(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた溶液を真空で濃縮して、透明油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(0.08g、12%)を透明油状物として得た。
1−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
方法Dに従って、中間体26及び4−(ブロモメチル)−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。
4−クロロ−3−({2−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}メチル)アニリン
方法Dに従って、中間体28及び4−(ブロモメチル)−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。
[1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
方法Fに従って、中間体30及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから標題化合物を調製した。
[1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−{1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
方法Fに従って、中間体30及び4−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}モルホリンから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[(メチルスルファニル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
2−(メチルスルファニル)酢酸(0.11g、1.06mmol)を、DCM(6mL)中の中間体6(0.20g、0.88mmol)、EDC(0.19g、0.97mmol)及びトリエチルアミン(0.37mL、2.65mmol)の撹拌溶液に0℃で加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
方法Iに従って、中間体6及び3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸から標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[(フルオロ)(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
例2(0.15g、0.44mmol)のクロロホルム(10mL)中溶液に、DAST(0.11mL、0.88mmol)を加えた。混合物を50℃に30分間加熱し、次いで反応混合物をNaOHの2M水溶液(15mL)/DCM中に注ぎ入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/DCM)により精製して、標題化合物(0.05g、33%)を白色固体として得た。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(フェニルスルフィニル)−1H−ベンゾイミダゾール
中間体31(0.20g、0.58mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でmCPBA(0.210g、1.2mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、周囲温度に加温した。反応混合物をDCM/飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/DCM)により精製して、標題化合物(0.20g、96%)を白色固体として得た。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール
例49(0.10g、0.28mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でmCPBA(0.50g、2.8mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、周囲温度に加温した。反応混合物をDCM/飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/DCM)により精製して、標題化合物(0.04g、38%)を白色固体として得た。
メチル3−{1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[(ヒドロキシ)(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}プロパノアート
5−ブロモベンゾイミダゾール(10.0g、50.8mmol)のDMF(60mL)中溶液に、2,5−ジメチルベンジルクロリド(7.9g、50.8mmol)及び炭酸カリウム(14.0g、102.0mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/DCM)により精製して、淡茶褐色固体(6.7g、42%)を得た。得られた物質(2.0g、6.3mmol)のTHF(20mL)中溶液に、−78℃で調製したてのLDA(THF中0.9M、14.0mL、12.6mmol)を1分かけて加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いでイソニコチンアルデヒド(1.35g、12.6mmol)のTHF(2mL)中溶液を1分かけて加えた。さらに10分後、反応物を水(1mL)でクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%MeOH/DCM)により精製して、淡茶褐色固体(1.9g、70%)を得た。得られた物質(0.20g、0.48mmol)のDMF(5mL)中溶液に、アクリル酸メチル(0.08mL、0.96mmol)、Pd(OAc)2(0.006g、0.024mmol)、P(o−トリル)3(0.020g、0.048mmol)及びトリエチルアミン(4mL)を加えた。混合物を窒素下に脱気し、1時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/DCM)により精製して、黄色油状物を得た。得られた物質をEtOH/EtOAc(10mL/5mL)に溶解し、Pd/C(Degussa、5重量%、約300mg)を加えた。懸濁液を脱気し、H2雰囲気下(風船)室温で18時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
メチル3−{1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−[(ヒドロキシ)(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}プロパノアート
例51に記載した反応から、標題化合物を分離した位置異性体として得た。
[1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
方法Fに従って、中間体30及び1H−ピラゾール−4−イルボロン酸から標題化合物を調製した。
{1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}(ピリジン−4−イル)メタノール
方法Fに従って、中間体30及び1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジンから標題化合物を調製した。
{1−(2,5−ジメチルベンジル)−5−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}(ピリジン−4−イル)メタノール
5−ブロモベンゾイミダゾール(10.0g、50.8mmol)のDMF(60mL)中溶液に、2,5−ジメチルベンジルクロリド(7.9g、50.8mmol)及び炭酸カリウム(14.0g、102.0mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/DCM)により精製して、淡茶褐色固体(6.7g、42%)を得た。得られた物質(2.0g、6.3mmol)のTHF(20mL)中溶液に、−78℃で調製したてのLDA(THF中0.9M、14mL、12.6mmol)を1分かけて加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いでイソニコチンアルデヒド(1.35g、12.6mmol)のTHF(2mL)中溶液を1分かけて加えた。さらに10分後、反応物を水(1mL)でクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%MeOH/DCM)により精製して、淡茶褐色固体(1.87g、70%)を得た。得られた物質(0.20g、0.47mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中溶液に、4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジニル]フェニルボロン酸ピナコールエステル(0.36g、0.95mmol)及びPd(PPh3)4(0.03g、0.026mmol)を、続いてNa2CO3の2M水溶液(2mL)を加えた。混合物を窒素下に脱気し、2時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜60%EtOAc/DCM)により精製した。得られた固体をDCM(5mL)に溶解し、HClの1,4−ジオキサン中4N溶液(1mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(0.04g、15%)を灰白色固体として得た。
適切なカルボン酸(2当量)をHATU(2当量)のDMF(2mL)中溶液に加える。混合物を30分間撹拌する。HCl塩を使用する際、DIPEA(3当量)を加える。適切な中間体(1当量)のDMF(2mL)中溶液を加え、混合物を室温で24時間撹拌する。次いで温度を50℃に上げ、24時間撹拌を続ける。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸(4mL)に溶解し、80℃に5時間加熱する。酢酸を留去する。残留物を水/クロロホルム(1:1、6mL)の間で50℃にて分配する。相セパレーターを用いることにより、層を分離する。水層をクロロホルム(4mL)で洗浄し、有機層を蒸発乾固する。残留物をDMSO(1mL)に溶解し、分取LCMSにより精製して、所望の生成物を得る。
2−[(3−ブロモフェノキシ)メチル]−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
中間体52(2.5g、7.2mmol)のDMF(50mL)中溶液を、K2CO3(2.7g、14.4mmol)及び3−ブロモフェノール(2.5g、14.4mmol)で処理し、室温で72時間撹拌した。この後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配した。水相をさらにDCMで抽出し、合わせた有機フラクションを10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥(相セパレーター)後、有機層を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜50%EtOAc)により精製して、標題化合物(2.7g、77%)を蝋状固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−({[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルファニル}メチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
方法Pに従って調製して、標題化合物(67mg、33%)を白色粉体として得た。
1−[(2−ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−({3−[(3S)−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]フェノキシ}−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
例165(100mg、0.21mmol)、CuI(8mg、0.042mmol)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(6mg、0.042mmol)、K2CO3(55mg、0.42mmol)及び(3S)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン(35mg、0.35mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中混合物を、マイクロ波照射下撹拌しながら140℃で2時間加熱した。この後、反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中20〜100%EtOAc)により精製して、標題化合物(42mg、40%)を白色粉体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−({3−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]フェノキシ}−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
方法Pに従って調製して、標題化合物(75mg、48%)を白色粉体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−{[3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
方法Pに従って調製して、標題化合物を白色粉体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−({3−[(4R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル]フェノキシ}−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
方法Pに従って調製して、標題化合物(60mg、38%)を白色粉体として得た。
ピリジン−4−イル−ボロン酸、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体32、33及び34の調製、続いて方法Jに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(メトキシメチル)−6−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
中間体56(150mg、0.43mmol)を2−メトキシ酢酸(1mL)に溶解し、100℃で5時間加熱した。反応物をNaHCO3水溶液(25mL)を加えることによりクエンチし、有機物をDCM(25mL)中に抽出した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を真空下に除去して、淡色油状物を得た。分取スケール逆相HPLCにより精製して、標題化合物(40mg、34%)を白色固体として得た。
1−メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体32、33及び34の調製、続いて方法Jに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した。
適切なボロン酸、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体32、33及び34の調製、続いて方法Jに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。同様に、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体33及び34の調製、続いて方法Jに従う一連のステップにより、6−ブロモ誘導体を合成できる。例354及び355は2−フルオロニトロベンゼンから出発される。mCPBAを用いて酸化することにより、N−オキシド誘導体を調製できる。以下の化合物を調製した。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
中間体47(476mg、1.30mmol)、6−メトキシピリジン−3−イル−ボロン酸(1.56mmol)及びPd(PPh3)4(45mg、0.039mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)及び2M Na2CO3水溶液(2mL)中混合物を脱気し、N2で3回フラッシュした。反応が完結していることをTLC又はLCMS分析が示すまで、反応混合物を撹拌しながら90℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をEtOAc(30mL)中で懸濁させ、水で洗浄した。水相をさらにEtOAc(4×30mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;DCM中2〜50%EtOAc)により精製して、標題化合物を得た。
5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2(1H)−オン
例404(11.37g、28.8mmol)及びピリジン塩酸塩(13.29g、115mmol)を小さな丸底フラスコ中に仕込み、予め加熱しておいた160℃での砂浴中に置いた。固体が溶融した時点で、混合物を160℃でさらに10分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、氷水を激しく撹拌しながら加えた。得られた固体の生成物を濾取した。粗製物を2−プロパノールで摩砕し、真空乾固して、標題化合物(3.20g、29%)を茶褐色固体として得た。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−6−[4−(ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
中間体48(50mg、0.14mmol)、1−(ピリジン−3−イル)ピペラジン(44mg、0.27mmol)、XPhosリガンド(12.9mg、0.027mmol)、Pd2(dba)3(12.4mg、0.0135mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(26mg、0.27mmol)のトルエン(2.5mL)中混合物を脱気し、N2で3回フラッシュした。反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。残留物を5%MeOH/DCM(2mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機相を相セパレーターに通し、真空で濃縮した。粗生成物を質量分離分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.6mg、10%)を白色固体として得た。
方法Lに従って、中間体48及び適切なボロン酸又はこれらのエステル(例えばピナコールエステル)からこれらの化合物を合成できる。所望の場合、PdCl2(dppf)を代替の触媒として使用できる。NH基を含む試薬はN−BOC誘導体として保護でき、引き続く簡便なステージにてトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより脱保護化を行うことができる。以下の化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−6−(1−オキシドピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
DCM中mCPBAを用いて酸化することにより、例413から標題化合物を得た。
5−[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]ピペリジン−2−オン
水素(100psi)及び触媒のPtO2を用いて還元することにより、例432から標題化合物を得た。
1−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
方法Lに従って、中間体49及び6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸から標題化合物を得た。
5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2(1H)−オン
方法Lに従って、中間体50及び6−ヒドロキシピリジン−3−イルボロン酸ピナコールエステルから標題化合物を得た。
6−ブロモ−1−[(5−クロロ−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
方法Kに従って、(5−クロロ−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチルアミンから標題化合物を得た。
5−{1−[(5−クロロ−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−ピリジン−2(1H)−オン
方法Lに従って、例440及び6−ヒドロキシピリジン−3−イルボロン酸ピナコールエステルから標題化合物を得た。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
方法Kに従って、3−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル及び2,5−ジクロロベンジルアミンから標題化合物を得た。
5−[1−(2,5−ジクロロベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]ピリジン−2(1H)−オン
方法Lに従って、中間体51及び6−ヒドロキシピリジン−3−イルボロン酸ピナコールエステルから標題化合物を得た。
6−ブロモ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
5−ブロモ−N1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼン−1,2−ジアミン(中間体47、ステップ2)(8.3g、24mmol)のDCM(50mL)中溶液を、DIPEA(8.4mL、48mmol)及びメトキシ酢酸(2.2mL、29mmol)で、続いてHATU(11g、29mmol)で処理し、混合物をN2下周囲温度で1時間撹拌した。次いで混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を真空で除去して粗製のゴム状物(23g)を得、これを酢酸(30mL)に溶解し、N2下100℃に3時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をNa2CO3(10%水溶液、200mL)中で懸濁させ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を真空で除去して粗製固体を得、これをシリカゲルのショートパッドを用いるクロマトグラフィー(ジクロロメタン中で装填、酢酸エチル:イソヘキサンで溶出、容量で2:3)により精製して、標題化合物(6.2g、65%)を白色固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(メトキシメチル)−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
例444(50mg、0.12mmol)に、4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]モルホリン(44mg、0.144mmol)、Pd(PPh3)4(7.5mg、0.006mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.5mL)及び1,4−ジオキサン(2.5mL)を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、窒素雰囲気下105℃に18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、MP−TMT樹脂(Biotage、0.76mmol/g、300mg、0.25mmol)を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。酢酸エチル(20mL)を加え、混合物を、さらに酢酸エチル(2×5mL)で、最後に20%メタノールの酢酸エチル中溶液(2×10mL)で溶出する、シリカパッドカートリッジに通した。合わせた有機相を真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取HPLCにより精製して、標題化合物(17mg、30%)を白色固体として得た。
方法Oに従って、中間体444及び適切なボロン酸又はこれらのエステル(例えばピナコールエステル)からこれらの化合物を合成できる。NH基を含む試薬はN−BOC誘導体として保護でき、引き続く簡便なステージにてトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより脱保護化を行うことができる。以下の化合物を調製した。
メチル1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラート
方法Kに従って、メチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾアートから標題化合物を得た。
適切なボロン酸又はこれらのエステル(例えばピナコールエステル)、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、方法K続いて方法Lに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。NH基を含む試薬はN−BOC誘導体として保護でき、引き続く簡便なステージにてトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより脱保護化を行うことができる。mCPBAで酸化することによりN−オキシド誘導体を調製できる。以下の化合物を調製した。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−6−{6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ベンゾイミダゾール
例490(67mg、0.13mmol)、DBU(38μL、0.25mmol)及び2,2,2−トリフルオロ−エチルp−トルエンスルホナート(71mg、0.28mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、マイクロ波照射下180℃で2時間加熱した。LCMSは、所望の生成物が24%であることを示した。200℃で2時間、次いで215℃で1時間、さらにマイクロ波加熱すると、LCMSにより転化率が40%であることが示された。溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、濃度勾配ジクロロメタン中0から7%MeOH)により精製して、標題化合物(19mg、26%)を白色固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−6−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
例405(250mg、0.65mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解し、NaH(油中60%分散液、29mg、0.71mmol)を加えた。ガス発生が止むまで、混合物を室温で5分間撹拌した。次いで2,2,2−トリフルオロエチルp−トルエンスルホナート(182mg、0.71mmol)を加え、混合物を80℃に18時間加熱した。混合物を冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、濃度勾配DCM中0から7%MeOH)により精製して、標題化合物(31mg、10%)を白色固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
方法Jに従って、中間体40及びグリコール酸から合成した。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−6−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
中間体57(250mg、0.67mmol)、4−メチルイミダゾール(82mg、1.00mmol)及びCu(OAc)2(122mg、0.67mmol)のメタノール:水(4:1、30mL)中混合物に、TMEDA(0.20mL、1.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、濃度勾配ジクロロメタン中0から10%MeOH)により精製した。生成物フラクションを真空で濃縮した。得られた物質を分取HPLCによりさらに精製し、凍結乾燥して、標題化合物(45mg、18%)を白色固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−6−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
以下の実験を並行して2回行った。
トリフルオロ酢酸(100mL)を、中間体58(25.25g、46mmol)のDCM(50mL)中冷却(0℃)溶液に少しずつ加え、氷浴中で30分間撹拌した。各反応混合物を蒸発させて希薄なシロップ状物とし、NaHCO3/氷/水の撹拌混合物中に注ぎ入れ、1時間撹拌した。固体を濾過し、水で数回洗浄し、吸引により乾燥した。固体を2−プロパノール及び1−ブタノールの1:1混合物から再結晶化して、標題化合物(34g、82%)をクリーム色固体として得た。
エチル2−[4−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]アセタート
例490(450mg、1.00mmol)及びエチルブロモアセタート(167mg、1.00mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、70℃に5時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、濃度勾配DCM中0から6%MeOH)により精製して、淡黄色油状物を得た。分取HPLCによりさらに精製を行い、凍結乾燥後、標題化合物(143mg、26%)を白色固体として得た。
2−[4−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]酢酸HCl塩
例491(120mg、0.22mmol)をTHF(3mL)及び水(4mL)に溶解し、濃HCl(2mL)を加えた。混合物を60℃に18時間加熱し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取HPLC(pH3)により精製し、凍結乾燥後、標題化合物(45mg、37%)を白色固体として得た。
4−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
中間体59(50mg、0.12mmol)、トリエチルアミン(33μL、0.23mmol)及びピペラジン−2−オン(35mg、0.35mmol)のDMSO(0.2mL)中溶液を、密封容器中マイクロ波照射により190℃に10分間、次いで220℃に10分間加熱した。粗製の混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(7mg)を白色固体として得た。
4−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)チオモルホリン
中間体59(300mg、0.7mmol)、トリエチルアミン(197μL、1.40mmol)及びチオモルホリン(211μL、2.09mmol)のDMSO(1.2mL)中溶液を、密封管中マイクロ波照射により190℃に10分間加熱し、続いて200℃に15分間加熱し、205℃に15分間加熱した。粗製の反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(80mg)を白色蝋状固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(メトキシメチル)−6−[6−(1−オキシドチオモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
例494(70mg、0.14mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液を0℃に冷却し、mCPBA(75%、32mg、0.14mmol)で処理し、1分かけて少しずつ加えた。混合物を周囲温度に1時間かけて加温し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム(5%水溶液、50mL)でクエンチした。層を分離し、有機相を真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(17mg)を白色固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−6−[6−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
例494(70mg、0.14mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液を0℃に冷却し、mCPBA(75%、32mg、0.14mmol)で処理し、1分かけて少しずつ加えた。混合物を周囲温度に1時間かけて加温し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム(5%水溶液、50mL)でクエンチした。層を分離し、有機相を真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(10mg)を白色固体として得た。
5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−アミン
中間体59(50mg、0.12mmol)、トリエチルアミン(33μL、0.23mmol)及び2−メトキシエチルアミン(30μL、0.35mmol)のDMSO(0.2mL)中溶液を、密封容器中マイクロ波照射により170℃に10分間、次いで190℃に10分間加熱した。粗製の混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(3mg)を白色固体として得た。
1−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−5−オン
中間体59(50mg、0.12mmol)、トリエチルアミン(49μL、0.35mmol)及び1,4−ジアゼパン−5−オン(40mg、0.35mmol)のDMSO(0.2mL)中溶液を、密封管中マイクロ波照射により205℃に25分間加熱し、次いで冷却した。粗製の反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(8mg)を白色固体として得た。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1,4−ジオキサン中塩化水素(4N;4mL)を、中間体64(300mg、0.5mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、混合物を1時間撹拌した。LCMSは、反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCMに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、回転蒸発により濃縮乾固した。得られた固体物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下に乾燥して、標題化合物(205mg、82%)を淡黄色固体として得た。
方法Qに従って、例490及び適切なアルキル化剤から、これらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した(例501及び502におけるアルキル化剤は、それぞれメタンスルホニルエテン及びアクリロニトリルであった)。
3−[4−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]プロピオン酸
例495に記載した手順に従って、例500を加水分解した。
1−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−イル)エタノン
中間体57(458mg、1.11mmol)に、1−(5−ブロモ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−イル)エタノン(376mg、1.33mmol)、Pd(PPh3)4(64mg、0.055mmol)、2M Na2CO3水溶液(7mL)及び1,4−ジオキサン(35mL)を加えた。反応混合物をN2下105℃で4時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮した。粗製の残留物を、0〜20%MeOH/酢酸エチルで溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(348mg、64%)を得た。
5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−3−メチルピリジン−2(1H)−オン
中間体57(140mg、0.34mmol)に、5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−オール(76mg、0.41mmol)、Pd(PPh3)4(20mg、0.016mmol)、2M Na2CO3水溶液(2mL)及び1,4−ジオキサン(10mL)を加えた。反応混合物を105℃で4時間撹拌した。さらにPd(PPh3)4(20mg、0.016mmol)及びNa2CO3溶液(1mL)を加え、反応混合物を105℃で終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(1mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により、次いで分取HPLCにより精製し、凍結乾燥後、標題化合物(3mg、2%)を白色固体として得た。
4−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−2−オン
中間体65(76mg、0.19mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、ピペラジン−2−オン(19mg、0.19mmol)及びトリエチルアミン(19mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を85℃で18時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(2mL)を加えた。得られた沈殿物を濾取し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中5〜10%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(30mg、34%)を白色固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−6−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−5−イル}−1H−ベンゾイミダゾール
中間体65(50mg、0.125mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、1−(メチルスルホニル)ピペラジン(22mg、0.125mmol)及びトリエチルアミン(17μL)を加えた。反応混合物を90℃で18時間撹拌した後、周囲温度に冷却した。水(2mL)を加えた。得られた沈殿物を濾取し、100%酢酸エチルから酢酸エチル中3%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標題化合物(22mg、33%)を灰白色固体として得た。
方法Cに従って、中間体2及び適切な置換アルデヒドから、これらの化合物を合成できる。ヒドロキシ基を含む試薬はtert−ブチルジメチルシラニルオキシ誘導体として保護でき、引き続く簡便なステージにて従来法により脱保護化を行うことができる。以下の化合物を調製した。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−6−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−メチルイミダゾールを用いて例489の方法により、中間体57から標題化合物を得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−6−(6−エテニルピリジン−3−イル)−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
中間体59(118mg、0.27mmol)のイソプロパノール(6mL)中溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート(35mg、1.2当量)、トリエチルアミン(40μL、1.1当量)及びPdCl2(dppf)(5%)を加えた。混合物を脱気し、窒素下3時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却した。水(5mL)を加え、混合物をさらに10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水中に注ぎ入れ、層を分離した。次いで有機層をブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、DCM中0〜60%酢酸エチルで溶出する濃度勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより、続いて分取クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(20mg、17%)を白色固体として得た。
6−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イルボロン酸、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体32、33及び34の調製、続いて方法Jに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。BOC保護基の除去は、引き続く簡便なステージにてトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより行うことができる。以下の化合物を調製した。
1−(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエン−7−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール二塩酸塩
方法Dに従って、中間体66及び4−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を得た。
[1−(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエン−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
方法Cに従って、中間体67及び4−ピリジンカルボキサルデヒドから標題化合物を得た。
1−(1−シクロペンチルエチル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
1−シクロペンチルエチルアミン及び酢酸を用い、中間体33及び34の調製、続いて方法Jに従う一連のステップにより合成して、標題化合物を得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−6−[4−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−ピリミジン−5−イル]ベンゾイミダゾール
中間体71(0.13g、0.24mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl(5mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、この後反応混合物を、10%NaOH水溶液を加えることにより塩基性化した。メタノールを真空下に留去し、残った水溶液を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィー(SiO2;2%/18%/80%〜4%/36%/60%NH3/MeOH/DCM)により精製し、得られた固体物をアセトニトリル/水/メタノールから凍結乾燥して、標題化合物(0.062g、56%)を白色固体として得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−6−{4−メチル−2−[1−(メチルスルホニル)−ピペリジン−4−イル]ピリミジン−5−イル}ベンゾイミダゾール
例532(0.048g、0.10mmol)のDCM(2mL)中溶液に、トリエチルアミン(22μL、0.16mmol)及びメタンスルホニルクロリド(8.8μL、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をブライン(2mL)で洗浄した。有機層を相セパレーターに通すことにより分離し、次いで真空で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/水から凍結乾燥した。得られた淡黄色固体をクロマトグラフィー(SiO2;0〜18%MeOH/DCM濃度勾配溶出)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物(0.022g、39%)を白色固体として得た。
2−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−4−メチル−ピリミジン−2−イル]アセトアミド
中間体69(0.1g、0.25mmol)のEtOH(3mL)中溶液に、ナトリウムエトキシド(0.025g、0.38mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、続いて3−アミノ−3−イミノプロパンアミド塩酸塩(0.057g、0.53mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製した後、標題化合物(20mg)を得た。
2−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−4−メチル−ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール
中間体69(0.20g、0.50mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、K2CO3(0.20g、1.51mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、続いて2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミジン(0.108g、1.1mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。揮発物を真空で除去し、次いで残留物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製した後、標題化合物(48mg)を得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−6−(2−エチル−4−メチルピリミジン−5−イル)−2−メチル−ベンゾイミダゾール
中間体69(0.2g、0.50mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、K2CO3(0.21g、1.50mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、続いてプロピオンアミジン塩酸塩(0.12g、1.06mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製した後、標題化合物(48mg)を得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−6−[4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピリミジン−5−イル]ベンゾイミダゾール
中間体69(0.2g、0.50mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、K2CO3(0.21g、1.50mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、続いてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミジン塩酸塩(0.174g、1.063mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製した後、標題化合物(27mg)を得た。
6−(2−シクロブチル−4−メチルピリミジン−5−イル)−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール
中間体69(0.2g、0.50mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、K2CO3(0.207g、1.50mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、続いてシクロブタンカルボキサミジン塩酸塩(0.14g、1.06mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製した後、標題化合物(67mg)を得た。
6−[2−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピリミジン−5−イル]−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール
中間体69(0.2g、0.50mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、K2CO3(0.21g、1.50mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、続いて2−(シクロプロピル)アセトアミジン塩酸塩(0.14g、1.06mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製した後、標題化合物(14mg)を得た。
1−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−4−メチル−ピリミジン−2−イル]エタノール
中間体69(0.2g、0.50mmol)のEtOH(3mL)中溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.11g、1.00mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、続いて2−ヒドロキシプロピオンアミジン塩酸塩(0.13g、1.06mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製した後、標題化合物(5mg)を得た。
ナトリウム(1R,5S)−3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
水酸化ナトリウム水溶液(当量から10.5mg、0.26mmol)を、中間体74(0.14g、0.26mmol)のTHF−MeOH−水(1:1:1;6mL)中溶液に加え、終夜撹拌した。反応混合物を60℃で4時間、次いで70℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、セライトを通して濾過して、濁度を除去した。得られた透明無色水溶液を凍結乾燥して、2種の立体異性体を含む凍結乾燥した白色固体(90mg、70%)を得、これを分取HPLCにより分離した。
4−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸
2M水酸化ナトリウム溶液(0.350mL、0.70mmol)を、中間体76(200mg、0.35mmol)のTHF−MeOH−水(1:1:1;6mL)中溶液に加え、室温で3日かけて撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで氷水を加え、酢酸を用いて中和した。固体を濾過し、水で洗浄し、吸引により乾燥した。フラクションをHPLCにより精製して、標題化合物(12mg、6%)を白色固体として得た。
4−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸
2M水酸化ナトリウム溶液(0.375mL、0.75mmol)を、中間体77(200mg、0.36mmol)のTHF−MeOH−水(1:1:1;6mL)中溶液に加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで氷水を加え、酢酸を用いて中和した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、吸引により乾燥して、標題化合物(0.2g、100%)を灰白色固体として得た。
ナトリウム4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボキシラート
中間体79(0.1g、0.186mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、メタノール中のナトリウムメトキシド(2当量)を加えた。透明溶液を60℃で終夜撹拌し、次いで同一温度でさらに24時間撹拌した。水(1mL)を加え、同一温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥した白色固体を水に溶解し、次いでC18カラム上に装填し、水、10%、20%及び最後に30%MeOHで溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物(61mg、60%)を凍結乾燥した白色固体として得た。2種の異性体の比は3:1であった。
ナトリウム4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボキシラート
中間体81(130mg、0.257mmol)をMeOH(2mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(2当量)を加え、70℃で44時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥した。凍結乾燥した固体を水に溶解し、RPカラムクロマトグラフィー(40%MeOH)に適用した。単離した透明物質を濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物(98mg、74%)を凍結乾燥した白色固体として得た。
ナトリウム(1S,6R)−3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル]ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−1−カルボキシラート
中間体82(134mg、0.25mmol)及び水酸化ナトリウム(10mg、0.25mmol)のTHF−MeOH−水(1:1:1;6mL)中混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥して、標題化合物(0.135g、98%)を凍結乾燥した白色固体として得た。
ナトリウム(1R,5R)−3−[5−[1−[[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル]ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボキシラート
中間体83(0.24g、0.47mmol)をTHF−MeOH−水(1:1:1;4mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(21mg、0.47mmol)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。透明溶液を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を凍結乾燥して、標題化合物(0.23g、95%)を白色固体として得た。
(1R,5S,8r)−3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
中間体86(365mg、0.66mmol)をTHF(10mL)及び水(5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(111mg、2.65mmol)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配し、相を分離した。水層を2M HClでpHを3〜4に酸性化した。沈殿物が生成し、濾過して、標題化合物(182mg、51%)を灰白色固体として得た。
1−[5−(1−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸
中間体90(258mg、0.642mmol)に、マイクロ波バイアル中[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(45.5mg、0.062mmol)を加え、反応混合物を真空及び窒素の3サイクル下で脱気した。乾燥反応物に、2M炭酸カリウム水溶液(0.63mL、1.26mmol)及びTHF(4mL)に溶解した中間体89(269mg、0.68mmol)を加えた。反応混合物を真空及び窒素の3サイクル下で脱気し、マイクロ波照射下100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、終夜静置した。反応混合物を水(5mL)とDCM(5mL)との間で分配し、相分離カートリッジを通して濾過した。溶液を真空で濃縮した。得られた物質を、50%EtOAc/イソヘキサンから100%EtOAcを用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた茶褐色油状物(187mg、0.328mmol、51%)に、THF(4mL)、水(1mL)及び水酸化リチウム一水和物(66.5mg、1.585mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。THF(4mL)を加え、混合物を70℃で終夜加熱した。MeOH(1mL)を加え、反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで2M塩酸水溶液を用いてpHを約3に酸性化した。混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。水層を除去し、有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に濾過した。溶媒を真空で除去して、茶褐色油状物を得た。反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(40.9mg、23%)を白色固体として得、これを水/アセトニトリルから終夜凍結乾燥した。
1−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸
例550について記載した手順に従って、中間体47及び中間体89から調製して、標題化合物(57mg)を白色固体として得た。
4−メチル−1−[5−(2−メチル−1−{[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−イル]メチル}−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
例550について記載した手順に従って、中間体91及び中間体89から調製して、標題化合物(30mg)を白色固体として得た。
(1S,5R)−3−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
中間体92(487mg、0.83mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、水(8mL)中の水酸化リチウム一水和物(144mg、3.4318mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を2M HCl水溶液で酸性化し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(7×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜100%MeOH)により精製し、得られた物質をアセトニトリル/水から凍結乾燥して、標題化合物(105mg、22%)を灰白色固体として得た。
4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]チオモルホリン
中間体93(840mg、2.03mmol)、トリエチルアミン(0.57mL、4.06mmol)及びチオモルホリン(0.62mL、6.09mmol)をNMP(2.5mL)に溶解し、マイクロ波照射下200℃で3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、真空で減量させた。粗製物を、DCM中0〜100%DCM/MeOH/NH3(9/1/0.1容量/容量/容量)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP50g)により精製した。分取HPLCによりさらに精製して、標題化合物(205mg、21%)を得た。
4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]−1,4−チアジナン1−オキシド
例554(425mg、0.88mmol)をDCM(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(228mg、1.32mmol)を加え、反応混合物を90分間撹拌した後、5%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をDCMで抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。DCM中0〜50%DCM/MeOH/NH3(9/1/0.1容量/容量/容量)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP50g、Isolera)により精製し、引き続き真空で濃縮して、標題化合物(160mg、36%)を得た。
4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]ピペラジン−2−オン
中間体93、トリエチルアミン(0.23mL、1.65mmol)及びピペラジン−2−オン(246mg、2.46mmol)をNMP(2.5mL)に溶解し、マイクロ波照射下200℃で5時間加熱した。さらに1当量のピペラジン−2−オン(82mg、0.82mmol)を加え、反応混合物を200℃でさらに3時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、真空で減量させた。粗生成物を、DCM中50〜90%DCM/MeOH/NH3(9/1/0.1容量/容量/容量)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP50g)により精製した。真空で濃縮して黄色油状物を得、これに水及びアセトニトリルを加えた。濾過して、標題化合物(285mg、73%)を得た。
4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−5−イル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]モルホリン
中間体93(680mg、1.64mmol)、トリエチルアミン(0.46mL、3.28mmol)及びモルホリン(0.43mL、4.92mmol)をNMP(2.5mL)に溶解し、マイクロ波照射下200℃で5時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、真空で減量させた。分取HPLCにより精製して、標題化合物(490mg、64%)を得た。
中間体47のステップ1及び2に記載した合成順、続いて方法Jに従って適切なカルボン酸を用いる環化及び引き続き方法Lに従って適切なボロン酸又はエステル(6−置換基がブロモである場合を除く)との反応に従って、2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミン及び4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼンから以下の化合物を合成できる。
中間体47のステップ1及び2に記載した合成順、続いて方法Jに従う適切なカルボン酸を用いる環化及び引き続き方法Lに従って適切なボロン酸との反応に従って、5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミン及び4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼンから以下の化合物を合成できる。
中間体47のステップ1及び2に記載した合成順、続いて方法Jに従う適切なカルボン酸を用いる環化及び方法Lに従って適切なボロン酸又はエステル(6−置換基がブロモ又はシアノ以外)との反応に従って、(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル−アミン及び4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼン又は4−シアノ−2−フルオロニトロベンゼンから以下の化合物を合成できる。
中間体47のステップ1及び2に記載した合成順、続いて方法Jに従う適切なカルボン酸を用いる環化及び方法Lに従って適切なボロン酸又はエステルとの反応に従って、6−クロロ−(2−ジフルオロメトキシ)−ベンジルアミン及び4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼンから以下の化合物を合成できる。
適切なボロン酸(6−置換基がブロモ以外)、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体34の調製、続いて方法Jに従う一連のステップにより、以下の化合物を合成できる。例649、687、689、690、693、695、698〜700、702、707及び712〜714は、2−フルオロニトロベンゼンから出発する。
方法Jに従う適切なカルボン酸を用いる環化、引き続き方法Lに従う適切なボロン酸又はエステルとの反応により、中間体17から例742、748〜750及び757〜768を合成できる。
方法Lに従って、適切なボロン酸で処理することにより、中間体47から例774を合成できる。
3−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼンから出発する中間体47の調製に従う一連のステップ、引き続き方法Lに従う適切なボロン酸又はエステルとの反応により、例775を合成できる。
方法Lに従って、中間体47及び適切なボロン酸又はエステルから例790、791及び793〜800を合成できる。
tert−ブチル4−[5−(4−アセトアミド−3−アミノフェニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.486mmol)及び適切なアルデヒドをジクロロメタンに溶解し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(155mg、0.729mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌した。必要な場合、水素化ホウ素ナトリウム(45mg、1.189mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで反応物を水でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去した。得られた物質を酢酸(2mL)に溶解し、80℃で6時間加熱し、次いで蒸発乾固した。粗製物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで得られた物質をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中1M HCl(2mL)で処理した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を塩酸塩として得た。
窒素雰囲気下、中間体115(0.102mmol)を脱気した乾燥トルエン(4mL)に溶解した。BINAP(0.020mmol)、炭酸セシウム(0.204mmol)、適切なアミド、尿素又はスルホンアミド(0.122mmol)及び酢酸パラジウム(0.015mmol)を加え、反応混合物を90℃で18時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、水(2mL)中で懸濁させ、DCM(2×4mL)で抽出した。有機層を蒸発乾固し、DMSO(1mL)に溶解し、分取質量分離HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸(0.2g、1.0mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.56g、1.4mmol)及びDIPEA(0.3g、2.9mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、続いて適切なアミン(1.1mmol)を加えた。反応物を25〜28℃で18時間撹拌し、この後反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(30mLで2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空下に濃縮した。得られた物質を、さらには精製せずに、方法Lに従って、中間体57を用いるパラジウム触媒カップリング反応に使用した。
適切なアミド、尿素又はスルホンアミド(0.150mmol)、中間体65又は110(0.125mmol)、BINAP(0.025mmol)及び炭酸セシウム(0.2mmol)のトルエン(5mL)中懸濁液を、15分間撹拌しながらアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム(II)(0.020mmol)を加え、反応混合物を90℃で18時間加熱した。反応混合物を水(2×2mL)で洗浄した。有機層を真空で蒸発させた。粗製物を分取質量分離HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
適切なアミド又はスルホンアミド(0.250mmol)、中間体109(0.227mmol)、BINAP(0.045mmol)及び炭酸セシウム(0.340mmol)のトルエン(5mL)中懸濁液を、15分間撹拌しながらアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム(II)(0.034mmol)を加え、反応混合物を90℃で18時間加熱した。反応混合物を水(2×2mL)で洗浄した。水層を合わせ、EtOAc(2×3mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2mL)で洗浄し、真空で蒸発させた。粗製物を分取質量分離HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
中間体46の調製に従う一連のステップ、4−シアノ−2−フルオロ−ニトロベンゼン及び(5−クロロ−2−メチルチアゾール−4−イル)メタンアミンから出発し、続いて方法Jに従って適切なカルボン酸を用いての環化により、以下の化合物を合成できる。
メチル(1S,5R,8r)−3−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
方法Lに従って、中間体49及び中間体85から調製して、標題化合物(510mg)を淡色粉体として得た。
ナトリウム(1S,5R,8r)−3−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
例1007(485mg、0.85mmol)のTHF(5mL)及びメタノール(5mL)中溶液を、NaOH水溶液(10重量/容量%、3mL)で処理し、70℃で2時間加熱した。混合物を真空で(3mLまで)濃縮し、AcOHを加えることにより酸性化(pHを約4.5にまで)し、次いで得られた灰色固体沈殿物を濾取した。粗製の固体を、水(50mL)中で懸濁させ、NaOH水溶液(10重量/容量%、370μL、0.85mmol)及びMeCN(20mL)で処理し、次いで凍結乾燥して、標題化合物(429mg、87%)を白色固体として得た。
4−アミノ−1−[5−(1−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩
方法Lに従って中間体49及び中間体94から調製し、続いて1,4−ジオキサン中6M HClで処理することにより、標題化合物(315mg)をベージュ色固体として得た。
1−[5−(1−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
方法Lに従って、例1058及び1−(5−ボロノ−ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸から標題化合物を合成できる。
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド
中間体99(100mg、0.32mmol)のDCM:DMF(1:1;6mL)中撹拌溶液に、0℃でHATU(135mg、0.35mmol)を加え、続いてインダン−2−アミン(42mg、0.32mmol)及びDIPEA(49μL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を25〜31℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLで3回)で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−N−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド
例1011について記載した方法と同様の方法により、中間体100及び4−アミノピリジンから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
中間体47について記載した手順に従って、2−フルオロ−4−メトキシニトロベンゼン及び2,5−ジクロロベンジルアミンから標題化合物を合成できる。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル2−メチルプロパン−1−スルホナート
中間体101(0.1g、0.26mmol)のDCM(4mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.077g、0.76mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで2−メチルプロパンスルホニルクロリド(97mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、この後反応混合物を水(5mL)でクエンチし、DCM(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製物を、DCM中メタノール(8容量/容量%)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルエタンスルホナート
例1014について記載した手順に従って、中間体101及びエタンスルホニルクロリドから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホナート
例1014について記載した手順に従って、中間体101及び3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニルクロリドから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルプロパン−1−スルホナート
例1014について記載した手順に従って、中間体101及びプロパン−1−スルホニルクロリドから標題化合物を調製した。
6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
中間体102のジクロロメタン中溶液をトリフルオロ酢酸(5:1容量:容量)で処理し、反応が完結するまで周囲温度で撹拌した。揮発物を真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理することにより、遊離塩基を単離した。有機物をブラインでさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
tert−ブチル3−({[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]オキシ}メチル)−ピロリジン−1−カルボキシラート
中間体102を調製するために使用した方法と同様の方法により、中間体101及びtert−ブチル3−(ブロモ−メチル)ピロリジン−1−カルボキシラートから標題化合物を得た。
1−[3−({[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−イル]エタノン
例1018について記載した通りにトリフルオロ酢酸で処理することにより、続いてジクロロメタン中1.5当量のトリエチルアミン及び無水酢酸で処理することにより、例1019から調製した。反応混合物を完結するまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。
1−[3−({[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−イル]エタノン
例1020の調製において記載した方法を用いて、中間体103から標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
方法Pに従って、銅で触媒されたカップリングにより、中間体103及び3−ブロモ−6−メトキシピリジンから標題化合物を調製できる。
5−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]オキシ}−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
例1023をDMF中の水素化ナトリウムで処理し、ヨウ化メチルでクエンチすることにより調製した。反応が完結するまで、得られた反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで揮発物を真空で除去した。得られた粗製の残留物を分取HPLCにより精製した。
{6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ベンゾイミダゾール−2−イル}[4−(メチル−スルホニル)フェニル]メタノール
例717(0.5g、1.01mmol)、N−ブロモスクシンイミド(18mg、1.01mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(10mg、0.06mmol)を、還流している四塩化炭素(2.5mL)中空気に曝しながら加熱した。4時間後、揮発物を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(30mg)を灰白色固体として得た。
(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイミダゾール−2−イル)−[4−(メチルスルファニル)フェニル]メタノール
中間体116(0.5g、1.2mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、この時点で4−チオアニソールマグネシウムブロミド(2.9mL、1.46mmol、0.50mol/L)を加えた。2時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物を得、この試料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイミダゾール−2−イル)−[4−(メチルスルホニル)フェニル]メタノール
例1026(200mg、0.375mmol)をジクロロメタン(10mL)に0℃で溶解し、3−クロロ過安息香酸(136mg、0.79mmol)を加えた。0℃で2時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカ上に蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(100mg、47%)を得た。
1−(4−{[6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−(1−フェニルエチル)ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}チアゾール−2−イル)イミダゾリジン−2−オン
中間体34の調製、続いて方法Jに従う一連のステップにより、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸、(S)−1−フェニルエチルアミン及び2−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)チアゾール−4−イル]酢酸から、標題化合物を合成できる。
5−(2−{[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)チアゾール−4−イル]メチル}−1−(1−フェニルエチル)ベンゾイミダゾール−6−イル)−1H−ピリジン−2−オン
方法Mに従って、例1028(20mg、0.04mmol)をピリジン塩酸塩(18mg、0.16mmol)で処理して、標題化合物(10mg、51%)を得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル−メチル}ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
例210(50mg、0.10mmol)をDCM(5mL)に溶解し、氷浴を用いて冷却した。mCPBA(18mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。残留物をDCM(5mL)に溶解し、さらに1当量のmCPBA(18mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1〜15%MeOH)により精製して、標題化合物(10mg、19%)を白色粉体として得た。
エチル4−メチル−1−[5−(2−メチル−1−{[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−イル]メチル}−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボキシラート
中間体91(250mg、0.64mmol)に、マイクロ波バイアル中[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(47.1mg、0.063mmol)を加え、反応混合物を真空及び窒素の3サイクル下で脱気した。乾燥反応物に、テトラヒドロフラン(4mL)に溶解した炭酸カリウム(0.63mL、2M溶液、1.26mmol)及び中間体89(269mg、0.68mmol)を加えた。反応混合物を真空及び窒素の3サイクル下で脱気し、マイクロ波照射下100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、終夜静置した。反応混合物を水(5mL)とジクロロメタン(5mL)との間で分配し、相分離カートリッジを通して濾過し、次いで有機層を真空で濃縮した。粗製物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。50%酢酸エチル/イソヘキサンから100%酢酸エチルで濃度勾配溶出して、標題化合物(154mg、43%)を得た。
エチル1−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
例1031について記載した方法により、中間体47及び中間体89から標題化合物を合成した。
エチル1−[5−(1−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
例1031について記載した方法により、中間体89及び中間体90から標題化合物を合成した。
2−メチル−4−[(2−メチル−6−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)チアゾール
中間体117(105mg、0.37mmol)に、[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11.6mg、0.016mmol)及び中間体91(118.0mg、0.30mmol)を加えた。固体をマイクロ波バイアル中に密封し、真空及び窒素の3サイクル下で脱気した。これに1,2−ジメトキシエタン(3mL)を加え、混合物を真空及び窒素の3サイクル下で脱気した。これに2M炭酸カリウム水溶液(0.3mL、0.6mmol)を加え、反応混合物を真空及び窒素の3サイクル下で脱気した後、100℃で3時間加熱した。反応混合物を水(5mL)とジクロロメタン(5mL)との間で分配し、有機層を相分離カートリッジを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の反応物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(10mg)を得た。
1−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−6−{2−[4−(メチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}ベンゾイミダゾール
例1034について記載した方法により、中間体117及び中間体90から標題化合物を調製した。
1−{[2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−6−{2−[4−(メチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}ベンゾイミダゾール
例1034について記載した方法により、中間体117及び中間体49から標題化合物を調製した。
4−(1−{6−[5−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−メチルベンゾイミダゾール−1−イル}エチル)−2−メチルチアゾール
方法Lに従って、4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼンを[5−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]ボロン酸と反応させた。得られた物質をDMFに溶解し、1−(2−メチルチアゾール−4−イル)エタンアミン(1.2当量)及び炭酸カリウム(1.5当量)で処理した。反応が完結していることをLCMSにより確認するまで、反応混合物を60℃で加熱した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空で除去した。得られた物質をエタノールに溶解し、亜鉛(5当量)及び塩化アンモニウム(10当量)で処理した。反応が完結していることをLCMSにより確認するまで、混合物を周囲温度又は60℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。有機相をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。揮発物を真空で除去した。残留物を氷酢酸に溶解し、反応が完結していることをLCMSにより確認するまで、100℃に加熱した。揮発物を真空で除去し、粗製の残留物を質量分離分取HPLCにより精製して、標題化合物(19mg、61%)を白色固体として得た。
6−クロロ−5−{[2−(メトキシメチル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−イミダゾ[2,1−b]チアゾール
中間体33について記載した方法に従い中間体32及び(6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)メタンアミンから、続いて方法Jに従って2−メトキシ酢酸と反応させることにより合成して、標題化合物を得ることができる。
1−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルベンゾイミダゾール
6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸及び1−ベンジルピロリジン−3−アミンを用い、例1037について記載した手順により、標題化合物を合成した。
{6−ブロモ−1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−2−イル}(ピリジン−4−イル)メタノール
リチウムジイソプロピルアミン(10mL、7.77mmol)を、中間体118(2.00g、6.37mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中撹拌溶液に−78℃で滴下添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌した後、4−ピリジンカルボキサルデヒド(1.3mL、1.46g、13.61mmol)を滴下添加した。混合物を10分間撹拌した後、ブライン(20mL)でクエンチし、周囲温度に加温した。混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(4×100mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた暗茶褐色油状物をイソヘキサン/酢酸エチルで摩砕して固体を得、これを減圧下に濾過し、イソ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物(1.61g、60%)を茶褐色固体として得た。
(R)−及び(S)−{1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)ベンゾイミダゾール−2−イル}(ピリジン−4−イル)メタノール
1,2−ジメトキシエタン(100mL)中の例1040(1.71g、3.73mmol)に水(10mL)を加え、反応混合物を真空及び窒素の3サイクル下で脱気した。1−メチルピラゾール−4−イルボロナートエステル(1.26g、6.06mmol)を加え、混合物を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(480mg、0.42mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(4.1mL、8.2mmol)を加え、混合物を脱気した。混合物を80°に2時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×100mL)で再度洗浄した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に濾過して茶褐色油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/イソヘキサンから100%酢酸エチル、100%ジクロロメタンから20%エタノール/ジクロロメタン)により精製して、ラセミ体混合物を得た。一部をキラル分取HPLCにより精製して、分離した標題化合物のエナンチオマーを灰白色固体として得た。
1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−2−[(ヒドロキシ)(ピリジン−4−イル)メチル]ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
例1040について記載した手順により、中間体95から標題化合物を調製できる。
1−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシメチル)ベンゾイミダゾール
DMF(1.5mL)に溶解した中間体119(100mg、0.40mmol)及び4−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素塩(96mg、0.38mmol)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、46mg、1.14mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)とジクロロメタン(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に濾過し、次いで溶媒を真空で除去した。得られた暗茶褐色油状物をNH−シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%イソヘキサンから100%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(52mg、51%)を麦わら色ゴム状物として得た。
1−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−(ピリジン−4−イルメトキシメチル)ベンゾイミダゾール
(S)−1−フェニルエチルアミンから出発し、例1044について記載した手順と同様の手順により調製した。粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(159mg、28%)を無色ゴム状物として得た。
6−ブロモ−1−[1−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−メチルベンゾイミダゾール
鈴木カップリングステップを除き、1−(2−フルオロ−フェニル)エチルアミンから出発して、例1037について記載した手順に従って、標題化合物を調製した。引き続きトルエン中pTSA(1.0当量)と100℃に加熱して、酢酸環化ステップを行った。溶媒を除去して、トシレート塩を灰白色固体として得た。
4−({6−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ベンゾイミダゾール−2−イル}メトキシ)ベンズアミド
3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾールを用いて方法Bにより、続いて方法Lに従って2−(ジメチルアミノ)ピリジン−5−イル−ボロン酸を用いる鈴木カップリングにより、引き続き質量分離HPLCにより精製し、中間体120から2ステップで調製して、標題化合物を淡ピンク色固体として得た。
(シクロブチル)(4−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−ピペリジン−1−イル)メタノン
方法Gに従って、中間体122及びシクロブタン−カルボン酸から標題化合物を調製した。
1−(4−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
方法Gに従って、中間体122及び2−メチルプロパン酸から標題化合物を調製した。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−6−[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
中間体122及びエタンスルホニルクロリドを用い、例533を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。
(2S,3S,4S,5R,6S)−6−{[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−2−カルボン酸
中間体123(43mg、0.062mmol)のアセトン(2mL)中撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)及び水(0.75mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、この後反応混合物を真空で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、標題化合物(23mg、68%)を白色固体として得た。
4−(5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−4−メチル−ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
中間体69(200mg、0.50mmol)及び中間体124(179mg、1.25mmol)のエタノール中撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド(68mg、1.25mmol)を加え、反応混合物を80℃で48時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、DCM(25mL)と水(25mL)との間で分配した。層を分離し、水相を10%MeOH/DCM(3×25mL)で逆抽出した。合わせた有機層を相セパレーターに通し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2.5〜5%MeOH)により精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、標題化合物(67mg、30%)を白色固体として得た。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
中間体40(200mg、0.69mmol)をDCM(7mL)に溶解し、次いでヒューニッヒ塩基(0.13mL、0.76mmol)及び(ジクロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド(112mg、0.69mmol)を順次加えた。次いで反応混合物をN2下18時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)と10%NaHCO3水溶液(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物(61mg、26%)を得た。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−[(4−オキソシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
方法Jに従って、中間体42(1g、3.4mmol)を2−(4−オキソシクロヘキシル)酢酸(1.06g、6.8mmol)と合わせて、標題化合物(142mg、10%)を得た。
1−{3−[(6−ブロモ−1−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メトキシ]フェニル}ピロリジン−2−オン(異性体B)
方法Jに従って、2−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェノキシ]酢酸(0.36g、1.54mmol)を中間体131と反応させて、標題化合物(0.19g、24%)を淡色固体として得た。
1−{3−[(1−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−6−(6−オキソピリジン−3−イル)ベンゾイミダゾール−2−イル)メトキシ]フェニル}ピロリジン−2−オン(異性体B)
方法Lに従って、例1055を2−メトキシピリジン−5−イルボロン酸(0.14g、0.91mmol)とカップリングした。次いで得られた物質を方法Mに従って脱メチル化して、標題化合物(37mg、16%)を得た。
1−{3−[(6−ブロモ−1−{(1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−メトキシ]フェニル}ピロリジン−2−オン(異性体A)
方法Jに従って、2−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェノキシ]酢酸(0.36g、1.54mmol)を中間体132と反応させて、標題化合物(0.45g、58%)を淡色固体として得た。
6−ブロモ−1−{(1R又は1S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−2−メチルベンゾイミダゾール(異性体B)
方法Kに従って、中間体130及び4−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼンから調製して、標題化合物(101mg)を灰白色固体として得た。
4−[5−(5−クロロ−1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]ピペラジン−2−オン
方法Sに従って、中間体134及びピペラジン−2−オンから標題化合物を調製できる。
2−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール
中間体50(0.5g、1.543mmol)、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(0.57g、2.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg、0.039mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(3mL)の1,4−ジオキサン(12mL)中混合物を脱気し、110℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc/ブラインの間で分配し、有機層を乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、3:2から2:1)により精製した。得られた物質をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化し、濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.32g、50%)を白色固体として得た。
4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリジン−2−イル]−1−メチルピペリジン−4−オール
THF中TBAF(1M、0.82mL)を、中間体138(60%、128mg、0.14mmol)のTHF(1mL)中溶液に加え、20℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、EtOAc(5mL)で希釈し、水(3×2mL)及びブライン(2mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLC(方法D)により精製して、標題化合物(16mg、25%)を淡茶褐色固体として得た。
4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]−1−メチルピペリジン−4−オール
中間体141(232mg、0.59mmol)及び中間体50(150mg、0.39mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)中で撹拌し、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.61mL)を加えた。混合物を窒素で5分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(0.02g、0.02mmol)を加えた。管を密封し、反応混合物を85℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、THF中TBAF(1M、2.34mL)を加え、反応混合物を19時間撹拌した。混合物を水(1mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)中に抽出し、次いでブライン(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をSNAP HP10gカラムを用い、DCM中0〜10%7Nメタノール性アンモニアで溶出するBiotage isolera4上で精製した。得られた物質を分取HPLC(方法D)によりさらに精製して、標題化合物(28.7mg、14.8%)を白色固体として得た。
3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]オキセタン−3−オール
中間体142(146mg、0.63mmol)及び中間体143(385mg、0.76mmol)を無水1,4−ジオキサン(8mL)に溶解し、2M炭酸カリウム水溶液(0.96mL)を加えた。混合物を窒素下5分間脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(23mg、0.032mmol)を加えた。混合物を密封管中105℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)を加え、混合物をセライトのプラグを通して濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。有機溶液をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空下に除去した。得られた粗製の暗茶褐色油状物を分取HPLC(方法C)を用いて精製して、標題化合物(39mg、14%)を灰白色固体として得た。
1−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]シクロブタノール
中間体142(150mg、0.655mmol)及び中間体144(598mg、1.18mmol)を無水1,4−ジオキサン(8mL)に溶解し、2M炭酸カリウム水溶液(1.0mL)を加えた。混合物を窒素下5分間脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(24mg、0.033mmol)を加えた。混合物を密封管中105℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)を加え、混合物をセライトのプラグを通して濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。有機溶液をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空下に除去した。得られた粗製の暗茶褐色油状物をDCM中5%から10%MeOHで溶出するBiotage Isolera4を用いて精製した。得られた物質を分取HPLC(方法D)を用いて精製して、標題化合物(27.8mg、9%)を結晶性白色固体として得た。
2−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール
中間体148(161mg、0.31mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、THF中TBAF(1M、1mL)を加え、混合物を窒素下室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた無色油状物(138mg)を分取HPLC(方法C)により精製して、標題化合物(45mg、32%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート
中間体151(570mg、1.27mmol)及び中間体50(94%、420mg、1.03mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、2M炭酸カリウム水溶液(1.7mL)を加えた。混合物を5分間窒素で脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(45mg、0.055mmol)を加えた。混合物を窒素下100℃で17時間撹拌した。反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空下に濃縮した。得られた暗色油状物(810mg)を25gのKP−シリカカートリッジ上に装填し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル濃度勾配からBiotage Isolera4上で溶出して、標題化合物(269mg、44.4%)を淡黄色固体として得た。
3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−オールギ酸塩
例1066(240mg、0.43mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中溶液を、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(2mL)で処理した。得られた粘着性ゴム状物を超音波浴中で15分間置き、次いで室温で1時間撹拌した。得られた微細な懸濁液を真空下に濃縮し、残留物を1:1ヘプタン中酢酸エチル中で摩砕した。得られた固体を濾別し、真空乾燥器中で乾燥した。得られた粗製の灰白色固体を分取HPLC(方法A)により精製して、標題化合物(30mg、13%)を灰白色固体として得た。
4−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−ピリミジン−2−イル]テトラヒドロピラン−4−オール
中間体154(57mg、0.15mmol)及び中間体50(52mg、0.14mmol)を、2M炭酸カリウム水溶液(0.23mL)及び1,4−ジオキサン(1mL)の混合物に溶解した。溶液を窒素気流下10分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)のDCMとの錯体(12mg、15μmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下110℃で1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、THF中TBAF(1M、0.9mL)で1時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、ヘプタン中40〜100%EtOAcで溶出するBiotage isolera4(SnapHP−sil 10g)上に注入した。残留物を分取HPLC(方法A)により精製して、標題化合物(18.6mg、24%)を白色固体として得た。
2−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール
中間体156(95%、200mg、0.47mmol)、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(137mg、0.52mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.71mL)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、混合物を15分間窒素で脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(19mg、0.02mmol)を加えた。混合物を5分間窒素でさらに脱気した後、100℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いで濾過し、減圧下に蒸発させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分配し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。得られた粗製物を分取HPLC(方法C)により精製し、得られた物質を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して、標題化合物(107mg、49%)を白色固体として得た。
2−[5−(1−{(1R又は1S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(異性体B)
2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(88mg、0.33mmol)及び中間体158(124mg、0.38mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)及び2M炭酸カリウム水溶液(0.45mL)中溶液を、10分間窒素で脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(12mg、0.015mmol)を加え、混合物を窒素下100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸ナトリウムを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して暗色油状物を得、これを10gのHP−シリカカートリッジ上に装填し、Biotage Isolera4(ヘプタン中0%から85%酢酸エチル)を用いて溶出した。得られた粗製の無色固体(66mg)を分取HPLC(方法D)によりさらに精製して、標題化合物(43mg、32%)を無色固体として得た。
2−[5−(1−{(1R又は1S)−1−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(異性体A)
2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(143mg、0.54mmol)及び中間体160(180mg、0.45mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)及び2M炭酸カリウム水溶液(0.7mL)中溶液を、10分間窒素で脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(20mg、0.024mmol)を加え、混合物を窒素下100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸ナトリウムを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して暗色油状物(361mg)を得、これを10gのHP−シリカカートリッジ上に装填し、Biotage Isolera4(ヘプタン中0%から85%酢酸エチル)を用いて溶出した。生成物フラクションを合わせ、真空下に濃縮した。得られた粗製の無色固体(110mg)を分取HPLC(方法D)によりさらに精製して、標題化合物(71mg、34.5%)を無色固体として得た。
3−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−イル]オキセタン−3−オール
中間体156(200mg、0.5mmol)、中間体161(50%、382mg、0.55mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(0.74mL)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、混合物を15分間窒素で脱気した。Pd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(20mg、0.02mmol)を加えた。混合物を5分間窒素でさらに脱気した後、100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いで濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、次いでTBAF(1.24mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で洗浄し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。得られた粗製物(100mg)を分取HPLC(方法C)により精製して、標題化合物(46mg、19%)を白色固体として得た。
5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−オン
例472:代替調製として上記に記載した方法により調製した。標題化合物(56mg、18%)を白色固体として得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−6−{6−[4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イル}ベンゾイミダゾール
例490及び2,2−ジフルオロエチルトシラート(125mg、0.53mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、マイクロ波照射下210℃(圧力18bar)で30分間加熱した。混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から5%メタノール濃度勾配で溶出)、次いで分取HPLCにより精製し、凍結乾燥後、標題化合物(63mg、22%)を白色固体として得た。
1−[1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイミダゾール−2−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
中間体162(1.00g、2.44mmol)を乾燥THF(30mL)に溶解し、トリフルオロメチルトリメチルシラン(416mg、2.93mmol)を、続いてフッ化セシウム(445mg、2.93mmol)を加えた。混合物を窒素下室温で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。得られた物質の4分の1をメタノール(20mL)に溶解し、2M炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を加えた。1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から6%メタノール濃度勾配で溶出)により精製して、標題化合物(300mg、26%)を淡紫色固体として得た。
1−[1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−1−オール
中間体162(112mg、0.27mmol)を乾燥THFに溶解し、氷/CaCl2浴で−15℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中2M、160μL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮した。分取HPLCにより精製して、標題化合物(14mg、11%)を白色固体として得た。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−6−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−2−メチル−ベンゾイミダゾール
方法Lに従って、中間体165及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。
1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチル−6−[(2−メチルピリジン−4−イル)メチル]−ベンゾイミダゾール
方法Lと同様の方法を用いて、中間体165及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
方法Lと同様の方法を用いて、中間体166及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
方法Lと同様の方法を用いて、中間体166及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール
方法Lと同様の方法を用いて、中間体166及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。
6−ブロモ−1−(2,5−ジクロロベンジル)−5−フルオロ−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン及び2,5−ジクロロベンジルアミンから出発し、メトキシ酢酸を用いてベンゾイミダゾール形成を行う、方法Kと同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。
5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5−フルオロ−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−ピリジン−2(1H)−オン
方法Lに従って、中間体173及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピリジン−2−オンから標題化合物を調製した。
5−[1−(2,5−ジクロロベンジル)−5−フルオロ−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]ピリジン−2(1H)−オン
方法Lに従って、例1082及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピリジン−2−オンから標題化合物を調製した。
メチル4−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体122及びクロロギ酸メチルから、例533を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
方法Bと同様の方法を用いて、中間体165及び1,2,3−トリアゾールから標題化合物を調製した。
N−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]メチル}−N,2−ジメチル−プロパンアミド
方法Gと同様の方法を用いて、メチルアミンで処理し、続いて真空で濃縮し、引き続き2−メチルプロパン酸を用いてアシル化することにより、中間体165から標題化合物を調製できる。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−5−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
方法Bと同様の方法を用いて、中間体166及び2−メチルイミダゾールから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
方法Bと同様の方法を用いて、中間体166及び1,2,3−トリアゾールから標題化合物を調製した。
N−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル}−N−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
方法Gと同様の方法を用いて、メチルアミンで処理し、続いて真空で濃縮し、引き続きシクロプロパンカルボン酸を用いてアシル化することにより、中間体166から標題化合物を調製できる。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルメタンスルホナート
例1014の調製に従って、中間体101及びメタンスルホニルクロリドから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル4−メチルベンゼンスルホナート
例1014の調製に従って、中間体101及びトルエンスルホニルクロリドから標題化合物を調製した。
2−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルトリフルオロメタンスルホナート
例1014の調製に従って、中間体174及びトリフルオロメタン−スルホニルクロリドから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド
例1011について記載した方法と同様の方法により、中間体100及びジメチルアミンから標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−1H−ベンゾイミダゾール
中間体102を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、中間体103から標題化合物を調製した。
2−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]オキシ}−N,N−ジメチル−エタンアミン
中間体102を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、中間体103から標題化合物を調製した。
1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメタンスルホナート
例1014の調製に従って、中間体103及びメタンスルホニルクロリドから標題化合物を調製した。
5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
中間体102及び例1018を調製するために使用した方法と同様の方法により、中間体103から標題化合物を調製した。
1−(3−{[1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)エタノン
例1020の方法を用いて、例1098から標題化合物を調製できる。
5−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}ピリジン−2−アミン
方法Lと同様の方法を用いて、中間体47及び適切なボロン酸から標題化合物を調製できる。
N−[5−(1−{[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルベンゾイミダゾール−6−イル)ピリジン−2−イル]−N−(プロパ−2−エノイル)プロパ−2−エンアミド
2当量の水素化ナトリウムでアニリンを脱プロトン化し、テトラヒドロフラン中2当量のアクリロイルクロリドで処理することにより、例1100から標題化合物を調製できる。
{1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−6−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ベンゾイミダゾール−2−イル}−(フェニル)メタノール
中間体175(200mg、0.47mmol)、4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジニル]フェニルボロン酸ピナコールエステル(364mg、0.95mmol)及びPd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)及び2M Na2CO3水溶液(2mL)中混合物を脱気し、N2で3回フラッシュした。反応が完結していることをTLC又はLCMS分析が示すまで、反応混合物を撹拌しながら90℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をEtOAc(30mL)中で懸濁させ、水で洗浄した。水相をさらにEtOAc(4×30mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;DCM中2〜50%EtOAc)により精製した。得られた黄色固体(160mg)をDCM(5mL)に溶解し、HClの1,4−ジオキサン中4N溶液(1mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(70mg、27%)を灰白色固体として得た。
{1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−2−イル}(3−フルオロピリジン−4−イル)メタノール
方法Cに従って、中間体2及び3−フルオロピリジン−4−カルバルデヒドから標題化合物(162mg、19%)を合成した。
{1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−6−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ベンゾイミダゾール−2−イル}−(ピリジン−4−イル)メタノール
例1102について記載した方法に従って、中間体30から標題化合物を合成した。
Claims (11)
- 式(IIB):
(式中、
Eは、−N(R4)−、−CH2−、−CH(CH3)−又はCH(CH2CH3)−を表し;
Qは、−CH2−、−CH2O−、−CH2S−又は−CH2OCH2−を表し;
Zは、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、tert−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、tert−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、(シアノ)(メチル)ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルアミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、メトキシカルボニルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、(アミノカルボニル)(フルオロ)ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノカルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、(メチル)(オキソ)フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、(ヒドロキシ)(オキソ)ピロリジニルフェニル、(アミノ)(オキソ)ピロリジニルフェニル、(オキソ)オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニルフェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、(メチル)(フェニル)ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニルテトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、(オキソ)オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル、モルホリニルカルボニルフェニル、ジフルオロメチル、アミノカルボニルアミノメチル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、ジメトキシフェニル、(メチルチオ)フェニル、メチルスルフィニルフェニル、(ブロモ)(メチルスルホニル)フェニル、(メチル)(メチルスルホニル)フェニル、シアノメチルアミノカルボニルフェニル、トリオキソジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、オキソジヒドロイソインドリニル、オキソピペリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、アミノスルホニルピラゾリル、シクロプロピルウレイドチアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ヒドロキシピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、N−アセチル−N−メチルアミノピリジニル、N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノピリジニル、ピリダジニル、オキソピリミジニル、(アミノ)(ジメチル)ピリミジニル、(オキソ)(チオキソ)トリアジニル、ピリジニルピペラジニル、ピリミジニルピペラジニル、オキソピロリジニルチアゾリル、オキソアゼチジニルピリジニル、(メチル)(オキソ)ピロリジニルピリジニル、(ヒドロキシ)(オキソ)ピロリジニルピリジニル、(ヒドロキシメチル)(オキソ)ピロリジニルピリジニル、(アミノ)(オキソ)ピロリジニルピリジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリジニル、オキソピペリジニルピリジニル、(メチル)(オキソ)ピペラジニルピリジニル、オキソモルホリニルピリジニル、オキソ−6−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニルピリジニル、オキソ−2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリジニル又はエトキシトリアゾリルピリジニルを表し;
VはC−R22又はNを表し;
R4は、水素又はC1〜6アルキルを表し;
R12は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はメチルを表し;
R 15 は、ジフルオロメトキシを表し;
R 16 は、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はアミノを表し;
R21 は、ヒドロキシ(C1〜6)アルキルを表し;又はR21は、(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル、若しくは(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、シアノ(C1〜6)アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、(C1〜6)アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、オキソ、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、ハロゲン、(C1〜6)アルキル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ(C1〜6)アルキル、アミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、カルボキシ及びアミノカルボニルから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により場合によって置換されていてよく;
R22は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し;並びに
R23は、水素又はC1〜6アルキルを表す)によって表される化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。 - R21がヒドロキシ(C1〜6)アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R21が2−ヒドロキシプロパ−2−イルを表す、請求項2に記載の化合物。
- 式(IIC)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIJ)、(IIK)又は(IIL):
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2−を表し;
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し;
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し;
R31は、水素、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、シアノ(C1〜6)アルキル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、又はC2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキルを表し;
R32は、C1〜6アルコキシ、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルを表し;
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はアミノを表し;
R34は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、又はジ(C1〜6 )アルキルアミノを表し;並びに
E、Q、Z、V、R12、R15、R16及びR23は、請求項1において定義した通りである)によって表される、請求項1に記載の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。 - R34が、水素又はヒドロキシを表す、請求項4に記載の化合物。
- Eが、−CH2−又は−CH(CH3)−を表す、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、水素又はフルオロを表す、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、水素を表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(IIB)の化合物若しくはそのN−オキシド又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。
- さらなる医薬として活性な成分をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害の治療及び/又は予防するための、有効な量の、請求項1において定義した式(IIB)の化合物若しくはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。
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