KR100386542B1 - 피라졸로피리딘아데노신길항제 - Google Patents

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후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 약물로서 유용한 하기 일반식( ] )의 신규한 피라졸로피리딘화합물 및 이의 약학적 허용염; 상기 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 염의 제조방법: 상기 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
상기식중,
R1은 아릴이고,
R2는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체(들)를 가질 수 있는 시클로(저급) 알킬 등이다.

Description

피라졸로피리딘 아데노신 길항제
각성제(정신자극제), 항고혈압제, 신부전 치료제, 이뇨제 등으로서 유용한 일부 피라졸로피리딘 화합물은 공지되어 있다(예컨대, EP-0299209, EP-0379979등).
발명의 개요
본 발명은 약물로서 유용한 신규 피라졸로퍼리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 상기 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 염의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 약학 조성물, 상기 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 약물로서의 용도, 및 상기 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피라졸로피리딘 화합물을 치료 용도로 사용하는 방법에 관한 것이다.
피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용 염은 아데노신 길항제(특히, A1수용체의 길항제)이고, 인식 상승 작용, 진통 작용, 운동 작용, 항우울 작용, 이뇨 작용, 심장 보호 작용, 강심 작용, 혈관 확장 작용(예, 대뇌 혈관 확장 작용 등), 신장 혈류의 증가 작용, 신장 보호 작용, 신장 기능의 향상 작용, 지방 분해의 촉진 작용, 과민성 기관지 수축 방지 작용, 인슐린 분비의 촉진 작용 에리트로포에틴의 생성 촉진 작용, 및 혈소판 집괴 방지 작용 등과 같은 다양한 약리학적 작용을 가지며, 인식 상승제, 치매 방지제, 정신 자극제, 진통제, 심장 보호제, 항우울제, 대뇌 순환 개선제, 신경안정제, 심부전 치료제, 강심제. 항고혈압제, 신부전 치료제, 신장 독성 치료제, 신장 보호제, 신장 기능 개선제, 이뇨제, 부종 치료제, 항비만제제, 항천식제, 기관지 확장제, 질식용 제제, 통풍용 제제, 요산과다혈증용 제제, 영아 돌연사 증후군(SIDS) 제제, 아데노신의 면역 억제 작용 개선제, 항당뇨병 제제, 궤양용 제제, 췌장염 제제, 메니에르 증후군 제제, 빈혈제로서 유용하고,
혈전증 제제, 심근 경색용 제제, 폐색증 제제, 폐색성 동맥경화증용 제제, 혈전성 정맥염 제제, 대뇌 경색용 제제, 일과성 허혈 공격용 제제, 협심증 제제 등으로서 유용하며,
우울증, 치매(예, 알츠하이머 병, 대뇌 혈관성 치매, 파킨슨 병 등), 불안, 통증, 대뇌 질환(예, 발작 등), 심부전, 고혈압(예, 주 고혈압, 신원발성 고혈압, 등), 예를 들어 국소 빈혈/재관류 손상(예, 심근 국소 빈혈/재관류 손상, 대뇌 국소빈혈/재관류 손상, 말초 국소 빈혈/재관류 손상, 등), 쇼크(예, 내독소 쇼크, 출혈성 쇼크 등) 외과적 처치 등에 의해 유발된 순환 부전(급성 순환 부전), 소생술후의 부전 수축, 부정서맥, 전자 기계적 분리, 혈류 역학적 허탈,
SIRS(전신성 염증 반응 증후군), 다수 기관의 쇠약, 신부전(예, 급성 신부전 등), 신장 독성[예, 시스플라틴, rps타마이신, FR-900506(EP-0184l62에 개시됨), 사이클로스포린(예, 사이클로스포린 A 등), 글리세롤 등과 같은 약물에 의해 유발된 신장 독성], 신증, 신장염, 부종(예, 심장 부종, 신장 부종, 간장 부종, 급발성 부종, 약물 부종, 급성 혈관 신경성 부종, 유전적 혈관 신경성 부종, 악성복수, 임신 부종 등), 비만, 기관지 천식, 통풍, 요산 과다혈증, 영아 돌연사 증후군, 면역 억제, 당뇨병, 소화성 궤양(예, 위궤양, 십이지장 궤양 등)과 같은 궤양, 췌장염, 메니에르 증후군, 빈혈,
심근 경색, 혈전증(예, 동맥 혈전증, 대뇌 혈전증 등), 폐색증, 폐색성 동맥경화증, 혈전성 정맥염, 대뇌 경색, 일과성 허혈 공격증, 협심증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 신규한 피라졸로피리딘 화합물은 하기 일반식( I )로 표시할 수 있다.
상기 식 중,
R1은 아릴이고,
R2는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 시클로(저급)알킬.
하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 시클로(저급)알케닐,
아릴 및 아실로 적당히 치환된 저급 알킬,
하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴,
하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는, 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기,
하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는, 1개 내지 4개의 질소 원자(들)을 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭기.
하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는, 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기, 또는
하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는, 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기이다.
본 발명의 상기 일반식( I )의 화합물 또는 이의 염은 다음의 반응 도식에 의해 제조될 수 있다.
방법 1
방법 2
방법 3
방법 4
방법 5
방법 6
방법 7
방법 8
상기 식 중,
R1및 R2는 각각 상기 정의한 바와 같고,
R2 a는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는, 옥소를 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 옥소를 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 옥소를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3 원 내지 8 원의 포화된 헤테로모노시클릭 기; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 옥소를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3 원 내지 8 원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 옥소를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기; 또는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 옥소를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기이며,
R2 b는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는 히드록시를가진 시클로(저급)알걸; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 히드록시를 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 히드록시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 히드록시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭기; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 히드록시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기, 또는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 히드록시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭기이고,
R2 c는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 옥소를 가진 시클로(저급)알킬: 또는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 옥소를 가진 시클로(저급)알케닐이며,
R2 d는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 저급 알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 아실(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 시아노(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 헤테로시클릭(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 저급알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 아실(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 아실(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 시아노(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 헤테로시클릭(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐이고,
R2 e는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시를 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬: 하나 또는 그 이상의적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알킬, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시를 가진 시클로(저급)알케닐 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는 보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는 보호된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐: 하나 또는 그이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭기; 하나 또는 그이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기; 또는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로모노시클릭기이고,
R2 f는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시를 가진 시클로(저급)알킬: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시를 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알케닐: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭기: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기, 또는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로모노시클릭기이며,
R2 g는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐이고,
R2 h는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 아미드화된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 아미드화된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시블로(저급)알킬: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 아미드화된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 아미드화된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐이며,
있는, 에폭시를 가진 시클로(저급)알칸; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 에폭시를 가진 시클로(저급)알켄: 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 에폭시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 화합물; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 에폭시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 화합물; 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 에폭시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 화합물; 또는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는, 에폭시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 화합물이며,
X는 산 잔기이다.
상기 언급된 방법 이외에도, 일반식( I )의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들면 본 명세서의 실시예에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
출발 화합물은 신규 화합물일 수 있다. 이들은, 예를 들면 본 명세서 실시예의 제조예에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법을 통해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물( I )은 이중 결합(들)으로 인한 기하학적 이성체(류) 및/또는 비대칭적 탄소 원자(들)로 인한 입체 이성체(류)를 포함할 수 있다. 이러한 점에서, 하나의 이성체는 당분야의 통상적인 방법에 따라 또다른 이성체로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물( I )의 적당한 약학적 허용 염은 통상적인 것으로서, 그 예를 들면 알칼리 금속염(예, 나트륨 염, 칼륨염 등), 및 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 염, 마그네슘 염 등)과 같은 금속염, 암모늄 염, 유기 염기염(예, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등), 유기산염(예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 주석산염, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트등), 무기산염(예, 염산염, 브롬화수소산 염, 요오드산염, 황산염 인산염 등), 아미노산(예, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등)을 가진 염 등이 있다.
본 명세서의 상기 및 후술되는 설명에 있어, 본 발명의 범위 내의 다양한 정의에 대한 설명 및 적당한 예는 이하에서 상세히 설명하기로 한다.
용어 "저급"은 다른 언급이 없는 한 1개 내지 6개의 탄소 원자(들)을 의미하는 것이다.
용어 "고급"은 다른 언급이 없는 한 7개 내지 20개의 탄소 원자를 의미하는 것이다.
적당한 "아릴"로는 페닐, 나프틸, 디히드로나프틸(예, 1,2-디히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸 등), 테트라히드로나프틸(예, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등),인데닐, 안트릴 등이 있고, 이중 바람직한 것은 (C6-C10)아릴일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 페닐 및 테트라히드로나프틸일 수 있다.
상기 "아릴"은 히드록시, 옥소, 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 아실(저급)알콕시〔이중, 바람직한 것은 카르복시(저급)알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시임〕 등으로 구성된 군중에서 선택된 하나 또는 그 이상 〔바람직하게는 1개 내지 3개]의 적당한 치환기를 가질 수 있고, 이중 바람직한 치환기(들)는 히드록시, 옥소. (Cl-C4)알콕시, 카르복시(C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알콕시일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 히드록시. 옥소, 메톡시, 카르복시메톡시 또는 메톡시카르보닐메톡시일 수 있다.
적당한 "저급 알킬"로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄기 또는 분지쇄기가 있으며, 이중 바람직한 것은 (Cl-C4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메털, 에틸 또는 프로필일 수 있다.
적당한 "저급 알킬리덴"으로는 메틸렌 에틸리덴 프로필리덴, 1-메틸에틸리덴 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴 등이 있고, 이중 바람직한 것은 (C1-C4)알킬리덴일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 메틸렌일 수 있다.
적당한 "시클로(저급)알킬"은 시클로(C3-C8)알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등일 수 있는데, 이중 바람직한 것은 시클로(C5-C7)알킬, 예를 들면 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.
상기 "시클로(저급)알킬"은 옥소, 보호된 옥소(예, 에틸렌디옥시 등과 같은 저급 알킬렌디옥시기 등), 히드록시, 보호된 히드록시〔예, 아실옥시, 트리메틸실릴옥시, t-부틸디메틸실릴옥시 등과 같은 트리(저급)알킬실릴옥시 등〕, 히드록시(저급)알킬(예, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 4-히드록시부틸, 2-히드록시메틸-2-메틸에틸, 5-히드록시펜틸, 3-히드록시헥실등)[이중 바람직한 것은 히드록시(C1-C4)알킬일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 2-히드록시에틸일 수 있다], 아실, 저급 알킬, 저급 알킬리덴, 아실(저급)알킬, 아실(저급)알킬리덴, 시아노, 시아노(저급)알킬(예, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 1-시아노메틸에틸, 4-시아노부틸, 2-시아노메틸-2-메틸에틸, 5-시아노펜틸, 3-시아노헥실 등)〔이중 바람직한 것은 시아노(C1-C4)알킬이며, 보다 바람직한 것은 시아노메틸일 수 있다〕, 시아노(저급)알킬리덴(예, 시아노메틸렌, 2-시아노에틸리덴, 2-시아노프로필리덴, 4-시아노 부틸리덴, 5-시아노펜틸리덴, 3-시아노헥실리덴 등)[이중 바람직한 것은 시아노(C1-C4)알킬리덴일 수 있으며, 보다 바람직한것은 시아노메틸렌일 수 있다〕, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는 헤테로시클릭 (저급)알킬리덴, 히드록시이미노, 저급 알콕시이미노(예, 메톡시이미노, 에톡시이미노, 프로폭시이미노, 부톡시이미노, t-부톡시이미노, 펜틸옥시이미노, 헥실옥시이미노 등) 〔이중 바람직한 것은 (C1-C4)알콕시이미노일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메톡시이미노일 수 있다〕, 아실(저급)알콕시이미노〔이중 바람직한 것은 카르복시(저급)알콕시이미노 또는 보호된 카르복시(저급)알콕시이미노일수 있고, 보다 바람직한 것은 카르복시(저급)알콕시이미노 또는 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시이미노일 수 있으며, 훨씬 더 바람직한 것은 카르복시(C1-C4)알콕시 이미노 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알콕시이미노이며, 가장 바람직한 것은 카르복시메톡시 이미노 또는 t-부톡시카르보닐메톡시이미노임〕, 아실옥시이미노〔이중 바람직한 것은 히드록시설포닐옥시이미노일 수 있다〕, 히드라조노. 아실히드라조노〔이중 바람직한 것은 카르바모일히드라조노임〕 등으로 구성된 군 중에서 선택된 1개 이상(바람직하게는 1개 내지 3개)의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있다.
적당한 "시클로(저급)알케닐"은 시클로(C3-C8)알케닐, 예를 들면 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐과 같은 시클로(C5-C7)알케닐일 수 있고, 보다 바람직한 것은 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐일 수 있다.
상기 "시클로(저급)알케닐"은 상기 "시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 1개 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
적당한 아실로는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일 등), 카르복시, 보호된 카르복시, 히드록시설포닐 등이 있다.
적당한 "보호된 카르복시"로는 (1) 에스테르화된 카르복시{이의 구체적인 예로는 적당한 치환기, 예를 들어 저급 알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐 〔예, 아세톡시메톡시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, 부티릴옥시 메톡시카르보닐, 발레릴옥시메톡시카르보닐, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 1-아세톡시 에톡시카르보닐, 1-프로피오닐옥시에톡시카르보닐, 2-프로피오닐옥시에톡시카르보닐, 헥사노일옥시메톡시카르보닐 등을 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐 등); 저급 알칸설포닐(저급)알콕시카르보닐(예, 2-메실에톡시카르보닐 등〕: 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알콕시카르보닐 〔예, 2-요오도에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등〕: 저급 알케닐옥시카르보닐〔예, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등〕; 저급 알키닐옥시카르보닐〔예, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐 등〕; 적당한 치환기(들)〔예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 트리틸옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 비스(메특시 페닐)메톡시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질옥시카르보닐 등]를 가질 수 있는 아르(저급)알콕시카르보닐〔바람직하게는, 모노-(또는 디- 또는 트리-)페닐(저급)알콕시카르보닐〕; 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 아릴옥시카르보닐〔예를 들면, 페녹시카르보닐, 4-클로로페녹시카르보닐, 톨릴옥시카르보닐, 4-t-부틸페녹시카르보닐, 크실릴옥시카르보닐, 메시틸옥시카르보닐, 쿠메닐옥시카르보닐 등〕등이 있음},
(2) 아미드화된 카르복시 {이의 구체적인 예는 카르바모일; N-(저급)알킬카르바모일(예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-이소프로필 카르바모일, N-부틸카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-헥실카르바모일 등),
N-(고급)알킬카르바모일(예, N-헵틸카르바모일, N-(2-메틸헵틸)카르바모일, N-노닐카르바모일, N-데카닐카르바모일, N-트리시클로〔3.3.1,13.7〕-데카닐카르바모일, N-운데카닐카르바모일, N-(비시클로〔4.3.2〕운데카닐〕카르바모일, N-도데카닐 카르바모일, N-트리데카닐카르바모일, N-테트라데카닐카르바모일, N-펜타데카닐 카르바모일. N-헥사데카닐카르바모일, N-헵타데카닐카르바모일, N-옥타데카닐카 르바모일, N-노나데카닐카르바모일, N-이코사닐카르바모일 등),
N,N-디 (저급)알킬카르바모일〔예 , N N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디(t-부릴)카르바모일, N-펜틸-N-헥실카르바모일 등〕,
N-저급 알킬-N-아르(저급)알킬카르바모일 (예 , N-메틸-N-벤질카르바모일등),
N-카르복시 (저급)알킬카르바모일〔예, N-카르복시메틸카르바모일, N-(2-카르복시 에틸)카르바모일, N-(2-카르복시프로필)카르바모일, N-(3-카르복시프로필)카르바모일, N-(1-카르복시메틸에틸)카르바모일, N-(4-카르복시부틸)카르바모일, N-(2-카르복시메틸-2-메틸에틸)카르바모일, N-(5-카르복시펜틸)카르바모일, N-(3-카르복시헥실)카르바모일 등〕,
N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(이중 바람직한 것은 N-에스테르화된 카르복시(저급)알킬카르바모일이고, 보다 바람직한 것은 N-저급알콕시카르보닐(저급)알킬카르바모일(예, N-(메톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(2-에톡시카르보닐에틸)카르바모일, N-(2-t-부톡시카르보닐에틸)카르바모일, N-(3-메톡시카르보닐프로필)카르바모일, N-(1-프로폭시카르보닐프로필)카르바모일, N-(1-이소프로폭시카르보닐메틸에틸)카르바모일, N-(부톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(4-이소부톡시카르보닐부틸)카르바모일, N-(2-t-부톡시카르보닐메틸-2-메틸에틸)카르바모일, N-(3-펜틸옥시카르보닐펜틸)카르바모일, N-(6-헥실옥시카르보닐헥실)카르바모일, N-〔(1-시클로프로필 에톡시)카르보닐메틸〕카르바모일 등〕일 수 있음),
N-저급 알킬-N-카르복시 (저급)알킬카르바모일 〔예 , N-메틸-N-(카르복시메틸)카르바모일, N-메틸-N-(2-카르복시에틸)카르바모일, N-에틸-N-(2-카르복시프로필)카르바모일, N-프로필-N-(3-카르복시프로필)카르바모일, N-이소프로필-N-(1-카르복시 메틸에틸)카르바모일, N-부틸-N-(4-카르복시부틸)카르바모일, N-t-부틸-N-(2-카르복시 메틸-2-메틸에틸)카르바모일, N-페틸-N-(5-카르복시펜틸)카르바모일, N-헥실-N-(3-카르복시헥실)카르바모일 등〕.
N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(이중 바람직한 것은 N-저급 알킬-N-에스테르화된 카르복시(저급)알킬카르바모일일 수 있고, 보다 바람직한 것은 N-저급 알킬-N-저급 알콕시카르보닐(저급)알킬카르바모일[예, N-메틸-N-(메톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-메틸-N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐에틸)카르바모일 , N-에틸-N-(2-t-부톡시카르보닐에틸)카르바모일, N-프로필-N-(3-메톡시카르보닐프로필)카르바모일, N-이소프로필-N-(1-프로폭시카르보닐프로필)카르바모일, N-프로필-N-(1-이소프로 폭시카르보닐메틸에틸)카르바모일, N-부틸-N-(부톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-이소부틸-N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-부틸-N-(4-이소부톡시카르보닐부틸)카르바모일 , N-메틸-N-(2-t-부톡시카르보닐메틸-2-메틸에틸)-카르바모일 , N-펜틸-N-(3-펜틸옥시카르보닐펜틸)카르바모일, N-헥실-N-(6-헥실옥시카르보닐헥실)카르바모일, N-에틸-N-〔(1-시클로프로필에톡시)카르보닐 메틸〕카르바모일 등〕일 수 있음),
N-히드록시 (저급)알킬카르바모일 〔예 , N-히드록시메틸카르바모일, N-(2-히드록시 에틸)카르바모일, N-(1-히드록시에틸)카르바모일, N-(3-히드록시프로필)카르바모일 , N-(1-히드록시부틸)카르바모일, N-(2-히드록시메틸-2-메틸에틸)카르바모일, N-(5-히드록시펜틸)카르바모일, N-(3-히드록시헥실)카르바모일 등〕,
적당한 치환기(들)을 가질 수 있는 N 포함 헤테로시클릭기로서, 이때 N 포함 헤테로시클릭기는 그 고리 중에 N O 또는 S와 같은 기타 헤테로 원자(들)를 포함할 수 있음)등일 수 있음}를 들 수 있다.
적당한 상기 "N 포함 헤테로시클릭 기"로는 포화된 또는 불포화된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭기, 예를 들면 1개 내지 4개의 질소 원자(들)을 포함하는 3 원내지 8원(보다 바람직하게는 5원 내지 7원)의 불포화된 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 아제피닐(예, 1H-아제피닐 등), 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 이의 N-옥사이드, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등);
1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원 (보다 바람직하게는 5원 내지 7원)의 포화된 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면 퍼히드로아제피닐(예,퍼히드로-1H-아제피닐 등), 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐등;
1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등;
1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들면 7-아자비시클로〔2.2.1〕-헵틸, 3-아자비시클로〔3.2.2〕노나닐 등:
1개 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원(보다 바람직하게는 5원 또는 6원)의 불포화된 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면 디히드로옥사지닐(예, 5,6-디히드로-4H-디히드로-1,3-옥사지닐 등), 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등)등;
1개 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원(보다 바람직하게는 5원 또는 6원)의 포화된 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면 모폴리닐, 시드노닐 등;
1개 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화된 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들면 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;
1개 내지 2개의 황 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원(보다 바람직하게는 5원 또는 6원)의 불포화된 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디히드로티아지닐 등;
1개 내지 2개의 황 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원(보다 바람직하게는 5원 또는 6원)의 포화된 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 티아졸리디닐, 티오모폴리닐 등;
1개 내지 2개의 황원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들면 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등 〔이중 바람직한 것은 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기〕;
1개 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기, 및 1개 내지 2개의 황원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기가 있다.
상기 정의된 "N 포함 헤테로시클릭 기"는, 상기 언급된 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬(예, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 1-메틸-1-히드록시 메틸에틸, 4-히드록시펜틸, 3-히드록시헥실 등); 저급 알콕시(저급)알킬(예, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 1-에톡시에틸, 3-프로폭시프로필, 2-(t-부톡시)부틸, 5-펜틸옥시펜틸, 3-헥실옥시헥실 등); 아실옥시(저급)알킬, 예를 들면 저급 알카노일옥시(저급)알킬(예, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 3-프로피오닐옥시프로필 2-부티릴옥시부틸, 4-피발로일옥시 펜틸, 6-헥사노일옥시헥실 등) 등; 상기 언급된 저급 알콕시카르보닐과 같은 보호된 카르복시: 카르복시: 아르(저급)알킬, 예를 들면 페닐(저급)알킬(예, 벤질, 페네틸 등), 디페닐(저급)알킬(예, 벤즈히드릴 등) 또는 트리페닐(저급)알킬(예, 트리틸 등); 저급 알킬아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등); 상기 언급된 저급 알카노일과 같은 아실 등의 적당한 치환기(들)를 하나 이상(바람직하게는 1개 내지 3개)가질 수 있다.
용어 "아실(저급)알콕시", "아실(저급)알킬", "아실(저급)알킬리덴", "아실옥시", "아실(저급)알콕시이미노", "아실옥시이미노", 및 "아실히드라조노" 중의 적당한 "아실"부로는 "아실"에서 이미 예시한 것들을 들 수 있다.
용어 "아실(저급)알킬" 중의 적당한 "저급 알킬"부는 이전에 "저급 알킬"에 예시한 것일 수 있다.
아실(저급)알킬의 적당한 예는 카르복시(저급)알킬, 예를 들면 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 1-카르복시메틸에틸, 4-카르복시부틸, 2-카르복시메틸-2-메틸에틸, 5-카르복시펜틸, 3-카르복시헥실 등, 저급 알카노일(저급)알킬, 예를 들면 아세틸메틸, 포르밀메틸, 2-아세틸에틸, 2-프로피오닐프로필, 4-부티릴부틸, 3-펜타노일펜틸, 6-헥사노일헥실 등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 카르복시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알카노일(C1-C4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필 또는 아세틸메틸일 수 있다.
"아실(저급)알킬"의 또다른 적당한 예는 보호된 카르복시(저급)알킬로서, 이중 바람직한 것은 에스테르화된 카르복시(저급)알킬이고, 보다 바람직한 것은 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 예를 들면 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐프로필. 2-이소프로폭시카르보닐프로필, 부톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 4-이소부톡시카르보닐부틸, 3-펜틸옥시카르보닐펜틸, 6-헥실옥시카르보닐헥실, (1-시클로프로필 에톡시카르보닐)메틸 등; 또는 페닐(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬, 예를 들면 벤질옥시카르보닐메틸, 2-벤질옥시카르보닐에틸, 1-페네틸옥시카르보닐에틸 3-벤질옥시카르보닐프로필 2-벤질옥시카르보닐부틸, 2-페네틸옥시카르보닐메틸-2-메틸에틸, 3-벤질옥시카르보닐펜틸, 6-벤질옥시카르보닐헥실 등일 수 있고, 이보다 더 바람직한 것은 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬, 또는 페닐(C1-C4)알콕시카르조닐(C1-C4)알킬일 수 있으며, 가장 바람직한 것은 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 2-벤질옥시카르보닐에틸 또는 3-벤질옥시카르보닐프로필일 수 있다.
상기 언급된 "보호된 카르복시(저급)알킬"에서, 또다른 바람직한 것은 아미드화된 카르복시(저급)알킬이고, 더욱 바람직한 것은 카르바모일(저급)알킬, N-(저급)알킬카르바모일(저급)알킬, N,N-디-(저급)알킬카르바모일 (저급)알킬, N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬, N-저급 알콕시카르보닐(저급)알킬카르바모일(저급)알킬, N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬 카르바모일(저급)알킬, N-저급 알킬-N-저급 알콕시카르보닐(저급)알킬카르바모일(저급)알킬, N-히드록시 (저급)알킬
포화된 헤테로모노시클릭기, 1개 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기, 또는 1개 내지 2개의 황원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기(이들 각각은 저급 알킬, 저급 알카노일, 모노-(또는 디- 또는 트리-)페닐(저급)알킬 및 저급 알킬아미노로 구성된 군 중에서 선택된 치환기(들)을 1개 내지 3개 포함할 수 있음)일 수 있음〕일 수 있고, 이보다 바람직한 것은 카르바모일(C1-C4)알킬, N-(C1-C4)알킬카르바모일(C1-C4)알킬, N,N-디(C1-C4)알킬카르바모일(C1-C4)알킬, N-카르복시 (C1-C4)알킬카르바 모일(C1-C4)알킬, N-(C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬카르바모일 (C1-C4)알킬, N-(C1-C4)알킬-N-카르복시-(C1-C4)알킬카르바모일(C1-C4)알킬, N-(C1-C4)알킬-N-(C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬카르바모일(C1-C4)알킬, N-히드록시 (C1-C4)알킬카르바모
있는 피페리디노; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일 또는 트리페닐(C1-C4)알킬을 1개 내지 3개 가질 수 있는 1-피페라지닐: 모폴리노; 또는 티오모폴린-4-일임〕일 수 있으며; 가장 바람직한 것은 카르바모일메틸, 3-카르바모일프로필, (N-메틸카르바모일)메틸, 3-(N-메틸카르바모일)프로필, (N,N-디메틸카르바모일)메틸, 3-(N,N-디메틸 카르바모일)프로필, (N-카르복시메틸카르바모일)메틸, 〔N-(2-카르복시에틸)카르바모일〕메틸, 〔N-(3-카르복시프로필)카르바모일〕메틸, 3-(N-카르복시메틸 카르바모일)프로필, (N-t-부톡시카르보닐메틸카르바모일)메틸, 〔N-(2-t-부톡시카르보닐에틸)카르바모일〕메틸, 〔N-(3-메톡시카르보닐프로필)카르바모일〕메틸, 3-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)프로필, (N-메틸-N-카르복시메틸카르바모일)메틸, 〔(N-메틸-N-(2-카르복시에틸)카르바모일〕메틸, (N-메틸-N-에톡시카르보닐 메틸카르바모일)메틸, 〔N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐에틸)카르바모일〕메틸, 〔N-(2-히드록시 에틸)카르바모일〕메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 퍼페리 디노카르보닐메틸, (4-메틸아미노피페리디노)카르보닐메틸, (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메틸, (4-아세틸퍼페라진-1-일)카르보닐메틸, 피페라진-1-일카르보닐 메틸, (4-트리틸 피폐라진-1-일)카르보닐메틸, 모폴리노카르보닐메틸 또는 티오모폴린-4-일카르보닐메틸일 수 있다.
용어 "아실(저급)알킬리덴" 및 "하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는 헤테로시클릭(저급)알킬리덴" 중의 적당한 "저급 알킬리덴"부는 전술한 "저급 알킬리덴"에서 예시한 것과 동일할 수 있다.
"아실(저급)알킬리덴"의 적당한 예는 카르복실(저급)알킬리덴, 예를 들면 카르복시메틸렌, 2-카르복시에틸리덴, 2-카르복시프로필리덴 4-카르복시 부틸리덴5-카르복시펜틸리덴, 3-카르복시헥실리덴 등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 카르복시(C1-C4)알킬리덴이고, 보다 바람직한 것은 카르복시 메틸렌이다.
"아실(저급)알킬리덴의 또다른 적당한 예는 보호된 카르복시(저급)알킬리덴으로서, 이중 바람직한 것은 에스테르화된 카르복시(저급)알킬리덴이고, 보다 바람직한 것은 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬리덴, 예를 들면 메톡시카르보닐메틸렌, 에톡시카르보닐메틸렌, 2-에톡시카르보닐에틸리덴, 1-프로폭시카르보닐 프로필리덴, 2-이소프로폭시카르보닐프로필리덴, 부톡시카르보닐메틸렌, t-부톡시카르보닐메틸렌, 4-이소부톡시카르보닐부틸리덴, 3-펜틸옥시카르보닐펜틸리덴, 6-헥실옥시카르보닐 헥실리덴, (1-시클로프로필 에톡시카르보닐)메틸렌 등일 수 있고, 이보다 더 바람직한 것은 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬리덴일 수 있으며, 가장 바람직한 것은 메톡시카르보닐메틸렌, 에톡시카르보닐메틸렌, t-부톡시카르보닐메틸렌일수 있다.
용어 “하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭(저급)알킬리덴” 중의 적당한 “헤테로시클릭"부는 상기 “N 포함 헤테로시클릭 기”에서 예시한 것과 동일할 수 있는데, 이중 바람직한 것은 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭기 또는 1개 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기일 수 있으며, 이중 보다 바람직한 것은 디히드로옥사지닐 또는 테트라졸릴일 수 있다.
“헤테로시클릭(저급)알킬리덴”은 저급 알킬 등과 같은 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 4개) 가질 수 있다(바람직하게는 그 헤테로시클릭 부 상에).
용어 “하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기"에서 적당한 “3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기"로는 퍼히드로아제피닐(예, 퍼히드로-1H-아제피닐 등), 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 등이 있고, 이중 바람직한 것은 5원 내지 7원의 기, 보다 바람직한 것은 피롤리디닐 또는 퍼페리딜일 수 있다.
용어 “하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭기”에서 적당한 “1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭기”로는 아제피닐(예, 1H-아제피닐 등), 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 이의 N 옥사이드 디히드로피리딜, 피리미디닐, 디히드로피리미디닐(예, 1,2-디히드로피리미디닐 등), 테트라히드로피리미디닐(예, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐 등), 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴 2H-테트라졸릴) 등일 수 있고, 이중 바람직한 것은 5원 내지 7원의 기일 수 있으며, 보다 바람직한 것은 테트라히드로피리미디닐 일 수 있다.
용어 “하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기"에서 적당한 “1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기"는 퍼히드로푸릴, 퍼히드로피라닐, 디옥사닐 등일 수 있으며, 이중바람직한 것은 5원 내지 7원의 기, 보다 바람직한 것은 퍼히드로푸릴일 수 있다.
용어 “하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭기"에서 적당한 “1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭기"는 퍼히드로크로마닐, 퍼히드로이소크로마닐, 퍼히드로벤조푸릴(예, 퍼히드로벤조 〔b〕푸릴, 퍼히드로벤조〔c〕 푸릴 등) 등일 수 있고, 이중 바람직한 것은 퍼히드로벤조푸릴일 수 있다.
상기 “1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클픽기”, “1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭기”, “1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기" 및 "1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기"는 각각 전술한 옥소; 히드록시; 저급 알킬; 전술한 아실(이중 바람직한 것은 보호된 카르복시이고, 보다 바람직한 것은 저급 알콕시카르보닐이며, 가장 바람직한 것은 t-부톡시카르보닐임); 전술한 아실(저급)알킬(이중 바람직한 것은 카르복시(저급)알킬 또는 보호된 카르복시(저급)알킬이고, 보다 바람직한 것은 카르복시(저급)알킬 또는 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬이며, 가장 바람직한 것은 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 또는 에톡시카르보닐메틸일 수 있음)등으로 구성된 군 중에서 선택된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 4개) 가질 수 있다.
용어 “아릴 및 아실로 치환된 저급 알킬"에서 적당한 “저급 알킬”, “아릴” 및“아실”로는 각각 상기 용어 “아실(저급)일킬” 중의 “저급알킬”부, “아릴” 및 “아실”에서 예시한 것을 들 수 있다.
“아릴 및 아실로 치환된 저급 알킬"의 적당한 예는 페닐 및 카르복시로 치환된 저급 알킬, 예를 들면 α-카르복시벤질, 1-카르복시-2-페닐에틸 1-카르복시메틸-2-페닐에틸 4-카르복시-2-페닐부틸, 1-벤질-2-카르복시-1-메틸에틸, 5-페닐-3-카르복시펜틸, 4-페닐-3-카르복시헥실 등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 페닐 및 카르복시로 치환된(C1-C4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 α-카르복시벤질일 수 있다.
적당한 “에폭시를 가진 시클로(저급)알칸”으로는 에폭시시클로부탄, 에폭시시클로펜탄, 에폭시시클로헥산, 에폭시시클로헵탄, 에폭시시클로옥탄 등을 들 수 있다.
적당한 “에폭시를 가진 시클로(저급)알켄"으로는 3,4-에폭시시클로펜텐, 4,5-에폭시시클로헥센, 3,4-에폭시시클로헵텐, 5,6-에폭시시클로옥텐 등을 들 수 있다.
“에폭시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 화합물”은 치환기로서 에폭시를 가진 “1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기”에 상응하는 헤테로시클릭 화합물이며, 이 “에폭시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 화합물"은 "1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기"에 예시된 것과 같은 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“에폭시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 화합물"은 그 치환기로서 에폭시를 가진 "1 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"에 해당하는 헤테로시클릭 화합물이며, 이 "에폭시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 화합물"은 상기 “1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질수 있다.
“에폭시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 화합물"은 그 치환기로서 에폭시를 가진 “1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기”에 상응하는 헤테로시클릭 화합물이고, 이 “에폭시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 화합물”은 상기 “1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“에폭시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 화합물”은 그 치환기로서 에폭시를 가진 “1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭기”에 상응하는 헤테로시클릭 화합물이고, 이“에폭시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 화합물”은 상기 “1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭기”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“옥소를 가진 시클로(저급)알킬"은 그 치환기로서 옥소를 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “옥소를 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급) 알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“옥소를 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 옥소를 가지는 전술된 시클로(저급)알케닐로서, 이 “옥소를 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“옥소를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기”는 그 치환기로서 옥소를 가지는 1개 내지 4개의 질소원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 “옥소를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기”는 "1개 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“옥소를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기”는 그 치환기로서 옥소를 가진 1개 내지 4개의 질소원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 “옥소를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기”는 “1개 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“옥소를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기”는 그 치환기로서 옥소를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 “옥소를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기”는 “1 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“옥소를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기"는 그 치환기로서 옥소를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기이고, 이 “옥소를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기”는 “1개 내지 4개의 산소 원자를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나또는 그이상(바람직하게는 1개 내지 3개)을 가질 수 있다.
“히드록시를 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 히드록시를 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 “히드록시를 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개)가질 수 있다.
“히드록시를 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 히드록시를 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “히드록시를 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“히드록시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기”는 그 치환기로서 히드록시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 “히드록시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 “1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“히드록시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"는 그 치환기로서 히드록시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 "히드록시를 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"는 “1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“히드록시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 그 치환기로서 히드록시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노기클릭 기이고, 이 "히드록시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 "1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“히드록시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기”는 그 치환기로서 히드록시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기이고, 이 “히드록시를 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기”는 “1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
“저급 알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 저급 알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “저급 알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬"은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“아실(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 아실(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “아실(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“시아노(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 시아노(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “시아노(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“헤테로시클릭(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 헤테로시클릭(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “헤테로시클릭(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬"은 "시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“저급 알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 저급 알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “저급 알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“아실(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 아실(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “아실(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“아실(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 아실(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “아실(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“시아노(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 시아노(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “시아노(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“헤테로시클릭(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 헤테로시클릭 (저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “헤테로시클릭(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“보호된 카르복시를 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 보호된 카르복시를 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “보호된 카르복시를 가진 시클로(저급)알킬"은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“보호된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “보호된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 그 치환기로서 N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 "N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬"은 "시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“보호된 카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알콕시이미노를 가지는 전술한 시클로(저급)알킬로서, 이 “보호된 카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“보호된 카르복시를 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 보호된 카르복시를 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “보호된 카르복시를 가진 서클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“보호된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “보호된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 N-보호된 카르복시(저급)알킬 카르바모일(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐"에 예시된 적당한치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬 카르바모일(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“보호된 카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알콕시이미노를 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐로서, 이 “보호된 카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알케닐"은 "시클로(저급)알케닐"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개)가질 수 있다.
"보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 치환기로서 보호된 카르복시(저급) 알킬을 가지는 1내 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 "보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 "1개내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭기"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개)가질 수 있다.
“보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"는, 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알킬을 가지는 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 "보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"는 "1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
"보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알킬을 가지는 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시를릭 기이고, 이 "보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 "1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개)가질 수 있다.
"보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기"는 치환기로서 보호된 카르복시(저급)알킬을 가지는 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기이고,이 "보호된 카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기"는 "1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축함 헤테로시클릭 기"에 예시된 적당한치환기(들)를 하나또는그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
"카르복시를 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 카르복시를 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 "카르복시를 가진 시클로(저급)알킬"은 "시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개)가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 카르복시(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 "카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬"은 "시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 카르복시(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 "카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 “N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬 카르바모일(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 “N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알킬”은 치환기로서 카르복시(저급)알콕시이미노를 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 “카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알킬”은 “시클로(저급)알킬”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“카르복시를 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 카르복시를 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 “카르복시를 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 카르복시(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 “카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
“카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 치환기로서 카르복시(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 “카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐”은 “시클로(저급)알케닐”에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"N-카르복시 (저급)알킬카르바모일 (저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 "N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 "시클로(저급)알케닐"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬 카르바모일(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 "N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬카르바모일(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 "시클로(저급)알케닐"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 카르복시(저급)알콕시이미노를 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 "카르복시(저급)알콕시이미노를 가진 시클로(저급)알케닐"은 "시클로(저급) 알케닐"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 치환기로서 카르복시(저급)알킬을 가지는, 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 "카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 "1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"에 예시된 적당한치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"는 치환기로서 카르복시(저급)알킬을 가지는 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 "카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"는 "1 내지 4개의 질소원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 불포화된 헤테로모노시클릭 기"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 치환기로서 카르복시(저급)알킬을 가지는 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기이고, 이 "카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"는 "1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 3원 내지 8원의 포화된 헤테로모노시클릭 기"에 예시된 적당한치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기"는 치환기로서 카르복시(저급)알킬을 가지는 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기이고, 이 "카르복시(저급)알킬을 가진 1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기"는 "1개 내지 4개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화된 축합 헤테로시클릭 기"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 3개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 카르복시(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 "카르복시(저급) 알킬을 가진 시클로(저급)알킬"은 "시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 카르복시(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 "카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬"은 "시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 카르복시(저급) 알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 "카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 "시클로(저급)알케닐"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 카르복시(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 "카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐"은 "시클로(저급)알케닐"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"아미드화된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 아미드화된 카르복시(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알킬이고, 이 "아미드화된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알킬"은 "시클로(저급)알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개)을 가질 수 있다.
"아미드화된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알킬"은 치환기로서 아미드화된 카르복시(저급) 알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급) 알킬이고, 이"아미드화된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급) 알킬"은 "시클로(저급) 알킬"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개)가질 수 있다.
"아미드화된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 아미드화된 카르복시(저급)알킬을 가지는 전술한 시클로(저급)알케닐이고, 이 "아미드화된 카르복시(저급)알킬을 가진 시클로(저급)알케닐"은 "시클로(저급)알케닐"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
"아미드화된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급)알케닐"은 치환기로서 아미드화된 카르복시(저급)알킬리덴을 가지는 전술한 시클로(저급) 알케닐이고, 이 "아미드화된 카르복시(저급)알킬리덴을 가진 시클로(저급) 알케닐"은 "시클로(저급)알케닐"에 예시된 적당한 치환기(들)를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 2개) 가질 수 있다.
적당한 "산 잔기"로는 할로겐(예, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 저급 알카노일옥시와 같은 아실옥시(예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), 설포닐옥시(예, 메틸설포닐옥시, P-톨릴설포닐옥시 등) 등이 있다.
본 발명의 화합물(I) 또는 이의 염의 제조 방법(방법 1 내지 8)은 이하에서 상세히 설명하기로 한다.
방법 1
화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(Ⅱ) 또는 이의 염을 화합물(Ⅲ) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 적당한 염으로는 화합물(Ⅰ)에 예시된 산 부가염을 들 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 적당한 염으로는 화합물(Ⅰ)에 예시된 산 부가염을 들 수 있다.
본 반응은 용매, 예를 들면 물, 인산염 완충액, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 니트로벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 2급 부탄올, 아밀 알콜, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드, 또는 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 바람직하게는 강한 극성을 가진 용매 중에서 수행할수 있다. 이들용매 중에서 친수성 용매는 물과의 혼합물 상태로 사용할수 있다. 화합물(Ⅲ)이 액체 상태인 경우에는, 용매로도 사용할 수 있다.
반응은 염기, 예를 들면 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 히드라이드 등의 무기 염기, 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 트리알킬아민 등의 유기 염기 등의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 대개 상온에서 또는 가온하거나 가열하면서 수행한다.
본 반응은 알칼리 금속 할라이드〔예, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등〕, 알칼리 금속 티오시아네이트〔예, 나트륨 티오시아네이트, 칼륨 티오시아네이트 등〕 등의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
방법 2
화합물(Ib) 또는 이의 염은, 화합물(Ia) 또는 이의 염을 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ia) 및 (Ib)의 적당한 염으로는 화합물( I )에 예시된 것을 들 수 있다.
이 방법의 환원 반응은 당업계의 통상적인 환원 방법(예, 화학적 환원 방법, 촉매적 환원 방법 등)에 따라 수행할 수 있다.
방법 3
화합물(Ib) 또는 이의 염은, 화합물(Ⅱ) 또는 이의 염을 화합물(Ⅳ)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법의 반응은 방법 1에서와 유사한 방식에 따라 수행할 수 있다.
방법 4
화합물(Ia) 또는 이의 염은, 화합물(Ib) 또는 이의 염을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법의 산화 반응은 당업계의 통상적인 산화 방법에 따라 수행할 수 있다.
방법 5
화합물(Id) 또는 이의 염은, 화합물(Ic) 또는 이의 염을 일명 위티히형(Wittig type) 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ic) 및 (Id)의 적당한 염으로는 화합물( I )에 예시된 것을 들 수 있다.
이 방법의 반응은, 화합물(Ic) 또는 이의 염을 하기 일반식(VI) 및 (Ⅶ)으로 표시된 일명 위티히 시약과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
〔식 중, R3는 각각 상기 언급한 아릴 또는 저급 알킬이고,
R5는 상기 언급한 저급 알킬이며,
R4는 수소, 상기 언급한 아실, 시아노, 또는 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기(이때, 적당한 "헤테로시클릭 기"로는 "N포함 헤테로시클릭기"에서 전술한 예를 들 수 있으며, 이 "헤테로시클릭 기"는 상기 언급한 저급 알킬과 같은 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1개 내지 4개)의 적당한 치환기를 가질 수 있음〕이고,
A2는 저급 알킬리덴이며,
A3는 상기 언급한 저급 알킬임〕.
상기 언급한 위티히 시약(Ⅵ) 및 (Ⅶ)은 통상적인 방식에 따라 제조할 수 있다.
이 방법의 반응은, 위티히 시약(Ⅶ)을 사용하는 경우, 알칼리 금속 히드라이드(예, 수화나트륨, 수화칼륨 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예, 칼륨 t-부톡시드등) 등과 같은 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
이 반응은 대개 통상적인 용매, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 또는 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 용매 중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 대개 냉각하면서, 또는 실온에서, 또는 가온하거나 가열하면서 수행할 수 있다.
반응 조건은 사용하는 화합물(Ic) 및 위티히 시약의 종류에 따라 결정할 수 있다.
방법 6
화합물(If) 또는 이의 염은, 화합물(Ie) 또는 이의 염의 카르복시 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
화합물(Ie) 및 (If)의 적당한 염으로는 화합물( I )에 예시된 것을 들 수 있다.
이 반응은 가수 분해 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행한다.
가수 분해는, 염기 또는 루이스 산을 비롯한 산의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 염기로는 무기 염기 및 유기 염기, 예를 들면 알칼리 금속〔예, 나트륨, 칼륨 등〕, 알칼리 토금속〔예, 망간, 칼슘 등〕, 이의 히드록시드 또는 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 트리알킬아민〔예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등〕, 피콜린, 1,5-디아자비시클로〔4.3,0〕는-5-엔, 1,4-디아자비 시클로〔2.2.2〕옥탄, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕운데-7-캔 등이 있다.
적당한 산으로는, 유기산〔예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로 아세트산, 트리플루오로아세트산 등〕및 무기산〔예, 염산, 브롬산, 황산, 염화 수소, 브롬화수소 등]이 있다, 트리할로아세트산[예, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등과 같은 루이스산을 사용하는 제거 반응은, 양이온 포획제[예, 아니졸, 페놀 등]의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 대개 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄을 등], 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 용매 중에서 수행한다. 또한, 액체 염기 또는 산을 용매로서 사용할수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 대개 냉각 내지 가열하면서 수행한다.
방법 7
화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(V) 또는 이의 염을 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(V)의 적당한 염으로는 화합물( I )에 예시된 산 부가염을 들 수 있다.
이 방법의 고리화 반응은, 예를 들면 화합물(V) 또는 이의 염을 글리옥살산또는 이의 반응성 유도체 또는 이의 염 및 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다)
글리옥살산의 적당한 염으로는 화합물( I )에 예시된 염기를 가진 염을 들 수 있다.
화합물(Ⅷ)의 적당한 염으로는 화합물( I )에 예시된 산 부가염을 들 수 있다.
글리옥살산의 적당한 반응 유도체는, 그 활성화된 에스테르와 같은 당업계에 통상적으로 사용되는 것일 수 있다.
반응은 용매의 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 대개 가온 내지 가열하면서 수행한다.방법 8
화합물(Ih) 또는 이의 염은, 화합물(Ig) 또는 이의 카르복실기에서의 반응 유도체 또는 이의 염을 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(Ig) 및 (Ih)의 적당한 염으로는 화합물( I )에 예시된 것들을 들 수 있다.
이 반응은 화합물(Ig) 또는 이의 카르복시기에서의 반응 유도체 또는 이의 염을 아미드화 시약과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
이 아미드화 시약은 "아민 화합물" 또는 이의 아미노기에서의 반응 유도체 또는 아미드에 상응하는 이의 염이고, 이의 적당한 예로는 암모니아, 저급 알킬아민, 고급 알킬아민, N,N-디(저급)알킬아민, N-저급 알킬-N-아르(저급) 알킬아민, N-카르복시(저급)알킬아민, N-보호된 카르복시(저급)알킬아민, N-저급 알킬-N-카르복시(저급)알킬아민, N-저급 알킬-N-보호된 카르복시(저급) 알킬아민, N-히드록시
정의된 바와 같음) 등을 들 수 있다.
"아민 화합물"의 적당한 염으로는 화합물( I )에 예시된 것을 들 수 있다.
화합물(Ig)의 카르복시기에서의 적당한 반응 유도체로는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르 등을 들 수 있다. 반응성 유도체의 적당한 예로는 산 클로라이드; 산 아자이드; 치환된 인산[예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된 인산 등]. 디알킬인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산[예, 메탄설폰산 등], 지방족 카르복실산[예, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발린산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카르복실산[예, 벤조산 등]과 같은 산과 산 무수물과의 혼합물; 대칭적 산 무수물: 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸퍼라졸, 트러아졸, 테트라졸 또는 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 함유하는 활성화된 아미드; 또는 활성화된 에스테르[예, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로 페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 퍼라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등] 또는 N-히드록시 화합물[예, N,N-디메틸히드록시아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드 N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등]을 가진 에스테르 등이 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 화힙물(Ig)의 종류에 따라 이들 중에서 임의로 선택할 수 있다.
"아민 화합물"의 아미노기에서의 적당한 반응성 유도체로는, "아민 화합물"과 알데히드, 케톤 등의 카르보닐 화합물과의 반응을 통해 형성된 쉬프(Schiff) 염기 유형 이미노 또는 이것의 호변이성체 에나민 유형 이성체: "아민 화합물"과 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등의 실릴 화합물과의 반응을 통해 형성된 실릴 유도체: "아민 화합물"과 삼염화인 또는 포스겐과의 반응을 형성된 유도체 등이 있다.
반응은 대개 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘과 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매 중에서 수행한다. 이들 통상적인 용매는 또한 물과 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에서, 화합물(Ig)를 유리 산 형태 또는 이것의 염 형태로 사용하는 경우에는, 반응을 통상적인 축합제, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 무기 또는 유기 염기, 예를 들면 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 비카르보네이트, 트리(저급)알킬아민(예, 트리에틸아민 등), 피리딘, N-(저급)알킬모폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 존재 하에 수행할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 대개 냉각 내지 가열하면서 수행한다.
본 빌명의 화합물( I )은 아데노신 안타고니스트로서, 전술한 각종 약리학적 작용을 가진다.
본 발명의 화합물( I )의 유용성을 밝히기 위해, 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 약리학적 테스트 결과를 다음에 제시한다.
테스트 1. 시스플라틴 유도된 신부전에 대한 효과
[I] 테스트 방법
생후 9주된 수컷 JCL:SD종의 쥐(체중 280∼300 g)에 시스플라틴(4.5 mg/kg)을 복강내 투여하였다. 정상의 쥐에는 시스플라틴 대신에 동량의 염수를 주사하였다. 테스트 화합물(0.1 mg/kg, 1일 2회)을 반복적으로 정맥 내 투여함에 따라, 시스플라틴에 의해 유도된 신부전에 미치는 효과를, 쥐를 대상으로 조사하였다. 시스플라틴은 테스트 화합물(테스트 군의 경우) 또는 부형제(염수)(대조군)의 첫번째 투여시와 동시에 투여하였는데, 테스트 화합물 또는 부형제는 3일동안 투여하였다. 세포질 중의 크레아티닌 농도는 모든 쥐에 있어서 8일째에 측정하였다.
[Ⅱ] 테스트 화합물
3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헵테닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘
[Ⅲ] 테스트 결과
테스트 2. 시스플라틴 유도된 신부전에 대한효과
[Ⅰ] 테스트 방법
생후 9주된 수킷 JCL:SD종의 쥐(체중 280∼300 g)에 시스플라틴(4.5 mg/kg)을 복강 내 투여하였다. 정상의 쥐에는 시스플라틴 대신에 동량의 염수를 주사하였다. 테스트 화합물(0.1 mg/kg, 1일 2회)을 반복적으로 정맥내 투여함에 따라, 시스팔라틴에 의해 유도된 신부전에 미치는 효과를, 쥐를 대상으로 조사하였다. 시스플라틴은 테스트 화합물(테스트 군의 경우) 또는 부형제(염수)(대조군)를 첫번째 투여하고 60 분후에 투여하였는데, 테스트 화합물 또는 부형제는 8 일동안 투여하였다. 세포질 중의 크레아티닌 농도는 모든 쥐에 있어서 8일째에 측정하였다.
[Ⅱ] 테스트 화합물
3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘
[Ⅲ] 테스트 결과
본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분으로서 피라졸로피리딘 화합물( I ) 또는 이의 약학적 허용 염과, 직장, 폐(코 또는 협측 흡입), 코, 눈, 외부(국소), 경구 또는 비경구(예, 피하, 정맥내 및 근육내) 투여 또는 주입에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제를 함께 포함하는 약학 제제 형태, 예를 들면 고형, 반고형 또는 액체 형태로 사용할 수 있다. 활성 성분은, 예를 들면 정제, 펠릿, 트로키, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 주입용 분말, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 비독성의 약학적 허용 염과 배합할 수도 있다. 약학적 허용 담체와 배합할 수 있다. 필요에 따라, 보조제, 안정화제, 농축제, 착색제 및 향료를 사용할 수도 있다. 피라졸로피리딘 화합물( I )또는 이의 약학적 허용 염은, 질병의 진행 또는 상태에 대해 상기 언급된 약학적 효과를 제공하기에 충분한 양으로 약학 조성물 중에 함유된다.
조성물을 사람 또는 동물에게 투여하는 경우에는, 정맥내 근육내, 폐를 통해, 또는 경구 투여, 또는 흡입 방식으로 투여하는 것이 바람직하다. 치료적 유효량의 피라졸로피리딘 화합물( I )의 투여량은 치료할 환자의 연령 및 증상에 따라 다르나, 상기 언급된 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 통상적으로 투여되는 1일 투여량은 정맥 내 투여시에는 사람 또는 동물 체중(kg)당 0.01∼100 mg이고, 근육내 투여시에는 사람 또는 동물 체중(kg)당 0.1∼100 mg이며, 경구 투여시에는 사람 또는 동물의 체중(kg)당 0.5∼100 mg이다.
다음의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 목적으로 제시한 것이다.
제조예 1
3,6-디클로로피리다진(5.0 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(98% 순도, 0.24 g), 요오드화구리(95% 순도, 67 mg), 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(0.12 g), 트리에틸아민(9,4 ㎖), 및 N,N-디메틸포름아미드(34 ㎖)의 혼합물에, N,N-디메틸포름 아미드(17 ㎖) 중의 페닐아세틸렌(5.5 ㎖) 용액을 1시간에 걸쳐 적가했다. 첨가를 완료한 후, 이 혼합물을 상온에서 48 시간동안 방지하고 진공 하에 농축시켰다. 그 잔류물은 디클로로메탄과 물사이에 분획하였다. 유기 층은 분리하여, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여(구매 용출, 10.1 n-헥산-디클로로메탄 대 디클로로메탄 내지 10:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트) 6-클로로-3-(2-페닐 에티닐)퍼리다진(3.2 g) 및 3,6-비스(2-페닐에티닐 피리다진(1,0 g)을 얻었다. 이 혼합물을 포함하는 일부 분획은 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피함으로써(구배 용출, 10:1 n-헥산-디클로로메탄 내지 25:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트), 6-클로로-3-(2-페닐에티닐)피리다진(0.50 g) 및 3,6-비스(2-페닐에티닐)피리다진(0.50 g)의 추가 생성물을 얻었다.
1) 6-클로로-3-(2-페닐에티닐)피리다진: 분석 샘플은 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다.
2) 3,6-비스(2-페닐에티닐)피리다진 : 분석 샘플은 에틸 아세테이트로부터재결정화하였다.
제조예 2
6-클로로-3-(2-페닐에티닐)피러다진(2.3 g), N-아미노피리디늄 요오다이드(90% 순도, 5.3 g), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(0.20 g), 디클로로메탄(23 ㎖), 및 물(23 ㎖)의 2상 혼합물에 수산화나트륨(3,4 g)을 한번에 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진한 염산으로 처리한 다음 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 이어서, 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합성된 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후,진공하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(25:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트로 용출), 3-(3-클로로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.92 g)을 얻었다.
제조예 3
6-클로로-3-(2-페닐에티닐)퍼리다진과 3,6-비스(2-페닐에티 닐)피리다진의 4:1 혼합물(10.2 g)을, N-아미노피리디늄 요오다이드(90% 순도, 11 g), 벤질트리 메틸암모늄 클로라이드(1.4 g), 수산화나트륨(5 9 g), 디클로로메탄(51 ㎖) 및 물(51 ㎖)의 2상 혼합물 중에서 1 시간 동안 상온 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층은 분리하고, 수성층은 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기층을 합한 후 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여(25:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트로 용출) 3-(3-클로로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.72 g) 및 3-[3-(2-페닐에티닐)피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.5 g)을 얻었다. 이들 혼합물을 함유하는 일부 분획은 실리카 겔(50:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트로 용출)에서 섬광 컬럼 크로마토그래피함으로써 3-(3-클로로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.34 g) 및 3-[3-(2-페닐에티닐)피리다진-6-일]-2-폐닐 피라졸로[1,5-a]피리딘(0.50 g)의 추가 생성물을 얻었다.
3-[3-(2-페닐에티닐)피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘:(분석 샘플은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.)
제조예 4
테트라히드로푸란(80 ㎖)과 물(80 ㎖)의 혼합물에 4-아미노부티르산(7.5 g)을 용해시킨 후, 빙조에서 0~5℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 벤질옥시카르보닐 클로라이드(10.4 ㎖)를 적가하면서, 0∼5℃에서 30% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 8.0 내지 9,0으로 유지시시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 세척한 후 수성층을 분리하고, 6N 수성 염산을 사용하여 pH 1.0으로 조절한 뒤 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 분리하여, 염수(100 ㎖ × 2)로세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시킨 결과 잔류물이 얻어졌는데, 이것을 메탄올(200 ㎖)에 용해시킨 후 진한 황산(1 ㎖)을 첨가했다. 생성된 용액은 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트(300 ㎖)중에 용해시킨 후, 물(100 ㎖), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖ × 3) 및 염수(100 ㎖ × 2)로 순서대로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 감압하에 용매를 제거함으로써 메틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부티레이트(14,65 g)를 얻었다.
제조에 5
테트라히드로푸란(100 ㎖)과 물의 혼합물에 에틸 3-아미노프로피오네이트 염산염(10 g)을 용해시킨 후, 빙조에서 0∼5℃로 냉각시키고, 30% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 8.2로 조절하였다. 이어서, 생성된 용액에 벤질옥시카르보닐 클로라이드(10.3 ㎖)를 조심스럽게 첨가하면서, 0∼5℃에서 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 8.0 내지 9.0으로 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출한 후 유기층을 분리하고, 이것을 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거함으로써 에틸 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로피오네이트(15.3 g)를 얻었다.
제조에 6
테트라히드로푸란(200 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)의 혼합물 중의 수화나트륨(1.92 g, 60% 오일) 현탁액에, 질소 대기하에 30℃에서 에틸 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로피오네이트(10 g)를 적가한 후 30분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 요오드화메틸(3 ㎖)을 첨가한 후 다시 6 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 물(5 ㎖)을 조심스럽게 첨가한 후, 에틸 아세테이트(500 ㎖), n-핵산(150 ㎖) 및 물(100 ㎖)의 혼합물에 부었다. 이어서, 유기층을 분리하여, 물(100 ㎖ × 3), 1N 수성 염산(100 ㎖), 염수(100 ㎖), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖ × 2)로 순서대로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조 시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, n-헥산, n-핵산 중의 10%,50% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔(250 ㎖) 상에서 크로마토그래피함으로써 에틸 3-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)프로피오네이트(8.32 g)를 얻었다.
제조예 7
에틸 3-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)프로피오네이트(8 g), 탄소 상의 10% 팔라듐(1,6 g, 50% 습윤 상태), 메탄올(160 ㎖)의 진한 염산(5,1 ㎖)의 혼합물을 5시간동안 수소 대기하에 실온에서 교반하였다. 촉매는 여과를 통해 제거하고, 모액은 감압하에 농축시킴으로써 에틸 3-(메틸아미노)프로피오네이트 염산염(4.31g)을 얻었다.
제조예 8
제조예 7에서와 실질적으로 동일한 방식으로 메틸 4-아미노부티레이트 염산염을 얻었다.
제조예 9
디클로로메탄(150 ㎖)과 테트라히드로푸란(150 ㎖)의 혼합물 중의 1,3-시클로 헥산디올(시스 및 트랜스 혼합물, 25 g) 및 이미다졸(8.8 g)의 용액에 디클로로메탄(40 ㎖)과 테트라히드로푸란(40 ㎖)의 혼합물 중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(16.2 g) 용액을 ℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 가온한 후 하룻밤동안 교반하였다. 불용성 물질은 여과를 통해 제거하고, 모액은 감압 하에 농축시킴으로써 잔류물을 얻었는데, 이 잔류물은 에틸 아세테이트(300 ㎖) 중에 용해시킨 후 1N 수성 염산(100 ㎖), 염수(100 ㎖), 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)및 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖)으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, n-헥산 중의 10% 및 20% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔(500 ㎖) 상에서 크로마토그래피하여 3-(t-부틸디메틸실릴)옥시-1-시클로헥산올(시스와 트랜스의 혼합물)을 얻었다(12.52 g).
제조예 10
디클로로메탄(200 ㎖)중의 3-(t-부틸디메틸실릴)옥시-1-시클로헥산올(12.5 g) 및 트리에틸아민(9.8 ㎖) 용액에, 질소 대기 하에 5℃에서 메틸설포닐 클로라이드(4.6 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가온한 후 2 시간동안 교반하였다. 불용성 물질은 여과를 통해 제거하고, 모액은 감압 하에 농축시킴으로써 잔류물을 얻은 후, 이 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)중에 용해시킨 다음, 1N 수성 염산(50 ㎖ × 2), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖ × 2) 및 염화나트륨 수용액(50 ㎖ × 2)으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이것을 n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카겔(300 ㎖) 상에서 크로마토그래피하여 3-(t-부틸리 메틸실릴)옥시-1-(메틸설포닐옥시)시클로헥산(시스와 트랜스의 혼합물, 16.0 g)을 얻었다.
제조예 11
N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖) 중의 3-(t-부틸디메틸실릴)옥시-1-(메틸설포닐 옥시) 시클로헥산(15.9 g) 및 요오드화나트륨(8.5 g) 용액을 교반하면서 3시간동안 100℃에서 가열하였다. 상온으로 가열한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)와 n-헥산(150 ㎖)의 혼합물에 붓고, 불용성 물질은 여과를 통해 제거하였다. 모액은 물(100 ㎖ × 3), 5% 나트륨 티오설페이트 수용액(50 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖ × 2)으로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이것을 n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카 겔(300 ㎖) 상에서 크로마토그래피함으로써 3-(t-부틸디메틸실릴)옥시-1-요오도시클로헥산(시스와 트랜스의 혼합물)을 얻었다.
제조예 12
테트라히드로푸란(100 ㎖) 중의 1,2,3,6-테트라히드로피리딘(10 g) 용액에 0℃에서 디-t-부틸 디카르보네이트(25.2 g) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온한후 15시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이것을 에틸 아세테이트(300 ㎖)중에 용해시킨 다음 1N 수성 염산(100 ㎖), 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖)으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 1-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(19.9 g)을 얻었다.
제조예 13
디클로로메탄(400 ㎖) 중의 1-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(18.9 g) 용액에 0℃에서 조심스럽게 탄산수소나트륨(11.3 g) 및 m-클로로 퍼옥시벤조산(23.4 g)을 차례로 첨가한 후 2 시간동안 교반하였다. 불용성 물질은 여과를 통해 제거하고, 모액은 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖)으로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이것을 n-헥산(300 ㎖) 중에 용해시켰고, 불용성 물질은 여과를 통해 제거하였다. 모액은 진공하에 농축시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트(300 ㎖)중에 용해시킨 후 포화된 탄산 수소나트륨 수용액(100 ㎖ x 5) 및 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖ × 2)으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이것을 n-헥산 중의 10%, 20% 및 30% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리하길(350 ㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획은 수거한 후 진공하에 농축시킴으로써 1-t-부톡시카르보닐-3,4-에폭시피페리딘을 얻었다(13.7 g) .
제조예 14
아세토니트릴(250 ㎖) 중의 1-히드록시-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌(10 g), 탄산칼륨(9.4 g), 메틸 브로모아세테이트(6.2 ㎖)의 혼합물을 3 시간 30 분동안 교반하면서 환류시졌다. 이어서, 이 혼합물을 여과 분리하고, 그 여과액은 진공하에 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하였다. 분리된유기층은 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켜 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 n-헥산 중에 현탁시키고, 고형물은 여과를 통해 수거하여 1-메톡시카르보닐메톡시-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌(13.90 g)을 얻었다.
제조에 15
무수 디클로로메탄(3 ㎖) 중의 1-메톡시카르보닐메톡시-5-옥소-5,6,7.8-테트라히드로 나프탈렌(0.5 g) 용액에 0℃에서 브롬(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온한 후 2 시간동안 교반하였다, 이어서, 이 혼합물을 포화된 중탄산나트릅 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 증발 시켰다. 잔류물은 디클로로메탄-n-헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔(30 ㎖)상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분획은 수거한 후 진공 하에 증발시킴으로써 1-메톡시카르보닐메톡시-5-옥소-6-브로모-5,6,7,8-테트라 히드로나프탈렌(0.41 g)을 얻었다. 미정제 결정(50 g)은 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여 31 ㎎의 백색 결정으로 얻었다.
본 발명은 약물로서 유용한 신규 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다.
실시예 1
3-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(14.44 g) 및 시클로헥실 브로마이드(18.5 ㎖)와 디메톡시에탄(140 ㎖) 중의 벤질트리메틸암모늄 히드록시드(61.5 ㎖)의 40% 메탄을 용액의 혼합물을 교반하면서 60시간동안 70℃에서 가열한 후, 이 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 묽은 수성 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분획한 후 불용성 출발 물질은 여과 분리하였다. 분리된 유기층은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후감압하에 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획은 수거하여 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(1:1) 100 ㎖ 중에 용해시킨 후, 이 혼합물을 감압 하에 증발시킴으로써 약 15 ㎖의 용액을 얻었다. 생성된 용액은 에탄올(10 ㎖)로 희석하였다. 생성된 황색 결정은 여과를 통해 수거하여 3-(2-시클로헥실-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(5.93 g).
실시예 2
100 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1.5-a]피리딘(6.96 g) 용액에 수화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 1.06 g)을 5∼10℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 30 분동안 교반한 후, 여기에 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-클로로시클로헥사논(4.81 g) 용액을 10분에 걸쳐 5℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 후 8시간 30분동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(300 ㎖)에 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ × 2)로 추출하였다. 합성된 추출물은 물(100 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1)로 용출시켜 실리카겔(200 g) 상에서 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2종의 화합물 즉 극성이 낮은 화합물인 3-[3-(2-옥소시클로헥실)옥시-피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(3.76 g)의 담황색 결정, 및 극성이 높은 화합물인 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2.35 g)의 담황색 결정을 얻었다.
실시예 3
실시예 2에서와 유사한 방식에 따라 3-[2-(2-옥소시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다.
실시예 4
14 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로 피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(679 mg) 현탁액에 5℃의 리튬트리-t-부톡시알루미노히드라이드(676 mg)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5∼10℃에서 45 분동안 교반한 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 그 잔류물에 20 ㎖의 빙수를 첨가한 후, 그 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄(25 ㎖ × 2)으로 추출하였다. 추출물을 합성하고, 합성된 추출물은 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 그 잔류물은 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(10:3)로 용출시켜 실리카겔(30 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시킴으로써 시스-3-[2-(2-히드록시 시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(677.4 ㎎)의 담황색 결정을 얻었다.
실시예 5
80 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-폐닐 피라졸로[1,5-a]피리딘(1.58 g) 용액에 5℃의 수화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 242 mg)을 첨가했다. 15분동안 5℃에서 교반한 후, 혼합물을 에폭시시클로헥산(1,62 g)으로 처리하고 127℃로 4시간 30분동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 넣은 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖,50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합성하고. 합성된 추출물은 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 미정제 물질은 실리카겔(40 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 소량의 시스이성체를 포함하는 분획은 디클로로메탄과 에틸 아세테이트(10:1∼10:2)의 혼합물로 용출하여 수거한 후, 용매를 진공하에 제거하므로써 시스-3-[2-(2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(65.1 mg)을 얻었다. 이 화합물의 물리적 데이타는 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조한 확인된 샘플의 것과 동일하였다.
반면, 대량의 트랜스 이성체를 포함하는 분획은 디클로로메탄과 메탄올(10:1)의 혼합물로 용출하여 수거한 후, 진공하에 용매를 제거함으로써 트랜스-3-[2-(2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘(1.48 g)의 담황색 결정을 얻었다.
실시예 6
20 ㎖의 디클로로메탄 중의 트랜스-3-[2-(2-히드록시시클로헥신)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘(157 mg) 용액에 피리디늄 디크로메이트(307 mg) 및 분자체 4A(144 ㎎)를 5℃에서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 28.5 시간동안 실온에서 교반한 후, 불용성 물질은 셀라이트를 사용하여 여과 분리하고, 여과액은 1N 염산(10 ㎖), 포화된 중탄산나트륨 수용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)를 사용하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질은 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(4:1)로 용출시켜 실리카겔(2 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-패닐 피라졸로[1,5-a]피리딘(116.5 mg)을 얻었다. 이 화합물의 NMS 스펙트럼 결과는 실시예 2에 기재된 방법을 통해 제조한 확인된 샘플의 것과 동일하였다.
실시예 7
10 ㎖의 톨루엔 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(414 ㎎) 용액에 수화 나트륨(광유 중의 60% 분산액, 74 mg)을 5℃에서 첨가했다. 이 혼합물에 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 첨가했다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 3 시간동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 톨루엔을 진공하에 제거하고, 그 잔류물은 물(30 ㎖)과 디클로로메탄(30 ㎖)사이에 분획하였다. 디클로로메탄(20 ㎖)으로 더욱 추출한 후 추출물을 합성하고, 합성된 추출물은 포화된 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 추출하고,황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 10 ㎖의 메탄을 중에 용해시키고, 여기에 1 N 수산화나트륨 수용액(4 ㎖)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 20 시간 45 분동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 다시 1N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 17 시간동안 더 교반하였다. 용매는 진공 하에 제거하고, 그 잔류물은 물과 에틸 아세테이트사이에 분획하였다. 이어서, 수성층을 1N 염산으로 산성화시키고, 그 혼합물을 디클로로메탄(20 ㎖ ×2)으로 추출하였다. 추출액을 합성하고, 합성된 추출액은 염수(10 ㎖)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 용출시켜 실리카 겔(머크 270-400 메쉬, 25 g)상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 다음 2종의 화합물을 얻었다.
(a) 3-[2-(2-카르복시메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐 피라졸로[1,5-a]피리딘(E 또는 Z 이성체) (에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후 58.9 mg)
(b) 3-[2-카르복시메틸-1-시클로핵세틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1.5-a]-피리딘(에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화 한 후 156 ㎎)
다음 화합물(실시예 8 및 9)은 실시예 5와 유사한 방식에 따라 얻었다.
실시예 8
3-[2-{1R*,2R*,4S*)-2-히드록실-4-메톡시카르보닐시클로핵식}-3-옥소-2, 3-디히드로피리다짖ㄴ-6-일]-2-페닐피라졸[1,5-a]피리딘
실시예 9
트랜스-3-[2-(2-히드록시시클로헵틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
다음 화합물(실시예 10 및 11)은 실시예 6과 유사한 방식에 따라 얻었다.
실시예 10
시스-3-[2-(4-메톡시카르보닐-2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진 -6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]퍼리딘
실시예 11
3-[2-(2-옥소시클로헵틸)-3-옥소-2,3-디히드로피 리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘)
실시예 12
다음 2종의 화합물은, 3-[2-(2-옥소시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 7에서와 유사한 방식에 따라 트리에틸포스포노아세테이트와 반응시킴으로써 얻었다.
(1) 3-[2-(2-에톡시카르보닐메틸-1-시클로펜테닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
(2)3-[-(2-에톡시카르보닐메틸렌시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1.5-a]-피리딘(E 또는 Z 이성체)
실시예 13
메탄올(4 ㎖) 중의 1N 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)과 시스-3-[2-(4-메톡시카르보닐-2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리딘(80 ㎎)의 혼합물을 4 시간동안 50℃에서 가열했다. 이어서. 상기 용액을 1N 염산 수용액을 사용하여 산성화시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하여 시스-3-[2-(4-카르복시-2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(57 mg).
다음 화합물(실시예 14 및 15)은 실시예 13과 유사한 방식에 따라 얻었다.
실시예 14
3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로펜테닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 15
3-[2-(2-카르복시메틸렌시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피 리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(E 또는 Z 이성체)
실시예 16
시스-3-[2-(5-에톡시카르보닐-2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 2에서와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 17
시스-3-[2-(5-카르복시-2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 13에서와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 18
다음 2종의 화합물은, 3-[2-(2-옥소시클로헵틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 7에서와 유사한 방식에 따라 t-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트와 반응시킴으로써 얻었다.
(1) 3-[2-(2-부톡시카르보닐메틸-1-시클로헵테닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(오일)
(2) 3-[2-(2-t-부톡시카르보닐메틸렌시클로헵틸)-3-옥소-2,3-디히드로피다진-6-일]-2-페닐퍼라졸로[1,5-a]-피리딘(오일)
실시예 19
실온하의 무수 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중의 3-[2-(2-t-부톡시카르보닐메틸-1-시클로헵테닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.15 g) 용액에 트리플루오로아세트산(0.46 ㎖)을 첨가했다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 수용액사이에 분획하였다. 분리된 수성층은 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 그 잔류물은 에탄올-물로부터 재결정화함으로써 3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헵테닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로 [1,5-a]피리딘을 얻었다(0.083 g)
다음 화합물(실시예 20 내지 30)은 실시예 2와 유사한 방식에 따라 얻었다.
실시예 20
3-[2-(4-에톡시카르보닐시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(시스와 트랜스의 혼합물)
실시예 21
3-[2-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 22
트랜스-3-[2-(3-메톡시카르보닐시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 23
3-[2-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 24
3-[2-(2,6-디옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 25
3-[2-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐퍼라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 26
3-[2-(2-옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 27
3-[2-(1,3-디프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-6-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 28
3-[2-(2,4-디옥소-1-메톡시카르보닐메틸-3-프로필-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-6-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 29
3-[2-(2,4-디옥소-3-메톡시카르보닐메틸-1-프로필-1 2 3,4-테트라히드로피리미딘-6-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 30
트랜스-3-[2-(6-히드록시-2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5-나프틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 31
N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖) 중의 3-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(271 mg) 용액에 칼륨 t-부톡시드(111 mg) 및 18-크라운-6 (24.8 ㎎)을 5℃ 하에 첨가했다. 이 용액에 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중의 (E)-1-메틸설포닐옥시-2-메톡시카르보닐메틸렌시클로헥산(467 mg) 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물은 1 시간동안 실온에서 교반한 후 110℃ 내지 125℃에서 7 시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(30 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 2)로 추출하였다. 합성 추출물은 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질은 용출제로서 디클로로메탄과 에틸 아세테이트(20:1)의 혼합물을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 (E)-3-[2-(2-메톡시카르보닐메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘의 무색 결정을 얻었다(191.4 mg).
실시예 32
다음 화합물은 실시예 31에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
트랜스-3-[2-(3-메톡시카르보닐메틸시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 33
N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 중의 3-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐 피라졸로[1,5-a]피리딘(1.23 g) 현탁액에 칼륨 t-부톡시드(502 mg)를 5℃하에 첨가했다. 5 분후, 여기에 18-크라운-6 (113 mg) 및 N,N-디메틸 포름아미드(10 ㎖) 중의 트랜스-2-(2-메틸설포닐옥시시클로헥실)아세트산 에틸 에스테르(2.25 g) 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물은 실온 이하로 가온한 후 교반하면서 6시간 45분동안 110∼130℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하였다. 다시 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출한 후 추출물을 합성하고, 합성된 추출물은 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질, 즉 시스와 트랜스의 혼합물은 용출제로서 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1∼10:2)을 사용하여 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
(1) 극성이 약한 이성체(트랜스 이성체):
트랜스-3-[2-(2-에톡시카르보닐메틸시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(58,4 mg) (무색 결정)
(2) 극성이 큰 이성체(시스 이성체):
시스-3-[2-(2-에톡시카르보닐메틸시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(130 mg) (무색 결정)
실시예 34
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중에 3-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(870 mg), 1-(t-부틸디메틸실릴)옥시-3-요오도시클로 헥산(1.5 g), 칼륨 t-부톡시드(472 ㎎) 및 1.8-크라운-6(80 mg)을 용해시킨 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)과 n-헥산(50 ㎖)의 혼합물로 희석한 후, 물(50 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖ × 3) 및 포화된 염화나트륨 수용액(50 ㎖ × 2)으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 25%, 33% 및 50% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔(80 ㎖) 상에서 크로마토그래피함으로써 3-[2-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(0.23 g).
실시예 35
3-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2.25 g), 1-메틸-1,2-에폭시시클로헥산(1.31 g), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (178 mg), 1N 수산화나트륨 수용액(7.8 ㎖), 물(17 ㎖)과 톨루엔의 혼합물을 환류하에 8시간 20분동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 침전물을 여과를 통해 수거하여 물로 세척한 후 건조시켰다. 미정제 물질은 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써(CH2Cl2:EtOAc=10:2), 3-[2-1R*,2R*)-2-히드록시-2-메틸시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(189 mg).
실시예 36
실시예 35에서와 유사한 방식에 따라 3-(3-옥소-2,3-디히드로퍼리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]퍼리딘 및 메틸 2-(2,3-에폭시시클로헥실)아세테이트로 부터 다음 화합물을 얻었다.
3-[2-(2-옥소퍼히드로벤조[b]푸란-7-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 37
(1) 수산화나트륨(1 3 g), 3-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐
피라졸로 [1,5-a]퍼리딘(9.34 g) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(740 mg)를 톨루엔(100 ㎖)과 물(100 ㎖)의 혼합물에 용해시킨 후, 1-t-부톡시카르보닐-3,4-에 폭시피페리딘(11.62 g)을 첨가하고 9시간 30분동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(500 ㎖)를 첨가한 후 유기층을 분리하여, 1N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖ × 2) 및 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖ × 2)으로 차례로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이것을 애틸 아세테이트 중의 50% 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 중간물 [3-[2-(1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피 페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐퍼라졸로[1,5-a]피리딘과 3-[2-(1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시피페리딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘의 혼합물]을 얻었다.
(2) 다음 산화 반응은 다음과 같이 수행하였다.
디클로로메탄(100 ㎖) 중의 염화옥살릴(2.66 ㎖) 용액에 디메틸 설폭시드(4.5 ㎖), 디클로로메탄(50 ㎖) 및 트리에틸아민(14.2 ㎖) 중의 상기 얻어진 중간물(9 9 g) 용액을 차례로 질소 대기하에 -70℃에서 적가했다 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 붓고, 물(200 ㎖), 1N 염산 수용액(100 ㎖ × 3), 염수(100 ㎖), 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖)및 염수(100 ㎖)로 차례로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이것을 디클로로메탄, 클로로포름과 에틸 아세테이트(5:5:1)의 혼합물로 용출시켜 실리카 겔(270-400 메쉬, 600 ㎖) 상에서 크로마토그래피함으로써 3-[2-(1-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2,18 g) 및 3-[2- (1-t-부톡시카르보닐-3-옥소피페리딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다 (4.58 g)
(a) 3-[2-(1-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
(a) 3-[2-(1-t-부톡시카르보닐-3-옥소피페릭딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피러다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 38
시스-3-[2-(2-에톡시카르보닐메틸시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(89,7 mg), 1N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)과 디옥산(4 mg)의 혼합물을 실온에서 5 시간동안, 70℃에서 4 시간동안 교반하였다.이어서, 진공하에 디옥산을 제거하고, 나머지 수용액은 물로 희석시켜 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 수성층은, 1N 염산을 사용하여 산성화한 후, 디클로로메탄(10 ㎖ × 2)으로 추출하였다. 합성된 추출물은 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 증발시킴으로써 시스-3-[2-(2-카르복시메틸시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(71.4 mg)의 무색 결정을 얻었다.
다음 화합물(실시예 39 내지 42)은 실시예 38과 유사한 방식에 따라 얻었다.
실시예 39
트랜스-3-[2-(2-카르복시메틸시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 40
트랜스-3-[2-(3-카르복시메틸시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 41
트랜스-3-[2-(3-카르복시시클로헥실)-3-옥소-2.3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐퍼라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 42
3-[2-(1-카르복시메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 43
디옥산(7 ㎖)과 물(4 ㎖)의 혼합물 중의 3-[2-{2-(N-에톡시카르보닐메틸-N-메틸카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(710 mg) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(3.4 ㎖)을 첨가한 후, 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 붓고 수성층을 수거한 후, 6N 염산 수용액을 사용하여 pH를 1.5로 적정하고 에틸 아세테이트(100 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 층은 합성하여 물(50 ㎖ × 3) 및 염수(50 ㎖ × 2)로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 남기고, 이것을 디클로로메탄, 디클로로메탄 중의 5%, 10%, 15% 메탄올로 차례로 용출시켜 실리카겔(80 ㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 수거하여 용매를 증발시킨 후 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 재결정함으로써 3-[2-{2-(N-카르복시메틸-N-메틸카르복실-N-메틸카으바모일) 메틸-1-시클로헥세닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(300 mg) .
다음 화합물(실시예 44 내지 49)은 실시예 43과 유사한 방식에 따라 얻었다.
실시예 44
3-[2-{2-(3-(N-카르복시메틸카르바모일)프로필)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 45
3-[2-{2-N-(2-카르복시에틸)-N-메틸카르바모일)메틸-1-시클로핵세닐}-3-옥소-2, 3-디히드로피 리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 46
3-[2-{2-(N-(3-카르복시프로필)카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 47
(1) 시스-3-[2-(4-카르복시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
(2) 트랜스-3-[2-(4-카르복시시클로핵실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 48
3-[2-(3-카르복시메틸-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-6-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 49
3-[2-(1-카르복시메틸-2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-6-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피 라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 50
디옥산(7 ㎖), 메탄올(2 ㎖)과 물(4 ㎖)의 혼합물 중의 (±)-시스-3-[2-(2-에톡시카르보닐메틸-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-패닐 피라졸로[1,5-a]피리딘 용액(600 ㎖)에 1N 수산화나트륨 수용액(2.8 ㎖)을 첨가한 후 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 붓고 수성층을 수거한 후, 6N 염산 수용액을 사용하여 pH를 2.3으로 적정하고 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 추출하였다. 유기 층은 분리하여 물(30 ㎖)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜잔류물을 남기고, 이것을 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 ( ± )-시스-3-[2-(2-카르복시메틸-2-히드록시시클로 헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(392 mg) .
실시예 51
다음 화합물은 실시예 50과 유사한 방식에 따라 얻었다.
3-[2-(4-카르복시메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 52
테트라히드로푸란(4 ㎖) 중의 1N 수산화나트륨(0.28 ㎖)과 3-[2-{2-(2-벤질옥시카르보닐에틸)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(74 mg)의 혼합물을 5 시간동안 교반하면서 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 물에 용해시켰다. 수성층은 에틸 아세테이트로 세척하고, 1N 염산으로 산성시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 잔류 물은 에탄올-물로부터 재결정화하여 3-[2-{2-(2-카르복시에틸)-1-시클로 헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(54mg).
실시예 53
3-[2-{2-(3-카르복시프로필)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 52에서와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 54
디클로로메탄(0.4 ㎖) 중의 (Z)-3-[2-(2-t-부톡시카르보닐메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(206 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(487 ㎎)을 첨가했다. 이 용액을 2 시간동안 교반한후 용매를 진공하에 증발시켰다. 그 잔류물은 1N 수산화나트륨 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분획하였다. 수성층은 1N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물은 물(3회) 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에 증발시킴으로써 143 mg의 결정을 얻고, 이것을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(10:1)을 용출제로 사용하여 분취 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 결정인 (Z)-3-[2-(2-카르복시메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐퍼라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(118 mg).
다음 화합물(실시예 55-57)은 실시예 54와 유사한 방식에 따라 얻었다.
실시예 55
3-[2-{2-(N-카르복시메틸카르바모일)메틸-1-시블로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 56
3-[2-{2-(N-(2-카르복시에틸)카르바모일)메틸}-1-시클로헥세닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 57
3-[2-(2-카르복시메톡시 이미노시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 58
디클로로메탄(500 ㎖) 중의 3-[2-(2-t-부톡시카르보닐메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(248 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(396 ㎖)을 5℃에서 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고 20 시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류 및 출루엔 공비(500 ㎖ × 2)를 통해 제거하고, 그 잔류물은 1N 수산화나트륨 수용액 (3.5ℓ)과 물(0.5ℓ)의 혼합물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트(600 ㎖)로 세척하였다. 수성층에 디클로로메탄(2 ℓ)을 첨가하고, 2N 염산 수용액을 사용하여 pH를 3.5로 적정하였다. 이어서 유기층을 분리하고, 수성층은 디클로로메탄(1 ℓ)으로 다시 추출하였다. 유기층은 합성하여 물(1ℓ × 2)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 건조시켜 미정제 고형물을 산출하고, 이것을 85% 수성 에탄올(1.25ℓ)로부터 재결정화 한 후 여과를 통해 수거한 결과 3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(152.2 g). 이어서, 모액을 농축시켜 미정제 고형물을 생성시키고, 이것을유사한 방식으로 재결정함으로써 목적 화합물의 제 2 결정을 얻었다(27 63 g).
실시예 59
3-[2-(2-카르복시메틸-2-시클로헥센-1-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 58에서와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 60
(E)-3-[2-{2-카르복시메틸렌시클로헥실}-2-옥소-2.3-디히드로피리다진-6-일]-2-페널피라졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 58에서와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 61
3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(16,74 g)을 0.1N 수산화나트륨 수용액(393 ㎖)중에 용해시켰다. 그 용액을 여과한 후, 여과물을 감압 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류물은 아세톤과 물의 혼합물(10:1)로부터 재결정화하여 황색 결정인 3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘의 나트륨 염을 얻었다(13.23 g).
실시예 62
3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(1.11 g)을, 0.1N 수산화나트륨 수용액(35 ㎖)과 에탄올(10 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용액의 pH는, 13∼15℃에서 교반하면서 1N 염산 수용액을 사용하여 pH 4.8로 적정하였다. 이어서, 여과를 통해 담황색의 결정을 수거하여 물로 세척한 후 감압하에 건조시킴으로써 3-[2-(2-카르복시 메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘의 A형 결정을 얻었다(1.03 g).
실시예 63
3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]퍼리딘(1.32 g)을 끓는 80% 수성 에탄올(26 ㎖)에 용해 시켰다. 이어서, 이 용액을 상온에서 3 시간동안 교반한 후, 교반하면서 2시간동안 빙수에서 냉각시켰다. 이어서, 여과를 통해 무색치 결정을 수거하여 80% 수성 에탄올로 세척한 후, 감압하에 건조시킴으로써 무색 결정인 3-[2-(2-카르복시 메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로 [1,5-a]피리딘의 B형 결정을 얻었다(1.19 g)
실시예 64
(E)-3-[2-(2-카르복시메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(36.8 mg)을 디클로로메탄 중에 현탁시킨 후, 이 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 여기에 염화티오닐(0.1 ㎖)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 10 분동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공 하에 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄(10 ㎖)과 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이에 분획하였다. 디클로로메탄(10 ㎖)으로 다시 추출한 후, 합성된 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 이어서, 유성 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 무색 결정인(E)-3-[2-(2-메톡시카르보닐메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸[1,5-a]피리딘(36 3 mg)을 얻었다. 이 화합물의 분광 데이타는 실시예 31에서 얻어진 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 65
디클로로메탄(4 ㎖) 중의 3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(222 mg) 및 N,N-디메틸포름 아미드(1 방울) 용액을 빙조(5℃)에서 냉각시킨 후, 여기에 염화 옥살릴(99 mg)을 직가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 20 분동안 교반하고 다시 2 시간동안 실온에서 교반한뒤, 진공하에 휘발성 물질을 제거함으로써 산 염화물을 얻었다. 한편 글리신 t-부틸 에스테르 염산염(95.8 mg) 및 트리에틸아민 (158 mg)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시킨 후, 이 용액을 빙조(5℃)에서 냉각시켰다. 이어서, 여기에 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 상기 산 염화물 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 30분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 1N 염산(5 ㎖), 포화된 중탄산나트륨 수용액(8 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 차례로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질은 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1)을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 3-[2-{2-(N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(152.9 mg).
실시예 66
실온하의 무수 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐퍼라졸로[1,5-a]피리딘(0.20 g)현탁액에 염화티오닐(0.046 ㎖)을 첨가했다. 2시간 30분동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시키고, 그 잔류물은 테트라히드로푸란-아세토니트릴(1:1, 4 ㎖)에 용해시키고, 헥산 중의 10% 트리메틸실릴디아조메탄 용액을 0℃에서 첨가했다. 이어서, 이 혼합물을 0℃에서 3 시간동안 교반한 후 감압하에 증발시켰다. 이어서, 벤질 알콜(1 ㎖) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(1 ㎖)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물은 7시간동안 180∼185℃에서 교반하고, 이 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 또한, 이 혼합물은 10% 시트르산 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매 및 과량의 벤질 알콜을 감압하에 증발 시켰다. 잔류물은 디클로로메탄-메탄올의 혼합물(100:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔(20㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서, 원하는 분획을 수거하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르로부터 재결정화함으로써 3-[2-{2-(2-벤질옥시카르보닐에틸)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(73 mg).
실시예 67
3-[2-{2-(3-벤질옥시카르보닐프로필)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로 피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 66에서와 유사한 방식으로얻었다.
실시예 68
테트라히드로푸란(20 ㎖)과 디클로로메탄(20 ㎖)의 혼합물 중의 3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]퍼리딘(1.5 g)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(563 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(950 ㎕) 및 사르코신 에틸 에스테르 염산염(640 mg)을 실온에서 차례로 첨가했다. 반응 혼합물은 2 시간동안 교반한후, 애틸 아세테이트(300 ㎖)에 붓고, 물(30 ㎖ × 2), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖ × 2)로 차례로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻은 후, 이것을 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카겔(200 ㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획을 수거하여 용매를 증발시킴으로써 잔류물을 얻은 후, 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화함으로써 3-[2-{2-(N-에톡시카르보닐메틸-N-메틸카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(1.12 g).
다음 화합물(실시예 69 내지 86)은 실시예 68과 유사한 방식에 따라 얻었다.
실시예 69
3-[2-(2-카르바모일메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 70
3-[2-{2-(3-카르바모일프로필)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1.5-a]피리딘
실시예 71
3-[2-{2-(N,N-디메틸카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 72
3-[2-{2-(N-(2-에톡시카르보닐에틸)-N-메틸카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 73
3-[2-{2-(N-(3-메톡시카르보닐프로필)카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 74
3-[2-{2-(N-(2-히드록시에틸)카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 75
3-[2-{2-(N-(t-부톡시카르보닐)에틸)카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 76
3-[2-{2-(N-메틸카르바모일)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 77
3-[2-{2-(3-(N-메틸카르바모일)프로필)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 78
3-[2-{2-(3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 79
3-[2-{(2-(3-(N-에톡시카르보닐메틸)카르바모일)프로필)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐퍼라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 80
3-[2-{2-(터오모폴린-4-일카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로 피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 81
3-[2-{2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피 리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 염산염
실시예 82
3-[2-{2-(4-트리페닐메틸퍼페라진-1-일카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 83
3-[2-(2-모폴리노카르보닐메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 84
3-[2-{2-(피롤리딘-1-일카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 85
3-[2-{2-(피페리디노카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 86
3-[2-{2-(4-메틸아미노피페리디노카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 87
3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일1-2-페닐피라글로 [1,5-a]피리딘(231 mg), 세미카르바지드 염산염(101 mg), 탄산칼륨(125 mg) 물(2 ㎖), 및 에탄올(10 ㎖)의 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하였다. 에탄올은 진공하에 증발시키고, 그 잔류물은 디클로로메탄(30 ㎖)과 포화된 중탄산나트륨 수용액(30 ㎖) 사이에 분획하였다. 이어서 디클로로메탄으로 다시 추출한 후, 합성된 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에 증발시킴으로써 무색 결정인 3-[2-(2-카르바모일히드라조노시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐 피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(125.8 mg)
다음 화합물(실시예 88 내지 92)은 실시예 87에서와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 88
3-[2-(2-히드라조노시클로헥실)-3-옥소-2,3--디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 89
3-[2-(2-히드록시이미노시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 90
3-[2-{2-(메톡시이미노)시클로헥실}-3-옥소--2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 91
3-[2-{2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 92
3-[2-{2-히드록시설포닐옥시이미노)시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 93
테트라히드로푸란(30 ㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.39 g)의 교반 현탁액에 질소 대기 하에서 칼륨 t-부톡시드(437 mg)를 0℃하에 첨가했다.이 혼합물을 1시간 30분동안 0∼5℃에서 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란 (10 ㎖)중의 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐 피라졸로[1,5-a]피리딘(500 mg) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 방치하였다. 불용성 물질은 여과 분리하고, 여과액은 진공 하에 증발시켰다. 그 잔류물은 디클로로메탄(30 ㎖) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 용액은 입수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질은 디클로로메탄을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 무색 결정인 3-[2-(2-메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다 (186 mg).
실시예 94
테트라히드로푸란(3 ㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(374 ㎎) 용액에 광유 (67 ㎎) 중의 60% 수화나트륨 용액을 5℃에서 첨가했다. 5 분후, 여기에 테트라히드로푸란(5 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)의 혼합물 중의 3-[2-(4-옥소 시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(533 mg) 용액을 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온 이하로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 용매는 진공하에 증발시키고, 그 잔류물은 물(30 ㎖)과 에틸 아세테이트(40 ㎖)사이에 분획하였다. 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 다시 추출한 후, 추출물을 합성하고, 합성된 추출물은 포화된 탄산나트륨 수용액(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 증발시킴으로써 0.74g의 결정을 얻고, 이것을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트(10:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 무색 결정인 3-[2-(4-에톡시카르보닐메틸렌시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(412 ㎎).
실시예 95
톨루엔(5.6 ℓ) 중의 수화나트륨(44.2 g, 60% 오일) 현탁액에 질소 대기 하에서 t-부틸(디에톡시포스포릴)아세테이트(278.3 g)를 0℃에서 조심스럽게 첨가했다. 30분동안 교반한 후, 반응 혼합물에 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(282.7 g)을 조금씩 첨가한 후, 상온에서 다시 68 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(3 ℓ)에 붓고 유기층을 분리하였다. 수성층은 에틸 아세테이트(2 ℓ)로 재추출하고, 유기층은 합성하여 물(2 ℓ × 3) 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 그리고 용매를 증발시킴으로써 잔류물을 얻은 후, 이것을 톨루엔 중의 9%, 17% 및 33% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔(270-400 메쉬, 7kg) 상에서 크로마토그래피하였다. 또다른 이성체를 포함하는 분획은 다시 동일한 조건(실리카겔 1 kg)하에서 정제시켰다. 각각의 원하는 생성물을 포함하는 분획을 수거한 후 진공하에 농축시킴으로써 3-[2-{2-(t-부톡시카르보닐메틸)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로-[1,5-a]피리딘(252.9 g), 3-[2-{2-(t-부톡시카르보닐메틸)-2-시클로헥센-1-일}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(31.68 g) 및 (E)-3-[2-{2-(t-부톡시카르보닐메틸렌)시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페널피라졸로[1,5-a]피리딘(16.08 g)을 각각 얻었다.
(1) 3-[2-{2-(t-부톡시카르보닐메틸)-1-시블로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
(2) 3-[2-{2-(t-부톡시카르보닐메틸)-2-시클로헥센-1-일}-3-옥소-2,3-디히드로 피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
(3) (E)-3-[2-{2-(t-부톡시카르보닐메틸렌)-시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]퍼리딘
실시예 96
테트라히드로푸란(100 ㎖) 중의 수화나트륨(820 mg, 60% 오일) 현탁액에 질소 대기 하에서 (디에톡시포스포릴)아세토니트릴(1.74 ㎖)을 50℃에서 적가했다. 20분동안 교반한 후, 반응 혼합물에 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-궤닐피라졸로[1,5-a]퍼리딘(6 g)을 조금씩 첨가한 후, 이 혼합물을 다시 5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 ㎖)을 조심스럽게 첨가한 후, 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 n-헥산(150 ㎖)의 혼합물에 부었다. 생성물은 물(100 ㎖ × 3) 및 포화된 염화나트륨 수용액(100 ㎖× 2)으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중의 3% 및 5% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. (E) 이성체를 함유한 전자의 분획은 에탄올(342 mg)로 재결정화하였고, (Z) 이성체를 함유한 후자의 분획은 디이소프로필 에테르와 에탄올의 혼합물(237 mg)로부터 재결정화하였다.
(E) 이성체
(E)-3-[2-{2-시아노메틸렌시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
(Z) 이성체
(Z)-3-[2-{2-시아노메틸렌시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 97
(E)-3-[2-{2-(4,4,6-트리메틸톤-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)메틸렌시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 및 (Z)-3-[2-{2-(4,4,6-트리메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)메틸렌시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 96에서와 실질적으로 동일한 방식으로 얻었다.
(1) (E) 이성체
(2) (Z) 이성체
실시예 98
톨루엔(22 ㎖) 중의 t-부및 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.08 g) 용액에 칼륨 t-부톡시드(480 mg) 및 18-크라운-6(75.5 mg)을 5℃에서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 30분동안 교반한 후, 물(25 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출한 후 추출물을 합성하고, 합성된 추출물은 영수(20 ㎖)로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질은 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 담황색 결정인(Z)-3-[2-{2-(t-부톡시카르보닐메틸렌)시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리딘을 얻었다(487 mg).
실시예 99
3-아세틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2.5 g), 글리옥실산 모노히드레이트(5 g)와 1,2-디메톡시 애탄(125 ㎖)의 혼합물을 5 시간동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔류물은 에틸 아세테이트와 물사이에 분획하였다. 유기층은 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 증발시켰다. 그 잔류물에 28%의 수성 암모니아(10 ㎖) 및 페닐히드라진 염산염 (1.92 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 6 시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 그 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획하였다. 유기층은 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 미징제 물질은, n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 황색 결정인 3-(2-폐닐-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(250 mg).
다음 화합물(실시예 100 및 101)은 실시예 99에서와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 100
3-[2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 101
3-[2-(2-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 102
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 염화옥살릴(160㎕) 용액에 디메틸 설폭시드(210 ㎕), 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3-[2-(3-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로 피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피레딘(366 mg) 용액 및 트리에틸아민(663 ㎕)을 질소 대기 하에 -70℃에서 차례로 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 상온으로 가온한 후, 에틸아세테이트(100 ㎖)로 희석시키고, 1N 수성 염산(50 ㎖ × 2),염수(50 ㎖), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖ × 2)로 차례로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중의 30% 및 50% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서, 원하는 생성물을 포함하는 분획을 합성하여 진공 하에 농축시킴으로써 3-[2-(3-옥소시클로 헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(310 mg) .
실시예 103
3-[2-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-패닐 피라졸로[1,5-a]피리딘(0,68 g), 1N 염산(5 ㎖)과 디옥산(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후 2 시간동안 50℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ㎖의 물에 부은 후 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖ × 2)로 추출하였다. 합성된 추출물은 포화된 중탄산나트륨 수용액(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 차례로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시컸다. 이어서, 용매를 증발시켜 황색 결정인 3-[2-(4-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-패닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(610 mg).
실시예 104
테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 3-[2-{3--(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(570 mg) 및 70% 수성 테트라부틸암모늄 플루오라이드(4.3 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖ x4) 및 포화된 염화나트륨 수용액(50 ㎖ × 2)으로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 산출하고, 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 30%, 50% 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카 겔(40 ㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획을 감압하에 농축시킴으로써 잔류물을 얻은 후, 이것을 에탄올로부터 재결정화하여 3-[2-(3-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(430 mg).
실시예 105
테트라히드로푸란(40 ㎖) 중의 3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2.07 g) 용액에 질소 대기 하에서 테트라히드로푸란 중의 보란-테트라히드로푸란 착물 용액(1M 용액 9.72 ㎖)을 -10℃에서 10분에 걸쳐 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 30분동안 교반한 후, 빙조에서 10℃로 냉각시키고, 1N 염산으로 처리하였다. 이어서,유기층을 분리하고 수성층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합성하고, 합성된 추출물은 1N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 미정제 물질은 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써(톨루엔. MeOH = 10:1) 무색 결정인 3-[2-{2-(2-히드록시에틸)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(1.14 g).
실시예 106
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-[2-(2-카르복시메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2 g)의 용액에 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(750 mg), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.1 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(720 mg)을 0℃에서 차례로 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 상온으로 가온한 후 밤새 교반하였다. 이어서, 여과를 통해 침전물을 제거하고 모액을 1N 수성 염산으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 산출하고, 이것을 아세트산 (15 ㎖)과 물(15 ㎖)의 혼합물에 용해시킨 후 10 시간동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하고, 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상은 분리하고, 포화된 탄산 수소나트륨 수용액(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖ × 2)로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 산출하고, 이것을 n-헥산 및 에틸 에사테이트 중의 33%, 50%, 80% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔(100 g) 상에서 크로마토그래피함으로써, 3-[2-{2-(2-옥소프로필)-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(0.5 g).
실시예 107
테트라히드로푸란(50 ㎖) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(20.5㎖, 헥산 중의 1,0몰 용액)에 질소 대기 하에서 70℃하에 에틸 아세테이트(2.05 ㎖)를 적가했다. 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(40 ㎖)중의 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(3,85 g) 용액을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 1 시간동안 -70℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 6N 수성 염산(20 ㎖) 및 염수(50 ㎖)를 차례로 첨가하였다. 그리고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(400 ㎖)에 부어 유기층을 분리시킨 후 염수(50 ㎖)로 2회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카겔(250 ㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서, 원하는 생성물을 포함한 분획을 수거하고 용매를 증발시킴으로써 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 시스-3-[2-(2-에톡시카르보닐메틸-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로 [1,5-a]피리딘을 얻었다(3.0 g).
실시예 108
1,2-디메톡시에탄(4 ㎖) 중의 3-[2-(2-옥소시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(384 ㎎) 및 토실메틸 이소시아나이드 (430 ㎎)의 용액에 1,2-디메톡시에탄과 t-부탄올(1:1, 2 ㎖)의 혼합물 중의 칼륨 t-부톡시드(448 mg)의 용액을 0℃에서 적가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 후 실온에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물과 에틸 아세테이트사이에 분획하고, 유기층을 염수로 세척하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물은 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 황색 결정인 3-[2-(2-시아노시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(0.12 g).
실시예 109
3-[2-(2-시아노시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(130 mg)과 진한 황산(1.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 45 분동안교반하였다. 이어서, 그 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 처리하여 혼합물의 pH를 2.0으로 적정하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란의 혼합물로 추출하고, 유기 추출물은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물은 디에틸 에테르로부터 결정화하여 무색 결정인 3-[2-(2-카르복시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로 [1,5-a]피리딘을 얻었다(0.10 g).
실시예 110
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 3-[2-(2-카르바모일메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1.5-a]피리딘(2.15 g) 및 피리딘(2.1 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.1 ㎖)을 질소 대기 하에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 3 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 붓고, 물(100 ㎖ × 20), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖ × 2), 1N 수성 염산(50 ㎖×2), 염수(100 ㎖), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖ × 2) 및 염수(100 ㎖× 2)로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중의 3% 및 5% 에틸 아세테이트로 차례로 용출시켜 실리카겔(200 ㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 산출한 후 이것을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화함으로써 3-[2-(2-시아노메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(1.28 g).
실시예 111
1-메틸-2-피롤리돈(10 ㎖) 중의 3-[2-(2-시아노메틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(1 g), 나트륨 아지드 (480 mg)와 염화암모늄(200 mg)의 혼합물을 교반하면서 6 시간동안 140∼150℃ 에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 물에 부은 후 1N 수성 염산을 사용하여 PH를 1.0으로적정하였다. 생성된 용액은 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 3회 추출하고, 유기층은 합성하여, 염수(50 ㎖ × 2)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중의 2%, 3%. 5%, 10% 메탄올로 차례로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획은 수거하여 용매를 증발시킴으로써 잔류물을 산출하고, 이 잔류물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 3-[2-{2-(1H-테트라졸-5-일)메틸렌시클로헥실}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(85 mg) .
실시예 112
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3-[2-{2-(피페라진-1-일카르보닐)-메틸-1-시클로 헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(500 mg) 및 피리딘 (123㎕)의 용액에 염화아세틸(79 ㎕)을 실온에서 첨가한 후, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄(80 ㎖)과 염수 (30 ㎖)의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리하여 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시켜 실리카겔(40㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획은 수거하고, 감압하에 용매를 제거함으로써 3-[2-{2-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(0.49 g).
실시예 113
3-[2-{2-(4-트리페닐메틸피페라진-1-일카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(4,2 g), 포름산(10 ㎖)과 진한 염산(1.43 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(100 ㎖)의 혼합물에 붓고 수성층을 분리하여, 4N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12.0으로 적정하고, 디클로로메탄(300 ㎖ 및 150 ㎖)으로 추출하였다. 유기상은 합성하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었는데, 이 잔류물은 디클로로메탄 중의 5% 및 10% 메탄올로 차례로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획은 수거한 후 용매를 감압 하에 제거하여 고형물을 얻었는데, 이것은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 3-[2-{2-(피페라진-1-일카르보닐)메틸-1-시클로헥세닐}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(2,2 g).
실시예 114
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3-[2-(1-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(500 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 실온에서 첨가한 후, 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 톨루엔 공비를 통해 제거함으로써 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중의 5% 및 10% 메탄올로 차례로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서, 원하는 생성물을 함유한 분획을 수거한 후 진공 하에서 농측시킴으로써 잔류물을 얻고, 이것을 메탄올 중에 용해시킨 후, 메탄올로 용출시켜 앰버라이트 JSA-910(10 ㎖)에 통과시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거함으로써 3-[2-(4-옥소피페리딘-3-일)옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다(0.3 g).
실시예 115
3-[2-(3-옥소피페리딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 114와 실질적으로 동일한 방식으로 얻었다.
실시예 116
N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 3-[2-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로 피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(740 mg) 용액에 광유(120 mg) 중의 60% 수화나트륨을 0℃에서 첨가했다 이 혼합물을 30 분동안 교반한 후,여기에 에틸 2-브로모아세테이트(0.22 ㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1 시간동안 0℃에서 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물은 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질은 실리카겔 (CHCl3-CHCl3:MeOH(30:1)) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 3-[2-(1-에톡시카르보닐메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다.(0.7 g) (황색 오일).
실시예 117
3-[2-(1-카르복시메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 116 및 38과 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 118
3-[2-(1-메톡시카르보닐메톡시-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-6-나프틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진--6일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 2와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 119
3-[2-(1-카르복시메톡시-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-6-나프틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 38에서와 유사한 방식으로 얻었다.

Claims (2)

  1. 3-[2-(2-카르복시매틸-1-시클로헥세닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6 일]-2-페닐퍼라졸로[1,5-a]피리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  2. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 약학적 허용 담체 또는 부형제를 함유하는, 신부전, 신장 독성, 신증, 신장염 또는 부종의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물.
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