JPS59205362A - 新規ｎ−フエニル−ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 式： 〔式中Ｒ２は水素または２位の塩素原子を表わし、Ｙが
ピペラジン環とフェニル基の間の単結合を表わす場合に
はＲ工は低級アルキル基、フェニル基、ヘンシル基また
はクロルフェニル基であり、またはＹがメチレン、ジメ
チレン、トリメチレンまたは基−０Ｈ２−ＣＨ＝ＯＨ−
である場合にはＲ１は低級アルキル基、フェニル基、ペ
ンシル基、クロルフェニル基またはメトキシフェニル基
である〕のピペラジン化合物は公知である。これらの化
合物の若干、特にＹが基 −０Ｈ２−ＯＨ＝Ｃ！Ｈ−であるものは鎮痛作用を有す
るものとして証明された〔ジャーナル・オシ・メディシ
ナル・ケミストリ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ａｈθ、）′ｌ＋
、第１１巻（１９６８年）、第８０６頁〕。

更に式： （８） のピペラジン化合物が公知である。式中人は例えば基−
０Ｈ２−ＯＨ２−Ｃｏ−を表わし、かつＲは２−クロル
−フェニル基、２−メチル−フェニル基またはピリジル
ー（２）基を表わす。これらの化合物が中枢神経系に対
して緩和作用（＠靜および失調（ａｔａｋｔｉｓｃｈｅ
　）作用；トランキライず一作用）を有するかどうかを
試験し、その際若干の化合物は作用を示した（　”　Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ、”、第１２巻（１９６９年）
、第８６７頁〕。

最後に西ドイツ国特許出願公開第２６２３７７２号明細
書に一般式： 〔式中Ｒは低分子の、Ｃ−原子数１〜６の直鎖または分
枝鎖アルキル基、低分子の、Ｃ−原子数２〜５の直鎖ま
たは分枝鎖、不飽和アルキル基、Ｃ−原子数６〜６のシ
クロアルキル基、低分子の、Ｃ−原子数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖アルコキシ基またはヒドロキシ基と結合せる
、低分子の、Ｃ−原子数１〜６の直鎖または分枝、Ｃ−
原子数２〜５の直鎖または分枝鎖不飽和アルキル基、ま
たはテトラヒドロフラン基を表わし：Ｒ１およびＲ２は
同じかまたは異なるものであり、水素原子または低分子
の、Ｃ−原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わすが、ただしＲ工とＲ２の２つの基が水素原子を表
わすことはない；かつＲ３は水素原子、ハロゲン原子、
低分子の、Ｃ−原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、低分子の、ＯＩＳ子数１〜４の直鎖または分枝鎖
アルコキシ基またはヒドロキシ基を表わす〕のピペラジ
ン誘導体が（１１） 公知である。

これらの化合物について鎮痛作用のことが記載されてい
るが、これらは末梢に有効な物質である。それとは異な
り本発明による化合物は中枢に作用する鎮痛薬である。

本発明は特許請求の範囲に記載の目的に関する。

本発明による化合物は薬理的にもしくは薬物療法的に有
効である。例えば該化合物は鎮痛作用を持つ。これらは
高い治療幅を有し、かつ更に中枢神経への副作用、例え
ば鎮静および失調症の欠如を特徴とする。本発明による
化合物は中枢神経に有効な鎮痛薬である。耐性試験は、
本発明による化合物が習慣（嗜癖）とならないことを示
した。その鎮痛作用はアヘン剤系ではない、すなわち本
発明による化合物はアヘン剤受容体に対する親和性を示
さない（例えばナロキソンを引続き投与する際に痛覚麻
痺に対する拮抗作用を示さない）。その上に本発明によ
る化合物は胃酸分泌を抑制し、かつ抗潰瘍性であ（１２
） す、かつ消炎作用がある。

したがって本発明の昧題は、医薬として使用できる良好
な薬理特性を持つ化合物を得ることである。

式Ｉの化合物で現われるアルキル基（例えばアルキル基
としてまたはアルコキシ基、アルキルメルカプト基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはフエナルコ
キシ基の形で）およびアルケニルオキシ基並びにアルキ
レン鎖ａｌｋは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｒ３お
よび／またはＲ４がアルキル基であるかまたはアルキル
基を含む場合にはこれらのアルキル基は特にＣ−原子数
１〜４から成る（メチル、エチル、プロピル、イソゾロ
ビル、ブチル）。鎖ａｌｋはアルキレン基、例えばメチ
レン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンまたはへキサメチレン基または例えば０Ｈ
３０Ｈ３０Ｈ３ を表わす；特に鎖ａｒｋはＣ−原子数１．２または３か
ら成る。Ｒ３またはＲ４が０３〜６−アルケニルオキシ
基である場合にはアルケニル部分は特にＣ−原子数３ま
たは４から成る。Ｒ２が０３〜□６−シクロアルキル基
である場合には、例えばシクロプロピル、シクロジチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、
シクロノニル、シクロオクチルまたはシクロデシル基で
ある。Ｒ３またはＲ４が０３〜６−シクロアルキルオキ
シ基を表わす場合には、シクロゾロビルオキシ、シクロ
ブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキ
シルオキシ基である。

Ｒ３またはＲ４がアルカノイルオキシ基、アルカノイル
アミノ基またはアルカノイル基を表わす場合にはアルカ
ノイル基は特に〇−原子数２〜４から成る（例えばアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基）。

ピリジル基（Ｒ１）は有オリに２位を介してピペラジン
基と結合している。ピリミジルおよびピラジニル基も同
様である。Ｒ３およびＲ４はフェニル基Ｒ１の２位、６
位および／または４位にあってよい。このフェニル基が
置換基１個を有する場合には置換基は有利に２位にあり
、置換基Ｒ３およびＲ４を２個含む場合にはこれらは有
利にフェニル基の２．６位にある。置換基Ｒ３゜Ｒ４の
１つまたは両者が０１〜６−アルコキシ基、特にＣ□〜
４−アルコキシ基、０２〜６−アルカノイルアミノ基、
特に０２〜４−アルカノイルアミノ基またはフッ素また
は塩素を表わし、ａｌｋがＣ−原子数２または６を含有
し、かつＲ２がシクロヘキシル基である式ｌの化合物が
特に有オリな作用を示す。その際Ｒ３およびＲ４は前記
の置換基の同じものまたは異なるものを含んでいてよい
。Ｒ□がピリジル基またはピラジニル基であり、かつこ
れが１つの置換基Ｒ３を含む場合には置換基は有利にピ
リジル基もしくはピラジニル基の６位にある。置換基２
個ではピリジル基は有利に６位と６位でピラジニル基は
有利に５位と６位で置換基Ｒ３およびＲ４によって置換
される。

（１５） 生成物は場合によりアルキル化もしくはアルケニル化さ
れていてよい。それは例えばＲ３および／またはＲ４が
アミノまたはモノアルキルアミノ基またはヒドロキシ基
を表わす化合物へノ０１〜６−アルキル基、０３〜６−
シクロアルギル基、フェニル−Ｃ工〜４−アルキル基モ
しくはＣ３〜６−アルケニル基の導入である。

このアルキル化は自体公知の方法で行なわれる。アルキ
ル化剤としては例えば式Ｒ’　Ｈａｔ　。

Ａｒ５Ｏ２０Ｒ’および５０２（ＯＲ’）２　（ここで
［ａｔはハＯｒン原子（特に塩素、臭素またはヨウ素）
であり、かつＡｒは芳香族基、例えば場合により低級ア
ルキル基１個以上により置換されたフェニルまたはナフ
チル基であり、かっばは００〜６−アルキル＆、０３〜
６−アルケニル基、０３〜６−シクロアルキル基または
フェニル−Ｃ工〜４−アルキル基である〕のエステルが
挙げろ４．る。例えばｐ−１ルエンスルホン１ｌｆｆ−
０１〜６−アルキルエステル、Ｐ−）’ルエンスルホン
Ｈ−ａ３〜６−アルケニルエステル、０１〜６−ジアル
キルスル（１６） ７．１？−−ト、Ｃ１〜６−アルキルハロｒニド、０３
〜６−アルケニルバロデニト、０３〜６−シクロアルキ
ルハロｒ二Ｐ１　フェニル−０１〜４−アルキルハロｒ
ニド等である。アルキル化反応は場合により常用の酸結
合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（Ｋ２ＣＯ２）、アル
カリ金属水酸化ｅｌｌ　（ＮａＯＨ％ＫＯＨ）、ピリジ
ンまたは他の常用の第３アミンの添加下に温度０〜２０
０℃、有利に２０〜１５０℃で不活性溶剤、例えば低級
アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、
低級ハロゲンアルカン（クロロホルム、塩化メチレン、
ジクロエタン）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、芳香！　炭化水素（ペンセ゛ン
、トルエン、キシレン）またはピリジン中で行なわれる
。

しかしまたこのアルキル化では例えばＲ３および／また
はＲ４かアミノ、モノアルキルアミノまたはヒドロキシ
基である式Ｉのアルキル化すべき化合物から先ずアルカ
リ化合物を製造して行なってもよい、すなわち前記の式
Ｉのアルキル化すべき化合物を不活性溶剤、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエンまたはキシレン中でまたは液体アン
モニア中でアルカリ金属、アルカリ金属水素化物または
アルカリアミド（＠にナトリウムまたはナトリウム化合
物）と温度−７０〜１２０℃で反応させ、かつ次いでア
ルキル化剤（例えばＣ１〜６−アルキルヨーシトまたは
Ｃ□〜６−アルキルプロミド）を温度−７０〜５０℃で
添加する。

アルキル化はまたアルカリ金属水酸化物と組合せてテト
ラアルキルアンモニウム塩（特ニへロｒニド）の存在で
温度０〜１００℃、有利に２０〜８０℃で中性溶剤中で
またはクロロホルムまたは塩化メチレン中で行なっても
よい。中性溶剤としては例えば第３アミド（ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド）、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、ジメトキシエタン、ア七トン、テトラヒドロフラ
ンが挙げられる。

Ｒ３および／またはＲ４がアミノ基またはヒドロキシ基
を表わす式■の生成物においてアミン基またはヒドロキ
シ基中にアシル化により０２〜６−アルカノイル基を導
入することができる。このアシル化は例えば公知方法で
０２〜６−アルカノイルハロｒニド、”２〜６−アルカ
ノイルアンヒドリドの使用下に行なわれる。例えばこの
アシル化は溶剤または懸濁剤（脂肪族ハロダン化炭化水
索、例えばクロロホルム、ジクロルメタン、低級脂肪族
ケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン
、トルエン）中で酸結合物質（ピリジン、トリアルキル
アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩
、アルカリ土炭酸地、アルカリ金槁酢酸塩）の存在で温
度０〜１８０℃、有利０〜１００°Ｑで行なわれる。場
合によりアシル化の際にアシル化すべき化合物から先ず
アルカリ化合物を製造して行なってもよい、すなわちア
シル化すべき化合物を不活性溶剤、例えばジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエン中でア
ルカリ金属、アルカリ金属水素化物またはアルカリアミ
ド（特にナトリウムまたはナトリウム化合物）と温度０
〜１５０“Ｃで反応させ、次いでアシル化剤（例えばア
ルカノイルハロケ９ニド）を添加する。

（１９） 前記のアシル化剤の代わりに他の化学で常用の化学的に
均等な剤乞使用してもよい〔例えばフィーず−（Ｌ−Ｆ
−Ｆ’１ｅｓｅｒ　）　’３６よびフィーず−（Ｍａｒ
ｙ　ＦｉｅｓＯｒ　）共著、”　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆ
ｏｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ″、Ｖｏｌ、
　１．１３０３〜１３０４貞、およびＶｏｌ、　２．４
７１頁（１９６７年）、ＪＯｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　
５ｏｎｓ　、　　Ｔｎｃ、　（＝ニーーヨーク在）〕。

もちろん得られる化合物中に存在するアシル基を公知方
法で、例えば水性アルカリまたはアルコール性アルカリ
液（例えばメタノール性ＫＯＨ）を用いてまたは場合に
より鉱酸、例えば塩酸または硫酸を用いてアルコール性
または水性−アルコール性溶液中で温度２０〜ｉｏｏ”
ｃで叫び分離することができる。

生成物にＲいてＲ３フよび／またはＲ４がニトロ基乞表
わす場合にはこれら馨還元して相応するアミノ基にする
ことがで鎗る。還元では特に滴触水素化が挙げられる。

触媒としては例え番ギラニー・ニッケル、貴金属、例え
ばパラジウムおよび白金並びにその化合物（キャリヤ、
例え（２０） ば硫酸バリウム、硫酸カルシウム他とともに、またはキ
ャリヤ乞用いないで）が挙げられる。

ニトロ基の水素化馨温度２０〜８０−０で圧力約５〜５
０気圧（ゲージ圧）で溶剤、例えばアルコール、ジオキ
サン、テトラヒげロフラン曲の中で実施するのが推奨さ
れる。還元された化合物の引続く単離についてはＷめに
水素化すべき混合物に乾燥剤、例えば無水の硫酸す）　
ＩＩウムまたは一マグネシウムヶ添如するのが多くの場
合有利であることがある。しかしまた還元を発生期の水
素、例えば亜鉛／塩酸、錫／塩酸、秩／塩酸乞用いて、
または硫化水素の塩を用いてアルコール／水中で約７０
〜約１２０°Ｃで、または活性化アルミニウム？用いて
含水エーテル中で２０〜４０”Ｏで、または塩化錫（■
）／塩ｌｉ２？用いて実施することができる。

製法１）について： この方法は一般に不活性溶剤または懸濁剤中で温度０〜
２５０”０％特に５〜１８０℃、有利に２０〜１５０°
Ｃで実施される。溶剤として例えば次のものが挙げられ
る：飽和脂環式および環状エーテル（ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、低級ジアルキルエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、低９フルカ
ノール、例えばエタノール、インゾロパノール、ブタノ
ール、低級脂肪族ケトン（アセトン、メチルエチルケト
ン）、低級脂肪族炭化水素またはハロゲン化炭化水素（
塩化メチレン、クロロホルム、１．２−ジクロルエタン
）、芳香族炭化水！（ベンゼン、トルエン、キシレン　
）、低級％飽和脂肪族カルボン酸の低級シアルキルアミ
ド（ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド］、
テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルス
ルホキシＶもしくはこれらの混合物。

Ｘがハロゲン原子２表わす場合には、特に塩素、臭素ま
たはヨウ素、有利に塩素または臭素である。

一般に反応成分はモル量で反応させる。しかし場合によ
っては一反応成分乞僅かな過剰で使（２３） 用するのが有利である。これは特に弐■の化合物が、Ｒ
が低級アルキル基であるカルボン酸エステルＲ２−ａｌ
ｋ　ＣＱＯＲである場合に該当する。

（この場合には反応の際に生じる低級アルコール馨連続
的に除去することが推奨される）。場合により反応は塩
基性ないしは酸結合性の剤、例えばアルカリ金属炭酸塩
（苛性カリ、苛性ソーダ）、アルカリ金属水素炭酸塩、
アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第３
アミン（例えばトリエチルアミン）の存在でも実施して
よい。後者のことは特にＸがハロゲン原子を表わす成用
の化合物ケ使用でる場合に該当する。

喝今により縮合剤、例えばジシクロへキシルカルがジイ
ミド、テトラエチルピロホスファイ）、５−（３’−ス
ルホフェニル）−エチルイソオキサ１戸−ル、亜硫酸−
ビス−アルキルアミげ（例えばＳＯ［Ｎ（ＣＨ３）２］
２　　またはＮ　、　Ｎ’　−カル、ぜニル−ジイミダ
ゾールの添加も有利である（例えばＸ＝ＯＨである場合
）。Ｒがｆ換され（２４） たフェニル基７表わ″ｆ場合には、フェニル基は有利に
前記の置換基の１個または２個ン有し、その１ｅｆｔ換
基は有利にフェニル基の３位および／または４位にある
。Ｘがハロゲン原子（有利に塩素または鶏素）であり、
かつＺ′が基−ＣＯ−ａｌｋ　Ｒ２である弐ｍの公知で
ない出発物６は例えば相応する酸から塩化チオニルまた
は臭化チオニルとの反応により公仰方法で得られる。レ
リえば６−シクロヘキジルーデロビオン酸クロリドの製
造χ挙げる： 塩化チオニル１３５．６　Ｆ　（１，１４モル）に４５
分以内で６−シクロヘキジループロビオン酸６０　ｇ（
０，５８モル）乞滴下する。滴下終了後パッチ法用に２
時間５０℃で攪拌する。引続き過剰の塩化チオニル２貝
空中で濃縮し、かつ残留する残分乞更に檀製せずに反応
させる。

前記の酸クロリｒもしくは酸ハロｒニドから、ＸがＯＲ
であり、かつＺ′が基−（”：Ｏ−ａ　１ｋ−Ｒ２であ
る出発物質ｉｌｌｌｌ法で例えば化合物ＨＯＲもしくは
その金ＩＡ塩（アルカリ塩）と反応させることにより製
造することができる［　”　Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ。

ＯｒｇａｎｉｓｃｈＣｈｅｍｉｓｃｂｅｓ　Ｇｒｕｎｄ
ｐｒａｋｔｉｋｕ＠　％ＶＦ：Ｂ″；第９版（１９７０
年）、４４０眞以下、Ｄｅｕｔｓｃｋｔｅｒ　Ｖｅｒｌ
ａｇ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　Ｂｅｒ
ｌｉｎ〕。

２が基−Ｃｏ−ａｌｋＲ２である式■の公知ではない出
発′力値は例えばペンシルピペラジン乞相応する酸クロ
リドＲ２−ａｎｃ−ｃｏＲと反応させ、引続き脱ペンシ
ル化することにより製造することができる。ペンシルピ
ペラジンと酸クロリドとの反応は例えば０でで溶剤とし
てのアセトン中で実施する。溶剤の溜去後こうして優ら
れる粗生成物？メタノール中に吸収し、Ｐｄ／Ｃヲ加え
、かつ５バールおよび４０゛Ｃで脱ベンジル化する。触
媒の濾別後溶剤乞真空中で１去する。こうして製造され
た生成物法用に後処８！することなく更に処理すること
ができる。

製法２）について： この方法は有利に極性溶剤中で温度４０〜２００”Ｃで
実施される。有利に反応の経過中に形成されるハロゲン
化水素酸のための受答体の存在で処理する。酸受容体と
して例えばアルカリ金属炭酸塩（Ｋ２ＣＯ２、Ｎａ　２
　ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）、第６アミン、例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ
金属水酸化物が挙げられる。この方法の出発化合物にお
いてＨａ／は有利に塩素または美累χ表わす。

溶剤としては例えば低級アルカノール（エタノール、イ
ソゾロパノール、ブタノール、イソアミルアルコール）
、低級脂環式または環式エーテル（ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロ７ラン）、ジエチレングリコ
ールシーＣ０〜４−アルキルエーテル（ジエチレングリ
コールジメチルエーテル）、低級飽和脂肪族カルざン酸
の低級ジアルキルアミド（ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド）、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシ１並びこれらの剤の混合
物が確げられる。

式■の出発物質は例えば式Ｒ２−ａ、１に−ＣＱＣ／の
酸クロリドおよび式：　ＨＮ（ｃＨ２−ｃａ２Ｈａ／）
２のアミンから常法で得られる。Ｈａｄは有利に塩素、
臭素（２７） またはヨウ素である。そのために例えば等モル量の相当
する酸クロリド、Ｎ−（ビス−２−ハロゲンエチル）−
アミンおよびトリエチルアミンン０”Ｃで溶剤としてア
セトン中で反応させる。

次いでパッチを史に８時間室温で偉拌する。次いで生じ
るトリエチルアミンヒドロクロリド乞櫃別し、かつ濾液
を真空中で濃縮する。生じる残分を更に、横裂せずに相
応するアニリンと反応させて本発明による化合物にする
（例えば例３９に記載）。例えばＮ−（ビス−２−クロ
ルエチル）−６−シクロヘキジルーデロビオン酸アミド
は次のようにして製造される：アセトン１０ｍ１’！’
アセトン５Ｑｍｌ中のＮ−（ビス−クロルエチル）−ア
ミンーヒＶロクロリドｏ、ｏ　ｉモル（１，８，９）、
トリエチルアミン０．０２モル（１ｇ）および６−シク
ロヘキジルーデロビオン酸りｏｌＪＰｏ、０１モル（１
，７，＋ｉ＋　）（７）０℃に冷却した混合物に余々に
滴下する。７閑下終了後室温で更に８時間攪拌する。次
いで生じるトリエチルアミン上１０クロリドｗ　ｔｔＭ
別し、かつ濾液馨真（２８） 空中でａ縮する。１等もれる生成物乞精製せずに例３９
に記載されるようにしてろ一メトキシアニリン０．０３
モル（１，２１りと反応させる。

方法条件および出発物質に応じて式■の最終物質が遊離
形でまたは堪の形状で得られる。最終物質の塩は自体公
知の方法で例えばアルカリまたはイオン交換体で再び塩
基に変えてもよい。

この塩基から有機酸または無機酸、特に治療で１史用で
きる塩の形成に好適である酸と反応させることにより塩
馨傅る。かかる酸として例えば次のものが挙げられる：
ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、脂
肪族、指環式、芳香族またはへテロ環式系列の有機モノ
、ゾまたはトリカルピン酸並びにスルホン酸、例えば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コノ−り酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、フマル酸、ヒｒロキシマレイン酸または照
性デげつ酸；フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ−安
息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、
サリチル酸またはＤ−アミノサリチル酸、エンぜン酸（
Ｅｍｂｏｎｓａｕｒｅ　）、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンス
ルホン酸；ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタリンスルホン酸またはスルファニル酸ま
たは８−クロル−テオフィリンである。

不斉炭素原子ン含有し、かつ通常ラセミ体として生じる
化合物は自体公知の方法で、例えば光学活性酸？用いて
光学活性の異性体に分割することができる。しかし初め
から光学活性の出発物質ないしはシアステレオマ−の出
発物質乞使用することもでき、その際最終生ＦＩＩｉ：
物として相応して純粋な光学活性形もしくはジアステレ
オマーの立体配置が得られる。

製造された化合物中で２個以上の不斉炭素原子が存在す
る場合にはジアステレオマーのラセミ体も生じることが
ある。分離は常法で例えば再結晶により可能である。

本発明による化合物は製薬組成物の製造に好適である。

製薬組成物もしくは医薬は作用物質として本発明による
化合物１種以上を場合により曲の薬理的にもしくは製薬
的に有効な物質と組合わせて言有する。医薬の製造は自
体公知の方法で公知かつ常用の製薬助剤並びに他の常用
の賦形剤Ｂよび希釈剤の便用下に行なうことができる。

医薬は例えば経腸　、ｉｊ％管外、経口、舌下またはス
ヂレーの形で使用することができる。投与は例えば綻剤
、カプセル、丸薬、塘衣錠、生薬、液体またはエーロ・
戸ル（Ａｅｒｏｓｏｌｅ　）の形状で行なってもよい。

液体としては例えば油性または水性溶液′ｆ、たは韻濁
液、エマルション、注射可能な水性または油性溶液また
は懸濁液が挙げられる。

賦形剤および助剤としては例えば次の文献に製薬、化粧
品および１４接分野で助剤として推奨ないしは記載され
ている物質が挙げられる：”　Ｕｌｌｍａｎｎｓ　Ｆｄ
＋ｃｙｋｌｏＤａｄｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｉｅ″、第４巻（１９５３年）、１〜３９
（３１） 頁；Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｂａｒｍａｃｐｕｔｉｃ
ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ”、第５２巻（１９６３年）、
９１８頁以下；チェツチューリンデンパルト（）Ｔ、ｖ
、　Ｃ２ｅｔｓｃｂ　−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ　）著、
”　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｕｒ　Ｐｈａｒｍａｚ
ｉｅｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ
”；Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、”、第２号（１９６１年）
、第７２員以下：フィーげラー（Ｄｒ、　Ｈ，Ｐ、　Ｆ
ｉｅｄｌｅｒ　）著、”　Ｌｅｘｉｋｏｎｄｅｒ　Ｈｉ
ｌｆｓｓｔｏｆｆｓ　ｆｕｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　％
Ｋｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇ
ｅｂｉｅｔｅ”、Ｃａｎｔｃ）ｒ　ＫＧ＋（Ａｕ１ｅｎ
ｄｏｒｆ　−Ｗｕｒｔｔｅｍｂｅｒｇ州）、１９７１年
。

例えばゼラチン、天然糖、例えばショ糖または乳糖、レ
シチン、ペクチン、デンプン（例えばとうもろこしデン
プン）、アルギン酸、チロース、タルク、石松子、ケイ
酸（例えばコロイドの）、セルロース、セルロース誘導
体（例えばセルロース−ヒドロキシ基が部分的に低級飽
和脂肪族アルコールおよび／または低級飽和脂肪族オキ
シアルコールでエーテル化されているセルロースエーテ
ル、例えばメチルオキシプロピルセルロース）、ステア
レー）、Ｃ−原子ａ（３２） １２〜２２０脂肪ｒｌＩ（特に飽和）のマグネシウム塩
ま６よびカルシウム塩（例えばステアレート入乳化剤、
油Ｓよび脂肪、特に植物性（例えばナンキンマメ油、ヒ
マシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、とうもろこし油
、麦芽前、ヒマワリ油、タラ肝油、飽和脂肪酸Ｃｌ２Ｈ
２４０□〜Ｃ工８Ｈ３６０２のモノ、ジおよびトリグリ
セリドおよびこれらの混台吻）、製薬上認容性の一価以
上のアルコールおよびポリグリコール、例えばポリエチ
レング１１コール並びにその誘導体、脂肪族飽和または
不飽和脂１１７ｙ酸（Ｃ−原子数２〜２２、特に１０〜
１８）と−価の脂肪族アルコール（Ｃ−原子数１〜２０
）または多１曲アルコール、例えばグリコール、グリセ
リン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリット、ツ
ルげット、マンニットおよび他（これらは禍今によりエ
ーテル化されていてもよい）とのエステル、ベンジルベ
ン・戸エート、ジオキソラン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ１〜１２−アル
コール＼り持つポリグリコールエーテル、ジメチルアセ
トアミに、ラクトアミド、ラクテート、エチルカーザネ
ート、シリコーン（特に中位の粘稠性のジメチルポリシ
ロキサン）、炭酸マグネシウム等である。

ｆｌｌｌｌの助剤として崩壊作用乞する物−ｔ　＜いわ
ゆる崩壊剤）が挙げられる：架橋ポリビニルピロリジン
、ナトリウムカルざキシメチルデンプン、ナ）　＋１ウ
ムカルざキシメチルセルロースまたは倣品質セルロース
。同様にして公知の充填剤、例えばポリアクリル酸エス
テル、セルロースエーテル等乞使用することができる。

溶液の製造には例えば水−１：たは生理的に認容性の存
磯溶剤、例えばエタノール、１．２−プロピレングリコ
ール、ポリグリコールおよびその誘導体、ジメチルスル
ホキシＹ、ｌ竹Ｕｊアルコール、トリジ１１セリＰ、グ
１）セリンの部分エステル、パラフィン等が挙げられる
。

調剤の製造には公知かつ常用の溶解助剤ないしは乳化刑
法使用することができる。溶解助剤Ｒよび乳化剤として
例えば次のものが挙げられる：ポリビニルピロリドン、
ソルビタン；ｊ旨肪酸エステル、例えばソルビタントリ
オレエート、レシチン、アカシア、トラがカント、ポリ
オキシエチル化ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリ
ド、リノール化オレオトリグリセリｒ１脂肪アルコール
、アルキルフェノールまたは脂肪酸のポリエチレンオキ
シに一動合生成物または１−メチル−６−（２−ヒドロ
キシエチル）−イミダ１戸リドン−（２）。ポリオキシ
エチル化はここでは当該ｖＩＪ質が、その重合度が一般
に２〜４０、特に１０〜２０であるポリオキシエチレン
鎖Ｙｆむこと乞意味する。

かかるポリオキシエチル化物質はヒげロキシル基含有化
合物（例えばモノまたはジグリセリドまたは不飽和化合
物、例えば油酸残基を含有するもの）とエチレンオキシ
げとの反応によりｆ得られる（例えばグリセリげ１モル
当りエチレンオキシ「４０モル）。

オレオトリグリセリドの例はオリーブ油、ナ（６５） ンキンマメ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トうもろこ
し油である（フィードラ−著、前出の”　Ｌｅｘｉｋｏ
ｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｉｉｒ　Ｐｈ
ａｒｍａｚｉｅ　。

Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｓｎｄｅ　
Ｇｅｂｉｅｔｅ”、１９７１年、１９１〜１９５頁）。

その上に保存剤、安定剤、緩衝剤、例えばリン酸水素カ
ルシウム、コロイドの水酸化アルミニウム、矯味剤、酸
化防止剤および錯化剤（例えばエチレンジアミノテトラ
酢酸）寺の添加も可能である。場合により作用物質分子
の安定化に生理旧に認容性の酸または緩衝剤を用いて約
３〜７の…範囲に、調節する。一般にできるかぎり中性
から弱酸性の（ｐＨ５まで）ｐＨｉ直が優れている。

酸化防ＩＥ剤として例えばメタ東］旧硫酸ナトリウム、
アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル
、プチルヒげロキシルアニソール、ノルジヒドログアヤ
レット酸、トコフェロール並びにトコフェロール＋協力
剤（重金属馨諸形成により結合する物質、例えばレシチ
ン、（３６） アスコルビン酸、リン酸）が使用される。協力剤の添加
はトコフェロールの酸化防＋ｈ作用を著しく高める。

保存剤としては例えばソルビン酸、ｐ−ヒｒロキシ安息
香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安息香
酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルアルコ
ール、フェノール、クレゾール、ペンゼトニウムクロリ
１ｓよびホルマリン誘導体が挙げられる。

本発明による化合物の製薬およびがレーヌス上の取扱い
は常用の標準方法により行なう。例えば作用物質８よび
助剤もしくは賦形剤を攪拌または均質化（例えば常用の
混合装置を用いて）によって良好に混合し、その際一般
に温度２゜〜８０℃、有利に２０〜５０℃、特に室温で
処理する。更に次の基本文献を挙げる：サッカー（５ｕ
ｃｋｅｒ　）、７ツクス（Ｆｕｃｈｓ、　）、シュパイ
サ−（８ｐｅｉｓｅｒ　）共著、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔ
ｉｓｃｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ”、Ｔｈｉｅｍｅ　
Ｖｅｒｌ、ａｇ％５ｔｕｔ、ｔｇａｒｔ。

１９７８年。

作用′ｌｙＩ質もしくは医薬の投与は皮フまたは粘膜上
にまたは体内に対して、例えば経口、経楊、経肺、直腸
、鼻、膣、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、腹膜
内、皮肉、皮下で行なうことができる。

本発明による化会′吻は電気疼痛試１検、マウス〔ブレ
ーク（Ｂ、　Ｂｌａｋｅ　）他者、ｇ″Ｍｅｄ、、　ｅ
ｘｐ、’、９．１４６．１９６３年〕で、もしくはハフ
ナー試験、マウス〔ハ７ナー（、Ｆ、　Ｈａ−ｆｆｎｅ
ｒ　）著、″１イチェ・メデイツイニツシエ・ざツヒエ
ンシュリフト（Ｄｔｓｃｂ、　Ｍｅｄ、　Ｗｓｃｋｌｒ
、　）”、第５５巻、７３１頁、１９２９年〕で良好な
鎮痛作用を示す。

例えば前記の試験方法でマウス体重１　ｋｌｇ当り２０
ｍ９の用量で経口で鎮痛作用が得られる。

この鎮痛作用は会知の医薬ペチジン（Ｐｅｔｂｉｄｉｎ
）ｇよびペン５１戸シｙ　（Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎ　）
の作用と比較可能である。

前記の動物実験で時に明白な作用を示す（前記のような
作用）最小用量は例えば経口で５〜／に９、静Ｉ眼内０
．５酎／Ｋｇである。

前記の作用（前記のような動′吻試′＃）の一般的な用
８＃範囲は例えば経口５〜１００１ｖ／ｋｇ、特［１０
〜４０ｍ９／ｋｌ？、１杼娠内０．５〜１０Ｉ１９／に
９、特に０．１〜４１１１１ｉ’／ｋｓ？テア６゜本発
明による化合物の適応は陣々の原因の痛み、例えば術後
の痛み、儲の痛みおよび歯痛である。

製薬調剤は一般に本発明による活性成分な０−５〜１５
０１ψ、有利に１０〜１００ダ含有する。

投与は例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣錠、坐・礎、
軟膏、クリーム、粉末、散布剤、エフ。

・戸ルの形で、または液状形で実施する。液状使用形と
して例えば油性またはアルコール性もしくは水性溶液並
びに懸濁液およびエマルジョンが糸げられる。優れた使
用形は活性物質１０〜５０ｍＱを含有する錠剤または活
性物質１〜１Ｄ係を含む溶液で／１Ｆ）ろ。

本発明による活性成分の単一用量は例えばａ）　　Ｋ＋
口医薬形で５〜１００Ｉｎ９、有利に１０〜５０睨、 ｂ）腸管外医薬形（例えば静脈内、筋肉内）で０．５〜
１０〜、有利に１〜５ｒｖ１ Ｃ）置場ｆ、たは膣投与のための医薬形はＯ−５〜６０
０雫、有利に１０〜１００ｍｇである（用量はそれぞれ
遊離の塩基に関して）。

例えば有効物質１０〜５０ｍ９の錠剤１〜３個を１日に
６度、または例えば静脈内注射では物７ａ１〜５Ｉ〃９
を有する、内容１〜１Ｑｍｌのアンプルを１日に１〜５
回が推奨される。経口投与では１日の最小用榊は例えば
６０〜である。経口投与で１日の最大用量は１ｇを越え
てはならな〜１゜ イヌとネコの治療については経ロ晰−用量は一般に体重
１　ｋｇ当り約１〜１００〃ηである；腸管外の用量は
０．１〜１０ｍｚ／ｋｇである。

ウマおよび家畜の治療については経ロ単−用号は一般に
体重１にｇ当り約１〜１００＃＋９である；腸管外車−
用埼は約０−１〜１ＤＩｎ９である。

（３９〕 本発明による化合物のマウスにおける急性前１生（ＬＤ
　５０　Ｉｎｆ？／ｋｇで茂わす；ミラー（Ｍｉｌｌｅ
ｒ）２よびティング（Ｔａ１ｎｔｅｒ　）による方法：
ゾロシーデイング・オデ・ヂ・ンサイテイ・フォー・エ
クスペリメンタール・バイオロジー・アンド・メデイシ
ン（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｅｒ−Ｂｉｏｌ、　
ａ。

Ｍｅｄ、　）”、第５７巻（１９４４年）、２６１頁）
ハ例えばｎ口投与で１００〜２５００Ｉｎ９／に９　（
もしくは２５００ダ／ｋ１７を上目る）である。

この医薬は人間医学で、獣医学で並びに農業で単独また
は他の薬理活性の物質との混合物で使用することができ
る。

例　　１　（製法１　） １−（６−メトキシフェニル）−４−（３−シクロヘキ
シル−プロピオニル）−ピペラジン（４０） ■、無水トルエｙ１００ｄ中のＮ−（５−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン０．０６モル（１１，５ｇ）ぢよび
トリエチルアミン０．０６モル（６，１ｇ）の混合物に
室温で攪拌下に３−シクロヘキシルプロピオン酸クロリ
ド０．０６モル（１０−５１）を滴下する。滴下終了後
室温で更に６時間後攪拌する。生じるトリエチルアンモ
ニウムヒドロクロＩＪ　ＩＪを濾別し、かつ濾液を真空
中で濃縮する。残分なアセトン６０ｍｌＫｍかし、かつ
６Ｎ−イソゾロパノール性塩酸ｉ　ｉ　ｍｉを少量ずつ
加える。ヒドロクロリドを沈殿させ、かつメチルエチル
ケトンから再結晶させる。収量：９．９ｇ。ヒタロクロ
リドの融点＝１７５〜１７６℃。

同様にして以下のように操作することができる： ■、無水の塩化メチレン１５［］ｍ／！に溶かした、３
−シクロヘキシルプロピオン酸０．０５モル（７，８ｇ
）、Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン０．
０５モル（９，６ｇ）およびＮ、Ｎ−ジシクロへキシル
カルザジイミド０．０５モル（１０−３ｇ）からの混合
物を室温で７日間攪拌−ｆる。反応終了後生成するジシ
クロヘキシル尿素を濾別し、濾液を真空中で４縮し、か
つｆｆｌ製生成物を前記のようにしてヒドロクロリ「に
変エル。収ｔ：３．７ｇ、ヒドロクロリドの融点＝１７
５〜１７６℃。

ｍ、　　）　ｋ：ｒ−：ｙ　Ｉ　Ｑ　Ｑｍｌ中に溶かし
た、６−シクロへキシルプロピオン酸メチルエステル０
．０５モル（８，５Ｆ　）、Ｎ−（３−メトキシ−フェ
ニル）−ピペラジン０．０６モル（ＩＬ５．９）からの
混合物を８時間速流加熱し、その際反応時に形成される
アルコール（ＭｅＯＨ’）を溜去する。

反応終了後溶剤を真空中で館去する。粗製生成吻を前＾
己のようにして６Ｎ−イソゾロパノール性ＨＣＩの添加
によりヒｒロクロリＹに変え、かつこれを更に＃Ｉ製す
るためにメチルエチルケトンから再結晶させる。収量：
Ａ、６＆、ヒｒロクロリＶの融点：１７５〜１７６′″
ｃ０例１（製法１）による）と同様にして表１に（５） 単げた式夏の化合物が鵡られる： （４４） 特開昭５９−２０５３６２　（１３） 特開昭５９２０５３６２　（１４７ １鴇昭５９−２０５３６２　（’ｆｆ５）特開■ｒｉ５
９−２０５３６２　（１Ｂ）特開ＦＵ８５９−２０５３
６２　（１η特開昭５９−２０５３６２　（１８） ’１８開昭５９−２０５３６２　（１９）例３７ １−（２−メチルアミノ−フェニル）−４−（３−シク
ロヘキシル−プロピオニル）−ピペラジン（１ン１１２
８と同じ化合物） Ｈ２Ｏ５Ｑ　ｒｎｌ、中の１−（２−’７ミ／７エ＝ル
）−４−（３−シクロヘキシル−プロピオニル）−ピペ
ラジン０．０６モル（１０，４Ｎ　）およびＮａＨＣＯ
３０−１２モル（１［３，１ｇ）の混合物にジメチルス
ルフェート０．１１モル（１３，９ｌＩ）を１０℃で喝
′Ｆ′ｆる。滴下終了後バッチを徐々に至棉に引ｙｇ　
ｆる。次いで室温で更に２４時間攪拌する。引続き４時
間５０’ＤＫ加温する。室温に冷却後アルカリ性反応が
起るまで１０係−ＮａＯＨを加える。ジエチルエーテル
各１００ｍ１とともに６度振盪し、有機相を分離し、合
した有機相をＮａ２ｓｏ、上で乾賑し、かつ真空中で濃
縮する。濃縮残分をケイ酸ｒルを介してクロマトグラフ
ィー処理する。展開剤としてｃＨＣ／３　／酢酸エステ
ル（９５：５）を用いる。

収率：　２．Ｉ　Ｎ、融点８９〜９１℃。

（５２） アルキル化をヨウ化メチルを用いて行なってもよい二勲
水テトラヒげロアラン７５ｒｎｌ中に洛かした、Ｋ２Ｃ
Ｏ３Ｑ、０２モル（２，８μ）および１−（２−アミノ
−フェニル）−４−（３−シクロヘキシル−プロピオニ
ル）−ピペラジン０．０１８モル＜　５．５　ｇ）のン
昆合物にテトラヒ団ロアラン２ｆ３ｍｌ中に溶かしたヨ
ウ化メチル０．０２モル（２，８Ａ　Ｐ　）を陳拌下に
室温でｌｌｉ！ｉｉ下する。

バッチを７日間還流加熱する。次いで生じる固体を吸引
濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、眞空中で１ｒ冴縮し、かつ祷
縮残分をケイＨｙルでクロマトグラフィー処理する。恥
開剤としてジエチルエーテル／ベンジン（ｉ：ｉ）の混
合物が用いられる。

収Ｆｔ’ｆ　：　１−６１．　’Ｗ点９０〜９１−０゜
例３Ｂ １−（２−−７″′ロビルオキシ−フェニル）−４−（
３−シクロヘキシル−プロピオニル）−ピペラジン（例
１１と同じ化合物） ナトリウム０．０３モル（０−７ｇ）を無水エタノール
５０ｍ１に溶かす。攪拌下にＵ？品で１−（５５） （２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−シクロヘキク
ルーデロビオニル）−キペラジン０．０２５モル（７，
９ｇ）を添加し、かつ１時間攪拌下に還流下に加、４′
ｆる。引続き溶剤を與空中で溜去し、かつ残分を無水ジ
メチルホルムアミ）７７０　ｍｌ中に溶かす。この溶液
にジメチルホルムアミド１０１ｎｌ中のｎ−プロビルデ
ロミＶＯ，０２５モル（３，１，９）の溶液を室温で滴
下する。引続き８時間４０〜５０”Ｏに加温する。次い
でバッチを真空中で濃縮し、残分にＦＴ２０を加え、ア
ルカリ性反応が起るまでアンモニアを加え、ＣＨＣＩＩ
　３各５Ｑｍｌで６度振盪し、有機相をＮａ２８０．上
で乾かし、かつ真空中で濃縮する。

磁製生成物をケイ酸ｒルでクロマトグラフィー処理する
。展開剤として酢酸エステル／　ＣＨＣｌｌ３（５：９
５）の混合物を使用する。

収率：　２．６　Ｎｏ　ヒトｏりｔｆｆＵ＃）融点１４
６−Ｃ。

ｎ−プロピルプロミドの代わりに他のアルキル化化合物
ＣＬＯ２５モルを使用する嚇合、他のアルキル化生成物
が得られる。

前記の操作方法により塩化ベンジル０．０２５モル（３
，１５１りを使用する際に例１５による化合物５．１１
が得られる。

塩基の融点＝８６〜８７℃。

臭化アリル０．０２５モル（３，０２，９）を使用する
際に例１６による化合物５．Ｏｇが得られる。

融点３７〜６９°Ｃ０ シクロヘキシルプロミド０．０２５モル＜　４．０７ｇ
〕の使用時に例１４による化合物１．８ｇが得られる。

融点７０〜７２”Ｃ６ 例３９ １−（６−メドキシーフエニル）−４−（３−シクロヘ
キシル−プロピオニル）−ピペラジンＮ−（ビス−（２
−クロルエチル）−６−シクロヘキジルデロビオン酸ア
ミド０．０１モル（２，８，！１ｌ）Ｊｌ、び３−メト
＊シー７二１Ｊｙ０．０３モル（１，２，９）をジエチ
レングリコールジメチルエーテル５３ｍ１中で１４時間
１５０−０に加熱する。得られる混合物に水をｍえ、引
研きジクロルメタンで６度抽出する。合した塩化エチレ
ン抽出′吻をＮ’ａ２８０４上で乾かす。濾別後濾液を
真空中でｄ薯縮する。残分なアセトン１０ｍ１中に取す
、カッ少廿スつ６Ｎ−イソゾロパノール性ｊ富酸３ｍｅ
を加える。ヒドロクロリドを沈殿させ、かつメチルエチ
ルケトンから再結晶させる。

＋＋ｗ量：　１．１．９゜ヒドロクロリドのｆｉ点：１
７５〜１７６℃。

例４０　カプセル 例２による化合物（ヒ「ロクロリド）１ｏｋｇを流動床
噴霧造粒模「σ中で水２．２５　ｋｇ中のゼラチン０．
２５に９の溶液を用いて公知方法で造粒する。とうもろ
こしでんぷん０．８０ｋｇ、　　ステアリン酸マグネシ
ウム０．１ｋｌｉ１ｇよび高分散性二酸化ケイ素０．０
５ｋｇの添加混合後混合物をサイズ１の１ｉｆｔゼラチ
ンカプセルにそれぞれ充＊量２２４１ノ１９で充填する
。

例４１　アンプル 例２の化合物（ヒドロクロリげ）ｉｏｏ、ｐをプロパン
ジオール−１，２９００ｇおよびエタノール１５０Ｊ９
の混合物中で溶かす。溶液を注射用に水を加えて２１に
し、好適な目の開きの膜ａ過器を介して組１Ｖ礪し、か
つ無菌条件下で２　ｍｌを政萌アンプルに充填する。ア
ンプルは誤液２　ｔｎｌ中に作用物質１００＋ｎｑを官
有する。

（５６） 第１頁の続き ０発　　明　者　フラディミール・ヤコフレフドイッ連
邦共和国マインタール １ヘルマンーレンスーシユトラ ーセ７ ０発　明　者　クラウス・ティーマー ドイツ連邦共和国ハナウ９フユ ルステンベルクシュトラーセ２４ （９つ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： 〔式中Ｒ工はフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基ま
   たはピラジニル基、または基Ｒ３およびＲ４によって置
   換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基または
   ピラジニル基であり、置換基Ｒ３およびＲ４は同じかま
   たは異なっており、かつ水素、フッ素、塩素、臭素、ト
   リフルオルメチル、ヒドロキシル、００〜６−アルキル
   基、Ｃ工〜６−アルコキシ基、０３〜６−アルケニルオ
   キシ基、０３〜６−シクロアルキルオキシ基、フェニル
   −０１〜４−アルコキシ基、０１〜６−アルキルメルカ
   プト基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜６−アルキルアミ
   ノ基、００〜６−ジアルキルアミノ基、０２〜６−アル
   カノイル基、０２〜６−アルカノイルアミノ基または０
   ２〜６−アルカノイルオキシ基を表ワし、かつＲ２はア
   ダマンチル基、３．３＝ジメチル−ビシクロ（２，２，
   １３ヘプト−２−イル基または飽和または１個不飽和の
   ０３〜１６−シクロアルキル基を表わし、かつａｌｋは
   直鎖または分枝鎖Ｃ１〜６−アルキレン鎖である〕０）
   ｌｆｒｌＭＮ−フェニル−Ｎ′−シクロアルキルアルカ
   ノイル−ピペラジン並びにその生理的に認容性の塩。 ２、　Ｒ１が特に２位でフッ素、０１〜６−アルコキシ
   ａ、（’２〜６−アルカノイルオキシ基または０２〜６
   −アルカノイルアミノ基によって置換されたフェニル基
   であり、ａｌｋがＣ−原子数２〜４を含有し、かつＲ２
   が０５〜フーシクロアルキル基を表わす、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、一般式： 〔式中Ｒ工はフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基ま
   たはピラジニル基、または基Ｒ３およびＲ４によって置
   換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基または
   ピラジニル基であり、置換基Ｒ３およびＲ６は同じかま
   たは異なっており、かつ水素、フッ素、塩素、！累、ト
   リフルオルメチル、ヒドロキシル、Ｃ□〜６−アルキル
   ＆、ＯＸ〜６−アルコキシ基、０３〜６−アルケニルオ
   キシ基、０３〜６−シクロアルキルオキシ基、フェニル
   −Ｃ□〜４−アルコキシ基、０１〜６−アルキルメルカ
   プト基、ニトロ基、アミノ基、０１〜６−フルキルアミ
   ノ基、Ｃ工〜６−ジアルキルアミノ基、０２〜６−アル
   カノイル基、０２〜６−アルカノイルアミノ基または０
   ２〜６−アルカノイルオキシ基を表わし、かつＲ２はア
   ダマンチル基、６，６−シメチルービシクロ（２，２，
   １）ヘプト−２−イル基または飽和または１個不飽和の
   Ｃ３〜１６−シクロアルキル基を表わし、かつａｌｋは
   直鎖または分枝鎖Ｃ１〜６−アルキレン鎖である〕の新
   規Ｎ−フェニル−Ｎ′−シクロアルキルアルカノイルー
   ビペラシン並びにその生理的に認容性の塩を製造するだ
   めの方法において、一般式： 〔式中２は基−Ｒ１または−Ｃｏ　　ａｌｋ−Ｒ２であ
   る〕の化合物を一般式： ％式％ 〔式中２′が基Ｒよであり、かつ２が基−００ａｌｋ−
   Ｒ２である場合にはＸは）ｈロケゞン原子を表わし、ま
   たは２′が基−００ａｌｌ（−Ｒ２であり、かつ２が基
   Ｒ０である場合にはＸはハロゲン原子または基−ＯＲで
   あり、かつＲは水素、００〜６−アルキル基、ベンジル
   基、（６） または塩素、臭素、ニトロ基またはＣ□〜４−アルキル
   基によって置換されていてもよいフェニル基を表わす〕
   の化合物と反応させ、かつ得られる化合物において場合
   によりニトロ基を還元してアミノ基にし、かつ／または
   場合により得られる化合物をアシル化し、かつ／または
   アルキル化し、またはアルケニル化し、かつ／または酸
   付加塩に変えることを特徴とする、新規Ｎ−フェニル−
   Ｎ′−シクロアルキルアルカノイルービペラシンの製法
   。 ４、一般式： （式中Ｒ工はフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基ま
   たはピラジニル基、または基Ｒ３およびＲ４によって置
   換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基または
   ピラジニル基であり、置換基Ｒ３およびＲ４は同じかま
   たは異なっており、かつ水素、フッ素、塩素、（４） 臭素、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、０１〜６−
   アルキル基、Ｃ１〜６−アルコキシ基、０３〜６−アル
   ケニルオキシ基、０３〜６−シクロアルキルオキシ基、
   フェニル−Ｃ□〜４−アルコキシｆｆ１０１−６−アル
   キルメルカプト基、ニトロ基、アミン基、０１〜６−ア
   ルキルアミノ基、０１〜６−ジアルキルアミノ基、０２
   〜６−アルカノイル基、０２〜６−アルカノイルアミノ
   基または０２−〇−アルカノイルオキシ基を表わし、か
   つＲ２はアダマンチル基、３．３−ジメチル−ビシクロ
   （２，２，ＩＪヘプト−２−イル基または飽和または１
   個不飽和の０３〜．６−シクロアルキル基を表わし、か
   つａｌｋは直鎖または分枝鎖Ｃエル６−アルキレン鎖で
   ある〕の新規Ｎ−フェニル−Ｎ′−シクロアルキルアル
   カノイル−ピペラジン並びにその生理的に認容性の塩を
   製造するための方法において、一般式： ％式％） Ｃ式中Ｈａｔはハロゲン原子である〕の化合物を式： １ｎｕ２Ｖ の化合物と反応させ、かつ得られる化合物において場合
   によりニトロ基を還元してアミン基にし、かつ／または
   場合により得られる化合物をアシル化し、かつ／または
   アルキル化し、またはアルケニル化し、かつ／または酸
   付加塩に変えることを特徴とする、新規Ｎ−フェニル−
   Ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジンの製法
   。 ５、一般式： 〔式中Ｒ工はフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基ま
   たはピラジニル基、または基Ｒ３およびＲ４によって置
   換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基または
   ピラジニル基であり、置換基Ｒ３およびＲ４は同じかま
   たは異なっており、かつ水素、フッ素、塩素、Ａ素、ト
   ｖフルオルメチル、ヒドロキシル、０１〜６−アルキル
   基、Ｃ１〜６−アルコキシ基、０３〜６−アルケニルオ
   キシ基、０３〜６−シクロアルキルオキシ基、フェニル
   −Ｃ１−４−アルコキシ基、０１〜６−アルキルメルカ
   プト基、ニトロ基、アミン基、Ｃ工〜６−アルキルアミ
   ノ基、Ｃ１〜６−ジアルキルアミノ基、Ｃ２〜６−アル
   カノイル基、０２〜６−アルカツイルア゛ミノ基または
   ０２〜６−アルカノイルオキシ基を表わし、かつＲ２は
   アダマンチル基、３，３−ジメチル−ビシクロ（２，２
   ，１３ヘゾトー２−イル基または飽和または１個不飽和
   の０３〜．６−シクロアルキル基を表わし、かつａｌｋ
   は直鎖または分枝鎖Ｃエル６−アルキレン鎖である〕の
   ｉ規Ｎ−フェニル−Ｎ′−シクロアルキルアルカノイル
   −ピペラジン奎びにその生理的に認容性の塩１種を常用
   の賦形剤および／または希釈剤もしくは助剤とともに含
   有する、鎮痛薬。 （７）