JP2000502699A

JP2000502699A - ピリド（２，３−ｂ）ピラジン誘導体

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Publication number: JP2000502699A
Application number: JP9524170A
Authority: JP
Inventors: 憲彦島崎; 昭彦澤田; 真也渡辺
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1996-12-13
Publication date: 2000-03-07
Also published as: KR19990072053A; US6117875A; CA2241690A1; ATE214067T1; GB9526558D0; HUP9901038A2; CN1205702A; CN1066732C; PT874845E; DE69619702D1; MX9805129A; AU720301B2; DE69619702T2; IL124673A0; EA199800599A1; EP0874845A1; EP0874845B1; AU1111297A; ES2170286T3; DK0874845T3

Abstract

(57)【要約】式（式中、Ｒ¹はピリジル（低級）アルキル基、Ｎ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、Ｒ²はアミノフェニル基、［保護されたアミノ］フェニル基、［［［ハロフェニル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、ピリジルを有していてもよい［チアゾリルカルボニルアミノ］フェニル基、低級アルコキシおよびハロゲンを有するナフチル基、［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基、［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケニル基、［アミノピリジル］（低級）アルケニル基、［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケニル基、［カルボキシピリジル］（低級）アルケニル基、［保護されたカルボキシピリジル］（低級）アルケニル基、［［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［カルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［保護されたカルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル基、低級アルキルベンゾチアゾリル基または［ハロピリジルカルボニル］アミノ基であって、Ｒ²が［［４−ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、アミノフェニル基、［低級アルカノイルアミノ］フェニル基または［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基である場合、Ｒ¹はＮ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物であって、強力なホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）阻害活性及び強力な腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成阻害活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】ビリド（２，３−Ｂ）ピラジン誘導体技術分野この発明は新規二環式複素環誘導体に関する。この発明の一つの目的は、強力なホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）阻害活性、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成に強力な阻害活性を有する新規で有用なピリドピラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、前記のピリドピラジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記のピリドピラジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩を含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、前記のピリドピラジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩の、ヒトまたは動物における慢性炎症、特定の自己免疫症、セプシス誘発臓器傷害などのＰＤＥ−ＩＶおよびＴＮＦ媒介疾患の予防および治療のための医薬としての用途を提供することである。発明の開示この発明の目的ピリドピラジン誘導体は新規であり、下記の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹はピリジル（低級）アルキル基、Ｎ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、Ｒ²はアミノフェニル基、［保護されたアミノ］フェニル基、［［［ハロフェニル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、ピリジルを有していてもよい［チアゾリルカルボニルアミノ］フェニル基、低級アルコキシおよびハロゲンを有するナフチル基、［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基、［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケニル基、［アミノピリジル］（低級）アルケニル基、［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケニル基、［カルボキシピリジル］（低級）アルケニル基、［保護されたカルボキシピリジル］（低級）アルケニル基、［［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［カルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［保護されたカルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル基、低級アルキルベンゾチアゾリル基または［ハロピリジルカルボニル］アミノ基であって、Ｒ²が［［４−ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、アミノフェニル基、［低級アルカノイルアミノ］フェニル基または［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基である場合、Ｒ¹はＮ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される。この発明の目的化合物（Ｉ）は、下記の方法で製造することができる。製造法（１）製造法（２）製造法（３）製造法（４）製造法（５）（上記各式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りであり、級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、ピリジルを有していてもよい［チアゾリルカルボニルアミノ］フェニル基、または［アシルアミノピリジル］（低級）アルケニル基、級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［保護されたアミノビリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、またはピリジルを有していてもよい［チアゾリルカルボニルアミノ］フェニル基、Ｒ³は低級アルカノイル基、［ハロフェニル］（低級）アルケノイル基、ピリジル（低級）アルケノイル基、［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル基、［保護されたアミノビリジル］（低級）アルケノイル基、またはピリジルを有していてもよいチアゾリルカルボニル基、Ｒ⁴は窒素保護基、Ｙはハロゲン、Ｙ￣はハロゲン化物、Ａは低級アルキレン基、をそれぞれ示す。）この発明の出発化合物（ＩＩ）は下記の方法で製造することができる。製造法（Ａ）製造法（Ｂ）製造法（Ｃ）製造法（Ｄ）製造法（Ｅ）製造法（Ｆ）製造法（Ｇ）製造法（Ｈ）製造法（Ｉ）製造法（Ｊ）製造法（Ｋ）製造法（Ｌ）Ｒ⁵は低級アルキル基、Ｒ⁶は保護されたアミノフェニル基、Ｒ⁷はアミノフェニル基、Ｒ⁸はジハロフェニル基、Ｎ−オキシドピリジル基、アミノピリジル基、保護されたアミノピリジル基、カルボキシピリジル基、保護されたカルボキシピリジル基、［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル基、［カルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル基または［保護されたカルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル基、Ｒ⁹はハロ（低級）アルキル基、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴およびＸ⁵はそれぞれ脱離基、Ｑは低級アルケニレン基、をそれぞれ示す。）目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であって、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性のアミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６、より好ましくは１ないし４を有する基を意味する。「高級」とは、特記ない限り、炭素原子数７ないし２０を有する基を意味する。「ピリジル（低級）アルキル」、「Ｎ−オキシドビリジル（低級）アルキル」、「イミダゾリル（低級）アルキル」、「低級アルキルベンゾチアゾリル」および「ハロ（低級）アルキル」の好適な「低級アルキル基」および「低級アルキル部分」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルキルを、最も好ましいものとしてはメチルを挙げることができる。「［ジハロフェニル］（低級）アルケニル」、「［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケニル」、「［アミノピリジル］（低級）アルケニル」、「［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケニル」、「［カルボキシピリジル］（低級）アルケニル」、「［保護されたカルボキシピリジル］（低級）アルケニル」、「［［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル」、「［［カルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル」、「［［保護されたカルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル」および「［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル」の好適な「低級アルケニル基」および「低級アルケニル部分」としては、ビニル、１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３−または４−）ペンテニル、１−（または２−または３−または４−または５ −）ヘキセニル、メチルビニル、エチルビニル、１−または２−または３−）メチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル− １−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−または３−）ブテニルなどを挙げることができ、より好ましい例としてはＣ₂−Ｃ₄アルケニルを、最も好ましいものとしてはビニルを挙げることができる。好適な「低級アルキニル基」としては、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１または２または３または４−ペンチニル、１または２または３または４または５−ヘキシニルなどを挙げることができる。好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。好適な「低級アルキレン基」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピレンなどを挙げることができ、より好ましい例としてはＣ₁−Ｃ₄アルキレンを、最も好ましいものとしてはメチレンを挙げることができる。好適な「（低級）アルケニレン基」としては、炭素原子２ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばビニレン、プロペニレン、１−（または２− ）ブテニレン、１−（または２−または３−）ペンテニレン、１−（または２− または３−）ヘキセニレン、メチルビニレン、エチルビニレン、１−（または２ −または３−）メチルプロペニレン、１−（または２−または３−）エチルプロペニレン、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２− ブテニレンなどを挙げることができる。好適な「シクロ（低級）アルキル基」としては、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができる。好適な「シクロ（低級）アルケニル基」としては、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどを挙げることができる。好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができる。「ハロ（低級）アルキル」、「［［［ハロフェニル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル」、「［ジハロフェニル］（低級）アルケニル」および「［ハロピリジルカルボニル］アミノ」の好適な「ハロゲン」としては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を挙げることができる。好適な「脱離基」としては、酸残基、上記の低級アルコキシなどを挙げることができる。好適な「酸残基」としては、上記のハロゲン、アシルオキシなどを挙げることができる。好適な「ハロゲン化物」としては、フッ化物、臭化物、塩化物などを挙げることができる。「［保護されたカルボキシピリジル］（低級）アルケニル」および「［［保護されたカルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル」の好適な「保護されたカルボキシ基」および「保護されたカルボキシ部分」としては、エステル化されたカルボキシなどを挙げることができる。前記エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステルなど）；低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロポキシチオメチルエステルなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステルなど；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）［メトキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［エトキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［プロポキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［イソプロポキシカルボニルオキシ］エチルエステルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど；フタリジリデン（低級）アルキルエステル；（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール −４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど］；モノ（またはジまたはトリ）アルキル（低級）アルキルエステル、たとえば１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル、たとえば置換されたまたは置換されないフェニルエステル（たとえばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などを挙げることができ、より好ましい例としてはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルを、最も好ましいものとしてはメトキシカルボニルを挙げることができる。「保護されたヒドロキシ」の好適な「ヒドロキシ保護基」としては、アシル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、トリ置換シリル［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリルなど）など］、テトラヒドロピラニルなどを挙げることができる。好適な「窒素保護基」としては、アシル、またはモノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキルなどの慣用の保護基、たとえばモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）などを挙げることができる。「［保護されたアミノ］フェニル」、「［［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル」および「［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケニル］の好適な「保護されたアミノ基」および「保護されたアミノ部分」としては、アシルアミノ、またはモノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキルなどの慣用の保護基、たとえばモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）で置換されたアミノ基などを挙げることができる。「アシルアミノ」および「アシルオキシ」の好適な「アシル基」および「アシル部分」としては、カルバモイル、チオカルバモイル、脂肪族アシル基、および芳香環を有し、芳香族アシルと呼ばれるアシル基、または複素環を有し、複素環アシルと呼ばれるアシル基を挙げることができる。前記のアシルの好適な例としては、下記に示すもの、カルバモイル；チオカルバモイル；脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；低級または高級アルケノイル（たとえばアクリロイル、２−（または３−）ブテノイル、２−（または３−または４−）ペンテノイル、２−（または３−または４−または５−）ヘキセノイルなど）；低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）；低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；低級アルカジエノイル（たとえばヘプタジエノイル、ヘキサジエノイルなど）；シクロ（低級）アルキルカルボニル（たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）；シクロ（低級）アルキリデン（低級）アルカノイル（たとえばシクロヘプチリデンアセチル、シクロヘプチリデンプロパノイル、シクロヘキシリデンアセチル、シクロヘキシリデンプロパノイルなど）；シクロ（低級）アルキルオキシカルボニル（たとえばシクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなど）；低級アルキルグリオキシロイル（たとえばメチルグリオキシロイル、エチルグリオキシロイル、プロピルグリオキシロイルなど）；低級アルコキシグリオキシロイル（たとえばメトキシグリオキシロイル、エトキシグリオキシロイル、プロポキシグリオキシロイルなど）；など芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］；アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］；アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）；アル（低級）アルキルスルホニル［たとえばフェニル（低級）アルキルスルホニル（たとえばベンジルスルホニル、フェニルエチルスルホニルなど）、ナフチル（低級）アルキルスルホニル（たとえばナフチルメチルスルホニル、ナフチルエチルスルホニルなど）など］；など；複素環アシル、たとえば複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）；複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；複素環グリオキシロイル；複素環オキシカルボニル；など；を挙げることができ、上記の「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低級）アルケノイル」、「複素環オキシカルボニル」および「複素環グリオキシロイル」の好適な「複素環部分」は、さらに詳しくは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味する。特に好ましい複素環基としては、下記の複素環基、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４− トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど; 窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル（たとえば１，２，３，４−テトラヒドロキノリルなど）、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピリミジニル（たとえばベンゾ［ｂ］ピリミジニルなど）など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど)など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；酸素原子１個を有ずる３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；酸素原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾジオキソリル（たとえばメチレンジオキシフェニルなど）、ベンゾフリルなど；酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど）；硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環、たとえばベンゾチエニル（たとえばベンゾ［ｂ］チエニルなど）、ベンゾジチイニルなど；酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサチイニルなど；などを挙げることができる。前記のアシル部分は、１ないし１０個の、同一のまたは異なる適当な置換基を有していてもよく、置換基の例としては、前記の低級アルキル、前記の低級アルコキシ、低級アルキル部分が前記のものである低級アルキルチオ、前記のシクロ（低級）アルキル、前記のシクロ（低級）アルケニル、シクロ（低級）アルキル部分が前記のものであるシクロ（低級）アルキルオキシ、前記のハロゲン、アミノ、前記の保護されたアミノ、ヒドロキシ、前記の保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、前記の保護されたカルボキシ、スルホ、スルファモイル、イミノ、オキソ、低級アルキル部分が前記のものであるアミノ（低級）アルキル、カルバモイルオキシ、ハロゲン部分および低級アルキル部分がそれぞれ前記のものであるモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルキル部分が前記のものであるヒドロキシ（低級）アルキル、前記の複素環基、複素環部分が前記のものである複素環オキシ、ニトロを有し、複素環部分が前記のものである複素環アミノ、適当な置換基を有していてもよく、アリール部分が前記のものであるアリール、アリール部分が前記のものであるアリールスルホニル、アリール部分および低級アルキル部分がそれぞれ前記のものであるアル（低級）アルキル、保護されたカルボキシ部分および低級アルケニル部分がそれぞれ前記のものである保護されたカルボキシ（低級）アルケニル、前記のアシル、アシル部分が前記のものであるアシルアミノなどを挙げることができる。このように定義されたアシルの好ましいものとしては、複素環アシル、たとえば低級アルカノイル（たとえばアセチルなど）を挙げることができ、最も好ましいものとしてはアセチルを挙げることができる。「［低級アルカノイルアミノ］フェニル」の好適な「低級アルカノイル部分」としては、前記のものを挙げることができる。「［［［ハロフェニル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル」、「［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル」、「［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル」および「［［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル」の好適な「低級アルケノイル部分」としては、前記のものを挙げることができる。目的化合物および出発化合物の製造方法を次に詳細に説明する。製造法（１）化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたは他の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行われる。製造法（２）化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩をアシル化反応に付すことにより製造することができる。このアシル化反応に使用される好適なアシル化剤としては、式Ｒ¹¹−ＯＨ（ＸＸＶ）（式中、Ｒ¹¹はアシル基を意味する。）で表される化合物またはその反応性誘導体またはその塩を挙げることができる。化合物（Ｉａ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉａ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（Ｉａ）をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（Ｉａ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。化合物（ＸＸＶ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル、イソシアン酸エステルなどを挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキルカルボン酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）などの酸との混合酸無水物；芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（Ｃニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステル；置換されたまたは置換されないイソシアン酸アリール；置換されたまたは置換されないイソチオシアン酸アリールなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＸＸＶ）の種類に応じて任意に選択できる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよいこの反応において、化合物（ＸＸＶ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスファイト；２−エチル −７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ− スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げることができる。この反応は、有機または無機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ− ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で実施してもよい。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法（３）化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩を脱アシル化反応に付すことにより製造することができる。この脱アシル化反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの慣用の方法を挙げることができる。（ｉ）加水分解加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどを挙げることができる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など］を挙げることができる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイス酸を用いる脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で行うのが好ましい。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。（ｉｉ）還元還元は、化学還元および触媒還元などの慣用の方法で行われる。化学還元に用いられる好適な還元剤としては、水素化物（たとえばヨウ化水素、硫化水素、水酸化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）、または金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せを挙げることができる。触媒還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄、ウルマン鉄など）などの慣用のものを挙げることができる。還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元で用いられる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法（４）化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＶ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、前記の製造法（２）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（２）の記載を参照すればよい。製造法（５）−１化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｖａ）またはその塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたは他の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。反応は、通常、ルイス酸などの酸の存在下で行われる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、亜鉛ハロゲン化物（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］を挙げることができる。この反応は、無機または有機の塩基の存在下で実施してもよく、例としては、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ− ジ（低級）アルキルアニリンなどを挙げることができる。塩基、酸および／または出発化合物が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。製造法（５）−２化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を窒素保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。この反応は、前記の製造法（３）と同様に実施されろので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（３）の記載を参照すればよい。製造法（Ａ）化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＸ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたは他の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行われる。出発化合物が液体である場合、それもまた溶媒として使用できる。製造法（Ｂ）化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩を還元反応に付すことにより製造することができる。還元は、化学還元および触媒還元などの慣用の方法で行われる。化学還元に用いられる好適な還元剤としては、水素化物（たとえばヨウ化水素、硫化水素、水酸化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）、または金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せを挙げることができる。触媒還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などの慣用のものを挙げることができる。還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法（Ｃ）化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＸＸＩＶ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、前記の製造法（１）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（１）の記載を参照すればよい。製造法（Ｄ）化合物（ＩＸ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）またはその塩を還元反応に付すことにより製造することができる。この反応は、前記の製造法（Ｂ）と同様に実施されるので、使用される試薬ならびに反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法（Ｂ）の記載を参照すればよい。製造法（Ｅ）化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。反応は、製造例５または６に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｆ）化合物（Ｘｂ）またはその塩は、化合物（Ｘａ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＶ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、製造例１６に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｇ）化合物（ＸＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＸＩＶ）を化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、製造例１に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｈ）化合物（ＩＸ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩を化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、製造例３に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｉ）化合物（Ｘｃ）またはその塩は、化合物（ＸＩＸ）またはその塩を化合物（ＸＸ）と反応させることにより製造することができる。反応は、製造例１０に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｊ）化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）またはその塩をハロゲン化反応に付すことにより製造することができる。反応は、製造例２５に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｋ）化合物（ＸＸＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＸＩＶ）を化合物（ＸＸＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、製造例２に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｌ）化合物（ＸＩＩｂ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＩ）またはその塩を化合物（ＸＸＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、製造例１２に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（１）ないし（５）および（Ａ）ないし（Ｌ）における目的化合物および出発化合物の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に対して例示したものを挙げることができる。新規ピリドピラジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥＩＩＩ）に対する強力な阻害活性をほとんど有しないが、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）に対して強力な阻害活性を有し、さらに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対して強力な阻害活性を有する。すなわち、ピリドピラジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）の選択的阻害剤であり、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成阻害剤である。したがって、新規ピリドピラジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、慢性炎症（たとえばリウマチ性関節炎、変形性関節炎、肺気腫、慢性細気管支炎など）、骨粗鬆症、移植による拒絶反応、喘息、好酸球増加症、嚢胞性線維症、肝炎、膵炎、腎炎、内毒素性ショック、特定の自己免疫性疾患［たとえば強直性脊椎炎、自己免疫性血液学的疾患（たとえば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少症など）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌性眼障害、グレーブス眼病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、糖尿病［たとえば若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）など］、ライター症候群、非感染性ブドウ膜炎、自己免疫性角膜炎（たとえば乾性角結膜炎、春季カタルなど）、間質性肺線維症、乾癬性関節炎など］、癌悪液質、エイズ悪液質、血栓症などのＰＤＥ−ＩＶおよびＴＮＦ媒介疾患の予防および治療に使用できる。この発明のピリドピラジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩の有用性を示すために、ピリドピラジン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。（ａ）Ｕ９３７ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）の阻害１．試験化合物大量に培養したＵ９３７細胞を−８０℃で凍結保存後、解凍してその細胞沈殿物をホモジナイズ用緩衝液（ＰＢＳ中の０．５％デオキシコール酸［ＤＯＣ］、５ｍＭ２−メルカプトエタノール、１μＭロイペブチン、１００μＭＰＭＳＦ、２０μＭｐ−トシル−Ｌ−リシン−クロロメチルケトン［ＴＬＣＫ］）を加え、ホモジナイザー（１５００ｒｐｍＸ２０ストローク）を用いて細胞破砕した。ホモジネートを４℃、１００，０００ｇで９０分間遠心分離し、ＰＤＥＩＶ活性を有する上清を、ホモジナイズ用緩衝液と同じ成分でＤＯＣを含まない透析緩衝液に対して透析した。透析後の細胞破砕上清を、ＰＤＥＩＶ酵素調整液として使用した（保存は８０℃で可能、アッセイ用）。酵素調整液は緩衝液（１０ｍＭトリス塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ２−メルカプトエタノール［ｐＨ８．０］）で希釈して用いた。調整ロット毎に適当な希釈率で使用した。ブランクとして、酵素調整液の一部を１０分間沸騰させて失活させたものを用いた。試験化合物は、４ｘ１０（−２）［Ｍ］の濃度（最終濃度１ｘ１０（−５）Ｍ）でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。次いでＤＭＳＯ中で連続希釈することにより、測定に適した濃度を得た。各濃度のＤＭＳＯ希釈化合物をアッセイ用緩衝液（０．２％ＤＭＳＯ）中に１：５００の濃度でさらに希釈し、最終のＤＭＳＯ濃度は０．０２５％以下であった。アッセイ用試験管は、試験化合物および溶媒で各２本づつ用意し、さらに、下記のものをガラス試験管に０℃で順次加えた（すべての濃度はアッセイ用試験管内の最終濃度として示した）。５０μｌ（各濃度の希釈）化合物、または対照およびブランク用の検定緩衝液５０μｌ８ｘ１０（−５）［Ｍ］ＣＩ−９３０（最終１０μＭ）：（ＣＩ− ９３０はＰＤＥＩＩＩ阻害剤である。）２００μｌ酵素調整液またはブランク用の沸騰酵素調整液被験物質、対照およびＣＩ９３０入りの反応試験管を温浴（３０℃）内で５分間プレインキューベートし、それに１００μｌ［³Ｈ］−ｃＡＭＰ（３７．０ＭＢｑ／ｍｌ［³Ｈ］−ｃＡＭＰ：４μＭ低温ｃＡＭＰ＝１：８００）を加えた。１５分後、２．５単位／ｍｌアルカリ性ホスファターゼを反応混合液に加え、さらに１５分間インキュベートした。ダウエックス１ｘ８ゲルを反応混合液に加え、よく攪拌した後１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、５００μｌの上清をシンチレーションバイアル瓶内の１０ｍｌのシンチレーション液に加え、攪拌し、［³ Ｈ］を計測した。阻害活性を下記の式にしたがって計算した。２．試験化合物（ａ）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミド−３−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン３．試験結果（ｂ）ヒトの単核白血球内のＴＮＦ−α生成の阻害１．試験方法健康なボランティアからヘパリン採血した血液を等容のＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈したのち、フイコールパック（ファーマシアＬＫＢバイオテクノロジー）勾配遠心分離法（１８００ｒｐｍ、１５分間）を用いて単核白血球（ＭＮＣ）画分を採取した。ＭＮＣをＲＰＭＩ−１６４０培地で二回洗浄後、２ｍＭＬ− グルタミンと１％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁してアッセイに用いた(completed medium)。９６穴マイクロプレート上に希釈した各濃度の被験物質を５０μｌ／穴分注し、completed mediumで希釈したＬＰＳ(E.Col i由来)をfinal １μg/mlになるように添加及び無添加を用意し、最後にMNC（３ｘ１０⁵／穴）を添加して反応を開始した。９６穴マイクロプレートを３７℃で１６時間インキュベートした後上清中のＴＮＦーα活性を酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）により定量した。定量にはＥＬＩＳＡキット（大塚製薬株式会社）を用いた。２．試験化合物（ａ）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミド−３−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン３．試験結果治療のための投与には、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩を、経口投与、非経口投与または外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの慣用の医薬として許容される担体と共に含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、たとえば、顆粒、カプセル剤、錠剤、糖剤または坐剤などの固体状；または注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、経口摂取剤、点眼剤などの液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤または他の通常使用される添加剤などの補助剤を含有させてもよい。有効成分は、通常、０．００１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの範囲の１回用量、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１回用量を１日当たり１ないし４回投与すれぱよい。ただし、上記の用量は、患者の年齢、体重および症状または投与方法により増減させてもよい。目的化合物（Ｉ）の好ましい態様を以下に示す。Ｒ¹はピリジル（低級）アルキル基、Ｎ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、Ｒ²はアミノフェニル基、［低級アルカノイルアミノ］フェニル基、［［［ハロフェニル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［アシルアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基（より好ましくは［［［［低級アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基）、［［ピリジルチアゾリル］カルボニルアミノ］フェニル基、低級アルコキシおよびハロゲンを有するナフチル基、［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基、［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケニル基、［アミノピリジル］（低級）アルケニル基、［［アシルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基（より好ましくは［［低級アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基または［［モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基；最も好ましくは［［低級アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基または［［トリハロ（低級）アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基）、［カルボキシピリジル］（低級）アルケニル基、［エステル化されたカルボキシピリジル］（低級）アルケニル基（より好ましくは［低級アルコキシカルボニルピリジル］（低級）アルケニル基）、［［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［カルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［エステル化されたカルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基（より好ましくは［［低級アルコキシカルボニル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル基、低級アルキルベンゾチアゾリル基またはハロピリジルカルボニルアミノ基であって、Ｒ²が［［４−ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、アミノフェニル基、［低級アルカノイルアミノ］フェニル基または［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基である場合、Ｒ¹はＮ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、をそれぞれ意味する。以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。製造例１３−ニトロスチレン（７．０ｇ）、２−アセトアミド−５−ブロモピリジン（１０．１ｇ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１３．１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ）と重炭酸ナトリウム（９．８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の混合物を１１０℃で６時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した結晶を集め、水で洗浄し、乾燥して、３−［（Ｅ）−２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］ニトロベンゼン（１２．０ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.11(3H，s)，7.44(1H，d， J=16Hz)，7.50(1H，d，J=16Hz)，7.68(1H，dd，J=8，8Hz)，8.04 (1H，d，J=8Hz)，8.11(3H，m)，8.43(1H，m or dd，J=1，1Hz)， 8.55（1H，s，or d，J=1Hz）製造例２３−ニトロスチレン（５．３６ｍｌ）、３，５−ジブロモピリジン（１０．０ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５９ｍｇ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１０．７ｇ）と重炭酸ナトリウム（８．０７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の混合物を１２０℃で４時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。生じた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−ブロモ−５−［（Ｅ） −２−（３−ニトロフェニル）ビニル］ピリジン（５．７４ｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 7.1-7.3(2H，m),・7.59（1H，t， J=8Hz)，7.82(1H，d，J=8Hz)，8.02(1H，t，J=2Hz)，8.18（1H, dd，J=2，8Hz)，8.39(1H，t，J=2Hz)，8.11(1H，d，J=2Hz)，8.67 （1H，d，J=2Hz）製造例３３，５−ジブロモピリジン（９．９ｇ）、３−アミノフェニル−ジヒドロキシボラン・ヘミ硫酸塩（７．７７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ）と２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（４２ｍｌ）の、トルエン（８５ｍｌ）とメタノール（２１ｍｌ）中の混合物を８０℃で４．５時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中４％メタノール）に付して、３−（３−アミノフェニル）−５−ブロモピリジン（４．３１ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 5.24(2H，s)，6.64(1H，m)，6.8- 6.9(2H，m)，7.14(1H，t，J=8Hz)，8.19(1H，t，J=2Hz)，8.66 (1H，d，J=2Hz)，8.78（1H，d，J=2Hz）製造例４下記の化合物を製造例３と同様にして得た。（１）３−（３−アセトアミドフェニル）アニリン NMR（DMSO-d6，δ）： 2.05(3H，s)，5.17(2H，s)，6.54 (1H，m)，6.70(1H，m)，6.80(1H，m)，7.10(1H，dd，J=8，8Hz)， 7.20(1H，m)，7.32(1H，dd，J=8，8Hz)，7.50(1H，m)，7.82 （1H，m）質量分析（m/z）： 227（M+1）（２）２−（３−アミノフェニル）−６−メトキシナフタレン NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.89(3H，s)，5.16(2H，s)，6.56 (1H，m)，6.90(1H，m)，6.96(1H，m)，7.12(1H，d，J=8Hz), 7.18(1H，dd，J=8，2Hz)，7.33(1H，m)，7.69(1H，m)，7.88 (2H，m)，8.00（1H，m）製造例５３−［（Ｅ）−２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］ニトロベンゼン（３．０ｇ）、鉄粉末（１．４８ｇ）、塩化アンモニウム（０．５７ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）と水（９ｍｌ）の混合物を環流下で５時間攪拌した。反応物を濾過し、濃縮し、クロロホルムで抽出した。抽出物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、クロロホルムーメタノール１００：１を溶離溶媒として用いる）に付して、油状物を得た。メタノールから結晶化して、３−［（Ｅ）−２ −（６−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］アニリン（２．４ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.10(3H，s)，5.10(2H，s)，6.50 (1H，m)，6.73(2H，m)，7.05(3H，m)，8.05(2H，m)，8.48（1H， m）製造例６３−ブロモ−５−［（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）ビニル］ピリジン（５．５５ｇ）、鉄粉末（３．０５ｇ）と蟻酸アンモニウム（５．７３ｇ）の、エタノール（９０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）中の混合物を９０℃で３０分間攪拌した。混合物を、熱い間に濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、３−［（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）ビニル］−５−ブロモピリジン（３．５７ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 5.13(2H，s)，6.54(1H，d， J=8Hz)，6.79(2H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.37(1H，d，J=16Hz)， 8.35(1H，d，J=2Hz)，8.56(1H，d，J=2Hz)，8.74（1H，s）製造例７３−ビニルアニリン（８ｇ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０．７ｇ）と炭酸カリウム（１８．６ｇ）のジオキサン（８０ｍｌ）中の混合物を環流下で５日間攪拌した。反応物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。溶媒留去後、粗製残留物をメタノールから結晶化して、２−（３−ビニルフェニルアミノ）−３−ニトロピリジンをオレンジ色結晶（１２．９ｇ）として得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 5.30(1H，d，J=12Hz)，5.79(1H，d， J=16Hz)，6.75(1H，dd，J=16，12Hz)，6.85(1H，dd，J=8，4Hz)， 7.25(2H，m)，7.36(1H，dd，J=8，8Hz)，7.58(1H，m)，7.67 (1H，s)，8.52（2H，m）製造例８３−［（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）ビニル］−５−ブロモピリジン（３．５ｇ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（２．２２ｇ）と炭酸カリウム（２．６４ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の混合物を環流下で２２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生じた固形物をエタノールで洗浄して、２−［３−［（Ｅ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）ビニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（１．６３ｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 6.89(1H，dd，J=5，8Hz)，7.03(1H， d，J=16Hz)，7.20(1H，d，J=16Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.60(1H， d，J=8Hz)，7.87(1H，s)，8.00(1H，s)，8.5-8.6(2H，m)，8.63 （1H，s）製造例９下記の化合物を製造例７または８と同様にして得た。（１）２−［３−［（Ｅ）−２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.10(3H，s)，7.00(1H，dd，J=8， 5Hz)，7.22(1H，d，J=16Hz)，7.30(1H，d，J=16Hz)，7.39(2H， m)，7.60(1H，m)，7.84(1H，m)，8.06(2H，m)，8.53（3H，m）（２）２−［３−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニルアミノ］−３− ニトロピリジン NMR（CDCl₃,6）： 6.90(1H，dd，J=5,8Hz),7.38(1H，d， J=8Hz)，7.52(1H，t，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，7.98(1H， m)，8.07(1H，t，J=2Hz)，8.5-8.6(2H，m)，8.69(1H，d， J=2Hz)，8.80（1H，d，J=2Hz）（３）２−［３−（３−アセトアミドフェニル）フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（CDCl₃,6）： 2.20(3H，s),6.83(1H，dd，J=8， 5Hz)，7.3-7.4(4H，m)，7.45(1H，dd，J=8，8Hz)，7.52(1H， m)，7.67(1H，m)，7.75(1H，s)，7.83(1H，m)，8.52（2H， m）（４）２−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.80(3H，s)，7.00(1H，dd，J=8， 5Hz)，7.50(2H，m)，7.75(2H，m)，7.96(2H，m)，8.35(1H， s)，8.55（2H，m）（５）２−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.81(3H，s)，7.01（1H，dd，J=8， 5Hz)，7.50(2H，m)，7.72(2H，m)，8.02(1H，s)，8.12(1H， d，J=8Hz)，8.21(1H，s)，8.53（2H，m）（６）２−［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.90(3H，s)，7.01(1H，m)，7.20 (1H，m)，7.37(1H，m)，7.50(1H，dd，J=8，8Hz)，7.57(1H， m)，7.73(1H，m)，7.84(1H，m)，7.93(2H，m)，8.04(1H， m)，8.18(1H，s)，8.56（2H，m）製造例１０２−（３−ビニルフェニルアミノ）−３−ニトロピリジン（１２．９ｇ）、３ −ブロモピリジン（１２．７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．６５ｇ）、トリエチルアミン（２５ｍｌ）とアセトニトリル（１５０ｍｌ）の混合物を環流下にて窒素雰囲気下で一夜攪拌した。溶媒除去後、粗製残留物をシリカゲル（４５０ｇ、クロロホルムを溶離溶媒として用いる）クロマトグラフィーに付して、２ −［３−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジンを赤みを帯びたオレンジ色結晶（１１．５ｇ）として得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 7.02(1H，dd，J=8,5Hz)，7.30 (1H，d，J=16Hz)，7.40(4H，m)，7.65(1H，m)，7.88(1H， m)，8.05(1H，d，J=8Hz)，8.46(1H，m)，8.55(2H，m)，8.80 （1H，m）製造例１１下記の化合物を製造例１０と同様にして得た。２−［３−［（Ｅ）−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−３−イル）ビニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.92(3H，s)，7.02(1H，dd，J=8， 5Hz)，7.42(3H，m)，7.56(1H，d，J=16Hz)，7.68(1H，m)， 7.93(1H，m)，8.55(3H，m)，8.95(1H，brs)，9.05（1H，br s）製造例１２２−［３−［（Ｅ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）ビニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（８００ｍｇ）、４−ビニルピリジン（２３３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６１６ｍｇ）と重炭酸ナトリウム（４３２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエタノールから結晶化して、２−［３−［（Ｅ）−２−［５−［（Ｅ）− ２−（４−ピリジル）ビニル］ピリジン−３−イル］ビニル］フェニルアミノ］ −３−ニトロピリジン（３４６ｍｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 6.89(1H，dd，J=5，8Hz)，7.1-7.5 (8H，m)，7.62(1H，d，J=8Hz)，7.87(1H，s)，8.00(1H，s)， 8.5-8.7（6H，m）製造例１３下記の化合物を製造例１２と同様にして得た。（１）２−［３−［（Ｅ）−２−［５−［（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル］ピリジン−３−イル］ビニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（CDCl₃，δ）： 3.83(3H，s)，6.59(1H，d， J=16Hz)，6.89(1H，dd，J=5，8Hz)，7.11(1H，d，J=16Hz)， 7.23(1H，d，J=16Hz)，7.3-7.45(2H，m)，7.61(1H，d， J=8Hz)，7.72(1H，d，J=16Hz)，7.88(1H，s)，7.96(1H，t， J=2Hz)，8.5-8.6(2H，m)，8.62(1H，d，J=2Hz)，8.73（1H， d，J=2Hz）（２）２−［３−［５−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリジン- ３−イル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（CDCl₃，δ）： 6.90(1H，dd，J=5，8Hz)，7.15-7.6 (6H，m)，7.52(1H，dt，J=8，2Hz)，7.96(1H，t，J=2Hz)， 8.06(1H，t，J=2Hz)，8.5-8.7(4H，m)，8.76(1H，d， J=2Hz)，8.82(1H，d，J=2Hz)，10.25（1H，s）製造例１４２−［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（５．２ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．２４ｇ）と過酸化ベンゾイル（６７８ｍｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）中の混合物を３時間環流した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、２−［３−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）フェニルアミノ］− ３−ニトロピリジン（３．３ｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 4.05(3H，s)，6.87(1H，dd，J=8， 6Hz)，7.31(1H，d，J=8Hz)，7.48-7.53(2H，m)，7.65-7.73 (1H，m)，7.83-7.90(2H，m)，7.95(1H，s)，8.00(1H，s)， 8.29(1H，d，J=8Hz)，8.45-8.56（2H，m）製造例１５２−［３−（３−アセトアミドフェニル）フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（１０ｇ）の３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中の溶液を２時間環流した。低温反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、沈殿した赤みを帯びた結晶を集め、水で洗浄し、乾燥して、２−［３−（３−アミノフェニル）フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（９．５３ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 6.89(1H，m)，7.01(1H，dd，J=8， 5Hz)，7.17(2H，m)，7.30(1H，m)，7.36(1H，m)，7.45(1H， dd，J=8，8Hz)，7.68(1H，m)，7.88(1H，m)，8.55(2H，m)製造例１６３−（２−ピリジル）アクリル酸（１．０７ｇ）の乾燥塩化メチレン（８０ｍｌ）中の氷冷懸濁液に、トリエチルアミン（１．４６ｇ）と塩化ピバロイル（０．８７ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。透明の反応混合物を得て、これに２−［３−（３−アミノフェニル）フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（２．０ｇ）を加え、環流下で一夜撹拌した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール５０：１を溶離溶媒として用いる）に付して、２ −［３−［３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニルアミノ］−３−ニトロビリジンをオレンジ色結晶（２．８５ｇ）として得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 7.02(1H，dd，J=8,5Hz)，7.35 (1H，d，J=16Hz)，7.42(4H，m)，7.50(1H，m)，7.65(2H， m)，7.71(2H，m)，7.88(1H，m)，7.94(1H，s)，8.08(1H， s)，8.55(2H，m)，8.66（1H，m）製造例１７下記の化合物を製造例１６と同様にして得た。（１）２−［３−［３−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミド−３−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.11(3H，s)，6.84(1H，d， J=16Hz)，7.01(1H，dd，J=8，5Hz)，7.35-7.50(4H，m)，7.60 (1H，d，J=16Hz)，7.70(2H，m)，7.91(1H，m)，8.05（2H， m)，8.18(1H，m)，8.55（3H，m）（２）２−［３−［３−［（Ｅ）−３−（４−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 7.02(1H，dd，J=8，5Hz)，7.05 (1H，d，J=15Hz)，7.45(4H，m)，7.60(3H，m)，7.72(2H， m)，7.93(1H，m)，8.05(1H，m)，8.55(2H，m)，8.65（2H， m）製造例１８３−ニトロ−２−［３−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］ピリジン（２．２２ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の溶液に、ｍ− クロロ過安息香酸（１．８１ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中８％メタノール）に付して、３−ニトロ−２−［３−［（Ｅ）−２−（１−オキシド−３−ビリジル）ビニル］フェニルアミノ］ピリジン（１．５１ｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 6.85-7.0(2H，m)，7.15-7.5(5H，m)， 7.62(1H，d，J=8Hz)，7.88(1H，s)，8.12(1H，d，J=5Hz)， 8.38(1H，s)，8.5-8.6（2H，m）製造例１９下記の化合物を製造例１８と同様にして得た。（１）３−ニトロ−２−［３−［（Ｅ）−２−（１−オキシド−４−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］ピリジン NMR（CDCl₃，δ）： 6.89(1H，dd，J=5,8Hz)，7.01(1H， d，J=16Hz)，7.20(1H，d，J=16Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.84 (1H，s)，8.19(1H，d，J=7Hz)，8.5-8.6（2H，m）（２）２−［３−［３−［（Ｅ）−３−（１−オキシド−４−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 6.90(1H，d，J=16Hz)，7.01(1H， dd，J=8，5Hz)，7.45(4H，m)，7.57(1H，d，J=16Hz)，7.65 (2H，m)，7.70(2H，m)，7.92(1H，s)，8.03(1H，s)，8.25 (2H，m)，8.55（2H，m）製造例２０２−［３−［（Ｅ）−２−（２−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］−３−アミノピリジン（１．８６ｇ）、鉄粉末（１．３９ｇ）と塩化アンモニウム（０．２６ｇ）の、エタノール（２０ｍｌ）と水（６ｍｌ）中の混合物を環流下で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、クロロホルムで抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去して、２−［３−［（Ｅ）−２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］−３−アミノピリジンを暗紫色結晶（１．５９ｇ）として得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.10(3H，s)，5.08(2H，s)，6.64 (1H，dd，J=8，5Hz)，6.90(1H，d，J=8Hz)，7.11(2H，m)， 7.23(2H，m)，7.55(2H，m)，7.77(2H，m)，8.07(2H，s)， 8.50（1H，s）製造例２１２−［３−［（Ｅ）−２−［５−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリジン−３−イル］ビニル］フェニルアミノ］−３−ニトロピリジン（３３１ｍｇ）、鉄粉末（１３２ｍｇ）と蟻酸アンモニウム（２９７ｍｇ）の、エタノール（６ｍｌ）と水（２ｍｌ）中の混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を熱い間に濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで二回で抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。生じた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−アミノ−２−［３−［（Ｅ）−２−［５−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリジン−３−イル］ビニル］フェニルアミノ］ピリジン（２７０ｍｇ）を得た。 NNR（DMSO-d₆，δ）： 5.10(2H，s)，6.67(1H，dd，J=5， 8Hz)，6.92(1H，d，J=8Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.4-7.7(7H， m)，7.81(1H，s)，7.90(1H，s)，8.42(1H，s)，8.61(1H， d，J=5Hz)，8.69(1H，s)，8.72（1H，s）製造例２２下記の化合物を製造例２０または２１と同様にして得た。（１）２−［３−［３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニルアミノ］−３−アミノピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 6.75(1H，m)，7.0-8.2(15H，m)， 8.65（1H，m）（２）２−［３−［３−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミド−３−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニルアミノ］−３−アミノピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.12(3H，s)，5.10(2H，br s)， 6.65(1H，m)，6.88(2H，m)，7.11(1H，m)，7.38(3H，m)， 7.60(4H，m)，7.88(1H，m)，8.04(2H，m)，8.15(1H，m)， 8.55（1H，m）（３）３−アミノ−２−［３−［（Ｅ）−２−［５−［（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル］ピリジン−３−イル］ビニル］フェニルアミノ］ピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.77(3H，s)，5.09(2H，s)，6.65 (1H，dd，J=5，8Hz)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.3(3H，m)， 7.45-7.6(3H，m)，7.7-7.9(3H，m)，8.52(1H，s)，8.76 （2H，m）（４）３−アミノ−２−［３−［５−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリジン−３−イル］フェニルアミノ］ピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 5.11(2H，s)，6.67(1H，dd，J=5， 8Hz)，7.94(1H，dd，J=2，8Hz)，7.26(1H，d，J=8Hz)，7.40 (1H，t，J=8Hz)，7.5-7.7(5H，m)，7.80(1H，d，J=8Hz)， 7.9-8.0(2H，m)，8.32(1H，s)，8.60(1H，d，J=5Hz)，8.78 (1H，d，J=2Hz)，8.82（1H，d，J=2Hz）（５）３−アミノ−２−［３−［（Ｅ）−２−（１−オキシド−３−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］ピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 5.10(2H，s)，6.64(1H，dd，J=5， 8Hz)，6.92(1H，d，J=8Hz)，7.1-7.7(8H，m)，7.81(2H，m)， 8.11(1H，d，J=5Hz)，8.53（1H，s）（６）３−アミノ−２−［３−［（Ｅ）−２−（１−オキシド−４−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］ピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 5.10(2H，s)，6.66(1H，dd，J=5， 8Hz)，6.92(1H，d，J=8Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.28(1H，t， J=8Hz)，7.37(1H，d，J=16Hz)，7.5-7.7(4H，m)，7.8-7.9 (2H，m)，8.19（1H，d，J=5Hz）（７）２−［３−（３−アセトアミドフェニル）フェニルアミノ］−３−アミノピリジン NMR（CDCl₃，δ）： 2.13(3H，s)，3.50(2H，br s)，6.33 (1H，s)，6.77(1H，dd，J=8，5Hz)，7.00(1H，d，J=8Hz)， 7.12(1H，dd，J=8，2Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，m)， 7.55(1H，m)，7.61(1H，s)，7.82（1H，d，J=5Hz）（８）２−［３−［３−［（Ｅ）−３−（１−オキシド−４−ビリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニルアミノ］−３−アミノピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 5.10(2H，s)，6.64(1H，dd，J=8， 5Hz)，6.90(1H，d，J=15Hz)，6.93(1H，d，J=8Hz)，7.10 (1H，d，J=8Hz)，7.35(2H，m)，7.45(1H，dd，J=8，8Hz)， 7.53(1H，d，J=5Hz)，7.58(1H，d，J=15Hz)，7.67(4H，m)， 7.90(2H，d，J=8Hz)，8.00(1H，m)，8.26（2H，d，J=8Hz）（９）２−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）フェニルアミノ］−３−アミノピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.80(3H，s)，5.12(2H，s)，6.64 (1H，m)，6.92(1H，m)，7.20(1H，m)，7.35(1H，m)，7.52 (1H，m)，7.65(1H，m)，7.71(1H，m)，7.92(1H，m)，8.00 (1H，m)，8.10（2H，m）（１０）２−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）フェニルアミノ］−３−アミノピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.80(3H，s)，5.15(2H，s)，6.65 (1H，m)，6.95(1H，m)，7.25(1H，m)，7.35(1H，m)，7.55 (1H，m)，7.75(2H，m)，8.00(3H，m)，8.30（1H，m）（１１）２−［３−［（Ｅ）−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−３− イル）ビニル］フェニルアミノ］−３−アミノピリジン NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.92(3H，s)，5.10(2H，s)，6.65 (1H，dd，J=8，5Hz)，6.92(1H，d，J=8Hz)，7.18(1H，m)， 7.28(2H，m)，7.50(1H，d，J=16Hz)，7.54(1H，m)，7.60 (1H，m)，7.80(1H，s)，7.88(1H，m)，8.50(1H，m)，8.94 (1H，s)，9.05（1H，d，J=3Hz）（１２）２−［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニルアミノ］−３− アミノピリジン NMR（CDCl₃，δ）： 3.45(2H，brs)，3.93(3H，s)，6.30 (1H，s)，6.80(1H，dd，J=8，5Hz)，7.04(1H，m)，7.16(2H， m)，7.30(2H，m)，7.39(1H，m)，7.54(1H，m)，7.71(1H， m)，7.79(2H，m)，7.87(1H，m)，7.98（1H，s）（１３）２−［３−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）フェニルアミノ］−３−アミノピリジン NMR（CDCl₃,δ）： 3.45(1H，brs)，4.03(3H，s)，6.34 (1H，br s)，6.79(1H，dd，J=6，8Hz)，7.02(1H，dd，J=8， 8Hz)，7.25-7.33(4H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.57(1H，m)， 7.79-7.87(3H，m)，7.95(1H，s)，8.25（1H，m）質量分析(m/z)： 420(M+1)，422製造例２３２−［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニルアミノ］−３−アミノピリジン（６０ｇ）とピルビン酸（１８．６ｇ）のメタノール中の混合物を５時間環流した。混合物を冷却し、結晶化した。２−メチル−４−［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３ −ｂ］ピリジン（１２．６ｇ）を吸引により集めた。 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.51(3H，s)，3.88(3H，s)，7.20 (1H，m)，7.35(2H，m)，7.40(1H，dd，J=8，5Hz)，7.66(1H， dd，J=8，8Hz)，7.81(2H，m)，7.90(3H，m)，8.19(1H，s)， 8.23(1H，m)，8.40（1H，m）製造例２４下記の化合物を製造例２３と同様にして得た。４−［３−（３−アセトアミドフェニル）フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 190-193℃ NMR（CDCl₃，δ）： 2.13(3H，s)，4.32(2H，s)，7.2- 7.35(5H，m)，7.45(2H，m)，7.55(1H，s)，7.62(1H，dd， J=8，8Hz)，7.70(2H，m)，7.82(1H，m)，8.18(1H，d， J=8Hz)，8.41(1H，m)，8.49(1H，d，J=5Hz)，8.73（1H，s）製造例２５２−メチル−４−［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３．４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．０８ｇ）と過酸化ベンゾイル（８３７ｍｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）中の混合物を３時間環流した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、２−ブロモメチル−４−［３ −（６−メトキシ−５−ブロモ−２−ナフチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２．２ｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 4.04(3H，s)，4.71(2H，s)，7.25- 7.40(3H，m)，7.65(1H，m)，7.72(1H，dd，J=8，8Hz)，7.85 (3H，m)，8.02(1H，s)，8.27(2H，m)，8.50（1H，m）質量分析（m/z）： 550(M+1)，552，554製造例２６下記の化合物を製造例１５と同様にして得た。４−［３−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 202-204℃ NMR（CDCl₃，δ）： 3.73(2H，s)，4.32(2H，s)，6.15 (1H，m)，6.90(1H，m)，6.98(1H，d，J=8Hz)，7.25(4H，m)， 7.44(1H，s)，7.62(1H，dd，J=8，8Hz)，7.70(1H，d， J=8Hz)，7.82(1H，d，J=8Hz)，8.18(1H，d，J=8Hz)，8.43 (1H，d，J=5Hz)，8.50(1H，m)，8.72（1H，s）実施例１３−アミノ−２−［３−［（Ｅ）−２−［５−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリジン−３−イル］ビニル］フェニルアミノ］ピリジン（２６０ｍｇ）と３−ピリジルピルビン酸（１２１ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の混合物を環流下で５時間攪拌した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９：１）に付し、メタノールから結晶化して、２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−４−［３−［（Ｅ）−２− ［５−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリジン-３−イル］ビニル］フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２０８ｍｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 4.33(2H，s)，7.1-7.35(7H，m)， 7.40(2H，d，J=5Hz)，7.47(1H，s)，7.55-7.7(2H，m)，7.83 (1H，d，J=8Hz)，7.95(1H，s)，8.20(1H，d，J=8Hz)，8.44 (1H，d，J=5Hz)，8.52(1H，d，J=5Hz)，8.6-8.7(4H，m)， 8.74（1H，s）実施例２２−［３−［（Ｅ）−２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］フェニルアミノ］−３−アミノピリジン（１．５ｇ）と３−ピリジルピルビン酸（０．７９ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中の懸濁液を環流下で８時間撹拌した。低温反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄して、２−（３−ピリジルメチル）− ３−オキソ−４−［３−［（Ｅ）−２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３ −ｂ］ピラジンを無色結晶（１．７６ｇ）として得た。 mp： 260-261℃ NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.10(3H，s)，4.25(2H，s)，7.27 (3H，m)，7.39(2H，m)，7.58(2H，m)，7.68(1H，m)，7.78 (1H，m)，8.05(2H，m)，8.22(1H，m)，8.40(1H，m)，8.45 (2H，m)，8.59（1H，m）実施例３下記の化合物を実施例１または２と同様にして得た。（１）２−（３−ピリジルメチル）−４−［３−［５−［（Ｅ）−２−（４− ピリジル）ビニル］ピリジン−３−イル］フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 253-257℃ NMR（CDCl₃，δ）： 4.32(2H，s)，7.13(1H，d，J=16Hz)， 7.2-7.4(6H，m)，7.53(1H，m)，7.7-7.85(3H，m)，8.03 (1H，t，J=2Hz)，8.21(1H，dd，J=2，8Hz)，8.43(1H，dd， J=2，5Hz)，8.51(1H，dd，J=2，5Hz)，8.61(2H，d，J=5Hz)， 8.73(2H，t，J=2Hz)，8.80（1H，d，J=2Hz）（２）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４− ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 195-211℃ NMR（DMSO-d₆，δ）： 4.27(2H，s)，7.3-7.5(8H，m)， 7.6-7.8(7H，m)，7.86(1H，dd，J=8，8Hz)，8.05(1H，m)， 8.21(1H，m)，8.40(1H，m)，8.46(1H，m)，8.60(1H，m)， 8.63（1H，m）（３）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミド−３−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３ −オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 233-237℃ NMR（DMSO-d₆，6）： 2.11(3H，s)，4.27(2H，s)，6.80 (1H，d，J=16Hz)，7.40(5H，m)，7.57(1H，d，J=16Hz)，7.68 (3H，m)，7.78(2H，m)，8.04(2H，m)，8.19(2H，m)，8.41 (1H，m)，8.45(1H，m)，8.53(1H，m)，8.60（1H，m）（４）２−（３−ピリジルメチル）−４−［３−［（Ｅ）−２−［５−［（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル］ピリジン−３−イル］ビニル］フェニル］ −３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 19 6-199℃ NMR（CDCl₃，δ）： 3.82(3H，s)，4.31(2H，s)，6.56 (1H，d，J=16Hz)，7.09(1H，d，J=16Hz)，7.2-7.35(4H，m)， 7.45(1H，s)，7.55-7.75(3H，m)，7.82(1H，dd，J=2，8Hz)， 7.90(1H，d，J=2Hz)，8.20(1H，dd，J=2，8Hz)，8.44(1H， m)，8.51(1H，m)，8.61(1H，s)，8.69(1H，s)，8.73（1H， s）（５）２−（３−ピリジルメチル）−４−［３−［（Ｅ）−２−（１−オキシド−３−ピリジル）ビニル］フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン NMR（CDCl₃，δ）： 6.89(1H，dd，J=5，8Hz)，7.01(1H， d，J=16Hz)，7,20(1H，d，J=16Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.84 (1H，s)，8.19(1H，d，J=7Hz)，8.5-8.6（2H，m）（６）２−（３−ピリジルメチル）−４−［３−［（Ｅ）−２−（１−オキシド−４−ピリジル）ビニル］フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン NMR（CDCl₃，δ）： 4.32(2H，s)，6.98(1H，d，J=16Hz)， 7.15-7.35(6H，m)，7.42(1H，s)，7.55-7.7(2H，m)，7.82 (1H，d，J=8Hz)，8.1-8.25(3H，m)，8.42(1H，d，J=5Hz)， 8.51(1H，d，J=5Hz)，8.72（1H，s）（７）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（１−オキシド−４−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル） −３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 190-195℃ NMR（DMSO-d₆，δ）： 4.26(2H，s)，6.87(1H，d， J=16Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.55(1H，d，J=16Hz)，7.6-7.8 (7H，m)，8.01(1H，s)，8.22(3H，m)，8.40(1H，d，J=5Hz)， 8.47(1H，d，J=5Hz)，8.60（1H，s）（８）４−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］−２ −（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 198-200℃ NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.80(3H，s)，4.28(2H，s)，7.37 (3H，m)，7.65-7.72(1H，m)，7.80(2H，m)，7.91(1H，m)， 8.11(1H，d，J=8Hz)，8.21(2H，m)，8.42(1H，d，J=5Hz)， 8.46(1H，d，J=5Hz)，8.60（1H，s）（９）４−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］−２ −（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 241-243℃ NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.80(3H，s)，4.27(2H，s)，7.40 (3H，m)，7.65(1H，dd，J=8，8Hz)，7.80(3H，m)，7.90(1H， m)，7.97(1H，d，J=8Hz)，8.22(1H，dd，J=8，2Hz)，8.38 (1H，d，J=2Hz)，8.40(1H，m)，8.45(1H，m)，8.60（1H，d， J=2Hz）（１０）４−［３−［（Ｅ）−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−３− イル）ビニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４ −ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 171-173℃ NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.90(3H，s)，4.26(2H，s)，7.32 (1H，m)，7.40(3H，m)，7.60(2H，m)，7.68(1H，s)，7.80 (2H，m)，8.22(1H，d，J=8Hz)，8.42(1H，m)，8.48(2H，m)， 8.60(1H，s)，8.95(1H，m)，9.00（1H，m）（１１）２−（３−ピリジルメチル）−４−［３−（６−メトキシ−５−ブロモ−２−ナフチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３ −ｂ］ピラジン mp： 211-214℃ NMR（CDCl₃，δ）：4.04(3H，s)，4.34(2H，s)，7.24- 7.35(4H，m)，7.60(1H，m)，7.70(1H，dd，J=8，8Hz)， 7.80-7.90(4H，m)，8.00(1H，m)，8.19(1H，dd，J=8，2Hz)， 8.25(1H，d，J=8Hz)，8.45(1H，m)，8.50(1H，m)，8.74 （1H，m）実施例４２−（３−ピリジルメチル）−４−［３−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３７４ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２３２ｍｇ）を加えた。混合物を氷浴中で１時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９：１）に付して、２ −［（１−オキシド−３−ピリジル）メチル］−４−［３−［（Ｅ）−２−（１ −オキシド−３−ピリジル）ビニル］フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４３ｍｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：4.29(2H，s)，6.92(1H，d，J=16Hz)， 7.15-7.45(8H，m)，7.6-7.7(2H，m)，8.13(3H，m)，8.21 (1H，d，J=8Hz)，8.3-8.4(2H，m)，8.48（1H，dd，J=2，5Hz）実施例５４−［３−［（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ビニル］フェニル］ −２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２５５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１８１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。生じた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−［３−［（Ｅ）−２− （３，５−ジクロロフェニル）ビニル］フェニル］−２−［（１−オキシド−３ −ピリジル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１６７ｍｇ）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：4.28(2H，s)，6.97(1H，d，J=16Hz)， 7.1-7.45(9H，m)，7.55-7.7(2H，m)，8.12(1H，d，J=5Hz)， 8.20(1H，d，J=8Hz)，8.36(1H，s)，8.47（1H，m）実施例６下記の化合物を実施例４または５と同様にして得た。（１）４−［３−（３−アセトアミドフェニル）フェニル］−２−［（１−オキシド−３−ピリジル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン NMR（CDCl₃，δ）：2.16(3H，s)，4.25(2H，s)，7.24 (2H，m)，7.34(3H，m)，7.43(2H，m)，7.52(1H，m)，7.64 (1H，dd，J=8，8Hz)，7.69(1H，m)，7.73(2H，m)，8.12(1H， m)，8.18(1H，d，J=8Hz)，8.38(1H，s)，8.45（1H，d， J=5Hz）（２）２−［（１−オキシド−３−ピリジル）メチル］−４−［３−［（Ｅ） −２−（１−オキシド−４−ピリジル）ビニル］フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 168-180℃ NMR（CDCl₃，δ）：4.28(2H，s)，6.99(1H，d，J=16Hz)， 7.15-7.45(8H，m)，7.55-7.7(2H，m)，8.1-8.25(4H，m)， 8.37(1H，s)，8.47（1H，m）実施例７４−［３−［（Ｅ）−２−（６−アセトアミド−３−ピリジル）ビニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１．５６ｇ）の４Ｎ塩酸（３０ｍｌ）中の溶液を１時間環流した。低温反応物を水で希釈し、沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、４ −［３−［（Ｅ）−２−（６−アミノ−３−ピリジル）ビニル］フェニル］−２ −（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン・二塩酸塩（１．６５ｇ）を得た。 mp： 215-222℃ NMR（DMSO-d₆，δ）：4.48(2H，s)，7.08(1H，d， J=8Hz)，7.20(1H，d，J=16Hz)，7.28(2H，m)，7.40(1H，dd， J=8，5Hz)，7.52(1H，s)，7.58(1H，dd，J=8，8Hz)，7.66 (1H，d，J=8Hz)，8.02(1H，dd，J=8，5Hz)，8.06(1H，s)， 8.18(1H，d，J=8Hz)，8.33(3H，m)，8.42(1H，d，J=5Hz)， 8.52(1H，d，J=8Hz)，8.83(1H，d，J=5Hz)，8.92（1H，s）実施例８下記の化合物を実施例７と同様にして得た。４−［３−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−［（１−オキシド−３− ピリジル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン NMR（CDCl₃，δ）：4.27(2H，s)，6.67(1H，dd，J=8， 2Hz)，6.91(1H，m)，6.99(1H，d，J=8Hz)，7.22(3H，m)， 7.31(1H，dd，J=8，5Hz)，7.43(2H，m)，7.63(1H，dd，J=8， 8Hz)，7.72(1H，m)，8.13(1H，m)，8.18(1H，d，J=8Hz)， 8.36(1H，s)，8.45（1H，d，J=5Hz）実施例９４−［３−［（Ｅ）−２−（６−アミノ−３−ピリジル）ビニル］フェニル］ −２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３ −ｂ］ピラジン・二塩酸塩（０．３ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１７ｇ）とビス（トリフルオロアセチル）無水物（０．１４ｇ）を加えた。生じた混合物をさらに２時間攪拌し、沈殿した無色結晶を集め、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、４−［３−［（Ｅ）−２−（６−トリフルオロアセチルアミノ−３−ピリジル）ビニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（０．２８ｇ）を得た。 mp： 155-163℃ NMR（DMSO-d₆，δ）：4.40(2H，s)，7.02(1H，d， J=8Hz)，7.18(1H，d，J=16Hz)，7.28(2H，m)，7.41(1H，dd， J=8，5Hz)，7.53(1H，s)，7.60(1H，s)，7.68(1H，m)，7.79 (1H，dd，J=8，5Hz)，8.05（1H，s）8.20-8.35(4H，m)，8.42 (1H，m)，8.71(1H，m)，8.80（1H，s）実施例１０４−（３−アミノフェニル）−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３３ｍｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、５−ブロモ −３−ピリジルカルボニル・クロライド・塩酸塩（３０４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をメタノールから結晶化して、４−［３−［（５− ブロモ−３−ピリジル）カルボニルアミノ］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２５６ｍｇ）を得た。 mp： 223-226℃ NMR（CDCl₃，δ）：4.32(2H，s)，6.78(1H，d，J=8Hz)， 7.12(1H，dd，J=5，8Hz)，7.3-7.45(2H，m)，7.56(1H，s)， 7.7-7.8(2H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.32(1H，m)，8.43(1H， m)，8.65(1H，s)，8.74(1H，d，J=2Hz)，8.88(1H，s)，8.91 （1H，s）実施例１１下記の化合物を実施例１０と同様にして得た。（１）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 187-193℃ NMR（CDCl₃，δ）：4.33(2H，s)，6.50(1H，d，J=16Hz)， 7.2-7.45(8H，m)，7.47(1H，m)，7.52(1H，m)，7.62(2H， m)，7.72(2H，m)，7.84(3H，m)，8.20(1H，m)，8.42(1H， m)，8.50(1H，m)，8.75（1H，s）（２）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）プロペノイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 214-217℃ NMR（CDCl₃，δ）：4.33(2H，s)，6.52(1H，d，J=16Hz)， 7.2-7.4(8H，m)，7.50(2H，m)，7.54(1H，m)，7.65(3H， m)，7.74(1H，m)，7.85(2H，m)，8.20(1H，m)，8.43(1H， m)，8.51(1H，m)，8.75（1H，m）（３）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）プロペノイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 225-230℃ NMR（DMSO-d₆，δ）：4.27(2H，s)，6.89(1H，d， J=16Hz)，7.4(8H，m)，7.55(1H，m)，7.67(3H，m)，7.79 (3H，m)，7.88(1H，d，J=16Hz)，8.07(1H，m)，8.20(1H， m)，8.41(1H，m)，8.46(1H，m)，8.60（1H，m）（４）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（３−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４− ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン mp： 185-191℃ NMR（DMSO-d₆，δ）：4.27(2H，s)，7.03(1H，d， J=16Hz)，7.40(5H，m)，7.57(3H，m)，7.75(5H，m)，8.01 (1H，s)，8.21(1H，m)，8.41(1H，m)，8.47(1H，m)，8.62 （3H，m）（５）４−［３−［３−［（Ｅ）−３−（４−ピリジル）アクリロイルアミノ］フェニル］フェニル］−２−［（１−オキシド−３−ピリジル）メチル］−３ −オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン NMR（CDCl₃，δ）：4.28(2H，s)，7.05(1H，d，J=16Hz)， 7.2-7.5(9H，m)，7.62(2H，m)，7.75(2H，m)，7.95(1H， m)，8.12(1H，m)，8.19(1H，m)，8.43(2H，m)，8.60(2H， m)，9.25（1H，m）質量分析（m/z）：553（M+1）実施例１２２−（３−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸（０．５６ｇ）とトリエチルアミン（０．５５ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化ピバロイル（０．３３ｇ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を取り出し、これに４−［３−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１．０ｇ）を加え、混合物を環流下で２時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（７０ｇ、クロロホルム−メタノール１００：１を溶離溶媒として用いる）クロマトグラフィーに付して、４−［３−［３− ［２−（３−ピリジル）チアゾール−４−イルカルボニルアミノ］フェニル］フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジンを無色結晶（０．４８ｇ）として得た。 mp： 199-200℃ NMR（DMSO-d₆，δ）：4.28(2H，s)，7.38(3H，m)，7.50 (2H，m)，7.60(1H，dd，J=8，5Hz)，7.70(2H，m)，7.80(1H， m)，7.85(1H，m)，7.95(1H，m)，8.20(2H，m)，8.41(1H， m)，8.48(1H，m)，8.50(1H，m)，8.58(2H，m)，8.73(1H， m)，9.40（1H，s）実施例１３２−（ブロモメチル）−４−［３−［２−（６−メトキシ−５−ブロモ）ナフチル］フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４ｇ）と１−アセチルイミダゾールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の混合物を７０℃で５時間攪拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間を攪拌した。混合物をクロロホルム（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。真空中で有機層から溶媒を留去した。粗製生成物をクロマトグラフィーで精製して、２−（１−イミダゾリルメチル）−４−［３−［（６−メトキシ−５−ブロモ）−２−ナフチル］フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１．７ｇ）を得た。 mp： 141-145℃ NMR（CDCl₃，δ）：4.03(3H，s)，5.43(2H，s)，7.12 (1H，m)，7.17(1H，m)，7.30(2H，m)，7.35(1H，dd，J=8， 5Hz)，7.61(1H，m)，7.70(1H，d，J=8Hz)，7.75(1H，m)， 7.85(3H，m)，8.01(1H，s)，8.21(1H，d，J=8Hz)，8.28 (1H，d，J=8Hz)，8.50（1H，m）質量分析（m/z）：538(M+1)，540

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｒ¹はピリジル（低級）アルキル基、Ｎ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、Ｒ²はアミノフェニル基、［保護されたアミノ］フェニル基、［［［ハロフェニル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、ピリジルを有していてもよい［チアゾリルカルボニルアミノ］フェニル基、低級アルコキシおよびハロゲンを有するナフチル基、［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基、［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケニル基、［アミノピリジル］（低級）アルケニル基、［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケニル基、［カルボキシピリジル］（低級）アルケニル基、［保護されたカルボキシピリジル］（低級）アルケニル基、［［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［カルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［保護されたカルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル基、低級アルキルベンゾチアゾリル基または［ハロピリジルカルボニル］アミノ基であって、Ｒ²が［［４−ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、アミノフェニル基、［低級アルカノイルアミノ］フェニル基または［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基である場合、Ｒ¹はＮ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるその塩。２．Ｒ¹がピリジル（低級）アルキル基、Ｎ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、Ｒ²がアミノフェニル基、［低級アルカノイルアミノ］フェニル基、［［［ハロフェニル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［アシルアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基（より好ましくは［［［［低級アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基）、［［ピリジルチアゾリル］カルボニルアミノ］フェニル基、低級アルコキシおよびハロゲンを有するナフチル基、［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基、［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケニル基、［アミノピリジル］（低級）アルケニル基、［［アシルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基（より好ましくは［［低級アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基または［［モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基；最も好ましくは［［低級アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基または［［トリハロ（低級）アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基）、［カルボキシピリジル］（低級）アルケニル基、［エステル化されたカルボキシピリジル］（低級）アルケニル基（より好ましくは［低級アルコキシカルボニルピリジル］（低級）アルケニル基）、［［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［カルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［エステル化されたカルボキシ（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基（より好ましくは［［低級アルコキシカルボニル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基、［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル基、低級アルキルベンゾチアゾリル基またはハロピリジルカルボニルアミノ基であって、Ｒ²が［［４−ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、アミノフェニル基、［低級アルカノイルアミノ］フェニル基または［ジハロフェニル］（低級）アルケニル基である場合、Ｒ¹はＮ−オキシドピリジル（低級）アルキル基またはイミダゾリル（低級）アルキル基、である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がピリジル（低級）アルキル基、Ｒ²が［［２−ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［３ −ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジルチアゾリル］カルボニルアミノ］フェニル基、［アミノピリジル］（低級）アルケニル基、［［低級アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基、［［トリハロ（低級）アルカノイルアミノ］ピリジル］（低級）アルケニル基、［低級アルコキシカルボニルピリジル］（低級）アルケニル基、［［ピリジル（低級）アルケニル］ピリジル］（低級）アルケニル基または低級アルキルベンゾチアゾリル基、である請求項２に記載の化合物。４．Ｒ¹がイミダゾリル（低級）アルキル基、Ｒ²が低級アルコキシおよびハロゲンを有するナフチル基、である請求項２に記載の化合物。５．式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ請求項１の定義の通りである。）で表される化合物またはその塩の製造法であって、（１）式（式中、Ｒ²は前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を、式（式中、Ｒ¹は前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または、（２）式（式中、Ｒ¹は前記定義の通りであり、を示す。）で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩をアシル化反応に付して、式（式中、Ｒ¹は前記定義の通りであり、を示す。）で表される化合物またはその塩を得るか、または、（３）式（式中、Ｒ¹は前記定義の通りであり、級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、ピリジルを有していてもよい［チアゾリルカルボニルアミノ］フェニル基または［アシルアミノピリジル］（低級）アルケニル基、をそれぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を脱アシル化反応に付して、式（式中、Ｒ¹は前記定義の通りであり、をそれぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を得るか、または、（４）式（式中、Ｒ¹は前記定義の通りであり、をそれぞれ示す。）で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式Ｒ³−ＯＨ（式中、Ｒ³は低級アルカノイル基、［ハロフェニル］（低級）アルケノイル基、ピリジル（低級）アルケノイル基、［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル基、［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル基、またはピリジルを有していてもよいチアゾリルカルボニル基、を示す。）で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させて、式（式中、Ｒ¹は前記定義の通りであり、級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［ピリジル（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［Ｎ−オキシドピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、［［［保護されたアミノピリジル］（低級）アルケノイル］アミノ］フェニル基、またはピリジルを有していてもよい［チアゾリルカルボニルアミノ］フェニル基、を示す。）で表される化合物またはその塩を得る。（５）式（式中、Ｒ²は前記定義の通りであり、Ｒ⁵は窒素保護基、Ａは低級アルキレン基、Ｙ￣はハロゲン化物、をそれぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を窒素保護基の脱離反応に付して、式（式中、Ｒ²およびＡはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。６．医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の生成阻害剤、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成阻害剤としての用途。８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）媒介疾患の予防または治療方法。９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と混合することからなる医薬組成物の製造方法。