HU211982A9 - Heterotricyclic derivatives - Google Patents

Heterotricyclic derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211982A9
HU211982A9 HU95P/P00397P HU9500397P HU211982A9 HU 211982 A9 HU211982 A9 HU 211982A9 HU 9500397 P HU9500397 P HU 9500397P HU 211982 A9 HU211982 A9 HU 211982A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
salt
formula
hydroxy
defined above
Prior art date
Application number
HU95P/P00397P
Other languages
English (en)
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Glen W Spears
Katsuya Nakamura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929201836A external-priority patent/GB9201836D0/en
Priority claimed from GB929224012A external-priority patent/GB9224012D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU211982A9 publication Critical patent/HU211982A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új heterociklusos származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, melyek farmakológiai hatással rendelkeznek; eljárás ezek előállítására; az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek alkamazása.
A találmány tárgya tehát új és hasznos heterociklusos származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, melyek erős immunszabályzó aktivitással (például az autoantitest gátlásával), gyulladásellenes hatással és rákellenes aktivitással rendelkeznek.
A találmány további tárgya eljárás az említett heterociklusos származékok és sóik előállítására.
A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények, melyek az említett heterociklusos származékokat vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóikat tartalmazzák.
A találmány további tárgya, az említett heterociklusos származékok vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik felhasználása gyógyszerként a gyulladások, különféle fájdalmak, kollagén betegség, autoimmun betegségek, különféle immunitású betegségek, a rák és hasonlók gyógyítására és/vagy megelőzésére embernél és állatoknál.
A találmány szerinti heterociklusos származékok újak és az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénatom, nitro-, amino- vagy védett aminocsoport;
R2 jelentése hidroxil-, védett hidroxil-, amino-, védett aminocsoport vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egy szerves csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
Z jelentése oxigénatom vagy -S(O)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet az 1-11. reakciófolyamatokon keresztül állíthatjuk elő. A reakciófolyamatokban szereplő képletekben
R1, R2, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal,
Rá jelentése acil-amino-csoport;
R2 jelentése halogénatom;
Rb jelentése acil-oxi-csoport;
R3 jelentése védett karboxilcsoportú acilcsoporl;
Rj, jelentése karboxilcsoporttal rendelkező acilcsoport; R3 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal rendelkező acilcsoport;
Rj jelentése rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal rendelkező acilcsoport;
R5 ésR9 jelentése leváló csoport,
-COR6jelentése amidált karboxilcsoport;
R7 jelentése védett karboxilcsoport; és m jelentése 1 vagy 2.
Az alkalmas gyógyászatilag alkalmazható sók a szokásos nem-toxikus sók, melyek lehetnek például savaddíciós vagy bázisaddíciós sók. Ilyen sókat képezhetünk például szervetlen bázisokkal, ilyenek az alkálifém-sók (nátriumsó, káliumsó, stb.), az alkáliföldfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó, stb.), az ammmmóniumsók; szerves bázisokkal, például szerves aminnal képzett sók (például trietil-amin-só, piridinsó, pikolinsó, etanolaminsó, trietanolamin-só, diciklohexil-amin-só, N,N’-dibenzil-etilén-diamin-só, stb.); szervetlen savakkal képzett sók (például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, stb.) és szerves karbonsavval vagy szulfonsavval képzett addíciós sók (például formiátok, acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, stb.); illetve bázikus vagy savas aminosavakkal képzett sók (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavvak, stb. képzett sók).
A „rövidszénláncú” kifejezésen az 1-6, előnyösen 1-4 szénatomból álló szénláncot értjük, hacsak másként nem jelezzük.
A „hosszúszénláncú” kifejezésen a 7-20 szénatomból álló csoportot értjük, hacsak másként nem jelöljük.
A „rövidszénláncú alkil-tio-csoport”, „rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport” és „rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport” kifejezésekben, a „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezésen például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, és hasonló csoportokat értünk, melyek közül a legelőnyösebbek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok.
A „rövidszénláncú alkoxicsoport” kifejezésen metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi, terc-pentil-oxi-, hexil-oxi- és hasonló csoportokat értünk, melyek közül a legelőnyösebbek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok.
Az alkalmas „halogénatom” kifejezés jelenthet fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot.
Az alkalmas „védett hidroxilcsoport” jelentése lehet acil-oxi-csoport vagy hasonlók.
Az alkalmas „védett aminocsoport” kifejezés jelenthet acil-amino-csoportot vagy hasonlót.
Az „acil-oxi-csoprt” és „acil-amino-csoport” kifejezésekben az alkalmas acilcsoport lehet karbamoil-, alifás acilcsoport. és aromás gyűrűt, illetve heterociklusos gyűrűt tartalmazó acilcsoport, mely utóbbi két csoportot aromás acilcsoportként vagy heterociklusos acilcsoportként említünk.
Alkalmas acilcsoport lehet például: karbamoilcsoport;
alifás acilcsoport, ami például lehet rövidszénláncú vagy hosszúszénláncú alkanoilcsoport (például formil, acetil, propanoil, butanoil. 2-metil-propanoil, pentanoil, 2,2-dimetil-propanoil, hexánod, heptanoil, oktanoil, nonanoil, dekanoil, undekanoil, dodekanoil, tridekanoil, tetradekanoil, pentadekanoil, hexadekanoil, heptadekanoil, oktadekanoil, nonadekanoil, ikozanoil, stb.); rövidszénláncú vagy hosszúszénláncú alkoxi-karbonilcsoport (például metoxi-karbonil, etoxi-karbonil, tercbutoxi-karbonil, terc-pentil-oxi-karbonil, hexil-oxikarbonil, stb.);
rövidszénláncú vagy hosszúszénláncú alkil-szulfonilcsoport (például metil-szulfonil, etil-szulfonil, stb.);
rövidszénláncú vagy hosszúszénláncú alkoxi-szul2
HU 211 982 A9 fonil-csoport (például metoxi-szulfonil, etoxi-szulfonil, stb.) vagy hasonlók; aromás arilcsoport:
aroilcsoport (például benzoil, toluoil, naftoil, stb.); aralkanoilcsoport, ahol az alkanoilcsoport rövidszénláncú [például fenil-alkanoil-csoport (például fenilacetil, fenil-propanoil, fenil-butanoil, fenil-izobutilil, fenil-pentanoil, fenil-hexanoil, stb.), naftil-alkanoilcsoport (például naftil-acetil, naftil-propanoil, naftilbutanoil, stb.), stb.];
aralkenoilcsoport, ahol az alkenoilcsoport rövidszénláncú [például fenil-alkenoil-csoport (például fenilpropenoil, fenil-butenoil, fenil-metakriloil, fenil-pentenoil, fenil-hexenoil, stb.), naftil-alkenoil-csoport (például naftil-propenoil, naftil-butenoil, naftil-pentenoil, stb.), stb.] aralkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport rövidszénláncú [például fenil-alkoxi-karbonil-csoport (például benzil-oxi-karbonil, stb.), stb.];
aril-oxi-karbonil-csoport (például fenoxi-karbonil, naftil-oxi-karbonil, stb.);
aril-oxi-alkanoil-csoport, ahol az alkanoilcsoport rövidszénláncú (például fenoxi-acetil, fenoxi-propionil, stb.);
aril-glioxiloil-csoport (például feníl-glioxiloil, naftilglioxiloil, stb.);
arénszulfonilcsoport (például benzolszulfonil, p-toluolszulfonil, stb.); és hasonlók; heterociklusos arilcsoport, mint amilyen a karbonilcsoporthoz kapcsolódó heterociklusos csoport; heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (például tienil-acetil, tienil-propanoil, tienil-butanoil, tienil-pentanoil, tienil-hexanoil, tiazolil-acetil, tiadiazolil-acetil, tetrazolil-acetil, stb.); heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport (például olyan propenoil-, butenoil-, pentenoil-, hexenoilcsoport, stb., mely heterociklusos csoporttal helyettesített);
heterociklusos csoporttal helyettesített glioxiloilcsoport (például tiazolil-glioxiloil, tienil-glioxiloil, stb.); vagy hasonlók; ahol a fenti kifejezésekben a heterociklusos csoport jelenthet telített vagy telítetlen, egy vagy több gyűrűs heterociklusos csoportot, mely legalább egy heteroatomot tartalmaz, ami lehet oxigénatom, kénatom, nitrogénatom vagy hasonlók.
Különösen előnyös heterciklusos csoport lehet: telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú) egygyűrűs, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil és annak N-oxidja, dihidropiridil, piridimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (például 4H-l,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, stb.), tetrazolil (pl. lH-tetrazolil, 2H-tetrazolil, stb ), stb;
telített, 3-8 tagű (előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például pirrolidinil, imidazolidinil, piperidil, piperazinil, stb.;
telítetlen kondenzált 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például indolil, izoindolil, indolinil, indolizinil. benzimidazolil, kinolil, tetrahidrokinolil, (például 1,2,3,4-tetrahidrokinolil, stb.), izokinolil, tetrahidroizokinolil (például 1,2,3,4-tetrahidroizokinolil, stb.), indazolil, kinoxalinil, tetrahidrokinoxalinil (például 1,2,3,4-tetrahidrokinoxalinil, stb.), benzotriazolil, stb.;
telítetlen, 3-8 tagú (előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil (például 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, stb.), stb;
telített, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például morfolinil, sindonil, stb.;
telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport, mely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, például benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil, (pl. 2H1,4-benzoxazinil, 4H-l,4-benzoxazinil, stb.), dihidrobenzoxazinil (például 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinil, stb.), stb;
telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil (például 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, stb.), dihidrotiazinil, stb.; telített, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, (pl. tiazolidiní 1, stb.), stb; telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs, 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tienil, dihidroditiinil, dihidroditionil, stb.; telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiazinil (például 2H-l,4-benzotiazinil, 4H-l,4-benzotiazinil, stb.), dihidrobenzotiazinil (például 3,4-dihidro-2H-l,4-benzotiazinil, stb.), stb;
telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs, oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például furil, stb.;
telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs, oxigénatomot és 1-2 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például dihidro-oxatiinil, stb.; telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzotienil, benzoditiinil, stb.;
telítetlen, kondenzált, oxigénatomot és 1-2 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzoxatiinil, stb. és hasonlók.
Mint fentebb említettük, az acilcsoportok 1-10, azonos vagy különböző csoporttal helyettesítettek lehetnek, mely szubsztituens lehet halogénatom, karboxil-, védett karboxil-, hidroxil-, védett hidroxil-, nitro-, rövidszénláncú alkilcsoport, heterociklusos csoport, cikloalkilcsoport, melyen belül az alkilcsoport rövidszénláncú, aralkilcsoport, melyen belül az alkilcsoport rövidszénláncú, rövidszénláncú alkoxicsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport és hasonló.
A „szerves csoport” kifejezés jelenthet rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú
HU 211 982 A9 alkinil-, aril-, karboxil-, acilcsoportot, melyre a fentiekben hoztunk fel példákat, aralkilcsoportot, melyen belül az alkilcsoport rövidszénláncú és hasonlókat.
A „leváló csoport” kifejezésen rövidszénláncú alkoxicsoportot (például metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, stb.), aril-oxi-csoportot (például fenoxi, naftoxi, stb.) és savmaradékot vagy hasonlót jelenthet, ahol az alkalmas savmaradék lehet halogénatom (például klór-, bróm-, jódatom, stb.), szulfonil-oxi-csoport (például metán-szulfonil-oxi-, benzilszulfonil-oxi, toluolszulfonil-oxi, stb.) vagy hasonló.
Az „amidált karboxilcsoport” kifejezés jelenthet egy vagy két szubsztituenssel helyettesített karbamoilcsoportot, -CO-R9 általános képletű csoportot, melyen belül R9 jelentése (VIII) általános képletű, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy hasonlót.
Az „aralkil” kifejezésben a rövidszénláncú alkilcsoport jelentése a fent említett alkilcsoportoknak valamelyike.
A „rövidszénláncú alkenilcsoport” jelentése lehet vinil-, 1-propenil-, allil-, 1 -metil-allil-, 1- vagy 2- vagy
3- butenil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4-pentenil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexenil-csoport és hasonlók.
A „rövidszénláncú alkinilcsoport” kifejezés jelenthet etinil-, 1-propinil-, propargil-, 1-metil-propargil-, 1vagy 2- vagy 3-butinil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy
4- pentinil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexinilcsoportot és hasonlókat.
Az „adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített karbamoilcsoport” kifejezésben a „szubsztituens” kifejezés jelenthet rövidszénláncú alkilcsoportot, heterociklusos csoportot, rövidszénláncú cikloalkilcsoportot, adott esetben szubsztituált arilcsoportot, aralkilcsoportot, melyen belül az alkilcsoport rövidszénláncú és hasonló szubsztituenseket.
Az „aralkilcsoport, melyen belül az alkilcsoport rövidszénláncú” kifejezésben az arilcsoport jelenthet fenilcsoportot, naftilcsoportot és hasonlókat.
Az „adott esetben szubsztituált arilcsoport” kifejezésben a „szubsztituens” kifejezés jelenthet rövidszénláncú alkil-tio-csoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoportot, acilcsoportot, melyre példákat a fentiekben soroltunk fel, és hasonlókat.
A „rövidszénláncú cikloalkilcsoport” lehet 1-8 tagú, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-csoport és hasonlók.
A „heterociklusos csoport” kifejezésre a fentiekben adtunk meg példákat.
A „védett karboxilcsoport” kifejezés jelenthet észterezett karboxilcsoportot és hasonlókat. Az említett észterekre példaként említhetjük a rövidszénláncú alkilésztereket (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-, hexil-, 1 -ciklopropenil-etil-észter, stb.);
a rövidszénláncú alkenil-észtereket (például vinil-, allil-észter, stb.);
a rövidszénláncú alkinil-észtereket (például etinil-, propinil-észter, stb.);
a rövidszénláncú alkoxi-alkil-észtereket (például metoxi-metil-észter, etoxi-metil-észter, izopropoxi-metilészter, 1-metoxi-etil-észter, 1-etoxi-etil-észter, stb.); a rövidszénláncú alkil-tio-alkil-észtereket (például metil-tio-metil-észter, etil-tio-metil-észter, etil-tio-etilészter, izopropil-tiometil-észter, stb.);
az 1-3 halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkil-észtereket (például 2-jód-etil-észter, 2,2,2-tirklóretil-észter, stb.);
az alkanoil-oxi-alkil-észtereket, ahol az alkanoil és az alkilcsoport rövidszénláncú (például acetoxi-metil-észter, propionil-oxi-metil-észter, butiril-oxi-metil-észter, valeril-oxi-metil-észter, pivaloil-oxi-metil-észter, hexanoil-oxi-metil-észter, 2-acetoxi-etil-észter, 2-propioniloxi-etil-észter, stb.);
az alkánszulfonil-alkil-észtereket, ahol az alkánszulfonil-csoport és az alkilcsoport rövidszénláncú (például mezil-metil-észter, 2-mezil-etil-észter, stb.);
az aralkil-észtereket, ahol az alkilcsoport rövidszénláncú, például fenil-alkil-észterek, melyek adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek (például benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitrobenzil-, fenetil-, tritil-, benzhidril-, di(metoxi-fenil)metil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzil-észter, stb.);
az adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített aril-észtereket, mint amilyenek az adott esetben szubsztituált fenil-észterek (például fenil-, tolil-, tercbutil-fenil-, szili]-, mezitil-, kumenil-, 4-klór-fenil-, 4metoxi-fenil-észter, stb.); a trialkil-szilil-észtereket, ahol az alkilcsoportok rövidszénláncúak;
a rövidszénláncú alkil-tio-észtereket (például metil-tioészter, etil-tio-észter, stb.) és hasonlókat.
A „legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport lehet”:
telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs 1-4 nitrgoénatomot tartalmazó csoport, például pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, dihidropiridil, triazolil (például 4H-1,2,4-triazolil, lH-l,2,3-triazolil, 2H-l,2,3-triazolil, stb.), tetrazolil (példáullH-tetrazolil, 2H-tetrazolil, stb.), stb;
telített, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs 1—4 nitrogénatomot tartalmazó csoport, (például pirrolidinil, imidazolidinil, piperidil, piperazinil, stb.);
telítetlen, kondenzált, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például indolil, izoindolil, indolinil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, tetrahidrokinolil (például 1,2,3,4-tetrahidrokinolil, stb.), tetrahidroizokinolil (például 1,2,3,4-tetrahidroizokinolil, stb.), tetrahidrokinoxalinil (például 1,2,3,4-tetrahidrokinoxalinil, stb.), stb;
telített, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például morfolinil, stb.; telítetlen, kondenzált, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil (például 4H-l,4-benzoxazinil, stb.), dihidrobenzoxazinil (például 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazinil, stb.), stb; telítetlen, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egy4
HU 211 982 A9 gyűrűs, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például dihidrotiazinil, stb.;
telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiazinil (például 4H-l,4-benzotiazinil, stb.), dihidrobenzotiazinil (például 3,4-dihidro-2H-l,4-benzotiazinil, stb.), stb; telített, 3-8 tagú (még előnyösebben 5-6 tagú), egygyűrűs, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolidinil, stb.; és hasonlók.
A „legalább egy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport” kifejezésben a szubsztituens jelenthet halogénatomot, hidroxil-, védett hidroxil-, nitro-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, védett karboxilcsoportot és hasonlókat.
Az alábbiakban részletesebben ismertetjük a találmány szerinti vegyületet és a kiindulási anyagaik előállítására szolgáló eljárásokat.
1. eljárás
Az (la) vagy sójának előállításához a (II) vegyületet vagy sóját a (III) vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót általában a szokásos oldószerekben, például kloroformban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, difenil-éterben, benzolban, N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban vagy bármilyen más olyan szerves oldószerben végezzük, amely a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
Ha a kiindulási anyag folyékony, az egyúttal oldószerként is szolgálhat.
A reakciónál alkalmazott hőmérséklet nem kritikus, és a reakciót elvégezhetjük melegítés vagy hűtés mellett is.
2. eljárás
Az (Ic) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Ib) vegyület, reaktív karboxilcsoportú származéka vagy sója amidálásával.
Alkalmas amidálási reagens lehet a H-R2 * * * 6 általános képletű vegyület (V), ahol R6 jelentése azonos a fentiekben tett meghatározásokkal, vagy ennek reaktív származéka, illetve sója.
Az (V) vegyület alkalmas reaktív származéka lehet egy Schiff-bázis típusú iminovegyület vagy annak tautomer enamintípusú izomerje, amelyet úgy képezünk, hogy az (V) vegyületet egy karbonilvegyülettel, például aldehiddel, ketonnal vagy hasonlóval reagáltatunk; szililszármazék, melyet úgy állítunk elő, hogy az (V) vegyületet reagáltatjuk egy szililvegyülettel, ami lehet például bisz(trimetil-szilil)-acetamid, mono(trimetil-szilil)acetamid [például N-(trimetil-szilil)acetamid], bisz(trimetil-szilil)-karbamid vagy hasonlók; az (V) vegyület foszfor-trikloriddal vagy foszgénnel végrehajtott reakcióinak származékai.
Az (Ib) vegyület reaktív karboxilcsoportú származéka lehet egy savhalogenid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter vagy hasonlók. Alkalmas reaktív származékra példaként említhetjük a savkloridot, savazidot, kevert anhidridet, ahol a másik sav lehet szubsztituált foszforsav (például dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzil-foszforsav, halogénezett foszforsav, stb.), dialkil-foszforossav, kénessav, tiokénessav, kénsav, szulfonsav (például metánszulfonsav, stb.), alifás karbonsav (például ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav, triklór-ecetsav, stb.) vagy aromás karbonsav (például benzoesav, stb.); szimmetrikus savanhidrid, imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal, vagy tetrazollal aktivált amid; vagy egy aktivált észter (például ciano-metil-, metoxi-metil-, dimetil-imino-metil- [(CH2)2N = CH-], vinil-, etil-, propargil-, ρ-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, mezil-fenil-, fenil-azofenil-, piranil-, piridil-, piperidil-észter, fenil-, p-nitro-fenil-, ρ-krezil-, karboxi-metil-, 8-kinolil-tioészter, stb.), vagy N-hidroxi-vegyülettel (például N,Ndimetil-hidroxil-amin, l-hidroxi-2-(lH)-piridon, Nhidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, 1-hidroxiΙΗ-benzotriazol, stb.) képzett észter, és hasonlók.
Ezeket a származékokat adott esetben az alkalmazandó (Ib) vegyület típusának megfelelően választjuk ki.
A reakciót valamelyik szokásos oldószerben hatjuk végre, ami lehet víz, dioxán, acetonitril, kloroform, metil-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, toluol, etilacetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármilyen más olyan szerves oldószer, ami reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. Ezeket a szokásos oldószereket vizes elegyként is használhatjuk. Amennyiben a bázis és/vagy a kiindulási anyag cseppfolyós, azok is szolgálhatnak oldószerként.
Abban a reakcióban, ahol az (Ib) vegyületet szabad sav formában vagy só alakjában használjuk, a reakciót előnyösen egy szokásos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre, mint amilyen például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N‘-(4-dietil-amino-ciklohexil)karbodiimid,, Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, N,N‘-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid, N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-cikloheptil-imin, difenil-keténN-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-1-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxi-klorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, tionil-klorid, oxalil-klorid, rövidszénláncú alkil-halo formiát (például etil-klór-formiát, izopropil-klór-formiát, stb), trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazolium-só, 2-etil-5-(m-szulfofeniI)-izoxazolium-hidroxi-intramolekuláris só, 1-(p-klór-benzolszulfonil-oxi)6-klór-lH-benzotriazol, úgynevezett Vilsmeier-reagens, amit az Ν,Ν-dimetil-formamid tionil-kloriddal, foszgénnel, triklór-metil-klór-formiáttal vagy foszforoxi-kloriddal való reagáltatásával állítunk elő, és hasonlók. A reakciót elvégezhetjük egy szerves bázis, például rövidszénláncú-trialkil-amin, piridin, rövidszénláncú N-alkil-morfolin, rövidszénláncú N,N-dialkil-benzil-amin vagy hasonlók jelenlétében is.
HU 211 982 A9
A reakció hőmérséklete nem kritikus, végrehajthatjuk a reakciót hűtés és melegítés mellett is.
3. eljárás
Az (Ib) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk oly módon, hogy a (IV) vegyületnek vagy sójának karboxilcsoportjáról eltávolítjuk a védőcsoportot.
Ezt a reakciót a szokásos eljárásokkal hajthatjuk végre, például hidrolízissel, redukcióval, stb.
A hidrolízist előnyösen egy bázis vagy sav - beleértve a Lewis savakat is - jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázis lehet egy szervetlen vagy szerves bázis, mint amilyen az alkálifém (például nátrium, kálium, stb.), az alkáliföldfém (például magnézium, kalcium, stb.) ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogénkarbonátja, egy trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin, stb.), pikolin, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5én, l,4-diazabiciklo[2.2.2)oktán, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-én vagy hasonlók.
Alkalmas sav lehet a hidrolízishez valamelyik szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb.) vagy egy szervetlen sav (például klór-hidrogénsav, bróm-hidrogénsav, kénsav, sósav, hidrogén-bromid, stb.). Amennyiben a védőcsoport eltávolításához Lewis savat, például egy trihalo-ecetsavat (például triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat, stb.) vagy hasonlót használunk, előnyös a reakciót egy kationt megkötő ágens (például anizol, fenol, stb.) jelenlétében végrehajtani.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, ami lehet víz, valamelyik alkohol (például metanol, etanol, stb.), metilén-klorid, tetrahidrofurán, ezek elegye, vagy bármilyen olyan oldódszer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. Folyékony bázis vagy sav esetén ez egyúttal oldószerként is szolgálhat. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, végezhetjük a reakciót hűtés és melegítés mellett is.
A védőcsoport redukcióval történő eltávolításánál ez jelenthet kémiai vagy katalitikus redukciót.
A kémiai redukciónál alkalmazhatjuk egy fém (például ón, cink, vas, stb.) vagy fémvegyület (például króm-klorid, króm-acetát, stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav, (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, klór-hidrogénsav, bróm-hidrogénsav, stb.) együttes alkalmazását.
A katalitikus redukció alkalmas katalizátora lehet valamelyik szokásosan használt platinakatalizátor (például platina lemez, platina szivacs, platina korom, kolloidális platina, platina-oxid, platina huzal, stb.), palládium katalizátor (például palládium szivacs, palládium korom, palládium-oxid, palládiumos szén, kolloidális palládium, palládiumos bárium-szulfát, palládiumos bárium-karbonát, stb.), nikkel-katalizátor (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel, stb.), kobalt katalizátor (például redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), vaskatalizátor (például redukált vas, Raney-vas, stb.), rézkatalizátor (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz, stb.) és hasonlók.
A redukciót általában valamely szokásos oldószerben hajtjuk végre, amelyik a reakciót általánosan nem befolyásolja; ilyen oldószer lehet a víz, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetil-formamid, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, stb., vagy ezek keveréke. Amennyiben a fent említett és a kémiai reakcióhoz használt sav folyékony, úgy az egyúttal oldószerként is használható.
A reakció hőmérséklete nem döntő, végrehajthatjuk a reakciót hűtés és melegítés mellett is.
4. eljárás
Az (le) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Id) vegyületnek vagy sójának oxidálásával.
Az oxidációt olyan szokásos módszerrel hajtjuk végre, amelyik alkalmas a kénatom oxidálására, ilyen alkalmas oxidáló reagens lehet például egy perjodát (például nátrium-perjodát, kálium-perjodát, stb.), peroxisav, például valamelyik peroxibenzoesav (például peroxibenzoesav, m-klór-peroxibenzoesav, stb.) és hasonlók.
A reakciót a szokásos oldószerek valamelyikében hatjuk végre, mely oldószer lehet víz, egy alkohol (például metanol, etanol, izpropil-alkohol, stb.), tetrahidrofurán, dioxán, diklór-metán, kloroform, N,N-dimetil-acetamid, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más olyan szerves oldsózer, amelyika reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. A hidrofil szerves oldószerek esetében használhatjuk azok vizes elegyét is.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végrehajthatjuk a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
5/1 eljárás
Az (Ih) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (la) vegyületnek vagy sójának halogénezésével.
Ezt a reakciót a 19. példában leírt módon vagy ahhoz hasonlóan hajthatjuk végre.
5/2 eljárás
Az (Ii) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Ih) vegyületnek vagy sójának aminálásával.
Ezt a reakciót a 20. példában leírt módon vagy ahhoz hasonlóan hatjhatjuk végre.
6. eljárás
Az (la) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk a (VII) vegyületnek vagy sójának a (VI) vegyülettel vagy sójával való reagáltatásával.
Ezt a reakciót oldószerben végezzük, ami lehet víz, valamelyik alkohol (például metanol, etanol, stb.), benzol, Ν,Ν-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, toluol, metilén-klorid, etilén-diklorid, kloroform, dioxán, dietil-éter vagy bármely más oldószer, ami kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót. A szokásos oldószereket vizes elegyként is használhatjuk.
A reakció hőméréséklete nem döntő, végrehajthatjuk a reakciót hűtés és melegítés mellett is.
A reakciót rendszerint egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, ami lehet egy alkálifém (például nátrium, kálium, stb.), alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, stb.), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén6
HU 211 982 A9 karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, stb.), alkálifémkarbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb.), rövidszénláncú trialkil-amin (például trimetilamin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin, stb.), alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid stb.), rövidszénláncú alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, stb.), piridin, lutidin, pikolin, dimetil-ammino-piridin, rövidszénláncú N-alkil-morfolin, rövidszénláncú Ν,Ν-dialkil-benzil-amin, rövidszénláncú Ν,Ν-dialkil-anilin vagy hasonlók.
Amennyiben a bázis és/vagy a kiindulási anyag folyékony, az egyúttal oldószerként is szolgálhat.
7. eljárás
Az (Ik) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Ij) vegyületnek vagy sójának redukálásával.
Ezt a reakciót a 22. és 23. példában leírtak szerint hajthatjuk végre, vagy ahhoz hasonló módon.
8. eljárás
Az (II) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Ik) vegyületnek vagy sójának acilezésével.
Ezt a reakciót a 24. példában leírtak szerint hajtjuk végre vagy ahhoz hasonlóan.
9. eljárás
Az (lm) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (la) vegyületnek vagy sójának acilezésével.
Ezt a reakciót a 23. példában leírtak szerint vagy ahhoz hasonlóan hajtjuk végre.
10. eljárás
Az (Io) vegyületet vagy sóját az (In) vegyületből vagy sójából állíthatjuk elő a karboxilcsoportot védő csoport eltávolításával.
Ezt a reakciót hasonlóan hajtjuk végre, mint a fentiekben ismertetett 3. eljárás, azonos reagenseket és reakciókörülményeket (például oldószer, hőmérséklet, stb.) alkalmazva.
11. eljárás
Az (Iq) vegyületet vagy sóját az (Ip) vegyületnek vagy sójának oxidálásával állíthatjuk elő.
Ezt a reakciót hasonló módon hajtjuk végre, mint a fentiekben ismertetett 4. eljárást, ezért azonos reakciókat és reakciókörülményeket (például oldószer, hőmérséklet stb.) alkalmazunk.
Az 1-11. eljárásban említett találmány szerinti vegyületek sóira, kiindulási vegyületekre és reaktív származékokra példaként ugyanazokat említhetjük, mint amelyeket az (I) vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű heterociklusos származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik erős immunrendszert befolyásoló aktivitással (például antitestképzést gátló hatással), gyulladásellenes hatással és rák ellenes aktivitással rendelkeznek, ezért alkalmasak arra, hogy immunitást befolyásoló szerként (például az antitest termelődésének inhibitoraként stb.), gyulladásgátló szerként vagy rák ellenes szerként alkalmazzuk őket.
A találmány szerinti új, (I) általános képletű heterociklusos származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik tehát felhasználhatók gyulladásos állapotok, különféle fájdalmak, kollagénbetegségek, autoimmun betegségek, különféle immunitási zavarok és hasonlók kezelésére és/vagy megelőzésére embernél vagy állatoknál. Az említett vegyületek különösen alkalmasak az alábbi állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére: ízületi és izomgyulladás- és fájdalom (például a reumatoid arthritis, reumatoid csigolyagyulladás, osteoarthritisz, köszvény stb.), a bőr gyulladásos állapota (például leégés, ekcéma stb.), a szem gyulladásos megbetegedései (például kötőhártyagyulladás stb.), gyulladással járó tüdőbetegségek (például asztma, hörghurut, galambász betegség stb.), a gastrointestinális rendszer gyulladásos betegségei (például aftás fekély, Kron-féle betegség, atrofiás bélhurut, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, genuin coéliakia, regionális ileitis, ingerlékeny bélszindróma stb.), ínygyulladás (gyulladás, fájdalom és az operáció vagy sérülés utáni duzzadás), lázas állapot, fájdalom és más gyulladással kapcsolatos állapot, transzplantátum kilökődése, szisztémás lupusz eritematozus, szkleroderma, polimiozitisz, polikondritisz, csomós pariarteritisz, reumatoid spondilitisz, krónikus vesegyulladás (például glomemlonefritisz, membrán nefritisz stb.) reumás láz, Sjögren-féle szindróma, Behcet-féle kór, pajzsmirigy-gyulladás, I-típusú cukorbaj, bőrizom gyulladás, krónikus aktív hepatitisz, miaszténia gravisz, elsődleges sprue, Grave-féle kór, multiplex-szklerózis, elsődleges epehólyag cirrózis, Reiter-féle szindróma, autoimmun hematológiás betegségek (például Crosby-szindróma, tiszta vörösvértestes anémia, elsődleges trombocitopénia, aplasztikus anémia stb.), miaszténia gravisz, uveitisz, kontakt dermatitisz, pszoriazis, Kawasaki-féle kór, szarkoidozis, Wegner-féle granulomatozis, Hodgkinféle kór, rák (például tüdőrák, gyomorrák, vastagbélrák, vesekarcinoma, hepatoma stb.), és hasonlók.
Az alábbiakban ismertetett farmakológiai vizsgálati eredményeken keresztül bemutatjuk a találmány szerinti (I) általános képletű heterociklusos származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik hatásosságát.
Anti-DNS-antitest termelésének és a pmteinuriának gátlása
1) Vizsgálati módszer
A vizsgálatokhoz hathetes, nőstény (57BL/6xDBA/2) F2 és DBA/2 egereket használunk. Az (57B1/6xDBA/2)F2 egereknél graft-versushost reakciót váltunk ki DBA/2 lépsejtek két, ötbaois eltéréssel történő beinjektálásával. Mindegyik injekció 5xlO7 sejtet tartalmaz. A második injektálást követő 3. naptól 8 héten át naponta egyszer adjuk be szájon át a hatóanyagot.
Az autoimmun betegség kimutatására, 4 héttel az utolsó sejtinjektálás után ELISA módszerrel [enzim-linked immunosorbent assay; T. Tusitsu és munkatársai, International J. Immunopharmacol, 8:897 (1986)] mérjük az anti - egyszálas DNS antitesteket. A vesebetegedést a protenu7
HU 211 982 A9 ria mérésével követjük nyomon 8 héttel az utolsó sejtinjektálás után. A vizelet szémmalbumin koncentrációját a radiális immundiffüziós módszerrel határozzuk meg antiegér-szérumalbumin antiszérumot használva. Csoportonként 10 egeret használunk. A vegyület aktivitását az antiDNS ellenanyag termelés és a proteinuria százalékában kifejezett gátlásával fejezzük ki.
2) Tesztvizsgálat (1) 2,3-dihidro-7-hidroxi-6-(l-indolinil-karbonil)-5oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin (2) 2,3-dihidro-6-[(5-fluor-indolinil)-karbonil]-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin (3) 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metiltio-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin (4) 2,3-dihidro-6-(4-fluor-l-indolinil-karbonil)-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin (5) 2,3-dihidro-6-(6-fluor-l-indolinil-karbonil)-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin (6) 2,3-dihidro-6-(5-klór-l-indolinil-karbonil)-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin (7) 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(5-nitro-1 -indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin (8) 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(5-metil-1 -indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin (9) 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
3) Teszteredmények
Tesztvegyület Dózis (mg/kg) Inhibició
anti-DNS antitest proteinuria
1 32 75 89
2 32 56 100
3 32 55 99
4 32 84* 99*
5 32 69* 80**
6 32 80* 89*
7 32 73* 97*
8 32 60* 93*
9 32 86* 99**
* szignifikánsan eltér a kontrollcsoporttól p<0,05 énéknél ** szignifikánsan eltér a kontrollcsopontól p<0,01 értéknél
B16 melanoma/metasztázis gátlása
1) Vizsgálati módszer
A vizsgálatokat az alábbiakban bemutatott kísérleti menetrend szerint hajtjuk végre.
Az egér B16 melanomasejteket (5 x 105 sejtet) a 0. napon intravénásán adjuk be 8 hetes nőstény (C57BL/6) egereknek.
A 16. napon az állatokat leöljük, és a tüdejükben preparatív mikroszkóp alatt megszámoljuk a tumoros telepeket.
A vizsgálati vegyületet szájon át adjuk be naponta egyszer.
A vizsgálati vegyület hatásosságát a telepek számával fejezzük ki a kontrolihoz viszonyítva.
A kísérleti menetrendet az 1. ábrán mutatjuk be.
2) Vizsgálati vegyület: 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-( 1 -indoli nil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3de]- 1,4-benzoxazin
3) Vizsgálati eredmény dózis gátlás (mg/kg) (%)
36*
100 59* * szignifikánsan különbözik a kontrollcsoporttól P<0,01-nél.
Gyógyászati felhasználásra a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagok kíséretében gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. A vivőanyag lehet szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony. A gyógyszerkészítmény a szervezetbe juttatható szájon át, parenterálisan vagy extemálisan. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd állapotban, például granulátum, kapszulába zárt, tabletta, drazsé vagy kúp; folyékony állapotban, például oldat, injektálásra alkalmas szuszpenzió vagy emulzió, bevehető készítmény, szemcsepp stb. Ha szükséges, a készítmény további adalékanyagot is tartalmazhat, például tartósító anyagot, emulgeálószert, nedvesítő anyagot, puffért stb.
A hatóanyagot 0,01-500 mg/kg dózisegységekben - előnyösen 0,01-10 mg/kg dózisban - adjuk be naponta 1-4 alkalommal. A fenti dózisértékek azonban csökkenhetnek vagy nőhetnek a kezelendő személy korától, súlyától és állapotától, illetve a bevitel módjától függően.
Előnyös az az (I) áltlaános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, amino- védett amino- (főként acil-amino-csoport, legelőnyösebben rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport), nitrocsoport vagy halogénatom;
R2 jelentése karboxilcsoport vagy acilcsoport, ezen belül rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített heterociklusos csoporttal helyettesített karbonilcsoport [ezen belül még előnyösebb az indolinil-karbonil-, tetrahidrokinolil-karbonil-, tetrahidroizokinolil-karbonil-, tetrahidrokinoxalinil-karbonil-, dihidrobenzoxazinil-karbonil- vagy dihidrobenzotiazinil-karbonil-csoport, melyek mindegyike 1-3 szubsztituens8
HU 211 982 A9 sel lehet helyettesítve, ahol a szubsztituens halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil- vagy védett karboxilcsoport lehet; ezen belül legelőnyösebb az indolinilkarbonil-, tetrahidrokinolil-karbonil-, tetrahidroizokinolil-karbonil-, tetrahidrokinoxalil-karbonil-, dihidrobenzoxazinil-karbonil- vagy dihidrobenzotiazinil-karbonil-csoport, melyek mindegyike 1-2 szubsztituenssel lehet helyettesített, ahol a szubsztituens halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil- vagy észterezett karboxilcsoport lehet]; vagy adott esetben 1-2 szubsztituenssel helyettesített karbamoilcsoport [ezen belül olyan, adott esetben 1-2 szubsztituenssel helyettesített karbamoilcsoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport lehet, mely adott esetben 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesített, legelőnyösebb az olyan, adott esetben 1-2 szubsztituenssel helyettesített karbamoilcsoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport - előnyösen fenilcsoport -, halogénatommal helyettesített arilcsoport - előnyösen halogénatommaJ helyettesített fenilcsoport rövidszénláncú alkil-tio-aril-csoport - előnyösen rövidszénláncú alkil-tio-fenil-csoport -, rövidszénláncú alkil-szulfinil-aril-csoport - előnyösen rövidszénláncú alkil-szulfinil-fenil-csoport - vagy acil-aril-csoport előnyösen alkil-szulfonil-fenil-csoport lehet;
R2 * 4 * * jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
Z jelentése oxigénatom vagy -S(=O)n- általános képletű csoport, melyen belül n jelentése 0, 1 vagy 2.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
]. példa g 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazint és 9,4 ml tri(etoxi-karbonil)-metánt 150 °C hőmérsékleten kevertetünk 1 órán át, majd 200 °C hőmérsékleten újabb 1 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük és a szilárd anyagot dietil-éterrel mosva 9,6 g 2,3-dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-5oxo-5H-pirido-[l,2,3,-de]-l,4-benzoxazint kapunk halványbama kristályos anyag alakjában.
Op.: 160-164 °C.
IR (nujol): 1660, 1645, 1600, 1570 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 4,05 (2H, t, J = 5 Hz),
4,2-4,4 (4H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J =
7,5 és 2 Hz), 13,1 (1H, s).
Tomegspektrum (m/z): 275 (M+), 229.
2. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő:
(1) 2,3-Dihidro-6-etoxi-karbonil-9-fluor-7-hidroxi-5oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin op.: 158-161 °C.
IR (nujol): 1650, 1570, 1500 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
1,48 (3H, t, J = 7 Hz), 4,1^4,3 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 4,51 (2H, q, J = 7 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 9 és 3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9 és 3 Hz), 14,2 (1H, s).
Tömegspektrum (m/z): 293 (M+), 247.
(2) 2,3-Dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-9-metil-5oxo-5H-pirido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 195-197 °C.
IR (nujol): 1670, 1570, 1495 cm1.
NMR (CDC13): δ:
1.48 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (3H, s), 4,1-4,4 (4H, m),
4.49 (2H, q, J = 7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1 Hz), 7,52 (lH,d,J= 1 Hz), 14,2 (lH,s).
Tömegspektrum (m/z): 289 (M+), 243.
(3) 2,3-Dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-9-metoxi5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 184-186 °C.
IR (nujol): 1645, 1570, 1490 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
1,48 (3H, t, J = 7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,1-4,4 (4H, m),
4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3Hz).
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+), 259.
(4) 2,3-Dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-9-metil-tio5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 157-160 °C.
IR (nujol): 1670, 1650, 1570 cm'1.
NMR (CDClj), δ:
1,48 (3H, t, J = 7 Hz), 2,52 (3H, s), 4,1-4,4 (4H, m), 4,50 (2H, q, J = 7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2 Hz), 14,2 (1H, s).
Tömegspektrum (m/z): 321 (M+), 275.
(5) 2,3-Dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-5-oxo-5Hpirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazin
Op.: 127-132 °C.
IR (nujol): 1660, 1640, 1620, 1560 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,48 (3H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 4,4-4,6 (4H, m), 7,12 (1H, t, J = 7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7 Hz), 14,2 (1H, s).
Tömegspektrum (m/z): 291 (M+), 245.
(6) 2,3-Dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-9-metoxi5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazin
Op.: 182-185 °C.
IR (nujol): 1650, 1590, 1570 «η’1.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,80 (3H, s),
4,2-4,4 (4H, m), 7,22 (1H, d, J = 2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz).
(7) 2,3-Dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-9-metoxi3-metil-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 158-160 °C.
IR (nujol): 1655, 1630, 1580, 1490 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
1,38 (3H, d, J = 7 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,0-4,6 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2Hz).
Tömegspektrum (m/z): 319 (M+), 273.
HU 211 982 A9
3. példa g 2,3-dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-5-oxo5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint és 4 ml N-metilanilint 30 ml piridinben kevertetünk 125 °C hőmérsékleten 4 órán át. Az oldószert bepároljuk, és a bepárlási maradékot 200 g szilikagélből készült oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol, 5:1 arányú elegyét használva. A terméket etanol és izopropil-éter elegyében átkristályosítva, 1,7 g 2,3-dihidro-7-hidroxi-6-(N-metil-Nfenil-karbamoil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint nyerünk halványbarna kristályos anyag alakjában. Op.: 200-202 °C (bomlik).
IR (nujol): 1645, 1610, 1585, 1500 cm-*.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,30 (3H, s), 3,97 (2H, széles s), 4,25 (2H, széles s),
7,0-7,5 (8H, m), 11,4 (1H, széles s). Tomegspektrum (m/z): 336 (M+), 229.
4. példa
Az alábbi vegyületeket a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő:
(1) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-6-( 1 -indolinil-karbonil)-5oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 260-261 °C (bomlik).
IR (nujol): 1630, 1595, 1570, 1485 cm-’.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,09 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,92 (2H, t, J = 8,5 Hz),
4,11 (2H, t, J = 4 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4 Hz),
7,0-7,7 (6H, m), 8,19 (1H, d, J = 8 Hz), 11,5 (1H, széles s).
Tómegspektrum (m/z): 348 (M+).
(2) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-6-(N-fenil-karbamoil)-5-oxo5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 217-218 °C.
IR (nujol): 1660, 1620, 1590, 1570, 1490 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
4,21 (2H, t, J = 5 Hz), 4,44 (2H, t, J = 5 Hz),
7,1-7,8 (8H,m), 12,6 (1H, s).
Tómegspektrum (m/z): 322 (M+).
(3) 2,3-Dihidro-9-fluor-7-hidroxi-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 198-200 °C.
IR (nujol): 1640, 1610, 1580, 1500 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
3,51 (3H, s), 3,77 (2H, széles s), 4,20 (2H, széles s),
6,8-7,4 (7H, m).
Tomegspektrum (m/z): 354 (M+).
(4) 2,3-Dihidro-9-fluor-7-hidroxi-6-(l-indolinil-karbo nil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 234-237 °C.
IR (nujol): 1630, 1550 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,90 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, s), 4,42 (2H, s), 7,0-7,5 (5H, m), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 11,7 (1H, széles s).
Tómegspektrum (m/z): 366 (M+), 247.
(5) 2,3-Dihidro-9-metil-7-hidroxi-6-(N-metil-N-fenilkarbamoil)-5-oxi-5H-pirido[l ,2,3-de]-1,4-be nzoxazin
Op.: 165-168 °C.
IR (nujol): 1650, 1635, 1620, 1590, 1500 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,26 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,22 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,0-7,4 (6H, m), 11,2 (1H, széles s).
Tömegspektrum (m/z): 350 (M+), 243.
Elemanalízis a C20HlgN2O4 képlet alapján: számított: C: 68,58, H:5,18 N: 8,00%;
mért: C: 68,24, H: 5,24, N: 7,86%.
(6) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metil-6-( 1 -indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 250 °C.
IR (nujol): 1630, 1580,1500 cm-'.
NMR (CF3COOH), δ:
2,60 (3H, s), 3,2-3,6 (2H, m), 4,2-4,7 (6H, m),
7,2-8,0 (6H, m).
Tömegspektrum (m/z): 362 (M+), 243.
Elemanalízis a C2iH]gN2O4 képlet alapján: számított: C: 69,60, H: 5,00 N: 7,73%;
mért: C: 69,32, H:5,0I, N: 7,71%.
(7) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(N-metil-N-fenilkarbamoil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin
Op.: 138-141 °C.
IR (nujol): 1630, 1590, 1500 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,30 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,9-4,4 (4H, m), 6,7-7,5 (7H, m), 11,3 (1H, széles s).
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+).
(8) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-( 1 -indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 234-236 °C.
IR (nujol): 1650, 1610, 1550, 1500 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 8 Hz), 4,0-4,5 (4H, m), 6,8-7,3 (5H, m), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 378 (M+), 259.
(9) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metil-tio-6-( 1 -indolinilkarbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3,-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 224-226 °C.
IR (nujol): 1650, 1600, 1590, 1555, 1490 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,52 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,90 (2H, t, J = 8 Hz), 4,09 (2H, széles s), 4,38 (2H, széles s), 7,0-7,6 (5H, m), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 11,5 (1H, széles s).
Tömegspektrum (m/z): 394 (M+), 275.
(10) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-6-(l-indolinil-karbonil)-5oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazin
Op.: 248-250 °C.
IR (nujol): 1630, 1580, 1560, 1485 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 8 Hz), 4,3-4,5 (2H, m), 7,0-7,6 (5H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 364 (M+).
(11) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzotiazin
Op.: 215-218 °C.
IR (nujol): 1640, 1605, 1580 cm1.
NMR (CDCI3), δ:
HU 211 982 A9
2.8- 3,0 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m),
7,0-7,5 (7H, m), 7,90 (1H, d, J = 7 Hz).
TÖmegspektrum (m/z): 352 (M+), 245.
(12) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-6-(l-indolinil-karbonil)-9metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazin
Op.: 222-225 °C.
IR (nujol): 1650, 1600, 1560 cm-’.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,08 (2H, t, J = 8 Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,89 (2H, t, J = 8 Hz), 4,3-4,5 (2H, m), 7,0-7,4 (5H, m), 8,18(1H, d,J = 8Hz).
Tomegspektrum (m/z): 394 (M+).
Elemanalízis a C2iHigN2O4S képlet alapján: számított: C: 63,95, H: 4,60, N:7,16%;
mért: C: 63,89, H: 4,70, N: 7,16%.
(13) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-3-metil-6-(l-indo linil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-ben zoxazin
Op.: 218-222 °C.
IR (nujol): 1630, 1585, 1560 cm’1.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,24 (3H, d, J = 6 Hz), 3,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,8-4,2 (3H, m), 4,41 (1H, d, J = 11 Hz),
4.8- 5,0 (1H, m), 6,8-7,3 (5H, m), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 11,5 (1H, s).
Tomegspektrum (m/z): 392 (M+), 273.
(14) 2,3-Dihidro-6-[(5-fluor-l-indolinil)-karbonil)-7hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzoxazin
Op.: 244-248 °C.
IR (nujol): 1650, 1605, 1590, 1550, 1495 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,10 (2H, t, J = 8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 8 Hz), 4,0-4,4 (4H, m), 6,8-7,2 (4H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 11,4 (1H, s).
Tomegspektrum (m/z): 396 M+), 259.
Elemanalízis a C21H,7N2FOj képlet alapján: számított: C: 63,64, H: 4,32, N: 7,07%;
mért: C: 63,40, H: 4,13, N: 6,98%.
5. példa
0,28 g 2,3-dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-5oxo-5H-pirido[I,2,3-de]-l,4-benzoxazint és 0,44 ml 47%-os bróm-hidrogénsavat 1,5 ml ecetsavban kevertetünk 75 °C hőmérsékleten 1 órán át. A reakcióelegyet jeges vízben lehűtjük, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 60 °C hőmérsékleten bepárolva 0,19 g 2,3-dihidro-6-karboxi-7-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint nyerünk halványbama kristályos anyag alakjában.
Op.: 197-198 °C (bomlik).
IR (nujol): 1690, 1635, 1600, 1500 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
4,23 (2H, t, J = 5 Hz), 4,45 (2H, t, J = 5 Hz),
7,3-7,5 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 7 és 2 Hz). Tomegspektrum (m/z): 247 (M+), 229.
6. példa
Az alábbi vegyületeket az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő:
(1) 2,3-Dihidro-6-karboxi-7-hidroxi-9-metil-tio-5-oxo5H-pirido[ 1,2,3-de]-l ,4-benzoxazin
Op.: 200-230 °C (bomlik).
IR (nujol): 1680, 1630, 1600, 1500 cm-’.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,55 (3H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,5 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 293 (M+), 275.
(2) 2,3-Dihidro-6-karboxi-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazin
IR (nujol): 1690, 1630, 1595 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,2-3,4 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,4-4,5 (2H, m), 7,30 81H, d, J = 3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 293 (M+), 275.
7. példa
3,04 g N-metil-4-fluor-anilin 18 ml toluolban készült, vízfürdővel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,353 ml foszfor-trikloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. 2 g 6-karboxi-2,3dihidro-7-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint adunk a reakcióelegyhez, és 100 °C hőmérsékleten ke vertetünk 2 órán át. 20 ml vizet, és 15 ml 4n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a kiszűrt anyagot elválasztjuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot etanol és izopropil-éter elegyében átkristályosítva, 2,1 g 2,3-dihidro-7-hidroxi-6-[N-(4-fluor-fenil)-N-metil-karbamoil]5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint nyerünk halványbama kristályos anyag alakjában.
Op.: 179-181 °C (bomlik).
IR (nujol): 1645, 1610, 1585, 1510 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,28 (3H, s), 3,96 (2H, széles s), 4,26 (2H, széles s),
7,0-7,5 (7H, m), 11,3 (lH,s).
Tömegspektrum (m/z): 354 (M+), 229.
Elemanalízis a C]9HI5N2FO4 képlet alapján: számított: C: 64,40, H: 4,27, N: 7,91%;
mért: C: 64,25, H: 4,30, N: 7,70%.
8. példa
Az alábbi vegyületeket a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő:
(1) 2,3-Dihidro-6-[N-metil-N-(4-metil-tio-fenil)-karbamoil]-7-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4benzoxazin
Op.: 157-162 °C.
IR (nujol): 1645, 1610, 1570, 1495 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,37 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,98 (2H, széles s), 4,26 (2H, széles s), 7,0-7,5 (7H, m), 11,3 (1H, széles s).
Tömegspektrum (m/z): 382 (M+), 229.
(2) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metil-tio-5-oxo-6-(N-fenilkarbamoil)-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 239-240 °C.
IR (nujol): 3450, 1640, 1600, 1550 cm-'.
NMR (DMSO-d6), Ő:
HU 211 982 A9
2,47 (3H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m),
6,9-7,7 (7H, m).
Tomegspektrum (m/z): 368 (M+).
(3) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metil-tio-6-(N-metil-N-fe nil-karbamoil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-ben zoxazin
Op.: 200-208 °C.
IR (nujol): 1640, 1610, 1580, 1490 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,46 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,25 (2H, s), 7,0-7,4 (7H, m), 11,3 (1H, széles s).
Tomegspektrum (m/z): 382 (M+).
(4) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil)-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzotiazin
Op.: 142-144 °C.
IR (nujol): 1645, 1620, 1590, 1570 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,10 (2H, s), 3,29 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,0-7,4 (7H, m).
9. példa
Az alábbi vegyületeket a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő:
(1) 2,3-Dihidro-6-(4-fluor-1 -indolinil-karbonil)-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 232-235 °C.
ÍR (nujol): 1600, 1620, 1610, 1550, 1500 cm’1.
NMR (DMSO-D6), δ:
3,12 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,9-4,5 (6H, m), 6,8-7,4 (4H, m), 8,01 (1H, d, J = 8 Hz), 11,5 OH, s).
Tomegspektrum (m/z): 396 (M+).
(2) 2,3-Dihidro-6-(6-fluor-l-indolinil-karbonil)-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 232-235 °C.
IR (nujol): 1650, 1610, 1590, 1560, 1495 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,06 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 396 (2H, 6, J =
Hz), 4,0-4,5 (4H, m), 6,8-7,4 (4H, m), 7,92 (1H, dd, J= 10és2Hz), 11,5 (1H, s).
Tomegspektrum (m/z): 396 (M+).
(3) 2,3-Dihidro-6-(5-klór-indolinil-karbonil)-7-hidroxi-9metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 235-240 °C.
IR (nujol): 1650, 1590, 1550 cm-’.
NMR (DMSO-d6), Ö:
3,10 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 8 Hz), 4,0-4,5 (4H, m), 6,8-7,4 (4H, m), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 412 (M+).
(4) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(5-nitro-l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 233-234 °C.
IR (nujol): 1650, 1590, 1550, 1495 cm-’.
NMR (DMSO-d5), δ:
3,21 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,9-4,2 (4H,
m), 4,3-4,5 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2 Hz), 8,1-8,4 (3H, m), 11,4 (1H, s). Tömegspektrum (m/z): 423 (M+).
(5) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(5-metil-l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[],2,3-de]-l,4-benzoxazin
Op.: 145-246 °C.
IR (nujol): 1630, 1615, 1570, 1520 cm1.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,29 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s),
3,8-4,4 (6H, m), 6,84 (1H, d, J = 2 Hz), 7,0-7,2 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz), 11,4 (1H, s). Tömegspektrum (m/z): 392 (M+).
10. példa g 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(N-metil-Nfenil-karbamoil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazint és 0,5 g m-klór-peroxibenzoesavat 50 ml diklór-metánban kevertetünk 5 °C hőmérsékleten 1 órán át. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az 1,5 g bepárlási maradékot acetonban átkristályosítva, 0,86 g 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil)5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazin-1 -oxidot kapunk halványsárga kristályok alakjában.
Op.: 230-232 °C (bomlik).
IR (nujol): 1640, 1620, 1590, 1565, 1490 cm-’.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,0-3,5 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,7-4,0 (1H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 7,1-7,8 (7H, m), 11,7 (1H, s).
Tömegspektrum (m/z): 291.
11. példa g 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(N-metil-Nfenil-karbamoil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazint és 1 g m-klór-peroxibenzoesavat 50 ml diklórmetánban kevertetünk szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Az oldószert elpároljuk és a bepárlási maradékot 20 g szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/etanol, 10:1 arányú elegyét használva. A terméket etanollal mosva, 0,52 g
2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazin-1,1dioxidot kapunk halványbarna kristályok alakjában. Op.: 318-323 °C (bomlik).
IR (nujol): 3250, 1640, 1625, 1590, 1570, 1490 cm-‘. NMR (DMSO-d6), δ:
3,31 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,7-4,0 (2H, m), 4,3-4,7 (2H, m), 7,0-7,8 (7H, m), 11,9 (1H, széles s). Tömegspektrum (m/z): 307.
12. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő:
(1) 2,3-Dihidro-3,3-dimetil-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-9metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 150-153 °C.
NMR (CDCl,), δ:
1,47 (3H, t, J = 7 Hz), 1,71 (6H, s), 3,85 (3H, s),
HU 211 982 A9
3,92 (2H, s), 4,52 (2H, q, J = 7 Hz), 6,82 (IH, d, J = 3 Hz), 7,18 (IH, d, J=3Hz).
(2) 2,3-Dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-1O-metoxi5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 212-215 °C.
IR(nujol): 1660, 1625, 1595, 1570,1500 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
I, 47 (3H, t, J = 7 Hz), 4,01 (3H, s), 4,15-4,5 (4H, m), 4,48 (2H, q, J = 7 Hz), 6,88 (IH, d, J = 9 Hz), 7,75 (IH, d, J = 9 Hz), 14,3 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 305 (M+).
13. példa
Az alábbi vegyületeket a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő:
(1) 2,3-Dihidro-6-(5-metoxi-l-indolinil-karbonil)-7hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzoxazin
Op.: 212-214 °C.
IR (nujol): 1645, 1615, 1590, 1550, 1500 cm-’.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,06 (2H, t, J = 8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,89 (2H, t, J = 8 Hz), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-1,45 (2H, m), 6,7-7,2 (4H, m), 8,08 (IH, d, J = 7 Hz),
II, 4 (lH,s).
Tomegspektrum (m/z): 259.
(2) 2,3-Dihidro-6-(5,6-difluor-l-indolinil-karbonil)-7hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzoxazin
Op.: 247-250 °C.
IR (nujol): 1650, 1595, 1555, 1500 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 8 Hz), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-1,5 (2H, m), 6,85 (IH, d, J = 3 Hz), 7,14 (IH, d, J = 3 Hz), 7,3-7,5 (IH, m), 8,0-8,2 (lH,m), 11,5 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 414 (M+).
(3) 2,3-Dihidro-6-[(3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-4il)-karbonil]-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 182-184 °C.
IR (nujol): 1640, 1580, 1500 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,78 (3H, s), 3,6-4,4 (8H, m), 6,7-7,2 (6H, m), 11,5 OH, s).
Tomegspektrum (m/z): 394 (M+).
(4) 2,3-Dihidro-6-[(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il) -karbonil]-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[l,
2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 198-202 °C.
IR (nujol): 1630, 1560, 1545, 1510 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,7-2,9 (2H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,0-4,15 (2H, m), 4,3-1,4 (2H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 6,82 (IH, d, J = 2 Hz), 7,0-7,4 (5H, m).
Tomegspektrum (m/z): 392 (M+).
(5) 2,3-Dihidro-6-[( 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-1 -il)-karbonil]-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3de]-1,4-benzoxazin
Op.: 134-138 °C.
IR (nujol): 1630, 1565, 1495 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ:
1.8- 2,1 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,77 (3H, s),
3.8- 1,5 (6H, m), 6,8-7,3 (6H, m).
Tömegspektrum (m/z): 392 (M+).
(6) 2,3-Dihidro-6-[l,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinoxalinl-il)-karbonil]-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 172-175 °C.
IR (nujol): 1645, 1630, 1570, 150 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,91 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,9-4,4 (8H, m), 6,6-7,2 (6H, m).
Tömegspektrum (m/z): 407 (M+).
(7) 2,3-Dihidro-6-(2-metil-1 -indolinil-karbonil)-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 239-241 °C.
IR (nujol): 1650, 1625, 1585, 1500, 1490 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,07 (3H, d, J = 6 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,2-4,5 (3H, m), 6,8-7,4 (5H, m), 8,16 (IH, d, J = 7 Hz), 11,5 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 392 (M+).
(8) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-10-metoxi-6-(l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 248-250 °C.
IR (nujol): 1625, 1590, 1560 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,08 (2H, t, J = 8 Hz), 3,89 (3H, s), 3,8-4,2 (4H, m), 4,3-4,4 (2H, m), 7,0-7,3 (4H, m), 7,62 (IH, d,
J = 9 Hz), 8,17 (IH, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 378 (M+).
(9) 2,3-Dihidro-3,3-dimetil-7-hidroxi-9-metoxi-6-(lindolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-di]-1,4benzoxazin
Op.: 198-200 °C.
IR (nujol): 1630, 1580, 1490 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,60 (6H, s), 3,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 8 Hz), 4,04 (2H, s), 6,8-7,4 (5H, m), 8,16 (IH, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 406 ((M+).
(10) 2,3-Dihidro-7-hidroxi-9-nitro-6-(l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-1,4-benzoxazin
Op.: 246-248 °C.
IR (nujol): 1650, 1630, 1605, 1570, 1530, 1500 cm-1. NMR (DMSO-d6), δ:
3,10 (2H, t, J = 8 Hz), 3,92 (2H, t, J = 8 Hz), 4,0-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 6,9-7,4 (3H, m), 7,90 (IH, d, J = 2 Hz), 8,18 (IH, d, J = 8 Hz), 8,50 (IH, d, J = 2H).
Tömegspektrum (m/z): 393 (M+).
Elemanalízis a C20H|5N3O6 képlet alapján: számított: C: 61,07, H: 3,84, N: 10,68%;
mért: C: 60,94, H: 3,66, N: 10,51%.
14. példa
A.z alábbi vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő:
HU 211 982 A9
6-Karboxi-2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin Op.: 192-195 °C.
IR (nujol): 1690, 1630, 1600, 1490 cm-'.
75. példa
Az alábbi vegyületet a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő:
2,3-Dihidro-6-[(3,4-dihidro-2H-l,4-benzotiazin-4il)-karbonil]-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[l,2,3de]-l,4-benzoxazin
Op.: 185-188 °C.
IR (nujol): 1620, 1610, 1590, 1505 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3.2- 3,5 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,9-4,1 (2H, m),
4.2- 4,4 (2H, m), 6,7-7,2 (6H, m).
Tomegspektrum (m/z): 410 (M+).
16. példa
Az alábbi vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő:
2.3- Dihidro-7-hidroxi-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil)5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-dej-1,4-benzotiazin-1 -oxid
Op.: 234-239 °C (bomlik).
NMR (DMSO-d6), δ:
2,9-3,4 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,7^1,0 (1H, m),
4,8-5,0 (1H, m), 7,0-7,5 (6H, m), 7,9-8,2 (2H, m),
11.8 (1H, s).
Tomegspektrum (m/z): 369 (M+l).
7. példa
1,5 g 6-karboxi-2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-5oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint, 2,3 g 2-etoxikarbonil-indolt és 3 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidet 20 ml toluolban kevertetünk 90 °C hőmérsékleten 3 órán át. A reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol 30:1 arányú elegyét használva. 2,8 g 2,3-dihidro-6-(2-etoxi-karbonil-1 -indolinil-karbonil)-7-hidroxi9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint nyerve. Op.: 135-138 °C.
NMR (DMSO-d6), δ:
0,79 (3H, t, J = 7 Hz), 2,9-4,3 (8H, m), 3,73 (3H, s),
5,2-54 (1H, m), 6,6-7,3 (5H, m), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz). Tömegspektrum (m/z): 450 (M+)·
18. példa
2.8 g 2,3-dihidro-6-(2-etoxi-karbonil-l-indolinil-karbonil)-7-hidroxi-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzoxazint, 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, 20 ml etanolt és 20 ml tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten kevertetünk 2 órán át. Az oldószert bepároljuk, a bepárlási maradékot vízben oldjuk, és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítva csapadékot kapunk, amit összegyűjtünk és etanollal mosunk. 1,6 g
2,3-dihidro-6-(2-karboxi-1-indolinil-karbonil)-7-hidroxi9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint kapunk kristályos anyag alakjában.
Op.: 185-190 °C.
IR (nujol): 1710, 1660, 1610, 1560, 1500 cm1.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,0-3,3 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m),
4,3-1,5 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 6,8-7,3 (5H, m),
8,20 (1H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 404.
79. példa g 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(l-indolinilkarbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint és 2,2 ml foszfor-oxi-kloridot 80 °C hőmérsékleten kevertetünk 1 órán át. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük és a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk. 2,8 g
2,3-dihidro-7-klór-9-metoxi-6-( 1 -indolinil-karbonil)-5oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint kapunk sárga, kristályos anyag alakjában.
Op.: 158-160 °C.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,15 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,7-4,5 (6H, m), 6,9-7,4 (5H, m), 8,15 (1H, d, J = 7 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 396 (M+)·
20. példa g 2,3-dihidro-7-klór-9-metoxi-6-(l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint, 13 ml ammóniás etanolt és 20 ml kloroformot 100 °C hőmérsékleten hevítünk egy lezárt csőben 4 napon át. Az oldószert elpároljuk, a bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol 20:1 arányú elegyét használva. 0,35 g 2,3dihidro-7-amino-9-metoxi-6-( 1 -indolinil-karbonil)-5oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint nyerünk kristályos anyag alakjában.
Op.: 130-140 °C.
IR (nujol): 3350, 3200, 1620, 1580, 1500 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
3,06 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,7-4,4 (6H, m), 6,7-7,4 (7H, m), 8,1-8,3 (1H, m).
Tömegspektrum (m/z): 377 (M+).
27. példa
0,54 g dietil-malonát 10 ml N,N-dimetil-acetamidban készült oldatához hozzáadunk 135 mg 60%-os nátrium-hidridet, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. Ezután 0,73 g 3,4-dihidro7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-4,5-dikarbonsav-anhidridet adunk a reakcióelegyhez és 120 °C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. A reakcióelegyet híg sósavhoz öntjük és a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, 0,85 g 2,3-dihidro-6-etoxi-karbonil-7-hidroxi-9-nitro5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint nyerve sárga, kristályos anyag alakjában.
Op.: 198-202 °C.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 4,0-4,2 (2H, m), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 4,4-4,6 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,44 (1H, s). Tömegspektrum (m/z): 320 (M+)·
22. példa
2,5 g 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-nitro-6-(l-indolinil14
HU 211 982 A9 karbonil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin és 0,1 g platina-oxid 150 ml tetrahidrofuránban készült keverékét 3 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt kevertetjük 2 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 60 g szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol, 20:1 arányú elegyet használva. A kívánt terméket etanolban mosva, 1,2 g 2,3-dihidro-9-amino-7-hidroxi6-( 1 -indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzoxazint nyerünk kristályos anyag alakjában.
Op.: 195-202 °C.
IR (nujol): 3400, 3250, 1620, 1610, 1590, 1505 cm1. NMR (DMSO-d6), δ:
3,08 (2H, t, J = 8 Hz), 3,90 (2H, t, J = 8 Hz),
3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 7,0-7,4 (3H, m), 8,17 (1H, d. J = 8 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 244.
23. példa
2,7 g 2,3-dihidro-7-hidroxi-9-nitro-6-(l-indolinilkarbonil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint és 0,79 g ecetsav anhidridet 4 ml piridinben kevertetünk szobahőmérsékleten 1 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a 2,3-dihidro-7acetoxi-9-nitro-6-( 1 -indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint tartalmazó bepárlási maradékot katalitikusán redukálunk a 22. példában leírtak szerint, 1,7 g 2,3-dihidro-7-acetoxi-9-amino-6-(l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint nyerve kristályos anyag alakjában.
Op.: 220-225 °C.
IR (nujol): 3400, 3250, 1780, 1640, 1630, 1590, 1500 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,31 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 8 Hz), 3,8^4,5 (6H, m), 6,42 (1H, d, J = 2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2 Hz), 7,0-7,4 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz).
24. példa
1,5 g 2,3-dihidro-7-acetoxi-9-amino-6-(l-indolinilkarbonil)-5-oxo-5H-pirido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazint és 0,5 g kálium-karbonátot 10 ml N,N-dimetil-formamidban kevertetünk szobahőmérsékleten 1 órán át. A reakcióelegyet hideg, hígított sósav oldathoz öntjük, és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. Az 1 g bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, elúcióhoz kloroform/metanol, 30:1 arányú elegyet használva. 0,72 g
2,3-dihidro-9-acetil-amino-7-hidroxi-6-(l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint kapunk kristályos anyag alakjában.
Op.: 223-225 °C.
IR (nujol): 3350, 1675, 1630, 1610, 1565 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,04 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 8 Hz), 3,94 (2H, t, J = 8 Hz), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 7,0-7,5 (4H, m), 7,83 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 10,0 (1H, s). Tómegspektrum (m/z): 360.
25. példa g 6-[N-metil-N-(4-metil-tio-fenil)-karbamoil]2,3-dihidro-7-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-benzoxazint és 0,5 g m-klór-perbenzoesavat 50 ml diklórmetánban kevertetünk 5 °C hőmérsékleten 1 órán át. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonban átkristályosítva, 0,82 g 6-[N-metil-N-(4-metil-szulfinil-fenil)-karbamoil]-2,3-dihidro-7-hidroxi-5oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazint kapunk halványbama kristályos anyag alakjában.
Op.: 182-184 °C (bomlik).
IR (nujol): 1640, 1620, 1585, 1490 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,66 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 7,0-7,2 (2H, m), 7,4-7,7 (5H, m), 11,4 OH, s).
Tömegspektrum (m/z): 399 (M+l).
26. példa g 6-[N-metil-N-(4-metil-tio-fenil)-karbamoil]2,3-dihidro-7-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzoxazint és 1 g m-klór-perbenzoesavat 50 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 4 órán át. Az oldószert elpároljuk és a bepárlási maradékot 20 g szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, elúcióhoz kloroform/metanol, 10:1 arányú elegyet használva. A terméket etanolban átkristályosítva, 0,57 g 6[N-metil-N-(4-metil-szulfonil-fenil)-karbamoil]-2,3dihidro-7-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazint kapunk hal vány barna kristályos anyag alakjában.
Op.: 181-187 °C (bomlik).
NMR (DMSO-d6), δ:
3,17 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,9-Ή,Ι (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 7,0-7,2 (2H, m), 7,4-7,7 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 415 (M+l).

Claims (13)

1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazza gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagok kíséretében.
1. (I) általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból alkalmazható só, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénatom, nitro-, amino- vagy védett amino-csoport;
R2 jelentése hidroxil-, védett hidroxilcsoport, halogénatom vagy aminocsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egy szerves csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és
Z jelentése oxigénatom vagy -S=(O)n- általános képletű csoport, melyen belül n jelentése 0, 1 vagy 2.
(2) az (Ib) általános képletű - ahol
R1, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vagy a karboxilcsoportján képzett reaktív származékát vagy sóját amidáljuk, az (Ic) vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R1, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és
-COR6általános képletű csoport jelentése amidált karboxilcsoport; vagy (3) a (IV) általános képletű - ahol
R1, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, és
R7 jelentése védett karboxilcsoport vegyületnek vagy sójának karboxilcsoportjáról eltávolítjuk a védőcsoportot az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R’, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; vagy (4) az (Id) általános képletű - ahol
R1, R2, R3, R4, R8jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját oxidáljuk, az (le) vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R1, R2, R3, R4 és R8 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, és m jelentése 1 vagy 2; vagy (5) az (la) általános képletű - ahol
R1, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját halogénezzük, az (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R1, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, és R2Jelentése halogénatom; vagy (6) az (Ih) általános képletű - ahol
R1, R2a, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját amináljuk, az (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol R1, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal ; vagy (7) a (VII) általános képletű - ahol
R1, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatároásokkal vegyületet vagy sóját a (VI) általános képletű - ahol R3 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és
R9 jelentése leváló csoport vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R1, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; vagy (8) az (Ij) általános képletű - ahol
R2, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját redukáljuk, az (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol R2, R3, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; vagy (9) az (Ik) általános képletű - ahol
R2, R3, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját acilezzük, az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R2, R3, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; és
R* Jelentése acil-amino-csoport; vagy (10) az (la) általános képletű - ahol
R1, R3, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját acilezzük, az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol R1, R3, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal;
R2bjelentése acil-oxi-csoport; vagy (11) az (In) általános képletű - ahol
R1, R2, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal;
R3Jelentése védett karboxilcsoportú acilcsoport vegyületnek vagy sójának a karboxilcsoportot védő csoportját eltávolítjuk, az (10) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R1, R2, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, és
R3bjelentése karboxilcsoportot viselő acilcsoport; vagy (12) az (lp) általános képletű - ahol
R1, R2, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, és
R3Jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített acilcsoport vegyületet vagy sóját oxidáljuk, az (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol R1, R2, R4, R8 és Zjelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, és
R3Jelentése rövidszénláncú alkil-szulfmil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített acilcsoport.
2.3- Dihidro-7-hidroxi-6-(N-metil-N-fenil-karbamoil)5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzotiazin-1 -oxid.
2.3- Dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(N-metil-N-fenilkarbamoil)-5-oxo-5H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzotiazin1-oxid és
2.3- Dihidro-7-hidroxi-6-[N-(4-fluor-fenil)-N-metilkarbamoil]-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin,
2.3- Dihidro-7-hidroxi-9-metoxi-6-(5-metil-l-indolinil-karbonil)-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin,
2.3- Dihidro-6-(4-fluor-1 -indolinil-karbonil)-7-hidr-oxi
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
HU 211 982 A9
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénatom, nitro-, amino- vagy acil-aminocsoport;
R2 jelentése hidroxil-, acil-oxi-csoport, halogénatom vagy amino-csoport; és
R3 jelentése karboxilcsoport vagy acilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénatom, nitro-, amino- vagy rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport;
R2 jelentése hidroxil-, rövidszénláncú alkanoil-oxicsoport, halogénatom vagy amino-csoport; és
R3 jelentése karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített heterociklusos csoporttal helyettesített karbonilcsoport vagy adott esetben 1-2 szubsztituenssel helyettesített karbamoilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
R3 jelentése karboxilcsoport; rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport; indolinil-karbonil-, tetrahidrokinolil-karbonil-, tetrahidroizokinolil-karbonil-, tetrahidro-kinoxalinil-karbonil-, dihidrobenzoxazinilkarbonil- vagy dihidrobenzotiazinil-karbonil-csoport, melyek mindegyike adott esetben 1-3 szubsztituenssel lehet helyettesített, mely szubszútuens lehet halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil- vagy védett karboxilcsoport; vagy adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített karbamoil-csoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoport vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesített arilcsoport lehet.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol
R3 jelentése karboxilcsoport; rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport; indolinil-karbonil-, tetrahidrokinolil-karbonil-, tetrahidroizokinolil-karbonil-, tetrahidrokinoxalinil-karbonil-, dihidrobenzoxazinilkarbonil- vagy dihidrobenzotiazinil-karbonil-csoport, mely csoportok adott esetben egy vagy két szubsztituenssel lehetnek helyettesítettek, ahol a szubsztituens halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil- vagy észterezett karboxilcsoport lehet; vagy karbamoilcsoport, mely adott esetben egy vagy két szubsztituenssel lehet helyettesített, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkil-, aril-, halogénatommal helyettesített arilcsoport, rövidszénláncú alkil-tio-aril-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-aril- vagy acil-aril-csoport lehet.
6-[N-Metil-N-(4-metil-szulfonil-fenil)-karbamoil]2,3-dihidro-7-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzoxazin,
6-[N-MetiI-N-(4-metiI-szuIfiniI-feniI)-karbamoil]2,3-dihidro-7-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4benzoxazin,
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol
R3 jelentése karboxilcsoport; rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport; indolinil-karbonil-, tetrahidrokinolil-karbonil-, tetrahidroizokinolil-karbonil-, tetrahidro-kinoxalinil-karbonil-, dihidrobenzoxazinilkarbonil- vagy dihidrobenzotiazinil-karbonil-csoport, ahol e csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két szubsztituenssel lehet helyettesített, mely szubsztituens halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil- vagy észterezett karboxilcsoport lehet; vagy karbamoilcsoport, ami adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkil-, fenil-, halogénatommal helyettesített fenil-, rövidszénláncú alkil-tio-fenil-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-fenil- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-fenil-csoport lehet.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;
R2 jelentése hidroxilcsoport;
R3 jelentése indolinil-karbonil-csoport, ami helyettesített lehet halogénatommal vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal; vagy karbamoilcsoport, ami helyettesített lehet egy vagy két szubsztituenssel, mely lehet rövidszénláncú alkil-, fenil-, halogénatommal helyettesített fenil-, rövidszénláncú alkil-szulfinilfenil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-fenil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R8 jelentése hidrogénatom;
Z jelentése oxigénatom vagy -S(O)n- általános képletű csoport, melyen belül n jelentése 1.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, mely lehet:
9. Eljárás az (I) általános képletű - ahol
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, halogénatom, nitro- vagy aminocsoport;
R2 jelentése hidroxil-, védett hidroxilcsoport, halogénatom, amino- vagy védett aminocsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egy szerves csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
Z jelentése oxigénatom vagy -S(O)„- általános képletű csoport, melyen belül n jelentése 0, 1 vagy 2 vegyület vagy sója előállítására, mely abból áll, (1) (II) általános képletű - ahol
R1, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal 16
HU 211 982 A9 vegyületet vagy sóját R3-CH(COR5)2 általános képletű, ahol
R3 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és
R5 jelentése leváló csoport vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, az (la) vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R1, R3, R4, R8 és Z jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal;
-9-metoxi-5-oxo-5H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin,
10. Gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az
11. Az 1. igénypont szerinti vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának immunitást befolyásoló ágensként gyulladásgátló vagy rákellenes szerként való alkalmazása.
12. Módszer a gyulladásos állapotok, különféle fájdalmak, kollagénbetegségek, autoimmunitási betegségek, különféle immunitási betegségek vagy rák kezelésére vagy megelőzésére, mely abból áll, hogy az 1.
HU 211 982 A9 igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját bevisszük az ember vagy az állat szervezetébe.
13. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely abból áll, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU95P/P00397P 1992-01-27 1995-06-22 Heterotricyclic derivatives HU211982A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929201836A GB9201836D0 (en) 1992-01-27 1992-01-27 Heterotricyclic derivatives
GB929224012A GB9224012D0 (en) 1992-11-16 1992-11-16 Heterotricyclic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211982A9 true HU211982A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=26300222

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402187A HUT70852A (en) 1992-01-27 1993-01-26 5-oxo-pyrido[1,2,3-de]benzoxazine and benzothiazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
HU95P/P00397P HU211982A9 (en) 1992-01-27 1995-06-22 Heterotricyclic derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402187A HUT70852A (en) 1992-01-27 1993-01-26 5-oxo-pyrido[1,2,3-de]benzoxazine and benzothiazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5583135A (hu)
EP (1) EP0625983A1 (hu)
JP (1) JP3175164B2 (hu)
KR (1) KR950700310A (hu)
CN (1) CN1035255C (hu)
AU (1) AU664068B2 (hu)
CA (1) CA2128779A1 (hu)
HU (2) HUT70852A (hu)
MX (1) MX9300399A (hu)
TW (1) TW222276B (hu)
WO (1) WO1993015083A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311562D0 (en) * 1993-06-04 1993-07-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
GB9404378D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
DE4424369A1 (de) * 1994-07-11 1996-01-18 Bayer Ag Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate
JP2000103793A (ja) * 1998-07-31 2000-04-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピリドベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
JP2000103792A (ja) * 1998-07-31 2000-04-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピリドベンゾオキサジン誘導体及びその製造方法
TW500724B (en) * 1999-10-05 2002-09-01 Pharmacia & Amp Upjohn Company Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
AU2001252671A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridobenzodiazine derivatives and processes for the preparation thereof
US6673793B2 (en) 2000-07-12 2004-01-06 Pharmacia & Upjohn Co. Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
US6821969B2 (en) * 2001-02-13 2004-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Thioxazinoquinolones as antiviral agents
WO2004104000A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途
US20110223131A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
RU2013120556A (ru) 2010-10-14 2014-11-20 Иммунар Аб 1,2-гидрокси-2-оксо-хинолин-3-карбоксанилиды в качестве активаторов ahr
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
KR101581410B1 (ko) * 2014-02-28 2015-12-30 (주)로보티즈 탄성리벳 탈착용 리벳툴
WO2016045127A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
CN106317083B (zh) * 2015-06-19 2018-08-31 河南大学 一种芦氟沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA319032A (en) * 1932-01-19 R. Lynch Elmer Overhead door
CH374677A (de) * 1959-06-09 1964-01-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern
US4322417A (en) * 1977-12-22 1982-03-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive polyfluoroisopropyl tricyclic carbostyrils
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1035255C (zh) 1997-06-25
US5583135A (en) 1996-12-10
HU9402187D0 (en) 1994-09-28
AU664068B2 (en) 1995-11-02
EP0625983A1 (en) 1994-11-30
WO1993015083A1 (en) 1993-08-05
KR950700310A (ko) 1995-01-16
HUT70852A (en) 1995-11-28
AU3367593A (en) 1993-09-01
CN1087639A (zh) 1994-06-08
CA2128779A1 (en) 1993-08-05
US5739130A (en) 1998-04-14
MX9300399A (es) 1993-07-01
JPH07503248A (ja) 1995-04-06
TW222276B (hu) 1994-04-11
JP3175164B2 (ja) 2001-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU656576B2 (en) Quinoline derivatives
HU211982A9 (en) Heterotricyclic derivatives
US5478827A (en) Pyrazole derivatives
KR100394761B1 (ko) 헤테로바이사이클릭유도체
EP0360079B1 (en) Tricyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPH0333712B2 (hu)
AU650041B2 (en) Tricyclic benzodiazepine derivates their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1994029295A1 (en) Heterocyclic derivatives with immunomodulating activity
JPH07224040A (ja) キノリン誘導体
CA2214521A1 (en) Quinoline derivatives as immunomodulators
JPH01258684A (ja) ３‐置換キノリニウムチオメチルセファロスポリン誘導体
JPH07252228A (ja) キノリン誘導体
PT92890A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR790001400B1 (ko) 페니실린의제법
JPH072873A (ja) 三環式化合物
JPS61130293A (ja) ふつ素化アルキルセフアロスポリン類
JPH05310688A (ja) ビニルチオ酢酸誘導体