CN1440288A - 作为酶dpp-iv的抑制剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酶DPP-IV的治疗活性和选择性抑制剂,包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病,如II型糖尿病和肥胖的用途和制备用于上述治疗的药物的用途,以及治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病、如II型糖尿病和肥胖的方法。
Description
发明领域
本发明涉及酶DPP-IV的治疗活性和选择性抑制剂,包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病、如II型糖尿病和肥胖的用途和制备用于上述治疗的药物的用途,以及用于治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病、如II型糖尿病和肥胖的方法。
发明背景
二肽基肽酶-IV(DPP-IV),一种属于脯氨酸/丙氨酸切割后的氨基-二肽酶类的丝氨酸蛋白酶,特异性地从2位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质除去两个N-末端氨基酸。
虽然尚未完全确定DPP-IV的生理作用,但认为它在神经肽代谢、T细胞活化、胃溃疡形成、功能性消化不良、肥胖、食欲调节、空腹血糖受损(IFG)和糖尿病中起重要的作用。
DPP-IV涉及葡萄糖代谢的调控,因为它的底物包括促胰岛激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)。GLP-1和GIP仅在其完整的形式下具有活性;除去它们的两N-末端氨基酸使它们失活。
DPP-IV合成抑制剂的体内给药防止GLP-1和GIP的N-末端降解,导致这些激素的较高血浆浓度,增加胰岛素分泌从而改善葡萄糖耐量。因此,已提议这些抑制剂用于治疗II型糖尿病患者,一种以葡萄糖耐量降低为特征的疾病(Holst,J.J.;Deacon,C.F.Diabetes(糖尿病)47(1998)1663-70)
糖尿病性异常脂血症的特征是多种脂蛋白缺损,包括适当高的血清胆固醇和甘油三酯水平、小LDL颗粒和低HDL胆固醇水平。最近的临床试验的结果揭示胆固醇降低治疗在糖尿病和非糖尿病性患者中的有益效果,从而支持进一步强化对糖尿病性异常脂血症的治疗。国家胆固醇教育计划成人治疗组II倡议关于广泛治疗糖尿病性异常脂血症的必要。
肥胖是形成许多非常常见疾病如动脉粥样硬化、高血压和糖尿病的已知风险因素。肥胖者及由此产生的这些疾病的发生率在整个工业化国家中增加。除了锻炼,饮食和食物限制,不存在用于有效地减轻体重并在当前被接受的有力的药理学治疗。但是,由于肥胖是间接但重要的正常状况和常见疾病中的风险因素,发现对肥胖或食欲调节的治疗是重要的。即使轻度的肥胖也增加早产儿死亡、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病和某些类型的癌的风险。在工业化的西方国家,肥胖的盛行在过去几十年中增长显著。由于肥胖的盛行及它的健康后果,它的预防和治疗应该是高度优先考虑的公共健康问题。
目前可利用多种技术引起最初重量减轻。不幸的是,最初重量减轻不是最佳的治疗目标。实际上,问题在于大部分这些患者最终恢复他们的重量。实现和/或维持体重减轻的有效方法是目前肥胖治疗中的主要挑战。
许多化合物已表现为抑制DPP-IV,但所有这些化合物存在与效力、稳定性和药效性能相关的局限。
例如,这些化合物已公开在WO 98/19998、WO 00/34241、US6124305(Novartis AG)和WO 99/38501(Trustees of TuftsUniversity)。本发明的化合物构成一类在结构上与目前已知的任何DPP-IV抑制剂不相关的全新的DPP-IV抑制剂。它们还是有效和稳定的,从而提供了对目前已知的与DPP-IV抑制剂相关的问题的一个解决方案。
发明概述
其中,
每个n独立地为1或2;
R1为C=O、C=S、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C2烷基、独立地被一个或多个R4取代的C2链烯基、C2炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基(cycloheteroalkyl)、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、全卤代C1-C10烷基、全卤代C1-C10烷氧基;
R2为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C7烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、-SH、-SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、氰基、硝基、卤素、羟基、全卤代C1-C7烷基、全卤代C1-C7烷氧基、-SO2NH2、SO2NH(R5)、-SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任选独立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任选被R4取代的C2-C10链烯氧基、任选独立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任选独立地被R4取代的芳氧基、任选独立地被R4取代的杂芳氧基;
R3为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基S(CH2)1-4S-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4S-杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、-SH、-SR5、SOR5、-SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基、-SO2NH2、SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、-CONH2、-CONH(R5)、-CON(R5)2、-CSNH2、-CONHNH2、-CO2R4、-NHCNHNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2;
R4为任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、氨基、被一个或多个C1-C10烷基取代的氨基(其中的C1-C10烷基任选被一个或多个R8取代)、被一个或两个芳基取代的氨基(其中的所述芳基任选独立地被一个或多个R8取代)、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、=O、=S、-CO-R5、-COOR5、任选独立地被一个或多个R8取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、NH(CH2)1-4NH-芳基、NH(CH2)1-4NH-杂芳基、-NHCOR5、-SOR5、SO2R5、羧基、氰基、N-羟基亚氨基、硝基、卤素、羟基、全卤代C1-C10烷基、全卤代C1-C10烷氧基、-SH、-SR5、-SO3H、-SO3R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、CONH2、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳氧基,且结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二酮;
R5为任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基C1-C5烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基-C1-C5烷基;
R6为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基;
R7为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基;
R8为H、偕胺肟、硝基、四唑、五氟苯基、-CH2OH、-CHO、-C(OCH3)2、COCH3、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OCH3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2(1-哌嗪基)、-SO2(4-甲基哌嗪-1-基)、-SO2(吡咯烷-1-基)、-SO2(哌啶-1-基)、-SO2(吗啉-4-基)、N-羟基亚氨基、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCNHNH2、-NHCNHNHCH3、-NHCSNH2、-NHCSNHCH3、NHCONH2、-NHCONHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、卤素、-OH、-SH、-SCH3、-氨基乙酰基、-OPO3H、-OPO2OCH3、-PO3H2、-PO(OCH3)2、PO(OH)(OCH3);
R9为H、卤素、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基;
R10为H、卤素;
或R9和R10可以连接形成环丙基环;
或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐;
除了以下的化合物:
1,3-二甲基-7-(2-氧代-丙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
1,3,1’,3’,7’-五甲基-8-哌嗪-1-基-3,7,3’,7’-四氢-7,8’-亚甲基(methanediyl)-双-嘌呤-2,6-二酮,
3,4,5-三甲氧基-苯甲酸2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6四氢-嘌呤-7-基)-乙酯,
7-[2-羟基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮,
7-[2-羟基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7,8,9-四氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(4-氯-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(2-氯-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-乙基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-8-哌嗪-1-基-1,7-二丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-甲基-丁基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-丁基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-苯基-丙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-丁-2-烯基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(3-氯-丁-2-烯基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-庚基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-甲基-苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-丙基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,和
3-甲基-7-戊基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮。
式I的化合物可以用于制备治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病的药物。
其中,
A1为碳或氮原子;
A-环可以被一个或多个R3取代;
B1和B2独立地为碳或氮原子;
每一个B3独立地为碳、氮、氧或硫原子,每一个n1、n2、n3、n4独立地为1或2;
D3、D4和D5可以不存在,在这种情况下D1和D2可以各自任选独立地被一个或两个R2取代;
D1、D2、D3、D4和每一个D5可以独立地为碳、氮、氧或硫原子或C=O或C=S;
B-环中的键可以是饱和或不饱和的,因而B-环可以是五元或六元碳环或杂环,该环可以是完全饱和的,或者部分或完全不饱和的;
D-环中的键如果存在的话,可以是饱和或不饱和的,因而D-环可以是五元或六元碳环或杂环,该环可以是完全饱和的,或者部分或完全不饱和的;
R1为C=O、C=S、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C2烷基、独立地被一个或多个R4取代的C2链烯基、C2炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、全卤代C1-C10烷基、全卤代C1-C10烷氧基;
各个R2独立地为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C7烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、-SH、SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、氰基、硝基、卤素、羟基、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任选独立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任选被R4取代的C2-C10链烯氧基、任选独立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任选独立地被R4取代的芳氧基、任选独立地被R4取代的杂芳氧基;
R3为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C6杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4S-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4S-杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的O-CO-(C1-C5)烷基、-SH、-SR5、SOR5、-SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基、-SO2NH2、SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、-CONH2、-CONH(R5)、-CON(R5)2、-CSNH2、-CONHNH2、-CO2R4、-NHCNHNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5;
R4为任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C6杂环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、氨基、被一个或多个C1-C10烷基取代的氨基(所述C1-C10烷基任选被一个或多个R8取代)、被一个或两个芳基取代的氨基(所述芳基任选独立地被一个或多个R8取代)、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、=O、=S、-CO-R5、-COOR5、任选独立地被一个或多个R8取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、NH(CH2)1-4NH-芳基、NH(CH2)1-4NH-杂芳基、-NHCOR5、-SOR5、SO2R5、羧基、氰基、N-羟基亚氨基、硝基、卤素、羟基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、-SH、-SR5、-SO3H、-SO3R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、-CONH2、CONH(R5)、-CON(R5)2、任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳氧基,结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,如乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二酮;
R5为任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基C1-C5烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基-C1-C5烷基;
R8为H、偕胺肟、硝基、四唑、五氟苯基、-CH2OH、-CHO、-C(OCH3)2、COCH3、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OCH3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2(1-哌嗪基)、-SO2(-4-甲基哌嗪-1-基)、-SO2(吡咯烷-1-基)、-SO2(哌啶-1-基)、-SO2(吗啉-4-基)、N-羟基亚氨基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCNHNH2、-NHCNHNHCH3、-NHCSNH2、NHCSNHCH3、-NHCONH2、-NHCONHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、卤素、-OH、-SH、SCH3、-氨基乙酰基、-OPO3H、-OPO2OCH3、-PO3H2、-PO(OCH3)2、PO(OH)(OCH3);
R9为H、卤素、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基;
R10为H、卤素;
R9和R10可以连接形成环丙基环。
发明详述
定义
本文所用的术语“DPP-IV”意指二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5;DPP-IV),也已知为CD26。DPP-IV从倒数第二位置包含脯氨酸或丙氨酸残基的多肽链的N-末端的切割二肽。
术语“治疗”定义为处理或护理患者抗击疾病、病症或障碍,它包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发生,或减轻症状或并发症,或消除疾病、病症或障碍。
术语“β细胞恶化”意指β细胞功能丧失、β细胞功能紊乱和β细胞死亡,如β细胞的坏死或凋亡。
本文所用的术语“C1-C10烷基”单独或组合地指具有1-10个碳原子的直链或支链的饱和烃链,例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、2,2二甲基丙基等等。
本文所用的术语“C2-C10-链烯基”单独或组合地指具有2-10个碳原子和至少一个双键的直链或支链的不饱和烃链,例如但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基等等。
本文所用的术语“C2-C10炔基”单独或组合地指具有2-10个碳原子和至少一个叁键的直链或支链的不饱和烃链,例如但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH等等。
本文所用的术语“C1-C10-烷氧基”单独或组合地意指包括通过醚氧连接的指定长度的直链或支链或环构型的C1-C10-烷基,它具有来自醚氧的游离价键。直链烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支链烷氧基的实例为异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基。环烷氧基的实例为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
本文所用的术语“C3-C10环烷基”指一个或多个具有3-10个碳原子的饱和环烃基的基团,例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等等。
本文所用的术语“C5-C10环链烯基”是指一个或多个具有5-10个碳原子和包含至少一个双键的基团,例如但不限于环戊烯基、环己烯基等等。
本文所用的术语“C2-C6杂环烷基”指在环上包含一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的类似于环烃的完全饱和的杂环基团,例如吡咯烷(1-吡咯烷、2-吡咯烷、3-吡咯烷、4-吡咯烷、5-吡咯烷)、吡唑烷(1-吡唑烷、2-吡唑烷、3-吡唑烷、4-吡唑烷、5-吡唑烷)、咪唑烷(1-咪唑烷、2-咪唑烷、3-咪唑烷、4-咪唑烷、5-咪唑烷)、噻唑烷(2-噻唑烷、3-噻唑烷、4-噻唑烷、5-噻唑烷)、哌啶(1哌啶、2-哌啶、3-哌啶、4-哌啶、5-哌啶、6-哌啶)、哌嗪(1-哌嗪、2-哌嗪、3-哌嗪、4-哌嗪、5-哌嗪、6-哌嗪)、吗啉(2-吗啉、3-吗啉、4-吗啉、5-吗啉、6吗啉)、硫代吗啉(2-硫代吗啉、3-硫代吗啉、4-硫代吗啉、5-硫代吗啉、6-硫代吗啉)、1,2-氧硫杂戊环(3-(1,2-氧硫杂戊环)、4-(1,2-氧硫杂戊环)、5-(1,2-氧硫杂戊环)、1,3-二氧戊环(2-(1,3-二氧戊环)、4-(1,3-二氧戊环)、5-(1,3-二氧戊环)、四氢吡喃、(2-四氢吡喃、3-四氢吡喃、4-四氢吡喃、5-四氢吡喃、6-四氢吡喃)、六氢哒嗪(1-(六氢哒嗪)、2-(六氢哒嗪)、3-(六氢哒嗪)、4-(六氢哒嗪)、5-(六氢哒嗪)、6-(六氢哒嗪))。
本文所用的术语“芳基”包括碳环芳环系统。芳基还包括碳环系统的部分氢化的衍生物。
本文所用的术语“杂芳基”包括含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环不饱和环系统,如呋喃基、噻吩基、吡咯基,杂芳基还包括以下列举的杂环系统的部分氢化的衍生物。
本文所用的术语“芳基”和“杂芳基”指可以任选被取代的芳基或可以任选被取代的杂芳基,包括苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、苯硫基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基、(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]苯硫基(2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、4-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基、6苯并[b]苯硫基、7-苯并[b]苯硫基)、2,3-二氢-苯并[b]苯硫基(2-(2,3二氢-苯并[b]苯硫基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、4-(2,3-二氢苯并[b]苯硫基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、6-(2,3-二氢苯并[b]苯硫基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]氮杂(5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)、10,11二氢-5-H-二苯并[b,f]氮杂(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、10,11-二氢-5H二苯并[b,f]氮杂-4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)。
本文所用的术语卤素指氟、氯、溴或碘。
在式I的化合物中,R2优选为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基,-SH、-SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、氰基、硝基、卤素、羟基、全卤代C1-C7烷基、全卤代C1-C7烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任选独立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任选被取代的C2-C10链烯氧基、任选独立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任选独立地被R4取代的芳氧基、任选独立地被R4取代的杂芳氧基。
更为具体地,在式I的化合物中,R2可以是H、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、-SH、SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、氰基、硝基、卤素、羟基、全卤代C1-C7烷基、全卤代C1-C7烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、CON(R5)2、任选独立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任选被R4取代的C2-C10链烯氧基、任选独立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任选独立地被R4取代的芳氧基、任选独立地被R4取代的杂芳氧基。
可选择地,在式I的化合物中,R2可以是H。在此实施方案中,R1可以优选为C=O、C=S、独立地被一个或多个R4取代的C1-C2烷基、独立地被一个或多个R4取代的C2链烯基、C2炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、独立地被一个或多个R4取代的芳基、独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基。
在式I的化合物中,R9优选为H,而R10优选为H。
在式I的化合物中,R6和R7可以独立地为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基。具体地,R6和R7可以独立地为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基。更具体地,R6和R7可以独立地为H、C1-C10烷基。
当R10为H时,R6和R7可以独立地为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基。
在式I的化合物中,R4可以是任选独立地被一个或多个R8取代的哌啶子基、任选独立地被一个或多个R8取代的哌嗪子基、任选独立地被一个或多个R8取代的吗啉代、任选独立地被一个或多个R8取代的硫代吗啉代、任选独立地被一个或多个R8取代的吡咯烷基(pyrrolidino)。在此实施方案中,R6和R7可以独立地为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基。
优选的化合物
7-苄基-8-(6-羟基甲基[1,4]二氮杂庚环(diazepan)-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(6-羟基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(3-羟基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-7-(4-甲基苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
3-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈
2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈
1,3-二甲基-7-(1-苯基乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-7-萘-1-基甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-7-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-苄腈
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-二氟甲氧基-苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2,3-二甲氧基-苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲氧基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基硫烷基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基)-丁腈
R)-7-苄基-8-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
S)-7-苄基-8-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(哌嗪-3-螺-3’-双环[2,2,1]庚-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-甲氧基-苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-萘-1-基甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-氟-苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-甲基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-氯-苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-溴苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-三氟甲基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-硝基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-1-(2-羟基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-7-苯乙基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-羟基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-嘌呤-1-基)-N,N-二乙基乙酰胺
1,3,7-三苄基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1,3,7-三苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(S)-7-苄基-8-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4二氮杂庚环-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(3-苄基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-苄腈
2-(3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-2,6-二氧代-1-丙基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-苄腈
2-(3-苄基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-苄腈
2-(3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-苄腈
3-苄基-7-(2-碘苄基)-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-7-(2-碘苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(3-甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-苄腈
2-(8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-1-丙基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
2-(8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-苄腈
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(3-苯基-烯丙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-嘌呤-1-基甲基)苄腈
(7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-嘌呤-1-基)-乙腈
3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-7-苯乙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(3-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3,5-二甲氧基-苄基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-联苯基-2-基甲基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-溴苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-氯-苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(4-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基)-苯基乙酸甲酯
7-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈
7-(4-甲基磺酰基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2-氟-6-硝基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(4-苄氧基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2,4-二氯苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-联苯基-4-基甲基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
3-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯
7-联苯基-2-基甲基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(4-叔丁基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲氧基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(3,4-二氯苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-[1,2,3]噻二唑-4-基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
7-环己基甲基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-(6-苄基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(S)-7-苄基-8-(3-羟基甲基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(S)7-苄基-8-(3-苄基-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-1,3-二甲基-8-(3-苯乙基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)-7-苄基-8-(3-苄基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(3-(2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(3-(2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基)1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)7-苄基-8-(3-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基)1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)-7-苄基-8-(3-(4-羟基-苄基)-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)-7-苄基-1,3-二甲基-8-(3-(4-硝基-苄基)-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)-7-苄基-8-(3-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)-4-(4-(7-苄基-1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-2-基甲基)-苄腈
(R)-6-(8-(3-苄基-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)烟腈
(R)-7-苄基-1,3-二甲基-8-(3-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)-2-[1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-(3-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基-苄腈
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-1-(2-环己基-乙基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(5-甲基-己基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(3-甲基-丁基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2-苄氧基-乙基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2-苄氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(3,5-二甲氧基-苄基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2,2-二乙氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2,2-二甲氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-[1,3]二氧戊环-2-基甲基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-[1,3]二噁烷-2-基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2-[1,3]二噁烷-2-基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2,3-二羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2,3-二羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3-羟基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(3-羟基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-[3-(四氢-吡喃-2-基氧)-丙基]-3,7二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-氟-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-联苯基-2-基甲基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮。
另一方面,本发明提供三组A、B和C之一的化合物。
A组:
其中,
n和m独立地为1或2;
R1为C=O、C=S、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基,其中,每一个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C3烷基任选独立地被一个或多个R4取代;
R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R11取代;
R3为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系;
R4、R11、R12和R17独立地为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、=O、=S、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R8取代、结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二酮;
R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C5烷基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选独立地被一个或多个R14取代;
R6为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R15取代;
R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R13取代;
R3、R14、R15和R16独立地为H、硝基、-OCH3、氰基、卤素、-OH、-SH、-SCH3;
R9为H、卤素、C1-C10烷基或芳基,其中,烷基或芳基任选独立地被一个或多个R17取代;
R10为H、卤素;
或R9和R10可以连接形成环丙基环;
R13为H、C1-C10烷基或芳基;
或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐;
除了以下的化合物:
1,3-二甲基-7-(2-氧代-丙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
1,3,1’,3’,7’-五甲基-8-哌嗪-1-基-3,7,3’,7’-四氢-7,8’-亚甲基(methanediyl)-双-嘌呤-2,6-二酮,
3,4,5-三甲氧基-苯甲酸2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6四氢-嘌呤-7-基)-乙酯,
7-[2-羟基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮,
7-[2-羟基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7,8,9-四氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(4-氯-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(2-氯-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-乙基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-8-哌嗪-1-基-1,7-二丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-甲基-丁基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤2,6-二酮,
7-丁基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-苯基-丙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-丁-2-烯基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(3-氯-丁-2-烯基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-庚基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-甲基-苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-丙基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮和
3-甲基-7-戊基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮。
B组:
其中,
n和m独立地为1或2;
附带条件是如果n为2,则m还为2;
R1为C=O、C=S、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基,其中,每一个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C3烷基任选独立地被一个或多个R4取代;
R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R11取代;
R3为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系;
R4、R11、R12和R17独立地为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、Cs-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、=O、=S、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R8取代,结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二酮;
R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C5烷基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选独立地被一个或多个R14取代;
R6为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R15取代;
R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R16取代;
R8、R14、R15和R16独立地为H、硝基、-OCH3、氰基、卤素、-OH、-SH、-SCH3、R9为H、卤素、任选独立地被一个或多个R17取代的C1-C10烷基;
R10为H、卤素;
或R9和R10可以连接形成环丙基环;
R13为H、C1-C10烷基或芳基;
或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐。
C组:
在C组化合物中,本发明提供式I的化合物
其中,
n和m独立地为1或2;
R1为C=O、C=S、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基,其中,每一个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C3烷基任选独立地被一个或多个R4取代;
R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-Ci0炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R11取代;
R3为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系;
R4、R11、R12和R17独立地为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、=O、=S、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R8取代,结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二酮;
R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C5烷基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选独立地被一个或多个R14取代;
R6为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R15取代;
R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R16取代、
R8、R14、R15和R16独立地为H、硝基、-OCH3、氰基、卤素、-OH、-SH、-SCH3;
R9为H、卤素、任选独立地被一个或多个R17取代的C1-C10烷基;
R10为H、卤素;
或R9和R10可以连接形成环丙基环;
R13为H、C1-C10烷基或芳基;
或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R1为C=O、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基或杂芳基中,其中,每一个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R4取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R1为C=O、C1-C2烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基,其中,每一个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R4取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R1为C=O或任选独立地被一个或多个R4取代的芳基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R1为任选独立地被一个或多个R4取代的芳基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R1为芳基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R1为苯基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-CO2R4、C1-C10烷氧基、C1-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基或炔氧基任选独立地被一个或多个R11取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R2为H、C1-C7烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、氰基、卤素、硝基、-SR5、-SO2R5、-CO2R4或C1-C10烷氧基,其中,每一个烷基、杂环烷基、芳基或烷氧基任选独立地被一个或多个R11取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R2为H、C1-C7烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、氰基、卤素、-CO2R4或C1-C10烷氧基,其中,每一个烷基、杂环烷基、芳基或烷氧基任选独立地被一个或多个R11取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R2为H、C1-C7烷基、氰基、卤素或C1-C10烷氧基,其中,每一个烷基或烷氧基任选独立地被一个或多个R11取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R2为H、氰基或卤素。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R2为H。
在A和B组化合物的另一个实施方案中,R3为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
在A和B组化合物的另一个实施方案中,R3为H、C1-C10烷基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羟基、其中,烷基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
在A和B组化合物的另一个实施方案中,R3为H或任选独立地被一个或多个R12取代的C1-C10烷基,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
在A和B组化合物的另一个实施方案中,R3为H或C1-C10烷基.
在A和B组化合物的另一个实施方案中,R3为甲基、乙基或异丙基。
在A和B组化合物的另一个实施方案中,R3为H。
在C组化合物的另一个实施方案中,R3为C1-C10烷基、C2-C10链烯基-C2-C10炔基、C3-C7环烷基、芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
在C组化合物的另一个实施方案中,R3为C1-C10烷基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羟基,其中烷基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
在C组化合物的另一个实施方案中,R3为任选独立地被一个或多个R12取代的C1-C10烷基,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
在C组化合物的另一个实施方案中,R3为C1-C10烷基。
在C组化合物的另一个实施方案中,R3为甲基、乙基或异丙基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R4为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R8取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R4为C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基,其中,每一个烷基、链烯基或炔基任选独立地被一个或多个R8取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R4为C1-C10烷基任选独立地被一个或多个R8取代的。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R4为C1-C10烷基,
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R4为甲基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R14取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R5为C1-C10烷基或芳基,其中,每一个烷基或芳基任选独立地被一个或多个R14取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R6为H、C1-C10-烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基或芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基或芳基任选独立地被一个或多个R15取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R6为H、C1-C10烷基或C2-C10链烯基,其中,每一个烷基或链烯基任选独立地被一个或多个R15取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R6为H或任选独立地被一个或多个R15取代的C1-C10烷基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R6为H。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R6为任选独立地被一个或多个R15取代的C1-C10烷基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R6为C1-C10烷基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R6为甲基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基,其中,每一个烷基、链烯基或炔基任选独立地被一个或多个R16取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R7为任选独立地被一个或多个R16取代的C1-C10烷基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R7为C1-C10烷基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R8为-OCH3。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R9为芳基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R11为C1-C10烷基、芳基、氰基、卤素,其中,每一个烷基或芳基任选独立地被一个或多个R8取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R11为卤素。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R12为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基任选独立地被一个或多个R8取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R12为芳基、杂芳基或羟基,其中,每一个芳基和杂芳基任选独立地被一个或多个R8取代。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R12为苯基、吡啶基或吡咯烷基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R12为羟基。
在A、B和C组化合物的另一个实施方案中,R14为卤素。
本发明的另一方面是包含作为活性成分的至少一种本发明的化合物或它的药学上可接受的盐或前药或水合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起组成的药物组合物。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗代谢疾病的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗血糖降低的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗II型糖尿病的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗糖耐量受损(IGT)的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗空腹血糖受损(IFG)的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备预防高血糖症的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备延迟糖耐量受损(IGT)发展为II型糖尿病的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备延迟不需要胰岛素的II型糖尿病发展为需要胰岛素的II型糖尿病的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备增加哺乳动物受试者的β细胞的数量和/或大小的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗β细胞变性,尤其是β细胞凋亡的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗摄食障碍的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗肥胖的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备用于食欲调节或诱导饱腹感的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗异常脂血症的药物的用途。
本发明的另一方面是本发明的化合物用于制备治疗功能性消化不良,特别是肠道易激综合征的药物的用途。
本发明的另一方面是治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病或障碍的方法,所述方法包括给需要治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物。
本发明的另一方面是治疗上述疾病的方法,所述方法包括给需要治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物可以制成药学上可接受的盐,特别是酸加成盐,包括有机酸的和无机酸的盐的形式。这些盐的实例包括诸如以下有机酸的盐:甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸等等。适宜的无机酸加成盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐等等。药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐的其它实例包括本领域技术人员已知的在Journal ofPharmaceutical Science(制药科学杂志),66,2(1977)中列出的药学上可接受的盐。
欲作为药学上可接受的酸加成盐还可以是本发明的化合物能够形成的水合物。
可以获得酸加成盐作为化合物合成的直接产物。可选择地,可以将自由碱溶于包含适宜的酸的溶剂中,并通过蒸发溶剂来分离盐,或者分离盐和溶剂。
可以使用本领域技术人员已知的方法,使本发明的化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
应该理解本发明延伸到所要求的化合物的所有立体异构形式,以及外消旋体。
在式II的化合物中,B-环中的键可以是不饱和的,因而B-环为五元或六元碳环或杂环,所述的环是完全不饱和的。
在式II的化合物的一个优选的实施方案中,存在D3、D4和至少一个D5,且D1、D2、D3、D4和每一个D5可以独立地为碳、氮、氧或硫原子或C=O或C=S,且B-环中的键是不饱和的,因而B-环为五元或六元碳环或杂环,所述的环是完全不饱和的。
当式II的化合物中存在D-环时,D-环中的键优选是不饱和的,因而D-环可以是五元或六元碳环或杂环,所述的环是完全不饱和的。
在式II的化合物中,每一个n1、n2可以独立地为1或2,n3为1而n4为2,
D1和D2可以是碳原子,D4和D5之一可以为氮原子,而D3和其它D5可以是C=O或C=S,B-环中的键可以是不饱和的,因而B-环为五元碳环或杂环,所述的环是完全不饱和的。
特别地,在式II的化合物中,n1为2,而每一个n2、n3、n4独立地为1或2。
在式II的化合物的一个具体的实施方案中,B-环为苯环,每一个n1、n2独立地为1或2,D3、D4和D5不存在,因而D1和D2可以各自任选独立地被一个R2取代。
药物组合物
另一方面,本发明在其范围内包括含有作为活性成分的至少一种抑制DPP-IV的酶活性的本发明的化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐或前药或水合物与药学上可接受的载体或稀释剂组成的药物组合物。包含本发明的化合物的药物组合物可以由常规技术,如在Remington:The Science and Practise of Pharmacy(药学科学与实践),19th Ed..1995中所述制备。所述组合物可以常规形式存在,如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部应用。
典型的化合物包括抑制DPP-IV的酶活性的本发明的化合物或其药学上可接受的碱加成盐或前药或水合物,结合可以作为载体或稀释剂的或被载体稀释的药学上可接受的赋形剂,或包含在可以是胶囊、药袋、纸或其它容器形式的载体内。在所述组合物的制备中,可以使用常规技术制备药物组合物。
例如,通常将所述活性化合物与载体混合或用载体稀释或包含在载体中,它可以安瓿、胶囊、药袋、纸或其它容器的形式。当该载体用作稀释剂时,它可以是可用作所述活性化合物的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体物质。所述活性化合物可以吸附到粒状固体容器如药袋中。某些适宜的载体的实例为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地,载体或稀释剂可以包括任何本技术中已知的持续释放物质,如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯,单独存在或与蜡混合。所述配方还可以包含润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。可以采用本领域中已知的方法配制本发明的配方以对患者进行给药后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
如果需要的话,可以将药物组合物消毒并与辅助试剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等等混合,所述这些物质不会有害地与活性化合物反应。
给药途径可以是任何将抑制DPP-IV酶活性的本发明的活性化合物有效转运到适宜或目标作用部位的途径,如口、鼻、肺、口腔、皮下、皮内、透皮或肠胃外如直肠、储存、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软膏,优选口服途径。
如果固体载体用于口服,则制剂可以制片,以粉末或药丸形式置于硬明胶胶囊内,或者可以是锭剂或糖锭的形式。如果使用液体载体,则制剂可以是糖浆、乳剂、软凝胶胶囊或无菌注射液形式,如作为含水或非水液体悬浮液或溶液。
对于鼻给药,所述制剂可以包含抑制DPP-IV的酶活性的本发明的化合物,所述化合物溶于或悬浮在液体载体,特别是载体水溶液中,以用于喷雾应用。载体可以包含添加剂,例如稳定剂如丙二醇、表面活性剂,吸收增强剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精,或防腐剂如对羟基苯甲酸。
对于肠胃外应用,特别适宜的是注射溶液或悬浮液,优选含有溶于聚羟基化蓖麻油的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或糖类载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适于口服。片剂、糖衣丸或胶囊的优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用增甜赋形剂的情况下可以使用糖浆或酏剂。
可由常规制片技术制备的典型的片剂可以包含:
片芯:活性化合物(作为游离化合物或它的盐) 250mg胶态二氧化硅(Aerosil) 1.5mg纤维素,微晶(Avicel) 70mg改性的纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸镁 Ad.
包衣:HPMC 大约9mg*Mywacett 9-40T 大约0.9mg
*用作成膜包衣增塑剂的乙酰化单甘油酯。
可以给哺乳动物,特别是需要这种治疗、预防、消除、缓解或改善上述多种疾病的人施用式I和式II的化合物,所述疾病如代谢疾病、II型糖尿病、高血糖、糖耐量受受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、β细胞变性、β细胞凋亡、摄食障碍、肥胖、异常脂血症和功能性消化不良,特别是肠道易激综合征。具体而言,式I或式II的化合物考虑用于预防或治疗II型糖尿病。而且,式I或式II的化合物可以用于降低血糖、预防高血糖、延迟糖耐量受损发展为II型糖尿病、延迟不需要胰岛素的II型糖尿病发展为需要胰岛素的II型糖尿病、增加哺乳动物受试者β细胞的数量和/或大小或者食欲调节或诱导饱腹感。用式I或式II的化合物治疗的哺乳动物优选为人,但还可以是动物,驯养动物如家庭宠物和非驯养动物如野生动物。
本发明的化合物在宽剂量范围内有效。例如,在成人治疗中,可以使用每天大约0.05至大约1000mg,优选大约0.1至大约500mg的剂量。最优选的剂量为每天大约0.5mg至大约250mg。在患者的给药方案中选择中,通常需要从较高的剂量开始,并在病症受到控制时降低剂量。确切的剂量取决于给药模式、目标疗法、给药的形式、欲治疗的受试者和欲治疗的受试者的体重以及主治的医师或兽医的偏好和经验。
一般地,将本发明的化合物分散在单元剂型中,每单元剂型包含大约0.05至大约1000mg活性成分和药学上可接受的载体。
通常,适于口、鼻、肺或透皮给药的剂型包含与药学上可接受的载体或稀释剂混合的大约0.05mg至大约1000mg、优选大约0.5mg至大约250mg的化合物。
本发明还包括本发明的化合物的前药,它在给药时经过代谢过程进行化学转化,然后成为活性药理学物质。一般地,这些前药是本发明的化合物的功能性衍生物,它可以在体内容易地转化为本发明的化合物。例如,在“Design of Prodrugs(前药的设计)”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中描述了选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法。
本发明还包括本发明的化合物的活性代谢产物。
可以多种方式完成式I的化合物的制备。原料或是已知的化合物或是可以用类似于已知的类似化合物的制备方法制备的化合物。特别有用的合成如以下所列。
联合治疗
本发明还涉及本发明的化合物用于制备用于采用一定的治疗方案治疗糖尿病的药物的用途,所述治疗方案还包括用其它抗糖尿病剂治疗。
在上下文中,术语“抗糖尿病试剂”包括用于治疗和/或预防胰岛素抗性和胰岛素抗性是病理生理学机理的疾病的化合物。
在本发明的一个实施方案中,该抗糖尿病试剂可以是胰岛素或GLP-1或它的任何类似物或衍生物。
在另一实施方案中,该抗糖尿病试剂为降血糖试剂,优选口服降血糖试剂。
口服降血糖试剂优选选自磺酰脲类、非磺酰脲类胰岛素促分泌素、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾离子通道开放剂、胰岛素增敏剂、肝酶抑制剂、葡萄糖摄入调节剂、改变脂质代谢的化合物、降低食物摄入的化合物和作用于β细胞的ATP依赖性钾离子通道的试剂。
在磺酰脲类中,优选甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齐特。
在非磺酰脲类胰岛素促分泌素中,优选瑞格列奈和那格列奈(nateglinide)。
在双胍中,优选二甲双胍。
在噻唑烷二酮中,优选曲格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)和环格列酮。
在葡糖苷酶抑制剂中,优选阿卡波糖。
在作用于β细胞的ATP依赖性钾离子通道的试剂中,优选以下:格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,瑞格列奈。
来自式II的化合物的B-D环系统的文献的实例包括表2所示的化合物,为简化起见这里显示的式II的化合物仅含有甲基或氨基取代基。本文引用在相应的参考资料中公开的关于获得这些化合物和结构类似化合物的合成方法作为参考。这些化合物使本领域技术人员能够利用常规知识和/或以上公开的合成方法生产式II范围内的衍生的化合物。表2
抑制CD26/DPP-IV的酶活性的化合物的活性测定方法
概述:
测试化学化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV的酶活性的能力。简言之,由其切割合成底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力来体外测定CD26/DPP-IV的活性。DPP-IV切割Gly-PropNA释放产物对硝基苯胺(pNA),pNA出现的速率与酶活性成正比。特异性酶抑制剂的酶活性抑制作用减缓pNA的产生。抑制剂和酶之间较强的相互作用使pNA的产生速率放慢。因此,pNA蓄积速率的抑制程度可直接衡量酶抑制作用的强度。pNA的蓄积通过分光光度法测定。通过温育定量的酶和多种不同浓度的抑制剂与底物来测定每种化合物的抑制常数Ki。
材料:
可商购得到以下试剂和细胞:
Porcine CD26/DPP-IV(Sigma D-7052),Gly-Pro-pNA(SigmaG0513)
分析缓冲剂:50mM Tris pH7.4,150mM NaCl,0.1%Triton X-100
CD26的Gly-Pro-nNA切割分析:
在包含以下的反应物中分析纯化的CD26/DPP-IV的活性:
70μl分析缓冲剂
10μl抑制剂或缓冲剂
10μl底物(来自在水中的0.1M储备溶液的Gly-Pro-pNA)或缓冲剂
10μl酶或缓冲剂
在96孔ELISA平板的各孔中平行地配置包含等量酶、但抑制剂和底物浓度变化的反应物,或作为对照的缓冲剂。在25℃下温育平板,并在温育60分之后在405nm下读取吸光率。通过非线性回归双曲线拟合计算抑制剂常数,并将结果表示为以nM为单位的抑制常数(Ki)。
糖尿病模型
Zucker糖尿病性肥胖(ZDF)大鼠可以用于研究本发明的化合物对糖尿病的治疗和预防的效果,因为这种亚系的大鼠最初患有前驱糖尿病,尽管它在6周的时间内形成以HbA1 c水平升高为特征的严重的II型糖尿病。相同的系可以用于预测其它抗糖尿病药物类型的临床效力。例如,该模型预测噻唑烷二酮胰岛素增敏剂化合物的效力和限定的临床功效。
实施例
参照以下的实施例进一步详细描述本发明。
制备HPLC(方法A1)
柱:Waters径向压缩柱Prep NovaPak c18 25×100,加上WatersPrep NovaPak HR c18 25×10前置柱,置于Waters PrepLC 25×100压缩模块外壳中。缓冲剂:15分钟内线性梯度5-95%,MeCN,0.1%TFA,流速15ml/分钟。将收集的馏分真空蒸发至干或真空蒸发至除去MeCN,然后冷冻和冻干。
制备HPLC(方法A2)
柱:1.9×15cm Waters XTerra RP-18。缓冲剂:15分内线性梯度5-95%,MeCN,0.1%TFA,流速15ml/分钟。将收集的馏分真空蒸发至干或真空蒸发至除去MeCN,然后冷冻和冻干。
制备HPLC(方法A3)
柱:Supelcosil ABZ+Plus,25cm×10mm,5μm。溶剂A:0.1%TFA/水,溶剂B:MeCN。洗脱剂组成:5分钟100%A,7分钟内线性梯度0-100%B,2分钟内100%B,流速5ml/分钟。使柱在下一次处理之前在100%A中平衡4分钟。
HPLC-MS(方法B)
柱:Waters Xterra MS C-l8×3mmid。缓冲剂:7.5分钟内线性梯度10%-100%,MeCN,0.01%TFA,流速1.0ml/分钟。检测210nm(二极管阵列检测器模拟输出),MS-检测离子化模型API-ES,扫描100-1000amu步长0.1amu。
HPLC-MS(方法C)
使用以下的装置:
●Sciex API 100单一四极质谱仪
●Perkin Elmer系列200 Quard泵
●Perkin Elmer系列200 自动进样器
●Applied Biosystems 785A UV检测器
●Sedex 55蒸发光散射检测器A
●具有受来自泵的定时事件控制的Valco促动器的Valco柱开关
采用在Macintosh PowerPC 7200计算机上运行的Sciex取样控制软件进行仪器控制和数据采集。
HPLC泵与四个包含以下物质的洗脱剂储罐相连:
A:乙腈
B:水
C:0.5%TFA的水溶液
D:0.02M乙酸铵
对样品的要求是它们在可接受的溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、THF、水及它们的混合物中含有大约500μg/ml欲分析的化合物。(高浓度的强洗脱溶剂将干扰低乙腈浓度下的色谱)
室温下通过注射20μl样品溶液至柱上进行分析,此柱用在0.05%TFA或0.002M乙酸铵中的乙腈进行梯度洗脱。根据分析方法使用不同的洗脱条件。
使柱洗脱液通过流式分支T-连接器,它通过大约1.75μm熔融二氧化硅毛细管以大约20μl/分钟的速度(1/50)通入API 100光谱仪的API接口。
使剩余的以1.48ml/分(49/50)通过UV检测器并通入ELS检测器。
在LC-分析期间,同时从质谱仪、UV检测器和ELS检测器采集检测数据。
用于不同方法的LC条件、检测器设置和质谱仪设置在下表中给出。
柱 | Waters对称C18 3mm×150mm | |
梯度 | 5%-90%乙腈的0.05%TFA溶液,15分钟内线性梯度,流速1ml/分钟 | |
检测 | UV:214nm | ELS:40℃ |
MS | 实验:开始:100amu 终止:800amu步长:0.2amuDwell:0.571msec方法:扫描284次=9.5分 |
分析HPLC(方法D)
柱2.4×20cm RP18.缓冲剂pH=3.0(H3P04),乙腈.流速1.0ml/分钟.UV检测.Merck Hitachi系统。
哌嗪的一般合成方法I:
在Synthesis(合成);3;1984;271-274;Synthesis(合成);12;1981;969-971,Synthesis(合成);10;1982;861-864,Synthesis(合成);4;1991;318-319中描述了此方法。
步骤A:噁唑烷-2. 5-二酮衍生物的制备
使氨基酸(25.6mol)在THF(100ml)中成浆,加入光气(20%,在甲苯中)(3.05g;30.8mmol)。室温下将反应混合物搅拌15小时。真空蒸发反应混合物。沉淀的标题化合物为白色晶体。不经任何进一步纯化使用产物。
步骤B:(2-氨基-丙酰基氨基)乙酸甲酯衍生物的制备
0℃下将在DCM(50ml)中的甘氨酸甲酯盐酸盐(3.75g;29.9mmol)和TEA(7.4g;73.3mmol)的浆加到以上溶于THF(50ml)的噁唑烷-2,5-二酮衍生物(27.1mmol)中。将反应混合物加热到室温并搅拌15小时。将混合物过滤(TEA,HCl),将剩余物真空蒸发得到一种油。不经任何进一步纯化使用产物。
步骤C:哌嗪-2,5-二酮衍生物的制备
使以上的(2-氨基-丙酰基氨基)乙酸甲酯衍生物(28.6mmol)在二甲苯(200ml)中成浆,并回流(140℃)96小时。滤掉粗的黑色结晶物质。用甲醇和活性炭将结晶重结晶,得到标题化合物,为白色结晶。
步骤D:哌嗪衍生物的制备
将以上的哌嗪-2,5-二酮衍生物(1.1mmol)溶于THF(100ml)。N2下分小份加入的LiAIH4。70℃下将反应混合物搅拌15小时。滴加水直至混合物为白色。加入K2CO3直至混合物具有可滤过的稠度。真空过滤混合物得到标题化合物,为一种油。
哌嗪的一般合成方法II:
在J.Org.Chem.(有机化学杂志)50(24);1985;4796-4799中描述了步骤E和F,而步骤D如上述。
步骤E:t-Boc-二肽酯的制备:
将t-Boc-氨基酸(9.4mmol)溶于无水DCM(25ml),并在0-5℃下加入1-羟基苯并三唑(9.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(9.9mmol)。持续搅拌1/2小时,然后在0-5℃下加入氨基酸甲酯盐酸盐(10.3mmol)和TEA(10.7mmol)。室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入0.5M硫酸氢钾(50ml)并过滤。分离有机相并用碳酸氢钠水溶液(2×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤,用硫酸镁干燥并真空蒸发。产物不经过进一步的纯化使用。
步骤F:2,5-二酮哌嗪的制备:
将t-Boc-二肽甲酯(11.6mmol)溶于甲酸(60ml)并在室温下搅拌2小时。35℃和高度真空下除去溶剂,将粗品二肽酯甲酸盐溶于无水仲丁醇(24ml)和无水甲苯(12ml)的混合物中。将溶液回流2小时。大约1小时后二酮哌嗪开始从热反应物中结晶出来。将反应混合物冷却至0-5℃,并通过过滤分离白色结晶二酮哌嗪。
缩写:
DCM | 二氯甲烷 |
DIEA | 二异丙基乙基胺 |
DMF | 二甲基甲酰胺 |
DMSO | 二甲亚砜 |
HOAc | 乙酸 |
MeCN | 乙腈 |
TFA | 三氟乙酸 |
THF | 四氢呋喃 |
TMG | 四甲基胍 |
R1、R3、X和n如在式I中定义。
步骤A:
在闪烁容器(20ml)中混合8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(Avocado,UK)(0.2g;0.93mmol)和芳基甲基卤化物(arylmethylhalogenide)(0.93mmol)K2CO3(0.257g;18.6mmot)和DMF(5ml)。将此容器小心地密封并在100℃下将反应混合物振荡121小时。冷却后,加入盐水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)。将反应混合物振荡10小时。将乙酸乙酯相倾入新的闪烁容器。然后用DCM(5ml)萃取水/DMF-相。合并DCM和乙酸乙酯相并在快速真空蒸发器(speedvac)中蒸发。残留物不经任何进一步的纯化用于下一步骤。
步骤B:
将8-氯-7-(芳基甲基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮衍生物(50mg,~0.15mmol)溶于在4ml闪烁容器中的甲氧基乙醇(1ml)中。加入哌嗪衍生物(0.235mm)和TEA(32mg;43μL;0.31mmol)。将容器小心地密封并在100℃下振荡7天。在快速真空蒸发器中蒸发反应混合物。每一容器加入甲醇(1ml)和1N HCl(0.5ml),振荡10小时并在快速真空蒸发器中蒸发。通过制备HPLC(方法A1)纯化样品。由LC-MS法分析纯化的化合物。
一般方法(B)
R1、R3、R6、R7、X和n如在式I中定义。
步骤A
将原料3-苄基-8-溴-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮或3-甲基-8-溴-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(16μmol)溶于DMF和DIEA(3%DIEA,250μl)的混合物中。将取代的苄基溴或其它烷基化试剂(16.8μmol,1.05当量)溶于DMF(100μL)并加入。将混合物加热至65℃持续2小时。
步骤B
将烷基化试剂R6-X(32μmol)溶于DMF(100μl)并加到以上反应混合物,然后加入在DMF中的TMG溶液(1.16ml TMG稀释到5.8ml,48μl)。将混合物在65℃下保持4小时。
步骤C
将二胺(200μmol)溶于DMF和DIEA(3%DIEA,200,μl)的混合物中,并加入以上的反应混合物。65℃下保持反应1-4天。用HOAc(20μl)中和样品。蒸发溶剂并将残余物溶于DMSO/H2O(4∶1,500μl),用HPLC(方法A3)纯化。
一般方法(C)
步骤A:
第一反应步骤与一般方法(A)中的步骤A相同。
步骤B:
150℃下,在微波炉(CEM MARSX微波装置.磁控管频率:2455MHz.功率输出:1200 Watt.)内,在处在密闭的容器内的适宜溶剂中将8-氯-7-(芳基甲基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮衍生物(1当量)、哌嗪(3当量)和TEA(5当量)加热4小时。将反应混合物冷却并真空蒸发。用硅胶柱纯化残余的油,以DCM/MeOH(3∶1)洗脱剂,得到标题化合物,为一种油。将此油溶于DCM以便在加入在醚中的盐酸盐时得到盐酸盐。或者,可以通过制备HPLC(方法A2)纯化样品。用LC-MS法分析纯化的化合物。
在密封的容器中进行所有反应:XP 1500 Plus容器装置;反应在给定的温度下在适宜的溶剂中进行。一般使用溶剂如MeOH、EtOH、iPrOH、H20、DMF和DMSO。
一般方法(D)
步骤A:
第一反应步骤与一般方法(A)中的步骤A相同。
步骤B:
100℃下在DMF(30ml)中将8-氯-7-(芳基甲基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮衍生物(1.64mmol)、胺(2.39mmol)和碳酸钾(2.4mmol)加热5小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空蒸发至干并用二氧化硅柱纯化残余物(洗脱剂:乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(90∶10∶2),得到纯的碱。可以通过将此碱溶于异丙醇并将在乙醚中的氯化氢加到此溶液中而制备盐酸盐。
一般方法(E):6-取代的-[1,4]-二氮杂庚环的制备
用NaH作为碱将1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-5,7-二酮转化为在THF中的Na盐,并与R3-X烷基化试剂如苄基溴在室温下反应。通过在高温下用在THF中的LiAIH4处理而将产物如1,4,6-三苄基-[1,4]二氮杂庚环-5,7-二酮为还原成1,4,6-三苄基-[1,4]二氮杂庚环。
通过在EtOH∶AcOH(1∶1)中的催化氢化除去N-苄基,使用Pd/C作为催化剂。
实施例1
7-苄基-8-(6-羟基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
步骤A:1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-6-羧酸.Na-盐(1A)
将N,N-二苄基乙二胺(4.9ml,20.8mmol)溶于甲苯(200ml),加入三乙胺(8.94ml,64.5mmol)和甲醇(20ml)和3-溴-2-溴甲基丙酸(5.12g,20.8mmol)。将反应混合物加热回流24小时。蒸发溶剂并将残余物再溶于水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)中。用6N盐酸酸化含水层直至pH=2,并进行分层。用乙酸乙酯洗涤含水层,然后加入10%氢氧化钠水溶液直至pH=12。用4×150ml乙酸乙酯洗涤含水层,然后蒸发至于。将残余物悬浮在乙酸乙酯(200ml)和无水甲醇(20ml)中,并滤出盐。蒸发母液并用硅胶进行色谱纯化,使用在二氯甲烷中的10%甲醇作为洗脱剂。蒸发包含产物的馏分得到5.09g的1A,为一种黄色泡沫,产率为70%。
1H-NMR(CDCl3):δ7.31(10H,m);3.78(4H,m);3.18(4H,m);2.81(3H,m);2.58(2H,m).
HPLC-MS(方法B):m/z25(M+1);Rt=1.55分钟。
步骤B:(1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-6-基)甲醇(1B)的制备
氮气氛下将1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-6-甲酸的钠盐(1A)(2.36g,6.81mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml),并加入氢化锂铝(0.50g,13.6mmol)。室温下将反应混合物搅拌2小时,然后用水终止反应直至沸腾停止。加入乙酸乙酯(200ml)和固体碳酸钾直至出现白色悬浮液,将混合物搅拌半小时。通过C盐过滤悬浮液,用3×50ml乙酸乙酯洗涤。加入水(200ml)并用3×200ml乙酸乙酯萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到2.06g的1B,为一种黄色油,产率97%。
1H-NMR(CDCl3):δ7.28(10H,m);3.61(4H,s);3.55(2H,d);2.99(2H,dd);2.73(2H,dd);2.57(4H,m);1.93(1H,m)。
HPLC-MS(方法B):m/z=311(M+1);Rt=1.24分。
步骤C:([1,4]二氮杂庚环-6-基)甲醇(1C)的制备
将(1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-6-基)甲醇(1B)(1.02g,3.28mmol)溶于乙醇(50ml),并加入乙酸(8ml)和负载在活性炭(0.2g)上的10wt.%钯。在45psi.下用Parr装置将混合物氢化6天并过滤两次。蒸发溶剂,将粗产物溶于水(2ml)并加入饱和碳酸钾直至pH=13。用4×10ml乙酸乙酯洗涤含水层并蒸发水。用制备HPLC(方法A1;Rt=2.27分钟)纯化粗产物得到5.3g的1C,包括碳酸钾盐。
HPLC-MS(方法B):m/z=131(M+1);Rt=0.33分钟。
步骤D:7-苄基-8-(6-羟基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA(1)的制备
将包括碳酸钾盐(大约1mmol)的([1,4]二氮杂庚环-6-基)-甲醇(1C)悬浮在无水DMF(200ml)中,并加入7-苄基-8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(199.9mg,0.656mmol)和碳酸钾(453mg,3.28mmol)。室温下将反应混合物搅拌24小时,加热至60℃持续3小时,加热至95℃持续5小时并加热至120℃持续2小时。将悬浮液冷却至室温并滤掉白色的盐。蒸发滤液并用硅胶进行色谱纯化,使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为洗脱液。蒸发包含产物的馏分并用制备HPLC(方法A2;Rt=2.52分钟)纯化,以得到8mg标题化合物,为一种黄色的油,产率1%。
1H-NMR(MeOH-d4):δ7.30(3H,m);7.14(2H,d);5.53(2H,s);3.80-3.05(16H,m);2.09(1H,m).HPLC-MS(方法B):m/z=399(M+1);Rt=1.75分钟。
实施例2
7-苄基-8-(6-羟基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
步骤A:1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-6-醇(2A)的制备
将N,N-二苄基乙二胺(4.9ml,20.8mmol)溶于甲苯(200ml),加入三乙胺(8.94ml,64.5mmol)和1,3-二溴-2-丙醇(4.53g,20.8mmol)。将反应混合物加热回流4天。蒸发溶剂或将残余物溶于水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)。用6N盐酸酸化含水层直至pH=2,并进行分层。用3×100ml乙酸乙酯洗涤含水层,用硫酸镁干燥合并的有机物质,过滤并蒸发溶剂。用硅胶对粗产物进行色谱纯化,使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为洗脱剂。蒸发包含产物的馏分,以得到3.59g的2A,为一种黄色油,产率59%。
1H-NMR(MeOH-d4):δ7.30(10H,m);3.81(1H,m);3.67(4H,s);2.90(2H,dd);2.74-2.60(6H,m).HPLC-MS(方法B):m/z=297(M+1);Rt=1.49分钟。
步骤B:[1,4]二氮杂庚环-6-醇.HOAc(2B)的制备
如实施例1步骤C所述,将1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-6-醇(2A)(873mg,2.95mmol)氢化21天。将反应混合物过滤两次并蒸发溶剂以得到420mg的2B,为一种黄色结晶,产率60%。
1H-NMR(MeOH-d4):δ4.07(1H,m);3.61(1H,m);3.27-2.98(8H,m);1.92(6H,s).HPLC MS(方法B):m/z117(M+1);Rt=0.36分钟。
步骤C:7-苄基-8-(6-羟基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮的制备.TFA(2)
将[1,4]二氮杂庚环-6-醇乙酸酯(2B)(116mg,0.49mmol)和7-苄基-8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮(100mg,0.33mmol)溶于2-丙醇(20ml)和三乙胺(0.68ml,4.9mmol),并对混合物进行微波处理(150℃,6bar,300W,8小时)。蒸发溶剂并将残余物再溶于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中。用硫酸氢钾酸化含水层直至pH-2。分离含水层并加入氢氧化钠水溶液直至pH=12。用3×50ml二氯甲烷萃取含水层,并在合并的有机物质中加入过量的三氟乙酸,并蒸发得到123mg标题化合物,为一种棕色油,产率75%。
1H-NMR(MeOH-d4):δ7.31(3H,m);7.14(2H,m);5.59(2H,s);4.23(1H,m);3.27-4.02(14H,m).HPLC-MS(方法B):m/z=385(M+1);Rt=1.52分钟。
实施例3
步骤A:[1,4]-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-2-甲酸甲酯(3A)的制备
将N,N-二苄基丙烷-1,3-二胺(Sandstroem,J.等人,Tetrahedron(四面体);EN;34;1978;371-378)(2.0g,7.86mmol)、2,3-二溴代丙酸甲酯(1.28m1,7.86mmol)和碳酸钾(2.17g,15.72mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(125ml)和甲醇(20ml)中,并将混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温,加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)。用2×200ml乙酸乙酯萃取含水层,用硫酸镁干燥合并的有机层,过滤并蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化粗产物,使用乙酸乙酯和庚烷1∶6的混合物作为洗脱剂。蒸发包含产物的馏分,以得到180mg 3A,为一种澄清的油,产率7%。
1H-NMR(CDCl3):δ7.29(10H,m);3.71(3H,s);3.62(4H,s);3.33-2.51(7H,m);1.74(2H,m).HPLC-MS(方法B):m/z=339(M+1);Rt=2.76分钟。
步骤B:(1,4-二苄基-[1,4]-二氮杂庚环-2-基)-甲醇(3B)的制备
将1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-2-甲酸甲酯(3A)(180mg,0.53mmol)还原,并用实施例1步骤B中所述的方法纯化,以得到169mg的3B,为一种黄色的油,产率1 00%。
1H-NMR(CDCl3):δ7.31(10H,m);3.87(2H,dd);3.62(2H,s);3.43(2H,d);3.03-2.43(7H,m);1.74(2H,m).HPLC-MS(方法B):m/z=311(M+1);Rt=1.54分钟。
步骤C:([1,4]-二氮杂庚环-2-基)甲醇HOAc(3C)的制备
如实施例1步骤C所述,将(1,4-二苄基-[1,4]二氮杂庚环-2-基)甲醇氢化20天。将反应混合物过滤两次并蒸发溶剂。用无水二氯甲烷和乙醚结晶粗产物得到62mg的3C,为一种白色结晶,产率46%。
1H-NMR(MeOH-d4):δ3.65-2.80(9H,m);1.93(9H,s);1.27(2H,m).HPLC-MS(方法B):m/z=131(M+1);Rt=0.29分钟。
步骤D:7-苄基-8-(3-羟基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA(3)的制备
如实施例2步骤C所述,将([1,4]二氮杂庚环-2-基)甲醇乙酸酯(3C)(62mg,0.25mmol)和7-苄基-8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮(50.3mg,0.17mmol)进行微波处理(150℃,11bar,300W,12小时)。蒸发溶剂并用制备HPLC(方法A2;Rt=6.90分钟)纯化粗产物得到8mg标题化合物,为一种黄色油,产率12%。
HPLC-MS(方法B):m/z=399(M+1);Rt=1.78分钟。
实施例4(一般方法(A))
步骤A:7-苄基-8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮(4A)的制备:
步骤A:7-苄基-8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮(4A)的制备:
将8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(2.0g,9.3mmol)溶于DMF(50ml)中,加入K2CO3(2.57g,18.6mmol)和苄基溴(1.75g,10.3mmol),并在室温下将反应混合物搅拌15小时。真空蒸发反应混合物,将残余物溶于DCM∶H2O(1∶1)(100ml),用DCM(50ml)萃取水相,用MgSO4干燥合并的有机相,过滤并蒸发得到4A,为一种白色结晶化合物。产率:2.92g。Mp:145.7-147.1℃。
1H-NMR(CDCl3):δ7.2-7.4(m,5H);5,15(s,2H);3.55(s,3H);3.4(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3):δ154.8;151.6;147.7;139.1;135.3;129.3;128.9;128.4;108.1;49.6;30.2;28.5.HPLC-MS(方法B):M+1=305;Rt=1.9分钟。
HPLC(方法D;MeCN∶缓冲剂1∶1)Rt=7.19分钟;纯度>99%。
步骤B:4-(7-苄基-1 3-二甲基-2,6-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4B)的制备:
将7-苄基-8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(4A)(1.0g,3.3mmol)溶于乙醇(30ml),加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.73g,3.9mmol)和TEA(0.66g,0.1ml,6.6mmol),并在密闭容器中在120℃下将反应混合物加热72小时。蒸发反应混合物并用硅胶柱纯化残余的油,使用(DCM,MeOH)(39∶1)作为洗脱剂,得到0.93g的4B,为一种黄色油。产率:62%。
HPLC(方法D;MeCN∶缓冲剂1∶1)Rt=13.15分钟;纯度>96%。
Rt=13.15分钟,>96%纯度(方法D:MeCN∶缓冲剂(1∶1)pH=3H3PO4)
1H-NMR(CDCl3):δ7.2-7.3(m,5H);5.4(s,2H);3.5(s,3H);3.45(m,4H);3.35(s,3H);3.1(m,4H);1.5(s,9H)。
13C-NMR(CDCl3):δ155.0;156.4;151.9;154.8;147.8;136.9;
步骤C:4-(7-苄基-1,3-二甲基-8-哌嗪1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA(4)的制备:
将4-(7-苄基-1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4B)(188mg,0.41mmol)溶于TFA(10ml)。室温下将反应混合物搅拌2小时。真空蒸发混合物。用丙酮/醚结晶残余的油。分离标题化合物,为一种白色TFA盐,170mg,产率:89%.Mp:217-19℃分解。
HPLC(方法D;MeCN∶缓冲剂1∶1)Rt=2.98分钟;纯度>99%。
1H-NMR(CDCl3):δ7.15-7.4(m,5H);5.4(s,2H);3.45(s,3H);3.4(宽峰d,2H);3.15(宽峰d,2H);3.05(s,3H).HPLC-MS(方法B):m/z=355(M+1);Rt=1.699分钟;TIC面积=100%
实施例5(一般方法(A))
1,3-二甲基-7-(4-甲基苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.HCl
HPLC-MS(方法C)m/z=369(M+1);Rt=1.319分钟。
实施例6(一般方法(A))
3-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z=380(M+1);Rt=1.22分钟。
实施例7(一般方法(A))
2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z=380(M+1);Rt=1.18分钟。
实施例8(一般方法(A))
1,3-二甲基-7-(1-苯基乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z=369(M+1);Rt=2.47分钟。
实施例9(一般方法(A))
7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z=481(M+1);Rt=1.43分钟。
实施例10(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=423(M+1);Rt=1.44分钟。
实施例11(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C) m/z=405(M+1);Rt=1.55分钟。
实施例12(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C) m/z405(M+1);Rt=1.51分钟。
实施例13(一般方法(A))
7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C) m/z=434(M+1);Rt=1.33分钟。
实施例14(一般方法(A))
根据用于制备哌嗪衍生物的一般方法制备哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3):δ7.1-7.4(m;5H);5.4(s;2H);3.55(s;3H);3.35(s;3H);3.3(s br;1H);2.9-3.05(m;3H);2.65(t;1H);2.45(dt,1H);2.1(s br;1H);1.5(p;1H);0.9(d;3H);0.75(d;3H).13C-NMR(CDCl3):δ157.17;154.98;152.12;148.16;137.12;129.15;128.07;126.94;105.33;60.88;54.64;51.04;49.06;45.90;31.42;30.12;28.17;19.21;19.03。
实施例15(一般方法(C))
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法B):m/z=369;Rt-1.75分钟,TlC面积=100%
实施例16(一般方法(C))
1,3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.HCl
HPLC-MS(方法B):m/z=376;Rt-2.86分钟+0.47分钟;面积:47+53%
实施例17(一般方法(C))
2-(8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈.HCl
步骤A
150℃下在微波炉内,在密闭容器内的2-丙醇中将2-(8-氯-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈(0.5g,1.5mmol)和高哌嗪(0.45g,4.5mmol)和TEA(0.77ml;7.5mmol)加热4小时。真空蒸发反应混合物。用硅胶柱纯化残余的油,用DCM/MeOH(3∶1)作为洗脱剂,得到标题化合物,为一种油。将此油溶于DCM(3ml)并加入在醚中的盐酸盐。产生632mg白色结晶。Mp:160.8-162.3℃。
1H-NMR(MeOH-d4):δ7.75(dd;1H);7.65(dt;1H);7.4(t;1H);7.1(d;1H);5.65(s;2H);3.55-3.65(s;2H);3.5(s;3H);3.2(s;3H);3.1(t;2H);2.9(t;2H);1.9(t,t;2H)。
实施例18(一般方法(C))
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.HCl
1H-NMR(CDCl3):δ7.85(d;1H);7.25(t;1H);6.95(t;1H);5.45(s;2H);3.55(s;3H);3.35-3.5(m;2H);3.35(s;3H);2.7-3.1(m;6H);1.75(m;2H)。
实施例19(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B):m/z=421;Rt=3.72分钟,面积:100%。
实施例20(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B):m/z=415;Rt=3.65分钟,面积:100%。
实施例21(一般方法(A))
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲氧基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法B):m/z=439;Rt=2.75分钟,面积99%。
实施例22(一般方法(A))
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基硫烷基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法B):m/z=455;Rt=4.17分钟,面积99%。
实施例23(一般方法(A))
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基)-丁腈.TFA
HPLC-MS(方法B):m/z=332;Rt=2.45分钟,面积99.7%。
实施例24(一般方法(A))
根据关于制备哌嗪衍生物的一般方法制备哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3):δ7.2-7.35(m;3H)7.15(dd;2H);5.4(s;2H);3.6(s;3H);3.35(s;3H);3.3(m;5H);3.1(m;2H);1.8(p;1H);0.9(d;3H);0.75(d;3H).HPLC-MS(方法B):m/z=397(M+1);Rt=2.06分钟。
实施例25(一般方法(A))
(S)-7-苄基-8-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(CDCl3):δ11.4(宽峰s;2.5H);7.25-7.4(m;3H);7.15(dd;2H);5.4(s;2H);3.6(s;3H);3.25-3.5(m;7H);3.0-3.2(m;2H);1.8(p;1H);0.85(d;3H);0.7(d;3H).HPLC-MS(方法B):m/z=397(M+1);Rt=2.09分钟。
实施例26(一般方法(A))
7-苄基-8-(6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
根据关于制备哌嗪衍生物的一般方法制备哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3):δ10.0(宽峰s;2H);8.9(宽峰s,2H);7.25-7.4(m,3H);7.1(d,2H);5.4(s;2H);3.55(s;3H);3.35-3.4(m;5H);3.1-3.3(m;4H);1.6-1.85(m;6H);1.3(m;2H)。
HPLC-MS(方法B):m/z=409(M+1);Rt=2.11分钟。
实施例27(一般方法(A))
7-苄基-8-(哌嗪-3-螺-3’-双环[2,2,1]庚-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
根据关于制备哌嗪衍生物的一般方法制备哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3):δ11.1(宽峰s;1H);8.9(宽峰s;1H);7.25-7.4(m;3H);7.1(dd;2H);5.45(s;2H);3.5(s;3H);3.15-3.4(m;9H);2.2-2.3(d;2H);1.1-1.6(m;7H);0.9(d;1H)。
HPLC-MS(方法B):m/z=435(M+1);Rt=2.34分钟。
实施例28(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B):m/z=399;Rt=1.93分钟,UV面积=98.63%
实施例29(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B):m/z=419;Rt=2.26分钟,UV面积=99.7%.
实施例30(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B):m/z=387;Rt=1.86分钟,UV面积=94.4%。
实施例31(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B):m/z=383(M+1);Rt=1.99分钟,UV面积=97.68%。
实施例32(一般方法(A))
7-(2-氯-苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法B):m/z=403;405;406;(M+1);Rt=1.97分钟,UV面积=98.93。
实施例33(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B):m/z=447;450;(M+1);Rt=2.09分钟,UV面积=98.51.
实施例34(一般方法(A))
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-三氟甲基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法B):m/z=437(M+1);Rt=2.20分钟,UV面积=99.50%。
实施例35(一般方法(A))
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-硝基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.HCl
HPLC-MS(方法B):m/z=437(M+23);Rt=2.23分钟,UV面积=100%。
实施例36(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ11.12(s,1H);8,83(s,1H);7,86-7,71(d,2H);7,71-7,45(m,2H);7,45-7,23(m,5H);7,08-6,98(d,1H);5,48(s,1H);5,10(s,1H);3,34-3,01(m,4H)。
实施例37(一般方法(B))
3,7-二苄基-1-(2-羟基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.86(s br,2H);7.40-7.18(m,10H);5.41(s,2H);5.13(s,2H);3.93(t,2H);3.45(t,2H);3.31(sbr,4H);3.19(s br,4H)。
实施例38(-般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ11.11(s,1H);8.79(s br,2H);7.40-7.05(m,10H);5.02(s,2H);4.30(t,2H);3.09(s br,8H);3.03(t,2H)。
实施例39(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.67-6.92(m,10H);5.42(s.2H);5.04(s,2H);3.89-3.35(m,5H);2.96-2.35(m,5H);1.68(s,2H).HPLC-MSm/z=431
实施例40(一般方法(B))
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.89(s,1H);9.19(s,2H);7.46-7.00(m,5H)5.42(s,2H)3.67(s br,2H);3.53-3.40(m,2H);3.32(s,3H);3.23(s br,2H);3.14(s,2H);2.00(m,2H),HPLC-MS m/z=355
实施例41(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.67(s br,2H);7.45-7.06(m,10H);5.46(s,2H)5.12(s,2H)3.79(t,2H);3.67(m,2H);3.50(m,2H);3.27(s br,2H)3.16(s br,2H);1.98(m,2H);1.52(m,2H);0.81(t,3H)。
实施例42(一般方法(B))
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-羟基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.79(s,2H);7.41-7.22(m,8H);7.20-7.07(m,2H);5.47(s,2H);5.12(s,2H);4.00-3.86(t,2H);3.73-3.61(m,2H);3.54-3.40(m,4H)3.27(s,2H);3,15(s,2H)1.98(s,2H)
实施例43(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.67(s br,2H);7.41-7.20(m,8H);7.16-7.03(m,2H);5.47(s,2H);5.13(s,2H);4.64(s,2H);3.69(s br,2H);3.51(t.2H)3.44-3.10(m,7H);2.67(s,1H);1.98(s br,2H);1.16(t,3H)0.99(t,3H)
实施例44(一般方法(B))
1,3,7-三苄基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.83(s br,2H);7.48-7.16(m,15H);5.40(s,2H);5.14(s,2H);5.02(s,2H);3.20(s br,4H)。
实施例45(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.76(s br,2H);7.58-7.04(m,15H);5.48(s,2H)5.13(s,2H);5.03(s,2H);3.70(s br,2H);3.52(t,2H);3.29(s br,2H);3.17(s br,2H);1.99(s br,2H)
实施例46(一般方法(A))
(S)-7-苄基-8-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
根据关于制备哌嗪衍生物的一般方法制备哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3):δ7.1-7.45(m;5H);5.35(s br;2H);4.5(s;2H);3.5(s;3H);3.35(s;3H);3.2-3.0(m;3H);2.7-3.1(m;5H);2.25(s br;1H).13C-NMR(CDCl3):δ156.92;155.07;152.11;148.12;138.22;137.08;129.16;128.85;128.22;128.19;128.15;127.21;105.35;73.89;72.07;54.65;53.89;53.30;51.41;49.11;45.14;30.14;28.22。
实施例47(一般方法(B))
3,7-二苄基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.95(s br,2H);7.40-7.20(m,10H);5.40(s,2H);5.13(s,2H);3.79(t,2H);3.32(m,4H);3.20(m,4H);1.50(六重峰,2H);0.81(t,3H).HPLC-MS(方法C):m/z=459(M+1);Rt=4.62分钟。
实施例48(一般方法(B))
HPLC-MS(方法C):m/z=473(M+1);Rt=4.72分钟。
实施例49(一般方法(B))
3,7-二苄基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ11.05(s,1H);8.72(s,br 2H);7.40-7.20(m,10H);5.37(s,2H);5.07(s,2H).HPLC-MS(方法C):m/z=417(M+1);Rt=3.69分钟。
实施例50(一般方法(B))
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮TFA
DMSO d6 d=10.90(s,1H);8.65(s br,2H);7.40-7.20(m,8H);7.14(d,2H);5.43(s,2H);5.06(s,2H);3.65(m,2H);3.48(m,2H);3.26(m,2H);3.16(s br,2H);1.97(m,2H)
HPLC-MS(方法C):m/z=431(M+1);Rt=3.83分钟。
实施例51(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.73(s br,2H);7.88(d,1H);7.64(t,1H);7.49(t,1H);7.42-7.25(m,5H);7.15(d,1H);5.56(s,2H);3.73(t,2H);1.46(q,2H);0.77(t,3H).HPLG-MS(方法C):m/z=484(M+1);Rt=4.56分钟。
实施例52(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.66(s br,2H);7.89(d,1H);7.65(t,1H);7.52(t,1H);7.42-7.10(m,5H);7.12(d,1H);5.59(s,2H);5.14(s,2H);3.78-3.65(m,4H);3.48(t,2H);3.31(s br,2H);3.19(s br,2H);2.00(m,2H);1.45(q,2H);0.77(t,3H)。
实施例53(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ11.02(s,1H);8.73(s br 2H);7.88(d,1H);7.66(t,1H);7.50(t,H);
7.40-7.25(m,5H);7.1 6(d,1H);5.53(s,2H);5.08(s,2H);3.38(s br,4H);3.20(s br,4H)
实施例54(一般方法(B))
2-(3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.90(s,1H);8.67(s br,1H);7.89(d,1H);7.67(t,1H);7.51(t,1H);7.44-7.25(m,5H);7.12(d,1H);5.56(s,2H);5.07(s,2H);3.68(m,2H);3.46(m,2H);3.36(s br,2H);3.19(s br,2H);1.89(m,2H)。
实施例55(一般方法(B))
3-苄基-7-(2-碘苄基)-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.71(s br,2H);7.93(d,1H);7.42-7.25(m,6H);7.09(d,1H);6.8(d,1H);5.28(s,2H);5.17(s,2H);3.75(t,2H);3.16(s br 4H);1.48(q,2H);0.79(t,3H)。
实施例56(一般方法(B))
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.64(s br,2H);7.93(d,1H);7.44-7.25(m,6H);7.09(t,1H);6.76(d,1H);5.29(s,2H);5.16(s,2H);3.75(t,2H);3.67(m,2H);3.41(m,2H);3.16(m,2H);1.95(m,2H);1.49(q,2H);0.80(t,3H).HPLC-MS(方法C):m/z=599(M+1);Rt=4.96分钟。
实施例57(一般方法(B))
3-苄基-7-(2-碘苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ11.03(s,1H);8.71(s br,1H);7.92(d,1H);7.42-7.28(m,6H);7.08(d,1H);6.81(d,1H);5.26(s,2H);5.10(s,2H);3.15(s br 4H)。
实施例58(一般方法(B))
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.91(s,1H);8.64(s br,2H);7.93(d,1H);7.44-2.25(m,6H);7.09(d,1H);6.75(d,1H);5.27(s,2H);5.09(s,2H);3.65(m,2H);3.39(m,1H);3.30-3.22(m,3H);3.15(s br 2H);1.94(m,2H)。
实施例59
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.77(s br 2H);7.37-7.25(m,3H);7.21(d,2H);5.40(s,2H);3.80(t,2H);3.21(s br 4H);1.53(q,2H);0.83(t,3H).
实施例60(一般方法(B))
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.66(s br,2H);7.40-7.25(m,3H);7.12(d,2H);5.46(s,2H);3.80(t,2H);3.66(m,2H);3.50(m,2H);3.28(m,2H);3.17(s br,2H);1.99(m,2H);1.53(q,2H);0.83(t,3H)。
实施例61(一般方法(B))
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.97(s,1H);8.66(s br)7.40-7.25(m,3H);7.21(d,2H);5.37(s,2H)。
实施例62(一般方法(B))
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.84(s,1H);8.61(s br 2H);7.40-7.25(m,3H);7.13(d,2H);5.43(s,2H);3.65(m,2H);3.47(m,2H);3.17(m,2H);1.98(m,2H).
实施例63(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.78(s br 2H);7.88(d,1H);7.63(t,1H);7.49(t,1H);7.08(d,1H);5.55(s,2H);3.73(t,2H);3.22(s br,4H);1.47(q,2H);0.78(t,3H)。
实施例64(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.66(s br,2H);7.89(d,1H);7.65(t,1H);7.50(t,1H);7.06(d,1H);5.58(s,2H);3.73(t,2H);3.69(m,2H);3.47(m,2H);3.42(s,3H);3.21(m,2H);2.00(m,2H);1.48(六重峰,2H);0.78(t,3H)。
实施例65(一般方法(B))
2-(8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.84(s,1H);8.94(s br,1H);8.69(sbr,1H);7.89(d,1H);7.66(t,1H);7.50(t,1H);7.06(d,1H);5.56(s,2H);3.68(m,2H);3.46(m,2H);3.42(s,3H).
实施例66(一般方法(B))
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.73(s br,2H);7.92(d,1H);7.33(t,1H);7.07(t,1H);6.70(d,1H);5.28(s,2H);3.75(t,2H);3.44(s,3H);3.17(s br,4H);1.49(六重峰,2H);0.80(t,3H)。
实施例67(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.66(s br,2H);7.93(d,1H);7.35(t,1H);7.08(t,1H);6.69(d,1H);5.30(s,2H);3.75(t,2H);3.43(s,3H);3.28(m,2H);3.17(m,2H);1.95(m,2H);1.50(六重峰,2H);0.81(t,3H)。
实施例68(一般方法(B))
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.96(s,1H);8.72(s br);7.72(d,1H);7.34(t,1H);7.07(t,1H);6.73(d,1H);5.26(s,2H);3.15(m,4H).
实施例69(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.84(s,1H);8.62(s br,2H);7.93(d,1H);7.36(t,1H);7.08(t,1H);6.69(d,1H);5.28(s,2H);3.65(dm,2H);3.39(m,2H);3.36(s,3H);3.16(m,2H);1.94(m,2H)。
实施例70(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ(选择峰)8.62(s br,2H);7.88(d,1H);7.40-7.20(m,7H);7.04(t,1H);6.71(d,1H);5.23(s,2H);5.10(s,2H);
实施例71(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ(选择峰)8.62(s br,2H);7.88(d,1H);7.40-7.20(m,7H);7.04(t,1H);6.71(d,1H);5.24(s,2H);5.101(s,2H);0.93(t,3H).
实施例72(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.66(s br,2H);7.50-7.20(m)7.14(d,2H);6.46(d,1H);6.27(dt,1H);5.47(s,2H);4.61(d,2H);3.67(m,2H);3.50(m,2H);3.43(s,3H);3.17(m,2H);2.00(m,2H)。
实施例73(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.66(s br,2H);7.50-7.20(m)7.14(d,2H);6.46(d,1H);6.27(dt,1H);5.47(s,2H);4.61(d,2H);3.67(m,2H);3.50(m,2H);3.43(s,3H);3.17(m,2H);2.00(m,2H).
实施例74(一般方法(B))
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.62(s br,2H);8.05(d,2H);7.71(t,1H);7.58(t,2H);7.40-7.25(m,3H);7.13(d,3H)5.46(s,2H);5.35(s,2H);3.71(m,2H);3.53(m,2H);3.44(s,3H);3-20(m,2H);2.01(m,2H).
实施例75(一般方法(B))
2-(7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-嘌呤-1-基甲基)苄腈
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.66(s br,2H);7.81(d,1H);7.61(t,1H);7.44(t,1H);7.40-7.25(m,3H);7.18(d,1H);7.14(d,2H);5.46(s,2H);5.21(s,2H);3.69(m,2H);3.52(m,2H):3.42(s,3H);3.20(m,2H);2.00(m,2H)。
实施例76(一般方法(B))
(7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-嘌呤-1-基)乙腈
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.66(s br,2H);7.40-7.25(m,3H);5.46(s,2H);4.84(s,2H);3.69(m,2H);3.52(m,2H);3.44(s,3H);3.17(m,2H);1.99(m,2H)。
实施例77(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.99(s,1H);8.88(s br,2H);7.31(s,1H);5.36(s,2H);3.42(m,4H);3.32(s,3H);3.22(s br,4H);2.60(s,3H)
实施例78(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.87(s,1H);8.88(s br,2H);7.21(s,1H);5.41(s,2H);3.73(m,2H);3.57(t,2H);3.31(s br,4H);3.23(s br,2H);2.61(s.3H);2,51(m,1H);2.04(m,2H);HPLC-MSm/z=376
实施例79(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ11.00(s,1H);9.89(s br,2H);8.07(d,2H);7.74(t,1H);7.64(t,2H);5.75(s,2H);3.36(s,3H);3.29(m,4H);3.24(m,4H).HPLC-MS m/z=369
实施例80(一般方法(B))
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.88(s,1H);8.87(s br,2H);8.09-7.60v(m,5H);5.80(s,2H);3.67(t,2H);3.46(t,2H);3.34(s,3H);3.21(t,2H);2.01(m,2H).HPLC-MS m/z=383
实施例81(一般方法(B))
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-7-苯乙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.89(s,1H);8.87(s br,2H);7.29-7.12(m,5H);4.29(t,2H);3.54(m,2H);3.42(t,2H);3.28(s,3H);3,21(s br,2H);3.00(t,2H);2.03(m,2H).HPLC-MSm/z=369
实施例82(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.72(s br,2H);7.93(d,1H);7.35(t,1H);7.08(t,1H);6.70(d,1H);5.29(s,2H);3.84(t,2H);3.66(m,2H);3.43(s,3H);3.42-3.33(m,4H)3.27(m,2H);3.15(m,2H);1.94(m,2H);1.62(q,2H);HPLC-MS(方法C):m/z=539(M+1);Rt=3.69分钟。
实施例83(一般方法(B))
1-(3-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.80(s br 2H);7.92(d,1H);7.33(t,1H);7.07(t,1H);6.71(d,1H);5.27(s,2H);3.83(t,2H);3.44(s,3H);3.37(t,2H);3.29(m,2H);3.16(m,2H);1.62(q,2H);HPLC-MS(方法C):m/z=525(M+1);Rt-3.53分钟。
实施例84(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.64(s br 2H);7.93(d,1H);7.35(t,1H);7.08(t,1H);6.69(d,1H);5.28(s,2H);3.96(t,2H);3.66(m,2H);3.16(m,2H);3.43(s,3H);1.01(t,3H).HPLC-MS(方法C):m/z=553(M+1);Rt=4.09分钟。
实施例85(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.80(s br,2H);7.92(d,1H);7.32(t,1H);7.07(t,1H);6.70(d,1H);5.27(s,2H);3.96(t,1H) ;3.48-3.40(m,5H);3.38(q,2H);3.30(m,4H);3.16(m,4H);1.00(t,3H).HPLC-MS(方法C):m/z=539(M+1);Rt=4.03分钟。
实施例86(一般方法(B))
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C):m/z=601(M+1);Rt=4.73分钟。
实施例87(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.70(s br,2H);7.93(d,1H);7.35(t,1H);7.08(t,1H);6.70(d,1H);5.29(s,2H);3.96(t,2H);3.66(m,2H);(3.52-3.44(m,4H);3.43(s,3H);3.42-3.37(m,2H);3.36-3.31(m,2H);3.26(m,2H);3.20(m,5H);1.94(m,2H).HPLC-MS(方法C):m/z=583(M+1);Rt-3.96分钟。
实施例88(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.78(s br,2H);7.93(d,1H);7.33(t,1H);7.07(t,1H);6.70(t,1H);5.27(s,2H);3.96(t,2H);3.52-3.42(m,4);3.44(s,3H);3.38-3.27(m,6H);3.20-3.12(m,4H)3.18(s,3H).HPLC-MS(方法C):m/z=569(M+1);Rt=3.86分钟。
实施例89(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.70(s br,2H);7.91(d,1H);7.34(t,1H);7.07(t,1H);6.74(d,1H);6.34(m,1H);6.32(m,2H);5.30(s,2H);4.91(s,2H);3.69(m,2H);3.66(s,6H);3.44(s,3H);3.42(m,2H);3.28(m,2H);3.17(m,2H);1.95(m,2H).HPLC-MS(方法C):m/z=631(M+1);Rt=4.72分钟。
实施例90(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.70(s br,2H);7.93(d,1H);7.35(t,1H);7.18(t,1H);7.08(t,1H);6.80-6.70(m,4H);5.30(s,2H);4.95(s,2H);3.68(s,3H);3.44(s,3H);3.42(m,2H);3.28(m,2H);3.16(m,2H);1.95(m,2H).HPLC-MS(方法C):m/z=601(M+1);Rt=4.62分钟。
实施例91(一般方法(B))
7-联苯基-2-基甲基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.81(s,1H);8.74(s br,2H);7.5-7.22(m,9H);5.35(s,2H);5.53(t,2H);3.29(s,3H);3.26(m,2H);3.15(s br,2H);3.06(s br,2H);1.82(m,2H)HPLC-MS m/z=431
实施例92(一般方法(B))
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.89(s,1H);8.8(s br,2H);7.74-6.74(m,4H);5.37(s,2H);3.66(m,2H);3.40(t,2H);3.35(s,3H);3.26(s br,2H);3.16(s br,2H);HPLC-MS m/z=435
实施例93(一般方法(B))
7-(2-氯-苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.88(s,1H);8.83(s br,2H);7.55-7.47(m,1H)7.42-7.25(m,2H)6.87-6.78(m,1H);5.43(s,2H);3.66(t,2H);3.41(t,2H);3.35(s,3H);3.27(s br,2H);3.16(s br,2H);1.95(m,2H).HPLC-MS m/z=389
实施例94(一般方法(C))
HPLC-MS(方法B):m/z=383(m+1);Rt=1.91分钟。
实施例95(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=384(M+1);Rt=1.24分钟。
实施例96(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C):m/z=413(M+1);Rt=1.31分钟。
实施例97(一般方法(A))
7-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C):m/z=434(M+1);Rt=2.53分钟,纯度=100%(ELS)
实施例98(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)mAz=380(M+1);Rt=1.21分钟。
实施例99(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=433(M+1);Rt=1.05分钟。
实施例100(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=418(M+1);1.22分钟。
实施例101(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=461(M+1);Rt=1.82分钟。
实施例102(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=425(M+2);Rt=1.57分(氯同位素信号)。
实施例103(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=423(M+1);Rt=1.58分钟。
实施例104(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=431(M+1);Rt=1.76分钟。
实施例105(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=413(M+1);Rt=1.33分钟。
实施例106(一般方法(A))
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z=413(M+1);Rt=1.31分钟。
实施例107(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=431(M+1);Rt=1.55分钟。
实施例108(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=411(M+1);Rt=1.78分钟。
实施例109(一般方法(A))
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲氧基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z=439(M+1);Rt=1.65分钟。
实施例110(一般方法(A))
7-(3,4-二氯苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z=424(M+1);Rt=2.87分钟纯度98%(ELS)。
实施例111(一般方法(A))
HPLC-MS(方法C)m/z=439(M+1);Rt=2.47分钟,纯度80%(ELS)。
实施例112(一般方法(A))
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯.TFAHPLC-MS(方法C)m/z=443(M+1);Rt=2.50分钟,纯度>99%(ELS)。
实施例113(一般方法(A))
7-环己基甲基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮..TFA
HPLC-MS(方法B):m/z=361(M+1);Rt=2.15分钟。
实施例114(一般方法(C))
7-苄基-8-(2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法B):m/z=367;Rt=1.76分钟,TlC面积100%。
实施例115(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B):m/z=585(M+1);Rt=2.87分钟;纯度~50%。
实施例116(一般方法(A))
根据制备哌嗪衍生物的一般方法制备哌嗪部分。
MeOH-d4;d=7.1-7.4(m;5H);5.4(d;2H);3.5(s;3H);3.45(m;2H);3.25(s;3H);2.9-3.2(m;3H);2.0(m;1H);1.2(s br;3H).HPLC-MS(方法B):m/z 385(M+1);Rt=1.65分钟。
实施例117(一般方法(C))
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
HPLC-MS(方法B):m/z=390;Rt=2.93分钟+0.43分钟;43+56%
实施例118(一般方法(C))
7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮.TFA
1H NMR(CDCl3):δ8.9(s br,2H);8.65(d,1H);8.2(t,1H);7.85(d,1H);7.15(t,1H);7.5(d,1H);7.3(t,1H);7.0(t,1H);6.75(d,1H);5.45(s,2H);3.05-3.8(m,3H);3.5(s,3H);3.3(s,4H);2.8-3.25(m,7H).HPLC-MS(方法B):m/z=586(M+1);Rt=2.25分钟;纯度(UV)=97%。
实施例119(一般方法(A))
HPLC-MS(方法B);m/z=538&541(M+1;M+2);Rt=1.94分钟。
实施例120(一般方法(D))
(S)7-苄基-8-(3-苄基-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(CDCl3):δ7.24(m,10H);5.32(m,2H);3.52(s,3H);3.11(m,11H);2.68(m,2H)。
HPLC-MS(方法B):m/z=445(M+1),354,263;Rt=4.13分钟。
实施例121(一般方法(D))
7-苄基-1,3-二甲基-8-(3-苯乙基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.25(m,10H);5.41(s,2H);3.30(m,15H);1.88(m,2H).HPLC-MS(方法B):m/z=481(M+Na),459/460(M+1);Rt=2.52分钟。
实施例122(一般方法(D))
(R)-7-苄基-B-(3-苄基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(CDCl3):δ7.24(m,10H);5.34(m,2H);3.55(s,3H);3.34(m,5H);2.78(m,7H);1.70(s,1H).HPLC-MS(方法B):m/z=445/446(M+1),468(M+Na);Rt=2,56分钟。
实施例123(一般方法(D))
7-苄基-8-(3-(2羟基-苄基)-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(MeOH-d4):δ7.28(m,3H);7.11(m,4H);6.81(m,2H);5.43(m,2H);3.70(m,1H);3.31(m,14H);2.88(s,2H).HPLC-MS(方法B);m/z=461/462(m+1);483(M+Na);Rt=2,409分钟。
实施例124(一般方法(D))
7-苄基-8-(3-(2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(CDCl3):δ7.22(m,7H);6.87(m,2H);5.32(m,2H);3.83(s,3H);3.54(s,3H);3.33(m,5H);2.79(m,7H);1.87(s,1H)HPLC-MS(方法B):m/z=475,476,477(M+1);Rt=2.57分钟。
实施例125(一般方法(D))
(R)7-苄基-8-(3-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(CDCl3):δ7.25(m,5H);7.08(m,2H);6.84(m,2H);5.34(m,2H);3.80(s,3H);3.55(s,3H);3.38(s,3H);3.29(m,2H);2.88(m,5H);2.52(m,2H);1.64(s,1H)HPLC-MS(方法B):m/z=497(M+1),475/476/477(M+1);Rt=2,368分钟。
实施例126(一般方法(D))
(R)-7-苄基-8-(3-(4-羟基-苄基)-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.38(s,1H);8.86(s,2H);7.29(m,3H);7.13(m,2H);6.98(m,2H);6.72(m,2H);5.36(m,2H);3.09(m,15H)HPLC-MS(方法B):m/z=943(2M+Na),461/462(M+1);Rt=2.017分钟。
实施例127(一般方法(D))
(R)-7-苄基-1,3-二甲基-8-(3-(4-硝基-苄基)-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(CDCl3):δ8.17(m,2H);7.30(m,7H);5.34(s,2H);3.55(s,3H);3.00(m,12H)HPLC-MS(方法B):m/z=490/491(M+1);Rt=2.522分钟。
实施例128(一般方法(D))
1H-NMR(CDCl3):δ7.32(m,2H);7.08(m,7H);5.34(m,2H);3.55(m,3H);2.93(m,12H)HPLC-MS(方法B):m/z=947(2M+Na),485(M+Na),463/464(M+1)Rt=2,35分钟。
实施例129(一般方法(D))
(R)-4-(4-(7-苄基-1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-2-基甲基)-苄腈
1H-NMR(CDCl3):δ7.6 1(m,2H);7.26(m,7H);5.34(s,2H);3.53(s,3H);3.28(m,5H);2.83(m,7H)HPLC-MS(方法B):m/z=492(M+Na),470/471(M+1);Rt=2.334分钟。
实施例130(一般方法(D))
(R)-6-(8-(3-苄基-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-烟腈
1H-NMR(CDCl3):δ8.67(m,1H);7.88(m,1H);7.22(m,6H);5.40(s,2H);3.55(m,3H);3.33(m,5H);2.85(m,7H)HPLC-MS(方法B):m/z=963(2M+Na),471/472(M+1);Rt=1.791分钟。
实施例131(一般方法(D))
(R)-7-苄基-1,3-二甲基-8-(3-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1H-NMR(CDCl3):δ8.77(m,1H);7.26(m,5H);7.02(m,1H);5.35(m,2H);3.54(s,3H);2.74(m,12H)HPLC-MS(方法B):m/z=452/453(M+1)Rt=2.220分钟。
实施例132(一般方法(D))
1H-NMR(CDCl3):δ7.70(s,1H);7.55(s,1H);7.40(s,1H);7.13(s,2H);6.88(s,3H);5.56(s,2H);3.58(s,3H);2.96(m,12H)HPLC-MS(方法B):Ret.tid=2.40分钟,m/z=489(M+Na),476/477(M+1)
使用上述的一般方法,可以进一步制备以下化合物:
实施例133
实施例134
7-苄基-1-(2-环己基-乙基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
实施例135
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(5-甲基-己基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例136
实施例137
实施例138
实施例139
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
实施例140
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-3,7二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例141
实施例142
实施例143
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
实施例144
7-(2-碘苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例145
实施例146
实施例147
实施例148
实施例149
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3,7二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例150
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例151
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
实施例152
实施例153
实施例154
实施例155
1-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例156
实施例157
实施例158
1-(2-[1,3]二噁烷-2-基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例159
实施例160
1-(2,3-二羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
实施例161
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3-羟基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例162
实施例163
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-[3-(四氢-吡喃-2-基氧)丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
实施例164
实施例165
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6
实施例166
7-联苯基-2-基甲基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
Claims (54)
其中,
n和m独立地为1或2;
R1为C=O、C=S、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基,其中,各个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C3烷基任选独立地被一个或多个R4取代;
R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R11取代;
R3为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基或烷基-O-烷基任选独立地为被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系;
R4、R11、R12和R17独立地为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、=O、=S、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R8取代,结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二酮;
R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C5烷基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选独立地被一个或多个R14取代;
R6为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R15取代;
R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R16取代;
R8、R14、R15和R16独立地为H、硝基、-OCH3、氰基、卤素、-OH、-SH、-SCH3;
R9为H、卤素、C1-C10烷基或芳基,其中,烷基或芳基任选独立地被一个或多个R17取代;
R10为H、卤素;
或R9和R10可以连接形成环丙基环;
R13为H、C1-C10烷基或芳基;
或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐;
除了以下的化合物:
1,3-二甲基-7-(2-氧代-丙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2.6-二酮,
1,3,1’,3’,7’-五甲基-8-哌嗪-1-基-3,7,3’,7’-四氢-7,8’-亚甲基-双-嘌呤-2,6-二酮,
3,4,5-三甲氧基-苯甲酸2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基)-乙酯,
7-[2-羟基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-[2-羟基-2-(4-硝基-苯基)-乙基1-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7,8,9-四氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(4-氯-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(2-氯-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-乙基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-8-哌嗪-1-基-1,7-二丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-甲基-丁基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-丁基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-苯基-丙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-丁-2-烯基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-(3-氯-丁-2-烯基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
7-庚基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-(3-甲基-苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,
3-甲基-7-丙基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮,和
3-甲基-7-戊基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮。
其中,
n和m独立地为1或2;
条件是如果n为2,则m也为2;
R1为C=O、C=S、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基,其中,每一个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C3烷基任选独立被一个或多个R4取代;
R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R11取代;
R3为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、C1-C10-烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系;
R4、R11、R12和R17独立地为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、=O、=S、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基为任选独立地被一个或多个R8取代,结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二酮;
R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C5烷基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选独立地被一个或多个R14取代;
R6为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R15取代;
R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R16取代;
R8、R14、R15和R16独立地为H、硝基、-OCH3、氰基、卤素、-OH、-SH、-SCH3;
R9为H、卤素、任选独立地被一个或多个R17取代的C1-C10烷基;
R10为H、卤素;
或R9和R10可以连接形成环丙基环;
R13为H、C1-C10烷基或芳基;
或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐。
其中,
n和m独立地为1或2;
R1为C=O、C=S、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基,其中,每一个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C3烷基任选独立地被一个或多个R4取代;
R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R11取代;
R3为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系;
R4、R11、R12和R17独立地为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、=O、=S、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R8取代,结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二酮;
R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C5烷基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选独立地被一个或多个R14取代;
R6为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R15取代;
R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R16取代;
R8、R14、R15和R16独立地为H、硝基、-OCH3、氰基、卤素、-OH、-SH、-SCH3;
R9为H、卤素、任选独立地被一个或多个R17取代的C1-C10烷基;
R10为H、卤素;
或R9和R10可以连接形成环丙基环;
R13为H、C1-C10烷基或芳基;
或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐。
4.根据权利要求1-3之任一项的化合物,其中,R1为C=O、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基或杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R4取代。
5.根据权利要求4的化合物,其中,R1为C=O、C1-C2烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基,其中,每一个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R4取代。
6.根据权利要求5的化合物,其中,R1为C=O或任选独立地被一个或多个R4取代的芳基。
7.根据权利要求6的化合物,其中,R1为任选独立地被一个或多个R4取代的芳基。
8.根据权利要求7的化合物,其中,R1为芳基。
9.根据权利要求8的化合物,其中,R1为苯基。
10.根据权利要求1-9之任一项的化合物,其中,R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-CO2R4、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基或炔氧基任选独立地被一个或多个R11取代。
11.根据权利要求10的化合物,其中,R2为H、C1-C7烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、氰基、卤素、硝基、-SR5、-SO2R5、-CO2R4或C1-C10烷氧基,其中,每一个烷基、杂环烷基、芳基或烷氧基任选独立地被一个或多个R11取代。
12.根据权利要求11的化合物,其中,R2为H、C1-C7烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、氰基、卤素、-CO2R4或C1-C10烷氧基,其中,每一个烷基、杂环烷基、芳基或烷氧基任选独立地被一个或多个R11取代。
13.根据权利要求12的化合物,其中,R2为H、C1-C7烷基、氰基、卤素或C1-C10烷氧基,其中,每一个烷基或烷氧基任选独立地被一个或多个R11取代。
14.根据权利要求13的化合物,其中,R2为H、氰基或卤素。
15.根据权利要求14的化合物,其中,R2为H。
16.根据权利要求1、2及4-15之任一项的化合物,其中,R3为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C3-C10炔基、C3-C7环烷基、芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
17.根据权利要求16的化合物,其中,R3为H、C1-C10烷基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羟基,其中,烷基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
18.根据权利要求17的化合物,其中,R3为H或任选独立地被一个或多个R12取代的C1-C10烷基,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
19.根据权利要求18的化合物,其中,R3为H或C1-C10烷基。
20.根据权利要求19的化合物,其中,R3为甲基、乙基或异丙基。
21.根据权利要求19的化合物,其中,R3为H。
22.根据权利要求3的化合物,其中,R3为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、氰基、硝基、卤素、羟基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
23.根据权利要求22的化合物,其中,R3为C1-C10烷基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羟基,其中,烷基或烷基-O-烷基任选独立地被一个或多个R12取代,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
24.根据权利要求23的化合物,其中,R3为任选独立地被一个或多个R12取代的C1-C10烷基,结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系。
25.根据权利要求24的化合物,其中,R3为C1-C10烷基。
26.根据权利要求30的化合物,其中,R3为甲基、乙基或异丙基。
27.根据权利要求1-26之任一项的化合物,其中,R4为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R8取代。
28.根据权利要求27的化合物,其中,R4为C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基,其中,每一个烷基、链烯基或炔基任选独立地被一个或多个R8取代。
29.根据权利要求28的化合物,其中,R4为任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷基。
30.根据权利要求29的化合物,其中,R4为C1-C10烷基。
31.根据权利要求30的化合物,其中,R4为甲基。
32.根据权利要求1-31之任一项的化合物,其中,R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R14取代。
33.根据权利要求32的化合物,其中,R5为C1-C10烷基或芳基,其中,每一个烷基或芳基任选独立地被一个或多个R14取代。
34.根据权利要求1-33之任一项的化合物,其中,R6为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基或芳基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基或芳基任选独立地被一个或多个R15取代。
35.根据权利要求34的化合物,其中,R6为H、C1-C10烷基或C2-C10链烯基,其中,每一个烷基或链烯基任选独立地被一个或多个R15取代。
36.根据权利要求35的化合物,其中,R6为H或任选独立地被一个或多个R15取代的C1-C10烷基。
37.根据权利要求36的化合物,其中,R6为H。
38.根据权利要求36的化合物,其中,R6为任选独立地被一个或多个R15取代的C1-C10烷基。
39.根据权利要求38的化合物,其中,R6为C1-C10烷基。
40.根据权利要求39的化合物,其中,R6为甲基。
41.根据权利要求1-40之任一项的化合物,其中,R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基,其中,每一个烷基、链烯基或炔基任选独立地被一个或多个R16取代。
42.根据权利要求41的化合物,其中,R7为任选独立地被一个或多个R16取代的C1-C10烷基。
43.根据权利要求42的化合物,其中,R7为C1-C10烷基。
44.根据权利要求1-43之任一项的化合物,其中,R8为-OCH3。
45.根据权利要求1-44之任一项的化合物,其中,R9为芳基。
46.根据权利要求1-45之任一项的化合物,其中,R11为C1-C10烷基、芳基、氰基、卤素,其中,每一个烷基或芳基任选独立地被一个或多个R8取代。
47.根据权利要求46的化合物,其中,R11为卤素。
48.根据权利要求1-47之任一项的化合物,其中,R12为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基,其中,每一个烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基任选独立地被一个或多个R8取代。
49.根据权利要求48的化合物,其中,R12为芳基、杂芳基或羟基,其中,每一个芳基和杂芳基任选独立地被一个或多个R8取代。
50.根据权利要求49的化合物,其中,R12为苯基、吡啶基或吡咯烷基。
51.根据权利要求49的化合物,其中,R12为羟基。
52.根据权利要求1-51之任一项的化合物,其中,R14为卤素。
54.根据前述权利要求之任一项的化合物,所述化合物选自以下:
7-苄基-8-(6-羟基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(6-羟基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(3-羟基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-7-(4-甲基苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
3-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈
2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈
1,3-二甲基-7-(1-苯基乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-7-萘-1-基甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-7-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-二氟甲氧基-苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2,3-二甲氧基-苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲氧基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1,3二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基硫烷基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基)-丁腈
R)-7-苄基-8-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
S)-7-苄基-8-(3-异丙基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(哌嗪-3-螺-3’-双环[2,2,1]庚烷-1-基)-1,3-二甲基-3,7二氢嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-甲氧基-苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-萘-1-基甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-氟-苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-甲基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-氯-苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-溴苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-三氟甲基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-硝基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-1-(2-羟基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-7-苯乙基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-羟基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-嘌呤-1-基)-N,N-二乙基乙酰胺
1,3,7-三苄基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1,3,7-三苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(S)-7-苄基-8-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3,7-二苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(3-苄基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
2-(3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-2,6-二氧代-1-丙基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
2-(3-苄基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-苄腈
2-(3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
3-苄基-7-(2-碘苄基)-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-7-(2-碘苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,3 6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(3-甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
2-(8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-1-丙基-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
2-(8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)苄腈
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(3-苯基-烯丙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
2-(7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-嘌呤-1-基甲基)苄腈
(7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-嘌呤-1-基)乙腈
3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-7-苯乙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(3-羟基-丙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7(2-碘苄基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-3,7二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(3,5-二甲氧基-苄基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-联苯基-2-基甲基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-溴苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-氯-苄基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(4-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基)-苯基乙酸甲酯
7-(5-氯-2-硝基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苄腈
7-(4-甲基磺酰基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2-氟-6-硝基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(4-苄氧基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2,4-二氯苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-联苯基-4-基甲基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
3-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯
7-联苯基-2-基甲基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(4-叔丁基苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲氧基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(3,4-二氯苄基)-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-[1,2,3]噻二唑-4-基苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
4-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
7-环己基甲基-1,3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-8-(2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-(6-苄基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(S)-7-苄基-8-(3-羟基甲基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1,3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-1,3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
(S)7-苄基-8-(3-苄基-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-苄基-1,3-二甲基-B-(3-苯乙基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)-7-苄基-8-(3-苄基哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
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(R)7-苄基-8-(3-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基)1,3-二甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
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(R)-4-(4-(7-苄基-1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-2-基甲基)-苄腈
(R)-6-(8-(3-苄基-哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-嘌呤-7-基甲基)-烟腈
(R)-7-苄基-1,3-二甲基-8-(3-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
(R)-2-[1,3-二甲基-2,6-二氧代-8-(3-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1,2,3,6-四氢嘌呤-7-基甲基]-苄腈
7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-3-甲基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
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7-苄基-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3,7二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-3,7二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮7-(2-碘苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2-苄氧基-乙基)-8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
1-(2-苄氧基-乙基)-7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
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8-[1,4]二氮杂庚环-1-基-7-(2-碘苄基)-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮
7-(2-碘苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮
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