JPH07503248A - 複素三環式誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素三環式誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物技術分野 この発明は、医薬品として有用な新規複素三環式誘導体およびそれらの医薬とし て許容しうる塩に関するものである。

背景技術 若干の複素三環式誘導体が、たとえば米国特許第４，５４７．５１１号に記載さ れていて、既知である。

発明の開示 この発明は、新規複索三環式誘導体に関するものである。より詳しくは、この発 明は、薬理活性を有する新規複素三環式誘導体およびそれらの医薬として許容し うる塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物ならびにそれらの用途に 関するものである。

従って、この発明の一目的は、強い免疫調節作用（たとえば自己抗体産生阻害作 用など）、抗炎症作用および抗癌作用を有する新規かつ有用な複索三環式誘導体 およびそれらの医薬として許容しうる塩を提供することである。

この発明の他の一目的は、それら複索三環式誘導体およびそれらの塩の製造法を 提供することである。

この発明の別の一目的は、該複素三環式誘導体またはそれらの医薬として許容し うる塩を含有する医薬組成物を提供することである。

この発明のさらに一つの目的は、ヒトおよび動物における炎症状態、種々の疼痛 、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、癌などを治療および／または予防す るための医薬として該複素三環式誘導体またはそれらの医薬として許容しうる塩 の用途を提供することである。

本発明の目的とする複素三環式誘導体は、新規であり、次の一般式（Ｉ）によっ て表わすことができる。

式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ノλロ ゲン、ニトロ、アミノまたは保護されたアミノを、Ｒ１はヒドロキシ、保護され たヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは保護されたアミンを、 Ｒ１は水素または有機基を、 Ｒ′は水素または低級アルキルを、 Ｒ８は水素または低級アルキルを。

−Ｚ−は−〇−または式： （式中、ｎは０．１または２を表わす）の基を、それぞれ表わす。

本発明の目的化合物（１）は、次の諸方法により製造できる。

（ＩＩ） またはその塩 （Ｉａ） またはその塩 反応性誘導体もしくはそれらの塩 （Ｉｃ） またはその塩 （ＩＶ） またはその塩 （Ｉｂ） 方法」土と （Ｉｄ） またはその塩 （Ｉｅ） またはその塩 友人Ｘ （Ｉｊ） またはその塩 （Ｉ　ｋ） またはその塩 方法」旦Ｙ （Ｉｋ） またはその塩 （Ｉｔ） 友績ユ旦Ｌ （Ｉ　ｐ） またはその塩 （Ｉｑ） またはその塩 上記反応式中、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”および−Ｚ−は各々上に定義し た通りであり、 Ｒ１，はアシルアミノを、 Ｒ１，はハロゲンを、 Ｒ□はアシルオキシを、 Ｒ１，は、保護されたカルボキシを有するアシルを、Ｒ−は、カルボキシを有す るアシルを、Ｒ１，は、低級アルキルチオを有するアシルを、Ｒ”ｄは、低級ア ルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニルを有するアシルを、 Ｒ１およびＲ＠は各々脱離基を、 式−ＣＯＲ“の基はアミド化されたカルボキシを、Ｒ７は保護されたカルボキシ を、 ｍは１または２を、それぞれ表わす。

目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性塩であり、 それらとしては、たとえば、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえ ばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム 塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機ア ミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールア ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジ ベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素 酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえ ば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または 酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との 塩などの、塩基との塩または酸付加塩が学げられる。

本明細書の上記および後記の説明において、本発明がその範囲内に包含せんとす る種々の定義の好適な例ないし具体例を詳細に説明すると、以下の通りである。

「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭 素原子を有する基を意味するために使用する。

「高級」なる語は、とくに断わらない限り、７〜２０個の炭素原子を有する基を 意味するために使用する。

好適な「低級アルキル」ならびに「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルフ ィニル」および「低級アルキルスルホニル」なる表現における好適な「低級アル キル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ− ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、そ のうちでもより好ましい例はＣ１〜Ｃ，アルキルである。

好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプ ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペン チルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、そのうちでもより好ましい例は０ １〜Ｃ４アルコキシである。

好適な「ハロゲン」としては、弗素、塩素、臭素および沃素が挙げられる。

好適な「保護されたヒドロキシ」としては、アシルオキシ基などが挙げられる。

好適な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノなどが挙げられる。

「アシルオキシ」および「アシルアミノ」なる表現における好適な「アシル部分 」としては、カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族環含有アシル基（以下、芳 香族アシルという）および複素環含有アシル基（以下、複素環アシルという）が 挙げられる。

該アシルの好適な例を示せば、次の通りである：カルバモイル漬 低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブ タノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２．２−ジメチルプロパノ イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、 ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデ カノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカ ノイル、イコサノイルなど）； 低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチ ルオキシカルボニルなど）； 低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホ ニルなど）； 低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシ スルホニルなど） などの脂肪族アシル； アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル（低級） アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセ チル、フェニルプロパノイル、フェニルブタメイル、フェニルイソブチリル、フ ェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノ イル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル など）などコ　； アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえば フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニ ルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル （たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルベンテノイル など）など］　； アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカル ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）などコ　；アリールオキシカ ルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）； アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキ シプロピオニルなど）１ アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリ オキシロイルなど）； アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルな ど） などの芳香族アシル； 複素環カルボニル； 複素環（低級）アルカノイル（たとえばチェニルアセチル、チェニルプロパノイ ル、チェニルブタノイル、チェニルペンタノイル、チェニルヘキサノイル、チア ゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリルアセチルなど）；複素 環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複 素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；複素環グリオキシロイル（たと えばチアジアゾリルダリオキシロイル、チェニルグリオキシロイルなど） などの複素環アシル。なお、上記「複素環カルボニルｊ、「複素環（低級）アル カノイル」、　「複Ｘ環低級アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」 なる表現における好適な複素環部分は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒 素原子などのへテロ原子を少なくとも１個含有する飽和または不飽和の単環式ま たは多環式複′ｌ／：環基を意味する。

とくに好ましい複素環基としては、 １〜４個の窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和 複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ ジルとそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ ジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−）リアゾリル、ＩＨ−１， ２，３−）リアゾリル、２Ｈ−１，２，３−）リアゾリルなど）、テトラゾリル （たとえばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜４個の窒 素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、た とえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど； １〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソ インドリル、インドリニル、イントリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、 テトラヒドロキノリル（たとえば１．　２．　３．　４−テトラヒドロキノリル など）、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル（たとえばｌ、２．　３．　 ４−テトラヒドロイソキノリルなと）、イミダゾリル、キノキサリニル、テトラ ヒドロキノキサリニル（たとえばｌ、２．　３．　４−テトラヒドロキノキサリ ニルなど）、ベンゾトリアゾリルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましく は５または６員）不飽和複素単環基、たとえばオキサシリル、インオキサシリル 、オキサジアゾリル（たとえば］、２．　４−オキサジアゾリル、１．　３．　 ４−オキサジアゾリル、１．　２．　５−オキサジアゾリルなど）など１１〜２ 個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５ま たは６員）飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、ジッドニルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、た とえばベンゾオキサシリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（た とえば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル など）、ジヒドロベンゾオキサジニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１， ４−ベンゾオキサジニルなど）など；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子 とを含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基、たと えばチアゾリル、インチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１．　２．　３− チアジアゾリル、１．　２．　４−チアジアゾリル、１，３．４−チアジアゾリ ル、］、２．　５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましく は５または６員）飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；１〜２個の硫 黄原子を含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基、 たとえばチェニル、ジヒドロジチオニル、ジヒドロジチオニルなど↓ １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複Ｘ環基、た とえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（たとえば ２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジ ヒドロベンゾチアジニル（たとえば３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ アジニルなど）など； 酸素原子１個を含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単 環基、たとえばフリルなど； １個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５ または６員）不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；１〜２ 個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチェニル、ペンゾ ジチイニルなど； １個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえ ばベンゾオキサチイニルなど、など。

上述のアシルは、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、 保護されたヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、複素環基、シクロ（低級）アル キル、アル（低級）アルキル、低級アルコキシ、適当な置換基を有していてもよ いアリールなどの、同一または異なる置換基を１〜１０個有していてもよい。

好適な「有機基」としては、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、 アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ、上に例示した通りのアシルなど が挙げられる。

好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プ ロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキ シなと）、アリールオキシ（たとえばフェノキシ、ナフトキシなど）、酸残基な どが挙げられ、　「酸残基」の好適な例としては、ハロゲン（たとえば塩素、臭 素、沃素など）、スルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ、ベンゼ ンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。

好適な［アミド化されたカルボキシ」としては、１または２個の適当な置換幕府 していてもよい複素環基を表わす］などが挙げられる。

「アル（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルキル部分」として は、上述のものを挙げることができる。

好適な「低級アルケニル」としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、１−メ チルアリル、１または２または３−ブテニル、１または２または３または４−ペ ンテニル、１または２または３または４または５−へキシニルなどが挙げられる 。

好適な「低級アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル 、ｌ−メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１または２または ３または４−ペンチニル、１または２または３または４または５−へキシニルな どが挙げられる。

「１または２個の適当な置換基を有していてもよいカルバモイル」なる表現にお ける好適な「置換基」としては、低級アルキル、複素環基、シクロ（低級）アル キル、適当な置換基を有していてもよいアリール、アル（低級）アルキルなどが 挙げられる。

好適な「アリール」ならびに「アル（低級）アルキルｊなる表現における好適な 「アリール部分」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。

［適当な置換基を有していてもよいアリール」なる表現における好適な「置換基 」としては、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アルキルスルフィニル、上に例 示したごときアシルなどが学げられる。

好適な「シクロ゛（低級）アルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの３ 〜８員環シクロアルキルが挙げられる。

好適な「複素環基」としては、上述のものを学げることができる。

好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化されたカルボキシなどが 挙げられる。該エステル部分の好適な例としては、低級アルキルエステル（たと えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエス テル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエ ステルなど）；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエス テルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニル エステルなど）；低級アルコキシアルキルエステル（たとえばメトキシメチルエ ステル、エトキシメチルエステル、インプロポキシメチルエステル、ｌ−メトキ シエチルエステル、１−エトキシエチルエステルなど）；低級アルキルチオアル キルエステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル 、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）；モノ（ またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチ ルエステル、２．　２．　２−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルヵノ イルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プ ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメ チルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチル エステルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえば メシルメチルエステル、２−メシルエチルエステルなど）；１個以上の適当な置 換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、たとえばフェニル（低 級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエス テル、４−ニトロベンジルエステル、７エネチルエステル、トリチルエステル、 ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４− ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジ ルエステルなど）ｉ１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステ ル、たとえば置換または無置換フェニルエステル（たとえばフェニルエステル、 トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ ステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニ ルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエ ステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などが挙げら れる。

好適な「少なくと６１個の窒素原子を含有する複素環基」としては、１〜４個の 窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基 、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピリジ ル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ＩＨ−１，２， ３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−）リアゾリルなど）、テトラゾリル（た とえばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜４個の窒素原 子を含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、たとえ ばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど； １〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソ インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾール、ベンゾトリア ゾリル、テトラヒドロキノリル（たとえば、１．　２．　３．　４−テトラヒド ロキノリルなど）、テトラヒドロイソキノリル（たとえば１．　２．　３．　４ −テトラヒドロイソキノリルなと）、テトラヒドロキノキサリニル（たとえば１ ．　２．　３゜４−テトラヒドロキノキサリニルなど）など；１〜２個の酸素原 子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５または６員） 飽和複素単環基、たとえばモルホリニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の 窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサシリル、ベン ゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（たとえば４Ｈ−１，４−ベンゾオキ サジニルなど）、ジヒドロベンゾオキサジニル（たとえば３．４−ジヒドロ−２ Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど）など； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましく は５または６員）不飽和複素単環基、たとえばジヒドロチアジニルなど；１〜２ 個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえば ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（たとえば４Ｈ− １，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（たとえば３．４ −ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）など；１〜２個の硫黄原子 と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）飽 和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；などが挙げられる。

「少なくとも１個の窒素原子を含有し、適当な置換基を有していてもよい複素環 基」なる表現における好適な「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、保護 されたヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、保護 されたカルボキシなどが挙げられる。

目的化合物および出発化合物の製造法を、以下に詳細に説明する。

友人」±Ｌ 目的化合物（Ｉ　ａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ ＩＩ＋）またはその塩と反応させることにより製造できる。

反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばクロロホルム、エーテル、テトラヒドロフ ラン、ジフェニルエーテル、ベンゼン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機 溶媒中室実施する。

出発化合物が液状である場合には、それらを溶媒としても使用できる。

反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施する 。

方法ユ又と 化合物（Ｉ　ｃ）またはその塩は、化合物（ｉｂ）またはそのカルボキシ基にお ける反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミド化反応に付すことにより製造でき る。

本アミド化反応に使用すべき好適なアミド化剤としては、式％式％（） （ここに、Ｒ’は上に定義した通りである）の化合物またはその反応性誘導体も しくはそれらの塩などが挙げられる。

化合物（’／）の好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｖ）とアルデヒド、ケ トンなどのカルボニル化合物との反応によって形成されるシップ塩基型イミノ化 合物またはその互変異性体であるエナミン型異性体；化合物（Ｖ）とビス（トリ メチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド［たとえ ばＮ−（）リメチルシリル）アセトアミド］、ビス（トリメチルシリル）尿素な どのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体↓化合物（Ｖ）と三塩 化燐またはホスゲンとの反応により形成される誘導体などが挙げられる。

化合物（ｒｂ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲ ン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。それら反応性 誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸［たとえばジアルキ ル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など ］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタン スルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ ソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソベンクン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ 酢酸など］または芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸なとコなどの酸との混合 酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラ ゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル［たと えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［ （ＣＨＩ）、Ｎ”＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、エチルエステル、プロ パルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエ ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシル フェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ −ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチル チオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８ −キノリルチオエステルなど］またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ、Ｎ− ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ− ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシ−１ ■（−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどが挙げられる。これらの反応 性誘導体は、使用する化合物（Ｉｂ）の種類に応じて、それらのなかから適宜選 択できる。

反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エ チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさな い他の任意の有機溶媒中で実施する。これら慣用の溶媒は、水との混合物として 用いてもよい。塩基および／または出発化合物が液状である場合には、それらを 溶媒としても利用できる。

この反応において、化合物（Ｉ　ｂ）を遊離酸またはその塩の形で使用するとき には、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ゛ −モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジメチ ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’　−ジエチルカルボジイ ミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ メチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルビス（２− メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジ フェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコ キシ−１−り四ロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イ ソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、三塩化燐、塩化チオニル、塩化 オキサリル、ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イ ソプロピルなどコ、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒトロキシベン ゾイソオキサジノウム塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イン オキサシリウム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６− クロロ−Ｉ　Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化 チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などとの反応 により調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反 応を実施するのが好ましい。

トリ　（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ。

Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機塩基の存在下に反応を実施す ることもできる。

反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。

方法」ユム 化合物（Ｉ　ｂ）またはその塩は、化合物（ＴＶ）またはその塩をカルボキシ保 護基の脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施する。

加水分解は、塩基らしくはルイス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好まし い。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］ 、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなどコ、それらの水酸 化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルア ミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４゜３． ０コノナー５−エン、ｌ、４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．８ −ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］ラウンカ−７−エンなどの無機塩基および有機 塩基が挙げられる。

好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、 塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸などコなとのルイス酸を用いての脱離は、カチオン捕捉剤 ［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下に実施するのが好ましい。

反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩化 メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物または反応に悪影響を及ぼさな いその他の任意の溶媒などの溶媒中で実施する。液状の塩基または酸は、溶媒と しても利用できる。反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加 温下に反応を実施する。

脱離反応に適用可能な還元法としては、化学還元および接触還元が挙げられる。

化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］また は金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸［ たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−）ルエンスルホン 酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せである。

接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金、 白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海 綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、パラジウムコ ロイド、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケ ル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］、コバル ト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元 鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅などコな どの慣用のものである。

還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパツール、Ｎ、　Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどまた はそれらの混合などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。な お、化学還元に使用する上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒として利 用することもできる。

この還元の反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実 施する。

農工 化合物（Ｉ　ｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を酸化反応に付 すことにより製造できる。

酸化は、硫黄原子を酸化された硫黄原子に酸化できる慣用法によって実施する。

好適な酸化剤としては、過沃素酸塩（たとえば過沃素酸ナトリウム、過沃素酸カ リウムなど）などの酸素酸、過安息香酸類（たとえば過安息香酸、ｍ−クロロ過 室、Ｃ１香酸など）などの過酸などが挙げられる。

反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エ タノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、 ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、　Ｎ− ジメチルホルムアミドまたは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒中で 実施する。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は、水との混合物として使用して らよい。

反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。

寿人工１Ｌニル 化合物（Ｔｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ　ａ）またはその塩をハロゲン化反 応に付すことにより製造できる。

この反応は、実施例１９において開示したようにして、またはそれと類似の方法 で、実施できる。

方法Ａ且Ｙ二Ｑ 化合物（Ｉｉ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ）またはその塩をアミン化反応に 付すことにより製造できる。

この反応は、実施例２０において開示したようにして、またはそれと類似の方法 で、実施できる。

方法」亙り 化合物（Ｉ　ａ）またはその塩は、化合物（■）またはその塩を化合物（Ｖｌ） またはその塩と反応させることにより製造できる。

この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、 ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩 化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルな どの溶媒または反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。これら の慣用の溶媒は、水との混合物として用いてもよい。

反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。

反応は、通常、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ 金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金 属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカ リ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ低級アルキ ルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ ルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、ア ルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエト キシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ− 低級アルキルモルホリン、Ｎ、　Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機塩基または有機塩基の存在下に実施 する。

塩基および／または出発化合物が液状である場合には、それらを溶媒としても利 用できる。

方法（７） 化合物（Ｉ　ｋ）またはその塩は、化合物（Ｉｊ）またはその塩を還元反応に付 すことにより製造できる。

この反応は、実施例２２および２３において開示したようにして、またはそれら と類似の方法で、実施できる。

友汰」且ム 化合物（１１）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）またはその塩をアシル化反応に 付すことにより製造できる。

この反応は、実施例２４において開示したようにして、またはそれと類似の方法 で、実施できる。

左逗ユＵ 化合物（１ｍ）またはその塩は、化合物（Ｉ　ａ）またはその塩をアシル化反応 に付すことにより製造できる。

この反応は、実施例２３において開示したようにして、またはそれと類似の方法 で、実施することができる。

方法」四方 化合物（Ｉｏ）またはその塩は、化合物（Ｉｎ）またはその塩をカルボキシ保護 基の脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は、前記の２Ｊユｎと同様にして実施でき、従って、使用すべき反応剤 および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）としては、ｇのそれらを挙げる ことができる。

方法」旦と 化合物（Ｉｑ）またはその塩は、化合物（Ｉ　ｐ）またはその塩を酸化反応に付 すことにより製造できる。

この反応は、前記の方法ユ土とと同様にして実施でき、従って、使用すべき反応 剤および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）としては、方μｅＱリーのそ れらを挙げることができる。

方法（１）〜（１１）における目的化合物ならびに出発化合物およびそれらの反 応性誘導体の好適な塩としては、化合物（１）について例示したものを挙げるこ とができる。

本発明の新規複素三環式誘導体（１）およびそれらの医薬として許容しうる塩は 、強い免疫調節作用（たとえば自己抗体産生抑制作用など）、抗炎症作用および 抗癌作用を有し、従って、免疫調節剤（たとえば自己抗体産生抑制剤など）、抗 炎症剤、抗癌剤として有用である。

従って、新規複素三環式誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は 、ヒトおよび動物における炎症状態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々 の免疫疾患などの治療および／または予防に、とくに関節および筋肉における炎 症および疼痛［たとえば慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、骨関節症、尿酸 性関節炎など］、皮膚の炎症性状１！［たとえば日焼け、湿疹など］、眼の炎症 性状態［たとえば結膜炎など］、炎症を伴う肺の障害［たとえば喘息、気管支炎 、はと飼育者病、農夫肺など］、炎症を伴う消化器の状！！［たとえばアフタ性 潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、いぼ状胃炎、潰瘍性大腸炎、脂肪便症、限局性 回腸炎、過敏性腸症候群など］、歯肉炎、（手術または障害後の炎症、疼痛、腫 脹）、炎症に関連した発熱、疼痛、その他の状態、移植による拒絶、全身性エリ テマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発性硬化症、結節性動脈周囲炎、強直性 を椎炎、炎症性慢性腎状！！［たとえば糸球体腎炎、膜性腎炎など］、リウマチ 熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、ｌ型糖尿病、皮膚筋炎、 慢性活動性肝炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーゲス病、多発性硬化症 、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、自己免疫性血液疾患［たとえば溶血性 貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症、再生不良性貧血などコ、重症筋 無力症、ぶとう膜炎、接触皮膚炎、乾癖、川崎病、サルコイド−シス、ウエゲナ ー肉芽腫症、ホジキン病、癌［たとえば肺癌、胃癌、結腸癌、胃癌、肝癌など］ などの治療および／または予防に、使用できる。

本発明の複素三環式誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩の有用 性を証明するために、複素三環式誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データ を以下に例示する。

°ＤＮＡｒ　の　生お　び尿　の′出に　る抑１、試験方法 ６週令の雌性（５７ＢＬ／６ｘＤＢＡ／２）Ｆ、およびＤＢＡ／２マウスを用い る。　（５７ＢＬ／６ｘＤＢＡ／２）Ｆ、マウスに、ＤＢＡ／２の肺細胞を５目 間隔で２回注射して、慢性ＧＶＨ病を惹起させる。各注射には５Ｘ１０’個の細 胞を含有させる。２回目の細胞注射の３日後から、８週間にわたり、薬物を１日 １回経口授与する。

自己免疫疾患の指標として、最後の細胞注射から４週間後に、抗１本鎖ＤＮＡ８ ９７　（１９８６年））を用いるＥＬＩＳＡ法により測定する。腎疾患の評価の ためには、最後の細胞注射の８週間後に、尿蛋白を測定する。尿中の血清アルブ ミン濃度を、ウサギ抗マウスアルブミン抗血清を用いる一元免疫拡散法によりめ る。

各群１０匹のマウスを用いる。化合物の活性を、抗ＤＮＡ抗体および尿蛋白の抑 制率（％）として表わす。

２゜試験化合物 ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（１−インドリニルカ ルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　−１，４−ベン ゾオキサジン ３゜試験結果 京：　ｐ＜ｏ、ｏｓで対照群と有意差 零本：　ｐ＜ｏ、０１で対照群と有意差Ｂ］６黒ｊ腫の転　に対　る抑制ヤ用 １６試験方法 以下に図示した実験スケジュールに従って実験を行う。

８週令雌性（Ｃ５７Ｂ　Ｌ／６　）マウスに、初日（０日）に、マウスＢ１６黒 色腫細胞（５Ｘ］０１個）を静脈内接種する。

】６日後（ｄａｙ１６）に、動物を層殺し、肺に生じた腫瘍コロニーを、解剖顕 微鏡を用いて計数する。

試験化合物は、１日１回経口授与する。

試験化合物の腫瘍に対する効果を、対照と比較してのコロニー数により評価する 。

実験スケジュール −６０１２３４５６７１１９１０１１１２１３１４１６（日）１１１　ｌ　↓　 ！ｊ　ＪＪＪＪＪ　Ｎ””イし″！Ｊ０投与）２゜試験化合物 ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（１−インドリニルカ ルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　−１，４−ベン ゾオキサジン ３゜試験結果 京ｐ＜ｏ、０１で対照群と有意差 治療のための投与には、本発明の目的化合物（Ｉ）およびそれらの医薬として許 容しうる塩は、経口投与、非経口投与または外用に適した固体または液体状の有 機または無機賦形剤などの製薬上許容しうる慣用の担体と混合した慣用の医薬製 剤の形で使用する。該医薬製剤は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、坐着な どの固体形態に、または注射用の溶液、懸濁液または乳化液、経口撰取液、点眼 液などの液体形態に、調合できる。必要ならば、上記製剤に、安定剤、湿潤剤ま たは乳化剤、緩衝剤などの補助物質、その他任意の常用添加剤を配合してよい。

有効成分は、通常、０．０１ｍｇ／ｋｇ−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０ １ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇの単位用量で、１日１〜４回投与すればよい。た だし、上記用量は、患者の年令、体重、状態または投与法に応じて、増減できる 。

目的化合物ＣＩ）の好ましい具体化例は、次の通りである。

Ｒ’が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、保護 されたアミノ　しより好ましくはアシルアミノ、とくに好ましくは低級アルカ／ イルアミノ］、ハロゲンまたはニトロである。

Ｒ″がヒドロキシ、保護されたヒドロキシ［より好ましくはアシルオキシ、とく に好ましくは低級アルカノイルオキシ］、ハロゲン、アミノまたは保護されたア ミノ　［より好ましくはアシルアミノ］であり、Ｒ１がカルボキシ、またはアシ ル［より好ましくは低級アルコキシカルボニル；１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよい複素環カルボニル［より好ましくは、各々が、ハロゲン、ニトロ、 低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシおよび保護されたカルボキシからな る群から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよい、インドリニルカルボニ ル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロインキノリルカルボニル、 テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジヒドロベンゾオキサジニルカルボニ ルまたはジヒドロベンゾチアジニルカルボニル；とくに好ましくは、各々が、ハ ロゲン、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシおよびエステル化 されたカルボキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していても よい、インドリニルカルボニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒド ロインキノリルカルボニル、テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジヒドロ ベンゾオキサジニルカルボニルまたはジヒドロベンゾチアジニルカルボニル］　 ；または１または２個の適当な置換基を有していてもよいカルバモイル［より好 ましくは、低級アルキルおよび１〜３個の適当なｔｊｆ換基を有していてもよい アリールからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいカル バモイル；とくに好ましくは、低級アルキル、アリール（より好ましくはフェニ ル）、ハロアリール（より好ましくはハロフェニル）、低級アルキルチオアリー ル（より好ましくは低級アルキルチオフェニル）、低級アルキルスルフィニルア リール（より好ましくは低級アルキルスルフィニルフェニル）およびアシルアリ ール（より好ましくは低級アルキルスルホニルフェニル）からなる群から選ばれ た１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル］］であり、 Ｒ４が水素または低級アルキルであり、Ｒ１が水素または低級アルキルであり、 −Ｚ−が−〇−または式 （ここに、ｎは、０．１または２である）の基である。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために示したものである。

実施例１ ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（６ｇ）とトリ（エトキシ カルボニル）メタン（９，４ｍｌ　）との混合物を、１５０℃で１時間、そして ２００℃で１時間、撹拌する。混合物を冷却し、固体をエーテルで洗って、２， ３−ジヒドロ−６−エトキシカルポニルー７−ヒドロキシー５−オキソ−５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンの淡褐色結晶（９，６ ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６０−１６４℃ ＩＲ（ヌノ碧−ル）　：　１６６０．　１６４５．　１６００．　１５７０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ、、δ）；１．３０　（３１（、ｔ、Ｊ＝７１（ ｚ）、　４．０５　（２Ｎ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．２−４．４@（４）１゜ ｍ）、　７．１−７．３　（２）１．ｌ１１）、　７．６２　（１１４，ｄｄ、 Ｊ＝７．５　ａｎｄ　２Ｈｚ）、　１３．１　（１）１．ｓj Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　２７５　（Ｍ”）、　２２９寒鼻遡又 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。

（１）２．３−ジヒドロ−６−エトキシカルポニルー９−フルオロ−７−ヒドロ キシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキ サジン ｍｐ　：　１５８−１６１℃ ＩＲ（１）＊−ｋ）　：　１６５０．　１５７０．　１５００　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩ、、δ）　：　１．４８　（３１−１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　４． １−４．３　（２１−１，ｍ）、　４．３−４．５　i２Ｈ，ｍ）。

４．５１　（２１１，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、　６．９８　（川、ｄｄ、Ｊ＝９　 ａｎｄ　３Ｈｚ）、　７．４１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９　ａ獅■ ３Ｈｚ）、１４．２　（ｉｌｌ、ｓン Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　２９３　（Ｍ”）、　２４７（２）２．３−ジヒド ロ−６−エトキシカルボニルー７−ヒドロキシー９−メチル−５−オキソ−５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサジｍｐ　：　１９５− １９７℃ ＩＲ（ヌク３−ル）　：　１６７０．　１５７０．　１４９５　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩ、、δ）　：　１．４８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ｔｌｚ）、　２．３９ 　（３Ｈ，ｓ）、　４．１−４．４　（４Ｈ，ｍ）、@４．４９ （２ｔＬｑ、Ｊ＝７１（ｚ）、　７．０２　（ＩＨ，ｄｊ＝ＩＨｚ）、　７．５ ２　（１１−１，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、　１４．２　（１１１Cｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　２８９　（Ｍ”″）、　２４３（３）２．３−ジヒ ドロ−６−エトキシカルボニルー７−ヒドロキシー９−メトキシ−５−オキソ− ５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅココ−，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　１８４−１８６℃ ＩＲＣ１）ｉ−４）　：　１６４５．　１５７０．　１４９０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣ１，、δ）　：　１．４８　（３Ｈ，ＬＪ’７１＋ｚ）、　３．８５　 （３Ｈ，ｓ）、　４．１−４．４　（４Ｈ，ｍ）、　S．４５ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、　６．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　７． １５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３）１ｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３０５　（Ｍ” ）、　２５９（４）２．３−ジヒドロ−６−エトキシカルボニルー７−ヒドロキ シー９−メチルチオ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１， ４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　１５７−１６０℃ ＩＲ＜１ノｉ−ル）　：　１６７０．　１６５０．　１５７０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩ、、δ）　：　１．４８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．５２　 （３Ｈ，ｓ）、　４．１−４．４　（４）１．ｍ）、@４．５０ （２ｔｔｑ、Ｊ＝７）１ｚ）、　７．１１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、　７ ．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　１４．２　（］Ｊ１Dｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３２１　（Ｍ’）、　２７５（５）２．３−ジヒド ロ−６−エトキシカルボニルー７−ヒドロキシー５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１ ，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾチアジンｍｐ　：　１２７−１３２℃ ＩＲ（ヌノｙ−ル）　：　１６６０．　１６４０．　１６２０．　１５６０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　：　１．４８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 　３．０−３．２　（２Ｈ，＋ｎ）、　４．４−４．６　（４１１Cｍ）。

７．１２　（ｌｔｌ、　Ｌ、　Ｊ＝７ｔｌｚ）、　７．５０　（ｌｔｌｄ、Ｊ＝ ７）１ｚ）、　７．９６　（１）１．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　P４．２　（ＩＩ（ 。

Ｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　２９１　（Ｍ’）、　２４５（６）２．３−ジヒド ロ−６−エトキシカルポニルー７−ヒドロキシー９−メトキシ−５−オキソ−５ Ｈ−ピリド［１＋　２　＋　３　ｄ　ｅコー１．４−ペンゾチアジｍｐ　：　１ ８２−１８５℃ ＩＲ（ヌク３−ル）　：　１６５０．　１５９０．　１５７０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：　１．２９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．１− ３．３　（２Ｈ，ｍ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、@４．２ −４．４　（４）１．ｍ）、　７．２２　（］、Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　７． ２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）（７）２．３−ジヒドロ−６−エトキシカル ボニルー７−ヒドロキシー９−メトキシ−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピリ ド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　１５８−１６０℃ ＩＲ（ヌク３−ル）　：　１６５５．　１６３０．　１５８０．　１４９０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　：　１．３Ｂ　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 　１．４９　（３Ｈ，Ｌ、Ｊ＝７）１ｚ）、　３．８８　（３Ｈ，刀j。

４．０−４．６　（４１（、ｍ）、　５．０−５．１　（ＩＨ，＋ｎ）、　６． ８８　（ｌ）１．ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．１９　（ＩＨ，пB Ｊ＝２Ｈｚ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３１９　（Ｍ”）、　２７３寒鼻阿立 ２．３−ジヒドロ−６−エトキシカルボニルー７−ヒドロキシー５−オキソ−５ Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン（６ｇ）とＮ−メ チルアニリン（４ｍｌ）とのピリジン（３０ｍｌ）中温合物を、１２５℃で４時 間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ｚｏｏｇ）カラムクロマト グラフィーにより精製する。り四ロホルムーメタノール（５：ｌ）混合物で溶出 する。生成物をエタノール−イソプロピルエーテル混合物から再結晶して、２， ３−ジヒドロ−７−ヒトロキシー６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル ）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサ ジン“の淡褐色結晶（１，７ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２００−２０２℃（分解） ＩＲ（Ｊ９ｉ−４）　：　１６４５．　１６１０．　１５８５．　１５００　Ｃ ａａ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．３０　（３１−１，ｓ）、　 ３．９７　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　４．２５　（２Ｈ，ｂｒｏ≠п@ｓ） 。

７．０−７．５　（８Ｈ，ｌ１１）、　１１．４　（Ｉｔ（、ｂｒｏａｄ　ｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３３６　（Ｍ”）、　２２９寒鼻但土 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。

（１）２．３−ジヒドロ−７−ヒトロキシー６−（１−インドリニルカルボニル ）−５−オキソ−５Ｈ−とリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサ ジン ｍｐ　：　２６０−２６１℃（分解） ＩＲ（Ｊ）ｔ−ル）　：　１６３０．　１５９５．　１５７０．　１４８５　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０９　（２ｔ１．ｔ、Ｊ＝８． ５Ｈｚ）、　３．９２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５）１ｚ）、　４．P１　（２Ｈ 。

Ｌ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、　４．３８　（２）１．　Ｌ、Ｊ＝４ｔｌｚ）、　７．０ −７．７　（６）１．ｍ）、　８．１９　（１）１．ｄ、Ｊ≠WＨｚ）。

１１．５　（］）Ｉ、幅の広いＳ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３４８　（Ｍ”）（２）２．３−ジヒドロ−７−ヒ トロキシー６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１ ，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサジンｍｐ　：　２１７−２１８℃ ＩＲ（ｚ〕ｙ−ル）　：　１６６０．　１６２０．　１５９０．　１５７０．　 １４９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　４．２１　（２８，ｔ 、Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．４４　（２Ｈ，Ｌ、Ｊ＝５）１ｚ）、　７．１−７．８ @（８８゜ ｍ）、　１２．６　（］Ｈ，ｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３２２　（１４”）（３）２．３−ジヒドロ−９− フルオロ−７−ヒトロキシー６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）− ５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　１９８−２００℃ ＩＲ（ヌク１−ル）　：　１６４０．　１６１０．　１５８０．　１５００　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　：　３．５１　（３Ｈ，ｓ）、　３．７７　 （２１−１，幅の広いｓ）、　４．２０　（２ｔｌ幅の広いｓ）、　６．８−７ ．４　（７Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３５４　（Ｍ”）（４）２．３ −ジヒドロ−９−フルオロ−７−ヒトロキシー６−（１−インドリニルカルボニ ル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキ サジン ｍｐ：　２３４−２３７℃ ＩＲ（１７＊−ル）　：　１６３０．　１５５０　ｃ「’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、、δ）　：　３．０９　（２８，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．９０（２１１，ｔ 、Ｊ＝８１４ｚ）、　４．１１　（２g，ｓ）。

４．４２　（２Ｈ，ｓ）、　７．０−７．５　（５Ｈ，ｍ）、　８．１８　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　１１．７　（ＩＨ，幅の広いＳ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３６６　（Ｍ”）、　２４７（５）２．３−ジヒド ロ−９−メチル−７−ヒトロキシー６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ ル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅココ−，４−ベンゾオキサ ジン ｍｐ　：　１６５−１６８℃ ＩＲ（ヌノｘ−１）　：　１６５０．　１６３５．　１６２０．　１５９０．　 １５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．２６　（３）１． ｓ）、　３．２９　（３）１．ｓ）、　３．９３　（２ｔｌ、ｓ）、　４．２２ @（２Ｈ，ｓ）。

６．９１　（ＩＨ，ｓ）、　７．０−７．４　（６Ｈ，ｍ）、　１１．２　（１ ｔＬｂｒｏａｄ　ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３５０　（Ｍ”）、　２４３ 元素分析　Ｃ３゜）Ｉ、、Ｎ、Ｏ，とじての計算値：　Ｃ６８，５８，Ｈ５，１ ８，Ｎ　８．００実測Ｍ　：　Ｃ６８，２４，Ｈ５，２４，Ｎ　７．８６（６） ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メチル−６−（ｌ−インドリニルカル ボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾ オキサジン ｍｐ　：　＞２５０℃ ＩＲ（ヌノ３−ル）　：　１６３０．　１５８０．　１５００　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＦ、ＣＯＯ１ｔδ）　：　２．６０　（３Ｈ，ｓ）、３．２−３．６　（２ ｔｌｍ）、４．２−４．７　（６Ｈ，ｍ）、７．２−８．０　（６１（、ｍ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３６２　（Ｍ”）、２４３元素分析　Ｃ＋＋Ｈ１， ＮｔＯａとしての計算値：　Ｃ６９，６０，Ｈ５，ｏｏ、　Ｎ　７．７３実測値 ：　Ｃ６９，３２，Ｈ５，０１，Ｎ　７．７１（７）２．３−ジヒドロ−７−ヒ ドロキシ−９−メトキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−５ −オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　１３８−１４１℃ ＩＲ（Ｊノヨール）　：　１６３０．　１５９０．　１５００　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．３０　（３１１，ｓ）、　３．７３　（３１ １，ｓ）、　３．９−４．４　（４Ｈ，ｍ）、　６．V−７．５ （７１１，ｍ）、　１１．３　（１８，幅の広いＳ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　： 　３６６　（Ｍ”）（８）２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ− ６−（ｌ−インドリニルカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３ −ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２３４−２３６℃ ＩＲ（１ノフール）　：　１６５０．　１６１０．　１５５０．　１５００　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＩＪＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８ １（ｚ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　３．９０　（２１−１，煤AＪ＝８） １ｚ）。

４．０−４．５　（４Ｈ，ｍ）、　６．８−７．３　（５Ｈ，＋ａ）、　８．２ ０　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３７８　（Ｍ”） 、　２５９（９）２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メチルチオ−６−（ １−インドリニルカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ ココ−，４−ペンゾオキサジン ｍｐ　：　２２４−２２６℃ ＩＲ（１〕１−ル）　：　１６５０．　＋６００．　１５９０．　１５５５．　 １４９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．５２　（３ｔｔｓ ）、　３．０９　（２ｔＬｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．９０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８ gｚ）。

４．０９　（２８，幅の広いＳ）、　４．３８　（２Ｎ、幅の広いｓ）、　７． ０−７．６　（５Ｈ，ｍ）、　８．１８（ｌｔＬｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１１．５ 　（ＩＨ，幅の広いＳ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９４　（Ｍ”）、２７５ （１０）　２．　３−ジヒドロ−７−ヒトロキシー６−（１−インドリニルカル ボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅココ−，４−ベンゾチ アジン ｍｐ　：　２４８−２５０℃ ＩＲ（ヌノ＊−４）　：　１６３０．　１５８０．　１５６０．　１４８５　ｃ ｍすＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８１（ｚ ）、　３．２−３．４　（２Ｈ，ｍ）、　３．９０　（２）１．@ｔ。

Ｊ＝８）１ｚ）、　４．３−４．５　（２Ｈ，ｍ）、　７．０−７．６　（５Ｈ ，ｍ）、　７．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１W （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３６４　（Ｍ”）（１１）　２．　３−ジヒドロ− ７−ヒトロキシー６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−５−オキソ −５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾチアジン ｍｐ　：　２１５−２１８℃ ＩＲ（Ｊ）ｙ−ル）　：　１６４０．　１６０５．　１５８０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩｌ、δ）　：　２．８−３．０　（２Ｈ，ｍ）、　３．５１　（３Ｈ ，ｓ）、　４．０−４．２　（２Ｈ，ｍ）、　７．０|７．５ （７１（、ｍ）、　７．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ） 　：　３５２　（Ｍ”）、　２４５（１２）　２．　３−ジヒドロ−７−ヒトロ キシー６−（１−インドリニルカルボニル）−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾチアジン ｚｐ　：　２２２−２２５℃ ＩＲ（ｚ）＋−ル）　：　１６５０．　１６００．　１５６０　ｃｍすＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．２− ３．３　（２Ｈ，ｍ）、　３．８０　（３１（、ｓj。

３．８９　（２）１．　ｔｊ＝８Ｈｚ）、　４．３−４．５　（２）１．ｍ）、 　７．０−７．４　（５Ｈ，ｍ）、　８．１８　（Ｉｔ（、пB Ｊ＝８）１ｚ） Ｍａｓｓ　（＋ｎ／ｚ）　：　３９４　（Ｍ’）元素分析　Ｃ雪、Ｈ１ｓＮ＋ｏ 、Ｓとしての計算値：　Ｃ６３，９５，Ｈ４，６０，Ｎ　７．１６実測値：Ｃ６ ３，８９，Ｈ４，７０，Ｎ　７．１６（１３）　２．　３−ジヒドロ−７−ヒド ロキシ−９−メトキシ−３−メチル−６−（１−インドリニルカルボニル）−５ −オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２１８−２２２℃ ＩＲ（７）ｗ−ｋ）　：　１６３０．　１５８５．　１５６０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤｕＳＯ−ｄ、、δ）　：　１．２４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　３．０ ９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．８０　（３Ｌ刀j。

３．８−４．２　（３）１．ｍ）、　４．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１）１ｚ） 、　４．８−５．０　（ＩＨ，ｍ）、　６．８−７．３　（TＨ。

ｍ）、　８．１８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１１．５　（１）１．ｓ）Ｍ ａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９２　（Ｍ”）、　２７３（１４）　２．　３−ジ ヒドロ−６−［（５−フルオロ−１−インドリニル）カルボニル］−７−ヒドロ キシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４ −ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２４４−２４８℃ ＩＲ（ヌノ１−ル）　：　１６５０．　１６０５．　１５９０．　１５５０．　 １４９５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．１０　（２）１． 　ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．７９　（３Ｈ，ｓ）、　３．９３　（２Ｈ，ｔ、　 i−８Ｈｚ）。

４．０−４．４　（４Ｈ，ｍ）、　６．８−７．２　（４Ｈ，ｍ）、　８．１− ８．２　（ＩＨ，ｍ）、　１１．４　（ｌＨ，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　 ３９６　（Ｍ”）、　２５９元素分析　Ｃ，、ｌ＋、、Ｎ、ＦＯ，とじての計算 値：　Ｃ６３，６４，ｌ（４，３２，Ｎ　７．０７実測値：　Ｃ６３，４０，Ｈ ４，１３，Ｎ　６．９８大＾倒Σ ２．３−ジヒドロ−６−エトキシカルボニルー７−ヒドロキシー５−オキソ−５ Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサジン（０，２８ｇ　 ）と臭化水素酸（４７％、０．４４ｍ１　）との酢酸（１，５ｍ１）中温合物を 、７５℃で１時間撹拌する。混合物を氷水中で冷却する。沈殿を集め、水で洗い 、減圧下に６０℃で乾燥して、２，３−ジヒドロ−６−カルポキシー７−ヒドロ キシー５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサ ジンの淡褐色結晶（０，１９ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１９７−１９８℃（分解） ＩＲ（１）ｙ−ル）　：　１６９０．　］６３５．　１６００．　１５００　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、δ）　：　４．２３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ ）、　４．４５　（２８，ｔ、Ｊ＝５）１ｚ）、　７．３−７．５@（２Ｈ。

ｍ）、　７．７３　（ＩＨ，ｄｄＪ＝７　ａｎｄ　２Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ ）　：　２４７　（Ｍ”）、　２２９寒鼻遡亙 実施例５と同様にして、次の化合物を得る。

（１）２．３−ジヒドロ−６−カルポキシー７−ヒドロキシー９−メチルチオ− ５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２００−２３０℃（分解） ＩＲ（ヌノ？−ル）　：　１６Ｂ０．　１６３０．　１６００．　１５００　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．５５　（３Ｂ、ｓ）、　４．１ −４．３　（２Ｈ，ｍ）、　４．４−４．５　（２Ｈ，ｌ１１）、@７．３４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ’２Ｈｚ）、　７．４４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２１−１ｚ）Ｍａｓ ｓ　（ｍ／ｚ）　：　２９３　（Ｍ”）、　２７５（２）２．３−ジヒドロ−６ −カルポキシー７−ヒドロキシー９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１ ，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾチアジンＩＲ（Ｊン１−ル）　：　１６９ ０．　１６３０．　１５９５　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、δ）　：　３ ．２−３．４　（２Ｈ，ｍ）、　３．８５　（３Ｈ，ｓ）、　４．４−４．５　 （２Ｈ，ｍ）、　７D３０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−３Ｈｚ）、　７．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３１（ｚ）Ｍａｓｓ 　（ｍ／ｚ）　：　２９３　（Ｍ”）、　２７５寒鼻倦ヱ Ｎ−メチル−４−フルオロアニリン（３，０４ｇ）のトルエン（１８ｍｌ）溶液 を水で冷却しながら、これに、三塩化燐（０，３５３ｍ１　）を滴下する。混合 物を室温で３０分間撹拌する。これに、６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−７ −ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベ ンゾオキサジン（２ｇ）を加え、生じた混合物を１００℃で２時間撹拌する。こ れに、水（２０ｍｌ）および４Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）を加える。不溶 物をｒ別し、Ｐ液を分離する。

水層を塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで 乾燥し、−過し、濃縮する。残留物をエタノール−イソプロピルエーテル混合物 から再結晶して、２．３−ジヒドロ−７−ヒトロキシー６−　［Ｎ−（４−フル オロフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［ｌ。

２．３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンの淡褐色結晶（２，１ｇ　）を得る 。

ｍｐ　：　１７９−１８１℃（分解） ＩＲ（ｙ）１−ル）　：　１６４５．　１６１０．　１５８５．　１５１０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．２８　（３Ｈ，ｓ）、　３．９ ６　（２Ｈ，幅の広いｓ）、　４．２６　（２）１．幅の広いｓ）、　７．０− ７．５　（７Ｈ，ｍ）、　１１．３　（１１１，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　＋ 　３５４　（Ｍ’）、　２２９元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、ＦＯ，としての計算 値：　Ｃ６４，４０，Ｈ４，２７，Ｎ　７．９１実測値：　Ｃ６４，２５，Ｈ４ ，３０，Ｎ　７．７０実施例８ 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。

（１）２．３−ジヒドロ−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルチオフェニル） カルバモイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ ｅココ−，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　１５７−１６２℃ ＩＲ（ｚ）、−ル）　：　１６４５．　１６１０．　１５７０．　１４９５　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、δ）　：　２．３７　（３Ｈ，ｓ）、　３．２ ７　（３Ｈ，ｓ）、　３．９８　（２）１．幅の広いｓ）。

４．２６　（２Ｈ，幅の広いｓ）、　７．０−７．５　（７ｆｔｍ）、　１１． ３　（１）１．幅の広いＳ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３８２　（Ｍ”）、　 ２２９（２）２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メチルチオ−５−オキソ −６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅココ− ，４−ベンゾオキサジン ｍｌ）　：　２３９−２４０℃ ＩＲ（１）３−ル）　：　３４５０．　１６４０．　１６００．　１５５０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．４７　（３ｔｔｓ）、　３．９ −４．１　（２Ｈ，ｍ）、　４．２−４．４　（２Ｈ，ｍ）、　６D９− ７．７　（７Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３６８　（Ｍ”）（３）２．３−ジヒドロ−７−ヒ ドロキシ−９−メチルチオ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）− ５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅココ−，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２００−２０８℃ ＩＲ（ヌノｙ−ｋ）　：　１６４０．　１６１０．　１５８０．　１４９０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．４６　（３８，ｓ）、　３．３ ０　（３Ｈ，ｓ）、　３．９５　（２Ｈ，ｓ）、　４．２５　（２g，ｓ）。

７．０−７．４　（７１１，ｍ）、　１１．３　（ｌｉｔ幅の広いＳ）Ｍａｓｓ 　（ｍ／ｚ）　：　３８２　（Ｍ”）（４）２．３−ジヒドロ−７−ヒトロキシ ー６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−９−メトキシ−５−オキソ −５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾチアジン ｍｐ　：　１４２４４４℃ ［Ｒ（メン３−ル）　：　１６４５．　１６２０．　１５９０．　１５７０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．１０　（２Ｈ，ｓ）、　３．２ ９　（３Ｈ，ｓ）、　３．７４　（３Ｈ，ｓ）、　４．２２　（２W，ｓ）。

７．０−７．４　（７Ｈ，ｍ） 実施例９ 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。

（１）２．３−ジヒドロ−６−（４−フルオロ−１−インドリニルカルボニル） −７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ ｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２３２−２３５℃ ＩＲＣｌノ１−ル）　：　１６６０．　１６２０．　１６１０．　１５５０．　 １５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　３．１２　（２１１， ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　３．９−４．５　（６Ｈ，ｍ j、　６．８ −７．４　（４Ｈ，ｍ）、　８．０１　（ＩＨ，ｄｊ−８Ｈｚ）、　１１．５　 （ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９６　（Ｍ”）（２）２．３−ジヒ ドロ−６−（６−フルオロ−１−インドリニルカルボニル）−７−ヒドロキシ− ９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅココ−，４−ベン ゾオキサジン ｍｐ　：　２３２−２３５℃ ＩＲ（１〕１−ル）　：　１６５０．　１６１０．　１５９０．　１５６０．　 １４９５　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０６　（２Ｈ，ｔ 、Ｊ’８Ｈｚ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　３．９６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８ gｚ）。

４．０−４．５　（４）１．ｍ）、　６．８−７．４　（４Ｈ，ｍ）、　７．９ ２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０　ａｎｄ　２Ｈｚ）、　１１．T （ＬＨ，ｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９６　（Ｍ”）（３）２．３−ジヒドロ−６−（ ５−クロロ−１−インドリニルカルボニル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ− ５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２３５−２４０℃ ＩＲ（メゾ１−ル）　：　１６５０．　１５９０．　１５５０　ｃｃａ−’ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．１０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ’８）１ｚ）、　３ ．８０　（３８，ｓ）、　３．９３　（２１（、Ｌ、Ｊ≠WＨｚ）。

４．０−４．５　（４Ｎ、ｍ）、　６．８−７．４　（４Ｈ，ｍ）、　８．１５ 　（１１（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　４１２　（Ｍ”）（ ４）２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（５−ニトロ−１ −インドリニルカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ −１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２３３−２３４℃ ＩＲｐ）１−ル）　：　＋６５０．　１５９０．　１５５０．　１４９５　ｃｍ −’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．２１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８）１ｚ ）、　３．８０　（３）１．ｓ）、　３．９−４．２　（４Ｈ，香j、　４．３ −４．５　（２ｔｌｍ）、　６．８７　（１８，ｄ、Ｊ＝２１−１ｚ）、　７． １４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．１−８．４　（３g，ｍ）。

１１．４　（ＩＨ，ｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　４２３　（Ｍ”）（５）２．３−ジヒドロ−７−ヒ ドロキシ−９−メトキシ−６−（５−メチル−１−インドリニルカルボニル）− ５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２４５−２４６℃ ＩＲ（ｙ）ｗ−ｋ）　：　１６３０．　１６１５．　］＋５７０　１５２０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．２９　（３Ｈ１ｓ）、　３．０ ４　（２１１，ｔ、Ｊ＝８）１ｚ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、@３．８− ４．４　（６Ｈ，ｍ）、　６．８４　（ｌｔｔｄ、Ｊ＝２１−１ｚ）、　７．０ −７．２　（３Ｈ，ｍ）、　８．０５　（ＩＨ，ｄＪ＝８Ｈ噤j。

１１．４　（ＩＩＩ、ｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９２　（Ｍ″″）大鼻且匹 ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１ ，４−ベンゾチアジン（１ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（ｏ、ｓｇ）とのジクロ ロメタン（５０＋ａｌ　）中温合物を、５℃で１時間撹拌する。不溶物をｒ去し 、Ｐ液を減圧下に濃縮する。残留物（ｔ、ｓｇ）をアセトンから再結晶して、２ ．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ ニルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［Ｌ　２１　３−ｄｅココ−， ４−ベンゾチアジン−１−オキシドの淡黄色結晶（ｏ、８ｓｇ）を得る。

ｍｐ　：　２３０−２３２℃（分解） ＩＲＤノ３−ル）　：’　１６４０．　１６２０．　１５９０．　１５６５．　 １４９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０−３．５　（２ ｔ（、＋ｎ）、　３．３１　（３Ｈ，ｓ）、　３．８３　（３１Ｌｓ）、　３． V−４．０ （ＩＮ、ｍ）、　４．７−５．０　（１）１．ｍ）、　７．１−７．８　（７１ １，ｍ）、　１１．７　（ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　２９１ 実施例１１ ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１ ，４−ベンゾチアジン（１ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸く１ｇ）とのジクロロメ タン（５０ｍｌ　）中温合物を、室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物 をシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホル ム−エタノール（１ｏ：１）混合物で溶出する。生成物をエタノールで洗って、 ２．　３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　− １，４−ベンゾチアジン１．１−ジオキシドの淡褐色結晶（０，５２ｇ　）を得 る。

ｍｐ　：　３１８−３２３℃（分解） ＩＲ（Ｊ）ｉ−ル）　：　３２５０．　１６４０．　１６２５．　１５９０．　 １５７０．　１４９０　Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　３．３１ 　（３Ｈ，ｓ）、　３．８４　（３Ｈ，ｓ）、　３．７−４．０　（２Ｈ，ｍ） 、　４．３−S．７ （２Ｈ，ｍ）、　７．０−７．８　（７ｔ（、ｍ）、　１１．９　（１）１．幅 の広いＳ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３０７ 大鼻４刊 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。

（１）２．３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−エトキシカルボニルー７−ヒ ドロキシー９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［’ｌ、２．　３−ｄｅｌ 　−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　１５０−１５３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　：　１．４７　（３ｔｌ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１ ．７１　（６Ｈ，ｓ）、　３．８５　（３）１．ｓ）、　３D９２ （２Ｎ、　ｓ）、　４．５２　（２ｔｔＱ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．８２　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚj （２）２．３−ジヒドロ−６−エトキシカルボニルー７−ヒドロキシー１０−メ トキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオ キサジン ｍｐ　：　２１２−２１５℃ ＩＲ（ヌノヲール）　：　］＋６６０　１６２５．　１５９５．　１５７０．　 １５００　ｃＩｌｌ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋、δ）　：　１．４７　（３１Ｌｔ 、Ｊ＝７ｔ（ｚ）、　４．０１　（３Ｈ，ｓ）、　４．１５−４．５　（４Ｈ， ｍ）A　４．４８ （２Ｈ，ｑｊ＝７１（ｚ）、　６．８８　（１）１．ｄ、Ｊ−９１（ｚ）、　７ ．７５　（１８，ｄｊ＝９Ｈｚ）、１４．３　（ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ ）　：　３０５　（Ｍ”）実施例１３ 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。

（１）２．３−ジヒドロ−６−（５−メトキシ−１−インドリニルカルボニル） −７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ ｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２１：”２１４℃ ＩＲ（ヌノ１−４）　：　１６４５．　１６１５．　１５９０．　１５５０．　 １５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０６　（２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．７４　（３Ｈ，ｓ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　３ D８９ （２Ｈ，Ｌ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　４．０−４．２　（２Ｈ，ｍ）、　４．３−４． ４５　（２Ｈ，ｍ）、　６．７−７．２　（４Ｈ，ｍ）。

８．０８　（］！１．ｄ、Ｊ＝７１＋ｚ）、　１１．４　（１）１．ｓ）Ｍａｓ ｓ　（ｍ／ｚ）　＋　２５９ （２）２．３−ジヒドロ−６−（５，６−ジフルオロ−１−インドリニルカルボ ニル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５１１−ピリド［１，２ ゜３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンｍｐ　：　２４７−２５０℃ ＩＲｐ、Ｉｉ−ル）　：　１６５０．　１５９５．　１５５５．　１５００　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８８Ｚ ）、　３゜７９　（３１（、ｓ）、　３．９６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ≠WＨｚ）。

４．０−４．２　（２Ｈ，ｍ）、　４．３−４．５　（２１（、ｍ）、　６．８ ５　（１）１．ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．１４　（ＩＩ（、пB Ｊ’３ｔ＋ｚ）、　７．３−７．５　（ＬＨ，ｍ）、　８．０−８．２　（Ｉｔ （、ｍ）、　１１．５　（ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　４１４　（Ｍ ”）（３）２．３−ジヒドロ−６−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン ゾオキサジン−４−イル）カルポニルコー７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５− オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオキサジンｍｐ 　：　１８２−１８４℃ ＩＲ（１７ｍ−ル）　：　１６４０．　１５８０．　１５００　ｃｍ−’ＮＩＪ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．７８　（３Ｈ，ｓ）、　３．６−４．４　 （８）１．ｍ）、　６．７−７．２　（６Ｎ、ｍ）、@１１．５ （ＩＨ，ｓ） Ｍａｓｓ　（ａ＋／ｚ）　：　３９４　（Ｍ”）（４）２．３−ジヒドロ−６− ［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニル］−７ −ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ 　−１，４−ベンゾオキサジンｍｐ　：　１９８−２０２℃ ＩＲ（ヌノヲール）　：　１６３０．　１５６０．　１５４５．　１５１０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．７−２．９　（２Ｈ，ｍ）、　 ３．５−３．８　（２）１．ｍ）、　３．７９　（３Ｈ，ｓ）、　S．０− ４．１５　（２１（、ｍ）、　４．３−４．４　（２Ｈ，ｍ）、　４．５−４． ８　（２Ｈ，ｍ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）B ７．０−７．４　（５Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９２　（Ｍ”）（５）２．３−ジヒドロ−６−［ （１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）カルボニル］−７−ヒド ロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１， ４−ベンゾオキサジンｍｐ　：　１３４−１３８℃ ＩＲ（ヌク３−ル）　：　１６３０．　１５６５．　１４９５　ｃＩＩ＋−’Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　１．８−２．１　（２Ｈ，ｍ）、　２．７− ２．９　（２Ｈ，ｍ）、　３．７７　（３Ｈ，ｓ）、　３D８− ４．５　（６Ｈ，ｍ）、　６．８−７．３　（６Ｈ，ｆｆｌ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ ｚ）　：　３９２　（Ｍ”）（６）２．３−ジヒドロ−６−［（１，２，３，４ −テトラヒドロ−４−メチルキノキサリン−１−イル）カルボニル］−７−ヒド ロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［Ｌ　２１　３−ｄｅココ− ，４−ベンゾオキサジンｍｐ　：　１７２−１７５℃ ＩＲ（Ｊｈ−ル）　：　１６４５．　１６３０．　１５７０．　１５００　Ｃ「 ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．９１　（３Ｈ，ｓ）、　３．７７　 （３Ｈ，ｓ）、　３．９−４゜４　（８Ｈ，ｍ）、　６．６−V．２ （６Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ　（＋ｎ／ｚ）　：　４０７　（Ｍ”）（７）２．３−ジヒドロ−６− （２−メチル−１−インドリニルカルボニル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ −５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２３９−２４１’Ｃ ＩＲ（ヌノ１−ル）　：　１６５０．　１６２５．　１５８５．　１５００．　 １４９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　１．０７　（３Ｈ，ｄ 、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．２−３．５　（２１（、ｍ）、　３．８０　（３１−１ Cｓ）、　４．０ −４．２　（２）１．ｍ）、　４．２−４．５　（３）１．ｍ）、　６．８−７ ．４　（５Ｈ，ｍ）、　８．１６　（１１１，ｄｊ＝７ｔ（噤j。

１１．５　（１）１．ｓ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　；　３９２　（Ｍ”）（８）２．３−ジヒドロ−７−ヒ ドロキシ−１０−メトキシ−６−（１−インドリニルカルボニル）−５−オキソ −５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２４８−２５０℃ ＩＲ（ｚ）ｙ−ル）　：　１６２５．　１５９０．　１５６０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０８　（２ｔｌ、　ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　 ３．８９　（３Ｈ，ｓ）、　３．８−４．２　（４）P．ｍ）、　４．３ −４．４　（２Ｈ，ｍ）、　７．０−７．３　（４Ｈ，ｍ）、　７．６２　（Ｉ ｌｌ、ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、　８．１７　（１ｔＬｄＪ＝８j１ｚ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３７８　（Ｍ”）（９）２．３−ジヒドロ−３，３ −ジメチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（ｌ−インドリニルカルボニ ル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサ ジン ｍｐ　：　１９８−２００℃ ＩＲ（ヌノμル）　：　１６３０．　１５８０．　１４９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　１．６０　（６Ｈ，ｓ）、　３．０９　（２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．７９　（３Ｈ，ｓ）、　３D８８ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８）１ｚ）、　４．０４　（２Ｈ，ｓ）、　６．８−７．４　 （５Ｈ，ｍ）、　８．１６　（ＩＨ，ｄＪ−８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（ｎ＋／ｚ）　 ：　４０６　（Ｍ”）（１０）　２．　３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−二 トロー６−（１−インドリニルカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１， ２，３−ｄｅ］　−１，４−ベンゾオキサジン ｍｐ　：　２４６−２４８℃ ＩＲ（ｊ）ｇ−４）　：　１６５０．　１６３０．　１６０５．　１５７０．　 １５３０．　１５００　Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．１０ 　（２）１．　ｔＪ＝８Ｈｚ）、　３．９２　（２■、　ｔ、Ｊ＝８ｈ）、　４ ．０−４．３@（２Ｈ。

ａ＋）、　４．４−４．６　（２Ｈ，ｍ）、　６．９−７．４　（３）１．ｍ） 、　７．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．１８　（hＨ。

ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　８．５０　（ＬＨ，ｄｊ＝２Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（＋ｎ／ｚ ）　：　３９３　（Ｍ”）元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，としての計算値：　 Ｃ６１，０７，Ｈ３，８４，Ｎ　１０．６８実測値：　Ｃ６０，９４，Ｈ３，６ ６、Ｎ　１０．５１寒鼻川Ｕ 実施例５と同様にして、次の化合物を得る。

６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキ ソ−５Ｈ−ピリド・［１，２，３−ｄｅ］　−１，４−ベンゾオキサジンｍｐ　 ：　１９２−１９５℃ ＩＲ（ｚ）ｇ−ル）　：　１６９０．　１６３０．　１６００．　１４９０　ｃ ｍ−’実施例１５ 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。

２．３−ジヒドロ−６−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン −４−イル）カルボニル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジンｍｐ　：　１８５− １８８℃ ＩＲ（Ｊ）１−ル）　：　１６２０．　１６１０．　１５９０．　１５０５　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．２−３．５　（４１１，ｍ）、 　３．７６　（３１１，ｓ）、　３．９−４．１　（２１１，ｍ）A　４゜２− ４．４　（２１１，ｍ）、　６．７−７．２　（６１（、ｍ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ ｚ）　：　４１０　（Ｍ”）大鼻但匹 実施例１０と同様にして、次の化合物を得る。

２．３−ジヒドロ−７−ヒトロキシー６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　−１，４−ベンゾチ アジン−１−オキシド ｍｐ　：　２３４−２３９℃（分解） ＩＲ（ヌク３−ル）　：　１６４５．　１６２５．　１５９０．　１４９５　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．９−３．４　（２ｔ１．＋ｎ） 、　３．３１　（３Ｈ，ｓ）、　３．７−４．０　（ＬＨ，ｍ）、@４．８− ５．０　（ｌ）Ｉ、ｍ）、　７．０−７．５　（６Ｈ，ｍ）、　７．９−８．２ 　（２）１．ｍ）、　１１．８　（１８，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３６ ９　（Ｍ＋１）大奥−Ｈ ６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキ ソ−５０−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　−１，４−ベンゾオキサジン（１，５ ｇ）、２−エトキシカルボニルインドリン（２，３ｇ）および１．３−ジシクロ へキシルカルボジイミド（３ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）中温合物を、９０℃で ３時間撹拌する。混合物を一過し、Ｐ液を減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノール（３０ ：１）で溶出して、２．３−ジヒドロ−６−（２−エトキシカルボニル−１−イ ンドリニルカルボニル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（２，８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１３５−１３８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　０．７９　（３８，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、 　２．９−４．３　（８Ｈ，ｍ）、　３．７３　（３Ｈ，ｓj、　５．２ −５．４　（１１Ｌｍ）、　６．６−７．３　（５Ｈ，ｍ）、　８．２６　（１ １（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　’Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　４５０　（Ｍ”）大奥 伝刊 ２．３−ジヒドロ−６−（２−エトキシカルボニル−１−インドリニルカルボニ ル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２゜３ −ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（２，８ｇ）、ＩＮ水酸化ナトリウム（２ ０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）から なる混合物を、室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を水に溶解さ せ、酢酸エチルで洗う。水層を塩酸で酸性化し、生じた沈殿を集め、エタノール で洗って、２．３−ジヒドロ−６−（２−カルボキシ−１−インドリニルカルボ ニル）−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２， ３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジンの結晶（１，６ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１８５−１９０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０−３．３　（２Ｈ，ｍ）、　３．７ ９　（３Ｈ，ｓ）、　４．０−４．２　（２Ｈ，ｍ）、　４D３− ４．５　（２Ｈ，ｍ）、　４．８−５．０　（ＩＨ，ｍ）、　６．８−７．３　 （５１１，ｏ）、　８．２０　（ＩＨ，ｄＪ＝８ｔ（ｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ） 　：　４０４ 実施例１９ ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（１−インドリニルカ ルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　−１，４−ベン ゾオキサジン（３ｇ）とオキシ塩化燐（２，２ｍｌ　）との混合物を、８０℃で １時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、沈殿を集め、水で洗って、２．３−ジ ヒドロ−７−クロロ−９−メトキシ−６−（１−インドリニルカルボニル）−５ −オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジンの黄 色結晶（２，８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１５８−１６０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．１５　（２Ｈ，ＬＪ＝８Ｈｚ）、　３ ．８５　（３Ｈ，ｓ）、　３．７−４．５　（６Ｈ，ｍ）、@６．９ −７．４　（５１−１，＋ｎ）、　８．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）Ｍａｓ ｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９６　（Ｍ’）大奥医親 ２．３−ジヒドロ−７−クロロ−９−メトキシ−６−（１−インドリニルヵルボ ニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾオ キサジン（１ｇ）　、エタノール性アンモニア（１３ｍｌ）およびクロロホルム （２０１）からなる混合物を、封管中、１００℃に４時間加熱する。溶媒を蒸発 させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。クロロホルム− メタノール（２０：１）で溶出して、２．３−ジヒドロ−７−アミノ−９−メト キシ−６−（１−インドリニルカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１， ２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンの結晶（０，３５ｇ　）を得る。

１ｎｐ　：　１３０−１４０℃ ＩＲ（Ｊ）ｖ−ｅ）　：　３３５０．　３２００．　１６２０．　１５８０．　 １５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　３．０６　（２８，ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．８０　（３８，ｓ）、　３．７−４゜４　（６）１．ｍ j、　６．７ −７．４　（７Ｈ，ｍ）、　８．１−８．３　（ＩＨ，ｍ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ ）　：　３７７　（Ｍ”）大鼻暦旦 マロン酸ジエチル（０，５４ｇ　）のＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍ ｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１３５ｍｇ）を加え、混合物を室温で ３０分間撹拌する。この混合物に、３．４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１， ４−ベンゾオキサジン４，５−ジカルボン酸無水物を加え、混合物を１２０℃で ２時間撹拌する。

混合物を希塩酸中に注ぎ、沈殿を集めて、水で洗い、２．３−ジヒドロ−６−エ トキシカルポニルー７−ヒドロキシー９−二トロー５−オキソ−５Ｈ−ピリド［ １，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンの黄色結晶（０，８５ｇ　）を 得る。

ｍｐ　７１９８−２０２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　１．２９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　 ４．０−４．２　（２Ｈ，ｍ）、　４．３２　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．４−４．６　（２Ｈ，ｍ）、　７．９３　（ＩＩ（、ｓ） 、　８．４４　（１）１．ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３２０　（Ｍ”）寒 惠皿η ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−二トロー６−（１−インドリニルカル ボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾ オキサジン（２，５ｇ）と酸化白金（０，１ｇ　）とのテトラヒドロフラン（１ ５０ｍｌ）中温合物を、水素雰囲気（３気圧）下に、２時間撹拌する。触媒をデ 去し、ｒ液を減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル（６０ｇ）カラムクロマト グラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノール（２０；１）で溶出する 。所望の生成物をエタノールで洗って、２，３−ジヒドロ−９−アミノ−７−ヒ トロキシー６−（１−インドリニルカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［ １，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンの結晶（１，ｚｇ）を得る。

ｍｐ　：　１９５−２０２℃ ＩＲ（ヌノシール）　：　３４００．　３２５０．　１６２０．　１６１０．　 １５９０．　１５０５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　３．０８ 　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８）１ｚ）、　３．９０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３ ．９−４．１@（２Ｈ。

ｍ）、　４．２−４．４　（２Ｈ，ｍ）、　６．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）１ ｚ）、　６．７７　（１）１．ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．０|７．４ （３Ｈ，ｍ）、　８．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　 ：　２４４ 大鼻叫η ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−二トロー６−（１−インドリニルカル ボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾ オキサジン（２，７ｇ）と無水酢酸（０，７９ｇ）とのピリジン（４ｍｌ）中温 合物を、室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下に濃縮する。２．３−ジヒドロ −７−アセトキシ−９−ニトロ−６−（１−インドリニルカルボニル）−５−オ キソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンを含有す る残留物を、実施例２２と同様にして接触還元して、２．３−ジヒドロ−７−ア セトキシ−９−アミノ−６−（１−インドリニルカルボニル）−５−オキソ−５ Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンの結晶（１，７ｇ ）を得る。

ｍｐ　：　２２０−２２５℃ ＩＲ（ヌノ蒼−ル）　：　３４００．　３２５０．　１７８０．　１６４０．　 １６３０．　１５９０．　１５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　 ：　２．３１　（３）１．ｓ）、　３．０８　（２Ｈ，Ｌ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３ ．８−４．５　（６Ｈ，ｍj。

６．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．６１　（１）１．ｄ、Ｊ＝２）１ ｚ）、　７．０−７．４　（３１（、ｍ）、　８．１０　（hＨ，ｄ。

２．３−ジヒドロ−７−アセトキシ−９−アミノ−６−（１−インドリニルカル ボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１，４−ベンゾ オキサジン（１，５ｇ）と炭酸カリウム（０，５ｇ　）とのＮ、　Ｎ−ジメチル ホルムアミド（］００ｍ１中温合物を、室温で１時間撹拌する。混合物を冷希塩 酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗い、蒸発させる。残留物（ １ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホルム− メタノール（３０：１）で溶出して、２，３−ジヒドロ−９−アセチルアミノ− ７−ヒトロキシー６−（１−インドリニルカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピ リド［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンの結晶（０，７２ｇ）を 得る。

ｍｐ　：　２２３−２２５℃ ＩＲ（ヌノｗ−ル）　：　３３５０．　１６７５．　１６３０．　１６１０．　 １５６５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．０４　（３ｔＬｓ ）、　３．１１　（２１（、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．９４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ Wｔ（ｚ）。

４．０−４．２　（２１−１，ｍ）、　４．３−４．５　（２Ｈ，ｍ）、　７． ０−７．５　（４Ｈ，ｍ）、　７．８３　（ＩＨ，ｓ）、　W．１８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１０．０　（ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　 ：　３６０ 寒＾叫蔓 ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）カルバモイル］−２，３− ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ− １，４−ベンゾオキサジン（１ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（ｏ、ｓｇ）とのジ クロロメタン（５０ｍｌ）中温合物を、５℃で１時間撹拌する。不溶物をｒ別し 、Ｐ液を減圧下に濃縮する。残留物をアセトンから再結晶して、６−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−（４−メチルスルフィニルフェニル）カルバモイル］−２，３−ジヒド ロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　−１， ４−ベンゾオキサジンの淡褐色結晶（０，８２ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１８２−１８４℃（分解） ＩＲ（ｚ）ｔ−ｓ）　：　１６４０．　１６２０．　１５８５．　１４９０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　２．６６　（３）１．ｓ）、　３． ３４　（３Ｈ，ｓ）、　３．９−４．１　（２Ｈ，ｍ）、　４．２|４．４ （２Ｈ，ｍ）、　７．０−７．２　（２Ｈ，ｍ）、　７．４−７．７　（５１１ ，ｍ）、　１１．４　（１８，ｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９９　（Ｍ＋ １）大奥区並 ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）カルバモイル］−２，３− ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ− １，４−ベンゾオキサジン（１ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（１ｇ）とのジクロ ロメタン（５０ｍｌ）中温合物を、室温で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残 留物をシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロ ホルム−メタノール（１０：１）混合物で溶出する。生成物をエタノールから再 結晶して、６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）カルバモ イルコー２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１， ２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジンの淡褐色結晶（０，５７ｇ）を得る 。

ｍｐ　：　１８１−１８７℃（分解） ＩＲ（ヌノｗ−ｋ）　：　１６５０．　１６２５．　＋５８５．　１５６５．　 １４９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、δ）　：　３．１７　（３Ｈ，ｓ ）、　３．３６　（３Ｈ，ｓ）、　３．９−４．１　（２Ｈ，ｍ）、　４．２− S．４ （２１−１，ｍ）、　７．０−７．２　（２Ｈ，ｍ）、　７．４−７．７　（３ Ｈ，ｍ）、　７．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　 ：　４１５　（Ｍ＋１）国瞭珈審報失 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＣＡ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＲＵ、　ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ ゲン、ニトロ、アミノまたは保護されたアミノを、Ｒ２はヒドロキシ、保護され たヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは保護されたアミノを、 Ｒ３は水素または有機基を、 Ｒ４は水素または低級アルキルを、 Ｒ５は水素または低級アルキルを、 −Ｚ−は−Ｏ−または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０、１または２を表わす）の基を、それぞれ表わす。］で示される 化合物およびその医薬として許容しうる塩。 ２．Ｒ１が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン 、ニトロ、アミノまたはアシルアミノであり、Ｒ２がヒドロキシ、アシルオキシ 、ハロゲン、アミノまたはアシルアミノであり、 Ｒ３がカルボキシまたはアシルである 請求の範囲１の化合物。 ３．Ｒ１が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン 、ニトロ、アミノまたは低級アルカノイルアミノであり、Ｒ２がヒドロキシ、低 級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノまたはアシルアミノであり、 Ｒ３がカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよい複素環カルボニル、または１または２個の適当な置換基を有してい てもよいカルバモイルである 請求の範囲２の化合物。 ４．Ｒ３がカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；各々が、ハロゲン、ニトロ 、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシおよび保護されたカルボキシから なる群から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよい、インドリニルカルボ ニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカルボニル 、テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジヒドロベンゾオキサジニルカルボ ニルまたはジヒドロベンゾチアジニルカルボニル；または、低級アルキルおよび １〜３個の適当な置換基を有していてもよいアリールからなる群から選ばれた１ 個または２個の置換基を有していてもよいカルバモイルである請求の範囲３の化 合物。 ５．Ｒ３がカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；各々が、ハロゲン、ニトロ 、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシおよびエステル化されたカルボキ シからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよい、インドリ ニルカルボニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリル カルボニル、テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジヒドロベンゾオキサジ ニルカルボニルまたはジヒドロベンゾチアジニルカルボニル；または、低級アル キル、アリール、ハロアリール、低級アルキルチオアリール、低級アルキルスル フィニルアリールおよびアシルアリールからなる群から選ばれた１または２個の 置換基を有していてもよいカルバモイルである請求の範囲４の化合物。 ６．Ｒ３がカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；各々が、ハロゲン、ニトロ 、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシおよびエステル化されたカルボキ シからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよい、インドリ ニルカルボニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリル カルボニル、テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ジヒドロベンゾオキサジ ニルカルボニルまたはジヒドロベンゾチアジニルカルボニル；または、低級アル キル、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルチオフェニル、低級アルキルスル フィニルフェニルおよび低級アルキルスルホニルフェニルからなる群から選ばれ た１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイルである請求の範囲５の 化合物。 ７．Ｒ１が水素または低級アルコキシであり、Ｒ２がヒドロキシであり、 Ｒ３が、ハロゲンまたは低級アルキルを有していてもよいインドリニルカルボニ ル；または低級アルキル，フェニル，ハロフェニル，低級アルキルスルフィニル フェニルおよび低級アルキルスルホニルフェニルからなる群から選ばれた１また は２個の置換基を有していてもよいカルバモイルであり、Ｒ４が水素であり、 Ｒ５が水素であり、 −Ｚ−が−Ｏ−または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ｎは１である）の基である 請求の範囲６の化合物。 ８．２，３−ジヒドロ−６−（４−フルオロ−１−インドリニルカルボニル）− ７−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ ］−１，４−ベンゾオキサジン、 ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（５−メチル−１−イ ンドリニルカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１ ，４−ベンゾオキサジン、 ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ −メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１ ，４−ベンゾオキサジン、 ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルスルフィニルフェニル）カルバモイル］− ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３− ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン、６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルスル ホニルフェニル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−オ キソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン、 ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１， ４−ベンゾチアジン−１−オキシドおよび２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ− ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−５−オキソ＊５Ｈ−ピリド［ １，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチアジン−１−オキシド からなる群から選ばれた請求の範囲７の化合物。 ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ ゲン、ニトロ、アミノまたは保護されたアミノを、Ｒ２はヒドロキシ、保護され たヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは保護されたアミノを、 Ｒ３は水素または有機基を、 Ｒ４は水素または低級アルキルを、 Ｒ５は水素または低級アルキルを、 −Ｚ−は−Ｏ−または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０、１または２を表わす）の基を、それぞれ表わす）の化合物また はその塩を製造するために、 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］の化合 物またはその塩を、式 Ｒ３−ＣＨ（ＣＯＲ５）３ ［式中、Ｒ３は上に定義した通りであり、Ｒ５は脱離基を表わす］の化合物また はその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］ の化合物またはその塩を得るか、 （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］ の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をア ミド化反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり、 式−ＣＯＲ６の基はアミド化されたカルボキシを表わす］の化合物またはその塩 を得るか、 （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり、 Ｒ７は保護されたカルボキシを表わす］の化合物またはその塩をカルボキシ保護 基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］ の化合物またはその塩を得るか、 （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は各々上に定義した通りである］の 化合物またはその塩を酸化反応に付して、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は各々上に定義した通りであり、ｍ は１または２を表わす］の化合物またはその塩を得るか、（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］ の化合物またはその塩をハロゲン化反応に付して、式▲数式、化学式、表等があ ります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり、 Ｒ２ａはハロゲンを表わす］の化合物またはその塩を得るか、（６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通り である］の化合物またはその塩をアミノ化反応に付して、式▲数式、化学式、表 等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］ の化合物またはその塩を得るか、 （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］の化合 物またはその塩を、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ３は上に定義した通りであり、Ｒ９は脱離基を表わす］の化合物また はその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］ の化合物またはその塩を得るか、 （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである ］の化合物またはその塩を還元反応に付して、式▲数式、化学式、表等がありま す▼ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］ の化合物またはその塩を得るか、 （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである ］の化合物またはその塩をアシル化反応に付して、式▲数式、化学式、表等があ ります▼ ［ここに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり 、Ｒ１ａはアシルアミノを表わす］の化合物またはその塩を得るか、（１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りである］ の化合物またはその塩をアシル化反応に付して、式▲数式、化学式、表等があり ます▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり、 Ｒ２ｂはアシルオキシを表わす］の化合物またはその塩を得るか、（１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり、 Ｒ３ａは、保護されたカルボキシを有するアシルを表わす］の化合物またはその 塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付して、式▲数式、化学式、表等があります ▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり、 Ｒ３ｂは、カルボキシを有するアシルを表わす］の化合物またはその塩を得るか 、（１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり、 Ｒ３ｃは、低級アルキルチオを有するアシルを表わす］の化合物またはその塩を 酸化反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８および−Ｚ−は各々上に定義した通りであり、 Ｒ３ｄは、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニルを有するア シルを表わす］の化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造法。 １０．製薬上許容しうる担体と混合された請求の範囲１の化合物またはその医薬 として許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物。 １１．請求の範囲１の化合物またはその医薬として許容しうる塩の免疫調節剤、 抗炎症剤または抗癌剤としての使用。 １２．請求の範囲１の化合物またはその医薬として許容しうる塩をヒトまたは動 物に投与することを特徴とする、炎症状態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患 、種々の免疫疾患または癌を予防または治療する方法。 １３．請求の範囲１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を、製薬上許容 しうる担体と混合することを特徴とする、医薬組成物の製造法。