CN1042730C - 吡唑并吡啶化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)所示的新的吡唑并吡啶化合物及其可药用盐、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药用组合物以及应用它们治疗人或动物疾病的方法。

Description

吡唑并吡啶化合物的制备方法
本发明涉及新的吡唑并吡啶化合物及其药用可接受盐。
更具体地，本发明涉及新的吡唑并吡啶化合物及其药用可接受盐，它们是腺苷拮抗药，具有多种药物作用，例如增强识别的作用、止痛作用、运动作用、抗抑郁作用、脑血管舒张作用、利尿作用、强心作用、血管舒张作用、提高肾血流作用、预防肾病作用，改善肾功能作用、提高脂分解的作用、抑制过敏性支气管收缩的作用、加速胰岛素释放的作用、抗溃疡作用、对胰腺炎的保护作用等等，因此它们可用作精神兴奋药、止痛、抗抑郁药、改善脑循环药、治疗心力衰竭药物、强心剂、抗高血压剂、治疗肾功能不全(肾衰竭)药物、治疗肾中毒症药物、肾病预防药剂、改善肾功能药剂、利尿药、治疗水肿药物、抗肥胖病药、平喘药、支气管扩张药、治疗窒息药、治疗痛风药、治疗血尿酸过多药、治疗婴儿猝死综合症(SIDS)药、改善腺苷的免疫抑制作用药、抗糖尿病剂、抗溃疡剂、治疗胰腺炎药等等；并且它们还是血小板聚集抑制剂。因此可用作治疗血栓药、治疗心肌梗塞药、治疗梗阻药、治疗闭塞性动脉硬化药、治疗血栓性静脉炎药、治疗脑梗塞药、治疗短暂性局部缺血发作药、治心绞痛药等等。本发明还涉及它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及在治疗上用它们对人体和动物的下述疾病进行预防和/或治疗的方法：忧郁症、心力衰竭、高血压(如原发性高血压、肾源性高血压等)、肾功能不全(肾衰竭)(例如急性肾衰竭等)、肾中毒症[如由诸如顺铂、庆大霉素、FR-900506(在EP-0184162中公开)、环胞霉素(如环胞霉素A)及其类似物、甘油等引起的肾中毒症(肾损伤)]、肾病、肾炎、水肿(如心原性水肿、肾病性水肿、肝病性水肿、自发性水肿、药物水肿、急性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿、恶性腹水、妊娠水肿等)、肥胖症、支气管哮喘、痛风、血尿酸过多、SIDS、免疫抑制、糖尿病、溃疡，例如消化性溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡等)、胰腺炎、心肌梗塞、血栓(如动脉血栓、脑血栓等)、梗阻、闭塞性动脉硬化、血栓性静脉炎、脑梗塞、短暂性局部缺血发作、心绞痛等等。
相应地，本发明的一个目的是提供有上述应用的新的吡唑并吡啶化合物及其药用可接受盐。
本发明的另一目的是提供制备新的吡唑并吡啶化合物或其盐的方法。
本发明的另一目的是提供含有以所说的吡唑并吡啶化合物或其药用可接受盐作为活性成分的药物组合物。
本发明带有另一目的是提供把所说的吡唑并吡啶化合物用于上述治疗的方法，该方法包括把所说的吡唑并吡啶化合物施用于人或动物。
本发明新的吡唑并吡啶化合物如下面的式(Ⅰ)所示
Figure C9110559200101
其中R1是芳基，以及
R2是氨基(低级)烷基；低级烷氨基(低级)烷基；羧基(低
    级)烷氨基(低级)烷基；保护的羧基(低级)烷氨基
    (低级)烷基；带有羟基和芳氧基的低级烷氨基(低级)
    烷基；保护的氨基(低级)烷基；氰基(低级)烷基；氰
    基(高级)烷基；带有杂环基的低级烷基，该杂环基可有
    一个或多个适当的取代基；带有杂环基的高级烷基，该杂
    环基可有一个或多个适当的取代基；芳(低级)烷基；低
    级链烯基；或可有一个或多个适当取代基的杂环基。
目的化合物(Ⅰ)或其盐可按下述反应流程制备。方法1
方法2
Figure C9110559200121
方法3
Figure C9110559200122
方法4
Figure C9110559200123
方法5
Figure C9110559200131
方法6
Figure C9110559200132
方法7
Figure C9110559200141
方法8
Figure C9110559200142
方法9
Figure C9110559200143
其中R1和R2各自如上文定义，
Ra 2是保护的氨基(低级)烷基，
Rb 2是氨基(低级)烷基，
Rc 2是低级烷氨基(低级)烷基，羧基(低级)烷氨基(低级)
    烷基，保护的羧基(低级)烷氨基(低级)烷基或带有羟
    基和芳氧基的低级烷氨基(低级)烷基，
Rd 2是保护的羧基(低级)烷氨基(低级)烷基，
Re 2是羧基(低级)烷氨基(低级)烷基，
Rf 2是带有羟基和芳氧基的低级烷氨基(低级)烷基，
Rg 2是氨基(低级)烷基；低级烷氨基(低级)烷基：羧基(低
    级)烷氨基(低级)烷基；保护的羧基(低级)烷氨基
    (低级)烷基；带有羟基和芳氧基的低级烷氨基(低级)烷基；带有下式基团的低级烷基： [其中
Figure C9110559200152
是带有一个或多个适当取代基的含N杂环基]；
或是保护的氨基(低级)烷基；Rh 2是氰基(低级)烷基或氰基(高级)烷基；Ri 2是四唑基(低级)烷基或四唑基(高级)烷基，Rj 2是低级链烯基，R3是低级烷基，羧基(低级)烷基，保护的羧基(低级)烷基
    或带有羟基和芳氧基的低级烷基，R4是带有环氧和芳氧基的低级烷基，R5是羟(低级)烷基，R6是氨基；低级烷氨基；羧(低级)烷氨基；保护的羧(低级)烷氨基；带有羟基和芳氧基的低级烷氨基；式
Figure C9110559200153
的
基团[其中 如上文定义]；或保护的氨基，R7是卤代(低级)烷基或卤代(高级)烷基，以及X和Y都是离去基团。在起始化合物中，化合物(Ⅱ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)是新的。化合物(Ⅱ)可用例如下面的反应流程制备。方法A
Figure C9110559200163
Figure C9110559200164
Figure C9110559200171
其中R1如上文定义，
R8是带有一个或多个适当取代基的芳基磺酰基，二(低级)烷
    基氨基，低级烷氧基，低级烷硫基或酰氧基，
Z1、Z2和Z3各自是卤素，以及Z是阴离子。
化合物(Ⅵ)和(Ⅷ)可按照下文制备中所公开的方法或与之相似的方法制备。
目的化合物(Ⅰ)的适当的药用可接受盐是常规的类别，包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)；铵盐；有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N,N′-二苄基亚乙基二胺盐等)；有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)；无机酸盐(如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、磷酸盐等)；与氨基酸的盐(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)等等。
在本说明书的上文和下文的叙述中，包括在本发明范围之内的各种定义的适当举例和说明详细解释如下。
术语“低级”是指1-6个碳原子，另有说明者除外。
术语“高级”是指7-20个碳原子，另有说明者除外。
适当的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等等，其中优选的是苯基。
适当的“氨基(低级)烷基”可包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丁基、2-氨基-1,1-二甲基乙基、5-氨基戊基、1-氨基己基等等，其中优选的是氨基(C1-C4)烷基，更优选的是2-氨基乙基。
适当的“低级烷氨基(低级)烷基”可包括“一或二(低级)烷氨基(低级)烷基”，例如甲氨基甲基、2-(乙氨基)乙基、3-(丙氨基)丙基、2-(丙氨基)丁基、2-(叔丁氨基)-1,1-二甲基乙基、4-戊氨基戊基、6-己氨基己基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、1-(N-甲基乙基氨基)乙基、1-二甲氨基丙基、2-二乙氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-(N-丙基丁基氨基)丁基、4-二甲氨基丁基、2-二丁氨基-1,1-二甲基乙基、4-二戊氨基戊基、6-(N-戊基己基氨基)己基或类似物等等，其中，优选的是二(低级)烷氨基(低级)烷基，更优选的是二(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基，最优选的是2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基和4-二甲氨基丁基。
适当的“羧基(低级)烷氨基(低级)烷基”包括羧基甲氨基甲基、2-(羧基甲氨基)乙基、2-(1-羧基乙氨基)乙基、3-(2-羧基丙氨基)丙基、2-(3-羧基丙氨基)丁基、2-(2-羧基-1,1-二甲基乙氨基)-1,1-二甲基乙基、4-(5-羧基戊氨基)戊基、6-(3-羧基己氨基)己基等等，其中，优选的是羧基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基，最优选的是2-(羧基甲氨基)乙基。
在“被保护的羧基(低级)烷氨基(低级)烷基”中，适当的“被保护的羧基”可以是酯化的羧基或类似物，所说的酯化羧基中酯部分的具体例子，可以是具有适当取代基的低级烷基酯[如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯、1-环丙基乙酯等]，例如，低级烷酰氧基(低级)烷基酯[如乙酰氧甲基酯、丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、戊酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯、1-丙酰氧乙基酯、新戊酰氧甲基酯、2-丙酰氧乙基酯、己酰氧甲基酯等]、低级链烷磺酰(低级)烷基酯[如2-甲磺酰基乙基酯等]，或一(或二或三)卤代(低级)烷基酯[如2-碘乙基酯、2,2,2-三氯乙基酯等]；低级链烯基酯[如乙烯基酯、烯丙基酯等]；低级炔基酯[乙炔基酯、丙炔基酯等]；具有适当取代基的芳基(低级)烷基酯[如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、双(甲氧苯基)甲基酯、3,4-二甲氧苄基酯、4-羟基-3,5-二叔丁基苄基酯等]；具有适当取代基的芳基酯[如苯基酯、4-氯代苯基酯、甲苯基酯、4-叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、基酯、枯烯基酯等]；或类似物。
适当的“被保护的羧基(低级)烷氨基(低级)“烷基”的例子可以是酯化的羧基(低级)烷氨基(低级)烷基，其中，优选的是低级烷氧羰基(低级)烷氨基(低级)烷基，如甲氧羰基甲氨基甲基、2-(乙氧羰基甲氨基)乙基、2-(1-乙氧羰基乙氨基)乙基、3-(2-丙氧羰基丙氨基)丙基、2-(3-丁氧羰基丙氨基)丁基、2-(2-叔丁氧羰基-1,1-二甲乙氨基)-1,1-二甲基乙基、4-(5-戊氧羰基戊氨基)-戊基、6-(3-己氧羰基己氨基)己基或类似物；更优选的是(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基，最优选的是2-(乙氧羰基甲氨基)乙基。
适当的“具有羟基和芳氧基的低级烷氨基(低级)烷基”可以是上述具有“羟基”和“芳氧基”的“低级烷氨基(低级)烷基”(如苯氧基、甲苯氧基、萘氧基等)，适当的例子包括1-(1-萘氧基)-1-羟基甲氨基甲基、2-(1-羟基-2-苯氧乙氨基)乙基、2-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙氨基]乙基、2-[4-羟基-3-(P-甲苯氧基)丁氨基]丙基、2-[4-羟基-1-(2-萘氧基)丁氨基]-1,1-二甲基乙基、4-[1-羟基-5-(1-萘氧基)戊氨基]戊基、6-[2-羟基-4-(2-萘氧基)己氨基]己基，其中，优选的是具有羟基和萘氧基的(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基，更优选的是2-[2-羟基-3-(1-萘氧基)-丙氨基]乙基。
适当的“被保护的氨基(低级)烷基”可以是酰氨基(低级)烷基。
适当的酰氨基的例子可以是低级的链烷酰氨基[如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、己酰氨基、新戊酰氨基等]、一(或二或三)卤代(低级)链烷酰氨基[如氯乙酰氨基、三氟乙酰氨基等]、低级烷氧羰基氨基[如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔-丁氧羰基氨基、叔-戊氧羰基氨基、己氧羰基氨基等]、一(或二或三)卤代(低级)烷氧羰基氨基[如氯代甲氧羰基氨基、二氯乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基等]、芳酰氨基[如苯甲酰氨基、甲苯甲酰氨基、二甲苯甲酰氨基、萘甲酰氨基等]、芳基(低级)链烷酰氨基，如苯基(低级)链烷酰氨基[如苯基乙酰氨基、苯基丙酰氨基等]、芳氧羰基氨基[如苯氧羰基氨基、萘氧羰基氨基等]、芳氧(低级)链烷酰氨基，如苯氧(低级)链烷酰氨基[如苯氧乙酰氨基、苯氧丙酰氨基等]、芳基乙醛酰氨基[如苯基乙醛酰氨基、萘基乙醛酰氨基等]、具有适当取代基的芳基(低级)烷氧羰基氨基，如具有硝基或低级烷氧基的苯基(低级)烷氧羰基氨基[如苄氧羰基氨基、苯乙氧羰基氨基、P-硝基苄氧羰基氨基、P-甲氧苄氧羰基氨基等]、噻吩基乙酰氨基、咪唑基乙酰氨基、呋喃基乙酰氨基、四唑基乙酰氨基、噻唑基乙酰氨基、噻二唑基乙酰氨基、噻吩基丙酰氨基、噻二唑基丙酰氨基、低级烷基磺酰氨基[如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、戊基磺酰氨基、丁基磺酰氨基等]、芳基磺酰氨基[如苯磺酰氨基、甲苯基磺酰氨基、二甲苯基磺酰氨基、萘磺酰氨基等]、芳基(低级)烷基磺酰氨基，如苯基(低级)烷基磺酰氨基[如苄基磺酰氨基、苯乙基磺酰氨基、二苯甲基磺酰氨基等]、酰亚胺[如1,2-环己烷二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺等]等。
所说的“被保护的氨基(低级)烷基”中优选的例子可以是酰亚氨基(imido)(低级)烷基，如邻苯二甲酰亚氨基甲基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、1-(1,2-环己烷二甲酰亚氨基)乙基、2-琥珀酰亚氨基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨丁基、2-(1,2-环己烷二甲酰亚氨基)-1,1-二甲基乙基、5-邻苯二甲酰亚氨基戊基、1-邻苯二甲酰亚氨基己基，或其类似物，更优选的是酰亚氨基(C1-C4)烷基，最优选的是2-邻苯二甲酰亚氨基乙基。
适当的“氰基(低级)烷基”包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基丁基、4-氰基丁基、2-氰基-1,1-二甲基乙基、4-氰基戊基、5-氰基戊基、6-氰基己基等。其中，优选的是氰基(C1-C5)烷基，最优选的是氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基和6-氰基己基。
适当的“氰基(高级)烷基”可包括7-氰基庚基、8-氰基辛基、4-氰基辛基、8-氰基-3-甲基庚基、9-氰基壬基、1-氰基壬基、10-氰基癸基、8-氰基十一烷基、12-氰基十二烷基、11-氰基-4-甲基十一烷基、13-氰基十三烷基、6-氰基十四烷基、15-氰基十五烷基、12-氰基十六烷、17-氰基十七烷基、4-氰基十八烷基、19-氰基十九烷基、1-氰基-12-乙基十七烷基、20-氰基二十烷基等。其中，优选的是氰基(C7-C15)烷基，最优选的是7-氰基庚基、8-氰基辛基、9-氰基壬基、10-氰基癸基和12-氰基十二烷基。
适当的“低级烷基”可以是直链的或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
适当的“低级链烯基”可以是直链的或支链的链烯基，如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-戊烯基、3-己烯基等等。其中，优选的是(C2-C4)烯基，更优选的是乙烯基。
在“具有杂环基团(该杂环基可具有一个或多个适当的取代基)的低级烷基”中，适当的“低级烷基”可指前面例举的那些“低级烷基”，优选的是(C1-C5)烷基，最优选的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
在“具有杂环基团(该杂环基可具有一个或多个适当的取代基)的高级烷基”中，适当的“高级烷基”包括庚烷基、辛烷基、3-甲基庚烷基、壬烷基、2,6-二甲基庚烷基、癸烷基、十一烷基、十二烷基、4-甲基十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、1,2-乙基十七烷基、二十烷基等，其中，优选的是(C7-C16)烷基，更优选的是庚烷基、辛烷基、壬烷基、癸烷基和十二烷基。
在“具有杂环基团(该杂环基可具有一个或多个适当的取代基)的低级烷基和高级烷基”中，适当的“杂环基”是指饱和或不饱和的、单环或多环杂环基，至少含有一个杂原子，如氧、硫、氮原子等。特别优选的杂环基团可以是：
不饱和的含1-4个氮原子的3-8节单杂环基团，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、和它的N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(如4,5-二氢-1,2,4-三嗪基、2,5-二氢-1,2,4-三嗪基等)、等等；
饱和的含1-4个氮原子的3-8节单杂环基团，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(如哌啶子基等)、哌嗪基，等等；
不饱和的含1-5个氮原子的稠杂环基团，例如，吲哚基、异吲哚基、中氮茚基(indolizynyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1,5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪等；
不饱和的，含1-2个氧原子和1-3个氨原子的3-8节单杂环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、恶二唑基(如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)，等等；
饱和的，含1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-8节单杂环基团，例如，吗啉基、噁唑烷基(如1,3-噁唑烷基等)，等；
不饱和的，含1-2个氧原子和1-3个氮原子的稠杂环基团，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等：
不饱和的，含1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-8节单杂环基团，例如，1,3-噻唑基、1,2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基)等；
饱和的，含1-2个硫原子和1-3个氨原子的3-8节单杂环基团，例如，噻唑烷基等；
不饱和的含一个硫原子的3-8节单杂环基团，例如，噻吩基等；
不饱和的，含1-2个硫原子和1-3个氮原子的稠杂环基团，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；
不饱和的，含1-2个氧原子的3-8节单杂环基团，例如，呋喃基、吡喃基、间二氧杂环戊烯基等；
饱和的，含1-2个氧原子的3-8节单杂环基团，例如，氧杂戊环基、四氢吡喃基(如四氢-2H-吡喃-2-基等)、二氧戊环基等，
不饱和的，含1-2个氧原子的稠杂环基团，例如，异苯并呋喃基、苯并吡喃基(如2H-苯并吡喃-3-基等)、二氢苯并吡喃基(如3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基等)等；等等。
在“具有杂环基团(可带有一个或多个适当的取代基)的低级和高级烷基”中，“杂环基团”的优选的例子是不饱和的含1-4个氮原子的3-8节单杂环基团；饱和的含1-4个氮原子的3-8节杂环基团；饱和的含1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-8节单杂环基团；饱和的含1-2个氧原子的3-8节单杂环基团。其中，优选的实例是吡啶基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基和四氢吡喃基：更优选的是4-吡啶基、1H-四唑-5-基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、1,3-噁唑烷-5-基和四氢-2H-吡喃-2-基。
这样说明的“杂环基团”可具有1个或多个(优选的是1-3个)适当的取代基，如羟基(低级)烷基(如羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、4-羟基丁基、2-羟基-1,1-二甲基乙基、3-羟基戊基、6-羟基己基等)、带有低级烷氧基的芳基(如苯基、萘基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基萘基、3-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、2-丁氧基苯基、5-丙氧基萘基、3-t-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、2-己氧基苯基等)、氧代，或类似物。其中，优选的“适当取代基”是羟基(C1-C4)烷基、具有(C1-C4)烷氧基的苯基和氧代，更优选的是2-羟基乙基、2-甲氧基苯基和氧代。
在“具有一个或多个适当取代基的杂环基团”中，“适当的杂环基团”可以是指“具有杂环基团(可带有一个或多个适当的取代基)的低级烷基和高级烷基”的那些杂环基团的举例。优选的是含1-2个氧原子的不饱和稠杂环基团，更优选的是二羟基苯并吡喃基，最优选的是3,4-二羟基-2H-苯并吡喃-4-基。
这种“杂环基团”可带有一个或多个(优选1-4个)适当的取代基，如上述低级烷基、羟基、氰基等。其中，优选的是(C1-C4)烷基、羟基和氰基，最优选的是甲基、羟基和氰基。
适当的“芳基(低级)烷基”可包括单或二或三苯基(低级)烷基(如苄基、苯乙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、2-苯基-1,1-二甲基乙基、1-苯基戊基、6-苯基己基、二苯甲基、三苯甲基等)等，其中，优选的是苯基(C1-C4)烷基，最优选的是苄基。
在“具有一个或多个适当取代基的含氮杂环基团”中，适当的“含氮杂环基团”可以是在所说的“杂环基”的环上至少有一个氮原子，并且所说的“含氮杂环基团”可以有一个或多个(优选1-3个)适当的取代基，如上述羟基(低级)烷基、上述具有低级烷氧基的芳基、氧代基等等。
适当的“四唑基(低级)烷基”可以是1H-四唑-5-基甲基、2(1H-四唑-5基)乙基、3(1H-四唑-5-基)丙基、4-(1H-四唑-5-基)丁基、2-(2H-四唑-2-基)-1,1-二甲基乙基、4-(1H-四唑-1-基)戊基、5-(1H-四唑-5-基)戊基、6-(1H-四唑-5-基)己基，或类似物。其中，优选的是四唑基(C1-C6)烷基，更优选的是(1H-四唑-5-基)甲基、2-(1H-四唑-5、-基)乙基、3-(1H-四唑-5-基)丙基、4-(1H-四唑-5-基)丁基、5-(1H-四唑-5-基)戊基和6-(1H-四唑-5-基)己基。
适当的“四唑基(高级)烷基”可以是7-(1H-四唑-5-基)庚基、8-(1H-四唑-5-基)辛基、4-(1H-四唑-1-基)辛基、8-(1H-四唑-5-基)-3-甲基庚基、3-(1H-四唑-5-基)壬基、1-(1H-四唑-1-基)壬基、10-(1H-四唑-5-基)癸基、8-(1H-四唑-5-基)十一烷基、12-(1H-四唑-5-基)十二烷基、11-(1H-四唑-5-基)-4-甲基十一烷基、13-(1H-四唑-5-基)十三烷基、6-(1H-四唑-5-基)十四烷基、15-(1H-四唑-5-基)十五烷基、12-(1H-四唑-5-基)十六烷基、17-(1H-四唑-1-基)十七烷基、4-(1H-四唑-5-基)十八烷基、19-(1H-四唑-5-基)十九烷基、1-(1H-四唑-1-基)-12-乙基十七烷基、20-(1H-四唑-5-基)二十烷基，或类似物。其中，优选的是四唑基(C7-C16)烷基，更优选的是7-(1H-四唑-5-基)庚基、8-(1H-四唑-5-基)辛基、9-(1H-四唑-5-基)壬基、10-(1H-四唑-5-基)癸基和12-(1H-四唑-5-基)十二烷基。
在“具有式
Figure C9110559200271
基团的低级烷基”中，适当的“低级”烷基部分可以是指前面举例说明的那些“低级”烷基。
适当的“羧基(低级)烷基”可以是指前面“羧基(低级)烷氨基(低级)烷基”的“羧基(低级)烷基”部分的举例说明。
适当的“被保护的羧基(低级)烷基”可以是指前面那些“被保护的羧基(低级)烷氨基(低级)烷基”中的“被保护的羧基(低级)烷基”部分所列举的。
适当的“具有羟基和芳氧基的低级烷基”可包括1-(1-萘氧基)-1-羟基甲基、1-羟基-2-苯氧基乙基、2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基、4-羟基-3-(P-甲苯氧基)丁基、4-羟基-1-(2-萘氧基)丁基、1-羟基-5-(1-萘氧基)戊基、2-羟基-4-(2-萘氧基)己基，等等。
适当的“具有羟基和芳氧基的低级烷氨基”可包括1-(1-萘氧基)-1-羟基甲基氨基、1-羟-2-苯氧乙基氨基、2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基氨基、4-羟基-3-(P-甲苯氧基)丁基氨基、4-羟基-1-(2-萘氧基)丁基氨基、1-羟基-5-(1-萘氧基)戊基氨基、2-羟基-4-(2-萘氧基)己基氨基等。
适当的“羟基(低级)烷基”可以是指前面示例说明的那些羟基(低级)烷基。
适当的“具有环氧基和芳氧基的低级烷基”可包括1,2-环氧-2-(1-萘氧基)乙基、1,2-环氧-3-(1-萘氧基)丙基、3,4-环氧-3-(P-甲苯氧基)丁基、1,2-环氧-5-(1-萘氧基)戊基、2,3-环氧-4-(2-萘氧基)己基等。
适当的“低级烷氨基”可以是指前面示例说明的那些“低级烷氨基(低级)烷基”中的“低级烷氨基”部分。
适当的“羧基(低级)烷氨基”可以是指前面示例说明的那些“羧基(低级)烷氨基(低级)烷基”中的“羧基(低级)烷氨基”部分。
适当的“被保护的羧基(低级)烷氨基”可以是指前面示例说明的那些“被保护的羧基(低级)烷氨基(低级)烷基”中的“被保护的羧基(低级)烷氨基”部分。
适当的“被保护的氨基”可以是指前面示例说明的那些“酰氨基”。
适当的“卤素”可包括氟、氯、溴和碘。
适当的“卤代(低级)烷基”可包括溴代甲基、1-氯乙基、2-氟乙基、3-碘丙基、2-溴丁基、4-氯了基、2-溴-1,1,-二甲基乙基、4-溴戊基、5-溴戊基、6-溴己基等。其中，优选的是卤代(C3-C6)烷基。
适当的“卤代(高级)烷基”可包括7-溴庚基、8-溴辛基、4-氯辛基、8-氟-3-甲基庚基、9-溴壬基、1-碘壬基、10-溴癸基、8-氯十一烷基、12-溴十二烷基、11-氟-4-甲基十一烷基、13-氯十三烷基、6-溴十四烷基、15-溴十五烷基、12-氯十六烷基、17-氟十七烷基、4-溴十八烷基、19-碘十九烷基、1-氟-12-乙基十七烷基、20-溴二十烷基等。其中，优选的是卤代(C--C15)烷基。
适当的“芳磺酰基”可包括苯磺酰基、甲苯磺酰基、萘磺酰基等，所说的“芳磺酰基”可具有1个或几个(优选1-3)适当的取代基，如前面所述的低级烷氧基、前面所述的卤素，或类似物。
适当的“离去基团”可包括二(低级)烷氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基丙氨基、二丁基氨基、N-戊基己氨基等)、三(低级)烷铵基(如三甲基铵基等)、上面列举的低级烷氧基、卤素、低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等)、酰氧基，如低级烷酰氧基(如乙酰氧基等)、磺酰氧基，如低级烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基等)、芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)，或类似物，等等。
适当的“阴离子”可以是甲酸基、乙酸基、三氟乙酸基、顺丁烯二酸基、酒石酸基、甲磺酸基、苯磺酸基、甲苯磺酸基、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐，或类似物。
制备本发明目标化合物的方法评述如下：
方法1
化合物Ⅰ或其盐可由化合物(Ⅱ)或其盐同化合物(Ⅲ)或其盐反应来制备。
适当的化合物(Ⅱ)的盐可以表示化合物(Ⅰ)所列举的酸加成盐。
适当的化合物(Ⅲ)的盐可以表示化合物(Ⅰ)所列举的盐。
此反应可在溶剂中进行，溶剂如水、磷酸盐缓冲溶液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、仲丁醇、戊醇、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲亚砜，或任何对反应无不利影响的其它有机溶剂，优选的是强极性溶剂。在这些溶剂中，亲水溶剂可以与水的混合物使用。当化合物(Ⅲ)是液体时，它也可用作溶剂。反应优先采用在碱存在下进行，例如无机碱，如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物，有机碱，如三乙胺，等等。
反应温度不是关键的，通常反应在环境温度下，在升温或加热下进行。
优先选择在碱金属卤化物[如碘化钠、碘化钾，等]、碱金属硫氰酸盐[如硫氰酸钠、硫氰酸钾，等]或其类似物存在下进行此反应。方法2
使化合物(Ⅰa)或其盐进行氨基保护基的消去反应可制得式(Ⅰb)化合物或其盐。
适当的化合物(Ⅰa)和(Ⅰb)的盐可表示化合物(Ⅰ)所举例说明的酸加成盐。
此反应可按照常规方法，如水解、还原等进行。
优先选择在碱存在下，或者在酸，如路易斯酸存在下进行水解反应。
适当的碱包括无机碱和有机碱，例如，碱金属[例如钠、钾等]、碱土金属[例如镁、钙等]，它们的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]，肼，甲基吡啶,1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，等等。
适当的酸包括有机酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和无机酸[盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等]。
用路易斯酸，如三卤乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消去反应优先选择在阳离子捕集剂[例如苯甲醚、苯酚等]存在下进行。
反应通常在溶剂中进行，溶剂如水、醇[如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃及其混合物，或者是对反应无不良影响的任何其它溶剂，液体碱或酸也可用作溶剂。反应温度不是关键，通常在冷却至加热的情况下进行反应。
用于消去作用的还原方法可包括化学还原和催化还原。
化学还原中使用的适当的还原剂是将金属[如锡、锌、铁等]或金属化合物[如氯化铬、乙酸铬等]和有机或无机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等]结合使用。
在催化还原中使用的适当催化剂是常用催化剂，例如铂催化剂[如铂板、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等]、钯催化剂[如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯-碳、胶体钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡等]、镍催化剂[如还原镍、氧化镍、阮内镍等]、钴催化剂[如还原钴、阮内钴等、铁催化剂[如还原铁、阮内铁等]、铜催化剂[如还原铜、阮内铜、Ullman铜等]等等。
反应通常在对反应无不良影响的常用溶剂中进行，例如在水、甲醇、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲酰胺，或它们的混合物中进行。
此外，在化学还原中使用的上述酸是液体的情况下，它们也可用作溶剂。还有，在催化还原中使用的适当溶剂可以是上述溶剂，以及其它常用溶剂，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等，或者是它们的混合物。
这种还原作用的反应温度不是关键的，反应通常在冷却至加温的情况下进行。方法3
使化合物(Ⅰb)或其盐与化合物(Ⅳ)或其盐进行反应可制备化合物(Ⅰc)或其盐。
适当的化合物(Ⅰc)和(Ⅳ)的盐可以表示化合物(Ⅰ)所举例说明的盐。
此反应可以与上述方法Ⅰ所述的类似方式进行，因此，此反应的反应方式和条件[如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等]可以参照方法1的说明。方法4
使化合物(Ⅰd)或其盐进行羧基保护基的消去反应可制得化合物(Ⅰe)或其盐。
适当的化合物(Ⅰd)的盐表示化合物(Ⅰ)所列举的酸加成盐。
适当的化合物(Ⅰe)的盐可表示化合物(Ⅰ)所列举的盐。
此反应可以在上文方法2中叙及的水解条件下进行，因此，此反应的方式和反应条件[如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等]可参照方法2的说明。方法5
使化合物(Ⅰb)或其盐与化合物(Ⅴ)进行反应可制备化合物(Ⅰf)或其盐。
适当的化合物(Ⅰf)的盐可表示化合物(Ⅰ)所列举的酸加成盐。
此反应可用与上文叙及的方法1相类似的方式进行，因此，此反应的方式及反应条件[如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等]可参照方法1的说明。方法6
使化合物(Ⅵ)或其羟基活性衍生物或其盐与化合物(Ⅶ)或其盐进行反应可制备化合物(Ⅰg)或其盐。
适当的化合物(Ⅵ)的羟基活性衍生物可以是由化合物(Ⅵ)与亚硫酰卤(如亚硫酰氯等)、磷酰卤(磷酰氯等)、磺酰卤(如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或其类似物反应得到的衍生物。
适当的化合物(Ⅵ)的盐可以表示化合物(Ⅰ)所列举的酸加成盐。
适当的化合物(Ⅰg)和(Ⅶ)的盐可表示化合物(Ⅰ)举例说明的盐。
此反应可以按与上述方法1相近的方式进行，因此，此反应的反应方式和反应条件[如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等]可参照方法1的说明。方法7
使化合物(Ⅰh)或其盐进行生成四唑基的反应可制备化合物(Ⅰi)或其盐。
适当的化合物(Ⅰh)和(Ⅰi)的盐可表示化合物(Ⅰ)所列举的酸加成盐。
此步骤中形成四唑基的反应可通过使化合物(Ⅰh)或其盐与叠氮化合物，例如碱金属叠氮化物(如叠氮化钠等)，或其类似物进行反应来完成。
反应通常在溶剂中进行，例如在N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲亚砜、丙酮，或任何对反应无不良影响的其它溶剂中进行。
反应可在例如三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)或其类似物存在下进行。
反应温度不是关键，反应可在升温或加热下进行。方法8
使化合物(Ⅵ)或其盐进行脱水反应可制备化合物(Ⅰj)或其盐。
适当的化合物(Ⅰj)的盐可表示化合物(Ⅰ)中所举例说明的酸加成盐。
反应可用下文实施例中所公开的或与其相似的方法来完成。方法9
使化合物(Ⅷ)或其盐进行氰化反应可制得化合物(Ⅰh)或其盐。
适当的化合物(Ⅷ)的盐可以表示化合物(Ⅰ)所列举的酸如成盐。
此步骤中的氰化反应可通过使化合物(Ⅷ)或其盐与碱金属氰化物(如氰化钠等)反应来完成。
反应可以与上述方法1相似的方式进行，因此，此反应的反应方式和反应条件可参照方法1中所说明的。
下面详细说明制备起始化合物(Ⅱ)或其盐的方法方法A步骤1-3
这几个步骤中的反应可以按下述制备中所公开的方法或者是与其相类似的方式进行。步骤4
使化合物(ⅪⅤ)或其盐与化合物(ⅩⅤ)反应可制得化合物(ⅩⅥ)或其盐。
适当的化合物(ⅪⅤ)和(ⅩⅥ)的盐可以表示化合物(Ⅰ)中所列举的酸加成盐。
反应通常在溶剂，例如在水，二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或任何对反应无不良影响的其它溶剂，或它们的混合物之中进行。
反应可在碱存在下进行，这些碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、卤化芳基(低级)烷基三(低级)烷基铵(例如氯化苄基三甲基铵等)等等。
反应温度不是关键的，反应通常在冷却、室温或加温条件下进行。步骤5
使化合物(ⅩⅥ)或其盐水解可制备式(Ⅱ)化合物或其盐。
适当的化合物(ⅩⅥ)的盐表示化合物(Ⅰ)中所列举的酸加成盐。
此反应可在上述方法2叙及的水解条件下进行，因此，本反应的反应方式及反应条件(如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等)可参见方法2的说明。
为了说明本发明化合物(Ⅰ)的应用，将本发明中有代表性的化合物的药物试验结果列举如下。试验1．增加肾血流的活性[Ⅰ]试验方法
使用体重为8-15Kg的雄性或雌性成年猎犬。在戊巴比妥钠(35mg/Kg，腹膜内)麻醉下，插入气管以进行人工呼吸。将导管置入股静脉进行给药。
使用胁腹切口的方法使一小段左肾动脉暴露并清除粘连的组织使能容纳电磁流探头的固位装置。将该电磁流探头接在流量计上来测量肾血流。[Ⅱ]试验化合物
3-[2-(2-二甲基氨基乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物[Ⅲ]试验结果
    剂量(mg/Kg)     肾血流增长％
    0.32     +26.0
试验2．利尿活性试验[Ⅰ]：试验方法
使用挨饿18小时之后的6周龄，重约200g的雄性JCL:SD系大鼠。将悬浮于0.5％甲基纤维素(0.5％MC)中的本试验化合物口服给药后，立即口服给动物以20ml/Kg生理盐水。将每三只大鼠关入一个代谢笼内。收集尿6小时。尿电解质(Na+)用stat/IOnR系统(Technichon)测量。试验在每3只动物为一组的三组中进行。[Ⅱ]试验化合物
3-[2-{3-(1H-四唑-5-基)丙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶[Ⅲ]试验结果
尿体积和尿电解质(Na+)(％，对照=100％)如下。
    剂量(mg/Kg)     尿体积(％)    Na+(％)
    10.0     250    316
试验3．腺甙拮抗试验
放血杀死重500-650g的雄性Hartley系豚鼠并取出心脏。
取出心房带并悬于含50ml Tyrode溶液的器官浴中，保持温度27-30℃并用95％O2-5％CO2的气体混合物充气。在起始拉力0.4-0.6g下将心房与变形测定仪连结起来。得到恒定游动后，将试验化合物和腺甙(1×10-5M)加入。在试验化合物存在或不存时，比较腺甙的减弱收缩力活性，然后测量腺甙拮抗活性。[Ⅱ]试验化合物
使用试验2中的同一化合物。[Ⅲ]试验结果
腺甙的减弱收缩力活性如下：
    抑制(％)
    无试验化合物时     70.4±4.1
    有试验化合物时(剂量：1×10-8M) 1.0±0.6**
(平均值±S.E.)**P＜0.01(与无试验化合物存在比较)试验4．对甘油诱发的鼠肾中毒的保护作用试验[Ⅰ]试验方法
将雄性Sprague-Dawley大鼠(重290-310g)断食并断水24小时，肾中毒通过肌内注射25％V/V在无菌盐水(0.9％W/V NaCl)中的甘油引起，10ml/Kg体重。在注射甘油前1小时，给鼠口服一次剂量的试验化合物(1mg/Kg)或赋形剂(5ml/Kg0.5％甲基纤维素)。注射甘油后24小时，用醚麻醉每只鼠，并从腹主动脉取血样以测定血浆肌酸酐和BUN(血尿氮)。[Ⅱ]试验化合物
使用试验2中的同一化合物[Ⅲ]试验结果
    组 BUN(mg/dl)平均值±S.E.) 血浆肌酸酐(mg/dl)(平均值±S.E.)
赋形剂 63.6±10.2 2.15±0.34
试验化合物(1mg/Kg) 29.2**±5.9 1.09**±0.10
**P＜0.01
本发明的药物组合物可以药物制剂形式使用，例如，固体，半固体或液体形式，它们含吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐作为活性组分，与适于直肠，肺(鼻或颊吸入剂)，鼻，眼，外部(局部)，口服或肠胃外(包括皮下，静脉和肌内)给药或吸入的有机或无机载体或赋形剂混合。活性组分可与例如一般无毒的药学上可接受的载体制成片，丸，锭，胶囊，栓，乳油，软膏，气溶胶，吸入粉末，溶液，乳液，悬浮液，和任何适于使用的其它形式。如果需要，而且可以使用辅助剂，稳定剂，增稠剂和着色剂和香料。在药物组合物中包括一种或数种吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐，其量足以对疾病的病程或症状产生所需要的、前面所谈及的药物作用。
对于施用上述组合物于人或动物时，通过静脉内，肌内，肺，或口服给药，或吸入施用为佳。同时，吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)的治疗有效量的剂量取决于并随着被治疗的各个患者的年令和症状而变化，在静脉内给药时，人或动物每公斤体重日剂量为0.01-100mg吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)；在肌内给药时，人或动物每公斤体重的日剂量为0.1-100mg吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)；在口服给药情况下，人或动物每公斤体重为0.5-100mg吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)日剂量，通常按上述剂量给药以预防和/或治疗上述疾病。
给出下列制备和实施例以达到更详细地阐明本发明的目的。制备1
将3,6-二氯哒嗪(50g)，苯亚磺酸钠二水合物(100g)，苄基三甲基氯化铵(62.3g)，和1,4-二噁烷(335ml)的混合物于100℃搅拌3小时。冷至室温后，向混合物中加入氢氧化钠水溶液(510ml)，并将混合物于100℃搅拌0.5小时。在水浴中冷却反应混合物并用36％盐酸(35ml)进行酸化。收集生成的沉淀，用水充分洗涤，干燥得到6-苯基磺酰基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪(54.7g)。mp:189-191℃IR(液体石蜡):1680,1650,1370,1160cm-1NMR(DMSO-d5δ):7.12(1H,d,J=10Hz),7.6-7.9
(3H,m),7.9-8.1(3H,m)13.85(1H,br s)MASS m/z:236元素分析C10H8N2O3S：
计算值：C50.84,H3.41,N11.86,S13.57(％)
实测值：C51.10,H3.33,N11.70,S13.23(％)制备2
在80℃下将4份2.0g的6-苯基磺酰基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪加入搅拌着的磷酰氯(87ml)，每防用30分钟，搅拌下再加入另外二份，每份1.0g，将反应混合物于1小时内慢慢倾入冰水中以形成沉淀，收集沉淀，用水充分洗涤，干燥得到6-氯-3-苯基磺酰基哒嗪(8.4g)。
分析样品通过从二异丙醚和丙酮(3∶1)的混合物中重结晶制得。mp:142-144℃IR(液体石蜡):3100,3050,1580,1540,1370,1180cm-1NMR(CDCl3,δ):7.5-7.7(3H,m),7.74(1H,d,
J=9Hz),8.0-8.2(2H,m),8.25(1H,d,J=9Hz)MASS m/z:192(M+-62),190(M+-64),155元素分析C10H7ClN2O3S
计算值：C47.16,H2.77,N11.00,S12.59(％)
实测值：C47.09,H2.65,N10.71,S12.12(％)制备3
将苯乙炔(4.7ml)加入6-氯-3-苯基磺酰基哒嗪(8.4g)，双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(98％；0.24g)，碘化铜(Ⅰ)(95％:63mg)和三乙胺(9.2ml)的N,N-二甲基甲酰胺(84ml)溶液中，将混合物于80℃搅拌0.5小时。冷至室温后，将水(168ml)加入反应混合物中。收集生成的沉淀，用水洗涤并干燥。粗产物从二异丙醚和丙酮(2∶1)的混合物中重结晶，得到6-(2-苯乙炔基)-3-苯磺酰基哒嗪(5.5g)。真空浓缩母液后，将残余物用丙酮研制。收集沉淀并干燥，得到第二批纯物质(2.0g)。mp:178-181℃IR(液体石蜡):2200,1370,1180cm-1NMR(CDCl3,δ):7.3-7.5(3H,m),7.5-7.7(5H,m),
7.81(1H,d,J=9Hz),8.1-8.2(2H,m),
8.25(1H,d,J=9Hz)MASS m/z:256(M+-64)元素分析C18H12N2O2S：
计算值：C67.48,H3.78,N8.74,S10.00(％)
实测值：C67.53,H3.69,N8.23,S9.71(％)制备4
将6-(2-苯乙炔基)-3-苯磺酰基哒嗪(23.3g),1-氨基吡啶鎓碘化物(90％；26.9g)，氢氧化钠(11.6g)，和苄基三甲基氯化铵(1.35g)在二氯甲烷(233ml)和水(233ml)的混合物中的两相混合物于室温搅拌2小时。将水(233ml)加入反应混合物，用36％盐酸(20ml)酸化混合物。分离有机层，用水洗涤两次，用氯化钠水溶液洗涤一次，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。用热乙醇(300ml)洗涤残余物，得到3-(3-苯磺酰基哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(20.8g)。分析样品通过从乙酸乙酯中重结晶来制备。mp:192-194℃IR(液体石蜡):1620,1560,1370,1180cm-1NMR(CDCl3,δ):6.9-7.1(1H,m),7.3-7.5(1H,m),
7.36(1H,d,J=9Hz),7.5-7.9(8H,m),
7.93(1H,d,J=9Hz),8.1-8.2(2H,m),8.5-8.6(2H,m)MASS m/z:412,411(M+-1)元素分析C23H16N4O2S
计算值：C66.98,H3.91,N13.58,S7.77(％)
实测值：C67.31,H3.83,N13.34,S7.95(％)制备5
将3-(3-苯磺酰基哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(20.0g)，氢氧化钠溶液(80ml，含7.8g氢氧化钠)，1,4-二噁烷(40ml)的混合物于回流下搅拌2小时。冷至室温后，用36％盐酸(15ml)酸化反应混合物。收集生成的沉淀，用三份25ml的水洗涤，干燥得到3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(16.0g)。通过从乙酸乙酯中重结晶分析样品。mp:229-230℃IR(液体石蜡):1680,1630cm-1NMR(DMSO-d6δ):6.84(1H,d,J=10Hz),7.12(1H,
d,J=10Hz),7.0-7.1(1H,m),7.3-7.7(6H,m),
7.86(1H,brd,J=9Hz),8.82(1H,br d,
J=7Hz),13.19(1H,br s)MASS m/z:288,287(M+-1)元素分析C17H22N4O:
计算值：C70.82,H4.20,N19.43(％)
实测值：C70.93,H4.18,N19.38(％)制备6
向3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的冰冷却溶液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液；0.31g)。添加结束后，在冰浴中将混合物搅拌15分钟。向混合物中加入乙酸4-氯丁酯(1.1g)，室温下将反应混合物搅拌24小时，然后于70℃搅拌36小时。冷至室温后，浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和水间进行分配。
分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次。用水和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。用柱色谱法在硅胶上(使用氯仿和乙酸乙酯(3∶1)的混合物作洗脱液)将残余物进行纯化，得到3-[2-(4-乙酰氧基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.6g)。通过从二异丙醚中重结晶来制备分析样品。mp:102-103℃IR(液体石蜡):1720,1660cm-1NNR(CDCl3,δ):1.7-1.9(2H,m),1.9-2.2(2H,m),
2.05(3H,s),4.1 6(2H,t-like,J=ca.6Hz),
4.31(2H,t-like,J=ca.6Hz),6.77(1H,d,
J=10Hz),6.8-7.0-(1H,m),7.02(1H,d,J=10Hz),
7.2-7.4(1H,m),7.4-7.5(3H,m),7.6-7.7(2H,
m)7.9-8.0(1H,m),8.5-8.6(1H,m)MASS m/z:402,343,287元素分析C23H22N4O3
计算值：C68.64,H5.51,N13.92(％)
实测值：C68.31,H5.48,N13.76(％)制备7
向3-[2-(4-乙酰氧基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]-吡啶(2.6g)在甲醇(18ml)中的冰冷却溶液中加入氢氧化钠(0.78g)的甲醇(8ml)溶液。加完以后，将混合物于室温搅拌15分钟。浓缩反应混合物，用氯仿和水稀释残余物。分离有机层并用氯仿萃取水层两次。用氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。
用柱色谱法在硅胶上对残余物进行纯化(使用氯仿和甲醇(25∶1)的混合物作洗脱液)得到3-[2-(4-羟丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.8g)。用从甲苯中重结晶的方法制备分析样品。mp:115-116℃IR(液体石蜡):3400,1660 1630cm-1NMR(CDCl3,δ):1.6-1.8(2H,m),1.9-2.1(2H,m),
2.41(1H,br s),3.74(2H,br t),
4.32(2H,t-like,J=ca.7Hz),6.76(1H,d,
J=9Hz),6.7-7.0(1H,m),7.01(1H,d,J=9Hz),
7.2-7.4(1H,m),7.4-7.5(3H,m),7.6-7.7(2H,
m)7.9-8.0(1H,m),8.5-8.6(1H,m)MASS m/z:289,287(M+-73)元素分析C21H20N4O2:
计算值：C69.98,H5.59,N15.55(％)
实测值：C70.25,H5.56,N15.43(％)制备8
向3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.0g)和氢化钠(60％,0.15g)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中于5℃加入乙酰氧基乙基溴(0.58g)，并于室温下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物倾入冰水，并用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，依次用1N氢氧化钠溶液和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(12ml)中，并将氢氧化钠(0.34g)的水(1.5ml)溶液加入其中。于60℃将反应混合物搅拌3小时，并真空蒸发。用水处理残余物并用氯仿萃取。用氯化钠水溶液洗涤萃取液，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，产出3-[2-(2-羟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.84g)。mp:185.5-187℃IR(液体石蜡):3350,1650,1580,1520,1500cm-1NMR(CDCl3,δ):4.05(2H,m),4.30(2H,d,J=4Hz),
6.70(1H,d,J=10Hz),6.82(1H,td,J=7Hz和
1Hz),7.00(1H,d,J=10Hz),7.15-7.60(6H,m),
7.87(1H,d,J=10Hz),8.45(1H,d,J=7Hz)MASS:332(M+)元素分析C19H15N4O2:
计算值：C68.66,H4.85,N16.86(％)
实测值：C67.29,H5.05,N16.42(％)实施例1
向3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.00g)和氢化钠(0.37g,60％)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的悬浮液中加入4-(2-氯乙基)吗啉氢氯化物(0.98g)。于70℃搅拌1.5小时后，将反应混合物倾入水(100ml)中，并用二氯甲烷萃取两次。
用水洗涤合并的萃取液，在无水硫酸钠上进行干燥并真空蒸发。残余物用20％氯化氢的乙醇(2ml)溶液进行处理，得到3-[2-(2-吗啉代乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物(0.72g)。mp:231.5-233℃IR(液体石蜡):2325,1670,1590cm-1NMR(CDCl3,δ):3.1 8(2H,m),3.56(4H,m),
3.75-4.0(4H,m),4.57(2H,m),6.93(1H,d,
J=10Hz),7.13(1H,t,J=6Hz),7.14(1H,d,
J=10Hz),7.40-7.68(6H,m),8.05(1H,d,J=8Hz),
8.93(1H,d,J=7Hz),11.04(1H,br s)MASS:401(M+)
按照与实施例1相同的方法得到下述化合物(实施例2至12)。实施例2
3-[2-(2-哌啶子基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物。mp:262.5-265℃IR(液体石蜡):2495,1660,1595cm-1NMR(DMSO-d6δ):1.78(6H,m),2.99(2H,m),3.45
(4H,m),4.56(2H,m),6.95(1H,d,J=9Hz),7.07
(1H,t,J=17Hz),7,15(1H,d,J=9Hz),7.40-7.65
(6H,m),8.04(1H,d,J=9Hz),8.84(1H,d,
J=7Hz),9.80(1H,br s)MASS:399(M+)实施例3
3-[2-(2-二甲氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡唑氢氯化物mp:148.5-149.5℃IR(液体石蜡):3520,3450,2600,2370,1640,1570cm-1NMR(CDCl3,δ):2.92(6H,s),3.53(2H,m),4.77
(2H,m),6.76(1H,d,J=10Hz),6.95(1H,t,
J=6Hz),7.09(1H,d,J=10Hz),7.37-7.64(6H,m),
8.15(1H,d,J=8Hz),8.53(1H,d,J=7Hz),13.10
(1H,br s)实施例4
3-[2-(3-二甲氨基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物mp:248-249℃IR(液体石蜡):2400,1655,1590cm-1NMR(DMSO-d6δ):2.15(2H,m),2.18(2H,m),
2.75(6H,s),4.22(2H,t,J=7Hz),7.10(1H,
d,J=10Hz),7.12(1H,t,J=7Hz),7.13(1H,d,
J=10Hz),7.42-7.63(6H,m),7.99(1H,d,
J=12Hz),8.83(1H,d,J=8Hz),10.1(1H,br s)实施例5
3-[2-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:180-181℃(从乙醇中重结晶)IR(液体石蜡):1760,1710,1660,1630cm-1NMR(CDCl3,δ):4.1-4.3(2H,m),4.5-4.6(2H,m),
6.70(1H,d,J-10Hz),6.8-6.9(1H,m),
6.91(1H,d,J=10Hz),7.0-7.1(1H,m),
7.3-7.7(10H,m),8.3-8.4(1H,m)MASS m/z:461,301,287元素分析C27H19N5O3:
计算值：C70.27,H4.15,N15.18(％)
实测值：C70.35,H4.20,N15.18(％)实施例6
3-[2-(2-氰基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:170-170.5℃IR(液体石蜡):1660,1580cm-1NMR(CDCl3,δ):3.00(2H,t,J=7Hz),4.55(2H,t,
J=7Hz),6.77(1H,d,J=10Hz),6.94(1H,t,
J=6Hz),7.06(1H,d,J=10Hz),7.26-7.63(6H,m),
8.14(1H,d,J=9Hz),8.53(1H,d,J=6Hz)元素分析：
计算值：C70.36,H4.43,N20.52(％)
实测值：C70.49,H4.41,N20.62(％)实施例7
3-[2-(3-氰基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:100-102℃IR(液体石蜡):1655,1580cm-1NMR(CDCl3,δ):2.2-2.4(2H,m),2.51(2H,t,
J=6.9Hz),4.40(2H,t,J=6.6Hz),6.77(1H,d,
J=9.7Hz),6.94(1H,td,J=6.9Hz和J=1.3Hz),
7.06(1H,d,J=9.7Hz),7.3-7.7(6H,m),
8.01(1H,d,J=9.0Hz),8.54(1H,d,J=7.0Hz)MASS:355实施例8
3-[2-(4-氰基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:140-142℃IR(液体石蜡):1655,1590cm-1NMR(DMSO-d6δ):1.5-1.75(2H,m),1.8-2.0(2H,
m),2.5(2H,t,J=7.0Hz),4.18(2H,t,J=6.8Hz),
6.88(1H,d,J=9.6Hz),7.0-7.15(2H,m),
7.35-7.65(6H,m),7.95(1H,d,J=8.9Hz),8.82
(1H,d,J=6.9Hz)实施例9
3-(2-苄基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:182.5-183.5℃IR(液体石蜡):1670,1640,1600,1530cm-1NMR(CDCl3,δ):5.45(2H,s),6.76-7.63(15H,m),
8.50(1H,d,J=8Hz)MASS:378(M+)元素分析：
计算值：C76.17,H4.79,N14.80(％)
实测值：C76.44,H4.84,N14.78(％)实施例10
3-[2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:165.5-166℃IR(液体石蜡):3350-3400,1715,1690,1645,1580,
         1520,1495cm-1NMR(CDCl3,δ):3.28(1H,q,J=6Hz),3.49(1H,m),
4.24(1H,m),4.44(2H,d,J=5Hz),5.45(1H,
brs),6.80(1H,d,J=10Hz),6.91(1H,t,
J=6Hz),6.95(1H,d,J=10Hz),7.26-7.62(6H,m),
8.00(1H,d,J=10Hz),8.54(1H,d,J=7Hz)MASS:387(M+)元素分析C21H17N5O3:
计算值：C62.22,H4.69,N17.28(％)
实测值：C62.94,H4.91,N16.65(％)实施例11
3-[2-(4-吡啶基甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:165.5-166℃IR(液体石蜡):1670,1630,1590,1560,1530cm-1NMR(CDCl3,δ):5.44(2H,s),6.80(1H,d,J=10Hz),
6.90(1H,t,J=6Hz),7.05(1H,d,J=10Hz),
7.19-7.68(9H,m),8.51(1H,d,J=8Hz),
8.64(2H,s)MASS:379(M+)元素分析：
计算值：C72.81,H4.52,N18.46(％)
实测值：C73.19,H4.57,N18.54(％)实施例12
3-(2-四氢-2 H-吡喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:165-165.5℃IR(液体石蜡):1660,1630,1590,1530cm-1NMR(CDCl2δ):1.52-1.88(6H,m),3.44(1H,t,
J=11Hz),4.01(2H,t,J=11Hz),4.31(2H,d,
J=6Hz),6.77(1H,d,J=10Hz),6.90(1H,t,
J=6Hz),6.95(1H,d,J=10Hz),7.26-7.66(6H,
m),8.11(1H,d,J=10Hz),8.52(1H,d,J=6Hz)MASS:386(M+)元素分析C23H22N3O2:
计算值：C71.48,H5.47,N14.50(％)
实测值：C71.26,H5.67,N14.45(％)实施例13
把3-[2-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.2g)，一水合肼(2ml)，和乙醇(100ml)的混合物回流搅拌1小时。冷至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在氯仿和水间进行分配。分离有机层，用10％的盐酸萃取。用氯仿洗涤水层两次，用氢氧化钠进行中和，用氯仿萃取三次。用水和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，在无水硫酸镁上干燥，浓缩得到3-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.5g)。用从乙酸乙酯中重结晶的方法制备分析样品。mp:＞142℃IR(液体石蜡):3380,3300,1660,1630cm-1NMR(CDCl3,δ):1.47(2H,br s),3.25(2H,
t-like,J=ca.6Hz),4.35(2H,t-like,J=ca.
6Hz),6.78(1H,d,J=10Hz),6.9-7.0(1H,m),
7.04(1H,d,J-10Hz),7.3-7.4(1H,m),7.4-7.5
(3H,m),7.6-7.7(2H,m),7.9-8.0(1H,m),8.5-8.6(1H,m)MASS m/z:331,302实施例14
向3-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.5g)，三乙胺(1.5ml)，和N,N-二甲基甲酰胺(15ml)的冰冷却液中加入2-溴乙酸乙酯(0.60ml)，将此混合物于室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，将残余物在氯仿和水间进行分配。分离有机层，用氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩。
用柱色谱法在硅胶上纯化残余物(梯度洗脱，用50∶1和25∶1的氯仿和甲醇混合物)，得到3-[2-(2-(乙氧羰基甲氨基)乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.90g)。mp:212-214℃IR(液体石蜡):2750,2170,2120,2430,1760,1650,
         1630cm-1NMR(CDCl3,δ):1.24(3H,t,J=7Hz),3.72(2H,
brt,J=ca.5Hz),4.04(2H,s),
4.21(2H,q,J=7Hz),4.79(2H,brt,J=ca.
5Hz),6.79(1H,d,J=10Hz),6.8-6.9(1H,m),
7.05(1H,d,J=10Hz),7.3-7.5(4H,m),7.6-7.7
(2H,m),8.0-8.1(1H,m),8.4-8.5(1H,m),
9.2-11.0(1H,brm)MASS m/z:417,344,315,302实施例15
向3-[2-{2-(乙氧羰基甲氨基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.80g)的乙醇(8ml)溶液中加入氢氧化钠(0.15g)的水(4ml)溶液，并将该混合物于室温下搅拌0.5小时。浓缩反应混合物，将残余物在水和乙酸乙酯间进行分配。分离水层，用1N盐酸中和，得到沉淀，收集此沉淀，通过从50％含水乙醇中重结晶进行提纯，得到3-[2-{2-(羧甲基氨基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a′]吡啶(0.50g)。mp:230-232℃IR(液体石蜡):3400,1650,1600cm-1NMR(CDCl3-CD3 OD=1:1,δ):3.19(2H,br t,
J=ca.6Hz),3.22(2H,s),4.30(2H,br t,
J-ca.6Hz),6.54(1H,d,J=10Hz),6.7-6.8(1H,
m),6.83(1H,d,J=10Hz),7.1-7.2(4H,m),
7.2-7.4(2H,m),7.7-7.8(1H,m),
8.2-8.3(1H,m)实施例16
将3-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1.5-a]吡啶(0.50g)，1-[(2,3-环氧丙基)氧基]萘(0.36g)，和1,4-二噁烷(15ml)-水(1.5ml)的混合物于50℃搅拌1小时，然后于回流下搅拌2小时。
冷至室温后，浓缩反应混合物，用柱色谱法在硅胶上纯化残余物(梯度洗脱，使用50∶1和25∶1的氯仿和甲醇的混合物)，得到3-[2-{2-{2-羟基-3-(1-萘氧基)丙氨基}乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.49g)。NMR(CDCl3,δ):2.0-3.0(2H,br m),2.9-3.1(2H,
m),3.1-3.4(2H,m)4.0-4.3(3H,m),4.3-4.6
(2H,m),6.7-6.8(2H,m),6.8-6.9(1H,m),6.98
(1H,d,J=10Hz),7.0-7.5(8H,m),7.5-7.6(2H,
m),7.7-7.8(1H,m),7.9-8.0(1H,m),8.1-8.2
(1H,m),8.4-8.5(1H,m)MASS m/z:532(M++1)实施例17
按照常用方法由实施例16制得的化合物得到3-[2-{2-{2-羟基-3-(1-萘氧基)丙氨基}乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物。IR(液体石蜡):3300(br),1650,1630cm-1NMR(DMSO-d6δ):3.2-3.6(4H,m),4.1-4.2(2H,m),
4.3-4.7(1H,brm),4,59(2H,brm),6.10
(1H,brm),6.94(1H,d,J=10Hz),6.9-7.0
(1H,m),7.0-7.2(1H,m),7.13(1H,d,J=10Hz),
7.3-7.6(8H,m),7.6-7.7(2H,m),7.8-7.9(1H,
m),8.0-8.1(1H,m),8.2-8.3(1H,m),8.8-9.0
(1H,m),9.0-9.3(1H,brm),9.3-9.7(1H,
br m)实施例18
向冰冷却的3-[2-(4-羟基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1.5-a]吡啶(1.5g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.37ml)，将此溶液在室温下搅拌0.5小时。在混合物中再加入亚硫酰氯(0.37ml)，并于室温下继续搅拌1小时，接着于40℃再搅拌1小时。再一次加入亚硫酰氯(0.37ml)，将混合物于回流下搅拌1小时。冷至室温后，浓缩反应混合物，得到中间体氯化物。
向此中间体氯化物的仲丁醇(15ml)溶液中加入50％二甲胺水溶液(10ml)，回流下将此混合物搅拌6小时。冷至室温后，浓缩反应混合物。将残余物溶入1N盐酸中并用乙酸乙酯洗涤。分离水层，用氢氧化钠中和，用氯仿萃取三次。用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩。用柱色谱法在硅胶上对残余物进行纯化(梯度洗脱，用10∶1和5∶1的氯仿和甲醇的混合物)，得到3-[2-(4-二甲基氨基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶。
将此胺溶于乙醇(5ml)，用20％氯化氢的乙醇溶液(5ml)处理。浓缩混合物，通过从乙醇和二异丙醚中重结晶提纯残余物，得到3-[2-(4-二甲基氨基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物(0.89g)。mp:215-216℃IR(液体石蜡):3100,3050,2400,1660,1630cm-1NMR(DMSO-d6δ):1.6-2.0(4H,br m),2.70(6H,
s),3.08(2H,br s),3.40(1H,br s),
4.1-4.2(2H,br m),6.89(1H,d,J=10Hz),
7.0-7.1(1H,m),7.10(1H,d,J=10Hz)，
7.4-7.5(4H,m),7.5-7.7(2H,m),7.97(1H,m),
8.83(1H,m)MASS m/z:387,329实施例19
将3-[2-(2-羟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.5g)和亚硫酰氯(0.13ml)的二氯甲烷(4ml)溶液于室温搅拌1小时，并真空蒸发。向残余物中滴加入1-(2-羟乙基)哌嗪(0.78g)的戊醇(5ml)溶液，将此悬浮液回流1.5小时。真空蒸发反应混合物，用柱色谱法在硅胶上纯化残余物，用氯仿作洗脱液。用20％氯化氢的乙醇溶液处理所得的油，得到3-[2-{2-( 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基}乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶二氢氯化物。mp:240-241.5℃IR(液体石蜡):3400,1660,1590cm-1NMR(DMSO-d6δ):3.42-3.79(17H,m),4.51(2H,
br,s),6.90(1H,d,J=10Hz),7.08(1H,t,
J=6Hz),7.10(1H,d,J=10Hz),7.40-7.70(6H,m),
8.06(1H,d,J=9Hz),8.83(1H,d,J=6Hz)元素分析
计算值：C55.25,H6.08,N15.47(％)
实测值：C55.16,H6.32,N15.18(％)实施例20
按照与实施例19相同的方法得到3-[2-{2-{4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基}乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶。mp:120-125℃IR(液体石蜡):1680,1585,1525,1500cm-1NMR(CDCl3,δ):2.84(4H,m),2.97(2H,t,J=6Hz),
3.13(4H,m),3.87(3H,s),4.47(2H,t,
J=6Hz),6.76(1H,d,J=10Hz),6.85-7.65(12H,
m),8.05(1H,d,J=10Hz),8.53(1H,d,J=7Hz)MASS:506(M+-1)元素分析
计算值：C71.13,H5.97,N16.59(％)
实测值：C71.17,H5.96,N16.58(％)实施例21
将3-[2-(2-氰基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.35g)，叠氮化钠(0.20g)和三乙胺氢氯化物(0.21g)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的混合物在氮气氛中,于150℃搅拌4小时。将反应混合物倾入水(30ml)中，用10％的盐酸(5ml)酸化，用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的萃取液，在硫酸镁上干燥并真空蒸发。用柱色谱法在硅胶上纯化残余物，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物作洗脱液。将含目的化合物的馏份合并起来并真空蒸发。将残余物从乙酸乙酯重结晶，得到3-[2-{2-(1H-四唑-5-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.06g)。mp:230-232℃(分解)IR(液体石蜡)：1660,1585cm-1NMR(CDCl3,δ):3.74(2H,t,J=6Hz),4.83(2H,t,
J=6Hz),6.90(1H,d,J=10Hz),6.98(1H,t,
J=6Hz),7.15(1H,d,J=10Hz),7.26-7.58(6H,
m),7.96(1H,d,J=7Hz),8.56(1H,d,J=6Hz),
11.96(1H,br s)
按照与实施例21相同的方法得到下列化合物(实施例22和23)。实施例22
3-[2-{3-(1H-四唑-5-基)丙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:215-217℃IR(液体石蜡):1665,1595cm-1NMR(DMSO-d6δ):2.15-2.35(2H,m),3.00(2H,t,
J=7.6Hz),4.26(2H,t,J=6.9Hz),6.86(1H,d,
J=9.7Hz),7.05-7.15(2H,m),7.35-7.65(6H,m),
7.96(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)MASS:398,355,287元素分析C21H18N8O：
计算值：C63.31,N4.55,H28.12(％)
实测值：C63.03,N4.53,H27.98(％)实施例23
3-[2-{4-(1H-四唑-5-基)丁基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:213-214℃IR(液体石蜡):1635,1565cm-1NMR(DMSO-d6δ):1.7-2.0(4H,m),2.97(2H,t,
J=6.7Hz),4.19(2H,m),6.88(1H,d,J=9.7Hz),
7.0-7.2(2H,m),7.35-7.5(4H,m),7.5-7.65(2H,
m),7.89(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)实施例24
将3-[2-(2-羟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1.5-a]吡啶(0.5g)和亚硫酰氯(0.13ml)的二氯甲烷(4ml)溶液于室温下搅拌1小时，然后真空蒸发。向残余物中加入Triton B(2.04g)和二氯甲烷(4ml)。回流反应混合物2小时，倾入水(10ml)中并用氯仿萃取。用水洗涤萃取液，在硫酸镁上干燥并真空蒸发。
用柱色谱法在硅胶上纯化残余物，用氯仿作洗脱液。将所得的油从乙醇和乙酸乙酯(1∶1)的混合物中重结晶，得到3-(2-乙烯基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶。mp:187.5-188℃IR(液体石蜡):1680,1635,1605cm-1NMR(CDCl3,δ):5.05(1H,d,J=10Hz),5.87(1H,d,
J=16Hz),6.77(1H,d,J=10Hz),6.94-7.03(2H,
m),7.26-7.66(6H,m),7.87(1H,dd,J=16Hz和
10Hz),8.10(1H,d,J=10Hz),8.55(1H,d,J=7Hz)元素分析
计算值：C72.60,H4.49,N17.83(％)
实测值：C72.85,H4.62,N18.00(％)实施例25
将3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.60g),2,2-二甲基-3,4-环氧-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯(0.80g)，和60％的氢化钠(0.16g)的二甲亚砜(6ml)溶液于60℃搅拌5小时，然后用乙酸乙酯稀释。用水(10ml)和氯化钠水溶液(10ml)洗涤该混合物，在硫酸镁上干燥并真空蒸发。用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物作洗脱液用色谱法在在硅胶上纯化残余物。将含目的化合物的馏份进行合并并真空蒸发。从乙酸乙酯和二异丙醚的混合物中重结晶残余物，得到3-[2-(2,2-二甲基-3-羟基-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.51g)。mp:209-210℃IR(液体石蜡):3330,2220,1670,1600cm-1NMR(CDCl3,δ):1.41(3H,s),1.56(3H,s),
3.32(1H,d,J=5.8Hz),4.25(1H,m),6.35(1H,
d,J=9.0Hz),6.3-7.2(7H,m),7.4-7.6(6H,m),
8.45(1H,d,J=6.9Hz)MASS:489(M+),456,287元素分析
计算值：C71.15,H4.74,N14.31(％)
实测值：C70.97,H4.75,N14.06(％)制备9
将碘化钾(0.1g)和1,5-二溴戊烷(4.6g)加入3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.88g)和60％氢化钠(0.4g)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的悬浮液中。于室温搅拌3小时后，将混合物倾入冷水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，在硫酸镁上干燥，并真空蒸发。用柱色谱法在硅胶(100g)上纯化油状残余物，用氯仿作洗脱液，得到3-[2-(5-溴戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(3.48g)。mp:111-112℃(从乙醚和乙酸乙酯混合物中重结晶)IR(液体石蜡):1660,1650(肩峰),1625,1580cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.5-2.1(6H,m),3.44(2H,t,
J=6.7Hz),4.29(2H,t,J=7.2Hz),6.77(1H,d,
J=9.6Hz),6.92(1H,t,J-=6.9Hz),7.02(1H,d,
J=9.6Hz),7.33(1H,t,J=6.8Hz),7.42-7.64(5H,
m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.53(1H,d,J=6.9Hz),
按照与制备9相同的方法得到下述化合物(制备10-15)。制备10
3-[2-(6-溴己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:94-95℃IR(液体石蜡):1655,1630,1590cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.3-1.7(4H,m),Ca.1.7-2.1
(4H,m),3.42(2H.t,J=6.7Hz),4.27(2H,t,
J=7.3Hz),6.77(1H,d,J=9.6Hz),6.93(1H,t,
J=6.9Hz),7.02(1H,d,J=9.6Hz),7.29-7.37(1H,
m),7.44-7.47(3H,m),7.59-7.64(2H,m),7.97
(1H,d,J=8.9Hz),8.55(1H,d,J=6.9Hz)制备11
3-[2-(7-溴庚基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(膜/NaCl):1655,1630,1585cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.3-2.2(10H,m),3.41(2H,t,
J=6.8Hz),4.27(2H,t,J=7.4Hz),6.76(1H,d,
J=9.6Hz),6.92(1H,t,J=6.9Hz),7.01(1H,d,
J=9.6Hz),7.32(1H,t,J=6.8Hz),7.42-7.64(5H,
m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.53(1H,d,J=6.9Hz)制备12
3-[2-(8-溴辛基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:84-85℃IR(液体石蜡):1655,1630,1580cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.2-1.7(8H,br),
Ca.1.7-2.1(4H,m),3.40(2H,t,J=6.8Hz),4.27
(2H,t,J=7.4Hz),6.76(1H,d,J=9.6Hz),6.92
(1H,t,J=6.9Hz),7.01(1H,d,J=9.6Hz),
7.27-7.35(1H,m),7.43-7.47(3H,m),7.58-7.64
(2H,m),7.97(1H,d,J=8.9Hz),8.53(1H,d,
J=6.9Hz)制备13
3-[2-(9-溴壬基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:85-87℃IR(液体石蜡):1650,1625,1580,1520cm-1NMR(CDCl3,δ):1.20-1.67(10H,m),1.67-2.20(4H,
m),3.40(2H,t,J=6.8Hz),4,27(2H,t,
J=7.4Hz),6.77(1H,d,J=9.6Hz),6.96(1H,t,
J=6.9Hz),7.00(1H,d,J=9.6Hz),7.32(1H,m)
7.40-7.50(3H,m),7.50-7.68(2H,m),7.98(1H,
d,J=8.9Hz),8.55(1H,d,J=7.0Hz)制备14
3-[2-(10-溴癸基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:59-60℃IR(液体石蜡):1650,1625,1585,1520cm-1NMR(CDCl3,δ):1.20-1.57(12H,m),1.70-2.03(4H,
m),3.40(2H,t,J=6.8Hz),4.27(2H,t,
J=7.4Hz),6.76(1H,d,J=9.6Hz),6.92(1H,t,
J=6.9Hz),7.00(1H,d,J=9.6Hz),7.31(1H,m),
7.37-7.52(3H,m),7.53-7.68(2H,m),7.98(1H,
d,J=8.9Hz),8.54(1H,d,J=7.0Hz)制备15
3-[2-(12-溴十二烷基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:70-71℃IR(液体石蜡):1655,1630,1590,1525cm-1NMR(CDCl3,δ):1.13-1.53(16H,m),1.73-2.03(4H,
m),3.40(2H,t,J=6.8Hz),4.27(2H,t,
J=7.4Hz),6.76(1H,d,J=9.6Hz),6.92(1H,t,
J=6.9Hz),7.00(1H,d,J=9.6Hz),7.31(1H,m),
7.37-7.50(3H,m),7.55-7.67(2H,m),7.98(1H,
d,J=8.9Hz),8.53(1H,d,J=6.0Hz)实施例26
将3-[2-(5-溴戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.753g)和氰化钠(0.37g)在二甲亚砜(12.6ml)中的混合物于室温下搅拌2小时,然后于60℃1小时。向混合物中加水并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，在硫酸镁上干燥并真空蒸发。用柱色谱法在硅胶上纯化残余物，用氯仿和甲醇的混合物作洗脱液，得到3-[2-(5-氰基戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.75g)。mp:120.5-122℃(从乙酸乙酯中重结晶)IR(液体石蜡):2245(弱),1660,1630(肩峰),
         1590cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.5-2.1(6H,m),2.39(2H,t,
J=6.8Hz),4.29 (2H,t,J=7.3Hz),6.77(1H,d,
J=9.6Hz),6.93(1H,t,J=6.9Hz),7.03(1H,d,
J=9.6Hz),7.34(1H,t,J=6.8Hz),7.44-7.64(5H,
m),7.96(1H,d,J=7.8Hz),8.54(1H,d,J=7Hz)
按照与实施例26相同的方法得到下列化合物(实施例27至32)。实施例27
3-[2-(6-氰基己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:85-87℃IR(液体石蜡)：2245(弱),1660,1630,1590cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.4-1.8(6H,m),Ca.1.8-2.1
(2H,m),2.36(2H,t,J=6.8Hz),4.27(2H,t,
J=7.2Hz),6.77(1H,d,J=9.6Hz),6.93(1H,t,
J=6.9Hz),7.02(1H,d,J=9.6Hz),7.29-7.38(1H,
m),7.44-7.58(3H,m),7.59-7.64(2H,m),7.97
(1H,d,J=8.9Hz),8.54(1H,d,J=6.9Hz)实施例28
3-[2-(7-氰基庚基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:112-113℃(从乙酸乙酯中重结晶)IR(液体石蜡)：2250(弱),1660,1630,1590cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.4-2.1(10H,m),2.34(2H,t,
J=6.9Hz),4.27(2H,t,J=7.3Hz),6.76(1H,d,
J=9.6Hz),6.95(1H,t,J=6.9Hz),7.02(1H,d,
J=9.6Hz),7.33(1H,t,J=6.8Hz),7.43-7.64(5H,
m),7.98(1H,d,J=8.9Hz),8.53(1H,d,J=7Hz)实施例29
3-[2-(8-氰基辛基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a′]吡啶mp:94-96℃IR(液体石蜡)：2230(弱),1650,1530cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.2-1.8(10H.br),
Ca.1.8-2.1(2H,m),1.89-1.92(2H,m),2.33
(2H,t,J=6.9Hz),4.27(2H,t,J=7.4Hz),6.76
(1H,d,J=9.6Hz),6.92(1H,t,J=6.9Hz),7.01
(1H,d,J=9.6Hz),7.27-7.36(1H,m),7.44-7.58
(3H,m),7.58-7.64(2H,m),7.98(1H,d,
J=8.9Hz),8.53(1H,d,J=6.9Hz)实施例30
3-[2-(9-氰基壬基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:123-125℃IR(液体石蜡)：2240,1655,1630,1585,1525cm-1NMR(CDCl3,δ):1.20-1.53(10H,m),1.53-1.73(2H,
m),1.80-2.03(2H,m),2.33(2H,t,J-7.0Hz),
4.27(2H,t,J=7.4Hz),6.76 (1H,d,J=9.6Hz),
6.92(1H,t,J=7.2Hz),7.01(1H,d,J=9.6Hz),
7.32(1H,m),7.40-7.55(3H,m),7.55-7.77(2H,
m),7.98(1H,d,J=8.9Hz),8.54(1H,d,J=6.9Hz)实施例31
3-[2-(10-氰基癸基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1.5-a]吡啶mp:77-79℃IR(液体石蜡)：2240,1645,1580,1520cm-1NMR(CDCl3,δ):1.20-1.53(12H,m),1.53-1.75(2H,
m),1.75-2.05(2H,m),2.33(2H,t,J=7.0Hz),
4.27(2H,t,J=7.4Hz),6.76(1H,d,J=9.6Hz),
6.92(1H,t,J=6.9Hz),7.00(1H,d,J=9.6Hz),
7.31(1H,m),7.37-7.53(3H,m),7.53-7.70(2H,
m),7.98(1H,d,J=8.9Hz),8.53(1H,d,J=6.9Hz)实施例32
3-[2-(1 2-氰基十二烷基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:69-70℃IR(液体石蜡)：2240,1655,1630,1585,1530cm-1NMR(CDCl3,δ):1.20-1.55(16H,m),1.55-1.73(2H,
m),1.83-2.03(2H,m),2.33(2H,t,J=7.0Hz),
4.27(2H,t,J=7.4Hz),6.76(1H,d,J=9.6Hz),
6.91(1H,t,J=6.9Hz),7.00(1H,d,J=9.6Hz),
7.31(1H,m),7.37-7.50(3H,m),7.53-7.68(2H,
m),7.98(1H,d,J=8.9Hz),8.53(1H,d,J=6.9Hz)实施例33
按照与实施例1相同的方法得到3-[2-氰基甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶。mp:218-219℃IR(液体石蜡)：1670,1660(肩峰)，1625,1590cm-1NMR(CDCl3,δ):5.18(2H,s),6.78(1H,d,
J=9.8Hz),6.97(1H,t,J=6.9Hz),7.05(1H,d,
J=9.8Hz),7.39(1H,t,J=8Hz),7.46-7.63(5H,
m),8.15(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,d,J=6.9Hz)
按照与实施例21相同的方法得到下列化合物(实施例34至41)。实施例34
3-[2-((1H-四唑-5-基)甲基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:252-254℃(分解)，(从氯仿和甲醇混合物中重结晶)IR(液体石蜡)：1650,1580cm-1NMR(DMSO-d6δ):5.72(2H,s),6.97(1H,d,
J=9.7Hz),7.07(1H,t,J=6.8Hz),7.11(1H,d,
J=9.7Hz),7.40(1H,t,J=6.8Hz),7.47-7.66(5H,
m),7.83(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)实施例35
3-[2-{5-(1H-四唑-5-基)戊基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:167-168℃(从甲醇和乙酸乙酯的混合物中重结晶)IR(液体石蜡)：1635,1560cm-1NMR(DMSO-d6 δ):Ca.1.3-1.5(2H,m),Ca.1.7-1.9
(4H,m),2.90(2H,t,J=7.4Hz),4.14(2H,t,
J=7.1Hz),6.87(1H,d,J=9.6Hz),Ca.7.1(1H,
m),7.10(1H,d,J=9.6Hz),Ca.7.4-7.7(6H,m),
7.92(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)实施例36
3-[2-{6-(1H-四唑-5-基)己基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:183-185℃(从乙醇中重结晶)IR(液体石蜡)：1640,1560cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.3-1.7(4H,br),
Ca.1.7-2.1(4H,m),3.03(2H,t,J=7.1Hz),4.31
(2H,t,J=7.0Hz),6.87(1H,d,J=9.6Hz),6.95
(1H,t,J=6.9Hz),7.12(1H,d,J=9.6Hz),
7.32-7.39(1H,m),7.45-7.48(3H,m),7.58-7.63
(2H,m),7.99(1H,d,J=8.9Hz),8.55(1H,d,
J=6.9Hz)实施例37
3-[2-{7-(1H-四唑-5-基)庚基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:189.5-190.5℃(从甲醇和乙酸乙酯混合物中重结晶)IR(液体石蜡)：1650,1580cm-1NMR(DMSO-d6δ):Ca.1.2-1.9(10H,m),2.87(2H,
t,J=7.5Hz),4.13(2H,t,J=7.1Hz),6.87(1H,d,
J=9.6Hz),Ca.7.1(1H,m),7.11(1H,d,
J=9.6Hz),Ca.7.4-7.7(6H,m),7.91(1H,d,
J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)实施例38
3-[2-{8-(1H-四唑-5-基)辛基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:165-167℃(从乙醇中重结晶)IR(液体石蜡)：1635,1550-1565(br)cm-1NMR(CDCl3,δ):Ca.1.3-1.6(8H,br),
Ca.1.7-2.1(4H,m),3.00(2H,t,J=7.6Hz),
4.34(2H,t,J=7.2Hz),6.90(1H,d,J=9.6Hz),
6.95(1H,t,J=6.9Hz),7.11(1H,d,J=9.6Hz),
7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.44-7.48(3H,m),
7.58-7.63(2H,m),8.00(1H,d,J=8.9Hz),
8.55(1H,d,J=6.9Hz)实施例39
3-[2-{9-(1H-四唑-5-基)壬基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:155-156℃IR(液体石蜡)：1635,1560,1535,1490cm-1NMR(CDCl3,δ):1.13-1.60(10H,m),1.65-2.07(4H,
m),2.99(2H,t,J=7.8Hz),4.34(2H,t,
J=7.5Hz),6.95(1H,m),6.96(1H,d,J=9.6Hz),
7.13(1H,d,J=9.8Hz),7.35(1H,m),7.43-7.53
(3H,m),7.53-7.68(2H,m),8.00(1H,d,
J=8.9Hz),8.55(1H,d,J=7.0Hz),15.9(1H,brs)实施例40
3-[2-(10-(1H-四唑-5-基)癸基}-3-氧代-2,3-二氯哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:135-136℃IR(液体石蜡)：1635,1560,1535,1490cm-1NMR(CDCl3,δ):1.13-1.57(12H,m),1.67-2.07(4H,
m),2.97(2H,t,J=7.6Hz),4.33(2H,t,J=7.4
Hz),6.94(1H,d,J=9.6Hz),6.98(1H,m),7.11
(1H,d,J=9.6Hz),7.35(1H,m),7.40-7.52(3H,
m),7.52-7.67(2H,m),8.00(1H,d,J=8.9Hz),
8.56(1H,d,J=7.0Hz)实施例41
3-[2-{12-(1H-四唑-5-基)十二烷基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶mp:134-135℃IR(液体石蜡)：1635,1560,1535,1490cm-1NMR(CDCl3,δ):1.10-1.55(6H,m),1.73-2.10(4H,
m),2.96(2H,t,J-7.5Hz),4.33(2H,t,
J=7.3Hz),6.91(1H,d,J=9.6Hz),6.96(1H,m),
7.09(1H,d,J=9.6Hz),7.35(1H,m),7.40-7.53
(3H,m),7.53-7.70(2H,m),8.00(1H,d,
J=8.9Hz),8.57(1H,d,J=7.0Hz)
按照与实施例1相同的方法得到下列化合物(实施例42至67)。实施例42
3-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶
IR(液体石蜡)：3380,3300,1660,1630cm-1实施例43
3-[2-{2-(乙氧羰基甲氨基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2750,2170,2120,2430,1760,1650,
          1630cm-1实施例44
3-[2-{2-(羧甲基氨基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：3400,1650,1600cm-1实施例45
3-[2-{2-{2-羟基-3-(1-萘氧基)丙氨基}乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶NMR(CDCl3,δ):2.0-3.0(2H,brm),
2.9-3.1(2H,m),3.1-3.4(2H,m),4.0-4.3(3H,
m),4.3-4.6(2H,m),6.7-6.8(2H,m),
6.8-6.9(1H,m),6.98(1H,d,J=10Hz),
7.0-7.5(8H,m),7.5-7.6(2H,m),7.7-7.8(1H,
m),7.9-8.0(1H,m),8.1-8.2(1H,m),8.4-8.5
(1H,m)实施例46
3-[2-(4-二甲氨基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物IR(液体石蜡)：3100,3050,2400,1660,1630cm-1实施例47
3-[2-{2-{4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基}乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物IR(液体石蜡)：3400,1660,1590cm-1实施例48
3-[2-(2-{4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基}乙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1680,1585,1525,1500cm-1实施例49
3-[2-{2-(1H-四唑-5-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1660,1585-1实施例50
3-[2-{3-(1H-四唑-5-基)丙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1665,1595cm-1实施例51
3-[2-{4-(1H-四唑-5-基)丁基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1635,1565cm-1实施例52
3-(2-乙烯基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1680,1635,1605cm-1实施例53
3-[2-(5-氰基戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2245(弱),1660,1630(肩峰)，1590cm-1实施例54
3-[2-(6-氰基己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2245(弱),1660,1630,1590cm-1实施例55
3-[2-(7-氰基庚基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2250(弱),1660,1630,1590cm-1实施例56
3-[2-(8-氰基辛基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2230(弱),1650,1580cm-1实施例57
3-[2-(9-氰基壬基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2240,1655,1630,1585,1525cm-1实施例58
3-[2-(10-氰基癸基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2240,1645,1580,1520cm-1实施例59
3-[2-(12-氰基十二烷基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2240,1655,1630,1585,1530cm-1实施例60
3-[2-{(1H-四唑-5-基)甲基}-3-氧代-23-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1650,1580cm-1实施例61
3-[2-{5-(1H-四唑-5-基)戊基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1635,1560cm-1实施例62
3-[2-{6-(1H-四唑-5-基)己基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1640,1560cm-1实施例63
3-[2-{7-(1H-四唑-5-基)庚基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1650,1580cm-1实施例64
3-[2-{8-(1H-四唑-5-基)辛基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1635,1550-1565(br)cm-1实施例65
3-[2-{9-(1H-四唑-5-基)壬基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1635,1560,1535,1490cm-1实施例66
3-[2-{10-(1H-四唑-5-基)癸基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1635,1560,1535,1490cm-1实施例67
3-[2-{12-(1H-四唑-5-基)十二烷基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1635,1560,1535,1490cm-1
按照与实施例18相同的方法得到下列化合物(实施例68至76)。实施例68
3-[2-(2-吗啉代乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物IR(液体石蜡)2325,1670,1590cm-1实施例69
3-[2-(2-哌啶子基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物IR(液体石蜡)：2495,1660,1595cm-1实施例70
3-[2-(2-二甲氨基乙基)-3-氧代-2,2-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物IR(液体石蜡)：3520,3450,2600,2370,1640,1570cm-1实施例71
3-[2-(3-二甲氨基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶氢氯化物IR(液体石蜡)：2400,1655,1590cm-1实施例72
3-[2-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：1760,1710,1660,1630cm-1实施例73
3-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：3380,3300,1660,1630cm-1实施例74
3-[2-{2-(乙氧羰基甲基氨基)乙基}-3-氧代-23-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：2750,2170,2120,2430,1760,1650,1630cm-1实施例75
3-[2-{2-(羧甲基氨基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶IR(液体石蜡)：3400,1650,1600cm-1实施例76
3-[2-{2-{2-羟基-3-(1-萘氧基)丙氨基}-乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶NMR(CDCl3,6)：2.0-3.0(2H,br m),2.9-3.1(2H,
m),3.1-3.4(2H,m),4.0-4.3(3H,m),4.3-4.6
(2H,m),6.7-6.8(2H,m),6.8-6.9(1H,m),6.98
(1H,d,J=10Hz),7.0-7.5(8H,m),7.5-7.6(2H,
m),7.7-7.8(1H,m),7.9-8.0(1H,m),8.1-8.2
(1H,m),8.4-8.5(1H,m)

Claims (1)

1．制备下式吡唑并吡啶化合物或其盐的方法，其中R1是苯基，以及
R2是氨基低级烷基；低级烷氨基低级烷基；羧基低级烷氨基低级烷基；被保护的羧基低级烷氨基低级烷基；带有羟基和萘氧基的低级烷氨基低级烷基；被保护的氨基低级烷基；氰基低级烷基；氰基高级烷基；带有杂环基的低级烷基，该杂环基选自吡啶基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基和四氢吡喃基，其中该杂环基可带有一个至三个适当的取代基，该取代基选自氧基和可带有低级烷氧基的苯基；带有四唑基的高级烷基；苯基低级烷基，该方法包括：
ⅰ)使下式化合物或其盐
式中R1如上述定义，
与下式化合物或其盐反应R2-X
式中R2如上述定义，以及X为离去基团，或者
ⅱ)使下式化合物或其盐：
式中R1如上定义，以及Ra 2是被保护的氨基低级烷基，进行消去氨基保护基的反应，以得到下式化合物或其盐：
Figure C9110559200032
式中R1如上述定义，以及Rb 2是氨基低级烷基，或者
ⅲ)．使下式化合物或其盐：
Figure C9110559200033
式中R1和Rb 2各自如上述定义，与下式化合物或其盐进行反应，R3-Y
式中R3是低级烷基、羧基低级烷基、被保护的羧基低级烷基或带有羟基和萘氧基的低级烷基，以及Y是离去基团，以得到下式化合物或其盐：
式中R1如上文定义，以及
Rc 2是低级烷氨基低级烷基，羧基低级烷氨基低级烷基，被保护的羧基低级烷氨基低级烷基或带有羟基和萘氧基的低级烷氨基低级烷基，或者
ⅳ)使下式化合物或其盐：
式中R1如上述定义，以及
Rd 2是被保护的羧基低级烷氨基低级烷基，
进行消去羧基保护基的反应，以得到下式化合物或其盐：
Figure C9110559200051
式中R1如上文定义，以及
Re 2是羧基低级烷氨基低级烷基，或者
ⅴ)．使下式化合物或其盐：
Figure C9110559200052
式中R1和Rb 2各自如上文定义，与下式化合物反应：H-R4
式中R4是带有环氧基和萘氧基的低级烷基，以得到下式化合物或其盐：
Figure C9110559200053
式中R1如上文定义，以及
Rf 2是带有羟基和萘氧基的低级烷氨基低级烷基，或者
ⅵ)．使下式化合物，或其羟基上的活性衍生物，或其盐
Figure C9110559200061
式中R1如上定文，和
R5是羟基低级烷基，
与下式化合物或其盐进行反应，H-R6
其中R6是氨基；低级烷氨基；羧基低级烷氨基；被保护的羧基低级烷氨基；带有羟基和萘氧基的低级烷氨基；式
Figure C9110559200062
基团或被保护的氨基，其中该 基团是含N的杂环基团，该杂环基团选自吡啶基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基。噁唑烷基和四氢吡喃基，其中杂环基团可带有1至3个选自氧基和苯基的取代基，该苯基可带有低级烷氧基，以得到下式化合物或其盐
Figure C9110559200064
式中R1如上定义，和
Rg 2是氨基低级烷基；低级烷氨基低级烷基；羧基低级烷氨基低级烷基；被保护的羧基低级烷氨基低级烷基；带有羟基和萘氧基的低级烷氨基低级烷基；带有式
Figure C9110559200071
基团的低级烷基或被保护的氨基低级烷基，其中
Figure C9110559200072
基团的定义如上所述，或者
ⅶ)使下式化合物或其盐
式中R1如上定义，和
Rh 2是氰基低级烷基或氰基高级烷基，
进行生成四唑基的反应，以得到下式化合物或其盐
Figure C9110559200074
式中R1如上文定义，和
Ri 2是四唑基低级烷基或四唑基高级烷基，或者
ⅷ)使下式化合物或其盐进行氰化反应，
Figure C9110559200081
式中R1如上定义，和
R7是卤代低级烷基或卤代高级烷基，
以得到下式化合物或其盐
Figure C9110559200082
式中R1如上文定义，和
Rh 2是氰基低级烷基或氰基高级烷基。
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