PT95895A - Processo para a preparacao de azabiciclo amidas e esteres - Google Patents

Description

norte-americana, industrial, estabelecida em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América, (inventor: Terry Jay Jasen, residente nos E.U.A.) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AZABICICLO AMIDAS E ÉSTERES"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere--se a um processo para a preparaçao de novas azabiciclo amidas e ésteres que sao antagonistas no receptor de serotonina 5--ΗΤ^ e sao úteis como agentes anti-émeticos em animais de sangue quente, particularmente a emese associada com o medicamento anticancerígeno cisplatina. Os antagonistas do receptor δ-ΗΤ^ da presente invenção sao também úteis no tratamento da esquizofrenia, cefaleia, ansiedade, doenças do conhecimento, doença de Alzheimer, dor e poblemas gastrointestinais, como por exemplo o sindroma da irritaçao de baço.

Os compostos que sao reconhecidos pela sua capacidade para actuarem como antagonistas dos sitios receptores 5-ΗΤβ da serotonina sao descritos nas Patentes U.S. 4 593 034 e 4 749 718 e Pedidos de Patente U.K. 2 125 398A, 2 166 726A, 2 166 727A, 2 166 728A e 2 193 633A. ésteres da

As novas amidas e presente invenção têm a fórmula I e II 1

J

e ' incluem um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, em que Ar é um grupo aromático tal como fenilo, naftilo, 3-indolilo, 3-indazolilo, l-metil-3-indolilo, 2-meto-xifenilo ou 2-metoxi-4-amino-5-clorofenilo; X é 0 ou NH.

Sao preferidos os compostos com a fórmula I, em que X é NH e Ar é 3-indolilo, 3-indazolilo ou 2-metoxi-4-amino-5-clorofenilo. U segundo grupo preferido de compostos e aquele em que na fórmula II X é 0 e Ar é 3-indolilo ou l-metil-3-indolilo.

Também se consideram como fazendo parte desta invenção os intermediários úteis com a fórmula

---(III) em que Y é Cl, Ng, OH ou NH2. A presente invenção também refere um método para tratar a emese num ser humano por admi- 2 t

traçao de uma quantidade anti-emetica dos compostos com as fórmulas I e II e uma composição farmacêutica para o referido método compreendendo uma quantidade eficaz de compostos com as fórmulas I e II.

J

Tal como anteriormente indicado, a presente invenção engloba sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos biologicamente activos. Esses sais sao aqueles qua nao sao tóxicos para as dosagens administradas. Dado que os compostos da invenção incluem grupos básicos, é possível obter sais de adiçao de ácido. Os sais de adiçao de ácido farmacêuticamente aceitáveis incluem por exemplo, os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, fosfato fosfato ácido, acetato, lactato, maleato, mesilato, fumarato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succinato, gluconato, glutamato, aspartato e sacarato.

Os compostos com as formulas I e II em que X é NH sao preparados por acilaçao da amina pretendida com a ácido adequado sob a forma de um derivado reactivo. Esses derivados incluem halogenetos de acilo, azidas ácidas, cianetos ácidos, anídridos de ácidos mistos, ésteres activos ou amidas activas. Sao particularmente preferidos os halogenetos de acilo, como por exemplo cloretos de acilo e amidas activas, tal como os acilimidazoles.

J

Os cloretos de acilo sao preparados por processos conhecidos dos especialistas que consistem geralmente em fazer reagir o ácido com um agente de cloração como por exemplo fosgéno cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo pentacloreto de fósforo ou cloreto de oxalilo.

Os imidazoles de acilo sao facilmente preparados fazendo reagir o ácido adequado com carbonildiimidazole. 0 imidazole de acilo pode ser produzido localmente e utilizado directamente na reacçao, ou pode ser isolado antes da sua utilização na reacçao de acilaçao. A acilaçao do reagente amina 3

r _ e geralmente efectuada num solvente inerte na reacçao que é miscível com a água. Esses solventes incluem a acetona, dimetilformamida, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo e dioxano.

Na prática, combinam-se quantidades equimolares da amina e do agente de acilaçao num solvente adequado. Podem utilizar-se quantidades molares inferiores ou superiores de qualquer dos reagentes sem alterar o curso da reacçao. Quando se utiliza um cloreto de acilo como agente acilante, prefere-se utilizar uma quantidade molar correspondente do absorvente de acido. Esses absorventes de acido incluem piridina, trietilamina, etc. A temperatura de reacçao nao e critica, e a acilaçao pode ser facilmente conduzida a temperatura ambiente. A essa temperatura de reacçao preferida, a reacçao está essencialmente completa entre cerca de uma e doze horas. 0 produto e isolado adicionando 0 solvente miscível com a água á água ou uma solução de uum seu sal seguido de extracçao do produto com um solvente imiscí-vel com a agua como por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio. Poe isolamento, o produto pode ser purificado por processos clássicos como por exemplo recristalizaçao ou croma-tografia de coluna.

Os compostos com as fórmulas 1 e II em que X é 0 sao preparados por acilaçao do álcool adequado com um derivado reactivo de um acido pretendido. Esses derivados sao idênticos aos utilizados na acilaçao das aminas tal como acima descrito. 0 derivado preferido á o cloreto de acilo.

Na pratica, o cloreto de acilo é adicionado a uma solução de uma quantidade equimolar do álcool adequado no solvente inerte na reacçao aprotico solúvel em água, como por exemplo tetrahidrofurano. Para facilitar . a reacçao prefere-se utilizar um sal de um metal alcalino 4

no álcool. Esta solução pode ser fácilmente preparado tratando uma solução de álcool com hidreto de sódio ou um alquil-lítio como por exemplo butil-litio, antes da adiçao do cloreto de acilo. A temperatura de reacçao nao é crítica, e a acilaçao pode ser fácilmente efectuada â tempe- ratura de reacçao preferida, a reacçao esta com pleta ao fim de cinco a sete horas. 0 produto é obtido e purificado pelo mesmo processo anteriormente descrito para os produtos de amida da presente invenção. 0 álcool de partida que conduz aos compostos com a fórmula II (X=0) é preparado pela redução com borohidreto de sodio da cetona correspondente comercialmen— te disponível. 0 tratamento do álcool resultante com cloreto de tionilo leva a um rearranjo inesperado e formaça de um composto com a formula III (Y=C1). 0 tratamento de III (Y=C1) com uma azida de tetra alquil amónio a baixas temperaturas leva a sintese de III (Y=Ng). A redução desta azida com hidreto de litio e de alumínio proporciona o inter- mediãrio III (Y=NH2). 0 tratamento do mesilato do álcool necessário para formar compostos com a formula II (X=0) com uma azida de tetra alquil amónio dá origem a duas azidas de forma seguinte:

5 >

Esta mistura, que é constituída principalmente por 2-metileno-3-azidoquinuclidina (cerca de 2:1), pode ser reduzida para uma mistura das aminas correspondentes. Esta mistura de aminas pode ser utilizada nas acilaçoes anteriormente descrita e os produtos deverão ser posteriormen-te separados e purificados, ou a mistura das aminas pode ser convertida nos derivados de t^-butoxicar bonilo respectivos e separados. 0 derivado de t_-butoxicar bonilo separado pode ser em seguida tratado com dioxano saturado com cloreto de hidrogénio resultando no desbloqueamento da amina e no isolamento do cloridrato de amina.

J

J

Tal como anteriormente descrito, os compostos da presente invenção sao antogonistas da 5-hidro-xitriptamina (5-HT) nos receptores δ-ΗΤ^. Esta propriedade é demonstrada pela sua capacidade para antagonizarem os efeitos de 5-HT no reflexo de Bezold-Jarisch (Richardson, e col., Nature 316, 126 (1985) e a sua capacidade para se ligarem aos receptores 5-HT no tecido do cérebro (Watling, e col., European J. Pharmacol. 149, 397 (1988). Os compostos da presente invenção sao especialmente úteis no controlo da emese devido á administraçao de agentes de platina anti-cancerígenos. A avaliaçao destes compostos como agentes anti-eméticos contra a cisplastina utiliza o procedimento referido em Cylys, Res. Commun. Chem. Pathol Pharmacol., 23^ 61 (1979).

Os compostos da presente invenção podem ser administrados como agentes anti-eméticos por via oral ou por via parentérica de administraçao, sendo a primeira por razoes de conveniência e conforto dos pacientes. Em geral, estes compostos anti-eméticos sao normalmente administrados oralmente em dosagens que variam de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg por kg de peso corpóreo e por dia e 0,1 mg a cerca de 1,0 mg kg de peso corpóreo por dia quando dados parentéricamente; ocorrerão necessariamente variações dependendo da condição do paciente a tratar e do composto particular a administrar. 0 tratamento e começado, tipicamente, a uma baixa dosagen diaria devendo ser aumentado pelo médico apenas 6

se for necessário. Deve notar-se que estes compostos podem ser administrados em combinação com veículos farmacêuticamente aceitáveis por qualquer das vias previamente indicadas, e que essa administraçao pode ser efectuada em doses simples e múltiplas.

J

Os novos compostos de invenção podem ser administrados oralmente por uma grande variedade de formas diferentes de dosagem, isto é, eles podem ser formulados com vários veículos farmacêuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, lozangos, hóstias, pastilhas duras, pós, pulverizações, suspensões aquosas, elixires, xaropes, e produtos semelhantes. Esses veículos incluem diluentes sólidos ou cargas de enchimento, meios aquosos esterlizados, e vários solventes orgânicos nao tóxicos, etc. Além disso, essas composiçoes farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas por meio de vários agentes do tipo geralmente utilizado para esses fins. Em geral, os compostos deste invenção estão presentes nessas formas de dosagem oral a níveis de concentração que variam cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso da composição total, em quantidades suficientes para proporcionarem as unidades de dosagem adequadas.

J

Para os objectivos da administraçao oral, podem utilizar-se comprimidos contendo vários excipientes tal como por exemplo citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, juntamente com vários desinte-grantes como por exemplo amido e preferivelmente batata ou amido de tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes ligantes como por exemplo polivinilpir-rolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente , agentes lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, lauril sulfato de sodio e talco sao frequentemente muito úteis para se obterem comprimidos. Podem também utilizar-se composiçoes solidas de tipo semelhante como cargas de enchimento em cápsulas de gelatina macia e dura; os materiais preferidos a esse respeito devem também incluir lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando 7

se pretendera suspensões e/ou elixires aquosos para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, agentes corantes, e se desejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão bem como, diluentes tal como por exemplo a água, etanol, propileno glicol, glicerina e outros por exemplo combinações deles.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção mas nao pretendem ser construídos como limitaçao sua. EXEMPLO 1 N_-(2,3-Desidroquinuclidin-2-ilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-clorobenzamida (I: Ar=2-CH30-4-NH2-5-Cl-C6H2; X=NH)

Colocaram-se numa atmosfera de azoto, num frasco do fundo redondo 363 mg (1,8 mmol) do ácido 2-metoxi-4-amino-5-clorobenzóico e dois ml de tetrahidro-furano. Adicionaram-se a sistema 586 mg (3,6 mmol) de carbonil diimidazole. Agitou-se a mistura reaccional durante 40 minutos, repartiu-se entre clorofórmio e agua e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica (Na2S0^) e concentrou-se num evaporador rotativo. Adicionaram-se ao sistema 250 mg (1,8 mmol) de 2-aminometil-l,2,3-desidroquinuclidina em 2 ml de tetrahidrofurano, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Repartiu-se a mistura reaccional entre clorofórmio e bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica (Na2S0^) e concentrou-se, e purificou-se o produto bruto por cromato-grafia de coluna rápida (25 g de gel de sílica) utilizando 1:9 metanol/clorofórmio como eluente para se obterem 133 mg de sólido branco. Triturou-se este material com éter para se obterem 85 mg do produto puro como um solido branco, p.f. 202-204°C.1HRMN (CDC13) delta 1.48 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.54 (m, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H), 3.99 (d, 2H, J=6), 6.24 (s, 1H), 6.28 (d, 1H, J=6) , 7.22 (s, 1H) . EMAR: Cale. para - 8 -

C,,-HonNQOnCl35: 321.1244. 16 20 3 2

Determinado: 321.1198. EXEMPLO 2

Partindo dos reagentes adequados e utilizando o procedimento do Exemplo 1, foram preparados os seguintes compostos:

J

Ar

p.f. °C 57-69 ^RMN (CDC13) delta 1.34 (m, 2H), 1.52 (m, 2H) , 2.50 (m, 3H) , 2.90 (m, 2H), 3.98 (d, 2H, J=6), 6.29 (d, 1H, J=6), 7.34 (m, 3H) , 7.72 (d, 2H J=6) . EMAR: Cale. para °15Η18Ν20: 242. 1419. H20: C, 71.67,

Determinado: 242.1388. Cale. para C^H^g^O x H, 7.61, N, 11.14. Determinado: C, 71.56, H, 7.70, N, 11.03.

199-201 1HRMN (CDClg) delta 1.64 (m, 4H), 2.74 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 4.08 (d, 2H, J=7), 6.68 (d, 1H, J=6), 7.20 (m, 1H) , 7.34 (t, 1H, J=6), 7.42 para C16H14N40: (d, 1H, J=6), 8.42 (d, 1H, J=6). 282.1481. Determinado: 282.1487. EMAR: Cale. 9

^RMN (CDC13) delta 1.38 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 2.54 (m, 3H) , 2.82 (m, 2H), 4.06 (d, 2H, J=6), 6.36 (d, 1H, J=7), 7.18 (m,2H) 7.38 (m, 1H), 7.66 (d, 1H J=2), 7.96 (m, 1H). EMAR: Cale. para C17H19N30: 281·1528· Determinado: 281.1552. EXEMPLO 3 1-Metilindole-3-(2-metilenoquinuclidin-3-il) carbox-amida (II: Ar = l-metil-3-indolil; e X = NH)

Colocaram-se, numa atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo 0,36 mmol da mistura de 2-aminometil-2,3-desidroquinuclidina e 3-amino-2-metileno-quinuclidina (cerca de 1:2) e 0,5 ml de tetrahidrofurano. Adicionaram-se ao sistema 105 mg (0,54 mmol) de 3-clorocarbo-nil-l-metilindole e 54 mg (0,75 ml, 0.54 mmol) de trietilamina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante cerca de uma hora, diluiu-se com cloroformio, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secou-se (Na2S0^) e concentrou-se num evaporador rotativo. Submeteu-se o material bruto a cromatografia de coluna rápida (10 g de gel de silica) para se obterem 30 mg do produto desejado. Dissolveu-se este material em acetato de etilo e fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio através da solução. Concentrou-se a solução num evaporador rotativo para se obterem 22 mg do cloridrato correspondente como um sólido escuro, p.f. 160-167°C. ^HRMN (S0DM--d6) delta 1.84 (m, 1H), 202 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 3.25 (m, 10

3Η), 3.88 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=7), 8.16 (d, 1H, 1H), 8.37 (d, 1H, J=7). EMAR (base livre): Cale. 295.1684. Determinado: 295.1683. EXEMPLO 4

N-(2-Metilenoquinuclidin-3-il)-2-metoxi--4-amino-5-clorobenzamida (II: Ar = 2-CH30-4-NH2-5-CL-C6H2; e X = NH

J

Preparou-se o produto de amida do titulo de uma maneira similar e ele apresenta as seguintes propriedades espectrais: ^HRMN (CDClg) delta 1.44 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.18 (m, 1H) , 2.28 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.68 (d, 1H, J=8), 4.95 (d, 1H,J=2) 5.08 (d, 1H J-2), 6.28 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8). EMAR: Cale. para : 321.1244. Determinado: 321.1235 EXEMPLO 5

Indole-3-carboxilato de 2-metilenoquinuclidin-3-il (II: Ar = 3-indolil; e X = 0)

J

5.94 (s, 1H), J=7), 8.26 (s, para C^gH^-^N^O

Colocaram-se numa atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo 500 mg (3,1 mmol) do ácido indole-3-carboxilico e 3 ml de tetrahidrofurano. Adicionaram-se ao sistema 0,30 ml (3,4 mmol) de cloreto de oxalilo num período de cinco minutos, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas e concentrou-se num evaporador rotativo. Colocaram-se, num frasco separado, numa atmosfera de azoto, 366 mg (2,63 mmol) do álcool 2-metileno--3-quinuclidinol e 3 ml de tetrahidrofurano. Adicionarm-se lentamente, a esta solução, arrefecida para 0°C, 1,04 ml (2,6 mmol) de n-butil-litio 2,5 em hexanos, e agitou-se a mistura durante cinco minutos e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 1 ml de tetrahidrofurano e adicionaram-se ao cloreto ácido acima preparado (duas lavagens de 1 ml). Agitou-se a mistura 11

à temperatura ambiente durante cinco horas e repartiu-se entre clorofórmio e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Separaram--se as fases, e extraíu-se a fase aquosa com 3 porçoes de clorofórmio. Secaram-se as fracçoes orgânicas combinadas (Na2S0^) e concentraram-se. Purificou-se o material bruto por cromatograf ia de coluna rápida (50 g de gel de sílica) utilizando 1:19 metanol/clorofórmio como eluente para se obterem 435 mg de espuma branca que solidificou, p.f. 99-109°C (dec.). XHRMN (CDC13) delta 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.34 (m, 1H) , 3.10 (m, 5H) , 5.17 (s, 1H) , 5.32 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 7.26 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.84 (m, 1H) ,

J 8.14 (s, 1H) , EMAR: calc. para ¢^7^3^202: 282.1369. Determinado: 282.1358. EXEMPLO 6

Utilizando o procedimento do Exemplo 5 e partindo dos reagentes necessários, foram preparados os seguintes compostos:

Ar

Ar-G-0 p.f, C 173-178 (sal de HC1) HRMN (SODM-dg) delta 2.0 (m, 4H), 3.44 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 7.05 (t,lH, J=7) 12

7.19 (d, 1H, J=7), 7.60 (t, 1H, J=7), 7.74 (d, 1H, J=7). EMAR: Cale. para Ο^Η^ΝΟ^: 273.1365. Determinado: 273.1340.

1HRMN (CDC13) delta 2.02 (m, 2H) , 2.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H), 3.48 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 5.70 (m, 1H) , 5.86 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.94 (m, 4H), 8.58 (s, 1H) EMAR: Cale. para CpgHpgNO^ 293.1416. Determinado: 293.1431.

124-131

1HRMN (CDC13) delta 1.58 (m, 1H) , 1.82 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.12 (m, 4H) , 5.22 (s , 1H), 5.37 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.30 (t, 1H, J=8) , 7.44 (t, 1H, J=8), 7.78 (d, 1H, J=8), 8.14 (d, 1H, J=8). EMAR : Cale . para C 16H17N 302: 283.1321. Determinado: 283.1302.

Ar p.f , °C 1HRMN (CDCI3) delta 1.48 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.02 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 5.04 (s, 1H) , 5.28 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H). 13 1

ν' 228 (dec.) 1HRMN (SODM-dg) delta 2.00 (m, 3H) , 2.24 (m, 1H), 3.46 (m, 5H), 3.92 (s, 3H) 5.65 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J=7), 8.00 (d, 1H, J=7), 8.30 (s, 1H). EMAR: Cale. para 296.1525. Determinado: 296.1504. EXEMPLO 7

Indole-3-carboxilato de 2,3-Desidroquinuclidin-2-imetilo (I: Ar = 3-indolil; e X = 0)

Colocaram-se numa atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo 20 mmol de carbonato de potássio de 7 ml de água. Adicionaram-se ao sistema 10 mmol do produto da preparaçao BI em 3 mlde tetrahidrofurano, e agitou-se a mistura ate qua a cromatografia de camada fina indicasse que nao restava nenhum cloreto de partida. Diluíu--se a mistura com agua e extraiu-se com várias porçoes de cloreto de metileno. Secaram-se as fraeçoes de diclorometano combinado (Na2S0^) e concentraram-se num evaporador rotativo, e submeteu-se o produto bruto a cromatografia de coluna rápida para se obter a 2-hidroximetil-2,3-desidroquinuclidina (III, Y = 0H). Repetiu-se o procedimento do Exemplo 5, substituindo o 2-metileno-3-quinuclidinol por III (Y = 0H), para se obter o composto do titulo.

PREPARAÇÃO A 2-Metileno-3-quinuclidinol

Colocaram-se de azoto, num frasco de fundo redondo 16,7 2-metileno-3-quinuclidinona comercial e 250 Adicionarm-se a esta solução agitada 4,75 numa g (122 ml de (125 atmosfera mmol) de metanol. mmol) de 14

borohidreto de sódio em porçoes durante um período de 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 minutos, adicionarm-se ao sistema 200 ml de acetato de etilo e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou--se ao sistema cautelosamente e lentamente bicarbonato de sodio aquoso saturado. Adicionarm-se ainda â mistura água e acetato de etilo, separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as fracçoes orgânicas combinadas (Na2S0^) e concentrou-se. Purificou-se o material bruto por cr omatograf ia de coluna rápida (400 g de gel de sílica) utilizando 1:9 metanol/cloroformio como eluente para se obterem 3,8 g do produto, p.f. 90-92°C. -*-HRMN (CDClg) delta 1.32 (m, 1H), 1.46 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 1.86 (m, 2H) , 2.68 (m, 1H), 2.88 (m, 3H) , 4.17 (d, 1H, J=2), 4.96 (d, 1H, J=2), 5.08 (d, 1H, J=2. EMAR: Cale. para CgH^NO: 139.0998. Determinado: 139.0998. Cale. para CgH^NO: C, 69.03, H, 9.41, N, 10.06, Determinado: C, 68.63, H, 9.24, N, 10.09.

PREPARAÇÃO B 2- Aminometil-2,3-desidroquinuclidina 2-clorometil-2,3-desidroquinuclidina

Colocaram-se numa atmosfera de azoto, num frasco de fundo redo ndo 2 g (14 mmol) do produto da Prepai açao A e 5 ml de cloretc ) de metileno, e mergulhou- -s e o si stema num banho de gelo. Adicionaram -se gota a gota ao sistema 5, 25 ml (72 mmol) de cloreto de tionilo durante um períoc .o de 5 minutos . Deixou-s »e fundir o banho de gelo, e agitou- se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional num evaporador rotativo, e adicionou-se ao sistema hidróxido de sódio aquoso 2N . Adie: Lonou- -se ao sis tema água e extraiu-se a mistura em duas porçoes de cloreto de metileno. Secaram -se as fracçoes or gânicas combinadas e concentrou -se para se obterem 1,9 g do pr odu1 lo do titulo c amo oleo amarelo. ^HRMN (CDC1») delta 1. 38 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 2.56 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.96 (s , 2H), 6.48 (d, 1H, J =6). Cale. para CgH^ C1N x \ H20: C, 57 .65, H, 7.86 , N, 8.40. Determinad o: C, 57.92, H, 7.92, N.8.17. 15

2-azidometil-2,3-desidroquinuclidina

Colocaram-se numa atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo mergulhado num banho de gelo/acetona 3 g (19 mmol) do produto da Preparaçao Bl, 30 ml de acetonitrilo, 2,65 ml (19 mmol) de trietilamina e lOg (35 mmol) de azida de tetra-jn-butilamonio, e agitou-se a mistura reaccional durante duas horas, subiu-se gradualmente a temperatura do banho frio para -5°C. Deitou-se a mistura reaccional em bicarbonato de sódio aquoso saturado frio e extraiu-se com acetato de etilo frio. Lavou-se a solução de acetato de etilo com três porçoes de bicarbonato de sodio aquoso frio, secou-se (Na2S0^) e concentrou-se para se obterem 8 g do produto bruto. Dissolveu-se este material em acetato de éter/etilo frio e lavou-se com cinco porçoes de bicarbonato de sódio aquoso frio, secou-se (Na2S0^) e concentrou-se (eva-porador rotativo, banho de água frio) para se obterem l,8g do produto de azida alílica como um óleo amarelo que foi imediatamente utilizado para a próxima transformaçao.^HRMN (CDCl^) delta 1.32 (m, 2H), 1.50 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.65 ( s, 2H) , 6.37 (d, 1H, J=7) . EMAR: Cale . para C8H12N4: 164.1061. D eterminado 164. 1025 • 2-Aminometil-2,3-desidroquinuclidina

Colocaram-se, numa atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo 22 ml (22mmol), em tetra-hidrofurano, de hidreto de alumínio e de lítio 1M, e arrefeceu-se o sistema num banho de gelo seco/acetona. Adicionou-se gota a gota ao sistema durante um período de cerca de dois minutos uma solução de 1,8 g (11 mmol) do composto da Preparaçao B2 em 7,8 ml de tetrahidrofurano e substituiu-se o banho frio por um banho de gelo/acetona. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos, removeu-se o banho frio e agitou-se a mistura por um período adicional de 30 minutos. Mergulhou--se o sistema no banho de gelo/acetona, e adicionaram-se devagar e cautelosamente a mistura 10 ml de hidroxido de sodio aquoso 2N. Removeu-se o sistema do banho frio, e agitou-se 16

a mistura reaccional durante 10 minutos. Adiciona-se sulfato de sódio à mistura, e apos 15 minutos removeram-se os sólidos por filtraçao com sucção. Concentrou-se o filtrado num evapora-dor rotativo para se obterem 1,67 g do produto como um óleo incolor que foi utilizado em transformações subsequentes sem purificação adicional. ^HRMN (CDCl^) delta 1.34 (m, 2H), 1.50 (m, 2H) , 2.48 (m, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 3.21 (s, 2H) , 6.17 (d, 1H, J=7). Espectro de massa, m/z 138 (mae).

PREPARAÇÃO C

J cloridrato de 3-amino-2-metilenoquinuclidina 1· Mesilato de 2-metileno-3-quinuclidinol

Colocaram-se, numa atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo 8g (58 mmol) do álcool da Preparaçao A e 60 ml de tetrahidrofurano. Adicionaram-se

J ao sistema (arrefecido num banho de gelo/acetona) 17,9 ml (128 mmol) de trietilamina seguidos de 5,13 ml (66 mmol) de cloreto de metanossulfonilo durante um período de 15 minutos. Aqueceu-se gradualmente a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante toda a noite. Repartiu-se a mistura reaccional entre hidroxido de sodio aquoso 2N_ e clorofórmio, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio. Secaram-se as fracçoes de clorofórmio combinadas (Na2S0^) e concentraram-se (evaporador rotativo). Purificou-se o material bruto por cr omatograf ia de coluna rápida (300 g de gel de silica) utilizando 1:9 metanol/clorofórmio como eluente para se obterem 5,3 g do produto desejado. ^HRMN (CDCl^) delta 1.48 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.84 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.76 (m, 1H), 2.94 (m, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 5.08 (d, 1H, J=5), 5.14 (s, 1H), 5.24 (d, 1H, J=5). 2. Mistura de 2-metileno-3-azidoquinuclidina e 2-azidometil-2,3-desidroquinuclidina

Colocaram-se, numa atmosfera de azoto 5,3 g (24 mmol) do produto da Preparaçao Cl e 65 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se ao sistema 13,7 g (48 mmol) de azida de tetra-n-butilamónio, e agitou-se a mistura reaccio- 17

J nal a 55 C durante 90 minutos e à temperatura ambiente durante toda a noite. Repartiu-se a mistura reaccional entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio. Secaram--se as fracçoes de clorofórmio combinadas (Na2S0^) e concentraram-se num evaporador rotativo. Purificou-se o material bruto por cromatograf ia rápida de coluna (650 g de gel de sílica) utilizando 1:9 de metanol/cloroformio como eluente para se obterem 5,5 g de óleo incolor. Dissolveu-se este material em clorofórmio e extraiu-se com ácido clorídrico aquoso diluído. Ajustou-se o extracto aquoso para pH de cerca de 7,5 e extraiu-se com três pòrçoes de clorofórmio. Secaram-se os extractos de clorofórmio combinados (Na2S0^) e concentraram--se para se obterem 3,46 g de uma mistura (cerca de 2:1) das azidas do título, respectivamente. 3. Mistura de 2-metileno-3-aminoquinuclidina 2-aminometi1-2,3-desidroquinuclidina ( 3olocaram-se numa atmosfera de azot 0, num frasco de fundo redondo do 42 ml (42 mmol) de hid reto de aluminio e de 1: itio 1M em tetrahid rofurano . Arrefe- ceu -se 0 sistema para -78 °c, e adicionou- -se gota a gota ao sis tema em mistura de azida acima preparada (3 ,46 g, 2 1,0 mmol) Agi tou- se a mistura i eacci .onal durante 30 mi nutos, ( 2 substi- tui u-se 0 banho frio por um banho de ge ; 1o/acetona, , Agitou- -se a mis tura durant e 30 minutos â temperatura ambiente e removeu-se o banho frio e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante uma hora. Arrefeceu-se o sistema num banho de gelo/acetona e adicionaram-se devagar e cautelosamente ao sistema 20 ml de hidróxido de sódio aquoso 2N. Adicionou--se ao sistema Na2S0^, agitou-se a mistura durante uma hora, removeram-se os sólidos por filtraçao com sucção e concentrou--se o filtrado num evaporador rotativo para se obterem 1,9 g de uma mistura de aminas do título com um óleo amarelo pálido* Esta mistura foi utilizada sem purificação adicional para se obterem as amidas. 18

4. cloridrato de 2-metileno-3-aminoquinuclidina

Colocaram-se numa atmosfera de azoto, num frasco do fundo redondo 50 mg (0,36 mmol) de uma mistura de aminas da Preparaçao C2 e 0,5 ml de dicarbonato de di-terc-butilo, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante três dias. Repartiu-se a mistura entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado, e separaram-se as fases. Extraíu-se a fase aquosa com diclorometano, e secaram-se as fracçoes orgânicas combinadas (^£$0^) e concentraram-se num evaporador rotativo. Sujeitou-se material bruto a cromatografia rapida de coluna (15 g de gel de silica) para se obterem 46 mg do derivado de t^-butoxicar bonilo de 2-metileno-3-aminoquinuclidina ^HRMN (CDCl^) delta 1.46 (s, 9H) 1.68 (m, 3H) , 2.09 (s, 1H) , 2.92 (m, 4H) , 4.26 (m, 1H) , 4.76 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.09 (s, 1H). Espectro de massa, m/z 248 (mae) e 13 mg do derivado de t_-butoxicarbonilo de 2-aminometil--2,3-desidroquinuclidina. ^HRMN (CDCl^) delta 1.44 (m, 10H) , 1.6 (m, 2H) , 2.16 (m, 1H) , 2.52 (m, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H), 6.28 (d, 1H, J=7). Espectro de massa, m/z 248 (mae).

Colocaram-se numa atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo 29 mg (0,12 mmol) do derivado de _t-butoxicarbonilo de 2-metileno-3-aminoquinuclidina e 0,8 ml de dioxano saturado com cloreto de hidrogénio. Agitou--se a mistura â temperatura ambiente durante 90 minutos e concentrou-se num evaporador rotativo para se obterem 34 mg do sal cloridrato do produto como um sólido branco. ^HRMN (S0DM-d6) delta 1.92 (m, 3H) , 2.10 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H), 3.46 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.03 (s, 1H). Espectro de massa, m/z 238 (mae). - 19

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES lã - Processo para a preparaçao de um composto com a formula 0 Ar-C-X-W ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável, na qual Ar e fenilo, naftilo, 3-indolilo, 3-indazolilo, l-metil-3-indolilo, 2-metoxifenilo ou 2-metoxi-4-amino-5-clorofenilo, X é 0 ou NH, e W é

   ou caracterizado por se fazer reagir um derivado reactivo de um acido com a formula 0 ArC-OH com um composto com a fórmula H-X-W ou M-X-W na qual M é um sal de metal alcalino com a condição de que quando M for um sal de metal alcalino, X ser 0, num solvente inerte na reacçao até a reacçao estar essencialmente completa. - 2â - Processo para a preparaçao de um intermediário com a fórmula III 20

   III na qual Y e OH, Cl, ou Nt^, caracterizado por compreender as seguintes fases: a) Preparar-se o álcool de partida com a fórmula II

   0 II Ar-C-X na qual X é 0, por redução com borohidreto de sodio da cetona comercialmente disponível correspondente, b) Tratar-se o álcool resultante com cloreto de tionilo para se obter um composto com a fórmula III em que Y é Cl, c) Tratar-se o composto com a fórmula III em que Y e Cl com azida de tetra alquil amonio a baixa temperatura para se obter um composto com a fórmula III em que Y é , d) Redução da azida obtida em c) com hidreto de lítio e de alumínio para se obter o intermediário com a fórmula III em que Y é NH2· A requerente reivindica a prioridade do pedido PCT/US 89/05097 apresentado em 17 de Novembro de 1989. 21 J J Lisboa, 15 de Novembro de 1990.

   22