PT97512B - Processo para a preparacao de derivados de aminas etanobiciclicas, uteis para perturbacoes do snc - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de aminas etanobiciclicas, uteis para perturbacoes do snc Download PDF

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Brian K Cheng
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Description

RESUMO
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de certos compostos de aminas etanobicíclicas que são úteis para o tratamento de perturbações do SNC tais como pertur— baçSes psicóticas, convulsões, distonia e isquémia cerebral. Os compostos de particular interesse têm a fórmula;
hidrogénio, hidroxi ou alquilo;
R'”’ e R^ podem , por exemplo, ser tomados em
porção ciclo-hetero contendo azoto é, por exemplo, ou CH_S; m é um ou dois; p é de zero a quatro; cada um de q e r é de um a tr'ê's; ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis» referido processo consiste, por exemplo, na reacção de um composto da fórmula 7;
com um composto da fórmula 8;
H-N
CAMPO DQ INVENTO
Este invente situa-se no campo da neurologia clínica e relaciona-se com uma classe de compostos, composições e métodos úteis para o tratamento das disfunções do Sistema Nervoso Central (SNC). é de particular interesse uma classe de derivados da amina etanobicíclica úteis como antipsicóticos, como anticonvulsivantes, como agentes antiisquémicos e para o tratamento de perturbações distónicas» >
FUNDAMENTOS DO INVENTO
Existem muitas classes ds compostos conhecidos para o tratamento de perturbações psicóticas» Por exemplo, tratamentos terapêuticos correntes para as psicoses utilizam compostas classificáveis como fenotiazina-tioxantenos do tipo tricíclico, tais como fenilbutilpiperidinas e também alcaloides» Um exemplo de um composto tricíclico substituido com piperazina de uso corrente no tratamento da. psicose é fluofenazina CA«F. Silman et al, The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, 7th Edn», p« 403, MacMillan (1985)3.
Os compostos tricíclicos foram investigados para várias utilizações relacionadas com o SNC» Por exemplo, a Patente Belga No» 706.262 descreve uma classe de amina difenilenemetano e derivados amida mencionados para utilização como anticonvulsivantes, assim como para utilização como antidepressivos, antiinflamatórios e analgésicos, e menciona em particular o composto 2-Cfluorene—9-illaminol-acetamida. A Patente dos E.U.A» No» 3,821.248 descreve uma série de derivados da dibenzotiazepina que se afirma possuírem propriedades psicostimulantes, antidepressivas, analgésicas, antitússicas, antihistamínicas e anti-secreção gástrica, incluindo essa série cetos derivados específicos do ácido 7-Cdibenzoía,d)cicloheptadien-5-il3aminoheptanoico e certos derivados específicos do ácido 7~Cclorodibenzo(b,e)tiepin-íi-il3aminoheptanoico«
Foi demonstrado gue a sensibilidade dos neurónios centrais á hipoxia e isquémiâ pode ser reduzida ou por bloqueio da transmissão sináptica ou por antagonismo específico em relação aos receptores do glutamato pós-sinápticos Cver S. M. Rothman et al, Annals of Neuraloqy·, 19(2) , 105-111 (1986)3. 0 glutamato é caracterizado como um agonista de amplo espectro possuindo actividade em tr'ã's sítios receptores de amino ácido que excita o neurónio. Estes sítios receptores são denominados de acordo com os amino ácidos que os excitam selectivamente, nomeadamente! Kainato (KA>, N-metil-D-aspartato (NMDA ou NMA) e quisqualato (QUIS).
É sabido que compostos de várias estruturas, tais como derivados de valerato de aminofosfono e derivados de dicarboxilato de piperidina, podem actuar como antagonistas competitivos no receptor NMDA» Verificou-se que certos derivados do piperidineetanol, tais como ifsnprodil e l-(4-clorofenil)-2~El-(4~fluorofe~ nil)piperidinilletanol, que são conhecidos como agentes anti-isguémicos, são antagonistas não-competitivos do receptor NMDA EC. Cárter et al, 3. Pharm. Exp. Ther·,·, 247 (3), 1222-1232 (1988)3.
Outras famílias de compostos de amina bicíclica ou tricíclica com ponte foram investigadas para finalidades relacionadas com o SNC. For exemplo, certos compostos benzobicicloE2«2„23octeneamina primária ou secundária foram estudados como inibidores da fixação das catecolaminas centrais CR. M„ Bartholow et al, 3. Pharm. Exp. Ther.. 202(3), 532-543 (1977)3. A Patente dos E.U.A» No. 4„801„753 descreve uma família de derivados do
4~amina-benza<b)biciclaE3«3« llnonena como agentes antidepresso- res. 0 composto ES-C ία,2α,4α>3-ί ,2,3,4-tetrahidro-l ,4-metanonaftalen-2-amina foi estudado como um inibidor do transporte de norepinefrina em vesículas sinápticas ES.M. Knepper et al, J. Pharmaco1. Exp. Tber.„ 247(2), 487-494 (1988)3. □ composto (1«,2σ,4«)-1,2,3,4-tetrahid ro-2-(propi1amino)-1,4-metanonaf ta1ene~6,7“diol foi investigado em relação à afinidade para a ligação ao recptor da dopamina CH.E. Katerinopoulos et al, Eur. 3. Med. Chem., 23(4), 391-396 (1988)3.
J
DESCRIÇÃO DD INVENTO □ tratamento de perturbações e doenças do SNC tais como perturbações psicóticas, convulsões, isquêmia cerebral e perturbações distónicas, pode ser efectuada por administração de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula Is
“7 &
em que cada um de entre R , R^·, R'-’, R , Y e independentemente de entre hidrogénio, hidroxi quilo, cicloa.lquilalquilc, aralquilo, arilo, aralcoxi, alcoxialquilo, halo, haloalquiio ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino.
Z é seleccionado , alquilo, cicloal alcoxi, ariloxi, , hidroxialquilo, carboxi, carboxialβ ·*” quilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquenilo e alquinilo; em que τ, ’ δ
R e R‘ podem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que 3 A 7 P P 1 ft cada um de entre R , R, R , R*, R , e R é Índependentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, carboxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxi, cianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsul7 Q fonilo; em que R* e R podem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que R9 e R10 podem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que G na porção ciclohetero contendo asoto ê seleccionado de entre
O.S, ^N-R11, SO?; S02,
R14 R15 I I c=cc=c13 i *í i Λ Ί EC em que cada R1 * * 4 , R1 e RiJ é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, aminoalquilo, monoalquilaminoal4 4 -Ç quilo e dialquilaminoalquilo; em que cada um de entre RiA· e RA'' é seleccionado Índependentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino,
ρ carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo e alcanoilo; em que R “ e R^’“‘ podem ser tomados em conjunto para formar oxo;
em que m ê um ou dois; em que p é um número seleccionada de zero a quatro, inclusivê, em que cada q e r é um número seleccionado Índependentemente de um a cinco, inclusivê, com a condição de que a soma de q e r seja um número de tr@s a dez, inclusivê; ainda com a condição de que o referido ciclobetero contendo azoto deva estar ligado numa posição seleccionada de entre R'~', R^, posição dois no anel e posição trãs no anel; ou os seus sais farmacãuticamente aceitáveis»
Uma classe preferida de compostos consiste nos compostos da Fórmula I em que cada um de sritre R , R1, R'~, R , Y e Z é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbot, 4 nilo, alquenilo e alquinilo; em que R“ e R podem ser tomados em A 7 P conjunto para formar oxo; em que cada um de entre Rl‘, R , R , R , 9 10
R' e R é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, carboxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo e carboxi; em que S na porção ciclobetero contendo azoto é seleccionado de entre
R14 R15
R
— C=C .,11
R14 g r15 é £eieccionado independenern que cada um de entre R temente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, aralcanoilo e aroilo; eni que cada um de entre R e Ra'“‘ ê seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcozi, ariloxi, alcoxialquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, fluoro, alcoxicarbonilo e alcanoilo; em que m é um ou dois; em que ρ é um número seleccionado de zero a quatro, inelusivê; em que cada um de entre q e r é um número seleccionado independentemente de um a cinco, inclusivé, com a condição de que a soma de q e r seja um número de três a seis, inclusivé; ainda com a condição de que a porção ciclohetero contendo azoto deva estar ligada numa posição seleccionada de entre R--', R4, posição dois do anel e posição três do anel; ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Uma classe mais preferida de compostos consiste nas 1 o t aminas cíclicas da Fórmula 1; em que cada um de entre R , R R,
R’, Y e Z é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, halo, hsloal-ζ 4.
quilo e hidroxialquilo; em que R e R' podem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que cada um de entre R^, R*, R^, R®, R' e R é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; em que S na porção ciclohetero contende azoto da. Fórmula I é seleccionado de entre
N-R
R12
em que R^ é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloal— quilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo, alcoxialquilo e 1*7 1^ hidroxialquilo; em que cada um de entre R * e R “ έ seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, fluoroalquilo s fluoro; em que m é um ou dois; em que p é um número seleccionado de zero a quatro, inclusivé; em que cada um de entre q e r é um número, seleccionado independentemente de um a três, inclusivé, com a condição de que a soma de q e r seja um número de três a seis, inclusivé; ainda com a condição de que a referida porção ciclohetero contendo asoto deva estar ligada a uma posição seleccionada de entre R°, 4
R , posição dois no anel e posição três no anel; ou os seus sais f armac êu t i c amen te ace i táve i s.
Na classe de compostos mais preferidos da Fórmula I encontra-se uma sub-classe preferida de compostos da piperidina da Fórmula IIϊ
R2 ? Τ 4 em que cada um de entre R , R , R, R Υ e Zé seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, benzilo, fenilo, alcoxi, halo e haloalquilo? em que cada um de -entre R” e
R'' é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, 16 fluoroalquilo, benzilo e fenilo? em que cada um de R a R- é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, benzilo, fenilo, alcoxi, fluoroalquilo e fluoro? em que m é um ou dois? em que ρ é zero ou um? ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
Uma classe de compostos da piperidina da Fórmula II ainda mais preferida é constituída pelos compostos em que cada um 1 x 4 de entre R , R-*, R'', R , Υ ε Z é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, halo e haloalquilo? em que cada um de entre R’ , R1 e de R a é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, benzilo e fenilo? em que m é um ou dois? em que p é zero ou um? ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Compostos especialmente preferidos da Fórmula II são os compostos l-C2-benzobicicloC2.2.23octenil)metilpiperidina?
1-Í2-benzobicicloC2»2,23octeni1)piperidina?
i-í2-benzobicicloE2.2.1lhepfenil)metiIpiperidina? e í-í2-benzobicicloC2.2.13heptsn.il >piperidins»
Uma outra sub-classe mais preferida de aminas cíclicas preferidas da Fórmula 1 consiste nos compostos da piperazina da Fórmula III
R2
ν t 4 em que cada um de entre R', R*, R, R , Y e Zé seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, benzilo, g fenilo, alcoxi, halo e haloalquilo; em que cada um de entre R e é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, fluoroalquilo, benzilo e fenilo? em que R^ é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, fenilo, benzilo, alcoxialquilo e
0*7» '75Crt hidroxialquilo? em que cada um de Rd£”i_ a R““’~ é seleccionada independentemente de entre hidrogénio, alquilo, benzilo, fenilo, alcoxi e fluoroalquilo? em que m è um ou dois? em que ρ é zero ou um? ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo ainda mais preferida de compostos da piperazina da Fórmula ΪΪ1 consiste nos compostos em que cada um de entre ιο·^4
R , R*, R-, R , Y e Zé seleccionado independentemente de entre 11 hidrogénio, alquilo, halo e haloalquilo; em que R é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, fenilo, benzilo e hidroxialquilo? em que cada um de entre R', R* e de R''^ a R^ é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, benzilo e fenilo? em que m é um ou dois? em que p é zero ou um? ou um seu sal framacêuticamente aceitável.
Compostos da piperazina da Fórmula 111 especialmente preferidos são os compostos l-í2-benzobicicloE2.2„23octenil>meti1-4-metii piperazina?
Í-<2-benzobicicloE2.2.23octenil)-4-roetilpiperazina5 l~C2~benzobicicloC2.2„1lheptenil)metil-4-metilpiperazina? e 1-C 2-benzobic ic1aC 2.2.i 3hepteni1>-4-meti1piperazina«
A frase quantidade terapeuticamente eficaz significa a quantidade de um ou mais compostos da Fórmula I-III que proporciona um benefício terapêutico no tratamento ou seguimento médico de uma perturbação ou doença degenerativa do SNC. Uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula I será uma quantidade do composto que é eficaz para o tratamento de uma perturbação psicótica, de uma perturbação convulsivante ou de uma perturbação diatónica. Em casos de tratamento de uma doença neurodegenerativa, a quantidade de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula I será a quantidade eficaz para reduzir ou evitar a neurodegenerescência derivada de ou causando perturbações da SNC tais como convulsões, acidente vascular cerebral e epilepsia.
A expressão hidrogénio indica um único átomo de hidrogénio <H5 qu® pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo. Quando se utiliza a expressão alquilo, quer isoladamente quer ligada a outras expressões tais como haloalquilo, aralquilo e hidroxialquilo, a expressão “alquilo abrange radicais lineares ou ramificados tendo de um a cerca de dez átomos de carbono a não ser que especificamente descrito de um modo diferente. Os radicais alquilo preferidos são alquilo inferior tendo de um a cerca de cinco átomos de carbono. A expressão cicloalquilo abrange radicais tendo de três a dez átomos de carbono, tais como ciclo— propilo, ciclobutílo, ciclohexilo e cicloheptilo. Um exemplo de cicloalquilalquilo é ciclohexilmetilo. A expressão haloalquilo abrange radicais em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais grupos halo, de preferência seleccionados de entre bromo, cloro e fluoro» Especialmente abrangidos pela expressão haloalquilo são grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo e polihaloalquilo. Um grupo monohaloalquilo, por exemplo, pode ter um átomo de bromo, cloro ou fluoro no interior do grupo. Grupos dihaloalquilo e polihaloalquilo podem ser substituídos com dois ou mais grupos do mesmo halo, ou podem ter uma combinação de grupos halo diferentes. Exemplos de grupo dihaloalquilo são dibromometilo, diclorometilo e bromoclorometilo. Exemplos de um polihaloalquilo são trifluorometilo, 2.2,2-trifluoroetílo, perfluoroetilo e 2,2,3,3-tetrafluoropropilo. A expressão “alcoxi abrange radicais contendo oxi lineares ou ramificados tendo uma porção alquilo com de um a cerca de des átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, isopropoxi e butoxi. Um exemplo de cicloalquiloxi é ciclohexiloxi. Um exemplo de alcoxialquilo ê metoximetilo., Um exemplo de aralquiloxi é benziloxi. A expressão arilo abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo e bifenilo. A expressão aralquilo abrange radicais alquilo substituidos com arilo tais como benzilo, difenilmetilo, trifenilmetílo, feniletilo, fenilbutilo e difeniletilo. As expressões benzilo e fenilmetilo são intervariáveis. As expressões ariloxi e “ariltio indicam respectivamente radical, tendo os grupos arilo um átomo de oxigénio ou de enxofre através do qual o radical está ligado a um núcleo, sendo seus exemplos fenoxi e feniltio. As expressões sulfinilo e sulfonilo, quer usadas isoladamente quer ligadas a outras expressões, indicam respectivamente radicais divaIentes so so2
As expressões monoalquilamino e dialquilamino indicam grupos amino que foram substituidos, respectivamente, com um radical alquilo e com dois radicais alquilo. A expressão acilo quer usada isoladamente, quer numa expressão tal como aciloxi, indica um radical proporcionado pelo resíduo após remoção de hidroxilo de um ácido orgânico, sendo exemplos desse radical acetilo e benzoilo.
Nesta classe de compostos das Fórmulas I a III encontram-se as formas tautoméricas dos compostos descritos, formas isoméricas que incluem diastereoisómeros e os saís farmacêuticamente aceitáveis desses compostos» A expressão sais farmacêuticamente aceitáveis abrange sais habitualmente usados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos maleico, livres ou de bases livres. A natureza do sal não é de importância crítica, contanto que seja farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmacâuticamente aceitáveis, apropriados, de compostos da Fórmula Σ podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos desses ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, azótico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados de entre classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfónica de ácidos orgânicos, cujos exemplos são ácido propiónico, succínico, glicólico, glucónico, cítrico, ascorbico, glucorónico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, ρ-hidroxibenzoíco, salicílico, fenilacético, mandelico, embónico Cpamoico), metanessulfónico, etanessulfónico, 2-hidroxi-etanessulfónico, pantoténico, benzensssulfónico, toluenessulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclobexilaminossulfónico, esteárico, algénico, β-hitíroxibutírico, malónico, galactárico e galacturónico. Saís de adição de base farmaceuticamente fórmico, acético, láctico, málico, tartárico, fumárico, pi rúvico, aceitáveis apropriados de compostos da Fórmula I incluem sais metálicos produzidos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos produzidos a partir de N,N'-dibenziletilenediamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenediamina, meglumina, (N-metiIglucamina) e procaina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente da Fórmula I fazendo reagir, por exemplo, o ácido ou base apropriado com o composto da fórmula I.
Compostos da Fórmula geral I podem possuir um ou mais átomos assimétricos e são assim capazes de existir sob a forma de isómeros ópticos assim como sob a forma de suas misturas racémi— cas ou não racémicas. Os isómeros ópticos podem ser obtidos por separação das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo por formação de sais diastereoisoméricos por tratamento com um ácido ou base ópticamente activo» Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluíltartárico e canforsulfónico» Misturas destes diastereoisómeros podem ser separadas por cristalização seguindo-se a libertação das bases ópticamente activas a partir destes sais. Um processo diferente para separação de isómeros ópticos envolve a utilização de uma coluna de cromatografia guiral escolhida a fim de maximizar a separação dos enantiómeros. Ainda outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastereoisoméricas covalentes fazendo reagir compostos da fórmula I com um ácido ópticamente puro sob uma forma activada ou um isocianato ópticamente puro» Os diastereoisómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais tais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação, fazendo—se então a hidrólise a fim de se obter o composto enantioméricamente puro» Os compostos ópticamente activos da Fórmula I podem de um modo semelhante ser obtidos utilizando materiais de partida opticamente activos» Estes- isómeros podem apresentar-se sob a forma de um ácido livre, uma base livre, um éster ou um sal»
PROCESSOS SINTéTICOS GERAIS
Compostos das Fórmulas I-III podem ser preparados de acordo com os processos gerais que se seguem:
ProcessoGenérico I .COOH < A
CX
COOH em que Y é tal como definido anteriormente? em que A pode ser uma série de reagentes nitrito tais como nitrito de sódio, nitrito de isoamila ou nitrato de amilo»
Um dos processos que pode ser usado para sintetizar osprodutos do invento começa com antranilatos da estrutura geral 1_ onde Y tem o valor atribuído préviamente. 0 antranilato é tratado com o reagente nitrito A na presença de uma quantidade catalítica de ácidos De Bronsted tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico a fim de dar origem a sal diazónio da estrutura geral 2. A reacção ê melhor conseguida misturando os reagentes num solvente como água, tetrahidrofurano ou éter. A temperatura da reacção pode variar entre cerca de ~1S°C e a temperatura ambiente.
transformado no composto biciclico 4 misturando com o dieno
4 ond© m, R-f R ε Z tem os valores atribuídos anteriormente. Os reagentes são combinados num solvente tal como éter ou tetrahidrofurano. A temperatura da reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção.
que P e Q são halogénios seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo ou iodo; em que li é um metal tal como magnésio.
A1ternativamente5 o composto biciclico 4 pode ser preparado combinando o dieno 3 com o dihaloarilo 5, onde P e Q são halogénios seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, ou iodo, e com um metal tal coroo magnésio. Qs reagentes são combinados num solvente tal como éter, tetrahidrofurano, ou diglima. A temperatura da reacção pode a temperatura de refluxo da variar entre a temperatura mistura da reacção» ambiente
(CR3R4)m
.OH
(CR3R4)m
7Í 4 em que m:, R~, R , Y e Z são tal como foram definidos anteriormentes em que B representa reagentes tais como acetato mercúrico e borohidreto de sódio ou diborano e peróxido de hidrogénio»
No terceiro passo do processo, o composto bicíclico 4 pode ser convertido no álcool ó por reacção com uma série de reagentes B, tais como acetato mercúrico e borohidreto de sódio, ou outros reagentes familiares para os especialistas neste técnica. Ds reagentes são combinados numa ordem apropriada num solvente tal como tetrahidrofurano ou éter e a temperatura da reacção pode variar entre cerca de e a temperatura de refluxo da mistura da reacção.
t, 4 em que m, R'~, R', Y e Z são tal como definidos anteriormente.
No quarto passo do processo, o álcool 6 é oxidado dando origem è cetona 7 utilizando agentes- de oxidação tais como clorocromato de piridinio, trióxido de crómio, dicromato de potássio, ou outros agentes de oxidação familiares para os especialistas nesta técnica» Esta oxidação pode ser reiílizada em solventes aquosos ou orgânicos, dependendo do agente de oxidação escolhido, e a temperaturas variando entre -60°C e a temperatura de refluxo da mistura da reacção»
,4 ,10 em que 6, Y, Z, m, q, r, R'~', R e de definido anteriormente; em que C é um agente redutor tal como cianohorohidreto de sódio ou borohidreto de sódio»
No primeiro passo do processo, a cetona 7 é convertida na amina 9 misturando 7 com a amina 8 onde 8, q, r, e de R? a R*^ são tal como anteriormente definidos» Os reagentes são misturados na presença de um catalisador ácido tal como ácido p-toluenessulfónico, ácido trifluoroacético, ou ácido acético e com um agente d© redução C num solvente tal como etanol, metanol, ou acetato de etilo. 0 agente de redução G pode ser um reagente tal como cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio ou um outro agente de redução familiar para os especialistas nesta técnica. A temperatura da reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção.,
Processo Genérico II
(CR3R4)
.n3
J>(CR3R4)m
1Q •t em que m, R, R , Y e Z são tal como definidos anteriormente,
Um processo alternativo que pode ser usado a fim de sintetizar os produtos do invento inicia-se com o dieno 4 tal 3 4 como foi descrito no Processo Genérico I, onde m, R , R , Y e Z são descritos préviamente. 0 dieno 4 é combinado com azeto de sódio num solvente ou numa mistura de solventes tais como etanol, metanol, tolueno ou água ε com um catalisador metálico tal como acetato mercúrico. ft temperatura da reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção. A mistura da reacção é então tratada com um agente de redução tal como borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, ou outros agentes de redução familiares para os especialistas nesta técnica e a temperatura da redução pode variar entre a temperatura ambiente e cerca de 5©°C.
.Ν, '(CR3R4)m
.νη2 ^>(CR3R4)m
1Q em que m, R
Υ β Z sêfo tal como definidos anteriormente,
No segundo passo do processo, azetos da estrutura geral 10 sSo convertidos em aminas da estrutura geral 11 por reacção com um agente de redução tal como hidreto de alumínio e lítio, borohidreto de sódio, hidrogénio na presença de um catalisador, ou uma série de outros sistemas redutores familiares para os especialistas nesta técnica» Os reagentes são combinados num solvente tal como éter, tetrahidrofurano, etanol, ou metanol e a temperatura de reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção»
a t 4 7 10 em que G, Y, Z, m, q, r, R, R e de R’ a R são tal como 1 definidos anteriormente; em que L representa um bom grupo separável tal como cloro, bromo, mesilo ou tosilo,
No terceiro passo do processo, aminas da estrutura geral 9 são preparadas combinando aminas da estrutura geral 1_1_ _7 10 com compostos da estrutura geral ,12 onde 8, q, r, e de R a R são tal como definidos anteriormente e L representa um bom grupo separável tal como cloro, bromo, mesilo ou tosilo» Os compostos podem ser combinados numa série de solventes tais como tolueno, dimetilformamida, acetonitrilo ou etanol, A temperatura da reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção.
Processo Genérico III
Um terceiro processo que pode ser usado para a síntese dos produtos do invento inicia-se com quinonas da estrutura geral 15 onde Y tem o valor atribuído préviamente» A quinona é combinada com o dieno 3 onde m, R'“, R^ e 7. tem os valores atribuídos prêviamente, A reacção é melhor conseguida misturando os reagentes num solvente tal como tetrahidrofurano» tolueno ou benzeno» A temperatura da reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção»
em que m, r<
So tal oomo definidos anteriormente»
No segundo passo do processo, a quinona bicíclica 14 é reduzida dando origem ao diol 15 misturando a quinona 14 com um agente de redução tal como hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de diisobutilalumínio num solvente tal como éter ou tetrahidrofurano» A temperatura da mistura da. reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção.
T Λ em que R'-', R , Y e Z são tal como definidos anteriormente.
No dando origem terceiro passo do processo, o diol ao dieno 4 misturando o diol 15 é deshidratado com um agente de deshidratação tal como oxicloreto de fósforo,, pentacloreto d© fósforo ou outros agentes de deshidratação familiares para os especialistas nesta técnica, A reacção é melhor conseguida misturando os reagentes num solvente tal como éter, tetrahidrof tirano, ou piridina e a uma temperatura que pode variar entre 0‘:‘C e a temperatura de refluxo da mistura da reacção,.
12
4 em que m, R , R , Y e Z são tal como definidos anteriormente; em que Q representa um grupo tal como alquilo inferior ou fenilo.
No quarto passo do processo, o dieno 4 é combinado com uma formamida íó e um gerador de radical livre tal como peróxido de benzoilo ou ácido m-cloroperbenzoico, Os reagentes são combinados puros ou num solvente tal como tolueno ou benzeno, A temperatura da reacção pode variar entre a temperatura ambiente e cerca de 160°C»
CONHQ (CR3R4)
Λ' m
COOH (CR3R4)
Λ12
1£
4 em que m, R'“, R , Y e Z são tal como definidos anteriormente; em que Q representa um grupo tal como alquilo inefrior ou fenilo; em que D é seleccionada de entre uma série de bases tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou peróxido de potássio.
No primeiro passo do processo, a amida 17 é hidrolisada dando origem ao ácido 18 misturando a amida com água na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, ou hidróxido de potássio. A reacção é melhor conseguida misturando os reagentes puros ou num solvente tal como etanol ou metanol. A temperatura da reacção pode variar entre mais ou menos a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção.
,COOH ^>(CR3R4)m
,COL2 ^>(CR3R4)m
Ifi em que m3 R ’“ 3 R 3 Y e 2 são tal cama foram definidos anteriormente; em que LA representa um bom grupo separável tal como cloro, b r amo, ou acilo.
No sexto passo do processo, o ácido 18 é convertido num composto da estrutura geral 19 onde ΙΛ é um bom grupo separável tal como cloro, bromo ou acilo. A conversão pode ser melhor conseguida misturando o ácido 18 com reagentes tais como cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, cianof osf ona to de dietilo ou. outros reagentes. Esta conversão é melhor conseguida misturando os reagentes puros ou num solvente aprôtico tal como tetrahidrofurano, cloreto de metileno, dimeti1formamida ou éter. A temperatura da reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção.
â
22.
sim que Y 5 Z , L'~ , tí, m , q , r , R' anteriorniente definidas» de RZ a Rltí são tal como
No sétimo passo do processo, compostos da estrutura geral 19 são convertidos em amidas da estrutura geral 20 por reacção com aminas da estrutura geral 8, onde 8, q, r, e de R'' a 1 $
R são tal como definidos anteriormente» A conversão é melhor realizada misturando os reagentes puros ou num solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, éter, ou cloreto de metileno» ft temperatura da reacção pode variar entre cerca de 0*C e a temperatura de refluxo da mistura da reacção»
> 2fl 2!
X 4 7 10 em que V, Z, l_ , 8, m, q, r, R, R , e de R a R são tal como definidos anteriormente»
No sétimo passo do processo, amidas da estrutura geral 20 são convertidas em aminas da estrutura geral 2Í utilizando agentes de redução tais como hidreto de alumínio e lítio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, ou outros agentes de redução familiares para os especialistas desta técnica» Esta redução pode ser realizada em solventes próticos ou apróticos, dependendo do agente de redução escolhido, e a temperaturas variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura da reacção»
Os Exemplos que se seguem I-XVI são descrições detalhadas dos métodos de preparação de compostos das Fórmulas I—III» Estas preparações detalhadas situam-se no âmbito dos, e servem para exemplificar, os Processos Genéricos descritos anteriormente que fazem parte do invento» Estes Exemplos I-XVI são apresentados para fins apenas ilustrativos e não pretendem ser restritivos do
âmbito do invento. Todas as partes são em peso a não ser que indicado de um modo diferente. A maior parte dos materiais de partida comercializados foram fornecidos por Aldrich Chemical Company, iiilwaukee, Wísconsin.
Exemplo I
TricicloC6.2.2.03dodeca-4,9-diene-3?6-ctiona
Quinona C2Θ g) foi combinada com benzeno <160 ml) e í,3-ciclohexadieno <50 g) e agitada durante 2 dias a temperatura ambiente. A solução foi concentrada num evaporador rotativo e o resíduo foi cristalis:ado a partir de etanol para proporcionar o produto sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo il
TricicloCó.2.2.0 3 dodeca-4„9~d iene--3, ó-d io 1
TricicloEó.2.203dodeca-4,9-diene~3,6-diona <2,55 g> foi combinada com tolueno <500 ml) e hidreto de díisobutilalumínio i M em tetrahidrofurano <30 ml) s a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se solução de hidróxido de potássio a 307». A mistura resultante foi agitada durante 30 minuteis e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida com éter <2 X 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas num evaporador rotativo» 0 resíduo foi recristalisado a partir de hexano/acetafco de etilo para proporcionar o produto sob a forma de um sólido branco»
L· x em ρ lo III
Ben zoe i c 1 o C 2.2.2 3 oc tad ieno
TricicloEó.2.2.®3dodeca-4,9~diene-3,6-diol <3,®8 g) foi combinado com piridina (3® ml) e arrefecido até ©°C. Adicionou-se oxicloreto de fósforo <6,6 ml) à solução fria e a mistura foi agitada durante 3 dias ã teperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida com gelo <2®0 g). A mistura resultante foi sxtraida com hexano <5 X 10® ml) e as camadas de hexano combinadas foram lavadas com água <2 X 50 ml), ácido clorídrico ó N <2 X 5® ml), e água <2 X 50 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num evaporador rotativo. 0 resíduo foi destilado num aparelho de Kugelrohr <6®°C a. 5 mm Hg) para proporcionar o produto sob a forma de um líquido incolor.
Exemplo IV
2-Benzobic ic1o C 2.2.21octeneona
Uma solução de acetato de mercúrio <3 g) em água <3® ml) foi tratada com uma solução de benzobicicloC2.2.23octadieno íí,5 g) em tetrahidrofurano <3© ml) ε a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi tratada com uma. solução de hidróxido de sódio a 1®% em ãgua <3® ml), seguindo~se borohidreto de sódio <3 g). A mistura resultante foi agitada durante 3® minutos e as camadas resultantes foram separadas. A camada aquosa foi sxtraida com éter <2 X 3® ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas num evaporador rotativo. 0 resíduo foi combinado com cloreto de metileno <25 ml) e clorocromato de piridinio <©,5 g) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi lavada com água (30 ml) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido num evaporador rotativo e o produto foi purificado par cromatografia de placa delgada radial acelerada por centrifugação usando 157» de acetato de etilo em hexano como o eluente. Após remoção do eluente num evaporador rotativo, o produto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo.
Exemolo V i~(2-BenzocicloE2.2.23octenil)piperidina (Composto No. 1)
2-SenzobicicloE2.2.23octeneona (0,8 g) foi combinada com piperidina (3 ml), ácido p-toluenessul fónico 퀻,í g), e tolueno (20 ml) e aquecida atê refluxo durante 2θ horas. A solução foi concentrada num evaporador rotativo e o residuo foi combinado com ácido acético glacial (20 ml) e cianoborohidreto de sódio (0,6 g) e agitado à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução foi tornada básica pela adição de 1Θ7 de hidróxido de sódio em água» A mistura resultante foi extraida com éter (3 X 50 ml) ε as camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas num evaporador rotativo. 0 resíduo foi destilada num aparelha Kugelrohr (120°C a 0,05 mm Hg) para proporcionar o produto sob a forma de um óleo incolor. Os dados analíticos são referidos no Quadro I.
Exemplo VI
Acido 2~bensobíciclo£2 loctenecarboxílico
BenzocícloC2»2.23actadieno <0,5 g) foi combinado com t.-buti lformamida <5 ml) e t ,-butilperóxido í®,3 ml) e aquecido atê 160’‘C durante 6 horas. A mistura foi dissolvida em éter <50 ml), tratada com carvão, e filtrada» 0 solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi destilada num aparelho de Kugelrohr (12®°C a 0,®5 mm Hg) para proporcionar um sólido cõr de laranja que solidificou após repousar. 0 sólida foi combinado com ácido sulfúrico concentrado <0,5 ml), ácido clorídrico concentrada <25 ml) e etanol <25 ml). A mistura foi aquecida até refluxo durante 12 horas, arrefecida atê à temperatura ambiente, e tratada com água <50 ml). A mistura foi extraida com êter <3 X 25 ml) e as camadas de êter combinadas foram extraídas com 57. de hidróxido de sódio em água <3 X 25 ml). As soluções básicas combinadas foram tornadas acídicas com ácido clorídrico concentrada e a mistura foi extraida com éter <3 X 3® ml). As camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido num evaporador rotativa a fim de proporcionar o produto sob a forma de um sólido branco.
Exemplo VII l-(2-BenzocicloC2»2»23octenil lmet.ilpiperidina (Composto No. 2)
Ácido 2-benzocicloC2«2.23octenecarboxilico (0,02 g) foi combinado com piperidina (0,5 ml), cianofosfonato de dietilo (0,5 ml), trietilamina (1 ml) e dimetilformamida (15 ml) ε agitado durante 2 horas à temperatura ambiente» Adicionou-se água (15 ml) e a mistura foi extraida com éter (3 X 15 ml). As soluções de êter combinadas foram lavadas com água (2 X 25 ml) e a solução de éter foi seca, sobre sulfato de magnésio e o êter foi removido num evaporador rotativo» 0 residuo foi combinado com tetrahidrofurano <10 ml) e hidreto de alumínio e lítio (0,2 q) e aquecido até refluxo durante 2 horas» A mistura foi arrefecida num banho de gelo, tratada com etanol (1 ml) e água íl ml) e os sólidos foram removidos por filtração» 0 filtrado foi concentrado num evaporador rotativo ε c resíduo foi destilado num aparelho Kuqelrohr (120°C a 0,05 mm Hg) a fim de proporcionar o produto sob a forma de um óleo incolor» Os dados analíticos são referidos no Quadro X
Exemplo VIII í-(2”Ben2obicicloE2.2.23octenil >metil-4-meti1piperazine (Composto No. 3)
Acido 2-benzobicicloC2.2.23octenecarboxílico (1 g) foi combinado com cloreto de tionilo (10 ml) e aquecido até refluxo durante 3 horas. 0 cloreto de tionilo foi removido por destilação e o resíduo foi dissolvido em éter (1© ml). A solução de éter foi adicionada gota a gota a uma solução de í-metilpiperazina em éter (25 ml) e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 1© minutos. A solução foi tratada com í©% de hidróxido de sódio em água il© ml) e a mistura foi agitada durante 1Θ minutos. As camadas foram separadas e a camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num evaporador rotativo. 0 residuo foi combinado com tetrahidrofurano (25 ml) e hidreto de alumínio e litio (0,5 g) e aquecido até refluxo durante 12 horas. A mistura foi arrefecida, tratada com água (1 ml) e filtrada. 0 filtrado foi concentrado num evaporador rotativo e o resíduo foi combinado com éter (25 ml). A solução de éter foi extraida com ácido clorídrico ó N (15 ml), a camada aquosa foi tornada básica com 10% de hidróxido de sódio em água, e a mistura resultante foi extraida com éter (3 X 25 ml). As camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido num evaporador rotativo. 0 residuo foi destilado num aparelha Kugelrohr (Í20*C a ©,©5 mm Hg) a fim de proporcionar o produto sob a forma de um óleo incolor. Os dados analíticos são referidos no Quadro I.
Exemplo IX
BensobicicloE2.2.13heptadieno l~Bromo--2~iodobenzeno <1 ml) foi combinado com ciclopentadieno <1,5 ml) e adicionado gota a gota a uma mistura de magnésio e tetrahidrofurano <25 ml 5 gue tinha sido aquecido até refluxo. Depois da adição, o aquecimento foi mantido durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até â temperatura ambiente, tratada com âgua <50 ml), e extraida com éter <3 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e os solventes foram removidos num evaporador rotativo. 0 resíduo foi destilado num aparelha Kugelrohr (40°C a 0,1 mm Hg) para proporcionar o produto- sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo X
Acido 2™benzobicicloE2„2.13heptenecarboxílico
BenzobicicloE2.2.23octadieno <0,8 g) foi combinado com t.-butilformamida <5 ml) e t.-butilperóxido <1 ml) e aquecido até 150°C durante 4 horas. 0 solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi combinado com ácido sulfúrico concentrado <10 ml), ácido acético glacial <10 ml) e água. A mistura foi aque· cida até 120C'C durante 4 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi extraida com éter <3 X 25 ml) e as camadas de éter combinadas foram lavadas com água <2 X 25 ml) e extraídas com 5% de hidróxido de sódio em água <3 X 25 ml), As soluçSes básicas combinadas foram tornadas acídicas com ácido clorídrico concentrado e a mistura foi extraida com éter <3 X 30 ml). As camadas de êter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido num evaporador rotativo para proporcionar o produto sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo XI í-í2-BensobicicloE2»2n1lheptenil )metilpiperidine (Composto ÍMo. 5)
Ácido 2~benzobicícloC2»2«ilheptenecarboxílico C0,4 g) foi combinado com piperidina Ci ml), cianofosfonato de dietilo Ci ml), trietilamina C2 ml) e dimetilformamida <10 ml) e agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. ftdicionou~se água C15 ml) e a mistura foi extraida com éter C3 X 15 ml>» As soluções de éter combinadas foram lavadas com água <2 X 25 ml) e a solução de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e o éter foi removido num evaporador rotativo. 0 resíduo foi combinado com tetrahidrofurano (25 ml) e hidreto de alumínio e lítio (0,2 g> e aquecido até refluxo durante 12 horas. A mistura foi arrefecida num banho de gelo, tratada com etanol Cí ml) e água (0,5 ml) e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado num evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em HCI óN (20 ml).. A solução acídica foi lavada com éter (2 X 25 ml) e a solução aquosa foi tornada básica com solução de hidróxido de sódio a 50X. A mistura foi extraida com éter (3 X 25 ml) e as soluções de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e o éter foi removido num evaporador rotativo» 0 resíduo foi destilado num aparelho Kugelrohr CS0°C a 0,05 mm Hg) para proporcionar o produto sob a forma de um óleo incolor. Os dados analíticos são referidos no Quadro I.
Exemplo XII
2-BenzocicloE2.2. i lhepteneona
Uma solução de acetato de mercúrio (4 q) em água (10 ml) foi tratada com uma solução de benzobicicloC2.2.ilheptadieno <2 g) em tetrahidrofurano (25 ml) e a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante £4 horas. A solução foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio a 107 em água (5 ml), seguindo-se borohidreto de sódio (0,5 q). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e as camadas resultantes foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter C2 X 30 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas com cloreto de metileno (25 ml) e clorocromato de piridinio (3 g) e a solução foi agitada ã temperatura ambiente durante· 12 horas. A solução foi lavada com água (30 ml) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido num evaporador rotativo e o produto foi purificado por cromatografia de placa delgada radial acelerada por centrifugação usando 257, de acetato de etilo em hexano como o eluente. Depois da remoção do eluente num evaporador rotativa, produto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo.
Εχemplo XIII í~(2-Ben2ObicicloE2«2»1 lheptenil )piperidine (Composto No» ó)
2“BensocicloE2»2.13hepteneona (0,5 g) foi combinada com piperidina (1 ml), ácido p-toluenessulfónico (0,1 g), e tolueno (25 ml) e -aquecida atê refluxo durante 20 horas» A solução foi concentrada num evaporador rotativo e o residuo foi destilado num aparelho Kugelrohr (120°C a 0,05 mm Hg)« 0 produto destilado foi combinado com ácido acético glacial (10 ml) e cianoborohidreto de sódio (0,5 g) e agitado à temperatura ambiente durante 12 horas» A solução foi tornada básica pela adição de 10X de hidróxido de sódio em água. A mistura resultante foi extraida com éter (3 X 50 ml) e as camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e foram concentradas num evaporador rotativo» O residuo foi destilado num aparelho Kugelrohr (120°C a €*,05 mm Hg) para proporcionar □ produto sob a forma de um óleo incolor» Ds dados analiticos são referidos no Quadro I.
Exemplo XIV í-(2-BenzobicicloC2«2.1jheptenil)meti1-4-metílpiperazina (Composto No. 7)
Ácido 2-benzobicicloC2.2.í3heptenecarboxílico (1 g) -foi combinado com cloreto de tionilo (5 ml) e aquecido até refluxo durante 3 horas. 0 cloreto de tionilo foi removido por destilação e α resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (ÍO ml). A solução orgânica foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-met.ilpiperazina (10 ml) e 10% de hidróxido de sódio (10 ml) em cloreto de metileno (25 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos» As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (15 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada nuns evaporador rotativo. 0 resíduo foi combinado com tetrahidrofurano C35 ml) e hidreto de alumínio e lítio (0,5 g) e aquecido até refluxo durante 12 horas. A mistura foi arrefecida, tratada com água (1 ml) e filtrada. 0 filtrado foi concentrado num evaporador rotativo e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico concentrado (4 nil) e etanol (10 ml) e a. solução resultante foi concentrada num evaporador rotativo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de álcool isopropilíco para proporcionar o produto sob a forma de um sólido branco. Os dados analíticos são referidos no Quadro I.
Exemplu XV
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Azeto de sódio foi combinada com água <40 ml) e tetrahidrofurano <40 ml) e arrefecido até 0°C. Adicionou-se acetato de mercúrio <4 g) à solução fria e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Adicionou-se benzobicicloE2.2.1iheptadieno <2 g) à mistura agitada e a mistura resultante foi aquecida até 75‘:’C durante 24 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, tratada com 10X de hidróxido de sódio em água <10 ml) e borohidreto de sódio <0,4 g), e agitada durante í hora. As duas camadas foram separadas ε a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido num evaporador rotativo. 0 resíduo foi combinado com tetrahidrofurano <20 ml) e adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio <0,1 g) em tetrahidrofurano <20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, tratada com água < 1 ml) e filtrada. 0 solvente foi removido num evaporador rotativo para proporcionar o produto sob a forma de um óleo amarelo.
Exempla XVI
Ι-(2-Benzobic ic1oí 2»2«13 hepten i 1)-4-meti1piperaz ina (Composto No. 8)
2~AminobenzQbicicIoC2«2«1Jhepteno <1,1 g) foi combinado com clorohidreto de mecloretamina (1,4 g), carbonato de potássio (1,5 g), e acetonitrilo (25 ml) e aquecido atê refluxo durante 24 horas. Adicionou-se água (50 ml) ã mistura e a mistura resultante foi extraida com éter (3 X 50 ml). As soluçSes de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e o éter foi removido num evaporador rotativo. 0 resíduo foi combinado com ácido clorídrico concentrado (5 ml) ε 2-propanol (25 ml) e o solvente foi removido num evaporador rotativo. 0 resíduo foi suspenso em 2-propanol e o solvente foi removido num evaporador rotativo. Este último passo foi repetido. 0 residuo foi recristalizado a partir de 2-propanol para proporcionar o produto sob a forma de um sólida escuro» Os dados analíticos são referidos no Quadro I»
Quadro I representa uma lista de 8 compostos específicos com mais interesse na Fórmula I» A preparação de compostos representativos do Quadro I é descrita detalhadamente em Exemplos dos Processas I-XVI, anteriormente referidos.
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AVAL ϊ ACSO BIOLÓGICA
Ensaio do Radiorecptor
Os compostos 1-8 foram comparados em relação a di-o-talilguanidina (DTG) CE. Weber et al, Proc. Natl. Acad. Sei., 83, 8784-8788, 17863 para determinar a potência relativa dos compostos interactuando com o receptor sigma. A fim de determinar os efeitos dos compostos no ensaio do receptor sigma, preparações de membrana crua foram preparadas como se segue. Cérebros de ratos Sprague-Dawley machos foram homogeneisados em 1£* volumes <p/vol) de sucrose 0,32 M, usando um triturador Polytron. 0 produto homogeneisado foi centrifugado a 900 X g durante 10 minutos a 4°C. D produto flutuante foi recolhido e centrifugada a 22.000 X g durante 20 minutos a 4°C. A pílula foi ressuspensa. em 10 volumes de tampão Tris/HCl 50 mM ípH 7,4) e centrifugada a 22.000 X g durante 20 minutos a 4*C. A pílula foi ressuspensa em tampão Tris/HCl 5 mM <pH 7,4) para dar origem a uma concentração final de 250 mg/ml do material crú. Foram preparados em triplicado tubos de incubação que continham 0,1 ml de suspensão de tecida,
TTa
CH3-( + )- l-propi1-3-í3-hidroxifeni1)piperidina C“H3-3-(+)-PPP, ® várias concentrações do ligando de deslocamento <0,1-1.000 nM) num volume final de 0,5 ml. Após 1 hora de incubação a temperatura ambiente, os conteúdos dos tubos do teste foram filtrados através de papel de filtro SS que tinha sido pré—embebido durante pelo menos 2 horas em 0,05% de polietileneimina. Os tubos do testa foram lavados três vezes com tampão Tris/HCl. A radioactividade dos filtros foi determinada usando espectrometria de cintilação líquida e foram calculadas curvas de inibição de acordo com o método de Cheng and Prusofí EBiochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 <1973)3.
Quadro II
Composto do teste
Ki aparente CnM) (unidades t SEM)
DTB 47 ± 5
Composto No, i Í37 ± 9
Composto No- 2 íl ± 6
Composto No, 3 4 ± X-
Composto iMo. 4 170 ± 40
Composto No, 5 9 ± 4
Composto No» 6 0,075 ± 0,06
Composto No. 7 22000 ± 2000
Composto No. 8 943 ± -y
Bloqueio do Comportamento Estereotipado e da Ataxia induzidos oor
Aqonista
Os compostos deste invento foram avaliados quanto à sua capacidade para bloquearem os efeitos da N-alilnormetazocina sobre a indução de comportamento estereotipado e de ataxia, Para testar o antagonismo, são administradas drogas em vários tempos antes da administração i.p. de 15 mg/kg de N-alilnormetazocina. As avaliações do comportamento e da ataxia são feitas aos 2,5 minutos, 5 minutos, e de 5 em 5 minutos em seguida até o animal regressar ao comportamento de controla» A escala de avaliação para o comportamento esterotipado és (0) inactivo ou actividade não repetitiva no local; (1) fungadelas, movimentos de limpeza, ou empinamentos; (2) movimentos da cabeça não dirigidos, movimento da pata anterior recíproco ou maior frequência das fungadelas da que em (1); C3) aparecimento de andar à volta, de avançar serpenteando, ou de andar para trás; (4) abrir a boca ou andar à volta, avançar serpenteando ou andar para trás, contínuos; e C5) extensão discinética ou flexão da cabeça, pescoço e membros, ou andar serpenteando rápida e contínuo superior a (4). A escala de valiação para a ataxia és C0) inactivo ou movimentos coordenados; Cl) movimentos desastrados ou bruscos ou perda do equilíbrio ao empinar-se; (2) tropeções ou posições desastradas; (3) quedas ou encostar á gaiola; (4) suportar o peso no estomago ou quadris; e (5) incapacidade de se mover excepto com movimentos convulsivos. A dose mais baixa do composto do teste que é capaz de bloquear o comportamento estereotipado e a ataxia induzidos por N-alilnormetazocina foi determinada. Por exemplo, com uma dose de 1 mg/kg i.p», o Composto No. 3 e o Composto No. 5 bloquearam completamente o comportaroento estereotipado induzida par N-alilnormetazocina» Com uma dose de 3 mg/kg o Composto No. 2 bloqueou completamente o comportamento estereotipada induzido par N-alilnormetazocina, enquanto que o Composto No. 6 bloqueou estas mesmas respostas a 10 mg/kg.
é também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da fórmula I em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos Caqui referidos colectivamente como materiais veículo) e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via apropriada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada para essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses terapêuticamente eficazes dos compostos da presente invento necessárias para interromper a evolução da condição patológica são rápidamente calculadas por qualquer especialista nesta técnica. Os compostos e composições podem, por exemplo, ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutâneamente, intramuscularmente ou topicamente»
Para a administração por via oral, a composição farmacêutica pode apresenta?—se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido» A composição farmacêutica é de preferência produzida sob a forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo» Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas» Estes podem vantajosamente conter uma quantidade do ingrediente activo variando entre cerca de í e 250 mg, de preferência entre cerca de 25 e 150 mg. Uma dose diária apropriada para um mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do doente a ser tratada e de outros factores. Contudo, uma dose variando entre cerca de 0,1 e 3.000 mg/kg do peso corporal, particularmente entre cerca de 1 e 100 mg/kg do peso corporal, pode ser apropriada.
ingrediente activo pode também ser administrado por injecção sob a forma de uma composição em que, por exempla, solução salina, dextrose ou ãgua podem ser usados como um veículo apropriada» Uma dose diária apropriada varia entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg do peso corporal injectada por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida variará entre cerca de 1 e 30 mg/kg do peso corporal. Os compostos indicados para terapêutica profilática serão de preferência administrados numa dose diária variando geralmente entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida irá variar entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal. A mais preferida é uma dosagem variando entre cerca de i e cerca de 50 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dose apropriada pode ser administrada em sub-doses múltiplas por dia. Estas sub-doses podem ser administradas em formas de unidade de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem mais preferida irá conter de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. A mais preferida é a forma de dosagem contendo cerca de 3 mg a cerca de 25 mg do composto por unidade de dosagem.
Para fins terapêuticos, os compostos deste invento são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sucrose, pó de amido, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres alquilo de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, sendo então prensados em comprimidos ou encapsulados para uma administração convenientE» Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada que pode ser proporcionada numa dispersão de composto activo em celulose hidroxipropilmetílica. As formulações para administração parentêrica podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções ou suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais dos veiculos ou di luentes mencionados para utilização nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidas em âgua, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacológica.
Q regime de dosagem para o tratamento de uma situação patológica com os compostos e/ou composições deste invento é seleccionado de acorda com uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e situação clinica do doente, a gravidade da doença, a via de administração, e o composto particular utilizado, podendo assim variar amplamente.
Embora este invento tenha sido descrita no que se refere a apresentações especificas, os detalhes destas apresentações não são elaborados como limitativos. Podem ser produzidos vários equivalentes, alterações e modificações sem afastamento do espírito e âmbito deste invento, e deve ser tomado em consideração que essas apresentações equivalentes fazem parte deste inven to,

Claims (3)

  1. lâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmulas
    1 o 3 4 em que cada um de entre R , FT, R , R , Y e Zé seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcóxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquenilo e alquinilo; em que
    3 4
    R'“ e R podem ser tomados em conjunto para formar oxo;
    em que cada um de entre R , R , R
    RS, R9, e é independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aralquilo, arilo, alquenilo.
    c ic1oa1qu i1a1qu i1o, alcoxialquilo, alquinilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, carboxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxi, cianoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e
    7 £5 arilsulfonilo; em que R' e RQ podem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que R^ e R^·® podem ser tomados em conjunta para formar oxo;
    em que £3 na porção ciclo-hetero contendo azoto é seleccionado de entres
    0,S, ^N-RU, SO.^ SO2.
    R14 R15 I I — c=c11 14 15 em que cada R , R s R é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, aminoalquilo, monoalquilaminoal1? ít quxlo e dialquiiaminoalquilo; em que cada um de entre R e R é seleccionado independentsmente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino,
    1?
    carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo e alcanoilo? em que R ít e R ’ podem ser tomados em conjunto para formar oxo;
    em que m é um ou dois? em que p é um número seleccionado de entre zero a quatro, inclusivé, em que cada q e r é um número seleccionado independentemente de entre um a cinco, inclusivé, com a condição de que a soma de q e r seja um número de três a dez, inclusivé? ainda com a condição de que o referida cicla-hetera contendo azoto deve estar ligado numa posição seleccionada de entre R’~‘, R^, posição dois no anel e posição três no anel;
    ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
    caracterizado por compreender?
    a) a reacção de u<n composto da fórmula 75 >0
    7>(CR3R4)m com um composto da fórmula Ss ou
    J b> a reacção de um composto da fórmula, il s ,nh2 ?>(CR3R3) com um composto da fórmula 12;
    R \ /R7
    L1—[CJ.
    q\, L’-;c^r
    R9Z R10
    c) a reacção de um composto da fórmula ZCOL2 ^>(CR3R4)m ia com
    J um composto da fórmula 8;
    seguido de redução da amida obtida»
  2. 2ã„ - Processo de acordo com a Reivindicação í, caracterizado por se preparar um composto em gue cada um de entre í -7 t, 4
    R , R“, R, R , Y e Zé seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, carbóxi, carboxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquenilo e alquinilo; em que R~’ e R4 podem ser tomados em conjunto para formar oxo;
    5 a 7 m 1 ft entre R , R , R , R , í\ e R ' é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, alquenilalquilo, alqui·em que cada um de independen tamen te hi d r o x i a1qu ilo, aralquilo, arilo, nilalquilo, em que G na entres carboxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo e carbóxi;
    porção ciclo-hetero contenda azoto é seleccionado de οΛν-r11
    R14 R15 I I — c=cC = C13 usi de entre R1 , R1^ ε RA'*Í é seleccionado independensntre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquílem que cada temente de alquilo, arilo, aralquilo, hetercarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, aralcanoilo © aroilo; em que cada um de entre
    12 13
    R e R “ é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, fluoro, aícoxicarbonilo e alcanoilo?
    em que m é um ou dois? em que p é um número seleccionado de entre zero a quatro, inclusivé; em que cada um de entre q e ré um número seleccionado independentemente de entre um a cinco, inclusivé, com a condição de que a soma de q e r seja um número de três a seis, inclusivé? ainda com a condição de que a porção ciclo-hetero contenda azoto deve estar ligada numa posição
  3. 3 4 seleccionada de entre R, R , posição dois do anel e posição três
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