DE102014115381B4 - Verfahren zur Trifluoromethoxylierung - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trifluoromethoxylierung. Um ein neues Trifluoro-methoxylierungsverfahren zu schaffen, wird im Rahmen der Erfindung vorgeschlagen, dass eine Kombination von 2,2-difluoro-1,3-Dimethylimidazolin und Trifluoromethyltriflat mit Alkoholen der Formelumgesetzt wird, wobei R1 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl R2 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl R3 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl ist. Das Verfahren stellt ein Ein-Topf-Verfahren für die Herstellung von trifluormethoxylierten Verbindungen dar, bei dem funktionalisierte Alkohole direkt zu den entsprechenden Trifluoromethyletherderivaten umgesetzt werden. Die Hauptvorteile dieses Verfahrens sind die hohe Umsetzungsraten trotz der geringen Nukleophilie des Trifluoromethoxyanions, die Chemoselektivität, die milde Reaktionsbedingungen und die leichte Umsetzung.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trifluoromethoxylierung.
  • Verbindungen mit Trifluoromethoxygruppen (OCF3-Gruppen) finden in den letzten Jahren zunehmend Interesse.
  • Die ersten Verbindungen mit Trifluoromethoxygruppen wurden 1955 von L. Yagupolskii synthetisiert. Das Verfahren beruhte auf der Fluorierung der entsprechenden Phenyltrichloromethylester mit SbF3 in Gegenwart von SbCl5.
  • Das bekannteste Verfahren für das Einbringen von Trifluoromethoxygruppen wurde von W. Sheppard im Jahre 1964 entwickelt. Dieses Verfahren basiert auf der Fluorierung von Arylfluoroformiaten mit Schwefeltetrafluorid. Die Ausgangsformiate wurden durch Reaktion von Phenolen mit Difluorophosgen hergestellt. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen in den toxischen Reaktiven (Difluorophosgen, Schwefeltetrafluorid) und dem großen Anteil an Abfallprodukten nach der Reaktion.
  • Das wichtigste industrielle Verfahren wurde von A. Feiring entwickelt. Das Verfahren basiert auf der Reaktion von Phenolen mit Tetrachlorkohlenstoff im Flußsäuremilieu in einem Autoklaven bei 150°C und ergibt eine mäßige Ausbeute an entsprechenden Aryltrifluoromethylestern. Dieses Verfahren ermöglicht es jedoch nicht, Alkyltrifluoromethylether zu erhalten.
  • J.-C. Blazejewski hat das Verfahren zur Herstellung von Alkyltrifluoromethylethern basierend auf der Fluorierung von Xanthatestern mittels Olah Reagenz (HF-Pyridin) in Anwesenheit von 1,3-dibromo-5,5-Dimethylhydantoin (DBH) unter milden Bedingungen veröffentlicht. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen in der hohen Toxizität und der leichten Entflammbarkeit von Schwefelkohlenstoff, der für die Herstellung der Xanthate verwendet wird, die Verwendung des gefährlichen HF-Pyridin-Komplexes und die großen Mengen an schwefelhaltigen Abfallprodukten.
  • Die Synthese von Allylderivaten, die Trifluoromethoxygruppen enthalten, unter Verwendung von Allylbromid, toxischem Difluorphosgen und Kaliumfluorid in einem Autoklaven bei 50°C mit einem Umsetzungsgrad von 29% wird in der JP 03264545 A beschrieben.
  • Die WO 2006/072401 A1 , die WO 2013/186229 A1 sowie die CN 102276627 A beschreiben Verbindungen, die mindestens eine Trifluoromethoxygruppe als hydrophobe Endgruppe in oberflächenaktiven Verbindungen enthalten. Die STN Datenbankausdrucke mit den Registry Nummern 1301739-59-9, 1286761-94-1 und 1286761-84-9 offenbaren Trifluormethylserinverbindungen.
  • Die WO 2009/141053 A1 beschreibt ein weiteres Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit Trifluoromethoxygruppen unter Verwendung von Trifluoromethoxysalzen. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen in der Verwendung von wenig stabilen Alkyltriflaten und Alkylmesylaten, der geringen Ausbeute der Reaktion und der Verwendung von teuren Silberderivaten.
  • Die Zink-unterstützte Herstellung von Trifluoromethylethern aus Alkoholen und hypervalentem Iod-Trifluoromethylierungsreagenz wurde von A. Togni entwickelt. Die Produkte wurden mit geringer bis mittlerer Ausbeute erhalten, wobei Startalkohole in sehr starkem Überschuss verwendet wurden. Dieses Verfahren ist für die Herstellung von Trifluormethylethern in größerem Maßstab nicht geeignet.
  • T. Ritter beschrieb die Silber-unterstützte Trifluoromethoxylierung von Arylsilanen und Arylboronsäuren. Dieses Verfahren erfordert jedoch den Einsatz von teuren Silber- und Zinnderivaten, sowie Verbindungen, die nicht immer kommerziell erhältlich sind.
  • Langlois, B. R. et al. (A deeper insight into direct trifluormethoxylation with trifluormethyl triflate. Journal of fluorine chemistry, Vol 131, 2010, No. 2, S. 200–2017), Togni, A. et al (Zinc-Mediated Formulation of Trifluormethyl Ethers from Alcohols and Hypervalent Iodine Trifluormethylation Reagents. Angewandte Chemie International Edition, Vol. 48, 2009, S. 4332–4336) sowie Kolomeitsev A. K. et al. (Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Letters, Vol. 49, 2008, S. 449–454) offenbaren Verfahren zur Trifluoromethoxylierung.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein neues Trifluoromethoxylierungsverfahren zu schaffen.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das erfindungsgemäße Verfahrens zur Trifluoromethoxylierung gelöst, wobei eine Kombination von 2,2-difluoro-1,3-Dimethylimidazolin und Trifluoromethyltriflat mit Alkoholen der Formel
    Figure DE102014115381B4_0002
    umgesetzt wird, wobei
    R1 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
    R2 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
    R3 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
    ist und wobei eine Lösung aus dem Alkohol und Acetonitril unter Zugabe von Triethylamin mit 2,2-difluoro-1,3-Dimethylimidazolin und Trifluoromethlytriflat zu dem entsprechenden Trifluoromethyletherderivat umgesetzt wird, indem in einem ersten Schritt zu einer Lösung des Alkohols mit Acetonitril bei einer ersten Temperatur zwischen 10 und 30°C Triethylamin hinzugegeben wird, in einem zweiten Schritt diese Lösung auf eine zweite Temperatur unter 0°C abgekühlt und mit 2,2-difluoro-1,3-Dimethylimidazolin versetzt wird, in einem dritten Schritt zu dieser auf eine dritte Temperatur im Bereich der Temperatur von Flüssigstickstoff weiter abgekühlten Reaktionsmischung Trifluoromethlytriflat zugegeben wird, dann in einem vierten Schritt die Reaktionsmischung langsam auf eine Temperatur im Bereich der zweiten Temperatur erwärmt und das resultierende Trifluoromethansulfonylfluorid abgezogen wird und in einem fünften Schritt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert wird.
  • Das Verfahren stellt ein Ein-Topf-Verfahren für die Herstellung von trifluormethoxylierten Verbindungen dar, bei dem funktionalisierte Alkohole direkt zu den entsprechenden Trifluoromethyletherderivaten umgesetzt werden. Die Hauptvorteile dieses Verfahrens sind hohe Umsetzungsraten trotz der geringen Nukleophilie des Trifluoromethoxyanions, hohe Chemoselektivität, milde Reaktionsbedingungen und leichte Umsetzung. Aufgrund der milden Reaktionsbedingungen (Temperaturen, die selten über der Raumtemperatur liegen) ist das erfindindungsgemäße Verfahren besonders interessant für die Modifizierung komplexer organischer Moleküle.
  • Mit dem Verfahren ist es möglich, organische Verbindungen mit ein, zwei oder drei Trifluoromethoxygruppen in einem Ein-Topf-Verfahren herzustellen, wie nachfolgend in den Formeln II, III und IV dargestellt:
    Figure DE102014115381B4_0003
    R1 = H, Cl, Br, I, CN, COOR3, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
    R2 = H, Cl, Br, I, OH, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloaryl
    R3 = H, Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl
    Figure DE102014115381B4_0004
    R1 = H, Cl, Br, I, CN, COOR3, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
    R2 = H, Cl, Br, I, OH, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloaryl
    R3 = H, Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl
    Figure DE102014115381B4_0005
    R1 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
    R2 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
    R3 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
    R4 = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloaryl
  • Vorzugsweise werden in einem sechsten Schritt die Etherextrakte gewaschen, getrocknet, gefiltert und konzentriert.
  • Eine bevorzugte Ausgestaltung des Verfahrens besteht darin, daß nach dem vierten Schritt und vor dem fünften Schritt die Reaktionsmischung während 10 bis 20 Stunden, bevorzugt während 14 bis 16 Stunden bei einer ersten Temperatur im Bereich der Raumtemperatur gerührt wird.
  • Hierbei beträgt die erste Temperatur zwischen 15° und 25°C, bevorzugt zwischen 18°C und 23°C.
  • Hierbei beträgt die zweite Temperatur zwischen 0°C und –50°C, bevorzugt zwischen –10°C und –40°C und besonders bevorzugt zwischen –20 und –30°C.
  • Die dritte Temperatur beträgt zwischen –150°C und –210°C, bevorzugt zwischen –170°C und –200°C und besonders bevorzugt zwischen –180°C und –196°C.
  • Ebenfalls bevorzugt ist, dass in dem fünften Schritt der pH-Wert des Wassers auf 7 eingestellt wird.
  • Es liegt im Rahmen der Erfindung, dass in dem sechsten Schritt die Etherextrakte mit Sole gewaschen werden.
  • Weiterhin ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass in dem sechsten Schritt die Etherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet werden.
  • Schließlich liegt es im Rahmen der Erfindung, dass in dem sechsten Schritt das Konzentrieren durch Abdampfen des Lösungsmittels erfolgt.
  • Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Beispiel 1 Herstellung von 2-(Dibenzylamino)-3-(trifluormethoxy)benzylpropanoat
    Figure DE102014115381B4_0006
  • Zu einer Lösung von 2-(Dibenzylamino)-3-hydroxy-benzylpropanoat 1 (75,0 g, 199,75 mmol) in 500 ml Acetonitril wurde Triethylamin 2 (22,23 g, 31 ml, 219,7 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –30°C gekühlt und 2,2-Difluor-1,3-dimethylimidazolidin 3 (29,92 g, 219,7 mmol) bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C 1 h gerührt und dann auf –196°C heruntergekühlt. Trifluormethyltriflat 4 (114,83 g, 526,74 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt und dann bei –20°C 2 h gerührt. Das resultierende Trifluormethansulfonylfluorid wurde über die Falle abgezogen. Die verbleibende Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat gewaschen, gefiltert und im Vakuum konzentriert. 2-(Dibenzylamino)-3-(trifluormethoxy)benzylpropanoat 5 wurde durch Säulenchromatographie (Eluent: Cyclohexan) gereinigt und als hellbraunes Öl erhalten. Die Ausbeute an Produkt 5 beträgt 45 g (51%).
    1H NMR (CDCl3), δ, ppm: 3.04 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2), 3.64 (d, J = 6 Hz, 2H, N-CH2Ph), 3.72 (d, J = 6 Hz, 2H, N-CH2Ph), 5.19 (s, 2H, OCH2Ph), 7.34 (m, 15H, Ph).
    19F NMR (CDCl3), δ, ppm: –60.78 (s, CF3). Beispiel 2 Herstellung von 2-(Trifluormethoxy)methylacetat
    Figure DE102014115381B4_0007
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-methylacetat 1 (42,4 g, 470,7 mmol) in 550 ml Acetonitril wurde Triethylamin 2 (52,4 g, 72 ml, 517,8 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –30°C gekühlt und 2,2-Difluor-1,3-dimethylimidazolidin 3 (64,01 g, 470,7 mmol) bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C 1 h gerührt und dann auf –196°C heruntergekühlt. Trifluormethyltriflat 4 (215,48 g, 988,4 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt und dann bei –20°C 2 h gerührt. Das resultierende Trifluormethansulfonylfluorid wurde über die Falle abgezogen. Die verbleibende Lösung wurde bei Raumtemperatur während 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat gewaschen, gefiltert und im Vakuum konzentriert. 2-(Trifluormethoxy)methylacetat 5 wurde durch Umkondensieren gereinigt. Die Ausbeute an Produkt 5 beträgt 59,53 g (80%).
    1H NMR (CDCl3), δ, ppm: 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.51 (s, 2H, CH2).
    19F NMR (CDCl3), δ, ppm: –62.78 (s, CF3). Beispiel 3 Herstellung von 1-Tosyl-3-(trifluormethoxy)pyrrolidin
    Figure DE102014115381B4_0008
  • Zu einer Lösung von 1-Tosylpyrrolidin-3-ol 1 (10 g, 41,4 mmol) in 105 ml Acetonitril wurde Triethylamin 2 (4,4 g, 6 ml, 43,51 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –30°C gekühlt und 2,2-Difluor-1,3-dimethylimidazolidin 3 (5,92 g, 43,51 mmol) bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C 1 h gerührt und dann auf –196°C heruntergekühlt. Trifluormethyltriflat 4 (22 g, 100,9 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt und dann bei –20°C 2 h gerührt. Das resultierende Trifluormethansulfonylfluorid wurde über die Falle abgezogen. Die verbleibende Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat gewaschen, gefiltert und im Vakuum konzentriert. 1-Tosyl-3-(trifluormethoxy)pyrrolidin 5 wurde durch Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt und als hellgelbes Öl erhalten. Die Ausbeute an Produkt 5 beträgt 7,31 g (57%).
    1H NMR (CDCl3), δ, ppm: 2.02 (m, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3), 3.22 (m, 2H, CH2), 3.58 (m, 2H, CH2), 4.42 (m, 1H, CH), 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-H).
    19F NMR (CDCl3), δ, ppm: –58.4 (s, CF3). Beispiel 4 Herstellung von 2-(Trifluormethoxy)ethyl-benzoat
    Figure DE102014115381B4_0009
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxyethyl-benzoat 1 (70 g, 421,2 mmol) in 1100 ml Acetonitril wurde Triethylamin 2 (44,75 g, 59 ml, 442,2 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –30°C gekühlt und 2,2-Difluor-1,3-dimethylimidazolidin 3 (60,14 g, 442,2 mmol) bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C 1 h gerührt und dann auf –196°C heruntergekühlt. Trifluormethyltriflat 4 (196 g, 899,1 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt und dann bei –20°C 2 h gerührt. Das resultierende Trifluormethansulfonylfluorid wurde über die Falle abgezogen. Die verbleibende Lösung wurde bei Raumtemperatur w 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat gewaschen, gefiltert und im Vakuum konzentriert. 2-(Trifluormethoxy)ethyl-benzoat 5 wurde durch Destillation gereinigt und als hellgelbes Öl erhalten. Die Ausbeute an Produkt 5 beträgt 89.63 g (91%). Bp. 83–84°C/1,5·10–2 mmHg.
    1H NMR (CDCl3), δ, ppm: 4.30 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 4.57 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 7.47 (tt, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H, Ar-H), 7.60 (tt, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H, Ar-H), 8.08 (dt, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H, Ar-H).
    19F NMR (CDCl3), δ, ppm: –57.15 (s, CF3). Beispiel 5 Herstellung von 3-(Trifluormethoxy)propyl-benzoat
    Figure DE102014115381B4_0010
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxypropyl-benzoat 1 (59,94 g, 332,59 mmol) in 600 ml Acetonitril wurde Triethylamin 2 (38,7 g, 53 ml, 382,41 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –30°C gekühlt und 2,2-Difluor-1,3-dimethylimidazolidin 3 (52,0 g, 382,4 mmol) bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C 1 h gerührt und dann auf –196°C heruntergekühlt. Trifluormethyltriflat 4 (150,0 g, 688,1 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt und dann bei –20°C 2 h gerührt. Das resultierende Trifluormethansulfonylfluorid wurde über die Falle abgezogen. Die verbleibende Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat gewaschen, gefiltert und im Vakuum konzentriert. 3-(Trifluormethoxy)propyl-benzoat 5 wurde durch Destillation gereinigt und als hellgelbes Öl erhalten. Die Ausbeute an Produkt 5 beträgt 73,1 g (88%).
    Bp. 87–88°C/1,5·10–2 mmHg.
    1H NMR (CDCl3), δ, ppm: 2.19 (quin, J = 6 Hz, 2H, CH2), 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 4.47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 7.47 (tt, J1 = 6 Hz, J2 = 2 Hz, 2H, Ar-H), 7.60 (tt, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H, Ar-H), 8.05 (dt, J1 = 6 Hz, J2 = 2 Hz, 2H, Ar-H).
    19F NMR (CDCl3), δ, ppm: –57.10 (s, CF3). Beispiel 6 Herstellung von 4-Methyl-N,N-bis[2-(trifluormethoxy)ethyl]benzolsulfonamid
    Figure DE102014115381B4_0011
  • Zu einer Lösung von N,N-bis(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzolsulfonamid 1 (30,0 g, 115,69 mmol) in 300 ml Acetonitril wurde Triethylamin 2 (24,58 g, 34 ml, 242,94 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –30°C gekühlt und 2,2-Difluor-1,3-dimethylimidazolidin 3 (33,07 g, 242,94 mmol) bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C 1 h gerührt und dann auf –196°C heruntergekühlt. Trifluormethyltriflat 4 (113,53 g, 520,69 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt und dann bei –20°C 2 h gerührt. Das resultierende Trifluormethansulfonylfluorid wurde über die Falle abgezogen. Die verbleibende Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat gewaschen, gefiltert und im Vakuum konzentriert. 4-Methyl-N,N-bis[2-(trifluoromethoxy)ethyl]benzolsulfonamid 5 wurde durch Kristallisation aus Hexan gereinigt. Die Ausbeute an Produkt 5 beträgt 37,5 g (82%).
    1H NMR (CDCl3), δ, ppm: 2.45 (s, 3H, CH3), 3.49 (t, J = 6 Hz, 4H, 2 × CH2), 4.15 (t, J = 6 Hz, 4H, 2 × CH2), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar-H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar-H).
    19F NMR (CDCl3), δ, ppm: –57.46 (s, CF3). Beispiel 7 Herstellung von 2-[3-Methyl-1-(trifluormethoxy)butan-2-yl]isoindolin-1,3-dion
    Figure DE102014115381B4_0012
  • Zu einer Lösung von 2-(1-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl)isoindolin-1,3-dion 1 (57,15 g, 245,0 mmol) in 600 ml Acetonitril wurde Triethylamin 2 (26,53 g, 37 ml, 262,15 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –30°C gekühlt und 2,2-Difluor-1,3-dimethylimidazolidin 3 (35,67 g, 262,3 mmol) bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C 1 h gerührt und dann auf –196°C heruntergekühlt. Trifluormethyltriflat 4 (109,0 g, 500 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam erwärmt und dann bei –20°C 2 h gerührt. Das resultierende Trifluormethansulfonylfluorid wurde über die Falle abgezogen. Die verbleibende Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat gewaschen, gefiltert und im Vakuum konzentriert. 2-[3-Methyl-1-(trifluormethoxy)butan-2-yl]isoindolin-1,3-dion 5 wurde durch Destillation gereinigt. Die Ausbeute an Produkt 5 beträgt 62 g (84%).
    Bp. 108–110°C/3,2·10–2 mmHg.
    1H NMR (CDCl3), δ, ppm: 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1.09 (d, J = 6 Hz, 3H, CH3), 2.45 (m, 1H, CH), 4.26 (m, 2H, CH2), 4.87 (m, 1H, CH), 7.77 (m, 2H, Ar-H), 7.85 (m, 2H, Ar-H).
    19F NMR (CDCl3), δ, ppm: –62.25 (s, CF3).

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von trifluoromethoxylierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kombination von 2,2-difluoro-1,3-Dimethylimidazolin und Trifluoromethyltriflat mit Alkoholen der Formel
    Figure DE102014115381B4_0013
    umgesetzt wird, wobei R1 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl R2 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl R3 = H, Cl, Br, I, CN, COOR4, Alkyl, Allyl, Propargyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl ist und wobei eine Lösung aus dem Alkohol und Acetonitril unter Zugabe von Triethylamin mit 2,2-difluoro-1,3-Dimethylimidazolin und Trifluoromethlytriflat zu dem entsprechenden Trifluoromethyletherderivat umgesetzt wird, indem in einem ersten Schritt zu einer Lösung des Alkohols mit Acetonitril bei einer ersten Temperatur zwischen 10 und 30°C Triethylamin hinzugegeben wird, in einem zweiten Schritt diese Lösung auf eine zweite Temperatur unter 0°C abgekühlt und mit 2,2-difluoro-1,3-Dimethylimidazolin versetzt wird, in einem dritten Schritt zu dieser auf eine dritte Temperatur im Bereich der Temperatur von Flüssigstickstoff weiter abgekühlten Reaktionsmischung Trifluoromethlytriflat zugegeben wird, dann in einem vierten Schritt die Reaktionsmischung langsam auf eine Temperatur im Bereich der zweiten Temperatur erwärmt und das resultierende Trifluoromethansulfonylfluorid abgezogen wird und in einem fünften Schritt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert wird.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem sechsten Schritt die Etherextrakte gewaschen, getrocknet, gefiltert und konzentriert werden.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem vierten Schritt und vor dem fünften Schritt die Reaktionsmischung während 10 bis 20 Stunden, bevorzugt während 14 bis 16 Stunden bei einer ersten Temperatur im Bereich der Raumtemperatur gerührt wird.
  4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Temperatur zwischen 15° und 25°C, bevorzugt zwischen 18°C und 23°C beträgt.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Temperatur zwischen 0°C und –50°C, bevorzugt zwischen –10°C und –40°C und besonders bevorzugt zwischen –20 und –30°C beträgt.
  6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Temperatur zwischen –150°C und –210°C, bevorzugt zwischen –170°C und –200°C und besonders bevorzugt zwischen –180°C und –196°C beträgt.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in dem fünften Schritt der pH-Wert des Wassers auf 7 eingestellt wird.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in dem sechsten Schritt die Etherextrakte mit Sole gewaschen werden.
  9. Verfahregen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in dem sechsten Schritt die Etherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet werden.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in dem sechsten Schritt das Konzentrieren durch Destillation oder Rekondensation erfolgt.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102276627A (zh) * 2010-04-29 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
WO2013186229A1 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 Ucb Pharma S.A. Tnf -alpha modulating benzimidazoles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2772846B2 (ja) 1990-03-15 1998-07-09 日本メクトロン株式会社 含フッ素アリルエーテルおよびその製造法
DE102005000858A1 (de) 2005-01-05 2006-07-20 Merck Patent Gmbh Fluortenside
DE102008024221A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Herstellung von CF3O-Gruppen enthaltenden Verbindungen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102276627A (zh) * 2010-04-29 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
WO2013186229A1 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 Ucb Pharma S.A. Tnf -alpha modulating benzimidazoles

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CN 102276627 A (abstract). CAPLUS [online]. Accession No. 20111626003 *
Kolomeitsev A. K. [et al.]: Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Letters, Vol. 49, 2008, S. 449-454 *
Langlois, B. R. [et al.]: A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. Journal of fluorine chemistry, Vol. 131, 2010, No. 2, S. 200-207 *
STN Datenbankausdrucke mit Registry Nummern zu Trifluormethylserin *
Togni, A. [et al.]: Zinc-Mediated Formation of Trifluoromethyl Ethers from Alcohols and Hypervalent Iodine Trifluoromethylation Reagents. Angewandte Chemie International Edition, Vol. 48, 2009, S. 4332-4336 *
WO 2013 186229 A1 (abstract). CAPLUS [online]. Accession No. 20131950643 *

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