JP2000514821A

JP2000514821A - ピラゾロピリジン化合物およびその医薬用途

Info

Publication number: JP2000514821A
Application number: JP10506791A
Authority: JP
Inventors: 厚赤羽; 聡黒田; 弘道井谷; 康代清水
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1996-07-18
Filing date: 1997-07-17
Publication date: 2000-11-07
Also published as: EA001899B1; ATE224893T1; CN1230186A; KR20000067875A; HUP9903527A2; EP0925299B1; ES2179352T3; WO1998003507A1; EP0925299A1; DE69715891T2; EA199900135A1; DE69715891D1; AUPO111096A0; CA2260990A1; US6124456A

Abstract

(57)【要約】下記式(Ｉ) 〔式中、R¹はアリールであり、R²は１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい、１個または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基で置換された低級アルキル；式：（式中、R³は水素、低級アルキル、アル（低級）アルキルまたはアシルであり、R⁴は水素またはヒドロキシであり、Aは低級アルキレンであり、mは０または１の整数であり、nは１または２の整数である）で表される基；式：（式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ低級アルキルである）で表される基；またはキヌクリジニルである〕で表されるピラゾロピリジン化合物またはその塩。本発明のピラゾロピリジン化合物(Ｉ)およびその塩は、アデノシンアンタゴニストであって、且つ、うつ病、痴呆（例えばアルツハイマー病、脳血管性痴呆、パーキンソン病等）、不安、疼痛、脳血管性疾患（例えば卒中等）、心不全等の予防および／または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ピラゾロピリジン化合物およびその医薬用途発明の技術分野本発明は、医薬として有用な新規ピラゾロピリジン化合物およびその塩に関する。背景技術いくつかのピラゾロピリジン化合物が精神刺激薬、腎不全の治療薬等に有用なことが知られている（例えば、ＥＰ−０２９９２０９、ＥＰ−０３７９９７９等）。発明の開示本発明は、医薬として有用な新規ピラゾロピリジン化合物およびその塩；該ピラゾロピリジン化合物およびその塩の製造方法；該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物；該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩の医薬としての使用；ならびに該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩をヒトあるいは動物に投与することを含む、該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩を治療目的のために使用する方法に関する。当該ピラゾロピリジン化合物およびその塩は、アデノシンアンタゴニスト（特に、Ａ₁受容体アンタゴニスト）であり、認識増強作用、鎮痛作用、運動作用、抗うつ作用、利尿作用、心保護効果、強心作用、血管拡張作用（例えば脳血管拡張作用等）、腎血流量の増加作用、腎保護効果、腎機能の改善作用、脂肪分解の増強作用、アナフィラキシー性気管支収縮の阻害作用、インスリン放出の促進作用、エリスロポエチン産生の増加作用、血小板凝集の抑制作用等の種々の薬理作用を有する。それらは認識増強剤、抗痴呆薬、精神刺激薬、鎮痛薬、心保護剤、抗うつ薬、脳循環の改善剤、トランキライザー、心不全用薬剤、強心薬、抗高血圧薬、腎不全用薬剤、腎毒性用薬剤、腎保護剤、腎機能の改善用薬剤、利尿薬、浮腫用薬剤、抗肥満症薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、無呼吸用薬剤、痛風用薬剤、高尿酸血症用薬剤、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）用薬剤、アデノシンによる免疫抑制作用の改善薬、抗糖尿病薬、潰瘍用薬剤、膵炎用薬剤、メニエール症候群用薬剤、貧血用薬剤；血栓症用薬剤、心筋梗塞用薬剤、塞栓症用薬剤、閉塞性動脈硬化症用薬剤、血栓静脈炎用薬剤、脳血栓用薬剤、一過性の虚血発作用薬剤、狭心症用薬剤等として有用であり；およびうつ病、痴呆（例えばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病等）、不安、疼痛、脳血管疾患（例えば卒中等）、心不全；高血圧（例えば本態性高血圧、腎原性高血圧等）；例えば虚血／再灌流損傷（例えば心筋虚血／再灌流損傷、脳虚血／再灌流損傷、末梢虚血／再灌流損傷等）、ショック(例えばエンドトキシンショック、出血性ショック等)、外科的処置等によって誘発される循環機能不全症（急性循環機能不全症）；蘇生後の不全収縮；徐脈性不整脈；電気機械解離；血行動態の虚脱（hemodynamic collapse)；ＳＩＲＳ(systemic i nflammatory response syndrome)；多臓器不全；腎不全（例えば急性腎不全等）、腎毒性〔例えばシスプラチン、ゲンタマイシン、ＦＲ−９００５０６(ＥＰ− ０１８４１６２に開示されている)、シクロスポリン（例えばシクロスポリンＡ）等；グリセロール等の薬剤によって誘導される腎毒性〕、ネフローゼ、腎炎、浮腫（例えば心臓性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性の腹水、妊娠浮腫等）；肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、消化性潰瘍（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）等の潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス（例えば機械的イレウス、麻痺性イレウス等）；心筋梗塞、血栓症（例えば動脈性血栓、脳血栓等）、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、強心症等の予防および／または治療に有用である。本発明の新規ピラゾロピリジン化合物は下記式(I)で示すことができる。〔式中、R¹はアリールであり、 R²は１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい、１個または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８頁複素単環基で置換された低級アルキル；式：（式中、R³は水素、低級アルキル、アル（低級）アルキルまたはアシルであり、 R⁴は水素またはヒドロキシであり、Aは低級アルキレンであり、mは０または１の整数であり、nは１または２の整数である）で表される基；式：（式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ低級アルキルである）で表される基；またはキヌクリジニルである〕、またはその塩。本発明の目的化合物(I)およびその塩は以下の反応式に従って調製することができる。工程１工程２工程３工程４工程５工程６工程７〔式中、R¹およびR²はそれぞれ前記と同義であり、 R^3aはアシルであり、 R^2bは式：（式中、A、m、n、R^3aおよびR⁴はそれぞれ前記と同義である）で表される基であり； R^2Cは式：（式中、A、m、nおよびR⁴はそれぞれ前記と同義であり、R^3bは水素である）で表される基であり； R^2bは式：（式中、A、m、nおよびR⁴はそれぞれ前記と同義であり、R^3cは低級アルキルである）で表される基であり； R^2eは式：（式中、A、m、n、 R^3cおよびR⁴はそれぞれ前記と同義である）で表される基かまたは式：（式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ前記と同義である）で表される基であり；Xは脱離基である〕。前記工程に加え、目的化合物(I)およびその塩は、例えば本明細書の実施例に記載される手順またはそれと同様の方法により調製することができる。原料化合物は、例えば本明細書の製造例に記載される手順またはそれと同様の方法により調製することができる。目的化合物(I)およびその塩は製造例または実施例に示された方法あるいはそれと同様の方法によって調製することができる。目的化合物(I)は、二重結合に基づく幾何異性体および／または不斉炭素原子に基づく立体異性体を含んでいても良い。ここで、異性体はこの技術分野における常法により他の異性体に変換することができる。また、化合物（I）の溶媒和物（例えば水和物等）ならびに化合物(I)の任意の結晶形が本発明の範囲に含められる。目的化合物(I)の好適な塩は通常医薬上許容しうる塩であり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等が挙げられる。本明細書の上記および以下の記載において用いられる本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例ならびに実例を以下詳細に説明する。「低級」なる語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子を意味する。好適な「低級アルキル」としては、直鎖または分岐状アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、より好ましくはメチルである。好適な、１〜３個の置換基（例えば低級アルキル等）を有していてもよい「１個または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基」としては、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）、ジヒドロチアジニル等が挙げられ、好ましくは５〜６員のものであって、より好ましくはチアゾリルである。好適な「アシル」としては低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル等）；カルボキシ；保護されたカルボキシ；ヒドロキシスルホニル等が挙げられる。好適な「保護されたカルボキシ」としては、（1）エステル化されたカルボキシ、その具体例としては、例えば、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル等）、例えば低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル〔例えばアセトキシメトキシカルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボニル、バレリルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１−アセトキシエトキシカルボニル、１− プロピオニルオキシエトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、２−プロピオニルオキシエトキシカルボニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニル等〕；低級アルカンスルホニル（低級）アルコキシカルボニル〔例えば２−メシルエトキシカルボニル等〕；モノ（またはジあるいはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル〔例えば２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２ −トリクロロエトキシカルボニル等〕；低級アルケニルオキシカルボニル〔例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等〕；低級アルキニルオキシカルボニル〔例えばエチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等〕；置換基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル（好ましくはモノ−（またはジ−あるいはトリ−）−フェニル（低級）アルコキシカルボニル）〔例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ビス（メトキシフェニル）メトキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４ −ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシカルボニル等〕；置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル〔例えばフェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、トリルオキシカルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシカルボニル、キシリルオキシカルボニル、メシチルオキシカルボニル、クメニルオキシカルボニル等〕等が挙げられる；（2）アミド化されたカルボキシ、その具体例としては、カルバモイル;Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル等〕；Ｎ−（高級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ−ヘプチルカルバモイル、Ｎ−（２−メチルヘプチル）カルバモイル、Ｎ−ノニルカルバモイル、Ｎ−デカニルカルバモイル、Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7デカニルカルバモイル、Ｎ−ウンデカニルカルバモイル、Ｎ−（ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル）カルバモイル、Ｎ−ドデカニルカルバモイル、Ｎ−トリデカニルカルバモイル、Ｎ−テトラデカニルカルバモイル、Ｎ−ペンタデカニルカルバモイル、Ｎ−ヘキサデカニルカルバモイル、Ｎ−ヘプタデカニルカルバモイル、Ｎ−オクタデカニルカルバモイル、Ｎ−ノナデカニルカルバモイル、Ｎ−イコサニルカルバモイル等〕；Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル-Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブロビルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル等〕；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アル（低級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル等〕；Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ−カルボキシメチルカルバモイル、Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−カルボキシメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（４−カルボキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−カルボキシメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル、Ｎ−（３−カルボキシヘキシル）カルバモイル等〕；Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、好ましくは、Ｎ−エステル化されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、より好ましくはＮ−低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ− （メトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−プロポキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−イソプロポキシカルボニルメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（４−イソブトキシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ペンチルオキシカルボニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−（６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシル）カルバモイル、Ｎ− ［（１−シクロプロピルエトキシ）カルボニルメチル］カルバモイル等〕；Ｎ− 低級アルキル−Ｎ−カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−カルボキシメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ブチル− Ｎ−（４−カルボキシブチル）カルバモイル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２ −カルボキシメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−カルボキシヘキシル）カルバモイル等〕；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、好ましくはＮ−低級アルキル−Ｎ−エステル化されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル、より好ましくはＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ −メチル−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ− （エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−プロポキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−イソプロポキシカルボニルメチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−（ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−イソブトキシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２− メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ペンチルオキシカルボニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（６−ヘキシルオキシカルボニルヘキシル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−［（１−シクロプロピルエトキシ）カルボニルメチル］カルバモイル等〕；Ｎ−ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル〔例えばＮ−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３ −ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−メチルエチル）カルバモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシヘキシル）カルバモイル等〕；式：（式中、式：は１またはそれ以上の置換基を有していてもよいＮ含有複素環基等であり、このＮ含有複素環基はその環内にＮ、ＯまたはＳ等のヘテロ原子を含有してもよい）で表される基等が挙げられる；等が挙げられる。上述の「Ｎ含有複素環基」の好適な例としては、飽和または不飽和の単環または多環式複素環基が挙げられ、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８頁（より好ましくは５〜７員）複素単環基、例えばアゼピニル（例えば１Ｈ−アゼピニル等）、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ− テトラゾリル等）等；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８頁（より好ましくは５〜７員）複素単環基、例えばペルヒドロアゼピニル（例えばペルヒドロ−１Ｈ−アゼピニル等）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等；１〜４個の窒素原子を含有する飽和縮合複素環基、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニル等；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばジヒドロオキサジニル（例えば５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ジヒドロ−１，３−オキサジニル等）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６頁）複素単環基、例えばモルホリニル、シドノニル等；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）、ジヒドロチアジニル等；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばチアゾリジニル、チオモルホリニル等；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等；が挙げられる。当該「複素環基」において、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８貢複素単環基、１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基、および１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基が好ましい。このように定義された該「Ｎ含有複素環基」は、上述の低級アルキル；ヒドロキシ（低級）アルキル（例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２− ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、１−メチル−１−ヒドロキシメチルエチル、４−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシヘキシル等）；低級アルコキシ（低級）アルキル（例えばメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、３−プロポキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ −ブトキシ）ブチル、５−ペンチルオキシペンチル、３−ヘキシルオキシヘキシル等）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル（例えばアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、３−プロピオニルオキシプロピル、２−ブチリルオキシブチル、４−ピバロイルオキシペンチル、６−ヘキサノイルオキシヘキシル等）等のアシルオキシ（低級）アルキル；上述の低級アルコキシカルボニル等の保護されたカルボキシ；カルボキシ；フェニル（低級）アルキル（例えばベンジル、フェネチル等）、ジフェニル（低級）アルキル（例えばベンズヒドリル等）またはトリフェニル（低級）アルキル（例えばトリチル等）等のアル（低級）アルキル；低級アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等）；上述の低級アルカノイル等のアシル；等の、１個またはそれ以上（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。好ましくは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールでもよく、より好ましくはフェニルでもよい。この「アリール」は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、上記低級アルキル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ、低級アルキル−シリルオキシ（例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ等）、フェニル（低級）アルコキシ（例えば、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルペンチルオキシ、フェニルヘキシルオキシ等）、ハロ（低級）アルキルを有していてもよいフェニル（例えば、トリフルオロメチルフェニル等）等からなる群より選ばれる、１個またはそれ以上（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。好適な「アル（低級）アルキル」としては、フェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）、ジフェニル（低級）アルキル（例えばベンズヒドリル等）またはトリフェニル（低級）アルキル（例えば、トリチル等）等が挙げられ、好ましくはフェニル（低級）アルキルでもよく、より好ましくはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルでもよい。この「アル（低級）アルキル」は、１個またはそれ以上（好ましくは１〜３個）の置換基、例えば上記低級アルコキシ等を有していてもよい。好適な「低級アルキレン」としては、直鎖または分岐状のもの、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンでもよく、より好ましくはメチレンおよびエチレンである。好適な「離脱基」としては、上記ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ等のアシルオキシ（例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等）、スルホニルオキシ（例えば、メシルオキシ、トシルオキシ等）等が挙げられる。目的のピラゾロピリジン化合物(I)において、（１）好ましくは、R¹がフェニルであり、R²が１〜３個の低級アルキルを有してもよいチアゾリルで置換された低級アルキル；式：〔式中R³は水素、低級アルキル、フェニル（低級）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェニル（低級）アルコキシカルボニルであり、R⁴は水素またはヒドロキシであり、Aは低級アルキレンであり、mは０または１の整数であり、nは１または２の整数である〕で表される基；式：〔式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ低級アルキルである〕で表される基またはキヌクリジニルである化合物(I)が挙げられ、（２）より好ましくは、R¹がフェニルであり、R²が１〜３個の低級アルキルを有していてもよいチアゾリルで置換された低級アルキルである化合物(I)が挙げられ、（３）最も好ましくは、R¹がフェニルであり、R²が式：〔式中、R³は水素、低級アルキル、フェニル（低級）アルキル、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルであり、R⁴は水素であり、Aは低級アルキレンであり、mは０の整数であり、nは１または２の整数である〕で表される基である化合物(I)が挙げられ、（４）特に最も好ましくは、R¹がフェニルであり、R²が式：〔式中、R³は低級アルキルであり、R⁴は水素であり、Aは低級アルキレンであり、mは０の整数であり、nは２の整数である〕で表される基である化合物（I）が挙げられる。目的化合物(I)およびその塩を調製するための工程（工程１〜７）を以下に詳細に説明する。工程１化合物（II）またはその塩を化合物(III)またはその塩と反応させることによって化合物(I)およびその塩を調製することができる。化合物(III)の好適な塩としては、化合物（I）について例示したものが挙げられる。本反応は水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、アミルアルコール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等の溶媒、または該反応に不利な影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、好ましくは強い極性を有する溶媒中で実施できる。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は水との混合物として使用してもよい。化合物（ III）が液状の場合には、それを溶媒として使用することもできる。本反応は、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物等の無機塩基、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、トリメチルアミン等の有機塩基等の塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温、加温下または加熱下で行われる。本反応はハロゲン化アルカリ金属（例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）、チオシアン酸アルカリ金属（例えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等）、ジ（低級）アルキルアゾジカルボキシレート（例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等）等の存在下で実施するのが好ましい。 Xが-OHの場合、トリフェニルホスフィン等を用いたOHの活性化を必要とすることもある。工程２化合物(Ia)およびその塩は、化合物(II)またはその塩を化合物(IV)と反応させることによって調製することができる。当該工程の反応は工程１に準じた方法で行うことができる。工程３化合物(Ic)およびその塩は、化合物(Ib)またはその塩を、アシルの脱離反応に付すことによって調製することができる。化合物(Ib)および(Ic)の好適な塩としては、化合物(I)について例示したものが挙げられる。本反応は、加水分解のような慣用の方法に従って行う。該加水分解は塩基または酸（ルイス酸を含む）の存在下に実施するのが好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、水酸化物または炭酸塩またはその重炭酸塩、トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン等の無機塩基および有機塩基を挙げることができる。好適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等）を挙げることができる。トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）のルイス酸等を用いた脱離反応は陽イオン捕捉剤（例えばアニソール、フェノール等）の存在下に実施するのが好ましい。本反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、塩化メチレン)、テトラヒドロフラン、ジオキサン、それらの混合溶媒または該反応に不利な影響を及ぼさない任意の他の溶媒中で行われる。液状の塩基または酸もまた溶媒として使用することができる。反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜加熱下で行われる。この工程の反応はまた当分野で行われる慣用の還元法（例えば化学的還元および接触還元等）に従って行うことができる。工程４化合物(Ic)およびその塩は、化合物(Id)またはその塩を脱アルキル化反応に付すことによって調製することができる。化合物(Ic)および(Id)の好適な塩としては、化合物(I)について例示したものが挙げられる。本反応は化合物(Id)またはその塩を脱アルキル化剤と反応させることにより行うことができる。脱アルキル化剤は、ハロ（低級）アルキルハロホルメート等である。本反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは該反応に不利な影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒のような慣用の溶媒中で行われる。これら慣用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。反応温度は特に限定されないが、該反応は通常、室温、加温下または加熱下で行われる。工程５化合物(Ie)およびその塩は化合物(Ic)またはその塩をアルキル化反応に付すことによって調製することができる。化台物(Ic)および(Ie)の好適な塩としては、化合物(I)で例示されたものが挙げられる。本反応は化合物(Ic)またはその塩をアルキル化剤と反応させることにより行うことができる。該アルキル化剤は、低級アルキルハライド等である。該反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは該反応に不利な影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒のような慣用の溶媒中で行われる。これら慣用の溶媒はまた水との混合物として使用してもよい。反応温度は特に限定されないが、該反応は通常、室温、加温下または加熱下で行われる。本反応はハロゲン化アルカリ金属（例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）、チオシアン酸アルカリ金属（例えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等）等の存在下に実施するのが好ましい。工程６化合物(Ib)およびその塩は化合物(Ic)またはその塩をアシル化反応に付すことにより調製することができる。化合物(Ib)および(Ic)の好適な塩は化合物(I)について例示したものが挙げられる。本反応は、化合物(Ic)またはその塩をアシル化剤と反応させることによって行うことができる。該アシル化剤は導入されるべきアシルに対応するハロゲン化アシル、導入されるべきアシルに対応する無水アシル等である。該反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは該反応に不利な影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒のような慣用の溶媒中で行われる。これら慣用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。反応温度は特に限定されないが、該反応は通常、室温、加温下または加熱下で行われる。工程７化合物(If)およびその塩は、化合物(V)またはその塩をチアゾール環の形成反応に付すことによって調製することができる。化合物(V)および(If)の好適な塩としては、化合物(I)について例示したものが挙げられる。本反応は、化合物(V)またはその塩を、ハロアセトアルデヒドまたはその反応性誘導体と反応させることによって行うことができる。該ハロアセトアルデヒドまたはその反応性誘導体はブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール等である。該反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは該反応に不利な影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒のような慣用の溶媒中で行われる。これら慣用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。反応温度は特に限定されないが、該反応は通常、室温、加温下または加熱下で行われる。本発明の目的化合物(I)はアデノシンアンタゴニストであり、前述のとおり種々の薬理作用を有する。本発明の化合物(I)の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験の結果を以下に示す。試験：アデノシン拮抗活性［I］試験方法試験化合物のアデノシン拮抗活性は、ヒトＡ¹受容体について、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン，［ジプロピル−２，３−³Ｈ（Ｎ）］（³Ｈ−ＤＰＣＰＸ、２×１０^-9Ｍ）を用いる放射リガンド結合法により調べた。［II］試験化合物３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２の化合物）［III］試験結果阻害率（％）は１．０×１０^-7（Ｍ）の用量で９０％以上であった。本発明のピラゾロピリジン化合物(I)およびその塩はアデノシンアンタゴニストとして、ならびにうつ病、痴呆症（例えばアルツハイマー病、脳血管性痴呆、パーキンソン病等）、不安、疼痛、脳血管疾患（例えば卒中等）、心不全等の予防および／または治療に有用である。本発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻またはバッカル吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与または吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物の形でピラゾロピリジン化合物（Ｉ）またはその医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する、例えば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。該有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用に適した任意の他の剤型のための医薬上許容し得る通常の無毒性担体と混合できる。必要ならば、さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料を用いてもよい。ピラゾロピリジン化合物（Ｉ）またはその医薬上許容し得る塩は、疾患の過程または状態に対して所望の前記医薬としての効果を奏するのに十分な量を医薬組成物に含有させる。該組成物をヒトまたは動物に投与するには、それを静脈内、筋肉内、経肺または経口投与、または吸入により適用するのが好ましい。ピラゾロピリジン化合物（Ｉ）の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令および状態により変化するが、一般に静脈内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当り０．０１〜１００ｍｇのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）を１日量として、筋肉内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当り０．１〜１００ｍｇのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）を１日量として、経口投与の場合は、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当り０．５〜１００ｍｇのピラゾロピリジン化合物（Ｉ）を１日量として、前記諸疾患の予防および／または治療のために投与する。以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すものである。製造例１３−（２−シアノメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(2.0g)およびトリエチルアミン(1.02ml)のピリジン(10ml)中の混合物に、硫化水素を５０℃で６時間導入した。該混合物を水に注いだ。得られた固体を濾過により回収して、３−（３− オキソ−２−チオカルバモイルメチル−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(2.18g)を得た。 mp：220.0-221.0℃（EtOH） IR（ヌジョール）：3400，3270，3180，1650，1610，1575cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：362(M＋H)⁺ C₁₉H₁₅N₅OS・¹/₂H₂Oの分析計算値： C 61.61，H 4.35，N 18.91 実測値：C 61.54，H 4.25，N 18.85製造例２水(200ml)とテトラヒドロフラン(200ml)との混合物中の４−ピペリドン塩酸塩 (25g)の溶液にクロロギ酸べンジル(29ml)を０〜１０℃で滴下し、ｐＨ（pH8.5− 9.5）を３０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により調整した。該反応混合物に酢酸エチル(250ml)を添加し、有機層を分離した。該有機層を2 00mlの飽和塩化ナトリウム水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン(42.5g，収率98 .8%)を得た。 (+)-APCI/MS：234（M⁺+1）製造例３水素化ナトリウム(7.92g，60%鉱油中に分散)のジメチルスルホキシド(250ml) 懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム(41.63g)を室温で窒素雰囲気下に少しずつ添加した。 1時間攪拌した後、該混合物に１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン(42g)を滴下した。該混合物を５５℃に加熱し４時間攪拌した。該反応混合物を氷水(800ml)に注ぎ込み800mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を併せて、水(500ml×３)、および飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶媒を留去して残留物を得た。該残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、２０％酢酸エチル（ｎ−ヘキサン中）で溶出して、１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−スピロ−２’−オキシラン(23.25g，収率52.2 %)を得た。 (+)-APCI/MS：248（M⁺+1）製造例４ジオキサン(200ml)と水(200ml)との混合物中の（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩(24.8g)の溶液に、トリエチルアミン(60ml)およびジ−ｔｅｒｔ− ブチル重炭酸塩(48.2g)を順次０℃で添加した。該混合物を室温にまで昇温するにまかせ、一晩攪拌した。溶媒を留去し残留物を得た。該残留物を酢酸エチル(400ml)に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液(200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml×2)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン(27.17g)を得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：188（M⁺+1）製造例５実質的に製造例４と同様にして、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノールを収率９１.２％で得た。製造例６実質的に製造例４と同様にして、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを得た。製造例７水素化リチウムアルミニウム(2.0g)のテトラヒドロフラン(100ml)懸濁液に１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（ 8.0g）のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を室温で窒素雰囲気下に滴下した。６時間攪拌した後、該反応混合物を３．５時間還流した。該反応混合物を５℃まで冷えるにまかせ、水(2ml)、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(2ml)および水(6ml)を順次注意して添加した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して残留物を得た。該残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、クロロホルムとメタノール（１０：１）の混合物およびメタノールで順次溶出した。目的生成物を含む画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペリジン(2.47g)を得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：144（M⁺+1）製造例８４−ヒドロキシピペリジン(5.0g)およびトリエチルアミン(7.6ml)のジクロロメタン(100ml)懸濁液に塩化プロピオニル(4.5ml)を−７０℃〜−６０℃で、窒素雰囲気下に滴下した。１時間攪拌した後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して残留物を得た。該残留物に酢酸エチル(200ml)を添加し、続いて３０分間攪拌した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して４−ヒドロキシ−１ −プロピオニルピペリジン(7.70g)を得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：158（M⁺+1）製造例９水素化リチウムアルミニウム(1.81 g)のテトラヒドロフラン(100ml)懸濁液に４−ヒドロキシ−１−プロピオニルピペリジン(5.0g)のテトラヒドロフラン(30m l)溶液を室温で窒素雰囲気下に滴下した。１時間攪拌後、該反応混合物を４時間還流し、ついで４℃まで冷えるにまかせた。得られた混合物に水(1.81ml)、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1.81ml)および水 (5.43ml)を注意して順次添加し、つづいて１時間攪拌した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して４−ヒドロキシ−１ −プロピルピペリジン(4.37g)を得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：144（M⁺+1）製造例１０実質的に製造例８と同様にして、１−ブチリル−4−ヒドロキシピペリジンを収率９８．７％で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：172（M⁺+1）製造例１１実質的に製造例９と同様にして、１−ブチル−4−ヒドロキシピペリジンを収率９８．０％で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：158（M⁺+1）製造例１２実質的に製造例８と同様にして、４−ヒドロキシ−１−ペンタノイルピペリジンを９８．３％の収率で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：186（M⁺+1）製造例１３実質的に製造例９と同様にして、４−ヒドロキシ−１−ペンチルピペリジンを９９．４％の収率で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：172（M⁺+1）製造例14 実質的に製造例８と同様にして、１−ヘキサノイル−4-ヒドロキシピペリジンを９６．７％の収率で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：200（M⁺+1）製造例15 実質的に製造例９と同様にして、１−ヘキシル−4−ヒドロキシピペリジンを９７．２％の収率で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：186（M⁺+1）製造例16 実質的に製造例８と同様にして、１−アセチルピペリジン−4−オールを９５．６％の収率で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：144（M⁺+1）製造例17 実質的に製造例９と同様にして、１−エチルピペリジン−4−オールを８７．０％の収率で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：130（M⁺＋1）製造例18 ジオキサン(50ml)と水(25ml)との混合物中のイソニペコチン酸(5g)の溶液に38 mlの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩(8.87g)を０ ℃で順次添加した。該混合物を室温にまで昇温するにまかせ、一晩攪拌した。溶媒を留去し残留物を得た。該残留物を酢酸エチル(200ml)および水(100ml)に溶解した。ｐＨを２Ｎの塩酸水溶液で２に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸(8.4g)を得た。製造例19 水素化リチウムアルミニウム(350mg)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸(1g)の溶液を室温で、窒素雰囲気下に滴下した。２４時間攪拌した後、該混合物を０℃まで冷えるにまかせ、水(0.35ml)、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.35ml)および水(1.05ml)を順次注意して添加した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して１−メチル−4-ピペリジンメタノール(600mg)を得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：144（M⁺+1）製造例20 水素化ナトリウム(238mg)のテトラヒドロフラン(50ml)懸濁液を攪拌しながらホスホノ酢酸トリエチル(1.2ml)を室温で窒素雰囲気下に滴下した。３０分間攪拌後、該反応混合物に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(1g)を滴下し、該混合物を一晩攪拌した。反応混合物を攪拌しながら水 (1ml)を添加した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物を酢酸エチルに溶解し、水(100ml)および塩水(100ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４：１）の混合物で溶出して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−4−エトキシカルボニルメチレンピペリジン(1.19 g)を得た。製造例２１１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン(3g)と１０％パラジウム炭素(50%湿潤、600mg)のメタノール(150ml)中の混合物を水素雰囲気下に２時間攪拌した。触媒を濾過により除去した。溶媒を留去して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジン(3.12g)を得た。製造例２２実質的に製造例１９と同様にして、1−メチル−4−ピペリジンエタノールを８２．０％の収率で得た。 (+)-APCI/MS（m/z）：130（M⁺+1）実施例１メタノール(2.5ml)とクロロホルム(5ml)との混合物中の、３−（３−オキソ− ２−チオカルバモイルメチル−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２− フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(0.50 g)とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.54ml)との混合物を、５４時間還流した。溶媒を留去し、残留物をクロロホルムと酢酸エチル(２０：１)の混合物を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った。目的画分を回収し、真空中で溶媒留去した。該残留物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物から再結晶して、３−［３−オキソ−２ −（２−チアゾリルメチル）−２,３−ジヒドロピリダジン−6−イル］−２−フェニルピラゾロ［１,５−a］ピリジン(0.23g)を黄色針状晶として得た。 mp：130.0-132.0℃（EtOAc−n−ヘキサン） IR（ヌジョール）：1665，1630，1590，1520 cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：386(M+H)⁺ C₂₁H₁₅N₅OS・¹/₄H₂Oの分析計算値： C 64.44，H 4.03，N 17.89 実測値：C 64.05，H 3.85，N 17.57実施例２Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)中の、3−（3−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン(2.0g )、４−クロロ−１−メチルピペリジン塩酸塩(1.24g)および水素化ナトリウム(6 10mg，60%鉱油中に分散）の混合物を攪拌しながら１１５℃で加熱し、１日間攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、それに水を添加した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物をクロロホルム(300ml)に溶解し、水( 20ml×2)、飽相炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物をシリカゲル(100ml)を用いてクロマトグラフィーを行い、クロロホルムおよびクロロホルムとメタノールの混合物( ５０：１−４０：１−１０：１)で順次溶出した。目的生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去し、生成物を得た。該生成物を５０％エタノール水溶液から再結晶して、３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３− オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１, ５−ａ］ピリジン(471mg)を得た。 mp：139.0-140.0℃（aq．EtOH） FT IR（KBr）：1660.4，1589.1，1531.2，1496.5，1465.6cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）:386（M+1） C₂₃H₂₃N₅O・H₂Oの分析計算値： C 68.47，H 6.25，N 17.36 実測値：C 68.71，H 6.08，N 17.37実施例３テトラヒドロフラン(1.2ｌ)中の、３−（３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン(30g)、１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン(15.58g)およびトリフェニルホスフィン(40.94 g)の混合物を攪拌しながら、アゾジカルボン酸ジエチル(24.58ml)を、−５〜０ ℃で、窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を室温にまで昇温するにまかせ、一晩攪拌した。溶媒を留去し残留物を得た。該残留物を酢酸エチル(2ｌ)に溶解し、300mlの２Ｎ塩酸水溶液で２回抽出した。水層を併せ、温度を５〜１５℃に保ちながら、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを10.7に調整した。不溶性物質を濾過により回収し、500mlの水で洗浄し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をクロロホルムに溶解し、シリカゲル(800g)を用いてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル、クロロホルム、およびクロロホルムとメタノール (４０：１)の混合物で順次溶出した。目的生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去して粗結晶を得た。該粗結晶を５０％エタノール水溶液から再結晶して、３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル］ −２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(19.36 g)を得た。実施例４トリフェニルホスフィン(1.37g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を攪拌しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.03ml)を３−（３−オキソ−２,３− ジヒドロピリダジン−6−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（1.0g)、１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン(520mg)および−５〜０℃で、窒素雰囲気下に滴下した。該反応混合物を室温にまで昇温するにまかせ、一晩攪拌した。溶媒を留去し残留物を得た。該残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、50mlの６Ｎ塩酸水溶液で２回抽出した。水層を併せ、温度を５〜１５℃に保ちながら、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを10.0に調整した。不溶性物質を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をクロロホルムに溶解し、シリカゲル(75g)を用いてクロマトグラフィーを行い、クロロホルムとメタノール(４０：１)の混合物で溶出した。目的生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去して粗結晶を得た。該粗結晶を５０％エタノール水溶液から再結晶して、３−［２−（１−メチルピペリジン−4−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］ −２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(736mg)を得た。実施例５３−［２−（１−メチルピペリジン−4−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−6−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(5.7g )のエタノール(30ml)懸濁液に、２５％塩酸のエタノール(5ml)溶液を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌した。得られた析出物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピザゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩(5.77g)を得た。 mp：271.0-274.0℃(EtOH) FT IR（KBr）：1658.5，1587.1，1525.4，1490.7，1467.6，1419.4cm^-1 (+)FAB-MS（m/z）：386（M⁺+1） C₂₃H₂₅ClN₅O・3/2H₂Oの分析計算値： C：61.53，H: 6.06，N: 15.60 実測値:C： 61.39，H: 5.98，N: 15.60実施例６実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６− イル］−２−フエニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率４５．９％で得た。 mp：152.0-153.0℃（EtOH） FT IR（KBr）：1675.8，1660.4，1589.1，1529.3，1469.5，1417.4cm^-1 C₂₇H₂₉N₅O₃・H₂Oの分析計算値： C: 66.24，H: 6.38，N: 14.30 実測値：C: 66.66，H: 6.26，N: 14.24実施例７３−［２−（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３− イル−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(2.4g)の６Ｎ塩酸水溶液(50ml)中の混合物を４．５時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物にエタノール(15ml)と２５％塩酸のエタノール(5ml)溶液を添加し、該混合物を室温で一晩攪拌した。得られた析出物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して３−［３−オキソ−２−（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩(1.8g)を得た。 mp：211.0-212.5℃（EtOH） FT IR（KBr）：1662.3，1589.1，1519.6，1492.6，1465.6，1413.6cm^-1 (+)-FAB/MS（m/z）：358（M⁺+1） C₂₁H₂₀ClN₅O・1¹/₄H₂O分析計算値： C 60.58，H 5.45，N 16.82 実測値：C 60.31，H 5.47，N 16.62実施例８実質的に実施例７と同様にして、３−［３−オキソ−２−（ピペリジン−４− イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩を収率７９．５％で得た。 mp：〉290℃（EtOH） FT IR（KBr）：1658.5，1587.1，1521.6，1492.6，1465.6，1415.5cm^-1 (+)-FAB/MS（m/z）：372（M⁺+1） C₂₂H₂₂ClN₅O・3/4H₂Oの分析計算値： C:62.70，H:5.62，N:16.62 実測値：C:62.76，H:5.72，N:16.53実施例９テトラヒドロフラン(100ml)中の、３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(3.34g)、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン(2.6 g)およびトリフェニルホスフィン(4.55g)の混合物を攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル(2.73ml)を０〜５℃で、窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を室温まで昇温するにまかせ、一晩撹拌した。溶媒を留去し残留物を得た。該残留物に６Ｎ塩酸水溶液(100ml)を添加し、該混合物を８時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(200ml×2)で洗浄した。温度を５〜１５℃に保ちながら、水層のｐＨを３０％水酸化ナトリウム水溶液で１２に調整した。結果として生じたものをクロロホルム(200ml×2)で抽出した。有機層を併せ，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、クロロホルムおよびクロロホルムとメタノール（４０：１→２０：１→１０：１）との混合物で順次溶出した。目的の生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を得た。該粗生成物をエタノールから再結晶して、３−［３−オキソ−２−（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２− フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(2.84g)を得た。 mp：144.0-145.5℃（EtOH） FT IR（KBr）：1658.5，1585.2，1525.4，1490.7，1465.6，1415.5cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：358(M⁺+1) C₂₁H₁₉N₅O・2/3H₂Oの分析計算値： C 68.28，H 5.55，N 18.96 実測値：C 68.47，H 5.28，N 18.90実施例１０実質的に実施例９と同様にして、３−［３−オキソ−２−（ピペリジン−４− イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率６２．２％で得た。 mp：115.0-117.0℃（aq．EtOH） FT IR（KBr）：1656.6，1585.2，1529.3，1494.6，1463.7，1421.3cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：372（M⁺+1） C₂₂H₂₁N₅O・2¹/₄H₂Oの分析計算値： C:64.21，H:6.25，N:17.02 実測値：C:64.26，H:6.28，N:16.94実施例１１実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５--ａ］ピリジンを収率２８．１％で得た。 mp：134.0-135.0℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1660.4，1589.1，1529.3，1492.6，1465.6，1415.5cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：400（M⁺+1） C₂₄H₂₅N₅O・¹/₂H₂Oの分析計算値： C:70.57，H:6.42，N:17.14 実測値：C:71.02，H:6.35，N:17.07実施例１２実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−プロピルピペリジン−４− イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率４４．７％で得た。 mp：104.0-106.0℃（50% aq．EtOH） IR (KBr)：1656.6，1589.1，1531.2，1467.6，1417.4，1290.1cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：414（M⁺+1） C₂₅H₂₇N₅O・1/1OH₂Oの分析計算値： C 72.58，H 6.60，N 16.86 実測値：C 72.61，H 6.58，N 16.94実施例１３実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率４４．６％で得た。 mp：106.0-108.0℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1656.6，1591.0，1538.9，1465.6，1419.4，1342.2cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：428（M⁺＋1） C₂₆H₂₉N₅O・¹/₂H₂Oの分析計算値： C 71.53，H 6.93，N 16.04 実測値：C 71.39，H 6.87，N 15.99実施例１４実質的に実施例３と同様にして、３−［３−オキソ−２−（１−ペンチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率３８．８％で得た。 mp：105.5-106.0℃（aq．EtOH） FT IR（KBr）：1660.4，1589.1，1531.2，1496.5，1465.6，1417.4cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：442（M⁺+1） C₂₇H₃₁N₅O・¹/₄H₂Oの分析計算値： C 72.70，H 7.12，N 15.70 実測値：C 72.73，H 7.10，N 15.72実施例１５実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−ヘキシルピペリジン−４− イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率２６．３％で得た。 mp：106.0-106.5℃（aq．EtOH） FT IR（KBr）：1660.4，1589.1，1531.2，1463.7，1417.4cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：456（M⁺+1） C₂₈H₃₃N₅O・1/8H₂Oの分析計算値： C 73.45，H 7.32，N 15.30 実測値：C 73.35，H 7.39，N 15.28実施例１６水素化ナトリウム(65mg，60% 鉱油中に分散)のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド(20ml)懸濁液に、３−［２−(ピペリジン−４−イル)−３−オキソ−２，３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(500mgを、２５℃で、窒素雰囲気下に滴下し、続いて３０分間攪拌した。反応混合物にヨウ化イソプロピル(940mg)を添加し、該混合物をさらに１８時間攪拌した。得られた反応混合物に、過剰のトリエチルアミンおよび水を添加した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。水層を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ10-12に調整し、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を分離し、水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物を得た。該残留物を５０％エタノール水溶液から再結晶して、３−［２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(350mg)を得た。 mp：157.5-158.3℃(50% aq．EtOH） IR（KBr）：1660.4，1589.1，1531.2，1467.6，1417.４cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：414（M⁺+1）実施例１７実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率３１．０％で得た。 mp：126.0-127.0℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1658.5，1587.1，1529.3，1465.6，1417.４cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：386.1（M⁺+1） C₂₃H₂₃N₅O・2H₂Oの分析計算値： C 65.54，H 6.46，N 16.61 実測値：C 65.75，H 6.39，N 16.56実施例１８実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−ベンジルピペリジン−４− イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率６０．７％で得た。 mp：184.1-185.3℃（50%aq．EtOH） IR（KBr）：1662.3，1589.1，1525.4，1490.7，1459.8，1415.5cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：462（M⁺+1） C₂₉H₂₇N₅O・¹/₂H₂Oの分析計算値： C 74.02，H 6.00，N 14.88 実測値：C 74.37，H 6.08，N 15.36実施例１９３−（３−オキソ−２−(ピペリジン−４−イル)−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(0.5g)のピリジン(30ml)溶液を攪拌しながら無水酢酸(1.28ml)を室温で滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、２Ｎ塩酸水溶液(100ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、３−［２−（１ −アセチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン −６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(0.5g)を得た。 mp：114.0-116.9℃（EtOH） IR（KBr）：1656.6，1627.6，1585.2，1531.2，1457.9，1427.1cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：414(M⁺+1）実施例２０テトラヒドロフラン(20ml)中の、３−［３−オキソ−２−（ピペリジン−４− イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(500mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(182mg)および１８ −ｃｒｏｗｎ−６−エーテル(34mg)の混合物を攪拌しながら、ヨウ化メチル(0.1 7ml)を室温で添加した。該混合物をその温度で一晩撹拌した。反応混合物中に生じた不溶性物質を濾過により回収した。粗固体をエタノールから再結晶して、３−［２−（１，１−ジメチル−４−ピペリジニオ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンヨージド(730mg)を得た。 mp：225.0-226.5℃（ヘキサン） IR（KBr）：1666.2，1631.5，1594.8，1529.3，1465.6cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：400（M⁺）実施例２１実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率６０．９％で得た。 mp：165.5-167.0℃（EtOH） FT IR（KBr）：1679.7，1664.3，1591.0，1517.7，1483.0，1457.9，1403.9 cm^-1 実施例２２実質的に実施例３と同様にして、３−［３−オキソ−２−（３−キヌクリジニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率７．３％で得た。 mp：191.0-192.7℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1660.4，1591.0，1535.1，1467.6，1411.6cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：398（M⁺+1）実施例２３実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率５２．１％で得た。 mp：159.0-160.0℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1658.5，1587.1，1529.3，1465.6cm^-1 C₂₄H₂₅N₅O・3/1OH₂Oの分析計算値： C 71.19，H 6.37，N 17.30 実測値：C 71.40，H 6.34，N 17.30 (+)-APCI/MS（m/z）：400.2（M⁺+1）実施例２４実質的に実施例３と同様にして３−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率５８．６％で得た。 mp：154.0-155.0℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1662.3，1587.1，1527.3，1498.4，1463.7cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：400.2（M⁺+1） C₂₄H₂₅N₅Oの分析計算値： C 72.16，H 6.31，N 17.53 実測値：C 72.30，H 6.41，N 17.53実施例２５実質的に実施例３と同様にして、３−[２−{２−（１−メチルピペリジン−２ −イル）エチル}−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル]−２− フェニルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジンを収率９１．０％で得た。 mp：113.5-116.0℃（EtOH-n-ヘキサン） FT IR（KBr）：1666.2，1633.4，1589.1，1527.3，1496.5，1463.7，1419. 4cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：414（M⁺+1） C₂₅H₂₇N₅O・1/8H₂Oの分析計算値： C 72.22，H 6.61，N 16.84 実測値：C 72.03，H 6.55，N 16.81実施例２６実質的に実施例９と同様にして、３−［３−オキソ−２−{２−（ピペリジン −２−イル）エチル}−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率３３．３％で得た。 mp：124.4-125.4（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1662.3，1585.2，1527.3，1496.5，1463.7，1446.4，1421.3cm ^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：400（M⁺+1） C₂₄H₂₅N₅O・H₂Oの分析計算値： C 69.04，H 6.52，N 16.77 実測値：C 69.53，H 6.33，N 16.83実施例２７実質的に実施例３と同様にして、３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フエニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率７．９％で得た。 mp：179.5-181.0℃（EtOH） IR（KBr）：1656.6，1587.1，1525.4，1490.7，1450.2， 1419.4cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：400（M⁺1）実施例２８テトラヒドロフラン(60ml)中の、３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(2.7g)、１− メチル−４−ピペリジンエタノール(1.41 g)およびトリフェニルホスフィン(3.1 9g)の混合物を攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル(1.92ml)を、０〜５℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を室温にまで昇温するにまかせ、一晩攪拌した。溶媒を留去し残留物を得た。該残留物に２Ｎ塩酸水溶液を添加し、該混合物を１時間攪拌下においた。反応混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を分離した。温度を５〜１５℃に保ちながら、１５％水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐＨを１２に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を得た。当該残留物をエタノール(2ml)中に添加した。２５％塩酸のエタノール溶液(1ml)をそれに添加し、該混合物を一晩攪拌した。不溶性物質を回収し、エタノールで洗浄して、３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩(2.93g)を得た。 mp：>250℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1654.6，1583.3，1527.3，1467.6，1417.4cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：414（M⁺+1） C₂₅H₂₈ClN₅O・1/10H₂Oの分析計算値： C 66.46，H 6.29，N 15.50 実測値：C 66.18，H 6.34 N 15.34実施例２９３−［２−（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(300mg)の１，２−ジクロロエタン(50ml)溶液を攪拌しながら、クロロギ酸１−クロロエチル(324μｌ)を滴下した。該反応混合物を１６時間攪拌しながら還流した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、100ml の２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。水層を分離し、温度を５〜１５℃に保ちながら３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２に調整した。この水層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物を得た。該粗生成物をクロロホルムに溶解し、該溶液をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、クロロホルムとメタノール（４０：１）の混合物で溶出した。目的生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去して粗固体を得た。該粗固体を５０％エタノール水溶液から再結晶して、３−［３−オキソ−２−（ピペリジン−３−イル）メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］− ２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(75mg)を得た。 mp：250.0-251.3℃（EtOH） IR（KBr）：1656.6，1587.1，1525.4，1465.6，1419.4cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：386（M⁺+1）実施例３０実質的に実施例２９と同様にして、３−［２−｛（ピペリジン−２−イル）メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率１７．３％で得た。 mp：141.0-142.5℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1666.2，1633.4，1591.0，1527.3，1494.6cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：386（M⁺+1） C₂₃H₂₃N₅O・¹/₂H₂Oの分析計算値： C 70.03，H 5.88，N 17.75 実測値：C 70.31，H 6.12，N 18.19実施例３１実質的に実施例３と同様にして、３−［２−｛(（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル)メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率７４．６％で得た。 mp：114.5-117.0℃（ｎ−ヘキサン−CHCl₃） FT IR（KBr）：1664.3，1635.3，1589.1，1529.3，1496.5，1463.7，1423 .2cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：386（M⁺+1） C₂₃H₂₃N₅O・¹/₂H₂Oの分析計算値： C 70.03，H 6.13，N 17.75 実測値：C 70.06，H 5.97，N 17.67実施例３２実質的に実施例９と同様にして、３−［３−オキソ−２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率６２．３％で得た。 mp：111.5-113.5℃（50% aq．EtOH） IR（KBr）：1662.3，1633.4，1589.1，1529.3，1496.5，1467.6cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：372（M⁺+1） C₂₂H₂₁N₅O・H₂Oの分析計算値： C 67.85，H 5.95，N 17.98 実測値：C 68.21，H 5.73，N 17.64実施例３３水(20ml)とトルエン(20ml)との混合物中の、水酸化ナトリウム(300mg)の溶液に、３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(1.94g)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(155mg)および１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−スピロ−２ ’−オキシラン(5g)を順次添加し、該混合物を５時間還流した。反応混合物を冷却し、クロロホルム(200ml)で抽出した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(20ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物をシリカゲル(250ml)を用いてクロマトグラフィーを行い、２０％酢酸エチルのｎ−ヘキサン溶液および酢酸エチルで順次溶出した。目的生成物を含有する画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。該粗生成物をエタノールから再結晶して、３−［２−(１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル−３−オキソ−２，３ −ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(2.8g，収率79.8%)を得た。 mp：175.5-177.0℃（EtOH） FT IR（KBr）：1697.1，1650.8，1583.8，1527.3，1490.7，1469.5cm^-1 (+)-APCI/MS：536（M⁺+1） C₃₁H₂₉N₅O₄の分析計算値： C 69.52，H 5.46，N 13.08 実測値：C 69.32，H 5.40，N 13.01実施例３４Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100ml)中の、３−［２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(2.5g)、１０％パラジウム炭素(500mg，50%湿潤)および濃塩酸(100μｌ )の混合物を水素雰囲気下に攪拌した。ＴＬＣチェックによる、出発材料が存在しないことの確認の際には、触媒を濾過により除去し、該濾液にトリエチルアミンを添加した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得た。該残留物を、シリカゲル(100ml)を用いてクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、９％および２０％メタノールのクロロホルム溶液で順次溶出した。目的生成物を含有する画分を回収し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。該組生成物をエタノールから再結晶して、３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン− ４−イル）メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２ −フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(817mg，収率42.6%)を得た。 mp：＞260℃（EtOH） FT IR（KBr）：1648.8，1581.3，1517.7，1490.7cm^-1 (+)-APCI/MS：402（M⁺+1）実施例３５ピリジン(30ml)中の、３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン(650mg)および無水酢酸(1.53ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残留物を得た。該残留物をクロロホルム(150ml)に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物を得た。該粗生成物をエタノールから再結晶して、３ −［２−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル−３− オキソ−２．３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（284mg，39.6%収率)を得た。 mp：163.0-165.0℃（EtOH） FT IR（KBr）：1646.9，1581.3，1527.3，1490.７cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：444（M⁺+1） C₂₅H₂₅N₅O₃・H₂Oの分析計算値： C 65.06，H 5.90，N 15.17 実測値：C 65.26，H 5.80，N 15.15実施例３６実質的に実施例３と同様にして３−［２−(２−メチルチアゾール−４−イル)メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを収率５１．９％で得た。 mp：196.0-197.5℃（EtOH） FT IR（KBr）：1666.2，1631.5，1592.9，1531.2，1494.6，1469.5，1452. 1，1419.4cm^-1 (+)-APCI/MS（m/z）：400（M⁺+1） C₂₂H₁₇N₅OS・¹/₄H₂Oの分析計算値： C 65.41，H 4.37，N 17.34 実測値：C 65.41，H 4.18，N 17.18

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 13/12 13/12 25/00 25/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式(I)：〔式中、R¹はアリールであり、 R²は１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい、１個または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基で置換された低級アルキル；式：（式中、R³は水素、低級アルキル、アル（低級）アルキルまたはアシルであり、 R⁴は水素またはヒドロキシであり、Aは低級アルキレンであり、mは０または１の整数であり、nは１または２の整数である）で表される基；式：（式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ低級アルキルである）で表される基；またはキヌクリジニルである〕で表されるピラゾロピリジン化合物またはその塩。２．R¹がフェニルであり、 R²が１〜３個の低級アルキルを有していてもよいチアゾリルで置換された低級アルキル；式：（式中、R³は水素、低級アルキル、フェニル（低級）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェニル（低級）アルコキシカルボニルであり、R⁴は水素またはヒドロキシであり、Aは低級アルキレンであり、mは０または１の整数であり、nは１または２の整数である）で表される基；式：（式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ低級アルキルである）で表される基；またはキヌクリジニルである、請求の範囲１に記載の化合物またはその塩。３．R²が、１〜３個の低級アルキルを有していてもよいチアゾリルで置換された低級アルキルである請求の範囲２に記載の化合物またはその塩。４．R²が式：（式中、R³は水素、低級アルキル、フェニル（低級）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたばフェニル（低級）アルコキシカルボニルであり、R⁴は水素またはヒドロキシであり、Aは低級アルキレンであり、mは０または１の整数であり、nは１または２の整数である）で表される基である請求の範囲２に記載の化合物またはその塩。５．R²が式：（式中、R³は水素、低級アルキル、フェニル（低級）アルキル、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルであり、R⁴は水素であり、Aは低級アルキレンであり、mは０の整数であり、nは１または２の整数である）で表される基である請求の範囲４に記載の化合物またはその塩。６．R²が式：（式中、R³は水素、低級アルキル、フェニル（低級）アルキル、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルであり、R⁴は水素であり、Aは低級アルキレンであり、mは０の整数であり、nは２の整数である）で表される基である請求の範囲５に記載の化合物またはその塩。７．R²が式：（式中、R³は低級アルキルであり、R⁴は水素であり、Aは低級アルキレンであり、mは０の整数であり、nは２の整数である）で表される基である請求の範囲６に記載の化合物またはその塩。８．R²が式：（式中、R³は水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはフェニル（低級）アルコキシカルボニルであり、R⁴は水素またはヒドロキシであり、Aは低級アルキレンであり、mは１の整数であり、nは１または２の整数である）で表される基である請求の範囲４に記載の化合物またはその塩。９．R²が式：（式中、R³は水素または低級アルキルであり、R⁴は水素であり、Aは低級アルキレンであり、mは１の整数であり、nは１または２の整数である）で表される基である請求の範囲８に記載の化合物またはその塩。１０．（１）式(II)：（式中、R¹は請求の範囲１に定義される通りである）で表される化合物またはその塩を式(III)： X-R² （III）（式中、R²は請求の範囲１に定義される通りであり、Xは脱離基である）で表される化合物と反応させることにより、式(I):（式中、R¹およびR²はそれぞれ請求の範囲１に定義される通りである）で表される化合物またはその塩を得るか、（２）式(II)：（式中、R¹は請求の範囲１に定義される通りである）で表される化合物またはその塩を式(IV)：（式中nは請求の範囲１に定義される通りであり、R^3aはアシルである）で表される化合物と反応させることにより式(Ia)：（式中、R¹およびR^3aはそれぞれ上記定義通りである）で表される化合物またはその塩を得るか、（３）式(Ib)：〔式中、R¹は請求の範囲１に定義される通りであり、R^2bは式：（式中、A，m，nおよびR⁴はそれぞれ請求の範囲１に定義される通りであり、R^3a は上記定義通りである）で表される基である〕で表される化合物またはその塩を、アシル基の脱離反応に付すことにより、式(Ic)：〔式中、R¹は請求の範囲１に定義される通りであり、R^2cは式：（式中、A，m，nおよびR⁴はそれぞれ上記定義通りであり、Ｒ^3bは水素である）で表される基である〕で表される化合物またはその塩を得るか、（４）式(Id)：〔式中、R¹は請求の範囲１に定義される通りであり、R^2bは式：（式中、A，m，nおよびR⁴はそれぞれ上記定義通りであり、R^3Cは低級アルキルである）で表される基である〕で表される化合物を脱アルキル化反応に付すことにより、式(Ic)：（式中、Ｒ¹およびＲ^2Cはそれぞれ上記定義通りである）で表される化合物またはその塩を得るか、（５）式(Ic)：（式中、R¹およびR^2Cはそれぞれ上記定義通りである）で表される化合物またはその塩をアルキル化反応に付すことにより、式(Ie)：〔式中、R¹は請求の範囲１に定義される通りであり、R^2Cは式：（式中、A，m，n，R^3CおよびR⁴はそれぞれ上記定義通りである）で表される基であるかまたは式：（式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ請求の範囲１に定義される通りである）で表される基である〕で表される化合物またはその塩を得るか、（６）式(Ic)：（式中、R¹およびR^2Cはそれぞれ上記定義通りである）で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すことによって式(Ib)：（式中、R¹およびR^2bはそれぞれ上記定義通りである）で表される化合物またはその塩を得るか、または（７）式(V)：（式中、R¹およびAはそれぞれ請求の範囲１に定義される通りである）で表される化合物またはその塩を、チアゾール環形成反応に付すことによって、式(If)：（式中、R¹およびAはそれぞれ上記定義通りである）で表される化合物またはその塩を得ることからなる、請求の範囲１に記載のピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造方法。１１．請求の範囲１に記載の化合物またはその塩を、医薬上許容しうる担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。１２．人間または動物に請求の範囲１に記載の化合物またはその塩を投与することからなる、うつ病、痴呆、不安、疼痛、脳血管性疾患、心不全、高血圧、循環機能不全、蘇生後、不全収縮、徐脈性不整脈、電気機械解離、血行動態の虚脱、ＳＩＲＳ(systemic inflammatory response syndrome)、多臓器不全、腎不全、腎毒性、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満症、気管支喘息、痛風、抗尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス、心筋梗塞、血栓症、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作および強心症からなる群より選ばれる疾患の予防または治療方法。１３．請求の範囲１に記載の化合物またはその塩の医薬としての使用。１４．請求の範囲１に記載の化合物またはその塩のアデノシンアンタゴニストとしての使用。１５．請求の範囲１に記載の化合物またはその塩を、医薬上許容しうる担体または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法。１６.アデノシンアンタゴニストが治療上有効である疾患の治療の為の医薬組成物の製造の為の、請求の範囲１に記載の化合物またはその塩の使用。１７．請求の範囲１に記載の化合物またはその塩を使用することによるアデノシン拮抗作用を評価する方法。