CN1035255C

CN1035255C - 杂三环衍生物

Info

Publication number: CN1035255C
Application number: CN93102389A
Authority: CN
Inventors: 松尾昌昭; 辻喜良; 中村克哉; G·W·施皮尔斯
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-01-27
Filing date: 1993-01-26
Publication date: 1997-06-25
Anticipated expiration: 2013-01-26
Also published as: HU9402187D0; JP3175164B2; HUT70852A; JPH07503248A; CN1087639A; TW222276B; WO1993015083A1; AU664068B2; KR950700310A; US5739130A; EP0625983A1; CA2128779A1; HU211982A9; AU3367593A; US5583135A; MX9300399A

Abstract

本发明涉及具有以下通式(I)的新的杂三环衍生物及其具有药理活性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法。

式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁸和Z的定义如说明书中所述，

本发明还涉及含有所述的杂三环衍生物或其药学上可接受的盐作为其活性成分的组合物。

本发明的新的杂三环衍生物或其药学上可接受的盐或含有该衍生物或含有该盐的组合物可用作治疗和/或预防人或动物的炎症、各种疼痛、胶原疾病、癌症等疾病的药物。

Description

杂三环衍生物

本发明涉及新的杂三环衍生物。更具体地说，本发明涉及新的杂三环衍生物及其具有药理活性的药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有上述化合物的药物组合物及其用途。

因此，本发明目的之一是提供一种新的和有用的杂三环衍生物和其具有强免疫活性(例如对于自身抗体的产物的抑制活性等)，消炎活性和抗癌活性的药物上可接受的盐。

本发明另一个目的是提供一种制备杂三环衍生物及其盐的方法。

本发明进一步的目的是提供一种含有所述杂三环衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明再进一步的目的是提供一种所述杂三环衍生物或其药学上可接受的盐用作治疗和/或预防人或动物的炎症，各种疼痛，胶原疾病，自身免疫疾病，各种免疫性疾病，癌症等疾病的药物。

本发明的目的杂三环衍生物是新的并且可用下列通式(I)表示：

其中R¹是氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素，硝基，

氨基或被保护的氨基，

R²是羟基，被保护的羟基，卤素，氨基或被保护的氨基，

R³是氢或有机基团，

R⁴是氢或低级烷基。

R³是氢或低级烷基，和-Z-是-O-或式

基团，(其中n是0，1或2)。本发明目的化合物可以通过下列方法制备方法(1)

或其盐或其盐方法(2)

或其羧基活性衍生物，或其盐

或其盐方法(3) 方法⑷

或其盐方法(5)

或其盐方法(6)

或其盐方法(7)

或其盐方法(8)

或其盐方法(9)或其盐

或其盐方法(10)

或其盐方法(11)

或其盐其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁸和-Z-的各自定义如上，

R_a ¹是酰氨基，

R_a ²是卤素，

R_b ²是酰氧基，

R_a ³是含有被保护的羧基的酰基，

R_b ³是含有羧基的酰基，

R_c ³是含有低级烷硫基的酰基

R_d ³是含有低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基的酰基，

R⁵和R⁹分别是离去基团，

或COR⁶基团是酰胺化的羧基，

R⁷是被保护的羧基，以及

m是1或2。

目的化合物(I)的合适的药学上可接受的盐是常规的无毒盐并可以包括例如与碱形成的盐或酸加成盐如与无机碱形成的盐，例如，碱金属盐(例如钠盐，钾盐，等)，碱土金属盐(例如钙盐，镁盐，等)，铵盐；与有机碱形成的盐，例如，有机胺盐(例如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基-1，2-乙二胺盐，等)；无机酸加成盐(例如氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，等)；有机羧酸或磺酸加成盐(例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等)；与碱性或酸性氨基酸(例如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，等)形成的盐。

在本发明说明书的上文或下文描述中，包括在本发明范围之内的各种定义的例子或说明详细解释如下。

术语“低级”一般指含有1-6，优选1-4个碳原子的基团，

除非另外说明。

术语“高级”一般指含有7-20个碳原子的基团，除非另外说明。

适宜的“低级烷基”和在术语“低级烷硫基”，“低级烷基亚磺酰基”和“低级烷基磺酰基”中的“低级烷基部分”可以包括直链的或支链的烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔-丁基，戊基，己基，等等。其中更优选的例子是C₁-C₄烷基。

适宜的“低级烷氧基”可以包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔一丁氧基，戊氧基，叔一戊氧基，己氧基等等，其中更优选的例子是C₁-C₄烷氧基。

适宜的“卤素”可以包括氟，氯，溴和碘。

适宜的“被保护的羟基”可以是酰氧基等。

适宜的“被保护的氨基”可以是酰氨基等。

在术语“酰氧基”和“酰氨基”中适宜的“酰基部分”可以包括氨基甲酰基，脂肪族酰基，含有芳环的酰基，它被称作芳酰基，或含有杂环的酰基，它被称作杂环酰基。

所述酰基适宜的例子举例如下：

氨基甲酰基；

脂肪族酰基如低级或高级链烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，2-甲基丙酰基，戊酰基，2，2-二甲基丙酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基，十一烷酰基，十二烷酰基，十三烷酰基，十四烷酰基，十五烷酰基，十六烷酰基，十七烷酰基，十八烷酰基，十九烷酰基，二十烷酰基，等)；

低级或高级烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，叔-戊氧羰基，庚氧羰基，等)；

低级或高级烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基，等)；

低级或高级烷氧磺酰基(例如甲氧基磺酰基，乙氧基磺酰基，等)；等等。

芳族酰基如

芳酰基(例如苯甲酰基，甲苯酰基，萘甲酰基，等)；

芳(低级)烷酰基〔例如苯基(低级)烷酰基(例如苯乙酰基，苯丙酰基，苯丁酰基，苯异丁酰基，苯戊酰基，苯己酰基等)，萘基(低级)烷酰基(例如萘乙酰基，萘丙酰基，萘丁酰基，等)，等〕；

芳(低级)链烯酰基〔例如苯基(低级)链烯酸基)(例如苯丙烯酰基，苯丁烯酰基，苯异丁烯酰基，苯戊烯酰基，苯己烯酰基，等)

萘基(低级)链烯酰基(例如萘丙烯酰基，萘丁烯酰基，萘戊烯酰基，等)，等〕；

芳(低级)烷氧羰基〔例如苯基(低级)烷氧羰基(例如苄氧羰基，等)，等〕；

芳氧羰基(例如苯氧羰基，萘氧羰基，等)；

芳氧基(低级)烷酰基(例如苯氧乙酰基，苯氧丙酰基，等)；

芳基乙醛酰基(例如苯基乙醛酰基，萘基乙醛酰基，等)；

芳基磺酰基(例如苯磺酰基，对-甲苯磺酰基，等)；等等；

杂环酰基如

杂环羰基；

杂环(低级)烷酰基(例如噻吩乙酰基，噻吩丙酰基，噻吩丁酰基，噻吩戊酰基，噻吩己酰基，噻唑乙酰基，噻二唑乙酰基，四唑乙酰基，等)；

杂环(低级)链烯酰基(例如杂环丙烯酰基，杂环丁烯酰基，杂环戊烯酰基，杂环己烯酰基，等)；

杂环乙醛酰基(例如噻唑乙醛酰基，噻吩乙醛酰基，等)；等等；术语“杂环羰基”，“杂环(低级)烷酰基”，“杂环(低级)链烯酰基”和“杂环乙醛酰基”中的适宜的杂环部分如下所述，更详细地说，是指饱和的或不饱和的，单环的或多环的至少含有一个杂原子如氧，硫，氮原子等的杂环基。

特别优选的杂环基可以是如下杂环基：

含有1-4个氮原子的不饱和3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基和它的N-氧化物，二氢吡啶，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等)，四唑基(例如1H-四唑基，2H-四唑基，等)，等；

含有1-4个氮原子的饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，等；含有1-4个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，四氢喹啉基，(例如1，2，3，4-四氢喹啉基，等)，异喹啉基，四氢异喹啉基，(例如1，2，3，4-四氢异喹啉基，等)，吲唑基，喹喔啉基，四氢喹喔啉基(例如1，2，3，4-四氢喹喔啉基，等)，苯并三唑基，等；

含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，等)等；

含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吗啉基，Syndonyl，等；

含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噁嗪基(例如，2H-1，4-苯并噁嗪基，4H-1，4-苯并噁嗪基，等)，二氢苯并噁嗪基(例如3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基，等)，等；

含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等)，二氢噻嗪基，等；

含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，噻唑烷基，等；

含有1-2个硫原子的不饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，噻吩，dihydrodithiinyl，dihydrodithionyl，等；

含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻嗪基(例如，2H-1，4-苯并噻嗪基，4H-1，4-苯并噻嗪基，等)，二氢苯并噻嗪基(例如3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基，等)等等；

含有1个氧原子的不饱和的3到8元(更优选的5或6元)杂单环基，例如，呋喃基，等；

含有一个氧原子和1-2硫原子的不饱和的3到8元(更优选的5或6元)杂单环基，例如，二氢氧硫杂环己二烯基，等；

含有1-2个硫原子的不饱和的稠合杂环基，例如，苯并噻吩基，苯并二硫杂环己烯基(benzodithiinyl)等：

含有1个氧原子和1-2个硫原子的不饱和的稠合杂环基，例如，苯并硫氧杂环己烯基，等，等等。

如上所述的酰基可以含有1到10个(相同或不同的)合适的取代基如卤素，羧基，被保护的羧基，羟基，被保护的羟基，硝基，低级烷基，杂环基，环(低级)烷基，芳(低级)烷基，低级烷氧基，含有合适的取代基的芳基，等等。

合适的“有机基团”可以包括低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳(低级)烷基，羧基，如上述例举的酰基，等等。

合适的“离去基团”可以包括低级烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔-丁氧基，戊丁氧基，等)，芳氧基(例如苯氧基，萘氧基，等)，酸残基等等，合适的“酸残基”例子可以是卤素(例如氯，溴，碘，等)，磺酰氧基(例如甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，等)等等。

合话的“酰胺化羧基”可以包括含有1或2个合适的取代基的氨基甲酰基基，式基团(其中式基团是含有至少一个氨原子及含有适宜的取代基的杂环基)，等等。

术语“芳(低级)烷基”中的适宜的“低级烷基部分”可以是上述提到的多个取代基。

合适的“低级链烯基”可以包括乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1 或2或3或4或5-己烯基等等。

合适的“低级炔基”可以包括乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-甲基炔丙基，1或2或3-丁炔基，1-或2或3或4-戊炔基，1或2或3或4或5-己炔基等等。

术语“含有1或2个适宜的取代基的氨基甲酰基”中的适宜“取代基”可以包括低级烷基，杂环基，环(低级)烷基，含有合适的取代基的芳基，芳(低级)烷基等等。

在术语“芳(低级)烷基”中的适宜的“芳基”和“芳基部分”可以包括苯基，萘基等等。

在术语“含有合适取代基的芳基”中的适宜“取代基”可以包括低级烷硫基，卤素，低级烷基亚磺酰基，上述例举的酰基等等。

合适的“环(低级)烷基”可以包括3到8元环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，等等。

合适的“杂环基”可以是上述提到的多个杂环基。

合适的“被保护的羧基”可以包括酯化的羧基等等所述酯化部分的适当例子可以是如低级烷基酯(例如，甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁基酯，叔-丁基酯，戊基酯，叔-戊基酯，己基酯，1-环丙基己基酯，等)；低级链烯基酯(例如，乙烯基酯，烯丙基酯，等)；低级炔基酯(例如，乙炔基酯，丙炔基酯，等)；低级烷氧基烷基酯(例如，甲氧基甲基酯，乙氧基甲基酯，异丙氧基甲基酯，1-甲氧基乙基酯，1-乙氧基乙基酯等等)；低级烷硫基烷基酯(例如，甲硫基甲基酯，乙硫基甲基酯，乙硫基乙基酯，异丙硫基甲基酯，等)；单(或二或三)卤代(低级)烷基酯(例如2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙基酯，等)；低级烷酰氧基(低级)烷基酯(例如乙酰氧甲基酯，丙酰氧甲基酯，丁酰氧甲基酯，戊酰氧甲基酯，新戊酰氧甲基酯，己酰氧甲基酯，2-乙酰氧基乙基酯，2-丙酰氧基乙基酯，等)；低级烷磺酰基(低级)烷基酯(例如甲磺酰基甲基酯，2-甲磺酰基乙基酯，等)；芳(低级)烷基酯，例如，含有1个或多个适宜的取代基的苯基(低级)烷基酯(例如苄基酯，4-甲氧基苄基酯，4-硝基苄基酯，苯乙酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，二(甲氧基苯基)甲基酯，3，4-二甲氧基苄基酯，4-羟基-3，5-二-叔-丁基苄基酯，等)；

含有1个或多个适宜的取代基的芳基酯例如取代的或未取代的苯酯(例如苯酯，甲苯酯，叔-丁基苯基酯，二甲苯基酯，基酯，异丙苯基酯，4-氯苯基酯，4-甲氧基苯基酯，等)，

三(低级)烷基甲硅烷基酯；

低级烷基硫代酯(例如甲基硫代酯，乙基硫代酯，等)等等。

适宜的“含有至少一个氮原子的杂环基”可以包括：

含有1-4个氮原子的未饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，二氢吡啶基，三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等)，四唑基(例如1H-四唑基，2H-四唑基，等)，等；

含有1-4个氮原子的饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吡咯烷基，咪唑啉烷基，哌啶基，哌嗪基，等；

含有1-4个氮原子的未饱和的稠合杂环基，例如，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并三唑基，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢喹啉基，等)，四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉基，等)，四氢喹喔啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹喔啉基，等)，等；

含有1-2个氢原子和1-3个氮原子的饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吗啉基，等；

含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噁嗪基(例如，4H-1，4-苯并噁嗪基，等)，二氢苯并噁嗪基(例如，3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基，等)，等；

含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3到8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，二氢噻嗪基，等；

含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻嗪基(例如，4H-1，4-苯并噻嗪基，等)，二氢苯并噻嗪基(例如，3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基，等)，等；

含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3到8元(更优，选5或6)杂单环基，例如，噻唑烷基，等；等等。

在术语“至少含有一个氮原子并且含有适宜的取代基的杂环基”中的适宜的“取代基”可以包括卤素，羟基，被护羟基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，被保护的羧基等等。

目的化合物和起始化合物的制备方法详细解释如下。方法(1)

目的化合物(Ia)或其盐可以通过化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐反应来制备。

该反应通常在常规溶剂如氯仿，乙醚，四氢呋喃，二苯醚，苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或任何其它不对反应产生不利影响的有机溶剂中进行。

当起始化合物是液体时，它们自身也可以作为溶剂。

反应温度没有严格限制并且该反应一般在温热到加热下进行。方法(2)

化合物(Ic)或其盐的制备可以使化合物(Ib)或其羧基活性衍生物，或其盐上经过酰胺化反应。

在该酰胺化反应中所用的合适的酰胺化试剂可以包括式

H-R⁶ (V) 化合物，

(其中R⁶如上定义)或其活性衍生物或其盐，等等。

合适的化合物(V)的活性衍生物可以包括Schiff碱型亚氨基或通过化合物(V)与羰基化合物如醛，酮等等反应形成的其互变异构的烯胺型异构体；通过化合物(V)与甲硅烷基化合物如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺〔例如N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)，双(三甲基甲硅烷基)脲等等反应形成的甲硅烷基衍生物；通过化合物(V)与三氯化磷或光气反应形成的衍生物，等等。

化合物(Ib)的羧基适宜活性衍生物可以包括酰卤，酸酐，活化酰胺，活化酯，等等。这些活性衍生物的合适的例子可以是酰基氯，酰基叠氨；与酸形成的混合酸酐，这种酸如取代磷酸〔例如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸，等〕，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸〔例如甲磺酸，等〕，脂族羧酸〔例如乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，新戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁酸，三氯乙酸，等〕或芳香族羧酸〔例如苯甲酸，等〕；对称酸酐；与咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑形成的活化酰胺；或活化酯〔例如氰基甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亚氨基甲基〔(CH₃)₂N⁺＝CH-〕酯，乙烯基酯，乙基酯，丙基酯，对-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯基酯，苯偶氮基苯基酯，苯基硫酯，对-硝基苯基硫酯，对-羟甲苯基硫酯，羧甲基硫酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯，8-喹啉基硫酯，等〕，或与N-羟基化合物形成的酯，这种N-羟基化合物〔例如N，N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰胺，N-羟基苯邻二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑，等〕，等等。根据所用化合物(Ib)的种类，可以任意从上述化合物中选择这些活性衍生物。

该反应通常在常规溶剂中进行，这些溶剂如水，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或任何其它不对反应产生不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂也可以与水混合使用。当这种碱和/或起始化合物是液体时，它们也可以作为溶剂使用。

在这个反应中，当化合物(Ib)以游离酸或其盐形式使用时，反应优选在常规缩合剂存在下进行，这种缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺，N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺，N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺；N，N，-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N，-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺：N，N′-羰基-双(2-甲基咪唑)；1，5-亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺，乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；三烷基膦；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯〔例如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，等〕；三苯基膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间-磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；所称Vilsmeier试剂的制备可通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯，光气，氯甲酸三氯甲酯，三氯氧化磷，等反应；等等。

这个反应也可以在有机碱如三(低级)烷基胺，吡啶，N-(低级)烷基吗啉，N，N-二(低级)烷基苄胺等存在下进行。

该反应温度没有严格限制，并且该反应通常在冷却到加热下进行。方法(3)

化合物(Ib)或其盐的制备可以使化合物(IV)或其盐经过羧基保护基的消除反应来进行。

这个反应可按常规方法如水解，还原等等进行。

水解优选在碱或酸包括Lewis酸的存在下进行。合适的碱可以包括无机碱和有机碱如碱金属〔例如钠，钾，等〕，碱上金属〔例如镁，钙，等〕，其氢氧化物或其碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺〔例如三甲胺，三乙胺，等〕，甲基吡啶，1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯，1，4-二氮杂双环〔2.2.2 〕辛烷，1，8-二氮杂双环〔5.4.0 〕十一碳-7-烯，等等。

合适的酸包括有机酸〔例如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，等〕和无机酸〔例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氯化氢，溴化氢，等〕。使用Lewis酸如三卤乙酸〔例如三氯乙酸，三氟乙酸，等〕等的该消除反应优选在阳离子捕获剂〔例如茴香醚，苯酚，等〕的存在下进行。

上述反应通常在溶剂如水，醇〔例如甲醇，乙醇，等〕，二氯甲烷，四氢呋喃，或它们的混合物或任何其它不对反应产生不利影响的溶剂中进行。

液体碱或酸也可以用作溶剂。反应温度没有严格限制并且该反应通常在冷却到温热下进行。

消除反应所用还原方法可以包括化学还原和催化还原。

在化学还原中所用的适宜还原剂是金属混合物〔例如锡，锌，铁，等〕，或金属化合物〔例如氯化铬，乙酸铬，等〕和有机或无机酸例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸，等〕。

在催化还原中所用的适宜催化剂是常规催化剂如铂催化剂〔例如铂饼，海绵铂，铂黑，胶态铂，氧化铂，铂丝，等〕，钯催化剂〔例如海绵钯，钯黑，氧化钯，披钯碳，胶态钯，钯-硫酸钡，钯-碳酸钡，等〕，镍催化剂〔例如还原镍，氧化镍，Raney镍，等〕，钴催化剂〔例如还原钴，Raney钴，等〕，铁催化剂〔例如还原铁，Raney铁，等〕，铜催化剂〔例如还原铜，Raney铜，Ullman铜，等)等等。

该还原反应通常在对反应不产生不利影响的常规溶剂如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，乙醚，二噁烷，四氢呋喃，等，或它们的混合物中进行。另外，如果在化学还原中所用上述提到的酸是液体，它们也可以用作溶剂。

该还原反应的还原温度没有严格限制并且通常在冷却至加热下进行。方法(4)

化合物(Ie)或其盐的制备可以使化合物(Id)或其盐经过氧化反应来进行。

氧化以常规方法进行，它可以将硫原子氧化为氧化的硫原子，合适的氧化剂可以是含氧酸如高碘酸盐(例如高碘酸钠，高碘酸钾，等)，过氧酸如过苯甲酸(例如过苯甲酸，间-氯过苯甲酸，等)，等等。

上述反应通常在常规溶剂如水，醇〔例如甲醇，乙醇，异丙醇，等)，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，或任何不对反应产生不利影响的其它有机溶剂中进行。在这些溶剂中，亲水溶剂可以与水混合使用。

反应温度没有严格限制并且该反应通常在冷却至加热下进行。方法(5)-①

化合物(Ih)或其盐的制备可以使化合物(Ia)或其盐经过卤化反应进行

该反应可以实施例19公开的方法或其类似方法进行。方法(5)-②

化合物(Ii)或其盐的制备可以使化合物(Ih)或其盐经过胺化反应来进行

该反应可以实施例20公开的方法或其类似方法进行。方法(6)

化合物(Ia)或其盐的制备可以通过化合物(VII)或其盐与化合物(Ⅵ)或其盐反应来进行

该反应通常在溶剂如水，醇(例如甲醇，乙醇，等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，二乙醚或任其它不对反应产生不利影响的溶剂中进行。这些常规溶剂也可与水混合使用。

反应温度没有严格限制并且该反应通常在冷却到加热下进行。

该反应通常在无机或有机碱存在下进行，这些碱如碱金属(例如钠，钾，等)，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾，等)，碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾，等)，三(低级)烷基胺(例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，等)，碱金属氢化物(例如氢化钠，等)，碱金属(低级)醇盐(例如甲醇钠，乙醇钠，等)，吡啶，二甲基吡啶，甲基吡啶，二甲氨基吡啶，N-(低级)烷基吗啉，N，N-二(低级)烷基苄胺，N，N-二(低级)烷基苯胺等等。

当碱和/或起始化合物是液体时，它们也可作为溶剂使用。方法(7)

化合物(Ik)或其盐的制备可以使化合物(Ij)或其盐经过

还原反应来进行。

该反应可以实施例22和23公开的方法或其类似方法进行。方法(8)

化合物(Il)或其盐的制备可以使化合物(Ik)或其盐经过酰化反应来进行。

该反应可以实施例24公开的方法或其类似方法进行。方法(9)

化合物(Im)或其盐的制备可以使化合物(Ia)或其盐经过酰化反应来进行。

该反应可以实施例23公开的方法或其类似方法进行。方法(10)

化合物(Io)或其盐的制备可以使化合物(In)或其盐经过羧基保护基的消除反应来进行。

这个反应可以前述方法(3)的类似方法进行，因此，所用试剂和反应条件(例如溶剂，反应温度，等)可参考方法(3)中的那些。方法(11)

化合物(Iq)或其盐的制备可以使化合物(Ip)或其盐经过氧化反应来进行。

这个反应可以前述方法(4)的类似方法进行，因此，所用试剂和反应条件(例如溶剂，反应温度，等)可参考方法(4)中的那些。

在方法(1)-(11)中适宜的目的化合物和起始化合物以及它们的活性衍生物的盐可以参考化合物(I)中例举的那些。

本发明新的杂三环衍生物(I)和其药学上可接受的盐具有强的免疫调节活性(例如对自身抗体产物的抑制活性，等)，消炎活性，和抗癌活性。因此，它们被用作免疫调节剂(例对自身抗体产物的抑制剂，等)，消炎药，和抗癌药。

因此，这种新的杂三环衍生物(I)和其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防人或动物的炎症，多种疼痛，胶原疾病，自身免疫失调，各种免疫性疾病等等，更具体地说，用于治疗和/或预防关节和肌肉的炎症和疼痛〔例如类风湿性关节炎，类风湿性脊椎类，骨关节炎，痛风性关节炎，等〕皮类症〔例如晒斑，湿疹，等〕，眼炎症〔例如结膜炎，等〕，包括炎症在内的肺病〔例如哮喘，支气管炎，Pigeon fancier′s disease，农民肺，等〕，与炎症有关的胃肠道疾病〔例如口腔溃疡，Crohn病，萎缩性胃炎，gastritisvarialoforme，溃疡性结肠炎，腹腔疾病，节段性回肠炎，过敏性大肠综合症，等〕，龈炎〔例如手术或损伤后的炎症，疼痛和肿胀〕，与炎症有关的发热，疼痛和其它疾病，移植后的排斥，全身性红斑狼疮，硬皮病，多肌炎，多软骨炎，结节性动脉周围炎，ankylosing，spondytis，慢性肾炎〔例如肾小球性肾炎，膜肾炎，等〕，风湿热，Sjogren综合征，Beheet病，甲状腺炎，I型糖尿病，皮肤肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，自发性口炎性腹泻，Grave病，多发性硬化，原发性胆汁性肝硬变，Reiter综合征，自身免疫血液学疾病〔例如微血管病性溶血性贫血，纯红细胞性贫血，特发性血小板减少，再生障碍性贫血，等〕，重症肌无力，眼色素层炎，接触性皮炎，牛皮癣，Kawasaki病，肉样瘤病，Wegner肉芽肿病，Hodgkin病，癌〔例如肺癌，胃癌，结肠癌，肾癌，肝细胞瘤，等〕，等等。

为了说明本发明杂三环衍生物(I)或其药学上可接受的盐的用途，杂三环衍生物-(I)的代表性化合物的药理试验数据说明如下。

对抗-DNA-抗体的产物和尿蛋白的漏出物的抑制活性1. 试验方法

用六周龄雌(57BL/6×DBA/2)F₁和DBA/2小鼠，利用两种分离5天的DBA/2脾细胞注射液在(57BL/6×DBA/2)F₁小鼠体上诱导移植物一对抗-宿主(GVI)病，每种注射液中含有5×10⁷细胞。以第二种细胞注射三天后，口服给药一天一次，共8天。

作为自身免疫疾病的指征，最后细胞注射4星期后，用T.Fujitsu等人(International J.Immunopharmacol，8，897(1986))报导的方法通酶连结的免疫吸咐剂试验(ELISA)测定抗-单个线性DNA抗体。为了估价肾疾病，最后细胞注射8星期后测定蛋白尿。用兔子抗-小鼠血清白蛋白抗血清通过单放射免疫分散法测定尿中血清白蛋白的浓度。每组用10个小鼠。用抗-DNA抗体和蛋白尿的％抑制表示化合物的活性。2.试验化合物

2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de 〕-1，4-苯并噁嗪3.试验结果

剂量(mg/kg)	抑制 (％)
	抑制 (％)		抗-DNA抗体	蛋白尿
	32	86^*	抗-DNA抗体	蛋白尿	99^**

^*在P＜0.05时与对照组有明显不同

^**在P＜0.01与对照组有明显不同

对B16黑素瘤转移的抑制活性1.试验方法

根据如下列举的实验程序，进行实验。

将鼠B16黑素瘤细胞(5×10⁵细胞)在第0天静脉内接种到8周龄雌(C57BL/′6)小鼠中。

在第16天将动物杀死并用分析显微镜计数肺中已生成的肿瘤菌落。

口服试验化合物，一天一次。

通过将菌落数与对照组比较评价试验化合物对肿瘤的效果。实验程序2.试验化合物

2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de 〕-1，4-苯并噁嗪

3.试验结果

剂量(mg/kg)	抑制(％)
剂量(mg/kg)	抑制(％)	32	36^*
100	59^*	32	36^*

^*在P＜0.01与对照组有明显不同

对于治疗给药，本发明目的化合物(I)和其药学上可接受的盐以与一常规药学上可接受的载体如适合口服，非肠道或表面给药的有机或无机固体或液体赋形剂混合而制得的常规药物制剂形式使用。这种药物制剂可制成固体形式如粒剂，胶囊，片剂，糖锭剂或栓剂，或液体形式如溶液，悬浮剂或注射乳液、吸剂、滴眼剂，等。如果需要，在上述制剂中也可以包括辅剂如稳定剂，湿润剂或乳化剂，缓冲剂或任何其它普通用添加剂。

有效成份通常以0.01mg/kg到500mg/kg的单位剂量给药，优选0.01mg/kg到10mg/kg每天1到4次。然而，根据病人年龄，体重和病症或给药方法，上述剂量可以增加或减少。

目的化合物(I)的优选定义如下。

R¹是氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，氨基，被护氨基(较优选酰氨基，最优选低级烷酰基氨基)，卤素或硝基。

R²是羟基，被保护的羟基(更优选酰氧基，最优选低级烷酰氧基)，卤素，氨基或被保护的氨基(较优选酰氨基)，

R³是羧基，或酰基(较优选低级烷氧羰基；含有1-3个适宜的取代基的杂环羰基(较优选二氢吲哚基羰基，四氢喹啉基羰基，四氢异喹啉基羰基，四氢喹喔啉基羰基，二氢苯并噁嗪基羰基或二氢苯并噻嗪基羰基，上述各个都可以含有1-3个选自卤素，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基和被保护的羧基的取代基；最优选二氢吲哚基羰基，四氢喹啉基羰基，四氢异喹啉基羰基，四氢喹喔啉基羰基，二氢苯并噁嗪基羰基或二氢苯并噻嗪基羰基，上述每个基团都可以含有1-2个选自卤素，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基和酯化羧基的取代基)；或可含有适宜的1或2个取代基的氨基甲酰基(较优选含有1或2个选自低级烷基和含有1到3个适宜的取代基的芳基取代基的氨基甲酰基，最优选含有1或2个选自低级烷基，芳基(更优选苯基)，卤代芳基(更优选卤代苯基)，低级烷硫基芳基(更优选低级烷硫基苯基)，低级烷基亚磺酰基芳基(更优选低级烷基亚磺酰基苯基)和酰基芳基(更优选低级烷基磺酰基苯基〕的取代基的氨基甲酰基，R⁴是氢或低级烷基，R⁸是氢或低级烷基，和-Z-是-O-或式

基团，(其中n是0，1或2)。

为了更详细地说明本发明给出下列实施例。实施例1

将3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(6g)和三(乙氧羰基)甲烷(9.4m1)的混合物在150℃搅拌1小时及在200℃搅拌1小时。将混合物冷却并用乙醚洗涤固体，得到淡棕色晶体的2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(9.6g)。mp：160-164℃IR(液体石腊)：1660，1645，1600，1570cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：1.30(3H，t，J＝7Hz)，4.05(2H，t，

J＝5Hz)，4.2-4.4(4H，m)，7.1-7.3(2H，m)，7.62

(1H，dd，J＝7.5和2Hz)，13.1(1H，s)质谱(m/z)：275(M⁺)，229实施例2

根据实施例1的类似方法得到下列化合物。(1)2，3-二氢-6-乙氧羰基-9-氟-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：158-161℃IR(液体石腊)：1650，1570，1500cm^-1NMR(CDCl₃，δ)：1.48(3H，t，J＝7Hz)，4.1-4.3(2H，

m)，4.3-4.5(2H，m)，4.51(2H，q，J＝7Hz)，6.98

(1H，dd，J＝9和3Hz)，7.41(1H，dd，J＝9和

3Hz)，14.2(1H，s)质谱(m/z)：293(M⁺)，247(2)2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-9-甲基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de 〕-1，4-苯并噁嗪mp：195-197℃IR(液体石腊)：1670，1570，1495cm^-1NMR(CDCl₃，δ)：1.48(3H，t，J＝7Hz)，2.39(3H，s)，

4.1-4.4(4H，m)，4.49(2H，q，J＝7Hz)，7.02(1H，

d，J＝1Hz)，7.52(1H，d，J＝1Hz)，14.2(1H，s)质谱(m/z)：289(M⁺)，243(3)2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪mp：184-186℃IR(液体石腊)：1645，1570，1490cm^-1NMR(CDCl₃，5)：1.48(3H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，

4.1-4.4(4H，m)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，6.85(1H，

d，J＝3Hz)7.15(1H，d，J＝3Hz)质谱(m/z)：305(M⁺)，259(4)2，3-二氢-6-乙氢羰基-7-羟基-9-甲硫基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：157-160℃IR(液体石腊)：1670，1650，1570cm^-1NMR(CDCl₃，δ)：1.48(3H，t，J＝7Hz)，2.52(3H，s)，

4.1-4.4(4H，m)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，7.11(1H，

d，J＝2Hz)，7.56(1H，d，J＝2Hz)，14.2(1H，s)质谱(m/z)：321(M⁺)，275(5)′2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de)-1，4-苯并噻嗪mp：127-132℃IR(液体石腊)：1660，1640，1620，1560cm^-1NMR(CDCl₃，δ)：1.48(3H，t，J＝7Hz)，3.0-3.2(2H，

m)，4.4-4.6(4H，m)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.50

(1H，d，J＝7Hz)，7.96(1H，d，J＝7Hz)，14.2(1H，

s)质谱(m/z)：291(M⁺)，245(6)2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪mp：182-185℃IR(液体石腊)：1650，1590，1570cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.1-3.3(2H，

m)，3.80(3H，s)，4.2-4.4(4H，m)，7.22(1H，d，

J＝2Hz)，7.28(1H，d，J＝2Hz)(7) 2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-9-甲氧基-3-甲基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：158-160℃IR(液体石腊)：1655，1630，1580，1490cm^-1NMR(CDCl₃，δ)：1.38(3H，d，J＝7Hz)，1.49(3H，t，

J＝7Hz)，3.88(3H，s)，4.0-4.6(4H，m)，5.0-5.1

(1H，m)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，7.19(1H，d，

J＝2Hz)质谱(m/z)：319(M⁺)，273实施例3

将2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(6g)和N-甲基苯胺(4ml)的吡啶(30ml)的混合物在125℃搅拌4小时。蒸发溶剂，并将残余物用硅胶(200g)柱色谱法纯化，用氯仿和甲醇(5∶1)的混合物洗脱。将产品从乙醇和异丙醚的混合物中重结晶，得到淡棕色晶体的2，3-二氢-7-羟基-6-(N-甲基-N苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪(1.7g)。mp：200-202℃(分解)IR(液体石腊)：1645，1610，1585，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.30(3H，s)，3.97(2H，宽s)，

4.25(2H，宽s)，7.0-7.5(8H，m)，11.4(1H，

宽s)质谱(m/z)：336(M⁺)，229实施例4

根据实施例3的类似方法得到下列化合物(1)2，3-二氢-7-羟基-6-(1-二氢喹啉基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de 〕-1，4-苯并噁嗪

mp：260-261℃(分解)IR(液体石腊)：1630，1595，1570，1485cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.09(2H，t，J＝8.5Hz)，3.92(2H，

t，J＝8.5Hz)，4.11(2H，t，J＝4Hz)，4.38(2H，t，

J＝4Hz)，7.0-7.7(6H，m)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，

11.5(1H，宽s)质谱(m/z)：348(M⁺)(2)2，3-二氢-7-羟基-6-(N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：217-218℃IR(液体石腊)：1660，1620，1590，1570，1490cm^-1NMR(DMsO-d₆，δ)：4.21(2H，t，J＝5Hz)，4.44(2H，t，

J＝5Hz)，7.1-7.8(3H，m)，12.6(1H，s)质谱(m/z)：322(M⁺)(3)2，3-二氢-9-氟-7-羟基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de 〕-1，4-苯并噁嗪mp：198-200℃IR(液体石腊)：1640，1610，1580，1500cm^-1NMR(CDCl₃，δ)：3.51(3H，s)，3.77(2H，宽s)，

4.20(2H，宽s)，6.8-7.4(7H，m)质谱(m/z)：354(M⁺)(4)2，3-二氢-9-氟-7-羟基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：234-237℃IR(液体石腊)：1630，1550cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.09(2H，t，J＝8Hz)，3.90(2H，t，

J＝8Hz)，4.11(2H，s)，4.42(2H，s)，7.0-7.5(5H，

m)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，11.7(1H，宽s)质谱(m/z)：366(M⁺)，247(5)2，3-二氢-9-甲基-7-羟基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪mp：165-158℃IR(液体石腊)：1650，1635，1620，1590，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.25(3H，s)，3.29(3H，s)，3.93

(2H，s)，4.22(2H，s)，6.91(1H，s)，7.0-7.4

(6H，m)11.2(1H 宽s)质谱(m/z)：350(M⁺)，243

元素分析计算值 C₂₀H₁₈N₂O₄：

C68.58，H5.18，N8.00

实测值： C58.24，H5.24，N7.86(6)2，3-二氢-7-羟基-9-甲基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪mp：＞250℃IR(液体石腊)：1630，1580，1500cm^-1NMR(CF₃COOH，δ)：2.60(3H，s)，3.2-3.6(2H，m)，4.2-4.7(6H，m)，7.2-8.0(6H，m)质谱(m/z)：362(M⁺),243Ele元素分析计算值 C₂₁H₁₈N₂O₄：

C69.60，H5.00，N7.73

实测值： C69.32，H5.01，N7.71(7)2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪mp：138-141℃IR(液体石腊)：1630，1590，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.30(3H，s)，3.73(3H，s)，

3.9-4.4(4H，m)，6.7-7.5(7H，m)，11.3(1H，

宽s)质谱(m/z)：366(M⁺)(8)2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：234-236℃IR(液体石腊)：1650，1610，1550，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.09(2H，t，J＝8Hz)，3.80(3H，

s)，3.90(2H，t，J＝8Hz)，4.0-4.5(4H，m)，

6.8-7.3(5H，m)，8.20(1H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)：378(M⁺)，259(9)2，3-二氢-7-羟基-9-甲硫基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：224-226℃IR(液体石腊)：1650，1600，1590，1555，1490cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.52(3H，s)，3.09(2H，t，

J＝8Hz)，3.90(2H，t，J＝8Hz)，4.09(2H，宽s)，

4.38(2H，宽s)，7.0-7.6(5H，m)，8.18(1H，

d，J＝8Hz)，11.5(1H，宽s)质谱(m/z)：394(M⁺)，275(10)2，3-二氢-7-羟基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪mp：248-250℃IR(液体石腊)：1630，1580，1560，1485cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.09(2H，t，J＝8Hz)，3.2-3.4(2H，

m)，3.90(2H，t，J＝8Hz)，4.3-4.5(2H，m)，

7.0-7.6(5H，m)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，

d，J＝8Hz)质谱(m/z)：364(M⁺)(11)2，3-二氢-7-羟基-6-(N-甲基-N-苯基氢基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪mp：215-218℃IR(液体石腊)：1640，1605，1580cm^-1NMR(CDCl₃，δ)：2.8-3.0(2H，m)，3.51(3H，s)，

4.0-4.2(2H，m)，7.0-7.5(7H，m)，7.90(1H，d，

J＝7Hz)质谱(m/z)：352(M⁺)，245(12)2，3-二氢-7-羟基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪mp：222-225℃IR(液体石腊)：1650，1600，1560cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.08(2H，t，J＝8Hz)，3.2-3.3(2H，

m)，3.30(3H，s)，3.39(2H，t，J＝8Hz)，4.3-4.5

(2H，m)，7.0-7.4(5H，m)，8.18(1H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)： 394(M⁺)元素分析计算值 C₂₁H₁₈N₂O₄S：

C63.95，H4.60，N7.16

实测值： C63.89，H4.70，N7.16(13)2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-3-甲基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：218-222℃IR(液体石腊)：1630，1585，1560cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：1.24(3H，d，J＝6Hz)，3.09(2H，t，

J＝8Hz)，3.80(3H，s)，3.8-4.2(3H，m)，4.41(1H，

d，J＝11Hz)，4.8-5.0(1H，m)，6.8-7.3(5H，m)，

8.18(1H，d，J＝8Hz)，11.5(1H，s)质谱(m/z)：392(M⁺)，273(14)2，3-二氢-6-((5-氟-1-二氢吲哚基)羰基〕-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：244-248℃IR(液体石腊)：1650，1605，1590，1550，1495cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.10(2H，t，J＝8Hz)，3.79(3H，

s)，3.93(2H，t，J＝8Hz)，4.0-4.4(4H，m)，

6.8-7.2(4H，m)，3.1-8.2(1H，m)，11.4(1H，s)质谱(m/z)：396(M⁺)，259元素分析计算值 C₂₁H₁₇N₂FO₅：

C63.64，H4.32，N7.07

实测值： C63.40，H4.13，N6.98实施例5

将2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪(0.28g)和氢溴酸(47％，0.44ml)的乙酸(1.5ml)的混合物在75℃搅拌1小时。在冰-水中冷却上述混合物。收集沉淀，用水洗涤，在60℃真空干燥得到淡棕色晶体的2，3-二氢-6-羧基-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de 〕-1，4-苯并噁嗪(0.19g)。mp：197-198℃(分解)IR(液体石腊)：1690，1635，1600，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：4.23(2H，t，J＝5Hz)，4.45(2H，t，

J＝5Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝7和

2Hz)质谱(m/z)：247(M⁺)，229实施例6

根据实施例5的类似方法得到下列化合物(1)2，3-二氢-6-羰基-7-羟基-9-甲硫基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪mp：200-230℃(分解)IR(液体石腊)：1680，1630，1600，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.55(3H，s)，4.1-4.3(2H，m)，

4.4-4.5(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，

7.44(1H，d，J＝2Hz)质谱(m/z)：293(M⁺)，275(2)2，3-二氢-6-羰基-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪IR(液体石腊)：1690，1630，1595cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.2-3.4(2H，m)，3.85(3H，s)，

4.4-4.5(2H，m)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.42(1H，

d，J＝3Hz)质谱(m/z)：293(M⁺)，275实施例7

将三氯化磷(0.353ml)滴加到水冷却的N-甲基-4-氟苯胺(3.04g)的甲苯(18ml)的溶液中。将该混合物在室温搅拌30分钟。向其中加入6-羧基-2，3-二氢-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(2g)，并将所得混合物在100℃搅拌2小时。向其中加入水(20ml)和4N氢氧化钠(15ml)。滤除不溶物质并分离滤液。用盐酸酸化水层并用氯仿萃取。用硫酸镁干燥萃取液，过滤并浓缩。将残余物从乙醇和异丙醚中重结晶得到淡棕色晶体的2，3-二氢-7-羟基-6-〔N-(4-氟苯基)-N-甲基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de-1，4-苯并噁嗪(2.1g)。mp：179-181℃(分解)IR(液体石腊)：1645，1610，1585，1510cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.28(3H，s)，3.96(2H，宽s)，

4.26(2H，宽s)，7.0-7.5(7H，m)，11.3(1H，

s)质谱(m/z)：354(M⁺)，229

元素分析计算值 C₁₉H₁₅N₂FO₄：

C64.40，H4.27，N7.91

实测值： C64.25，H4.30，N7.70实施例8

根据实施例7的类似方法得到下列化合物。(1)2，3-二氢-6-〔N-甲基-N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰基〕-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：157-162℃IR(液体石腊)：1645，1610，1570，1495cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.37(3H，s)，3.27(3H，s)，3.98

(2H，宽s)，4.26(2H，宽s)，7.0-7.5(7H，

m)，11.3(1H，宽s)质谱(m/z)：382(M⁺)，229(2)2，3-二氢-7-羟基-9-甲硫基-5-氧-6-〔N-苯基氨基甲酰基〕-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：239-240℃IR(液体石腊〕：3450，1640，1600，1550cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.47(3H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，6.9-7.7(7H，m)质谱(m/z)：368(M⁺)(3)2，3-二氢-7-羟基-9-甲硫基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：200-208℃IR(液体石腊)：1640，1610，1580，1490cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.46(3H，s)，3.30(3H，s)，

3.95(2H，s)，4.25(2H，s)，7.0-7.4(7H，m)，

11.3(1H，宽s)质谱(m/z)：382(M⁺)(4)2，3-二氢-7-羟基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪mp：142-144℃IR(液体石腊)：1645，1620，1590，1570cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.10(2H，s)，3.29(3H，s)，

3.74(3H，s)，4.22(2H，s)，7.0-7.4(7H，m)

实施例9

根据实施例3的类似方法，得到下列化合物。

(1)2，3-二氢-6-(4-氧-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：232-235℃IR(液体石腊)：1660，1620，1610，1550，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.12(2H，t，J＝8Hz)，3.80(3H，

s)，3.9-4.5(6H，m)，6.8-7.4(4H，m)，8.01(1H，

d，J＝8Hz)，11.5(1H，s)质谱(m/z)：396(M⁺)(2)2，3-二氢-6-(6-氟-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：232-235℃IR(液体石腊)：1650，1610，1590，1560，1495cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.06(2H，t，J＝8Hz)，3.80(3H，

s)，3.96(2H，t，J＝8Hz)，4.0-4.5(4H，m)，

6.8-7.4(4H，m)，7.92(1H，dd，J＝10和2Hz)，

11.5(1H，s)质谱(m/z)：396(M⁺)(3)2，3-二氢-6-(5-氯-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：235-240℃IR(液体石腊)：1550，1590，1550cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.10(2H，t，J＝8Hz)，3.80(3H，

s)，3.93(2H，t，J＝8Hz)，4.0-4.5(4H，m)，

6.8-7.4(4H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)：412(M⁺)(4)2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(5-硝基-1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：233-234℃IR(液体石腊)：1650，1590，1550，1495cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.21(2H，t，J＝8Hz)，3.80(3H，

s)，3.9-4.2(4H，m)，4.3-4.5(2H，m)，6.87(1H，

d，J＝2Hz)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，8.1-8.4(3H，m)，11.4(1H，s)质谱(m/z)：423(M⁺)(5)2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(5-甲基-1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：245-246℃IR(液体石腊)：1630，1615，1570，1520cm^-1NMR(DMSO-d₆，5)：2.29(3H，s)，3.04(2H，t，

J＝8Hz)，3.80(3H，s)，3.8-4.4(6H，m)，6.84(1H，

d，J＝2Hz)，7.0-7.2(3H，m)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，

11.4(1H，s)质谱(m/z)：392(M⁺)

实施例10

将2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-〔N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪(1g)和间-氯过苯甲酸(0.5g)的二氯甲烷(50ml)混合物在5℃搅拌1小时。滤除不溶物质并真空浓缩滤液。将残余物(1.5g)从丙酮中重结晶得到淡黄色晶体的2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪1-氧化物(0.86g)。

mp：230-232℃(分解)IR(液体石腊)：1640，1620，1590，1565，1490cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.0-3.5(2H，m)，3.31(3H，s)，

3.83(3H，s)，3.7-4.0(1H，m)，4.7-5.0(1H，m)，

7.1-7.8(7H，m)，11.7(1H，s)质谱(m/z)：291实施例11

将2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪(1g)和间-氯过苯甲酸(1g)的二氯甲烷(50ml)混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用硅胶(20g)柱色谱法纯化，用氯仿和乙醇(10∶1)的混合物洗脱。用乙醇洗涤产品得到淡棕色晶体的2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噻嗪1，1-二氧化物(0.52g)。mp：318-323℃(dec.)IR(液体石腊)：3250，1640，1625，1590，1570，1490cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.31(3H，s)，3.84(3H，s)，

3.7-4.0(2H，m)，4.3-4.7(2H，m)，7.0-7.8(7H，

m)，11.9(1H，宽s)质谱(m/z)：307实施例12

根据实施例1的类似方法得到下列化合物。(1)2，3-二氢-3，3-二甲基-6-乙氧羰基-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪mp：150-153℃NMR(CDCl₃，δ)：1.47(3H，t，J＝7Hz)，1.71(6H，s)，

3.85(3H，s)，3.92(2H，s)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，

6.82(1H，d，J＝3Hz)，7.18(1H，d，J＝3Hz)(2)2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-10-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪mp：212-215℃IR(液体石腊)：1660，1625，1595，1570，1500cm^-1NMR(CDCl₃，5)：1.47(3H，t，J＝7Hz)，4.01(3H，s)，

4.15-4.5(4H，m)，4.48(2H，q，J＝7Hz)，6.88(1H，

d，J＝9Hz)7.75(1H，d，J＝9Hz)14.3(1H，s)质谱(M/z)：305(M⁺)实施例13

根据实施例3的类似方法得到下列化合物。

(1)2，3-二氢-6-(5-甲氧基-1-二氢吲哚基羰基)17-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：212-214℃IR(液体石腊)：1645，1615，1590，1550，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.06(2H，t，J＝8Hz)，3.74(3H，

s)，3.80(3H，s)，3.89(2H，t，J＝8Hz)，4.0-4.2

(2H，m)，4.3-4.45(2H，m)，6.7-7.2(4H，m)，8.08

(1H，d，J＝7Hz)，11.4(1H，s)质谱(m/z)：259(2)2，3-二氢-6-(5，6-二氟-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：247-250℃IR(液体石腊)：1650，1595，1555，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.09(2H，t，J＝8Hz)，3.79(3H，

s)，3.96(2H，t，J＝8Hz)，4.0-4.2(2H，m)，

4.3-4.5(2H，m)，6.85(1H，d，J＝3Hz)，7.14(1H，

d，J＝3Hz)，7.3-7.5(1H，m)，8.0-8.2(1H，m)，

11，5(1H，s)质谱(m/z)：414(M⁺)(3)2，3-二氢-6-〔(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)羰基〕-7-羟基-3-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪

mp：182-184℃IR(液体石腊)：1640，1580，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.78(3H，s)，3.6-4.4(8H，m)，

6.7-7.2(6H，m)，11.5(1H，s)质谱(m/z)：394(M⁺)(4)2，3-二氢-6-((1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：198-202℃IR(液体石腊)：1630，1560，1545，1510cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.7-2.9(2H，m)，3.5-3.8(2H，m)，

3.79(3H，s)，4.0-4.15(2H，m)，4.3-4.4(2H，m)，

4.5-4.8(2H，m)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，7.0-7.4(5H，m)质谱(m/z)：392(M⁺)(5)2，3-二氢-6-((1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)羰基〕-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：134-138℃IR(液体石腊)：1630，1565，1495cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：1.8-2.1(2H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.77(3H，s)，3.8-4.5(6H，m)，6.8-7.3(6H，m)质谱(m/z)：392(M⁺)(6)2，3-二氢-6-〔(1，2，3，4-四氢-4-甲基喹喔啉-1-基)羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：172-175℃IR(液体石腊)：1645，1630，1570，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.91(3H，s)，3.77(3H，s)，3.9-4.4(8H，m)，6.6-7.2(6H，m)质谱(m/z)：407(M⁺)(7)2，3-二氢-6-(2-甲基-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：239-241℃IR(液体石腊)：1650，1625，1585，1500，1490cm^-1NMP(DMSO-d₆，δ)：1.07(3H，d，J＝6Hz)，3.2-3.5(2H

m)，3.80(3H，s)，4.0-4.2(2H，m)，4.2-4.5(3H，

m)，6.8-7.4(5H，m)，8.16(1H，d，J＝7Hz)，11.5

(1H，s)质谱(m/z)：392(M⁺)(8)2，3-二氢-7-羟基-10-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：24 8-250℃IR(液体石腊)：1625，1590，1560cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.08(2H，t，J＝8Hz)，3.89(3H，

s)，3.8-4.2(4H，m)，4.3-4.4(2H，m)，7.0-7.3

(4H，m)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，d.J-8Hz)质谱(m/z)：378(M⁺)(9)2，3-二氢-3，3-二甲基-7-羟基-9-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：198-200℃IR(液体石腊)：1630，1580，1490cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：1.60(6H，s)，3.09(2H，t，

J＝8Hz)，3.79(3H，s)，3.88(2H，t，J＝8Hz)，4.04

(2H，s)，6.8-7.4(5H，m)，8.16(1H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)：406(M⁺)(10)2，3-二氢-7-羟基-9-硝基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：246-248℃IR(液体石腊)：1650，1630，1605，1570，1530，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.10(2H，t，J＝8Hz)，3.92(2H，t，

J＝8Hz)，4.0-4.3(2H，m)，4.4-4.6(2H，m)，

6.9-7.4(3H，m)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，8.18(1H，

d，J＝8Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)质谱(m/z)：393(M⁺)元素分析计算值 C₂₀H₁₅N₃O₆

C61.07，H3.84，N10.68

实测值： C60.94，H3.66，N10.51实施例14

根据实施例5的类似方法得到下列化合物。6-羧基-2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪

mp：192-195℃

IR(液体石腊)：1690，1630，1600，1490cm^-1

实施例15

根据实施例7的类似方法得到下到化合物。2，3-二氢-6-〔(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪mp：185-188℃IR(液体石腊)：1620，1610，1590，1505cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.2-3.5(4H，m)，3.76(3H，s)，

3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，6.7-7.2(6H，

m)

质谱(m/z)：410(M⁺)

实施例16

根据实施例10的类似方法得到下到化合物。

2，3-二氢-7-羟基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪-1-氧化物mp：234-239℃(分解)IR(液体石腊)：1645，1625，1590，1495cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.9-3.4(2H，m)，3.31(3H，s)，

3.7-4.0(1H，m)，4.8-5.0(1H，m)，7.0-7.5(6H，

m)，7.9-8.2(2H，m)，11.8(1H，s)质谱：(m/z：369(m＋1)

实施例17

将6-羧基-2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(1.5g)，2-乙氧羰基二氢吲哚(2.3g)和1，3-二环己基碳化二亚胺(3g)的甲苯(20ml)的混合物在90℃搅拌3小时。过滤混合物并将滤液真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用氯仿-甲醇(30∶1)冼脱，得到2，3-二氢-6-(2-乙氧羰基-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(2.8g)。mp：135-138℃NMR(DMSO-d₆，δ)：0.79(3H，t，J＝7Hz)，2.9-4.3(8H，

m)，3.73(3H，s)，5.2-5.4(1H，m)，6.6-7.3(5H，

m).8.26(1H.d.J＝8Hz)质谱(m/z)：450(M⁺)实施例18

将2，3-二氢-6-(2-乙氧羰基-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(2.8g)，1N氢氧化钠(20ml)，乙醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在水中并用乙酸乙酯洗涤。用盐酸酸化水层得到沉淀，收集沉淀并用乙醇洗涤得到晶体的2，3-二氢-6-(2-羧基-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪(1.6g)。IR(液体石腊)：1710，1660，1610，1560，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.0-3.3(2H，m)，3.79(3H，s)，

4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.3-7.3(5H，m)，3.20(1H，d，J＝8Hz)实施例19

将2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪(3g)和三氯氧化磷(2.2ml)的混合物在80℃搅拌1小时。将上述混合物倒入冰-水中并收集沉淀，并用水洗涤得到黄色晶体的2，3-二氢-7-氯-9-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de 〕-1，4-苯并噁嗪(2.8g)。mp：158-160℃NMR(DMSO-d₆，δ)：3.15(2H，t，J＝8Hz)，3.85(3H，

s)，3.7-4.5(6H，m)，6.9-7.4(5H，m)，8.15(1H，

d，J＝7Hz)质谱(m/z)：396(M⁺)

实施例20

将2，3-二氢-7-氯-9-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(1g)，氨的乙醇(13ml)和氯仿(20ml)的混合物在一个密封管子中在100℃加热4天。蒸发溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用氯仿-甲醇(20∶1)洗脱得到晶体的2，3-二氢-7-氨基-9-甲氧基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(0.35g)。mp：130-140℃IR(液体石腊)：3350，3200，1620，1580，1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.06(2H，t，J＝8Hz)，3.80(3H，

s)，3.7-4.4(6H，m)，6.7-7.4(7H，m)，8.1-8.3

(1H，m)质谱(m/z)：377(M⁺)

实施例21

将氢化钠(60％，135mg)加到丙二酸二乙酯(0.54g)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)的溶液中，并将混合物在室温搅拌30分钟。将3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4，5-二羧酸酐(0.73g)加到上述混合物中，并将混合物在120℃搅拌2小时。将混合物倒入稀盐酸中，并收集沉淀，用水洗涤得到黄色晶体的2，3-二氢-6-乙氧羰基-7-羟基-9-硝基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(0.85g)。mp：198-202℃NMR(DMSO-d₆，δ)：1.29(3H，t，J＝7Hz)，4.0-4.2(2H，

m)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，4.4-4.6(2H，m)，7.93(1H，s)，8.44(1H，s)质谱(m/z)：320(M⁺)实施例22

将2，3-二氢-7-羟基-9-硝基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(2.5g )和氧化铂(0.1g)的四氢呋喃(150ml)的混合物在氢气存在下(3atm)搅拌2小时。过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。将残余物用硅胶(60g)柱色谱法纯化，用氯仿-甲醇(20∶1)冼脱。将所需产品用乙醇洗脱得到晶体的2，3-二氢-9-氨基-7-羟基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de)-1，4-苯并噁嗪(1.2g)。mp：195-202℃IR(液体石腊)：3400，3250，1620，1610，1590，1505cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.08(2H，t，J＝8Hz)，3.90(2H，t，

J＝8Hz)，3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，6.51

(1H，d，J＝2Hz)，6.77(1H，d，J＝2Hz)7.0-7.4

(3H，m)，8.17(1H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)：244实施例23

将2，3-二氢-7-羟基-9-硝基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(2.7g)和乙酐(0.79g)的吡啶(4ml)的混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物。将含有2，3-二氢-7-乙酸基-9-硝基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪的残余物用实施例22的类似方法进行催化还原，得到晶体的2，3-二氢-7-乙酸基-9-氨基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(1.7g)。mp：220-225℃IR(液体石腊)：3400，3250，1780，1640，1630，1590，

1500cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.31(3H，s)，3.08(2H，t，

J＝8Hz)，3.8-4.5(6H，m)，6.42(1H，d，J＝2Hz)，

6.61(1H，d，J＝2Hz)，7.0-7.4(3H，m)，8.10(1H，

d，J＝8Hz)实施例24

2，3-二氢-7-乙酸基-9-氨基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(1.5g)和碳酸钾(0.5g)的N，N-二基甲酰胺(10ml)的混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入冷的稀盐酸中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液并蒸发。将残余物(1g)用硅胶柱色谱纯化，用氯仿-甲醇(30∶1)洗脱，得到晶体的2，3-二氢-9-乙酰氨基-7-羟基-6-(1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de 〕-1，4-苯并噁嗪(0.72g)。mp：223-225℃IR(液体石腊)：3350，1675，1630，1610，1565cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.04(3H，s)，3.11(2H，t，

J＝8Hz)，3.94(2H，t，J＝8Hz)，4.0-4.2(2H，m)，

4.3-4.5(2H，m)，7.0-7.5(4H，m)，7.83(1H，s)，

8.18(1H，d，J＝8Hz)，10.0(1H，s)质谱(m/z)：360实施例25

将6-〔N-甲基-N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰基)-2，8-二氢-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1.4-苯并噁嗪(1g)和间-氯过苯甲酸(0.5g)的二氯甲烷(50ml)的混合物在5℃搅拌1小时。滤除不溶物质并真空浓缩滤液。将残余物从丙酮中重结晶得到淡棕色晶体的6-(N-甲基-N-(4-甲基亚磺酰基苯基)氨基甲酰基〕-2，3-二氢-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并(1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(0.82g)。

mp：182-184℃(分解)

IR(液体石腊)：1640，1620，1585，1490cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：2.66(3H，s)，3.34(3H，s)，

3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，7.0-7.2(2H，

m)，7.4-7.7(5H，m)，11.4(1H，s)

质谱(m/z)：399(M＋1)

实施例26

将6-〔N-甲基-N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰基〕-2，3-二氢-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(1g)和间-氯过苯甲酸(1g)的二氯甲烷(50ml)的混合物在室温搅拌4小时。蒸发溶剂并将残余物用硅胶(20g)柱色谱纯化，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱。将所得产品从乙醇中重结晶得到淡棕色晶体的6-〔N-甲基-N-(4-甲磺酰基苯基)氨基甲酰基〕-2，3-二氢-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪(0.57g)。mp：181-187℃(分解)IR(液体石腊)：1650，1625，1585，1565，1490cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.17(3H，s)，3.36(3H，s)，

3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，7.0-7.2(2H，

m)，7.4-7.7(3H，m)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)质谱(m/z)：415(M+1)

Claims

1.下式化合物和其药学上可接受的盐；

其中R¹是氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素，硝基，氨

基或低级链烷酰氨基，

R²是羟基，低级链烷酰氧基，卤素，氨基，

R³是羧基；低级烷氧羰基；二氢吲哚基羰基，四氢喹啉基羰基，

四氢异喹啉基羰基，四氢喹喔啉基羰基，二氢苯并噁嗪基羰基

或二氢苯并噻嗪基羰基，其中每个基团都可以具有选自卤素，

硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基和被酯化的羧基的1或2

个取代基；或

具有从低级烷基，苯基，卤代苯基，低级烷硫基苯基，低级烷基亚磺酰基苯基和低级烷基磺酰基苯基中选出的1或2个取代基的氨基甲酰基，

R⁴是氢或低级烷基，

R⁸是氢或低级烷基，和

-Z-是-O-或其中n是0，1或2的下式基团：

2.权利要求1的化合物，其中

R¹是氢或低级烷氧基，

R²是羟基，

R³是具有卤素或低级烷基取代基的二氢吲哚基羰基，或具有从低级烷基，苯基，卤代苯基，低级烷基亚磺酰基苯基和低级烷基磺酰基苯基中选出的1或2个取代基的氨基甲酰基，

R⁴是氢，

R⁸是氢，和

-Z-是-O-或其中n是1的下式基团：

3.权利要求2的化合物，其中该化合物选自：

2，3-二氢-6-(4-氟-1-二氢吲哚基羰基)-7-羟基-9-甲氧基-5-氧-5H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，

2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(5-甲基-1-二氢吲哚基羰基)-5-氧-5H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，

2，3-二氢-7-羟基-6-[N-(4-氟苯基)-N-甲基氨基甲酰基]-5-氧-5H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，

6-[N-甲基-N-(4-甲基亚磺酰基苯基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，

6-[N-甲基-N-(4-甲基磺酰基苯基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-7-羟基-5-氧-5H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，

2，3-二氢-7-羟基-9-甲氧基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-1-氧化物，以及

2，3-二氢-7-羟基-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-5-氧-5H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-1-氧化物。

4.制备下式化合物或其盐的方法：

基或低级链烷酰基氨基，

R²是羟基，低级链烷酰氧，卤素或氨基，

或二氢苯并噻嗪基羰基，其中每个基团都可以含有选自卤素，

硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基和被酯化的羧基的1或2

个取代基；或

具有从低级烷基，苯基，卤代苯基，低级烷硫基苯基，低级

烷基亚磺酰基苯基和低级烷基磺酰基苯基中选出的1或2个取

代基的氨基甲酰基，

R⁴是氢或低级烷基，

R⁸是氢或低级烷基，和

-Z-是-O-或其中n是0，1或2的下式基团；该方法包括(1)使下式化合物或其盐：其中R¹，R⁴，R⁸和-Z-的各自定义如上，与下式化合物或其盐反应：

R³-CH(COR⁵)₂其中R³的定义如上，R⁵是离去基团，而得到下式化合物或其盐：

其中R¹，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义如上，或(2)使下式化合物或它的羧基活性衍生物或其盐：

其中R¹，R²，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，经过酰胺化反应而得到下式化合物或其盐

其中R¹，R²，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，以及式-COR⁶基团是二氢吲哚基羰基，四氢喹啉基羰基，四氢异喹啉基羰基，四氢喹喔啉基羰基，二氢苯并噁嗪基羰基或二氢苯并噻嗪基羰基，其中每个基团都可以具有选自卤素，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基和被酯化的羧基的1或2个取代基；或

(3)使下式化合物或其盐

其中R¹，R²，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，和R⁷是被保护的羧基，经过羧基保护基的消除反应而得到下式化合物或其盐其中R¹，R²，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，或(4)使下式化合物或其盐

其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁸的定义分别如上，经过氧化反应而得到下式化合物或其盐

其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁸的定义分别如上，以及m是1或2，或(5)使下式化合物或其盐

其中R¹，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，经过卤化反应而得到下式化合物或其盐

其中R¹，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，以及R² _a是卤素，或(6)使下式化合物或其盐

其中R¹，R² _a，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，经过胺化反应而得到下式化合物或其盐其中R¹，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，或(7)使下式化合物或其盐

其中R¹，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，与下式的化合物或其盐反应，

其中R³的定义如上，以及，是离去基团，而得到下式化合物或其盐

其中R¹，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，或(8)使下式化合物或其盐其中R²，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上经过还原反应而得到下式化合物或其盐

其中R²，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，或(9)使下式化合物或其盐

其中R²，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，经过酰化反应而得到下式化合物或其盐

其中R²，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，而R¹ _a是酰氨基，或(10)使下式化合物或其盐其中R¹，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，经过酰化反应而得到下式化合物或其盐

其中R¹，R³，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，和R² ^b是低级链烷酰氧基，或

(11)使下式化合物或其盐

其中R¹，R²，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，和R³ _a是二氢吲哚基羰基，四氢喹啉基羰基，四氢异喹啉基羰基，四氢喹喔啉基羰基，二氢苯并噁嗪基羰基或二氢苯并噻嗪基羰基，其中每个基团都可以具有被保护的羧基，经过羧基保护基的消除反应而得到下式化合物或其盐

其中R¹，R²，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，和R³ _b是二氢吲哚基羰基，四氢喹啉基羰基，四氢异喹啉基羰基，四氢喹喔啉基羰基，二氢苯并噁嗪基羰基或二氢苯并噻嗪基羰基，其中每个基团都可以含有被保护的羧基。

(12)使下式化合物或其盐

其中R¹，R²，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，和R³ _c是(低级烷基硫芳基)氨基甲酰基，该基团可以具有从低级烷基，苯基，卤代苯基，低级烷硫基苯基，低级烷基亚磺酰基苯基和低级烷基磺酰基苯基中选出的一个取代基，经过氧化反应得到下式化合物或其盐

其中R¹，R²，R⁴，R⁸和-Z-的定义分别如上，和R³ _d是(低级烷基亚磺酰基芳基)氨基甲酰基或(低级烷基磺酰基芳基)氨基甲酰基，该基团可以具有从低级烷基，苯基，卤代苯基，低级烷硫基苯基，低级烷基亚磺酰基苯基和低级烷基磺酰基苯基中选出的一个取代基，

5.一种用于预防或治疗炎症、各种痛症、胶原疾病、自身免疫病、各种免疫性疾病或癌症的药物组合物，该组合物包含作为活性成分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及与其混合的药学上可接受的载体。

6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的应用，其中将该化合物用于制备免疫调节剂，消炎药或抗癌药。