JPH05221968A - ピペラジニルカンファースルフォニルオキシトシン拮抗物質の置換誘導体 - Google Patents

ピペラジニルカンファースルフォニルオキシトシン拮抗物質の置換誘導体

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JPH05221968A
JPH05221968A JP4272378A JP27237892A JPH05221968A JP H05221968 A JPH05221968 A JP H05221968A JP 4272378 A JP4272378 A JP 4272378A JP 27237892 A JP27237892 A JP 27237892A JP H05221968 A JPH05221968 A JP H05221968A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式： 〔式中、Ｒはオキシム、ヒドロキシ、ハロゲン、環状エ
ポキシド、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカル
ボニルオキシ、トリハロアルキルスルフォニルオキソを
示すか、または、Ｎから成る１つまたは２つのヘテロ原
子を有し、アルキルで置換されるかまたは未置換の飽和
６員複素環で置換されるかまたは未置換のオキソを示
す〕で示される化合物及びこれらの化合物を含む医薬組
成物、それらの使用方法及びそれらの調整方法。 【効果】 上記の化合物は、早産、月経困難症の治療及
び帝王切開に備えて分娩を停止させるために有用なオキ
シトシン拮抗物質である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、産婦人科の汎用薬とし
て薬理学的に有用な新規な化合物、新規な組成物、それ
らの使用方法、それらの製造方法を提供する。この種の
薬理学的活性は哺乳類に対して有効な治療効果を発揮し
得る。より詳細には、早産の防止、帝王切開に備えた分
娩の停止、月経困難症の治療などの目的で本発明化合物
を使用し得る。産婦人科の治療分野の現状ではこの種の
薬剤の必要性が大きい。
【０００２】
【従来の技術】産科の分野で最も重要な問題の１つは、
早産の防止である。受胎２０週を過ぎた妊婦には早産及
び未熟分娩の危機がかなりの割合で発生し、これが新生
児の罹病率及び死亡率の主な原因となっている。新生児
の看護技術は目覚ましい進歩を遂げたにもかかわらず、
胎児を子宮内に留めておくことができるならば、たいて
いの場合にはそうしたほうが好ましい。
【０００３】現在使用されている産科（子宮弛緩）薬と
しては、β2−アドレナリン作動薬、硫酸マグネシウム
及びエタノールなどがある。代表的なβ2−アドレナリ
ン作動薬であるリトドリンは、心頻拍、レニン分泌亢
進、高血糖症のような心血管性及び代謝性の種々の副作
用を母体に生じさせる（胎児には反応性低血糖症が生じ
る）。テルブタリン及びアルブテロールのような別のβ
2−アドレナリン作動薬もリトドリンと同様の副作用を
生じる。硫酸マグネシウムは、治療濃度範囲である４〜
８ｍｇ／ｄＬを上回る血漿濃度になると、心伝導及び神
経筋伝達の阻害、呼吸困難、心拍停止を引き起こすこと
があり、従って、腎機能障害があるときは使用しないほ
うがよい。エタノールは、早産を防止するためにはリト
ドリンと同程度に有効であるが、胎児切迫仮死の発生率
をリトドリンと同程度に抑制することはできない。
【０００４】選択性オキシトシン拮抗物質が理想的な産
科薬となるという可能性が検討されてきた。ヒトを含め
た数種の哺乳類において、ホルモンであるオキシトシン
が生理的分娩開始物質であることを強力に示唆する証拠
が過去数年間で多数集められた。オキシトシンの作用
は、子宮筋層を収縮させる直接作用と、子宮内膜／脱落
膜から収縮性プロスタグランジンの合成及び遊離を増進
させる間接作用との双方から成る。このプロスタグラン
ジンは更に、子宮頸熟成プロセスにおいて重要な役割を
果たすであろう。これらのメカニズムでは、子宮組織中
でオキシトシン受容体の数が増加するためオキシトシン
に対する子宮の感受性が高まることによって（満期産及
び早期産の）分娩プロセスが開始される。このようなオ
キシトシン受容体及び子宮の感受性増進の「上方調節」
は、妊娠期間の満了に近付くと血漿エストロゲンレベル
を上昇させるという栄養機能によって生じるものと考え
られる。オキシトシンを遮断すると、子宮に対するオキ
シトシンの直接（収縮性）作用及び間接（プロスタグラ
ンジン合成の増進）作用の双方が遮断される。早産を防
止するためには、選択性オキシトシンブロッカー、即ち
拮抗物質が、現在使用されている治療方法よりも有効で
あろうと予想される。更に、妊娠期間の終期にはオキシ
トシンは主として子宮だけに作用するので、この種のオ
キシトシン拮抗化合物は副作用を全くとはいえないまで
もほとんど生じないと考えてよい。
【０００５】本発明の化合物はまた、月経困難症の治療
に有用である。この症状の特徴は、排卵周期中に月経に
伴う周期性疼痛である。分泌性子宮内膜中で産生される
プロスタグランジンの作用によるものと推測される子宮
収縮及び虚血の結果として疼痛が生じると考えられてい
る。選択性オキシトシン拮抗物質は、子宮に対するオキ
シトシンの直接作用及び間接作用の双方を遮断すること
によって、現行の治療方法よりも有効に月経困難症を治
療し得る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトで、病的状態の
オキシトシンの作用をより有効に阻害し得る物質を提供
することである。本発明の別の目的は、オキシトシンを
より選択的に阻害する新規な化合物を提供することであ
る。本発明の更に別の目的は、哺乳類で病的状態のオキ
シトシンの作用を阻害する方法を提供することである。
また、早産及び月経困難症のようなオキシトシン関連障
害を、オキシトシンを阻害することによって予防または
治療する方法を提供することも本発明の目的の１つであ
る。
【０００７】式Ｉの化合物がオキシトシン拮抗物質であ
りオキシトシン受容体に結合することが知見された。本
発明の化合物は、オキシトシン受容体に結合し、オキシ
トシンをその受容体から遮断することによって阻害す
る。従ってオキシトシンはその生物学的または薬理学的
作用を発揮することができない。本発明の化合物は、動
物、好ましくは哺乳類、特にヒトのオキシトシン関連障
害の治療及び予防に有用である。この種の障害の主なも
のは早産及び月経困難症である。本発明の化合物はま
た、帝王切開に備えて分娩を停止させるために有用であ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、一般
構造式：
【０００９】
【化４】 〔式中、Ｘは、（１）カルボニルまたは（２）スルフォ
ニル；Ｙは、（１）水素、（２）アルキルまたは（３）
ＮＨ；Ｚは、（１）Ｃまたは（２）Ｎ；Ｒ1及びＲ2は個
別に、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）アルコキ
シ、（４）アルキルスルフォニル、または、（５）アミ
ノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換さ
れるかまたは未置換のアルキル；Ｒ3及びＲ4は個別に、
（１）水素、（２）アルキル、（３）アミノ、アルキル
スルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルアミノ
もしくはジアルキルアミノで置換された置換アルキル、
（４）フェニルアルキルまたは（５）オキソ；Ｒ5は、
（１）水素または（２）オキソ；Ｒ6及びＲ7は個別に、
（１）水素、または（２）アルキルを示すか、または、
（３）Ｒ6とＲ7とが結合して、ヒドロキシもしくはヒド
ロキシアルキルで置換されるかまたは未置換のシクルア
ルキルを形成し；Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は個別に、（１）水
素、（２）オキシム、（３）オキソ（４）ヒドロキシ、
（５）ハロゲン、（６）環状エポキシド、（７）アルキ
ルカルボニルオキシ、（８）アルコキシカルボニルアル
コキシ、（９）トリハロアルキルスルフォニルオキソを
示すか、または、（１０）ＮまたはＯから成る１〜２個
のヘテロ原子を含む置換または未置換の５員複素環であ
り、置換基が、オキソを示すか、または、カルボキシ、
アミン、アミノカルボニル、イミダゾリルから選択され
た１つ以上の置換基で置換されるかまたは未置換のＣ１
〜６アルキルであるような複素環を示し；ｍ、ｎ、ｐ及
びｑは０〜２の整数を示す〕で示される化合物及び医薬
として許容されるその塩である。
【００１０】特に好ましい化合物は、一般構造式：
【００１１】
【化５】 〔式中、Ｘは、（１）カルボニルまたは（２）スルフォ
ニル；Ｙは、（１）水素、（２）アルキルまたは（３）
ＮＨ；Ｚは、（１）Ｃまたは（２）Ｎ；Ｒ1及びＲ2は個
別に、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）アルコキ
シ、（４）アルキルスルフォニル、または、（５）アミ
ノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換さ
れるかまたは未置換のアルキル；Ｒ3及びＲ4は個別に
（１）水素、（２）アルキル、（３）アミノ、アルキル
スルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノで置換された置換アルキル、
（４）フェニルアルキルまたは（５）オキソ；Ｒ5は、
（１）水素または（２）オキソ；Ｒ6及びＲ7は個別に、
１つ以上の（１）水素、（２）アルキルを示すか、また
は、（３）Ｒ6とＲ7とが結合してヒドロキシもしくはヒ
ドロキシアルキルで置換されるかまたは未置換のシクロ
アルキルを形成し；Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は個別に、（１）
水素、（２）オキシム、（３）ヒドロキシ、（４）ハロ
ゲン、（５）オキソ、（６）環状エポキシド、（７）ア
ルキルカルボニルオキシ、（８）アルコキシカルボニル
アルコキシ、（９）トリハロアルキルスルフォニルオキ
ソを示すか、または、（１０）ＮまたはＯから成る１〜
２個のヘテロ原子を含む置換または未置換の５員複素環
であり、置換基が、オキソを示すか、または、カルボキ
シ、アミン、アミノカルボニル、イミダゾリルで置換さ
れるかまたは未置換のＣ１〜６アルキルであるような複
素環を示し；ｍ、ｎ、ｐ及びｑは０〜２の整数を示す〕
で示される化合物及び医薬として許容されるその塩であ
る。
【００１２】最も好ましい化合物は、一般式：
【００１３】
【化６】 〔式中、Ｒ′任意の置換基を示し、Ｒ′が存在すると
き、Ｒ′はＨまたはＯＨであり、Ｒは、（１）水素、
（２）オキシム、（３）ヒドロキシ、（４）ハロゲン、
（５）環状エポキシド、（６）アルキルカルボニルオキ
シ、（７）アルコキシカルボニルアルコキシ、（８）ト
リハロアルキルスルフォニルオキソを示すか、または、
（９）ＮまたはＯから成る１〜２個のヘテロ原子を含む
置換または未置換の５員複素環を示し、この置換基は、
オキソを示すか、または、カルボキシ、アミン、アミノ
カルボニル、イミダゾリルで置換されるかまたは未置換
のＣ１〜６アルキルを示す〕で示される化合物及び医薬
として許容されるその塩である。
【００１４】「医薬として許容される塩」なる用語は、
遊離塩基を有機または無機の適当な酸と反応させること
によって常法で調製される本発明化合物の無毒な塩を包
含する。塩の代表例を以下に示す：酢酸塩、ラクトビオ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香
酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、重硫酸
塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシラート、ホウ酸
塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、エデト酸カルシ
ウム、硫酸メチル、カムシラート、ムチン酸塩炭酸塩、
ナプシラート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−
メチルグルカミンアンモニウム塩、クエン酸塩、二塩酸
塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシ
ラート、パモアート（エンボナート）、パルミチン酸
塩、エストラート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン
酸塩、エシラート、ポリガラクツロン酸塩、フマル酸
塩、サリチル酸塩、グルセプタート、ステアリン酸塩、
グルコン酸塩、次酢酸塩、グルタミン酸塩、こはく酸
塩、グリコールイラルサニラート、タンニン酸塩、ヘキ
シルレゾルシン酸塩、酒石酸塩、ヒドラバミン、テオク
ラート、臭化水素酸塩、トシラート、塩酸塩、トリエチ
オジド、ヒドロキシナフトエ酸塩、吉草酸塩、ヨウ化
物、イセチオン酸塩、乳酸塩。
【００１５】「薬理学的有効量」なる用語は、組織、
系、動物またはヒトから医学者または医師が予定した生
物学的または医学的反応を引き出すような薬剤または製
剤の量を意味する。
【００１６】「アルキル」なる用語は、総炭素原子数が
１〜１０個の範囲内の任意の数である直鎖状または分枝
状のアルカン類、鎖の任意の位置に１以上の不飽和度を
有するアルケン類及びアルキン類を意味する。
【００１７】「アリール」なる用語は、フェニル、ナフ
チル及びフルオレニルを意味する。
【００１８】「シクロアルキル」なる用語は、総炭素原
子数３〜８のアルカン類、環の任意の位置に１以上の不
飽和度を有するアルケン類またはアルキン類の環を意味
する。
【００１９】置換基の名称中に存在する「アルキル」ま
たは「アリール」またはそれらの接頭記号（例えばアル
アルコキシアリールオキシ）に対しても、「アルキル」
及び「アリール」に関する上記の定義が適用される。指
定された炭素原子数（例えばＣ１〜１０）は夫々、アル
キルまたはシクロアルキル部分の炭素原子数、または、
アルキルの接頭記号を含むより大きい置換基のアルキル
部分の炭素原子数を示す。
【００２０】本文または請求の範囲に多数の置換部分が
記載されているとき、置換化合物は夫々、本文または請
求の範囲に記載された１種以上の１つまたは複数の置換
部分によって置換され得る。
【００２１】「オキソ」なる用語は置換基＝Ｏを意味す
る。
【００２２】「ハロゲン」なる用語は、ヨウ素、臭素、
塩素及びフッ素を意味する。
【００２３】「早産」なる用語は、正常妊娠期間が満了
する前に生存可能な胎児を子宮から娩出すること、特に
３７週以前の子宮頸管の展退及び拡張による分娩の開始
を意味する。この場合には、腟出血または膜破壊が伴う
こともある。
【００２４】「月経困難症」なる用語は、疼痛を伴う月
経を意味する。
【００２５】「帝王切開」なる用語は、胎児を娩出する
ために腹壁及び子宮壁を切開することを意味する。
【００２６】「置換」なる用語は、指定した置換基によ
る多重置換度を包含する。
【００２７】式Ｉの化合物は、オキシトシン阻害能を有
するので、哺乳類、特にヒトで、オキシトシンが関与す
る障害を治療及び予防する薬理物質として有用である。
このような障害として例えば早産及び月経困難症があ
る。式Ｉの化合物はまた、帝王切開に備えて分娩を停止
させるために有用である。
【００２８】バソプレッシンとオキシトシンとの関係は
公知であるから、本発明化合物はまたバソプレッシン拮
抗物質として有用である。バソプレッシン拮抗物質は、
バソプレッシンに関連する障害を治療または予防するた
め、例えば、利尿剤及び充血性心不全の治療剤として有
用である。
【００２９】本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（夫
々時限性製剤及び持効性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆
粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤
及び乳剤のような経口剤形で投与し得る。また、製剤業
者に公知の剤形で、静脈内（濃縮塊及び注入）、腹腔
内、皮下または筋肉内投与し得る。有効且つ無毒な量の
所望化合物を産科薬として使用し得る。
【００３０】本発明化合物の投与計画は、患者のタイ
プ、種、年令、体重、性別及び病状、治療すべき疾患の
容態、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、使用される
特定化合物またはその塩、のような種々の要因を配慮し
て選択される。通常の医師及び獣医は、症状の進行を予
防、治療または制止する必要な有効薬剤量を容易に決定
し処方し得る。
【００３１】指示された効果を得るために使用されると
きの本発明化合物の経口薬用量は約０.３〜６.０ｇｍ／
日の範囲であろう。静脈内投与するときの最も好ましい
薬用量は０.１〜約１０ｍｇ／分の範囲の定量注入であ
ろう。本発明化合物の１日薬用量を１回で投与するのが
有利であるが、１日薬用量を２〜４回に分割して投与し
てもよい。更に、本発明の好ましい化合物を、適当な鼻
孔用ビヒクルを用いた点鼻薬の形態で鼻孔に局所投与し
てもよく、または当業者によく知られた皮膚浸透性の貼
付薬の形態で皮膚経由で投与してもよい。皮膚経由の配
給系の形態で投与する場合、投薬計画では間欠的でなく
連続的な薬剤投与が行なわれることとなるのは勿論であ
る。
【００３２】本発明の方法においては、本文中に詳細に
記載した化合物が有効成分を構成し、これらの有効成分
を、典型的には経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、
シロップ剤などのような投与形態を用いるときに慣用の
薬剤学に従って適宜選択された適当な医薬用希釈剤、賦
形剤または担体（ここでは総合して「担体」材料と呼
ぶ）と混合して投与する。
【００３３】例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経
口投与するためには、薬剤有効成分を、エタノール、グ
リセロール、水などのような医薬として許容される無毒
の経口不活性担体と配合する。更に、所望または所要に
応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料を混合
物に混和し得る。適当な結合剤は、澱粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖またはβ−ラクトースのような天然の糖類、トウ
モロコシ甘味料、アカシアゴム、トラガカントゴムのよ
うな天然及び合成のガム、アルギン酸ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろ
うなどである。これらの剤形で使用される潤滑剤は、オ
レイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア
リン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウム、などである。崩壊剤の非限定例
としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、ザンタンゴムなどがある。
【００３４】本発明の化合物はまた、小さな単ラメラ小
胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞のようなリ
ポソーム配給系の形態で投与してもよい。リポソーム
は、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファ
チジルコリンのような種々のリン脂質から形成され得
る。
【００３５】本発明の化合物はまた、化合物分子と結合
したモノクローナル抗体を個別担体として使用すること
によって配給されてもよい。本発明の化合物はまた、標
的性薬剤担体としての可溶性ポリマーを結合させてもよ
い。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリド
ン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパ
ルトアミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換
されたポリエチレンオキシドポリリシンがある。更に、
本発明の化合物は、薬剤の調節放出を行なうために有用
な生体内分解性高分子、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシ
ロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルト
エステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋または両性の
ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００３６】式Ｉの化合物は、入手容易な出発物質、試
薬及び合成手順を使用し、以下の反応スキーム（スキー
ム中のすべての可変要素は前記と同義である）、実施例
またはその修正方法に従って容易に調製し得る。本文で
は詳細に説明しないが、これらの反応において当業者に
自明の修正方法を使用することも可能である。
【００３７】本発明の最も好ましい化合物は、実施例に
記載の化合物のいずれかまたは全部である。しかしなが
ら、これらの化合物類だけが本発明化合物の構成すると
考えてはならない。これらの化合物の組み合わせまたは
これらの化合物の部分もまた本発明の化合物の種類を構
成する。以下の実施例はまた、本発明の化合物の調製方
法を詳細に示す。これらの化合物を調製するために、以
下の調製手順の条件及びプロセスを修正した方法を使用
し得ることは当業者に容易に理解されよう。特に注釈が
ない限り、温度はすべて℃を示す。
【００３８】
【化７】
【００３９】
【化８】
【００４０】
【化９】
【００４１】
【化１０】 実施例では以下の略号を使用した； ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＨＰＬＣ方法Ａ＝１５分、直線勾配 ９５：５ Ａ：Ｂ〜０：１００ Ａ：Ｂ Ａ＝０.１容量％のＴＦＡを含むＨ2Ｏ Ｂ＝０.１容量％のＴＦＡを含むＣＨ3ＣＮ １２ｃｍ Ｃ１８逆相カラム ＵＶ検出（２１５ｎｍ） ＴＬＣの実施には、Ａｎａｌｔｅｃｈ製のシリカゲル
（２５０μ）をコートした２０ｃｍのプレートを用い
た。
【００４２】実施例１ １−（（７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２.
２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−
４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００４３】
【化１１】 クロロホルム（１０００ｍＬ）中の１−（ｏ−トリル）
ピペラジン塩酸塩（５０.０ｇ；２３５ｍｍｏｌ）とＴ
ＥＡ（８３ｍＬ；５９０ｍｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に、
（＋）−１０−カンファースルフォニルクロリド（６
５.５ｇ；２６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で
１時間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌した。溶液を５
％ＨＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）
及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５００ｍＬ）で抽出
した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下
に溶媒を除去した。得られた固体をメタノールから再結
晶させると標題化合物が得られた。ｍｐ１１２〜１１４
℃（６９ｇ；７５％）。
【００４４】元素分析：（Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ６４.５７；Ｈ７.７４；Ｎ７.１７ 測定値：Ｃ６４.５２；Ｈ７.６８；Ｎ６.９９ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４９（７５：２５ヘキサン／酢酸エチ
ル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.３３分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ３９１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２
（ｍ,２Ｈ）、７.０（ｍ,２Ｈ）、３.４５（ｍ,４
Ｈ）、３.４０（ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ）、３.０（ｍ,
４Ｈ）、２.５７（ｍ,１Ｈ）、２.４０（ｄｔ,Ｊｄ＝１
４Ｈｚ,Ｊｔ＝３Ｈｚ,１Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、
２.１０（ｍ,２Ｈ）、１.９６（ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１
Ｈ）、１.６７（ｍ,１Ｈ）、１.４４（ｍ,１Ｈ）、１.
１８（ｓ,３Ｈ）、０.９１（ｓ,３Ｈ）実施例２ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−（１−シアノ）エチル−ビシクロ（２.２.
１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００４５】
【化１２】 ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２
１.０ｍＬ；１５０ｍｍｏｌ）の−７８℃攪拌溶液に、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液６０ｍ
Ｌ；１５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に温めて
１５分間維持し、次いで−７８℃に冷却した。ＴＨＦ
（７５ｍＬ）中のプロピオニトリル（１０.１ｍＬ；１
４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた溶液を−７８
℃で４５分間攪拌した。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の１−
（（７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２.２.
１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン（５０.０ｇ；１２
８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液をカニューレから添加
し、得られた溶液を−７８℃で５分間攪拌した。５：１
のＴＨＦ／水の溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を
室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で
希釈し、５％クエン酸水溶液（２×５００ｍＬ）及びブ
ライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去して泡
状物質を得た。エーテルから晶出させるとＴＬＣによる
主異性体が得られた。ｍｐ１６３〜１６５℃。
【００４６】元素分析：（Ｃ24Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ６４.６９；Ｈ７.９２；Ｎ９.４３ 測定値：Ｃ６４.７２；Ｈ７.９９；Ｎ９.３５ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３１（７５：２５ヘキサン／酢酸エチ
ル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.２０分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４４６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１９
（ｍ,２Ｈ）、３.７０（ｄ,Ｊ＝１５Ｈｚ,１Ｈ）、３.
６８（ｓ,１Ｈ）、３.４９（ｍ,４Ｈ）、３.３８（ｄ,
Ｊ＝１５Ｈｚ,１Ｈ）、２.７５（ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,１
Ｈ）、２.３０（ｓ,２Ｈ）、２.０５（ｍ,２Ｈ）、１.
７−１.９（ｍ,３Ｈ）、１.４７（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３
Ｈ）、１.４１（ｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ,１Ｈ）、１.４０
（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｓ,３Ｈ）、１.０４（ｍ,１
Ｈ）実施例３ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−アミノ）プロピル−ビシクロ
（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００４７】
【化１３】 ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−
２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−（１−シアノ）
エチル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イル）メ
タンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン（２５.０ｇ；５６.２ｍｍｏｌ）の−７８℃攪拌
溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨの１．０Ｍ溶液（１７０ｍ
Ｌ；１７０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７
８℃で１時間攪拌し、次いで０℃に温めて３時間維持し
た。エーテル（３００ｍＬ）を添加し、次いで５ＭのＮ
ａＯＨ溶液（３５ｍＬ）をゆっくりと滴下した。得られ
た懸濁液を室温に温め、１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ
（２５０ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌した。セライト
で濾過して固体を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液
溶媒を減圧下に除去すると泡状物質が得られた。メタノ
ールから再結晶させると標題化合物が得られた。ｍｐ１
７２〜１７４℃（１７.２ｇ；６８％）。
【００４８】元素分析：（Ｃ24Ｈ39Ｎ3Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ６４.１１；Ｈ８.７４；Ｎ９.３５ 測定値：Ｃ６４.０９；Ｈ８.８８；Ｎ９.３１ ＴＬＣ：Ｒｆ０.５０（９５：５：０.５ ＣＨＣｌ3／
ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.８０分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４５０（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｍ,２Ｈ）、２.３２（ｓ,３
Ｈ）、１.１３（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ）、１.１１（ｓ,
３Ｈ）、１.０２（ｓ,３Ｈ）実施例４ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（Ｌ−プロリル）アミノ）プロ
ピル−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタ
ンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ
ジン
【００４９】
【化１４】 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−アミ
ノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（２.００ｇ；４.４５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリン（１.５８ｇ；
４.６８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２.１７ｇ；４.９０ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＥＡ（１.７１ｍＬ；９.８０ｍｍｏｌ）
を添加した。１６時間後、ジエチルアミン（６ｍＬ）を
添加し、溶液を室温で３時間攪拌した。減圧下に溶媒を
除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配
を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標
題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得られた。
【００５０】元素分析：（Ｃ29Ｈ46Ｎ4Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ５２.４８；Ｈ６.５０；Ｎ７.５６ 測定値：Ｃ５２.４６；Ｈ６.５０；Ｎ７.６９ １.７ＴＦＡ、０.０５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４５（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.６０分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.５５
（ｂｒ,ｔ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,
２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、１.１４（ｓ,３Ｈ）、
１.０２（ｓ,３Ｈ）、０.０９（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）実施例５ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（Ｌ−Ｎ−（エトキシカルボニ
ルプロピル）プロリルアミノ）プロピル−ビシクロ
（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００５１】
【化１５】 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（Ｌ−
プロリル）アミノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン（１.５０ｇ；ＭＷ＝６７
９；２.２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチル４−ブロ
モブチレート（５３８ｍｇ；２.７６ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＥＡ（１.１５ｍＬ；６.６３ｍｍｏｌ）を添加した。
室温で７２時間維持後、減圧下に溶媒を除去し、０.１
％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取逆
相ＨＰＬＣで残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩が
凍結乾燥粉末として得られた。
【００５２】元素分析：（Ｃ35Ｈ56Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５１.９９；Ｈ６.４８；Ｎ６.１７ 測定値：Ｃ５２.０１；Ｈ６.３３；Ｎ６.１７ ２.１ＴＦＡ、０.１Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４０（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.２３分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６６１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.５５
（ｍ,１Ｈ）、７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.０８（ｍ,２
Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.２５（ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,
３Ｈ）、１.１４（ｓ,３Ｈ）、１.０３（オーバーラッ
プするｓ及びｄ,６Ｈ）実施例６ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（Ｌ−Ｎ−（３−カルボキシプ
ロピル）プロリル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.
２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−
４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００５３】
【化１６】 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（Ｌ−
Ｎ−（エトキシカルボニルプロピル）プロリル）アミ
ノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（１.００ｇ；ＭＷ＝９０９；１.１０ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、溶液のｐＨ１０が１時間持続す
るまで１ＭのＮａＯＨ溶液（１.０ｍＬ；４.０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。クエン酸を加えて溶液をｐＨ７に酸性
化し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン
（７５ｍＬ）に溶解し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去し
た。ジオキサン−水から残渣を凍結乾燥させると標題化
合物が白色粉末として得られた。
【００５４】元素分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５９.７８；Ｈ８.２５；Ｎ６.９４ 測定値：Ｃ５９.８６；Ｈ７.９８；Ｎ６.９２ ０.１クエン酸Ｎａ、１.６５ジオキサン ＴＬＣ：Ｒｆ（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.２４分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.５５
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,
２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｓ,３Ｈ）、
１.０４（ｓ,３Ｈ）、０.９８（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ）実施例７ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（４（５）−イミダゾリルアセ
チル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.２.１）ヘプタ
ン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチ
ルフェニル）ピペラジン
【００５５】
【化１７】 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−アミ
ノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（１.５０ｇ；３.３４ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、４（５）−イミダゾリル酢酸塩酸塩（６７９ｍ
ｇ；４.１８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１.８５ｇ；４.１８
ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２.１８ｍＬ；１２.５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１６時間後、減圧下に溶媒を除去し
た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍ
Ｌ）で順次洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、減圧下に溶媒を除去した。９２：８：０.８の
ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶出剤として用いた
高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣
を精製した。標題化合物がＥｔＯＡｃから晶出した。 ｍｐ１５９〜１６３℃。
【００５６】元素分析：（Ｃ29Ｈ43Ｎ5Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６２.４５；Ｈ７.７７；Ｎ１２.５６ 測定値：Ｃ６２.８８；Ｈ７.６８；Ｎ１２.７９ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.７２分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５５８（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.５７（ｓ,１Ｈ）、
７.２（ｍ,３Ｈ）、７.０（ｍ,２Ｈ）、６.８８（ｓ,１
Ｈ）、３.５５（ｍ,２Ｈ）、３.４（ｍ,５Ｈ）、２.９
５（ｍ,４Ｈ）、２.８７（ｄ,Ｊ＝１５Ｈｚ,１Ｈ）、
２.３１（ｓ,３Ｈ）、１.７１（ｔ,Ｊ＝４Ｈｚ,１
Ｈ）、１.５２（ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ,１Ｈ）、１.１５
（ｓ,３Ｈ）、１.０３（ｓ,３Ｈ）、０.９７（ｄ,Ｊ＝
６Ｈｚ,３Ｈ）実施例８ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（キヌクリジン−３−イル−カ
ルボニル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.２.１）ヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン
【００５７】
【化１８】 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−アミ
ノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（２.００ｇ；４.４５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、キヌクリジン−３−カルボン酸塩酸塩（９３８
ｍｇ；４.９０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２.１７ｇ；４.９
０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２.５６ｍＬ；１４.７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。１６時間後、減圧下に溶媒を除去し
た。１％酢酸を含むアセトニトリル−水勾配を用いた分
取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物の
酢酸塩（ジアステレオマーの１：１混合物）が凍結乾燥
粉末として得られた。
【００５８】元素分析：（Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６０.３９；Ｈ８.５８；Ｎ８.３９ 測定値：Ｃ６０.４１；Ｈ８.１９；Ｎ８.５８ ０.８ＣＨ3ＣＯ2Ｈ、１.８５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.６５（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.６８分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５８７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１９
（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３
Ｈ）、１.１６（ｓ,３Ｈ）、１.０３（オーバーラップ
するｓ及びｄ,６Ｈ）実施例９ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（１−カルボキシメチルキヌク
リジン−３−イル−カルボニル）アミノ）プロピル−ビ
シクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフ
ォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００５９】
【化１９】 ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（キヌ
クリジン−３−イル−カルボニル）アミノ）プロピル−
（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスル
フォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
（１.５０ｇ：ＭＷ＝６６８；２.２５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、ヨード酢酸（５４３ｍｇ；２.９２ｍｍｏｌ）
及びＤＩＥＡ（０.４３ｍＬ；２.４８ｍｍｏｌ）を添加
した。１６時間後、ＴＬＣは出発物質の完全消費を示し
た。減圧下に溶媒を除去し、１％酢酸を含むアセトニト
リル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を
精製した。ジアステレオマーの１：１混合物から成る標
題化合物が凍結乾燥粉末として得られた。
【００６０】元素分析：（Ｃ34Ｈ52Ｎ4Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６０.５２；Ｈ８.１８；Ｎ８.０４ 測定値：Ｃ６０.５２；Ｈ７.９８；Ｎ８.１５ ０.５５ＣＨ3ＣＯ2Ｈ、０.９５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２０（８０：２０：２ＣＨＣｌ3：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.７３分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩；４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：
δ７.４６（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.１９（ｍ,２Ｈ）、７.
０２（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.１３（ｓ,
３Ｈ）、１.０２（ｓ,３Ｈ）、０.９８（ｄ,Ｊ＝６Ｈ
ｚ,３Ｈ）実施例１０ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン
−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチル
フェニル）ピペラジン
【００６１】
【化２０】 １：１のＤＭＦ−ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−（（７,
７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−
２−（１−アミノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ；０.２２ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルアクリレート（０.０２
０ｍＬ；０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、
減圧下に溶媒を除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニ
トリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣
を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末とし
て得られた。
【００６２】元素分析：（Ｃ28Ｈ45Ｎ3Ｏ5Ｓ） 計算値：Ｃ５３.０３；Ｈ６.８８；Ｎ６.０６ 測定値：Ｃ５３.０１；Ｈ６.９０；Ｎ６.０１ １.３ＴＦＡ、０.５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.０４分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,２Ｈ）、３.７２（ｓ,３
Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.１９（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,
３Ｈ）、１.１５（ｓ,３Ｈ）、０.９８（ｓ,３Ｈ）実施例１１ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−ビス−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.２.１）ヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン
【００６３】
【化２１】 １：１のＤＭＦ−ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−（（７,
７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−
２−（１−アミノ）−プロピル−（２.２.１）ビシクロ
ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２
−メチルフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ；０.２２
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルアクリレート（０.０
８０ｍＬ；０.８９ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間
後、減圧下に溶媒を除去し、３：１のヘキサン−酢酸エ
チルを溶出剤として用いた高圧シリカゲルクロマトグラ
フィーによって残渣を精製した。標題化合物がヘキサン
から泡状物質として得られた。
【００６４】元素分析：（Ｃ32Ｈ51Ｎ3Ｏ7Ｓ） 計算値：Ｃ６１.８１；Ｈ８.２７；Ｎ６.７６ 測定値：Ｃ６１.５５；Ｈ８.１３；Ｎ６.５５ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４０（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.７１分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６２２（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１９
（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,２Ｈ）、３.６６（ｓ,６
Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、１.１３（ｓ,３Ｈ）、１.
００（オーバーラップするｓ及びｄ,６Ｈ）実施例１２ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−エテニル−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン
−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチル
フェニル）ピペラジン
【００６５】
【化２２】 ＴＨＦ（２５ｍＬ；２５ｍｍｏｌ）中に１.０Ｍのビニ
ルマグネシウムクロリドを含む−７８℃の攪拌溶液に、
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−
２−オキソ−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（５.００ｇ；１２.８ｍｍｏｌ）の−７
８℃の溶液をカニューレによって添加した。得られた溶
液をアルゴン下に一夜攪拌し、冷却浴を室温まで温め
た。２％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止
させ、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を
ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去し、４：１ヘキ
サン−酢酸エチルを溶出剤として用いた高圧シリカゲル
クロマトグラフィーによって残渣を精製した。標題化合
物がエーテルから白色泡状物質として得られた。
【００６６】元素分析：（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ６５.８２；Ｈ８.１９；Ｎ６.６７ ０.０６
Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ６５.９９；Ｈ８.４２；Ｎ６.６３ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３６（１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１１.４１分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,２Ｈ）、６.４８（ｄｄ,１
Ｈ）、５.３０（ｄ,１Ｈ）、５.１７（ｄ,１Ｈ）、２.
３２（ｓ,３Ｈ）、１.２２（ｓ,３Ｈ）、０.９４（ｓ,
３Ｈ）実施例１３ １−（（７,７−ジメチル−２−（２−クロロ）エチリ
デン）−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メ
タンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン
【００６７】
【化２３】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−
２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−エテニル−
（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスル
フォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
（２.９０ｇ；６.９４ｍｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に、ト
リエチルアミン（１.５０ｍＬ；１０.７ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＦ（０.５８ｍＬ；７.５ｍｍｏｌ）を添加した。チ
オニルクロリド（０.６６ｍＬ；９.１ｍｍｏｌ）を滴下
し、得られた溶液を１８時間攪拌し、冷浴の温度を室温
まで上昇させた。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エ
チル（１５０ｍＬ）に溶解し、５％ＨＣｌ水溶液（７５
ｍＬ）、水（７５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3水溶液（１０
０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。４：１ヘキサン
−酢酸エチルを溶出剤として用いた高圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合物が
白色泡状物質として得られた。
【００６８】元素分析：（Ｃ23Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ）
０.６Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ６５.８２；Ｈ８.１９；Ｎ６.６７ 測定値：Ｃ６５.９９；Ｈ８.４２；Ｎ６.６３1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,２Ｈ）、５.８７（ｍ,１
Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.００（ｓ,３Ｈ）、０.
８２（ｓ,３Ｈ）実施例１４ １−（（７,７−ジメチル−２−（２−イソブチルアミ
ノ）エチリデン）−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１
−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン
【００６９】
【化２４】 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−（２−クロロ）エチリデン）−（２.２.１）ビシクロ
ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２
−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ；０.４６
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にイソブチルアミン（０.５ｍ
Ｌ；５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌後、減圧下
に溶媒を除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル
−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製
した。標題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得ら
れた。
【００７０】ＴＬＣ：Ｒｆ０.３０（９５：５：０.５
ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.７８分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４７４（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）：δ７.２０
（ｍ,３Ｈ）、７.０３（ｔ,１Ｈ）、５.７８（ｍ,１
Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.１３（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,
６Ｈ）、１.１２（ｓ,３Ｈ）、０.８８（ｓ,３Ｈ）実施例１５ １−（（７,７−ジメチル−２−（２−アジド）エチリ
デン）−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メ
タンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン
【００７１】
【化２５】 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１−
（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−
（２−クロロ）エチリデン）−（２.２.１）ビシクロヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン（３.５８ｇ；８.１９ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に、水（２０ｍＬ）中のナトリウムア
ジド（５.３ｇ；８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２
４時間後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）に懸濁させ、水（３×５０ｍＬ）で洗
浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧
下に溶媒を除去すると固体が得られた。
【００７２】元素分析：（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2Ｓ） 計算値：Ｃ６２.２７；Ｈ７.５０；Ｎ１５.７９ 測定値：Ｃ６２.４１；Ｈ７.５４；Ｎ１５.６０ ＴＬＣ：Ｒｆ０.７５（７０：３０ ヘキサン−酢酸エ
チル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１２.５０分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４４４（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,２Ｈ）、５.７９（ｍ.１
Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、０.８５（ｓ,３Ｈ）実施例１６ １−（（７,７−ジメチル−２−（２−アミノ）エチリ
デン）−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メ
タンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン
【００７３】
【化２６】 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の１−
（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−
（２−アジド）エチリデン）−（２.２.１）ビシクロヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン（３.８５ｇ；８.６９ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２.５
０ｇ；９.５６ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、減
圧下に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ）に溶解し、５％ＨＣｌ水溶液（３×７５ｍＬ）で抽
出した。酸抽出物を合わせて酢酸エチル（５０ｍＬ）で
洗浄し、次に固体水酸化ナトリウムをｐＨ１２まで加え
て塩基性にした。水相をクロロホルム（３×５０ｍＬ）
で抽出し、有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾
過し、減圧下に溶媒を除去した。９９：１から８５：１
５までのクロロホルム−メタノール勾配溶出を用いた高
圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を
精製した。標題化合物が固体として得られた。
【００７４】元素分析：（Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ）０.５Ｈ2
Ｏ 計算値：Ｃ６４.７５；Ｈ８.５１；Ｎ９.８５ 測定値：Ｃ６４.５９；Ｈ８.５１；Ｎ９.７１ ＴＬＣ：Ｒｆ０.５６（９５：５：０.５ ＣＨＣｌ3−
ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.３８分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４１８（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１６
（ｍ,２Ｈ）、７.００（ｍ,２Ｈ）、５.６１（ｍ,１
Ｈ）、３.４３（ｍ,４Ｈ）、３.２６（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ,２Ｈ）、１.１８（ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,１Ｈ）、１.
９７（ｍ,４Ｈ）、２.９２（ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,１
Ｈ）、２.３５（ｍ,１Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、１.
７−１.８（ｍ,３Ｈ）、１.７０（ｍ,１Ｈ）、１.２５
（ｍ,１Ｈ）、０.９９（ｓ,３Ｈ）、０.８１（ｓ,３
Ｈ）実施例１７ １−（（７,７−ジメチル−２−（２−（４（５）−イ
ミダゾリルアセチル）アミノ）エチリデン）−ビシクロ
（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００７５】
【化２７】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
（２−アミノ）エチリデン）−（２.２.１）ビシクロヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン（０.２０ｇ；０.４８ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に、ＢＯＰ（２６５ｍｇ；０.６０ｍ
ｍｏｌ）、４−イミダゾール酢酸塩酸塩（１１５ｍｇ；
０.７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０.３８ｍＬ；２.２
ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後に、減圧下に溶媒を
除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液（２×２５ｍＬ）及び水（２×２５ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過
し、減圧下に溶媒を除去した。０.１％ＴＦＡを含むア
セトニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣで残渣
を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末とし
て得られた。
【００７６】元素分析：（Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ3Ｓ）；０.５
Ｈ2Ｏ；２.０ＴＦＡ； 計算値：Ｃ５０.３８；Ｈ５.５５；Ｎ９.１８ 測定値：Ｃ５０.４０；Ｈ５.５５；Ｎ９.４０ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４２（９５：５：０.５ ＣＨＣｌ3−
ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.７６分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５２６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.４０
（ｓ,１Ｈ）、７.５８（ｂｒ ｍ,１Ｈ）、７.２２（ｍ,
３Ｈ）、７.１０（ｍ,２Ｈ）、５.５７（ｂｒ ｔ,１
Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、０.９７（ｓ,３Ｈ）、０.
７６（ｓ,３Ｈ）実施例１８ １−（（７,７−ジメチル−２−スピロ−エポキシ−ビ
シクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフ
ォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００７７】
【化２８】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリメチルスルフオキソニウ
ムヨージド（６.７８ｇ；３０.８ｍｍｏｌ）の０℃攪拌
溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶
液を１１.１ｍＬ；２７.７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃
で４時間維持後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（（７,
７−ジメチル−２−オキソ−（２.２.１）ビシクロヘプ
タン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メ
チルフェニル）ピペラジン（８.００ｇ；２０.５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を０℃で２時間攪
拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。減圧下に溶媒を
除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水
（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた固
体をエーテルから再結晶させると、標題化合物が白色針
状結晶として得られた。
【００７８】元素分析：（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ６５.３１；Ｈ７.９７；Ｎ６.９２ 測定値：Ｃ６５.０９；Ｈ７.９９；Ｎ６.８６ ０.５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.６２（４：１ ヘキサン−酢酸エチ
ル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１１.５０分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４０５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,２Ｈ）、３.２０（ｄ,Ｊ＝
５.４Ｈｚ,１Ｈ）、２.７０（ｄ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,１
Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.００（ｓ,３Ｈ）、０.
９９（ｓ,３Ｈ）実施例１９ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−イソブチルアミノメチル−ビシクロ（２.
２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−
４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００７９】
【化２９】 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−（スピロ−エポキシ）−（２.２.１）ビシクロヘプタ
ン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチ
ルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ；０.４９５ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に、イソブチルアミン（０.５ｍＬ；
５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間攪拌後、減圧下に溶
媒を除去し、９８：２：０.２のクロロホルム−メタノ
ール−ＮＨ4ＯＨを溶出剤として用いた高圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生
成物をメタノールに溶解し、５％ＨＣｌ水溶液を数滴添
加した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をエーテルに混和
させると標題化合物の塩酸塩が白色粉末として得られ
た。
【００８０】元素分析：（Ｃ26Ｈ43Ｎ3Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ５７.００；Ｈ８.７６；Ｎ７.６７ 測定値：Ｃ５７.０３；Ｈ８.８４；Ｎ７.６１ １.０ＨＣｌ、１.８Ｈ2Ｏ ＴＬＣ（遊離塩基）：Ｒｆ０.２０（３：１ ヘキサン
−酢酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.５４分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４７８（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３
Ｈ）、１.１０（ｓ,３Ｈ）、０.９５（ｓ,３Ｈ）、０.
９０（２つのダブレット,６Ｈ）実施例２０ １−（（７,７−ジメチル−２−メトキシカルボニル−
ビシクロ（２.２.１）ヘプト−２−エン−１−イル）メ
タンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン
【００８１】
【化３０】 ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１−（（７,７−ジ
メチル−２−オキソ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−
１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフ
ェニル）ピペラジン（１０.０ｇ；２５.６ｍｍｏｌ）の
０℃攪拌溶液に、２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
ピリジン（７.８ｇ；３８ｍｍｏｌ）とトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（５.４ｍＬ；３２ｍｍｏｌ）を
添加した。冷浴を除去し、溶液を１８時間攪拌した。混
合物を濾過し、濾液を５％ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍ
Ｌ）、水（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3水溶液（２×
１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。９：１ヘキ
サン−酢酸エチルを溶出剤として用いた高圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。エ
ノールトリフラート生成物が白色泡状物質として得られ
た。これをそのままで次の段階で使用した。
【００８２】１：１のＤＭＦ−ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）
中の１−（（７,７−ジメチル−２−トリフルオロメタ
ンスルフォニルオキシ−ビシクロ（２.２.１）ヘプト−
２−エン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２
−メチルフェニル）ピペラジン（１０.５ｇ；２０.１ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（５.９ｍ
Ｌ；４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１７
ｍｇ；１.２１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）
（１３５ｍｇ；０.６０３ｍｍｏｌ）を添加した。一酸
化炭素ガスを溶液に１５分間通気させ、大気圧のＣＯ下
に反応を１８時間維持した。減圧下に溶媒を除去し、
９：１のヘキサン−酢酸エチルを溶出剤として用いた高
圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を
精製した。標題化合物がヘキサンから白色泡状物質とし
て得られた。
【００８３】元素分析：（Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６２.１４；Ｈ７.５０；Ｎ６.３０ 測定値：Ｃ６１.６５；Ｈ７.１７；Ｎ６.１２ ０.６７Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３６（１：５ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１１.３４分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,２Ｈ）、６.８８（ｄ,Ｊ＝
３Ｈｚ,１Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３
Ｈ）、１.０９（ｓ,３Ｈ）、１.０１（ｓ,３Ｈ）実施例２１ １−（（７,７−ジメチル−２−カルボキシ−ビシクロ
（２.２.１）ヘプト−２−エン−１−イル）メタンスル
フォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００８４】
【化３１】 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−
２−メトキシカルボニル−ビシクロ（２.２.１）ヘプト
−２−エン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン（１.０ｇ；２.３ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、４ＭのＫＯＨ水溶液（２.０ｍ
Ｌ；８.０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、５％Ｈ
Ｃｌ水溶液を添加して反応液をｐＨ１にし、減圧下に溶
媒を除去した。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解
させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去して、標題化
合物の塩酸塩が白色泡状物質として得られた。
【００８５】元素分析：（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ５７.５１；Ｈ６.９１；Ｎ６.１０ 測定値：Ｃ５７.４０；Ｈ６.８７；Ｎ６.０１ １.０ＨＣｌ、０.２５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.５９（９２：８：０.１ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＨＯＡｃ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.７７分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）：δ７.３０
（ｍ,３Ｈ）、７.２０（ｔ,１Ｈ）、６.８９（ｄ,Ｊ＝
３Ｈｚ,１Ｈ）、２.４３（ｓ,３Ｈ）、１.１１（ｓ,３
Ｈ）、１.００（ｓ,３Ｈ）実施例２２ １−（（７,７−ジメチル−２−（４−イミダゾリル）
エチルアミノカルボニル−ビシクロ（２.２.１）ヘプト
−２−エン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００８６】
【化３２】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
カルボキシ−ビシクロ（２.２.１）ヘプト−２−エン−
１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフ
ェニル）ピペラジン（１００ｍｇ；ＭＷ＝４６０；０.
２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒスタミン（３０ｍｇ；
０.２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１１５ｍｇ；０.２５ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＥＡ（０.１２ｍＬ；０.６９ｍｍｏｌ）
を添加した。１８時間後、減圧下に溶媒を除去し、０.
１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取
逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴ
ＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得られた。
【００８７】元素分析：（Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ４９.３５；Ｈ５.３１；Ｎ９.２２ 測定値：Ｃ４９.２５；Ｈ５.３９；Ｎ９.２０ ２.１ＴＦＡ、０.４５Ｈ2Ｏ ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.１６分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５１２（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）：δ８.８０
（ｓ,１Ｈ）、７.４０（ｓ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,２
Ｈ）、７.０５（ｄ,１Ｈ）、６.９９（ｔ,１Ｈ）、６.
４１（ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、
１.０８（ｓ,３Ｈ）、０.９８（ｓ,３Ｈ）実施例２３ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−メトキシカル
ボニル−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メ
タンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン
【００８８】
【化３３】 ２：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−
（（７,７−ジメチル−２−メトキシカルボニル−ビシ
クロ（２.２.１）ヘプト−２−エン−１−イル）メタン
スルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジ
ン（３.０ｇ；６.９ｍｍｏｌ）の−７８℃攪拌溶液に、
ＴＨＦ（２５０.０ｍＬ；２５.０ｍｍｏｌ）中の０.１
Ｍのヨウ化サマリウム（ＩＩ）の溶液を添加した。１時
間後、反応液の温度を室温まで上昇させ、更に１時間攪
拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１
００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離
し、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。1Ｈ ＮＭＲ分
析によればエンド：エキソ比６：１の生成物が得られ
た。９８：２から９５：５のヘキサン−酢酸エチルの勾
配溶出を用いた高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー及び酢酸エチルからの結晶化を順次行なうことによっ
てＲｆの小さい主異性体（エンド）が純粋形態で得られ
た。標題化合物が白色針状結晶として得られた。
【００８９】元素分析：（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６３.５６；Ｈ７.８９；Ｎ６.４５ 測定値：Ｃ６３.３１；Ｈ７.８３；Ｎ６.４３ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４４（１：５ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１１.７５分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４３５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｍ,２Ｈ）、３.７２（ｓ,３
Ｈ）、３.２９（ｄｄｄ,１Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）、
１.１３（ｓ,３Ｈ）、１.０６（ｓ,３Ｈ）実施例２４ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−カルボキシ−
ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスル
フォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００９０】
【化３４】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エンド−メトキシカルボニル−ビシクロ（２.２.１）
ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２
−メチルフェニル）ピペラジン（１.０ｇ；２.３ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、４ＭのＮａＯＨ水溶液（１.５ｍ
Ｌ；６.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を還流まで７
２時間加熱し、冷却し、５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１にし
た。減圧下に溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと水に
分配した。有機相を分離し、水洗し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。０.１％Ｔ
ＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取逆相Ｈ
ＰＬＣによって標題化合物を精製した。標題化合物が凍
結乾燥粉末として得られた。
【００９１】元素分析：（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ５１.９２；Ｈ５.９９；Ｎ４.９４ 測定値：Ｃ５１.９２；Ｈ５.９５；Ｎ５.１７ １.２５ＴＦＡ、０.２Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２２（９５：５：０.５ ＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.６７分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）：δ７.１８
（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｄ,１Ｈ）、６.９８（ｔ,１
Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.１８（ｓ,３Ｈ）、１.
１０（ｓ,３Ｈ）実施例２５ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−（４−イミダ
ゾリル）エチルアミノ−カルボニル−ビシクロ（２.２.
１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００９２】
【化３５】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エンド−カルボキシ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−
１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフ
ェニル）ピペラジン（１００ｍｇ；０.２３８ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、ヒスタミン（３５ｍｇ；０.３２ｍ
ｍｏｌ）、ＢＯＰ（１４２ｍｇ；０.３２１ｍｍｏｌ）
及びＤＩＥＡ（０.１３ｍＬ；０.７５ｍｍｏｌ）を添加
した。１８時間後、減圧下に溶媒を除去し、０.１％Ｔ
ＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取逆相Ｈ
ＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩
が凍結乾燥粉末として得られた。
【００９３】元素分析：（Ｃ27Ｈ39Ｎ5Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ４６.６６；Ｈ５.５８；Ｎ８.５８ 測定値：Ｃ４６.６３；Ｈ５.２３；Ｎ８.９７ ２.３５ＴＦＡ、１.９Ｈ2Ｏ ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.９９分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５１４（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.４０
（ｓ,１Ｈ）、７.１−７.３（ｍ,５Ｈ）、２.３９（ｓ,
３Ｈ）、１.０５（ｓ,３Ｈ）、０.９８（ｓ,３Ｈ）実施例２６ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（３−メトキシカルボニル）−
２−ピロリジノン−１−イル）プロピルビシクロ（２.
２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−
４−（２−メチルフェニル）ピペラジンの２つの異性体
【００９４】
【化３６】 メタノール（３ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−
２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−アミ
ノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（２５０ｍｇ；０.５５７ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に、イタコン酸ジメチル（２００ｍｇ；１.２
７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を還流まで１８時間加
熱した。減圧下に溶媒を除去し、３５：６５のヘキサン
−酢酸エチルを溶出剤として用いた高圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。標題化
合物が白色泡状物質として得られた。
【００９５】異性体１： 元素分析：（Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ６２.５８；Ｈ７.８８；Ｎ７.３０ 測定値：Ｃ６２.５８；Ｈ８.０３；Ｎ６.９５ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３４（３５：６５ ヘキサン−酢酸エ
チル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.２３分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５７６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１８
（ｍ,２Ｈ）、７.０１（ｍ,２Ｈ）、３.７６（ｓ,３
Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｓ,３Ｈ）、１.
０３（ｓ,３Ｈ）、０.９５（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ） 異性体２： 元素分析：（Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ６２.５８；Ｈ７.８８；Ｎ７.３０ 測定値：Ｃ６２.４３；Ｈ８.０７；Ｎ６.９５ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２３（３５：６５ ヘキサン−酢酸エ
チル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.２４分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５７６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,２Ｈ）、３.７４（ｓ,３
Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｓ,３Ｈ）、１.
０３（ｓ,３Ｈ）、０.９５（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ）実施例２７ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（４−ピリジニル）メチルアミ
ノ）プロピル−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン
【００９６】
【化３７】 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−アミノ）
プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イル）
メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピ
ペラジン（５０ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１８ｍｇ；０.
１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ；０.３６
ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃に１８時間加熱
した。減圧下に溶媒を除去し、０.１％ＴＦＡを含むア
セトニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによっ
て残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉
末として得られた。
【００９７】元素分析：（Ｃ30Ｈ44Ｎ4Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ５２.０７；Ｈ５.８９；Ｎ７.０６ 測定値：Ｃ５２.０６；Ｈ５.８６；Ｎ７.２０ ２.２ＴＦＡ、０.１Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.Ｘ ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.１５分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５４１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.７２
（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、７.８５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,２Ｈ）、４.２７（ＡＢカル
テット,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、１.１４（ｓ,３
Ｈ）、０.９５（オーバーラップするｓ及びｄ,６Ｈ）実施例２８ １−（（７,７−ジメチル−２−（３−アセトアミド−
３,３′−ジ（エトキシカルボニル）プロピリジン）−
ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスル
フォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【００９８】
【化３８】 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジエチルアセトアミドマロネー
ト（０.６９ｇ；３.２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＨ
（鉱油中の６０％分散液１２５ｍｇ；３.１３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。３０分後に、１−（（７,７−ジメチ
ル−２−（２−クロロ）エチリデン−（２.２.１）ビシ
クロヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン（０.３５ｇ；０.８
０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間で５０℃に加熱
した。混合物を冷却し、酢酸（１.５ｍＬ）を添加し
た。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍ
Ｌ）に溶解し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相
を乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。２：１の
ヘキサン−酢酸エチルを溶出剤として用いた高圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し
た。標題化合物が白色泡状物質として得られた。
【００９９】元素分析：（Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ7Ｓ） 計算値：Ｃ６２.３２；Ｈ７.５１；Ｎ６.８１ 測定値：Ｃ６１.９６；Ｈ７.７１；Ｎ６.５５ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３６（９５：５：０.５ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１１.５４分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６１８（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,２Ｈ）、６.７８（ｓ,１
Ｈ）、５.３８（ｂｒ ｔ,１Ｈ）、４.２２（ｍ,４
Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、２.００（ｓ,３Ｈ）、１.
２７（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）、１.２４（ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ,３Ｈ）、０.９７（ｓ,３Ｈ）、０.７８（ｓ,３Ｈ） 実施例２９ １−（（７,７−ジメチル−２−（３−アセトアミド−
３−カルボキシ）プロピリジン−ビシクロ（２.２.１）
ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２
−メチルフェニル）ピペラジン
【０１００】
【化３９】 エタノール（２ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−
２−（３−アセトアミド−３,３′−ジ（エトキシカル
ボニル））プロピリジン）−（２.２.１）ビシクロヘプ
タン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メ
チルフェニル）ピペラジン（０.１０ｇ；０.１６ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ溶液（０.３０ｍ
Ｌ；０.６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流まで６
時間加熱した。混合物を冷却し、５％のＨＣｌ水溶液で
ｐＨ２にした。混合物を還流まで１時間加熱した。減圧
下に溶媒を除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリ
ル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精
製した。ジアステレオマーの１：１混合物から成る標題
化合物が凍結乾燥粉末として得られた。
【０１０１】元素分析：（Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ） 計算値：Ｃ５４.３７；Ｈ６.５３；Ｎ６.５６ 測定値：Ｃ５４.２６；Ｈ６.４１；Ｎ６.５９ １.０ＴＦＡ、０.５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３９（９２：８：０.１ ＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.６２分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５１８（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２５
（ｍ,４Ｈ）、７.１３（ｍ,４Ｈ）、６.５２（ｄ,１
Ｈ）、６.４０（ｄ,１Ｈ）、５.４５（ｍ,１Ｈ）、５.
４０（ｍ,１Ｈ）、４.６７（ｍ,２Ｈ）、２.４０（ｓ,
６Ｈ）、２.０５（ｓ,３Ｈ）、２.０４（ｓ,３Ｈ）、
１.０１（ｓ,３Ｈ）、０.９８（ｓ,３Ｈ）、０.８８
（ｓ,３Ｈ）、０.７９（ｓ,３Ｈ）実施例３０ １−（（７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２.
２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−
４−（２−メチルフェニル）−３−ピペラジノン
【０１０２】
【化４０】 ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−４−（２−メチルフェニル）−３−ピペラジ
ノン（０.２５ｇ；０.８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦ
Ａ（１ｍＬ）を添加した。１時間後、減圧下に溶媒を除
去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、数回蒸発させて
余剰のＴＦＡを除去した。残渣をクロロホルム（５ｍ
Ｌ）に溶解し、攪拌溶液に、１０−カンファースルフォ
ニルクロリド（３７６ｍｇ；１.５０ｍｍｏｌ）とトリ
エチルアミン（０.３８ｍＬ；２.７ｍｍｏｌ）とを添加
した。１２時間後、混合物をクロロホルム（２５ｍＬ）
で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍ
Ｌ）及びＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で抽出した。
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒
を除去した。２：１のヘキサン−酢酸エチルを溶出剤と
して用いた高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって残渣を精製した。標題化合物がエーテル−ヘキサ
ンから白色泡状物質として得られた。
【０１０３】元素分析：（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６２.３５；Ｈ６.９８；Ｎ６.９３ 測定値：Ｃ６１.７８；Ｈ６.９８；Ｎ６.８２ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３０（１：１ヘキサン−酢酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.１５分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４０５（Ｍ+＋Ｈ）実施例３１ １−（（７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２.
２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−
４−（２−メチルフェニル）−２−メチル−３−ピペラ
ジノン
【０１０４】
【化４１】 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬＤＡ（２.０ｍｍｏｌ）の−
７８℃攪拌溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル）−３
−ピペラジノン（０.５０ｇ；１.７ｍｍｏｌ）の−７８
℃の溶液を添加した。得られた溶液を１時間攪拌し、ヨ
ードメタン（０.１２５ｍＬ；２.０ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、冷
浴を除去して、混合物を室温で３時間攪拌した。水（１
０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機
層を分離し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）
で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、
減圧下に溶媒を除去した。８５：１５のヘキサン−酢酸
エチルを溶出剤として用いた高圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって残渣を精製した。メチル化生成
物は、Ｒｆ＝０.４７（７０：３０のヘキサン−酢酸エ
チル）及びＨＰＬＣ保持時間８.３２分（方法Ａ）を有
していた。
【０１０５】生成物（０.４０ｇ；１.３ｍｍｏｌ）をク
ロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添
加した。２時間後、混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）
で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液（３×２５ｍＬ）で抽出
した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下
に溶媒を除去すると、油状物質（ＨＰＬＣ保持時間２.
９５分、方法Ａ）が得られた。残渣をクロロホルム（２
０ｍＬ）に溶解し、攪拌溶液に、１０−カンファースル
フォニルクロリド（０.４１ｇ；１.６ｍｍｏｌ）とトリ
エチルアミン（０.２８ｍＬ；２.０ｍｍｏｌ）とを添加
した。１２時間後、混合物をクロロホルム（２５ｍＬ）
で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍ
Ｌ）及びＮａＨＣＯ3水溶液（２×２５ｍＬ）で抽出し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に
溶媒を除去した。２：１のヘキサン−酢酸エチルを溶出
剤として用いた高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって残渣を精製した。ジアステレオマーの１：１
混合物から成る標題化合物がヘキサン−エーテルから白
色固体として得られた。
【０１０６】元素分析：（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６３.１３；Ｈ７.２３；Ｎ６.６９ 測定値：Ｃ６３.４６；Ｈ７.０９；Ｎ６.７４ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２７（６０：４０ ヘキサン−酢酸エ
チル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.５２分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１−
７.３（ｍ,８Ｈ）、４.６２（オーバーラップするカル
テット,２Ｈ）、２.２１（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｓ,３
Ｈ）、１.６８（オーバーラップするダブレット,６
Ｈ）、１.１３（ｓ,３Ｈ）、１.１１（ｓ,３Ｈ）、０.
９１（ｓ,３Ｈ）、０.８９（ｓ,３Ｈ）実施例３２ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスル
フォニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−メチル
−ピペラジン
【０１０７】
【化４２】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
オキソ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メ
タンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）−２
−メチル−３−ピペラジノン（０.１５ｇ；０.３６ｍｍ
ｏｌ）の０℃攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨの１.０Ｍ
溶液（１.１ｍＬ；１.１ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た溶液を室温に加熱し、３時間攪拌した。ＮａＯＨ水溶
液を添加して反応を停止させると、白色沈殿物が生じ
た。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過して
固体を除去した。濾液の溶媒を減圧下に除去し、９：１
のヘキサン−酢酸エチルを溶出剤として用いた高圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製す
ると、１−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロ
キシ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタ
ンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−
メチル−２,３−デヒドロ−ピペラジン（ＦＡＢ Ｍ
Ｓ；ｍ／ｚ ４０５（Ｍ+＋Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲスペクト
ル中で５.８ｐｐｍにオレフィン系プロトン）が得られ
た。
【０１０８】この生成物（７５ｍｇ；０.１９ｍｍｏ
ｌ）をトリエチルシラン（２ｍＬ）に溶解し、攪拌溶液
にＴＦＡ（０.０３０ｍＬ；０.３８ｍｍｏｌ）を添加し
た。１８時間後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エ
チル（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２×
１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、減圧下に溶媒を除去した。０.１％ＴＦＡを含むア
セトニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによっ
て残渣を精製した。ジアステレオマーの１：１混合物か
ら成る標題化合物が凍結乾燥粉末として得られた。
【０１０９】元素分析：（Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ６３.１３；Ｈ７.２３；Ｎ６.６９ 測定値：Ｃ６３.４６；Ｈ７.０９；Ｎ６.７４ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２７（６０：４０ ヘキサン−酢酸エ
チル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１４.３３分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４０７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,４Ｈ）、７.０６（ｍ,４Ｈ）、４.２０（ｍ,２
Ｈ）、２.３６（ｓ,６Ｈ）、１.５５（オーバーラップ
するダブレット,６Ｈ）、１.０９（ｓ,６Ｈ）、０.８６
（ｓ,６Ｈ）実施例３３ １−（（７,７−ジメチル−２−オキシミノ−ビシクロ
（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１１０】
【化４３】 ピリジン（２５０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル
−２−オキソ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（６５.０ｇ；１６６ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５.０ｇ；０.５
０４ｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃まで１８時間加
熱した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をクロロホルム
（５００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ3水溶液（２×
２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び５％ＨＣｌ水溶液
（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。標題化合
物が酢酸エチルから黄白色針状結晶として晶出した（５
７ｇ；８４％）,ｍｐ１７４〜１７５℃。
【０１１１】元素分析：（Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ６２.１９；Ｈ７.７１；Ｎ１０.３６ 測定値：Ｃ６２.２９；Ｈ７.６３；Ｎ１０.１５ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４０（７５：２５ ヘキサン−酢酸エ
チル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.９８分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４０６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.９０
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,
２Ｈ）、３.４７（ｍ,４Ｈ）、４.４３（ｄ,Ｊ＝１４.
４Ｈｚ,１Ｈ）、３.００（ｍ,４Ｈ）、２.９２（ｄ,Ｊ
＝１４.４Ｈｚ,１Ｈ）、２.４−２.６（ｍ,２Ｈ）、２.
３１（ｓ,３Ｈ）、２.０９（ｄ,Ｊ＝１６.９Ｈｚ,１
Ｈ）、１.９５（ｍ,２Ｈ）、１.８０（ｍ,１Ｈ）、１.
３２（ｍ,１Ｈ）、１.０８（ｓ,３Ｈ）、０.８７（ｓ,
３Ｈ）実施例３４ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−アミノ−ビシ
クロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォ
ニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１１２】
【化４４】 ラネーニッケル合金（１０５.０ｇ）を含む２−メトキ
シエタノール（５００ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメ
チル−２−オキシミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン
−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチル
フェニル）ピペラジン（３５.０ｇ；８６ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に、水酸化ナトリウム溶液（７５ｍＬに溶解し
た１７.２ｇ；４３０ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。
添加中に熱及びガスが発生した。混合物を室温で１６時
間攪拌し、このときに、ＴＬＣは、出発オキシムの完全
消費、及び約４：１のエンド（低いＲｆ）及びエキソ
（高いＲｆ）の混合物から成るアミン生成物を示した。
混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをメタノ
ール及び酢酸エチルで洗浄した。減圧下に溶媒を除去
し、得られた固体を水に分散させて濾過した。９３：３
から９４：６までのＡ：Ｂ勾配溶出（Ａ＝クロロホル
ム、Ｂ＝５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いた高圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで乾燥固体を精製し
た。標題化合物が白色泡状物質として得られた（２４
ｇ；７０％）。
【０１１３】ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２（Ｍ+＋
Ｈ）実施例３５ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチ
ルスルフォニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２.２.
１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１１４】
【化４５】 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エンド−アミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１
−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン（２.０ｇ；５.１ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に、Ｎａ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホン（１.５
ｇ；５.３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（２.５ｇ；５.６ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.８５ｍＬ；１０.６ｍｍｏｌ）
を順次添加した。室温で１時間攪拌後に、更にＤＩＥＡ
（約０.１ｍＬ）を添加してｐＨ８の溶液を得た。溶液
を更に１時間攪拌し、ここで減圧下に溶媒を除去した。
残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、５％ＨＣｌ
水溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）及びＮａ
ＨＣＯ3水溶液（２×７５ｍＬ）で順次洗浄した。有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除
去した。４：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出剤として
用いた高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て残渣を精製した。標題化合物がメタノールから固体と
して得られた（２.８ｇ；８５％）。
【０１１５】元素分析：（Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ7Ｓ2） 計算値：Ｃ５５.７８；Ｈ７.７６；Ｎ８.３９ ０.７Ｈ
2Ｏ 測定値：Ｃ５５.５７；Ｈ７.７０；Ｎ８.３６ ＴＬＣ：Ｒｆ０.７３（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１１.０２分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６５５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１９
（ｍ,２Ｈ）、７.０４（ｍ,２Ｈ）、５.３８（ｂｒ ｄ,
１Ｈ）、４.３２（ｑ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ）、４.２２
（ｍ,１Ｈ）、２.９４（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ｓ,３
Ｈ）、１.４５（ｓ,９Ｈ）、１.００（ｓ,３Ｈ）、０.
９８（ｓ,３Ｈ）実施例３６ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミ
ノ）−４−（メチルスルフォニル）−ブチルアミド）−
ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスル
フォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１１６】
【化４６】 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメ
チル−２−エンド−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−４−（メチルスルフォニル）ブチルア
ミド）−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メ
タンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン（２.５ｇ；３.８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ
（５ｍＬ）を添加した。１時間後、減圧下に溶媒を除去
した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相
を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去
した。９５：５：０.５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4
ＯＨを溶出剤として用いた高圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって残渣を精製した。標題化合物がＥ
ｔＯＡｃから白色泡状物質として得られた（１.９ｇ；
９０％）。
【０１１７】元素分析：（Ｃ26Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ2） 計算値：Ｃ５６.１４；Ｈ７.７５；Ｎ９.２９ ０.５５
ＥｔＯＡｃ 測定値：Ｃ５５.９４；Ｈ７.７４；Ｎ９.３１ ＴＬＣ：Ｒｆ０.１７（９５：５：０.５ ＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.５０分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ４５５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.６７
（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）、７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.
０２（ｍ,２Ｈ）、４.４３（ｍ,１Ｈ）、２.９４（ｓ,
３Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、１.０３（ｓ,３Ｈ）、
０.９７（ｓ,３Ｈ） 実施例３７ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−イミ
ダゾール−４−イルアセチルアミノ）−４−（メチルス
ルフォニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２.２.１）ヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン
【０１１８】
【化４７】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルフォニル）
ブチルアミド）−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−
イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（２５０ｍｇ；０.４５ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に、４−イミダゾール酢酸塩酸塩（１１０ｍｇ；
０.６８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２６５ｍｇ；０.６０ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＥＡ（０.３５５ｍＬ；２.０ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。減圧下に
溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁
させ、セライトで濾過してレッドポリマーを除去した。
濾液を５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）
及びＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒
を除去した。９２：８：０.８のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：
ＮＨ4ＯＨを溶出剤として用いた高圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって残渣を精製した。標題化合
物がＥｔＯＡｃから固体として得られた（２３０ｍｇ；
７８％）。
【０１１９】元素分析：（Ｃ31Ｈ46Ｎ6Ｏ6Ｓ2） 計算値：Ｃ５３.７４；Ｈ７.３２；Ｎ１１.２６ ０.６
ＥｔＯＡｃ,１.７Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ５３.７４；Ｈ７.００；Ｎ１１.２５ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２２（９０：１０：０.５ ＣＨＣ
ｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.４９分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６６３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.７３
（オーバーラップするシングレット及び広いシングレッ
ト、２Ｈ）、７.３８（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,
２Ｈ）、７.０２（ｍ,２Ｈ）、６.９６（ｓ,１Ｈ）、
４.６８（ｂｒ ｑ,Ｊ＝約５Ｈｚ,１Ｈ）、４.２７（ｍ,
１Ｈ）、３.６２（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、２.９２（ｓ,３
Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.００（ｓ,３Ｈ）、０.
９８（ｓ,３Ｈ）実施例３８ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−ジメ
チルアミノ）−４−（メチルスルフォニル）ブチルアミ
ド）−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタ
ンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ
ジン
【０１２０】
【化４８】 １：１のＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−
（（７,７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ）
−４−（メチルスルフォニル）ブチルアミド）−ビシク
ロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン（２５
０ｍｇ；０.４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３７％の水
性ホルムアミド（２ｍＬ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（６０ｍ
ｇ；０.９５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時
間攪拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）を添加し、
減圧下に溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍ
Ｌ）に懸濁させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除
去した。標題化合物がＥｔＯＡｃから白色泡状物質とし
て得られた（１９０ｍｇ；７２％）。
【０１２１】元素分析：（Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ2） 計算値：Ｃ５７.５６；Ｈ８.０１；Ｎ９.２０ ０.３Ｅ
ｔＯＡｃ 測定値：Ｃ５７.４１；Ｈ７.９８；Ｎ９.２０ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２６（９５：５：０.５ ＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.１０分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５８３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.６２
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,
２Ｈ）、４.３７（ｍ,１Ｈ）、２.９２（ｓ,３Ｈ）、
２.３６（ｓ,６Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.０２
（ｓ,３Ｈ）、０.９８（ｓ,３Ｈ）実施例３９ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−
１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフ
ェニル）ピペラジン
【０１２２】
【化４９】 ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル
−２−エンド−アミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン
−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチル
フェニル）ピペラジン（１.２０ｇ；３.０７ｍｍｏｌ）
の０℃攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０.８０ｍＬ；４.６ｍｍ
ｏｌ）及びベンジルクロロホーメート（０.５８ｇ；３.
４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、
次いで室温で４時間攪拌した。反応混合物を５％ＨＣｌ
水溶液（２×５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3水溶液（１０
０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、減圧下に溶媒を除去した。１：４のＥｔＯＡｃ
−ヘキサンを溶出剤として用いた高圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合物が白
色泡状物質として得られた（１.４５ｇ；９０％）。
【０１２３】元素分析：（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６５.７５；Ｈ７.５３；Ｎ７.７７ ０.１５
ＥｔＯＡｃ,０.１Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ６５.９０；Ｈ７.４９；Ｎ７.８０ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３８（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１２.１８分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５２６（Ｍ+＋Ｈ）実施例４０ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−メチル（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−ビシクロ（２.２.１）
ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２
−メチルフェニル）ピペラジン
【０１２４】
【化５０】 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エンド−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ
（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１.４
６ｇ；２.７８ｍｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に、ヨードメ
タン（０.４３５ｍＬ；７.００ｍｍｏｌ）及び水酸化ナ
トリウム（鉱油中の６０％分散液０.１３９ｍｇ；３.４
８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、
次いで室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＨＯＡｃ
（１ｍＬ）で処理し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ3水
溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。１：５
のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出剤として用いた高圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し
た。標題化合物が白色泡状物質として得られた（１.４
０ｇ；９３％）。
【０１２５】元素分析：（Ｃ30Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ６６.０３；Ｈ７.７０；Ｎ７.７０ ０.３３
Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ６６.０３；Ｈ７.６３；Ｎ７.６８ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４４（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１２.８６分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５４０（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２５−
７.４５（ｍ,５Ｈ）、７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.０２
（ｍ,２Ｈ）、５.１１（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ,２
Ｈ）、４.８３（ｍ,１Ｈ）、３.０３（ｓ,３Ｈ）、２.
３２,（ｓ,３Ｈ）、１.０４（ｓ,３Ｈ）、０.９６（ｓ,
３Ｈ）実施例４１ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−メチル（２Ｓ
−アミノ−４−（メチルスルフォニル）ブタノイル）ア
ミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタ
ンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ
ジン９６：４のＭｅＯＨ−ＨＣＯ2Ｈ（２５mＬ）中の１
−（（７,７−ジメチル−２−エンド−メチル（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘ
プタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−
メチルフェニル）ピペラジン（１.１ｇ；２.０ｍｍｏ
ｌ）の攪拌したアルゴン通気溶液に、パラジウムブラッ
ク（０.４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時
間攪拌した。セライトで濾過して触媒を除去し、濾液の
溶媒を減圧下に除去した。９５：５：０.５のＣＨＣ
ｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶出剤として用いた高圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製
した。生成物、１−（（７,７−ジメチル−２−エンド
−メチルアミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−
イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジンが白色泡状物質として得られた（０.７
９ｇ；９５％）。
【０１２６】ＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）中の１−（（７,７
−ジメチル−２−エンド−メチルアミノ−ビシクロ
（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０.７
００ｇ；１.７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎα−Ｆｍ
ｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホンの酸フッ化物（１.２３
ｇ；３.０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０.５２ｍＬ；
３.０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間
攪拌し、次いで、５％のＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、水
（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3水溶液（２×３０ｍＬ）
で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、
減圧下に溶媒を除去した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に
溶解し、溶液にジエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。
混合物を室温で６時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去
し、９５：５：０.５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4Ｏ
Ｈを溶出剤として用いた高圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって残渣を精製した。標題化合物がＣＨ
Ｃｌ3−エーテルから泡状物質として得られた（０.７１
ｇ；６１％）。
【０１２７】元素分析：（Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ2） 計算値：Ｃ５６.２６；Ｈ７.８０；Ｎ９.４０ ０.１Ｃ
ＨＣｌ3、０.２エーテル 測定値：Ｃ５６.２１；Ｈ７.７９；Ｎ９.２２ ＴＬＣ：Ｒｆ０.１０（９５：５：０.５ ＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.０１分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５６９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１８
（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,２Ｈ）、５.２０（ｄｄｄ,
１Ｈ）、３.９５（ｄｄ,Ｊ＝９.３,４.１Ｈｚ,１Ｈ）、
３.１８（ｓ,３Ｈ）、２.９１,（ｓ,３Ｈ）、２.３０
（ｓ,３Ｈ）、１.０６（ｓ,３Ｈ）、０.９６（ｓ,３
Ｈ）実施例４２ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−メチル（２Ｓ
−ジメチルアミノ−４−（メチルスルフォニル）ブタノ
イル）アミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン １：１のＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１−
（（７,７−ジメチル−２−エンド−メチル（２Ｓ−ア
ミノ−４−（メチルスルフォニル）ブタノイル）アミノ
−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンス
ルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
（１５０ｍｇ；０.２６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３
７％水性ホルムアミド（１ｍＬ）及びＮａＢＨ3ＣＮ
（３０ｍｇ；０.４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室
温で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）溶
液を添加し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）に懸濁させ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄
した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下
に溶媒を除去した。０.１％ＴＦＡを含む水−アセトニ
トリル勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精
製した。標題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得
られた。
【０１２８】元素分析：（Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ2） 計算値：Ｃ４４.８８；Ｈ５.９４；Ｎ６.１６ ２.５Ｔ
ＦＡ、１.５Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ４４.８０；Ｈ５.９４；Ｎ６.１８ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４５（９５：５：０.５ ＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.０４分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５９７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２−
７.３（ｍ,４Ｈ）、５.１５（ｍ,１Ｈ）、４.７９（ｂ
ｒ ｔ,１Ｈ）、３.２１（ｓ,３Ｈ）、２.９８（ｓ,３
Ｈ）、２.９５（ｓ,６Ｈ）、２.４３（ｓ,３Ｈ）、１.
０７（ｓ,３Ｈ）、０.９７（ｓ,３Ｈ）実施例４３ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−（４−イミダ
ゾリル）アセチル）アミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプ
タン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メ
チルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エンド−アミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１
−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン（１.５０ｇ；３.８４ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に、４−イミダゾール酢酸塩酸塩（０.９３８
ｇ；５.７６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２.１３ｇ；４.８０
ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２.６１ｍＬ；１５.０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、
減圧下に溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）に懸濁させ、セライトで濾過してレッドポリマーを
除去した。濾液をＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）
及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。９
２：８：０.８のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶
出剤として用いた高圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって残渣を精製した。標題化合物が白色泡状物
質として得られた。
【０１２９】ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ５００（Ｍ+＋
Ｈ）実施例４４ １−（（７,７−ジメチル−２−エンド−（２−（４−
イミダゾリル）プロパノイル）アミノ−ビシクロ（２.
２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−
４−（２−メチルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エンド−アミノ−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１
−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン（１.１ｇ；２.８ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に、２−（１−ベンジルオキシメチル−５−イミダゾ
リル）プロピオン酸塩酸塩（０.９２０ｇ；３.１０ｍｍ
ｏｌ）、ＢＯＰ（１.３５ｇ；３.０５ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＥＡ（１.５０ｍＬ；８.６１ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で１時間攪拌し、更にＤＩＥＡ（約
０.２ｍＬ）を添加して、混合物をｐＨ８にした。更に
１時間維持後に、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＣＨ
Ｃｌ3（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２
×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除
去して固体とした。ＥｔＯＡｃから再結晶化すると、結
晶（０.５１ｇ）が得られた。これを1ＨＮＭＲ分析する
と、異性体の９０：１０混合物（生成物Ａ）が得られ
た。９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨを溶出剤として用
いた高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
濾液を精製すると白色泡状物質が得られた（１.０
ｇ）。1ＨＮＭＲは、この物質が異性体の１：２混合物
（生成物Ｂ）であることを示した。
【０１３０】１気圧の水素下に２５重量％のパラジウム
ブラックを用い３：１のＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ中で室温で
１気圧の水素下で２４時間水素添加することによって、
生成物Ａ及びＢを個別に脱保護した。セライトで濾過し
て触媒を除去し、濾液の溶媒を減圧下に除去した。０.
１％ＴＦＡを含む水−アセトニトリル勾配を用いた分取
逆相ＨＰＬＣによって生成物Ａの残渣を精製した。標題
化合物のＴＦＡ塩（1Ｈ ＮＭＲによれば９０：１０混
合物）が凍結乾燥粉末として得られた。９５：５：０.
５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶出剤として用
いた高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
生成物Ｂを精製した。標題化合物がＣＨＣｌ3−エーテ
ルから白色泡状物質として得られた（1Ｈ ＮＭＲによ
れば１：２混合物）。２つの異性体は等しいクロマトグ
ラフィー動態を示した。
【０１３１】元素分析：（Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ６０.３６；Ｈ７.４９；Ｎ１２.４６ ０.２
５ＣＨＣｌ3、０.２５エーテル 測定値：Ｃ６０.４９；Ｈ７.２６；Ｎ１２.４８ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３０（９３：７：０.７ ＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.７９分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５１４（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.７５
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.２０（ｍ,１Ｈ）、７.０（ｍ,３
Ｈ）、４.４０（ｍ,１Ｈ）、２.３０、２.２９（２つの
シングレット、約２：１の比、３Ｈ）、１.５７、１.５
３（２つのダブレット,Ｊ＝７Ｈｚ、約２：１の比、３
Ｈ）、１.００（ｓ,３Ｈ）、０.９６（ｓ,３Ｈ） Ｌ−３６９,０７６ 元素分析：（Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ４８.９１；Ｈ５.３６；Ｎ９.０３ ２.３Ｔ
ＦＡ 測定値：Ｃ４８.９９；Ｈ５.２１；Ｎ９.０３ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３０（９３：７：０.７ ＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.７９分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５１４（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.４３
（ｓ,１Ｈ）、７.７０（ｄ,１Ｈ）、７.２５（ｍ,２
Ｈ）、７.２０（ｓ,１Ｈ）、７.１５（ｍ,２Ｈ）、４.
４０（ｍ,１Ｈ）、４.０３（ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ）、
２.３８（ｓ,３Ｈ）、１.５７（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３
Ｈ）、１.００（ｓ,３Ｈ）、０.９５（ｓ,３Ｈ）実施例４５ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニ
ルエチル）プロリル）アミノ）プロピル−ビシクロ
（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１３２】
【化５１】 メタノール（１５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル
−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−
（Ｌ−プロリル）アミノ）プロピル−（２.２.１）ビシ
クロヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン（１.５０ｇ；２.７
４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルアクリレート（０.
３１０ｍＬ；３.４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７
２時間維持後に、減圧下に溶媒を除去し、０.１％ＴＦ
Ａを含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰ
ＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩が
凍結乾燥粉末として得られた。
【０１３３】元素分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５３.１０；Ｈ６.５９；Ｎ６.８２ １.６５
ＴＦＡ 測定値：Ｃ５３.０９；Ｈ６.５８；Ｎ６.８８ ＴＬＣ：Ｒｆ０.５５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.４５分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１８
（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,２Ｈ）、４.５５（ｍ,１
Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.
１５（ｓ,３Ｈ）、１.０４（ｓ,３Ｈ）、１.０１（ｄ,
Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ）実施例４６ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（Ｌ−Ｎ−（カルボキシエチ
ル）プロリル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.２.
１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１３４】
【化５２】 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（Ｌ−
Ｎ−（メトキシカルボニルエチル）プロリル）アミノ）
プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イル）
メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピ
ペラジン（１.００ｇ；ＭＷ＝８２１；１.２２ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、溶液のｐＨ１０が１時間持続するま
で１ＭのＮａＯＨを添加した。減圧下に溶媒を蒸発さ
せ、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用
いた分取逆相ＨＰＬＣで残渣を精製した。標題化合物の
ＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得られた。
【０１３５】元素分析：（Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５１.８８；Ｈ６.３４；Ｎ６.８０ １.８Ｔ
ＦＡ 測定値：Ｃ５１.８７；Ｈ６.２８；Ｎ６.８２ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４０（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.８８分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.５０
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｍ,
２Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、１.１２（ｓ,３Ｈ）、
１.０３（ｓ,３Ｈ）、０.９９（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ）実施例４７ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（３−ピペリジニルカルボニ
ル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン
−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチル
フェニル）ピペラジン
【０１３６】
【化５３】 ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−アミ
ノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（２.５０ｇ；５.５７ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、Ｎ−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸
（２.１５ｇ；６.１３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２.７５
ｇ；６.２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２.１６ｍＬ；１
２.４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ジエチルア
ミン（６ｍＬ）を添加し、溶液を室温で４時間攪拌し
た。減圧下に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０
ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２×７５ｍＬ）
及び水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。９
３：７：０.７のＣＨＣｌ3；ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶
出剤として用いた高圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって残渣を精製した。標題化合物（ジアステレ
オマーの１：１混合物）が白色泡状物質として得られ
た。
【０１３７】元素分析：（Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ５６.３７；Ｈ７.４９；Ｎ８.５４ ０.８Ｃ
ＨＣｌ3 測定値：Ｃ５６.４９；Ｈ７.４４；Ｎ８.５０ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４０（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.６７分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５６１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.５０
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,
２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.１７（ｓ,３Ｈ）、
１.００−１.０４（オーバーラップするシングレット及
びダブレット,６Ｈ）実施例４８ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（３−（１−メトキシカルボニ
ルエチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル
−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンス
ルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１３８】
【化５４】 メタノール（１０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル
−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−
（３−ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−
（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスル
フォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
（０.５０ｇ；０.８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメチルア
クリレート（０.１２０ｍＬ；１.３４ｍｍｏｌ）を添加
した。室温で７２時間維持後、減圧下に溶媒を除去し、
０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた
分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物
のＴＦＡ塩（ジアステレオマーの１：１混合物）が凍結
乾燥粉末として得られた。
【０１３９】元素分析：（Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５５.４０；Ｈ７.０６；Ｎ７.０８ １.２５
ＴＦＡ、０.１Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ５５.３９；Ｈ７.０５；Ｎ７.０３ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.７１分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,２Ｈ）、３.７２、３.６９
（２つのｓｉｎｇｌｅｔ,３Ｈ）、２.３２、２.３１
（２つのシングレット,３Ｈ）、１.１６、１.１５（２
つのシングレット,３Ｈ）、０.９８−１.０４（２つの
一致するシングレット及び２つのオーバーラップするダ
ブレット,６Ｈ）実施例４９ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（３−（１−カルボキシエチ
ル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−ビシ
クロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォ
ニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１４０】
【化５５】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（３−
（１−メトキシカルボニルエチル）ピペリジニルカルボ
ニル）アミノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタ
ン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチ
ルフェニル）ピペラジン（０.３０ｇ；０.４６ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、溶液のｐＨ１０が１時間持続するま
で１ＭのＮａＯＨを添加した。減圧下に溶媒を蒸発さ
せ、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用
いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化
合物のＴＦＡ塩（ジアステレオマーの１：１混合物）が
凍結乾燥粉末として得られた。
【０１４１】元素分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５１.５９；Ｈ６.４４；Ｎ６.５４ １.９Ｔ
ＦＡ、０.４Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ５１.６０；Ｈ６.４４；Ｎ６.８３ ＴＬＣ：Ｒｆ０.１５（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間１０.２７分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｍ,２Ｈ）、２.３９、２.３２
（２つのシングレット,３Ｈ）、１.１２、１.１１（２
つのシングレット,３Ｈ）、０.９５−１.０３（２つの
一致するシングレット及び２つのオーバーラップするダ
ブレット,６Ｈ）実施例５０ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（３−（１−エトキシカルボニ
ルメチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル
−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンス
ルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１４２】
【化５６】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（３−ピ
ペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−（２.２.
１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０.５
０ｇ；０.８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチルブロモ
アセテート（０.１１０ｍＬ；０.９９ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＥＡ（０.１７２ｍＬ；０.９９ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温で２４時間維持後、減圧下に溶媒を除去し、残
渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、５％クエン酸水
溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3水
溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。１：１のＥ
ｔＯＡｃ；ＣＨＣｌ3を溶出剤として用いた高圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し
た。標題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）が
白色泡状物質として得られた。
【０１４３】元素分析：（Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５８.６６；Ｈ７.７７；Ｎ７.９３ ０.５Ｃ
ＨＣｌ3 測定値：Ｃ５８.８７；Ｈ７.８３；Ｎ７.８８ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２８（１：１ ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡ
ｃ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.７６分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.２（極
めてｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,２Ｈ）、７.０３
（ｍ,２Ｈ）、４.２０（２つの極めて接近したカルテッ
ト,２Ｈ）、２.３０、２.３１（２つのシングレット,３
Ｈ）、１.２８（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）、１.０７、１.
０８（２つのシングレット,３Ｈ）、１.０３−１.０８
（２つの一致するシングレット及び２つのオーバーラッ
プするダブレット,６Ｈ）実施例５１ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（３−（１−カルボキシメチ
ル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−ビシ
クロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォ
ニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１４４】
【化５７】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（３−
（１−メトキシカルボニル）ピペリジニルカルボニル）
アミノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１
−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン（０.３６０ｇ；０.５５５ｍｍｏｌ）
に、溶液のｐＨ１０が１時間持続するまで１ＭのＮａＯ
Ｈを添加した。ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を添加して溶液を酸
性にし、減圧下に蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に懸濁
させ、濾過した。減圧下にＣＨ2Ｃｌ2から濾液を数回蒸
発させると標題化合物（ジアステレオマーの１：１混合
物）が白色泡状物質として得られた。
【０１４５】元素分析：（Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５８.２７；Ｈ７.６２；Ｎ７.９９ １.０Ｎ
ａＯＡｃ 測定値：Ｃ５８.４７；Ｈ７.７１；Ｎ７.９０ ＴＬＣ：Ｒｆ０.５５（８５：１５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.７７分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）：δ７.１５
（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ）、６.
９６（ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ）、２.３１（ｓ,３
Ｈ）、１.１７（ｓ,３Ｈ）、１.０３（ｓ,３Ｈ）、０.
９８（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ）実施例５２ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（Ｌ−Ｎ−（エトキシカルボニ
ルメチル）プロリル）アミノ）プロピル−ビシクロ
（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１４６】
【化５８】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（Ｌ−プ
ロリル）アミノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプ
タン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メ
チルフェニル）ピペラジン（０.２０ｇ；０.３７ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、エチルブロモアセテート（０.０４
５ｍＬ；０.４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０.０７１ｍ
Ｌ；０.４１ｍｍｏｌ）を添加した。室温に２４時間維
持後、減圧下に溶媒を除去し、０.１％ＴＦＡを含むア
セトニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによっ
て残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉
末として得られた。
【０１４７】元素分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５４.２５；Ｈ６.７９；Ｎ７.０７ １.４Ｔ
ＦＡ 測定値：Ｃ５４.２５；Ｈ６.７８；Ｎ７.０２ ＴＬＣ：Ｒｆ０.５０（１：１ ＥｔＯＡＣ：ＣＨＣ
ｌ3） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.６８分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）：δ７.１７
（ｍ,２Ｈ）、７.０６（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ）、６.９
８（ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ）、４.２５（ｍ,３Ｈ）、４.
０８（ｄ,Ｊ＝１５Ｈｚ,１Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、
１.２７（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）、１.１８（ｓ,３
Ｈ）、１.０３（ｓ,３Ｈ）、１.０１（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,
３Ｈ）実施例５３ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（Ｌ−Ｎ−（カルボキシメチ
ル）プロリル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.２.
１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１４８】
【化５９】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（Ｌ−
（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）プロリル）アミノ）
プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イル）
メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピ
ペラジン（０.２０ｇ；０.３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、溶液のｐＨ１０が１時間持続するまで１ＭのＮａＯ
Ｈを添加した。減圧下に溶媒を除去し、０.１％ＴＦＡ
を含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬ
Ｃによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩が凍
結乾燥粉末として得られた。
【０１４９】元素分析：（Ｃ31Ｈ48Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５２.６４；Ｈ６.４３；Ｎ７.２２ １.５Ｔ
ＦＡ 測定値：Ｃ５２.４９；Ｈ６.５１；Ｎ７.２２ ＴＬＣ：Ｒｆ０.４０（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.７９分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６０５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）：δ７.１７
（ｍ,２Ｈ）、７.０７（ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ）、６.９
９（ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ）、４.３０（ｄｄ,Ｊ＝４,５
Ｈｚ,１Ｈ）、４.２１（ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１Ｈ）、４.
０４（ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、
１.１８（ｓ,３Ｈ）、１.０３（ｓ,３Ｈ）、１.０１
（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）実施例５４ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（４−ピペリジニルカルボニ
ル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン
−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチル
フェニル）ピペラジン
【０１５０】
【化６０】 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２
−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−アミ
ノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１−イ
ル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン（１.５０ｇ；３.３４ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、Ｎ−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸
（１.２９ｇ；３.６７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１.６４
ｇ；３.７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１.２８ｍＬ；
７.３４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ジエチル
アミン（５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で４時間攪拌し
た。減圧下に溶媒を除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセ
トニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって
残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末
として得られた。
【０１５１】元素分析：（Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ５１.９３；Ｈ６.４３；Ｎ７.１５ １.９５
ＴＦＡ、０.０５Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ５１.９３；Ｈ６.３６；Ｎ７.２８ ＴＬＣ：Ｒｆ０.１５（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.３３分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ５６１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.２０
（ｍ,３Ｈ）、７.０８（ｍ,２Ｈ）、２.３３（ｓ,３
Ｈ）、１.１４（ｓ,３Ｈ）、１.０２（ｓ,３Ｈ）、１.
００（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ）実施例５５ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（４−（１−メトキシカルボニ
ルエチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル
−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンス
ルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１５２】
【化６１】 メタノール（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−
２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（４
−ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−（２.
２.１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルフォ
ニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０.
３０ｇ；０.５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルアク
リレート（０.０７２ｍＬ；０.８０ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温で４８時間維持後、減圧下に溶媒を除去し、
０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた
分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物
のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得られた。
【０１５３】元素分析：（Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５３.０４；Ｈ６.６５；Ｎ６.６０ １.７５
ＴＦＡ、０.１５Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ５３.０５；Ｈ６.６２；Ｎ６.６９ ＴＬＣ：Ｒｆ０.２５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.０２分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.４５
（ｂｒ ｔ,１Ｈ）、７.２１（ｍ,２Ｈ）、７.０９（ｍ,
２Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、
１.１５（ｓ,３Ｈ）、１.００−１.０２（オーバーラッ
プするｓ及びｄ,６Ｈ）実施例５６ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（４−（１−カルボキシエチ
ル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−ビシ
クロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォ
ニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１５４】
【化６２】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（４−
（１−メトキシカルボニル）ピペリジニルカルボニル）
アミノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタン−１
−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン（０.１５ｇ；０.２３ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に、溶液のｐＨ１０が１時間持続するまで１Ｍの
ＮａＯＨを添加した。減圧下に溶媒を蒸発させ、０.１
％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取逆
相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦ
Ａ塩が凍結乾燥粉末として得られた。
【０１５５】元素分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５３.０９；Ｈ６.６５；Ｎ６.８４ １.６Ｔ
ＦＡ、０.２Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ５３.０８；Ｈ６.６６；Ｎ６.８５ ＴＬＣ：Ｒｆ０.１０（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.７２分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.３８
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,
２Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）、１.１３（ｓ,３Ｈ）、
０.９８−１.０１（オーバーラップするｓ及びｄ,６
Ｈ）実施例５７ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（４−（１−エトキシカルボニ
ルメチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル
−ビシクロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンス
ルフォニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１５６】
【化６３】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（４−ピ
ペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−（２.２.
１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルフォニ
ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０.２
０ｇ；０.３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチルブロモ
アセテート（０.０４４ｍＬ；０.４０ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＥＡ（０.０７０ｍＬ；０.４０ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温で２４時間維持後、減圧下に溶媒を蒸発させ、
０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた
分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物
のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得られた。
【０１５７】元素分析：（Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５２.８１；Ｈ６.６７；Ｎ６.５７ １.７５
ＴＦＡ、０.３５Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ５２.８０；Ｈ６.６４；Ｎ６.６９ ＴＬＣ：Ｒｆ０.３５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間９.２６分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.１９
（ｍ,２Ｈ）、７.０４（ｍ,２Ｈ）、４.２６（ｑ,Ｊ＝
７Ｈｚ,２Ｈ）、３.８５（ｓ,２Ｈ）、２.３２（ｓ,３
Ｈ）、１.２９（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）、１.１４（ｓ,
３Ｈ）、１.０２−１.０５（オーバーラップするｓ及び
ｄ,６Ｈ）実施例５８ １−（（７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−
２−エンド−２−（１−（４−（１−カルボキシメチ
ル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−ビシ
クロ（２.２.１）ヘプタン−１−イル）メタンスルフォ
ニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
【０１５８】
【化６４】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（（７,７−ジメチル−２−
エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１−（４−
（１−メトキシカルボニルメチル）ピペリジニルカルボ
ニル）アミノ）プロピル−（２.２.１）ビシクロヘプタ
ン−１−イル）メタンスルフォニル）−４−（２−メチ
ルフェニル）ピペラジン（０.１５ｇ；０.２３ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、溶液のｐＨ１０が１時間持続するま
で１ＭのＮａＯＨを添加した。減圧下に溶媒を蒸発さ
せ、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用
いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化
合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得られた。
【０１５９】元素分析：（Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ５３.２３；Ｈ６.８２；Ｎ７.１８ １.３Ｔ
ＦＡ、０.７５Ｈ2Ｏ 測定値：Ｃ５３.２０；Ｈ６.８１；Ｎ７.１８ ＴＬＣ：Ｒｆ０.１５（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）；保持時間８.５９分 ＦＡＢ ＭＳ；ｍ／ｚ ６１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.３５
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.１７（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｍ,
２Ｈ）、３.９０（ｓ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,２Ｈ）、
１.１３（ｓ,３Ｈ）、１.０１（ｓ,３Ｈ）、０.９７
（ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ）表 上記実施例で詳細に説明した化合物以外の本発明の化合
物を以下の表に示す。これらの化合物は、前記の反応ス
キーム及び実施例で示した合成経路及び当業者に自明で
あるから実験することは不要な修正を加えた方法を使用
することによって合成できる。表中のすべての可変要素
は、一般構造式：
【０１６０】
【化６５】 に基づく。
【０１６１】
【表１】
【０１６２】
【表２】
【０１６３】
【表３】
【０１６４】
【表４】
【０１６５】
【表５】
【０１６６】
【表６】
【０１６７】
【表７】
【０１６８】
【表８】
【０１６９】
【表９】
【０１７０】
【表１０】 本発明に包含される化合物の更に別の例を非限定的に以
下の表に示す：
【０１７１】
【表１１】
【０１７２】
【表１２】
【０１７３】
【表１３】 実施例５９ ラジオグランド結合アッセイ ジエチルスチルベストロールジプロピオネート（ＤＥ
Ｓ）−処理した（０.３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ；１８〜２
４）ラットから採取した粗子宮膜調製物を用いたアッセ
イ（Ｆｕｃｈｓ、Ａ−Ｒ；Ｆｕｃｈｓ、Ｆ；Ｓｏｌｏｆ
ｆ、ＭＳ．１９８５Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ．Ｍｅｔａｂ．６０：３７）に基づいて、〔3Ｈ〕オ
キシトシン（ＯＴ）（〔チロシル、３,５−〔3Ｈ〕Ｏ
Ｔ；３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎ
ｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）と子宮ＯＴ
受容体との高親和性結合を検定した。５０ｍＭのＴｒｉ
ｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2及び０.１％のＢＳＡか
ら成るｐＨ７.４のアッセイバッファ中で、１ｎＭの〔3
Ｈ〕ＯＴを用いた平衡（２２℃で６０分間）競合試験を
実施した。１μＭの非標識ＯＴを用いて非特異的結合
（総結合の１０％）を測定し、細胞採集器（モデル７０
１９、Ｓｋａｔｒｏｎ Ｉｎｃ.、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ、
ＶＡ）を用いガラス繊維フィルターで濾過することによ
って結合反応を終了させた。特に注釈がない限り、ＩＣ
50（ＯＴの５０％阻害を示す被検化合物の濃度）を記録
した。
【０１７４】Ｂｕｔｌｅｎ他の方法（Ｂｕｔｌｅｎ、
Ｄ；Ｇｕｉｌｌｏｎ、Ｇ；Ｒａｊｅｒｉｓｏｎ、Ｒ.
Ｍ.；Ｊａｒｄ、Ｓ；Ｓａｗｙｅｒ、Ｗ.Ｈ.；Ｍａｎｎ
ｉｎｇ、Ｍ．１９７８ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
１４：１００６）を用い、雄ラットの肝臓（ＡＶＰ−Ｖ
1部位）または腎髄質（ＡＶＰ−Ｖ2部位）の粗膜調製物
に対する〔3Ｈ〕バソプレッシン（ＡＶＰ）（〔フェニ
ルアラニル−３,４,５−3Ｈ〕ＡＶＰ；８０〜９０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａ
ｒ）の結合を測定した。１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０.１％のＢＳＡ、５０μＭの
フェニルメチルスルフォニルフルオリド及び５０μｇ／
ｍｌのバクトラシンから成るｐＨ８.０のアッセイバッ
ファ中で、１ｎＭの〔3Ｈ〕ＡＶＰ（肝臓）または２ｎ
Ｍの〔3Ｈ〕ＡＶＰ（腎臓）を用いた平衡（３０℃で３
０分間）競合試験を実施した。１０μＭの非標識ＡＶＰ
を用いて非特異的結合（総結合の５〜１０％）を測定
し、〔3Ｈ〕ＯＴ結合アッセイと同様に濾過することに
よって結合反応を終了させた。
【０１７５】Ｋｉ：各化合物についてＩＣ50値を３〜６
回測定し、飽和結合アッセイで得られたＫｄ値；
〔3Ｈ〕ＯＴ（子宮）０.７ｎＭ：〔3Ｈ〕ＡＶＰ（肝
臓）０.４ｎＭ：〔3Ｈ〕ＡＶＰ（腎臓）１.４ｎＭを用
いて、Ｋｉ値を計算した（Ｋｉ＝ＩＣ50／１＋ｃ／Ｋ
ｄ）（Ｃｈｅｎｇ、Ｙ−Ｃ；Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｗ.Ｈ.；
１９７３Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２：
３０９９）。
【０１７６】実施例 ＩＣ 50 １ １,０００ｎＭ ２ １５０ｎＭ ３ １８０ｎＭ ４ ３４ｎＭ ５ １００ｎＭ ６ １０ｎＭ ７ ８ｎＭ ８ １８ｎＭ ９ ５ｎＭ １０ １００ｎＭで４８％阻害 １１ ５４ｎＭ １２ １００ｎＭで２３％阻害 １４ １,１００ｎＭ １５ １,０００ｎＭで４４％阻害 １６ １,０００ｎＭで６４％阻害 １７ １００ｎＭで３６％阻害 １８ １,０００ｎＭで７５％阻害 １９ １,０００ｎＭで３１％阻害 ２０ １,０００ｎＭで７２％阻害 ２１ １,０００ｎＭで３８％阻害 ２２ １,０００ｎＭで７８％阻害 ２３ １２０ｎＭ ２４ ２６０ｎＭ ２５ １００ｎＭで３４％阻害 ２６ ３５ｎＭ ２７ １００ｎＭで３７％阻害 ２８ １００ｎＭで３５％阻害 ２９ １,０００ｎＭで７８％阻害 ３０ １０,０００ｎＭで１６％阻害 ３１ １０,０００ｎＭで５％阻害 ３２ １,０００ｎＭで３７％阻害 ３３ ４６０ｎＭ ３４ − ３５ １００ｎＭで９１％阻害 ３６ ７.７ｎＭ ３７ １.２ｎＭ ３８ ５.４ｎＭ ３９ １,０００ｎＭで５４％阻害 ４０ １,０００ｎＭで３５％阻害 ４１ ６.３ｎＭ ４２ ９.２ｎＭ ４３ １１０ｎＭ ４４ ２６ｎＭ １８０ｎＭ ４５ １２ｎＭ ４６ ２０ｎＭ ４７ １５ｎＭ ４８ ３０ｎＭ ４９ ２５ｎＭ ５０ １００ｎＭで６６％阻害 ５１ ３８ｎＭ ５２ １００ｎＭで６６％阻害 ５３ ２８ｎＭ ５４ １４ｎＭ ５５ ３０ｎＭ ５６ ５４ｎＭ ５７ １００ｎＭで６６％阻害 ５８ ５６ｎＭ いくつかの好ましい実施例に基づいて本発明を説明した
が、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく種々の変
更、修正及び置換が可能であることは当業者に容易に理
解されよう。例えば、治療される哺乳類の感受性の違い
に基づいて、本発明の化合物を、記載した好ましい薬用
量以外の有効薬用量、または記載した処方以外の処方で
早産防止に使用し得る。また、選択された個々の活性化
合物の種類、または医薬担体の有無、製剤の形態、投与
の方法などに従って異なる薬理学的応答が観察される。
本発明は、予想されるこれらの差異をその目的及び実施
のうちに包含しており、本発明の範囲は特許請求の範囲
のみによって限定される。特許請求の範囲は妥当な最も
広い範囲で解釈されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ 295/16 Ａ 295/22 Ａ (72)発明者 ピーター・デイー・ウイリアムズ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19438、 ハーリーズビル、シヤデイ・ヌツク・ロー ド・260

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｘは、（１）カルボニルまたは（２）スルフォ
    ニル；Ｙは、（１）水素、（２）アルキルまたは（３）
    ＮＨ；Ｚは、（１）Ｃまたは（２）Ｎ；Ｒ1及びＲ2は個
    別に、１つ以上の（１）水素、（２）ハロゲン、（３）
    アルコキシまたは（４）アミノ、アルキルアミノもしく
    はジアルキルアミノで置換されるかまたは未置換のアル
    キル；Ｒ3及びＲ4は個別に、１つ以上の（１）水素、
    （２）アルキル、（３）アミノ、アルキルスルフォニ
    ル、アリールスルフォニル、アルキルアミノまたはジア
    ルキルアミノで置換されたアルキル、（４）フェニルア
    ルキルまたは（５）オキソ；Ｒ5は、（１）水素または
    （２）オキソ；Ｒ6及びＲ7は個別に、１つ以上の（１）
    水素または（２）アルキルを示すか、または、（３）Ｒ
    6とＲ7とが結合してヒドロキシもしくはヒドロキシアル
    キルで置換されるかまたは未置換のシクロアルキルを形
    成し；Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は個別に、１つ以上の（１）水
    素、（２）オキシム、（３）ヒドロキシ、（４）ハロゲ
    ン、（５）環状エポキシド、（６）アルキルカルボニル
    オキシ、（７）アルコキシカルボニルアルコキシ、
    （８）トリハロアルキルスルフォニルオキソを示すか、
    または、（９）Ｎ、ＳまたはＯから成る１〜３個のヘテ
    ロ原子を含む置換または未置換の５または６員の複素環
    であり、置換基が、オキソを示すか、または、アルキル
    チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、
    シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルア
    ミン、ジアルキルアミン、アルコキシ、アミノカルボニ
    ル、テトラゾリル、イミダゾリル、Ｃ１〜６のアルキル
    で置換されるかまたは未置換のピペリジンＮを含むスピ
    ロ−ピペリジニルから選択された１つ以上の置換基で置
    換されるかまたは未置換のＣ１〜６アルキルであるよう
    な複素環を示すか、または、（１０）ハロゲン、カルボ
    キシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、ア
    ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ア
    ルキルスルフォニルアミノ、アミノアルキル、アルキル
    アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから個別に
    選択された１つ以上の置換基でモノ置換またはジ置換さ
    れるかまたは未置換のフェニルを示し；ｍ、ｎ、ｐ及び
    ｑは０〜２の整数を示す〕で示される化合物及び医薬と
    して許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 〔式中、Ｘは、（１）カルボニルまたは（２）スルフォ
    ニル；Ｙは、（１）水素、（２）アルキルまたは（３）
    ＮＨ；Ｚは、（１）Ｃまたは（２）Ｎ；Ｒ1及びＲ2は個
    別に、１つ以上の（１）水素、（２）ハロゲン、（３）
    アルコキシ、または、アミノ、アルキルアミノもしくは
    ジアルキルアミノで置換されるかまたは未置換のアルキ
    ル；Ｒ3及びＲ4は個別に、１つ以上の（１）水素、
    （２）アルキル、（３）アミノ、アルキルスルフォニ
    ル、アリールスルフォニル、アルキルアミノまたはジア
    ルキルアミノで置換された置換アルキル、（４）フェニ
    ルアルキル、または、（５）オキソ；Ｒ5は、（１）水
    素または（２）オキソ；Ｒ6及びＲ7は個別に、１つ以上
    の（１）水素または（２）アルキルを示すか、または、
    （３）Ｒ6とＲ7とが結合して、ヒドロキシもしくはヒド
    ロキシアルキルで置換されるかまたは未置換のシクロア
    ルキルを形成し；Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は個別に、１つ以上
    の（１）水素、（２）オキシム、（３）ヒドロキシ、
    （４）ハロゲン、（５）環状エポキシド、（６）アルキ
    ルカルボニルオキシ、（７）アルコキシカルボニルアル
    コキシ、（８）トリハロアルキルスルフォニルオキソを
    示すか、または、（９）ＮまたはＯから成る１〜２個の
    ヘテロ原子を含む置換または未置換の５員複素環であ
    り、置換基が、オキソを示すか、または、カルボキシ、
    アミン、アミノカルボニル、イミダゾリルから選択され
    た１つ以上の置換基で置換されるかまたは未置換のＣ１
    〜６アルキルであるような複素環を示し；ｍ、ｎ、ｐ及
    びｑは０〜２の整数を示す〕で示される化合物及び医薬
    として許容されるその塩。
  3. 【請求項３】 式： 【化３】 〔式中、Ｒは、（１）水素、（２）オキシム、（３）ヒ
    ドロキシ、（４）ハロゲン、（５）環状エポキシド、
    （６）アルキルカルボニルオキシ、（７）アルコキシカ
    ルボニルアルコキシ、（８）トリハロアルキルスルフォ
    ニルオキソを示すか、または、（９）ＮまたはＯから成
    る１〜２個のヘテロ原子を含む置換または未置換の５員
    複素環であり、置換基が、オキソを示すか、または、カ
    ルボキシ、アミン、アミノカルボニル、イミダゾリルか
    ら選択された１つ以上の置換基で置換されるかまたは未
    置換のＣ１〜６アルキルであるような複素環を示す〕で
    示される化合物及び医薬として許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 医薬として許容される担体と、オキシト
    シン受容体結合部位へのオキシトシンの結合を阻害する
    ために十分な量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬
    組成物。
  5. 【請求項５】 医薬として許容される担体と、哺乳類の
    早産を防止するために十分な量の請求項１に記載の化合
    物とを含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 医薬として許容される担体と、哺乳類の
    帝王切開の前に分娩を停止させるために十分な量の請求
    項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 医薬として許容される担体と、月経困難
    症を治療するために十分な量の請求項１に記載の化合物
    とを含む医薬組成物。
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