JPS59205362A - 新規n−フエニル−n′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬 - Google Patents
新規n−フエニル−n′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬Info
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- JPS59205362A JPS59205362A JP59052465A JP5246584A JPS59205362A JP S59205362 A JPS59205362 A JP S59205362A JP 59052465 A JP59052465 A JP 59052465A JP 5246584 A JP5246584 A JP 5246584A JP S59205362 A JPS59205362 A JP S59205362A
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
式:
〔式中R2は水素または2位の塩素原子を表わし、Yが
ピペラジン環とフェニル基の間の単結合を表わす場合に
はR工は低級アルキル基、フェニル基、ヘンシル基また
はクロルフェニル基であり、またはYがメチレン、ジメ
チレン、トリメチレンまたは基−0H2−CH=OH−
である場合にはR1は低級アルキル基、フェニル基、ペ
ンシル基、クロルフェニル基またはメトキシフェニル基
である〕のピペラジン化合物は公知である。これらの化
合物の若干、特にYが基 −0H2−OH=C!H−であるものは鎮痛作用を有す
るものとして証明された〔ジャーナル・オシ・メディシ
ナル・ケミストリ(J、 Med、 ahθ、)′l+
、第11巻(1968年)、第806頁〕。
ピペラジン環とフェニル基の間の単結合を表わす場合に
はR工は低級アルキル基、フェニル基、ヘンシル基また
はクロルフェニル基であり、またはYがメチレン、ジメ
チレン、トリメチレンまたは基−0H2−CH=OH−
である場合にはR1は低級アルキル基、フェニル基、ペ
ンシル基、クロルフェニル基またはメトキシフェニル基
である〕のピペラジン化合物は公知である。これらの化
合物の若干、特にYが基 −0H2−OH=C!H−であるものは鎮痛作用を有す
るものとして証明された〔ジャーナル・オシ・メディシ
ナル・ケミストリ(J、 Med、 ahθ、)′l+
、第11巻(1968年)、第806頁〕。
更に式:
(8)
のピペラジン化合物が公知である。式中人は例えば基−
0H2−OH2−Co−を表わし、かつRは2−クロル
−フェニル基、2−メチル−フェニル基またはピリジル
ー(2)基を表わす。これらの化合物が中枢神経系に対
して緩和作用(@靜および失調(ataktische
)作用;トランキライず一作用)を有するかどうかを
試験し、その際若干の化合物は作用を示した( ” J
、 Med、 Ohem、”、第12巻(1969年)
、第867頁〕。
0H2−OH2−Co−を表わし、かつRは2−クロル
−フェニル基、2−メチル−フェニル基またはピリジル
ー(2)基を表わす。これらの化合物が中枢神経系に対
して緩和作用(@靜および失調(ataktische
)作用;トランキライず一作用)を有するかどうかを
試験し、その際若干の化合物は作用を示した( ” J
、 Med、 Ohem、”、第12巻(1969年)
、第867頁〕。
最後に西ドイツ国特許出願公開第2623772号明細
書に一般式: 〔式中Rは低分子の、C−原子数1〜6の直鎖または分
枝鎖アルキル基、低分子の、C−原子数2〜5の直鎖ま
たは分枝鎖、不飽和アルキル基、C−原子数6〜6のシ
クロアルキル基、低分子の、C−原子数1〜6の直鎖ま
たは分枝鎖アルコキシ基またはヒドロキシ基と結合せる
、低分子の、C−原子数1〜6の直鎖または分枝、C−
原子数2〜5の直鎖または分枝鎖不飽和アルキル基、ま
たはテトラヒドロフラン基を表わし:R1およびR2は
同じかまたは異なるものであり、水素原子または低分子
の、C−原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わすが、ただしR工とR2の2つの基が水素原子を表
わすことはない;かつR3は水素原子、ハロゲン原子、
低分子の、C−原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、低分子の、OIS子数1〜4の直鎖または分枝鎖
アルコキシ基またはヒドロキシ基を表わす〕のピペラジ
ン誘導体が(11) 公知である。
書に一般式: 〔式中Rは低分子の、C−原子数1〜6の直鎖または分
枝鎖アルキル基、低分子の、C−原子数2〜5の直鎖ま
たは分枝鎖、不飽和アルキル基、C−原子数6〜6のシ
クロアルキル基、低分子の、C−原子数1〜6の直鎖ま
たは分枝鎖アルコキシ基またはヒドロキシ基と結合せる
、低分子の、C−原子数1〜6の直鎖または分枝、C−
原子数2〜5の直鎖または分枝鎖不飽和アルキル基、ま
たはテトラヒドロフラン基を表わし:R1およびR2は
同じかまたは異なるものであり、水素原子または低分子
の、C−原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わすが、ただしR工とR2の2つの基が水素原子を表
わすことはない;かつR3は水素原子、ハロゲン原子、
低分子の、C−原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、低分子の、OIS子数1〜4の直鎖または分枝鎖
アルコキシ基またはヒドロキシ基を表わす〕のピペラジ
ン誘導体が(11) 公知である。
これらの化合物について鎮痛作用のことが記載されてい
るが、これらは末梢に有効な物質である。それとは異な
り本発明による化合物は中枢に作用する鎮痛薬である。
るが、これらは末梢に有効な物質である。それとは異な
り本発明による化合物は中枢に作用する鎮痛薬である。
本発明は特許請求の範囲に記載の目的に関する。
本発明による化合物は薬理的にもしくは薬物療法的に有
効である。例えば該化合物は鎮痛作用を持つ。これらは
高い治療幅を有し、かつ更に中枢神経への副作用、例え
ば鎮静および失調症の欠如を特徴とする。本発明による
化合物は中枢神経に有効な鎮痛薬である。耐性試験は、
本発明による化合物が習慣(嗜癖)とならないことを示
した。その鎮痛作用はアヘン剤系ではない、すなわち本
発明による化合物はアヘン剤受容体に対する親和性を示
さない(例えばナロキソンを引続き投与する際に痛覚麻
痺に対する拮抗作用を示さない)。その上に本発明によ
る化合物は胃酸分泌を抑制し、かつ抗潰瘍性であ(12
) す、かつ消炎作用がある。
効である。例えば該化合物は鎮痛作用を持つ。これらは
高い治療幅を有し、かつ更に中枢神経への副作用、例え
ば鎮静および失調症の欠如を特徴とする。本発明による
化合物は中枢神経に有効な鎮痛薬である。耐性試験は、
本発明による化合物が習慣(嗜癖)とならないことを示
した。その鎮痛作用はアヘン剤系ではない、すなわち本
発明による化合物はアヘン剤受容体に対する親和性を示
さない(例えばナロキソンを引続き投与する際に痛覚麻
痺に対する拮抗作用を示さない)。その上に本発明によ
る化合物は胃酸分泌を抑制し、かつ抗潰瘍性であ(12
) す、かつ消炎作用がある。
したがって本発明の昧題は、医薬として使用できる良好
な薬理特性を持つ化合物を得ることである。
な薬理特性を持つ化合物を得ることである。
式Iの化合物で現われるアルキル基(例えばアルキル基
としてまたはアルコキシ基、アルキルメルカプト基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはフエナルコ
キシ基の形で)およびアルケニルオキシ基並びにアルキ
レン鎖alkは直鎖または分枝鎖であってよい。R3お
よび/またはR4がアルキル基であるかまたはアルキル
基を含む場合にはこれらのアルキル基は特にC−原子数
1〜4から成る(メチル、エチル、プロピル、イソゾロ
ビル、ブチル)。鎖alkはアルキレン基、例えばメチ
レン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンまたはへキサメチレン基または例えば0H
30H30H3 を表わす;特に鎖arkはC−原子数1.2または3か
ら成る。R3またはR4が03〜6−アルケニルオキシ
基である場合にはアルケニル部分は特にC−原子数3ま
たは4から成る。R2が03〜□6−シクロアルキル基
である場合には、例えばシクロプロピル、シクロジチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、
シクロノニル、シクロオクチルまたはシクロデシル基で
ある。R3またはR4が03〜6−シクロアルキルオキ
シ基を表わす場合には、シクロゾロビルオキシ、シクロ
ブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキ
シルオキシ基である。
としてまたはアルコキシ基、アルキルメルカプト基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはフエナルコ
キシ基の形で)およびアルケニルオキシ基並びにアルキ
レン鎖alkは直鎖または分枝鎖であってよい。R3お
よび/またはR4がアルキル基であるかまたはアルキル
基を含む場合にはこれらのアルキル基は特にC−原子数
1〜4から成る(メチル、エチル、プロピル、イソゾロ
ビル、ブチル)。鎖alkはアルキレン基、例えばメチ
レン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンまたはへキサメチレン基または例えば0H
30H30H3 を表わす;特に鎖arkはC−原子数1.2または3か
ら成る。R3またはR4が03〜6−アルケニルオキシ
基である場合にはアルケニル部分は特にC−原子数3ま
たは4から成る。R2が03〜□6−シクロアルキル基
である場合には、例えばシクロプロピル、シクロジチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、
シクロノニル、シクロオクチルまたはシクロデシル基で
ある。R3またはR4が03〜6−シクロアルキルオキ
シ基を表わす場合には、シクロゾロビルオキシ、シクロ
ブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキ
シルオキシ基である。
R3またはR4がアルカノイルオキシ基、アルカノイル
アミノ基またはアルカノイル基を表わす場合にはアルカ
ノイル基は特に〇−原子数2〜4から成る(例えばアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基)。
アミノ基またはアルカノイル基を表わす場合にはアルカ
ノイル基は特に〇−原子数2〜4から成る(例えばアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基)。
ピリジル基(R1)は有オリに2位を介してピペラジン
基と結合している。ピリミジルおよびピラジニル基も同
様である。R3およびR4はフェニル基R1の2位、6
位および/または4位にあってよい。このフェニル基が
置換基1個を有する場合には置換基は有利に2位にあり
、置換基R3およびR4を2個含む場合にはこれらは有
利にフェニル基の2.6位にある。置換基R3゜R4の
1つまたは両者が01〜6−アルコキシ基、特にC□〜
4−アルコキシ基、02〜6−アルカノイルアミノ基、
特に02〜4−アルカノイルアミノ基またはフッ素また
は塩素を表わし、alkがC−原子数2または6を含有
し、かつR2がシクロヘキシル基である式lの化合物が
特に有オリな作用を示す。その際R3およびR4は前記
の置換基の同じものまたは異なるものを含んでいてよい
。R□がピリジル基またはピラジニル基であり、かつこ
れが1つの置換基R3を含む場合には置換基は有利にピ
リジル基もしくはピラジニル基の6位にある。置換基2
個ではピリジル基は有利に6位と6位でピラジニル基は
有利に5位と6位で置換基R3およびR4によって置換
される。
基と結合している。ピリミジルおよびピラジニル基も同
様である。R3およびR4はフェニル基R1の2位、6
位および/または4位にあってよい。このフェニル基が
置換基1個を有する場合には置換基は有利に2位にあり
、置換基R3およびR4を2個含む場合にはこれらは有
利にフェニル基の2.6位にある。置換基R3゜R4の
1つまたは両者が01〜6−アルコキシ基、特にC□〜
4−アルコキシ基、02〜6−アルカノイルアミノ基、
特に02〜4−アルカノイルアミノ基またはフッ素また
は塩素を表わし、alkがC−原子数2または6を含有
し、かつR2がシクロヘキシル基である式lの化合物が
特に有オリな作用を示す。その際R3およびR4は前記
の置換基の同じものまたは異なるものを含んでいてよい
。R□がピリジル基またはピラジニル基であり、かつこ
れが1つの置換基R3を含む場合には置換基は有利にピ
リジル基もしくはピラジニル基の6位にある。置換基2
個ではピリジル基は有利に6位と6位でピラジニル基は
有利に5位と6位で置換基R3およびR4によって置換
される。
(15)
生成物は場合によりアルキル化もしくはアルケニル化さ
れていてよい。それは例えばR3および/またはR4が
アミノまたはモノアルキルアミノ基またはヒドロキシ基
を表わす化合物へノ01〜6−アルキル基、03〜6−
シクロアルギル基、フェニル−C工〜4−アルキル基モ
しくはC3〜6−アルケニル基の導入である。
れていてよい。それは例えばR3および/またはR4が
アミノまたはモノアルキルアミノ基またはヒドロキシ基
を表わす化合物へノ01〜6−アルキル基、03〜6−
シクロアルギル基、フェニル−C工〜4−アルキル基モ
しくはC3〜6−アルケニル基の導入である。
このアルキル化は自体公知の方法で行なわれる。アルキ
ル化剤としては例えば式R’ Hat 。
ル化剤としては例えば式R’ Hat 。
Ar5O20R’および502(OR’)2 (ここで
[atはハOrン原子(特に塩素、臭素またはヨウ素)
であり、かつArは芳香族基、例えば場合により低級ア
ルキル基1個以上により置換されたフェニルまたはナフ
チル基であり、かっばは00〜6−アルキル&、03〜
6−アルケニル基、03〜6−シクロアルキル基または
フェニル−C工〜4−アルキル基である〕のエステルが
挙げろ4.る。例えばp−1ルエンスルホン1lff−
01〜6−アルキルエステル、P−)’ルエンスルホン
H−a3〜6−アルケニルエステル、01〜6−ジアル
キルスル(16) 7.1?−−ト、C1〜6−アルキルハロrニド、03
〜6−アルケニルバロデニト、03〜6−シクロアルキ
ルハロr二P1 フェニル−01〜4−アルキルハロr
ニド等である。アルキル化反応は場合により常用の酸結
合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩(K2CO2)、アル
カリ金属水酸化ell (NaOH%KOH)、ピリジ
ンまたは他の常用の第3アミンの添加下に温度0〜20
0℃、有利に20〜150℃で不活性溶剤、例えば低級
アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル)、低級ケトン(アセトン、メチルエチルケトン)、
低級ハロゲンアルカン(クロロホルム、塩化メチレン、
ジクロエタン)、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、芳香! 炭化水素(ペンセ゛ン
、トルエン、キシレン)またはピリジン中で行なわれる
。
[atはハOrン原子(特に塩素、臭素またはヨウ素)
であり、かつArは芳香族基、例えば場合により低級ア
ルキル基1個以上により置換されたフェニルまたはナフ
チル基であり、かっばは00〜6−アルキル&、03〜
6−アルケニル基、03〜6−シクロアルキル基または
フェニル−C工〜4−アルキル基である〕のエステルが
挙げろ4.る。例えばp−1ルエンスルホン1lff−
01〜6−アルキルエステル、P−)’ルエンスルホン
H−a3〜6−アルケニルエステル、01〜6−ジアル
キルスル(16) 7.1?−−ト、C1〜6−アルキルハロrニド、03
〜6−アルケニルバロデニト、03〜6−シクロアルキ
ルハロr二P1 フェニル−01〜4−アルキルハロr
ニド等である。アルキル化反応は場合により常用の酸結
合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩(K2CO2)、アル
カリ金属水酸化ell (NaOH%KOH)、ピリジ
ンまたは他の常用の第3アミンの添加下に温度0〜20
0℃、有利に20〜150℃で不活性溶剤、例えば低級
アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル)、低級ケトン(アセトン、メチルエチルケトン)、
低級ハロゲンアルカン(クロロホルム、塩化メチレン、
ジクロエタン)、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、芳香! 炭化水素(ペンセ゛ン
、トルエン、キシレン)またはピリジン中で行なわれる
。
しかしまたこのアルキル化では例えばR3および/また
はR4かアミノ、モノアルキルアミノまたはヒドロキシ
基である式Iのアルキル化すべき化合物から先ずアルカ
リ化合物を製造して行なってもよい、すなわち前記の式
Iのアルキル化すべき化合物を不活性溶剤、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエンまたはキシレン中でまたは液体アン
モニア中でアルカリ金属、アルカリ金属水素化物または
アルカリアミド(@にナトリウムまたはナトリウム化合
物)と温度−70〜120℃で反応させ、かつ次いでア
ルキル化剤(例えばC1〜6−アルキルヨーシトまたは
C□〜6−アルキルプロミド)を温度−70〜50℃で
添加する。
はR4かアミノ、モノアルキルアミノまたはヒドロキシ
基である式Iのアルキル化すべき化合物から先ずアルカ
リ化合物を製造して行なってもよい、すなわち前記の式
Iのアルキル化すべき化合物を不活性溶剤、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエンまたはキシレン中でまたは液体アン
モニア中でアルカリ金属、アルカリ金属水素化物または
アルカリアミド(@にナトリウムまたはナトリウム化合
物)と温度−70〜120℃で反応させ、かつ次いでア
ルキル化剤(例えばC1〜6−アルキルヨーシトまたは
C□〜6−アルキルプロミド)を温度−70〜50℃で
添加する。
アルキル化はまたアルカリ金属水酸化物と組合せてテト
ラアルキルアンモニウム塩(特ニへロrニド)の存在で
温度0〜100℃、有利に20〜80℃で中性溶剤中で
またはクロロホルムまたは塩化メチレン中で行なっても
よい。中性溶剤としては例えば第3アミド(ジメチルホ
ルムアミド、N−メチル−ピロリドン、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド)、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、ジメトキシエタン、ア七トン、テトラヒドロフラ
ンが挙げられる。
ラアルキルアンモニウム塩(特ニへロrニド)の存在で
温度0〜100℃、有利に20〜80℃で中性溶剤中で
またはクロロホルムまたは塩化メチレン中で行なっても
よい。中性溶剤としては例えば第3アミド(ジメチルホ
ルムアミド、N−メチル−ピロリドン、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド)、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、ジメトキシエタン、ア七トン、テトラヒドロフラ
ンが挙げられる。
R3および/またはR4がアミノ基またはヒドロキシ基
を表わす式■の生成物においてアミン基またはヒドロキ
シ基中にアシル化により02〜6−アルカノイル基を導
入することができる。このアシル化は例えば公知方法で
02〜6−アルカノイルハロrニド、”2〜6−アルカ
ノイルアンヒドリドの使用下に行なわれる。例えばこの
アシル化は溶剤または懸濁剤(脂肪族ハロダン化炭化水
索、例えばクロロホルム、ジクロルメタン、低級脂肪族
ケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン
、トルエン)中で酸結合物質(ピリジン、トリアルキル
アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩
、アルカリ土炭酸地、アルカリ金槁酢酸塩)の存在で温
度0〜180℃、有利0〜100°Qで行なわれる。場
合によりアシル化の際にアシル化すべき化合物から先ず
アルカリ化合物を製造して行なってもよい、すなわちア
シル化すべき化合物を不活性溶剤、例えばジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエン中でア
ルカリ金属、アルカリ金属水素化物またはアルカリアミ
ド(特にナトリウムまたはナトリウム化合物)と温度0
〜150“Cで反応させ、次いでアシル化剤(例えばア
ルカノイルハロケ9ニド)を添加する。
を表わす式■の生成物においてアミン基またはヒドロキ
シ基中にアシル化により02〜6−アルカノイル基を導
入することができる。このアシル化は例えば公知方法で
02〜6−アルカノイルハロrニド、”2〜6−アルカ
ノイルアンヒドリドの使用下に行なわれる。例えばこの
アシル化は溶剤または懸濁剤(脂肪族ハロダン化炭化水
索、例えばクロロホルム、ジクロルメタン、低級脂肪族
ケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン
、トルエン)中で酸結合物質(ピリジン、トリアルキル
アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩
、アルカリ土炭酸地、アルカリ金槁酢酸塩)の存在で温
度0〜180℃、有利0〜100°Qで行なわれる。場
合によりアシル化の際にアシル化すべき化合物から先ず
アルカリ化合物を製造して行なってもよい、すなわちア
シル化すべき化合物を不活性溶剤、例えばジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエン中でア
ルカリ金属、アルカリ金属水素化物またはアルカリアミ
ド(特にナトリウムまたはナトリウム化合物)と温度0
〜150“Cで反応させ、次いでアシル化剤(例えばア
ルカノイルハロケ9ニド)を添加する。
(19)
前記のアシル化剤の代わりに他の化学で常用の化学的に
均等な剤乞使用してもよい〔例えばフィーず−(L−F
−F’1eser ) ’36よびフィーず−(Mar
y FiesOr )共著、” Reagents f
or OrganicSynthesis″、Vol、
1.1303〜1304貞、およびVol、 2.4
71頁(1967年)、JOhnWiley and
5ons 、 Tnc、 (=ニーーヨーク在)〕。
均等な剤乞使用してもよい〔例えばフィーず−(L−F
−F’1eser ) ’36よびフィーず−(Mar
y FiesOr )共著、” Reagents f
or OrganicSynthesis″、Vol、
1.1303〜1304貞、およびVol、 2.4
71頁(1967年)、JOhnWiley and
5ons 、 Tnc、 (=ニーーヨーク在)〕。
もちろん得られる化合物中に存在するアシル基を公知方
法で、例えば水性アルカリまたはアルコール性アルカリ
液(例えばメタノール性KOH)を用いてまたは場合に
より鉱酸、例えば塩酸または硫酸を用いてアルコール性
または水性−アルコール性溶液中で温度20〜ioo”
cで叫び分離することができる。
法で、例えば水性アルカリまたはアルコール性アルカリ
液(例えばメタノール性KOH)を用いてまたは場合に
より鉱酸、例えば塩酸または硫酸を用いてアルコール性
または水性−アルコール性溶液中で温度20〜ioo”
cで叫び分離することができる。
生成物にRいてR3フよび/またはR4がニトロ基乞表
わす場合にはこれら馨還元して相応するアミノ基にする
ことがで鎗る。還元では特に滴触水素化が挙げられる。
わす場合にはこれら馨還元して相応するアミノ基にする
ことがで鎗る。還元では特に滴触水素化が挙げられる。
触媒としては例え番ギラニー・ニッケル、貴金属、例え
ばパラジウムおよび白金並びにその化合物(キャリヤ、
例え(20) ば硫酸バリウム、硫酸カルシウム他とともに、またはキ
ャリヤ乞用いないで)が挙げられる。
ばパラジウムおよび白金並びにその化合物(キャリヤ、
例え(20) ば硫酸バリウム、硫酸カルシウム他とともに、またはキ
ャリヤ乞用いないで)が挙げられる。
ニトロ基の水素化馨温度20〜80−0で圧力約5〜5
0気圧(ゲージ圧)で溶剤、例えばアルコール、ジオキ
サン、テトラヒげロフラン曲の中で実施するのが推奨さ
れる。還元された化合物の引続く単離についてはWめに
水素化すべき混合物に乾燥剤、例えば無水の硫酸す)
IIウムまたは一マグネシウムヶ添如するのが多くの場
合有利であることがある。しかしまた還元を発生期の水
素、例えば亜鉛/塩酸、錫/塩酸、秩/塩酸乞用いて、
または硫化水素の塩を用いてアルコール/水中で約70
〜約120°Cで、または活性化アルミニウム?用いて
含水エーテル中で20〜40”Oで、または塩化錫(■
)/塩li2?用いて実施することができる。
0気圧(ゲージ圧)で溶剤、例えばアルコール、ジオキ
サン、テトラヒげロフラン曲の中で実施するのが推奨さ
れる。還元された化合物の引続く単離についてはWめに
水素化すべき混合物に乾燥剤、例えば無水の硫酸す)
IIウムまたは一マグネシウムヶ添如するのが多くの場
合有利であることがある。しかしまた還元を発生期の水
素、例えば亜鉛/塩酸、錫/塩酸、秩/塩酸乞用いて、
または硫化水素の塩を用いてアルコール/水中で約70
〜約120°Cで、または活性化アルミニウム?用いて
含水エーテル中で20〜40”Oで、または塩化錫(■
)/塩li2?用いて実施することができる。
製法1)について:
この方法は一般に不活性溶剤または懸濁剤中で温度0〜
250”0%特に5〜180℃、有利に20〜150°
Cで実施される。溶剤として例えば次のものが挙げられ
る:飽和脂環式および環状エーテル(ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、低級ジアルキルエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、低9フルカ
ノール、例えばエタノール、インゾロパノール、ブタノ
ール、低級脂肪族ケトン(アセトン、メチルエチルケト
ン)、低級脂肪族炭化水素またはハロゲン化炭化水素(
塩化メチレン、クロロホルム、1.2−ジクロルエタン
)、芳香族炭化水!(ベンゼン、トルエン、キシレン
)、低級%飽和脂肪族カルボン酸の低級シアルキルアミ
ド(ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド]、
テトラメチル尿素、N−メチルピロリドン、ジメチルス
ルホキシVもしくはこれらの混合物。
250”0%特に5〜180℃、有利に20〜150°
Cで実施される。溶剤として例えば次のものが挙げられ
る:飽和脂環式および環状エーテル(ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、低級ジアルキルエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、低9フルカ
ノール、例えばエタノール、インゾロパノール、ブタノ
ール、低級脂肪族ケトン(アセトン、メチルエチルケト
ン)、低級脂肪族炭化水素またはハロゲン化炭化水素(
塩化メチレン、クロロホルム、1.2−ジクロルエタン
)、芳香族炭化水!(ベンゼン、トルエン、キシレン
)、低級%飽和脂肪族カルボン酸の低級シアルキルアミ
ド(ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド]、
テトラメチル尿素、N−メチルピロリドン、ジメチルス
ルホキシVもしくはこれらの混合物。
Xがハロゲン原子2表わす場合には、特に塩素、臭素ま
たはヨウ素、有利に塩素または臭素である。
たはヨウ素、有利に塩素または臭素である。
一般に反応成分はモル量で反応させる。しかし場合によ
っては一反応成分乞僅かな過剰で使(23) 用するのが有利である。これは特に弐■の化合物が、R
が低級アルキル基であるカルボン酸エステルR2−al
k CQORである場合に該当する。
っては一反応成分乞僅かな過剰で使(23) 用するのが有利である。これは特に弐■の化合物が、R
が低級アルキル基であるカルボン酸エステルR2−al
k CQORである場合に該当する。
(この場合には反応の際に生じる低級アルコール馨連続
的に除去することが推奨される)。場合により反応は塩
基性ないしは酸結合性の剤、例えばアルカリ金属炭酸塩
(苛性カリ、苛性ソーダ)、アルカリ金属水素炭酸塩、
アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第3
アミン(例えばトリエチルアミン)の存在でも実施して
よい。後者のことは特にXがハロゲン原子を表わす成用
の化合物ケ使用でる場合に該当する。
的に除去することが推奨される)。場合により反応は塩
基性ないしは酸結合性の剤、例えばアルカリ金属炭酸塩
(苛性カリ、苛性ソーダ)、アルカリ金属水素炭酸塩、
アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第3
アミン(例えばトリエチルアミン)の存在でも実施して
よい。後者のことは特にXがハロゲン原子を表わす成用
の化合物ケ使用でる場合に該当する。
喝今により縮合剤、例えばジシクロへキシルカルがジイ
ミド、テトラエチルピロホスファイ)、5−(3’−ス
ルホフェニル)−エチルイソオキサ1戸−ル、亜硫酸−
ビス−アルキルアミげ(例えばSO[N(CH3)2]
2 またはN 、 N’ −カル、ぜニル−ジイミダ
ゾールの添加も有利である(例えばX=OHである場合
)。Rがf換され(24) たフェニル基7表わ″f場合には、フェニル基は有利に
前記の置換基の1個または2個ン有し、その1eft換
基は有利にフェニル基の3位および/または4位にある
。Xがハロゲン原子(有利に塩素または鶏素)であり、
かつZ′が基−CO−alk R2である弐mの公知で
ない出発物6は例えば相応する酸から塩化チオニルまた
は臭化チオニルとの反応により公仰方法で得られる。レ
リえば6−シクロヘキジルーデロビオン酸クロリドの製
造χ挙げる: 塩化チオニル135.6 F (1,14モル)に45
分以内で6−シクロヘキジループロビオン酸60 g(
0,58モル)乞滴下する。滴下終了後パッチ法用に2
時間50℃で攪拌する。引続き過剰の塩化チオニル2貝
空中で濃縮し、かつ残留する残分乞更に檀製せずに反応
させる。
ミド、テトラエチルピロホスファイ)、5−(3’−ス
ルホフェニル)−エチルイソオキサ1戸−ル、亜硫酸−
ビス−アルキルアミげ(例えばSO[N(CH3)2]
2 またはN 、 N’ −カル、ぜニル−ジイミダ
ゾールの添加も有利である(例えばX=OHである場合
)。Rがf換され(24) たフェニル基7表わ″f場合には、フェニル基は有利に
前記の置換基の1個または2個ン有し、その1eft換
基は有利にフェニル基の3位および/または4位にある
。Xがハロゲン原子(有利に塩素または鶏素)であり、
かつZ′が基−CO−alk R2である弐mの公知で
ない出発物6は例えば相応する酸から塩化チオニルまた
は臭化チオニルとの反応により公仰方法で得られる。レ
リえば6−シクロヘキジルーデロビオン酸クロリドの製
造χ挙げる: 塩化チオニル135.6 F (1,14モル)に45
分以内で6−シクロヘキジループロビオン酸60 g(
0,58モル)乞滴下する。滴下終了後パッチ法用に2
時間50℃で攪拌する。引続き過剰の塩化チオニル2貝
空中で濃縮し、かつ残留する残分乞更に檀製せずに反応
させる。
前記の酸クロリrもしくは酸ハロrニドから、XがOR
であり、かつZ′が基−(”:O−a 1k−R2であ
る出発物質illll法で例えば化合物HORもしくは
その金IA塩(アルカリ塩)と反応させることにより製
造することができる[ ” Organikum。
であり、かつZ′が基−(”:O−a 1k−R2であ
る出発物質illll法で例えば化合物HORもしくは
その金IA塩(アルカリ塩)と反応させることにより製
造することができる[ ” Organikum。
OrganischChemiscbes Grund
praktiku@ %VF:B″;第9版(1970
年)、440眞以下、Deutsckter Verl
ag der Wissenschaften Ber
lin〕。
praktiku@ %VF:B″;第9版(1970
年)、440眞以下、Deutsckter Verl
ag der Wissenschaften Ber
lin〕。
2が基−Co−alkR2である式■の公知ではない出
発′力値は例えばペンシルピペラジン乞相応する酸クロ
リドR2−anc−coRと反応させ、引続き脱ペンシ
ル化することにより製造することができる。ペンシルピ
ペラジンと酸クロリドとの反応は例えば0でで溶剤とし
てのアセトン中で実施する。溶剤の溜去後こうして優ら
れる粗生成物?メタノール中に吸収し、Pd/Cヲ加え
、かつ5バールおよび40゛Cで脱ベンジル化する。触
媒の濾別後溶剤乞真空中で1去する。こうして製造され
た生成物法用に後処8!することなく更に処理すること
ができる。
発′力値は例えばペンシルピペラジン乞相応する酸クロ
リドR2−anc−coRと反応させ、引続き脱ペンシ
ル化することにより製造することができる。ペンシルピ
ペラジンと酸クロリドとの反応は例えば0でで溶剤とし
てのアセトン中で実施する。溶剤の溜去後こうして優ら
れる粗生成物?メタノール中に吸収し、Pd/Cヲ加え
、かつ5バールおよび40゛Cで脱ベンジル化する。触
媒の濾別後溶剤乞真空中で1去する。こうして製造され
た生成物法用に後処8!することなく更に処理すること
ができる。
製法2)について:
この方法は有利に極性溶剤中で温度40〜200”Cで
実施される。有利に反応の経過中に形成されるハロゲン
化水素酸のための受答体の存在で処理する。酸受容体と
して例えばアルカリ金属炭酸塩(K2CO2、Na 2
CO3、NaHCO3)、第6アミン、例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ
金属水酸化物が挙げられる。この方法の出発化合物にお
いてHa/は有利に塩素または美累χ表わす。
実施される。有利に反応の経過中に形成されるハロゲン
化水素酸のための受答体の存在で処理する。酸受容体と
して例えばアルカリ金属炭酸塩(K2CO2、Na 2
CO3、NaHCO3)、第6アミン、例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ
金属水酸化物が挙げられる。この方法の出発化合物にお
いてHa/は有利に塩素または美累χ表わす。
溶剤としては例えば低級アルカノール(エタノール、イ
ソゾロパノール、ブタノール、イソアミルアルコール)
、低級脂環式または環式エーテル(ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロ7ラン)、ジエチレングリコ
ールシーC0〜4−アルキルエーテル(ジエチレングリ
コールジメチルエーテル)、低級飽和脂肪族カルざン酸
の低級ジアルキルアミド(ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド)、テトラメチル尿素、N−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシ1並びこれらの剤の混合
物が確げられる。
ソゾロパノール、ブタノール、イソアミルアルコール)
、低級脂環式または環式エーテル(ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロ7ラン)、ジエチレングリコ
ールシーC0〜4−アルキルエーテル(ジエチレングリ
コールジメチルエーテル)、低級飽和脂肪族カルざン酸
の低級ジアルキルアミド(ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド)、テトラメチル尿素、N−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシ1並びこれらの剤の混合
物が確げられる。
式■の出発物質は例えば式R2−a、1に−CQC/の
酸クロリドおよび式: HN(cH2−ca2Ha/)
2のアミンから常法で得られる。Hadは有利に塩素、
臭素(27) またはヨウ素である。そのために例えば等モル量の相当
する酸クロリド、N−(ビス−2−ハロゲンエチル)−
アミンおよびトリエチルアミンン0”Cで溶剤としてア
セトン中で反応させる。
酸クロリドおよび式: HN(cH2−ca2Ha/)
2のアミンから常法で得られる。Hadは有利に塩素、
臭素(27) またはヨウ素である。そのために例えば等モル量の相当
する酸クロリド、N−(ビス−2−ハロゲンエチル)−
アミンおよびトリエチルアミンン0”Cで溶剤としてア
セトン中で反応させる。
次いでパッチを史に8時間室温で偉拌する。次いで生じ
るトリエチルアミンヒドロクロリド乞櫃別し、かつ濾液
を真空中で濃縮する。生じる残分を更に、横裂せずに相
応するアニリンと反応させて本発明による化合物にする
(例えば例39に記載)。例えばN−(ビス−2−クロ
ルエチル)−6−シクロヘキジルーデロビオン酸アミド
は次のようにして製造される:アセトン10m1’!’
アセトン5Qml中のN−(ビス−クロルエチル)−ア
ミンーヒVロクロリドo、o iモル(1,8,9)、
トリエチルアミン0.02モル(1g)および6−シク
ロヘキジルーデロビオン酸りolJPo、01モル(1
,7,+i+ )(7)0℃に冷却した混合物に余々に
滴下する。7閑下終了後室温で更に8時間攪拌する。次
いで生じるトリエチルアミン上10クロリドw ttM
別し、かつ濾液馨真(28) 空中でa縮する。1等もれる生成物乞精製せずに例39
に記載されるようにしてろ一メトキシアニリン0.03
モル(1,21りと反応させる。
るトリエチルアミンヒドロクロリド乞櫃別し、かつ濾液
を真空中で濃縮する。生じる残分を更に、横裂せずに相
応するアニリンと反応させて本発明による化合物にする
(例えば例39に記載)。例えばN−(ビス−2−クロ
ルエチル)−6−シクロヘキジルーデロビオン酸アミド
は次のようにして製造される:アセトン10m1’!’
アセトン5Qml中のN−(ビス−クロルエチル)−ア
ミンーヒVロクロリドo、o iモル(1,8,9)、
トリエチルアミン0.02モル(1g)および6−シク
ロヘキジルーデロビオン酸りolJPo、01モル(1
,7,+i+ )(7)0℃に冷却した混合物に余々に
滴下する。7閑下終了後室温で更に8時間攪拌する。次
いで生じるトリエチルアミン上10クロリドw ttM
別し、かつ濾液馨真(28) 空中でa縮する。1等もれる生成物乞精製せずに例39
に記載されるようにしてろ一メトキシアニリン0.03
モル(1,21りと反応させる。
方法条件および出発物質に応じて式■の最終物質が遊離
形でまたは堪の形状で得られる。最終物質の塩は自体公
知の方法で例えばアルカリまたはイオン交換体で再び塩
基に変えてもよい。
形でまたは堪の形状で得られる。最終物質の塩は自体公
知の方法で例えばアルカリまたはイオン交換体で再び塩
基に変えてもよい。
この塩基から有機酸または無機酸、特に治療で1史用で
きる塩の形成に好適である酸と反応させることにより塩
馨傅る。かかる酸として例えば次のものが挙げられる:
ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、脂
肪族、指環式、芳香族またはへテロ環式系列の有機モノ
、ゾまたはトリカルピン酸並びにスルホン酸、例えば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コノ−り酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、フマル酸、ヒrロキシマレイン酸または照
性デげつ酸;フェニル酢酸、安息香酸、p−アミノ−安
息香酸、アントラニル酸、p−ヒドロキシ−安息香酸、
サリチル酸またはD−アミノサリチル酸、エンぜン酸(
Embonsaure )、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンス
ルホン酸;ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタリンスルホン酸またはスルファニル酸ま
たは8−クロル−テオフィリンである。
きる塩の形成に好適である酸と反応させることにより塩
馨傅る。かかる酸として例えば次のものが挙げられる:
ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、脂
肪族、指環式、芳香族またはへテロ環式系列の有機モノ
、ゾまたはトリカルピン酸並びにスルホン酸、例えば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コノ−り酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、フマル酸、ヒrロキシマレイン酸または照
性デげつ酸;フェニル酢酸、安息香酸、p−アミノ−安
息香酸、アントラニル酸、p−ヒドロキシ−安息香酸、
サリチル酸またはD−アミノサリチル酸、エンぜン酸(
Embonsaure )、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンス
ルホン酸;ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタリンスルホン酸またはスルファニル酸ま
たは8−クロル−テオフィリンである。
不斉炭素原子ン含有し、かつ通常ラセミ体として生じる
化合物は自体公知の方法で、例えば光学活性酸?用いて
光学活性の異性体に分割することができる。しかし初め
から光学活性の出発物質ないしはシアステレオマ−の出
発物質乞使用することもでき、その際最終生FIIi:
物として相応して純粋な光学活性形もしくはジアステレ
オマーの立体配置が得られる。
化合物は自体公知の方法で、例えば光学活性酸?用いて
光学活性の異性体に分割することができる。しかし初め
から光学活性の出発物質ないしはシアステレオマ−の出
発物質乞使用することもでき、その際最終生FIIi:
物として相応して純粋な光学活性形もしくはジアステレ
オマーの立体配置が得られる。
製造された化合物中で2個以上の不斉炭素原子が存在す
る場合にはジアステレオマーのラセミ体も生じることが
ある。分離は常法で例えば再結晶により可能である。
る場合にはジアステレオマーのラセミ体も生じることが
ある。分離は常法で例えば再結晶により可能である。
本発明による化合物は製薬組成物の製造に好適である。
製薬組成物もしくは医薬は作用物質として本発明による
化合物1種以上を場合により曲の薬理的にもしくは製薬
的に有効な物質と組合わせて言有する。医薬の製造は自
体公知の方法で公知かつ常用の製薬助剤並びに他の常用
の賦形剤Bよび希釈剤の便用下に行なうことができる。
化合物1種以上を場合により曲の薬理的にもしくは製薬
的に有効な物質と組合わせて言有する。医薬の製造は自
体公知の方法で公知かつ常用の製薬助剤並びに他の常用
の賦形剤Bよび希釈剤の便用下に行なうことができる。
医薬は例えば経腸 、ij%管外、経口、舌下またはス
ヂレーの形で使用することができる。投与は例えば綻剤
、カプセル、丸薬、塘衣錠、生薬、液体またはエーロ・
戸ル(Aerosole )の形状で行なってもよい。
ヂレーの形で使用することができる。投与は例えば綻剤
、カプセル、丸薬、塘衣錠、生薬、液体またはエーロ・
戸ル(Aerosole )の形状で行なってもよい。
液体としては例えば油性または水性溶液′f、たは韻濁
液、エマルション、注射可能な水性または油性溶液また
は懸濁液が挙げられる。
液、エマルション、注射可能な水性または油性溶液また
は懸濁液が挙げられる。
賦形剤および助剤としては例えば次の文献に製薬、化粧
品および14接分野で助剤として推奨ないしは記載され
ている物質が挙げられる:” Ullmanns Fd
+cykloDadie der technisch
enChemie″、第4巻(1953年)、1〜39
(31) 頁;Journal of Pbarmacputic
al 5ciences”、第52巻(1963年)、
918頁以下;チェツチューリンデンパルト()T、v
、 C2etscb −Lindenwald )著、
” Hilfsstoffe fur Pharmaz
ieund angrenzende Gebiete
”;Pharm、 Ind、”、第2号(1961年)
、第72員以下:フィーげラー(Dr、 H,P、 F
iedler )著、” Lexikonder Hi
lfsstoffs fur Pharmazie %
Kosmetikund angrenzende G
ebiete”、Cantc)r KG+(Au1en
dorf −Wurttemberg州)、1971年
。
品および14接分野で助剤として推奨ないしは記載され
ている物質が挙げられる:” Ullmanns Fd
+cykloDadie der technisch
enChemie″、第4巻(1953年)、1〜39
(31) 頁;Journal of Pbarmacputic
al 5ciences”、第52巻(1963年)、
918頁以下;チェツチューリンデンパルト()T、v
、 C2etscb −Lindenwald )著、
” Hilfsstoffe fur Pharmaz
ieund angrenzende Gebiete
”;Pharm、 Ind、”、第2号(1961年)
、第72員以下:フィーげラー(Dr、 H,P、 F
iedler )著、” Lexikonder Hi
lfsstoffs fur Pharmazie %
Kosmetikund angrenzende G
ebiete”、Cantc)r KG+(Au1en
dorf −Wurttemberg州)、1971年
。
例えばゼラチン、天然糖、例えばショ糖または乳糖、レ
シチン、ペクチン、デンプン(例えばとうもろこしデン
プン)、アルギン酸、チロース、タルク、石松子、ケイ
酸(例えばコロイドの)、セルロース、セルロース誘導
体(例えばセルロース−ヒドロキシ基が部分的に低級飽
和脂肪族アルコールおよび/または低級飽和脂肪族オキ
シアルコールでエーテル化されているセルロースエーテ
ル、例えばメチルオキシプロピルセルロース)、ステア
レー)、C−原子a(32) 12〜220脂肪rlI(特に飽和)のマグネシウム塩
ま6よびカルシウム塩(例えばステアレート入乳化剤、
油Sよび脂肪、特に植物性(例えばナンキンマメ油、ヒ
マシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、とうもろこし油
、麦芽前、ヒマワリ油、タラ肝油、飽和脂肪酸Cl2H
240□〜C工8H3602のモノ、ジおよびトリグリ
セリドおよびこれらの混台吻)、製薬上認容性の一価以
上のアルコールおよびポリグリコール、例えばポリエチ
レング11コール並びにその誘導体、脂肪族飽和または
不飽和脂117y酸(C−原子数2〜22、特に10〜
18)と−価の脂肪族アルコール(C−原子数1〜20
)または多1曲アルコール、例えばグリコール、グリセ
リン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリット、ツ
ルげット、マンニットおよび他(これらは禍今によりエ
ーテル化されていてもよい)とのエステル、ベンジルベ
ン・戸エート、ジオキソラン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、C1〜12−アル
コール\り持つポリグリコールエーテル、ジメチルアセ
トアミに、ラクトアミド、ラクテート、エチルカーザネ
ート、シリコーン(特に中位の粘稠性のジメチルポリシ
ロキサン)、炭酸マグネシウム等である。
シチン、ペクチン、デンプン(例えばとうもろこしデン
プン)、アルギン酸、チロース、タルク、石松子、ケイ
酸(例えばコロイドの)、セルロース、セルロース誘導
体(例えばセルロース−ヒドロキシ基が部分的に低級飽
和脂肪族アルコールおよび/または低級飽和脂肪族オキ
シアルコールでエーテル化されているセルロースエーテ
ル、例えばメチルオキシプロピルセルロース)、ステア
レー)、C−原子a(32) 12〜220脂肪rlI(特に飽和)のマグネシウム塩
ま6よびカルシウム塩(例えばステアレート入乳化剤、
油Sよび脂肪、特に植物性(例えばナンキンマメ油、ヒ
マシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、とうもろこし油
、麦芽前、ヒマワリ油、タラ肝油、飽和脂肪酸Cl2H
240□〜C工8H3602のモノ、ジおよびトリグリ
セリドおよびこれらの混台吻)、製薬上認容性の一価以
上のアルコールおよびポリグリコール、例えばポリエチ
レング11コール並びにその誘導体、脂肪族飽和または
不飽和脂117y酸(C−原子数2〜22、特に10〜
18)と−価の脂肪族アルコール(C−原子数1〜20
)または多1曲アルコール、例えばグリコール、グリセ
リン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリット、ツ
ルげット、マンニットおよび他(これらは禍今によりエ
ーテル化されていてもよい)とのエステル、ベンジルベ
ン・戸エート、ジオキソラン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、C1〜12−アル
コール\り持つポリグリコールエーテル、ジメチルアセ
トアミに、ラクトアミド、ラクテート、エチルカーザネ
ート、シリコーン(特に中位の粘稠性のジメチルポリシ
ロキサン)、炭酸マグネシウム等である。
fllllの助剤として崩壊作用乞する物−t <いわ
ゆる崩壊剤)が挙げられる:架橋ポリビニルピロリジン
、ナトリウムカルざキシメチルデンプン、ナ) +1ウ
ムカルざキシメチルセルロースまたは倣品質セルロース
。同様にして公知の充填剤、例えばポリアクリル酸エス
テル、セルロースエーテル等乞使用することができる。
ゆる崩壊剤)が挙げられる:架橋ポリビニルピロリジン
、ナトリウムカルざキシメチルデンプン、ナ) +1ウ
ムカルざキシメチルセルロースまたは倣品質セルロース
。同様にして公知の充填剤、例えばポリアクリル酸エス
テル、セルロースエーテル等乞使用することができる。
溶液の製造には例えば水−1:たは生理的に認容性の存
磯溶剤、例えばエタノール、1.2−プロピレングリコ
ール、ポリグリコールおよびその誘導体、ジメチルスル
ホキシY、l竹Ujアルコール、トリジ11セリP、グ
1)セリンの部分エステル、パラフィン等が挙げられる
。
磯溶剤、例えばエタノール、1.2−プロピレングリコ
ール、ポリグリコールおよびその誘導体、ジメチルスル
ホキシY、l竹Ujアルコール、トリジ11セリP、グ
1)セリンの部分エステル、パラフィン等が挙げられる
。
調剤の製造には公知かつ常用の溶解助剤ないしは乳化刑
法使用することができる。溶解助剤Rよび乳化剤として
例えば次のものが挙げられる:ポリビニルピロリドン、
ソルビタン;j旨肪酸エステル、例えばソルビタントリ
オレエート、レシチン、アカシア、トラがカント、ポリ
オキシエチル化ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリ
ド、リノール化オレオトリグリセリr1脂肪アルコール
、アルキルフェノールまたは脂肪酸のポリエチレンオキ
シに一動合生成物または1−メチル−6−(2−ヒドロ
キシエチル)−イミダ1戸リドン−(2)。ポリオキシ
エチル化はここでは当該vIJ質が、その重合度が一般
に2〜40、特に10〜20であるポリオキシエチレン
鎖Yfむこと乞意味する。
法使用することができる。溶解助剤Rよび乳化剤として
例えば次のものが挙げられる:ポリビニルピロリドン、
ソルビタン;j旨肪酸エステル、例えばソルビタントリ
オレエート、レシチン、アカシア、トラがカント、ポリ
オキシエチル化ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリ
ド、リノール化オレオトリグリセリr1脂肪アルコール
、アルキルフェノールまたは脂肪酸のポリエチレンオキ
シに一動合生成物または1−メチル−6−(2−ヒドロ
キシエチル)−イミダ1戸リドン−(2)。ポリオキシ
エチル化はここでは当該vIJ質が、その重合度が一般
に2〜40、特に10〜20であるポリオキシエチレン
鎖Yfむこと乞意味する。
かかるポリオキシエチル化物質はヒげロキシル基含有化
合物(例えばモノまたはジグリセリドまたは不飽和化合
物、例えば油酸残基を含有するもの)とエチレンオキシ
げとの反応によりf得られる(例えばグリセリげ1モル
当りエチレンオキシ「40モル)。
合物(例えばモノまたはジグリセリドまたは不飽和化合
物、例えば油酸残基を含有するもの)とエチレンオキシ
げとの反応によりf得られる(例えばグリセリげ1モル
当りエチレンオキシ「40モル)。
オレオトリグリセリドの例はオリーブ油、ナ(65)
ンキンマメ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トうもろこ
し油である(フィードラ−著、前出の” Lexiko
n der Hilfsstoffe fiir Ph
armazie 。
し油である(フィードラ−著、前出の” Lexiko
n der Hilfsstoffe fiir Ph
armazie 。
Kosmetik und angrenzsnde
Gebiete”、1971年、191〜195頁)。
Gebiete”、1971年、191〜195頁)。
その上に保存剤、安定剤、緩衝剤、例えばリン酸水素カ
ルシウム、コロイドの水酸化アルミニウム、矯味剤、酸
化防止剤および錯化剤(例えばエチレンジアミノテトラ
酢酸)寺の添加も可能である。場合により作用物質分子
の安定化に生理旧に認容性の酸または緩衝剤を用いて約
3〜7の…範囲に、調節する。一般にできるかぎり中性
から弱酸性の(pH5まで)pHi直が優れている。
ルシウム、コロイドの水酸化アルミニウム、矯味剤、酸
化防止剤および錯化剤(例えばエチレンジアミノテトラ
酢酸)寺の添加も可能である。場合により作用物質分子
の安定化に生理旧に認容性の酸または緩衝剤を用いて約
3〜7の…範囲に、調節する。一般にできるかぎり中性
から弱酸性の(pH5まで)pHi直が優れている。
酸化防IE剤として例えばメタ東]旧硫酸ナトリウム、
アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル
、プチルヒげロキシルアニソール、ノルジヒドログアヤ
レット酸、トコフェロール並びにトコフェロール+協力
剤(重金属馨諸形成により結合する物質、例えばレシチ
ン、(36) アスコルビン酸、リン酸)が使用される。協力剤の添加
はトコフェロールの酸化防+h作用を著しく高める。
アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル
、プチルヒげロキシルアニソール、ノルジヒドログアヤ
レット酸、トコフェロール並びにトコフェロール+協力
剤(重金属馨諸形成により結合する物質、例えばレシチ
ン、(36) アスコルビン酸、リン酸)が使用される。協力剤の添加
はトコフェロールの酸化防+h作用を著しく高める。
保存剤としては例えばソルビン酸、p−ヒrロキシ安息
香酸エステル(例えば低級アルキルエステル)、安息香
酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルアルコ
ール、フェノール、クレゾール、ペンゼトニウムクロリ
1sよびホルマリン誘導体が挙げられる。
香酸エステル(例えば低級アルキルエステル)、安息香
酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルアルコ
ール、フェノール、クレゾール、ペンゼトニウムクロリ
1sよびホルマリン誘導体が挙げられる。
本発明による化合物の製薬およびがレーヌス上の取扱い
は常用の標準方法により行なう。例えば作用物質8よび
助剤もしくは賦形剤を攪拌または均質化(例えば常用の
混合装置を用いて)によって良好に混合し、その際一般
に温度2゜〜80℃、有利に20〜50℃、特に室温で
処理する。更に次の基本文献を挙げる:サッカー(5u
cker )、7ツクス(Fuchs、 )、シュパイ
サ−(8peiser )共著、Pharmazeut
ischeTechnologie”、Thieme
Verl、ag%5tut、tgart。
は常用の標準方法により行なう。例えば作用物質8よび
助剤もしくは賦形剤を攪拌または均質化(例えば常用の
混合装置を用いて)によって良好に混合し、その際一般
に温度2゜〜80℃、有利に20〜50℃、特に室温で
処理する。更に次の基本文献を挙げる:サッカー(5u
cker )、7ツクス(Fuchs、 )、シュパイ
サ−(8peiser )共著、Pharmazeut
ischeTechnologie”、Thieme
Verl、ag%5tut、tgart。
1978年。
作用′lyI質もしくは医薬の投与は皮フまたは粘膜上
にまたは体内に対して、例えば経口、経楊、経肺、直腸
、鼻、膣、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、腹膜
内、皮肉、皮下で行なうことができる。
にまたは体内に対して、例えば経口、経楊、経肺、直腸
、鼻、膣、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、腹膜
内、皮肉、皮下で行なうことができる。
本発明による化会′吻は電気疼痛試1検、マウス〔ブレ
ーク(B、 Blake )他者、g″Med、、 e
xp、’、9.146.1963年〕で、もしくはハフ
ナー試験、マウス〔ハ7ナー(、F、 Ha−ffne
r )著、″1イチェ・メデイツイニツシエ・ざツヒエ
ンシュリフト(Dtscb、 Med、 Wscklr
、 )”、第55巻、731頁、1929年〕で良好な
鎮痛作用を示す。
ーク(B、 Blake )他者、g″Med、、 e
xp、’、9.146.1963年〕で、もしくはハフ
ナー試験、マウス〔ハ7ナー(、F、 Ha−ffne
r )著、″1イチェ・メデイツイニツシエ・ざツヒエ
ンシュリフト(Dtscb、 Med、 Wscklr
、 )”、第55巻、731頁、1929年〕で良好な
鎮痛作用を示す。
例えば前記の試験方法でマウス体重1 klg当り20
m9の用量で経口で鎮痛作用が得られる。
m9の用量で経口で鎮痛作用が得られる。
この鎮痛作用は会知の医薬ペチジン(Petbidin
)gよびペン51戸シy (Pentazocin )
の作用と比較可能である。
)gよびペン51戸シy (Pentazocin )
の作用と比較可能である。
前記の動物実験で時に明白な作用を示す(前記のような
作用)最小用量は例えば経口で5〜/に9、静I眼内0
.5酎/Kgである。
作用)最小用量は例えば経口で5〜/に9、静I眼内0
.5酎/Kgである。
前記の作用(前記のような動′吻試′#)の一般的な用
8#範囲は例えば経口5〜1001v/kg、特[10
〜40m9/kl?、1杼娠内0.5〜10I19/に
9、特に0.1〜41111i’/ks?テア6゜本発
明による化合物の適応は陣々の原因の痛み、例えば術後
の痛み、儲の痛みおよび歯痛である。
8#範囲は例えば経口5〜1001v/kg、特[10
〜40m9/kl?、1杼娠内0.5〜10I19/に
9、特に0.1〜41111i’/ks?テア6゜本発
明による化合物の適応は陣々の原因の痛み、例えば術後
の痛み、儲の痛みおよび歯痛である。
製薬調剤は一般に本発明による活性成分な0−5〜15
01ψ、有利に10〜100ダ含有する。
01ψ、有利に10〜100ダ含有する。
投与は例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣錠、坐・礎、
軟膏、クリーム、粉末、散布剤、エフ。
軟膏、クリーム、粉末、散布剤、エフ。
・戸ルの形で、または液状形で実施する。液状使用形と
して例えば油性またはアルコール性もしくは水性溶液並
びに懸濁液およびエマルジョンが糸げられる。優れた使
用形は活性物質10〜50mQを含有する錠剤または活
性物質1〜1D係を含む溶液で/1F)ろ。
して例えば油性またはアルコール性もしくは水性溶液並
びに懸濁液およびエマルジョンが糸げられる。優れた使
用形は活性物質10〜50mQを含有する錠剤または活
性物質1〜1D係を含む溶液で/1F)ろ。
本発明による活性成分の単一用量は例えばa) K+
口医薬形で5〜100In9、有利に10〜50睨、 b)腸管外医薬形(例えば静脈内、筋肉内)で0.5〜
10〜、有利に1〜5rv1 C)置場f、たは膣投与のための医薬形はO−5〜60
0雫、有利に10〜100mgである(用量はそれぞれ
遊離の塩基に関して)。
口医薬形で5〜100In9、有利に10〜50睨、 b)腸管外医薬形(例えば静脈内、筋肉内)で0.5〜
10〜、有利に1〜5rv1 C)置場f、たは膣投与のための医薬形はO−5〜60
0雫、有利に10〜100mgである(用量はそれぞれ
遊離の塩基に関して)。
例えば有効物質10〜50m9の錠剤1〜3個を1日に
6度、または例えば静脈内注射では物7a1〜5I〃9
を有する、内容1〜1Qmlのアンプルを1日に1〜5
回が推奨される。経口投与では1日の最小用榊は例えば
60〜である。経口投与で1日の最大用量は1gを越え
てはならな〜1゜ イヌとネコの治療については経ロ晰−用量は一般に体重
1 kg当り約1〜100〃ηである;腸管外の用量は
0.1〜10mz/kgである。
6度、または例えば静脈内注射では物7a1〜5I〃9
を有する、内容1〜1Qmlのアンプルを1日に1〜5
回が推奨される。経口投与では1日の最小用榊は例えば
60〜である。経口投与で1日の最大用量は1gを越え
てはならな〜1゜ イヌとネコの治療については経ロ晰−用量は一般に体重
1 kg当り約1〜100〃ηである;腸管外の用量は
0.1〜10mz/kgである。
ウマおよび家畜の治療については経ロ単−用号は一般に
体重1にg当り約1〜100#+9である;腸管外車−
用埼は約0−1〜1DIn9である。
体重1にg当り約1〜100#+9である;腸管外車−
用埼は約0−1〜1DIn9である。
(39〕
本発明による化合物のマウスにおける急性前1生(LD
50 Inf?/kgで茂わす;ミラー(Mille
r)2よびティング(Ta1nter )による方法:
ゾロシーデイング・オデ・ヂ・ンサイテイ・フォー・エ
クスペリメンタール・バイオロジー・アンド・メデイシ
ン(Proc、 Soc、 Exper−Biol、
a。
50 Inf?/kgで茂わす;ミラー(Mille
r)2よびティング(Ta1nter )による方法:
ゾロシーデイング・オデ・ヂ・ンサイテイ・フォー・エ
クスペリメンタール・バイオロジー・アンド・メデイシ
ン(Proc、 Soc、 Exper−Biol、
a。
Med、 )”、第57巻(1944年)、261頁)
ハ例えばn口投与で100〜2500In9/に9 (
もしくは2500ダ/k17を上目る)である。
ハ例えばn口投与で100〜2500In9/に9 (
もしくは2500ダ/k17を上目る)である。
この医薬は人間医学で、獣医学で並びに農業で単独また
は他の薬理活性の物質との混合物で使用することができ
る。
は他の薬理活性の物質との混合物で使用することができ
る。
例 1 (製法1 )
1−(6−メトキシフェニル)−4−(3−シクロヘキ
シル−プロピオニル)−ピペラジン(40) ■、無水トルエy100d中のN−(5−メトキシフェ
ニル)−ピペラジン0.06モル(11,5g)ぢよび
トリエチルアミン0.06モル(6,1g)の混合物に
室温で攪拌下に3−シクロヘキシルプロピオン酸クロリ
ド0.06モル(10−51)を滴下する。滴下終了後
室温で更に6時間後攪拌する。生じるトリエチルアンモ
ニウムヒドロクロIJ IJを濾別し、かつ濾液を真空
中で濃縮する。残分なアセトン60mlKmかし、かつ
6N−イソゾロパノール性塩酸i i miを少量ずつ
加える。ヒドロクロリドを沈殿させ、かつメチルエチル
ケトンから再結晶させる。収量:9.9g。ヒタロクロ
リドの融点=175〜176℃。
シル−プロピオニル)−ピペラジン(40) ■、無水トルエy100d中のN−(5−メトキシフェ
ニル)−ピペラジン0.06モル(11,5g)ぢよび
トリエチルアミン0.06モル(6,1g)の混合物に
室温で攪拌下に3−シクロヘキシルプロピオン酸クロリ
ド0.06モル(10−51)を滴下する。滴下終了後
室温で更に6時間後攪拌する。生じるトリエチルアンモ
ニウムヒドロクロIJ IJを濾別し、かつ濾液を真空
中で濃縮する。残分なアセトン60mlKmかし、かつ
6N−イソゾロパノール性塩酸i i miを少量ずつ
加える。ヒドロクロリドを沈殿させ、かつメチルエチル
ケトンから再結晶させる。収量:9.9g。ヒタロクロ
リドの融点=175〜176℃。
同様にして以下のように操作することができる:
■、無水の塩化メチレン15[]m/!に溶かした、3
−シクロヘキシルプロピオン酸0.05モル(7,8g
)、N−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン0.
05モル(9,6g)およびN、N−ジシクロへキシル
カルザジイミド0.05モル(10−3g)からの混合
物を室温で7日間攪拌−fる。反応終了後生成するジシ
クロヘキシル尿素を濾別し、濾液を真空中で4縮し、か
つffl製生成物を前記のようにしてヒドロクロリ「に
変エル。収t:3.7g、ヒドロクロリドの融点=17
5〜176℃。
−シクロヘキシルプロピオン酸0.05モル(7,8g
)、N−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン0.
05モル(9,6g)およびN、N−ジシクロへキシル
カルザジイミド0.05モル(10−3g)からの混合
物を室温で7日間攪拌−fる。反応終了後生成するジシ
クロヘキシル尿素を濾別し、濾液を真空中で4縮し、か
つffl製生成物を前記のようにしてヒドロクロリ「に
変エル。収t:3.7g、ヒドロクロリドの融点=17
5〜176℃。
m、 ) k:r−:y I Q Qml中に溶かし
た、6−シクロへキシルプロピオン酸メチルエステル0
.05モル(8,5F )、N−(3−メトキシ−フェ
ニル)−ピペラジン0.06モル(IL5.9)からの
混合物を8時間速流加熱し、その際反応時に形成される
アルコール(MeOH’)を溜去する。
た、6−シクロへキシルプロピオン酸メチルエステル0
.05モル(8,5F )、N−(3−メトキシ−フェ
ニル)−ピペラジン0.06モル(IL5.9)からの
混合物を8時間速流加熱し、その際反応時に形成される
アルコール(MeOH’)を溜去する。
反応終了後溶剤を真空中で館去する。粗製生成吻を前^
己のようにして6N−イソゾロパノール性HCIの添加
によりヒrロクロリYに変え、かつこれを更に#I製す
るためにメチルエチルケトンから再結晶させる。収量:
A、6&、ヒrロクロリVの融点:175〜176′″
c0例1(製法1)による)と同様にして表1に(5) 単げた式夏の化合物が鵡られる: (44) 特開昭59−205362 (13) 特開昭59205362 (147 1鴇昭59−205362 (’ff5)特開■ri5
9−205362 (1B)特開FU859−2053
62 (1η特開昭59−205362 (18) ’18開昭59−205362 (19)例37 1−(2−メチルアミノ−フェニル)−4−(3−シク
ロヘキシル−プロピオニル)−ピペラジン(1ン112
8と同じ化合物) H2O5Q rnl、中の1−(2−’7ミ/7エ=ル
)−4−(3−シクロヘキシル−プロピオニル)−ピペ
ラジン0.06モル(10,4N )およびNaHCO
30−12モル(1[3,1g)の混合物にジメチルス
ルフェート0.11モル(13,9lI)を10℃で喝
′F′fる。滴下終了後バッチを徐々に至棉に引yg
fる。次いで室温で更に24時間攪拌する。引続き4時
間50’DK加温する。室温に冷却後アルカリ性反応が
起るまで10係−NaOHを加える。ジエチルエーテル
各100m1とともに6度振盪し、有機相を分離し、合
した有機相をNa2so、上で乾賑し、かつ真空中で濃
縮する。濃縮残分をケイ酸rルを介してクロマトグラフ
ィー処理する。展開剤としてcHC/3 /酢酸エステ
ル(95:5)を用いる。
己のようにして6N−イソゾロパノール性HCIの添加
によりヒrロクロリYに変え、かつこれを更に#I製す
るためにメチルエチルケトンから再結晶させる。収量:
A、6&、ヒrロクロリVの融点:175〜176′″
c0例1(製法1)による)と同様にして表1に(5) 単げた式夏の化合物が鵡られる: (44) 特開昭59−205362 (13) 特開昭59205362 (147 1鴇昭59−205362 (’ff5)特開■ri5
9−205362 (1B)特開FU859−2053
62 (1η特開昭59−205362 (18) ’18開昭59−205362 (19)例37 1−(2−メチルアミノ−フェニル)−4−(3−シク
ロヘキシル−プロピオニル)−ピペラジン(1ン112
8と同じ化合物) H2O5Q rnl、中の1−(2−’7ミ/7エ=ル
)−4−(3−シクロヘキシル−プロピオニル)−ピペ
ラジン0.06モル(10,4N )およびNaHCO
30−12モル(1[3,1g)の混合物にジメチルス
ルフェート0.11モル(13,9lI)を10℃で喝
′F′fる。滴下終了後バッチを徐々に至棉に引yg
fる。次いで室温で更に24時間攪拌する。引続き4時
間50’DK加温する。室温に冷却後アルカリ性反応が
起るまで10係−NaOHを加える。ジエチルエーテル
各100m1とともに6度振盪し、有機相を分離し、合
した有機相をNa2so、上で乾賑し、かつ真空中で濃
縮する。濃縮残分をケイ酸rルを介してクロマトグラフ
ィー処理する。展開剤としてcHC/3 /酢酸エステ
ル(95:5)を用いる。
収率: 2.I N、融点89〜91℃。
(52)
アルキル化をヨウ化メチルを用いて行なってもよい二勲
水テトラヒげロアラン75rnl中に洛かした、K2C
O3Q、02モル(2,8μ)および1−(2−アミノ
−フェニル)−4−(3−シクロヘキシル−プロピオニ
ル)−ピペラジン0.018モル< 5.5 g)のン
昆合物にテトラヒ団ロアラン2f3ml中に溶かしたヨ
ウ化メチル0.02モル(2,8A P )を陳拌下に
室温でlli!ii下する。
水テトラヒげロアラン75rnl中に洛かした、K2C
O3Q、02モル(2,8μ)および1−(2−アミノ
−フェニル)−4−(3−シクロヘキシル−プロピオニ
ル)−ピペラジン0.018モル< 5.5 g)のン
昆合物にテトラヒ団ロアラン2f3ml中に溶かしたヨ
ウ化メチル0.02モル(2,8A P )を陳拌下に
室温でlli!ii下する。
バッチを7日間還流加熱する。次いで生じる固体を吸引
濾過し、H2Oで洗浄し、眞空中で1r冴縮し、かつ祷
縮残分をケイHyルでクロマトグラフィー処理する。恥
開剤としてジエチルエーテル/ベンジン(i:i)の混
合物が用いられる。
濾過し、H2Oで洗浄し、眞空中で1r冴縮し、かつ祷
縮残分をケイHyルでクロマトグラフィー処理する。恥
開剤としてジエチルエーテル/ベンジン(i:i)の混
合物が用いられる。
収Ft’f : 1−61. ’W点90〜91−0゜
例3B 1−(2−−7″′ロビルオキシ−フェニル)−4−(
3−シクロヘキシル−プロピオニル)−ピペラジン(例
11と同じ化合物) ナトリウム0.03モル(0−7g)を無水エタノール
50m1に溶かす。攪拌下にU?品で1−(55) (2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−シクロヘキク
ルーデロビオニル)−キペラジン0.025モル(7,
9g)を添加し、かつ1時間攪拌下に還流下に加、4′
fる。引続き溶剤を與空中で溜去し、かつ残分を無水ジ
メチルホルムアミ)770 ml中に溶かす。この溶液
にジメチルホルムアミド101nl中のn−プロビルデ
ロミVO,025モル(3,1,9)の溶液を室温で滴
下する。引続き8時間40〜50”Oに加温する。次い
でバッチを真空中で濃縮し、残分にFT20を加え、ア
ルカリ性反応が起るまでアンモニアを加え、CHCII
3各5Qmlで6度振盪し、有機相をNa280.上
で乾かし、かつ真空中で濃縮する。
例3B 1−(2−−7″′ロビルオキシ−フェニル)−4−(
3−シクロヘキシル−プロピオニル)−ピペラジン(例
11と同じ化合物) ナトリウム0.03モル(0−7g)を無水エタノール
50m1に溶かす。攪拌下にU?品で1−(55) (2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−シクロヘキク
ルーデロビオニル)−キペラジン0.025モル(7,
9g)を添加し、かつ1時間攪拌下に還流下に加、4′
fる。引続き溶剤を與空中で溜去し、かつ残分を無水ジ
メチルホルムアミ)770 ml中に溶かす。この溶液
にジメチルホルムアミド101nl中のn−プロビルデ
ロミVO,025モル(3,1,9)の溶液を室温で滴
下する。引続き8時間40〜50”Oに加温する。次い
でバッチを真空中で濃縮し、残分にFT20を加え、ア
ルカリ性反応が起るまでアンモニアを加え、CHCII
3各5Qmlで6度振盪し、有機相をNa280.上
で乾かし、かつ真空中で濃縮する。
磁製生成物をケイ酸rルでクロマトグラフィー処理する
。展開剤として酢酸エステル/ CHCll3(5:9
5)の混合物を使用する。
。展開剤として酢酸エステル/ CHCll3(5:9
5)の混合物を使用する。
収率: 2.6 No ヒトoりtffU#)融点14
6−C。
6−C。
n−プロピルプロミドの代わりに他のアルキル化化合物
CLO25モルを使用する嚇合、他のアルキル化生成物
が得られる。
CLO25モルを使用する嚇合、他のアルキル化生成物
が得られる。
前記の操作方法により塩化ベンジル0.025モル(3
,151りを使用する際に例15による化合物5.11
が得られる。
,151りを使用する際に例15による化合物5.11
が得られる。
塩基の融点=86〜87℃。
臭化アリル0.025モル(3,02,9)を使用する
際に例16による化合物5.Ogが得られる。
際に例16による化合物5.Ogが得られる。
融点37〜69°C0
シクロヘキシルプロミド0.025モル< 4.07g
〕の使用時に例14による化合物1.8gが得られる。
〕の使用時に例14による化合物1.8gが得られる。
融点70〜72”C6
例39
1−(6−メドキシーフエニル)−4−(3−シクロヘ
キシル−プロピオニル)−ピペラジンN−(ビス−(2
−クロルエチル)−6−シクロヘキジルデロビオン酸ア
ミド0.01モル(2,8,!1l)Jl、び3−メト
*シー7二1Jy0.03モル(1,2,9)をジエチ
レングリコールジメチルエーテル53m1中で14時間
150−0に加熱する。得られる混合物に水をmえ、引
研きジクロルメタンで6度抽出する。合した塩化エチレ
ン抽出′吻をN’a2804上で乾かす。濾別後濾液を
真空中でd薯縮する。残分なアセトン10m1中に取す
、カッ少廿スつ6N−イソゾロパノール性j富酸3me
を加える。ヒドロクロリドを沈殿させ、かつメチルエチ
ルケトンから再結晶させる。
キシル−プロピオニル)−ピペラジンN−(ビス−(2
−クロルエチル)−6−シクロヘキジルデロビオン酸ア
ミド0.01モル(2,8,!1l)Jl、び3−メト
*シー7二1Jy0.03モル(1,2,9)をジエチ
レングリコールジメチルエーテル53m1中で14時間
150−0に加熱する。得られる混合物に水をmえ、引
研きジクロルメタンで6度抽出する。合した塩化エチレ
ン抽出′吻をN’a2804上で乾かす。濾別後濾液を
真空中でd薯縮する。残分なアセトン10m1中に取す
、カッ少廿スつ6N−イソゾロパノール性j富酸3me
を加える。ヒドロクロリドを沈殿させ、かつメチルエチ
ルケトンから再結晶させる。
++w量: 1.1.9゜ヒドロクロリドのfi点:1
75〜176℃。
75〜176℃。
例40 カプセル
例2による化合物(ヒ「ロクロリド)1okgを流動床
噴霧造粒模「σ中で水2.25 kg中のゼラチン0.
25に9の溶液を用いて公知方法で造粒する。とうもろ
こしでんぷん0.80kg、 ステアリン酸マグネシ
ウム0.1kli1gよび高分散性二酸化ケイ素0.0
5kgの添加混合後混合物をサイズ1の1iftゼラチ
ンカプセルにそれぞれ充*量2241ノ19で充填する
。
噴霧造粒模「σ中で水2.25 kg中のゼラチン0.
25に9の溶液を用いて公知方法で造粒する。とうもろ
こしでんぷん0.80kg、 ステアリン酸マグネシ
ウム0.1kli1gよび高分散性二酸化ケイ素0.0
5kgの添加混合後混合物をサイズ1の1iftゼラチ
ンカプセルにそれぞれ充*量2241ノ19で充填する
。
例41 アンプル
例2の化合物(ヒドロクロリげ)ioo、pをプロパン
ジオール−1,2900gおよびエタノール150J9
の混合物中で溶かす。溶液を注射用に水を加えて21に
し、好適な目の開きの膜a過器を介して組1V礪し、か
つ無菌条件下で2 mlを政萌アンプルに充填する。ア
ンプルは誤液2 tnl中に作用物質100+nqを官
有する。
ジオール−1,2900gおよびエタノール150J9
の混合物中で溶かす。溶液を注射用に水を加えて21に
し、好適な目の開きの膜a過器を介して組1V礪し、か
つ無菌条件下で2 mlを政萌アンプルに充填する。ア
ンプルは誤液2 tnl中に作用物質100+nqを官
有する。
(56)
第1頁の続き
0発 明 者 フラディミール・ヤコフレフドイッ連
邦共和国マインタール 1ヘルマンーレンスーシユトラ ーセ7 0発 明 者 クラウス・ティーマー ドイツ連邦共和国ハナウ9フユ ルステンベルクシュトラーセ24 (9つ
邦共和国マインタール 1ヘルマンーレンスーシユトラ ーセ7 0発 明 者 クラウス・ティーマー ドイツ連邦共和国ハナウ9フユ ルステンベルクシュトラーセ24 (9つ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式: 〔式中R工はフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基ま
たはピラジニル基、または基R3およびR4によって置
換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基または
ピラジニル基であり、置換基R3およびR4は同じかま
たは異なっており、かつ水素、フッ素、塩素、臭素、ト
リフルオルメチル、ヒドロキシル、00〜6−アルキル
基、C工〜6−アルコキシ基、03〜6−アルケニルオ
キシ基、03〜6−シクロアルキルオキシ基、フェニル
−01〜4−アルコキシ基、01〜6−アルキルメルカ
プト基、ニトロ基、アミノ基、C1〜6−アルキルアミ
ノ基、00〜6−ジアルキルアミノ基、02〜6−アル
カノイル基、02〜6−アルカノイルアミノ基または0
2〜6−アルカノイルオキシ基を表ワし、かつR2はア
ダマンチル基、3.3=ジメチル−ビシクロ(2,2,
13ヘプト−2−イル基または飽和または1個不飽和の
03〜16−シクロアルキル基を表わし、かつalkは
直鎖または分枝鎖C1〜6−アルキレン鎖である〕0)
lfrlMN−フェニル−N′−シクロアルキルアルカ
ノイル−ピペラジン並びにその生理的に認容性の塩。 2、 R1が特に2位でフッ素、01〜6−アルコキシ
a、(’2〜6−アルカノイルオキシ基または02〜6
−アルカノイルアミノ基によって置換されたフェニル基
であり、alkがC−原子数2〜4を含有し、かつR2
が05〜フーシクロアルキル基を表わす、特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 3、一般式: 〔式中R工はフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基ま
たはピラジニル基、または基R3およびR4によって置
換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基または
ピラジニル基であり、置換基R3およびR6は同じかま
たは異なっており、かつ水素、フッ素、塩素、!累、ト
リフルオルメチル、ヒドロキシル、C□〜6−アルキル
&、OX〜6−アルコキシ基、03〜6−アルケニルオ
キシ基、03〜6−シクロアルキルオキシ基、フェニル
−C□〜4−アルコキシ基、01〜6−アルキルメルカ
プト基、ニトロ基、アミノ基、01〜6−フルキルアミ
ノ基、C工〜6−ジアルキルアミノ基、02〜6−アル
カノイル基、02〜6−アルカノイルアミノ基または0
2〜6−アルカノイルオキシ基を表わし、かつR2はア
ダマンチル基、6,6−シメチルービシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イル基または飽和または1個不飽和の
C3〜16−シクロアルキル基を表わし、かつalkは
直鎖または分枝鎖C1〜6−アルキレン鎖である〕の新
規N−フェニル−N′−シクロアルキルアルカノイルー
ビペラシン並びにその生理的に認容性の塩を製造するだ
めの方法において、一般式: 〔式中2は基−R1または−Co alk−R2であ
る〕の化合物を一般式: %式% 〔式中2′が基Rよであり、かつ2が基−00alk−
R2である場合にはXは)hロケゞン原子を表わし、ま
たは2′が基−00all(−R2であり、かつ2が基
R0である場合にはXはハロゲン原子または基−ORで
あり、かつRは水素、00〜6−アルキル基、ベンジル
基、(6) または塩素、臭素、ニトロ基またはC□〜4−アルキル
基によって置換されていてもよいフェニル基を表わす〕
の化合物と反応させ、かつ得られる化合物において場合
によりニトロ基を還元してアミノ基にし、かつ/または
場合により得られる化合物をアシル化し、かつ/または
アルキル化し、またはアルケニル化し、かつ/または酸
付加塩に変えることを特徴とする、新規N−フェニル−
N′−シクロアルキルアルカノイルービペラシンの製法
。 4、一般式: (式中R工はフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基ま
たはピラジニル基、または基R3およびR4によって置
換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基または
ピラジニル基であり、置換基R3およびR4は同じかま
たは異なっており、かつ水素、フッ素、塩素、(4) 臭素、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、01〜6−
アルキル基、C1〜6−アルコキシ基、03〜6−アル
ケニルオキシ基、03〜6−シクロアルキルオキシ基、
フェニル−C□〜4−アルコキシff101−6−アル
キルメルカプト基、ニトロ基、アミン基、01〜6−ア
ルキルアミノ基、01〜6−ジアルキルアミノ基、02
〜6−アルカノイル基、02〜6−アルカノイルアミノ
基または02−〇−アルカノイルオキシ基を表わし、か
つR2はアダマンチル基、3.3−ジメチル−ビシクロ
(2,2,IJヘプト−2−イル基または飽和または1
個不飽和の03〜.6−シクロアルキル基を表わし、か
つalkは直鎖または分枝鎖Cエル6−アルキレン鎖で
ある〕の新規N−フェニル−N′−シクロアルキルアル
カノイル−ピペラジン並びにその生理的に認容性の塩を
製造するための方法において、一般式: %式%) C式中Hatはハロゲン原子である〕の化合物を式: 1nu2V の化合物と反応させ、かつ得られる化合物において場合
によりニトロ基を還元してアミン基にし、かつ/または
場合により得られる化合物をアシル化し、かつ/または
アルキル化し、またはアルケニル化し、かつ/または酸
付加塩に変えることを特徴とする、新規N−フェニル−
N′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジンの製法
。 5、一般式: 〔式中R工はフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基ま
たはピラジニル基、または基R3およびR4によって置
換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基または
ピラジニル基であり、置換基R3およびR4は同じかま
たは異なっており、かつ水素、フッ素、塩素、A素、ト
vフルオルメチル、ヒドロキシル、01〜6−アルキル
基、C1〜6−アルコキシ基、03〜6−アルケニルオ
キシ基、03〜6−シクロアルキルオキシ基、フェニル
−C1−4−アルコキシ基、01〜6−アルキルメルカ
プト基、ニトロ基、アミン基、C工〜6−アルキルアミ
ノ基、C1〜6−ジアルキルアミノ基、C2〜6−アル
カノイル基、02〜6−アルカツイルア゛ミノ基または
02〜6−アルカノイルオキシ基を表わし、かつR2は
アダマンチル基、3,3−ジメチル−ビシクロ(2,2
,13ヘゾトー2−イル基または飽和または1個不飽和
の03〜.6−シクロアルキル基を表わし、かつalk
は直鎖または分枝鎖Cエル6−アルキレン鎖である〕の
i規N−フェニル−N′−シクロアルキルアルカノイル
−ピペラジン奎びにその生理的に認容性の塩1種を常用
の賦形剤および/または希釈剤もしくは助剤とともに含
有する、鎮痛薬。 (7)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3310871 | 1983-03-25 | ||
DE3310871.4 | 1983-03-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59205362A true JPS59205362A (ja) | 1984-11-20 |
Family
ID=6194617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59052465A Pending JPS59205362A (ja) | 1983-03-25 | 1984-03-21 | 新規n−フエニル−n′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬 |
Country Status (17)
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---|---|
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EP (1) | EP0120465B1 (ja) |
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DE (1) | DE3460325D1 (ja) |
DK (1) | DK142084A (ja) |
ES (2) | ES8501383A1 (ja) |
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HU (1) | HU191643B (ja) |
IL (1) | IL71324A (ja) |
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ZA (1) | ZA842185B (ja) |
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TW201039825A (en) * | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
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RU2012136148A (ru) | 2010-02-18 | 2014-03-27 | Астразенека Аб | Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида |
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- 1984-02-29 DK DK142084A patent/DK142084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-21 JP JP59052465A patent/JPS59205362A/ja active Pending
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