CN102276627A - 吡啶并杂环衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的吡啶并杂环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化合物：其中R¹、R²、R³、Q和X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。

Description

吡啶并杂环衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶并杂环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。

2、背景技术

糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。

近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。

目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。

二肽酶-IV(DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-1(glucagons-like peptide 1，GLP-1)、葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、神经肽、P物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了GLP-1和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复β-细胞的功能。

西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段：勃明格殷格瀚的BI-1356(linagliptin)、辉瑞的PF-734200(gosogliptin)、phenomix公司的PHX 1149(dutogliptin)。处于phase II的药物有9个，处于phase I的有7个。

然而药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV抑制剂的药物来满足临床用药。

3、发明内容

为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV抑制剂。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中：R¹为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基、C_3-6烯基或C_2-6炔基，或

未被取代或被1-5个取代基V取代的芳香基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、氰基、氰基C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基或C_1-6烷基胺基磺酰基；

R²、R³分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_3-6环烷基，或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

X为O、S或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或C_3-6环烷基，

或R⁴、R⁵连接与所连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基；

Y为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子、氨基甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳香基C_0-6烷基或芳香基C_0-6烷氧基；

Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、亚胺甲基、氨基甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基胺基、C_1-6烷基羰基胺基甲基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷胺甲酰基、C_1-6烷氧甲酰基或氨基羰基C_1-6烷基。

优选为：

其中：R¹为C_3-6烯基，C_3-6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、氰基、氰基C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基或C_1-6烷基胺基磺酰基；

R²、R³分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，或未被取代或被卤素原子取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

X为O、S或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基，

或R⁴、R⁵连接与所连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基；

Y为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基C_0-6烷基或苯基C_0-6烷氧基；

Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、亚胺甲基、氨基甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基胺基、C_1-6烷基羰基胺基甲基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷胺甲酰基、C_1-6烷氧甲酰基或氨基羰基C_1-6烷基。

进一步优选为：

其中：R¹为C_3-4烯基，C_2-4炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、氰基、氰基C_1-4烷基、氨基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、氨基C_1-4烷基、羟基、羟基C_1-4烷基、羧基、氨基甲酰基、C_1-4烷基胺基甲酰基或C_1-4烷基胺基磺酰基；

R²、R³分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，或未被取代或被氟原子取代的C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

X为O、S或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子、卤素原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基，

或R⁴、R⁵连接与所连接的碳原子一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；

Y为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子或C_1-4烷基；

Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的吡咯烷基、吡咯基、4，5-二氢咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑烷基、4，5-二氢吡唑基、吡唑基、1，2，3-三氮唑基、1，2，4-三氮唑基、4H-1，4-噁嗪基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-4烷基胺基、氨基C_1-4烷基、羟基、羟基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、亚胺甲基、氨基甲酰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基胺基甲基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷胺甲酰基、C_1-4烷氧甲酰基或氨基羰基C_1-4烷基，

其中，Q为哌嗪基或吗啉基时，W不为氨基、C_1-4烷基胺基或C_1-4烷基羰基胺基。

更进一步优选为：

其中：R¹为未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基或氰基；

R²、R³分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基；

X为O、S或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基；

Y为O；

Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，

所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、氟甲基、羟甲基、甲基、乙基、甲氧基或甲氧甲酰基，

其中，Q为哌嗪基或吗啉基时，W不为氨基或甲胺基。

更进一步优选为：

其中：R¹为未被取代或被1-2个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子、甲基或氰基；

R²、R³分别独立地为氢原子或甲基；

X为O或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子，甲基或乙基；

Y为O；

Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基或哌啶基，

所述取代基W独立地选自氟原子、氨基或甲胺基。

进一步优选为：

本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述“C_1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。术语“C_1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_3-6环烷基”指环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。

本发明所述“C_1-6烷氧基”指术语“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C_1-4烷氧基”指术语“C_1-4烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团。

本发明所述“卤代C_1-6烷基、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-4烷氧基”中的“卤代”是指C_1-6烷基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。

本发明所述“C_3-6烯基”是指含有双键的碳原子数为3～6的直链或支链或环状的烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。本发明所述“C_2-4烯基”是指含有双键的碳原子数为2～4的直链或支链或环状的烯基的实例。

本发明所述“C_2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。本发明所述“C_2-4炔基”是指含有双键的碳原子数为2～4的直链或支链或环状的炔基的实例。

本发明所述“芳香基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环(例如萘基)等。

本发明所述“4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基”的具体实例如氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉、氮杂卓、1，4-二氮杂环庚烷等。

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于下列方法：

反应方程式如下

当Y为O时，

步骤1 式A化合物的制备

干燥的反应瓶中，将原料1、原料2溶于乙醇，加入三乙胺反应。旋去溶剂，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗，Na₂SO₄干燥，旋干得到式A化合物。

步骤2 式B化合物的制备

干燥的反应瓶中，将式A化合物溶于三氯氧磷(POCl₃)，加入N，N-二甲基苯胺反应。旋去溶剂，二氯甲烷萃取，合并，依次用水、饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，旋干柱层析得到式B化合物的制备。

步骤3 式C化合物的制备

干燥的反应瓶中，将式B化合物和原料3溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)反应，乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，旋干得式C化合物。

步骤4 式D化合物的制备

干燥的反应瓶中，将式C化合物溶于甲醇中，加入Pd-C反应，过滤除去固体，旋去溶剂，加入乙酸乙酯，萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，旋干得式D化合物。

步骤5 式E化合物的制备

干燥的反应瓶中，加入三光气(triphosgene)、三乙胺溶于四氢呋喃(THF)，向其中加入式D化合物的THF溶液，搅拌反应，乙酸乙酯稀释，Na₂CO₃水溶液，依次用水、饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥得式E化合物。

步骤6 式I化合物的制备

干燥的反应瓶中，将式E化合物，碳酸钾，原料4溶于DMF反应，乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，旋干柱层析得式I化合物。

以上反应方程式中的R¹、R²、R³、Q和X如前文所述。

当Y为S或NR⁶时，参考上述制备方法制备。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等，特别优选苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸。无机酸包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等，特别优选氢溴酸、氢氯酸、硫酸、磷酸。有机碱包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚酰树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡的碱性化合物。呈固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，也可以以水合物的形式。

本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而会产生对映异构体和/或非对映异构体，本发明包括这些化合物的所有立体异构体形式及其它们任何组合形式的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体可以是溶剂化合物形式。溶剂化合物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其它药物与式(I)化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为含所述其它药物和式(I)化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与式(I)化合物联合用药或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分包括，但不限于：

(a)其它二肽酶IV抑制剂；

(b)胰岛素敏化物包括：(i)PPARγ激动剂，如glitazones(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297，和PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；(ii)双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；(iii)蛋白络氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；

(c)胰岛素或胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关药物；

(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如acarbose)

(f)高血糖素受体拮抗剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

(h)GLP和GLP模拟物和GLP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(j)胆固醇降低剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合物(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其它盐，(iv)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双效激动剂，如KRP-297；(vi)胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA，胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，如普罗布考；

(k)PPARδ激动剂；

(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；

(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和

(n)用于炎症的药物，例如阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂。

上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式(I)的化合物与两种或多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DPP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。

本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将采用各自的有效剂量。因此例如当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000之间，优选为约200∶1到约1∶200之间。本发明化合物与其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一种情况下，应使用各活性成分的有效剂量。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化合物或其立体异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物1mg～100mg，可以为1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg等所述的活性成分。可按每日1～4次的安排，优选每日1～2次给予所述化合物。

本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化合物或其立体异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。

二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中存在潜作用。

药理实验证明，DPP-IV抑制剂可以显著抑制DPP-IV活性，保护GLP-1活性，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保护GIP活性的作用，可提高GIP的浓度，增强其促胰岛素分泌的效果；DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢，防止体重增加。

本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途。

II型糖尿病和相关疾病，现已完全确认GLP-1和GIP可被DPP-IV在体内快速灭活，因此本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随II型糖尿病的大量病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。下列疾病、病症和症状与II型糖尿病有关，因此可以通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高HDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合症，(15)肠炎，包括crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合症，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)及其它具抗胰岛素性的疾病；以及生长素缺乏症，肠损伤，免疫抑制作用，HIV感染，血细胞生成，神经元疾病，脑瘤侵入和转移，良性前列腺肥大，精液能动性，龈炎，骨质疏松症等。

本发明DPP-IV抑制剂与现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物可以较好的抑制DPP-IV的活性，使体内GLP-1水平更加稳定；

(2)本发明DPP-IV抑制剂的效果好，临床用量少，节约成本；

(3)本发明DPP-IV抑制剂在体内具有良好的安全性和耐受性，不良反应的发生率更加降低；

(4)本发明DPP-IV抑制剂制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例1 本发明化合物的体外药理活性

供试品：本发明部分化合物，自制，其化学名称和结构式如前文所述。

实验方法：

反应液的制备DPPIV-Glo^TM缓冲液需要提前融化，冻干荧光素需要提前从冰箱里拿出来放至室温。将DPPIV-Glo^TM底物溶解到110μl的水中涡旋混匀作为母液(浓度为10mmol)，将荧光素放入盛有50mL DPPIV-Glo^TM缓冲液安瓿瓶中。然后将100μl含DPPIV-Glo^TM底物的溶液与50mL含荧光素的DPPIV-Glo^TM缓冲液混合得到反应液。反应液需要在-20℃冰箱保存。

1、荧光法检测对DPP-IV的抑制作用：

DPP-IV酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(66pM DPP-4溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-IV酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10分钟，然后再加入反应液孵育30分钟。阴性对照组中不加酶。30分钟后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

2、荧光法检测化合物对DPP-8的抑制作用：

DPP-8酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(111.9pM DPP-8溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-8酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10分钟，然后再加入反应液孵育30分钟。阴性对照组中不加酶。30分钟后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

3、荧光法检测化合物对DPP-9的抑制作用：

DPP-9酶的测定中每孔总的体积为25μl，包括12μl溶液(26pM DPP-9溶于10mmol三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH＝7.5)，0.5μl的化合物(用DMSO溶解)，12.5μl的反应液。所有的化合物在实验前需用DMSO十倍稀释，每个化合物需要稀释8个浓度。试验前首先含DPP-9酶的溶液和化合物混合物在RT中孵育10分钟，然后再加入反应液孵育30分钟。阴性对照组中不加酶。30分钟后测定荧光信号，所有的化合物需要测定两次。

实验结果和结论：

表1本发明化合物对DPP-IV的活性

由表1可见，本发明化合物对DPP-IV均具有优异的抑制活性，对DPP-8、DPP-9在100000nM仍无抑制活性，可见本发明化合物对DPP-IV具有较高的选择性，说明本发明化合物安全有效。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1(R)-2-[[4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧噁唑[4，5-c]吡啶-3(2H)-基]甲基]苯甲腈(化合 物1)的制备

(1)2，4-二氯-3-硝基吡啶的制备

将2，4-二羟基-3-硝基吡啶(15.6g，100mmol)溶于100mLPOCl₃，加入4mLN，N-二甲基苯胺加热到95℃，反应过夜，旋去多余的POCl₃，小心加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥，旋干得到产物12.9g。

(2)2-氯-3-硝基-4-吡啶醇的制备

将2，4-二氯-3-硝基吡啶(3.86g，20mmol)溶于50mL DMF，加入CsOAc(11.52g，60mmol)，加热到80℃，反应3小时，用HCl(1N)调节pH到6，乙酸乙酯萃取合并有机相用饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥，旋干得到产物3.4g。

(3)(R)-1-(4-羟基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

将2-氯-3-硝基-4-吡啶醇(1.48g，8.46mmol)和R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯(1.69g，8.46mmol)以及3.5mL(25.4mmol)三乙胺溶解于20mL乙醇，加热到80℃反应12小时，旋干，溶于乙酸乙酯，水、饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥。旋干得产物2.7g。

(4)(R)-1-(3-氨基-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

将(R)-1-(4-羟基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯(2.7g，8mmol)溶于40mL甲醇，加入0.24g 10％Pd-C，在氢气氛下室温反应3小时，过滤，浓缩得到产物1.45g。

(5)(R)-1-(2-氧-2，3-二氢噁唑[4，5-c]吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

将(R)-1-(3-氨基-4-羟基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯(12.3g，4mmol)溶于100mL CH₂Cl₂中，冷到-10℃，滴加2.8mL三乙胺，三光气(1.43g，4.8mmol)溶于2.5mL甲苯中，滴加到反应体系中，滴加完毕，反应液用水、饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥。柱层析纯化(PE/EA＝5∶1)得到白色固体0.84g。

(6)(R)-1-[3-(2-氰基苄基)-2-氧-2，3-二氢噁唑[4，5-c]吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

将(R)-1-(2-氧-2，3-二氢噁唑[4，5-c]吡啶-4-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯(0.44g，1.32mmol)溶于3mL DMF，0℃下加入K₂CO₃(0.364g，2.64mmol)，2-(溴甲基)苯甲腈(0.312g，1.58mmol)溶于3mL DMF滴加到体系中，继续搅拌4小时，反应结束，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相用水、饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥。柱层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH＝50∶1)得到白色固体0.482g。

(7)(R)-2-[[4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧噁唑[4，5-c]吡啶-3(2H)-基]甲基]苯甲腈的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-[3-(2-氰基苄基)-2-氧-2，3-二氢噁唑[4，5-c]吡啶-4-基]哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯224mg(0.5mmol)溶于2mL CH₂Cl₂，0℃滴入三氟醋酸0.5mL，室温下搅拌1小时，反应液蒸干，残渣用少量甲醇和乙醚溶解，析出白色固体，得产物130mg。

分子式：C₁₉H₁₉N₅O₂  分子量：349.15  质谱(M+H)：350

¹H-NMR(CDCl₃-D₂O，600MHz)：δ8.12(1H，d)，7.71(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.40(1H，dd)，7.10(2H，d)，5.50(1H，d)，5.32(1H，d)，3.32(2H，m)，3.11(1H，m)，3.06(1H，m)，2.92(1H，m)，2.00(1H，m)，1.85(1H，m)，1.62(1H，m)，1.40(1H，m).

实施例2(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基] 甲基]苯甲腈(化合物2)的制备

(1)(R)-1-(4-羟基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

制备方法同实施例1中的(3)，投2-氯-3-硝基-4-吡啶醇(3.5g，20mmol)和R-叔丁基哌啶-3-基-胺基甲酸酯(4.02g，20mmol)，三乙胺(3.0g，30mmol)和50mL乙醇，得产物5g。

(2)(R)-1-(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

将(R)-1-(4-羟基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯(5g，14.7mmol)溶于50mL POCl₃，加入(89mg，0.7mmol)二甲基苯胺，80℃反应30分钟，旋去溶剂，Na₂CO₃调节pH＞10，乙酸乙酯萃取，合并，水、饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥，柱层析得到(R)-1-(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-氨基2.0g。

将得到的(R)-1-(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-氨基(2g，7.8mmol)溶于40mL CH₂Cl₂中，加入Boc₂O(3.4g，15.6mmol)，Et₃N(1.6g，15.6mmol)，室温搅拌过夜，加入少量水，CH₂Cl₂萃取，水、饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥，旋干柱层析得到产物2.5g。

(3)(R)-1-(3-氨基-4-氯吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

将(R)-1-(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯(2.5g，7.0mmol)，Zn粉(4.5g，70mmol)，NH₄Cl(3.7g，70mmol)溶于MeOH∶THF(50mL，V∶V＝1∶1)，室温反应过夜，过滤除去固体，有机相旋干，柱层析得产物1.40g。

(4)(R)-1-(4-氯-3-甲基丙烯酰胺基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

干燥的反应瓶中，0℃下，向异丁酸480mg(5.6mmol)的二甲基乙酰胺20mL溶液滴加SOCl₂658mg(5.6mmol)，搅拌0.5小时，加入(R)-1-(3-氨基-4-氯吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯1.4g(4.3mmol)，室温搅拌过夜，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取，合并，依次用水、饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥。旋干柱层析得产物1.40g。

(5)(R)-1-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

干燥的反应瓶中，加入(R)-1-(4-氯-3-甲基丙烯酰胺基吡啶-2-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯(1.4g，3.5mmol)，Pd(OAc)₂56mg(0.3mmol)，Bu₄NBr(1.1g，3.5mmol)，甲酸钠(241mg，3.5mmol)，三乙胺(897mg，8.8mmol)，N，N-二甲基乙酰胺20mL，N₂保护下，80℃搅拌36小时，加入水(60mL)，乙酸乙酯，萃取，依次用水、饱和食盐水洗，Na₂SO₄干燥。旋干柱层析得产物140mg。

(6)(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯的制备

操作参考实施例1之步骤6，投(R)-1-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-7-基)哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯(140mg，0.39mmol)，K₂CO₃(107mg，0.78mmol)，邻氰基苄溴(76mg，0.39mmol)，得产物90mg。

(7)(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈的制备

操作参考实施例1之步骤7，投(R)-1-[1-(2-氰基苄基)-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-7-基]哌啶-3-基叔丁基氨基甲酸酯(90mg，0.19mmol)，0.5mL三氟醋酸，得到产物50mg。

分子式：C₂₂H₂₅N₅O  分子量：375.47  质谱(M+H)：376¹H-NMR(DMSO-D₂O，600MHz)：δ8.20(1H，s)，7.90(1H，d)，7.62(1H，t)，7.47(1H，t)，7.41(1H，s)，6.94(1H，d)，5.40(1H，d)，5.21(1H，d)，2.98(1H，s)，2.77(2H，s)，2.67(1H，s)，1.91(1H，s)，1.60(1H，d)，1.39(6H，s)，1.23(3H，m).

参照上述制备方法，还可以制备以下化合物：

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中：R¹为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基、C_3-6烯基或C_2-6炔基，或

未被取代或被1-5个取代基V取代的芳香基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、氰基、氰基C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基或C_1-6烷基胺基磺酰基；

R²、R³分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_3-6环烷基，或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

X为O、S或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或C_3-6环烷基，

或R⁴、R⁵连接与所连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基；

Y为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子、氨基甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳香基C_0-6烷基或芳香基C_0-6烷氧基；

Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、亚胺甲基、氨基甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基胺基、C_1-6烷基羰基胺基甲基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷胺甲酰基、C_1-6烷氧甲酰基或氨基羰基C_1-6烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中：R¹为C_3-6烯基，C_3-6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基C_1-6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、氰基、氰基C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基或C_1-6烷基胺基磺酰基；

R²、R³分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，或未被取代或被卤素原子取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

X为O、S或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基，

或R⁴、R⁵连接与所连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基；

Y为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子、C_3-6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基C_0-6烷基或苯基C_0-6烷氧基；

Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的5-6元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、氨基C_1-6烷基、羟基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、亚胺甲基、氨基甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基胺基、C_1-6烷基羰基胺基甲基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷胺甲酰基、C_1-6烷氧甲酰基或氨基羰基C_1-6烷基。

3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中：R¹为C_3-4烯基，C_2-4炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、C_1-4烷基、卤代C _1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、氰基、氰基C_1-4烷基、氨基、C_1-4烷基胺基、二(C_1-4烷基)胺基、氨基C_1-4烷基、羟基、羟基C_1-4烷基、羧基、氨基甲酰基、C_1-4烷基胺基甲酰基或C_1-4烷基胺基磺酰基；

R²、R³分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，或未被取代或被氟原子取代的C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

X为O、S或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子、卤素原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基，

或R⁴、R⁵连接与所连接的碳原子一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；

Y为O、S或NR⁶，R⁶为氢原子或C_1-4烷基；

Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的吡咯烷基、吡咯基、4，5-二氢咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑烷基、4，5-二氢吡唑基、吡唑基、1，2，3-三氮唑基、1，2，4-三氮唑基、4H-1，4-噁嗪基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，

所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C_1-4烷基胺基、氨基C_1-4烷基、羟基、羟基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、亚胺甲基、氨基甲酰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基胺基甲基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷胺甲酰基、C_1-4烷氧甲酰基或氨基羰基C_1-4烷基，

其中，Q为哌嗪基或吗啉基时，W不为氨基、C_1-4烷基胺基或C_1-4烷基羰基胺基。

4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中：R¹为未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基C_1-4烷基，所述取代基V独立地选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基或氰基；

R²、R³分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基；

X为O、S或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基；

Y为O；

Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，

所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、氟甲基、羟甲基、甲基、乙基、甲氧基或甲氧甲酰基，

其中，Q为哌嗪基或吗啉基时，W不为氨基或甲胺基。

5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

其中：R¹为未被取代或被1-2个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子、甲基或氰基；

R²、R³分别独立地为氢原子或甲基；

X为O或CR⁴R⁵，

R⁴、R⁵独立的选自氢原子，甲基或乙基；

Y为O；

Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基或哌啶基，

所述取代基W独立地选自氟原子、氨基或甲胺基。

6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物：

(R)-2-[[4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧噁唑[4，5-c]吡啶-3(2H)-基]甲基]苯甲腈，或

(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈。

7.如权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，所述的其药学上可接受的盐为苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐，氢溴酸盐、氢氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，精氨酸盐、葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐或铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐。

8.如权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

9.如权利要求8所述的药物组合物，含有权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物1mg～100mg作为必需的活性成分。

10.如权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物在用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。