JPH0699428B2 - ５―ｈｔ▲下３▼レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアミドおよびエステル - Google Patents
５―ｈｔ▲下３▼レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアミドおよびエステルInfo
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- JPH0699428B2 JPH0699428B2 JP31124190A JP31124190A JPH0699428B2 JP H0699428 B2 JPH0699428 B2 JP H0699428B2 JP 31124190 A JP31124190 A JP 31124190A JP 31124190 A JP31124190 A JP 31124190A JP H0699428 B2 JPH0699428 B2 JP H0699428B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はセロトニン５−HT3レセプターに対するアンタ
ゴニストであり、温血動物における制吐薬として、特に
抗癌薬シスプラチンに関連した嘔吐に有用である新規な
アザピシクロアミドおよびエステルに関する。本発明の
５−HT3レセプターアンタゴニストは精神分裂症，片頭
痛，不安，認知障害，アルツハイマー症（Alzheimer's
disease），疼痛および例えば過敏性腸症候群のような
胃腸障害の治療にも有用である。
ゴニストであり、温血動物における制吐薬として、特に
抗癌薬シスプラチンに関連した嘔吐に有用である新規な
アザピシクロアミドおよびエステルに関する。本発明の
５−HT3レセプターアンタゴニストは精神分裂症，片頭
痛，不安，認知障害，アルツハイマー症（Alzheimer's
disease），疼痛および例えば過敏性腸症候群のような
胃腸障害の治療にも有用である。
（従来の技術） セロトニン５−HT3レセプター部位に対するアンタゴニ
ストとして作用する能力が認められた化合物は米国特許
第4,593,034号と第4,749,718号、ならびに英国特許出願
第２、125,398A号、第2,166,726A号、第2,166,727A号、
第2,166,728号および第2,193,633A号に述べられてい
る。
ストとして作用する能力が認められた化合物は米国特許
第4,593,034号と第4,749,718号、ならびに英国特許出願
第２、125,398A号、第2,166,726A号、第2,166,727A号、
第2,166,728号および第2,193,633A号に述べられてい
る。
（発明が解決すべき課題及び課題を解決するための手
段） 本発明の新規なアミドおよびエステルは式ＩとII: 〔式中、Arは例えばフェニル，ナフチル,3−インドリ
ル,3−インダゾリル,1−メチル−３−インドリル,2−メ
トキシフェニルまたは２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロフェニルのような芳香族基であり、ＸはＯまたは
NHである〕によって示され、これらの薬剤学的に受容で
きる酸付加塩も有用である。
段） 本発明の新規なアミドおよびエステルは式ＩとII: 〔式中、Arは例えばフェニル，ナフチル,3−インドリ
ル,3−インダゾリル,1−メチル−３−インドリル,2−メ
トキシフェニルまたは２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロフェニルのような芳香族基であり、ＸはＯまたは
NHである〕によって示され、これらの薬剤学的に受容で
きる酸付加塩も有用である。
ＸがNHであり、Arが３−インドリル,3−インダゾリルま
たは２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロフェニルで
ある式Ｉの化合物が好ましい。
たは２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロフェニルで
ある式Ｉの化合物が好ましい。
第二の好ましい化合物群はＸがＯであり、Arが３−イン
ドリルまたは１−メチル−３−インドリルである式IIの
化合物である。
ドリルまたは１−メチル−３−インドリルである式IIの
化合物である。
式III: 〔式中、ＹはCl,N3,OHまたはNH2である〕で示される化
合物は本発明の化合物の有用な中間体である。
合物は本発明の化合物の有用な中間体である。
式ＩまたはIIの化合物の制吐作用量（anti−emetic amo
unt）を投与することによってヒトの嘔吐を治療でき、
および式ＩまたはIIの化合物の有効量を含む、前記のた
めの薬剤学的組成物もつくることができる。
unt）を投与することによってヒトの嘔吐を治療でき、
および式ＩまたはIIの化合物の有効量を含む、前記のた
めの薬剤学的組成物もつくることができる。
前述したように、本発明は生物学的に活性な化合物の薬
剤学的に受容できる塩をも包含する。このような塩は投
与量において無毒である塩である。本発明の化合物は塩
基性基を含むので、酸付加塩も可能である。薬剤学的に
受容できる酸付加塩は例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨ
ウ化水素酸塩，硫酸塩，硫酸水素塩，リン酸塩，酸性リ
ン酸塩，酢酸塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メシレート
（mesylate），フマル酸塩，クエン酸塩，酸性クエン酸
塩，酒石酸塩，酒石酸水素塩，コハク酸塩，グルコン酸
塩，グルタミン酸塩，アスパラギン酸塩，および糖酸塩
がある。
剤学的に受容できる塩をも包含する。このような塩は投
与量において無毒である塩である。本発明の化合物は塩
基性基を含むので、酸付加塩も可能である。薬剤学的に
受容できる酸付加塩は例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨ
ウ化水素酸塩，硫酸塩，硫酸水素塩，リン酸塩，酸性リ
ン酸塩，酢酸塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メシレート
（mesylate），フマル酸塩，クエン酸塩，酸性クエン酸
塩，酒石酸塩，酒石酸水素塩，コハク酸塩，グルコン酸
塩，グルタミン酸塩，アスパラギン酸塩，および糖酸塩
がある。
ＸがNHである式ＩとIIの化合物は反応性誘導体として適
当な酸による必要なアミンのアシル化によって製造され
る。このような誘導体には酸ハロゲン化物，酸アジド，
酸シアン化物，混合酸無水物，活性エステルまたは活性
アミドがある。例えば酸塩化物のような酸ハロゲン化物
および例えばアシルイミダゾールのような活性アミドが
特に好ましい。
当な酸による必要なアミンのアシル化によって製造され
る。このような誘導体には酸ハロゲン化物，酸アジド，
酸シアン化物，混合酸無水物，活性エステルまたは活性
アミドがある。例えば酸塩化物のような酸ハロゲン化物
および例えばアシルイミダゾールのような活性アミドが
特に好ましい。
酸塩化物は当業者に公知の方法によって製造され、この
方法は通常酸を例えばホスゲン，塩化チオニル，三塩化
リン，オキシ塩化リン，五塩化リン，またはオキサリル
クロリドのような塩素化剤と反応させることから成る。
方法は通常酸を例えばホスゲン，塩化チオニル，三塩化
リン，オキシ塩化リン，五塩化リン，またはオキサリル
クロリドのような塩素化剤と反応させることから成る。
アシルイミダゾールは適当な酸をカルボニルジイミダゾ
ールと反応させることによって容易に製造される。アシ
ルイミダゾールは使用現場で発生させて、反応に直接用
いることができる、またはアシル化反応に用いる直前に
単離することができる。
ールと反応させることによって容易に製造される。アシ
ルイミダゾールは使用現場で発生させて、反応に直接用
いることができる、またはアシル化反応に用いる直前に
単離することができる。
アミン試薬のアシル化は通常、水と混和しうる反応に不
活性な溶媒中で実施される。このような溶媒にはアセト
ン，ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジメ
チルスルホキシドおよびジオキサンがある。
活性な溶媒中で実施される。このような溶媒にはアセト
ン，ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジメ
チルスルホキシドおよびジオキサンがある。
実際には、等モル量のアミンにアシル化剤とを適当な溶
媒中で一緒にする。いずれかの試薬のこれより少ないま
たは多いモル量も反応の経過を変えることなく用いるこ
とができる。酸塩化物をアシル化剤として用いる場合に
は、酸スキャベンジャーの相応モル量を用いることが好
ましい。このようなスキャベンジャーにはピリジン，ト
リエチルアミン等がある。
媒中で一緒にする。いずれかの試薬のこれより少ないま
たは多いモル量も反応の経過を変えることなく用いるこ
とができる。酸塩化物をアシル化剤として用いる場合に
は、酸スキャベンジャーの相応モル量を用いることが好
ましい。このようなスキャベンジャーにはピリジン，ト
リエチルアミン等がある。
反応温度は重大ではなく、アシル化は室温において容易
に実施される。反応が実質的に完成するような好ましい
反応温度は約１〜12時間である。
に実施される。反応が実質的に完成するような好ましい
反応温度は約１〜12時間である。
生成物は水と混和しうる溶媒をその水溶液または塩溶液
に加え、次に生成物を例えば塩化メチレンまたはクロロ
ホルムのような水と混和しうる溶媒によって抽出するこ
とによって単離する。単離後に、例えば再結晶またはカ
ラムクロマトグラフィーによって、生成物を精製するこ
とができる。
に加え、次に生成物を例えば塩化メチレンまたはクロロ
ホルムのような水と混和しうる溶媒によって抽出するこ
とによって単離する。単離後に、例えば再結晶またはカ
ラムクロマトグラフィーによって、生成物を精製するこ
とができる。
ＸがＯである式ＩまたはIIの化合物は適当なアルコール
を必要な酸の反応性誘導体によってアシル化することに
よって製造される。このような誘導体は前記アミンのア
シル化に用いたものと同じである。好ましい誘導体は酸
塩化物である。
を必要な酸の反応性誘導体によってアシル化することに
よって製造される。このような誘導体は前記アミンのア
シル化に用いたものと同じである。好ましい誘導体は酸
塩化物である。
実際には、例えばテトラヒドロフランのような水溶性で
非プロトン性の反応に不活性な溶媒中の等モル量の適当
なアルコールの溶液に酸塩化物を加える。反応を促進さ
せるために、アルコールのアルカリ金属塩を用いること
が好ましい。これは酸塩化物の添加の前にアルコールの
溶液を水素化ナトリウムまたは例えばブチルリチウムの
ようなアルキルリチウムによって処理することによって
容易に製造される。
非プロトン性の反応に不活性な溶媒中の等モル量の適当
なアルコールの溶液に酸塩化物を加える。反応を促進さ
せるために、アルコールのアルカリ金属塩を用いること
が好ましい。これは酸塩化物の添加の前にアルコールの
溶液を水素化ナトリウムまたは例えばブチルリチウムの
ようなアルキルリチウムによって処理することによって
容易に製造される。
反応温度は重大ではなく、アシル化は室温において容易
に実施される。このような反応温度において、反応は５
〜７時間で完了する。
に実施される。このような反応温度において、反応は５
〜７時間で完了する。
本発明のアミド生成物に関して前述した同じやり方で生
成物を得て、生成する。
成物を得て、生成する。
式IIの化合物（Ｘ＝Ｏ）を形成するための出発アルコー
ルは対応する商業的に入手可能なケトンのホウ水素化ナ
トリウム還元によって製造される。
ルは対応する商業的に入手可能なケトンのホウ水素化ナ
トリウム還元によって製造される。
生成するアルコールを塩化チオニルで処理すると、予想
されない転位が生じて、式IIIの化合物（Ｙ＝Cl）が生
成する。III（Ｙ＝Cl）を低温においてテトラアルキル
アンモニアジドによって処理すると、III（Ｙ＝N3）の
合成が生ずる。このアジドを水素化アンモニウムリチウ
ムによって還元すると、中間体III（Ｙ＝NH2）が生成す
る。
されない転位が生じて、式IIIの化合物（Ｙ＝Cl）が生
成する。III（Ｙ＝Cl）を低温においてテトラアルキル
アンモニアジドによって処理すると、III（Ｙ＝N3）の
合成が生ずる。このアジドを水素化アンモニウムリチウ
ムによって還元すると、中間体III（Ｙ＝NH2）が生成す
る。
式IIの化合物（Ｘ＝Ｏ）を形成するために必要なアルコ
ールのメシレートのテトラアルキル−アンモニアジドに
よる処理は次に示すような２種類のアジドの混合物を生
ずる： 主として２−メチレン−３−アジドキヌクリジンから成
る（約2:1）この混合物は対応アミンの混合物に還元す
ることができる。このアミン混合物を前記アシル化に用
いることができ、生成物を次に分離し、精製するか、ま
たはアミン混合物をそれぞれのｔ−ブトキシカルボニル
誘導体に転化して分離する。分離したｔ−ブトキシカル
ボニル誘導体を次に、塩化水素を飽和したジオキサンで
処理して、アミンを脱ブロック化して、アミンヒドロク
ロリドを単離する。
ールのメシレートのテトラアルキル−アンモニアジドに
よる処理は次に示すような２種類のアジドの混合物を生
ずる： 主として２−メチレン−３−アジドキヌクリジンから成
る（約2:1）この混合物は対応アミンの混合物に還元す
ることができる。このアミン混合物を前記アシル化に用
いることができ、生成物を次に分離し、精製するか、ま
たはアミン混合物をそれぞれのｔ−ブトキシカルボニル
誘導体に転化して分離する。分離したｔ−ブトキシカル
ボニル誘導体を次に、塩化水素を飽和したジオキサンで
処理して、アミンを脱ブロック化して、アミンヒドロク
ロリドを単離する。
前述したように、本発明の化合物は５−HT3レセプター
における５−ヒドロキシトリプトアミン（５−HT）のア
ンタゴニストである。この性質はこれらの化合物がベゾ
ルド−ジャリッシュ反射（Bezold−Jarisch reflex）に
おける５−HTの効果を弱める能力〔リチャードソン（Ri
chardson）等、ネイチャ-（Nature）316,126頁（1985）〕お
よびこれらの化合物が脳組織内の５−HTレセプターに拮
抗する能力〔ワトリング（Watling）等、ヨーロピァン
ジェイ．ファーマコル（European J.Pharmacol.）14
9,397頁（1988）〕によって実証される。本発明の化合
物は白金抗癌剤の投与による嘔吐の治療に特に有用であ
る。シスプラチンに対する制吐薬としてのこれらの化合
物の評価はシリス（Cylys），レス.コムン.ケム.ハ゜トル.ファ-マコル.
（Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.）23,61頁（197
9）の方法を用いる。
における５−ヒドロキシトリプトアミン（５−HT）のア
ンタゴニストである。この性質はこれらの化合物がベゾ
ルド−ジャリッシュ反射（Bezold−Jarisch reflex）に
おける５−HTの効果を弱める能力〔リチャードソン（Ri
chardson）等、ネイチャ-（Nature）316,126頁（1985）〕お
よびこれらの化合物が脳組織内の５−HTレセプターに拮
抗する能力〔ワトリング（Watling）等、ヨーロピァン
ジェイ．ファーマコル（European J.Pharmacol.）14
9,397頁（1988）〕によって実証される。本発明の化合
物は白金抗癌剤の投与による嘔吐の治療に特に有用であ
る。シスプラチンに対する制吐薬としてのこれらの化合
物の評価はシリス（Cylys），レス.コムン.ケム.ハ゜トル.ファ-マコル.
（Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.）23,61頁（197
9）の方法を用いる。
本発明の化合物は経口または非経口投与径路のいずれに
よっても制吐薬として投与することができるが、患者の
便利さと快適さとのために前者が好ましい。一般に、こ
れらの制吐作用性化合物は、経口投与の場合には、約５
〜約10mg/体重kg/日の範囲内の用量で、非経口投与の場
合には0.1〜約1.0mg/体重kg/日の範囲内の用量で通常投
与される；治療を受ける患者の症状に応じて、これは必
然的に変化され、特定の化合物が投与される。治療は典
型的に低一日量から開始され、必要な場合にのみ医師に
よって増量される。これらの化合物が薬剤学的に受容さ
れるキャリヤーと組合せて前述のいずれかの径路によっ
て投与されることと、およびこのような投与が単回量と
複数回量の両方で実施されうることを注目すべきであ
る。
よっても制吐薬として投与することができるが、患者の
便利さと快適さとのために前者が好ましい。一般に、こ
れらの制吐作用性化合物は、経口投与の場合には、約５
〜約10mg/体重kg/日の範囲内の用量で、非経口投与の場
合には0.1〜約1.0mg/体重kg/日の範囲内の用量で通常投
与される；治療を受ける患者の症状に応じて、これは必
然的に変化され、特定の化合物が投与される。治療は典
型的に低一日量から開始され、必要な場合にのみ医師に
よって増量される。これらの化合物が薬剤学的に受容さ
れるキャリヤーと組合せて前述のいずれかの径路によっ
て投与されることと、およびこのような投与が単回量と
複数回量の両方で実施されうることを注目すべきであ
る。
本発明の新規な化合物は多様な剤形で投与可能である、
すなわちこれらの化合物は錠剤，カプセル剤，ロゼンジ
剤（lozenge），トローチ剤，ハードキャンディ，粉
剤，スプレー，水性懸濁剤，エリキシール，シロップ等
として種々な薬剤学的に受容される不活性キャリヤーと
共に調合される。このようなキャリヤーには固体希釈剤
または充てん剤，無菌水性媒質および種々な無毒性有機
溶媒等がある。さらに、このような経口用薬剤学的組成
物は一般に用いられる種類の添加剤によって適当に甘味
をつけるおよび／または風味をつけることができる。一
般に、本発明の化合物はこのような経口用剤形中に好ま
しい単位投与量を形成するために充分な量で、全組成物
の約0.5〜約90重量％の範囲内の濃度レベルで存在す
る。
すなわちこれらの化合物は錠剤，カプセル剤，ロゼンジ
剤（lozenge），トローチ剤，ハードキャンディ，粉
剤，スプレー，水性懸濁剤，エリキシール，シロップ等
として種々な薬剤学的に受容される不活性キャリヤーと
共に調合される。このようなキャリヤーには固体希釈剤
または充てん剤，無菌水性媒質および種々な無毒性有機
溶媒等がある。さらに、このような経口用薬剤学的組成
物は一般に用いられる種類の添加剤によって適当に甘味
をつけるおよび／または風味をつけることができる。一
般に、本発明の化合物はこのような経口用剤形中に好ま
しい単位投与量を形成するために充分な量で、全組成物
の約0.5〜約90重量％の範囲内の濃度レベルで存在す
る。
経口投与のために、例えばクエン酸ナトリウム，炭酸カ
ルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々な賦形剤
を含む錠剤を例えば殿粉（好ましくはジャガイモ殿粉ま
たはタピオカ殿粉），アルギン酸およびある一定の錯体
シリケートのような種々な崩壊剤および例えばポリビニ
ルピロリドン，スクロース，ゼラチン，およびアラビア
ゴムのような結合剤と共に用いることができる。さら
に、例えばステアリン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような滑沢剤も錠剤化のために
しばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物は
軟質および硬質充てんゼラチンカプセルに充てん剤とし
ても用いられる；これに関連して好ましい物質にはラク
トースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコ
ールである。水性懸濁剤および／またはエリキシールが
経口投与に望ましい場合には、これの本質的活性成分に
種々な甘味剤または風味剤，着色剤または染料および、
望ましい場合には、乳化剤および／または懸濁化剤を、
水，エタノール，プロピレングリコール，グリセリンお
よびこれらの種々な組合せのような希釈剤と共に組合せ
ることができる。
ルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々な賦形剤
を含む錠剤を例えば殿粉（好ましくはジャガイモ殿粉ま
たはタピオカ殿粉），アルギン酸およびある一定の錯体
シリケートのような種々な崩壊剤および例えばポリビニ
ルピロリドン，スクロース，ゼラチン，およびアラビア
ゴムのような結合剤と共に用いることができる。さら
に、例えばステアリン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような滑沢剤も錠剤化のために
しばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物は
軟質および硬質充てんゼラチンカプセルに充てん剤とし
ても用いられる；これに関連して好ましい物質にはラク
トースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコ
ールである。水性懸濁剤および／またはエリキシールが
経口投与に望ましい場合には、これの本質的活性成分に
種々な甘味剤または風味剤，着色剤または染料および、
望ましい場合には、乳化剤および／または懸濁化剤を、
水，エタノール，プロピレングリコール，グリセリンお
よびこれらの種々な組合せのような希釈剤と共に組合せ
ることができる。
次の例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これ
らの例を本発明の限定として解釈すべきではない。
らの例を本発明の限定として解釈すべきではない。
実施例１ Ｎ−（2,3−デヒドロキヌクリジン−２−イルメチル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド
（I:Ar＝２−CH3O−４−NH2−５−Cl−C6H2;X＝NH） 窒素雰囲気下において、丸底フラスコに２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロ安息香酸363mg（1.8mmol）とテ
トラヒドロフラン2mlとを入れた。この系に、カルボニ
ルジイミダゾール586mg（3.6mmol）を加えた。反応混合
物を40分間攪拌してから、クロロホルムと水とに分配
し、クロロホルムによって抽出した。有機相を乾燥し
（Na2SO4）、回転蒸発器で濃縮した。この系に、テトラ
ヒドロフラン2ml中の２−アミノメチル−２、３−デヒ
ドロキヌクリジン250mg（1.8mmol）を加え、反応混合物
を室温において一晩攪拌した。反応混合物をクロロホル
ムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、クロロ
ホルムによって抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、
濃縮し、粗生成物を溶離剤としてメタノール／クロロホ
ルム（1:9）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル25g）によって精製して、白色固体133mgを
得た。この物質にエーテルを加えて摩砕し、白色固体と
して純生成物85mgを得た。mp202-204℃．1HNMR(CDCl3)
デルタ1.48（m,2H）,1.58（m,2H）,2.54（m,3H）,2.92
（m,2H）,3.86（s,3H）,3.99（d,2H,J＝６）,6.24（s,1
H）,6.28（d,1H.J＝６）,7.22（s,1H）,HRMS:C16H20N3O
2Cl35としての計算値:321.1244,実測値321.1198. 実施例２ 適当な試薬を出発物質として、例１の手順を用いて、次
の化合物を調製した： 実施例３ １−メチルインドール−３−（２−メチレンキヌクリジ
ン−３−イル）カルボキサミド （II:Ar＝１−メチル−３−イオンドリル;X＝NH） 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに２−アミノメチル2,3
−デヒドロキヌクリジンと３−アミノ−２−メチレンキ
ヌクリジン（約1:2）の混合物0.36mmolと、テトラヒド
ロフラン0.5mlとを入れた。この系に３−クロロカルボ
ニル−１−メチルインドール105mg（0.54mmol）とトリ
エチルアミン54mg（0.54mmol）を加えた。反応混合物を
室温において約１時間攪拌し、クロロホルムによって希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、回転蒸発器によって濃縮した。粗生
成物に対してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル10g）を実施して、目的生成物30gを得た。この物質を
酢酸エチル中に溶解し、塩化水素を溶液に通してバプル
させた。溶液を回転蒸発器によって濃縮し、対応する塩
酸塩22mgを黄褐色固体として得た。
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド
（I:Ar＝２−CH3O−４−NH2−５−Cl−C6H2;X＝NH） 窒素雰囲気下において、丸底フラスコに２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロ安息香酸363mg（1.8mmol）とテ
トラヒドロフラン2mlとを入れた。この系に、カルボニ
ルジイミダゾール586mg（3.6mmol）を加えた。反応混合
物を40分間攪拌してから、クロロホルムと水とに分配
し、クロロホルムによって抽出した。有機相を乾燥し
（Na2SO4）、回転蒸発器で濃縮した。この系に、テトラ
ヒドロフラン2ml中の２−アミノメチル−２、３−デヒ
ドロキヌクリジン250mg（1.8mmol）を加え、反応混合物
を室温において一晩攪拌した。反応混合物をクロロホル
ムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、クロロ
ホルムによって抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、
濃縮し、粗生成物を溶離剤としてメタノール／クロロホ
ルム（1:9）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル25g）によって精製して、白色固体133mgを
得た。この物質にエーテルを加えて摩砕し、白色固体と
して純生成物85mgを得た。mp202-204℃．1HNMR(CDCl3)
デルタ1.48（m,2H）,1.58（m,2H）,2.54（m,3H）,2.92
（m,2H）,3.86（s,3H）,3.99（d,2H,J＝６）,6.24（s,1
H）,6.28（d,1H.J＝６）,7.22（s,1H）,HRMS:C16H20N3O
2Cl35としての計算値:321.1244,実測値321.1198. 実施例２ 適当な試薬を出発物質として、例１の手順を用いて、次
の化合物を調製した： 実施例３ １−メチルインドール−３−（２−メチレンキヌクリジ
ン−３−イル）カルボキサミド （II:Ar＝１−メチル−３−イオンドリル;X＝NH） 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに２−アミノメチル2,3
−デヒドロキヌクリジンと３−アミノ−２−メチレンキ
ヌクリジン（約1:2）の混合物0.36mmolと、テトラヒド
ロフラン0.5mlとを入れた。この系に３−クロロカルボ
ニル−１−メチルインドール105mg（0.54mmol）とトリ
エチルアミン54mg（0.54mmol）を加えた。反応混合物を
室温において約１時間攪拌し、クロロホルムによって希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、回転蒸発器によって濃縮した。粗生
成物に対してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル10g）を実施して、目的生成物30gを得た。この物質を
酢酸エチル中に溶解し、塩化水素を溶液に通してバプル
させた。溶液を回転蒸発器によって濃縮し、対応する塩
酸塩22mgを黄褐色固体として得た。
mp.160〜167℃．1 HNMR(DMSO-d6)デルタ1.84（m,1H）,2.02（m,2H）,2.26
（m,2H）,3.25（m,3H）,3.88（s,3H）,5.06（m,1H）,5.
46（s,1H）,5.94（s,1H）,7.23（m,2H）,7.54（d,1H,J
＝７）,8.16（d,1H,J＝７）,8.26（s,1H）,8.37（d,1H,
J＝７）,HRMS（遊離塩基）：C18H21N3Oとしての計算値:
295.1684, 実測値:295.1683. 実施例４ Ｎ−（２−メチレンキヌクリジン−３−イル）−２−メ
トキシ−４−アミノ−５−クロロベンザミド（II:Ar＝
２−CH3O−４−NH2−５−Cl−C6H2;X＝NH） 表題化合物を同様にして調製した、これは下記のスペク
トル特性を有する：1 HNMR(CDCl3)デルタ1.44（m,1H）,1.68（m,3H）,2.18
（m,1H）,2.98（m,4H）,3.84（s,3H）,4.68（d,1H,J＝
８）,4.95（d,1H,J＝２）,5.08（d,1H,J＝２）,6.28
（s,1H）,7.90（d,1H,J＝８）.HRMS:C16H20N3O2Cl35と
しての計算値:321.1244,実測値:321.1235. 実施例５ ２−メチレンキヌクリジン−３−イルインドール−３−
カルボキシレート（II:Ar＝３−インドリル;X＝Ｏ） 窒素雰囲気下で、丸底フラスコにインドール−３−カル
ボン酸500mg（3.1mmol）とテトラヒドロフラン3mlとを
入れた。この系にオキザリルクロリド0.30ml（3.4mmo
l）を５分間にわたって加え、反応混合物を室温におい
て1.5時間攪拌し、回転蒸発器で濃縮した。別のフラス
コに、窒素雰囲気下でアルコール２−メチレン−３−キ
ヌクリジノール366mg（2.63mmol）とテトラヒドロフラ
ン3mlを入れた。０℃に冷却した。この溶液にヘキサン
中の2.5Mn−ブチルリチウム1.04ml（2.6mmol）を徐々に
加え、混合物を５分間攪拌し、濃縮した。残渣をテトラ
ヒドロフラン1mlに溶解し、これを上記で製造した酸塩
化物に加えた（1mlによるすすぎ洗い２回）。混合物を
室温で５時間攪拌し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液とに分配した。層を分離し、水相を抽出
し、クロロホルムで３回抽出した。一緒にした有機画分
を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。粗生成物を溶離剤とし
てメタノール／クロロホルム（1:19）を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル50g）によって精製
し、白色泡状物435mgを得た、これは凝固した、mp.99−
109℃（分解）。1HNMR(CDCl3)デルタ1.54（m,1H）,1.76
（m,2H）,2.04（m,1H）,2.34（m,1H）,3.10（m,5H）,5.
17（s,1H）,5.32（s,1H）,5.68（s,1H）,7.26（m,1H）,
7.41（m,1H）,7.84（m,1H）,8.14（s,1H）.HRMS:C17H18
N2O2としての計算値:282.1369,実測値:282.1358. 実施例６ 実施例５の方法を用いて、必要な試薬を出発物質とし
て、次の化合物を調製した： 実施例７ 2,3−デヒドロキヌクリジン−２−イルメチルインドー
ル−３−カルボキシレート（I:Ar＝３−インドリル;X＝
Ｏ） 窒素雰囲気下で丸底フラスコに炭酸カリウム20mmolと水
7mlとを入れた。この系にテトラヒドロフラン3ml中の実
施例81の生成物10mmolを加え、薄層クロマトグラフィー
が出発物質の塩化物が残留しないことを示すまで混合物
を攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで数回
抽出した。一緒にしたジクロロメタン画分を乾燥（Na2S
O4）し、回転蒸発器で濃縮し、粗生成物に対してフラッ
シュクロマトグラフィーを実施して、２−ヒドロキシメ
チル−2,3−デヒドロキヌクリジンン（IIIY＝OH）を得
た。例５の手順をくり返して、但し２−メチレン−３−
キヌクリジノールの代りにIII（Ｙ＝OH）を用いて標題
生成物を得た。
（m,2H）,3.25（m,3H）,3.88（s,3H）,5.06（m,1H）,5.
46（s,1H）,5.94（s,1H）,7.23（m,2H）,7.54（d,1H,J
＝７）,8.16（d,1H,J＝７）,8.26（s,1H）,8.37（d,1H,
J＝７）,HRMS（遊離塩基）：C18H21N3Oとしての計算値:
295.1684, 実測値:295.1683. 実施例４ Ｎ−（２−メチレンキヌクリジン−３−イル）−２−メ
トキシ−４−アミノ−５−クロロベンザミド（II:Ar＝
２−CH3O−４−NH2−５−Cl−C6H2;X＝NH） 表題化合物を同様にして調製した、これは下記のスペク
トル特性を有する：1 HNMR(CDCl3)デルタ1.44（m,1H）,1.68（m,3H）,2.18
（m,1H）,2.98（m,4H）,3.84（s,3H）,4.68（d,1H,J＝
８）,4.95（d,1H,J＝２）,5.08（d,1H,J＝２）,6.28
（s,1H）,7.90（d,1H,J＝８）.HRMS:C16H20N3O2Cl35と
しての計算値:321.1244,実測値:321.1235. 実施例５ ２−メチレンキヌクリジン−３−イルインドール−３−
カルボキシレート（II:Ar＝３−インドリル;X＝Ｏ） 窒素雰囲気下で、丸底フラスコにインドール−３−カル
ボン酸500mg（3.1mmol）とテトラヒドロフラン3mlとを
入れた。この系にオキザリルクロリド0.30ml（3.4mmo
l）を５分間にわたって加え、反応混合物を室温におい
て1.5時間攪拌し、回転蒸発器で濃縮した。別のフラス
コに、窒素雰囲気下でアルコール２−メチレン−３−キ
ヌクリジノール366mg（2.63mmol）とテトラヒドロフラ
ン3mlを入れた。０℃に冷却した。この溶液にヘキサン
中の2.5Mn−ブチルリチウム1.04ml（2.6mmol）を徐々に
加え、混合物を５分間攪拌し、濃縮した。残渣をテトラ
ヒドロフラン1mlに溶解し、これを上記で製造した酸塩
化物に加えた（1mlによるすすぎ洗い２回）。混合物を
室温で５時間攪拌し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液とに分配した。層を分離し、水相を抽出
し、クロロホルムで３回抽出した。一緒にした有機画分
を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。粗生成物を溶離剤とし
てメタノール／クロロホルム（1:19）を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル50g）によって精製
し、白色泡状物435mgを得た、これは凝固した、mp.99−
109℃（分解）。1HNMR(CDCl3)デルタ1.54（m,1H）,1.76
（m,2H）,2.04（m,1H）,2.34（m,1H）,3.10（m,5H）,5.
17（s,1H）,5.32（s,1H）,5.68（s,1H）,7.26（m,1H）,
7.41（m,1H）,7.84（m,1H）,8.14（s,1H）.HRMS:C17H18
N2O2としての計算値:282.1369,実測値:282.1358. 実施例６ 実施例５の方法を用いて、必要な試薬を出発物質とし
て、次の化合物を調製した： 実施例７ 2,3−デヒドロキヌクリジン−２−イルメチルインドー
ル−３−カルボキシレート（I:Ar＝３−インドリル;X＝
Ｏ） 窒素雰囲気下で丸底フラスコに炭酸カリウム20mmolと水
7mlとを入れた。この系にテトラヒドロフラン3ml中の実
施例81の生成物10mmolを加え、薄層クロマトグラフィー
が出発物質の塩化物が残留しないことを示すまで混合物
を攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで数回
抽出した。一緒にしたジクロロメタン画分を乾燥（Na2S
O4）し、回転蒸発器で濃縮し、粗生成物に対してフラッ
シュクロマトグラフィーを実施して、２−ヒドロキシメ
チル−2,3−デヒドロキヌクリジンン（IIIY＝OH）を得
た。例５の手順をくり返して、但し２−メチレン−３−
キヌクリジノールの代りにIII（Ｙ＝OH）を用いて標題
生成物を得た。
製造例Ａ ２−メチレン−３−キヌクリジオール 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに市販の２−メチレン−
３−キヌクリジノン16.7g（122mmol）とメタノール250m
lとを入れた。この溶液に攪拌しながら、ホウ水素化ナ
トリウム4.75g（125mmol）を少量づつ10分間にわたって
加えた。反応混合物を室温において20分間攪拌し、酢酸
エチル200mlをこの系に加え、混合物を10分間攪拌し
た。この系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深
く、徐々に加えた。この混合物に追加の水と酢酸エチル
を加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一
緒にした有機画分を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。粗組
成物を溶離剤としてメタノール／クロロホルム（1:9）
を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル40
0g）によって精製して、生成物3.8gを得た。mp.90〜92
℃。1HNMR(CDCl3)デルタ1.32（m,1H）,1.46（m,1H）,1.
62（m,1H）,1.86（m,2H）,2.68（m,1H）,2.88（m,3H）,
4.17（d,1H,J＝２）,4.96（d,1H,J＝２）,5.08（d,1H,J
＝２）.HRMS:C8H13NOとしての計算値:139.0998,実測値:
139.0998.C8H13NOとしての計算値:C69.03,H9.41,N10.0
6,実測値:C68.63,H9.24,N10.09. 製造例Ｂ ２−アミノエチル−2,3−デヒドロキヌクリジン 1.2−クロロメチル−2,3−デヒドロキヌクリジン 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに製造例Ａの生成物2g
（14mmol）と塩化メチレン5mlとを入れ、系を水浴中に
浸せきした。この系に塩化チオニル5.25ml（72mmol）を
５分間にわたって滴加した。水浴を取りはずし、反応混
合物を室温において一晩攪拌した。反応混合物を回転蒸
発器で濃縮し、この系に2N水酸化ナトリウム水溶液を加
えた。この系に水を加え、混合物を塩化メチレンで２回
抽出した。一緒にした有機画分を乾燥し、濃縮して、黄
色油状物として標題生成物1.9gを得た。1 HNMR(CDCl3)デルタ1.38（m,2H）,1.56（m,2H）,2.56
（m,3H）,2.94（m,2H）,3.96（s,2H）,6.48（d,1H,J＝
６），C8H12ClN×1/2H2Oとしての計算値:C,57.65,H,7.8
6,N,8.40実測値:C,57.92,H,7.92,N,8.17 2.2−アジドメチル−2,3−デヒドロキヌクリジン 窒素雰囲気下で、氷／アセトン浴に浸せきした丸底フラ
スコに製造例B1の生成物3g（19mmol），アセトニトリル
30ml,トリエチルアミン2.65ml（19mmol）およびテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムアジド10g（35mmol）を入
れ、反応混合物を２時間攪拌した、低温浴の温度は徐々
に−５℃まで上昇した。反応混合物を冷飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液中に注入し、冷酢酸エチルによって抽出
した。酢酸エチル溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液によって３回洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、
粗組成物8gを得た。この物質を冷エーテル／酢酸エチル
中に溶解し、冷炭酸水素ナトリウム水溶液によって５回
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して（回転蒸発器，冷
水浴）、アリルアジド1.8gを黄色油状物として得、これ
を次の転換に直接用いた。1HNMR(CDCl3)デルタ1.32（m,
2H）,1.50（m,2H）,2.28（m,2H）,2.94（m,2H）,3.26
（m,1H）,3.65（s,2H）,6.37（d,1H.J＝７）.HRMS:C8H
12N4としての計算値:164.1061,実測値:164.1025. 3.2−アミノメチル−2,3−デヒドロキヌクリジン 窒素雰囲気下で、丸底フラスコにテトラヒドロフラン中
1M水素化アンモニウムリチウム22ml（22mmol）を加え、
系をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。系にテト
ラヒドロフラン7.8ml中の製造例B2の化合物1.8g（11mmo
l）の溶液を約２分間にわたって滴加し、低温浴を氷／
アセトン浴に取り替えた。反応混合物を30分間攪拌し、
低温浴を取りはずし、混合物をさらに30分間攪拌した。
系を氷／アセトン浴に浸せきし、2N水酸化ナトリウム水
溶液10mlを徐々に、注意深く混合物に加えた。系を低温
浴から取出し、反応混合物を10分間攪拌した。混合物に
硫酸ナトリウムを加え、15分間後に固体を吸引過によ
って除去した。液を回転蒸発器で濃縮して、無色油状
物として生成物1.67gを得た。これをもはや精製せずに
次の転換に直接用いた。1HNMR(CDCl3)デルタ1.34（m,2
H）,1.50（m,2H）,2.48（m,3H）,2.90（m,2H）,3.21
（s,2H）,6.17（d,1H.J＝７）． 質量スペクトル、m/z138（親ピーク）。
３−キヌクリジノン16.7g（122mmol）とメタノール250m
lとを入れた。この溶液に攪拌しながら、ホウ水素化ナ
トリウム4.75g（125mmol）を少量づつ10分間にわたって
加えた。反応混合物を室温において20分間攪拌し、酢酸
エチル200mlをこの系に加え、混合物を10分間攪拌し
た。この系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深
く、徐々に加えた。この混合物に追加の水と酢酸エチル
を加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一
緒にした有機画分を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。粗組
成物を溶離剤としてメタノール／クロロホルム（1:9）
を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル40
0g）によって精製して、生成物3.8gを得た。mp.90〜92
℃。1HNMR(CDCl3)デルタ1.32（m,1H）,1.46（m,1H）,1.
62（m,1H）,1.86（m,2H）,2.68（m,1H）,2.88（m,3H）,
4.17（d,1H,J＝２）,4.96（d,1H,J＝２）,5.08（d,1H,J
＝２）.HRMS:C8H13NOとしての計算値:139.0998,実測値:
139.0998.C8H13NOとしての計算値:C69.03,H9.41,N10.0
6,実測値:C68.63,H9.24,N10.09. 製造例Ｂ ２−アミノエチル−2,3−デヒドロキヌクリジン 1.2−クロロメチル−2,3−デヒドロキヌクリジン 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに製造例Ａの生成物2g
（14mmol）と塩化メチレン5mlとを入れ、系を水浴中に
浸せきした。この系に塩化チオニル5.25ml（72mmol）を
５分間にわたって滴加した。水浴を取りはずし、反応混
合物を室温において一晩攪拌した。反応混合物を回転蒸
発器で濃縮し、この系に2N水酸化ナトリウム水溶液を加
えた。この系に水を加え、混合物を塩化メチレンで２回
抽出した。一緒にした有機画分を乾燥し、濃縮して、黄
色油状物として標題生成物1.9gを得た。1 HNMR(CDCl3)デルタ1.38（m,2H）,1.56（m,2H）,2.56
（m,3H）,2.94（m,2H）,3.96（s,2H）,6.48（d,1H,J＝
６），C8H12ClN×1/2H2Oとしての計算値:C,57.65,H,7.8
6,N,8.40実測値:C,57.92,H,7.92,N,8.17 2.2−アジドメチル−2,3−デヒドロキヌクリジン 窒素雰囲気下で、氷／アセトン浴に浸せきした丸底フラ
スコに製造例B1の生成物3g（19mmol），アセトニトリル
30ml,トリエチルアミン2.65ml（19mmol）およびテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムアジド10g（35mmol）を入
れ、反応混合物を２時間攪拌した、低温浴の温度は徐々
に−５℃まで上昇した。反応混合物を冷飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液中に注入し、冷酢酸エチルによって抽出
した。酢酸エチル溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液によって３回洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、
粗組成物8gを得た。この物質を冷エーテル／酢酸エチル
中に溶解し、冷炭酸水素ナトリウム水溶液によって５回
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して（回転蒸発器，冷
水浴）、アリルアジド1.8gを黄色油状物として得、これ
を次の転換に直接用いた。1HNMR(CDCl3)デルタ1.32（m,
2H）,1.50（m,2H）,2.28（m,2H）,2.94（m,2H）,3.26
（m,1H）,3.65（s,2H）,6.37（d,1H.J＝７）.HRMS:C8H
12N4としての計算値:164.1061,実測値:164.1025. 3.2−アミノメチル−2,3−デヒドロキヌクリジン 窒素雰囲気下で、丸底フラスコにテトラヒドロフラン中
1M水素化アンモニウムリチウム22ml（22mmol）を加え、
系をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。系にテト
ラヒドロフラン7.8ml中の製造例B2の化合物1.8g（11mmo
l）の溶液を約２分間にわたって滴加し、低温浴を氷／
アセトン浴に取り替えた。反応混合物を30分間攪拌し、
低温浴を取りはずし、混合物をさらに30分間攪拌した。
系を氷／アセトン浴に浸せきし、2N水酸化ナトリウム水
溶液10mlを徐々に、注意深く混合物に加えた。系を低温
浴から取出し、反応混合物を10分間攪拌した。混合物に
硫酸ナトリウムを加え、15分間後に固体を吸引過によ
って除去した。液を回転蒸発器で濃縮して、無色油状
物として生成物1.67gを得た。これをもはや精製せずに
次の転換に直接用いた。1HNMR(CDCl3)デルタ1.34（m,2
H）,1.50（m,2H）,2.48（m,3H）,2.90（m,2H）,3.21
（s,2H）,6.17（d,1H.J＝７）． 質量スペクトル、m/z138（親ピーク）。
製造例Ｃ ３−アミノ−２−メチレンキヌクリジン塩酸塩 1.2−メチレン−３−キヌクリジノールメシレート 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに製造例Ａのアルコール
8g（58mmol）とテトラヒドロフラン60mlとを入れた。こ
の系（氷／アセトン浴室中で冷却）に、トリエチルアミ
ン17.9ml（128mmol）と次にメタンスルホニルクロリド
5.13ml（66mmol）とを15分間にわたって加えた。混合物
を徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を2N
水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムとに分配し、層
を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。一緒にした
クロロホルム画分を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した（回転
蒸発器）。粗組成物を溶離剤としてメタノール／クロロ
ホルム（1:9）を用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル300g）によって精製し、目的生成物
5.3gを得た。1HNMR(CDCl3)デルタ1.48（m,2H）,1.68
（m,1H）,1.84（m,1H）,2.28（m,1H）,2.76（m,1H）,2.
94（m,3H）,3.04（s,3H）,5.08（d,1H,J＝５）,5.14
（s,1H）,5.24（d,1H,J＝５）． 2.2−メチレン−３−アジドキヌクリジンと２−アジド
メチル−2,3−デヒドロキヌクリジンとの混合物 窒素雰囲気下で丸底フラスコに製造例C1の生成物5.3g
（24mmol）とアセトニトリル65mlとを入れた。この系に
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド13.7g（48mmo
l）を加え、反応混合物を55℃において90分間、次に室
温において一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液とクロロホルムとに分配し、層を分離
し、水相をクロロホルムで抽出した。一緒にしたクロロ
ホルム画分を乾燥し（Na2SO4）、回転蒸発器によって濃
縮した。粗生成物を溶離剤としてメタノール／クロロホ
ルム（1:9）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル650g）によって精製し、無色油状物5.5gを
得た。この物質がクロロホルムに溶解し、希塩酸水溶液
で抽出した。水性抽出液をpH約7.5に調節し、クロロホ
ルムによって３回抽出した。一緒にしたクロロホルム抽
出液を乾燥し（Na2SO4）、濃縮して標題各アジドの混合
物（約2:1）3.46gを得た。
8g（58mmol）とテトラヒドロフラン60mlとを入れた。こ
の系（氷／アセトン浴室中で冷却）に、トリエチルアミ
ン17.9ml（128mmol）と次にメタンスルホニルクロリド
5.13ml（66mmol）とを15分間にわたって加えた。混合物
を徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を2N
水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムとに分配し、層
を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。一緒にした
クロロホルム画分を乾燥し（Na2SO4）、濃縮した（回転
蒸発器）。粗組成物を溶離剤としてメタノール／クロロ
ホルム（1:9）を用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル300g）によって精製し、目的生成物
5.3gを得た。1HNMR(CDCl3)デルタ1.48（m,2H）,1.68
（m,1H）,1.84（m,1H）,2.28（m,1H）,2.76（m,1H）,2.
94（m,3H）,3.04（s,3H）,5.08（d,1H,J＝５）,5.14
（s,1H）,5.24（d,1H,J＝５）． 2.2−メチレン−３−アジドキヌクリジンと２−アジド
メチル−2,3−デヒドロキヌクリジンとの混合物 窒素雰囲気下で丸底フラスコに製造例C1の生成物5.3g
（24mmol）とアセトニトリル65mlとを入れた。この系に
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド13.7g（48mmo
l）を加え、反応混合物を55℃において90分間、次に室
温において一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液とクロロホルムとに分配し、層を分離
し、水相をクロロホルムで抽出した。一緒にしたクロロ
ホルム画分を乾燥し（Na2SO4）、回転蒸発器によって濃
縮した。粗生成物を溶離剤としてメタノール／クロロホ
ルム（1:9）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル650g）によって精製し、無色油状物5.5gを
得た。この物質がクロロホルムに溶解し、希塩酸水溶液
で抽出した。水性抽出液をpH約7.5に調節し、クロロホ
ルムによって３回抽出した。一緒にしたクロロホルム抽
出液を乾燥し（Na2SO4）、濃縮して標題各アジドの混合
物（約2:1）3.46gを得た。
3.2−メチレン−３−アミノキヌクリジンと２−アミノ
メチル−2,3−デヒドロキヌクリジンとの混合物 窒素雰囲気下で、丸底フラスコにテトラヒドロフラン中
1M水素化アンモニウムリチウム42ml（42mmol）を入れ
た。系を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン15ml中の
上記で製造したアジド混合物（3.46g,21.0mmol）を系に
滴加した。混合物を30分間攪拌し、低温浴を氷／アセト
ン浴に取り替えた。混合物を30分間攪拌し、低温浴を除
去し、混合物を室温において１時間攪拌した。系を氷／
アセトン浴中で冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液20ml
を注意深く、徐々に系に加えた。系にNa2SO4を加え、混
合物を１時間攪拌し、固体を吸引過によって除去し、
液を回転蒸発器によって濃縮して、標題アミン混合物
1.9gを淡黄色油状物として得た。この混合物をさらに精
製することなく用いて、アミドを得た。
メチル−2,3−デヒドロキヌクリジンとの混合物 窒素雰囲気下で、丸底フラスコにテトラヒドロフラン中
1M水素化アンモニウムリチウム42ml（42mmol）を入れ
た。系を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン15ml中の
上記で製造したアジド混合物（3.46g,21.0mmol）を系に
滴加した。混合物を30分間攪拌し、低温浴を氷／アセト
ン浴に取り替えた。混合物を30分間攪拌し、低温浴を除
去し、混合物を室温において１時間攪拌した。系を氷／
アセトン浴中で冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液20ml
を注意深く、徐々に系に加えた。系にNa2SO4を加え、混
合物を１時間攪拌し、固体を吸引過によって除去し、
液を回転蒸発器によって濃縮して、標題アミン混合物
1.9gを淡黄色油状物として得た。この混合物をさらに精
製することなく用いて、アミドを得た。
4.2−メチレン−３−アミノキヌクリジン塩酸塩 窒素雰囲気下で丸底フラスコに製造例C2からのアミン混
合物50mg（0.36mmol）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート
0.5mlとを入れ、反応混合物を室温において３日間攪拌
した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液とに分配し、層を分離した。水相をジクロロメ
タンで抽出した。一緒にした有機画分を乾燥し（Na2S
O4）、回転蒸発器によって濃縮した。粗生成物に対して
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル15g）を実
施して、２−メチレン−３−アミノキヌクリジンのｔ−
ブトキシカルボニル誘導体46g:1HNMR(CDCl3)デルタ1.46
（s,9H）,1.68（m,3H）,2.09（s,1H）,2.92（m,4H）,4.
26（m,1H）,4.76（m,1H）,4.95（s,1H）,5.09（s,1
H），質量スペクトルm/z248（親ピーク）と、２−アミ
ノメチル−2.3−デヒドロキヌクリジンのｔ−ブトキシ
−カルボニル誘導体13mg:1HNMR(CDCl3)デルタ1.44（m,1
0H）,1.6（m,2H）,2.16（m,1H）,2.52（m,3H）,2.92
（m,2H）,3.70（m,2H）,6.28（d,1H,J＝７）；質量スペ
クトルm/z248（親ピーク）とを得た。
合物50mg（0.36mmol）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート
0.5mlとを入れ、反応混合物を室温において３日間攪拌
した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液とに分配し、層を分離した。水相をジクロロメ
タンで抽出した。一緒にした有機画分を乾燥し（Na2S
O4）、回転蒸発器によって濃縮した。粗生成物に対して
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル15g）を実
施して、２−メチレン−３−アミノキヌクリジンのｔ−
ブトキシカルボニル誘導体46g:1HNMR(CDCl3)デルタ1.46
（s,9H）,1.68（m,3H）,2.09（s,1H）,2.92（m,4H）,4.
26（m,1H）,4.76（m,1H）,4.95（s,1H）,5.09（s,1
H），質量スペクトルm/z248（親ピーク）と、２−アミ
ノメチル−2.3−デヒドロキヌクリジンのｔ−ブトキシ
−カルボニル誘導体13mg:1HNMR(CDCl3)デルタ1.44（m,1
0H）,1.6（m,2H）,2.16（m,1H）,2.52（m,3H）,2.92
（m,2H）,3.70（m,2H）,6.28（d,1H,J＝７）；質量スペ
クトルm/z248（親ピーク）とを得た。
窒素雰囲気下で、丸底フラスコに２−メチレン−３−ア
ミノキヌクリジンのｔ−ブトキシカルボニル誘導体29mg
（0.12mmol）と、塩化水素で飽和したジオキサン0.8ml
とを入れた。混合物を室温において90分間攪拌し、回転
蒸発器によって濃縮して、生成物の塩酸塩34gを白色固
体として得た。1HNMR(DMSO-d6)デルタ1.92（m,3H）,2.1
0（m,1H）,2.44（m,1H）,3.24（m,1H）,3.46（m,3H）,
4.30（m,1H）,5.93（s,1H）,6.03（s,1H）．質量スペク
トル、m/z238（親ピーク）。
ミノキヌクリジンのｔ−ブトキシカルボニル誘導体29mg
（0.12mmol）と、塩化水素で飽和したジオキサン0.8ml
とを入れた。混合物を室温において90分間攪拌し、回転
蒸発器によって濃縮して、生成物の塩酸塩34gを白色固
体として得た。1HNMR(DMSO-d6)デルタ1.92（m,3H）,2.1
0（m,1H）,2.44（m,1H）,3.24（m,1H）,3.46（m,3H）,
4.30（m,1H）,5.93（s,1H）,6.03（s,1H）．質量スペク
トル、m/z238（親ピーク）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪ ＡＣＰ 9454−4Ｃ ＡＥＮ
Claims (8)
- 【請求項１】式： ［式中、Arはフェニル、ナフチル、３−インドリル、３
−インダゾリル、１−メチル−３−インドリル、２−メ
トキシフェニルまたは２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロフェニルであり、ＸはＯまたはNHである］ で表される化合物およびその医薬として適当な酸付加
塩。 - 【請求項２】ＸがNHである式Ｉによって表される請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】Arが３−インドリルである請求項２記載の
化合物。 - 【請求項４】Arが３−インダゾリルである請求項２記載
の化合物。 - 【請求項５】Arが２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ
ロフェニルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項６】ＸがＯである式IIによって表される請求項
１記載の化合物。 - 【請求項７】Arが３−インドリルである請求項６記載の
化合物。 - 【請求項８】Arが１−メチル−３−インドリルである請
求項６記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/005097 WO1991007402A1 (en) | 1989-11-17 | 1989-11-17 | Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists |
| WO89/05097 | 1989-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03170480A JPH03170480A (ja) | 1991-07-24 |
| JPH0699428B2 true JPH0699428B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=22215354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31124190A Expired - Lifetime JPH0699428B2 (ja) | 1989-11-17 | 1990-11-16 | ５―ｈｔ▲下３▼レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアミドおよびエステル |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434202B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0699428B2 (ja) |
| AT (1) | ATE106886T1 (ja) |
| CA (1) | CA2030077C (ja) |
| DE (1) | DE69009715T2 (ja) |
| DK (1) | DK0434202T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055344T3 (ja) |
| FI (1) | FI922124A0 (ja) |
| IE (1) | IE63420B1 (ja) |
| PT (1) | PT95895A (ja) |
| WO (1) | WO1991007402A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9027111D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Raychem Ltd | Circuit protection device |
| GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| FR2699533A1 (fr) * | 1992-12-21 | 1994-06-24 | Mouhtaram Mohamed | Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications. |
| AU2005319248A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4467095A (en) | 1969-02-10 | 1984-08-21 | Fmc Corporation | Anticholinergic compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405134A (en) * | 1965-08-17 | 1968-10-08 | Colgate Palmolive Co | Quinuclidyl esters of aromatic acids |
| US3563995A (en) * | 1969-04-17 | 1971-02-16 | Ian Wellings | Alkyl esters of 1-azabicyclo(2.2.2)oct-2-ene-3-(4 - chloro-3-sulfamoylanilino)-2-carboxylic acid |
| GB1293446A (en) * | 1970-07-23 | 1972-10-18 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2531955A1 (fr) * | 1982-08-17 | 1984-02-24 | Pharmuka Lab | Nouveau procede de preparation de derives de la quinuclidine substitues en position 3 |
| CH667657A5 (de) * | 1985-01-07 | 1988-10-31 | Sandoz Ag | Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine. |
| GB8525844D0 (en) * | 1985-10-19 | 1985-11-20 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0311724A1 (en) * | 1987-10-16 | 1989-04-19 | Synthelabo | Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
-
1989
- 1989-11-17 WO PCT/US1989/005097 patent/WO1991007402A1/en active Application Filing
-
1990
- 1990-11-08 EP EP90312218A patent/EP0434202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-08 DE DE69009715T patent/DE69009715T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-08 DK DK90312218.2T patent/DK0434202T3/da active
- 1990-11-08 ES ES90312218T patent/ES2055344T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-08 AT AT90312218T patent/ATE106886T1/de active
- 1990-11-15 PT PT95895A patent/PT95895A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-15 CA CA002030077A patent/CA2030077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-16 IE IE413490A patent/IE63420B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 JP JP31124190A patent/JPH0699428B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-11 FI FI922124A patent/FI922124A0/fi not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4467095A (en) | 1969-02-10 | 1984-08-21 | Fmc Corporation | Anticholinergic compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE69009715T2 (de) | 1994-09-22 |
| ES2055344T3 (es) | 1994-08-16 |
| EP0434202B1 (en) | 1994-06-08 |
| WO1991007402A1 (en) | 1991-05-30 |
| IE63420B1 (en) | 1995-04-19 |
| CA2030077A1 (en) | 1991-05-18 |
| IE904134A1 (en) | 1991-05-22 |
| DK0434202T3 (da) | 1994-07-04 |
| DE69009715D1 (de) | 1994-07-14 |
| FI922124A (fi) | 1992-05-11 |
| FI922124A0 (fi) | 1992-05-11 |
| CA2030077C (en) | 1995-08-22 |
| EP0434202A1 (en) | 1991-06-26 |
| ATE106886T1 (de) | 1994-06-15 |
| PT95895A (pt) | 1991-09-13 |
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