BR112015010072B1 - Compostos, processo para a preparação dos referidos compostos, medicamento comprendendo os mesmos e seu uso relacionado - Google Patents
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Abstract
imizado[1,2-a]piridinacarboxamidas substituídas com amino e sua utilização. o presente pedido de patente de invenção diz respeito a novas imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamidas substituídas, a processos para a sua preparação, à sua utilização por si só ou em combinações para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças e à sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios cardiovasculares.
Description
[001] O presente pedido de patente de invenção diz respeito a novas imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamidas substituídas, a processos para a sua preparação, à sua utilização por si só ou em combinações para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças e à sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças, em particular para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios cardiovasculares.
[002] Um dos sistemas de transmissão celular mais importantes em células de mamíferos é o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Em conjunto com o óxido nítrico (NO), que é libertado a partir do endotélio e transmite sinais hormonais e mecânicos, estes formam o sistema NO/cGMP. As guanilato ciclases catalisam a biossíntese de cGMP a partir de trifosfato de guanosina (GTP). Os representantes desta família descritos até à data podem ser divididos de acordo com as características estruturais e de acordo com o tipo de ligandos em dois grupos: as guanilato ciclases particuladas que podem ser estimuladas por peptídeos natriutéticos e as guanilato ciclases solúveis que podem ser estimuladas por NO. As guanilato ciclases solúveis são constituídas por duas subunidades e, muito provavelmente, contêm uma hematina por heterodímero, que faz parte do local regulatório. Este último é bastante importante para o mecanismo de ativação. O NO é capaz de se ligar ao átomo de ferro de hematina e, assim, aumentar notoriamente a atividade da enzima. Pelo contrário, as preparações isentas de hematina não podem ser estimuladas por NO. O monóxido de carbono (CO) também é capaz de se ligar ao átomo de ferro central de hematina, mas a estimulação com CO é claramente inferior em comparação com a de NO.
[003] Através da produção de cGMP e da regulação, proveniente desta, de fosfodiesterases, de canais de iões e de proteínas cinases, a guanilato ciclase desempenha uma parte crucial em diversos processo fisiológicos, em particular, no relaxamento e na proliferação de células dos músculos lisos, na agregação e adesão de plaquetas e na transmissão de sinais neuronais e em distúrbios provocados por um deficiência dos processos supramencionados. Sob condições fisiológicas, o sistema NO/cGMP pode ser suprimido, que pode dar origem, por exemplo, a uma elevada pressão sanguínea, ativação de plaquetas, proliferação celular aumentada, disfunção endotelial, aterosclerose, angina de peito, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, tromboses, apoplexia e disfunção sexual.
[004] Um modo possível para o tratamento de tais distúrbios que é independente de NO e tem como objetivo influenciar a via de sinalização de cGMP em organismos constitui uma abordagem promissora devido à elevada eficácia e aos efeitos secundários reduzidos esperados.
[005] Os compostos, tais como nitratos orgânicos, cujo efeito é baseado em NO têm sido, até à data, utilizados exclusivamente para a estimulação terapêutica de guanilato ciclase solúvel. O NO é produzido por bioconversão e ativa a guanilato ciclase solúvel por ligação ao átomo de ferro central de hematina. Para além dos efeitos secundários, o desenvolvimento de tolerância representa uma das desvantagens cruciais deste modo de tratamento.
[006] Ao longo dos últimos anos, foram descritas diversas substâncias que estimulam diretamente a guanilato ciclase solúvel, isto é, sem libertação prévia de NO, por exemplo, 3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-benzilindazole [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], ácidos gordos [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfasto de difeniliodónio [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] e também vários derivados de pirazole substituído documento (WO 98/16223).
[007] Nos documentos EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674- A [ver, Chem. Abstr. 112:178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-A1, WO 2010/030538-A2, WO 2011/113606-A1 e WO 2012/165399 A1, inter alia, encontram-se descritos vários derivados de imidazo[1,2-a]piridina que podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios.
[008] Constitui um objeto da presente invenção proporcionar novas substâncias que atuam como estimuladores de guanilato ciclase solúvel e, como tal, são adequados para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças.
[009] A presente invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (I)
[010]
[011] em que
[012] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[013] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C3-C7) ou fenilo,
[014] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[015] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e alquilo(C1-C4)
[016] e
[017] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), difluorometoxi e trifluorometoxi,
[018] o símbolo R2 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo,
[019] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[020] em que
[021] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[022] o símbolo L1A representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[023] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[024] o símbolo L1B representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[025] o símbolo L1C representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[026] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[027] o símbolo R7 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[028] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[029] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio,
[030] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[031] e
[032] em que os grupos fenilo e heterociclo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-sulfonilo e alcoxi(C1-C4),
[033] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[034] ou
[035] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[036] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e alquilo(C1-C4),
[037] o símbolo R9 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[038] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[039] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio,
[040] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[041] e
[042] em que os grupos fenilo e heterociclo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) e alquil(C1-C4)-sulfonilo,
[043] o símbolo R10 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[044] ou
[045] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[046] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e alquilo(C1-C4),
[047] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[048] ou
[049] os símbolos R7 e R9 , em conjunto com os átomos de carbono ao qual se encontram ligados e com o grupo L1B, formam um carbociclo com 5 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[050] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, forme simultaneamente um carbociclo ou heterociclo,
[051] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[052] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[053] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[054] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[055] e
[056] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[057] ou
[058] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com a 4 a 7 membros,
[059] em que o grupo aza-hetereociclo com 4 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi, alcoxi(C1-C4) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[060] e
[061] o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[062] o símbolo R13 representa um aza-heterociclo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[063] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[064] e
[065] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser fundido a um anel fenilo, o qual por sua vez pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por halogênio, alquilo(C1-C4) e trifluorometilo,
[066] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[067] o símbolo R5 representa hidrogênio, halogênio, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), alcinilo(C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[068] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio,
[069] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[070] A presente invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (I)
[071] em que
[072] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[073] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C3-C7) ou fenilo,
[074] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[075] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e alquilo(C1-C4),
[076] e
[077] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), difluorometoxi e trifluorometoxi,
[078] o símbolo R2 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo,
[079] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[080] em que
[081] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[082] o símbolo L1A representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[083] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[084] o símbolo L1B representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[085] o símbolo L1C representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[086] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[087] o símbolo R7 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), ciano, heteroarilo com 5 a 10 membros, naftilo ou fenilo,
[088] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[089] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[090] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[091] e
[092] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcenilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)- carbonilo e alcoxi(C1-C4),
[093] em que o grupo alcoxi(C1-C4) pode ser substituído com hidroxi,
[094] e
[095] em que os 2 átomos de carbono adjacentes do fenilo podem ser substituídos com uma ponte difluorometilenodioxi,
[096] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[097] ou os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[098] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e alquilo(C1-C4),
[099] o símbolo R9 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo com 5 a 10 membros ou fenilo,
[100] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, heteroarilo com 5 ou 6 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[101] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[102] em que o heteroarilo pode ser benzo-fundido ou substituído com um heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[103] em que o heteroarilo com 5 ou 6 membros pode ser substituído com alquilo(C1-C4) ou trifluorometilo,
[104] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[105] e
[106] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo e alquil(C1-C4)-sulfonilo,
[107] em que o grupo alcoxi(C1-C4) pode ser substituído com hidroxi,
[108] e
[109] em que o grupo fenilo pode ser substituído, em dois átomos de carbono adjacentes, com uma ponte difluorometilenodioxi,
[110] o símbolo R10 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[111] ou
[112] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[113] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e alquilo(C1-C4),
[114] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[115] ou
[116] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, forma um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[117] em que o carbociclo com 3 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4), flúor, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[118] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um carbociclo ou heterociclo,
[119] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[120] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[121] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[122] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[123] e
[124] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[125] ou
[126] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 7 membros,
[127] em que o grupo aza-hetereociclo com 4 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi, alcoxi(C1-C4) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[128] e
[129] o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[130] o símbolo R13 representa aza-heterociclilo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[131] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[132] e
[133] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser fundido a um anel fenilo, o qual por sua vez pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por halogênio, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[134] ou
[135] representa adamantilo,
[136] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[137] o símbolo R5 representa hidrogênio, halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3- C7), alcinilo(C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[138] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio,
[139] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[140] Os compostos de acordo com a invenção são os compostos de fórmula estrutural (I), e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos incluídos na fórmula estrutural (I) das fórmulas estruturais a seguir mencionadas e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, e os compostos incluídos na fórmula estrutural (I) e a seguir mencionados como exemplos de variantes e seus sais, solvatos e solvatos de sais, quando os compostos incluídos na fórmula estrutural (I) e a seguir mencionados não sejam já sais, solvatos e solvatos dos sais.
[141] No contexto da presente invenção, como sais preferidos refere-se os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Os sais que não sejam eles próprios adequados para utilizações farmacêuticas, mas que possam ser utilizados, por exemplo, para o isolamento ou para a purificação dos compostos de acordo com a invenção, também estão incluídos.
[142] Como sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção refere-se sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfónicos, v.g., sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzóico.
[143] Como sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção refere-se também sais de bases convencionais, tais como, a título de exemplo e preferido, sais de metais alcalinos (v.g., sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (v.g., sais de cálcio e magnésio) e sais de amónio provenientes de amônia ou de aminas orgânicas com 1 a 16 átomos de carbono, tais como, a título de exemplo e preferido, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo- hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.
[144] No contexto da invenção, os solvatos são designados como aquelas formas de compostos de acordo com a invenção que formam um complexo, no estado sólido ou líquido, por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são formas específicas de solvatos, nos quais a coordenação tem lugar com água. Os hidratos são os solvatos preferidos no contexto da presente invenção.
[145] Os compostos de acordo com a invenção podem existir em formas estereoisoméricas diferentes dependendo da sua estrutura, isto é, sob a forma de isômeros de configuração ou, facultativamente, também como isômeros de conformação (enantiômeros e/ou diastereômeros, incluindo aqueles no caso de atropisômeros). Assim sendo, a presente invenção inclui os enantiômeros e diasterómeros e suas misturas particulares. Os constituintes estereoisomericamente puros podem ser isolados a partir de tais misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros de um modo conhecido; para tal são preferencialmente utilizados processos cromatográficos, em particular, cromatografia HPLC em uma fase aquiral ou quiral.
[146] Quando os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer em formas tautoméricas, então a presente invenção inclui todas as formas tautoméricas.
[147] A presente invenção também compreende todas as variantes isotópicas adequadas dos compostos de acordo com a invenção. Uma variante isotópica de um composto de acordo com a invenção pretende aqui designar um composto no qual pelo menos um átomo do composto de acordo com a invenção foi trocado por um outro átomo com o mesmo número atómico, mas com diferente massa atômica do que a massa atômica com que este ocorre habitual ou predominantemente na natureza. Como exemplos de isótopos que é possível incorporar em um composto de acordo com a invenção refere-se os de hidrogênio, carbono, azoto, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tais como 2H (deutério), 3H (trítio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I. Há variantes isotópicas particulares de um composto de acordo com a invenção, em particular, aqueles em que tenham sido incorporados um ou mais isótopos radioativos, que podem ser benéficas, por exemplo, para a avaliação do mecanismo de ação ou da distribuição de composto ativo no corpo; devido a uma capacidade de preparação e detectabilidade comparativamente mais fáceis, são particularmente adequados para este fim os compostos marcados com os isótopos 3H ou 14C. Além do mais, a incorporação de isótopos, por exemplo, de deutério, pode dar origem a benefícios terapêuticos particulares como consequência de uma estabilidade metabólica superior do composto, por exemplo, uma extensão do período de semi-vida no corpo ou uma redução na dose ativa necessária; tais modificações dos compostos de acordo com a invenção podem, assim, em alguns casos, também constituir uma variante preferida da presente invenção. As variantes isotópicas dos compostos de acordo com a invenção podem ser preparadas por processos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, pelos métodos a seguir descritos e por meio de métodos descritos nos exemplos de trabalho, utilizando modificações isotópicas correspondentes nos reagentes e/ou compostos de partida particulares.
[148] Além do mais, a presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo “pró-fármacos” designa, aqui, compostos que são, eles próprios, biologicamente ativos ou inativos, mas que são convertidos (por exemplo, metabólica ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o seu tempo de permanência no corpo.
[149] No contexto da presente invenção, os substituintes possuem os significados seguintes, salvo quando especificado de outro modo.
[150] O contexto da invenção, alquilorepresenta um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui o número de átomos de carbono especificado em cada caso. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1-metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4- metilpentilo, 3,3-dimetilobutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo.
[151] No contexto da invenção, cicloalquilo ou carbociclo representa um radical alquilo saturado monocíclico que possui o número de átomos de carbono do anel referidos em cada caso. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
[152] No contexto da invenção, alcenilo representa um radical alcenilo de cadeia linear ou ramificada que possui 2 a 6 átomos de carbono e um ou duas ligações duplas. É preferido um radical alcenilo de cadeia linear ou ramificada que possui 2 a 4 átomos de carbono e um ligação dupla. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: vinilo, alilo, isopropenilo e n- but-2-eno-1-ilo.
[153] No contexto da invenção, alcinilo representa um radical alcinilo de cadeia linear ou ramificada que possui 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação tripla. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: etinilo, n-prop-1-ino-1-ilo, n-prop-2-ino-1-ilo, n-but-2-ino-1-ilo e n-but-3-ino-1-ilo.
[154] No contexto da invenção, alcanodiilo representa um radical alquilo divalente de cadeia linear ou ramificada que possui 1 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: metileno, 1,2-etileno, etano-1,1-diilo, 1,3-propileno, propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, 1,4-butileno, butano-1,2-diilo, butano-1,3- diilo e butano-2,3-diilo.
[155] No contexto da invenção, alcoxirepresenta um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possui 1 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi e terc-butoxi.
[156] No contexto da invenção, alcoxicarbonilo representa um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possui 1 a 4 átomos de carbono ligados no átomo de oxigênio. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo.
[157] No contexto da invenção, alquilsulfonilo representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui 1 a 4 átomos de carbono e está ligado através de um grupo sulfonilo. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo e terc-butilsulfonilo.
[158] No contexto da invenção, um heterociclo com 4 a 7 membros representa um heterociclo saturado monocíclico que possui um total de 4 a 7 átomos no anel, que contém um ou dois heteroátomos no anel selecionados entre o conjunto constituído por N, O, S, SO e SO2 e que está ligado através de um átomo de carbono do anel ou, se adequado, de um átomo de azoto do anel. A título de exemplo, é possível referir os seguintes: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tiolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexa- hidroazepinilo e hexa-hidro-1,4-diazepinilo. São preferidos os radicais azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra- hidropiranilo e morfolinilo.
[159] No contexto da invenção, um aza-heterociclo com 4 a 7 membros representa um heterociclo saturado monocíclico que possui um total de 4 a 7 átomos no anel, que contém um átomo de azoto de azoto e que pode ainda conter um outro heteroátomo no anel selecionado entre o conjunto constituído por N, O, S, SO e SO2 e está ligado através de um átomo de azoto do anel. A título de exemplo, é possível referir os seguintes: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1- dioxotiomorfolinilo, hexa-hidroazepinilo e hexa-hidro-1,4-diazepinilo.
[160] No contexto da invenção, aza-heterociclilo com 5 a 9 membros representa um heterociclo, saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico ou bicíclico que possui um total de 5 a 9 átomos no anel, que contém um átomo de azoto e que pode conter um ou dois outros heteroátomos no anel selecionados entre o conjunto constituído por N, O, S, SO e SO2 e que está ligado através de um átomo de carbono do anel. A título de exemplo, é possível referir os seguintes: pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, hexa-hidroazepinilo, hexa-hidro-1,4- diazepinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo.
[161] No contexto da invenção, heteroarilorepresenta um heterociclo aromático (heteroaromático) monocíclico ou facultativamente bicíclico que possui um total de 5 a 10 átomos no anel, que contém até três heteroátomos no anel iguais ou diferentes selecionados entre o conjunto constituído por N, O e/ou S e que está ligado através de um átomo de carbono do anel ou, facultativamente, através de um átomo de azoto do anel. A título de exemplo, é possível referir os seguintes: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo. No contexto da invenção, heteroarilorepresenta, de preferência, um heterociclo aromático (heteroaromático) monocíclico que possui um total de 5 ou 6 de átomos no anel, que contém até três heteroátomos no anel iguais ou diferentes selecionados entre o conjunto constituído por N, O e S e que está ligado através de um átomo de carbono do anel ou, se adequado, de um átomo de azoto no anel. A título de exemplo e a título de preferência, é possível referir os seguintes: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo e triazinilo.
[162] No contexto da invenção, halogênioinclui flúor, cloro, bromo e iodo. É preferido cloro ou flúor.
[163] Na fórmula estrutural do grupo que pode representar os símbolos R3 ou R1, o ponto final da linha marcada por um marcador * ou # não representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, mas faz parte da ligação ao átomo que é designado em cada caso e ao qual os símbolos R3 e R1, respectivamente, estão ligados.
[164] Caso os radicais nos compostos de acordo com a invenção sejam substituídos, então os radicais podem, salvo quando especificado de outro modo, ser mono- ou poli-substituídos. No contexto da presente invenção, todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez são definidos de um modo independente entre si. é preferida uma substituição com um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes.
[165] No contexto da presente invenção, o termo “tratamento” ou “tratar” inclui a inibição, atraso, interrupção, atenuação, limitação, redução, supressão, inversão ou cura de uma doença, uma patologia, um distúrbio, uma lesão e uma deficiência em termos de saúde, do desenvolvimento, curso ou progressão de tais estados e/ou dos sintomas de tais doenças. Aqui, o termo “terapia” pretende ser um sinônimo do termo “tratamento”.
[166] No contexto da presente invenção, os termos “prevenção”, “profilaxia” ou “precaução” são utilizados como sinônimos e dizem respeito a evitar ou reduzir o risco de apanhar, contrair, sofrer ou ter uma doença, uma patologia, um distúrbio, uma lesão ou uma deficiência em termos de saúde, um desenvolvimento ou uma progressão de tais estados e/ou dos sintomas de tais estados.
[167] O tratamento ou a prevenção de uma doença, uma patologia, um distúrbio, uma lesão ou uma deficiência em termos de saúde pode ocorrer de um modo parcial ou completo.
[168] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[169] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[170] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[171] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[172] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[173] e
[174] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metoxi, difluorometilo, trifluorometilo e metilo,
[175] o símbolo R2 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) ou ciclopropilo,
[176] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[177] em que
[178] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[179] o símbolo L1A representa uma ligação,
[180] o símbolo L1B representa uma ligação, metileno ou 1,2-etanodiilo,
[181] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[182] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo e ciclobutilo,
[183] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[184] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[185] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[186] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[187] e
[188] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo e trifluorometilo,
[189] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[190] ou
[191] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[192] em que o carbociclo com 3 a 6 membros e o anel oxetanilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[193] o símbolo R9 representa hidrogênio, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[194] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[195] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[196] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[197] e
[198] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo e trifluorometilo,
[199] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[200] ou
[201] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[202] em que o carbociclo com 3 a 6 membros e o anel oxetanilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[203] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[204] ou
[205] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono ao qual se encontram ligados e com o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[206] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[207] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[208] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi e etoxi,
[209] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo ou benzilo,
[210] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[211] e
[212] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro e trifluorometilo,
[213] ou
[214] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo ou 1,1-dioxotiomorfolinilo,
[215] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo e 1,1-dioxotiomorfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo,
[216] e
[217] o símbolo L2 representa uma ligação, metileno ou 1,1-etanodiilo,
[218] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-aza- biciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[219] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[220] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[221] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo ou ciclopropilo,
[222] o símbolo R6 representa hidrogênio ou flúor,
[223] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[224] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[225] o símbolo A representa CH2,
[226] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[227] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[228] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[229] e
[230] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo e metilo,
[231] o símbolo R2 representa alquilo(C1-C3), trifluorometilo ou ciclopropilo,
[232] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[233] em que
[234] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[235] o símbolo L1A representa uma ligação,
[236] o símbolo L1B representa uma ligação ou metileno,
[237] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[238] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo e ciclobutilo,
[239] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[240] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[241] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[242] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[243] e
[244] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano e trifluorometilo,
[245] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[246] ou
[247] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[248] em que o carbociclo com 3 a 6 membros e o anel oxetanilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[249] o símbolo R9 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[250] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[251] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[252] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[253] e
[254] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano e trifluorometilo,
[255] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[256] ou
[257] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[258] em que o carbociclo com 3 a 6 membros e o anel oxetanilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[259] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[260] ou
[261] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono ao qual se encontram ligados e com o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[262] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[263] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[264] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[265] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[266] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[267] ou
[268] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo,
[269] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e morfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo e ciclobutilo,
[270] e
[271] o símbolo L2 representa uma ligação ou metileno,
[272] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-aza-biciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[273] ou
[274] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9- azabiciclo[3.3.1]-nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[275] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[276] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, metilo, etilo ou ciclopropilo,
[277] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[278] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[279] No contexto da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[280] o símbolo A representa CH2,
[281] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[282] em que
[283] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A
[284] e
[285] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, flúor ou cloro,
[286] desde que pelo menos dois dos radicais R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[287] o símbolo R2 representa metilo,
[288] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[289] em que
[290] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[291] o símbolo L1A representa uma ligação,
[292] o símbolo L1B representa uma ligação,
[293] o símbolo L1C representa uma ligação,
[294] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[295] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[296] e
[297] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[298] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[299] o símbolo R9 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), ciclopropilo ou fenilo,
[300] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[301] e
[302] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[303] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[304] ou
[305] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo,
[306] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[307] ou
[308] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo ou ciclo- hexilo,
[309] desde que não mais do que um dos pares de radicais R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[310] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[311] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[312] e
[313] o símbolo L2 representa uma ligação,
[314] o símbolo R13 representa piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo, piperidina- 4-ilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo,
[315] em que os grupos piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo e piperidina-4-ilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre trifluorometilo e metilo,
[316] e
[317] em que o grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo pode ser substituído com flúor ou trifluorometilo,
[318] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[319] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metilo,
[320] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[321] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[322] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[323] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[324] o símbolo R1 representa fenilo,
[325] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4),
[326] e
[327] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C4), difluorometoxi e trifluorometoxi,
[328] o símbolo R2 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo,
[329] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[330] em que
[331] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[332] o símbolo L1A representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[333] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[334] o símbolo L1B representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[335] o símbolo L1C representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[336] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[337] o símbolo R7 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), ciano, heteroarilo com 5 ou 10 membros, naftilo ou fenilo,
[338] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), sulfanilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[339] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[340] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[341] e
[342] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcenilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)- carbonilo e alcoxi(C1-C4),
[343] em que o grupo alcoxi(C1-C4) pode ser substituído com hidroxi,
[344] e
[345] em que o grupo fenilo pode ser substituído em 2 átomos de carbono adjacentes com uma ponte difluorometilenodioxi,
[346] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[347] ou
[348] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[349] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e alquilo(C1-C4),
[350] o símbolo R9 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo com 5 a 10 membros ou fenilo,
[351] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, heteroarilo com 5 ou 6 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[352] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[353] em que o heteroarilo pode ser benzo-fundido ou substituído com um heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[354] em que o heteroarilo com 5 ou 6 membros pode ser substituído com alquilo(C1-C4) ou trifluorometilo,
[355] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[356] e
[357] em que os grupos fenilo e heterociclo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo e alquil(C1-C4)-sulfonilo,
[358] em que o grupo alcoxi(C1-C4) pode ser substituído com hidroxi,
[359] e
[360] em que o grupo fenilo pode ser substituído em 2 átomos de carbono adjacentes com uma ponte difluorometilenodioxi,
[361] o símbolo R10 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[362] ou
[363] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[364] em que o carbociclo com 3 a 7 membros e o heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e alquilo(C1-C4),
[365] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[366] ou
[367] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[368] em que o carbociclo com 3 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4), flúor, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[369] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um carbociclo ou heterociclo,
[370] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[371] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[372] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[373] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[374] e
[375] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[376] ou
[377] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 7 membros,
[378] em que o grupo aza-hetereociclo com 4 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi, alcoxi(C1-C4) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[379] e
[380] o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[381] o símbolo R13 representa um azo-heterociclilo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[382] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[383] e
[384] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser fundido a um anel fenilo, o qual por sua vez pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por halogênio, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[385] ou
[386] representa adamantilo,
[387] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[388] representa adamantilo, o símbolo R4 representa hidrogênio, o símbolo R5 representa hidrogênio, halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3- C7), alcinilo(C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[389] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio,
[390] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio, e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[391] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[392] o símbolo A representa CH2 ou CH(CH3),
[393] o símbolo R1 representa fenilo,
[394] o símbolo A representa CH2 ou CH(CH3), o símbolo R1 representa fenilo, em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 a 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4),
[395] e
[396] em que o grupo fenilo é substituído com um substituinte selecionado entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C2) e trifluorometoxi,
[397] o símbolo R2 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C3) ou ciclopropilo,
[398] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[399] em que
[400] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[401] o símbolo L1A representa uma ligação,
[402] o símbolo L1B representa uma ligação, metileno ou 1,2-etanodiilo,
[403] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[404] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[405] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[406] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[407] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[408] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[409] e
[410] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, metilo, etenilo, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[411] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[412] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[413] ou
[414] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[415] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[416] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[417] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), heteroarilo com 5 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[418] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[419] em que o heteroarilo com 5 membros pode ser benzo-fundido ou pode ser substituído com um heteroarilo com 5 membros,
[420] em que o heteroarilo com 5 ou 6 membros pode ser substituído com alquilo(C1-C4) ou trifluorometilo,
[421] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[422] e
[423] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[424] em que o radical alcoxi(C1-C4) é substituído com hidroxi,
[425] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[426] ou
[427] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[428] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[429] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[430] ou
[431] os símbolos R7 e R9 , em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[432] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, forme, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos supramencionados,
[433] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[434] em que o radical alquilo(_C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi e etoxi,
[435] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo ou benzilo,
[436] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[437] e
[438] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro e trifluorometilo,
[439] ou
[440] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo ou 1,1-dioxotiomorfolinilo,
[441] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo e 1,1-dioxotiomorfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo,
[442] e
[443] o símbolo L2 representa uma ligação, metileno ou 1,1-etanodiilo,
[444] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-aza- biciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligados através de um átomo de carbono do anel,
[445] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[446] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[447] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, monofluorometilo, etinilo ou ciclopropilo,
[448] o símbolo R6 representa hidrogênio ou flúor,
[449] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[450] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[451] o símbolo A representa CH2,
[452] o símbolo R1 representa fenilo,
[453] em que o grupo fenilo é substituído com 1 ou 2 átomos de flúor,
[454] e
[455] em que o grupo fenilo é substituído com um substituinte selecionado entre o conjunto constituído por ciclopropilo e metoxi,
[456] o símbolo R2 representa trifluorometilo, metilo, etilo ou ciclopropilo,
[457] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[458] em que
[459] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[460] o símbolo L1A representa uma ligação,
[461] o símbolo L1B representa uma ligação ou metileno,
[462] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[463] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[464] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[465] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[466] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[467] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[468] e
[469] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, etenilo, etoxi e trifluorometilo,
[470] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[471] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[472] ou
[473] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[474] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[475] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[476] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[477] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[478] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[479] e
[480] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, trifluorometoxi, difluorometoxi, etoxi e trifluorometilo,
[481] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[482] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[483] ou
[484] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[485] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[486] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[487] ou
[488] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[489] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos supramencionados,
[490] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[491] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[492] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[493] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[494] ou
[495] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo,
[496] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e morfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo ou ciclobutilo,
[497] e
[498] o símbolo L2 representa uma ligação ou metileno,
[499] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-aza-biciclo[4.1.0]heptanilo ou quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[500] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9- aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 3-aza-biciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[501] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[502] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, metilo, etilo, monofluorometilo, etinilo ou ciclopropilo,
[503] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[504] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[505] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[506] o símbolo A representa CH2,
[507] o símbolo R1 representa fenilo,
[508] em que o grupo fenilo é substituído com 1 ou 2 átomos de flúor,
[509] e
[510] em que o grupo fenilo é substituído com um substituinte selecionado entre o conjunto constituído por ciclopropilo e metoxi,
[511] o símbolo R2 representa metilo,
[512] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[513] em que
[514] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[515] o símbolo L1A representa uma ligação,
[516] o símbolo L1B representa uma ligação,
[517] o símbolo L1C representa uma ligação,
[518] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[519] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[520] e
[521] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometoxi, trifluorometoxi, etenilo, etoxi e cloro,
[522] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[523] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[524] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi, o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo, o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), ciclopropilo ou fenilo,
[525] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[526] e
[527] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometoxi, difluorometoxi, etoxi e cloro,
[528] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[529] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[530] ou
[531] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo,
[532] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[533] ou
[534] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo ou ciclo- hexilo,
[535] desde que não mais do que um dos pares de radicais R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[536] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[537] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[538] e
[539] o símbolo L2 representa uma ligação,
[540] o símbolo R13 representa piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo, piperidina- 4-ilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo,
[541] em que os grupos piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo e piperidina-4-ilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo e metilo,
[542] e
[543] em que o grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo pode ser substituído com flúor ou trifluorometilo,
[544] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[545] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, monofluorometilo, etinilo ou metilo,
[546] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[547] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[548] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[549] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[550] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C3-C7) ou fenilo,
[551] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[552] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e alquilo(C1-C4),
[553] e
[554] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi e trifluorometoxi,
[555] o símbolo R2 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo,
[556] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[557] em que
[558] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[559] o símbolo L1A representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[560] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[561] o símbolo L1B representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[562] o símbolo L1C representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[563] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[564] o símbolo R7 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), ciano, heteroarilo com 5 a 10 membros, naftilo ou fenilo,
[565] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[566] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[567] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[568] e
[569] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcenilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)- carbonilo e alcoxi(C1-C4),
[570] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[571] e
[572] em que 2 átomos de carbono adjacentes do grupo fenilo podem ser substituídos com uma ponte difluorometilenodioxi,
[573] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[574] ou
[575] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[576] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e alquilo(C1-C4),
[577] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2- C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo com 5 a 10 membros ou fenilo,
[578] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, heteroarilo com 5 ou 6 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[579] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[580] em que o heteroarilo pode ser benzo-fundido ou substituído com um heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[581] em que o heteroarilo com 5 ou 6 membros pode ser substituído com alquilo(C1-C4) ou trifluorometilo,
[582] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[583] e
[584] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo e alquil(C1-C4)-sulfonilo,
[585] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[586] e
[587] em que o grupo fenilo pode ser substituído em 2 átomos de carbono adjacentes com uma ponte difluorometilenodioxi,
[588] o símbolo R10 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[589] ou
[590] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[591] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e alquilo(C1-C4),
[592] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[593] ou
[594] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[595] em que o carbociclo com 3 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4), flúor, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[596] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um carbociclo ou heterociclo,
[597] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[598] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[599] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[600] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[601] e
[602] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[603] ou
[604] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 7 membros,
[605] em que o grupo aza-hetereociclo com 4 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi, alcoxi(C1-C4) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[606] e
[607] o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[608] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[609] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[610] e
[611] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser fundido a um anel fenilo, o qual por sua vez pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por halogênio, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[612] ou
[613] representa adamantilo,
[614] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[615] o símbolo R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[616] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio,
[617] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[618] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[619] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[620] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[621] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[622] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[623] e
[624] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3- C6) e metilo,
[625] o símbolo R2 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C3) ou ciclopropilo,
[626] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[627] em que
[628] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[629] o símbolo L1A representa uma ligação,
[630] o símbolo L1B representa uma ligação, metileno ou 1,2-etanodiilo,
[631] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[632] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[633] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[634] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[635] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[636] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[637] e
[638] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[639] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[640] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[641] ou
[642] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[643] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[644] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[645] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), heteroarilo com 5 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[646] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[647] em que o heteroarilo com 5 membros pode ser benzo-fundido ou pode ser substituído com um heteroarilo com 5 membros,
[648] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[649] e
[650] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[651] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[652] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[653] ou
[654] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[655] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[656] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[657] ou
[658] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[659] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[660] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[661] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi e etoxi,
[662] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo ou benzilo,
[663] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[664] e
[665] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro e trifluorometilo,
[666] ou
[667] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo ou 1,1-dioxotiomorfolinilo,
[668] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo e 1,1-dioxotiomorfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo,
[669] e
[670] o símbolo L2 representa uma ligação, metileno ou 1,1-etanodiilo,
[671] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[672] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[673] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[674] o símbolo R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), heterociclilo com 5 a 6 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[675] o símbolo R6 representa hidrogênio ou flúor,
[676] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[677] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[678] o símbolo A representa CH2,
[679] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[680] o símbolo A representa CH2, o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo, em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[681] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[682] e
[683] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciclopropilo, metoxi e metilo,
[684] o símbolo R2 representa trifluorometilo, metilo, etilo ou ciclopropilo,
[685] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[686] em que
[687] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[688] o símbolo L1A representa uma ligação,
[689] o símbolo L1B representa uma ligação ou metileno,
[690] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[691] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído
[692] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo, por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[693] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[694] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[695] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[696] e
[697] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, etoxi e trifluorometilo,
[698] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[699] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[700] ou
[701] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[702] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[703] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[704] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[705] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[706] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[707] e
[708] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e trifluorometilo,
[709] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[710] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[711] ou
[712] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[713] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[714] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[715] ou
[716] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[717] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[718] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[719] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[720] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[721] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[722] ou
[723] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo,
[724] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e morfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo ou ciclobutilo,
[725] e
[726] o símbolo L2 representa uma ligação ou metileno,
[727] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-aza-biciclo[4.1.0]heptanilo ou quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[728] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9- azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[729] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[730] o símbolo R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etinilo, metoxi, morfolino,
[731] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[732] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[733] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[734] o símbolo A representa CH2,
[735] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[736] em que
[737] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A,
[738] e
[739] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, flúor, metoxi, ciclopropilo ou cloro,
[740] desde que pelo menos dois dos símbolos R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[741] o símbolo R2 representa metilo,
[742] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[743] em que
[744] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[745] o símbolo L1A representa uma ligação,
[746] o símbolo L1B representa uma ligação,
[747] o símbolo L1C representa uma ligação,
[748] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[749] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[750] e
[751] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e cloro,
[752] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[753] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[754] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), ciclopropilo ou fenilo,
[755] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[756] e
[757] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e cloro,
[758] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[759] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[760] ou
[761] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo,
[762] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[763] ou
[764] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo ou ciclo- hexilo,
[765] desde que não mais do que um dos pares de radicais R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[766] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[767] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[768] e
[769] o símbolo L2 representa uma ligação,
[770] o símbolo R13 representa piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo, piperidina- 4-ilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo,
[771] em que os grupos piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo e piperidina-4-ilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo e metilo,
[772] e
[773] em que o grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo pode ser substituído com flúor ou trifluorometilo,
[774] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[775] o símbolo R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etinilo, metoxi, morfolino,
[776] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[777] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[778] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[779] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[780] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C3-C7) ou fenilo,
[781] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3), o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C3-C7) ou fenilo, em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[782] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e alquilo(C1-C4),
[783] e
[784] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi e trifluorometoxi,
[785] o símbolo R2 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo,
[786] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[787] em que
[788] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[789] o símbolo L1A representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[790] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[791] o símbolo L1B representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[792] o símbolo L1C representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[793] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[794] o símbolo R7 representa alquilo(C1-C6), alcinilo(C2-C6), ciano ou fenilo,
[795] em que o radical alquilo(C1-C6) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi e fenoxi,
[796] em que o grupo fenoxi pode ser substituído com 1 a 3 substituintes halogênio,
[797] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), -NH(CO)CH3 e alcenilo(C1-C4),
[798] em que o radical alcoxi(C1-C4) é substituído com hidroxi,
[799] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[800] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2- C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo com 5 a 10 membros ou fenilo,
[801] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, heteroarilo com 5 ou 6 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[802] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[803] em que o heteroarilo pode ser benzo-fundido ou substituído com um heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[804] em que o heteroarilo com 5 ou 6 membros pode ser substituído com alquilo(C1-C4) ou trifluorometilo,
[805] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[806] e
[807] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo e alquil(C1-C4)-sulfonilo,
[808] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[809] e
[810] em que o grupo fenilo pode ser substituído em 2 átomos de carbono adjacentes com uma ponte difluorometilenodioxi,
[811] o símbolo R10 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[812] ou
[813] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[814] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e alquilo(C1-C4),
[815] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[816] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[817] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[818] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[819] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[820] e
[821] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[822] ou
[823] o símbolo R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 7 membros,
[824] em que o grupo aza-hetereociclo com 4 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi, alcoxi(C1-C4) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[825] e
[826] o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[827] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[828] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[829] e
[830] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser fundido a um anel fenilo, o qual por sua vez pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por halogênio, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[831] ou
[832] representa adamantilo,
[833] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[834] o símbolo R5 representa hidrogênio, halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[835] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio,
[836] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[837] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[838] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[839] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[840] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[841] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[842] e
[843] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3- C6) e metilo,
[844] o símbolo R2 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C3) e ciclopropilo,
[845] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[846] em que
[847] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[848] o símbolo L1A representa uma ligação,
[849] o símbolo L1B representa uma ligação, metileno ou 1,2-etanodiilo,
[850] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[851] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[852] o símbolo R7 representa alquilo(C1-C6), alcinilo(C2-C6), ciano ou fenilo,
[853] em que o radical alquilo(C1-C6) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi e fenoxi,
[854] em que o grupo fenoxi pode ser substituído com 1 a 3 átomos de flúor,
[855] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), -NH(CO)CH3 e alcenilo(C1-C4),
[856] em que o radical alcoxi(C1-C4) é substituído com hidroxi,
[857] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[858] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[859] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), heteroarilo com 5 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[860] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[861] em que o heteroarilo com 5 membros pode ser benzo-fundido ou pode ser substituído com um heteroarilo com 5 membros,
[862] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[863] e
[864] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[865] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[866] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[867] ou
[868] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[869] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[870] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[871] ou
[872] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[873] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi e etoxi,
[874] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo ou benzilo,
[875] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[876] e
[877] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro e trifluorometilo,
[878] ou
[879] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo ou 1,1-dioxotiomorfolinilo,
[880] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo e 1,1-dioxotiomorfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo,
[881] e
[882] o símbolo L2 representa uma ligação, metileno ou 1,1-etanodiilo,
[883] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligados através de um átomo de carbono do anel,
[884] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[885] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[886] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou ciclopropilo,
[887] o símbolo R6 representa hidrogênio ou flúor,
[888] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[889] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[890] o símbolo A representa CH2,
[891] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[892] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[893] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[894] e
[895] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciclopropilo, metoxi e metilo,
[896] o símbolo R2 representa trifluorometilo, metilo, etilo ou ciclopropilo,
[897] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[898] em que
[899] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[900] o símbolo L1A representa uma ligação,
[901] o símbolo L1B representa uma ligação ou metileno,
[902] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[903] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[904] o símbolo R7 representa alquilo(C1-C4), ciano ou fenilo,
[905] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e fenoxi,
[906] em que o grupo fenoxi pode ser substituído com 1 a 3 substituintes flúor,
[907] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, -NH(CO)CH3 e etenilo,
[908] em que o grupo etoxi é substituído com hidroxi,
[909] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[910] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[911] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[912] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[913] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[914] e
[915] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, ciano e trifluorometilo,
[916] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[917] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[918] ou
[919] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[920] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[921] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[922] ou
[923] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[924] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[925] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[926] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[927] ou
[928] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo,
[929] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e morfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo ou ciclobutilo,
[930] e
[931] o símbolo L2 representa uma ligação ou metileno,
[932] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo ou quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[933] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9- azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[934] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[935] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, metilo, etilo, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou ciclopropilo,
[936] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[937] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[938] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[939] o símbolo A representa CH2,
[940] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[941] em que
[942] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A,
[943] e
[944] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, flúor, metoxi, ciclopropilo ou cloro,
[945] desde que pelo menos dois radicais R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[946] o símbolo R2 representa metilo,
[947] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[948] em que
[949] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[950] o símbolo L1A representa uma ligação,
[951] o símbolo L1B representa uma ligação,
[952] o símbolo L1C representa uma ligação,
[953] o símbolo R7 representa alquilo(C1-C4), ciano ou fenilo,
[954] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído até cinco vezes com flúor,
[955] e
[956] em que o grupo fenilo é substituído com ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, -NH(CO)CH3 ou etenilo,
[957] em que o grupo etoxi é substituído com hidroxi,
[958] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[959] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), ciclopropilo ou fenilo,
[960] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[961] e
[962] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e cloro,
[963] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[964] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[965] ou
[966] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo,
[967] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[968] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[969] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[970] e
[971] o símbolo L2 representa uma ligação,
[972] o símbolo R13 representa piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo, piperidina- 4-ilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo, entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo e metilo,
[973] em que os grupos piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo e piperidina-4-ilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente e
[974] em que o grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo pode ser substituído com flúor ou trifluorometilo,
[975] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[976] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, monofluorometilo, etinilo ou metilo,
[977] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[978] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[979] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[980] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[981] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C3-C7) ou fenilo,
[982] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[983] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e alquilo(C1-C4),
[984] e
[985] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi e trifluorometoxi,
[986] o símbolo R2 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo,
[987] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[988] em que
[989] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[990] o símbolo L1A representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[991] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[992] o símbolo L1B representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[993] o símbolo L1C representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[994] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[995] o símbolo R7 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), ciano, heteroarilo com 5 a 10 membros, naftilo ou fenilo,
[996] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[997] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[998] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[999] e
[1000] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcenilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)- carbonilo e alcoxi(C1-C4),
[1001] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1002] e
[1003] em que 2 átomos de carbono adjacentes do grupo fenilo podem ser substituídos com uma ponte difluorometilenodioxi,
[1004] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1005] ou
[1006] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[1007] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e alquilo(C1-C4),
[1008] o símbolo R9 representa alquilo(C1-C6), ciano ou fenilo,
[1009] em que o radical alquilo(C1-C6) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, heteroarilo com 5 ou 6 membros, fenoxi e benziloxi,
[1010] em que o grupo fenoxi é substituído com 1 a 3 substituintes halogênio,
[1011] em que o grupo benziloxi pode ser substituído com 1 a 3 substituintes halogênio,
[1012] em que o grupo heteroarilo com 5 ou 6 membros é substituído com um heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[1013] em que o grupo heteroarilo, por sua vez, pode ser substituído com alquilo(C1-C4),
[1014] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi e alcoxi(C1-C4),
[1015] em que o radical alcoxi(C1-C4) é substituído com hidroxi,
[1016] o símbolo R10 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1017] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1018] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1019] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[1020] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1021] e
[1022] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[1023] ou
[1024] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 7 membros,
[1025] em que o grupo aza-hetereociclo com 4 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi, alcoxi(C1-C4) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[1026] e
[1027] o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1028] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1029] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[1030] e
[1031] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser fundido a um anel fenilo, o qual por sua vez pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por halogênio, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[1032] ou
[1033] representa adamantilo,
[1034] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1035] o símbolo R5 representa hidrogênio, halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[1036] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio,
[1037] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1038] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1039] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[1040] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[1041] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[1042] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[1043] e
[1044] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3- C6) e metilo,
[1045] o símbolo R2 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C3) ou ciclopropilo,
[1046] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1047] em que
[1048] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1049] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1050] o símbolo L1B representa uma ligação, metileno ou 1-2-etanodiilo,
[1051] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[1052] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1053] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[1054] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1055] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1056] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1057] e
[1058] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, etenilo, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[1059] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1060] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1061] ou
[1062] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1063] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[1064] o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4), ciano ou fenilo,
[1065] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, heteroarilo com 5 membros e benziloxi,
[1066] em que o grupo benziloxi pode ser substituído com 1 a 3 substituintes halogênio,
[1067] em que o heteroarilo com 5 membros é substituído com um heteroarilo com 5 membros,
[1068] em que o heteroarilo com 5 membros, por sua vez, pode ser substituído com alquilo(C1-C4),
[1069] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi e alcoxi(C1-C4),
[1070] em que o radical alcoxi(C1-C4) é substituído com hidroxi,
[1071] o símbolo R10 representa hidrogênio ou metilo,
[1072] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[1073] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi e etoxi,
[1074] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo ou benzilo,
[1075] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1076] e
[1077] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro e trifluorometilo,
[1078] ou
[1079] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo ou 1,1-dioxotiomorfolinilo,
[1080] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo e 1,1-dioxotiomorfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo,
[1081] e
[1082] o símbolo L2 representa uma ligação, metileno ou 1,1-etanodiilo,
[1083] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo- [3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1084] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[1085] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1086] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou ciclopropilo,
[1087] o símbolo R6 representa hidrogênio ou flúor,
[1088] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1089] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1090] o símbolo A representa CH2,
[1091] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[1092] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[1093] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[1094] e
[1095] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciclopropilo, metoxi e metilo,
[1096] o símbolo R2 representa trifluorometilo, metilo, etilo ou ciclopropilo,
[1097] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1098] em que
[1099] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1100] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1101] o símbolo L1B representa uma ligação ou metileno,
[1102] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[1103] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1104] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[1105] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1106] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1107] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1108] e
[1109] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, etenilo, etoxi e trifluorometilo,
[1110] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1111] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1112] ou
[1113] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1114] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[1115] o símbolo R9 representa etilo, propilo, ciano ou fenilo,
[1116] em que os grupos etilo e propilo são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e benziloxi,
[1117] em que o grupo benziloxi pode ser substituído com 1 a 3 substituintes halogênio,
[1118] em que o grupo fenilo é substituído com ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi ou etoxi,
[1119] em que o grupo etoxi é substituído com hidroxi,
[1120] o símbolo R10 representa hidrogênio ou metilo,
[1121] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[1122] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[1123] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1124] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[1125] ou
[1126] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo,
[1127] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e morfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1128] e
[1129] o símbolo L2 representa uma ligação ou metileno,
[1130] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1131] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9- azabiciclo[3.3.1]-nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[1132] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1133] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, metilo, etilo, monofluoro-metilo, metoxi, etinilo ou ciclopropilo,
[1134] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1135] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1136] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1137] o símbolo A representa CH2,
[1138] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[1139] em que
[1140] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A,
[1141] e
[1142] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, flúor, metoxi, ciclopropilo ou cloro,
[1143] desde que pelo menos dois dos radicais R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[1144] o símbolo R2 representa metilo,
[1145] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1146] em que
[1147] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1148] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1149] o símbolo L1B representa uma ligação,
[1150] o símbolo L1C representa uma ligação,
[1151] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[1152] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[1153] e
[1154] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometoxi, trifluorometoxi, etenilo, etoxi e cloro,
[1155] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1156] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1157] o símbolo R9 representa etilo, ciano ou fenilo,
[1158] em que o grupo etilo é substituído até cinco vezes com flúor,
[1159] em que o grupo fenilo é substituído com ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi ou etoxi,
[1160] em que o grupo etoxi é substituído com hidroxi,
[1161] o símbolo R10 representa hidrogênio ou metilo,
[1162] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[1163] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[1164] e
[1165] o símbolo L2 representa uma ligação,
[1166] o símbolo R13 representa piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo, piperidina- 4-ilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo,
[1167] em que os grupos piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo e piperidina-4-ilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo e metilo,
[1168] e
[1169] em que o grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo pode ser substituído com flúor ou trifluorometilo,
[1170] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1171] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou metilo,
[1172] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1173] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1174] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1175] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[1176] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C3-C7) ou fenilo,
[1177] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[1178] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e alquilo(C1-C4),
[1179] e
[1180] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi e trifluorometoxi,
[1181] o símbolo R2 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo,
[1182] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1183] em que
[1184] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1185] o símbolo L1A representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1186] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1187] o símbolo L1B representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1188] o símbolo L1C representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1189] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1190] o símbolo R7 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), ciano, heteroarilo com 5 a 10 membros, naftilo ou fenilo,
[1191] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1192] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[1193] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[1194] e
[1195] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcenilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)- carbonilo e alcoxi(C1-C4),
[1196] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1197] e
[1198] em que o grupo fenilo pode ser substituído em 2 átomos de carbono adjacentes com uma ponte difluorometilenodioxi,
[1199] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1200] ou
[1201] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[1202] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e alquilo(C1-C4),
[1203] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2- C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo com 5 a 10 membros ou fenilo,
[1204] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, heteroarilo com 5 ou 6 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1205] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[1206] em que o heteroarilo pode ser benzo-fundido ou substituído com um heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[1207] em que o heteroarilo com 5 ou 6 membros pode ser substituído com alquilo(C1-C4) ou trifluorometilo,
[1208] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[1209] e
[1210] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo e alquil(C1-C4)-sulfonilo,
[1211] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1212] e
[1213] em que o grupo fenilo pode ser substituído em 2 átomos de carbono adjacentes com uma ponte difluorometilenodioxi,
[1214] o símbolo R10 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1215] ou
[1216] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[1217] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e alquilo(C1-C4),
[1218] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[1219] ou
[1220] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[1221] em que o carbociclo com 3 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4), flúor, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1222] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um carbociclo ou heterociclo,
[1223] o símbolo R11 representa alquilo(C1-C4),
[1224] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1225] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[1226] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1227] e
[1228] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[1229] ou
[1230] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 7 membros,
[1231] em que o aza-heterociclo com 4 a 7 membros é substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[1232] e
[1233] o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1234] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1235] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[1236] e
[1237] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros pode ser fundido a um anel fenilo, o qual por sua vez pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por halogênio, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[1238] ou
[1239] representa adamantilo,
[1240] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1241] o símbolo R5 representa hidrogênio, halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[1242] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio,
[1243] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1244] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1245] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[1246] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[1247] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[1248] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[1249] e
[1250] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3- C6) e metilo,
[1251] o símbolo R2 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C3) e ciclopropilo,
[1252] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1253] em que
[1254] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1255] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1256] o símbolo L1B representa uma ligação, metileno ou 1,2-etanodiilo,
[1257] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[1258] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1259] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[1260] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1261] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1262] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1263] e
[1264] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[1265] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1266] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1267] ou
[1268] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1269] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[1270] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[1271] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), heteroarilo com 5 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1272] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1273] em que o heteroarilo com 5 membros pode ser benzo-fundido ou pode ser substituído com um heteroarilo com 5 membros,
[1274] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1275] e
[1276] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[1277] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1278] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1279] ou
[1280] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1281] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[1282] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, metilo,
[1283] ou
[1284] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[1285] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, representem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[1286] o símbolo L2 representa uma ligação, metileno ou 1,1-etanodiilo,
[1287] o símbolo R11 representa metilo e etilo,
[1288] em que os grupos metilo e etilo são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e metoxi,
[1289] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3- C6), fenilo ou benzilo,
[1290] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1291] e
[1292] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[1293] ou
[1294] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 6 membros,
[1295] em que o aza-heterociclo com 4 a 6 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C6) e heterociclilo com 4 a 6 membros,
[1296] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1297] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[1298] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1299] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou ciclopropilo,
[1300] o símbolo R6 representa hidrogênio ou flúor,
[1301] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1302] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1303] o símbolo A representa CH2,
[1304] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[1305] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[1306] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[1307] e
[1308] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciclopropilo, metoxi e metilo,
[1309] o símbolo R2 representa trifluorometilo, metilo, etilo e ciclopropilo,
[1310] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1311] em que
[1312] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1313] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1314] o símbolo L1B representa uma ligação ou metileno,
[1315] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[1316] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1317] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[1318] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1319] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1320] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1321] e
[1322] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, etoxi e trifluorometilo,
[1323] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1324] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1325] ou
[1326] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1327] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[1328] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[1329] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1330] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1331] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1332] e
[1333] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e trifluorometilo,
[1334] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1335] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1336] ou
[1337] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1338] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[1339] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[1340] ou
[1341] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[1342] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[1343] o símbolo R11 representa metilo ou etilo,
[1344] em que os grupos metilo e etilo são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e metoxi,
[1345] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3- C6), fenilo ou benzilo,
[1346] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1347] e
[1348] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[1349] ou
[1350] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 6 membros,
[1351] em que o aza-heterociclo com 4 a 6 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C6) e heterociclilo com 4 a 6 membros,
[1352] e
[1353] o símbolo L2 representa uma ligação ou metileno,
[1354] o símbolo R13 representa pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo, ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1355] em que os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9- azabiciclo[3.3.1]-nonanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e quinuclidinilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo e benzilo,
[1356] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1357] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, metilo, etilo, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou ciclopropilo,
[1358] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1359] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1360] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1361] o símbolo A representa CH2,
[1362] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[1363] em que
[1364] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A,
[1365] e
[1366] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, flúor, metoxi, ciclopropilo ou cloro,
[1367] desde que pelo menos dois dos radicais R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[1368] o símbolo R2 representa metilo,
[1369] R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1370] em que
[1371] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1372] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1373] o símbolo L1B representa uma ligação,
[1374] o símbolo L1C representa uma ligação,
[1375] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[1376] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[1377] e
[1378] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e cloro,
[1379] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1380] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1381] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), ciclopropilo ou fenilo,
[1382] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[1383] e
[1384] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e cloro,
[1385] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1386] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1387] ou
[1388] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo,
[1389] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[1390] o símbolo R11 representa metilo ou etilo,
[1391] em que os grupos metilo e etilo são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e metoxi,
[1392] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3- C6), fenilo ou benzilo,
[1393] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1394] e
[1395] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[1396] ou
[1397] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 6 membros,
[1398] em que o aza-heterociclo com 4 a 6 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C6) e heterociclilo com 4 a 6 membros,
[1399] e
[1400] o símbolo L2 representa uma ligação,
[1401] o símbolo R13 representa piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo, piperidina- 4-ilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo,
[1402] em que os grupos piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo e piperidina-4-ilo podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo e metilo,
[1403] e
[1404] em que o grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-4-ilo pode ser substituído com flúor ou trifluorometilo,
[1405] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1406] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou metilo,
[1407] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1408] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1409] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1410] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[1411] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C3-C7) ou fenilo,
[1412] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[1413] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e alquilo(C1-C4),
[1414] e
[1415] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi e trifluorometoxi,
[1416] o símbolo R2 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo,
[1417] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1418] em que
[1419] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1420] o símbolo L1A representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1421] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1422] o símbolo L1B representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1423] o símbolo L1C representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1424] em que o radical alcanodiilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1425] o símbolo R7 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), ciano, heteroarilo com 5 a 10 membros, naftilo ou fenilo,
[1426] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1427] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[1428] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[1429] e
[1430] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcenilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi(C1-C4)- carbonilo e alcoxi(C1-C4),
[1431] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1432] e
[1433] em que 2 átomos de carbono adjacentes do grupo fenilo podem ser substituídos com uma ponte difluorometilenodioxi,
[1434] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1435] ou
[1436] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[1437] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e alquilo(C1-C4),
[1438] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, alquilo(C1-C6), alcenilo(C2- C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroarilo com 5 a 10 membros ou fenilo,
[1439] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, ciano, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, alquil(C1-C4)-sulfonilo, heteroarilo com 5 ou 6 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1440] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes halogênio ou alcoxi(C1-C4),
[1441] em que o heteroarilo pode ser benzo-fundido ou substituído com um heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[1442] em que o heteroarilo com 5 ou 6 membros pode ser substituído com alquilo(C1-C4) ou trifluorometilo,
[1443] em que o radical cicloalquilo(C3-C7) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) e alcoxi(C1-C4),
[1444] e
[1445] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 a 10 membros podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo e alquil(C1-C4)-sulfonilo,
[1446] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1447] e
[1448] em que o grupo fenilo pode ser substituído em 2 átomos de carbono adjacentes com uma ponte difluorometilenodioxi,
[1449] o símbolo R10 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1450] ou
[1451] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[1452] em que os grupos carbociclo com 3 a 7 membros e heterociclo com 4 a 7 membros, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e alquilo(C1-C4),
[1453] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[1454] ou
[1455] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B, formem um carbociclo com 3 a 7 membros ou um heterociclo com 4 a 7 membros,
[1456] em que o carbociclo com 3 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4), flúor, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1457] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um carbociclo ou heterociclo,
[1458] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1459] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1460] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[1461] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1462] e
[1463] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[1464] ou
[1465] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 7 membros,
[1466] em que o grupo aza-hetereociclo com 4 a 7 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), hidroxi, alcoxi(C1-C4) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[1467] e
[1468] o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(C1-C4),
[1469] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1470] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros é substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[1471] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1472] o símbolo R5 representa hidrogênio, halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[1473] o símbolo R6 representa hidrogênio, ciano ou halogênio,
[1474] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1475] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1476] o símbolo A representa CH2, CD2 ou CH(CH3),
[1477] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[1478] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[1479] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[1480] e
[1481] em que fenilo pode ser substituído com 1 a 4 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3- C6) e metilo,
[1482] o símbolo R2 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C3) ou ciclopropilo,
[1483] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1484] em que
[1485] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1486] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1487] o símbolo L1B representa uma ligação, metileno ou 1,2-etanodiilo,
[1488] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[1489] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1490] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[1491] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1492] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1493] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1494] e
[1495] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[1496] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1497] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1498] ou
[1499] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1500] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[1501] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), heteroarilo com 5 ou 6 membros ou fenilo,
[1502] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi(C1-C4), heteroarilo com 5 membros, fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1503] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1504] em que o heteroarilo com 5 membros pode ser benzo-fundido ou pode ser substituído com um heteroarilo com 5 membros,
[1505] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1506] e
[1507] em que os grupos fenilo e heteroarilo com 5 ou 6 membros podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4) e trifluorometilo,
[1508] em que o radical alcoxi(C1-C4) pode ser substituído por hidroxi,
[1509] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1510] ou
[1511] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1512] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[1513] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[1514] ou
[1515] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[1516] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[1517] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[1518] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi e etoxi,
[1519] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo ou benzilo,
[1520] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1521] e
[1522] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro e trifluorometilo,
[1523] ou
[1524] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo ou 1,1-dioxotiomorfolinilo,
[1525] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo e 1,1-dioxotiomorfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo,
[1526] e
[1527] o símbolo L2 representa uma ligação, metileno ou 1,1-etanodiilo,
[1528] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 6 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1529] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 6 membros é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[1530] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1531] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou ciclopropilo,
[1532] o símbolo R6 representa hidrogênio ou flúor,
[1533] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1534] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1535] o símbolo A representa CH2,
[1536] o símbolo R1 representa alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6) ou fenilo,
[1537] em que o radical alquilo(C4-C6) pode ser substituído até seis vezes com flúor,
[1538] em que o radical cicloalquilo(C4-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e metilo,
[1539] e
[1540] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciclopropilo, metoxi e metilo,
[1541] o símbolo R2 representa trifluorometilo, metilo, etilo ou ciclopropilo,
[1542] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1543] em que
[1544] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1545] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1546] o símbolo L1B representa uma ligação ou metileno,
[1547] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[1548] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1549] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[1550] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1551] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1552] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1553] e
[1554] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, nitro, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NH(CO)CH3, etoxi e trifluorometilo,
[1555] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1556] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1557] ou
[1558] os símbolos R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1559] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e metilo,
[1560] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[1561] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4), fenilo, fenoxi e benziloxi,
[1562] em que os grupos fenilo, fenoxi e benziloxi, por sua vez, podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por flúor e cloro,
[1563] em que o radical cicloalquilo(C3-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo e etilo,
[1564] e
[1565] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e trifluorometilo,
[1566] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1567] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1568] ou
[1569] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
[1570] em que o grupo carbociclo com 3 a 6 membros e os anéis oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, benzilo e metilo,
[1571] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[1572] ou
[1573] os símbolos R7 e R9, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados e o grupo L1B formam um anel ciclopentilo, ciclo- hexilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo ou tetra- hidropiranilo,
[1574] desde que não mais do que um dos pares de radicais R7 e R8, R9 e R10 e R7 e R9, respectivamente, formem, em simultâneo, um dos carbociclos ou heterociclos mencionados antes,
[1575] o símbolo R11 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C3),
[1576] em que o radical alquilo(C1-C3) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[1577] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1578] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor e trifluorometilo,
[1579] ou
[1580] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo,
[1581] em que os anéis azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e morfolinilo podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1582] e
[1583] o símbolo L2 representa uma ligação ou metileno,
[1584] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 6 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1585] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 6 membros é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[1586] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1587] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, metilo, etilo, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou ciclopropilo,
[1588] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1589] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1590] No contexto da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1591] o símbolo A representa CH2,
[1592] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[1593] em que
[1594] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A,
[1595] e
[1596] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, flúor, metoxi, ciclopropilo ou cloro,
[1597] desde que pelo menos dois dos radicais R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[1598] o símbolo R2 representa metilo,
[1599] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1600] em que
[1601] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1602] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1603] o símbolo L1B representa uma ligação,
[1604] o símbolo L1C representa uma ligação,
[1605] o símbolo R7 representa hidrogênio, trifluorometilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou fenilo,
[1606] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[1607] e
[1608] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, etenilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e cloro,
[1609] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1610] o símbolo R8 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1611] o símbolo R9 representa hidrogênio, ciano, trifluorometilo, alquilo(C1- C6), ciclopropilo ou fenilo,
[1612] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenilo,
[1613] e
[1614] em que o grupo fenilo pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi e cloro,
[1615] em que o grupo etoxi pode ser substituído com hidroxi,
[1616] o símbolo R10 representa hidrogênio, metilo ou etilo,
[1617] ou
[1618] os símbolos R9 e R10, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros ou um anel oxetanilo,
[1619] desde que os radicais R7 e R9não representem ambos, em simultâneo, fenilo,
[1620] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[1621] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[1622] e
[1623] o símbolo L2 representa uma ligação,
[1624] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 6 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1625] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 6 membros é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[1626] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1627] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro, monofluorometilo, metoxi, etinilo ou metilo,
[1628] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1629] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1630] No contexto da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1631] o símbolo A representa CH2,
[1632] o símbolo R1 representa fenilo,
[1633] em que o grupo fenilo é substituído com 2 a 3 átomos de flúor,
[1634] o símbolo R2 representa metilo,
[1635] R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1636] em que
[1637] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1638] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1639] o símbolo L1B representa uma ligação,
[1640] o símbolo L1C representa uma ligação,
[1641] o símbolo R7 representa hidrogênio,
[1642] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[1643] o símbolo R9 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1644] o símbolo R10 representa metilo ou etilo,
[1645] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[1646] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[1647] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1648] o símbolo R5 representa hidrogênio ou metilo,
[1649] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1650] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1651] No contexto da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1652] o símbolo A representa CH2,
[1653] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[1654] em que
[1655] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A,
[1656] e
[1657] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio ou flúor,
[1658] desde que pelo menos dois dos radicais R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[1659] o símbolo R2 representa metilo,
[1660] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1661] em que
[1662] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1663] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1664] o símbolo L1B representa uma ligação,
[1665] o símbolo L1C representa uma ligação,
[1666] o símbolo R7 representa hidrogênio,
[1667] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[1668] o símbolo R9 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1669] o símboloR10representa metilo ou etilo,
[1670] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[1671] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[1672] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1673] o símbolo R5 representa hidrogênio ou metilo,
[1674] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1675] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1676] No contexto da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1677] o símbolo A representa CH2,
[1678] o símbolo R1 representa fenilo,
[1679] em que o grupo fenilo é substituído com 2 a 3 átomos de flúor,
[1680] o símbolo R2 representa metilo,
[1681] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
,
[1682] em que
[1683] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1684] o símbolo L'A representa uma ligação,
[1685] o símbolo L'B representa uma ligação,
[1686] o símbolo L1C representa uma ligação,
[1687] o símbolo R7 representa hidrogênio,
[1688] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[1689] o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4),
[1690] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído até cinco vezes com flúor,
[1691] o símbolo R10 representa metilo ou etilo,
[1692] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[1693] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[1694] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1695] o símbolo R5 representa hidrogênio ou metilo,
[1696] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1697] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1698] No contexto da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1699] o símbolo A representa CH2,
[1700] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[1701] em que
[1702] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A,
[1703] e
[1704] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio ou flúor,
[1705] desde que pelo menos dois dos radicais R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[1706] o símbolo R2 representa metilo,
[1707] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1708] em que
[1709] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1710] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1711] o símbolo L1B representa uma ligação,
[1712] o símbolo L1C representa uma ligação,
[1713] o símbolo R7 representa hidrogênio,
[1714] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[1715] o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4),
[1716] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído até cinco vezes com flúor,
[1717] o símbolo R10 representa metilo ou etilo,
[1718] o símbolo R11 representa hidrogênio,
[1719] o símbolo R12 representa hidrogênio,
[1720] o símbolo R4 representa hidrogênio,
[1721] o símbolo R5 representa hidrogênio ou metilo,
[1722] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1723] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1724] Também são particularmente preferidos os seguintes compostos:
[1725] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1726] Também são particularmente preferidos os seguintes compostos
[1727] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1728] Estes três compostos podem ser preparados por métodos conhecidos a partir da literatura, os quais são do conhecimento dos especialistas na matéria (ver, esquemas 6-17).
[1729] Também são particularmente preferidos os seguintes compostos
[1730] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1731] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1732] o símbolo R1 representa um grupo fenilo de fórmula estrutural
[1733] em que
[1734] o símbolo # representa o ponto de ligação ao radical A,
[1735] e
[1736] os símbolos R14, R15 e R16 representam, de um modo independente entre si, hidrogênio, flúor ou cloro,
[1737] desde que pelo menos dois dos radicais R14, R15, R16 sejam diferentes de hidrogênio,
[1738] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1739] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1740] o símbolo R2 representa metilo,
[1741] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1742] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1743] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1744] em que
[1745] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1746] o símbolo L1A representa uma ligação,
[1747] o símbolo L1B representa uma ligação ou metileno,
[1748] o símbolo L1C representa uma ligação ou metileno,
[1749] em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por trifluorometilo, alquilo(C1-C4), ciclopropilo ou ciclobutilo,
[1750] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1751] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1752] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1753] em que
[1754] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1755] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[1756] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1757] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1758] o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural
[1759] em que
[1760] o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo,
[1761] e
[1762] o símbolo R'0 representa hidrogênio ou metilo,
[1763] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1764] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1765] o símbolo R5 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metilo,
[1766] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1767] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1768] o símbolo R6 representa hidrogênio,
[1769] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1770] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1771] o símbolo R' representa fenilo,
[1772] em que o grupo fenilo pode ser substituído com ' a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C'- C4),
[1773] e
[1774] em que o grupo fenilo é substituído com ' a 2 substituintes selecionados entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7), alcoxi(C1-C4), monofluorometoxi, difluorometoxi ou trifluorometoxi,
[1775] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1776] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1777] o símbolo R1 representa fenilo,
[1778] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo(C1- C4),
[1779] e
[1780] em que o grupo fenilo é substituído com um substituinte selecionado entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C2) e trifluorometoxi,
[1781] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1782] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1783] o símbolo R1 representa fenilo,
[1784] em que o grupo fenilo é substituído com 1 to 2 flúor,
[1785] e
[1786] em que o grupo fenilo é substituído com um substituinte selecionado entre o conjunto constituído por ciclopropilo e metoxi,
[1787] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1788] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1789] o símbolo R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6), alcenilo(C2-C4), alcinilo(C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), amino, heterociclilo com 4 a 7 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[1790] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1791] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1792] o símbolo R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo(C3-C6), alcinilo(C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), heterociclilo com 5 a 6 membros ou heteroarilo com 5 ou 6 membros,
[1793] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1794] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1795] o símbolo R5 representa monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, alcinilo(C2-C4), metoxi, morfolino,
[1796] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1797] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1798] o símbolo R7 representa alquilo(C1-C6), alcinilo(C2-C6), ciano ou fenilo,
[1799] em que o radical alquilo(C1-C6) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi e fenoxi,
[1800] em que o grupo fenoxi pode ser substituído com 1 a 3 átomos de flúor,
[1801] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-C4), -NH(CO)CH3 e alcenilo(C1-C4),
[1802] em que o radical alcoxi(C1-C4) é substituído com hidroxi,
[1803] o símbolo R8 representa hidrogênio ou alquilo(C1-C4),
[1804] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1805] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1806] o símbolo R7 representa alquilo(C1-C4), ciano ou fenilo,
[1807] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído até cinco vezes com flúor,
[1808] e
[1809] em que o grupo fenilo é substituído com ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, -NH(CO)CH3 ou etenilo,
[1810] em que o grupo etoxi é substituído com hidroxi,
[1811] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[1812] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1813] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1814] o símbolo R7 representa alquilo(C1-C4), ciano ou fenilo,
[1815] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído até cinco vezes com flúor,
[1816] e
[1817] em que o grupo fenilo é substituído com ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, -NH(CO)CH3 ou etenilo,
[1818] em que o grupo etoxi é substituído com hidroxi,
[1819] o símbolo R8 representa hidrogênio,
[1820] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1821] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1822] o símbolo R9 representa alquilo(C1-C4), ciano ou fenilo,
[1823] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, heteroarilo com 5 membros e benziloxi,
[1824] em que o grupo benziloxi pode ser substituído com 1 a 3 substituintes halogênio,
[1825] em que o grupo heteroarilo com 5 membros é substituído com um heteroarilo com 5 membros,
[1826] em que o grupo heteroarilo com 5 membros, por sua vez, é substituído com alquilo(C1-C4),
[1827] em que o grupo fenilo é substituído com 1 a 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi e alcoxi(C1-C4),
[1828] em que o radical alcoxi(C1-C4) é substituído com hidroxi,
[1829] o símbolo R10 representa hidrogênio ou metilo,
[1830] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1831] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1832] o símbolo R9 representa etilo, propilo, ciano ou fenilo,
[1833] em que os grupos etilo e propilo são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo e benziloxi,
[1834] em que o grupo benziloxi pode ser substituído com 1 a 3 substituintes halogênio,
[1835] em que o grupo fenilo é substituído com ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi ou etoxi,
[1836] em que o grupo etoxi é substituído com hidroxi,
[1837] o símbolo R10 representa hidrogênio ou metilo,
[1838] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1839] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1840] o símbolo R9 representa etilo, ciano ou fenilo,
[1841] em que o grupo etilo é substituído até cinco vezes com flúor,
[1842] em que o grupo fenilo é substituído com ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi ou etoxi,
[1843] em que o grupo etoxi é substituído com hidroxi,
[1844] o símbolo R10 representa hidrogênio ou metilo,
[1845] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1846] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1847] o símbolo R11 representa alquilo(C1-C4),
[1848] em que o radical alquilo(C1-C4) é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e alcoxi(C1-C4),
[1849] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3- C7), fenilo ou benzilo,
[1850] em que o radical alquilo(C1-C6) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1851] e
[1852] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[1853] ou
[1854] os símbolos R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 7 membros,
[1855] em que o aza-heterociclo com 4 a 7 membros é substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7) e heterociclilo com 4 a 7 membros,
[1856] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1857] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1858] o símbolo R11 representa metilo ou etilo,
[1859] em que os grupos metilo e etilo são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi e metoxi,
[1860] o símbolo R12 representa hidrogênio, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3- C6), fenilo ou benzilo,
[1861] em que o radical alquilo(C1-C4) pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-C4) e fenoxi,
[1862] e
[1863] em que os grupos fenilo e benzilo podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por halogênio e trifluorometilo,
[1864] ou
[1865] o símbolo R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um aza-heterociclo com 4 a 6 membros,
[1866] em que o aza-heterociclo com 4 a 6 membros pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C6) e heterociclilo com 4 a 6 membros,
[1867] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1868] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1869] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 9 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1870] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 9 membros é substituído com 1 a 5 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[1871] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1872] No contexto da presente invenção, também são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que
[1873] o símbolo R13 representa um aza-heterociclilo com 5 a 6 membros que está ligado através de um átomo de carbono do anel,
[1874] em que o grupo aza-heterociclilo com 5 a 6 membros é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, de um modo independente entre si, entre o conjunto constituído por cicloalquilo(C3-C7) e benzilo,
[1875] e seus N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N- óxidos e sais.
[1876] As definições dos radicais indicadas especificamente nas combinações respectivas ou nas combinações preferidas de radicais são trocadas consoante desejado, independentemente das combinações particulares indicadas para os radicais, também por definições de radicais de outras combinações.
[1877] As combinações de dois ou mais dos intervalos preferidos mencionados antes são particularmente preferidas.
[1878] Além disso, a invenção proporciona um processo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I), de acordo com a invenção, caracterizado pelo facto de
[1879] [A] se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II)
[1880] em que cada um dos símbolos A, R1, R2, R4, R5 e R6 possui os significados definidos antes e
[1881] o símbolo T1 representa alquilo(C1-C4) ou benzilo,
[1882] em um solvente inerte e na presença de uma base ou ácido adequado, para se obter um ácido carboxílico de fórmula estrutural (III)
[1883] em que cada um dos símbolos A, R1, R2, R4, R5 e R6 possui os significados definidos antes,
[1884] e se fazer reagir, subsequentemente, este ácido, em um solvente inerte e sob condições de acoplamento de amida, com uma amina de fórmula estrutural (IV-A) ou (IV-B)
[1885] em que cada um dos símbolos L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9 e R10 possui os significados definidos antes
[1886] e
[1887] os símbolos R11A, R12A e R13Apossuírem os símbolos definidos antes para os símbolos R11, R12 e R13, respectivamente, ou representarem um grupo protector de amino, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou benzilo
[1888] ou
[1889] [B] se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (III-B)
[1890] em que cada um dos símbolos R2, R4, R5 e R6 possui os significados definidos antes,
[1891] em um solvente inerte e sob condições de acoplamento de amida, com uma amina de fórmula estrutural (IV) para se obter um composto de fórmulas estruturais (I-A) e (I-B),
[1892] em que cada um dos símbolos R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9, R10, R11A, R12A e R13A possui os significados definidos antes,
[1893] a partir deste composto, se remover subsequentemente o grupo benzilo, utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria e se fazer reagir o composto resultante de fórmula estrutural (V-A) ou (V-B)
[1894] em que cada um dos símbolos R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9, R10, R11A, R12A e R13A possui os significados definidos antes,
[1895] em um solvente inerte e na presença de uma base adequada, com um composto de fórmula estrutural (VI)
[1896] em que os símbolos A e R1 possuem os significados definidos antes e
[1897] o símbolo X1 representa um grupo removível adequado, em particular, cloro, bromo, iodo, mesilato, triflato ou tosilato,
[1898] se remover subsequentemente quaisquer grupos protectores presentes e se converter, facultativamente, os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) com (i) os solventes e/ou (ii) os ácidos ou bases adequados nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[1899] Os compostos de fórmulas estruturais (I-A) e (I-B) formam um subconjunto dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção.
[1900] Os processos de preparação descritos podem ser ilustrados, de um modo exemplificativo, pelos esquemas de síntese seguintes (esquemas 1 e 2):
[1901] Esquema 1:
[1902] Esquema 2:
[a): TBTU, N-metilmorfolina, DMF; b): H2, Pd/C, acetato de etilo; c):
[1903] Os compostos de fórmulas estruturais (IV-A), (IV-B) e (VI) encontram- se comercialmente disponíveis, são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados de um modo análogo com processos conhecidos a partir da literatura.
[1904] As bases livres dos compostos (IV-A) podem ser libertadas a partir dos compostos (IV-A), facultativamente proporcionados com um grupo protector de amino, por exemplo, por meio da utilização de ácidos, tais como cloreto de hidrogênio e ácido trifluoroacético, em solventes adequados, tais como éter dietílico, diclorometano, 1,4-dioxano, água, metanol, etanol e suas misturas.
[1905] Como solventes inertes para os passos de processo (III) + (IV) ^ (I) e (III-B) + (IV) ^ (I-B) refere-se, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dimetil-glicólico ou éter dimetil-dietileno-glicólico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes, tais como acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N,N'-dimetilpropileno-ureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados. É preferida a utilização de diclorometano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou misturas destes solventes.
[1906] Como agentes de condensação adequados para a formação de amida nos passos de processo (III) + (IV) ^ (I) e (III-B) + (IV) ^ (I-B) refere-se, por exemplo, carbodiimidas, tais como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC) ou cloridrato de N-(3-dimetiloaminopropil)- N'-etil-carbodiimida (EDC), derivados de fosgénio, tais como N,N'- carbonildiimidazole (CDI), compostos de 1,2-oxazólio, tais como 3-sulfato de 2- etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazólio, compostos de acilamino, tais como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina, ou cloroformato de isobutilo, anidrido propanofosfónico (T3P), 1-cloro-N,N,2- trimetilprop1-eno-1-amina, cianofosfonato de dietilo, cloreto de bis-(2-oxo-3- oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)- fosfónio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(pirrolidino)-fosfónio (PyBOP), tetrafluorobirato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TPTU), hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HATU) ou tetrafluoroborato de O-(1H-6-cloro-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio (TCTU), se adequado em combinação com outros auxiliares, tais como 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) ou N-hidroxi-succinimida (HOSu), e também carbonatos de metais alcalinos como bases, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas, tais como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, N- metilmorfolina, N-metilpiperidina ou N,N-diisopropil-etilamina. É preferida a utilização de TBTU em combinação com N-metilmorfolina, HATU em combinação com N,N-diisopropiletilamina ou 1-cloro-N,N-2-trimetilprop-1-eno-1- amina.
[1907] De um modo geral, as reacções de condensação (III) + (IV) ^ (I) e (III-B) + (IV) ^ (I-B) são efectuadas a uma temperatura compreendida entre - 20°C e +100°C e, de preferência, entre 0°C e +60°C. A reação pode ser efectuada a uma pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, compreendida entre 0,5 e 5 bar). De um modo geral, a reação é efectuada à pressão atmosférica.
[1908] Em alternativa, os ácidos carboxílicos de fórmula estrutural (III) também podem ser inicialmente convertidos no correspondente cloreto de carbonilo, sendo este depois submetido a reação diretamente ou em uma reação em separado com uma amina de fórmula estrutural (IV) para se obter os compostos de acordo com a invenção. A formação de cloretos de carbonilo a partir de ácidos carboxílicos é efectuada por meio de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, por tratamento com cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo ou cloreto de oxalilo, na presença de uma base adequada, por exemplo, na presença de piridina, e também, facultativamente, com adição de dimetulformamida, facultativamente em um solvente inerte adequado.
[1909] A hidrólise do grupo éster T1 dos compostos de fórmula estrutural (II) é efectuada através de métodos convencionais por tratamento dos ésteres em solventes inertes com ácidos ou bases, em que, neste último caso, os sais inicialmente formados são convertidos nos ácidos carboxílicos livres por tratamento com ácido. No caso de ésteres terc-butílicos, a clivagem de éster é efectuada, de preferência, com ácidos. No caso de ésteres benzílicos, a clivagem do éster é efectuada, de preferência, hidrogenoliticamente utilizando paládio sobre carvão ativado ou níquel de Raney. Como solventes inertes adequados para esta reação refere-se água ou os solventes orgânicos habituais para uma clivagem de éster. Estes incluem, de preferência, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, ou éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dioxano ou éter dimetil- glicólico, ou outros solventes, tais como acetona, diclorometano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados. No caso de hidrólise básica de ésteres, é preferida a utilização de misturas de água com dioxano, tetra-hidrofurano, metanol e/ou etanol.
[1910] Como bases adequadas para a hidrólise de éster refere-se as bases inorgânicas convencionais. Estas incluem, de preferência, hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio. É particularmente preferida a utilização de hidróxido de sódio ou de hidróxido de lítio.
[1911] De um modo geral, como ácidos adequados para a clivagem de éster refere-se ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio/ácido clorídrico, brometo de hidrogênio/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico ou ácido trifluorometano- sulfónico, ou suas misturas, se adequado, com adição de água. É preferida a utilização de cloreto de hidrogênio ou de ácido trifluoroacético no caso de ésteres terc-butílicos e de ácido clorídrico no caso de ésteres metílicos.
[1912] De um modo geral, a clivagem de éster é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C to +100°C e, de preferência, entre +0°C e +50°C.
[1913] As reacções mencionadas podem ser efectuadas a uma pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, compreendida entre 0,5 e 5 bar). De um modo geral, as reacções são, em cada caso, efectuadas à pressão atmosférica.
[1914] Como solventes inertes para o passo de processo (V) + (VI) ^ (I) refere-se, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetileno ou clorobenzeno, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dimetil-glicólico ou éter dimetil-dietileno-glicólico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de óleo mineral, ou outros solventes, tais como acetona, metil-etil-cetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, N,N'-dimetilopropileno-ureia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP) ou piridina. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados. É preferida a utilização de dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo.
[1915] Como bases adequadas para o passo de processo (V) + (VI) ^ (I) refere-se as bases inorgânicas e orgânicas convencionais. Estas incluem, de preferência, hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio ou carbonato de césio, se adequado, com adição de um iodeto de metal alcalino, por exemplo, iodeto de sódio ou iodeto de potássio, alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou terc- butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, amidas, tais como amida de sódio, bis-(trimetilsilil)-amida de lítio ou bis-(trimetilsilil)-amida de potássio diisopropilamida de lítio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, N- metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-(N,N- dimetiloamino)-piridina (DMAP), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®). É preferida a utilização de carbonato de potássio, carbonato de césio ou metóxido de sódio.
[1916] De um modo geral, a reação é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e +120°C e, de preferência, entre +20°C e +80°C, se adequado, em um micro-ondas. A reação pode ser efectuada sob pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, entre 0,5 e 5 bar).
[1917] Como grupo protector, é preferida a utilização de terc-butoxicarbonilo (Boc) ou benziloxicarbonilo (Z). Enquanto grupo protector para uma função hidroxilo ou carboxilo, é preferida a utilização de terc-butilo ou benzilo. A remoção destes grupos protectores é efectuada por métodos convencionais, de preferência, por reação com um ácido forte, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou ácido trifluoroacético, em um solvente inerte, tal como dioxano, éter dietílico, diclorometano ou ácido acético; se adequado, a remoção também pode ser efectuada sem qualquer solvente inerte adicional. No caso de benzilo e benziloxicarbonilo como grupos protectores, estes também podem ser removidos por hidrogenólise na presença de um catalisador de paládio. Se adequado, a remoção dos grupos protectores mencionados pode ser efectuada, em simultâneo, em uma reação em um único vaso de reação ou em passos de reação em separado.
[1918] Aqui, a remoção do grupo benzilo no passo de reação (I-B) ^ (V) é efectuada por métodos convencionais conhecidos a partir da química de grupos protectores, de preferência, por hidrogenólise na presença de um catalisador de paládio, tal como paládio sobre carvão ativado, em um solvente inerte, por exemplo, etanol ou acetato de etilo [ver também, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999].
[1919] Os compostos de fórmula estrutural (II) são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (VII)
[1920] em que os símbolos R4, R5 e R6 possuem os significados definidos antes,
[1921] em um solvente inerte na presença de uma base adequada, com um composto de fórmula estrutural (VI) para se obter um composto de fórmula estrutural (VIII)estrutural (VIII)
[1922] em que cada um dos símbolos R1, R4, R5 e R6 possui os significados definidos antes,
[1923] sendo então submetido a reação, em um solvente inerte, com um composto de fórmula estrutural (IX)
[1924] em que cada um dos símbolos R2 e T1 possui os significados definidos
[1925] O processo descrito é ilustrado de um modo exemplificativo pelo esquema seguinte (esquema 3).
[1926] Esquema 3:
[1927] A sequência de síntese apresentada pode ser modificada de um modo tal que os passos de reação respectivos sejam efectuados em uma ordem diferentes. Um exemplo de uma tal sequência de síntese modificada é apresentado no esquema 4.
[1928] Esquema 4:
[1929] Como solventes inertes para o fecho do anel que proporciona a estrutura base imidazo[1,2-a]piridina (VIII) + (IX) (II) ou (VII) + (IX) (X) refere-se os solventes orgânicos convencionais. De preferência, estes incluem álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n- pentanol ou terc-butanol, ou éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 2- metil-tetra-hidrofurano, dioxano ou éter dimetil-glicólico, ou outros solventes, tais como acetona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados. É preferida a utilização de etanol.
[1930] A reação de fecho do anel é, normalmente, efectuada a uma temperatura compreendida entre +50°C e +150°C e, de preferência, entre +50°C e +100°C, se adequado, em um forno de micro-ondas.
[1931] A reação de fecho do anel (VIII) + (IX) (II) ou (VII) + (IX) (X) é facultativamente efectuada na presença de agentes desidratantes, por exemplo, na presença de crivos moleculares (tamanho do poro de 4Â) ou utilizando um separador de água. A reação (VIII) + (IX) (II) ou (VII) + (IX) (X) é efectuada utilizando um excesso de reagente de fórmula estrutural (IX), por exemplo, utilizando 1 a 20 equivalentes de reagente (IX), se adequado com adição de bases (tais como bicarbonato de sódio), em que a adição deste reagente pode ser efectuada de uma só vez ou em várias porções.
[1932] Em alternativa às introduções do radical R1 apresentadas nos esquemas 1 a 4 por reação dos compostos (V), (VII) ou (X) com compostos de fórmula estrutural (VI), também é possível conforme apresentado no esquema 5, fazer reagir estes intermediários com álcoois de fórmula estrutural (XI), sob as condições da reação de Mitsunobu.
[1933] Esquema 5:
[1934] As condições de reação típicas para tais reacções de condensação de Mitsunobu de fenóis com álcoois podem ser encontradas em literatura relevante, por exemplo, Hughes, D.L. Org. React. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763. Tipicamente, faz-se reagir o composto com um agente de ativação, por exemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) ou azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), e um reagente fosfina, por exemplo, trifenilfosfona ou tributilfosfina, em um solvente inerte, por exemplo, THF, diclorometano, tolueno ou DMF, a uma temperatura compreendida entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente utilizado.
[1935] Outros exemplos de trabalho podem ser preparados por métodos conhecidos a partir da literatura, familiares para os especialistas na matéria, conforme apresentados nos esquemas 6-17.
[1936] Síntese de aminas:
[1937] Esquema 6:
[1938] Esquema 7:
Esquema 8:
[1939] Esquema 9:
[1940] Esquema 10:
[1941] Esquema 11:
[1942] Esquema 12:
[1943] Esquema 13:
[1944] Esquema 14:
[1945] Síntese de exemplos de trabalho.
[1946] Esquema 15:
[1947] ou:
[1948] Esquema 16:
[1949] ou:
[1950] Esquema 17:
[1951] ou:
[1952] Há outros compostos de acordo com a invenção que podem ser facultativamente preparados por conversão de grupos funcionais de substituintes individuais, em particular, aqueles listados sob o símbolo R3, partindo de compostos de fórmula estrutural (I) obtidos pelos processos anteriores. Tais conversões são efectuadas por métodos convencionais que são conhecidos pelos especialistas na matéria e que incluem, por exemplo, reacções tais como reacções de substituição nucleofílica e electrofílica, oxidações, reduções, hidrogenação, reacções de acoplamento catalisadas com metais de transição, eliminação, alquilação, aminação, esterificação, clivagem de éster, eterificação, clivagem de éter, formação de carboxamidas, e também a introdução e remoção de grupos protectores temporários.
[1953] Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas úteis e podem ser utilizados para a prevenção e para o tratamento de distúrbios em humanos e em animais. Os compostos de acordo com a invenção proporcionam um outro tratamento alternativo e, assim, constituem enriquecimento de arte de farmácia.
[1954] Os compostos de acordo com a invenção proporcionam o relaxamento de vasos e a inibição da agregação de trombócitos, dando origem a uma diminuição da pressão sanguínea e a um aumento do fluxo sanguíneo coronário. Estes efeitos devem-se à estimulação directa de guanilato ciclase solúvel e a um aumento em cGMP intracelular. Além disso, os compostos de acordo com a invenção intensificam a ação de substâncias que aumentam o nível de cGMP, por exemplo, EDRF (factor de relaxamento proveniente do endotélio), dadores de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico ou derivados de fenil-hidrazina.
[1955] Os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças cardiovasculares, pulmonares, tromoboembólicas e fibróticas.
[1956] Assim sendo, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em produtos medicinais para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças cardiovasculares, por exemplo, pressão sanguínea elevada (hipertensão), hipertensão resistente, insuficiência cardíaca aguda ou crónica, doença cardíaca coronária, angina de peito estável e instável, doenças vasculares periféricas e cardíacas, arritmias, perturbações do ritmo auricular e ventricular e perturbações de condução, por exemplo, bloqueios atrioventricular de grau I-III (AVB I-III), taquicardia supraventricular, fibrilação auricular, flutuação auricular, fibrilação ventricular, flutuação ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia de ‘torsade de pointes’, extrassístoles auriculares e ventriculares, extrassíntoles da junção AV, síndrome do nó sinusal, síncopes, taquicardia de reentrada do nódulo AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome coronária aguda (ACS), doenças cardíacas autoimunes (pericardite, endocardite, valvulite, aortite, cardiomiopatia), choque, tal como choque cardiogénico, choque séptico e choque anafiláctico, aneurismas, cardiomiopatia de Boxer (contração ventricular prematura (PVC)), para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças tromboembólicas e isquemias, tais como isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, apoplexia, hipertrofia cardíaca, ataques isquémicos transientes, pré-eclâmpsia, doenças cardiovasculares inflamatórias, espasmos das artérias coronárias e das artérias periféricas, desenvolvimento de edema, por exemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal ou edema devia a insuficiência cardíaca, perturbação das perfusão periférica, lesão por reperfusão, tromboses arteriais e venosas, microalbuminúria, insuficiência do miocárdio, disfunção endotelial, para a prevenção de restenoses, tal como, após terapias para trombólise, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastia coronária transluminal (PTCA), transplante de coração e operações de bypass, e danos micro e macr-vasculares (vasculite), nível aumentado de fibrinogénio e de LDL de reduzida densidade e concentrações aumentadas de inibidor 1 do ativador de plasminogénio (PAI-1), e para o tratamento e/ou para a profilaxia de disfunção eréctil e disfunção sexual feminina.
[1957] No sentido da presente invenção, o termo insuficiência cardíaca compreende manifestações agudas e crónicas de insuficiência cardíaca, bem como formas mais específicas ou associadas da doença, tais como insuficiência cardíaca descompensada aguda, insuficiência ventricular direita, insuficiência ventricular esquerda, insuficiência cardíaca total, cardiomiopatia isquémica, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia idiopática, defeitos cardíacos congénitos, insuficiência cardíaca com defeitos valvulares, estenose da válvula mitral, insuficiência da válvula mitral, estenose da válvula aóritca, insuficiência da válvula aórtica, estenose tricúspida, insuficiência tricúspida, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos valvulares combinados, inflamação do músculo cardíaco (miocardite), miocardite crónica, miocardite aguda, miocardite viral, insuficiência cardíaca diabética, cardiomiopatia alcoólica, cardiomiopatias por armazenamento, insuficiência cardíaca diastólica e também insuficiência cardíaca sistólica e fases agudas de uma insuficiência cardíaca crónica existente (agravamento de insuficiência cardíaca).
[1958] Além disso, os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados para o tratamento e/ou para a profilaxia de arteriosclerose, perturbações do metabolismo de lípidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolaemias, abetalipoproteinaemia, sitosterolaemia, xantomatose, doença de Tangier, adiposidade, obesidade e hiperlipidemias combinadas e síndrome metabólica.
[1959] Além do mais, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para o tratamento e/ou para a profilaxia de fenómeno de Raynaud primário e secundário, perturbações da microcirculação, claudicação, neuropatias periféricas e autonómicas, microangiopatias diabéticas, retinopatia diabética, úlceras dos membros diabéticas, gangrena, síndrome de CREST, distúrbios eritematoso, onicomicose, doenças reumáticas e para promover a cura de feridas.
[1960] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de doenças urológicas, por exemplo, síndrome prostática benigna (BPS), hiperplasia prostática benigna (BPH), aumento prostático benigno (BPE), obstrução da saúda a bexiga (BOO), síndromes do tracto urinário inferior (LUTS, incluindo síndrome urológica felina (FUS)), doenças do sistema urogenital, incluindo bexiga hiper-reativa neurogénica (OAB) e (IC), incontinência urinária (UI), por exemplo, incontinência mista, associada a pressa, stress ou sobrefluxo (MUI, UUI, SUI, OUI), dores pélvicas, doenças benignas e malignas dos órgãos do sistema urogenital masculino e feminino.
[1961] Além do mais, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças renais, em particular, de insuficiência renal aguda e crónica e falência renal aguda e crónica. No sentido da presente invenção, o termo insuficiência renal compreende manifestações agudas e crónicas de insuficiência renal, bem como doenças renais adjacentes ou associadas, tais como hipoperfusão renal, hipotensão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomerulosclerose, doenças tubulointersticiais, doenças nefropáticas, tais como doença renal primária e congénita, nefrite, doenças renais imunológicas, tais como rejeição ao transplante de rim, doenças renais induzidas por complexos imunes, nefropatia induzida por substâncias tóxicas, nefropatia induzida por meio de contraste, nefropatia diabética e não diabética, pielonefrite, quistos renais, nefrosclerose, nefrosclerose hipertensa e síndrome nefrótica, que podem ser caracterizadas em termos de diagnóstico, por exemplo, por uma excreção de creatinina e/ou de água anormalmente reduzida, concentrações de ureia, azoto, potássio e/ou creatinina no sangue anormalmente aumentadas, atividade alterada de enzimas renais, tais como, v.g., glutamil-sintetase, osmolaridade de urina ou volume de urina alterado, microalbuminúria aumentada, macroalbuminúria, lesões de glomérulos e arteríolos, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou necessidade de diálise. A presente invenção também compreende a utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou para a profilaxia de sequelas de insuficiência renal, por exemplo, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, uremia, anemia, perturbações de electrólitos (v.g., hipercalemia, hiponatremia) e perturbações nos metabolismos ósseo e de hidratos de carbono.
[1962] Além disso, os compostos de acordo com a invenção também são adequados para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças asmáticas, hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH), incluindo hipertensão pulmonar associada a doença ventricular esquerda, VIH, anemia falciforme, tromboembolismo (CTEPH), sarcoidose, COPD ou fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de esforço respiratório agudo (ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI), deficiência em alfa-1-antitripsina (AATD), fibrose pulmonar, enfisema pulmonar (v.g., enfisema pulmonar induzido pelo acto de fumar) e fibrose cística (CF).
[1963] Os compostos descritos na presente invenção também são substâncias ativas para o controlo de doenças no sistema nervoso central que sejam caracterizadas por perturbações do sistema NO/cGMP. Em particular, são adequados para melhorar a percepção, capacidade de concentração, capacidade para aprendizagem ou desempenho de memória após perturbações cognitivas, tais como as que ocorrem, em particular, em situações/doenças/síndromes, tais como deficiência cognitiva suave, perturbações de aprendizagem e memória associadas à idade, perda de memória associada à idade, demência vascular, lesão na cabeça, apoplexia, demência pós-apoplexia, lesão na cabeça pós-traumática, perturbações gerais de concentração, perturbações de concentração em crianças com problemas de aprendizagem e de memória, doença Alzheimer, demência de corpo de Lewy, demência com degeneração do lóbulo frontal, incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear nuprogressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, desmielinação, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creutzfeldt-Jakob, demência provocada por VIH, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff. Também são adequados para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças do sistema nervoso central, tais como ansiedade, tensão ou depressão, disfunção sexual associada ao SNC e perturbações de sono e para o controlo de distúrbios alimentares patológicos e utilização de alimentos de luxo e drogas viciantes.
[1964] Além disso, os compostos de acordo com a invenção também são adequados para o controlo de perfusão cerebral e são agentes eficazes para combater enxaquecas. Também são adequados para a profilaxia e controlo de consequências de enfartes cerebrais (apoplexia cerebral), tais como, apoplexia, isquemia cerebrais e lesão na cabeça. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados para o controlo de estados de dor e de zumbidos.
[1965] Além do mais, os compostos de acordo com a invenção possuem uma ação anti-inflamatória e podem, assim ser utilizados como agentes anti- inflamatórios para o tratamento e/ou profilaxia de sépsis (SIRS), falência de múltiplos órgãos (MODS, MOF), doenças inflamatórias do rim, inflamações intestinais crónicas (IBD, doença de Crohn, UC), pancreatite, peritonite, doenças reumatóides, doenças inflamatórias da pele e doenças inflamatórias do olho.
[1966] Além disso, os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças autoimunes.
[1967] Além do mais, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças fibróticas dos órgãos internos, por exemplo, do pulmão, do coração, do rim, da medula óssea e, em particular, do fígado, e fibroses dermatológicas e doenças fibróticas do olho. No sentido da presente invenção, o termo doenças fibróticas compreende, em particular, os termos seguintes: fibrose hepática, cirrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose endomiocardial, nefropatia, glomerulonefrite, fibrose renal intersticial, lesões fibróticas como consequência da diabetes, fibrose da medula óssea e doenças fibróticas semelhantes, escleroderma, morfeia, queloides, cicatrizes hipertróficas (incluindo após cirurgia), nevo, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa e doenças do tecido conectivo (v.g., sarcoidose).
[1968] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o controlo de cicatrização pós-cirurgia, v.g., como resultado de operações a glaucoma.
[1969] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados sob o ponto de vista cosmético para o envelhecimento e queratinização da pele.
[1970] Além do mais, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou para a profilaxia de hepatite, neoplasmos, osteoporose, glaucoma e gastroparése.
[1971] A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças, em particular, das doenças supramencionadas.
[1972] A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou para a profilaxia de insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão, hipertensão pulmonar, isquemias, doenças vasculares, insuficiência renal, doenças tromboembólicas, doenças fibróticas e arteriosclerose.
[1973] A presente invenção diz ainda respeito a compostos de acordo com a invenção para utilização em um método para o tratamento e/ou para a profilaxia de insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão, hipertensão pulmonar, isquemias, doenças vasculares, insuficiência renal, doenças tromboembólicas, doenças fibróticas e arteriosclerose.
[1974] A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para a produção de um produto medicinal para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças, em particular, das doenças supramencionadas.
[1975] A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para a produção de um produto medicinal para o tratamento e/ou para a profilaxia de insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão, hipertensão pulmonar, isquemias, doenças vasculares, insuficiência renal, doenças tromboembólicas, doenças fibróticas e arteriosclerose.
[1976] A presente invenção diz ainda respeito a um método para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças, em particular, das doenças supramencionadas, utilizando uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.
[1977] A presente invenção diz ainda respeito a um método para o tratamento e/ou para a profilaxia de insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão, hipertensão pulmonar, isquemias, doenças vasculares, insuficiência renal, doenças tromboembólicas, doenças fibróticas e arteriosclerose, utilizando uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.
[1978] Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados por si sós ou em combinação com outras substâncias ativas, se necessário. A presente invenção diz ainda respeito a produtos medicinais que contêm pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou mais substâncias ativas diferentes, em particular, para o tratamento e/ou para a profilaxia das doenças supramencionadas. Como substâncias ativas de combinação adequadas é possível referir, a título de exemplo e preferencial: • nitratos orgânicos e dadores de NO, por exemplo, nitroprússido de sódio, nitroglicerina, monotritato de isossorbido, dinitrato de isossorbido, molsidomina ou SIN-1, e NO para inalação; • compostos que inibem a degradação de guanosina-monofosfato cíclica (cGMP), por exemplo, inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2 e/ou 5, em particular, inibidores de PDE-5, tais como sildenafilo, vardenafilo e tadalafilo; • agentes anti-trombóticos, por exemplo e de preferência, do conjunto constituído por inibidores da agregação de plaquetas, anticoagulantes e substâncias profibrinolíticas; • substâncias ativas para reduzir a pressão sanguínea, por exemplo e de preferência, do conjunto dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, antagonistas do receptor mineralcorticóide e diuréticos e/ou • substâncias ativas que alteram o metabolismo de gordura, por exemplo e de preferência, do conjunto constituído por agonistas do receptor de tiróide, inibidores da síntese de colesterol, tais como, por exemplo e de preferência, inibidores de HMG-CoA-reductase ou da síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, agonistas de PPAR- alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de lipase, adsorvedores de ácido biliar polimérico, inibidores da reabsorção de ácido biliar e antagonistas de lipoproteína(a).
[1979] De preferência, como agentes antitrombóticos pretende-se referir compostos do conjunto dos inibidores da agregação de plaquetas, anticoagulantes ou substâncias profibrinolíticas.
[1980] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da agregação de plaquetas, por exemplo e de preferência, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamole.
[1981] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, por exemplo e de preferência, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudina ou clexano.
[1982] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, por exemplo e de preferência, tirofiban ou abciximab.
[1983] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor do factor Xa, por exemplo e de preferência, rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM- 150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
[1984] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com heparina ou um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).
[1985] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, por exemplo e de preferência, coumarina.
[1986] De preferência, como agentes para reduzir a pressão sanguínea pretende-se referir compostos do conjunto dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, antagonistas do receptor mineralocorticóide e diuréticos.
[1987] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, por exemplo e de preferência, nifedipina, amlodipina, verapamilo ou diltiazem.
[1988] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador do receptor alfa-1, por exemplo e de preferência, prazosina.
[1989] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador beta, por exemplo e de preferência, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazolol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
[1990] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com antagonista de angiotensina AII, por exemplo e de preferência, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embursatan.
[1991] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, por exemplo e de preferência, enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo ou trandoprilo.
[1992] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, por exemplo e de preferência, bosentan, darusentan, ambrisentan ou sitaxsentan.
[1993] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de renina, por exemplo e de preferência, alisquireno, SPP-600 ou SPP-800.
[1994] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista do receptor mineralocorticóide, por exemplo e de preferência, espironolactona ou eplerenona.
[1995] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético de arco, por exemplo, furosemida, torasemida, bumetanida e piretanida, com diuréticos com suplemento de potássio, por exemplo, amilorida e triamtereno, com antagonistas de aldosterona, por exemplo, espironolactona, canrenoato de potássio e eplerenona, e diuréticos de tiazida, por exemplo, hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida e indapamida.
[1996] De preferência, como agentes que alteram o metabolismo de gordura pretende-se referir compostos do conjunto constituído por inibidores de CETP, agonistas do receptor de tiróide, inibidores da síntese de colesterol, tais como inibidores de HMG-CoA-reductase ou da síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR- delta, inibidores da absorção de colesterol, adsorvedores de ácido biliar polimérico, inibidores da reabsorção de ácido biliar, inibidores de lipase e antagonistas de lipoproteína(a).
[1997] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo e de preferência, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib ou vacina de CETP (CETi-1).
[1998] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor de tiróide, por exemplo e de preferência, D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).
[1999] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG- CoA-reductase da classe das estatinas, por exemplo e de preferência, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.
[2000] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da síntese de esqualeno, por exemplo e de preferência, BMS-188494 ou TAK-475.
[2001] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, por exemplo e de preferência, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.
[2002] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, por exemplo e de preferência, implitapido, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
[2003] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista PPAR- gama, por exemplo e de preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.
[2004] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR- delta, por exemplo e de preferência, GW 501516 ou BAY 68-5042.
[2005] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da absorção de colesterol, por exemplo e de preferência, ezetimiba, tiquesido ou pamaquesida.
[2006] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, por exemplo e de preferência, orlistat.
[2007] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um adsorvedor de ácido biliar polimérico, por exemplo e de preferência, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel ou colestimida.
[2008] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da reabsorção de ácido biliar, por exemplo e de preferência, inibidores de ASBT (= IBAT), v.g., AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
[2009] De acordo com uma variante da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), por exemplo e de preferência, gemcabeno de cálcio (CI-1027) ou ácido nicotínico.
[2010] A presente invenção diz ainda respeito a produtos medicinais que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente em conjunto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados e a sua utilização para os propósitos supramencionados.
[2011] Os compostos de acordo com a invenção podem ter uma ação sistémica e/ou local. Para esta finalidade, estes podem ser aplicados de um modo adequado, v.g., administração por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival ou óptica ou como implante ou endoprótese.
[2012] Para estas vias de aplicação, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados sob formas de dosagem adequadas.
[2013] As formas de dosagem co uma actuação de acordo com a técnica anterior, para uma libertação rápida e/ou modificada dos compostos de acordo com a invenção, que contêm os compostos de acordo com a invenção em uma forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, v.g., comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos entéricos ou revestimentos com dissolução retardada ou revestimentos insolúveis, que controlam a libertação do composto de acordo com a invenção), comprimidos ou películas/óstias que se desintegram rapidamente na cavidade oral, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), pílulas revestidas com açúcar, grânulos, aglomerados, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções, são adequadas para administração por via oral.
[2014] A administração por via parentérica pode ser efectuada evitando um passo de absorção (v.g., intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intra-espinal ou intra-lombar) ou incluindo absorção (v.g., intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As preparações para injecção e infusão sob a forma de soluções, emulsões, liofilizados ou pós estéreis são adequadas, entre outras, como formas de dosagem para aplicação por via parentérica.
[2015] As formas farmacêuticas para inalação (incluindo inaladores de pós, nebulizadores), gotas, soluções ou pulverizações nasais, comprimidos, películas/óstias ou cápsulas para aplicação por via lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para os ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofílicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (v.g., adesivos), leites, pastas, espumas, pós de polvilhamento, implantes ou endopróteses, por exemplo, são adequadas para outras vias de administração.
[2016] É preferida a administração por via oral ou parentérico e, em particular, a administração por via oral.
[2017] Os compostos de acordo com a invenção podem ser transformados nas formas e dosagem supramencionadas. Tal pode ser efectuado de um modo conhecido per se, por mistura com excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados. Tais excipientes incluem, por exemplo, veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (v.g., polietileno-glicóis líquidos), emulsionantes e agentes dispersantes ou humectantes (por exemplo, dodecil-sulfato de sódio, oleato de polioxi-sorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (v.g., antioxidantes, tais como ácido ascórbico), corantes (v.g., pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro) e correctores de sabor e/ou de odor.
[2018] De um modo geral, demonstrou ser vantajoso, no caso de administração por via parentérica, administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg e, de preferência, de cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para se obter resultados eficazes. Para aplicação por via oral, a dosagem está compreendida entre cerca de 0,001 e 2 mg/kg e, de preferência, entre cerca de 0,001 e 1 mg/kg de peso corporal.
[2019] No entanto, pode ser facultativamente necessário alterar as quantidades referidas, nomeadamente dependendo do peso corporal, da via de administração, da resposta individual à substância ativa, ao tipo de preparação e ao momento e intervalo de tempo durante o qual tem lugar a administração. Assim, em alguns casos, poderá ser suficiente utilizar uma quantidade inferior à quantidade mínima supramencionada, ao passo que, em outros casos, o limite superior referido terá de ser ultrapassado. Quando se aplicam quantidades grandes, poderá ser aconselhável distribuí-las em várias doses individuais ao longo do dia.
[2020] Os seguintes exemplos práticos explicam a invenção. A invenção não está limitada aos exemplos.
[2021] As percentagens nos testes e exemplos seguintes são percentagens em peso, salvo quando indicado de outro modo; as partes são partes em peso. As proporções de solventes, taxas de diluição e concentrações para soluções líquido/líquido dizem respeito, em cada caso, ao volume.
[2022] Abreviaturas e acrónimos
[2023] Métodos de LC/MS e HPLC
[2024] Método 1 (LC-MS)
[2025] Instrumento: Micromass Quattro Premier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 x 1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A 0,1 min. 90% de A 1,5 min. 10% de A 2,2 min. 10% de A; forno: 50°C; caudal: 0,33 mL/minuto; detecção UV: 210 nm.
[2026] Método 2 (LC-MS)
[2027] Instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 x 1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min. 90% de A ^1,2 min. 5% de A 2,0 min. 5% de A; forno: 50°C; caudal: 0,40 mL/minuto; detecção UV: 210 - 400 nm.
[2028] Método 3 (LC-MS)
[2029] Tipo de instrumento de MS: Waters Micromass Quattro Micro; Tipo de instrumento de HPLC: Agilent 1100 Series; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min. 100% de A ^ 3,0 min. 10% de A ^ 4,0 min. 10% de A ^ 4,01 min. 100% de A (caudal 2,5 mL/minuto) ^ 5,00 min. 100% A; forno: 50°C; caudal: 2 mL/minuto; detecção UV: 210 nm.
[2030] Método 4 (DCI-MS)
[2031] Instrumento: Thermo Fisher-Scientific DSQ; ionização química; reagente: NH3 gasoso; temperatura da fonte: 200°C; energia de ionização: 70eV.
[2032] Método 5 (LC-MS)
[2033] Tipo de instrumento de MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Tipo de instrumento de HPLC: Agilent 1100 Series; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min. 100% de A 3,0 min. 10% de A 4,0 min. 10% A; forno: 50°C; caudal: 2 mL/minuto; detecção UV: 210 nm
[2034] Método 6 (GC-MS)
[2035] Instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0,33 μm; caudal constante de hélio: 0,88 mL/minuto; forno: 70°C; entrada: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min. 310°C (mantida durante 3 min.).
[2036] Método 7 (LC-MS)
[2037] Instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 30 x 2 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,25 mL de ácido fórmico a 99% , fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min. 90% de A ^1,2 min. 5% de A 2,0 min. 5% de A; forno: 50°C; caudal: 0,60 mL/minuto; detecção UV: 208 - 400 nm.
[2038] Método 8 (LC-MS)
[2039] Instrumento de MS: Waters SQD; instrumento de HPLC: Waters UPLC; coluna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 μm; fase móvel A: água + 0,025% de ácido fórmico , fase móvel B: acetonitrilo (ULC) + 0,025% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min. 98%A - 0,9 min. 25%A - 1,0 min. 5%A - 1,4 min. 5%A - 1,41 min. 98%A - 1,5 min. 98%A; forno: 40°C; caudal: 0,600 mL/minuto; detecção UV: DAD; 210 nm.
[2040] Método 9 (HPLC preparativa)
[2041] Coluna: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Caudal: 25 ml/minuto; gradiente: A = água + 0,1% de amônia aquosa concentrada, B = metanol, 0 min. = 30% de B, 2 min. = 30% de B, 6 min. = 100% de B, 7 min. = 100% de B, 7,1 min. = 30% de B, 8 min. = 30% de B, caudal 25 ml/minuto, detecção UV a 220 nm.
[2042] Método 10 (FIA/MS, ES):
[2043] Instrumento: Waters ZQ 2000; ionização por electropulverização; fase móvel A: 1 L de água + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%; 25% A, 75% de B; caudal: 0,25 ml/minuto.
[2044] Método 11
[2045] Instrumento de MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; instrumento de HPLC: Agilent 1100 Series; coluna: YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,01 mol de carbonato de amónio, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min. 100% de A 2,75 min. 5% de A 4,5 min. 5% A; forno: 40°C; caudal: 1,25 mL/minuto; detecção UV: 210 nm.
[2046] Método 12 (LC-MS preparativa)
[2047] Instrumento de MS: Waters, instrumento de HPLC: Waters (coluna Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μm, fase móvel A: água + 0,05% de trietilamina, fase móvel B: acetonitrilo (ULC) + 0,05% trietilamina, gradiente: 0,0 min. 95%A - 0,15 min. 95%A - 8,0 min. 5%A - 9,0 min. 5%A; caudal: 40 mL/minuto; detecção UV: DAD; 210 - 400 nm).
[2048] ou
[2049] Instrumento de MS: Waters, instrumento de HPLC: Waters (coluna Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21,2 mm, fase móvel A: água + 0,05% de ácido fórmico, fase móvel B: acetonitrilo (ULC) + 0,05% ácido fórmico, gradiente: 0,0 min. 95%A - 0,15 min. 95%A - 8,0 min. 5%A - 9,0 min. 5%A; caudal: 40 mL/minuto; detecção UV: DAD; 210 - 400 nm).
[2050] Método 13
[2051] Instrumento: Micromass Quattro Premier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 x 1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min. 97% de A 0,5 min. 97% de A 3,2 min. 5% de A 4,0 min. 5% de A; forno: 50°C; caudal: 0,3 mL/minuto; detecção UV: 210 nm.
[2052] Método 14
[2053] Instrumento: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; coluna: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μm x 0,33 μm; caudal constante de hélio: 1,20 mL/minuto; forno: 60°C; entrada: 220°C; gradiente: 60°C, 30°C/min. 300°C (mantida durante 3,33 min.).
[2054] Método 15
[2055] Instrumento de MS: Waters (Micromass) QM; instrumento de HPLC: Agilent 1100 Series; coluna: Agilent ZORBAX Extend-C18 3,0 x 50 mm 3,5-micron; fase móvel A: 1 L de água + 0,01 mol de carbonato de amónio, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min. 98% de A 0,2 min. 98% de A 3,0 min. 5% 4,5 min. 5% A; forno: 40°C; caudal: 1,75 mL/minuto; detecção UV: 210 nm.
[2056] Método 16 (LC-MS)
[2057] Instrumento: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 x 2,1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min. 90% de A 0,3 min. 90% de A 1,7 min. 5% de A 3,0 min. 5% de A; forno: 50°C; caudal: 1,20 mL/minuto; detecção UV: 205 - 305 nm.
[2058] Se os compostos de acordo com a invenção são purificados por HPLC preparativa de acordo com os métodos descritos antes, em que as fases móveis contêm aditivos, tais como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia, então os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos sob a forma de um sal, por exemplo, como o sal trifluoroacetato, formato ou sal de amónio, caso os compostos de acordo com a invenção possuam uma funcionalidade que seja suficientemente básica ou acídica. Um tal sal pode ser convertido por diversos métodos conhecidos pelos especialistas na matéria nos correspondentes bases ou ácidos livres, respectivamente.
[2059] Os sais podem estar presentes em quantidades subestequiométricas ou superestequiométricas, em particular, no caso de estar presente uma amina ou um ácido carboxílico. Além disso, no caso das presentes imidazopiridinas, sob condições acídicas, podem estar sempre presentes sais, mesmo em quantidades subestequiométricas, sem que tal seja óbvio a partir de 1H NMR, e se qualquer indicação particular e marcação destes nos respectivos nomes IUPAC e fórmulas estruturais.
[2060] Todos os dados dos espectros de 1H NMR indicam o desvio químico δ em p.p.m..
[2061] As multiplicidades dos sinais de protão no espectro de 1H NMR apresentadas nos parágrafos seguintes indicam a forma do sinal observada em cada caso e não têm em consideração qualquer fenómeno de sinal de ordem superior.
[2062] O grupo metilo do sistema químico “2-metil-imidazo[1,2-a]piridina” aparece no espectro de 1H NMR como um singuleto (frequentemente em DMSO- d6 e no intervalo de 2,40 - 2,60 p.p.m.) e é claramente reconhecível como tal, está sobreposto pelos sinais de solvente ou está completamente sob os sinais do solvente. No espectro de 1H NMR, este sinal pode ser indicado por meio de antecipação.
[2063] Análise da estrutura por raio-X
[2064] Difractómetro de transmissão: Difractómetro com detector Apex- II-CCD
[2065] Radiação: cobre, K alfa
[2066] Monocromador primário: espelho de raio-X de foco
[2067] Intervalo de medição: 4,73°-67,08°
[2068] Condições da sala: 20°C
[2069] Procedimentos gerais de trabalho
[2070] Procedimento de trabalho 1 representativo
[2071] Redução de aminoácidos utilizando boro-hidreto de lítio e clorotrimetilsilano.
[2072] Introduziu-se inicialmente 1,7-2,5 equivalentes de boro-hidreto de lítio em THF (cerca de 0,1-0,5 M com base no aminoácido), adicionou-se 3,4-5,0 equivalentes de clorotrimetilsilano (a 0°C ou à temperatura ambiente) e agitou- se a mistura á temperatura ambiente durante 5 a 30 minutos. Adicionou-se então cuidadosamente 1 equivalente do aminoácido, um pouco de cada vez, a 0°C ou à temperatura ambiente, e depois agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[2073] Processamento exemplificativo da mistura de reação: adicionou-se metanol e concentrou-se a mistura. Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio a 20% ao resíduo e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[2074] Procedimento de trabalho 2 representativo
[2075] Formação de amida utilizando TBTU como agente de acoplamento.
[2076] Introduziu-se inicialmente 1 equivalente do ácido carboxílico que se pretende acoplar (por exemplo, do exemplo 3A), 1,1 - 1,5 equivalentes de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilaminometílio (TBTU) e 3-6 equivalentes de 4-metilmorfolina em DMF ou diclorometano (cerca de 0,1-0,2 M com base no ácido carboxíclico que se pretende acoplar). Adicionou-se então 1,1 a 1,5 equivalentes da amina que se pretende acoplar e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[2077] Processamento exemplificativo da mistura de reação: adicionou-se água à solução de reação e agitou-se o precipitado formado durante 0,5-1,0 h, filtrou-se, lavou-se minuciosamente com água e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Em alternativa, concentrou-se diretamente a mistura de reação, purificou-se ainda por HPLC preparativa e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro.
[2078] Se adequado, filtrou-se a mistura de reação, lavou-se o precipitado com éter dietílico e secou-se sob vácuo elevado.
[2079] Se adequado, diluiu-se a mistura de reação com éter dietílico, filtrou- se o precipitado e repartiu-se o filtrado entre acetato de etilo ou diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado.
[2080] Procedimento de trabalho 3 representativo
[2081] Formação de amida utilizando HATU como agente de acoplamento.
[2082] Introduziu-se inicialmente 1 equivalente do ácido carboxílico que se pretende acoplar (por exemplo, do exemplo 3A, 6A, 11A, 16A, 19A, 21A, 25A, 28A ou 30A), 1,1 a 2,5 equivalentes de hexafluorofostato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil-urónio (HATU) e 3 a 4 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina em DMF (cerca de 0,2 M com base no ácido carboxílico que se pretende acoplar), 1,2 a 2,0 equivalentes da amina que se pretende acoplar e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[2083] Processamento exemplificativo da mistura de reação: adicionou-se água a solução de reação, agitou-se o precipitado formado durante 30 minutos, filtrou- se, lavou-se minuciosamente com água e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Em alternativa, quer diretamente após concentração sob pressão reduzida quer após processamento extrativo, purificou-se ainda a mistura de reação por HPLC preparativa.
[2084] Materiais de partida e intermediários
[2085] Exemplo 1A
[2086] 3-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-piridina-2-amina
[2087] À temperatura ambiente, introduziu-se inicialmente 51 g de metóxido de sódio (953 mmol, 1,05 equivalentes) em 1000 mL de metanol, adicionou-se 100 g de 2-amino-3-hidroxipiridina (908 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 15 minutos. Concentrou-se a mistura de reação sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo em 2500 mL de DMSO e adicionou-se 197 g de brometo de 2,6-difluorobenzilo (953 mmol, 1,05 equivalentes). Decorridas 4 horas à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reação em 20 L de água, agitou-se durante 15 minutos e removeu-se por filtração o sólido. Lavou-se o sólido com 1 L de água, 100 mL de isopropanol e 500 mL de éter de petróleo e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 171 g do composto em epígrafe (78% teórico).
[2088] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,10 (s, 2 H); 5,52 (s lr., 2 H), 6,52 (dd, 1 H); 7,16 - 7,21 (m, 3 H); 7,49 - 7,56 (m, 2 H).
[2089] Exemplo 2A
[2090] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[2091] Introduziu-se inicialmente 170 g de 3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-piridina- 2-amina (exemplo 1A; 719 mmol, 1 equivalente) em 3800 mL de etanol e adicionou-se 151 g de crivos moleculares 3Â em pó e 623 g de 2- cloroacetoacetato de etilo (3,6 mol, 5 equivalentes). Aqueceu-se a mistura de reação ao refluxo durante 24 horas e depois filtrou-se através de gel de sílica e concentrou-se sob pressão reduzida. Manteve-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas e removeu-se por filtração o sólido formado. Agitou- se então três vezes o sólido com uma pequena quantidade de isopropanol, depois filtrou-se e lavou-se com éter dietílico. Obteve-se 60,8 g (23% teórico) do composto em epígrafe. Concentrou-se os filtrados combinados provenientes dos passos de filtração e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/éter dietílico como fase móvel. Obteve-se mais 46,5 g (18% teórico; rendimento total: 41% teórico) do composto em epígrafe.
[2092] LC-MS (método 2): tr = 1,01 min.
[2093] MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+.
[2094] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; obscurecido pelo sinal de DMSO); 4,36 (q, 2 H); 5,33 (s, 2 H); 7,11 (t, 1 H); 7,18 - 7,27 (m, 3 H); 7,59 (quint., 1 H); 8,88 (d, 1 H).
[2095] Exemplo 3A
[2096] Ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico CH3 OH
[2097] Dissolveu-se 107 g de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 2A; 300 mmol, 1 equivalente) em 2,8 L de THF/metanol (1:1), adicionou-se 1,5 L de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N (1,5 mol, 5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Removeu-se os solventes orgânicos sob pressão reduzida e ajustou-se a solução aquosa resultante em um banho de gelo até pH 3-4 utilizando ácido clorídrico aquoso 1 N. Removeu-se por filtração o sólido resultante, lavou-se com água e isopropanol e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 92 g (95% teórico) do composto em epígrafe.
[2098] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[2099] MS (ESpos): m/z = 319,1 (M+H)+
[2100] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,55 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO); 5,32 (s, 2 H); 7,01 (t, 1 H); 7,09 (d, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,59 (quint., 1 H); 9,01 (d, 1 H).
[2101] Exemplo 4A
[2102] 3-(Ciclo-hexilmetoxi)-piridina-2-amina
[2103] À temperatura ambiente, introduziu-se inicialmente 96 g de hidróxido de sódio a 45% em água (1081 mmol, 1 equivalente) em 1170 mL de metanol, adicionou-se 119 g de 2-amino-3-hidroxipiridina (1080 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura de reação sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo em 2900 mL de DMSO e adicionou-se 101 g de brometo de ciclo-hexilmetilo (1135 mmol, 1,05 equivalentes). Decorridas 16 horas à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente a mistura de reação a 6 L de água e extraiu-se a solução aquosa duas vezes com 2 L de acetato de etilo, de cada vez. Lavou-se as fases orgânicas combinadas, em cada caso, com 1 L de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Triturou- se o resíduo com 500 mL de n-pentano, filtrou-se e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 130 g (58% teórico) do composto em epígrafe.
[2104] LC-MS (método 3): tr = 1,41 min.
[2105] MS (ESpos): m/z = 207,1 (M+H)+.
[2106] Exemplo 5A
[2107] 8-(Ciclo-hexilmetoxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2108] Introduziu-se inicialmente 130 amina (exemplo 4A; 630 mmol, 1 equivalente) em 3950 mL de etanol e adicionou-se 436 mL de 2-cloroacetoacetato de etilo (3,2 mol, 5 equivalentes). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto impuro obtido deste modo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/éter dietílico como fase móvel, para se obter 66,2 g (33% teórico) do composto em epígrafe.
[2109] LC-MS (método 2): tr = 1,17 min.
[2110] MS (ESpos): m/z = 317,1 (M+H)+.
[2111] 1,64 - 1,77 (m, 3 H); 1,79 - 1,90 (m, 3 H); 2,60 (s, 3 H); 3,97 (d, 2 H); 4,35 (q, 2 H); 6,95 (d, 1 H); 7,03 (t, 1 H); 8,81 (d, 1 H).
[2112] Exemplo 6A
[2113] Ácido 8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico
[2114] Dissolveu-se 50 g de 8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 5A; 158 mmol, 1 equivalente) em 600 mL de 1,4-dioxano, adicionou-se 790 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (1,58 mol, 10 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se 316 mL de ácido clorídrico 6 N e reduziu-se a mistura até cerca de 1/5 do volume total. Removeu-se por filtração o sólido resultante, lavou-se com água e éter terc-butil-metílico e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 35 g (74% teórico) do composto em epígrafe.
[2115] LC-MS (método 2): tr = 0,81 min.
[2116] MS (ESpos): m/z = 289,0 (M+H)+.
[2117] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 1,03-1,44 (m, 5 H); 1,64 - 1,78 (m, 3 H); 1,81 - 1,92 (m, 3 H); 2,69 (s, 3 H); 4,07 (d, 2 H); 7,30 - 7,36 (m, 2 H); 9,01 (d, 1 H).
[2118] Exemplo 7A
[2119] 5-Fluoro-2-nitropiridina-3-ol
[2120] Sob arrefecimento com gelo, dissolveu-se 5 g de 5-fluoropiridina-3-ol (44 mmol, 1 equivalente) em 43 mL de ácido sulfúrico concentrado, e, a 0ºC, adicionou-se 2,8 mL de ácido nítrico concentrado ao longo de um período de 5 minutos. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Adicionou-se a mistura a 100 g de gelo e agitouse durante 30 minutos. Removeu-se por filtração o sólido obtido e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 5,6 g (81% teórico) do composto em epígrafe, que se utilizou sem mais purificação na reação subsequente.
[2121] LC-MS (método 2): tr = 0,45 min.
[2122] MS (ESneg): m/z = 156,9 (M-H)-.
[2123] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,5 (dd, 1 H); 8,08 (d, 1 H); 12,2 (s lr., 1 H).
[2124] Exemplo 8A
[2125] 2-Amino-5-fluoropiridina-3-ol
[2126] Dissolveu-se 5,6 g de 5-fluoro-2-nitropiridina-3-ol (exemplo 7A; 36 mmol) em 2 L de etanol, adicionou-se uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão ativado (10%) e submeteu-se a mistura a hidrogenação sob pressão padrão de hidrogênio durante 16 horas. Filtrou-se a mistura através de gel de sílica e concentrou-se o filtrado (lote 1 de produto). Enxaguou-se a massa proveniente de filtração com metanol até a coloração do filtrado deixar de ser amarelada. Concentrou-se o filtrado, para se obter um segundo lote de produto. Obteve-se 4,26 g (85% teórico) do composto em epígrafe.
[2127] LC-MS (método 2): tr = 0,17 min.
[2128] MS (ESpos): m/z = 128,9 (M+H)+.
[2129] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,4 (s lr., 2 H); 6,8 (dd, 1 H); 7,4 (d, 1 H).
[2130] Exemplo 9A
[2131] 6-Fluoro-8-hidroxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2132] Introduziu-se inicialmente 3,2 g de 2-amino-5-fluoropiridina-3-ol (exemplo 8A; 25 mmol, 1 equivalente) em 155 mL de etanol, adicionou-se 1,5 g de crivos moleculares 3Â em pó, acrescentou-se 20,6 g de 2-cloroacetoacetato de etilo (125 mmol, 5 equivalentes) e levou-se a mistura a ebulição ao refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação e submeteu-se a cromatografia (Biotage Isolera Four; SNAP Cartridge KP-Sil 50 g; gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo; depois gradiente de diclorometano/metanol). Dissolveu-se parcialmente o produto impuro em uma pequena quantidade de metanol e adicionou-se éter terc-butil-metílico. Filtrou-se o sólido e lavou-se com éter terc-butil-metílico. Obteve-se 570 mg (10% teórico) do composto em epígrafe.
[2133] LC-MS (método 2): tr = 0,77 min.
[2134] MS (ESpos): m/z = 239,2 (M+H)+.
[2135] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,39 (t, 3 H); 2,64 (s, 3 H); 4,40 (q, 2 H); 7,20 (d lr., 1 H); 8,9 (dd, 1 H); 12,5 (s lr., 1 H).
[2136] Exemplo 10A
[2137] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2138] Introduziu-se inicialmente 560 imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 9A; 2,4 mmol, 1,0 equivalente), 1,7 g de carbonato de césio (5,17 mmol, 2,2 equivalentes) e 535 mg de brometo de 2,6-difluorobenzilo (2,6 mmol, 1,1 equivalentes) em 34 mL de DMF anidra e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 15 minutos. Adicionou-se água, agitou-se a mistura durante 30 minutos, filtrou-se o sólido e lavou-se com água. Obteve-se 560 mg do composto em epígrafe (65% teórico).
[2139] LC-MS (método 2): tr = 1,18 min.
[2140] MS (ESpos): m/z = 365,1 (M+H)+.
[2141] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (t, 3 H); 2,55 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO); 4,38 (q, 2 H); 5,89 (s, 2 H); 7,23 (t, 2 H); 7,44 (dd, 1 H); 7,60 (q, 1 H); 8,90 (dd, 1 H).
[2142] Exemplo 11A
[2143] Ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[2144] Dissolveu-se 550 mg de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 10A; 1,5 mmol, 1 equivalente) em 64 mL de THF e 12 mL de metanol, adicionou-se 7,5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 8 mL de ácido clorídrico aquoso 1 N e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Filtrou-se o sólido formado e lavou-se com água. Obteve-se 429 mg do composto em epígrafe (80% teórico).
[2145] LC-MS (método 1): tr = 0,90 min.
[2146] MS (ESpos): m/z = 337,1 (M+H)+.
[2147] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 2,54 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO); 5,84 (s, 2 H); 7,23 (t, 2 H); 7,40 (dd, 1 H); 7,51 (q, 1 H); 8,92 (dd, 1 H); 13,28 (s lr., 1 H).
[2148] Exemplo 12A
[2149] 5-Cloro-2-nitropiridina-3-ol
[2150] Com arrefecimento com gelo, dissolveu-se 30 g de 5-cloropiridina-3- ol (232 mmol, 1 equivalente) em 228 mL de ácido sulfúrico concentrado e, a 0ºC,adicionou-se lentamente 24 mL ácido nítrico concentrado. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente, agitou-se de um dia para o outro e depois agitou-se em uma mistura de gelo/água e agitou-se durante mais 30 minutos. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água fria e secou-se ao ar. Obteve-se 33 g (82% teórico) do composto em epígrafe, que se utilizou sem mais purificação na reação subsequente.
[2151] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[2152] MS (ESneg): m/z = 172,9/174,9 (M-H)-.
[2153] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 7,71 (d, 1 H); 8,10 (d, 1 H); 12,14 (lr., 1 H).
[2154] Exemplo 13A
[2155] 5-Cloro-3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-nitropiridina
[2156] Introduziu-se inicialmente 33 g de 5-cloro-2-nitropiridina-3-ol (exemplo 12A; 189 mmol, 1 equivalente) e 61,6 g de carbonato de césio (189 mmol, 1 equivalente) em 528 mL de DMF, adicionou-se 40,4 g de brometo de 2,6- difluorobenzilo (189 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Agitou-se a mistura de reação em água/ácido clorídrico aquoso 1 N. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se ao ar. Obteve-se 54,9 g (97% teórico) do composto em epígrafe.
[2157] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,46 (s, 2 H); 7,22 (t, 2 H); 7,58 (q, 1 H); 8,28 (d, 1 H); 8,47 (d, 1 H).
[2158] Exemplo 14A
[2159] 5-Cloro-3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-piridina-2-amina
[2160] Introduziu-se inicialmente 59,7 g de 5-cloro-3-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-nitropiridina (exemplo 13A; 199 mmol, 1 equivalente) em 600 mL de etanol, adicionou-se 34,4 g de ferro pulveriforme (616 mmol, 3,1 equivalentes) e aqueceu-se a mistura ao refluxo. Adicionou-se lentamente, gota a gota, 152 mL de ácido clorídrico concentrado e levou-se a mistura à ebulição ao refluxo durante mais 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reação e agitou-se em uma mistura de gelo/água. Ajustou-se o pH da mistura resultante a pH 5 utilizando acetato de sódio. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água , secou-se ao ar e depois secou-se sob pressão reduzida a 50°C. Obteve-se 52,7 g (98% teórico) do composto em epígrafe.
[2161] LC-MS (método 2): tr = 0,93 min.
[2162] MS (ESpos): m/z = 271,1/273,1 (M+H)+.
[2163] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,14 (s, 2 H); 5,82 (s lr., 2 H); 7,20 (t, 2 H); 7,35 (d, 1 H); 7,55 (q, 1 H); 7,56 (d, 1 H).
[2164] Exemplo 15A
[2165] 6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2166] Introduziu-se inicialmente 40 g de 5-cloro-3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- piridina-2-amina (exemplo 14A; 147,8 mmol; 1 equivalente) em 800 mL de etanol, adicionou-se 30 g de crivos moleculares 3Â em pó e 128 g de 2- cloroacetoacetato de etilo (739 mmol, 5 equivalentes) e aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se a fase de acetato de etilo com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 44 g (78% teórico) do composto em epígrafe.
[2167] LC-MS (método 2): tr = 1,27 min.
[2168] MS (ESpos): m/z = 381,2/383,2 (M+H)+.
[2169] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; obscurecido pelo sinal de DMSO); 4,37 (q, 2 H); 5,36 (s, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 7,38 (d, 1 H); 7,62 (q, 1 H); 8,92 (d, 1 H).
[2170] Exemplo 16A
[2171] Ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[2172] Dissolveu-se 44 g de 6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 15A; 115 mmol, 1 equivalente) em 550 mL de THF e 700 mL de metanol, adicionou-se 13,8 g de hidróxido de lítio (dissolvido em 150 mL de água; 577 mmol, 5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se ácido clorídrico aquoso 1 N e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Filtrou-se o sólido obtido e lavou-se com água. Obteve-se 34 g do composto em epígrafe (84% teórico).
[2173] LC-MS (método 1): tr = 1,03 min.
[2174] MS (ESpos): m/z = 353,0/355,0 (M+H)+.
[2175] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,54 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO); 5,36 (s, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 7,34 (d, 1 H); 7,61 (q, 1 H); 8,99 (d, 1 H); 13,36 (s lr., 1 H).
[2176] Exemplo 17ª
[2177] 5-Bromo-3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-piridina-2-amina
[2178] Colocou-se em suspensão 32,6 g de 3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- piridina-2-amina (exemplo 1A; 138 mmol, 1 equivalente) em 552 mL de ácido sulfúrico a 10% e arrefeceu-se a mistura a 0°C. Dissolveu-se 8,5 mL de bromo (165 mmol, 1,2 equivalentes) em 85 mL de ácido acético e do, ao longo de um período de 80 minutos, adicionou-se, gota a gota, à solução de reação arrefecida com gelo. Depois de terminar a adição gota a gota, agitou-se a mistura a 0°C durante 90 minutos, depois diluiu-se com 600 mL de acetato de etilo e separou- se a fase aquosa. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica (gradiente de éter de petróleo/acetato de etilo como fase móvel). Obteve-se 24 g (55% teórico) do composto em epígrafe.
[2179] LC-MS (método 2): tr = 0,96 min.
[2180] MS (ESpos): m/z = 315,1/317,1 (M+H)+.
[2181] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,14 (s, 2 H); 5,83 (s lr., 2 H); 7,20 (t, 2 H); 7,42 (d, 1 H); 7,54 (q, 1 H); 7,62 (d, 1 H).
[2182] Exemplo 18A
[2183] 6-Bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[2184] Adicionou-se 16 g de crivos moleculares 3Â em pó e 52,7 mL de 2- cloroacetoacetato de etilo (380,8 mmol; 5 equivalentes) a 24 g de 5-bromo-3- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-piridina-2-amina (exemplo 17A; 76,2 mmol; 1 equivalente) em 400 mL de etanol e aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Adicionou-se mais 8 g de crivos moleculares e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 24 horas. Concentrou-se a mistura de reação sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em diclorometano e submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol a 20:1 como fase móvel). Concentrou-se as fracções que contêm produto e agitou-se o resíduo com 100 mL de éter dietílico durante 30 minutos. Filtrou-se então o produto, lavou-se com uma pequena quantidade de éter dietílico e secou-se. Obteve-se 15 g (45% teórico) do composto em epígrafe.
[2185] LC-MS (método 1): tr = 1,43 min.
[2186] MS (ESpos): m/z = 414,9/416,8 (M+H)+.
[2187] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; obscurecido pelo sinal de DMSO); 4,37 (q, 2 H); 5,36 (s, 2 H); 7,25 (t, 2 H); 7,42 (d, 1 H); 7,61 (q, 1 H); 9,00 (d, 1 H).
[2188] Exemplo 19A
[2189] Ácido 6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[2190] Dissolveu-se 1,5 g de 6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 18A; 3,5 mmol, 1 equivalente) em 72 mL de THF/metanol a 5:1, adicionou-se 17,6 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N (17,6 mmol, 5 equivalentes) e aqueceu- se a mistura até 40°C e agitou-se a esta temperatura durante 6 horas. Utilizando ácido clorídrico aquoso 6 N, ajustou-se então o pH da mistura a pH 4 e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao sólido formado, triturou-se o sólido, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 1,24 g do composto em epígrafe (88% teórico).
[2191] LC-MS (método 2): tr = 0,93 min.
[2192] MS (ESpos): m/z = 397,0/399,1 (M+H)+.
[2193] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,54 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO); 5,36 (s, 2 H); 7,25 (t, 2 H); 7,40 (d, 1 H); 7,61 (q, 1 H); 9,06 (d, 1 H); 13,35 (s lr., 1 H).
[2194] Exemplo 20A
[2195] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2196] Durante 5 horas, agitou-se a 60°C, 20,00 g (85,38 mmol) de 8-hidroxi- 2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 239A, 19,44 g (93,91 mmol) de brometo de 2,6-difluorobenzilo e 61,20 g (187,83 mmol) de carbonato de césio em 1,18 L de DMF. Verteu-se então a mistura de reação em 6,4 L de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10% e depois extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com 854 mL de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10%, secou-se, concentrou-se e secou-se sob vácuo elevado à temperatura ambiente de um dia para o outro. Obteve-se 28,2 g (92% teórico; pureza de cerca de 90%) do composto em epígrafe.
[2197] LC-MS (método 2): tr = 1,05 min.
[2198] MS (ESpos): m/z = 361,1 (M+H)+.
[2199] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,38 (t, 3 H); 2,36 (s, 3 H); 4,35 (q, 2 H); 5,30 (s, 2 H); 7,10 (s, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,59 (q, 1 H); 8,70 (s, 1 H).
[2200] Exemplo 21A
[2201] Ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílic
[2202] Dissolveu-se 220 mg de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 20A; 0,524 mmol, 1 equivalente) em 7 mL de THF/metanol a 1:1, adicionou-se 2,6 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N (2,6 mmol, 5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico aquoso 1N e agitou-se durante 15 minutos. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 120 mg do composto em epígrafe (60% teórico).
[2203] LC-MS (método 2): tr = 0,68 min.
[2204] MS (ESpos): m/z = 333,1 (M+H)+
[2205] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,34 (s, 3 H); 5,28 (s, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,58 (q, 1 H); 8,76 (s, 1 H); 13,1 (s lr., 1 H), [outro sinal escondido sob o sinal de DMSO].
[2206] Exemplo 22A
[2207] Cloridrato de cloreto de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonilo
[2208] Adicionou-se 4 gotas de DMF a 2,0 g de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (6,28 mmol, 1 equivalente) em 25 mL de THF anidro e depois acrescentou-se, gota a gota, 3,19 g de cloreto de oxalilo (25,14 mmol, 4 equivalentes). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se mais 0,80 g de cloreto de oxalilo (6,28 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante mais 4 horas. Concentrou-se a mistura de reação, co- evaporou-se com tolueno três vezes e secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 2,43 g do composto em epígrafe (103% teórico).
[2209] DCI-MS (método 4): MS (ESpos): m/z = 437 (M-HCl+H)+.
[2210] Exemplo 23A
[2211] 2-Cloro-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo
[2212] 1,05 equivalentes) em 21 mL de diclorometano e adicionou-se, gota a gota, 5,68 g de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (36,4 mmol), em um banho de água. Agitou-se então a mistura de reação com água, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Utilizou-se o produto impuro (6,8 g) sem mais purificação na reação seguinte.
[2213] Exemplo 24A
[2214] 2-Ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[2215] Introduziu-se inicialmente 1,69 g de 3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- piridina-2-amina (exemplo 1A; 7,13 mmol, 1 equivalente) em 44,4 mL de etanol e adicionou-se 425 mg de crivos moleculares 3Â em pó e 6,8 g de 2-cloro-3- ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (produto impuro do exemplo 23A). Aqueceu- se a mistura de reação ao refluxo durante 48 horas, depois concentrou-se sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia (ciclo- hexano/acetato de etilo, como fase móvel). Combinou-se as fracções que continham produto e concentrou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo obtido deste modo em metanol, DMSO e água. Removeu-se por filtração o sólido obtido e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 410 mg (15,4% teórico) do composto em epígrafe.
[2216] LC-MS (método 2): tr = 1,22 min.
[2217] MS (ESpos): m/z = 373,2 (M+H)+.
[2218] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,95 - 1,05 (m, 4 H); 1,39 (t, 3 H); 2,36 (s, 3 H); 2,70 - 2,80 (m, 1 H); 4,39 (q, 2 H); 5,30 (s, 2 H); 7,08 (t, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 7,20 (t, 2 H); 7,59 (q, 1 H); 8,88 (d, 1 H).
[2219] Exemplo 25A
[2220] Ácido 2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico
[2221] Introduziu-se inicialmente 410 mg de 2-ciclopropil-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 24A, 1,1 mmol, 1 equivalente) em 15 mL de metanol/THF (1:1) e adicionou-se 5,5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N (5,5 mmol, 5 equivalentes). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 5,5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais uma noite. Concentrou-se então a mistura de reação sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo em água e acidificou-se com ácido clorídrico aquoso 1 N. Removeu-se por filtração o produto precipitado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 293 mg (77% teórico) do composto em epígrafe.
[2222] LC-MS (método 2): tr = 0,83 min.
[2223] MS (ESpos): m/z = 345,2 (M+H)+.
[2224] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 - 1,02 (m, 4 H); 2,80 (q, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 7,02 (t, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 7,22 (t, 2 H); 7,59 (q, 1 H); 8,92 (s, 1 H); 13,3 (s lr., 1 H).
[2225] Exemplo 26A
[2226] 2-Cloro-3-oxopropanoato de etilo
[2227] Introduziu-se inicialmente 139 mL de uma solução a 21% de etóxido de sódio em etanol (371 mmol, 0,91 equivalente) em 200 mL de éter dietílico, adicionou-se uma solução de 43,7 mL de cloroacetato de etilo (408 mmol, 1 equivalente) e adicionou-se, gota a gota, 32,9 mL de formato de etilo (408 mmol, 1 equivalente) em 150 mL de éter dietílico, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reação de um dia para o outro, filtrou-se o sólido e lavou-se com éter dietílico. Dissolveu-se o sólido em água e ajustou-se a fase aquosa, com arrefecimento em banho de gelo, até pH 4 utilizando ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a mistura repetidamente com éter dietílico, lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Libertou- se o produto impuro obtido (8,2 g) de solvente residual sob vácuo elevado e utilizou-se sem mais purificação na reação subsequente.
[2228] Exemplo 27A
[2229] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2230] Introduziu-se inicialmente 1,93 g de 3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- piridina-2-amina (exemplo 1A; 8,2 mmol, 1 equivalente) em 50 mL de etanol e adicionou-se 8,2 g de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (75% puro, produto impuro do exemplo 26A, 40,8 mmol, 5 equivalentes). Aqueceu-se a mistura de reação ao refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura de reação sob pressão reduzida e submeteu-se o produto impuro a cromatografia através de 340 g de gel de sílica (Biotage Isolera) (fase móvel: gradiente de ciclo- hexano:acetato de etilo; valor fr do produto em ciclo-hexano:acetato de etilo a 2:1 = 0,36). Combinou-se as fracções de produto, concentrou-se e triturou-se o resíduo obtido com éter diisopropílico. Filtrou-se o sólido e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 2,02 g do composto em epígrafe (71% teórico).
[2231] LC-MS (método 2): tr = 1,08 min.
[2232] MS (ESpos): m/z = 333,1 (M+H)+.
[2233] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (t, 3 H); 4,39 (q, 2 H); 5,35 (s, 2 H); 7,15 - 7,28 (m, 4 H); 7,58 (q, 1 H); 8,18 (s, 1 H); 8,90 (d, 1 H).
[2234] Exemplo 28A
[2235] Ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[2236] Introduziu-se inicialmente 1 g de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo (exemplo 27A, 3 mmol, 1 equivalente) em 60 mL de metanol/THF (a 5:1), adicionou-se 15 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N (15 mmol, 5 equivalentes), aqueceu-se a mistura até 40°C e agitou-se a esta temperatura durante 4 horas. Arrefeceu-se então a mistura e ajustou-se, sob arrefecimento com gelo, até pH 4 utilizando ácido clorídrico aquoso 6 N. Removeu-se os solventes orgânicos em uma evaporadora rotativa, adicionou-se água ao produto precipitado, filtrou-se o produto, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 797 mg (87% teórico) do composto em epígrafe.
[2237] LC-MS (método 2): tr = 0,66 min.
[2238] MS (ESpos): m/z = 305,1 (M+H)+.
[2239] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 5,38 (s, 2 H); 7,10 - 7,28 (m, 4 H); 7,59 (q, 1 H); 8,12 (s, 1 H); 8,92 (s, 1 H); 13,1 (s lr., 1 H).
[2240] Exemplo 29A
[2241] 8-(Benziloxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2242] Dissolveu-se 25 g de 2-amino-3-benziloxipiridina (124,8 mmol, 1 equivalente) em 781 mL de etanol e adicionou-se 102,7 g de 2-cloroacetoacetato de etilo (624,2 mmol, 5 equivalentes) e 15 g de crivos moleculares 4Å. Aqueceuse a mistura ao refluxo durante 2 dias (temperatura de banho de 100ºC). Concentrou-se então a mistura e removeu-se por destilação o excesso de 2- cloroacetoacetato de etilo em uma evaporadora rotativa sob arrefecimento com gelo. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano:acetato de etilo 9:1, 4:1). Obteve-se 20,81 g do composto em epígrafe (54% teórico).
[2243] LC-MS (método 1): tr = 1,12 min.
[2244] MS (ESpos): m/z = 311 (M+H)+.
[2245] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,35 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,34 (q, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,33-7,48 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 8,81-8,86 (m, 1H).
[2246] Exemplo 30A
[2247] Ácido 8-(benziloxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[2248] Adicionou-se 253 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N a uma solução de 15,7 g de 8-(benziloxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo (50,59 mmol) em 253 mL de 1,4-dioxano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Adicionou-se então 101 mL de ácido clorídrico aquoso β N. Filtrou-se o sólido formado, lavou-se com água e éter metil-terc-butílico e depois secou-se sob pressão reduzida a 40°C de um dia para o outro. Obteve-se 15,49 g (108% teórico) de ácido 8-(benziloxi)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico.
[2249] LC-MS (método 1): tr = 0,ββ min.
[2250] MS (ESpos): m/z = 283,0 (M+H)+.
[2251] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,67 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (pico muito largo de água), 5,41 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 4H), 7,57 (d, 2H), 9,02 (d, 1H).
[2252] Exemplo 31A
[2253] rac-2-Amino-4,4,4-trifluorobutano-1-ol
[2254] Introduziu-se inicialmente 0,32 mL de boro-hidreto de lítio (2 M em THF, 0,65 mmol, 2,5 equivalentes) em 0,5 mL de THF absoluto, adicionou-se 0,16 mL de clorotrimetilsilano (1,28 mmol, 5 equivalentes) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se então 50 mg de cloridrato do ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanóico (0,26 mmol, 1 equivalente), uma pequena quantidade de cada vez, e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se 0,5 mL de metanol e depois concentrou-se a mistura. Adicionou-se então 0,6 mL de uma solução de hidróxido de potássio a 20% e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 33 mg do composto em epígrafe (88% teórico).
[2255] DCI-MS (método 4): MS (ESpos): m/z = 144 (M+H)+.
[2256] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,08-2,20 (m, 1H), 2,22-2,38 (m, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,39-3,44 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H).
[2257] Os exemplos apresentados no quadro 1A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 31A por reação de boro-hidreto de lítio (1,7-2,5 equivalentes) e clorotrimetilsilano (3,4-5 equivalentes) com os aminoácidos adequados comercialmente disponíveis, de acordo com o procedimento de trabalho 1 geral.
[2258] Quadro 1a
[2259] Exemplo 34A
[2260] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(4,4,4-trifluoro-1- hidroxibutano-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[2261] Introduziu-se inicialmente 330 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (1,04 mmol), 399 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU, 1,24 mmol) e 524 mg de 4-metilmorfolina (5,18 mmol) em 6,6 mL de DMF. Após 10 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se 371 mg (1,56 mmol, pureza de cerca de 60%) de 2- amino-4,4,4-trifluorobutano-1-ol (exemplo 31A) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cerca de 200 mL de água, agitou-se a solução de reação durante mais 30 minutos, filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Obteve-se 439 mg do composto em epígrafe (96% teórico).
[2262] LC-MS (método 5): tr = 1,62 min.
[2263] MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)+.
[2264] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 2,55-2,72 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 4,29-4,40 (m, 1H), 5,12 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint., 1H), 7,80 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
[2265] Os exemplos apresentados no quadro 2A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 34A por reação de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico com as aminas comercialmente disponíveis adequadas, sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 2 geral.
[2266] Quadro 2A
a) Processamento alternativo: purificou-se diretamente a mistura de reação impura por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA).
[2267] Exemplo 37A
[2268] Cloridrato de rac-N-(1-cloro-4,4,4-trifluorobutano-2-il)-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[2269] Introduziu-se inicialmente 2,48 g de rac-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-N-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutano-2-il)-imidazo-[1,2-a]piridina-3- carboxamida (exemplo 34A, 5,59 mmol) em diclorometano. A 0°C, adicionou-se, gota a gota, 1,22 mL de cloreto de tionilo (16,77 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 2,78 g do composto em epígrafe (99,8% teórico).
[2270] LC-MS (método 2): tr = 0,94 min.
[2271] MS (ESpos): m/z = 462 (M-HCl+H)+.
[2272] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,60 (s, 3H), 2,70-2,84 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,55-4,67 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,31-7,43 (m, 1H), 7,51-7,66 (m, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,82 (s lr., 1H).
[2273] Os exemplos apresentados no quadro 3A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 37A.
[2274] Quadro 3A:
[2275] Exemplo 41A
[2276] rac-N-(1-Azido-4,4,4-trifluorobutano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[2277] Introduziu-se inicialmente 195 mg de cloridrato de rac-N-(1-cloro- 4,4,4-trifluorobutano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (exemplo 37A, 0,39 mmol) em 3,4 mL de DMF, adicionou-se 254 mg de azida de sódio (3,91 mmol) e agitou-se a mistura a 40°C durante 4 horas. Agitou-se então a mistura a 60°C durante 5 horas. Adicionou- se água e extraiu-se a mistura de reação três vezes com acetato de etilo. Secouse as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrouse o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano:acetato de etilo a 7:3, isocrático). Obteve-se 50 mg do composto em epígrafe (27% teórico).
[2278] LC-MS (método 2): tr = 0,97 min.
[2279] MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)+.
[2280] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 2,58-2,78 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 4,47-4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quint., 1H), 8,09 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
[2281] Os exemplos apresentados no quadro 4A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 41A por reação de azida de sódio (5-20 equivalentes) com os cloretos apropriados. Purificou-se os produtos impuros por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo-hexano:acetato de etilo ou isocrática).
[2282] Quadro 4A:
b) Foram utilizados 20 equivalentes de azida de sódio.
[2283] Exemplo 45A
[2284] [2-(4-Clorofenil)-2-hidroxietil]-carbamato de rac-terc-butilo
[2285] Em primeiro lugar, adicionou-se 2,43 g de trietilamina (24,03 mmol) e depois 2,35 g de dicarbonato di-terc-butilo (10,76 mmol) a 2,0 g de cloridrato de rac-2-amino-1-(4-clorofenil)-etanol (9,61 mmol) em 14 mL de diclorometano. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu- se a mistura com diclorometano, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 2,72 g do composto em epígrafe (104% teórico).
[2286] LC-MS (método 2): tr = 0,97 min.
[2287] MS (ESneg): m/z = 272 (M+H)+.
[2288] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9H), 2,97-3,13 (m, 2H), 4,54-4,62 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
[2289] O exemplo apresentado no quadro 5A foi preparado de um modo análogo ao exemplo 45A por reação de dicarbonato de di-terc-butilo em diclorometano com a amina comercialmente disponível adequada.
[2290] Quadro 5A:
[2291] Exemplo 47A
[2292] Ácido rac-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-(4-fluorofenil)- propanóico
[2293] Dissolveu-se 2,0 g de ácido rac-3-amino-3-(4-fluorofenil)-propanóico (10,92 mmol) e 1,62 g de anidrido ftálico (10,92 mmol) em 9 mL de DMF e aqueceu-se ao refluxo a 135°C de um dia para o outro. Adicionou-se a solução de reação a cerca de 200 mL de água. Agitou-se o sólido formado à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos, depois filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 3,43 g do composto em epígrafe (86% teórico, pureza de cerca de 86%).
[2294] LC-MS (método 1): tr = 1,09 min.
[2295] MS (ESpos): m/z = 314 (M+H)+.
[2296] 1H NMR (400 MHz, DMSO<k>): δ = 3,24-3,3,34 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 5,63-5,70 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,82-7,90 (m, 4H), 12,48 (s lr., 1H).
[2297] Exemplo 48A
[2298] Ácido rac-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)-propanóico
[2299] Passo 1
[2300] Sob uma atmosfera de árgon, agitou-se 697 g de 3,4- difluorobenzaldeído (4,76 mol, 1 equivalente), 495 g de ácido malónico (4,76 mol, 1 equivalente) e 733 g de acetato de amónio (9,52 mol, 2 equivalentes) ao refluxo em 2788 mL de etanol, durante 20 horas. Arrefeceu-se então a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se com sucção os cristais precipitados, lavou-se com etanol e éter dietílico e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 590 g (62% teórico) de ácido rac-3-amino-3-(3,4-difluorofenil)-propanóico.
[2301] Ácido rac-3-amino-3-(3,4-difluorofenil)-propanóico:
[2302] LC-MS (método 1): tr = 0,27 min.
[2303] MS (ESpos): m/z = 202,0 (M+H)+.
[2304] Passo 2
[2305] Dissolveu-se 0,20 g (0,99 mmol) de ácido rac-3-amino-3-(3,4- difluorofenil)-propanóico e 0,15 g (0,99 mmol) de anidrido ftálico em 0,8 mL de DMF e aqueceu-se ao refluxo a 135°C de um dia para o outro. Adicionou-se a solução de reação a cerca de 9 mL de água. Extraiu-se a suspensão resultante duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 0,2 g do composto em epígrafe (61% teórico).
[2306] LC-MS (método 2): tr = 0,97 min.
[2307] MS (ESpos): m/z = 332 (M+H)+.
[2308] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,24-3,3,33 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 1H), 5,63-5,70 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,36-7,47 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,82-7,90 (m, 4H), 12,51 (s lr., 1H).
[2309] Exemplo 49A
[2310] Ácido rac-3-(2,4-difluorofenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)-propanóico
[2311] Dissolveu-se 5,0 g de ácido rac-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)- propanóico (24,85 mmol) e 3,68 g de anidrido ftálico (24,85 mmol) em 20 mL de DMF e aqueceu-se a mistura ao refluxo a 135°C de um dia para o outro. Adicionou-se a solução de reação a cerca de 160 mL de água e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol 80:1, isocrática) e depois por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 3,43 g do composto em epígrafe (27% teórico).
[2312] LC-MS (método 1): tr = 1,11 min.
[2313] MS (ESpos): m/z = 332 (M+H)+.
[2314] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,24-3,3,34 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 5,89 (t, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,19-7,28 (m, 1H), 7,70 (q, 1H), 7,82-7,89 (m, 4H), 12,55 (s lr., 1H).
[2315] Exemplo 50A
[2316] [2-(4-Clorofenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-etil]- carbamato de rac-terc-butilo
[2317] À temperatura ambiente, introduziu-se inicialmente 2,61 g de [2-(4- clorofenil)-2-hidroxietil]-carbamato de rac-terc-butilo (exemplo 45A, 9,62 mmol), 1,42 g de ftalimida (9,62 mmol) e 3,78 g de trifenilfosfina (14,43 mmol) em THF absoluto. Adicionou-se então, gota a gota, 4,03 g (14,43 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano:acetato de etilo 10:1). Obteve-se 2,92 g do composto em epígrafe (55% teórico, pureza de cerca de 73%).
[2318] LC-MS (método 2): tr = 1,22 min.
[2319] MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)+.
[2320] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (s, 9H), 3,70-3,79 (m, 1H), 2320.82- 3 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,38-7,44 (m, 4H), 7,80-7,85 (m, 4H).
[2321] O exemplo apresentado no quadro 6A foi preparado de um modo análogo ao exemplo 50A por reação de ftalimida, trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropilo em THF com o álcool adequado.
[2322] Quadro 6A:
[2323] Exemplo 52A
[2324] [2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-etil]- carbamato de rac-terc-butilo
[2325] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente uma solução de 3,2 g de ácido rac-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-(4-fluorofenil)- propanóico (exemplo 47A, 8,78 mmol) em 32 mL de tolueno e adicionou-se 1,33 g de trietilamina (13,18 mmol), 98 mg de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,88 mmol), 3,14 g de azida de difenilfosforilo (11,42 mmol) e 6,51 g de terc-butanol (87,84 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação ao refluxo de um dia para o outro, depois diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo- hexano/acetato de etilo, 8:1; 6:1). Obteve-se 959 mg do composto em epígrafe (28% teórico).
[2326] LC-MS (método 2): tr = 1,11 min.
[2327] MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+.
[2328] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (s, 9H), 3,69-3,78 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 1H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, 4H).
[2329] Exemplo 53A b. [2-(3,4-Difluorofenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-etil]- carbamato de rac-terc-butilo
[2330] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente uma solução de 5,0 g de ácido rac-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)-propanóico (exemplo 48A, 15,09 mmol) e 3,06 g de trietilamina (30,19 mmol) em 65 mL de tolueno, adicionou-se 4,36 g de azida de difenilfosforilo (15,85 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Adicionou-se então 65 mL de terc-butanol e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Depois de se arrefecer, concentrou-se a solução de reação e purificou-se por cromatografia rápida (fase móvel: éter de petróleo/acetato de etilo a 2:1, isocrática). Obteve-se 3,1 g do composto em epígrafe (45% teórico).
[2331] LC-MS (método 2): tr = 1,19 min.
[2332] MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)+.
[2333] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (s, 9H), 3,73-3,90 (m, 2H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,81- 7,91 (m, 4H).
[2334] Exemplo 54A
[2335] [2-(2,4-Difluorofenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-etil]- carbamato de rac-terc-butilo
[2336] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 2,17 g de ácido rac-3-(2,4-difluorofenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)- propanóico (exemplo 49A, 6,54 mmol) e 1,32 g de trietilamina (13,07 mmol) em 23,8 mL de tolueno absoluto. Adicionou-se 1,89 g de azida de difenilfosforilo (6,86 mmol) à temperatura ambiente, agitou-se a mistura à temperatura ambiente com arrefecimento com água durante 3,5 horas, adicionou-se então 23,8 mL de terc-butanol e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Depois de se arrefecer, concentrou-se a solução de reação e purificou-se por cromatografia rápida (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 2:1). Obteve-se 650 mg do composto em epígrafe (24% teórico).
[2337] LC-MS (método 2): tr = 1,11 min.
[2338] MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)+.
[2339] Exemplo 55A
[2340] [2-Amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de rac-terc-butilo
[2341] Introduziu-se inicialmente 6,13 g de [2-(3,4-difluorofenil)-2-(1,3-dioxo- 1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-etil]-carbamato de rac-terc-butilo (exemplo 53A, pureza de cerca de 60%, cerca de 9,14 mmol) em 13,1 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% e agitou-se em um recipiente fechado a 60°C de um dia para ou outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano:metanol:dietilamina, 30:1:0,1; 20:1:0,1). Obteve-se 1,83 g do composto em epígrafe (74% teórico).
[2342] LC-MS (método 1): tr = 0,65 min.
[2343] MS (ESpos): m/z = 273 (M+H)+.
[2344] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,33 (s, 9H), 1,96 (s lr., 2H), 2,92-3,10 (m, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 2H).
[2345] Os exemplos apresentados no quadro 7A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 55A por reação de uma solução de metilamina com as ftalimidas adequadas.
[2346] Quadro 7A:
1) Concentrou-se o produto impuro obtido e purificou-se novamente por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). 2) Condições de reação: 20 eq. de metilamina [solução a 40$ em água]; 7 horas a 60ºC.
[2347] Exemplo 60A
[2348] [2-Amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent-terc-butilo(enantiômero A)
[2349] Separou-se 100 mg de [2-amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de rac-terc-butilo (exemplo 55A) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2350] Rendimento: 43 mg de enantiômero A (99% puro, >99% ee).
[2351] tr = 4,58 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2352] Exemplo 61A
[2353] [2-Amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B):
[2354] Separou-se 100 mg de [2-amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de rac-terc-butilo (exemplo 55A) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2355] Rendimento: 44 mg de enantiômero B (99% puro, >99% ee).
[2356] tr = 5,61 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2357] Exemplo 62A
[2358] [2-Amino-2-(2,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2359] Separou-se 435 mg do composto do exemplo 59A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm]. Para se remover o solvente residual, dissolveu-se o produto em acetonitrilo/água e liofilizou-se.
[2360] Rendimento: 182 mg (97% puro, >99% ee)
[2361] Enantiômero B: tr = 5,25 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2362] Exemplo 63A
[2363] [1-(3,4-Difluorofenil)-etano-1,2-diil]-biscarbamato de ent-benzil-terc- butilo
[2364] Introduziu-se inicialmente 300 mg de [2-amino-2-(3,4-difluorofenil)- etil]-carbamato ent-terc-butilo (enantiômero A) (exemplo 60A; 1,10 mmol) 5 mL de THF anidro, adicionou-se 1,15 mL de diisopropiletilamina (6,6 mmol, 6 equivalentes), 26 mg de N,N-dimetilaminopiridina (0,22 mmol, 0,2 equivalentes) e depois adicionou-se, gota a gota, 0,31 mL de cloroformato de benzilo (2,2 mmol, 2 equivalentes). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 48 horas, depois concentrou-se, retomou-se em acetato de etilo e lavou- se com água. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou- se e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1). Obteve-se 336 mg (75% teórico) do composto em epígrafe.
[2365] LC-MS (método 2): tr = 1,14 min.
[2366] MS (ESpos): m/z = 407,3 (M+H)+.
[2367] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 1,3 (s, 9 H); 3,13 (t, 2 H); 4,65 (q, 1 H); 5,00 (q, 2 H); 6,88 (t, 1 H); 7,1 (s lr., 1 H); 7,21 - 7,40 (m, 7 H); 7,80 (d, 1 H).
[2368] Exemplo 64A
[2369] [2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent-benzilo
[2370] Adicionou-se 16,5 mL de uma solução 2 N de ácido clorídrico em éter dietílico a 335 mg de [1-(3,4-difluorofenil)-etano-1,2-diil]-biscarbamato de entbenzil-terc-butilo (exemplo 63A; 0,824 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 16,5 mL de uma solução aquosa 4 N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 3 horas. Concentrou-se a mistura de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiuse a mistura três vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 252,4 mg (84% teórico) do composto em epígrafe.
[2371] LC-MS (método 2): tr = 0,74 min.
[2372] MS (ESpos): m/z = 307,2 (M+H)+
[2373] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,82 - 1,95 (s lr., 2 H); 2,70 (d, 2 H); 4,49 (q, 1 H); 5,00 (m, 2 H); 7,1 (s lr., 1 H); 7,21 - 7,40 (m, 7 H); 7,80 (d, 1 H).
[2374] Exemplo 65A
[2375] (3-Etoxi-2-hidroxipropil)-carbamato de rac-terc-butilo
[2376] Introduziu-se inicialmente 3 g de cloridrato de rac-1-amino-3-etoxi-2- propanol (19,28 mmol, 1 equivalente) em 40 mL de diclorometano e adicionou- se 5,7 mL de trietilamina (40,9 mmol, 2,1 equivalentes) e depois 4,96 mL de dicarbonato de di-terc-butilo (21,6 mmol, 1,12 equivalentes). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas, diluiu-se com diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 3,73 g de produto impuro (88% teórico), que se fez reagir ainda sem qualquer processamento.
[2377] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3H); 1,39 (s, 9 H); 2,85 (dt, 1 H); 3,02 (dt, 1 H); 3,20 - 3,30 (m, 2 H); 3,40 (q, 2 H); 3,55 - 3,60 (m, 1 H); 4,75 (d, 1 H); 6,61 (t, 1 H).
[2378] Exemplo 66A
[2379] [2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-etoxipropil]-carbamato de rac-terc-butilo
[2380] À temperatura ambiente, introduziu-se inicialmente 3,73 g de (3-etoxi- 2-hidroxipropil)-carbamato de rac-terc-butilo (17 mmol, 1 equivalente), 2,50 g de ftalimida (17 mmol, 1 equivalente) e 6,69 g de trifenilfosfina (25,52 mmol, 1,5 equivalentes) em 70 mL de THF anidro. Adicionou-se, gota a gota, 5,06 mL de azodicarboxilato de diisopropilo (25,5 mmol, 1,5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reação sob pressão reduzida. Diluiu-se o produto impuro com metanol, acetonitrilo e água até 90 ml e purificou-se por HPLC preparativa (material da coluna: Sunfire C18 5 μm 75x30 mm; caudal 56 mL/minuto; fase móvel: 45% Milli-Q-água/50% de acetonitrilo/5% de ácido fórmico aquoso a 1%; volume de injecção: 0,5 mL; comprimento de onda de detecção: 210 nm). Obteve-se 4,88 g do composto em epígrafe (82% teórico).
[2381] LC-MS (método 2): tr = 1,04 min.
[2382] MS (ESpos): m/z = 349,3 (M+H)+
[2383] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,02 (t, 3H); 1,25 (s, 9 H); 3,34 - 3,48 (m, 4 H); 3,65 (dd, 1 H); 3,81 (dd, 1 H); 4,32 - 4,38 (m, 1 H); 7,10 (t, 1 H); 7,80 - 7,90 (m, 4 H).
[2384] Exemplo 67A
[2385] (2-Amino-3-etoxipropil)-carbamato de rac-terc-butilo
[2386] Introduziu-se 4,88 g de [2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3- etoxipropil]-carbamato de rac-terc-butilo (14,0 mmol, 1 equivalente) em 12 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% e fez-se reagir em um micro-ondas a 100°C durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura de reação, retomou-se o resíduo em 10 mL de tolueno e concentrou-se novamente. Repetiu-se este passo diversas vezes. Submeteu-se então o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol a 10:1). Obteve-se 470 mg (15% teórico) do composto em epígrafe.
[2387] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3H); 1,38 (s, 9 H); 3,03 - 3,20 (m, 3 H); 3,34 - 3,48 (m, 4 H); 6,95 (t, 1 H).
[2388] Exemplo 68A
[2389] (2-Hidroxi-3-fenoxipropil)-carbamato de rac-terc-butilo
[2390] Introduziu-se inicialmente 1,13 g de cloridrato de rac-1-amino-3- fenoxipropano-2-ol (5,5 mmol, 1 equivalente) em 11,5 mL de diclorometano e adicionou-se 1,64 mL de trietilamina (11,7 mmol, 2,1 equivalentes) e depois 1,43 mL de dicarbonato de di-terc-butilo (6,21 mmol, 1,12 equivalentes). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas, diluiu-se com diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 1,5 g de produto impuro (rendimento quantitativo), que fez reagir sem mais purificação.
[2391] LC-MS (método 2): tr = 0,88 min.
[2392] MS (ESpos): m/z = 268,2 (M+H)+.
[2393] Exemplo 69A
[2394] [2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenoxipropil]-carbamato de rac-terc-butilo
[2395] À temperatura ambiente, introduziu-se inicialmente 1,5 g de (2-hidroxi- 3-fenoxipropil)-carbamato de rac-terc-butilo (5,6 mmol, 1 equivalente), 0,99 g de ftalimida (6,73 mmol, 1,2 equivalentes) e 2,21 g de trifenilfosfina (8,4 mmol, 1,5 equivalentes) em 23 mL de tetra-hidrofurano anidro. Adicionou-se, gota a gota, 1,70 mL de azodicarboxilato de diisopropilo (8,4 mmol, 1,5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. A análise por LC/MS indicou uma conversão completa da reação. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (Biotage Isolera; gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo como fase móvel). Obteve-se 1,08 g do composto em epígrafe (48% teórico).
[2396] LC-MS (método 2): tr = 1,13 min.
[2397] MS (ESpos): m/z = 397,3 (M+H)+.
[2398] Exemplo 70A
[2399] (2-Amino-3-fenoxipropil)-carbamato de rac-terc-butilo
[2400] Introduziu-se inicialmente 1,08 g de [2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)-3-fenoxipropil]-carbamato de rac-terc-butilo (2,72 mmol, 1 equivalente) em 5 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% e fez-se reagir em um micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reação e submeteu-se então o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (Biotage Isolera; fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol). Obteve-se 200 mg (27% teórico) do composto em epígrafe.
[2401] LC-MS (método 2): tr = 0,57 min.
[2402] MS (ESpos): m/z = 267,1 (M+H)+.
[2403] Exemplo 71A
[2404] [3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxipropil]-carbamato de rac-terc-butilo
[2405] Introduziu-se inicialmente 0,93 g de rac-1-amino-3-(4-fluorofenoxi)- propano-2-ol (5,07 mmol, 1 equivalente) em 10,5 mL de diclorometano e adicionou-se, em primeiro lugar, 1,5 mL de trietilamina (10,7 mmol, 2,1 equivalentes) e depois 1,31 mL de dicarbonato de di-terc-butilo (5,68 mmol, 1,12 equivalentes). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se então a mistura com diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou- se e concentrou-se. Utilizou-se o resíduo sem mais purificação na reação subsequente.
[2406] LC-MS (método 2): tr = 0,89 min.
[2407] MS (ESpos): m/z = 286,2 (M+H)+.
[2408] Exemplo 72A
[2409] [2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-(4-fluorofenoxi)-propil]- carbamato de rac-terc-butilo
[2410] À temperatura ambiente, introduziu-se inicialmente 1,5 g de [3-(4- fluorofenoxi)-2-hidroxipropil]-carbamato de rac-terc-butilo (5,26 mmol, 1 equivalente), 0,93 g de ftalimida (6,31 mmol, 1,2 equivalentes) e 2,07 g de trifenilfosfina (7,9 mmol, 1,5 equivalentes) em 22 mL de THF anidro. Adicionou- se, gota a gota, 1,56 mL de azodicarboxilato de diisopropilo (7,9 mmol, 1,5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reação sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (Biotage Isolera; gradiente de ciclo- hexano/acetato de etilo como fase móvel). Obteve-se 1,97 g do composto em epígrafe (90% teórico).
[2411] LC-MS (método 2): tr = 1,14 min-
[2412] MS (ESpos): m/z = 415,3 (M+H)+.
[2413] Exemplo 73A
[2414] [2-Amino-3-(4-fluorofenoxi)-propil]-carbamato de rac-terc-butilo
[2415] Introduziu-se inicialmente 1,97 g de [2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)-3-(4-fluorofenoxi)-propil]-carbamato de rac-terc-butilo (4,75 mmol, 1 equivalente) em 5 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% e fez-se reagir a mistura em um micro-ondas a 100°C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reação e submeteu-se então o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (Biotage Isolera; fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol). Obteve-se 900 mg (67% teórico) do composto em epígrafe.
[2416] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[2417] MS (ESpos): m/z = 285,1 (M+H)+.
[2418] Exemplo 74A
[2419] (2-Hidroxi-3-isopropoxipropil)-carbamato de rac-benzilo
[2420] Introduziu-se inicialmente 1 g de rac-1-amino-3-isopropoxipropano-2- ol (7,5 mmol, 1 equivalente) em 25 mL de THF e adicionou-se 1,16 mL de cloroformato de benzilo (8,3 mmol, 1,1 equivalentes), 3,9 mL de diisopropiletilamina (22,5 mmol, 3 equivalentes) e 183 mg de N,N- dimetilaminopiridina (1,5 mmol, 0,2 equivalentes). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente e, decorridos 30 minutos, adicionou-se 5 mL de DMF. Após mais 2,5 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura até à secura. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Utilizou-se o resíduo sem mais purificação na reação subsequente.
[2421] LC-MS (método 2): tr = 0,80 min.
[2422] MS (ESpos): m/z = 268,2 (M+H)+,
[2423] Exemplo 75A
[2424] [2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-isopropoxipropil]- carbamato de rac-benzilo
[2425] À temperatura ambiente, introduziu-se inicialmente 1,28 g de (2- hidroxi-3-isopropoxipropil)-carbamato de benzilo racémico (4,79 mmol, 1 equivalente), 0,85 g de ftalimida (5,75 mmol, 1,2 equivalentes) e 1,88 g de trifenilfosfina (7,2 mmol, 1,5 equivalente) em 20 mL de tetra-hidrofurano anidro. Adicionou-se, gota a gota, 1,42 mL de azodicarboxilato de diisopropilo (7,2 mmol, 1,5 equivalente) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reação sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (Biotage Isolera; gradiente de ciclo- hexano/acetato de etilo como fase móvel). Obteve-se 2,3 g (66% puro; 78% teórico) do composto em epígrafe (contaminado com hidrazina-1,2-dicarboxilato de diisopropilo).
[2426] LC-MS (método 2): tr = 1,12 min.
[2427] MS (ESpos): m/z = 397,2 (M+H)+
[2428] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,91 (d, 3 H), 1,00 (d, 3 H), 3,42 - 3,48 (m, 2 H), 3,50 (hept, 1 H), 3,69 (dd, 1 H), 3,79 (t, 1 H), 4,31 (q, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 7,20 - 7,30 (m, 5 H), 7,52 (t, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 4 H).
[2429] Exemplo 76A
[2430] (2-Amino-3-isopropoxipropil)-carbamato de rac-benzilo
[2431] Dissolveu-se 2,3 g de [2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3- isopropoxipropil]-carbamato de rac-benzilo (5,6 mmol, 1 equivalente) em 30 mL de etanol, adicionou-se 7,3 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% (84,4 mmol, 15 equivalente) e agitou-se a mistura a 60°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e submeteu-se então o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (Biotage Isolera; fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol). Obteve-se 730 mg (49% teórico) do composto em epígrafe.
[2432] LC-MS (método 2): tr = 0,59 min.
[2433] MS (ESpos): m/z = 267,2 (M+H)+
[2434] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (d, 6 H), 1,74 (s lr., 2 H), 2,79 - 2,90 (m, 2 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,21 (dd, 1 H), 3,50 (q, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,18 (t, 1 H), 7,28 - 7,39 (m, 5 H).
[2435] Exemplo 77A
[2436] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)amino]-2-(3,4-difluorofenil)-etil}-carbamato de rac-terc-butilo
[2437] Introduziu-se inicialmente 200 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,63 mmol), 242 mg de fluoroborato de rac-(benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU, 0,75 mmol) e 318 mg de 4-metilmorfolina (3,14 mmol) em 4,3 mL de DMF. À temperatura ambiente, adicionou-se 242 mg de [2-amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de rac- terc-butilo (exemplo 55A, 0,75 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cerca de 16 mL de água à solução de reação, agitou-se a mistura durante mais 30 minutos, filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com água. Tratou-se o sólido em um banho de ultrassons com cerca de 4 mL de acetonitrilo durante 10 minutos, filtrou-se e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Obteve-se 355 mg do composto em epígrafe (96% teórico).
[2438] LC-MS (método 2): tr = 1,10 min.
[2439] MS (ESpos): m/z = 573 (M+H)+
[2440] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,59 (s, 3H), 3,29 3,46 (m, 2H), 5,15 (q, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (q, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
[2441] Os exemplos apresentados no quadro 8A foram preparados por reação de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico com aminas, preparadas conforme descrito antes ou comercialmente disponíveis, (1,1-1,5 equivalentes) e 4-metilmorfolina (4-6 equivalentes), sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 3 geral.
[2442] Quadro 8A:
3) Processamento: concentrou-se a mistura de reação impura e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). 4) Processamento: purificou-se o precipitado por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano:metanol a 200:1). 5) Processamento: purificou-se o precipitado por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano:acetato de etilo a 2:1).
[2443] Exemplo 106A
[2444] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-(3,4-difluorofenil)-etil}-carbamato de ent-terc- butilo
[2445] Introduziu-se inicialmente 90 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 11A; 0,268 mmol, 1 equivalente), 132 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’N’-tetrametil-urónio (0,348 mmol, 1,4 equivalentes) e 0,132 mL de N,N- diisopropiletilamina (0,803 mmol, 3 equivalentes) em 0,85 mL de DMF, adicionou-se 102 mg de [2-amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent- terc-butilo (exemplo 60A) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à solução de reação, agitou-se a mistura durante mais 30 minutos, filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com água, com uma pequena quantidade de acetonitrilo e com metanol. Obteve-se 148 mg (85% teórico) do composto em epígrafe.
[2446] LC-MS (método 2): tr = 1,24 min.
[2447] MS (ESpos): m/z = 591,4 (M+H)+.
[2448] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (s, 9H), 2,58 (s, 3H; parcialmente obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,35-3,45 (m, 2H; parcialmente sobreposto pelo sinal de H2O), 5,15 (q, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,19-7,27 (m, 4H), 7,36-7,50 (m, 2H), 7,59 (quint., 1H), 8,21 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
[2449] Os exemplos apresentados no quadro 9A foram preparados por reação dos compostos dos exemplos 3A, 16A, 21A, 25A e 28A, respectivamente, com as aminas adequadas, comercialmente disponíveis ou preparadas de acordo com os métodos descritos, e N,N-diisopropiletilamina, sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 3 geral.
[2450] Quadro 9a
[2451] Exemplo 118A
[2452] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-(3,4-difluorofenil)-etil}-carbamato de ent-terc-butilo
[2453] Introduziu-se inicialmente 1,50 g de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (4,71 mmol), 1,67 g de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU, 5,18 mmol) e 2,38 g de 4-metilmorfolina (23,5 mmol) em 30 mL de DMF. À temperatura ambiente, adicionou-se 1,48 g de [2-amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent-terc- butilo (exemplo 60A, 5,42 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se a mistura de reação em cerca de 250 mL de água e agitou-se o sólido precipitado à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Filtrou-se então o sólido, lavou-se com água e secou-se subsequentemente sob vácuo elevado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol = 100/1). Obteve-se 2,18 g do composto em epígrafe (81% teórico).
[2454] LC-MS (método 2): tr = 1,12 min.
[2455] MS (ESpos): m/z = 573 (M+H)+
[2456] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 1,32 (s, 9H), 2,59 (s, 3H), 3,29- 3,46 (m, 2H), 5,15 (q, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (quint., 1H), 8,21 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
[2457] Exemplo 119A
[2458] {2-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-propil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2459] Separou-se 227 mg do composto do exemplo 87A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol, caudal 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[2460] Rendimento em enantiômero A: 74 mg (>99% ee).
[2461] Enantiômero A: tr = 4,66 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal: 1,0 mL/minuto; 25°C; detecção: 230 nm].
[2462] Exemplo 120ª
[2463] {2-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-propil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2464] Separou-se 227 mg do composto do exemplo 87A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol, caudal 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[2465] Rendimento em enantiômero B: 58 mg (>99% ee).
[2466] Enantiômero B: tr = 5,90 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 25°C; detecção: 230 nm].
[2467] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 3,05-3,19 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,60 (quinteto, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,71 (s, 1H).
[2468] Exemplo 121A
[2469] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-propil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2470] Separou-se 215 mg do composto do exemplo 88A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2471] Dissolveu-se enantiômero A (ainda contaminado) em 0,5 mL de metanol e 2,5 mL de éter terc-butil-metílico e purificou-se novamente [coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 25 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm].
[2472] Rendimento em enantiômero A: 48 mg (>99% ee).
[2473] Enantiômero A: tr = 7,48 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2474] Exemplo 122A
[2475] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-propil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2476] Separou-se 215 mg do composto do exemplo 88A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2477] Rendimento em enantiômero B: 67 mg (>99% ee).
[2478] Enantiômero B: 11,28 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2479] Exemplo 123A
[2480] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-etoxipropil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2481] Separou-se 211 mg do composto do exemplo 110A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2482] Rendimento em enantiômero A: 84 mg (99% ee).
[2483] Enantiômero A: tr = 7,56 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2484] Exemplo 124A
[2485] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-etoxipropil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2486] Separou-se 211 mg do composto do exemplo 110A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2487] Rendimento em enantiômero B: 82 mg (99% ee).
[2488] Enantiômero B: tr = 9,71 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2489] Exemplo 125A
[2490] {2-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-3-etoxipropil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2491] Separou-se 270 mg do composto do exemplo 111A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2492] Rendimento em enantiômero A: 114 mg (99% ee).
[2493] Enantiômero A: tr = 4,66 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2494] Exemplo 126A
[2495] {2-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)- amino]-3-etoxipropil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2496] Separou-se 270 mg do composto do exemplo 111A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2497] Rendimento em enantiômero B: 118 mg (99% ee).
[2498] Enantiômero B: tr = 6,75 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2499] Exemplo 127A
[2500] Trifluoroacetato de 3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]-piridina-3-il}-carbonil)-amino]-9-azabiciclo[3,3,1]nonano-9- carboxilato de terc-butilo
[2501] Introduziu-se inicialmente 400 mg (1,07 mmol) de cloridrato de cloreto de (8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonilo (exemplo 22A) em 40 mL de THF anidro. Adicionou-se então 309 mg (1,29 mmol) de 3-amino-9-azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de terc-butilo e 554 mg (4,29 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a solução de reação e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 620 mg do composto em epígrafe (88% teórico).
[2502] LC-MS (método 2): tr = 1,07 min.
[2503] MS (ESpos): m/z = 541 (M-TFA+H)+.
[2504] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (s, 9H), 1,62-1,79 (m, 7H), 2504.81- 6 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,78-4,90 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,25 (t, 3H), 7,41 (s lr., 1H), 7,60 (quint., 1H), 8,09 (s lr., 1H), 8,63 (d, 1H).
[2505] Exemplo 128A
[2506] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-[(2R)-1-hidroxi-hexano-2-il]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[2507] Introduziu-se inicialmente 2 g de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 3A, 6,28 mmol, 1 equivalente), 2,2 g de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino- metílio (TBTU; 6,9 mmol, 1,1 equivalentes) e 3,45 mL de 4-metilmorfolina (31,4 mmol, 5 equivalentes) em 15 mL de diclorometano e 10 mL de DMF. Adicionou- se 810 mg de (R)-(-)-2-amino-1-hexanol (6,9 mmol, 1,1 equivalentes) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 3 horas. Diluiu-se então a mistura com diclorometano e ajustou-se até pH 4 com água e ácido clorídrico aquoso 1 N. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se a mistura impura por HPLC preparativa (método 9). Obteve-se 1066 mg (41% teórico) do composto em epígrafe.
[2508] LC-MS (método 2): tr = 0,87 min.
[2509] MS (ESpos): m/z = 418,2 (M+H)+.
[2510] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,23 - 1,70 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 3,39 - 3,54 (m, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 1H), 4,74 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,53 (d, 1H).
[2511] Exemplo 129A
[2512] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[(2R)-1-oxo-hexano-2-il]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[2513] Introduziu-se inicialmente 1,14 g de periodinano de Dess-Martin (2,7 mmol, 1,5 equivalentes) em 25 mL de diclorometano e adicionou-se, a -20°C, 0,145 mL de piridina (1,8 mmol, 1 equivalente) e 750 mg de 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-N-[(2R)-1-hidroxi-hexano-2-il]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (exemplo 3A, 1,8 mmol). Agitou-se a mistura de reação a esta temperatura durante 2 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N com arrefecimento com gelo e extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou- se e concentrou-se. Obteve-se 899 mg (cerca de 70% puro; 90% teórico) do composto desejado, que não foi mais purificado.
[2514] LC-MS (método 2): tr = 1,00 minutos [hidrato: 0,83 min].
[2515] MS (ESpos): m/z = 416,3 (M+H)+ [hidrato: 434,3 (M+H+)].
[2516] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,20 - 1,95 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,20 (d, 1 H), 8,57 (d, 1H), 9,10 (s, 1 H).
[2517] Exemplo 130A c. [2-({[8-(Benziloxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-carbonil}-amino)- 2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent-terc-butilo
[2518] Adicionou-se [2-amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent- terc-butilo (material de partida 60A, 19,96 mmol, 1,15 equivalentes) a 4,90 g de ácido 8-(benziloxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 30A, 17,36 mmol, 1 equivalente), 6,13 g de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetil-amino-metílio (TBTU, 19 mmol, 1,1 equivalentes) e 9,5 mL de N- metilmorfolina (8,78 g, 86,8 mmol, 5 equivalentes) em 110 mL de DMF. Agitou- se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas, depois verteu- se em 800 mL de água e extraiu-se com 800 mL e com 300 mL de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com 300 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se até cerca de 15 ml. Triturou-se o resíduo com 90 mL de éter terc-butil-metílico, filtrou-se, lavou-se com 30 mL de éter terc-butil-metílico e depois com n-pentano e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 7,30 g (75% teórico) do composto em epígrafe.
[2519] LC-MS (método 7): tr = 1,06 minutos.
[2520] MS (ESpos): m/z = 537,2 (M+H)+.
[2521] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = p.p.m. 1,33 (s, 9 H), 2,61 (s, 3 H), 5,11 - 5,21 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,84 - 6,95 (m, 2 H), 7,08 (t, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,43 (m, 7 H), 8,20 (d, 2 H), 8,52 (d, 2 H).
[2522] Exemplo 131A
[2523] [2-(3,4-Difluorofenil)-2-{[(8-hidroxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)- carbonil]-amino}-etil]-carbamato de ent-terc-butilo
[2524] Introduziu-se inicialmente 6,90 g de [2-({[8-(benziloxi)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-carbonil}-amino)-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 130A, 12,8 mmol, 1 equivalente) em 207 mL de uma mistura a 1:1:1 de etanol/THF/diclorometano e adicionou-se 0,69 g de paládio a 10% sobre carvão ativado. Submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e a pressão padrão de um dia para o outro. Adicionou-se então 500 mL de diclorometano, filtrou-se a mistura de reação a 40°C através de gel de sílica, lavou-se com diclorometano e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 5,20 g (83% teórico; pureza de 92%) do composto em epígrafe.
[2525] LC-MS (método 2): tr = 0,84 minuto.
[2526] MS (ESpos): m/z = 447,3 (M+H)+
[2527] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9 H), 2,63 (s, 3 H), 5,10 - 5,22 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,20 - 7,27 (m, 1 H), 7,36 - 7,54 (m, 2 H), 8,18 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), [outros sinais escondidos sob os picos de solvente].
[2528] Exemplo 132A
[2529] (2-Hidroxi-3-metoxipropil)-carbamato de rac-benzilo
[2530] Introduziu-se inicialmente 5,0 g (47,6 mmol) de rac-1-amino-3-metoxi- propano-2-ol em THF (158 mL) e adicionou-se 7,36 mL (52,3 mmol) de clorocarbonato de benzilo, 24,85 mL (142,7 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 1,16 g (9,5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se 3,7 mL (26,2 mmol) de clorocarbonato de benzilo e depois 15 mL de DMF e agitou-se a solução de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se então a mistura com água, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Concentrou-se a fase aquosa, retomou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Combinou-se ambas as fracções e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (gradiente de diclorometano/metanol: desde 100:0 até 10:1). Obteve-se 12,16 g (81% teórico, pureza 76%) do composto desejado.
[2531] LC-MS (método 7): tr = 0,68 min.
[2532] MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+.
[2533] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,90 - 2,98 (m, 1H), 3,03 - 3,11 (m, 1H), 3,18 - 3,28 (m, 5H), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,28 - 7,40 (m, 5H).
[2534] Exemplo 133A
[2535] [(2S)-3-Hidroxibutano-2-il]-carbamato de benzilo
[2536] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 810 mg de [(2S)-3-oxobutano-2-il]-carbamato de benzilo (exemplo 150A, 3,7 mmol, 1 equivalente) em 12 mL de THF anidro e 12 mL de metanol e adicionou-se, a 0°C, 208 mg boro-hidreto de sódio (5,5 mmol, 1,5 equivalentes). Decorridas 2 horas a 0°C, concentrou-se a mistura, adicionou-se água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo e extraiu-se a mistura quatro vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Obteve-se 777 mg (90% teórico) do composto em epígrafe.
[2537] Mistura de diastereômeros em uma proporção de 2:1.
[2538] Diasterómero principal:
[2539] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min.
[2540] MS (ESpos): m/z = 224,1 (M+H)+.
[2541] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (m, 6 H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 5 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[2542] Exemplo 134A
[2543] [(2R)-3-Hidroxibutano-2-il]-carbamato de benzilo
[2544] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 885 mg de [(2R)-3-oxobutano-2-il]-carbamato de benzilo (exemplo 151A, 4 mmol, 1 equivalente) em 13 mL de THF e 13 mL de metanol e, de um modo análogo ao exemplo 133A, fez-se reagir com 227 mg de boro-hidreto de sódio (6 mmol, 1,5 equivalentes) e processou-se. Obteve-se 830 mg (92% teórico) do composto em epígrafe.
[2545] Mistura de diastereômeros em uma proporção de 2:1.
[2546] Diasterómero principal:
[2547] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min.
[2548] MS (ESpos): m/z = 224,1 (M+H)+.
[2549] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (m, 6 H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 5 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[2550] Exemplo 135A
[2551] [3-(3,4-Difluorofenoxi)-2-hidroxipropil]-carbamato de rac-benzilo
[2552] Dissolveu-se 1 g de rac-1-amino-3-(3,4-difluorofenoxi)-propano-2-ol (4,9 mmol, 1 equivalente) 16 mL de THF e adicionou-se 0,76 mL de cloroformato de benzilo (0,9 g, 5,4 mmol, 1,1 equivalentes) e depois 2,6 mL de N,N- diisopropiletilamina (1,9 g, 14,8 mmol, 3 equivalentes) e 0,12 g de 4- dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então 2 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura e retomou-se então o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrouse. Obteve-se 2,2 g (96% teórico, pureza de 73%) como um produto impuro, que se fez reagir sem mais purificação.
[2553] LC-MS (método 2): tr = 1,00 min.
[2554] MS (ESpos): m/z = 338,2 (M+H)+.
[2555] Exemplo 136A
[2556] [2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-metoxipropil]-carbamato de rac-benzilo
[2557] Introduz-se inicialmente 12,10 g (38,4 mmol, 76%) de (2-hidroxi-3- metoxi-propil)-carbamato de rac-benzilo (exemplo 132A), 6,79 g (46,1 mmol) de 1H-isoindole-1,3(2H)-diona e 15,12 g (57,7 mmol) de trifenilfosfina em THF (158 mL). Adicionou-se, gota a gota, 11,4 mL (57,7 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo e agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Concentrou-se então a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo: de 3:0 até 2:1). Concentrou-se as fracções de produto. Obteve-se 14,84 g (97% teórico, pureza de 93%) do composto desejado.
[2558] LC-MS (método 2): tr = 0,95 min.
[2559] MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+.
[2560] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,22 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,80 (t, 1H), 4,37 - 4,47 (m, 1H), 4,94 - 4,98 (m, 2H), 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,56 (t, 1H), 7,81 - 7,90 (m, 4H).
[2561] Exemplo 137A
[2562] [(2S)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-butano-2-il]- carbamato de benzilo
[2563] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 0,72 g de [(2S)-3- hidroxibutano-2-il]-carbamato de benzilo (exemplo 133A, 3,3 mmol, 1 equivalente), 0,57 g de 1H-isoindole-1,3(2H)-diona (3,9 mmol, 1,2 equivalentes) e 1,3 g de trifenilfosfina (4,9 mmol, 1,5 equivalentes) em 15 mL de THF e adicionou-se 1,1 g de (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (DIAD, 4,9 mmol, 1,5 equivalentes), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro, adicionou-se 2 gotas de água e Extrelut® e concentrou-se a mistura. Purificou-se o resíduo através de um cartucho de gel de sílica (Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25 g) (gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo desde 5% até 100%). Deixou-se o produto impuro obtido em uma mistura de 5 mL de metanol e 1 mL de água de um dia para o outro. Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se com uma pequena quantidade da mistura metanol/água e secou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o filtrado por HPLC preparativa (método 9). Obteve-se um total de 692 mg (53% teórico, pureza de 87%) do composto em epígrafe (mistura de diastereômeros em uma proporção de cerca de 4:1).
[2564] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[2565] MS (ESpos): m/z = 353,2 (M+H)+.
[2566] Exemplo 138A
[2567] [(2R)-3-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-butano-2-il]- carbamato de benzilo
[2568] Sob uma atmosfera de árgon, fez-se reagir 0,82 g de [(2R)-3- hidroxibutano-2-il]-carbamato de benzilo (exemplo 134A, 3,3 mmol, 1 equivalente) com 0,57 g de 1H-isoindole-1,3(2H)-diona (ftalimida, 3,9 mmol, 1,1 equivalentes) e processou-se de um modo análogo ao exemplo 137A. Obteve- se 1,25 g (72% teórico; pureza de 75%) do composto em epígrafe (diasteômero em uma proporção de cerca de 3:1).
[2569] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[2570] MS (ESpos): m/z = 353,2 (M+H)+.
[2571] Exemplo 139A d. [3-(3,4-Difluorofenoxi)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)- propil]-carbamato de rac-benzilo
[2572] Fez-se reagir 2,2 g de [3-(3,4-difluorofenoxi)-2-hidroxipropil]- carbamato de rac-benzilo (exemplo 135A, 6,5 mmol, 1 equivalente) com 1,2 g de 1H-isoindole-1,3(2H)-diona (ftalimida, 7,8 mmol, 1,2 equivalentes) e processou- se de um modo análogo ao exemplo 137A. Obteve-se 1,78 g (54% teórico; pureza de 93%) do composto em epígrafe.
[2573] LC-MS (método 2): tr = 1,17 min.
[2574] MS (ESpos): m/z = 467,2 (M+H)+.
[2575] Exemplo 140A
[2576] Trifluoroacetato de (2-amino-3-metoxipropil)-carbamato de rac- benzilo
[2577] Adicionou-se 123 mL (1,43 mol) de metilamina (40% em água) a 14,13 g (35,7 mmol, 93% puro) de [2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-3-metoxi- propil]-carbamato de benzilo (exemplo 136A). Agitou-se a mistura de reação em um recipiente fechado a 60°C durante 35 minutos. Concentrou-se então a mistura, retomou-se três vezes em metanol e concentrou-se novamente e purificou-se o resíduo por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Purificou-se a fração de produto, que estava ainda contaminada, por RP-HPLC (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 9,7 g (69,5% teórico, pureza de 90%) do composto desejado.
[2578] LC-MS (método 7): tr = 0,46 min.
[2579] MS (ESIpos): m/z = 239 (M+H)+.
[2580] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,18 - 3,58 (m, 8H, sobreposto pelo sinal de água), 5,05 (s, 2H), 7,29 - 7,40 (m, 5H), 7,48 (t, 1H), 7,82 - 8,01 (s lr., 2H).
[2581] Exemplo 141A
[2582] [(2S)-3-Aminobutano-2-il]-carbamato de benzilo
[2583] Colocou-se em suspensão 600 mg de [(2S)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro- 2H-isoindol-2-il)-butano-2-il]-carbamato de benzilo (exemplo 137A, 1,7 mmol, 1 equivalente) em 10 mL de metanol e adicionou-se 2,9 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% (2,6 g, 34 mmol, 20 equivalente), à temperatura ambiente. Manteve-se a mistura em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois adicionou-se Extrelut® e concentrou-se a mistura. Purificou- se o resíduo através de um cartucho de gel de sílica (Biotage Isolera SNAP Cartridge KP-Sil 25 g, fase móvel: diclorometano/metanol desde 95:5 até 0:100). obteve-se 293 mg (43% teórico) do composto em epígrafe.
[2584] LC-MS (método 2): tr = 0,49 min.
[2585] MS (ESpos): m/z = 223,2 (M+H)+.
[2586] Exemplo 142A
[2587] [(2R)-3-Aminobutano-2-il]-carbamato de benzilo
[2588] Fez-se reagir 1,2 g de [(2R)-3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)- butano-2-il]-carbamato de benzilo (exemplo 138A, 3,4 mmol, 1 equivalente) e processou-se de um modo análogo ao exemplo 141A. Purificou-se novamente o produto obtido, após cromatografia através de gel de sílica, por HPLC preparativa (método 9). obteve-se 147 mg (19% teórico) do composto em epígrafe (proporção em diasteômero de cerca de 3:1).
[2589] LC-MS (método 2): tr = 0,48 min.
[2590] MS (ESpos): m/z = 223,1 (M+H)+.
[2591] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,90 (d, 3 H), 0,99 (d, 3 H), 1,4 (s lr., 2 H); 2,63 - 2,80 (m, 1 H), 3,30 - 3,40 (m, 1 H; parcialmente sobreposto pelo sinal de água); 5,01 (s, 2 H), 6,95 (d, 1 H), 7,25 - 7,44 (m, 5 H).
[2592] Exemplo 143A
[2593] [2-Amino-3-(3,4-difluorofenoxi)-propil]-carbamato de rac-benzilo
[2594] Dissolveu-se 1,8 g de [3-(3,4-difluorofenoxi)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro- 2H-isoindol-2-il)-propil]-carbamato de rac-benzilo (exemplo 139A) em 25 mL de etanol, adicionou-se 4,8 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% (56 mmol, 15 equivalentes) e agitou-se a mistura a 60°C durante 4,5 horas. Concentrou-se a mistura de reação e submeteu-se então o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (Biotage Isolera; fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol). Obteve-se 600 mg (45% teórico; pureza de 93%) do composto em epígrafe.
[2595] LC-MS (método 2): tr = 0,66 min.
[2596] MS (ESpos): m/z = 337,2 (M+H)+.
[2597] Material de partida 144A
[2598] rac-2-Amino-4,4,4-trifluorobutano-1-ol
[2599] Introduziu-se inicialmente 12,9 mL de uma solução de boro-hidreto de sódio 2 M em THF (25,8 mmol, 2,5 equivalentes) em 20 mL de THF, adicionou- se 6,5 mL de clorotrimetilsilano (51,1 mmol, 5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se então, um pouco de cada vez, 2,0 g de cloridrato do ácido rac-2-amino-4,4,4-trifluorobutanóico (10,3 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então, gota a gota, 20,4 mL de metanol e, após ter terminado a adição, concentrou-se a mistura. Adicionou-se 12 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 20% ao resíduo e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secou-se as soluções orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 1,58 g (96% teórico; pureza de 90%) do composto em epígrafe.
[2600] MS (método 10): m/z = 144,0 (M+H)+.
[2601] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,54 (s lr., 2 H), 1,97 - 2,15 (m, 1 H), 2,28 - 2,45 (m, 1 H), 2,84 - 2,98 (m, 1 H), 3,24 (d, 2 H), 4,78 (s lr., 1 H).
[2602] Material de partida 145A
[2603] (4,4,4-Trifluoro-1-hidroxibutano-2-il)-carbamato de rac-benzilo
[2604] À temperatura ambiente, adicionou-se 0,38 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio a 50% (1,7 mmol, 0,68 equivalentes) e 0,54 mL de cloroformato de benzilo (3,8 mmol, 1,5 equivalentes) a 400 mg de rac-2- amino-4,4,4-trifluorobutano-1-ol (exemplo 144A, 2,5 mmol, pureza de cerca de 90%, 1 equivalente) em 36 mL de 1,4-dioxano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se então mais 0,11 mL de cloroformato de benzilo (0,76 mmol, 0,3 equivalentes) e 0,08 mL de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 50% (0,35 mmol, 0,14 equivalentes) e agitou- se a mistura à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Depois de se concentrar sob pressão reduzida, purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se o produto impuro obtido em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 490 mg (70% teórico) do composto em epígrafe.
[2605] LC-MS (método 2): tr = 0,81 min.
[2606] MS (ESpos): m/z = 278,1 (M+H)+.
[2607] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,20 - 2,38 (m, 1 H), 3,19 - 3,27 (m, 1 H), 3,28 - 3,42 (m, 2 H), 3,72 - 3,83 (m, 1 H), 4,96 - 5,08 (m, 3 H), 7,26 - 7,39 (m, 5 H).
[2608] Material de partida 146A
[2609] [1-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-4,4,4-trifluorobutano-2-il]- carbamato de rac-benzilo
[2610] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 1,58 g de (4,4,4-trifluoro- 1-hidroxibutano-2-il)-carbamato de rac-benzilo (exemplo 145A, 5,70 mmol, 1 equivalente), 0,84 g de 1H-isoindole-1,3(2H)-diona (ftalimida, 5,70 mmol, 1 equivalentes) e 2,24 g de trifenilfosfina (8,54 mmol, 1,5 equivalentes) em 28 mL de THF e adicionou-se 1,84 g de (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (DIAD, 8,54 mmol, 1,5 equivalentes), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente for 30 minutos e depois adicionou-se uma mistura de água/acetonitrilo. Purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA) para se obter 1,92 g (79% teórico) do composto em epígrafe.
[2611] LC-MS (método 2): tr = 1,08 min.
[2612] MS (ESpos): m/z = 407,2 (M+H)+.
[2613] Material de partida 147A
[2614] Trifluoroacetato de (1-amino-4,4,4-trifluorobutano-2-il)-carbamato de rac-benzilo
[2615] Dissolveu-se 1,86 g de [1-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)- 4,4,4-trifluorobutano-2-il]-carbamato de rac-benzilo (exemplo 146A, 4,35 mmol, 1 equivalente) em 15,0 mL de uma solução aquosa de metilamina a 40% (174 mmol, 40 equivalentes) e agitou-se em um recipiente fechado a 60°C durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se então o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 1,25 g (74% teórico) do composto em epígrafe.
[2616] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[2617] MS (ESpos): m/z = 277,2 (M+H)+.
[2618] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,57 - 2,71 (m, 1 H), 2,76 - 2,89 (m, 1 H), 2,93 - 3,04 (m, 1 H), 4,00 - 4,14 (m, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5,09 (d, 1 H), 7,27 - 7,42 (m, 5 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,88 - 8,08 (s lr., 3 H), [outros sinais escondidos sob o pico de DMSO].
[2619] Exemplo 148A
[2620] {(2S)-1-[Metoxi-(metil)-amino]-1-oxopropano-2-il}-carbamato de ent- benzilo
[2621] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 2 g de N-[(benziloxi)- carbonil]-L-alanina (9 mmol, 1 equivalente) em 30 mL de THF e, após a adição de 1,9 g (11 mmol, 1,2 equivalentes) de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina e 3 mL de 4-metilmorfolina (2,7 g, 27 mmol, 3 equivalentes), agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se 0,96 g (9,8 mmol, 1,1 equivalentes) de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura, adicionou-se acetato de etilo ao resíduo, lavou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso 1 N, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, concentrou-se e secou-se o resíduo sob pressão reduzida. Obteve- se 2,25 g (61% teórico; pureza de 65%) do composto em epígrafe.
[2622] LC-MS (método 7): tr = 0,82 min.
[2623] MS (ESpos): m/z = 267,1 (M+H)+.
[2624] Exemplo 149A
[2625] {(2R)-1-[Metoxi-(metil)-amino]-1-oxopropano-2-il}-carbamato de ent- benzilo
[2626] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 2 g de N-[(benziloxi)- carbonil]-D-alanina (9 mmol, 1 equivalente) em 30 mL de THF e, após a adição de 1,9 g (11 mmol, 1,2 equivalentes) de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina e 3 mL de 4-metilmorfolina (2,7 g, 27 mmol, 3 equivalentes) e 0,96 g (9,8 mmol, 1,1 equivalentes) de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura, adicionou-se acetato de etilo ao resíduo, lavou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso 1 N, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, concentrou-se e secou-se o resíduo sob pressão reduzida. Obteve- se 2,11 g (64% teórico; pureza de 61%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor.
[2627] LC-MS (método 7): tr = 0,82 min.
[2628] MS (ESpos): m/z = 267,1 (M+H)+.
[2629] Exemplo 150A
[2630] [(2S)-3-Oxobutano-2-il]-carbamato de benzilo
[2631] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 1000 mg de {(2S)-1- [metoxi-(metil)-amino]-1-oxopropano-2-il}-carbamato de benzilo (exemplo 148A, 3,8 mmol, 1 equivalente) em 19,5 mL de THF e arrefeceu-se até -78°C. A esta temperatura, adicionou-se lentamente 4 mL de uma solução a 1,4 M de brometo de metil-magnésio em uma mistura a 1:3 de THF/tolueno (6 mmol, 1,5 equivalentes). Agitou-se a mistura a -78°C durante 5 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora e depois manteve-se em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 0,27 mL de água sob arrefecimento com gelo e concentrou-se a mistura. Diluiu-se o resíduo com água e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se quatro vezes com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 813 mg (88% teórico; pureza de 90%) do composto em epígrafe.
[2632] LC-MS (método 2): tr = 0,77 min.
[2633] MS (ESpos): m/z = 222,1 (M+H)+.
[2634] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,17 (d, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 4,04 (m, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 7,29 - 7,39 (m, 5 H), 7,67 (d, 1 H).
[2635] Exemplo 151A
[2636] [(2R)-3-Oxobutano-2-il]-carbamato de benzilo
[2637] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 1000 mg de {(2R)-1- [metoxi-(metil)-amino]-1-oxopropano-2-il}-carbamato de benzilo (exemplo 149A, 3,8 mmol, 1 equivalente) em 19,5 mL de THF e arrefeceu-se até -78°C. A esta temperatura, adicionou-se lentamente 4 mL de uma solução a 1,4 M de brometo de metil-magnésio em uma mistura a 1:3 de THF/tolueno (β mmol, 1,5 equivalentes). Agitou-se então a mistura a -78°C durante 5 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora e depois manteve-se em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 0,27 mL de água sob arrefecimento com gelo e depois concentrou-se a mistura. Diluiu-se o resíduo com água e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se quatro vezes com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrouse. Obteve-se 888 mg (97% teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor.
[2638] LC-MS (método 2): tr = 0,77 min.
[2639] MS (ESpos): m/z = 222,1 (M+H)+.
[2640] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,17 (d, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 3,99 - 4,10 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 7,27 - 7,41 (m, 5 H), 7,β8 (d, 1 H).
[2641] Exemplo 152A
[2642] 3-Bromo-N-(4-fluorofenil)-propanamida
[2643] Introduziu-se inicialmente 5,75 mL de 4-fluoroanilina (6,65 g, 59,88 mmol, 1 equivalente) em 65 mL de THF, adicionou-se 33 mL de uma solução 2 M de trimetil-alumínio em hexano (65,87 mmol, 1,1 equivalentes), a -78°C, e agitou-se a mistura durante 20 minutos, aquecendo lentamente até à temperatura ambiente. A -20°C, adicionou-se esta solução, gota a gota, a uma solução de 6,54 mL (10 g, 59,8 mmol, 1 equivalente) de 3-bromopropanoato de metilo em 65 mL de THF e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. A 0°C, acidificou-se cuidadosamente a solução de reação com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 12,6 g (67% teórico; pureza de 78%) do composto em epígrafe, que se fez reagir sem purificação.
[2644] LC-MS (método 7): tr = 0,83 min.
[2645] MS (ESpos): m/z = 248,0 (M+H)+.
[2646] Exemplo 153A
[2647] 3-Bromo-N-[4-(trifluorometil)-fenil]-propanamida
[2648] Fez-se reagir 22,3 mL de 4-(trifluorometil)-anilina (29 g, 179,6 mmol, 1 equivalente) com 19,6 mL (30 g, 179,6 mmol, 1 equivalente) de 3- bromopropanoato de metilo e processou-se de um modo análogo ao exemplo 152A. purificou-se então o produto impuro obtido em uma coluna de gel de sílica (fase móvel: diclorometano). Obteve-se 20,3 g (37% teórico) do composto em epígrafe.
[2649] LC-MS (método 7): tr = 1,03 min.
[2650] MS (ESpos): m/z = 296,0 (M+H)+.
[2651] Exemplo 154A
[2652] 1-(4-Fluorofenil)-azetidina-2-ona
[2653] Introduziu-se inicialmente 12,60 g de 3-bromo-N-(4-fluorofenil)- propanamida (exemplo 152A, 39,94 mmol, 1 equivalente) em 97,1 mL de diclorometano, adicionou-se 11,19 g de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (18-coroa-6, 42,33 mmol, 1,06 equivalentes) e 2,33 g de hidróxido de potássio (41,54 mmol, 1,04 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 0,35 equivalente de 1,4,7,10,13,16- hexaoxaciclooctadecano e 0,35 equivalente de hidróxido de potássio e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e purificou-se [coluna: Reprosil C18, 10 μm, Spring Column 470 x 50 mm; gradiente de acetonitrilo/água; caudal: 200 mL/minuto; 22°C; comprimento de onda: 210 nM]. Obteve-se 3,46 g (38% teórico) do composto em epígrafe.
[2654] LC-MS (método 7): tr = 0,77 min.
[2655] MS (ESpos): m/z = 166,1 (M+H)+.
[2656] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,08 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H), 7,33 - 7,40 (m, 2 H).
[2657] Exemplo 155A
[2658] 1-[4-(Trifluorometil)-fenil]-azetidina-2-ona
[2659] Introduziu-se inicialmente 20,30 g de 3-bromo-N-[4-(trifluorometil)- fenil]-propanamida (exemplo 153A, 66,16 mmol, 1 equivalente) em 161 mL de diclorometano, adicionou-se 18,54 g de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (18-coroa-6, 70,13 mmol, 1,06 equivalentes) e 3,86 g de hidróxido de potássio (68,81 mmol, 1,04 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 25,0 g (86% teórico; pureza de cerca de 49%) do composto em epígrafe, o qual se submeteu a reação sem purificação.
[2660] LC-MS (método 7): tr = 0,94 min.
[2661] MS (ESpos): m/z = 216,1 (M+H)+.
[2662] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,14 (t, 2 H), 3,70 (t, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 7,73 (d, 2 H).
[2663] Exemplo 156A
[2664] 6-Fluoro-2,3-di-hidroquinolina-4(1H)-ona
[2665] Introduziu-se inicialmente 500 mg de 1-(4-fluorofenil)-azetidina-2-ona (exemplo 154A, 3,03 mmol, 1 equivalente) em 24 mL de diclorometano, adicionou-se 0,5 mL de ácido trifluorometano-sulfónico (909 mg, 6,05 mmol, 2 equivalentes), a 0°C, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Duas vezes mais, adicionou-se 0,3 equivalente de ácido trifluorometano-sulfónico e, após cada adição, agitou-se a mistura durante 30 minutos. Com arrefecimento com gelo, adicionou-se cuidadosamente uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 0065traiu-se a mistura de reação três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 284 mg (57% teórico) do composto em epígrafe.
[2666] LC-MS (método 7): tr = 0,69 min.
[2667] MS (ESpos): m/z = 166,1 (M+H)+.
[2668] Exemplo 157A
[2669] 6-(Trifluorometil)-2,3-di-hidroquinolina-4(1H)-ona
[2670] Fez-se reagir 18,77 g de 1-[4-(trifluorometil)-fenil]-azetidina-2-ona (exemplo 155A, 42,74 mmol, 1 equivalente) e processou-se de um modo análogo ao exemplo 156A. Purificou-se o produto impuro obtido em uma coluna de gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo: desde 7:3 até 5:1). Obteve-se 1,75 g (16% teórico; pureza de 86%) do composto em epígrafe.
[2671] LC-MS (método 2): tr = 0,89 min.
[2672] MS (ESpos): m/z = 216,1 (M+H)+.
[2673] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,59 (t, 2 H), 3,46 - 3,55 (m, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 7,53 (dd, 2 H), 7,80 (s, 1 H).
[2674] Exemplo 158A
[2675] 6-Fluoro-4-oxo-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[2676] Introduziu-se inicialmente 294 mg de 6-fluoro-2,3-di-hidroquinolina- 4(1H)-ona (exemplo 156A, 1,78 mmol, 1 equivalente) em 12,8 mL de THF, adicionou-se 466 mg de dicarbonato de di-terc-butilo (2,14 mmol, 1,2 equivalentes) e 44 mg de 4-dimetilaminopiridina (0,36 mmol, 0,2 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos. Adicionou-se então mais 0,2 equivalente de dicarbonato de di-terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a solução de reação com água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavou- se as fases orgânicas combinadas com água e com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro obtido em uma coluna de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3). Obteve-se 394 mg (81% teórico) do composto em epígrafe.
[2677] LC-MS (método 5): tr = 2,30 min.
[2678] MS (ESpos): m/z = 266,2 (M+H)+.
[2679] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,50 (s, 9 H), 2,77 (t, 2 H), 4,08 (t, 2 H), 7,44 - 7,54 (m, 2 H), 7,79 (dd, 1 H).
[2680] Exemplo 159A
[2681] 4-Oxo-β-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[2682] Fez-se reagir 1,75 g de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidroquinolina-4(1H)- ona (exemplo 157A, 7,0 mmol, 1 equivalente) e processou-se de um modo análogo ao exemplo 158A. Purificou-se o produto impuro em uma coluna de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1). Obteve-se 1,72 g (74% teórico) do composto em epígrafe.
[2683] LC-MS (método 7): tr = 1,27 min.
[2684] MS (ESpos): m/z = 360,0 (M-H+HCOOH)-.
[2685] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,52 (s, 9 H), 2,83 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 7,89 - 7,95 (m, 1 H), 8,01 - 8,09 (m, 2 H).
[2686] Exemplo 160A
[2687] Trifluoroacetato de 4-amino-β-fluoro-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butilo
[2688] Introduziu-se inicialmente 295 mg de β-fluoro-4-oxo-3,4-di- hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (exemplo 158A, 1,11 mmol, 1 equivalente) em 3,5 mL de etanol, adicionou-se 1285 mg de acetato de amónio (1β,β8 mmol, 15 equivalentes) e 84 mg de cianoboro-hidreto de sódio (1,33 mmol, 1,2 equivalentes) e fez-se reagir a mistura em um forno de micro-ondas a 130°C durante 2 minutos. Concentrou-se a solução de reação, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de metanol/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 185 mg (43% teórico) do composto em epígrafe.
[2689] LC-MS (método 7): tr = 0,56 min.
[2690] MS (ESpos): m/z = 267,2 (M+H)+.
[2691] Exemplo 161A
[2692] 4-Amino-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butilo
[2693] Introduziu-se inicialmente 1,3 g de 4-oxo-6-(trifluorometil)-3,4-di- hidro-quinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (exemplo 159A, 4 mmol, 1 equivalente) em 12,6 mL de etanol, e adicionou-se 4,6 g de acetato de amónio (59,5 mmol, 15 equivalentes) e 0,3 g de cianoboro-hidreto de sódio (4,8 mmol, 1,2 equivalentes). Dividiu-se a mistura de reação e irradiou-se cada porção em um forno de micro-ondas a 130°C durante 1 minuto. Concentrou-se então a mistura, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou- se o produto impuro obtido em uma coluna de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/acetato de etilo: 5/1, depois diclorometano/metanol: 10/1). Obteve-se 0,84 g (78% teórico) do composto em epígrafe.
[2694] LC-MS (método 7): tr = 0,69 min.
[2695] MS (ESpos): m/z = 317,1 (M+H)+.
[2696] Exemplo 162A
[2697] (2,6-Difluorofenil)-(2H2)-metanol
[2698] Introduziu-se inicialmente 2,0 g de 2,6-difluorobenzoato de metilo (11,6 mmol, 1 equivalente) em 40 mL de THF a 0°C e, a esta temperatura, adicionou-se lentamente 23,2 mL de uma solução deuterada de lítio alumínio 1 M em THF (23,2 mmol, 2 equivalentes). Agitou-se a mistura durante 45 minutos e adicionou-se sucessivamente 1,2 mL de água, 1,2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e 2,3 mL de água. Filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se bem com THF. Concentrou-se o filtrado e subsequentemente fez-se reagir o resíduo sem purificação. Obteve-se 1,77 g (104% teórico) do composto em epígrafe.
[2699] GC-MS (método 6): tr = 2,38 min.
[2700] MS (EIpos): m/z = 146,1 (M)+.
[2701] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 5,20 (s, 1 H), 7,02 - 7,12 (m, 2 H), 7,24 - 7,44 (m, 1 H).
[2702] Exemplo 163A
[2703] Trifluoroacetato de 1-amino-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de rac-benzilo
[2704] Dissolveu-se 530 mg de dicloridrato de rac-3-azabiciclo[4,1,0]heptan- 1-amina (2,86 mmol, 1 equivalente; preparação de acordo com Gensini, M.; Kozhushkov, S. I.; Yufit, D. S.; Howard, J. A. K.; Es-Sayed, M.; De Meijere, A.; Eur. J. Org. Chem., 2002, p. 2499 - 2507) em 11,8 mL de 1,4-dioxano e 14,3 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. A 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,3 mL de cloroformato de benzilo (366 mg, 2,15 mmol, 0,75 equivalentes) em 8,8 mL de 1,4-dioxano, ao longo de 30 minutos. Aqueceu- se então lentamente a solução até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Libertou-se a mistura de 1,4-dioxano sob pressão reduzida e extraiu-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de metanol/água com adição de 0,1% de TFA/ácido fórmico). Obteve-se 428 mg (41% teórico) do composto em epígrafe.
[2705] LC-MS (método 2): tr = 0,55 min.
[2706] MS (ESpos): m/z = 247,2 (M+H)+.
[2707] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,58 (t, 1 H), 1,01 - 1,13 (m, 1 H), 1,38 - 1,47 (m, 1 H), 1,49 - 1,63 (m, 1 H), 1,93 - 2,07 (m, 1 H), 2,89 - 3,10 (m, 1 H), 3,91 - 4,11 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,24 - 7,43 (m, 5 H), 8,28 (s lr., 3 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[2708] Exemplo 164A
[2709] [2-(3,3-Difluoropirrolidina-1-il)-etil]-carbamato de terc-butilo
[2710] Introduziu-se inicialmente 900 mg de cloridrato de 3,3- difluoropirrolidina (6,27 mmol, 1 equivalente) em 62 mL de acetonitrilo, adicionou-se 1475 mg de (2-bromoetil)-carbamato de terc-butilo (6,58 mmol, 1,05 equivalente) e depois 3,28 mL de N,N-diisopropiletilamina (2,43 g, 18,81 mmol, 3 equivalentes) e agitou-se a mistura a 80ºC de um dia para o outro. Adicionou-se então 0,5 equivalente de cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (450 mg, 3,14 mmol) e manteve-se sob agitação a solução de reação a 80ºC de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação e purificou-se em uma coluna de gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo: desde 5/1 até acetato de etilo puro). Obteve-se 431 mg (28% teórico) do composto em epígrafe.
[2711] GC-MS (método 6): tr = 4,81 min.
[2712] MS (ESpos): m/z = 251,0 (M+H)+.
[2713] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,37 (s, 9 H), 2,13 - 2,27 (m, 2 H), 2,44 (t, 2 H), 2,68 (t, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 2,97 - 3,05 (m, 2 H), 6,76 (t, 1 H).
[2714] Exemplo 165A
[2715] {2-[(2-Metoxietil)-amino]-etil}-carbamato de terc-butilo
[2716] Introduziu-se inicialmente 1,57 g de (2-bromoetil)-carbamato de terc- butilo (7,0 mmol, 0,7 equivalente) em 98,5 mL de acetonitrile, adicionou-se 0,87 mL de 2-metoxietilamina (750 mg, 10,0 mmol, 1 equivalente) e 3,5 mL de N,N- diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmol, 2 equivalentes) e agitou-se a mistura a 80°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura e purificou-se o resíduo em uma coluna de gel de sílica (fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol: desde 50:1 até 30:1 até 10:1, depois diclorometano/amônia 2 N em metanol: 10:1). Obteve-se 1,69 g (99% teórico; pureza de cerca de 90%) do composto em epígrafe.
[2717] MS (método 10, ESpos): m/z = 219,1 (M+H)+.
[2718] Exemplo 166A
[2719] [2-(4,4-Difluoropiperidina-1-il)-etil]-carbamato de terc-butilo
[2720] Introduziu-se inicialmente 0,90 g de cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (5,71 mmol, 1 equivalente) em 56 mL de acetonitrile, adicionou-se 1,41 g de (2- bromoetil)-carbamato de terc-butilo (6,28 mmol, 1,1 equivalentes) e 3 mL de N,N- diisopropiletilamina (2,21 g, 17,13 mmol, 3 equivalentes) e agitou-se a mistura a 80°C de um dia para o outro. Duas vezes, adicionou-se 0,4 equivalente de (2- bromoetil)-carbamato de terc-butilo à solução de reação e, em cada caso, manteve-se sob agitação a 80°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura e purificou-se em uma coluna de gel de sílica (gradiente: desde ciclo- hexano/acetato de etilo: 3:1 até acetato de etilo). Obteve-se 1,28 g (62% teórico; pureza de 73%) do composto em epígrafe.
[2721] GC-MS (método 6): tr = 4,87 min.
[2722] MS (EIpos): m/z = 191,1 (M-73)+.
[2723] MS (método 10, ESpos): m/z = 265,2 (M+H)+.
[2724] Exemplo 167A
[2725] Dicloridrato de 2-(3,3-difluoropirrolidina-1-il)-etanamina
[2726] Adicionou-se 8,6 mL de uma solução 2 N de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (17,22 mmol, 10 equivalentes) a 431 mg de [2-(3,3- difluoropirrolidina-1-il)-etil]-carbamato de terc-butilo (exemplo 164A, 1,72 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o solvente por decantação, triturou-se o resíduo três vezes com éter dietílico e secou-se o resíduo assim obtido sob pressão reduzida. Obteve-se 410 mg (99% teórico; pureza de 93%) do composto em epígrafe.
[2727] MS (método 10, ESpos): m/z = 151,1 (M-2HCl+H)+.
[2728] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,07 - 3,23 (m, 2 H), 3,28 - 4,13 (m, 8 H), 8,34 (s lr., 4 H).
[2729] Exemplo 168A
[2730] Dicloridrato de N-(2-metoxietil)-etano-1,2-diamina
[2731] Adicionou-se 15,5 mL de uma solução 2 N de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (31 mmol, 10 equivalentes) a 750 mg de {2-[(2-metoxietil)- amino]-etil}-carbamato de terc-butilo (exemplo 1β5A, pureza de cerca de 90%, 3,1 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o solvente por decantação, triturou-se o resíduo três vezes com éter dietílico e secou-se o produto assim obtido sob pressão reduzida. Obteve-se 482 mg (82% teórico) do composto em epígrafe.
[2732] MS (método 10, ESpos): m/z = 119 (M-2HCl+H)+.
[2733] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,11 - 3,24 (m, β H), 3,30 (s, 3 H), 3,β1 (t, 2 H), 8,19 (s lr., 3 H), 9,1β (s lr., 2 H).
[2734] Exemplo 169A
[2735] Dicloridrato de 2-(4,4-difluoropiperidina-1-il)-etanamina
[2736] Adicionou-se β,9 mL de uma solução 2 N de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (13,8 mmol, 10 equivalentes) a 500 mg de [2-(4,4-difluoropiperidina- 1-il)-etil]-carbamato de terc-butilo (exemplo 1ββA, 1,38 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeuse o solvente por decantação, triturou-se o resíduo três vezes com éter dietílico, decantou-se o éter dietílico e secou-se o produto assim obtido sob pressão reduzida. Obteve-se 448 mg (100% teórico; pureza de 73%) do composto em epígrafe.
[2737] MS (método 10, ESpos): m/z = 165,1 (M-2HCl+H)+.
[2738] Exemplo 1703
[2739] [2-(3,4-Difluorofenil)-2-{[(8-{[(2,6-difluorofenil)-(2H2)-metil]-oxi}-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-etil]-carbamato de ent-terc- butilo
[2740] Colocou-se em suspensão 1222 mg de [2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(8- hidroxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-etil]-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 131A, 2,7 mmol, 1 equivalente) em 16,5 mL de tolueno e adicionou-se 600 mg de (2,6-difluorofenil)-(2H2)-metanol (exemplo 162A, 4,1 mmol, 1,5 equivalentes) e 1148 mg de trifenilfosfina (4,4 mmol, 1,6 equivalentes), à temperatura ambiente. Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se então 12 mL de THF e 0,9 mL de azodicarboxilato de diisopropilo (942 mg, 4,4 mmol, 1,6 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias e manteve-se em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias. Extraiu-se a solução três vezes com acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Pré-separou-se o produto impuro em uma coluna de gel de sílica (Biotage Isolera SNAP-Cartrige KP-Sil 100 g; fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo: desde 12 % até 100%) e depois purificou- se novamente por HPLC preparativa (método 9). Obteve-se 255 mg (16% teórico) do composto em epígrafe.
[2741] LC-MS (método 2): tr = 1,11 min.
[2742] MS (ESpos): m/z = 575,3 (M+H)+.
[2743] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,32 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 3,37 - 3,46 (m, 1 H), 5,12 - 5,19 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,19 - 7,27 (m, 3 H), 7,3β - 7,51 (m, 2 H), 7,54 - 7,β5 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), [outros sinais escondidos sob o pico de solvente].
[2744] Os exemplos apresentados no quadro 10A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 34A por reação de ácido 8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 3A com as aminas comercialmente disponíveis adequadas, sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 2 geral.
[2745] Processamento exemplificativo da mistura de reação: adicionou-se água à solução de reação, agitou-se o precipitado formado durante mais 0,5-1,0 hora, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Em alternativa, purificou-se o precipitado ou a mistura de reação diretamente por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA) e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Se necessário, retomou-se as fracções de produto em acetato de etilo ou diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo ou diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[2746] Quadro 10A:
[2747] Exemplo 179A
[2748] Trifluoroacetato {4-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de terc-butilo
[2749] Introduziu-se inicialmente 75 mg de ácido 6-cloro-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 16A, 0,21 mmol, 1 equivalente), 82 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetilamino-metílio (TBTU, 0,26 mmol, 1,2 equivalentes) e 108 mg de 4- metilmorfolina (1,06 mmol, 5 equivalentes) em 1,45 mL de DMF. Após 10 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se 56 mg (0,23 mmol, 1,1 equivalentes) de cloridrato de (4-amino-2-metilbutano-2-il)-carbamato de terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água e ácido trifluoroacético e purificou-se solução de reação por HPLC preparativa (método: coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 118 mg (84% teórico) do composto em epígrafe.
[2750] LC-MS (método 1): tr = 1,43 min.
[2751] MS (ESpos): m/z = 537,0 (M-TFA+H)+.
[2752] Os exemplos apresentados no quadro 11A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 179A por reação de ácido 6-cloro-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 16A) com as aminas comercialmente disponíveis ou auto-preparadas adequadas, sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 2 geral.
[2753] Quadro 11A:
[2754] Exemplo 181A
[2755] Trifluoroacetato de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de terc-butilo
[2756] Introduziu-se inicialmente 60 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 21A, 0,18 mmol, 1 equivalente), 70 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino- metílio (TBTU, 0,22 mmol, 1,2 equivalentes) e 73 mg de 4-metilmorfolina (0,72 mmol, 4 equivalentes) em 1,3 mL de DMF. Após 10 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se 32 mg de (2-aminoetil)-carbamato de terc-butilo (0,2 mmol, 1,1 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água e ácido trifluoroacético e purificou-se a solução de reação por HPLC preparativa (método: coluna RP16, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 93 mg (87% teórico) do composto em epígrafe.
[2757] LC-MS (método 7): tr = 0,88 min.
[2758] MS (ESpos): m/z = 475,2 (M+H)+.
[2759] Os exemplos apresentados no quadro 12A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 181A por reação de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 21A) com as aminas comercialmente disponíveis ou auto-preparadas adequadas, sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 2 geral.
[2760] Quadro 12A:
1) Agente de acoplamento: HATU
[2761] Os exemplos apresentados no quadro 13A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 34A por reação dos ácidos carboxílicos adequados com as aminas comercialmente disponíveis adequadas, sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 2 geral.
[2762] Processamento exemplificativo da mistura de reação: adicionou-se água à solução de reação, agitou-se o precipitado formado durante mais 0,5-1,0 horas, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Em alternativa, purificou-se ainda o precipitado ou a mistura de reação diretamente por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA) e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Se necessário, retomou-se as fracções de produto em acetato de etilo ou diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo ou diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[2763] Quadro 13A:
2) A amina foi utilizada em excesso, uma vez que a sua pureza exacta não era conhecida.
[2764] Exemplo 191A
[2765] {(2S)-3-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-butano-2-il}-carbamato de benzilo
[2766] Dissolveu-se 164 mg de ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 16A, 0,47 mmol, 1 equivalente) em 1,4 mL de DMF, adicionou-se 145 mg de [(2S)-3-aminobutano- 2-il]-carbamato de benzilo (exemplo 141A, 0,65 mmol, 1,4 equivalentes), 230 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil-urónio (HATU, 0,6 mmol, 1,3 equivalentes) e 180,7 mg de N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,4 mmol, 3 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então uma gota de água, filtrou-se o sólido precipitado e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 160 mg (53% teórico; pureza de 86%) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores.
[2767] LC-MS (método 1): tr = 2,50 min.
[2768] MS (ESpos): m/z = 557,1 (M+H)+.
[2769] Exemplo 192A
[2770] Trifluoroacetato de (2S)-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
[2771] Introduziu-se inicialmente 75 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 21A, 0,23 mmol, 1 equivalente), 90 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’- tetrametil-urónio (HATU, 0,24 mmol, 1,05 equivalentes) e 88 mg de N,N- diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,68 mmol, 3 equivalentes) em 1,4 mL de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 50 mg (0,25 mmol, 1,1 equivalentes) de (2S)-2-(aminometil)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se então a solução de reação com água/TFA e purificou-se por HPLC preparativa (método: coluna RP16, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 143 mg (99% teórico; pureza de 98%) do composto em epígrafe.
[2772] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[2773] MS (ESpos): m/z = 515,3 (M-TFA+H)+.
[2774] Exemplo 193A
[2775] Trifluoroacetato de (2R)-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
[2776] Introduziu-se inicialmente 75 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 21A, 0,23 mmol, 1 equivalente), 90 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’- tetrametil-urónio (HATU, 0,24 mmol, 1,05 equivalentes) e 88 mg de N,N- diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,68 mmol, 3 equivalentes) em 1,4 mL de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 50 mg (0,25 mmol, 1,1 equivalentes) de (2R)-2-(aminometil)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a solução de reação com água/TFA e purificou-se por HPLC preparativa (método: coluna RP16, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 108 mg (76% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[2777] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[2778] MS (ESpos): m/z = 515,3 (M-TFA+H)+.
[2779] Exemplo 194A
[2780] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(2-oxoetil)-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida
[2781] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 1,65 g de 1,1,1-triacetoxi-1-lambda5,2-benziodoxol-3(1H)-ona (periodinano de DessMartin, 3,9 mmol, 1,5 equivalentes) em 20 mL de diclorometano. A -25°C, adicionou-se lentamente, goa a gota, uma solução de 1 g de 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-N-(2-hidroxietil)-2-metil-imidazo-[1,2-a]piridina-3- carboxamida (exemplo 175A, 2,6 mmol, 1 equivalente) em 32 mL de diclorometano. Agitou-se a mistura de reação de um dia para o outro, aquecendo até à temperatura ambiente. Diluiu-se então a solução de reação com cerca de 160 mL de acetato de etilo e lavou-se três vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio até ficar neutra, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 879 mg (47% teórico; pureza de cerca de 50%) do composto em epígrafe, que se submeteu a reação sem purificação.
[2782] LC-MS (método 2): tr = 0,56 min.
[2783] MS (ESneg): m/z = 358 (M-H)-.
[2784] Exemplo 195A
[2785] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[(2R)-1-oxopropano-2-il]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[2786] De um modo análogo ao exemplo 194A, oxidou-se 500 mg de 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-N-[(2R)-1-hidroxipropano-2-il]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (exemplo 177A, 1,33 mmol) com 847 mg (2,0 mmol) de periodinano de Dess-Martin com adição de 0,11 mL de piridina (105 mg, 1,33 mmol) e processou-se. Obteve-se 440 mg (53% teórico; pureza de 60%) do composto em epígrafe, que se submeteu a reação sem purificação.
[2787] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[2788] MS (ESneg): m/z = 372,1 (M-H)+.
[2789] Exemplo 196A
[2790] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[(2S)-1-oxopropano-2-il]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[2791] De um modo análogo ao exemplo 194A, oxidou-se 500 mg de 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-N-[(2S)-1-hidroxipropano-2-il]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (exemplo 178A, 1,33 mmol, 1 equivalente) com periodinano de Dess-Martin com adição de 0,11 mL de piridina (105 mg, 1,33 mmol, 1 equivalente) e processou-se. Obteve-se 439 mg (53% teórico; pureza de 60%) do composto em epígrafe, que se submeteu a reação sem purificação.
[2792] LC-MS (método 5): tr = 1,49 min.
[2793] MS (ESneg): m/z = 372,1 (M-H)+.
[2794] Exemplo 197A
[2795] {2-(3,4-Difluorofenil)-2-[({8-[(2-fluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de ent-terc-butilo
[2796] Agitou-se 200 mg de [2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(8-hidroxi-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-etil]-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 131A, 0,45 mmol, 1 equivalente), 93 mg de brometo de 2-fluorobenzilo (0,49 mmol, 1,1 equivalentes) e 321 mg de carbonato de césio (0,99 mmol, 2,2 equivalentes) em 10 mL de DMF, à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 150 mL de água e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Filtrou-se o produto precipitado e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 190 mg (79% teórico; pureza de 91%) do composto em epígrafe.
[2797] LC-MS (método 1): tr = 1,06 min.
[2798] MS (ESpos): m/z = 555,3 (M+H)+.
[2799] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,33 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 3,37 - 3,47 (m, 2 H), 5,10 - 5,22 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,89 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,20 - 7,34 (m, 3 H), 7,37 - 7,52 (m, 3 H), 7,β1 (t, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H).
[2800] Os exemplos apresentados no quadro 14A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 197A por reação de [2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(8- hidroxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-etil]-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 131A) com os brometos de benzilo comercialmente disponíveis adequados.
[2801] Quadro 14A:
[2802] Exemplo 202A:
[2803] 4-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-6-fluoro-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de ent-terc- butilo (enantiômero A)
[2804] Separou-se 198 mg do composto do exemplo 172A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2805] Rendimento: Enantiômero A: 76 mg (99% ee).
[2806] Enantiômero A: tr = 4,20 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2807] Exemplo 203A:
[2808] 4-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-6-fluoro-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de ent-terc- butilo (enantiômero B)
[2809] Separou-se 198 mg do composto do exemplo 172A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2810] Rendimento em enantiômero B: 76 mg (99% ee)
[2811] Enantiômero B: tr = 9,13 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2812] Exemplo 204A:
[2813] 4-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2814] Separou-se 190 mg do composto do exemplo 180A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 30% de iso-hexano, 70% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2815] Rendimento: Enantiômero A: 64 mg (99% ee)
[2816] Enantiômero A: tr = 4,84 minutos [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 30% de iso-hexano, 70% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2817] Exemplo 205A:
[2818] 4-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2819] Separou-se 190 mg do composto do exemplo 180A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 30% de iso-hexano, 70% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2820] Rendimento: Enantiômero B: 65 mg (99% ee)
[2821] Enantiômero B: tr = 5,62 minutos [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 30% de iso-hexano, 70% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2822] Exemplo 206A:
[2823] 4-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
Separou-se 188 mg do composto do exemplo 173A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2824] Separou-se 188 mg do composto do exemplo 173A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40ºC, detecção: 220 nm].
[2825] Rendimento em enantiômero A: 80 mg (99% ee)
[2826] Enantiômero A: tr = 7,44 minutos [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2827] Exemplo 207A:
[2828] 4-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2829] Separou-se 188 mg do composto do exemplo 173A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2830] Rendimento em enantiômero B: 81 mg (99% ee)
[2831] Enantiômero B: 10,05 minutos [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2832] Exemplo 208A:
[2833] 4-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de ent- terc-butilo (enantiômero A)
[2834] Separou-se 149 mg do composto do exemplo 174A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[2835] Rendimento em enantiômero A: 56 mg (100% ee)
[2836] Enantiômero A: tr = 3,90 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol; caudal 1,0 mL/minuto; 25°C; detecção: 220 nm].
[2837] Exemplo 209A:
[2838] 4-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de entterc-butilo (enantiômero B)
[2839] Separou-se 149 mg do composto do exemplo 174A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[2840] Rendimento em enantiômero B: 55 mg (100% ee)
[2841] Enantiômero B: tr = 7,60 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol; caudal 1,0 mL/minuto; 25°C; detecção: 220 nm].
[2842] Exemplo 210A:
[2843] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-metoxipropil}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[2844] Dissolveu-se 290 mg do composto do exemplo 186A em 3,5 mL de etanol e separou-se nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm].
[2845] Rendimento em enantiômero A: 58 mg (100% ee)
[2846] Enantiômero A: tr = 5,47 minutos [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2847] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,55 (s, 3H; obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,39 - 3,49 (m, 2H), 4,20 - 4,31 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), β,90 (t, 1H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 - 7,30 (m, 7H), 7,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,54 - 7,β4 (m, 1H), 8,β0 (d, 1H).
[2848] Exemplo 211A:
[2849] {2-[({8-[(2,β-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil) -amino]-3-metoxipropil}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[2850] Dissolveu-se 290 mg do composto do exemplo 186A em 3,5 mL de etanol e separou-se nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm].
[2851] Rendimento em enantiômero B: 53 mg (95% ee)
[2852] Enantiômero B: tr = 6,998 minutos [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2853] Exemplo 212A:
[2854] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-(3,4-difluorofenoxi)-propil}-carbamato (enantiômero B)
[2855] Separou-se 350 mg do composto do exemplo 187A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AH-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol, caudal: 15 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm].
[2856] Rendimento em enantiômero B: 110 mg (99% ee)
[2857] Enantiômero B: tr = 7,66 minutos [Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[2858] Exemplo 213A:
[2859] {3-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-metilpropil}-carbamato ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2860] Separou-se 192 mg do composto do exemplo 185A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 15% de etanol, 15% de isopropanol, caudal: 25 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[2861] Rendimento em enantiômero A: 68 mg (100 % ee)
[2862] Enantiômero A: tr = 8,65 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 15% de etanol, 15% de isopropanol, caudal: 1,5 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2863] Exemplo 214A:
[2864] {3-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-metilpropil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2865] Separou-se 195 mg do composto do exemplo 185A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 15% de etanol, 15% de isopropanol, caudal: 25 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[2866] Rendimento em enantiômero B: 79 mg (87 % ee)
[2867] Enantiômero B: 9,24 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 15% de etanol, 15% de isopropanol, caudal: 1,5 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2868] Exemplo 215A
[2869] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-4,4,4-trifluorobutano-2-il}-carbamato (enantiômero A)
[2870] Separou-se 280 mg do composto do exemplo 189A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 18 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[2871] Rendimento em enantiômero A: 80 mg (100% ee)
[2872] Enantiômero A: tr = 8,79 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 1,0 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2873] Exemplo 216A
[2874] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-4,4,4-trifluorobutano-2-il}-carbamato (enantiômero B)
[2875] Separou-se 280 mg do composto do exemplo 189A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 18 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[2876] Rendimento em enantiômero B: 94 mg (99% ee)
[2877] Enantiômero B: tr = 11,63 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 1,0 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm].
[2878] Exemplo 217A
[2879] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-4,4,4-trifluorobutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo
[2880] Separou-se 260 mg do composto do exemplo 190A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2881] Rendimento em enantiômero A: 85 mg (>99% ee)
[2882] Enantiômero A: tr = 4,81 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de TFA + 1% de água, caudal: 1,0 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm].
[2883] Exemplo 218A
[2884] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-4,4,4-trifluorobutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[2885] Separou-se 260 mg do composto do exemplo 190A nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2886] Rendimento em enantiômero B: 92 mg (99% ee)
[2887] Enantiômero B: tr = 6,59 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de TFA + 1% de água, caudal: 1,0 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm].
[2888] Exemplo 219A
[2889] Dicloridrato de 1-(azetidina-3-il)-pirrolidina
[2890] Introduziu-se inicialmente 1,00 g (4,42 mmol) de 3-(pirrolidina-1-il)- azetidina-1-carboxilato de terc-butilo em 5,3 mL de 1,4-dioxano, adicionou-se 5,3 mL de ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura de reação, formou-se espuma com diclorometano e secou-se sob vácuo elevado. Obteve- se 950 mg (99% teórico; pureza de 92%) do composto em epígrafe.
[2891] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,82 - 1,94 (m, 2 H), 1,94 - 2,05 (m, 2 H), 2,89 - 3,00 (m, 2 H), 4,07 - 4,19 (m, 2 H), 4,28 - 4,42 (m, 3 H), 9,11 (s lr., 1 H), 9,49 (s lr., 1 H), 12,33 (s lr., 1 H).
[2892] Exemplo 220A
[2893] {2-[3-(Pirrolidina-1-il)-azetidina-1-il]-etil}-carbamato de terc-butilo
[2894] Fez-se reagir 595 mg de dicloridrato de 1-(azetidina-3-il)-pirrolidina (exemplo 219A, 2,75 mmol, pureza de cerca de 92%, 1 equivalente) em 3 lotes. Para se obter a base livre, fez-se passar o dicloridrato de 1-(azetidina-3-il)- pirrolidina através de uma coluna TM SPE StratoSpheres. Para este fim, humedeceu-se inicialmente a coluna com 1 mL de metanol. Fez-se então passar dicloridrato de 1-(azetidina-3-il)-pirrolidina, dissolvido em 3 mL de metanol, através da coluna e enxaguou-se a coluna com 3 mL de metanol. Concentrouse a solução obtida (a coluna retém cerca de 0,9 mmol de sal). Introduziu-se então a base livre em 2β,8 mL de acetonitrilo, adicionou-se β5β mg de brometo de 2-(Boc-amino)-etilo (2,9 mmol, 1,05 equivalentes) e 1,45 mL de N,N- diisopropiletilamina (8,25 mmol, 3 equivalentes) e agitou-se a mistura a 80°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 5:1; diclorometano/metanol 10:1; diclorometano/metanol 4:1 e diclorometano/amônia 1 N em metanol 4:1). Obteve-se 4β3 mg (β7% teórico) do composto em epígrafe.
[2895] DCI-MS (método 4): m/z = 270,2 (M+H)+.
[2896] Exemplo 221A
[2897] Dicloridrato de 2-[3-(pirrolidina-1-il)-azetidina-1-il]-etanamina
[2898] Introduziu-se inicialmente 460 mg de {2-[3-(pirrolidina-1-il)-azetidina- 1-il]-etil}-carbamato de terc-butilo (exemplo 220A, 1,7 mmol, 1 equivalente) em 8,54 mL de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e 1 mL de dioxano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o sólido precipitado, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 390 mg (94% teórico) do composto em epígrafe.
[2899] DCI-MS (método 4): m/z = 170,2 (M+H)+.
[2900] Exemplo 222A
[2901] 1-(Aminometil)-ciclobutanamina
[2902] Introduziu-se inicialmente 750 mg de 1-aminociclobutanocarbonitrilo (7,8 mmol, 1 equivalente) em 16,5 mL de THF, sob árgon, adicionou-se, gota a gota, 23,4 mL de uma solução de hidreto de lítio-alumínio 1 N em THF (23,4 mmol, 3 equivalentes), a 0°C, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Subsequentemente, adicionou-se 0,8 mL de água, 0,8 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e 1,6 mL de água à mistura de reação, sucessivamente. Filtrou-se o sólido formado e lavou-se com metanol. Concentrou-se o filtrado. Obteve-se 1980 mg (76% teórico; pureza assumida de 30%) do composto em epígrafe, que se submeteu a reação sem purificação.
[2903] FIA-MS (método 10, ESpos): m/z = 101 (M+H)+.
[2904] Exemplo 223A
[2905] Dicloridrato de rac-4,4,4-trifluorobutano-1,2-diamina
[2906]
[2907] Introduziu-se inicialmente 130 mg de trifluoroacetato de (1-amino- 4,4,4-trifluorobutano-2-il)-carbamato de rac-benzilo (exemplo 147 A, 0,33 mmol, 1 equivalente) em 8,4 mL de metanol, sob árgon, adicionou-se 35 mg (0,03 mmol) de paládio a 10% sobre carvão ativado e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente a pressão atmosférica de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore®, adicionou-se 0,33 mL de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico (0,66 mmol, 2 equivalentes) e concentrou-se a istura. Obteve-se 72 mg (100% teórico) do composto em epígrafe.
[2908] FIA-MS (método 10, ESpos): m/z = 143,0 (M-2HCl+H)+.
[2909] Exemplo 224A
[2910] Dicloridrato de rac-3-isopropoxipropano-1,2-diamina
[2911] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 218 mg (0,71 mmol, 87% puro) de (2-amino-3-isopropoxipropil)-carbamato rac-benzilo do exemplo 76A em etanol (5,0 mL) e adicionou-se 76 mg (0,07 mmol) de paládio a 10% sobre carvão ativado e 2,2 mL (21,36 mmol) de ciclo-hexeno. Agitou-se a mistura de reação sob refluxo de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore®, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol, adicionou-se 0,7 mL (1,42 mmol) de cloreto de hidrogênio 2 M em éter dietílico ao filtrado e concentrou-se a mistura e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 190 mg (99% teórico, pureza de 76%) do composto desejado.
[2912] DCI-MS (método 4): m/z = 133 (M-2HCl+H)+.
[2913] Exemplo 225A
[2914] 3-(Dibenzilamino)-oxetano-3-carbonitrilo
[2915] Adicionou-se 0,63 mL (10,8 mmol) de oxetano-3-ona e 3,6 mL (27,1 mmol) de cianeto de trimetilsililo a 10,4 mL (54,1 mmol) de dibenzilamina em 72 mL de ácido acético. Agitou-se então a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura, dissolveu-se o resíduo em água/éter dietílico e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com éter dietílico. lavou-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etilo de 40:1 a 30:1). Obteve-se 2,39 g (77% teórico, pureza de 97%) do composto desejado.
[2916] LC-MS (método 13): tr = 2,53 min.
[2917] MS (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+.
[2918] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,49 (s, 4H), 4,29 (d, 2H), 4,37 (d, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 10H).
[2919] Exemplo 226A
[2920] Dicloridrato de 3-(aminometil)-oxetano-3-amina
[2921] Introduziu-se inicialmente 585 mg (2,07 mmol) de 3-(aminometil)-N,N- dibenziloxetano-3-amina [síntese descrita em: documento US2008/103183 A1, 2008; p. 48] em etanol (29,2 mL) e adicionou-se 441 mg (0,41 mmol) de paládio a 10% sobre carvão ativado e 6,3 mL (62,2 mmol) de ciclo-hexeno. Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 8 horas. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore®, lavou-se a massa proveniente de filtração com metanol, adicionou-se 2,6 mL (5,2 mmol) de cloreto de hidrogênio 2 M em éter dietílico ao filtrado e concentrou-se a mistura e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 423 mg (87% teórico, pureza de 75%) do composto desejado.
[2922] DCI-MS (método 4): m/z = 103 (M-2HCl+H)+.
[2923] Exemplo 227A
[2924] {1-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de rac-terc-butilo
[2925] Agitou-se 200 mg (0,57 mmol) de ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 16A, 191 mg (0,60 mmol) de HATU e 0,19 mL (1,70 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (3,6 mL), à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 126 mg (0,62 mmol) de (1-amino-3-metilbutano-2-il)-carbamato de rac-terc-butilo e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então água/TFA e purificou-se a mistura por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 264 mg (87% teórico, pureza de 100%) do composto desejado.
[2926] LC-MS (método 2): tr = 1,23 min.
[2927] MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)+..
[2928] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,66 - 1,78 (m, 1H), 2,47 (s, 3H, sinal parcialmente obscurecido pelo pico de DMSO), 3,20 - 3,29 (m, 1H), 3,38 - 3,46 (m, 1H), 3,49 - 3,60 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,74 (d, 1H).
[2929] Exemplo 228A
[2930] {1-[({C-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2931] Separou-se 260 mg do composto do exemplo 227A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2932] Enantiômero A:
[2933] Rendimento: 124 mg (99% ee)
[2934] tr = 3,84 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[2935] Exemplo 229A
[2936] {1-[({6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2937] Separou-se 260 mg do composto do exemplo 227A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[2938] Enantiômero B:
[2939] Rendimento: 122 mg (99% ee)
[2940] tr = 5,97 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[2941] Exemplo 230A
[2942] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de rac-terc-butilo
[2943] Introduziu-se inicialmente 200 mg (0,60 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21 A, 203 mg (0,63 mmol) de HATU e 0,20 mL (1,81 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (3,8 mL), agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos, adicionou-se 134 mg (0,66 mmol) de (1-amino-3-metilbutano-2-il)- carbamato de rac-terc-butilo e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA e purificou-se a mistura por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 262 mg (84% teórico, pureza de 100%) do composto desejado.
[2944] LC-MS (método 2): tr = 1,03 min.
[2945] MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+.
[2946] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,68 - 1,78 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,18 - 3,28 (m, 1H), 3,38 - 3,46 (m, 1H), 3,50 - 3,59 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
[2947] Exemplo 231A
[2948] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2949] Separou-se 260 mg do composto do exemplo 230A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de acetonitrilo, 50% de éter terc-butil- metílico, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm].
[2950] Enantiômero A:
[2951] Rendimento: 89 mg (100% ee)
[2952] tr= 4,04 minutos [Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de acetonitrilo, 50% de éter terc-butil-metílico; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2953] Exemplo 232A
[2954] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2955] Separou-se 260 mg do composto do exemplo 230A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de acetonitrilo, 50% de éter terc-butil- metílico, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm].
[2956] Enantiômero B:
[2957] Rendimento: 93 mg (100% ee)
[2958] tr = 6,02 minutos [Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de acetonitrilo, 50% de éter terc-butil-metílico; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2959] Exemplo 233A
[2960] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de rac-terc-butilo
[2961] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 230A. Partindo de 200 mg (0,63 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico do exemplo 3A e 140 mg (0,69 mmol) de (1-amino-3-metilbutano-2- il)-carbamato de rac-terc-butilo, obteve-se 215 mg (68% teórico, pureza de 100%) do composto desejado.
[2962] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[2963] MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+.
[2964] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,68 - 1,78 (m, 1H), 2,54 (s, 3H, obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 3,50 - 3,59 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,63 (d, 1H).
[2965] Exemplo 234A
[2966] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato ent-terc-butilo (enantiômero A)
[2967] Separou-se 210 mg do composto do exemplo 233A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 20% de acetonitrilo, 80% de éter terc-butil- metílico, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[2968] Enantiômero A:
[2969] Rendimento: 89 mg (100% ee)
[2970] tr = 4,69 minutos [Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 20% de acetonitrilo, 80% de éter terc-butil-metílico; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2971] Exemplo 235A
[2972] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[2973] Separou-se 210 mg do composto do exemplo 233A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 20% de acetonitrilo, 80% de éter terc-butil- metílico, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[2974] Enantiômero B:
[2975] Rendimento: 73 mg (100% ee)
[2976] tr = 7,29 minutos [Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 20% de acetonitrilo, 80% de éter terc-butil-metílico; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[2977] Exemplo 236A
[2978] 3-(Benziloxi)-5-bromopiridina-2-amina
[2979] Introduziu-se inicialmente 200 g (1 mol) de 2-amino-3-benziloxipiridina em 4 L de diclorometano e adicionou-se uma solução de 62 mL (1,2 mol) de bromo em 620 mL de diclorometano, a 0°C, ao longo de um período de 30 minutos. Depois de terminar a adição, agitou-se a solução de reação a 0°C durante 60 minutos. Adicionou-se então cerca de 4 L de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio à mistura. Separou-se a fase orgânica e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etilo a 6:4) e concentrou-se as fracções de produto. Obteve-se 214 g (77% teórico) do composto em epígrafe.
[2980] LC-MS (método 2): tr = 0,92 min
[2981] MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+.
[2982] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 5,16 (s, 2H), 5,94 - 6,00 (m, 2H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,57 - 7,59 (m, 1H).
[2983] Exemplo 237A
[2984] 8-(Benziloxi)-6-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2985] Sob uma atmosfera de árgon, colocou-se em suspensão 200 g (0,72 mol) de 3-(benziloxi)-5-bromopiridina-2-amina, 590 g (3,58 mol) de 2- cloroacetoacetato de etilo e 436 g de crivos moleculares 3A em 6 L de etanol e agitou-se ai refluxo durante 72 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de gel de sílica e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etilo a 9:1, depois a 6:4) e concentrou-se as fracções de produto. Obteve-se 221 g (79% teórico) do composto desejado.
[2986] LC-MS (método 7): tr = 1,31 min
[2987] MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+
[2988] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 1,36 (t, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,32 - 4,41 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,36 - 7,47 (m, 3 H), 7,49 - 7,54 (m, 2 H), 8,98 (d, 1 H).
[2989] Exemplo 238A
[2990] 8-(Benziloxi)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2991] Sob uma atmosfera de árgon, colocou-se em suspensão 105 g (270 mmol) de 8-(benziloxi)-6-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 237A em 4,2 L de 1,4-dioxano, adicionou-se sucessivamente 135,4 g (539 mmol, pureza de 50%) de trimetilboroxina, 31,2 g (27 mmol) de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) e 78,3 g (566 mmol) de carbonato de potássio e agitou-se a mistura ao refluxo durante 8 horas. Filtrou-se a mistura de reação, arrefecida até à temperatura ambiente, a partir do precipitado através de gel de sílica e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano:acetato de etilo = 9:1). Obteve-se 74 g (84,6% teórico; pureza de 100%) do composto desejado.
[2992] LC-MS (método 7): tr = 1,06 min
[2993] MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)+
[2994] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,35 (t, 3 H), 2,34 (s lr., 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,31 - 4,38 (m, 2 H), 5,28 (s lr., 2 H), 6,99 - 7,01 (m, 1 H), 7,35 - 7,47 (m, 3 H), 7,49 - 7,54 (m, 2 H), 8,68 - 8,70 (m, 1 H).
[2995] Exemplo 239A
[2996] 8-Hidroxi-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[2997] Introduziu-se inicialmente 74 g (228 mmol) de 8-(benziloxi)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 238A em 1254 mL de diclorometano e 251 mL de etanol, e adicionou-se 20,1 g de paládio a 10% sobre carvão ativado (humedecido com água a 50%), sob árgon. Submeteu- se a mistura de reação a hidrogenação de um dia para o outro à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Filtrou-se a mistura de reação através de gel de sílica e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano:metanol = 95:5). Obteve-se 50,4 g (94% teórico) do composto desejado.
[2998] DCI-MS: (método 4) (ESpos): m/z = 235,2 (M+H)+
[2999] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,35 (t, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,30 - 4,38 (m, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 10,57 (s lr., 1H).
[3000] Exemplo 240A
[3001] 2-{[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-metil}-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de rac-terc- butilo
[3002] Agitou-se 120 mg (0,36 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, 139 mg (0,43 mmol) de TBTU e 0,20 mL (1,81 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (2,3 mL), à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se 119 mg (0,40 mmol) de cloridrato de 2-(aminometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de rac-terc- butilo e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido formado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 182 mg (85% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[3003] LC-MS (método 7): tr = 1,13 min.
[3004] MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+.
[3005] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,38 (s, 9H), 1,64 - 1,75 (m, 1H), 2,10 - 2,20 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,56 - 2,62 (m, 1H), 2,66 - 2,76 (m, 1H), 3,09 - 3,19 (m, 1H), 3,55 - 3,64 (m, 1H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,40 (s, 1H).
[3006] Exemplo 241A
[3007] 2-Metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-1,3-oxazolidina (diastereômeros)
[3008] Adicionou-se 45 g (328,0 mmol) de rac-2-amino-2-feniletanol e 8,24 g (32,8 mmol) de p-toluolsulfonato de piridínio a 55,13 g (492,0 mmol) de 1,1,1- trifluoro-acetona em tolueno (1,35 L). Aqueceu-se a mistura de reação até ebulição sob refluxo em um separador de água durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, filtrou-se o sólido formado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 68,6 g (77% teórico, pureza de 85%) do composto desejado.
[3009] LC-MS (método 2): tr = 0,99 min.
[3010] MS (ESIpos): m/z = 232 (M+H)+.
[3011] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,54 (s, 3H), 3,56 (t, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,35 - 4,43 (m, 1H), 7,29 - 7,47 (m, 5H).
[3012] Exemplo 242A
[3013] 3,3,3-Trifluoro-2-[(2-hidroxi-1-feniletil)-amino]-2-metilpropionitrilo (diastereômeros)
[3014] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 52,8 g (228,3 mmol) de 2-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-1,3-oxazolidina (diastereômeros), exemplo 241A, em diclorometano (2 L) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se lentamente 42,85 mL (342,5 mmol) de cianeto de trimetilsililo e 42,1 mL (342,5 mmol) de complexo de trifluoreto de boro/éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Verteu-se então a solução de reação em 1,5 L de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Adicionou-se então mais 400 g de bicarbonato de sódio e ajustou-se o pH da solução a pH 10 com uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio. Extraiu-se a solução aquosa três vezes com 500 mL de diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 56,8 g (96% teórico, 2 diastereômeros) do composto desejado.
[3015] LC-MS (método 2): tr = 0,89 minutos e 0,93 min.
[3016] MS (ESIneg): m/z = 303 (M-H+HCOOH)-.
[3017] Exemplo 243A
[3018] 2-[(3-Amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropano-2-il)-amino]-2-feniletanol (diastereômeros)
[3019] Introduziu-se inicialmente 31 g (120,0 mmol) de 3,3,3-trifluoro-2-[(2- hidroxi-1-feniletil)-amino]-2-metilpropionitrilo, exemplo 242A, em éter terc-butil- metílico (3,1 L), arrefeceu-se a mistura até 0°C, adicionou-se 18,25 g (480,2 mmol) de hidreto de lítio-alumínio e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Arrefeceu-se então a mistura até 0°C e extinguiu-se inicialmente com 24 mL de água e depois com 24 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 15% e adicionou-se então 48 mL de água. Filtrou-se a mistura formada através de gel de sílica e lavou-se com éter terc-butil-metílico. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 29,2 g (83% teórico, pureza de 89%) do composto desejado.
[3020] LC-MS (método 2): tr = 0,52 min.
[3021] MS (ESIpos): m/z = 263 (M+H)+.
[3022] Exemplo 244A
[3023] {3,3,3-Trifluoro-2-[(2-hidroxi-1-feniletil)-amino]-2-metilpropil}- carbamato de terc-butilo (diastereômeros)
[3024] Adicionou-se 29,1 mL (209,8 mmol) de trietilamina e 23,98 g (109,9 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo (dissolvido em 286 mL de THF) a 26,2 g (99,9 mmol) de 2-[(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropano-2-il)-amino]-2- feniletanol (diastereômeros), exemplo 243A, em THF (500 mL). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura e retomou-se, em cada caso, em 500 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Separou-se as fases, secouse a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 39,80 g (110% teórico) do composto desejado, que se utilizou sem mais purificação no passo seguinte.
[3025] FIA-MS (método 10, ESpos): m/z = 363 (M+H)+.
[3026] Exemplo 245A
[3027] (2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-carbamato de rac-terc-butilo
[3028] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 39 g (107,6 mmol) de {3,3,3-trifluoro-2-[(2-hidroxi-1-feniletil)-amino]-2-metil-propil}- carbamato de terc-butilo, exemplo 244A, em etanol (700 mL) e adicionou-se 5,44 g (53,8 mmol) de hidróxido de paládio(II) (a 20% sobre carvão ativado, humedecido com água até cerca de 60%). Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação à pressão atmosférica durante 16 horas. Filtrou-se então a mistura através de gel de sílica e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo: desde 9/1 até 6/4). Obteve-se 15,8 g (61% teórico) do composto desejado.
[3029] FIA-MS (método 10, ESpos): m/z = 243 (M+H)+
[3030] 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,22 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,13 - 3,23 (m, 1H), 3,37 - 3,48 (m, 1H), 4,89 (s lr., 1H).
[3031] Exemplo 246A
[3032] Dicloridrato de rac-3,3,3-trifluoro-2-metilpropane-1,2-diamina
[3033] Adicionou-se 188 mL de cloreto de hidrogênio 4 M em água a 15 g (61,9 mmol) de (2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-carbamato de rac-terc- butilo do exemplo 245A em dioxano (188 mL). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 horas, depois concentrou-se e manteve-se sob árgon. Obteve-se 14,4 g (108% teórico) do composto desejado, que não foi mais purificado.
[3034] FIA-MS (método 10, ESpos): m/z = 143 (M-2HCl+H)+
[3035] 1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 1,40 (s, 3H), 3,21 - 3,31 (m, 2H).
[3036] Exemplo 247A
[3037] (2-Amino-3-metoxipropil)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3038] Separou-se 10 g do composto do exemplo 140A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral, após o TFA da amostra ter sido removido com o absorvente à base de gel de sílica “Bond Elut PSA” (fabricante: Agilent) [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[3039] Enantiômero A:
[3040] Rendimento: 2,17 g (96% ee)
[3041] tr = 5,79 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[3042] Exemplo 248A
[3043] (2-Amino-3-metoxipropil)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3044] Separou-se 10 g do composto do exemplo 140A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral, após o TFA da amostra ter sido removido com o absorvente à base de gel de sílica “Bond Elut PSA” (fabricante: Agilent) [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[3045] Enantiômero B:
[3046] Rendimento: 2,07 g (94% ee)
[3047] tr = 7,26 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[3048] Exemplo 249A
[3049] Dicloridrato de ent-3-Metoxipropano-1,2-diamina (enantiômero A)
[3050] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 750 mg (3,15 mmol) de (2-amino-3-metoxipropil)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), exemplo 247A, em etanol (22 mL) e adicionou-se 335 mg (0,32 mmol) de paládio a 10% sobre carvão ativado e 9,6 mL (94,42 mmol) de ciclo-hexeno. Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 7 horas. Adicionou-se então 335 mg (0,32 mmol) de paládio a 10% sobre carvão ativado e agitou-se a mistura ao refluxo durante mais dois dias. Filtrou-se a mistura de reação, arrefecida à temperatura ambiente, através de um filtro Milipore e lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol. Adicionou-se 3,2 mL (6,3 mmol) de cloreto de hidrogênio 2 | em éter dietílico ao filtrado e concentrou-se a mistura e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 440 mg (79% teórico) do composto desejado.
[3051] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,03 - 3,11 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,55 - 3,64 (m, 3H), 8,31 - 8,69 (m, 4H).
[3052] Exemplo 250A
[3053] Dicloridrato de ent-3-metoxipropano-1,2-diamina (enantiômero B)
[3054] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 249A. Partindo de 750 mg (3,15 mmol) de (2-amino-3-metoxipropil)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 248A, obteve-se 454 mg (81% teórico) do composto desejado.
[3055] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,03 - 3,11 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,55 - 3,64 (m, 3H), 8,31 - 8,69 (m, 4H).
[3056] Exemplo 251A
[3057] 2,β-Dimetil-8-(3-metilbutoxi)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3058] Adicionou-se 1,23 mL (9,4 mmol) de 1-iodo-3-metilbutano e β,12 g (18,8 mmol) de carbonato de césio a 2,0 g (8,5 mmol) de 8-hidroxi-2,β-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo, exemplo 239A, em 122,3 mL de DMF e agitou-se a mistura a 60°C durante 40 minutos. Adicionou-se 900 mL de água à mistura de reação, que tinha arrefecido até à temperatura ambiente, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrou-se o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 2,25 g (84% teórico; pureza de 97%) do composto em epígrafe.
[3059] LC-MS (método 7): tr = 1,12 min.
[3060] MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
[3061] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,96 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (q, 2H), 1,77 - 1,89 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 4,34 (q, 2H), 6,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
[3062] Exemplo 252A
[3063] Ácido 2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico
[3064] Introduziu-se inicialmente 2,25 g (7,4 mmol) de 2,6-dimetil-8-(3- metilbutoxi)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo, exemplo 251A, em 157 mL de THF/metanol a 5:1, adicionou-se 37 mL (37 mmol) de uma solução de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente ao longo do fim de semana. Arrefeceu-se então a mistura a 0°C, acidificou-se até pH 4 com ácido clorídrico 6 N e libertou-se de solvente orgânico sob pressão reduzida. Filtrou-se o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 1,64 g (80% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[3065] LC-MS (método 2): tr = 0,71 min
[3066] MS (ESpos): m/z = 277 (M+H)+
[3067] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,96 (d, 6H), 1,70 (q, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 12,86 - 13,08 (m, 1H).
[3068] Exemplo 253A
[3069] 2-{[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-metil}-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butilo
[3070] Adicionou-se 145 mg (0,45 mmol) de TBTU e 0,2 mL (1,89 mmol) de 4-metilmorfolina a 120 mg (0,38 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 3A, em 2,4 mL de DMF, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se 124 mg (0,42 mmol) de cloridrato de 2-(aminometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butilo e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água, e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 190 mg (90% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[3071] LC-MS (método 7): tr = 1,13 min
[3072] MS (ESpos): m/z = 563 (M+H)+
[3073] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,38 (s, 9H), 1,64 - 1,75 (m, 1H), 2,11 - 2,21 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,65 - 2,76 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,57 - 3,66 (m, 1H), 4,68 (quinteto, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,58 (d, 1H).
[3074] Exemplo 254A
[3075] {(1R,2R)-2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-ciclo-hexil}-carbamato de ent-terc-butilo
[3076] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 253A. Partindo de 80 mg (0,24 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 21A, e 57 mg (0,27 mmol) de ent-(1R,2R)-trans-N-Boc-1,2- ciclo-hexanodiamina, obteve-se 107 mg (83% teórico; pureza de 98%) do composto desejado.
[3077] LC-MS (método 7): tr = 1,02 min
[3078] MS (ESpos): m/z = 529 (M+H)+
[3079] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,16 - 1,45 (m, 13H), 1,61 - 1,74 (m, 2H), 1,76 - 1,86 (m, 1H), 1,89 - 1,99 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,37 - 3,46 (m, 1H), 3,67 - 3,78 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).
[3080] Exemplo 255A
[3081] 8-[1-(2,6-Difluorofenil)-etoxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de rac-etilo
[3082] Dissolveu-se 5,50 g (23,5 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo, exemplo 239A, 4,46 g (28,2 mmol) de 1-(2,6- difluorofenil)-etanol, 5,35 mL (27,0 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo e 7,08 g (27,0 mmol) de trifenilfosfina em 141 mL de THF e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 0,70 mL (3,5 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo e 0,62 g (2,3 mmol) de trifenilfosfina à mistura de reação e agitou- se a solução de reação à temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrou-se o sólido precipitado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 4,6 g (52,8% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe. Concentrou-se o filtrado e purificou-se duas vezes por cromatografia através de gel de sílica (ciclo- hexano:acetato de etilo gradiente = desde 8:1 até 4:1). Re-purificou-se todas as fracções que continham produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se mais 2,16 g (25% teórico) do composto desejado.
[3083] LC-MS (método 2): tr = 1,08 min.
[3084] MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+
[3085] 1H NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 1,34 (t, 3H), 1,79 (d, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 6,17 (q, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 7,37 - 7,48 (m, 1H), 8,β7 (s, 1H).
[3086] Exemplo 256A
[3087] 8-[1-(2,β-Difluorofenil)-etoxi]-2,β-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de ent-etilo (enantiômero B)
[3088] Separou-se 6,8 g do composto do exemplo 255A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 30 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol, caudal: 50 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[3089] Enantiômero B:
[3090] Rendimento: 2,7 g (98,4% ee)
[3091] tr = 5,18 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[3092] Exemplo 257A
[3093] Ácido ent-8-[1-(2,6-difluorofenil)-etoxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (enantiômero B)
[3094] Dissolveu-se 2,58 g (6,9 mmol) de 8-[1-(2,6-difluorofenil)-etoxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de ent-etilo, exemplo 256A (enantiômero B), em 154 mL de THF/metanol a 5:1, adicionou-se 34,5 mL (34,5 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura a 40°C durante 5 horas. Acidificou-se a mistura de reação, arrefecida até à temperatura ambiente, com uma solução de ácido clorídrico 6 N e concentrou-se. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 2,26 g (95% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[3095] LC-MS (método 2): tr = 0,74 min.
[3096] MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
[3097] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,79 (d, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,16 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 12,24 - 13,90 (s lr., 1H).
[3098] Exemplo 258A
[3099] 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)-butoxi]-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3100] Adicionou-se 7,89 g (24,2 mmol) de carbonato de césio e 2,30 g (8,88 mmol) de brometo de 4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)-butilo a 1,89 g (8,07 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo, exemplo 239A, em 60 mL de DMF e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se então 60 mL de água, filtrou-se o sólido precipitado e lavou-se o resíduo do filtro com 100 mL de água e duas vezes com 20 mL de éter terc-butil-metílico. Filtrou-se o precipitado que tinha precipitado a partir do filtrado e lavou-se com filtrado. Retomou-se ambos os resíduos do filtro em 50 mL de acetato de etilo. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob pressão reduzida de um dia para o outro. Obteve-se 2,25 g do composto desejado (95% puro, 64% teórico).
[3101] LC-MS (método 2): tr = 1,16 min.
[3102] MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)+
[3103] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,36 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,18-4,30 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
[3104] Exemplo 259A
[3105] Ácido 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)-butoxi]- imidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxílico
[3106] Adicionou-se 3,28 g (10,4 mmol) de octa-hidrato de hidróxido de bário a 1,95 g (4,73 mmol) de 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)-butoxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo, exemplo 258A, em 30 mL de metanol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Diluiu-se a suspensão com 30 mL de água e ajustou-se até pH 6 com ácido clorídrico 1 M. Filtrou-se o sólido, lavou-se com 50 mL de água e secou-se sob pressão reduzida a 70°C durante 2 horas. Obteve-se 1,64 g do composto desejado (90% puro, 81% teórico).
[3107] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min.
[3108] MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+
[3109] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,29 (s, 3H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 4,22-4,35 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H).
[3110] Exemplo 260A
[3111] rac-2-Amino-4-(benziloxi)-2-metilbutanonitrilo
[3112] Adicionou-se 6,37 g (119,1 mmol) de cloreto de amónio (dissolvido em 15 mL de água quente) e 9 mL (216,6 mmol) de amônia concentrada em água a 5,31 g (108,3 mmol) de cianeto de sódio em 10 mL de água. Adicionou-se então 19,3 g (108,3 mmol) de 4-(benziloxi)-butano-2-ona, dissolvida em 3 mL de etanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e a 60°C durante 2 horas. Adicionou-se mais 4 g (81,6 mmol) de cianeto de sódio, 4,8 g (89,7 mmol) de cloreto de amónio e 6,5 mL (156,4 mmol) de amônia concentrada em água e agitou-se a mistura a 60°C durante mais 2 horas. Arrefeceu-se então a solução de reação e adicionou-se 300 mL de cloreto de metileno e de água. Após separação de fases, extraiu-se a fase aquosa com 300 mL de cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas combinadas e concentrou-se. Purificou- se o produto impuro através de gel de sílica (gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo, 6/4 - 1/1). Obteve-se 19,9 g do composto desejado (77% puro, 69% teórico).
[3113] LC-MS (método 11): tr = 2,31 min.
[3114] MS (ESpos): m/z = 205 (M+H)+
[3115] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,37 (s, 3H), 1,81 - 1,94 (m, 2H), 2,57 (s lr., 2H), 3,58 - 3,69 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 5H).
[3116] Exemplo 261A
[3117] rac-4-(Benziloxi)-2-metilbutano-1,2-diamina
[3118] Sob árgon e a 0°C, adicionou-se 1,59 mL (1,59 mmol) de hidreto de lítio-alumínio (solução 1 N em éter dietílico) a 0,5 g (2,45 mmol) de 2-amino-4- (benziloxi)-2-metilbutanonitrilo, exemplo 260A, em 25 mL de THF anidro. Em primeiro lugar, agitou-se a solução de reação a 0°C durante 30 minutos e depois durante mais 1 hora deixando aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Adicionou-se então cuidadosamente 245 μL de água, 245 μL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e 490 μL de água. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com THF e metanol, concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 20/1, isocrática). Obteve-se 0,30 g do composto desejado (96% puro, 57% teórico).
[3119] LC-MS (método 11): tr = 1,94 min.
[3120] MS (ESpos): m/z = 209 (M+H)+
[3121] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,90 (s, 3H), 1,56 (t, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,22 - 7,36 (m, 5H).
[3122] Exemplo 262A
[3123] rac-2-Amino-3-(benziloxi)-2-metilpropionitrilo
[3124] Introduziu-se inicialmente 5,07 g (27,79 mmol) de 1-(benziloxi)- acetona em 55,6 mL de amônia aquosa 2 N em metanol, adicionou-se 1,53 g (31,12 mmol) de cianeto de sódio e 3,71 g (31,12 mmol) de cloreto de amónio e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Adicionou-se então mais 27,4 mL de amônia aquosa 2 N em metanol e agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução de reação e diluiu-se com 90 mL de diclorometano. Filtrou-se o sólido obtido e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo utilizando gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo: desde 4/1 até 1/1). Obteve-se 4,94 g do composto desejado (90% puro, 84% teórico).
[3125] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[3126] MS (ESpos): m/z = 191 (M+H)+
[3127] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,34 (s, 3H), 3,29 - 3,44 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 5H).
[3128] Exemplo 263A
[3129] rac-3-(Benziloxi)-2-metilpropano-1,2-diamina
[3130] Sob uma atmosfera de árgon e a -78°C, adicionou-se 20,9 mL (20,9 mmol) de hidreto de lítio-alumínio (solução 1 N em éter dietílico) a 6,8 g (32,17 mmol, pureza de cerca de 90%) de 2-amino-3-(benziloxi)-2-metilpropionitrilo, exemplo 262A, em 329 mL de THF anidro. Manteve-se a solução de reação a - 78°C durante 1 hora, a -20°C durante 2 horas e a 0°C durante 2 horas. Adicionou- se então cuidadosamente 3,22 mL de água, 3,22 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e 6,44 mL de água. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com THF e metanol e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 8 g do produto impuro. Purificou-se 7 g deste produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = desde 20/1 até 10/1). Obteve-se 1,52 g do composto desejado (a cerca de 28% teórico).
[3131] LC-MS (método 11): tr = 2,05 min.
[3132] MS (ESpos): m/z = 195 (M+H)+
[3133] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,88 (s, 3H), 1,39 (s lr., 2H), 2,30 2,47 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,24 - 7,38 (m, 5H).
[3134] Exemplo 264A
[3135] 2,β-Dimetil-8-[(2,3,β-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[3136] Introduziu-se inicialmente 3,00 g (12,81 mmol) de 8-hidroxi-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo, exemplo 239A, 3,27 g (14,1 mmol) de 2-(bromometil)-1,3,4-trifluorobenzeno e 9,18 g (28,17 mmol) de carbonato de césio em 183 mL de DMF anidra e aqueceu-se durante 30 minutos em um banho de óleo aquecido a 60°C. Adicionou-se então cerca de,8 L de água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 5,07 g do composto em epígrafe (99% teórico; pureza de cerca de 96%).
[3137] LC-MS (método 2): tr = 1,14 min.
[3138] MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)+
[3139] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,35 (t, 3 H); 2,36 (s, 3 H); 2,55 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO); 4,36 (q, 2 H); 5,35 (s, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 7,22 - 7,32 (m, 1 H); 7,60 - 7,73 (m, 1 H); 8,72 (s, 1 H).
[3140] Exemplo 265A
[3141] Ácido 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico
[3142] Dissolveu-se 5,07 g (12,87 mmol) de 2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo, exemplo 264A, em 275 mL de THF/metanol (5/1), adicionou-se 64,4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura a 40°C durante 3,5 horas. A 0°C, acidificou-se a mistura até cerca de pH 4 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 6 N e concentrou-se. Filtrou-se o sólido formado, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 4,77 g (98% teórico; pureza de cerca de 93%) do composto em epígrafe.
[3143] LC-MS (método 2): tr = 0,72 min.
[3144] MS (ESpos): m/z = 351 (M+H)+
[3145] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,37 (s, 3 H); 2,54 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO); 5,36 (s, 2 H); 7,11 (s, 1 H); 7,25 - 7,33 (m, 1 H); 7,61 - 7,73 (m, 1 H); 8,78 (s, 1 H); 13,10 (s lr., 1 H).
[3146] Exemplo 266A
[3147] 4-Fluoro-2-nitropiridina-3-ol
[3148] Com arrefecimento com gelo, dissolveu-se 500 mg (3,43 mmol) de cloridrato de 4-fluoropiridina-3-ol em 3,2 mL de ácido sulfúrico concentrado e, a 0°C, adicionou-se cuidadosamente 0,21 mL ácido nítrico concentrado. Aqueceu- se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então a mistura a 10 g de gelo e acrescentou- se, gota a gota, 6 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 45%, com arrefecimento com gelo. Filtrou-se o precipitado resultante e depois secou-se sob pressão reduzida de um dia para o outro. Obteve-se 191 mg (36% teórico) do composto em epígrafe.
[3149] LC-MS (método 2): tr = 0,36 min.
[3150]MS (ESneg): m/z = 157 (M-H)-
[3151] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,69 (dd, 1 H); 7,95 - 8,01 (m, 1 H); 11,97 (s lr., 1 H).
[3152] Exemplo 267A
[3153] 2-Amino-4-fluoropiridina-3-ol
[3154] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 90 mg (0,57 mmol) de 4- fluoro-2-nitropiridina-3-ol, exemplo 266A, em 30 mL de etanol, adicionou-se uma ponta de espátula de paládio a 10% sobre carvão ativado e submeteu-se a mistura a hidrogenação sob pressão atmosférica, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Filtrou-se então a mistura através de gel de sílica e lavou-se a massa proveniente de filtração com uma grande quantidade de etanol. Concentrou-se a solução e secou-se. Obteve-se 56 mg (77% teórico) do composto em epígrafe.
[3155] LC-MS (método 2): tr = 0,16 min.
[3156] MS (ESpos): m/z = 129 (M+H)+
[3157] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,78 (s lr., 2 H); 6,42 (dd, 1 H); 7,37 - 7,43 (m, 1 H); 9,47 (s lr., 1 H).
[3158] Exemplo 268A
[3159] 3-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-4-fluoropiridina-2-amina
[3160] Introduziu-se inicialmente 55 mg (0,43 mmol) de 2-amino-4- fluoropiridina-3-ol, exemplo 267A, 98 mg (0,47 mmol) de 2-(bromometil)-1,3- difluorobenzeno e 308 mg (0,95 mmol) de carbonato de césio em 1 mL de DMF anidra e aqueceu-se durante 15 minutos em um banho de óleo aquecido a 50°C. Filtrou-se então a mistura e purificou-se por HPLC preparativa (método 9). Obteve-se 70 mg do composto em epígrafe (64% teórico).
[3161] LC-MS (método 2): tr = 0,70 min.
[3162] MS (ESpos): m/z = 255 (M+H)+
[3163] 1H NMR (400 MHz, DMSO<te): δ = 5,06 (s, 2 H); 6,04 (s lr., 2 H); 6,42 (dd, 1 H); 7,08 - 7,16 (m, 2 H); 7,45 - 7,54 (m, 1 H); 7,62 - 7,69 (m, 1 H).
[3164] Exemplo 269A
[3165] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3166] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 500 mg (1,97 mmol) de 3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-4-fluoropiridina-2-amina, exemplo 268A, em 10 mL de etanol, adicionou-se 500 mg de crivos moleculares em pó 4Á e 3,24 g (19,67 mmol) de 2-cloroacetoacetato de etilo e aqueceu-se então a mistura ao refluxo durante 48 horas. Evaporou-se todos os componentes voláteis a 85°C sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo = 9/1, isocrática). Obteve-se 368 mg (39% teórico; pureza de cerca de 76%) do composto em epígrafe.
[3167] LC-MS (método 2): tr = 1,19 min.
[3168] MS (ESpos): m/z = 365 (M+H)+
[3169] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,37 (t, 3 H); 2,62 (s, 3 H); 4,38 (q, 2 H); 5,60 (s, 2 H); 7,09 - 7,22 (m, 3 H); 7,47 - 7,56 (m, 1 H); 8,98 (dd, 1 H).
[3170] Exemplo 270A
[3171] Ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[3172] Adicionou-se 1,14 mL (1,14 mmol) de uma solução de hidróxido de lítio 1 N a 365 mg (0,76 mmol; pureza de cerca de 76%) de 8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo, exemplo 269A, em 16,6 mL de THF/etanol (5/1) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 2,67 mL (2,67 mmol) de uma solução de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob pressão reduzida, libertou-se a mistura de reação de solvente orgânico e acidificou-se a fase aquosa até pH 4 com ácido clorídrico 6 N, enquanto se arrefecia com um banho de gelo fundente. Filtrou-se o sólido formado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 236 mg do composto desejado (87% teórico, pureza de 94%).
[3173] LC-MS (método 2): tr = 0,83 min.
[3174] MS (ESpos): m/z = 337 (M+H)+
[3175] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,62 (s, 3 H); 5,60 (s, 2 H); 7,09 - 7,18 (m, 3 H); 7,47 - 7,55 (m, 1 H); 9,04 (dd, 1 H); 13,22 (s lr., 1 H).
[3176] Exemplo 271A
[3177] 2-Cianobutano-2-il)-carbamato de rac-benzilo
[3178] Introduziu-se inicialmente 5,00 g (50,94 mmol) de 2-amino-2- metilbutanonitrilo [síntese descrita em: Lonza AG, US 5698704 (1997); Deng, S. L. et al. Synthesis 2001, 2445; Hjorringgaard, C. U. et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 1329; Ogrel, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 857] em 50 mL de THF e 6,5 mL de água, adicionou-se 21,83 g (157,92 mmol) de carbonato de potássio e acrescentou-se 7,9 mL (56,04 mmol) de clorocarbonato de benzilo (cloroformato de benzilo), 0°C. Depois de se adicionar 8 mL de THF e 3 mL de água, agitou- se a mistura de reação de um dia para o outro, enquanto se deixava aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Adicionou-se então água e extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e fez-se precipitar com éter de petróleo. Filtrou-se o produto, lavou- se o sólido com uma pequena quantidade de éter de petróleo e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 11,35 g do composto desejado (93% teórico, pureza de 97%).
[3179] LC-MS (método 2): tr = 0,97 min.
[3180] MS (ESpos): m/z = 233 (M+H)+
[3181] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,95 (t, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,30 - 7,43 (m, 4H), 7,88 - 8,03 (m, 1H).
[3182] Exemplo 272A
[3183] (2-Cianobutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3184] Separou-se 8 g de (2-cianobutano-2-il)-carbamato de rac-benzilo, exemplo 271A, nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[3185] Enantiômero A: Rendimento: 3,23 g (>99% ee)
[3186] tr = 6,69 minutos [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[3187] Exemplo 273A
[3188] (2-Cianobutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3189] Separou-se 8 g de (2-cianobutano-2-il)-carbamato de rac-benzilo, composto do exemplo 271A, nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[3190] Enantiômero B: Rendimento: 3,18 g (>99% ee)
[3191] tr = 8,29 minutos [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[3192] Exemplo 274A
[3193] (1-Amino-2-metilbutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3194] Dissolveu-se 4,00 g (17,22 mmol) de (2-cianobutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo, exemplo 272A, em 50 mL de uma solução 7 N de amônia em metanol, adicionou-se 5,33 g de níquel de Raney e submeteu-se a hidrogenação a cerca de 25 bar à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com metanol e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 10/0,5). Obteve-se 2,20 g do composto desejado (54% teórico).
[3195] LC-MS (método 2): tr = 0,56 min.
[3196] MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+.
[3197] Exemplo 275A
[3198] (1-Amino-2-metilbutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3199] Dissolveu-se 4,00 g (17,22 mmol) de (2-cianobutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo, exemplo 273A, em 50 mL de uma solução 7 N de amônia em metanol, 5,33 g de níquel de Raney e submeteu-se a mistura a hidrogenação a cerca de 25 bar à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de Celite, lavou-se minuciosamente a massa proveniente de filtração com metanol e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 10/0,5).
[3200] Obteve-se 3,56 g do composto desejado (87% teórico).
[3201] LC-MS (método 13): tr = 1,40 min.
[3202] MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+.
[3203] Exemplo 276A
[3204] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3205] Introduziu-se inicialmente 2,34 g (6,75 mmol; pureza de cerca de 96%) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 21A, 2,82 g (7,43 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil-urónio (HATU) e 2,62 g (20,25 mmol) de N,N-diisopropiletil-amina em 43 mL de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 1,80 g (7,43 mmol) de (1-amino-2- metilbutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), exemplo 274A, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se cerca de 200 mL de água e agitou-se a solução de reação à temperatura ambiente durante 45 minutos. Filtrou-se o sólido formado, dissolveu-se em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico aquoso 0,1 N e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 3,55 g do composto desejado (96% teórico).
[3206] LC-MS (método 2): tr = 1,08 min.
[3207] MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+.
[3208] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,52 - 1,63 (m, 1H), 1,75 - 1,87 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), β,98 (s lr., 1H), 7,05 (s, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 7H), 7,54 - 7,β4 (m, 1H), 7,75 (s lr., 1H), 8,48 (s, 1H), [outros sinais escondidos sob o sinal de DMSO].
[3209] Exemplo 277A
[3210] {1-[({8-[(2,β-Difluorobenzil)-oxi]-2,β-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero
[3211] Introduziu-se inicialmente 1,40 g (4,03 mmol; pureza de cerca de 96%) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 21A, 1,69 g (4,43 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil-urónio (HATU) e 1,56 g (12,09 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 26 mL de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 1,00 g (4,23 mmol) de (1-amino-2- metilbutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), exemplo 275A, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se mais 48 mg (0,20 mmol) de (1-amino-2-metilbutano-2-il)-carbamato de ent- benzilo (enantiômero B) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se cerca de 200 mL de água e agitou-se a solução de reação à temperatura ambiente durante 45 minutos. Filtrou-se o sólido formado e lavou-se duas vezes com água. Obteve-se 2,06 g do composto desejado (89% teórico; pureza de cerca de 96%). Enxaguou-se o filtro utilizado com acetonitrilo e concentrou-se o solvente. Obteve-se mais 0,12 g do composto desejado (5% teórico; pureza de cerca de 96%).
[3212] LC-MS (método 2): tr = 1,08 min.
[3213] MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+
[3214] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,51 - 1,63 (m, 1H), 1,75 - 1,87 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), β,92 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 7H), 7,54 - 7,β4 (m, 1H), 7,β9 (t, 1H), 8,48 (s, 1H), [outros sinais escondidos sob o sinal de DMSO].
[3215] Exemplo 278A
[3216] Trifluoroacetato de {1-[({2,β-dimetil-8-[(2,3,β-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo-[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3217] Introduziu-se inicialmente 282 mg (0,81 mmol) de ácido 2,β-dimetil-8- [(2,3,β-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 265A, 337 mg (0,89 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’- tetrametil-urónio (HATU) e 313 mg (2,42 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 5,1 mL de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 219 mg (0,93 mmol) de (1-amino-2-metilbutano-2-il)- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), exemplo 274A, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma pequena quantidade de água/acetonitrilo à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 389 mg do composto desejado (71% teórico).
[3218] LC-MS (método 2): tr = 1,14 min.
[3219] MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)+
[3220] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,49 - 1,62 (m, 1H), 1,76 - 1,89 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 2H; sobreposto pelo sinal de solvente), 4,95 - 5,05 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,22 - 7,43 (m, 7H), 7,β4 - 7,74 (m, 1H), 8,18 (s lr., 1H), 8,53 (s, 1H), [outros sinais escondidos sob o sinal de DMSO].
[3221] Exemplo 279A
[3222] Trifluoroacetato de {1-[({2,β-dimetil-8-[(2,3,β-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo-[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3223] Introduziu-se inicialmente 282 mg (0,81 mmol) de ácido 2,β-dimetil-8- [(2,3,β-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 265A, 337 mg (0,89 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’- tetrametil-urónio (HATU) e 313 mg (2,42 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 5,1 mL de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos.
[3224] Adicionou-se então 200 mg (0,85 mmol) de (1-amino-2-metilbutano-2-il)- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), exemplo 275A, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma pequena quantidade de A água/acetonitrilo e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 206 mg do composto desejado (36% teórico; pureza de 97%). [3224] LC-MS (método 2): tr = 1,13 min.
[3225] MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)+
[3226] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,49 - 1,62 (m, 1H), 1,76 - 1,89 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,49 - 3,61 (m, 2H; sobreposto pelo sinal de solvente), 4,95 - 5,05 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,23 - 7,4β (m, 7H), 7,β4 - 7,74 (m, 1H), 8,20 (s lr., 1H), 8,53 (s, 1H), [outros sinais escondidos sob o sinal de DMSO].
[3227] Exemplo 280A
[3228] 5-Metoxi-2-nitropiridina-3-ol
[3229] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se lentamente, a 0°C, 0,68 mL (4,8 mmol) de anidrido trifluoroacético a 1,4β g (4,8 mmol) de nitrato de tetra- n-butil-amónio em 10 mL de diclorometano e agitou-se a mistura a 0°C durante 10 minutos.
[3230] Sob uma atmosfera de árgon, em um recipiente de reação em separado, dissolveu-se 500 mg (4 mmol) de 5-metoxipiridina-3-ol em 10 mL de diclorometano e adicionou-se, gota a gota e a -30°C, a solução do passo 1). Agitou-se a mistura de reação em banho de gelo em descongelamento (não superior a 0°C) durante 4 horas. Adicionou-se terra de diatomáceas à solução de reação, concentrou-se a mistura a uma temperatura relativamente baixa e purificou-se o produto por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo: 9/1). Obteve-se 637 mg (94% teórico) do composto desejado.
[3231] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[3232] MS (ESpos): m/z = 171 (M+H)+
[3233] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,90 (s, 3 H), 7,11 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 11,35 (lr., 1 H).
[3234] Exemplo 281A
[3235] 3-[(2,β-Difluorobenzil)-oxi]-5-metoxi-2-nitropiridina
[3236] Adicionou-se 0,93 g (4,47 mmol) de brometo de 2,β-difluorobenzilo a 0,7β g (4,47 mmol) de 5-metoxi-2-nitropiridina-3-ol do exemplo 280A e 2,18 g (β,70 mmol) de carbonato de césio em 12,5 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se a mistura de reação a 100 mL de ácido clorídrico aquoso 1 N e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 1,28 g (97% teórico) do composto em epígrafe.
[3237] LC-MS (método 2): tr = 1,02 minutos.
[3238] MS (ESpos): m/z = 297 (M+H)+
[3239] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 4,00 (s, 3 H), 5,42 (s, 2 H), 7,21 (t, 2 H), 7,58 (quinteto, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H).
[3240] Exemplo 282A
[3241] 3-[(2,β-Difluorobenzil)-oxi]-5-metoxipiridina-2-amina
[3242] Adicionou-se 0,73 g (13,1 mmol) de pó de ferro a 1,25 g (4,22 mmol) de 3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-5-metoxi-2-nitropiridina do exemplo 281A em 12,7 mL de etanol e aqueceu-se a mistura ao refluxo. Adicionou-se lentamente, gota a gota, 3,23 mL (38,8 mmol) de ácido clorídrico aquoso concentrado e agitou-se a mistura ao refluxo durante mais 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reação, agitou-se em uma mistura de gelo/água e agitou-se durante 30 minutos. Removeu-se o solvente orgânico sob pressão reduzida, tornou-se a fase aquosa alcalina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, agitou-se com diclorometano e filtrou-se a mistura através de Celite. Lavou-se a massa proveniente de filtração com diclorometano e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 974 mg do composto desejado (85% teórico).
[3243] LC-MS (método 2): tr = 0,61 min.
[3244] MS (ESpos): m/z = 267 (M+H)+
[3245] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3,72 (s, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 7,04 (d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,32 (d, 1 H), 7,55 (quinteto, 1 H).
[3246] Exemplo 283A
[3247] 8-[(2,β-Difluorobenzil)-oxi]-β-metoxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[3248] Adicionou-se 0,93 g de crivos moleculares 3Á em pó e 6,0 g (36,43 mmol) de 2-cloroacetoacetato de etilo a 0,97 g (3,64 mmol) de 3-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-5-metoxipiridina-2-amina do exemplo 282A, e aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação em uma evaporadora rotativa em gelo seco a uma temperatura de banho de água de 85°C. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo: 9/1, isocrática). Obteve-se 583 mg do composto desejado (41% teórico).
[3249] LC-MS (método 2): tr = 1,09 min.
[3250] MS (ESpos): m/z = 377 (M+H)+
[3251] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,36 (t, 3 H), 2,54 (s, 3 H; obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,83 (s, 3 H), 4,37 (q, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,60 (quinteto, 1 H), 8,58 (d, 1 H).
[3252] Exemplo 284A
[3253] Ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metoxi-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[3254] Adicionou-se 7,7 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M a 580 mg (1,54 mmol) de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metoxi-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 283A em 33 mL de THF/metanol (5/1) e agitou-se a mistura a 40°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reação, ajustou-se até pH 4 utilizando ácido clorídrico aquoso 6 N e arrefecimento com gelo e depois libertou-se dos solventes orgânicos em uma evaporadora rotativa. Filtrou-se o sólido formado, lavou-se com água e depois secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 507 mg do composto desejado (94% teórico).
[3255] LC-MS (método 2): tr = 0,74 min.
[3256] MS (ESpos): m/z = 349 (M+H)+
[3257] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,54 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,85 (s, 3 H), 5,38 (s, 2 H), 7,20 - 7,32 (m, 3 H), 7,61 (quinteto, 1 H), 8,β8 (d, 1 H), 13,40 (s lr., 1 H).
[3258] Exemplo 285A
[3259] (2-Cianopentano-2-il)-carbamato de rac-benzilo
[3260] Adicionou-se 76,4 g (552,7 mmol) de carbonato de potássio a 20 g (178,3 mmol) de rac-2-amino-2-metilpentanonitrilo (descrito em: Deng, S L. et al., Synthesis 2001, 2445-2449; Freifelder, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 696-698) e 2,63 L de THF/água (8/1). A 0°C, adicionou-se lentamente, gota a gota, 27,6 mL (196,1 mmol) de cloroformato de benzilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação, adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 4/1). Obteve-se 43,84 g do composto desejado (76% teórico, pureza de 76%).
[3261] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[3262] MS (ESpos): m/z = 247 (M+H)+
[3263] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,90 (t, 3H), 1,31 - 1,48 (m, 2H),
[3264] (s, 3H), 1,70 - 1,88 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,30 - 7,42 (m, 5H), 8,00 (s lr., 1H). [3264] Exemplo 286A
[3265] (2-Cianopentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) de 285ª
[3266] Separou-se 43,8 g (135,3 mmol) de (2-cianopentano-2-il)-carbamato de rac-benzilo do exemplo 285A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: SFC Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 50 mm, fase móvel: 85% de CO2, 15% de metanol, caudal: 250 mL/minuto; temperatura: 28°C, pressão: 100 bar, detecção: 220 nm].
[3267] Enantiômero A: rendimento: 13,13 g (> 99% ee)
[3268] tr = 2,76 minutos [SFC Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 90% de CO2, 10% de metanol; caudal: 3 mL/minuto; detecção: 220 nm].
[3269] Exemplo 287A
[3270] (2-Cianopentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) a partir de 285A
[3271] Separou-se 43,8 g (135,3 mmol) de (2-cianopentano-2-il)-carbamato de rac-benzilo do exemplo 285A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: SFC Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 50 mm, fase móvel: 85% de CO2, 15% de metanol, caudal: 250 mL/minuto; temperatura: 28°C, pressão: 100 bar, detecção: 220 nm].
[3272] Enantiômero B: rendimento: 13,48 g (cerca de 90,4% ee)
[3273] tr = 3,93 minutos [SFC Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 90% de CO2, 10% de metanol; caudal: 3 mL/minuto; detecção: 220 nm].
[3274] Exemplo 288A
[3275] (1-Amino-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3276] Dissolveu-se 13,1 g (53,31 mmol) de (2-cianopentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 286A, VAK5346-1-3, em 155 mL de uma solução 7 N de amônia em metanol e adicionou-se 16,5 g de níquel de Raney (suspensão aquosa a 50%), sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação em uma autoclave a 20-30 bar de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com metanol, diclorometano/amônia 2 N em metanol (20/1) e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol 40/1 a 20/1). Obteve-se 9,85 g do composto desejado (63% teórico, pureza de 86%).
[3277] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[3278] MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
[3279] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,83 (t, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,15 - 1,24 (m, 2H), 1,37 (s lr., 2H), 1,42 - 1,51 (m, 1H), 1,53 - 1,63 (m, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,ββ (d, 1H), 4,97 (s, 2H), β,β9 (s lr., 1H), 7,2β - 7,40 (m, 5H).
[3280] Exemplo 289A
[3281] (1-Amino-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3282] Dissolveu-se 13,5 g (54,73 mmol) de (2-cianopentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 287A, VAK5347-1-4, em 159 mL de uma solução 7 N de amônia em metanol e adicionou-se 1β,95 g de níquel de Raney (suspensão aquosa a 50%), sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação em uma autoclave a 20-30 bar de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com metanol, diclorometano/amônia 2 N em metanol (10/1) e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol 40/1 a 20/1). Obteve-se 9,46 g do composto desejado (61% teórico, pureza de 88%).
[3283] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[3284] MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
[3285] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,83 (t, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,15 - 1,24 (m, 2H), 1,37 (s lr., 2H), 1,42 - 1,51 (m, 1H), 1,53 - 1,63 (m, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,ββ (d, 1H), 4,97 (s, 2H), β,β9 (s lr., 1H), 7,2β - 7,40 (m, 5H).
[3286] Exemplo 290A
[3287] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-β-metoxi-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3288] Adicionou-se 15β mg (0,41 mmol) de HATU e 0,28 mL (1,58 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a 110 mg (0,32 mmol) de ácido 8-[(2,β-difluorobenzil)- oxi]-β-metoxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilico do exemplo 284A. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se então 103 mg (0,41 mmol) de (1-amino-2-metilpentano-2-il)- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 289A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se TFA à mistura de reação, que se separou a seguir por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrouse as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 180 mg do composto desejado (82% teórico).
[3289] LC-MS (método 2): tr = 1,15 min.
[3290] MS (ESpos): m/z = 581 (M-TFA+H)+.
[3291] Exemplo 291A
[3292] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metoxi-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3293] Adicionou-se 156 mg (0,41 mmol) de HATU e 0,28 mL (1,58 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a 110 mg (0,32 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-6-metoxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 284A. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se então 97 mg (0,41 mmol) de (1-amino-2-metilbutano-2-il)- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 274A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Adicionou-se TFA à mistura de reação, que se separou a seguir por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou- se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 157 mg do composto desejado (73% teórico).
[3294] LC-MS (método 2): tr = 1,09 min.
[3295] MS (ESpos): m/z = 567 (M-TFA+H)+.
[3296] Exemplo 292A
[3297] Trifluoroacetato de {1-[({6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3298] Adicionou-se 2,57 g (7,99 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1- iloxi)-bisdimetilamino-metílio e 4 mL (36,31 mmol) de 4-metilmorfolina a 2,88 g (7,26 mmol) de ácido 6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico do exemplo 19A. Adicionou-se então 2,0 g (7,99 mmol) de (1-amino-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 289A e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se 200 mL de água à solução de reação, agitou-se o sólido formado durante cerca de 30 minutos, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 4,41 g do composto desejado (73% teórico, pureza de 76%).
[3299] LC-MS (método 2): tr = 1,38 min.
[3300] MS (ESpos): m/z = 629 (M-TFA+H)+
[3301] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 2H), 1,44 - 1,54 (m, 1H), 1,71 - 1,80 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,47 - 3,59 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,08 (s lr., 1H), 7,21 - 7,37 (m, 7H), 7,40 (s, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 7,91 - 7,98 (m, 1H), 8,83 (s, 1H).
[3302] Exemplo 293A
[3303] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-6-(morfolina-4-il)-imidazo[1,2- a]-piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3304] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 1,7 mL de tolueno (abs.) a 50 mg (0,07 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 292A, 0,02 mL (0,20 mmol) de morfolina, 9 mg (0,09 mmol) de terc-butóxido de sódio, 2,5 mg (0,003 mmol) de tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio e 3,8 mg (0,008 mmol) de diciclo- hexil-[2',4',6'-tri(propano-2-il)-bifenil-2-il]-fosfano [X-PHOS] e agitou-se a mistura a 100°C de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação, retomou- se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com água. Concentrou-se a fase orgânica e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se uma vez mais o produto em diclorometano e lavou-se uma vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se então novamente a fração de produto por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/metanol = 20/1). Obteve-se 11 mg do composto desejado (26% teórico).
[3305] LC-MS (método 2): tr = 1,09 min.
[3306] MS (ESpos): m/z = 636 (M+H)+
[3307] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 2H), 1,45 - 1,58 (m, 1H), 1,69 - 1,79 (m, 1H), 2,50 (s, 3H sob o pico de solvente), 3,05 (t, 4H), 3,48 - 3,54 (m, 2H), 3,76 (t, 4H), 4,99 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 2H), 7,20 - 7,27 (m, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 5H), 7,54 - 7,66 (m, 2H), 8,16 - 8,21 (m, 1H).
[3308] Exemplo 294A
[3309] Trifluoroacetato de {1-[({6-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3310] Introduziu-se inicialmente 50 mg (0,07 mmol) de trifluoroacetato de {1- [({6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 292A, 7,5 mg (0,09 mmol) de ácido ciclopropilbórico, 57 mg (0,27 mmol) de fosfato de potássio, 3 mg (0,01 mmol) de triciclo-hexilfosfina e 1,2 mg (0,005 mmol) de acetato de paládio(II), sob uma atmosfera de árgon, e adicionou-se 0,6 mL de tolueno/água a 20/1. Fez-se passar árgon através da mistura de reação durante 5 minutos e agitou-se a mistura de reação a 100°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 27 mg do composto desejado (56% teórico).
[3311] LC-MS (método 2): tr = 1,20 min.
[3312] MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)+
[3313] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,80 - 0,92 (m, 6H), 1,02 (d, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,24 - 1,36 (m, 3H), 1,44 - 1,58 (m, 1H), 1,73 - 1,82 (m, 1H), 2,03 - 2,15 (m, 1H), 2,55 (s lr., 3H), 3,50 - 3,62 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,44 (s lr., 2H), 7,08 (s lr., 1H), 7,22 - 7,41 (m, 9H), 7,62 (quint., 1H), 8,54 (s, 1H).
[3314] Exemplo 295A
[3315] rac-2-Amino-3-fluoro-2-metilpropanonitrilo
[3316] O composto em epígrafe é conhecido a partir da literatura: 3) McConathy, J. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 2240-2249, 4) Bergmann, E.D. et al., Journal of the Chemical Society 1963, 3462-3463.
[3317] Outro método:
[3318] introduziu-se inicialmente 1,0 g (0,94 ml; 13,15 mmol) de fluoroacetona em 11 mL de amônia 2 N em metanol. À temperatura ambiente, adicionou-se sucessivamente 721 mg (14,72 mmol) de cianeto de sódio e 788 mg (14,72 mmol) de cloreto de amónio e agitou-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução de reação, filtrou-se e lavou-se com cloreto de metileno. Deu-se a precipitação de um sólido a partir das águas-mãe. Filtrou-se este sólido. A partir das águas-mãe, removeu-se o cloreto de metileno e o metanol por destilação sob pressão atmosférica. Obteve-se 1,32 g do composto desejado (89% teórico, pureza de cerca de 90%). Utilizou-se o produto sem mais purificação na reação seguinte.
[3319] GC-MS (método 14): tr = 1,64 min.
[3320] MS (EIpos): m/z = 87 (M-CH3)+.
[3321] Exemplo 296A
[3322] (2-Ciano-1-fluoropropano-2-il)-carbamato de rac-benzilo
[3323] Adicionou-se 5,07 g (36,67 mmol) de carbonato de potássio a 1,34 g (11,83 mmol, cerca de 90% puro) de rac-2-amino-3-fluoro-2-metilpropanonitrilo do exemplo 295A em 29 mL de THF/água (a 9/1). A 0°C, adicionou-se lentamente, gota a gota, 1,69 mL (11,83 mmol) de cloroformato de benzilo e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Decantou-se o solvente, extraiu-se a fase aquosa duas vezes com THF e decantou-se o THF. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Separou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 7/3- 9/1) e concentrou-se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 1,89 g do composto desejado (66% teórico; pureza de 97%).
[3324] LC-MS (método 2): tr = 0,89 min.
[3325] MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+
[3326] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,58 (d, 3H), 4,47 - 4,78 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30 - 7,43 (m, 5H), 8,34 (s lr., 1H).
[3327] Exemplo 297A
[3328] (2-Ciano-1-fluoropropano-2-il)-carbamato (enantiômero A)
[3329] Separou-se 3,0 g (12,69 mmol) de (2-ciano-1-fluoropropano-2-il)- carbamato de rac-benzilo do exemplo 296A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de isopropanol, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[3330] Enantiômero A: rendimento: 1,18 g (> 99% ee)
[3331] tr = 5,37 minutos [Daicel Chiralcel AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de 2-propanol; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[3332] Exemplo 298A
[3333] (2-Ciano-1-fluoropropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3334] Separou-se 3,0 g (12,69 mmol) de (2-ciano-1-fluoropropano-2-il)- carbamato de rac-benzilo do exemplo 296A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de isopropanol, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[3335] Enantiômero B: rendimento: 1,18 g (> 99% ee)
[3336] tr = 6,25 minutos [Daicel Chiralcel AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de 2-propanol; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[3337] Exemplo 299A
[3338] (1-Amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de rac-benzilo
[3339] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 1,55 g de níquel de Raney (suspensão aquosa) a 1,2 g (5,08 mmol) de (2-ciano-1-fluoropropano-2-il)- carbamato de rac-benzilo do exemplo 296A em 14,9 mL de amônia 7 N em metanol e submeteu-se a mistura a hidrogenação a uma pressão de hidrogênio de cerca de 25 bar e à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de terra de diatomáceas, lavou-se a massa proveniente de filtração com metanol e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 1,2 g do composto desejado (98% teórico).
[3340] LC-MS (método 2): tr = 0,49 min.
[3341] MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)+.
[3342] Exemplo 300A
[3343] (1-Amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3344] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 1,55 g de níquel de Raney (suspensão aquosa) a 1,2 g (5,08 mmol) de ent-benzilo (2-ciano-1- fluoropropano-2-il)-carbamato (enantiômero A) do exemplo 297A in 14,9 mL de amônia 7 N em metanol e submeteu-se a mistura a hidrogenação a uma pressão de hidrogênio de cerca de a à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou- se a mistura de reação através de terra de diatomáceas, lavou-se a massa proveniente de filtração com metanol e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 700 mg do composto desejado (57% teórico; pureza de cerca de 85%).
[3345] LC-MS (método 2): tr = 0,52 min.
[3346] MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)+.
[3347] Exemplo 301A
[3348] (1-Amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de metilo (enantiômero B)
[3349] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 1,55 g de níquel de Raney (suspensão aquosa) a 1,2 g (5,08 mmol) de (2-ciano-1-fluoropropano-2-il)- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 298A em 14,9 mL de amônia 7 N em metanol, e submeteu-se a mistura a hidrogenação a uma pressão de hidrogênio de cerca de 25 bar e à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de terra de diatomáceas, lavou-se a massa proveniente de filtração com metanol e concentrou-se o filtrado. Obteve- se 1,2 g do composto desejado (98% teórico; pureza de cerca de 85%).
[3350] LC-MS (método 2): tr = 0,50 min.
[3351] MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)+.
[3352] Exemplo 302A
[3353] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}-carbamato de rac-benzilo
[3354] Sob uma atmosfera de árgon, preparou-se 147 mg (0,44 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, 185 mg (0,49 mmol) de HATU e 0,31 mL (1,77 mmol) de N,N- diisopropiletilamina, agitou-se em 7 mL de DMF durante 20 minutos, adicionou- se 112 mg (0,39 mmol) de (1-amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de rac-benzilo do exemplo 299A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de ácido fórmico a 0,05%). Concentrou-se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 56 mg do composto desejado (23% teórico).
[3355] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[3356] MS (ESpos): m/z = 555 (M+H)+
[3357] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,25 - 1,29 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,53 - 3,65 (m, 2H), 4,45 - 4,56 (m, 1H), 4,57 - 4,69 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,02 (s lr., 1H), 7,20 - 7,27 (m, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 5H), 7,55 - 7,β5 (m, 1H), 7,89 (s lr., 1H), 8,4β (s, 1H), [outros sinais por baixo do pico do solvente].
[3358] Exemplo 303A
[3359] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-2,β-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3360] Agitou-se 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 180 mg (0,47 mmol) de HATU e 0,24 mL (1,35 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 2,9 mL de DMF durante 20 minutos, adicionou-se 134 mg (0,47 mmol, 85% puro) de (1-amino-3- fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 300A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 148 mg do composto desejado (47% teórico).
[3361] LC-MS (método 2): tr = 1,03 min.
[3362] MS (ESpos): m/z = 555 (M-TFA+H)+.
[3363] Exemplo 304A
[3364] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3365] Agitou-se 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 180 mg (0,47 mmol) de HATU e 0,24 mL (1,35 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 2,9 mL de DMF durante 20 minutos, adicionou-se então 134 mg (0,47 mmol, 85% puro) de (1- amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 301A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 201 mg do composto desejado (67% teórico).
[3366] LC-MS (método 2): tr = 1,04 min.
[3367] MS (ESpos): m/z = 555 (M-TFA+H)+.
[3368] Exemplo 305A
[3369] Trifluoroacetato de {1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo-[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3370] Agitou-se 150 mg (0,43 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 265A, 171 mg (0,45 mmol) de HATU e 0,22 mL (1,29 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 2,7 mL de DMF durante 20 minutos, adicionou-se então 127 mg (0,45 mmol, 85% puro) de (1-amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 300A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou- se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 170 mg do composto desejado (50% teórico, pureza de 87%).
[3371] LC-MS (método 2): tr = 1,05 min.
[3372] MS (ESpos): m/z = 573 (M-TFA+H)+.
[3373] Exemplo 306A
[3374] Trifluoroacetato de {1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3375] Agitou-se 150 mg (0,43 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 265A, 171 mg (0,45 mmol) de HATU e 0,22 mL (1,29 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 2,7 mL de DMF durante 20 minutos, adicionou-se então 127 mg (0,45 mmol, 85% puro) de (1-amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 301A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou- se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 202 mg do composto desejado (60% teórico, pureza de 96%).
[3376] LC-MS (método 2): tr = 1,06 min.
[3377] MS (ESpos): m/z = 573 (M-TFA+H)+.
[3378] Exemplo 307A
[3379] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[3380] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 1,0 g (2,35 mmol) de 6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo do exemplo 18A, 945 mg (7,06 mmol) de viniltrifluoroborato de potássio, 1,64 mL (11,76 mmol) de trietilamina e 388 mg (0,48 mmol) de dicloro-[1,1'-ferrocenil-bis(difenilfosfano)]-paládio(II) diclorometano em 50 mL de 2-propanol e agitou-se a mistura a 90°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reação, adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura três vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 876 mg do composto desejado (rendimento quantitativo). Utilizou-se o produto na reação subsequente sem mais purificação.
[3381] LC-MS (método 2): tr = 1,20 min.
[3382] MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)+.
[3383] Exemplo 308A
[3384] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-formil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[3385] Adicionou-se 1,45 mL (0,24 mmol, solução a 4% em água) de tetróxido de ósmio e 1,52 g (7,13 mol) de periodato de sódio a 876 mg (2,35 mmol) de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo do exemplo 307A em 20 mL de THF/água (1/1) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se acetato de etilo à mistura de reação e lavou-se a mistura três vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo- hexano/acetato de etilo). Obteve-se 478 mg do composto desejado (54% teórico).
[3386] LC-MS (método 2): tr = 1,12 min.
[3387] MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+
[3388] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,39 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
[3389] Exemplo 309A
[3390] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3391] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se, gota a gota, 0,50 mL (3,77 mmol) de trifluoreto de dietilamino-enxofre a 235 mg (0,63 mmol) de 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-formil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 308A em 4 mL de diclorometano absoluto e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reação em um banho de gelo, adicionou-se cuidadosamente uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e separou-se as fases formadas. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 249 mg do composto desejado (rendimento quantitativo).
[3392] LC-MS (método 2): tr = 1,19 min.
[3393] MS (ESpos): m/z = 397 (M+H)+
[3394] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,37 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,38 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,11 - 7,40 (m, 4H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 9,17 - 9,21 (m, 1H).
[3395] Exemplo 310A
[3396] Ácido 8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-β-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2- a]-piridina-3-carboxílico
[3397] Adicionou-se 45 mg (1,87 mmol) de hidróxido de lítio a 247 mg (0,62 mmol) de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 309A em 6 mL de THF/metanol (5/1) e agitou-se então a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se diclorometano e água à mistura de reação, separou-se as fases e acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 1 N e arrefeceu-se em um banho de gelo. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Obteve-se 202 mg do composto desejado (88% teórico).
[3398] LC-MS (método 2): tr = 0,89 min.
[3399] MS (ESpos): m/z = 369 (M+H)+
[3400] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,57 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,10 - 7,41 (m, 4H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 9,24 (s, 1H), 13,38 (s, 1H).
[3401] Exemplo 311A
[3402] {1-[({8-[(2,β-Ddifluorobenzil)-oxi]-β-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2- a]-piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3403] Adicionou-se 126 mg (0,33 mmol) de HATU e 0,24 mL (1,38 mml) de N,N-diisopropiletilamina a 102 mg (0,28 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-6-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 310A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então 98 mg (0,41 mmol) de (1-amino-2-metilbutano-2-il)- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 274A à solução de reação, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e purificou-se então o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Obteve- se 124 mg do composto desejado (77% teórico).
[3404] LC-MS (método 2): tr = 1,23 min.
[3405] MS (ESpos): m/z = 587 (M+H)+
[3406] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,49 - (m, 1H), 1,77 - 1,87 (m, 1H), 3,49 - 3,60 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,01 - 7,10 (m, 1H), 7,13 - 7,38 (m, 9H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,98 (s, 1H).
[3407] Exemplo 312A
[3408] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2- a]-piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3409] Adicionou-se 126 mg (0,33 mmol) de HATU e 0,24 mL (1,38 mml) de N,N-diisopropiletilamina a 102 mg (0,28 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-6-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 310A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então 103 mg (0,41 mmol) de (1-amino-2-metilpentano-2-il)- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 289A à solução de reação, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e purificou-se então o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Obteve- se 123 mg do composto desejado (74% teórico).
[3410] LC-MS (método 2): tr = 1,31 min.
[3411] MS (ESpos): m/z = 601 (M+H)+
[3412] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 2H), 1,44 - 1,57 (m, 1H), 1,68 - 1,82 (m, 1H), 3,49 - 3,58 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,01 - 7,38 (m, 10H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,98 (s, 1H).
[3413] Exemplo 313ª
[3414] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3415] Agitou-se 50 mg (0,14 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 310A, 54 mg (0,14 mmol) de HATU e 0,07 mL (0,41 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 0,9 mL de DMF durante 20 minutos, adicionou-se então 40 mg (0,14 mmol, 85%) de (1-amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 300A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/THF à solução de reação e purificou- se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 75 mg do composto desejado (78% teórico).
[3416] LC-MS (método 2): tr = 1,19 min.
[3417] MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)+.
[3418] Exemplo 314A
[3419] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3420] Durante 20 minutos, agitou-se 50 mg (0,14 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 310A, 54 mg (0,14 mmol) de HATU e 0,07 mL (0,41 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 0,9 mL de DMF, adicionou-se então 40 mg (0,14 mmol, 85%) de (1-amino-3-fluoro-2-metilpropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 301A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou- se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 47 mg do composto desejado (44% teórico, pureza de cerca de 89%).
[3421] LC-MS (método 2): tr = 1,20 min.
[3422] MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)+.
[3423] Exemplo 315A
[3424] Trifluoroacetato de N2-(terc-butoxicarbonil)-N6-({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-L-lysinato de metilo
[3425] Introduziu-se inicialmente 300 mg (0,90 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 377 mg (1,17 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetilamino-metílio e 0,5 mL (4,51 mmol) de 4-metilmorfolina em 5,75 mL de DMF, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se então 318 mg (0,99 mmol) de N2-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina- acetato de metilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então mais 188 mg (0,59 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio, 0,4 mL (3,61 mmol) de 4- metilmorfolina e 376 mg (1,17 mmol) de N2-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina-acetato de metilo à solução de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 205 mg do composto desejado (33% teórico).
[3426] LC-MS (método 2): tr = 0,95 min.
[3427] MS (ESpos): m/z = 575 (M-TFA+H)+
[3428] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,30 - 1,43 (m, 13H), 1,48 - 1,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,54 (s, 3 H; obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,30 (q, 2H), 3,β1 (s, 3H), 3,91 - 3,98 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,57 - 7,ββ (m, 1H), 8,50 - 8,55 (m, 1H).
[3429] Exemplo 316A
[3430] rac-2-Amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo
[3431] Introduziu-se inicialmente 1,0 g (β,57 mmol) de 4-fluorofenilacetona em 13,1 mL de amônia 2 N em metanol, adicionou-se 3β1 mg (7,3β mmol) de cianeto de sódio e 877 mg (7,3β mmol) de cloreto de amónio e agitou-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução de reação e diluiu-se com 20 mL de diclorometano filtrou-se o sólido precipitado. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (coluna RP18, fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 4/1 a 1/1). Obteve-se 340 mg do composto desejado (23% teórico, pureza de 81%).
[3432] LC-MS (método 15): tr = 1,87 min.
[3433] MS (ESpos): m/z = 179 (M+H)+
[3434] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,30 (s, 3H), 2,87 (q, 2H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,28 - 7,3β (m, 2H).
[3435] Exemplo 317A
[3436] rac-3-(4-Fluorofenil)-2-metilpropano-1,2-diamina
[3437] Dissolveu-se 340 mg (1,54 mmol, pureza de cerca de 81%) de rac-2- amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo do exemplo 31βA em 2 mL de etanol e adicionou-se 4,β mL (4,β4 mmol) de ácido clorídrico 1 N em etanol. Adicionou- se 5,2 mg (0,02 mmol) de óxido de platina(IV) e submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação a 3 bar durante 5 horas. Adicionou-se mais 5 mg (0,02 mmol) de óxido de platina(IV) à solução de reação e submeteu-se a mistura a hidrogenação a 3 bar durante 5 horas. Filtrou-se então a mistura através de Celite, adicionou-se 1,5 mL (3,09 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico ao filtrado, concentrou-se a mistura e secou-se o produto sob vácuo elevado. Purificou-se o produto por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol, β0/1 a 20/1). Obteve-se 145 mg do composto desejado (51% teórico).
[3438] LC-MS (método 13): tr = 0,20 min.
[3439] MS (ESpos): m/z = 183 (M+H)+.
[3440] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 0,80 (s, 3H), 1,34 (s lr., 4H), 2,24 - 2,34 (m, 2H), 2,53 (d, 2H), 7,03 - 7,12 (m, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 2H).
[3441] Exemplo 318A
[3442] rac-2-Amino-2-metil-3-(piridina-2-il)-propanonitrilo
[3443] Introduziu-se inicialmente 4,88 mL (14,80 mmol) de 1-(piridina-2-il)- acetona em 29,6 mL de amônia 2 N em metanol, adicionou-se 812 mg (16,57 mmol) de cianeto de sódio e 1,97 g (16,57 mmol) de cloreto de amónio e agitouse a mistura ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação e diluiu-se com diclorometano e filtrou-se o sólido obtido. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/1). Purificou-se novamente as fracções de produto impuras obtidas por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1). Obteve-se um total de 1,1 g do composto desejado (45% teórico).
[3444] LC-MS (método 15): tr = 1,30 min.
[3445] MS (ESpos): m/z = 162 (M+H)+.
[3446] Exemplo 319A
[3447] Cloridrato de rac-2-metil-3-(piridina-2-il)-propano-1,2-diamina
[3448] Introduziu-se inicialmente 666 mg (4,01 mmol) de 2-amino-2-metil-3- (piridina-2-il)-propanonitrilo do exemplo 318A em 41 mL de THF e adicionou-se lentamente, sob uma atmosfera de árgon a 0°C, 2,61 mL (2,61 mmol) de uma solução de hidreto de lítio-alumínio 1 N em THF. Agitou-se a mistura de reação a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então mais 0,7 mL (0,70 mmol) de uma solução de hidreto de lítio- alumínio 1 N em THF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação a 0°C e adicionou-se 0,4 mL de água, 0,4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e 0,8 mL de água. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com diclorometano/metanol (10/1). Adicionou- se cloreto de hidrogênio 2 N em éter dietílico ao filtrado e secou-se o produto sob vácuo elevado. Obteve-se 1,15 g do composto desejado (104% teórico).
[3449] LC-MS (método 15): tr = 1,26 min.
[3450] MS (ESpos): m/z = 166 (M-3HCl+H)+.
[3451] Exemplo 320A
[3452] 4-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo
[3453] Durante 20 minutos, agitou-se 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 94 mg (0,25 mmol) de HATU e 0,2 mL (1,13 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 1,4 mL de DMF, adicionou-se 64 mg (0,27 mmol) de 4- amino-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo e agitou-se então a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à solução de reação, agitou-se o precipitado sólido à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 81 mg do composto desejado (65% teórico).
[3454] LC-MS (método 2): tr = 1,06 min.
[3455] MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+.
[3456] Exemplo 321A
[3457] 5-Metil-2-nitropiridina-3-ol
[3458] Sob arrefecimento com gelo, introduziu-se inicialmente 25 g (0,23 mol) de 5-metilpiridina-3-ol em 226 mL (4,12 mol) de ácido sulfúrico concentrado e aqueceu-se então a mistura até à temperatura ambiente. Depois do material de partida se dissolver completamente, arrefeceu-se uma vez a mistura de reação até 0°C. A uma temperatura compreendida entre 0°C e 10°C, adicionou- se lentamente, gota a gota, 14,25 mL (0,34 mol) de ácido nítrico fumegante, ao longo de um período de 3,5 horas, aqueceu-se a mistura até 15°C e agitou-se então a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se a solução de reação em 1000 g de gelo e extraiu-se duas vezes, em cada caso, com 500 mL de acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas e concentrou-se. Obteve-se 31,5 g do composto desejado (89% teórico).
[3459] LC-MS (método 13): tr = 1,21 min.
[3460] MS (ESpos): m/z = 155 (M+H)+.
[3461] Exemplo 322A
[3462] 3-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-5-metil-2-nitropiridina
[3463] Introduziu-se inicialmente 31,5 g (0,155 mol) de 5-metil-2-nitropiridina- 3-ol do exemplo 321A e 75,78 g (0,23 mol) de carbonato de césio em 432 mL de DMF, adicionou-se 33,7 g (0,163 mol) de brometo de 2,6-difluorobenzilo e agitou- se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Agitou-se a solução de reação em 3600 mL de ácido clorídrico aquoso 0,5 N. Agitou-se o precipitado formado durante mais 30 minutos, filtrou-se com sucção, lavou-se com água e secou-se ao ar à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Obteve-se 45,8 g do composto desejado (105% teórico).
[3464] LC-MS (método 2): tr = 0,98 min.
[3465] MS (ESpos): m/z = 281 (M+H)+
[3466] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,44 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,21 (quint., 2H), 7,52 - 7,61 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).
[3467] Exemplo 323A
[3468] 3-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-5-metilpiridina-2-amina
[3469] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 91 g (324,7 mmol) de 3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-5-metil-2-nitropiridina do exemplo 322A em 980 mL de etanol, adicionou-se 56,2 g (1,0 mol) de pó de ferro e aqueceu-se a mistura ao refluxo. Adicionou-se lentamente, gota a gota, 248 mL de ácido clorídrico aquoso concentrado e agitou-se a mistura ao refluxo durante mais 30 minutos. Depois de se arrefecer, adicionou-se cerca de 2000 mL de água/gelo (1/1) à mistura de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a solução até um ponto tal que a maior parte do solvente tinha sido removido. Alcalinizou-se a fase aquosa utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio, adicionou-se 1200 mL de diclorometano e agitou-se vigorosamente a mistura durante 1 hora. Filtrou-se com sucção a mistura através de terra de diatomáceas e lavou-se repetidamente com um total de cerca de 2800 mL de diclorometano. Separou-se as águas-mãe, secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Obteve-se 77,8 g do composto desejado (96% teórico).
[3470] LC-MS (método 2): tr = 0,57 min.
[3471] MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
[3472] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,13 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,37 - 7,41 (m, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 1H).
[3473] Exemplo 324A
[3474] 8-[(2,β-Difluorobenzil)-oxi]-2-etil-β-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[3475] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 3,5 g (13,99 mmol) de 3- [(2,β-difluorobenzil)-oxi]-5-metilpiridina-2-amina do exemplo 323A e 9,β mL (β9,93 mmol) de 2-cloro-2-propionil-acetato de metilo em 140 mL de etanol e agitou-se a mistura ao refluxo com 500 mg de crivos moleculares 3 Â, de um dia para o outro. Adicionou-se 500 mg de crivos moleculares 3 Â e agitou-se a mistura ao refluxo durante mais 1β horas. Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 8 dias e, todos os dias, adicionou-se crivos moleculares 3Â. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se com sucção e concentrou-se substancialmente as águas-mãe. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 9/1 a 7/3). Obteve-se 3,8 g do composto total (68% teórico, sob a forma de uma mistura a 1:1 com 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metilo).
[3476] LC-MS (método 2): tr = 1,18 min.
[3477] MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)+.
[3478] Exemplo 325A
[3479] Ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico
[3480] Dissolveu-se 2,0 g (5,34 mmol) de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 324A (mistura a 1:1 de éster metílico e etílico) em 114 mL de THF/metanol (5/1), adicionou-se 5,34 mL (5,34 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Agitou-se a mistura de reação a 40°C durante 4 dias, tendo-se adicionado mais 5,34 mL (5,34 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N decorridos 3 dias. Depois de se arrefecer, acidificou-se a mistura, sob arrefecimento com gelo, até pH 4 utilizando ácido clorídrico aquoso 6 N e depois removeu-se o solvente orgânico em uma evaporadora rotativa. Filtrou-se com sucção o sólido precipitado, lavou- se com água e depois secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 1,94 g do composto desejado (99% teórico).
[3481] LC-MS (método 2): tr = 0,79 min.
[3482] MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
[3483] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,19 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,26 (quint., 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 13,02 - 13,06 (m, 1H).
[3484] Exemplo 326A
[3485] Dicloridrato de rac-2-metilpentano-1,2-diamina
[3486] Sob arrefecimento com gelo, introduziu-se inicialmente 1,0 g (8,91 mmol) de rac-2-amino-2-metilpentanonitrilo em 26,7 mL (26,74 mmol) de ácido clorídrico 1 M em etanol e, em conjunto com 30 mg (0,13 mmol) de óxido de platina(IV), submeteu-se a hidrogenação sob pressão padrão de um dia para o outro. Adicionou-se mais 30 mg (0,13 mmol) de óxido de platina(IV) e submeteu- se a mistura de reação a hidrogenação a 3 bar durante 6 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de Celite, adicionou-se 9 mL (17,83 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico ao filtrado, concentrou-se a mistura e secou-se o produto sob vácuo elevado. Obteve-se 1,56 g do composto desejado (92% teórico).
[3487] MS (ESpos): m/z = 117 (M+H)+
[3488] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,89 (t, 3H), 1,26 - 1,41 (m, 5H), 1,58 - 1,68 (m, 2H), 3,03 - 3,16 (m, 2H), 8,56 - 8,74 (m, 4H).
[3489] Exemplo 327A
[3490] Cloridrato de rac-2-(trifluorometil)-piperidina-4-amina
[3491] Introduziu-se inicialmente 115 mg (0,43 mmol) de [2-(trifluorometil)- piperidina-4-il]-carbamato de rac-terc-butilo em 2,2 mL de éter dietílico, adicionou-se 2,14 mL (4,28 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrouse a mistura de reação e secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 89 mg do composto desejado (101% teórico).
[3492] Exemplo 328A
[3493] Ácido 8-(benziloxi)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[3494] Dissolveu-se 8,0 g (24,66 mmol) de 8-(benziloxi)-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 238A em 526 mL de THF/metanol (5/1), adicionou-se 123 mL (123,31 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura a 40°C durante 6 horas. Sob arrefecimento com gelo, acidificou-se a mistura de reação até pH 5 utilizando ácido clorídrico aquoso 6 N e depois removeu-se o solvente orgânico sob pressão reduzida. Filtrou-se com sucção o sólido precipitado, lavou-se com água e depois secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 7,47 g do composto desejado (96% teórico, pureza de 94%).
[3495] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[3496] MS (ESpos): m/z = 297 (M+H)+.
[3497] Exemplo 329A
[3498] [1-({[8-(Benziloxi)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-carbonil}- amino)-2-metilpentano-2-il]-carbamato de rac-terc-butilo
[3499] Introduziu-se inicialmente 7,0 g (22,20 mmol, pureza de 94%) de ácido 8-(benziloxi)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 328A, 10,13 g (26,65 mmol) de HATU e 11,6 mL (66,61 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 141 mL de DMF, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e adicionou-se 17,4 g (44,41 mmol, pureza de 74%) de (1-amino-2- metilpentano-2-il)-carbamato de rac-terc-butilo do exemplo 390A. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se então cerca de 1,2 L de água e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrou- se o sólido formado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 9,98 g do composto desejado (88% teórico).
[3500] LC-MS (método 2): tr = 1,09 min.
[3501] MS (ESpos): m/z = 495 (M+H)+
[3502] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,21 - 1,33 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,46 - 1,59 (m, 1H), 1,65 - 1,76 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,41 - 3,54 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,50 - 6,60 (m, 1H), 6,80 - 6,85 (m, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,48 - 7,54 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 8,44 (s, 1H).
[3503] Exemplo 330A
[3504] (1-{[(8-Hidroxi-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]- amino}-2-metilpentano-2-il)-carbamato de rac-terc-butilo
[3505] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 9,06 g (18,31 mmol) de [1-({[8-(benziloxi)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-carbonil}- amino)-2-metilpentano-2-il]-carbamato de rac-terc-butilo do exemplo 329A em 189 mL de etanol, adicionou-se 1,95 g (1,83 mmol) de paládio a 10% sobre carvão e submeteu-se a mistura a hidrogenação sob pressão padrão e à temperatura ambiente durante 90 minutos. Filtrou-se a mistura de reação através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 7,2 g do composto desejado (92% teórico).
[3506] LC-MS (método 2): tr = 0,86 min.
[3507] MS (ESpos): m/z = 405 (M+H)+
[3508] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,21 - 1,33 (m, 2H), 1,35 - 1,41 (s, 9H), 1,48 - 1,59 (m, 1H), 1,65 - 1,77 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,41 - 3,53 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,53 - 6,59 (m, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,34 (s, 1H).
[3509] Exemplo 331A
[3510] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-(trifluorometil)-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3511] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 1,1 g (4,40 mmol) de 3- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-5-metilpiridina-2-amina do exemplo 323A e 4,8 g (21,98 mmol) de 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo em 44 mL de etanol e agitou-se ao refluxo com cerca de 200 mg de crivos moleculares 3 Â de um dia para o outro. Adicionou-se cerca de 200 mg de crivos moleculares 3 Â e agitou- se a mistura ao refluxo durante mais 16 horas. Agitou-se então a mistura ao refluxo durante 8 dias, sendo adicionados crivos moleculares 3 Â em cada dia. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se com sucção, concentrou-se as águas-mãe praticamente de um modo completo e purificou-se o resíduo obtido por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 9/1 a 7/3). Obteve-se 600 mg do composto desejado (33% teórico).
[3512] LC-MS (método 2): tr = 1,33 min.
[3513] MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+.
[3514] Exemplo 332A
[3515] Ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxílico
[3516] Dissolveu-se 491 mg (1,19 mmol) de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- metil-2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 331A em 26 mL de THF/metanol (5/1), adicionou-se 6 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Utilizando ácido clorídrico aquoso 1 N, ajustou-se o pH da solução de reação até pH 6 e removeu-se por destilação o solvente orgânico. Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 336 mg do composto desejado (73% teórico).
[3517] LC-MS (método 2): tr = 1,04 min.
[3518] MS (ESpos): m/z = 387 (M+H)+
[3519] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,42 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,84 (s, 1H).
[3520] Exemplo 333A
[3521] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-β-metil-2- (trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}- carbamato de ent-benzilo
[3522] Introduziu-se inicialmente 50 mg (0,13 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 332A, 45,7 mg (0,14 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetilamino-metílio e 0,07 mL (0,65 mmol) de 4-metilmorfolina em 0,43 mL de DMF, adicionou-se 35,6 mg (0,14 mmol) de (1-amino-2-metilpentano-2-il)- carbamato de ent-benzilo do exemplo 289A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma pequena quantidade de água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 46 mg do composto desejado (48% teórico).
[3523] LC-MS (método 2): tr = 1,40 min.
[3524] MS (ESpos): m/z = 619 (M-TFA+H)+
[3525] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 - 1,33 (m, 2H), 1,44 - 1,55 (m, 1H), 1,68 - 1,78 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 3,50 - 3,64 (m, 2H), 4,94 - 5,03 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,93 - 7,00 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 7H), 7,56 - 7,65 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,60 - 8,67 (m, 1H).
[3526] Exemplo 334A
[3527] Trifluoroacetato de (1-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de terc- butilo
[3528] Introduziu-se inicialmente difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 145 mg (0,45 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetilamino-metílio e 0,17 mL (1,51 mmol) de 4-metilmorfolina em 2 mL de DMF, adicionou-se 82,5 mg (0,36 mmol) de [1-(aminometil)-ciclo-hexil]- carbamato de terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma pequena quantidade de água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 163 mg do composto desejado (82% teórico).
[3529] LC-MS (método 2): tr = 1,15 min.
[3530] MS (ESpos): m/z = 543 (M-TFA+H)+.
[3531] Exemplo 335A
[3532] il}-carbonil)-amino]-ciclopentil}-carbamato estereoisômeros)
[3533] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,30 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 106 mg (0,33 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetilamino-metílio e 0,17 mL (1,51 mmol) de 4-metilmorfolina em 1 mL de DMF, adicionou-se 78,4 mg (0,33 mmol) de cloridrato de (3-aminociclopentil)- carbamato de terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à solução de reação, agitou-se o sólido formado à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 120 mg do composto desejado (77% teórico).
[3534] LC-MS (método 2): tr = 0,94 min.
[3535] MS (ESpos): m/z = 515 (M+H)+.
[3536] Exemplo 336A
[3537] rac-2-Amino-3-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo
[3538] Introduziu-se inicialmente 3,0 g (14,12 mmol, pureza de 90%) de 1- (1,3-benzotiazol-2-il)-acetona em 28,2 mL (56,47 mmol) de amônia 2 N em metanol, adicionou-se 775 mg (15,81 mmol) de cianeto de sódio e 1,8 g (15,81 mmol) de cloreto de amónio e agitou-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução de reação e diluiu-se com 90 mL de diclorometano, filtrou-se o sólido precipitado e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo 5/1 a 1/1). Obteve-se 1,16 g do composto desejado (29% teórico, pureza de 77%).
[3539] LC-MS (método 2): tr = 0,70 min.
[3540] MS (ESpos): m/z = 218 (M+H)+.
[3541] Exemplo 337A
[3542] rac-3-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-metilpropano-1,2-diamina
[3543] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,35 mmol, 77% puro) de rac-2- amino-3-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo do exemplo 336A em 3,6 mL de THF e adicionou-se 0,23 mL (0,23 mmol) de hidreto de lítio-alumínio 1 N em éter dietílico, sob uma atmosfera de árgon a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou- se cuidadosamente 0,04 mL de água, 0,04 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e 0,07 mL de água à mistura de reação. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com THF e com uma pequena quantidade de metanol, concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol 10/1; diclorometano/amônia 2 N em metanol 20/1). Obteve-se 17,6 mg do composto desejado (21% teórico, pureza de 94%).
[3544] LC-MS (método 15): tr = 1,73 min.
[3545] MS (ESpos): m/z = 222 (M+H)+.
[3546] Exemplo 338A
[3547] 5-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo
[3548] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 94 mg (0,25 mmol) de HATU e 0,2 mL (1,13 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1,44 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou- se então 64 mg (0,27 mmol) de 5-amino-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à solução de reação, agitou-se o sólido precipitado à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 95 mg do composto desejado (73% teórico).
[3549] LC-MS (método 15): tr = 1,07 min.
[3550] MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+
[3551] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,89 - 0,99 (m, 1H), 1,27 - 1,46 (m, 10H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,91 - 3,07 (m, 1H), 3,37 - 3,67 (m, 1H), 3,68 - 4,04 (m, 2H), 4,06 - 4,15 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,65 - 7,82 (m, 1H), 8,42 - 8,58 (m, 1H).
[3552] Exemplo 339A
[3553] Trifluoroacetato de 3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-4-(trifluorometil)-pirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo (mistura de estereoisômeros)
[3554] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 94 mg (0,25 mmol) de HATU e 0,12 mL (0,68 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1,44 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou- se 69 mg (0,27 mmol) de 3-amino-4-(trifluorometil)-pirrolidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo (mistura de estereoisômeros) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 47 mg (0,13 mmol) de HATU e 0,05 mL (0,34 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então 34 mg (0,13 mmol) de 3-amino-4-(trifluorometil)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (mistura de estereoisômeros) e agitou-se a mistura de um dia para o outro em um banho de óleo aquecido a 60°C. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 11 mg do composto desejado (6% teórico, pureza de 80%).
[3555] LC-MS (método 15): tr = 1,12 min.
[3556] MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)+.
[3557] Exemplo 340A
[3558] Trifluoroacetato de {2-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo-[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutil}-carbamato de ent- benzilo
[3559] Introduziu-se inicialmente 282 mg (0,81 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8- [(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 265A, 337 mg (0,89 mmol) de HATU e 0,4 mL (2,42 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 5 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se então 200 mg (0,85 mmol) de (2-amino-2-metilbutil)-carbamato de ent-benzilo do exemplo 275A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 165 mg do composto desejado (30% teórico).
[3560] LC-MS (método 2): tr = 1,07 min.
[3561] MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)+
[3562] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,49 - 1,60 (m, 1H), 1,93 - 2,06 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,29 - 3,37 (m, 1H), 3,51 - 3,59 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 7,18 - 7,37 (m, 6H), 7,50 (t, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).
[3563] Exemplo 341A
[3564] Trifluoroacetato de 3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-azepano-1-carboxilato de rac-terc- butilo
[3565] Introduziu-se inicialmente 125 mg (0,38 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 157 mg (0,49 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetilamino-metílio e 0,12 mL (1,13 mmol) de N-metilmorfolina em 2,4 mL de DMF, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se então 105 mg (0,49 mmol) de 3-aminoazepano-1-carboxilato de rac-terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 194 mg do composto desejado (80% teórico).
[3566] LC-MS (método 2): tr = 1,11 min.
[3567] MS (ESpos): m/z = 529 (M-TFA+H)+
[3568] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,42 (s, 9H), 1,47 - 1,67 (m, 2H), 1,69 - 1,96 (m, 3H), 2,41 (s lr., 3H), 2,98 - 3,15 (m, 1H), 3,26 - 3,41 (m, 2H), 3,61 - 3,79 (m, 2H), 4,13 - 4,25 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,51 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 1H), 8,06 - 8,26 (m, 1H), 8,42 - 8,61 (m, 1H).
[3569] Exemplo 351A
[3570] N-(terc-Butoxicarbonil)-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-L-alaninato de metilo
[3571] Introduziu-se inicialmente 300 mg (0,90 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 377 mg (1,17 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetilamino-metílio e 0,5 mL (4,51 mmol) de N-metilmorfolina em 5,7 mL de DMF, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se então 253 mg (0,99 mmol) de cloridrato de 3-amino-N-(terc- butoxicarbonil)-L-alaninato de metilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cerca de 40 mL de água à solução de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Filtrou-se com sucção o sólido, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 377 mg do composto desejado (75% teórico).
[3572] LC-MS (método 2): tr = 0,96 min.
[3573] MS (ESpos): m/z = 533 (M+H)+
[3574] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,37 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,55 - 3,69 (m, 5H), 4,28 (q, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 - 6,98 (m, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,54 - 7,β4 (m, 1H), 7,8β (t, 1H), 8,40 - 8,47 (m, 1H).
[3575] Exemplo 352A
[3576] rac-2-Amino-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3- il]-propanonitrilo
[3577] Introduziu-se inicialmente 8β0 mg (4,17 mmol) de 1-[1-(5-metil-1,2- oxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-acetona em 8,3 mL de amônia 2 N em metanol, adicionou-se 229 mg (4,β7 mmol) de cianeto de sódio e 55β mg (4,β7 mmol) de cloreto de amónio e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu- se a solução de reação, diluiu-se com 90 mL de diclorometano, filtrou-se o sólido obtido, concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo: 4/1 a 1/1). Obteve-se 7β1 mg do composto desejado (78% teórico, pureza de 93%).
[3578] LC-MS (método 15): tr = 1,48 min.
[3579] MS (ESpos): m/z = 233 (M+H)+
[3580] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,51 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 3,08 (q, 2H), 3,33 (s, 3H), β,81 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
[3581] Exemplo 353A
[3582] rac-2-Metil-3-[1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]- propano-1,2-diamina
[3583] Introduziu-se inicialmente 250 mg (1,00 mmol, pureza de 93%) de rac- 2-amino-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-propanonitrilo do exemplo 352A em 10,1 mL de THF e adicionou-se lentamente 0,65 mL (0,65 mmol) de uma solução de hidreto de lítio-alumínio 1 M em THF, sob uma atmosfera de árgon e a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. A 0°C, adicionou-se, gota a gota, 0,20 mL (0,20 mmol) de uma solução de hidreto de lítio-alumínio 1 M em THF e agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. A 0°C, adicionou-se, gota a gota, mais 0,40 mL (0,40 mmol) de uma solução de hidreto de lítio-alumínio 1 M em THF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se cuidadosamente 0,1 mL de água, 0,1 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e 0,2 mL de água à mistura de reação. Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com diclorometano/metanol (10/1), concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 109 mg do composto desejado (46% teórico).
[3584] LC-MS (método 2): tr = 0,17 min.
[3585] MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+.
[3586] Exemplo 354A
[3587] 2-cloro-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo
[3588] Introduziu-se inicialmente 13,5 mL (168,07 mmol) de dicloreto de sulfurilo em 100 mL de diclorometano. A 15°C, adicionou-se, gota a gota, 25 g (160,07 mmol) de etil-3-ciclopropil-3-oxopropanoato e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. lavou-se a mistura de reação, em cada caso, com 100 mL de água, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se cuidadosamente em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho 25°C, 200 mbar). Obteve-se 38 g do composto desejado (109% teórico, pureza de cerca de 88%).
[3589] LC-MS (método 2): tr = 0,88 min.
[3590] MS (ESpos): m/z = 191 (M+H)+
[3591] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,92 - 1,03 (m, 2H), 1,03 - 1,14 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 2H), 5,79 (s, 1H).
[3592] Exemplo 355A
[3593] 2-Ciclopropil-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-β-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3594] Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 4,00 g (15,98 mmol) de 3- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-5-metilpiridina-2-amina do exemplo 323A e 17,31 g (79,92 mmol, pureza de 88%) de 2-cloro-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo do exemplo 354A em 160 mL de etanol e agitou-se a mistura ao refluxo com cerca de 2 g de crivos moleculares 3 Â durante 8 dias (em cada dia, adicionou- se cerca de 0,5 g de crivos moleculares 3 Â). Arrefeceu-se a mistura de reação, filtrou-se com sucção e concentrou-se as águas-mãe. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo- hexano/acetato de etilo: 95/5 a 7/3). Obteve-se 0,6 g do composto desejado (10% teórico).
[3595] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,93 - 1,01 (m, 4H), 1,36 (t, 3H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 4,38 (q, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,73 (s, 1H).
[3596] Exemplo 356A
[3597] Ácido 2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[3598] Dissolveu-se 100 mg (0,26 mmol) de 2-ciclopropil-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 355A em 5,6 mL THF/metanol (5/1), adicionou-se 1,3 mL (1,29 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias. Utilizando ácido clorídrico aquoso 1 N, ajustou-se o pH da solução de reação até pH 3 e removeu-se por destilação o solvente orgânico. Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com água e secouse sob vácuo elevado. Obteve-se 64 mg do composto desejado (63% teórico, pureza de 91%).
[3599] LC-MS (método 2): tr = 0,92 min.
[3600] MS (ESpos): m/z = 359 (M+H)+.
[3601] Exemplo 357A
[3602] Trifluoroacetato de {1-[({2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}- carbamato de ent-benzilo
[3603] Introduziu-se inicialmente 50 mg (0,13 mmol, pureza de 91%) de ácido 2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico do exemplo 356A, 45 mg (0,14 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU) e 0,07 mL (0,64 mmol) de 4-metilmorfolina em 0,5 mL de DMF, adicionou-se 35 mg (0,14 mmol) de (1- amino-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo do exemplo 289A e agitou- se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma pequena quantidade de água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 75 mg do composto desejado (82% teórico).
[3604] LC-MS (método 2): tr = 1,32 min.
[3605] MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)+.
[3606] Exemplo 358A
[3607] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-6-[(trimetilsilil)-etinil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo
[3608] Introduziu-se inicialmente 514 mg (0,691 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo do exemplo 292A, 97 mg (0,138 mmol) de dicloro-[bis-(trifenilfosforanil)]-paládio e 26 mg (0,138 mmol) de iodeto de cobre(I) em 7,5 mL de dioxano e 7,5 mL de diisopropiletilamina, à temperatura ambiente. Adicionou-se então, gota a gota, 407 mg (4,15 mmol) de etinil-(trimetil)-silano e agitou-se a mistura a 50°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação em uma evaporadora rotativa. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Obteve- se 401 mg (90% teórico) do composto em epígrafe.
[3609] LC-MS (método 2): tr = 1,53 min.
[3610] MS (Espos): m/z = 647 (M+H) +
[3611] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,26 (s, 9H), 0,85 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 2H), 1,45 - 1,56 (m, 1H), 1,69 - 1,82 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,45 - 3,59 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 7,20 - 7,37 (m, 7H), 7,53 - 7,66 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,78 (s, 1H).
[3612] Exemplo 359A
[3613] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-etinil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo
[3614] Introduziu-se inicialmente 400 mg (0,62 mmol) de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-6-[(trimetilsilil)-etinil]-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo do exemplo 358A em 6,2 mL de metanol, adicionou-se 256 mg (1,86 mmol) de carbonato de potássio à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura de reação em uma evaporadora rotativa. Adicionou-se gelo fundente ao resíduo e extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 312 mg (89% teórico) do composto em epígrafe.
[3615] LC-MS (método 2): tr = 1,31 min.
[3616] MS (ESpos): m/z = 575 (M+H)+.
[3617] Exemplo 360A
[3618] ent-N-[2-Etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-il]- acetamida (enantiômero A)
[3619] Separou-se 5,80 g (20,19 mmol) de rac-N-[2-etil-6-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-il]-acetamida (descrita em: M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3056-3062) nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: SFC Chiralpak AY-H, 20 μm, 360 x 50 mm, fase móvel: 85% de dióxido de carbono, 15% de isopropanol, caudal: 400 mL/minuto; temperatura: 38°C; pressão: 80 bar; detecção: 220 nm].
[3620] Enantiômero A: rendimento de 2,20 g (> 99% ee)
[3621] tr = 1,30 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de dióxido de carbono, 30% de isopropanol; caudal: 3 mL/minuto; detecção: 210 nm].
[3622] Exemplo 361A
[3623] Cloridrato de ent-2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5- naftiridina-4-amina
[3624] Adicionou-se 2,8 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em metanol a 150 mg (0,52 mmol) de ent-N-[2-etil-6-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-il]-acetamida (enantiômero A) do exemplo 360A e agitou-se a mistura em um micro-ondas a 80°C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reação, dissolveu-se em acetonitrilo/água (a 1:1) e liofilizou-se. Obteve-se 124 mg do composto desejado (80% teórico).
[3625] LC-MS (método 15): tr = 2,05 min.
[3626] MS (ESpos): m/z = 246 (M-HCl+H)+
[3627] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 (t, 3H), 1,47 - 1,69 (m, 3H), 2,29 - 2,39 (m, 1H), 3,41 - 3,52 (m, 1H), 4,50 - 4,62 (m, 1H), 6,93 (s lr., 1H), 7,09 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,45 (s lr., 3H).
[3628] Exemplo 362A
[3629] ent-N-[2-Metil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-il]- acetamida (enantiômero A)
[3630] Separou-se 6,00 g (21,96 mmol) de rac-N-[2-metil-6-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-il]-acetamida (descrita em: M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3056-3062) nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: SFC Chiralpak AY-H, 20 μm, 360 x 50 mm, fase móvel: 90% de dióxido de carbono, 10% de metanol, caudal: 400 mL/minuto; temperatura: 38°C; pressão: 80 bar; detecção: 220 nm].
[3631] Enantiômero A: rendimento: 2,41 g (> 99% ee)
[3632] tr = 2,66 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 90% de dióxido de carbono, 10% de isopropanol; caudal: 3 mL/minuto; detecção: 210 nm].
[3633] Exemplo 363A
[3634] Cloridrato de ent-2-metil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5- naftiridina-4-amina
[3635] Adicionou-se 2,8 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em metanol a 152 mg (0,56 mmol) de ent-N-[2-metil-6-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-il]-acetamida (enantiômero A) do exemplo 362A (descrita em: M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3056-3062) e agitou-se a mistura em um micro-ondas a 80°C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reação e liofilizou-se. Obteve-se 147 mg do composto desejado (97% teórico).
[3636] LC-MS (método 2): tr = 0,40 min.
[3637] MS (ESpos): m/z = 232 (M-HCl+H)+
[3638] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,23 (d, 3H), 1,59 (q, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 3,58 - 3,69 (m, 1H), 4,50 - 4,61 (m, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,40 (s lr., 3H).
[3639] Exemplo 364A
[3640] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-propil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[3641] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 3,0 g (11,99 mmol) de 3-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-5-metilpiridina-2-amina do exemplo 323A em 60 mL de etanol. Adicionou-se então 18,48 g (95,90 mmol) de 2-cloro-3-oxo- hexanoato de etilo (descrito em: M. Altuna-Urquijo et al. Tetrahedron 2009, 65, 975-984) e 600 mg de crivos moleculares 3 Â e agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 dias. Concentrou-se a solução de reação e repartiu-se entre água e acetato de etilo. Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Combinou-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou- se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo = 95/5 a 8/2). Obteve-se 2,4 g do composto desejado (47% teórico, pureza de cerca de 92%).
[3642] LC-MS (método 2): tr = 1,23 min.
[3643] MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+
[3644] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,90 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,60 - 1,70 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 8,74 (s, 1H).
[3645] Exemplo 365A
[3646] Ácido 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-propil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[3647] Introduziu-se inicialmente 2,30 g (5,92 mmol) de 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-propil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 364A em 108 mL de THF, 29 mL de água e 21,6 mL de metanol, à temperatura ambiente. Adicionou-se 1,24 g (29,61 mmol) de mono-hidrato de hidróxido de lítio e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Libertou-se a mistura de reação de solventes orgânicos e solidificou-se a solução aquosa obtida com ácido clorídrico semi-concentrado. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Combinou-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 2,50 g do composto desejado (115% teórico).
[3648] LC-MS (método 2): tr = 0,83 min.
[3649] MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)+
[3650] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,89 (t, 3H), 1,61 - 1,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,19 - 7,35 (m, 3H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 12,94 - 13,92 (s lr., 1H).
[3651] Exemplo 366A
[3652] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-propil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo
[3653] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,28 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-propil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 365A, 127 mg (0,33 mmol) de HATU e 0,24 mL (1,39 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 2 mL de DMF e pré-agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então 98,4 mg (0,42 mmol) de (1- amino-2-metilbutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo do exemplo 274A à solução de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se a solução de reação por HPLC preparativa (coluna RP18, solvente: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Obteve- se 109 mg do composto desejado (68% teórico).
[3654] LC-MS (método 2): tr = 1,15 min.
[3655] MS (ESpos): m/z = 579 (M+H)+
[3656] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,79 - 0,88 (m, 6H), 1,20 (s, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 3H), 1,73 - 1,86 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,45 - 3,58 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 5H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,37 (s, 1H).
[3657] Exemplo 367A
[3658] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-ciclobutil}-carbamato de rac-terc-butilo
[3659] Introduziu-se inicialmente 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 206 mg (0,54 mmol) de HATU e 0,4 mL (2,26 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 4,4 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 10 minutos, adicionou-se então 101 mg (0,54 mmol) de (2-aminociclobutil)-carbamato de rac- terc-butilo à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, agitou-se o sólido formado à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos, depois filtrou-se e lavou-se minuciosamente com água. Obteve-se 185 mg do composto desejado (82% teórico).
[3660] LC-MS (método 2): tr = 0,94 min.
[3661] MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)+
[3662] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 9H), 1,48 - 1,67 (m, 2H), 1,87 - 2,02 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,99 - 4,12 (m, 1H), 4,23 - 4,35 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 3H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
[3663] Exemplo 368A
[3664] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-ciclobutil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A)
[3665] Separou-se 180 mg (0,37 mmol) de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-ciclobutil}-carbamato de rac-terc-butilo do exemplo 367A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: SFC Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 50 mL/minuto; temperatura: 20°C; detecção: 220 nm].
[3666] Enantiômero A: rendimento: 77 mg (> 99% ee)
[3667] tr = 5,79 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal: 1 mL/minuto; detecção: 220 nm].
[3668] Exemplo 369A
[3669] {2-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-ciclobutil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B)
[3670] Separou-se 180 mg (0,37 mmol) de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-ciclobutil}-carbamato de rac-terc-butilo do exemplo 367A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: SFC Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 50 mL/minuto; temperatura: 20°C; detecção: 220 nm].
[3671] Enantiômero B: rendimento: 67 mg (> 99% ee)
[3672] tr = 8,24 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal: 1 mL/minuto; detecção: 220 nm].
[3673] Exemplo 370A
[3674] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6-metil- imidazo-[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo
[3675] Introduziu-se inicialmente 110 mg (0,32 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 325A, 133 mg (0,35 mmol) de HATU e 0,17 mL (0,95 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 2 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se então 106 mg (0,36 mmol, pureza de 86%) de (1-amino-2- metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo do exemplo 288A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma pequena quantidade de água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 181 mg do composto desejado (82% teórico).
[3676] LC-MS (método 2): tr = 1,19 min.
[3677] MS (ESpos): m/z = 579 (M-TFA+H)+
[3678] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (t, 3H), 1,17 - 1,24 (m, 6H), 1,25 - 1,35 (m, 2H), 1,44 - 1,57 (m, 1H), 1,69 - 1,81 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 4,97 - 5,02 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 8H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,06 - 8,31 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
[3679] Exemplo 371A
[3680] 4-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-hexa-hidrociclopenta[b]pirrole-1(2H)-carboxilato de rac-terc- butilo
[3681] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 94,4 mg (0,25 mmol) de HATU e 0,12 mL (0,68 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1,4 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se 61 mg (0,27 mmol) de 4-aminohexa-hidrociclopenta[b]pirrole-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butilo (comercialmente disponível; também descrito no documento WO 201056717 A1) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à solução de reação, agitou-se o sólido precipitado à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 116 mg do composto desejado (95% teórico).
[3682] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[3683] MS (ESpos): m/z = 541 (M+H)+
[3684] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,89 - 1,08 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,58 - 1,86 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,96 - 4,12 (m, 1H), 4,18 - 4,30 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,52 - 7,64 (m, 1H), 7,84 - 7,94 (m, 1H), 8,33 (s, 1H).
[3685] Exemplo 372A
[3686] 1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-azabiciclo[3.2.0]heptano-3-carboxilato de rac-terc-butilo
[3687] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 94,4 mg (0,25 mmol) de HATU e 0,20 mL (1,13 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 1,4 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se então 57,5 mg (0,27 mmol) de 1-amino-3-azabiciclo[3.2.0]heptano- 3-carboxilato de rac-terc-butilo (comercialmente disponível; n° CAS 1251009-412) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à solução de reação, agitou-se o sólido precipitado à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 97 mg do composto desejado (80% teórico).
[3688] LC-MS (método 2): tr = 1,05 min.
[3689] MS (ESpos): m/z = 527 (M+H)+.
[3690] Exemplo 373A
[3691] Trifluoroacetato de 3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo
[3692] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 112 mg (0,29 mmol) de HATU e 0,32 mL (1,81 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 0,75 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 10 minutos, adicionou-se então 60 mg (0,29 mmol) de 3-amino-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato de cis-rac-terc-butilo à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 minutos. Adicionou-se TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Combinou-se as fracções de produto, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 98 mg do composto desejado (68% teórico).
[3693] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[3694] MS (ESpos): m/z = 519 (M-TFA+H)+
[3695] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,41 (s, 3H), 2,53 (s lr., 3H), 3,27 - 3,37 (m, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 4H), 4,59 - 4,77 (m, 1H), 5,17 - 5,35 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,32 - 7,49 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 1H), 8,42 - 8,65 (m, 2H).
[3696] Exemplo 374A
[3697] 8-[(2-Fluoro-6-metoxibenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[3698] Aqueceu-se 710 mg (3,03 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]-piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 239A, 730 mg (3,33 mmol) de 2- (bromometil)-1-fluoro-3-metoxibenzeno e 2,17 g (6,67 mmol) de carbonato de césio em 43 mL de DMF, em um banho de óleo pré-aquecido a 60°C, durante 30 minutos. Verteu-se a mistura de reação em água, agitou-se durante 60 minutos, filtrou-se com sucção o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 859 mg do composto desejado (72% teórico, pureza de cerca de 94%).
[3699] LC-MS (método 2): tr = 1,10 min.
[3700] MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)+.
[3701] Exemplo 375A
[3702] Ácido 8-[(2-fluoro-6-metoxibenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[3703] Dissolveu-se 859 mg (2,17 mmol, 94% puro) de 8-[(2-fluoro-6- metoxibenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 374A em 46,8 mL de THF/metanol (5/1), adicionou-se 10,8 mL (10,8 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solidificou-se a solução de reação com ácido clorídrico aquoso 1 N e removeu-se por destilação o solvente orgânico. Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 785 mg do composto desejado (98% teórico, pureza de cerca de 94%).
[3704] LC-MS (método 2): tr = 0,77 min.
[3705] MS (ESpos): m/z = 345 (M+H)+.
[3706] Exemplo 376A
[3707] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilom
[3708] Adicionou-se 54 mg (0,22 mmol) de (1-amino-2-metilpentano-2-il)- carbamato de ent-benzilo do exemplo 289A a 60 mg (0,20 mmol) de ácido 8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 28A, 70 mg (0,22 mmol) de TBTU e 0,11 mL (0,99 mmol) de 4-metilmorfolina em 0,66 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a solução de reação com água/TFA e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e secou-se. Obteve-se 117 mg do composto desejado (91% teórico).
[3709] LC-MS (método 2): tr = 1,20 min.
[3710] MS (ESpos): m/z = 537 (M+H)+.
[3711] Exemplo 377A
[3712] 8-[(2,6-Difluoro-3-metoxibenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3713] Introduziu-se inicialmente 1,35 g (5,75 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 239A e 4,12 g (12,66 mmol) de carbonato de césio em 82 mL de DMF. Aqueceu-se a mistura a 60°C, adicionou-se então 1,50 g (6,33 mmol) de 2-(bromometil)-1,3-difluoro-4- metoxibenzeno e agitou-se a mistura a 60°C durante 20 minutos. Verteu-se a mistura de reação em cerca de 500 mL de água e agitou-se durante 30 minutos. Filtrou-se com sucção o sólido formado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 2,11 g do composto em epígrafe (86 % teórico, pureza de 92%).
[3714] LC-MS (método 2): tr = 1,09 minutos.
[3715] MS (ESpos): m/z = 391 (M+H)+
[3716] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ [p.p.m.] = 1,35 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,29 - 4,38 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,12 - 7,22 (m, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), [outros sinais sob o pico de solvente].
[3717] Exemplo 378A
[3718] Ácido 8-[(2,6-difluoro-3-metoxibenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico
[3719] Colocou-se em suspensão 2,00 g (4,69 mmol) de 8-[(2,6-difluoro-3- metoxibenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 377A em 50 mL de dioxano, adicionou-se 11,73 mL (23,46 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e agitou-se a mistura a 90°C durante 5 horas. Acidificou-se a solução de reação com ácido clorídrico aquoso 1 N e extraiu-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se utilizando uma evaporadora rotativa. Obteve-se 790 mg do composto em epígrafe. Agitou-se uma vez mais a fase aquosa com acetato de etilo durante 1,5 horas e separou- se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se utilizando uma evaporadora rotativa. Obteve-se 70 mg do composto em epígrafe. Agitou-se uma vez mais a fase aquosa com diclorometano durante 2 horas e separou-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve- se 60 mg do composto em epígrafe. Concentrou-se a fase aquosa sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 300 mg do composto em epígrafe como o sal trifluoroacetato. No total, obteve- se 920 mg do composto em epígrafe (52% teórico) (algum como sal trifluoroacetato).
[3720] LC-MS (método 2): tr = 0,69 minutos.
[3721] MS (ESpos): m/z = 363 (M+H)+
[3722] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 2,36 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 - 7,23 (m, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 12,09 - 13,12 (s lr., 1H), [outros sinais sob o pico de solvente].
[3723] Exemplo 379A
[3724] 3-Ciclopropil-2,6-difluorobenzaldeído
[3725] Dissolveu-se 3,50 g (15,84 mmol) de 3-bromo-2,6- difluorobenzaldeído em 87,5 mL de tolueno. Adicionou-se uma solução de 3,36 g (31,67 mmol) de carbonato de sódio em 1,5 mL de água e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então 2,04 g (23,75 mmol) de ácido ciclopropilborónico e 366 mg (0,32 mmol) de tetraquis- (trifenilfosfina)-paládio(0) e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Adicionou-se mais 0,68 g (7,92 mmol) de ácido ciclopropilborónico, 0,34 g (3,17 mmol) de carbonato de sódio e 183 mg (0,16 mmol) de tetraquis-(trifenilfosfina)- paládio(0) e agitou-se mais uma vez a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura de reação e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, a uma temperatura de banho de 35°C. Obteve-se 3,50 g do composto em epígrafe (92 % teórico, pureza de 76%).
[3726] LC-MS (método 13): tr = 2,11 minutos.
[3727] MS (ESpos): m/z = 183 (M+H)+.
[3728] Exemplo 380A
[3729] (3-Ciclopropil-2,6-difluorofenil)-metanol
[3730] Sob uma atmosfera de árgon e a 0°C, introduziu-se inicialmente 221 mg (5,84 mmol) de boro-hidreto de sódio em 47 mL de tetra-hidrofurano. Adicionou-se uma solução de 3,5 g (14,60 mmol) de 3-ciclopropil-2,6- difluorobenzaldeído do exemplo 379A em 189 mL de tetra-hidrofurano. Adicionou-se então, gota a gota e a 0°C, 14,8 mL de metanol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se a solução de reação a cerca de 88 mL de gelo fundente, ajustou-se até cerca de pH = 1 com ácido sulfúrico aquoso 2 N e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se até à secura em uma evaporadora rotativa, a uma temperatura de banho de 30°C. Retomou-se o resíduo em uma pequena quantidade de diclorometano/metanol e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo = 10/1 até ciclo- hexano/acetato de etilo = 5/1). Combinou-se as fracções de produto e concentrou-se em uma evaporadora rotativa, a uma temperatura de banho de 30°C. Obteve-se 2,46 g do composto em epígrafe (86 % teórico, pureza de 94%).
[3731] LC-MS (método 13): tr = 1,90 minutos.
[3732] MS (ESpos): m/z = 167 (M-H2O+H)+.
[3733] Exemplo 381A
[3734] Trifluoroacetato de 8-[(3-ciclopropil-2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3735] Dissolveu-se 2,67 g (11,41 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 239A em 104 mL de THF. Adicionou-se 2,46 g (12,55 mmol) de (3-ciclopropil-2,6-difluorofenil)- metanol do exemplo 380A e 6,29 g (23,97 mmol) de trifenilfosfina. Após a adição de 4,75 mL (23,97 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrouse a mistura e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo gradiente = 10/1 a 5/1). Concentrou-se as fracções de produto e purificou-se novamente por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 1,1 g do composto em epígrafe (19% teórico).
[3736] LC-MS (método 2): tr = 1,23 min.
[3737] MS (ESpos): m/z = 401 (M-TFA+H)+
[3738] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 0,70 - 0,78 (m, 2H), 0,95 - 1,03 (m, 2H), 1,36 (t, 3H), 2,00 - 2,13 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 4,33 - 4,40 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,08 - 7,28 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), [outros sinais sob o pico de solvente].
[3739] Exemplo 382A
[3740] Trifluoroacetato do ácido 8-[(3-ciclopropil-2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[3741] Colocou-se em suspensão 1,1 g (2,14 mmol) de trifluoroacetato de 8- [(3-ciclopropil-2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo do exemplo 381A em 46 mL de dioxano, adicionou-se 6,4 mL (12,8 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e agitou-se a mistura a 90°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura e adicionou-se TFA/água/ /acetonitrilo ao resíduo. Filtrou-se o sólido formado e lavou-se com uma pequena quantidade de água. Concentrou-se ligeiramente o filtrado que contém produto e purificou-se por HPLC preparativa (RP18 coluna: fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Depois de se ter combinado com o sólido que se tinha removido por filtração, concentrou-se as fracções que contêm produto adequadas. Obteve-se 950 mg do composto em epígrafe (91% teórico).
[3742] LC-MS (método 2): tr = 0,87 minutos.
[3743] MS (ESpos): m/z = 373 (M-TFA+H)+.
[3744] Exemplo 383A
[3745] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(3-ciclopropil-2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}- carbamato de ent-benzilo
[3746] Introduziu-se inicialmente 150 mg (0,31 mmol) de trifluoroacetato do ácido 8-[(3-ciclopropil-2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico do exemplo 382A, 129 mg (0,34 mmol) de HATU e 0,22 mL (1,23 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 2 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se então 89 mg (0,36 mmol) de (1-amino-2-metilpentano- 2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 289A à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Adicionou-se uma pequena quantidade de água à solução de reação e filtrou-se o sólido formado. Dissolveu-se o sólido em TFA/água/acetonitrilo e depois purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 159 mg do composto em epígrafe (69 % teórico).
[3747] LC-MS (método 2): tr = 1,22 minutos.
[3748] MS (ESpos): m/z = 605 (M-TFA+H)+.
[3749] Os exemplos apresentados no quadro 15A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 383A por reação do ácido carboxílico adequado com as aminas adequadas [(1-amino-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 289A; (1-amino-2-metilbutano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 274A; (1-amino-3-fluoro-2- metilpropano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 301A], utilizando as condições de reação descritas no procedimento 2 representativo.
[3750] Quadro 15A:
[3751] Exemplo 389A
[3752] (2-Cianopentano-2-il)-carbamato de rac-terc-butilo
[3753] Introduziu-se inicialmente 64,2 g (294,2 mmol) de dicarbonato de di- terc-butilo em um recipiente de reação e adicionou-se muito lentamente 30,0 g (267,4 mmol) de rac-2-amino-2-metilpentanonitrilo (descrito em: Deng, S L. et al., Synthesis 2001, 2445-2449; Freifelder, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 696-698), de um modo tal que a temperatura interna não excedesse 30°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se então diclorometano e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se, a uma temperatura de banho de 30°C. Obteve- se 76,33 g (rendimento quantitativo; o terc-butanol pode ser detectado no 1H- NMR) do composto desejado.
[3754] LC-MS (método 15): tr = 2,39 min.
[3755] MS (ESpos): m/z = 213 (M+H)+
[3756] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,90 (t, 3H), 1,30 - 1,44 (m, 11H), 1,47 (s, 3H), 1,65 - 1,86 (m, 2H), 7,48 (s lr., 1H).
[3757] Exemplo 390A
[3758] (1-Amino-2-metilpentano-2-il)-carbamato de rac-terc-butilo
[3759] Dissolveu-se 13,50 g (47,13 mmol; algum terc-butanol presente) de (2-cianopentano-2-il)-carbamato rac-terc-butilo do exemplo 389A em 137 mL de uma solução 7 N de amônia em metanol e adicionou-se 14,6 g de níquel de Raney (suspensão aquosa a 50%), sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação em uma autoclave a 20-30 bar de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura de reação através de Celite, enxaguou-se a massa proveniente de filtração com metanol e concentrou-se o filtrado. Obteve- se 18,50 g do composto desejado, que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação.
[3760] LC-MS (método 15): tr = 1,96 min.
[3761] MS (ESpos): m/z = 217 (M+H)+.
[3762] Exemplo 391A
[3763] rac-3-(3,4-Difluorofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diamina
[3764] Introduziu-se inicialmente 300 mg (1,41 mmol) de rac-2-amino-3-(3,4- difluorofenoxi)-2-metilpropanonitrilo em 14,4 mL de THF absoluto e adicionou-se 0,92 mL (0,92 mmol) de uma solução de hidreto de lítio-alumínio 1 N em éter dietílico, sob uma atmosfera de árgon e a 0°C. Agitou-se a solução de reação a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Adicionou-se cuidadosamente 140 μL de água, 140 μL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e 280 μL de água à mistura de reação, filtrou-se o precipitado, lavou-se com THF e metanol, concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 20/1). Obteve-se 87 mg do composto desejado (24% teórico; pureza de cerca de 84%).
[3765] LC-MS (método 15): tr = 1,73 min.
[3766] MS (ESpos): m/z = 217 (M+H)+.
[3767] Exemplo 392A
[3768] 8-(Benziloxi)-2-metil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3769] Introduziu-se inicialmente 6,32 g (16,23 mmol) de 8-(benziloxi)-6- bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 237A, 6,52 g (48,69 mmol) de viniltrifluoroborato de potássio, 8,21 g (81,15 mmol) de trietilamina e 2,68 g (3,28 mmol) de complexo diclorometano-cloreto de 1,1'-bis- (difenilfosfino)-ferroceno-paládio(II) em 120 mL de 2-propanol e agitou-se a 90°C durante 1 hora. Adicionou-se acetato de etilo e água à mistura de reação, filtrou- se a mistura através de Celite e lavou-se a massa proveniente de filtração com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e secou-se sob vácuo elevado. Fez-se reagir diretamente o produto impuro isolado, sem mais purificação.
[3770] LC-MS (método 2): tr = 1,17 minutos.
[3771] MS (ESpos): m/z = 337 (M+H)+.
[3772] Exemplo 393A
[3773] 8-(Benziloxi)-6-formil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3774] Introduziu-se inicialmente o produto impuro 8-(benziloxi)-2-metil-6- vinil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 392A em 200 mL de tetra-hidrofurano/água (1:1) e adicionou-se 10,42 g (1,64 mmol) de óxido de ósmio(VIII) e 10,52 g (49,18 mmol) de periodato de sódio. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se então acetato de etilo e lavou-se a mistura três vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo utilizando gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo; 80% ciclo-hexano a 10% ciclo-hexano). Obteve-se 4,05 g do composto em epígrafe (74% teórico, ao longo de dois passos).
[3775] LC-MS (método 2): tr = 1,11 minutos.
[3776] MS (ESpos): m/z = 339 (M+H)+
[3777] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,39 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,37 - 4,44 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 3H), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 9,51 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
[3778] Exemplo 394A
[3779] 8-(Benziloxi)-6-(hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etilo
[3780] Sob uma atmosfera de árgon, colocou-se em suspensão 1,65 g (4,88 mmol) de 8-(benziloxi)-6-formil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 393A em 66 mL de etanol absoluto. Adicionou-se 92 mg (2,44 mmol) de boro-hidreto de sódio à mistura de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Libertou-se a solução de reação de etanol e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio às fases orgânicas combinadas, filtrou-se a mistura através de Celite e lavou-se a massa proveniente de filtração com acetato de etilo. Separou-se as duas fases uma da outra. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 1,49 g do composto em epígrafe (90% teórico).
[3781] LC-MS (método 2): tr = 0,87 minuto.
[3782] MS (ESpos): m/z = 341 (M+H)+
[3783] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,36 (t, 3H), 4,32 - 4,39 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,45 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,32 - 7,48 (m, 3H), 7,48 - 7,57 (m, 2H), 8,83 - 5,86 (m, 1H), [outros sinais escondido sob o pico de solvente].
[3784] Exemplo 395A
[3785] 8-Hidroxi-6-(hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3786] Introduziu-se inicialmente 1,31 g (3,85 mmol) de 8-(benziloxi)-6- (hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 394A em 99 mL de etanol. Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 820 mg (0,77 mmol) de paládio a 10% sobre carvão ativado à solução de reação e submeteu-se a mistura a hidrogenação sob pressão padrão durante 3 horas. Filtrou-se a mistura através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 845 mg do composto em epígrafe (82% teórico, pureza de 94%).
[3787] LC-MS (método 2): tr = 0,51 minuto.
[3788] MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+.
[3789] Exemplo 396A
[3790] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-(hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etilo
[3791] Dissolveu-se 845 mg (3,38 mmol) de 8-hidroxi-6-(hidroximetil)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 395A em 48,4 mL de DMF abs., adicionou-se 2,42 g (7,43 mmol) de carbonato de césio e 699 mg (3,38 mmol) de brometo de 2,6-difluorobenzilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a mistura de reação em 500 mL de água e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido formado e lavou-se com água. Obteve-se 1,14 g do composto em epígrafe (87% teórico).
[3792] LC-MS (método 2): tr = 0,87 minuto.
[3793] MS (ESpos): m/z = 377 (M+H)+
[3794] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,36 (t, 3H), 4,32 - 4,40 (m, 2H), 4,58 (d, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,47 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,18 - 7,31 (m, 2H), 7,45 - 7,71 (m, 1H), 8,86 - 8,89 (m, 1H), [outro sinal escondido sob o pico de solvente].
[3795] Exemplo 397A
[3796] Trifluoroacetato do ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(hidroximetil)-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[3797] Colocou-se em suspensão 1,08 g (2,78 mmol) de 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-(hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo do exemplo 396A em 60,3 mL de dioxano e adicionou-se 8,35 mL (16,7 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N. Agitou-se a solução de reação a 90°C de um dia para o outro. Acidificou-se a solução de reação com ácido clorídrico aquoso 1 N e evaporou-se então o solvente. Agitou-se o resíduo com água e filtrou-se o sólido. Concentrou-se a fase aquosa e retomou-se em acetonitrilo/água/TFA. Filtrou-se o sólido formado que contém produto. Obteve- se 1,19 g do composto em epígrafe. Purificou-se o filtrado por HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se mais 0,08 g do composto em epígrafe. No total, obteve-se 1,27 g do composto em epígrafe (96% teórico).
[3798] LC-MS (método 2): tr = 0,58 minuto.
[3799] MS (ESpos): m/z = 349 (M-TFA+H)+.
[3800] Exemplo 398A
[3801] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-6-(hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2- a]-piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo
[3802] Introduziu-se inicialmente 180 mg (0,38 mmol) de trifluoroacetato do ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico do exemplo 397A, 158 mg (0,42 mmol) de HATU e 0,26 mL (1,51 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 3,2 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se então 109 mg (0,43 mmol) de (1-amino-2- metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 289A à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Lavou-se a solução de reação com água e agitou-se o sólido à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se e lavou-se com água. Obteve-se 199 mg do composto em epígrafe (91% teórico).
[3803] LC-MS (método 2): tr = 0,99 minuto.
[3804] MS (ESpos): m/z = 581 (M+H)+.
[3805] Os compostos exemplificativos apresentados no quadro 16A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 398A por reação de trifluoroacetato do ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico do exemplo 397A com as aminas 274A e 301A descritas antes adequadas, sob as condições descritas.
[3806] Quadro 16A:
[3807] Exemplo 401A
[3808] Trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(fluorometil)-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}- carbamato de ent-benzilo
[3809] Introduziu-se inicialmente 198 mg (0,34 mmol) de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-(hidroximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo do exemplo 398A em 3,4 mL de diclorometano, adicionou-se 82,5 mg (0,51 mmol) de trifluoreto de dietilamino-enxofre a -78°C, e agitou-se a mistura a -78°C durante 90 minutos e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. Durante a reação a -78°C, adicionou-se mais 27,5 mg (0,17 mmol) de trifluoreto de dietilamino-enxofre. Diluiu-se então a solução de reação com diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se as fases aquosas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 191 mg do composto em epígrafe (70% teórico, pureza de 87%).
[3810] LC-MS (método 2): tr = 1,19 minutos.
[3811] MS (ESpos): m/z = 583 (M-TFA+H)+.
[3812] Os compostos exemplificativos apresentados no quadro 17A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 401A por reação dos álcoois descritos antes com trifluoreto de dietilamino-enxofre, sob as condições descritas.
[3813] Quadro 17A:
[3814] Exemplo 404A
[3815] rac-2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentanonitrilo
[3816] Introduziu-se inicialmente 8,0 g (57,1 mmol) de 5,5,5-trifluoropentano- 2-ona [registo CAS número: 1341078-97-4; comercialmente disponível ou então a metil-cetona pode ser preparada por métodos conhecidos na literatura e familiares dos especialistas na matéria, por exemplo, a) em dois passos a partir de 4,4,4-trifluorobutanal, de acordo com Y. Bai et al. Angewandte Chemie 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al. 1982 Chemistry Letters, 1349-1352; ou b) a partir de ácido 4,4,4-trifluorobutanóico, de acordo com A. A. Wube et al. Bioorganic e Medicinal Chemistry 2011, 19, 567- 579; G. M. Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719. O produto pode ser isolado por destilação ou por cromatografia] em 47,8 mL de amônia 2 N em metanol, adicionou-se 3,69 g (75,4 mmol) de cianeto de sódio e 4,03 g (75,4 mmol) de cloreto de amónio à temperatura ambiente e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação, adicionou-se éter dietílico e filtrou-se o sólido obtido. Removeu-se o solvente a partir do filtrado por destilação sob pressão atmosférica. Obteve-se 8,7 g do composto em epígrafe (92% teórico) como um resíduo, que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação.
[3817] GC-MS (método 14): tr = 1,90 min.
[3818] MS (ESpos): m/z = 151 (M-CH3)+.
[3819] Exemplo 405A
[3820] (2-Ciano-5,5,5-trifluoropentano-2-il)-carbamato de rac-benzilo
[3821] Introduziu-se inicialmente 8,7 g (52,36 mmol) de rac-2-amino-5,5,5- trifluoro-2-metilpentanonitrilo do exemplo 404A em 128 mL de tetra- hidrofurano/água = 9/1 e adicionou-se 22,43 g (162,3 mmol) de carbonato de potássio. A 0°C, adicionou-se lentamente, gota a gota, 8,93 g (52,36 mmol) de cloroformato de benzilo. Deixou-se então a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente sob agitação e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Decantou-se o solvente sobrenadante e agitou-se o resíduo duas vezes, em cada uma delas, com 100 mL de tetra-hidrofurano, tendo o solvente sobrenadante sido decantado de cada uma das vezes. Concentrou-se as fases orgânicas combinadas e purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: gradiente de ciclo- hexano/acetato de etilo 9/1 a 4/1). Obteve-se 11,14 g do composto em epígrafe (68 % teórico).
[3822] LC-MS (método 2): tr = 1,01 minutos.
[3823] MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
[3824] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,58 (s, 3H), 2,08 - 2,21 (m, 2H), 2,24 - 2,52 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,29 - 7,41 (m, 5H), 8,17 (s lr., 1H).
[3825] Exemplo 406A
[3826] (2-Ciano-5,5,5-trifluoropentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3827] Separou-se 11,14 g de (2-ciano-5,5,5-trifluoropentano-2-il)-carbamato de rac-benzilo do exemplo 405A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, SFC, 250 x 50 mm, fase móvel: 94% de dióxido de carbono, 6% de metanol, caudal: 200 ml/min, temperatura: 38°C, pressão: 135 bar; detecção: 210 nm].
[3828] Enantiômero A: 4,12 g (cerca de 79% ee).
[3829] tr = 1,60 minutos [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm, fase móvel: 90% de dióxido de carbono, 10% de metanol, caudal: 3 ml/min, temperatura: 30°C, detecção: 220 nm].
[3830] LC-MS (método 2): tr = 1,01 minutos.
[3831] MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+.
[3832] Exemplo 407A
[3833] (2-Ciano-5,5,5-trifluoropentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3834] Separou-se 11,14 g de (2-ciano-5,5,5-trifluoropentano-2-il)-carbamato de rac-benzilo do exemplo 405A nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, SFC, 250 x 50 mm, fase móvel: 94% de dióxido de carbono, 6% de metanol, caudal: 200 ml/min, temperatura: 38°C, pressão: 135 bar; detecção: 210 nm].
[3835] Enantiômero B: 4,54 g (cerca de 70% ee; pureza de cerca de 89%).
[3836] tr = 1,91 minutos [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm, fase móvel: 90% de dióxido de carbono, 10% de metanol, caudal: 3 ml/min, temperatura: 30°C, detecção: 220 nm].
[3837] LC-MS (método 2): tr = 1,01 minutos.
[3838] MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+.
[3839] Exemplo 408A
[3840] (1-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3841] Dissolveu-se 4,12 g (13,17 mmol) de (2-ciano-5,5,5-trifluoropentano- 2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 406A em 39 mL de uma solução 7 N de amônia em metanol e adicionou-se 4 g de níquel de Raney (suspensão aquosa a 50%), sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação em uma autoclave a 20-30 bar de um dia para o outro. Adicionou-se mais 1 g de níquel de Raney (suspensão aquosa a 50%) e submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação em uma autoclave a 20-30 bar durante 5 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de terra de diatomáceas, enxaguou-se a massa proveniente de filtração com metanol e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 3,35 g (56% teórico; pureza de cerca de 67%) do composto desejado, que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação.
[3842] LC-MS (método 7): tr = 1,68 minutos.
[3843] MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
[3844] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,13 (s, 3H), 1,40 (s lr., 2H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 1,83 - 1,95 (m, 1H), 2,08 - 2,2 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,85 (s lr., 1H), 7,28 - 7,41 (m, 5H).
[3845] Exemplo 409A
[3846] (1-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3847] Dissolveu-se 4,54 g (13,45 mmol; pureza de cerca de 89%) de (2- ciano-5,5,5-trifluoropentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 407A em 39 mL de uma solução 7 N de amônia em metanol e adicionou- se 5 g de níquel de Raney (suspensão aquosa a 50%), sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação em uma autoclave a 20-30 bar durante 3 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de terra de diatomáceas, enxaguou-se a massa proveniente de filtração com metanol e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 4,20 g (97% teórico; pureza de cerca de 95%) do composto desejado, que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação.
[3848] LC-MS (método 15): tr = 2,19 minutos.
[3849] MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+.
[3850] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,13 (s, 3H), 1,40 (s lr., 2H), 1,69 - 1,80 (m, 1H), 1,83 - 1,96 (m, 1H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,85 (s lr., 1H), 7,27 - 7,40 (m, 5H).
[3851] Exemplo 410A
[3852] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3853] Introduziu-se inicialmente 500 mg (1,51 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 629 mg (1,66 mmol) de HATU e 583 mg (4,51 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 9,6 mL de DMF, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 957 mg (2,11 mmol; pureza de cerca de 67%) de (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 408A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cerca de 70 mL de água à solução de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se minuciosamente com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 969 mg (99% teórico) do composto desejado, que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação.
[3854] LC-MS (método 2): tr = 1,11 min.
[3855] MS (ESpos): m/z = 619 (M+H)+.
[3856] Exemplo 411A
[3857] {1-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3858] Introduziu-se inicialmente 500 mg (1,51 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 629 mg (1,66 mmol) de HATU e 583 mg (4,51 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 9,6 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 675 mg (2,11 mmol; pureza de cerca de 95%) de (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B) do exemplo 409A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cerca de 70 mL de água à solução de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se minuciosamente com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 917 mg (98% teórico) do composto em epígrafe, que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação.
[3859] LC-MS (método 2): tr = 1,14 min.
[3860] MS (ESpos): m/z = 619 (M+H)+.
[3861] Exemplo 412A
[3862] {1-[({2,6-Dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A)
[3863] Introduziu-se inicialmente 300 mg (0,86 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8- [(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 265A, 358 mg (0,94 mmol) de HATU e 332 mg (2,57 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 5,5 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 545 mg (1,20 mmol; pureza de cerca de 67%) de (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il)-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A) do exemplo 408A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se cerca de 50 mL de água à solução de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se minuciosamente com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 553 mg (88% teórico; pureza de 87%) do composto em epígrafe, que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação.
[3864] LC-MS (método 2): tr = 1,13 min.
[3865] MS (ESpos): m/z = 637 (M+H)+.
[3866] Exemplo 413A
[3867] {1-[({2,6-Dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B)
[3868] Introduziu-se inicialmente 300 mg (0,86 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8- [(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 265A, 358 mg (0,94 mmol) de HATU e 332 mg (2,57 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 5,5 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 384 mg (1,20 mmol; pureza de cerca de 95%) de (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il)-carbamato (enantiômero B) do exemplo 409A ent-benzilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se cerca de 50 mL de água à solução de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se minuciosamente com água e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 540 mg (96% teórico) do composto em epígrafe, que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação.
[3869] LC-MS (método 2): tr = 1,16 min.
[3870] MS (ESpos): m/z = 637 (M+H)+.
[3871] Exemplo 414A
[3872] Trifluoroacetato de {2-(3-acetamidofenil)-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de rac-terc-butilo
[3873] Introduziu-se inicialmente 50 mg (0,15 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, 63 mg (0,17 mmol) de HATU e 58 mg (0,45 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 0,5 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então 51 mg (0,17 mmol) de [2-(3- acetamidofenil)-2-aminoetil]-carbamato de terc-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se acetonitrilo, TFA e água à mistura de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 100 mg (92% teórico) do composto em epígrafe.
[3874] LC-MS (método 2): tr = 0,91 min.
[3875] MS (ESpos): m/z = 608 (M-TFA+H)+.
[3876] Os exemplos apresentados no quadro 18A foram preparados de um modo análogo ao exemplo 414A por reação de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A com as aminas adequadas e HATU, sob as condições de reação descritas no procedimento 2 representativo.
[3877] Quadro 18A:
[3878] Exemplo 417A
[3879] 3-{[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-metil}-tiomorfolina-4-carboxilato de rac-terc-butilo
[3880] Introduziu-se inicialmente 320 mg (0,717 mmol) de rac-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-(tiomorfolina-3-ilmetil)-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida do exemplo 366, 217 mg (2,150 mmol) de trietilamina e 156 mg (0,717 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 3,0 mL de diclorometano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Diluiu-se a mistura de reação com diclorometano, lavou-se duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se em uma evaporadora rotativa e secou-se sob vácuo elevado. O composto em epígrafe, 292 mg (75% teórico), foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
[3881] LC-MS (método 16): tr = 1,26 min.
[3882] MS (ESIpos): m/z = 547 (M+H)+.
[3883] Exemplo 418A
[3884] Trifluoroacetato de 1,1-dióxido de 3-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-metil}-tiomorfolina-4- carboxilato de rac-terc-butilo
[3885] A 0°C, adicionou-se 118 mg (0,686 mmol) de ácido 3- cloroperbenzóico a uma solução de 150 mg (0,274 mmol) de 3-{[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- metil}-tiomorfolina-4-carboxilato de rac-terc-butilo do exemplo 417A em 3,3 mL de diclorometano e agitou-se a mistura a 0°C durante 70 minutos. Diluiu-se a mistura de reação com diclorometano, lavou-se três vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e uma vez com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10%, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se utilizando uma evaporadora rotativa. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 59 mg do composto desejado (31% teórico).
[3886] LC-MS (método 16): tr = 1,10 min.
[3887] MS (ESIpos): m/z = 579 (M-TFA+H)+.
[3888] Exemplo 419A
[3889] Trifluoroacetato de (2-amino-2-cianoetil)-carbamato de rac-benzilo
[3890] Introduziu-se inicialmente 500 mg (3,16 mmol) de dicloridrato de rac- 2,3-diaminopropanonitrilo em 1,7 mL de diclorometano absoluto. À temperatura ambiente, adicionou-se 3,27 g (25,31 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 586,2 mg (3,16 mmol) de cloroformato de benzilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se TFA e água à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 125 mg do composto em epígrafe (12% teórico).
[3891] LC-MS (método 13): tr = 1,31 minutos.
[3892] MS (ESpos): m/z = 220 (M-TFA+H)+.
[3893] Exemplo 420A
[3894] Trifluoroacetato de {2-ciano-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de rac- benzilo
[3895] Introduziu-se inicialmente 113 mg (0,34 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A em 0,55 mL de DMF abs., adicionou-se 136 mg (0,36 mmol) de HATU e 132 mg (1,02 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois aqueceu-se a 60°C. Dissolveu-se 125 mg (0,38 mmol) de trifluoroacetato de (2-amino-2-cianoetil)-carbamato de rac- benzilo do exemplo 419A em 0,28 mL de DMF abs., adicionou-se, gota a gota, 44 mg (0,34 mmol) de N,N-diisopropiletilamina à solução de reação que tinha sido aquecida a 60°C e agitou-se a mistura a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se água/TFA/acetonitrilo à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Obteve-se 151 mg do composto em epígrafe (68% teórico).
[3896] LC-MS (método 2): tr = 0,99 min.
[3897] MS (ESpos): m/z = 534 (M-TFA+H)+.
[3898] Exemplos de trabalho
[3899] Exemplo 1
[3900] N-(9-Ciclopropil-9-azabiciclo[3,3,1]non-3-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[3901] Introduziu-se inicialmente 70 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,22 mmol), 209 mg de hexa- fluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil-urónio (HATU, 0,55 mmol) e 85 mg de N,N-diisopropiletilamina (0,66 mmol) em 1,5 mL de DMF e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se 59 mg de 9-ciclopropil-9- azabiciclo[3,3,1]nonano-3-amina (0,33 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Agitou-se então a mistura de um dia para o outro uma vez mais a 60°C. Adicionou-se 12 mL de água à solução de reação, filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com água e secou-se. Purificou-se o resíduo formado por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol, 40:1). Obteve-se 60 mg do composto em epígrafe (53% teórico, pureza de 94%).
[3902] LC-MS (método 2): tr = 0,63 min.
[3903] MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)+.
[3904] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,24 (s lr., 2H), 0,45 (d, 2H), 1,04 (d, 2H), 1,48-1,56 (m, 3H), 1,86-1,1,97 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 4,09-4,23 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,54-7,68 (m, 2H), 8,50 (d, 1H).
[3905] Exemplo 2
[3906] rac-N-(1-Amino-4,4,4-trifluorobutano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[3907] Introduziu-se inicialmente 555 mg de rac-N-(1-azido-4,4,4- trifluorobutano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (exemplo 41A, 1,19 mmol) em 74 mL de etanol, adicionou-se 126 mg de paládio sobre carvão ativado (10%) e submeteu-se a mistura a hidrogenação a pressão padrão de hidrogênio e à temperatura ambiente durante 60 minutos. Filtrou-se a solução de reação e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções que continham produto em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 473 mg do composto em epígrafe (88% teórico).
[3908] LC-MS (método 2): tr = 0,65 min.
[3909] MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+.
[3910] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,92 (s lr., 2H), 2,48-2,60 (m, 3+1H), 2,62-2,80 (m, 3H), 4,18-4,30 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quint., 1H), 7,79 (s lr., 1H), 8,53 (d, 1H).
[3911] Exemplo 3
[3912] ent-N-(1-Amino-4,4,4-trifluorobutano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[3913] Separou-se o composto do exemplo 2 nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 15 mL/minuto; 45°C; detecção: 220 nm]
[3914] Enantiômero B:
[3915] Rendimento: 154 mg (99% puro, >99% ee)
[3916] tr = 16,57 minutos [Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[3917] Os exemplos apresentados no quadro 1 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 2.
[3918] Quadro 1:
b) Não se efectuou processamento aquoso após HPLC preparativa.
[3922] Exemplo 6
[3923] ent-N-(1-Amino-6,6,6-trifluoro-hexano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[3924] Separou-se o composto do exemplo 4 (388 mg) nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 15 mL/minuto; 45°C; detecção: 220 nm]
[3925] Enantiômero B:
[3926] Rendimento: 136 mg (99% puro, >99% ee).
[3927] tr = 17,00 minutos [Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[3928] Exemplo 7
[3929] ent-N-[1-Amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)-pentano-2-il]-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[3930] Separou-se o composto do exemplo 5 (140 mg) nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 20 mL/minuto; 25°C; detecção: 230 nm]
[3931] Enantiômero A:
[3932] Rendimento: 31 mg (>99% ee)
[3933] tr = 4,47 minutos [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; detecção: 250 nm].
[3934] Exemplo 8
[3935] N-[(2R)-1-Amino-hexano-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[3936] Introduziu-se inicialmente 42 mg de N-[(2R)-1-azido-hexano-2-il]-8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 44A, 0,095 mmol) em 0,78 mL de THF/água (a 10:1,5), adicionou-se 28,3 mg de trifenilfosfina (0,108 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (fase móvel: acetato de etilo: :diclorometano:dietilamina = 2:1:0,1). Purificou-se as fracções de produto combinadas por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções que continham produto em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 17 mg do composto em epígrafe (41% teórico).
[3937] LC-MS (método 1): tr = 0,88 min.
[3938] MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)+.
[3939] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,21-1,39 (m, 4H), 1,42-1,67 (m, 2H), 2,73 (d, 2H), 3,92-4,08 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,56-7,7,62 (m, 2H), 8,56 (d, 1H).
[3940] Exemplo 9
[3941] rac-N-[2-Amino-1-(4-fluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[3942] Adicionou-se 7 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (14 mmol) a 363 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-(4-fluorofenil)-etil}-carbamato de terc-butilo (exemplo 79A, 0,63 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com éter dietílico, dissolveu-se em diclorometano e metanol e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou- se, concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 275 mg do composto em epígrafe (96% teórico).
[3943] LC-MS (método 2): tr = 0,68 min.
[3944] MS (ESpos): m/z = 455 (M+H)+.
[3945] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,62 (s lr., 2H), 2,60 (s, 3H), 2,85 2,96 (m, 2H), 4,98 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,59 (quint., 1H), 8,20 (s lr., 1H), 8,53 (d, 1H).
[3946] Exemplo 10
[3947] ent-N-[2-Amino-1-(4-fluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[3948] Separou-se o composto do exemplo 9 (242 mg) nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 15 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm].
[3949] Enantiômero B:
[3950] Rendimento: 110 mg (99% puro, cerca de 99% ee)
[3951] tr = 10,25 minutos [Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 45°C; detecção: 235 nm].
[3952] Exemplo 11
[3953] rac-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[3954] Adicionou-se 3,1 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (6,2 mmol) a 355 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-(3,4-difluorofenil)-etil}-carbamato de rac-terc- butilo (exemplo 77A, 0,62 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5,5 horas. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com éter dietílico, suspendeu-se em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou- se, concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 279 mg do composto em epígrafe (94% teórico).
[3955] LC-MS (método 2): tr = 0,77 min.
[3956] MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+.
[3957] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,18 (s lr., 2H), 2,60 (s, 3H), 2,87 2,97 (m, 2H), 4,99 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (quint., 1H), 8,21 (s lr., 1H), 8,54 (d, 1H).
[3958] Exemplo 12 (enantiômero A)
[3959] ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[3960] Separou-se o composto do exemplo 11 (250 mg) nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 15 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm]. Concentrou-se as fracções de produto, retomou-se em água/acetonitrilo e liofilizou-se. Purificou-se então o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Liofilizou-se as fracções combinadas, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma pequena quantidade de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado.
[3961] Enantiômero A:
[3962] Rendimento: 88 mg (99% puro, cerca de 94% ee)
[3963] tr = 7,55 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 45°C; detecção: 235 nm].
[3964] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min. DMSO-d6): δ = 2,59 (s, 3H), 2,88-3,01 (m, 2H), (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,36-7,52 (s lr., 1H), 8,54 (d, 1H).
[3965] MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+.
[3966] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 2,59 (s, 3H), 2,88-3,01 (m, 2H), 5,02 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,36-7,52 (m, 2H), 7,59 (quint., 1H), 8,21 (s lr., 1H), 8,54 (d, 1H).
[3967] Rotação específica [α] (436 nm, 20,4°C) = +23,8° (c = 0,0053 g/ml, acetonitrilo)
[3968] Exemplo 13 (enantiômero B)
[3969] ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[3970] Adicionou-se 19 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (38 mmol) a 2,18 g de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-(3,4-difluorofenil)-etil}-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 118A, 3,80 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura de reação com éter dietílico. Filtrou-se o precipitado e adicionou-se acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Após separação de fases, extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 1,85 g do composto em epígrafe (quantitativo).
[3971] LC-MS (método 2): tr = 0,80 min.
[3972] MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+.
[3973] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 (s lr., 2H), 2,59 (s, 3H), 2,85 2,95 (m, 2H), 4,97 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (quint., 1H), 8,21 (s lr., 1H), 8,54 (d, 1H).
[3974] Rotação específica [α] (436 nm, 19,9°C) = -23,5° (c = 0,00505 g/ml, acetonitrilo)
[3975] Exemplo 14
[3976] Dicloridrato de rac-N-[2-amino-1-(4-clorofenil)-etil]-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[3977] Adicionou-se 3,5 mL (7,0 mmol) de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico a 396 mg de {2-(4-clorofenil)-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de rac-terc- butilo (exemplo 78A, 0,69 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5,5 horas. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 341 mg do composto em epígrafe (90% teórico).
[3978] LC-MS (método 2): tr = 0,72 min.
[3979] MS (ESpos): m/z = 471 (M-2HCl+H)+.
[3980] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,69 (s, 3H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,38-3,53 (m, 1H), 5,40-5,49 (m, 3H), 7,23 (t, 2H), 7,34 (s lr., 1H), 7,41-7,67 (m, 6H), 8,20-8,43 (m, 3H), 8,65 (d, 1H), 9,39 (s lr., 1H).
[3981] Exemplo 15
[3982] ent-N-[2-Amino-1-(4-clorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[3983] Colocou-se em suspensão 288 mg do composto do exemplo 14 em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e filtrou-se. Concentrouse o filtrado e secou-se sob vácuo elevado. Separou-se o produto impuro (279 mg) nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 30% de iso-hexano, 70% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 15 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm]. Purificou-se outra vez o produto através de gel de sílica (fase móvel: desde diclorometano até diclorometano:metanol = 10:1). Depois purificou-se novamente por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de metanol/água com adição de 0,1% de TFA). Dissolveu-se as fracções de produto em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma pequena quantidade de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro.
[3984] Enantiômero B:
[3985] Rendimento: 62 mg (99% puro, 99% ee)
[3986] tr = 8,77 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 60% de iso-hexano, 40% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 35°C; detecção: 235 nm].
[3987] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,04 (s lr., 2H), 2,60 (s, 3H), 2,852,95 (m, 2H), 4,98 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,38-7,44 (m, 4H), 7,59 (quint., 1H), 8,20 (s lr., 1H), 8,53 (d, 1H).
[3988] Exemplo 16
[3989] Dicloridrato de rac-N-(2-amino-1-feniletil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[3990] Adicionou-se 15,75 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (31,5 mmol) a 370 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-feniletil}-carbamato de rac-terc- butilo (exemplo 80A, 0,69 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 306 mg do composto em epígrafe (85% teórico, pureza de 98%).
[3991] LC-MS (método 2): tr = 0,70 min.
[3992] MS (ESpos): m/z = 437 (M-2HCl+H)+
[3993] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,65 (s, 3H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 1H), 5,38-5,49 (m, 3H), 7,21-7,54 (m, 10H), 7,60 (quint., 1H), 8,128,32 (m, 2H), 8,66 (d, 1H), 9,09 (s lr., 1H).
[3994] O exemplo apresentado no quadro 2 foi preparado de um modo análogo ao exemplo 16.
[3995] Quadro 2:
[3996] Exemplo 18
[3997] ent-N-(2-Amino-1-feniletil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[3998] Colocou-se em suspensão 276 mg do composto do exemplo 16 em acetato de etilo/diclorometano (1:1) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Separou-se o produto impuro (247 mg) nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 30% de iso-hexano, 70% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 15 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm]. Purificou-se novamente o produto obtido através de gel de sílica (fase móvel: a partir de diclorometano até diclorometano:metanol = 10:1). Depois efectuou-se nova purificação por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de metanol/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, dissolveu-se em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma pequena quantidade de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[3999] Enantiômero B:
[4000] Rendimento: 78 mg (98% ee)
[4001] tr = 11,00 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 60% de iso-hexano, 40% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 35°C; detecção: 235 nm].
[4002] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,59 (s, 3H), 2,98-3,10 (m, 2H), 4,42 (s lr., 2H), 5,09-5,18 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,197,30 (m, 3H), 7,32-7,44 (m, 4H), 7,59 (quint., 1H), 8,21 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
[4003] Exemplo 19
[4004] ent-N-(1-Aminopropano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4005] Separou-se 46 mg do composto do exemplo 17 nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 35°C, detecção: 220 nm].
[4006] Purificou-se novamente o enantiômero A por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, dissolveu-se em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[4007] Enantiômero A:
[4008] Rendimento: 7,3 mg (99% ee)
[4009] tr = 8,59 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 45°C; detecção: 235 nm].
[4010] LC-MS (método 2): tr = 0,56 minutos (pureza de cerca de 92%).
[4011] MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+.
[4012] Exemplo 20
[4013] ent-N-(1-Aminopropano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4014] Separou-se 46 mg do composto do exemplo 17 nos enantiômeros , por separação preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 35°C, detecção: 220 nm].
[4015] Enantiômero B:
[4016] Rendimento: 13 mg (98,5% ee)
[4017] tr = 10,57 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 45°C; detecção: 235 nm].
[4018] LC-MS (método 2): tr = 0,57 minutos (pureza de cerca de 92%).
[4019] MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+.
[4020] Exemplo 21
[4021] ent-N-[2-Amino-1-(2,4-difluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4022] Adicionou-se 0,63 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (1,26 mmol) a 72 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-2-(2,4-difluorofenil)-etil}-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 81A, 0,13 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura de reação com éter dietílico e filtrou-se o precipitado. Adicionou-se acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao precipitado e separou-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 51 mg do composto em epígrafe (84% teórico).
[4023] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min.
[4024] MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+.
[4025] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,69 (s lr., 2H), 2,59 (s, 3H), 2,82 2,92 (m, 2H), 5,20 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,50 (q, 1H), 7,59 (quint., 1H), 8,22 (s lr., 1H), 8,53 (d, 1H).
[4026] Os exemplos apresentados no quadro 3 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 21.
[4027] Quadro 3:
1) Preparado a partir do exemplo 119A, (enantiômero B) 2) Os materiais de partida foram dissolvidos em éter dietílico para formar uma solução 0,5 M. 3) Os materiais de partida foram dissolvidos em 1,4-dioxano para formar uma solução 0,2-0,5 M. 4) O tempo de reação foi de 2,5 h.
[4028] Exemplo 29
[4029] ent-N-(2-Aminopropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4030] Separou-se 68 mg do composto do exemplo 23 nos enantiômeros , por meio de duas separações preparativas em fase quiral: 5) Coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de iso-hexano, 40% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm. 6) Coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de iso-hexano, 40% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm.
[4031] Enantiômero A:
[4032] Rendimento: 21 mg (99% ee)
[4033] tr = 10,15 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4034] Exemplo 30
[4035] ent-N-(2-Aminopropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4036] Separou-se 68 mg do composto do exemplo 23 nos enantiômeros , por meio de duas separações preparativas em uma fase quiral: 7) Coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de iso-hexano, 40% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm. 8) Coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de iso-hexano, 40% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 30°C, detecção: 220 nm.
[4037] Enantiômero B:
[4038] Rendimento: 21 mg (95% ee)
[4039] tr = 9,31 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 80% de iso-hexano, 20% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4040] Exemplo 31
[4041] ent-N-(2-Aminopropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a] piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4042] Separou-se 47 mg do composto do exemplo 25 nos enantiômeros , por meio de duas separações preparativas em fase quiral: 9) Coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm. 10) Coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm.
[4043] Enantiômero A: Rendimento: 13 mg (99% ee)
[4044] tr = 7,00 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4045] Exemplo 32
[4046] ent-N-(2-Aminopropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4047] Separou-se 47 mg do composto do exemplo 25 nos enantiômeros , por meio de duas separações preparativas em fase quiral: 11) Coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm. 12) Coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm.
[4048] Enantiômero B:
[4049] Rendimento: 14 mg (97% ee)
[4050] tr = 6,27 minutos [Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4051] Exemplo 33
[4052] N-[2-(1-Aminociclo-hexil)-etil]-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4053] Colocou-se em suspensão 99 mg de trifluoroacetato de (1-{2-[({6- cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-etil}-ciclo-hexil)-carbamato de rac-terc-butilo (exemplo 93A, 0,14 mmol) em 0,67 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,72 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (1,43 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter dietílico e adicionou-se acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Após separação de fases, extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtrou-se então a mistura, concentrou-se o filtrado e liofilizou- se. Obteve-se 61 mg do composto em epígrafe (89% teórico).
[4054] LC-MS (método 2): tr = 0,80 min.
[4055] MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)+.
[4056] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22-1,45 (m, 8H), 1,47-1,80 (m, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,60 (quint., 1H), 8,55 (s lr., 1H), 8,86 (s, 1H).
[4057] Os exemplos apresentados no quadro 4 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 33 por reação de 10-20 equivalentes de uma solução de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico com os correspondentes compostos N- Boc, sob as condições de reação descritas. Os tempos de reação foram de 3 horas a 5 dias.
[4058] Se adequado, efectuou-se as purificações por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de ácido trifluoroacético) e/ou por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: gradiente: diclorometano/metanol). Se adequado, concentrou-se as fracções que continham produto e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo ou diclorometano/metanol e lavou-se com uma pequena quantidade de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado.
[4059] Se adequado, removeu-se por filtração a mistura de reação a partir do precipitado, lavou-se o precipitado com éter dietílico e secou-se sob vácuo elevado.
[4060] Se adequado, diluiu-se a mistura de reação com éter dietílico, filtrou- se o precipitado e adicionou-se acetato de etilo ou diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao filtrado. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado.
[4061] Quadro 4:
[4062] Exemplo 43
[4063] rac-N-[2-Amino-1-(4-clorofenil)-etil]-8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4064] Adicionou-se 2 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (4,0 mmol) a 107 mg do composto do exemplo 83A (0,16 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter dietílico, dissolveu-se em diclorometano que continha uma pequena quantidade de metanol, lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, por último, com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 61 mg do composto em epígrafe (85% teórico).
[4065] LC-MS (método 2): tr = 0,80 min.
[4066] MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)+.
[4067] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02-1,14 (m, 2H), 1,16-1,38 (m, 3H), 1,48-1,89 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,84-2,92 (m, 2H), 3,93 (d, 2H), 4,91-4,99 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 7,38-7,44 (m, 4H), 8,19 (s lr., 1H), 8,46 (d, 1H).
[4068] Exemplo 44
[4069] rac-N-(2-Amino-1-feniletil)-8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metil-imidazo[1,2- a]-piridina-3-carboxamida
[4070] Adicionou-se 2 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (4,0 mmol) a 70 mg do composto do exemplo 82A (0,1 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter dietílico dissolveu-se em uma mistura de diclorometano e uma pequena quantidade de metanol, lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, por último, com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Purificou-se as fracções de produto por cromatografia em camada fina (fase móvel: tolueno/metanol = 10/1). Obteve-se 31 mg do composto em epígrafe (73% teórico).
[4071] LC-MS (método 7): tr = 0,68 min.
[4072] MS (ESpos): m/z = 407 (M+H)+.
[4073] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,03-1,14 (m, 2H), 1,16-1,37 (m, 3H), 1,63-2,20 (m, 8H), 2,63 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,94 (d, 2H), 4,93-5,03 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,30-7,44 (m, 4H), 8,19 (s lr., 1H), 8,48 (d, 1H).
[4074] Exemplo 45
[4075] ent-N-[2-Amino-1-(2,4-difluorofenil)-etil]-8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4076] Adicionou-se 0,27 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (0,53 mmol) a 35 mg do composto do exemplo 85A (0,05 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o precipitado, lavou- se com éter dietílico, dissolveu-se em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 23 mg do composto em epígrafe (93% teórico).
[4077] LC-MS (método 7): tr = 0,73 min.
[4078] MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+.
[4079] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02-1,13 (m, 2H), 1,14-1,36 (m, 3H), 1,63-1,99 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 5,18-5,23 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,50 (q, 1H), 8,12-8,28 (m, 1H), 8,47 (d, 1H).
[4080] Exemplo 46
[4081] rac-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4082] Adicionou-se 1,5 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (3,0 mmol) a 198 mg do composto do exemplo 84A (0,30 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o precipitado, lavou- se minuciosamente com éter dietílico, dissolveu-se em acetato de etilo e lavou- se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 119 mg do composto em epígrafe (89% teórico).
[4083] LC-MS (método 1): tr = 1,04 min.
[4084] MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+.
[4085] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 1,02-1,13 (m, 2H), 1,14-1,34 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,92-4,99 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,36-7,49 (m, 2H), 8,16 (s lr., 1H), 8,48 (d, 1H).
[4086] Exemplo 47
[4087] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-(2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4088] Separou-se 299 mg do composto do exemplo 28 (69 mmol) nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 40% de acetonitrilo, 60% de metanol, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm]. Dissolveu-se as fracções de produto em acetonitrilo/água e liofilizou-se.
[4089] Enantiômero B:
[4090] Rendimento: 91 mg (99% ee)
[4091] tr = 4,87 minutos [Chiralpak IA, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de acetonitrilo, 50% de metanol; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[4092] Exemplo 48
[4093] ent-N-(1-Aminopropano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4094] Dissolveu-se 48 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-propil}-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 121A - enantiômero A, 0,1 mmol) em 2,4 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,49 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (0,98 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se mais 0,25 mL de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico e agitou-se a solução de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica. Obteve-se 36 mg do composto em epígrafe (92% teórico).
[4095] LC-MS (método 1): tr = 0,71 min.
[4096] MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+.
[4097] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,94-3,07 (m, 2H), 4,30 (quinteto, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,05-7,40 (m, 3H), 7,61 (quinteto, 1H), 8,09 (s lr., 3H), 8,51 (s, 1H).
[4098] Exemplo 49
[4099] rac-6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-N-(2,3-di-hidro-1H-indol-3-il)- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4100] Dissolveu-se 141 mg de 3-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]indolin-1-carboxilato de rac- terc-butilo (exemplo 104A, 0,25 mmol) em 1,2 mL de éter dietílico, adicionou-se 1,24 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (2,48 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se então 1,24 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (2,48 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou- se então, um pouco de cada vez, 1,24 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (2,48 mmol) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas (sendo adicionado éter dietílico e ácido clorídrico adicionais, um pouco de cada vez). Filtrou-se o precipitado, lavou-se minuciosamente com éter dietílico e adicionou-se então acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Após separação de fases, extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 93 mg do composto em epígrafe (80% teórico).
[4101] LC-MS (método 2): tr = 1,02 min.
[4102] MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)+.
[4103] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,49 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,61 (q, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,56-6,63 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,60 (quinteto, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,71 (s, 1H).
[4104] Exemplo 50
[4105] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4106] Dissolveu-se 229 mg de 4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butilo (exemplo 105A, 0,41 mmol) em 10 mL de éter dietílico, adicionou-se 2,05 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (4,09 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 1,02 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma pequena quantidade de éter dietílico à mistura de reação, filtrou-se o sólido obtido e lavou-se com éter dietílico. Dissolveu-se o sólido em diclorometano que continha uma pequena quantidade de metanol e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de metanol/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, retomou-se em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrouse. Obteve-se 140 mg do composto em epígrafe (75% teórico).
[4107] LC-MS (método 2): tr = 0,83 min.
[4108] MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+.
[4109] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,92-2,05 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 5,20 (q, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,46-6,54 (m, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
[4110] Exemplo 51
[4111] ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4112] Dissolveu-se 120 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-(3,4-difluorofenil)-etil}-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 107A, 0,20 mmol) em 2 mL de éter dietílico, adicionou-se 1 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (2 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então mais 1 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura de reação e lavou-se com éter dietílico. Dissolveu-se o sólido em diclorometano que continha uma pequena quantidade de metanol e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, retomou-se em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 82 mg do composto em epígrafe (84% teórico).
[4113] LC-MS (método 2): tr = 0,81 min.
[4114] MS (ESpos): m/z = 487 (M+H)+.
[4115] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,29 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,88 3,00 (m, 2H), 4,93-5,05 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,36-7,49 (m, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 8,17 (s lr., 1H), 8,38 (s, 1H).
[4116] Exemplo 52
[4117] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4118] Separou-se 132 mg do composto do exemplo 50 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm].
[4119] Enantiômero B:
[4120] Rendimento: 64 mg (99% ee)
[4121] tr = 8,05 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4122] Exemplo 53
[4123] ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4124] Adicionou-se 12,5 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico a 148 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-(3,4-difluorofenil)-etil}-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 106A; 0,251 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o precipitado da reação, lavou-se com éter dietílico, retomou-se em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em metanol e purificou-se por HPLC preparativa (método 9). Obteve-se 63 mg (51% teórico) do composto em epígrafe.
[4125] LC-MS (método 2): tr = 0,87 min.
[4126] MS (ESpos): m/z = 491,1 (M+H)+.
[4127] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,61 (s lr., 2H), 2,58 (s, 3H), 3,38 3,42 (d, 2H), 4,91 (t, 1 H); 5,32 (s, 2 H); 7,20 - 7,26 (m, 4 H); 7,34 - 7,46 (m, 2 H); 7,59 (quint., 1H), 8,21 (s lr., 1H), 8,61 (d, 1H).
[4128] Os exemplos apresentados no quadro 5 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 53.
[4129] Quadro 5:
[4130] Exemplo 61
[4131] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[(3S)-pirrolidina-3-il]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4132] Introduziu-se inicialmente 130 mg de (3S)-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxilato de benzilo (exemplo 115A; 0,250 mmol) em 60 mL de etanol, adicionou-se 17,5 mg de hidróxido de paládio(II) a 20% (0,025 mmol, 0,1 equivalente) e submeteu- se a mistura a hidrogenação sob pressão padrão de hidrogênio durante duas horas. Filtrou-se a mistura de reação, concentrou-se e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa. Obteve-se 42 mg (44% teórico) do composto em epígrafe.
[4133] LC-MS (método 2): tr = 0,50 min.
[4134] MS (ESpos): m/z = 387,2 (M+H)+.
[4135] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 - 1,70 (m, 1 H); 1,95 - 2,05 (m, 1 H); 2,55 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO); 2,61 - 2,80 (m, 2 H); 2,88 - 3,03 (m, 2 H); 4,28 - 4,37 (m, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 6,90 (t, 1 H); 6,99 (d, 1 H); 7,21 (t, 2 H); 7,60 (q 1 H); 7,81 (d, 1 H); 8,51 (d, 1 H).
[4136] Exemplo 62
[4137] ent-N-[2-Amino-2-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4138] Introduziu-se inicialmente 160 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-1-(3,4-difluorofenil)-etil}- carbamato de ent-benzilo (intermediário 117A; 0,264 mmol) em 150 mL de etanol, adicionou-se 100 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado e submeteu- se a mistura a hidrogenação sob pressão padrão de hidrogênio durante duas horas. Filtrou-se a mistura de reação e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 123 mg (99% teórico) do composto em epígrafe.
[4139] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[4140] MS (ESpos): m/z = 373,3 (M+H)+.
[4141] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,33 (s, 3 H); 3,40 - 3,51 (m, 2 H); 4,08 (t, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 6,88 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,19 - 7,24 (m, 3 H); 7,32 (q, 1 H); 7,48 (dd, 1 H); 7,5β (q, 1 H); 7,80 (t, 1 H); 8,51 (d, 1 H).
[4142] Exemplo 63
[4143] rac-N-(1-Amino-3-isopropoxipropano-2-il)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4144] Introduziu-se inicialmente 305 mg de {2-[({8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-isopropoxipropil}- carbamato de rac-benzilo (intermediário 11βA; 0,54 mmol) em 4β mL de etanol, adicionou-se 44 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado e submeteu-se a mistura a hidrogenação sob pressão padrão de hidrogênio durante 4 horas. Filtrou-se a mistura de reação, concentrou-se e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur 100-5 C18 HTEC, 50x21 mm; fase móvel: gradiente com uma solução aquosa de amônia a 0,1% e metanol). Obteve-se 127 mg do composto em epígrafe (54% teórico).
[4145] LC-MS (método 2): tr = 0,59 min.
[4146] MS (ESpos): m/z = 433,2 (M+H)+.
[4147] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,10 (d, 6 H), 1,74 (s lr., 2 H), 2,54 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 2,72 (d, 2 H), 3,49 (d, 2 H), 3,58 (q, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 (s lr., 1 H), 7,59 (q, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
[4148] Exemplo 64
[4149] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[(2R)-1-(morfolina-4- il)hexan-2-il]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4150] Colocou-se em suspensão 59 mg de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-N-[(2R)-1-oxo-hexano-2-il]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,12 mmol, 1 equivalente) em 0,6 mL de diclorometano, adicionou-se 13,3 μL de morfolina (0,132 mmol, 1,1 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. adicionou-se 35,7 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,168 mmol, 1,4 equivalentes) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e extraiu-se a mistura de reação três vezes com diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou- se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo obtido em metanol e purificou-se por HPLC preparativa (método 9). Concentrou-se 22,4 mg (36% teórico) do composto desejado com o aspecto de um sólido tipo vidro.
[4151] LC-MS (método 2): tr = 0,81.
[4152] MS (ESpos): m/z = 487,4 (M+H)+ .
[4153] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,20 - 1,62 (m, 6H), 2,30 - 2,40 (m, 2 H), 2,54 (s + m, 3 + 4H, obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,50 - 3,60 (m, 4 H), 4,13 - 4,24 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (q, 1H), 7,63 (d, 1 H), 8,50 (d, 1H).
[4154] Os exemplos apresentados no quadro 6 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 64.
[4155] Quadro 6:
[4156] Exemplo 71
[4157] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-(9-etil-9-azabiciclo[3,3,1]non-3-il)-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4158] Introduziu-se inicialmente 60 mg de N-(9-azabiciclo[3,3,1]non-3-il)-8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 27, 0,14 mmol) em 1,4 mL de THF absoluto, adicionou-se 4,2 mg de hidreto de sódio (pureza de 95%, 0,16 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então, gota a gota, 0,011 mL de iodoetano (0,14 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura de reação com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e secou-se. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 35 mg do composto em epígrafe (55% teórico).
[4159] LC-MS (método 2): tr = 0,68 min.
[4160] MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)+.
[4161] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (t, 3H), 1,50 (d, 2H), 1,60-1,97 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 2,96 (s, 2H), 4,63-4,79 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
[4162] Exemplo 72
[4163] N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4164] Introduziu-se inicialmente 100 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,31 mmol), 151 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU, 0,47 mmol) e 127 mg de 4-metilmorfolina (1,26 mmol) em 2 mL de DMF. Adicionou-se então 55 mg de 2- metilpropano-1,2-diamina (0,63 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se a solução de reação por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se o produto impuro em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu- se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtrou-se então a mistura, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 80 mg do composto em epígrafe (66% teórico).
[4165] LC-MS (método 2): tr = 0,55 min.
[4166] MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+.
[4167] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (s, 6H), 2,00 (s lr., 2H), 2,52 (s, 3H), 3,22 (d, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,74 (s lr., 1H), 8,64 (d, 1H).
[4168] Exemplo 73
[4169] N-(2-Amino-2-metilpropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4170] Introduziu-se inicialmente 70 difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,20 mmol), 96 mg fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU, 0,30 mmol) e 80 mg de 4-metilmorfolina (0,79 mmol) em 1 mL de DMF. Adicionou-se então 35 mg de 2-metilpropano-1,2-diamina (0,40 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se a solução de reação por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se o produto em acetato de etilo e lavou- se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado
[4171] LC-MS (método 1): tr = 0,88 min.
[4172] LC-MS (método 1): tr = 0,88 min.
[4173] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 1,05 (s, 6H), 2,04 (s lr., 2H), 2,50 (s, 3H), 3,22 (d, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,61 (quinteto, 1H), 7,80 (s lr., 1H), 8,75 (d, 1H).
[4174] Exemplo 74
[4175] N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4176] Introduziu-se inicialmente 100 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,30 mmol), 145 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU, 0,45 mmol) e 122 mg de 4-metilmorfolina (1,20 mmol) em 1,9 mL de DMF. Adicionou-se então 53 mg de 2-metilpropano-1,2-diamina (0,60 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se a solução de reação por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 94 mg do composto em epígrafe (78% teórico).
[4177] LC-MS (método 2): tr = 0,61 min.
[4178] MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)+.
[4179] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 1,53 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,64-7,72 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
[4180] Exemplo 75
[4181] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 3-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4182] Introduziu-se inicialmente 70 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,22 mmol), 54 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU, 0,26 mmol) e 133 mg de 4-metilmorfolina (1,32 mmol) em 1,5 mL de diclorometano. Após 10 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se 53 mg de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-3- amina (0,24 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cerca de 5 mL de água, agitou-se a solução de reação durante mais 30 minutos, filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se minuciosamente com água e secou-se sob vácuo elevado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em camada fina preparativa (diclorometano/metanol, 20:1). Obteve-se 52 mg do composto em epígrafe (52% teórico).
[4183] LC-MS (método 2): tr = 0,88 min.
[4184] MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+.
[4185] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,39 (s, 3H), 2,79-2,88 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 4,21-4,30 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).
[4186] Os exemplos apresentados no quadro 7 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 75 por reação de ácido carboxílico adequado com as aminas comercialmente disponíveis adequadas, sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 2 representativo.
[4187] Quadro 7:
c) Efectuou-se uma segunda separação cromatográfica: [coluna: Sunfire C18, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de água, 35% de metanol + 5% de uma solução aquosa de TFA a 1%, caudal: 25 mL/minuto; 25°C, detecção: 210 nm].
[4188] Exemplo 81
[4189] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 3-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4190] Separou-se 38 mg do composto do exemplo 75 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4191] Enantiômero A:
[4192] Rendimento: 18 mg (99% ee)
[4193] tr = 5,75 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4194] Exemplo 82
[4195] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidina-4- il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4196] Introduziu-se inicialmente 18,8 mg (0,12 mmol) de 2,2,6,6-tetrametil- piperidina-4-amina e 32 mg (0,10 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico em 0,4 mL de DMF e adicionou-se 42 mg (0,13 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino-metílio (TBTU) em 0,2 mL de DMF. Adicionou-se então 20 mg (0,20 mmol) de 4- metilmorfolina e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura e purificou-se o filtrado por LC-MS preparativa (método 12). Concentrou-se as fracções que contêm produto sob pressão reduzida. Obteve-se 27 mg (59% teórico) do produto desejado.
[4197] LC-MS (método 8): tr = 0,69 min;
[4198] MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+.
[4199] Os compostos apresentados no quadro 8 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 82.
[4200] Quadro 8:
[4201] Exemplo 93
[4202] ent-N-(1-Amino-3-isopropoxipropano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4203] Dissolveu-se 114 mg do composto do exemplo 63 em 2,5 mL de etanol e separou-se nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4204] Rendimento em enantiômero A: 44 mg (100% ee)
[4205] Enantiômero A: tr = 4,33 minutos [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4206] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (d, 6 H), 1,68 (s lr., 2 H), 2,54 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 2,72 (d, 2 H), 3,49 (d, 2 H), 3,58 (q, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 (s lr., 1 H), 7,58 (q, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
[4207] Exemplo 94
[4208] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-{2-metil-2-[(2,2,2- trifluoroetil)-amino]-propil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4209] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,25 mmol) de N-(2-amino-2- metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (exemplo 74) em 2 mL de DMF, adicionou-se 0,041 mL (0,25 mmol) de triclorometano-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo, 69 mg (0,50 mmol) de carbonato de potássio e 4,1 mg (0,025 mmol) de iodeto de potássio e agitou-se então a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 0,082 mL (0,50 mmol) de triclorometano-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo e agitou-se uma vez mais a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 0,123 mL (0,75 mmol) de triclorometano-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo e agitou-se a mistura uma vez mais à temperatura ambiente de um dia para o outro. Para processamento posterior, adicionou-se 1 mL de água, filtrou-se a mistura através de um cartucho Extrelut, eluiu-se com diclorometano e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,5% de hidróxido de amónio). Combinou-se as fracções de produto, evaporou-se e secou-se sob vácuo elevado.
[4210] Rendimento: 48 mg (38% teórico).
[4211] LC-MS (método 2): tr = 0,96 min.
[4212] MS (ESpos): m/z = 485,4 (M+H)+.
[4213] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (t, 1H), 2,54 (s, 3H; obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,18-3,30 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,54-7,64 (m, 1H), 8,50 (s, 1H).
[4214] Exemplo 95
[4215] Dicloridrato de ent-N-(3-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4216] Dissolveu-se 68 mg de {3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpropil}-carbamato de ent-terc- butilo (exemplo 213A, 0,14 mmol, 1 equivalente) em 2 mL de ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (1,4 mmol, 10 equivalentes) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 48 mg (75% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[4217] LC-MS (método 2): tr = 0,56 min.
[4218] MS (ESpos): m/z = 389,2 (M-2HCl+H)+.
[4219] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (d, 3 H), 2,05 - 2,17 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,65 - 2,75 (m, 1 H), 2,83 - 2,93 (m, 1 H), 3,32 (t, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 7,21 - 7,37 (m, 3 H), 7,47 (s lr., 1 H), 7,56 - 7,68 (m, 1 H), 7,98 (s lr., 3 H), 8,56 (s lr., 1 H), 8,68 (d, 1 H).
[4220] Exemplo 96
[4221] Dicloridrato de ent-N-(3-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4222] Dissolveu-se 79 mg de {3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpropil}-carbamato de ent-terc- butilo (exemplo 214A, 0,16 mmol, 1 equivalente) em 2 mL de ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (1,6 mmol, 10 equivalentes) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 66 mg (88,5% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[4223] LC-MS (método 2): tr = 0,55 min.
[4224] MS (ESpos): m/z = 389,2 (M-2HCl+H)+.
[4225] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (d, 3 H), 2,06 - 2,19 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,66 - 2,75 (m, 1 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 3,31 (t, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 7,26 (t, 2 H), 7,36 (s lr., 1 H), 7,48 - 7,67 (m, 2 H), 8,03 (s lr., 2 H), 8,62 (s lr., 1 H), 8,71 (d, 1 H).
[4226] Exemplo 97
[4227] ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-{[(2,6-difluorofenil)-(2H2)- metil]-oxi}-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4228] À temperatura ambiente, dissolveu-se 250 mg de [2-(3,4-difluorofenil)- 2-{[(8-{[(2,6-difluorofenil)-(2H2)-metil]-oxi}-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)- carbonil]-amino}-etil]-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 170A, 0,44 mmol, 1 equivalente) em 4,4 mL de ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (17,4 mmol, 40 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se então a mistura, adicionou-se água e uma solução aquosa saturada de amônia ao resíduo e extraiu-se a mistura quatro vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrouse. Aplicou-se o produto impuro assim obtido a Extrelut® e purificou-se através de um cartucho de gel de sílica (Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 10 g, fase móvel: diclorometano/metanol: desde 95:5 até 0:100). Obteve-se 198 mg (95% teórico; pureza de 99%) do composto em epígrafe.
[4229] LC-MS (método 7): tr = 0,71 min.
[4230] MS (ESpos): m/z = 475,1 (M+H)+.
[4231] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70 (s lr., 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,86 - 2,94 (m, 2 H), 4,92 - 5,01 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 3 H), 7,36 - 7,50 (m, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 8,18 (s lr., 1 H), 8,53 (d, 1 H).
[4232] Exemplo 98
[4233] ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-[(2-fluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4234] À temperatura ambiente, adicionou-se 0,8 mL de ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (3,1 mmol, 10 equivalentes) a 191 mg de {2-(3,4-difluorofenil)-2- [({8-[(2-fluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- etil}-carbamato de ent-terc-butilo (exemplo 197A, 0,3 mmol, 1 equivalente). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois concentrou-se. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Obteve-se 101 mg (69% teórico; pureza de 97%) do composto em epígrafe.
[4235] LC-MS (método 7): tr = 0,69 min.
[4236] MS (ESpos): m/z = 455,1 (M+H)+.
[4237] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70 (s lr., 2 H); 2,61 (s, 3 H), 2,83 - 2,93 (m, 2 H), 4,96 (t, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,19 - 7,34 (m, 3 H), 7,35 - 7,53 (m, 3 H), 7,62 (t, 1 H), 8,20 (s lr., 1 H), 8,51 (d, 1 H).
[4238] Os compostos apresentados no quadro 9 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 98 a partir das aminas protegidas com Boc adequadas.
[4239] Quadro 9:
1) Reação sem adição de solvente, com 20 equivalentes de ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano.
[4240] Exemplo 104
[4241] N-(3-Amino-3-metilbutil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4242] Introduziu-se inicialmente 118 mg de trifluoroacetato de {4-[({6-cloro- 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2- metilbutano-2-il}-carbamato de terc-butilo (exemplo 179A, 0,22 mmol, 1 equivalente) em 4 mL de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico (8 mmol, 36 equivalentes) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou- se o precipitado resultante, lavou-se minuciosamente com éter dietílico e depois dissolveu-se em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com dicloroetano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 65,5 mg (68% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4243] LC-MS (método 2): tr = 0,75 min.
[4244] MS (ESpos): m/z = 437,3 (M+H)+.
[4245] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (s, 6 H), 1,59 (t, 2 H), 2,10 (s lr., 2 H), 3,40 (t, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 7,26 (t, 2 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H), 8,42 (s lr., 1 H), 8,84 (d, 1 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4246] Os compostos apresentados no quadro 10 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 104 a partir das aminas protegidas com Boc adequadas. Utilizou-se 10 - 40 equivalentes de ácido clorídrico 2 N. Para o processamento da reação, dissolveu-se qualquer sólido formado em acetato de etilo ou diclorometano/metanol e processou-se de um modo análogo.
[4247] Quadro 10:
2) A reação teve lugar utilizando 10 equivalentes de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico. 3) A reação teve lugar utilizando 56 equivalentes de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico. 4) A reação teve lugar utilizando 31 equivalentes de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico.
[4248] Exemplo 120
[4249] N-[(3S)-3-Aminobutano-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4250] Dissolveu-se 155 mg de {(2S)-3-[({6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-butano-2-il}-carbamato de benzilo (exemplo 191A, 0,28 mmol, 1 equivalente) em 50 mL de etanol e adicionou-se 40 mg de paládio sobre carvão ativado (5%). Submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e pressão padrão durante 3 horas. Depois de terminar a reação, filtrou-se a mistura através de gel de sílica, lavou-se o resíduo com etanol e concentrou-se as águas-mãe sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro assim obtido por HPLC preparativa (método 9).
[4251] LC-MS (método 2): tr = 0,55 min.
[4252] MS (ESpos): m/z = 389,2 (M+H)+.
[4253] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, 3 H), 1,15 (d, 3 H), 1,80 (s lr., 2 H), 2,50 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 2,82 - 2,96 (m, 1 H), 3,81 - 3,95 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
[4254] Exemplo 121
[4255] i-[(3R)-3-Aminobutano-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4256] Dissolveu-se 235 mg de {(2R)-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-butano-2-il}-carbamato de benzilo (exemplo 184A, 0,45 mmol, 1 equivalente) em 260 mL de etanol e adicionou-se 63 mg de paládio sobre carvão ativado (10%, 0,45 mmol, 1 equivalente). Submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 1,5 horas, depois filtrou-se através de gel de sílica e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em metanol e purificou-se por HPLC preparativa (método 9). Obteve-se 96 mg (55% teórico) do composto em epígrafe.
[4257] Proporção em diastereômeros 3:1
[4258] Diasterómero principal:
[4259] LC-MS (método 2): tr = 0,55 min.
[4260] MS (ESpos): m/z = 389,2 (M+H)+.
[4261] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, 3 H), 1,15 (d, 3 H), 1,65 (s lr., 2 H), 2,51 (s, 3 H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 2,82 - 2,96 (m, 1 H), 3,81 - 3,95 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
[4262] Exemplo 122
[4263] Ditrifluoroacetato de ent-N-(1-amino-3-metoxipropano-2-il)-8-[(2,6- difluoro-benzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4264] Dissolveu-se 58 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-metoxipropil}-carbamato de ent- benzilo (exemplo 210A, enantiômero A, 0,1 mmol, 1 equivalente) em 10 mL de etanol e adicionou-se 10 mg de hidróxido de paládio sobre carvão ativado (10%). Submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 3 horas e depois filtrou-se através de gel de sílica. Lavou- se o resíduo com etanol, acetato de etilo e diclorometano e concentrou-se a fase orgânica. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna: Sunfire C18, 5 μm, 250 x 20 mm, caudal: 25 ml, comprimento de onda: 210 nm, temperatura 40°C, fase móvel: acetonitrilo: :água + 1% de TFA = 20:80). Obteve-se 27 mg (43% teórico, pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[4265] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[4266] MS (ESpos): m/z = 405,3 (M-2TFA+H)+.
[4267] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,91 - 3,03 (m, 1 H), 3,05 - 3,16 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 2 H), 4,36 - 4,51 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 - 7,65 (m, 1 H), 7,85 (s lr., 4 H), 8,62 (d, 1 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4268] Exemplo 123
[4269] Ditrifluoroacetato de ent-N-(1-amino-3-metoxipropano-2-il)-8-[(2,6- difluoro-benzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4270] Submeteu-se a hidrogenação 53 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-metoxipropil}- carbamato de ent-benzilo (exemplo 211A, enantiômero B, 0,1 mmol, 1 equivalente) e processou-se de um modo análogo ao exemplo 122. Obteve-se 22 mg (36% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[4271] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[4272] MS (ESpos): m/z = 405,3 (M-2TFA+H)+.
[4273] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,91 - 3,03 (m, 1 H), 3,05 - 3,16 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 2 H), 4,36 - 4,51 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 - 7,65 (m, 1 H), 7,85 (m, 4 H), 8,62 (d, 1 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4274] Exemplo 124
[4275] Ditrifluoroacetato de ent-N-[1-amino-3-(3,4-difluorofenoxi)-propano-2- il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4276] Submeteu-se a hidrogenação 110 mg de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-(3,4-difluorofenoxi)- propil}-carbamato de ent-benzilo (exemplo 212A, Enantiômero B) e processou- se de um modo análogo ao exemplo 122. Obteve-se 69 mg (55% teórico; pureza de 100%) do composto em epígrafe.
[4277] LC-MS (método 2): tr = 0,87 min.
[4278] MS (ESpos): m/z = 503,2 (M-2TFA+H)+.
[4279] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,03 - 3,15 (m, 1 H), 3,16 - 3,27 (m, 1 H), 4,12 - 4,22 (m, 2 H), 4,58 - 4,70 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 6,80 - 6,87 (m, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 7,10 - 7,19 (m, 2 H), 7,24 (t, 2 H), 7,34 - 7,44 (m, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,88 - 8,05 (m, 4 H), 8,62 (d, 1 H), [outro sinal escondido sob o pico de solventes].
[4280] Exemplo 125
[4281] rac-N-(3-Azabiciclo[4,1,0]hept-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4282] Fez-se reagir 216 mg de 1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3- carboxilato de rac-benzilo (exemplo 176A, 0,4 mmol, 1 equivalente) [0,2 equivalente de paládio sobre carvão ativado (10%), tempo de reação: 16 h] e processou-se de um modo análogo ao exemplo 121. [Após separação por HPLC, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se]. Obteve-se 123 mg (74% teórico; 98%) do composto em epígrafe.
[4283] LC-MS (método 7): tr = 0,56 min.
[4284] MS (ESpos): m/z = 413,1 (M+H)+.
[4285] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 (t, 1 H), 0,96 - 1,02 (m, 1 H), 1,22 - 1,31 (m, 1 H), 1,57 - 1,68 (m, 1 H), 2,01 - 2,11 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,59 - 2,76 (m, 2 H), 3,19 - 3,29 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,79 (s lr., 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 - 7,63 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
[4286] Exemplo 126
[4287] ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4288] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 170 mg de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-4,4,4-trifluorobutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (exemplo 215A, 0,30 mmol, 1 equivalente) em 3 mL de etanol/dicloroetano (2/1), adicionou-se 31 mg de paládio sobre carvão ativado (10%) e 0,60 mL (5,90 mmol, 20 equivalentes) de ciclo-hexeno e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Filtrou- se a solução de reação através de um filtro Millipore®, lavou-se minuciosamente com etanol/dicloroetano (2/1), concentrou-se e secou-se sob vácuo elevado. Purificou-se o produto por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol: 40/1, isocrática). Obteve-se 92 mg (67% teórico; 95%) do composto em epígrafe.
[4289] LC-MS (método 7): tr = 0,62 min.
[4290] MS (ESpos): m/z = 443,2 (M+H)+.
[4291] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,85 (s lr., 2 H), 2,15 - 2,38 (m, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 1 H), 3,15 - 3,28 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,94 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,89 (t, 1 H), 8,64 (d, 1 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4292] Exemplo 127
[4293] ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4294] Fez-se reagir 172 mg difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-4,4,4- trifluorobutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (exemplo 216A, 0,30 mmol, 1 equivalente) e processou-se de um modo análogo ao exemplo 126. Obteve-se 66 mg (50% teórico; 95%) do composto em epígrafe.
[4295] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[4296] MS (ESpos): m/z = 443,3 (M+H)+.
[4297] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 1,80 (s lr., 2 H), 2,15 - 2,37 (m, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 1 H), 3,15 - 3,28 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,94 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,89 (t, 1 H), 8,64 (d, 1 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4298] Exemplo 128
[4299] ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4300] Introduziu-se inicialmente 85 mg de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-4,4,4-trifluorobutano-2- il}-carbamato de ent-benzilo (exemplo 217A, 0,14 mmol, 1 equivalente) em 2,1 mL de uma mistura a 1:1:0,1 de etanol/diclorometano/metanol e, com adição de 0,3 mL de ciclo-hexeno (2,88 mmol, 20 equivalentes) e 15 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado (0,014 mmol, 0,1 equivalente), agitou-se ao refluxo durante 3 horas. Adicionou-se mais 0,15 mL de ciclo-hexeno (1,44 mmol, 10 equivalentes) e 15 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado (0,014 mmol, 0,1 equivalente) e agitou-se a mistura ao refluxo durante mais 6 horas. Filtrou-se a solução de reação através de um filtro Millipore®, lavou-se minuciosamente com metanol e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se o produto impuro em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 52 mg (75% teórico, pureza de 95%) do composto em epígrafe.
[4301] LC-MS (método 2): tr = 0,69 min.
[4302] MS (ESpos): m/z = 457,3 (M+H)+.
[4303] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,69 (s lr., 2 H), 2,16 - 2,30 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,36 - 2,46 (m, 1 H), 3,13 - 3,27 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 - 7,65 (m, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4304] Rotação específica [α] (365 nm, 19,6°C) = +42,5° (c = 0,00445 g/ml, acetonitrilo)
[4305] Exemplo 129
[4306] ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4307] Introduziu-se inicialmente 92 mg de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-4,4,4-trifluorobutano-2- il}-carbamato de ent-benzilo (exemplo 218A, 0,16 mmol, 1 equivalente) em 2,1 mL de uma mistura a 1:1:0,1 de etanol/diclorometano/metanol e, com adição de 0,47 mL de ciclo-hexeno (4,67 mmol, 30 equivalentes) e 33 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado (0,03 mmol, 0,1 equivalente), agitou-se ao refluxo durante 6 horas. Filtrou-se a solução de reação através de um filtro Millipore®, lavou-se minuciosamente com metanol e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se o produto impuro em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu- se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 46 mg (64% teórico) do composto em epígrafe.
[4308] LC-MS (método 2): tr = 0,70 min.
[4309] MS (ESpos): m/z = 457,3 (M+H)+.
[4310] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,71 (s lr., 2 H), 2,16 - 2,30 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,36 - 2,46 (m, 1 H), 3,13 - 3,27 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 - 7,65 (m, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4311] Rotação específica [α] (365 nm, 19,5°C) = -39,0° (c = 0,005 g/ml, acetonitrilo).
[4312] Os exemplos apresentados no quadro 11 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 75 por reação do ácido carboxílico adequado com as aminas comercialmente disponíveis adequadas, sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 2 representativo.
[4313] Quadro 11:
[4314] Exemplo 140
[4315] N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4316] Introduziu-se inicialmente 45 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 11A, 0,13 mmol, 1 equivalente), 65 mg de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)-bisdimetilamino- metílio (TBTU, 0,2 mmol, 1,5 equivalentes) e 54 mg de 4-metilmorfolina (0,54 mmol, 4 equivalentes) em 0,9 mL de DMF. Após 10 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se 24 mg de 1,2-diamino-2-metilpropano (0,27 mmol, 2 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 22 mg equivalentes de TBTU (0,07 mmol, 0,5 equivalentes) e 12 mg de 1,2-diamino-2-metilpropano (0,13 mmol, 1 equivalente) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água e purificou-se a solução de reação por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura, concentrou-se e purificou-se o produto impuro assim obtido por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol: 10:0,5). Obteve-se 31 mg do composto em epígrafe (55% teórico; pureza de 98%).
[4317] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[4318] MS (ESpos): m/z = 407,2 (M+H)+.
[4319] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6 H), 1,52 (s lr., 2 H), 3,15 - 3,23 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 7,19 - 7,32 (m, 3 H), 7,55 - 7,66 (m, 1 H), 7,75 (s lr., 1 H), 8,69 - 8,76 (m, 1 H), [outro sinal escondido sob o pico de solventes].
[4320] Exemplo 141:
[4321] N-(3-Amino-2,3-dimetilbutano-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4322] Dissolveu-se 75 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 3A, 0,24 mmol, 1 equivalente), 116 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil-urónio (HATU, 0,31 mmol, 1,3 equivalentes) e 152 mg de N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,18 mmol, 5 equivalentes) em 1,6 mL de DMF, após 10 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se 111 mg de dicloridrato de 2,3-dimetilbutano- 2,3-diamina (0,6 mmol, 2,5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então o produto por HPLC preparativa (método: coluna RP16, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Dissolveu-se a fração de produto assim obtida em acetato de etilo e em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 20 mg (20% teórico; pureza de 99%) do composto em epígrafe.
[4323] LC-MS (método 7): tr = 0,57 min.
[4324] MS (ESpos): m/z = 417,2 (M+H)+.
[4325] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 (s, 6 H), 1,42 (s, 6 H), 2,58 (s, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 - 7,65 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,89 (d, 1 H).
[4326] Os exemplos apresentados no quadro 12 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 141 por reação dos ácidos carboxílicos adequados (exemplo 3A, 16A e 21A) com as aminas adequadas, preparadas conforme descrito antes ou comercialmente disponíveis (1,05-2,5 equivalentes), e N,N- diisopropiletilamina (3-6 equivalentes), sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 3 geral.
[4327] Processamento exemplificativo para a mistura de reação: adicionou- se água à solução de reação e agitou-se o precipitado formado durante mais 0,51,0 hora, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Em alternativa, purificou-se o precipitado ou a mistura de reação impura diretamente por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA) e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Se adequado, retomou-se as fracções de produto em acetato de etilo ou diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo ou diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[4328] Quadro 12:
5) utilizou-se uma separação cromatográfica adicional: coluna: Sunfire C18, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 89% de metanol, 11% de TGA a 1% em água, caudal: 25 mL/minuto; 25°C, detecção: 210 nm].
[4329] Exemplo 168
[4330] N-[2-(4-Ciclopropilpiperazina-1-il)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4331] Colocou-se em suspensão 118 mg de 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-N-(2-oxoetil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 194A, 0,16 mmol, 1 equivalente) em 0,8 mL de dicloroetano anidro, adicionou-se 23 mg de 1-ciclopropilpiperazina (0,18 mmol, 1,1 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se então 52 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,25 mmol, 1,5 equivalentes) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em metanol e purificou-se por HPLC preparativa (método: coluna RP16, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se a fração de produto em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 33,5 mg (43% teórico) do composto em epígrafe.
[4332] LC-MS (método 7): tr = 0,60 min.
[4333] MS (ESpos): m/z = 470,2 (M+H)+.
[4334] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,22 - 0,30 (m, 2 H), 0,34 - 0,43 (m, 2 H), 1,53 - 1,62 (m, 1 H), 2,30 - 2,44 (m, 3 H), 3,37 - 3,46 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 8,67 (d, 1 H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4335] Os exemplos apresentados no quadro 13 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 168, a partir dos aldeídos dos exemplos 194A, 195A e 196A.
[4336] Quadro 13:
[4337] Os enantiômeros menores formados nas reacções (raciemização parcial sob estas condições) foram separados em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C/40°C, detecção: 210/220 nm].
[4338] Exemplo 172
[4339] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-[(2S)-piperidina-2-ilmetil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4340] À temperatura ambiente, adicionou-se 53 mg (0,25 mmol, 1,1 equivalentes) de (2S)-2-(aminometil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 75 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (exemplo 21A, 0,23 mmol, 1 equivalente), 90 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil-urónio (HATU, 0,24 mmol, 1,05 equivalentes) e 88 mg de N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,68 mmol, 3 equivalentes) em 1,4 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois da reação ter terminado, purificou-se a mistura por HPLC preparativa (método: coluna RP16, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Dissolveu-se as fracções de produto assim obtidas em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 66 mg (64% teórico; pureza de 95%) do composto em epígrafe.
[4341] LC-MS (método 2): tr = 0,65 min.
[4342] MS (ESpos): m/z = 429,3 (M+H)+.
[4343] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 - 1,14 (m, 1 H), 1,21 - 1,36 (m, 2 H), 1,45 - 1,54 (m, 1 H), 1,59 - 1,66 (m, 1 H), 1,70 - 1,77 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,60 - 2,69 (m, 1 H), 2,92 - 2,98 (m, 1 H), 3,16 - 3,29 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,46 (s, 1 H), [outro sinal escondido sob o pico de solventes].
[4344] Exemplo 173
[4345] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-[(2R)-piperidina-2-ilmetil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4346] Introduziu-se inicialmente 56 mg de trifluoroacetato de (2R)-2-{[({8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- metil}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, exemplo 183A (0,09 mmol), em ácido clorídrico 2 M em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com éter dietílico, dissolveu-se em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 30 mg (78% teórico; pureza de 95%) do composto em epígrafe.
[4347] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[4348] MS (ESpos): m/z = 429,3 (M+H)+.
[4349] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 - 1,14 (m, 1 H), 1,21 - 1,36 (m, 2 H), 1,45 - 1,54 (m, 1 H), 1,59 - 1,66 (m, 1 H), 1,71 - 1,77 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,60 - 2,69 (m, 1 H), 2,92 - 2,98 (m, 1 H), 3,16 - 3,29 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,46 (s, 1 H), [outro sinal escondido sob o pico de solventes].
[4350] Exemplo 174
[4351] ent-N-[(3S)-3-Aminobutano-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (diasteômero A)
[4352] Separou-se 44,1 mg de N-[(3S)-3-aminobutano-2-il]-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 120) nos diastereômeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4353] Rendimento em diasteômero A: 19,7 mg (100% ee)
[4354] Diasteômero A: tr = 8,90 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4355] Exemplo 175
[4356] ent-N-[(3S)-3-Aminobutano-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (diasteômero B)
[4357] Separou-se 44,1 mg de rac-N-[(3S)-3-aminobutano-2-il]-8-[(2,6- difluoro-benzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 120) nos diasterómeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4358] Rendimento em diastareómero B: 2,3 mg (>90% ee)
[4359] Diasteômero A: tr = 12,68 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4360] Exemplo 176
[4361] ent-N-[(3R)-3-Aminobutano-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (diasteômero A)
[4362] Separou-se 90 mg de {(2R)-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-butano-2-il}-carbamato de rac- benzilo (exemplo 121) nos diasterómeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4363] Rendimento em diastareómero A: 29,6 mg (100% ee)
[4364] Diasteômero A: tr = 5,94 minutos [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4365] Exemplo 177
[4366] ent-N-[(3R)-3-Aminobutano-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (diasteômero B)
[4367] Separou-se 90 mg de {(2R)-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-butano-2-il}-carbamato de rac- benzilo (exemplo 121) nos diasterómeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4368] Rendimento em diastareómero B: 4,9 mg (88% ee)
[4369] Diasteômero B: tr = 9,79 minutos [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4370] Exemplo 178
[4371] ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4372] Separou-se 113 mg de rac-N-[2-amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8- (ciclo-hexilmetoxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 46) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4373] Rendimento: Enantiômero A: 18,5 mg (89% ee)
[4374] Enantiômero A: tr = 7,89 minutos [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4375] Exemplo 179
[4376] ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8-(ciclo-hexilmetoxi)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4377] Separou-se 113 mg de rac-N-[2-amino-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-8- (ciclo-hexilmetoxi)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 46) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4378] Rendimento: Enantiômero B: 28 mg (97% ee)
[4379] Enantiômero B: tr = 12,84 minutos [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4380] Exemplo 180
[4381] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[2-(morfolina-4-il)-propil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4382] Separou-se 120 mg de rac-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[2- (morfolina-4-il)-propil]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 132) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4383] Rendimento: Enantiômero A: 45 mg (100% ee)
[4384] Enantiômero A: tr = 8,99 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4385] Exemplo 181
[4386] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[2-(morfolina-4-il)-propil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4387] Separou-se 120 mg de rac-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[2- (morfolina-4-il)-propil]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 132) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4388] Rendimento: Enantiômero B: 47 mg (97% ee)
[4389] Enantiômero B: tr = 11,00 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4390] Exemplo 182
[4391] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[2-(morfolina-4-il)-1-feniletil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4392] Separou-se 128 mg de rac-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[2- (morfolina-4-il)-1-feniletil]-imidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 134) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4393] Rendimento: Enantiômero A: 27 mg (100% ee)
[4394] Enantiômero A: tr = 8,96 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4395] Exemplo 183
[4396] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[2-(morfolina-4-il)-1-feniletil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4397] Separou-se 128 mg de rac-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-[2- (morfolina-4-il)-1-feniletil]-imidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 134) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4398] Rendimento: Enantiômero B: 23 mg (100% ee)
[4399] Enantiômero B: tr = 13,66 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4400] Exemplo 184
[4401] ent-N-(3-Azabiciclo[4,1,0]hept-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4402] Separou-se 111 mg do composto do exemplo 125 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4403] Rendimento: Enantiômero A: 32 mg (99% ee)
[4404] Enantiômero A: tr = 8,04 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4405] Exemplo 185
[4406] ent-N-(3-Azabiciclo[4,1,0]hept-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4407] Separou-se 111 mg do composto do exemplo 125 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4408] Rendimento: Enantiômero B: 31 mg (100% ee)
[4409] Enantiômero B: tr = 11,10 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4410] Exemplo 186
[4411] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-[2-(morfolina-4-il)-propil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4412] Separou-se 63 mg do composto do exemplo 138 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4413] Rendimento: Enantiômero A: 21 mg (96% ee)
[4414] Enantiômero A: tr = 8,73 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4415] Exemplo 187
[4416] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-[2-(morfolina-4-il)-propil]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4417] Separou-se 63 mg do composto do exemplo 138 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol, 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4418] Rendimento: Enantiômero B: 25 mg (100% ee)
[4419] Enantiômero B: tr = 9,70 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4420] Exemplo 188
[4421] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-[2-(dimetilamino)-3-metilbutil]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4422] Separou-se 130 mg do composto do exemplo 142 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4423] Rendimento: Enantiômero A: 50 mg (99% ee)
[4424] Enantiômero A: tr = 8,31 minutos [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4425] Exemplo 189
[4426] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-[2-(dimetilamino)-3-metilbutil]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4427] Separou-se 130 mg do composto do exemplo 142 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4428] Rendimento: Enantiômero B: 52 mg (96% ee)
[4429] Enantiômero B: tr = 9,66 minutos [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4430] Exemplo 190
[4431] ent-6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(piperidina-2-ilmetil)- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4432] Separou-se 130 mg do composto do exemplo 118 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4433] Rendimento: Enantiômero A: 65 mg (99% ee)
[4434] Enantiômero A: tr = 10,35 minutos [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4435] Exemplo 191
[4436] ent-6-Cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(piperidina-2-ilmetil)- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4437] Separou-se 130 mg do composto do exemplo 118 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4438] Rendimento: Enantiômero B: 66 mg (98% ee)
[4439] Enantiômero B: tr = 11,67 minutos [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4440] Exemplo 192
[4441] ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4442] Separou-se 166 mg do composto do exemplo 147 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 12 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura de banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mLe adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a mistura e liofilizou-se. Purificou-se outra vez o produto por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/metanol, 10:1).
[4443] Rendimento em enantiômero A: 23 mg (99% ee)
[4444] Enantiômero A: tr = 5,63 minutos [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4445] Exemplo 193
[4446] ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4447] Separou-se 166 mg do composto do exemplo 147 nos enantiômeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 12 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a mistura e liofilizou-se. Purificou-se outra vez o produto por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/metanol, 10:1).
[4448] Rendimento: Enantiômero B: 22 mg (99% ee)
[4449] Enantiômero B: tr = 6,13 minutos [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4450] Exemplo 194
[4451] ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4452] Separou-se 190 mg do composto do exemplo 157 nos enantiômeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 35°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a mistura e liofilizou-se.
[4453] Rendimento: Enantiômero A: 54 mg (98% ee)
[4454] Enantiômero A: tr = 8,39 minutos [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 35°C, detecção: 250 nm].
[4455] Rotação específica [a] (436 nm, 19,8°C) = -3,2° (c = 0,0044 g/ml, acetonitrilo).
[4456] Exemplo 195
[4457] ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4458] Separou-se 190 mg do composto do exemplo 157 nos enantiômeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 35°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a mistura e liofilizou-se.
[4459] Rendimento: Enantiômero B: 71 mg (90% ee)
[4460] Enantiômero B: tr = 9,04 minutos [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 35°C, detecção: 250 nm].
[4461] Exemplo 196
[4462] ent-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4463] Separou-se 218 mg do composto do exemplo 159 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a mistura e liofilizou-se.
[4464] Rendimento: Enantiômero A: 136 mg (99% ee)
[4465] Enantiômero A: tr = 7,68 minutos [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 40°C, detecção: 270 nm].
[4466] Exemplo 197
[4467] ent-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4468] Separou-se 218 mg do composto do exemplo 159 nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a mistura e liofilizou-se.
[4469] Rendimento: Enantiômero B: 60 mg (98% ee)
[4470] Enantiômero B: tr = 10,17 minutos [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 40°C, detecção: 270 nm].
[4471] Exemplo 198
[4472] ent-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4473] Separou-se 200 mg do composto do exemplo 166 nos enantiômeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 12 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a mistura e liofilizou-se.
[4474] Rendimento: Enantiômero A: 112 mg (99% ee)
[4475] Enantiômero A: tr = 7,31 minutos [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 45°C, detecção: 235 nm].
[4476] Exemplo 199
[4477] ent-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4478] Separou-se 200 mg do composto do exemplo 166 nos enantiômeros, em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 12 mL/minuto; 45°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a mistura e liofilizou-se.
[4479] Rendimento: Enantiômero B: 50 mg (98% ee)
[4480] Enantiômero B: tr = 10,00 minutos [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 1,0 mL/minuto; 45°C, detecção: 235 nm].
[4481] Exemplo 200
[4482] ent-N-[(2S)-Amino-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4483] Sob aquecimento suave, dissolveu-se 3,55 g (6,45 mmol) de {1-[({8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- 2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), exemplo 276A, em 70 mL de etanol e adicionou-se 226 mg de hidróxido de paládio(II) sobre carvão ativado (20%), sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação sob pressão atmosférica à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração minuciosamente com etanol e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 10/0,5). Obteve-se 2,27 g do composto desejado (85% teórico; pureza de 99%).
[4484] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[4485] MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
[4486] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,43 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H, sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), β,91 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,β4 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
[4487] Rotação específica [α] (365 nm, 20,0°C) = -6,6° (c = 0,0044 g/ml, acetonitrilo).
[4488] A análise da estrutura por raio-X individual confirmou a configuração para este enantiômero.
[4489] Exemplo 201
[4490] ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4491] Sob aquecimento suave, dissolveu-se 2,10 g (3,66 mmol) de {1-[({8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- 2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), exemplo 277A, em 40 mL de etanol e adicionou-se 257 mg de hidróxido de paládio(II) sobre carvão ativado (20%), sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação sob pressão atmosférica à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 10/0,5). Obteve-se 1,26 g do composto desejado (82% teórico; pureza de 99%).
[4492] LC-MS (método 2): tr = 0,66 min.
[4493] MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
[4494] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,49 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H, sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), β,91 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,β4 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
[4495] Rotação específica [α] (365 nm, 20,1°C) = +4,4° (c = 0,0044 g/ml, acetonitrilo).
[4496] Exemplo 202
[4497] rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4498] Introduziu-se inicialmente 150 mg (0,47 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 3A, em DMF (1,7 mL) e adicionou-se 159 mg (0,50 mmol) de TBTU e 0,16 mL (1,41 mmol) de 4-metilmorfolina. Adicionou-se então 68 mg (0,52 mmol) de rac-2,4- dimetilpentano-1,2-diamina e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 6,1 mg (0,04 mmol) de rac- 2,4-dimetilpentano-1,2-diamina e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 20 minutos. Diluiu-se a mistura com água/TFA e purificou-se por RP-HPLC prep. (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Retomou-se o resíduo em diclorometano e algumas gotas de metanol, lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se a fase aquosa três vezes com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 126 mg (61% teórico, pureza de 97%) do composto desejado.
[4499] LC-MS (método 2): tr = 0,70 min.
[4500] MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+.
[4501] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,89 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20 - 1,33 (m, 2H), 1,42 (s lr., 2H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), β,94 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,54 - 7,β3 (m, 1H), 7,β4 - 7,71 (m, 1H), 8,β4 (d, 1H).
[4502] Exemplo 203
[4503] ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4504] Separou-se 122 mg do composto do exemplo 202 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de β0 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se.
[4505] Enantiômero A: Rendimento: 28 mg (100% ee)
[4506] tr = 8,71 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4507] Exemplo 204
[4508] ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4509] Separou-se 122 mg do composto do exemplo 202 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se.
[4510] Enantiômero B: Rendimento: 68 mg (92% ee)
[4511] tr = 9,79 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4512] Exemplo 205
[4513] rac-N-(2-Amino-3-isopropoxipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4514] Adicionou-se 125 mg (0,33 mmol) de HATU e 0,16 mL (0,90 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a 95 mg (0,30 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 3A, em DMF (1,9 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. A -20°C, adicionou-se então lentamente, gota a gota, 145 mg (0,54 mmol, 76% puro) de dicloridrato de rac-3-isopropoxipropano-1,2-diamina, exemplo 224A, em DMF (0,5 mL), ao qual se tinha adicionado anteriormente 0,31 mL (1,8 mmol) de N,N- diisopropiletilamina e se tinha agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos, à mistura de reação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com água/TFA e purificou-se por RP- HPLC prep. (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto e depois purificou-se outra vez por cromatografia em camada fina (diclorometano/metanol: 10:1). Obteve-se 15 mg (12% teórico) do composto desejado.
[4515] LC-MS (método 2): tr = 0,68 min.
[4516] MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+.
[4517] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (d, 6H), 1,24 (s, 2H), 2,57 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,00 - 3,08 (m, 1H), 3,28 - 3,48 (m, 4H), 3,51 - 3,59 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,53 - 7,63 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,64 (d, 1H).
[4518] Exemplo 206
[4519] rac-N-(2-Amino-3-isopropoxipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4520] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 205. Partindo de 11,2 mg (0,03 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 21A, e 15,0 mg (0,05 mmol, 76% puro) de dicloridrato de rac-3-isopropoxipropano-1,2-diamina, exemplo 224A, obteve-se 1,6 mg (9,5% teórico) do composto desejado.
[4521] LC-MS (método 2): tr = 0,65 min.
[4522] MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.
[4523] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 6H), 1,25 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,54 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 3,44 - 3,66 (m, 5H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,53 (s, 1H).
[4524] Exemplo 207
[4525] rac-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoropropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4526] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 141. Partindo de 400 mg (1,26 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 3A, e 278 mg (1,38 mmol) de dicloridrato de rac-1- (trifluorometil)-etileno-1,2-diamina, obteve-se 340 mg (63% teórico) do composto desejado.
[4527] LC-MS (método 7): tr = 0,70 min.
[4528] MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+.
[4529] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,55 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,49 - 3,62 (m, 1H), 3,67 - 3,77 (m, 1H), 3,89 - 4,10 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), β,99 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,54 - 7,β5 (m, 1H), 7,9β (t, 1H), 8,71 (d, 1H).
[4530] Exemplo 208
[4531] ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoropropil)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4532] Separou-se 464 mg do composto do exemplo 207 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4533] Enantiômero A: Rendimento: 120 mg (100% ee)
[4534] tr = 8,87 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4535] Exemplo 209
[4536] ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoropropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4537] Separou-se 464 mg do composto do exemplo 207 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4538] Enantiômero B: Rendimento: 122 mg (92,6% ee).
[4539] tr = 10,05 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4540] Exemplo 210
[4541] Trifluoroacetato de ent-N-(1-amino-3-metoxipropano-2-il)-8-[(2,6- difluoro-benzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4542] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 100 mg (0,18 mmol) de {2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-metoxipropil}-carbamato de ent-benzilo (preparado de acordo com o procedimento de trabalho 3 representativo, utilizando os compostos dos exemplos 21A e 248A) em etanol (1,3 mL) e adicionou-se 19,2 mg (0,02 mmol, 10%) de paládio sobre carvão ativado e 0,37 mL (3,62 mmol) de ciclo-hexeno. Agitou-se a mistura de reação sob refluxo de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura de reação, arrefecida até à temperatura ambiente, através de um filtro Millipore®, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrouse o filtrado. Purificou-se o resíduo por RP-HPLC prep. (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto, depois retomou-se em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 24 mg (22% teórico, pureza de 90%) do composto em epígrafe.
[4543] LC-MS (método 7): tr = 0,59 min.
[4544] MS (ESIpos): m/z = 419 (M-TFA+H)+.
[4545] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,36 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 2,93 - 3,04 (m, 1H), 3,06 - 3,17 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,47 - 3,54 (m, 2H), 4,37 - 4,48 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,10 - 7,19 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 2H), 7,61 (quinteto, 1H), 7,83 - 8,00 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).
[4546] Exemplo 211
[4547] ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4548] Introduziu-se inicialmente 124 mg (0,23 mmol) de {1-[({6-cloro-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3- metilbutano-2-il}-carbamato ent-terc-butilo, exemplo 228A, em 1,16 mL (2,31 mmol) de cloreto de hidrogênio 2 N/éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Concentrou-se então a solução de reação. Adicionou-se acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo. Após separação de fases, extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 89 mg (87% teórico, pureza de 99%) do composto em epígrafe.
[4549] LC-MS (método 2): tr = 0,73 min.
[4550] MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+.
[4551] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,57 - 1,68 (m, 1H), 1,86 - 2,24 (s lr., 2H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 2,63 - 2,70 (m, 1H), 3,05 - 3,14 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,61 (quinteto, 1H), 7,72 - 7,88 (s lr., 1H), 8,78 (d, 1H).
[4552] Exemplo 212
[4553] ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4554] A preparação e a purificação (utilização de diclorometano para o processamento) do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 211. Partindo de 122 mg (0,23 mmol) de {1-[({6-cloro-8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3- metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B), exemplo 229A, obteve-se 81 mg (81% teórico, pureza de 99%) do composto em epígrafe.
[4555] LC-MS (método 2): tr = 0,73 min.
[4556] MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+.
[4557] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (d, 3H), 0,91 (d, 1H), 1,45 - 1,78 (m, 3H), 2,52 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 2,61 - 2,69 (m, 1H), 3,04 - 3,13 (m, 1H), 3,38 - 3,45 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,60 (quinteto, 1H), 7,71 - 7,88 (s lr., 1H), 8,78 (d, 1H).
[4558] Exemplo 213
[4559] rac-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4560] Introduziu-se inicialmente 180 mg (0,57 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 3A, 237 mg (0,62 mmol) de HATU e 0,30 mL (1,70 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 3,6 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 74 mg (0,62 mmol) de rac-3-metoxi-2-metilpropano- 1,2-diamina e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a solução de reação com água/TFA e purificou-se por RP- HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve- se 136 mg (56% teórico, pureza de 98%) do composto em epígrafe.
[4561] LC-MS (método 2): tr = 0,56 min.
[4562] MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
[4563] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00 (s, 3H), 1,53 (s lr., 2H), 2,56 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 3,24 - 3,32 (m, 5H; sobreposto pelo sinal de solvente), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,59 (quinteto, 2H), 8,69 (d, 1H).
[4564] Exemplo 214
[4565] ent-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4566] Separou-se 130 mg do composto do exemplo 213 nos enantiômeros, por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Phenomenex Amylose II, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4567] Enantiômero A: Rendimento: 32,4 mg (100% ee)
[4568] tr = 5,89 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4569] Exemplo 215
[4570] ent-N-(2-Amino-3-metoxi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4571] Separou-se 130 mg do composto do exemplo 213 nos enantiômeros, por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Phenomenex Amylose II, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4572] Enantiômero B: Rendimento: 79,5 mg (100% ee)
[4573] tr = 8,01 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4574] Exemplo 216
[4575] N-[(3-Aminooxetan-3-il)-metil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4576] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 205. Partindo de 45 mg (0,14 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 21A, e 95 mg (0,41 mmol, 75% puro) de dicloridrato de 3- (aminometil)-oxetano-3-amina, exemplo 226A. Após purificação adicional [coluna: XBridge C18, 5 μm, 150 x 19 mm, fase móvel: 32% de água, 60% de metanol + 8% de amônia a 1% em água, caudal: 25 mL/minuto; 25°C, detecção: 210 nm], obteve-se 21 mg (37% teórico, pureza de 100%) do composto desejado.
[4577] LC-MS (método 2): tr = 0,63 min.
[4578] MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
[4579] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,30 (s, 3H), 3,52 - 3,62 (m, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,43 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,88 - 7,98 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), [sinal adicional sob o pico de DMSO].
[4580] Exemplo 217
[4581] rac-N-(2-Amino-3-isopropoxipropil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4582] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 205. Partindo de 11,9 mg (0,03 mmol) de ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico, exemplo 16A, e 15,0 mg (0,06 mmol, 76% puro) de dicloridrato de rac-3-isopropoxipropano-1,2-diamina, exemplo 224A, obteve-se 1,9 mg (11% teórico, pureza de 90%) do composto desejado.
[4583] LC-MS (método 2): tr = 0,76 min.
[4584] MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+.
[4585] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 6H), 1,23 - 1,28 (m, 2H), 2,55 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,41 - 3,56 (m, 4H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,80 (d, 1H).
[4586] Exemplo 218
[4587] rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4588] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 202. Partindo de 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 21A, e 65 mg (0,50 mmol) de rac-2,4-dimetilpentano-1,2- diamina, obteve-se 155 mg (73% teórico, pureza de 95%) do composto desejado.
[4589] LC-MS (método 2): tr = 0,66 min.
[4590] MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+.
[4591] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 - 0,96 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 1,21 - 1,34 (m, 2H), 1,67 (s lr., 2H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s lr., 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,68 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
[4592] Exemplo 219
[4593] ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4594] Separou-se 155 mg do composto do exemplo 218 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4595] Enantiômero A: Rendimento: 37 mg (100% ee).
[4596] tr = 11,40 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4597] Exemplo 220
[4598] ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4599] Separou-se 155 mg do composto do exemplo 218 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4600] Enantiômero B: Rendimento: 79 mg (93% ee)
[4601] tr = 12,56 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4602] Rotação específica [α] (365 nm, 19,6°C) = +17,7° (c = 0,005 g/ml, acetonitrilo).
[4603] Exemplo 221
[4604] Cloridrato de N-(2-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4605] Introduziu-se inicialmente 200 mg (0,50 mmol) de N-(2-amino-2- metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida, exemplo 74, em 4 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,26 mL (0,52 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se então a mistura e liofilizou-se o resíduo. Obteve-se 217 mg (98,5% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4606] LC-MS (método 7): tr = 0,57 min.
[4607] MS (ESIpos): m/z = 403 (M-HCl+H)+.
[4608] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,24 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,55 (s lr., 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,42 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,15 (s lr., 2H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,96 - 8,03 (m, 1H), 8,47 (m, 1H).
[4609] Exemplo 222
[4610] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-{1-(3,4-difluorofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroetil)-amino]-etil}-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4611] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,21 mmol) de N-[2-amino-1-(3,4- difluorofenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida, exemplo 13, em 2 mL de DMF, adicionou-se 35 μL (0,21 mmol) de triclorometano-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo, 59 mg (0,42 mmol) de carbonato de potássio e 3,5 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se 10 mL de água e extraiu-se a solução de reação duas vezes com 30 mL de acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com 20 mL de água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com ácido fórmico a 0,5%). Concentrou-se as fracções de produto quase até à secura, adicionou-se 1 mL de terc-butanol e liofilizou-se a mistura de um dia para o outro. Obteve-se 18 mg (14% teórico, pureza de 91%) do composto desejado.
[4612] LC-MS (método 2): tr = 1,05 min.
[4613] MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+.
[4614] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,57 (s, 3H), 2,89 - 3,08 (m, 2H), 5,09 - 5,18 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18 - 7,33 (m, 3H), 7,36 - 7,46 (m, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 1H), 7,57 - 7,64 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), [outros sinais escondidos sob picos de solvente].
[4615] Exemplo 223
[4616] ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4617] Agitou-se 88 mg (0,17 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}- carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A), exemplo 231A, em 0,85 mL de ácido clorídrico 2 N/éter dietílico, à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a mistura de reação e dissolveu-se o resíduo em diclorometano e em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 64 mg (88% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4618] LC-MS (método 7): tr = 0,62 min.
[4619] MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
[4620] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,39 - 1,56 (s lr., 2H), 1,56 - 1,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 1H), 3,02 - 3,11 (m, 1H), 3,38 - 3,45 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,49 (s, 1H), [outros sinais sob o pico de DMSO].
[4621] Exemplo 224
[4622] ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4623] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 223. Partindo de 92 mg (0,18 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B), exemplo 232A, obteve-se 67 mg (88% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4624] LC-MS (método 7): tr = 0,64 min.
[4625] MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
[4626] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,19 - 1,30 (s lr., 2H), 1,55 - 1,69 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,60 - 2,68 (m, 1H), 3,02 - 3,11 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,67 - 7,73 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), [outros sinais sob o pico de DMSO].
[4627] Exemplo 225
[4628] rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4629] Adicionou-se 61 mg (0,47 mmol) de rac-2,4-dimetilpentano-1,2- diamina a 150 mg (0,43 mmol) de ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 16A, 143 mg (0,45 mmol) de TBTU e 0,19 mL (1,70 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (1,5 mL) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com água/TFA e purificou-se por RP-HPLC prep. (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve- se 162 mg (79% teórico, pureza de 96%) do composto desejado.
[4630] LC-MS (método 7): tr = 0,75 min.
[4631] MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+.
[4632] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,91 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20 - 1,33 (m, 2H), 1,35 - 1,55 (s lr., 2H), 1,73 - 1,85 (m, 1H), 2,55 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,21 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,57 - 7,β5 (m, 1H), 7,β7 - 7,80 (s lr., 1H), 8,7β (d, 1H).
[4633] Exemplo 226
[4634] ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-β-cloro-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4635] Separou-se 155 mg do composto do exemplo 225 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZH, 5 μm, 250 x 30 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 40 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de β0 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se. Purificou-se então novamente o produto por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/metanol: 20/1).
[4636] Enantiômero A: Rendimento: 18 mg (100% ee)
[4637] tr = 8,53 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[4638] Exemplo 227
[4639] ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4640] Separou-se 155 mg do composto do exemplo 225 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZH, 5 μm, 250 x 30 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 40 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se. Purificou-se então novamente o produto por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/metanol: 20/1).
[4641] Enantiômero B: Rendimento: 31 mg (88% ee)
[4642] tr = 10,41 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[4643] Exemplo 228
[4644] ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4645] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 223. Partindo de 88 mg (0,18 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A), exemplo 234A, obteve-se 64 mg (89% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4646] LC-MS (método 7): tr = 0,61 min.
[4647] MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
[4648] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,19 - 1,30 (s lr., 2H), 1,64 - 1,75 (m, 1H), 2,72 - 2,78 (m, 1H), 3,12 - 3,21 (m, 1H), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), [outros sinais sob o pico de DMSO].
[4649] Exemplo 229
[4650] ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4651] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 223. Partindo de 72 mg (0,14 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-3-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B), exemplo 235A, obteve-se 52 mg (88% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4652] LC-MS (método 7): tr = 0,63 min.
[4653] MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
[4654] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 0,88 - 0,97 (m, 6H), 1,19 - 1,29 (s lr., 2H), (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,73 - 7,82 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), [outros sinais sob o pico de DMSO].
[4655] Exemplo 230
[4656] rac-N-(2-Amino-3,3,4,4-tetrafluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4657] Agitou-se 400 mg (1,26 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 3A, 526 mg (1,38 mmol) de HATU e 1,1 mL (6,28 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em DMF (8,0 mL), à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se então 322 mg (1,38 mmol) de dicloridrato de rac-1-(1,1,2,2-tetrafluoroetil)-etileno-1,2-diamina e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então a mistura diretamente por RP-HPLC preparativa (acetonitrilo/água com ácido fórmico a 0,05%). Obteve-se 283 mg (49% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4658] LC-MS (método 2): tr = 0,75 min.
[4659] MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+.
[4660] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2,56 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 3,52 - 3,67 (m, 1H), 3,67 - 3,76 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,68 (tt, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,71 (d, 1H).
[4661] Exemplo 231
[4662] ent-N-(2-Amino-3,3,4,4-tetrafluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4663] Separou-se 240 mg do composto do exemplo 230 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 230 nm].
[4664] Enantiômero A: Rendimento: 91,6 mg (100% ee)
[4665] tr = 9,18 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[4666] Purificou-se outra vez o enantiômero A por RP-HPLC preparativa (acetonitrilo/água com ácido fórmico a 0,05%). Purificou-se uma vez mais a fração de produto contaminado [coluna: Sunfire C18, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 55% de água, 45% de acetonitrilo, caudal: 25 mL/minuto; 25°C, detecção: 210 nm]. Obteve-se 48,5 mg (pureza de 99%) do composto desejado.
[4667] Exemplo 232
[4668] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4669] Adicionou-se 77 mg (0,66 mmol) de rac-2-metilpentano-1,2-diamina a 200 mg (0,60 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, 203 mg (0,63 mmol) de TBTU e 0,27 mL (2,41 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (2,1 mL) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com água/TFA e purificou-se por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo e extraiu-se a mistura duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve- se 199 mg (76% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4670] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[4671] MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+.
[4672] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 - 1,42 (m, 4H), 1,43 - 1,67 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,14 - 3,2β (m, 2H), 5,28 (s, 2H), β,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,ββ (m, 2H), 8,47 (s, 1H).
[4673] Exemplo 233
[4674] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-2,β-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4675] Separou-se 195 mg do composto do exemplo 232 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de iso-hexano, 40% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm]. Purificou-se então novamente o produto por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases aquosas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[4676] Enantiômero A: Rendimento: 63 mg (99% ee).
[4677] tr = 4,32 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4678] Rotação específica [α] (365 nm, 19,9°C) = +31,8° (c = 0,005 g/ml, acetonitrilo).
[4679] Exemplo 234
[4680] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4681] Separou-se 195 mg do composto do exemplo 232 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de iso-hexano, 40% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm]. Purificou-se então novamente o produto por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[4682] Enantiômero B: Rendimento: 64 mg (89% ee).
[4683] tr = 5,09 minutos [Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4684] Exemplo 235
[4685] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-(1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-2-ilmetil)-imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4686] Introduziu-se inicialmente 182 mg (0,32 mmol) de 2-{[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- metil}-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butilo, exemplo 240A, em 5 mL de éter dietílico e 1,58 mL (3,16 mmol) de ácido clorídrico 2 N/éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 1 mL (2 mmol) de ácido clorídrico 2 N/éter dietílico e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou- se a mistura de reação e lavou-se a massa proveniente de filtração com éter dietílico. Retomou-se o sólido em diclorometano e uma quantidade muito pequena de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura, concentrou-se e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 140 mg (91% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4687] LC-MS (método 2): tr = 1,01 min.
[4688] MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+.
[4689] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 - 1,67 (m, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 3,36 - 3,50 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,43 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,91 (t, 1H), 8,46 (s, 1H), [outros sinais escondidos sob o pico de DMSO].
[4690] Exemplo 236
[4691] rac-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-cloro-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4692] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 225. Partindo de 200 mg (0,57 mmol) de ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico, exemplo 16A, e 111 mg (0,62 mmol) de cloridrato de rac-3,3,3- trifluoro-2-metilpropano-1,2-diamina, exemplo 246A, obteve-se 211 mg (74% teórico, pureza de 95%) do composto desejado.
[4693] LC-MS (método 2): tr = 0,98 min.
[4694] MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+.
[4695] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3H), 2,55 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,47 - 3,64 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 3H), 7,56 - 7,67 (m, 1H), 7,92 - 8,01 (m, 1H), 8,76 (d, 1H).
[4696] Exemplo 237
[4697] ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-cloro-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4698] Separou-se 204 mg do composto do exemplo 236 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 17 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm]. Recolheu- se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se.
[4699] Enantiômero A: Rendimento: 50 mg (99% ee).
[4700] tr = 9,71 minutos [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[4701] Exemplo 238
[4702] ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-cloro-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4703] Separou-se 204 mg do composto do exemplo 236 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak OZ- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 17 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm]. Recolheu- se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se.
[4704] Enantiômero B: Rendimento: 69 mg (91% ee).
[4705] tr = 11,21 minutos [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[4706] Exemplo 239
[4707] rac-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4708] Adicionou-se 118 mg (0,66 mmol) de cloridrato de rac-3,3,3-trifluoro- 2-metilpropano-1,2-diamina, exemplo 246A, a 200 mg (0,60 mmol) de ácido 8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, 203 mg (0,63 mmol) de TBTU e 0,27 mL (2,41 mmol) de 4- metilmorfolina em DMF (2,1 mL) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se 50 mg (0,28 mmol) de cloridrato de rac-3,3,3-trifluoro-2-metilpropano-1,2-diamina, exemplo 246A, à mistura de reação e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com água/TFA e purificou-se por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secouse as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrouse. Obteve-se 219 mg (79% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4709] LC-MS (método 2): tr = 0,79 min.
[4710] MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+.
[4711] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo pico de DMSO), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 3,53 - 3,61 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,48 (s, 1H).
[4712] Exemplo 240
[4713] ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4714] Separou-se 210 mg do composto do exemplo 239 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de isopropanol; caudal: 20 mL/minuto; 23°C, detecção: 210 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se.
[4715] Enantiômero A: Rendimento: 63 mg (100% ee).
[4716] tr = 6,53 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[4717] Exemplo 241
[4718] ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4719] Separou-se 210 mg do composto do exemplo 239 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 25% de iso-hexano, 75% de isopropanol; caudal: 20 mL/minuto; 23°C, detecção: 210 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 30 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se.
[4720] Enantiômero B: Rendimento: 50 mg (92% ee).
[4721] tr = 7,07 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[4722] Exemplo 242
[4723] ent-N-(2-Amino-3-metoxipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4724] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,29 mmol, 96% puro) de ácido 8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, em DMF (1,84 mL), adicionou-se 121 mg (0,32 mmol) de HATU e 0,15 mL (0,87 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Dissolveu-se 72 mg (0,40 mmol) de dicloridrato de ent-3-metoxipropano-1,2-diamina (enantiômero A), exemplo 249A, em 0,48 mL de DMF, adicionou-se 0,30 mL (1,73 mmol) de N,N- diisopropiletilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então esta solução, a -20°C, à solução de reação preparada previamente e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com água/TFA e purificou-se por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Adicionou-se diclorometano/acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo. Após separação de fases, extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 77 mg (63% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4725] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[4726] MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
[4727] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,31 (s, 3H), 3,09 - 3,16 (m, 1H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,38 - 3,44 (m, 2H; sobreposto pelo sinal de água), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), [outros sinais sob o pico de DMSO].
[4728] Exemplo 243
[4729] ent-N-(2-Amino-3-metoxipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4730] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 242. Partindo de 100 mg (0,29 mmol, 96% puro) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, e 72 mg (0,40 mmol) de dicloridrato de ent-3-metoxipropano-1,2-diamina (enantiômero B), exemplo 250A, obteve-se 63 mg (51% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4731] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[4732] MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
[4733] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,95 - 2,25 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 3,02 - 3,10 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 3,27 - 3,41 (m, 5H; sobreposto pelo sinal de água), 5,28 (s, 2H), β,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,β4 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,49 (s, 1H).
[4734] Exemplo 244
[4735] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-β-cloro-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4736] Adicionou-se 191 mg (0,β2 mmol) de TBTU e 0,25 mL (2,27 mmol) de 4-metilmorfolina e 72 mg (0,β2 mmol) de rac-2-metilpentano-1,2-diamina a 200 mg (0,57 mmol) de ácido β-cloro-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico, exemplo 1βA, em DMF (2,0 mL) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então 3β mg (0,31 mmol) de rac-2-metilpentano-1,2-diamina e 0,0β mL (0,57 mmol) de 4- metilmorfolina e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com água/TFA e purificou-se por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (diclorometano/metanol: 10:1, depois diclorometano/amônia 2 N em metanol 20:1). Obteve-se 189 mg (73% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4737] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min.
[4738] MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+.
[4739] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 - 0,89 (m, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 - 1,42 (m, 4H), 1,52 - 1,88 (s lr., 2H), 2,55 (s, 3H; sobreposto pelo pico de DMSO), 3,15 - 3,26 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,56 - 7,65 (m, 1H), 7,67 - 7,82 (s lr., 1H), 8,76 (d, 1H).
[4740] Exemplo 245
[4741] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4742] Separou-se 182 mg do composto do exemplo 244 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZH, 5 μm, 250 x 30 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 40 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C). Purificou-se então novamente o produto por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases aquosas combinadas três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[4743] Enantiômero A: Rendimento: 30 mg (88% ee).
[4744] tr = 7,90 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 35°C; detecção: 220 nm].
[4745] Rotação específica [α] (589 nm, 19,7°C) = -2,6° (c = 0,005 g/ml, acetonitrilo).
[4746] Exemplo 246
[4747] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-cloro-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4748] Separou-se 182 mg do composto do exemplo 244 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZH, 5 μm, 250 x 30 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 40 mL/minuto; 25°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C). Purificou-se então novamente o produto por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases aquosas combinadas três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[4749] Enantiômero B: Rendimento: 24 mg (77% ee)
[4750] tr = 9,07 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 35°C; detecção: 220 nm].
[4751] Rotação específica [α] (589 nm, 19,9°C) = +2,5° (c = 0,0048 g/ml, acetonitrilo).
[4752] Exemplo 247
[4753] ent-N-(2-Amino-3-metoxipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4754] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 242. Partindo de 100 mg (0,31 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 3A, e 78 mg (0,44 mmol) de dicloridrato de ent-3- metoxipropano-1,2-diamina (enantiômero A), exemplo 249A, obteve-se 76 mg (59% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4755] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[4756] MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.
[4757] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,57 - 1,87 (s lr., 2H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo pico de DMSO), 3,00 - 3,08 (m, 1H), 3,14 - 3,25 (m, 2H), 3,26 - 3,42 (m, 5H; sobreposto pelo sinal de água), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,65 (d, 1H).
[4758] Exemplo 248
[4759] ent-N-(2-Amino-3-metoxipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4760] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 242. Partindo de 100 mg (0,31 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 3A, e 78 mg (0,44 mmol) de dicloridrato de ent-3- metoxipropano-1,2-diamina (enantiômero B), exemplo 250A, obteve-se 72 mg (56% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4761] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[4762] MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.
[4763] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 - 1,85 (s lr., 2H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo pico de DMSO), 3,00 - 3,07 (m, 1H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,42 (m, 5H; sobreposto pelo sinal de água), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,66 (d, 1H).
[4764] Exemplo 249
[4765] rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4766] Introduziu-se inicialmente 175 mg (0,63 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8- (3-metilbutoxi)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 252A, em DMF (2,2 mL), adicionou-se 214 mg (0,67 mmol) de TBTU, 0,28 mL (2,53 mmol) de 4- metilmorfolina e 91 mg (0,70 mmol) de rac-2,4-dimetilpentano-1,2-diamina e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com água/TFA e purificou-se por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Depois de se concentrar, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 225 mg (90% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4767] LC-MS (método 7): tr = 0,62 min.
[4768] MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+.
[4769] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,90 - 0,98 (m, 12H), 1,07 (s, 3H), 1,25 - 1,38 (m, 2H), 1,65 - 1,73 (m, 2H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), β,71 (s, 1H), 7,ββ (t, 1H), 8,42 (s, 1H).
[4770] Exemplo 250
[4771] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 2-ilmetil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4772] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 235. Partindo de 190 mg (0,34 mmol) de 2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-metil}-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butilo, exemplo 253A, obteve-se 149 mg (93% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4773] LC-MS (método 2): tr = 0,99 min.
[4774] MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+.
[4775] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 - 1,67 (m, 1H), 1,86 - 1,95 (m, 1H), 2,66 - 2,73 (m, 2H), 3,37 - 3,50 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,70 - 5,77 (m, 1H), 6,43 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), [outros sinais sob picos de solvente].
[4776] Exemplo 251
[4777] ent-N-[(1R,2R)-2-Aminociclo-hexil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4778] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 235. Partindo de 107 mg (0,2 mmol, 98% puro) de {(1R,2R)-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-ciclo-hexil}-carbamato de ent-terc-butilo, exemplo 254A, obteve-se 83 mg (97% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4779] LC-MS (método 7): tr = 0,59 min.
[4780] MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+.
[4781] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 - 1,35 (m, 4H), 1,61 - 1,72 (m, 2H), 1,81 - 1,89 (m, 1H), 1,90 - 1,97 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), [outros sinais sob picos de solvente].
[4782] Exemplo 252
[4783] N-(2-Amino-2-etilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4784] Adicionou-se 70 mg (0,60 mmol) de 2-etilbutano-1,2-diamina a 100 mg (0,30 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, 145 mg (0,45 mmol) de TBTU e 0,13 mL (1,20 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (1,9 mL) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com água/TFA e purificou-se por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Depois de se concentrar, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 110 mg (85% teórico, pureza de 100%) do composto desejado.
[4785] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[4786] MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+.
[4787] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (t, 6H), 1,22 - 1,49 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H; sobreposto pelo pico de DMSO), 3,17 - 3,23 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,50 (s, 1H).
[4788] Exemplo 253
[4789] N-(2-Amino-2-etilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida
[4790] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 252. Partindo de 75 mg (0,24 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 3A, e 41 mg (0,35 mmol) de 2-etilbutano-1,2-diamina, obteve-se 73 mg (74% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4791] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[4792] MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
[4793] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 (t, 6H), 1,26 - 1,43 (m, 4H), 1,89 (s lr., 2H), 2,56 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,20 - 3,26 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,50 - 7,64 (m, 2H), 8,68 (d, 1H).
[4794] Exemplo 254
[4795] rac-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4796] A preparação e purificação do composto em epígrafe foram efectuadas de um modo análogo ao exemplo 252. Partindo de 120 mg (0,38 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, exemplo 3A, e 58 mg (0,57 mmol) de rac-2-metilbutano-1,2-diamina, obteve-se 98 mg (63% teórico, pureza de 98%) do composto desejado.
[4797] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[4798] MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
[4799] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,28 - 1,39 (m, 2H), 1,40 - 1,49 (s lr., 2H), 2,56 (s, 3H; sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,69 (m, 2H), 8,65 (d, 1H).
[4800] Exemplo 255
[4801] N-[2-(terc-Butilamino)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4802] Introduziu-se inicialmente 70 mg (0,21 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, 71 mg (0,22 mmol) de TBTU e 128 mg (1,26 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (0,74 mL), adicionou-se 44 mg (0,23 mmol) de dicloridrato de N-terc-butiletano- 1,2-diamina e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 22 mg (0,12 mmol) de dicloridrato de N-terc- butiletano-1,2-diamina e 21 mg (0,21 mmol) de 4-metilmorfolina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Diluiu-se a mistura com algumas gotas de água/TFA, purificou-se por RP-HPLC preparativa (acetonitrilo/água com adição de TFA a 0,1%) e concentrou-se as fracções de produto. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo, e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve- se 78 mg (86% teórico, pureza de 96%) do composto desejado.
[4803] LC-MS (método 2): tr = 0,66 min.
[4804] MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+.
[4805] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (s lr., 9H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 3H, obscurecido pelo sinal de DMSO), 2,70-3,12 (s lr., 2H), 3,38-3,62 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,74 (s lr., 1H), 8,34 (s lr., 1H), 8,53 (s, 1H).
[4806] Exemplo 256
[4807] ent-N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[1-(2,6-difluorofenil)-etoxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4808] Introduziu-se inicialmente 84 mg (0,24 mmol) de ácido ent-8-[1-(2,6- difluorofenil)-etoxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 257A, em DMF (1,54 mL), adicionou-se 117 mg (0,36 mmol) de TBTU, 98 mg (0,97 mmol) de 4-metilmorfolina e 43 mg (0,49 mmol) de 2-metilpropano-1,2- diamina e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se então a mistura por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA) e concentrou-se a fração de produto. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se. Secouse o resíduo sob vácuo elevado e depois liofilizou-se. Obteve-se 85 mg (84% teórico, pureza de 99%) do composto desejado.
[4809] LC-MS (método 13): tr = 1,48 min.
[4810] MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
[4811] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 1,61 - 1,74 (m, 2H), 1,78 (d, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 6,20 (q, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 7,37 - 7,46 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,40 (s, 1H).
[4812] Exemplo 257
[4813] N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[1-(2,6-difluorofenil)-etoxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4814] Adicionou-se 16 mg (0,14 mmol) de rac-2-metilpentano-1,2-diamina a 40 mg (0,12 mmol) de ácido ent-8-[1-(2,6-difluorofenil)-etoxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 257A, 45 mg (0,14 mmol) de TBTU e 47 mg (0,46 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (0,77 mL) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se algumas gotas de água/TFA e purificou-se a mistura por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se a fração de produto. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se, secou-se sob vácuo elevado e depois liofilizou- se. Obteve-se 27,4 mg (52% teórico, pureza de 97%) do composto desejado.
[4815] LC-MS (método 2): tr = 0,71 min.
[4816] MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+.
[4817] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,22-1,39 (m, 4H), 1,48 (s lr., 2H), 1,78 (d, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,13-3,26 (m, 2H), 6,20 (q, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
[4818] Exemplo 258
[4819] rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3- (trifluorometil)-butoxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4820] Adicionou-se 31 mg (0,08 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro- 3-(trifluorometil)-butoxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 259A, dissolvido em 0,3 mL de DMF, 40 mg (0,104 mmol) de HATU, dissolvido em 0,3 mL de DMF, e depois 16 mg (0,16 mmol) de 4-metilmorfolina a 10 mg (0,08 mmol) de rac-2,4-dimetilpentano-1,2-diamina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se o composto desejado por HPLC preparativa (método 12). Obteve-se 10 mg (25% teórico).
[4821] LC-MS (método 8): tr = 0,78 min.
[4822] MS (ESpos): m/z = 497 (M+H)+.
[4823] Exemplo 259
[4824] rac-N-(2-Amino-2-ciclopropilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4825] Introduziu-se inicialmente 160 mg (0,48 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, 162 mg (0,51 mmol) de TBTU e 292 mg (2,89 mmol) de 4-metilmorfolina em DMF (1,7 mL) e adicionou-se 99 mg (0,53 mmol) de dicloridrato de rac-2- ciclopropilpropano-1,2-diamina, a 0°C. Deixou-se aquecer a mistura de reação até à temperatura ambiente e depois agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 50 mg (0,27 mmol) de dicloridrato de 2- ciclopropilpropano-1,2-diamina e 49 mg (0,48 mmol) de 4-metilmorfolina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Diluiu-se a mistura com a algumas gotas de água/TFA e purificou-se por RP-HPLC prep. (gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo e extraiu-se a mistura três vezes com diclorometano. Secouse as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrouse. Obteve-se 156 mg (76% teórico) do composto desejado.
[4826] LC-MS (método 2): tr = 0,63 min.
[4827] MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+.
[4828] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,18-0,38 (m, 4H), 0,79-0,88 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 1,13-1,36 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,20-3,3,26 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
[4829] Exemplo 260
[4830] ent-N-(2-Amino-2-ciclopropilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4831] Separou-se 140 mg do composto do exemplo 259 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 17 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4832] Enantiômero A: Rendimento: 48 mg (100% ee)
[4833] tr = 8,53 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4834] Rotação específica [a] (365 nm, 20,5°C) = -8,4° (c = 0,005 g/ml, acetonitrilo).
[4835] Exemplo 261
[4836] ent-N-(2-Amino-2-ciclopropilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4837] Separou-se 140 mg do composto do exemplo 259 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal: 17 mL/minuto; 40°C, detecção: 210 nm].
[4838] Enantiômero B: Rendimento: 38 mg (90% ee)
[4839] tr = 9,12 minutos [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4840] Exemplo 262
[4841] rac-N-[2-Amino-4-(benziloxi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4842] Adicionou-se 503 mg (1,32 mmol) de HATU e 1,05 mL (6,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em DMF (7,7 mL) a 400 mg (1,2 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 21A, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Dissolveu-se 300 mg (1,38 mmol) de rac-4-(benziloxi)-2-metilbutano-1,2-diamina, exemplo 261A, em 2 mL de DMF e, a 0°C, adicionou-se à solução de reação. Agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora, diluiu-se com água/TFA e purificou-se por RP- HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/água com adição de TFA a 0,1%). Obteve-se 600 mg (88% teórico, pureza de 93%) do composto desejado.
[4843] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min.
[4844] MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)+.
[4845] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,30 (s, 3H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,47 - 3,70 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,12 - 7,38 (m, 8H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,73 (s lr., 2H), 8,08 (s lr., 1H), 8,55 (s, 1H).
[4846] Os exemplos apresentados no quadro 14 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 262 por reação dos ácidos carboxílicos adequados (exemplo 3A e 21A) com as aminas adequadas, preparadas conforme descrito antes ou comercialmente disponíveis, (1,05-2,5 equivalentes) e N,N- diisopropiletilamina (3-6 equivalentes), sob as condições de reação descritas no procedimento de trabalho 3 geral.
[4847] Processamento exemplificativo da mistura de reação: adicionou-se água à solução de reação e extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo ou diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Em alternativa, purificou-se diretamente o precipitado ou a mistura de reação por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA) e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Se adequado, retomou-se as fracções de produto em acetato de etilo ou diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo ou diclorometano e secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[4848] Quadro 14:
[4849] Exemplo 266
[4850] ent-N-[2-Amino-4-(benziloxi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4851] Separou-se 637 mg do composto do exemplo 264 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4852] Enantiômero A: Rendimento: 267 mg (99% ee).
[4853] tr = 5,45 minutos [Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4854] Exemplo 267
[4855] ent-N-[2-Amino-4-(benziloxi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4856] Separou-se 637 mg do composto do exemplo 264 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OD- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm].
[4857] Enantiômero B: Rendimento: 292 mg (99% ee).
[4858] tr = 7,10 minutos [Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm].
[4859] Exemplo 268
[4860] ent-N-(2-Amino-3-hidroxi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4861] Separou-se 460 mg do composto do exemplo 265 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 15 ml e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou- se.
[4862] Rendimento em intermediário ent-N-[(2R)-2-amino-3-(benziloxi)-2- metil-propil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (enantiômero A):
[4863] 183 mg (99% ee).
[4864] tr = 6,61 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 235 nm].
[4865] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 183 mg (0,36 mmol) de ent-N-[(2R)-2-amino-3-(benziloxi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A) em 3,7 mL de etanol e adicionou-se 38,3 mg de paládio sobre carvão ativado (10%) e 1,09 mL (10,8 mmol) de ciclo-hexeno. Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 6 horas. Aplicou-se diretamente a mistura de reação a Celite e purificou- se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol a 10/1, diclorometano/amônia 2 N em metanol a 10/1). Obteve-se 80 mg do composto desejado (52% teórico; pureza de 98%).
[4866] LC-MS (método 2): tr = 0,61 min.
[4867] MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
[4868] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,97 (s, 3H), 1,92 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,15 - 3,32 (m, 4H), 4,73 - 4,82 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,53 - 7,66 (m, 2H), 8,51 (s, 1H).
[4869] Exemplo 269
[4870] ent-N-(2-Amino-3-hidroxi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4871] Separou-se 460 mg do composto do exemplo 265 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ- H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; 40°C, detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 15 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou- se.
[4872] Rendimento em intermediário ent-N-[(2R)-2-amino-3-(benziloxi)-2- metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (enantiômero B): 189 mg (99% ee).
[4873] tr = 8,47 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 235 nm].
[4874] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 189 mg (0,37 mmol) de ent-N-[(2R)-2-amino-3-(benziloxi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B) em 3,8 mL de etanol adicionou-se 39,5 mg de paládio sobre carvão ativado (10%) e 1,13 mL (11,2 mmol) de ciclo-hexeno. Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 12 horas. Aplicou-se diretamente a mistura de reação a Celite e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol a 10/1, diclorometano/amônia 2 N em metanol a 10/1). Obteve-se 85 mg do composto desejado (54% teórico; pureza de 98%).
[4875] LC-MS (método 2): tr = 0,52 min.
[4876] MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
[4877] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (s, 3H), 1,83 (s lr., 2H), 2,30 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,15 - 3,32 (m, 4H), 4,73 - 4,82 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,53 - 7,66 (m, 2H), 8,51 (s, 1H).
[4878] Exemplo 270
[4879] rac-N-(2-Amino-4-hidroxi-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4880] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 295 mg (0,52 mmol) de rac-N-[2-amino-4-(benziloxi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, exemplo 262, em 5,4 mL de etanol, adicionou-se 56 mg de Pd/carvão (10%) e submeteu-se a mistura a hidrogenação sob pressão atmosférica à temperatura ambiente durante 6,5 horas. Manteve-se a mistura de reação sob hidrogênio de um dia para o outro. Aplicou-se a mistura de reação a gel de sílica, concentrou-se e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol a 10/1, isocrática). Obteve-se 95 mg do composto desejado (42% teórico).
[4881] LC-MS (método 2): tr = 0,70 min.
[4882] MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+.
[4883] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (s, 3H), 1,49 - 1,68 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,26 (s lr., 2H), 3,51 - 3,68 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,53 - 7,70 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
[4884] Exemplo 271
[4885] ent-N-(2-Amino-4-hidroxi-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4886] Separou-se 187 mg do composto do exemplo 270 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ- H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal: 15 mL/minuto; 40°C; detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, combinou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa (temperatura do banho de 30°C) até um volume residual de cerca de 15 mL e adicionou-se cerca de 60 mL de água. Congelou-se a solução obtida e liofilizou-se.
[4887] Enantiômero A: Rendimento: 63 mg (99% ee).
[4888] tr = 5,57 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 100% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 40°C; detecção: 235 nm].
[4889] Rotação específica [α] (365 nm, 20,2°C) = -8,3° (c = 0,005 g/ml, acetonitrilo).
[4890] Exemplo 272
[4891] ent-N-(2-Amino-4-hidroxi-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4892] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 257 mg (0,51 mmol) de ent-N-[2-amino-4-(benziloxi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A), exemplo 266, em 5,2 mL de etanol e adicionou-se 54 mg de paládio sobre carvão ativado (10%) e 1,54 mL (15,2 mmol) de ciclo-hexeno. Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 6,5 horas, depois aplicou-se a Celite e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol a 20/1). Obteve-se 122 mg do composto desejado (56% teórico; pureza de 98%).
[4893] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[4894] MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
[4895] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,03 (s, 3H), 1,46 - 1,62 (m, 2H), 1,71 (s lr., 2H), 2,55 (s, 3H, obscurecido pelo sinal de DMSO), 3,19 - 3,28 (m, 2H), 3,52 - 3,68 (m, 2H), 4,75 (s lr., 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quinteto, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 8,67 (d, 1H).
[4896] Exemplo 273
[4897] rac-N-(2-Amino-3-hidroxi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4898] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 800 mg (1,57 mmol) de rac-N-[2-amino-3-(benziloxi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, exemplo 263, em 16,2 mL de etanol e adicionou-se 167 mg de paládio sobre carvão ativado (10%) e 4,77 mL (47,1 mmol) de ciclo-hexeno. Agitou-se a mistura de reação ao refluxo durante 18 horas, depois aplicou-se a Celite e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol a 10/1, diclorometano/amônia 2 N em metanol a 10/1). Obteve-se 366 mg do composto desejado (56% teórico; pureza de 97%).
[4899] LC-MS (método 2): tr = 0,54 min.
[4900] MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.
[4901] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 (s, 3H), 1,79 (s lr., 2H), 2,56 (s, 3H, sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,19 - 3,33 (m, 4H; sobreposto pelo sinal de água), 4,74 - 4,80 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,55 - 7,69 (m, 2H), 8,69 (d, 1H).
[4902] Exemplo 274
[4903] ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4904] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 383 mg (0,56 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), exemplo 278A, em 5,75 mL de etanol e adicionou- se 39 mg de hidróxido de paládio(II) sobre carvão ativado (20%). Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação a pressão padrão e à temperatura ambiente durante 2 horas, aplicou-se a Celite e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 40/1). Obteve- se 208 mg do composto desejado (85% teórico).
[4905] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[4906] MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+.
[4907] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,42 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H, sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,58 - 7,72 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
[4908] A análise de estrutura por raio-x individual confirmou a configuração S para este enantiômero.
[4909] Exemplo 275
[4910] ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4911] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 200 mg (0,29 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), exemplo 279A, em 3,0 mL de etanol e adicionou-se 10,3 mg de hidróxido de paládio(II) sobre carvão ativado (20%). Submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação sob pressão atmosférica à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se mais 10,3 mg de hidróxido de paládio(II) sobre carvão ativado (20%) e submeteu-se a mistura a hidrogenação sob pressão atmosférica à temperatura ambiente durante 1 hora. Aplicou-se a mistura de reação a Celite e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 40/1). Obteve-se 92 mg do composto desejado (72% teórico).
[4912] LC-MS (método 2): tr = 0,66 min.
[4913] MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+.
[4914] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,32 - 1,41 (m, 2H), 1,81 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, sobreposto pelo sinal de DMSO), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), β,92 (s, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
[4915] Exemplo 276
[4916] N-(2-Amino-2-metilpropil)-2,β-dimetil-8-[(2,3,β-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4917] Dissolveu-se 70 mg (0,20 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 265A, 84 mg (0,22 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’- tetrametil-urónio (HATU) e 77 mg (0,60 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 1,3 mL de DMF e, após 20 minutos a 0°C, adicionou-se 19,4 mg (0,22 mmol) de 2- metilpropano-1,2-diamina. Agitou-se a mistura a 0°C durante 45 minutos e depois purificou-se por HPLC preparativa (método: coluna RP16, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se a fração de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 54 mg (64% teórico) do composto em epígrafe.
[4918] LC-MS (método 2): tr = 0,65 min.
[4919] MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)+.
[4920] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6 H), 1,93 (s lr., 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H; sobreposto pelo pico de DMSO), 3,21 (d, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 7,62 - 7,74 (m, 2 H), 8,48 (s, 1 H).
[4921] Exemplo 277
[4922] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-7-fluoro-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4923] Dissolveu-se 50 mg (0,15 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, exemplo 270A, 62 mg (0,16 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametil- urónio (HATU) e 58 mg (0,45 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 1,0 mL de DMF e, após 20 minutos a 0°C, adicionou-se 21,4 mg (0,18 mmol) de 2- metilpentano-1,2-diamina. Agitou-se a mistura a 0°C durante 1,5 horas, adicionou-se acetonitrilo/TFA e purificou-se a mistura por HPLC preparativa (método: coluna RP16, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se a fração de produto assim obtida em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu- se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 31 mg (45% teórico; pureza de 94%) do composto em epígrafe.
[4924] LC-MS (método 2): tr = 0,77 min.
[4925] MS (ESpos): m/z = 435 (M+H)+.
[4926] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 - 0,92 (m, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,26 - 1,43 (m, 4 H), 1,87 (s lr., 2 H), 2,63 (s, 3 H), 3,15 - 3,30 (m, 2 H), 5,60 (s, 2 H), 6,97 - 7,06 (m, 1 H), 7,08 - 7,18 (m, 2 H), 7,51 (quinteto, 1 H), 7,64 - 7,78 (m, 1 H), 8,77 (dd, 1 H).
[4927] Exemplo 278
[4928] ent-N-(2-amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metoxi-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4929] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 9 mg de hidróxido de paládio(II) a 20% sobre carvão ativado a 180 mg (0,26 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metoxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo do exemplo 290A em 2,8 mL de etanol e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reação, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrouse o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 40/1). Separou-se a fração de produto isolado por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, and Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se o resíduo. Obteve-se 73 mg do composto desejado (63% teórico).
[4930] LC-MS (método 2): tr = 0,68 min.
[4931] MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+.
[4932] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,23 - 1,41 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,24 (quin., 2H), 7,54 - 7,65 (m, 2H), 8,37 (d, 1H).
[4933] Exemplo 279
[4934] ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metoxi-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4935] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 8 mg de hidróxido de paládio(II) a 20% sobre carvão a 157 mg (0,23 mmol) de trifluoroacetato de {1- [({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metoxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato ent-benzilo (enantiômero A), do exemplo 291A, em 2,5 mL de etanol e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2 horas. Filtrou-se a mistura através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 40/1). Obteve-se 90 mg do composto desejado (90% teórico).
[4936] LC-MS (método 2): tr = 0,63 min.
[4937] MS (ESpos): m/z = 433 (M+H)+.
[4938] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,40 - 1,49 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), β,87 (d, 1H), 7,24 (quin., 2H), 7,54 - 7,β4 (m, 2H), 8,39 (d, 1H).
[4939] Exemplo 280
[4940] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-6- (morfolina-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4941] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 1,2 mg de hidróxido de paládio(II) a 20% sobre carvão ativado a 22 mg (0,04 mmol) de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-metil-6-(morfolina-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), do exemplo 293A, em 0,38 mL de etanol e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 20/1). Obteve-se 9 mg do composto desejado (48% teórico; pureza de 92%).
[4942] LC-MS (método 2): tr = 0,68 min.
[4943] MS (ESpos): m/z = 502 (M+H)+.
[4944] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,26 - 1,36 (m, 2H), 1,38 - 1,45 (m, 2H), 2,55 - 2,57 (s, 3H, escondido sob o pico de solvente), 3,05 (t, 4H), 3,16 - 3,22 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 5,31 (s, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 8,20 (s, 1H).
[4945] Exemplo 281
[4946] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4947] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 7,8 mg de paládio a 10% sobre carvão a 5,52 mg (0,07 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({6-ciclopropil-8- [(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2- metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), do exemplo 294A, em 0,76 mL de etanol e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 1 hora. Filtrou-se a mistura de reação através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado. Purificou-se o produto por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 40/1). Obteve-se 27 mg do composto desejado (76% teórico).
[4948] LC-MS (método 2): tr = 0,79 min.
[4949] MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+.
[4950] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,72 - 0,77 (m, 2H), 0,87 (t, 3H), 0,90 - 0,97 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 1,22 - 1,42 (m, 4H), 1,43 - 1,51 (m, 2H), 1,94 - 2,03 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,13 - 3,2β (m, 2H), 5,31 (s, 2H), β,β8 (s, 1H), 7,23 (quin., 2H), 7,54 - 7,ββ (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
[4951] Exemplo 282
[4952] Formato de rac-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[4953] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 1,4 mg (0,01 mmol, 20%) de hidróxido de paládio(II) a 54 mg (0,09 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2- metilpropano-2-il}-carbamato de rac-benzilo do exemplo 302A em 5 mL de etanol e submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação sob pressão padrão de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol, concentrou-se o filtrado e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 18,4 mg do composto desejado (40% teórico).
[4954] LC-MS (método 2): tr = 0,66 min.
[4955] MS (ESpos): m/z = 421 (M-HCO2H+H)+.
[4956] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28 - 3,43 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,24 (quin., 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
[4957] Exemplo 283
[4958] ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4959]
[4960] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 14,8 mg (0,02 mmol) de hidróxido de paládio(II) (20%) sobre carvão ativado a 148 mg (0,21 mmol, pureza de 95%) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), do exemplo 303A, em 9 mL de etanol e submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação, sob pressão padrão, durante 5,5 horas. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore, lavou- se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se então o filtrado. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto recolhidas em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 61 mg do composto desejado (68% teórico).
[4961] LC-MS (método 2): tr = 0,61 min.
[4962] MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)+.
[4963] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,01 - 1,06 (m, 3H), 1,67 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 3,24 - 3,39 (m, 2H; sobreposto pelo pico de água), 4,07 - 4,15 (m, 1H), 4,19 - 4,27 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
[4964] Exemplo 284
[4965] ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4966] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 20 mg (0,03 mmol) de hidróxido de paládio(II) (20%) sobre carvão ativado a 201 mg (0,29 mmol, 95% puro) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]-piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), do exemplo 304A, em 9 mL de etanol e submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação, sob pressão padrão, durante 4 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e depois concentrou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em acetonitrilo/água, adicionou-se TFA e purificou-se a mistura duas vezes por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrouse as fracções de produto recolhidas. Retomou-se o resíduo em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 69 mg do composto desejado (59% teórico).
[4967] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[4968] MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)+.
[4969] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,01 - 1,07 (m, 3H), 1,64 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 3,24 - 3,39 (m, 2H; sobreposto pelo pico de água), 4,08 - 4,15 (m, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
[4970] Exemplo 285
[4971] ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4972] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 15 mg (0,02 mmol) de hidróxido de paládio(II) (20%) sobre carvão ativado a 170 mg (0,21 mmol, 87% puro) de trifluoroacetato de {1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), do exemplo 305A, em 9 mL de etanol e submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação, sob pressão padrão, durante 5,5 horas. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore, lavou- se a massa proveniente de filtração com etanol e depois concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções recolhidas em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 68 mg do composto desejado (71% teórico).
[4973] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[4974] MS (ESpos): m/z = 439 (M+H)+.
[4975] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,00 - 1,07 (m, 3H), 1,67 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 3,24 - 3,39 (m, 2H; sobreposto pelo pico de água), 4,08 - 4,15 (m, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,62 - 7,73 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
[4976] Exemplo 286
[4977] ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[4978] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 20 mg (0,03 mmol) de hidróxido de paládio(II) (20%) sobre carvão a 202 mg (0,28 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}-carbamato de ent- benzilo (enantiômero B), do exemplo 306A, em 9,1 mL de etanol e submeteu-se a mistura de reação a hidrogenação, sob pressão padrão, durante 2 horas. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore, concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado. Retomou-se o resíduo em acetonitrilo/água, adicionou-se TFA e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto recolhidas em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 82 mg do composto desejado (66% teórico).
[4979] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[4980] MS (ESpos): m/z = 439 (M+H)+.
[4981] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,01 - 1,06 (m, 3H), 1,65 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 3,24 - 3,39 (m, 2H, sobreposto pelo pico de água), 4,08 - 4,14 (m, 1H), 4,19 - 4,27 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,62 - 7,73 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
[4982] Exemplo 287
[4983] Formato de ent-N-(2-amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4984] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 17 mg de paládio a 10% sobre carvão a 122 mg (0,21 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2- metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), do exemplo 311A, em 2 mL de DMF, e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com DMF e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 7 N em metanol = 1/0 a 30/1). Concentrou-se as fracções de produto. Purificou-se outra vez o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Concentrou-se as fracções de produto e secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 47 mg do composto desejado (44% teórico).
[4985] LC-MS (método 2): tr = 0,75 min.
[4986] MS (ESpos): m/z = 453 (M-HCO2H+H)+.
[4987] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,91 (t, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,43 - 1,60 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,30 - 3,46 (m, 2H; sobreposto pelo pico de água), 5,37 (s, 2H), 7,03 - 7,34 (m, 4H), 7,55 - 7,β5 (m, 1H), 8,11 (s lr., 1H), 8,29 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
[4988] Exemplo 288
[4989] ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-β- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[4990] Retomou-se 16,6 mg (0,03 mmol) de formato de ent-N-(2-amino-2- metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]- piridina-3-carboxamida, do exemplo 287, em diclorometano e em uma pequena quantidade de metanol e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 13 mg do composto desejado (85% teórico).
[4991] LC-MS (método 2): tr = 0,79 min.
[4992] MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)+.
[4993] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,29 - 1,43 (m, 2H), 1,58 (s lr., 2H), 2,57 (s, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,02 - 7,33 (m, 4H), 7,55 - 7,β5 (m, 1H), 7,79 (s lr., 1H), 8,99 (s, 1H).
[4994] Exemplo 289
[4995] Formato de ent-N-(2-amino-2-metilpentil)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]- β-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida formate (enantiômero B)
[4996] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 1β mg de paládio a 10% sobre carvão a 121 mg (0,20 mmol) de {1-[({8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-β- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2- metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), do exemplo 312A, em 2 mL de DMF, e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2 horas. Filtrou-se então a mistura através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com DMF e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 7 N em metanol = 1/0 a 30/1). Concentrou-se as fracções de produto. Purificou-se outra vez o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Concentrou-se as fracções de produto e secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 49 mg do composto desejado (46% teórico).
[4997] LC-MS (método 2): tr = 0,77 min.
[4998] MS (ESpos): m/z = 467 (M-HCO2H+H)+.
[4999] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,89 (t, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,29 - 1,55 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 2H; sobreposto pelo pico de água), 5,37 (s, 2H), 7,02 - 7,35 (m, 4H), 7,55 - 7,ββ (m, 1H), 8,17 (s lr., 1H), 8,33 (s, 1H), 8,9β (s, 1H).
[5000] Exemplo 290
[5001] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-β- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[5002] Retomou-se 17 mg (0,03 mmol) de formato de ent-N-(2-amino-2- metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]- piridina-3-carboxamida, do exemplo 289, em diclorometano e em uma pequena quantidade de metanol e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 15 mg do composto desejado (96% teórico).
[5003] LC-MS (método 2): tr = 0,83 min.
[5004] MS (ESpos): m/z = 467 (M+H)+.
[5005] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,25 - 1,41 (m, 4H), 1,51 (s lr., 2H), 2,57 (s, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,02 - 7,33 (m, 4H), 7,55 - 7,β5 (m, 1H), 7,80 (s lr., 1H), 8,98 (s, 1H).
[5006] Exemplo 291
[5007] ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-β- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5008] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 7,4 mg (0,01 mmol) de hidróxido de paládio(II) (20%) sobre carvão ativado a 74,6 mg (0,11 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), do exemplo 313A, em 4,5 mL de etanol, e submeteu-se a mistura a hidrogenação, sob pressão padrão, durante 4 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e depois concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 16 mg do composto desejado (31% teórico).
[5009] LC-MS (método 2): tr = 0,74 min.
[5010] MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+.
[5011] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,02 - 1,06 (m, 3H), 1,68 (s lr., 2H), 2,57 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico de água), 4,10 - 4,16 (m, 1H), 4,20 - 4,26 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,05 - 7,31 (m, 4H), 7,56 - 7,63 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,98 (s, 1H).
[5012] Exemplo 292
[5013] ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[5014] Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 4,2 mg (0,01 mmol) de hidróxido de paládio(II) (20%) sobre carvão ativado a 47 mg (0,06 mmol, 89% puro) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(difluorometil)-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3-fluoro-2-metilpropano-2-il}- carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), do exemplo 314A, em 2 mL de etanol, e submeteu-se a mistura a hidrogenação, sob pressão padrão, durante 5 horas. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e depois concentrou-se o filtrado. Purificou- se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu- se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Retomou-se o resíduo em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e separou-se por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 15:1). Concentrou-se as fracções de produto
[5015] LC-MS (método 2): tr = 0,75 min.
[5016] MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+.
[5017] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): = 1,02 - 1,06 (m, 3H), 1,71 (s lr., 2H), 2,57 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico de água), 4,10 - 4,16 (m, 1H), 4,20 - 4,26 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,05 - 7,31 (m, 4H), 7,56 - 7,63 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,98 (s, 1H).
[5018] Exemplo 293
[5019] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)- oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5020] Agitou-se 250 mg (0,71 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 265A, 298 mg (0,79 mmol) de HATU e 0,37 mL (2,14 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 4,8 mL de DMF durante 20 minutos. A 0°C, adicionou-se então 103 mg (0,86 mmol, pureza de 97%) de rac-2-metilpentano-1,2-diamina e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se acetonitrilo/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se uma vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou- se o resíduo. Obteve-se 222 mg do composto desejado (69% teórico).
[5021] LC-MS (método 2): tr = 0,69 min.
[5022] MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+.
[5023] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 - 1,43 (m, 4H), 1,60 (s lr., 2H), 2,30 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,14 - 3,28 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
[5024] Exemplo 294
[5025] N6-({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-L-lisinato de metilo
[5026] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,11 mmol) de trifluoroacetato de N2-(terc-butoxicarbonil)-N6-({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-L-lisinato de metilo, do exemplo 315A, em 0,54 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,54 mL (1,08 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação e dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 20/1). Obteve- se 22 mg do composto desejado (42% teórico).
[5027] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[5028] MS (ESpos): m/z = 475 (M+H)+.
[5029] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 - 1,42 (m, 2H), 1,43 - 1,65 (m, 4H), 1,66 - 1,81 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,25 - 3,29 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,87 - 6,91 (m, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,42 (s, 1H).
[5030] Exemplo 295
[5031] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)- oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5032] Separou-se 215 mg de rac-N-(2-amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8- [(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida do exemplo 293 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 17 mL/minuto; temperatura: 40°C, detecção: 210 nm].
[5033] Enantiômero A: rendimento: 83 mg (> 99% ee).
[5034] tr = 11,59 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1 mL/minuto; temperatura: 40°C; detecção: 235 nm].
[5035] Exemplo 296
[5036] rac-N-[2-Amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5037] Introduziu-se inicialmente 106 mg (0,32 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 134 mg (0,35 mmol) de HATU e 0,28 mL (1,60 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 2 mL DMF e agitou-se durante 20 minutos. A 0°C, adicionou-se 70 mg (0,38 mmol) de rac-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropano-1,2- diamina, do exemplo 317A, e agitou-se a mistura a 0°C durante 45 minutos. Adicionou-se acetonitrilo/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Combinou-se as fracções de produto, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 121 mg do composto desejado (75% teórico).
[5038] LC-MS (método 2): tr = 0,71 min.
[5039] MS (ESpos): m/z = 497 (M+H)+.
[5040] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (s lr., 3H), 2,63 - 2,69 (m, 2H), 3,17 - 3,25 (m, 1H), 3,27 - 3,30 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 7,07 - 7,15 (m, 2H), 7,19 - 7,32 (m, 4H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,46 - 8,51 (m, 1H).
[5041] Exemplo 297
[5042] rac-N-[2-Amino-2-metil-3-(piridina-2-il)-propil]-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5043] Introduziu-se inicialmente 174 mg (0,52 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 219 mg (0,58 mmol) de HATU e 0,46 mL (2,62 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 3,3 mL de DMF e agitou-se durante 20 minutos. A 0°C, adicionou-se então 1,15 g (0,63 mmol, pureza assumida de cerca de 15%) de tricloridrato de rac-2-metil-3-(piridina-2-il)-propano-1,2-diamina, do exemplo 319A, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se acetonitrilo/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 106 mg do composto desejado (42% teórico).
[5044] LC-MS (método 2): tr = 0,70 min.
[5045] MS (ESpos): m/z = 480 (M+H)+.
[5046] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (s, 3H), 1,67 - 2,12 (s lr., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 3,23 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,69 - 7,79 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,57 (s, 1H).
[5047] Exemplo 298
[5048] ent-N-[2-Amino-2-metil-3-(piridina-2-il)-propil]-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5049] Separou-se 106 mg de rac-N-[2-amino-2-metil-3-(piridina-2-il)-propil]- 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, do exemplo 297, nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak ID, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de éter terc-butilo-metílico, 30% de acetonitrilo + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 40°C, detecção: 220 nm].
[5050] Enantiômero A: rendimento: 27 mg (98% ee).
[5051] tr = 11,80 minutos [Daicel Chiralcel ID, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 70% de éter terc-butilo-metílico, 30% de acetonitrilo + 0,2% de dietilamina; caudal 1 mL/minuto; temperatura: 40°C; detecção: 235 nm].
[5052] Exemplo 299
[5053] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-(3,3-difluoropiperidina-4-il)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5054] Introduziu-se inicialmente 81 mg (0,15 mmol) de 4-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo, do exemplo 320A, em 0,8 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,74 mL (1,47 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura, adicionou-se diclorometano e uma gota de metanol ao resíduo e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 18 mg do composto desejado (26% teórico).
[5055] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[5056] MS (ESpos): m/z = 451 (M+H)+.
[5057] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 - 1,31 (m, 1H), 1,80 - 2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,87 - 2,98 (m, 1H), 3,09 - 3,18 (m, 1H), 3,21 - 3,28 (m, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 4,58 - 4,76 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,25 - 8,31 (m, 1H).
[5058] Exemplo 300
[5059] Cloridrato de ent-N-(2-amino-2-metilbutil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluoro-benzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5060] Introduziu-se inicialmente 76 mg (0,18 mmol) de ent-N-(2-amino-2- metilbutil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida, do exemplo 274, em 1,4 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,11 mL (0,21 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Removeu-se então por destilação o solvente e secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 86 mg do composto desejado (99% teórico).
[5061] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[5062] MS (ESpos): m/z = 435 (M-HCl+H)+.
[5063] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,30 - 1,40 (m, 2H), 1,41 - 1,52 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,57 - 7,72 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
[5064] Exemplo 301
[5065] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5066] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,22 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 325A, 73 mg (0,23 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)- bisdimetilamino-metílio e 0,14 mL (1,30 mmol) de 4-metilmorfolina em 0,8 mL de DMF, adicionou-se 45 mg (0,24 mmol) de dicloridrato de rac-2-metilpentano-1,2- diamina do exemplo 326A e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se algumas gotas de água e de TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se o resíduo. Obteve-se 68 mg do composto desejado (69% teórico).
[5067] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[5068] MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+.
[5069] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 - 0,91 (m, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,28 - 1,41 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,18 - 3,30 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (quin., 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,69 - 7,79 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
[5070] Exemplo 302
[5071] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-[2-(trifluorometil)- piperidina-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5072] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 94 mg (0,25 mmol) de HATU e 0,24 mL (1,35 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 1,4 mL de DMF e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se então 55 mg (0,27 mmol) de cloridrato de rac-2-(trifluorometil)- piperidina-4-amina, do exemplo 327A, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a solução de reação com água/TFA e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto sob pressão reduzida, retomou-se em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se o resíduo. Obteve-se 65 mg do composto desejado (60% teórico).
[5073] LC-MS (método 2): tr = 0,69 min.
[5074] MS (ESpos): m/z = 483 (M+H)+.
[5075] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 - 1,95 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,81 - 2,98 (m, 2H), 3,55 - 3,74 (m, 1H), 4,24 - 4,33 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,24 (quin., 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,36 (s, 1H).
[5076] Exemplo 303
[5077] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,3-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5078] Introduziu-se inicialmente 80 mg (0,19 mmol, pureza de 95%) de (1- {[(8-hidroxi-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-2- metilpentano-2-il)-carbamato de rac-terc-butilo, do exemplo 330A, 43 mg (0,21 mmol) de brometo de 2,3-difluorobenzilo, 135 mg (0,41 mmol) de carbonato de césio e 3,1 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio em 3,6 mL de DMF e aqueceu- se durante 30 minutos em um banho quente de óleo, pré-aquecido a 60°C. Concentrou-se a solução de reação e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Retomou-se o resíduo em éter dietílico, adicionou-se 0,94 mL (1,88 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se o resíduo. Obteve-se 51 mg do composto desejado (61% teórico).
[5079] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[5080] MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)+.
[5081] Exemplo 304
[5082] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)- oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5083] Separou-se 215 mg de rac-N-(2-amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8- [(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida do exemplo 293 nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 17 mL/minuto; temperatura: 40°C, detecção: 210 nm].
[5084] Enantiômero B: rendimento: 86 mg (97,5% ee).
[5085] tr = 14,00 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1 mL/minuto; temperatura: 40°C; detecção: 235 nm].
[5086] Exemplo 305
[5087] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2- (trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5088] Dissolveu-se 46 mg (0,06 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 333A, em 0,7 mL de etanol e adicionou-se 4,4 mg (0,01 mmol) de hidróxido de paládio(II) a 20% sobre carvão ativado, sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se então a mistura de reação a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2 horas. Submeteu-se a mistura de reação a absorção em terra de diatomáceas e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 50/1). Obteve-se 30 mg do composto desejado (99% teórico).
[5089] LC-MS (método 2): tr = 0,91 min.
[5090] MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+.
[5091] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,21 - 1,42 (m, 4H), 1,49 - 1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,31 - 8,80 (m, 1H).
[5092] Exemplo 306
[5093] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5094] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 70 mg (0,09 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 292A, em 1,9 mL de diclorometano e adicionou-se 0,14 mL (0,14 mmol) de tribrometo de boro 1 N em diclorometano, a 0°C e sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, concentrou-se a mistura e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Dissolveu-se o produto em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 20/1). Concentrou-se as fracções de produto recolhidas em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 5 mg do composto desejado (11% teórico).
[5095] LC-MS (método 2): tr = 0,84 min.
[5096] MS (ESpos): m/z = 495 (M+H)+.
[5097] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,26 - 1,42 (m, 4H), 1,44 - 1,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,17 - 3,26 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,19 - 7,29 (m, 3H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,66 - 7,85 (m, 1H), 8,83 (d, 1H).
[5098] Exemplo 307
[5099] N-[(1-Aminociclo-hexil)-metil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5100] Introduziu-se inicialmente 163 mg (0,25 mmol) de trifluoroacetato de (1-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-metil}-ciclo-hexil)-carbamato de terc-butilo, do exemplo 334A, em 1,24 mL de éter dietílico, adicionou-se 1,24 mL (2,48 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se mais 0,5 mL (1 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a mistura de reação, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se as fases aquosas combinadas duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e secou-se o resíduo sob vácuo elevado. Obteve-se 89 mg do composto desejado (81% teórico).
[5101] LC-MS (método 2): tr = 0,65 min.
[5102] MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+.
[5103] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,19 - 1,48 (m, 8H), 1,49 - 1,61 (m, 2H), 1,62 - 1,77 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s lr., 3H), 3,24 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,54 - 7,66 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
[5104] Exemplo 308
[5105] N-(3-Aminociclopentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (mistura de estereoisômeros)
[5106] Introduziu-se inicialmente 119 mg (0,23 mmol) de {3-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- ciclopentil}-carbamato de terc-butilo, do exemplo 335A, em 1,2 mL de éter dietílico, adicionou-se 1,2 mL (2,31 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação, adicionou-se diclorometano e uma gota de metanol ao resíduo e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano e concentrou-se as fases orgânicas combinadas. Obteve-se 93 mg do composto desejado (92% teórico).
[5107] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[5108] MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+.
[5109] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 - 1,50 (m, 2H), 1,67 - 1,83 (m, 2H), 1,87 - 2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,36 - 3,42 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).
[5110] Exemplo 309
[5111] ent-N-(3-Aminociclopentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5112] Separou-se 85 mg de N-(3-aminociclopentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, do exemplo 308, nos estereoisômeros, por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 15 mL/minuto; temperatura: 25°C, detecção: 220 nm]. Purificou-se outra vez a fração de produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se a fração de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu- se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se.
[5113] Estereoisómero A: rendimento: 15,7 mg (> 99% ee).
[5114] tr = 4,82 minutos [Daicel Chiralcel AY-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1 mL/minuto; temperatura: 40°C; detecção: 220 nm].
[5115] Exemplo 310
[5116] rac-N-[2-Amino-3-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-metilpropil]-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5117] Introduziu-se inicialmente 14 mg (0,04 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 18 mg (0,05 mmol) de HATU e 0,04 mL (0,21 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 0,3 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se então, a 0°C, 17 mg (0,07 mmol, pureza de 94%) de rac-3-(1,3- benzotiazol-2-il)-2-metilpropano-1,2-diamina, do exemplo 337A, e agitou-se a mistura a 0°C durante 60 minutos. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto sob pressão reduzida, dissolveu-se então o resíduo em diclorometano, lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 16 mg do composto desejado (68% teórico).
[5118] LC-MS (método 2): tr = 0,82 min.
[5119] MS (ESpos): m/z = 536 (M+H)+.
[5120] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,11 (s, 3H), 1,18 - 1,29 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,16 - 3,27 (m, 2H), 3,38 - 3,45 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,49 (s, 1H).
[5121] Exemplo 311
[5122] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,5,6- tetrafluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5123] Introduziu-se inicialmente 80 mg (0,19 mmol) de (1-{[(8-hidroxi-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-2-metilpentano-2-il)- carbamato de rac-terc-butilo, do exemplo 330A, 50 mg (0,21 mmol) de brometo de 2,3,5,6-tetrafluorobenzilo, 135 mg (0,41 mmol) de carbonato de césio e 3 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio em 4 mL de DMF e aqueceu-se a mistura durante 60 minutos em um banho de óleo quente, pré-aquecido a 60°C. Concentrou-se a solução de reação e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Retomou-se o resíduo em 1 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,94 mL (1,88 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 60 mg do composto desejado (68% teórico).
[5124] LC-MS (método 2): tr = 0,73 min.
[5125] MS (ESpos): m/z = 467 (M+H)+.
[5126] Exemplo 312
[5127] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-(5,5-difluoropiperidina-3-il)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5128] Introduziu-se inicialmente 89 mg (0,16 mmol) de 5-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo, do exemplo 338A, em 0,8 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,78 mL (1,55 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação, adicionou-se diclorometano e uma gota de metanol ao resíduo e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 67 mg do composto desejado (91% teórico).
[5129] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[5130] MS (ESpos): m/z = 451 (M+H)+.
[5131] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 - 1,28 (m, 1H), 1,99 - 2,18 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,38 - 2,45 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,57 - 2,64 (m, 1H), 2,82 - 2,98 (m, 1H), 3,01 - 3,18 (m, 2H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).
[5132] Exemplo 313
[5133] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-[4-(trifluorometil)-pirrolidina- 3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (mistura de estereoisômeros)
[5134] Introduziu-se inicialmente 18 mg (0,03 mmol) de trifluoroacetato de 3- [({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-4-(trifluorometil)-pirrolidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo (mistura de estereoisômeros), do exemplo 339A, em 0,1 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,13 mL (0,26 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e repartiu-se o resíduo entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (fase móvel: diclorometano/metanol = 20/1). Obteve-se 5,8 mg do composto desejado (45% teórico).
[5135] LC-MS (método 2): tr = 0,74 min.
[5136] MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)+.
[5137] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [p.p.m.] = 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,75 - 2,82 (m, 1H), 2,90 - 2,98 (m, 1H), 3,04 - 3,22 (m, 2H), 3,24 - 3,28 (m, 2H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
[5138] Exemplo 314
[5139] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-[(7S,8aS)-2-metilocta-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazina-7-il]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5140] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 111 mg (0,29 mmol) de HATU e 0,20 mL (1,13 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 2 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 10 minutos, adicionou-se então 88 mg (0,29 mmol) de di-hidrato do tricloridrato de (7S,8aS)-2-metilocta- hidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-7-amina (comercialmente disponível, registo CAS n°.: 1268326-45-9), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Combinou-se as fracções de produto, concentrou-se o solvente e liofilizou-se o resíduo. Retomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se uma vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 81 mg do composto desejado (75% teórico).
[5141] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[5142] MS (ESpos): m/z = 470 (M+H)+.
[5143] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 - 1,49 (m, 1H), 1,84 - 2,05 (m, 1H), 2,06 - 2,28 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,72 - 2,84 (m, 1H), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 4,40 (quin., 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (quin., 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
[5144] Exemplo 315
[5145] ent-N-(1-Amino-2-metilbutano-2-il)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5146] Introduziu-se inicialmente 165 mg (0,24 mmol) de {2-[({2,6-dimetil-8- [(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2- metilbutil}-carbamato de benzilo, do exemplo 340A, em 2,5 mL de etanol e adicionou-se 17 mg (0,02 mmol) de hidróxido de paládio(II) a 20% sobre carvão ativado, sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se então a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2,5 horas. Submeteu-se a mistura de reação a absorção em Celite e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 40/1). Obteve-se 90 mg do composto desejado (84% teórico).
[5147] LC-MS (método 2): tr = 0,68 min.
[5148] MS (ESpos): m/z = 435 (M+H)+.
[5149] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,83 (t, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,57 - 1,72 (m, 1H), 1,73 - 1,86 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,61 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), β,90 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,β2 - 7,71 (m, 1H), 8,49 (s, 1H).
[5150] Exemplo 316
[5151] rac-N-(Azepano-3-il)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-2,β-dimetil- imidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxamida
[5152] Adicionou-se 1,5 mL (3,00 mmol) de cloreto de hidrogênio 2 N em éter dietílico a 193 mg (0,30 mmol) de trifluoroacetato de 3-[({8-[(2,β-difluorobenzil)- oxi]-2,β-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-azepano-1- carboxilato de rac-terc-butilo, do exemplo 341A, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se uma vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou- se. Obteve-se 114 mg do composto desejado (89% teórico).
[5153] LC-MS (método 2): tr = 0,63 min.
[5154] MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+.
[5155] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 - 1,74 (m, 5H), 1,78 - 1,88 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,66 - 2,73 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,92 - 2,99 (m, 1H), 3,98 - 4,08 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,68 (m, 2H), 8,45 (s, 1H).
[5156] Exemplo 317
[5157] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2-fluoro-3-metilbenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5158] Introduziu-se inicialmente 90 mg (0,21 mmol) de (1-{[(8-hidroxi-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-2-metilpentano-2-il)- carbamato de rac-terc-butilo, do exemplo 330A, 47 mg (0,23 mmol) de brometo de 2-fluoro-3-metilbenzilo, 152 mg (0,46 mmol) de carbonato de césio e 3,5 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio em 4 mL de DMF e aqueceu-se a mistura durante 30 minutos em um banho de óleo quente, pré-aquecido a 60°C. Concentrou-se a solução de reação e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Retomou-se o resíduo em 1 mL de éter dietílico, adicionou-se 1,06 mL (2,11 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de metanol/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 48 mg do composto desejado (53% teórico).
[5159] LC-MS (método 2): tr = 0,72 min.
[5160] MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+.
[5161] Exemplo 318
[5162] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5163] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 50 mg (0,07 mmol) de {1-[({6-bromo-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 292A, em 0,7 mL de etanol, adicionou-se 7 mg (0,01 mmol, 10%) de paládio sobre carvão e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 1 hora. Transferiu-se a mistura de reação para Celite e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/ /amônia 2 N em metanol = 60/1). Obteve-se 27 mg do composto desejado (94% teórico).
[5164] LC-MS (método 2): tr = 0,61 min.
[5165] MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)+.
[5166] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,21 - 1,42 (m, 4H), 1,43 - 1,72 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,63 (m, 1H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 8,64 (d, 1H).
[5167] Exemplo 319
[5168] 3-[({8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-L-alaninato de metilo
[5169] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,14 mmol) de N-(terc- butoxicarbonil)-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-L-alaninato de metilo, do exemplo 351A, em 0,7 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,67 mL (1,35 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 55 mg do composto desejado (92% teórico).
[5170] LC-MS (método 2): tr = 0,63 min.
[5171] MS (ESpos): m/z = 433 (M+H)+.
[5172] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,84 - 2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,46 - 3,51 (m, 2H), 3,56 - 3,61 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,89 - 6,94 (m, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,53 - 7,63 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,41 - 8,46 (m, 1H).
[5173] Exemplo 320
[5174] rac-N-(2-Amino-1,2-dimetilciclopropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (racemato)
[5175] Adicionou-se 0,94 mL de DMF e 1,26 mL (7,22 mmol) de N,N- diisopropiletilamina a 631 mg (2,41 mmol) de dibromidrato de rac-1,2- dimetilciclopropano-1,2-diamina (descrito em: W. v. d. Saal et al. Liebigs Annalen der Chemie 1994, 569-580) e aqueceu-se a mistura a 60°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 200 mg (0,60 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 0,21 mL (1,20 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 275 mg (0,72 mmol) de HATU em 2,8 mL de DMF, previamente agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, à mistura de reação e agitou-se a mistura a 60°C durante 30 minutos. Adicionou- se água e TFA à mistura e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se o filtrado e concentrou-se o resíduo. Obteve-se 175 mg do composto desejado (70% teórico).
[5176] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[5177] MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+.
[5178] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,54 (d, 1 H), 0,67 (d, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,79 (s lr., 2 H), 2,31 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,41 - 8,45 (m, 1 H), [outro sinal escondido sob o pico de solvente].
[5179] Exemplo 321
[5180] rac-N-{2-amino-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol- 3-il]-propil}-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida
[5181] Introduziu-se inicialmente 114 mg (0,34 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 143 mg (0,38 mmol) de HATU e 0,18 mL (1,03 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 2,2 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se então 105 mg (0,44 mmol) de rac-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oxazol- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-propano-1,2-diamina, do exemplo 353A, a 0°C, e agitou-se a mistura a 0°C durante 60 minutos. Purificou-se a mistura de reação por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Repartiu-se as fracções concentradas entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu- se a fase aquosa duas vezes mais com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 73 mg do composto desejado (38% teórico).
[5182] LC-MS (método 2): tr = 0,74 min.
[5183] MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+.
[5184] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,11 (s, 3H), 1,32 - 1,46 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (s lr., 3H), 2,57 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,73 - 6,78 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,53 - 7,67 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
[5185] Exemplo 322
[5186] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 6-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5187] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 74 mg (0,10 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metil- imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 357A, em 1 mL de etanol, adicionou-se 11 mg (0,01 mmol) de paládio a 10% sobre carvão e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 1 hora. Filtrou-se a mistura de reação através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 41 mg do composto desejado (82% teórico).
[5188] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min.
[5189] MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+.
[5190] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,86 (t, 3H), 0,92 - 0,98 (m, 4H), 1,00 (s, 3H), 1,21 - 1,42 (m, 4H), 1,54 - 2,00 (s lr., 2H), 2,25 - 2,34 (m, 4H), 3,15 - 3,29 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,54 (s, 1H).
[5191] Exemplo 323
[5192] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-etil-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5193] Dissolveu-se 25 mg (0,04 mmol, pureza de 76%) de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-etinil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2- metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 359A, em 0,5 mL de etanol e adicionou-se 2,3 mg (0,002 mmol) de paládio a 10% sobre carvão, sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se então a mistura de reação a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol, concentrou-se o filtrado e secou-se sob vácuo elevado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 40/1). Obteve- se 2,8 mg do composto desejado (13% teórico, pureza de 92%).
[5194] LC-MS (método 2): tr = 0,72 min.
[5195] MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+.
[5196] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,04 (s, 3H), 1,23 (t, 6H), 1,30 - 1,40 (m, 6H), 1,42 - 1,57 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,94 - 6,96 (m, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 1H), 8,48 - 8,51 (m, 1H).
[5197] Exemplo 324
[5198] N-[(1R,3S)-3-Amino-2,2,3-trimetilciclopentil]-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5199] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,23 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 112 mg (0,29 mmol) de HATU e 0,20 mL (1,13 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 2,2 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 10 minutos, adicionou-se então 63 mg (0,29 mmol) de dicloridrato de (1S,3R)-1,2,2- trimetilciclopentano-1,3-diamina à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e secou-se sob vácuo elevado. Retomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se uma vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 90 mg do composto desejado (85% teórico).
[5200] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[5201] MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+.
[5202] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 - 0,92 (m, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,56 - 1,66 (m, 1H), 1,70 (t, 2H), 2,07 - 2,17 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,18 - 4,27 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
[5203] Exemplo 325
[5204] ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-[2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,5-naftiridina-4-il]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5205] Introduziu-se inicialmente 50 mg (0,15 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 69 mg (0,18 mmol) de HATU e 0,13 mL (0,75 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 1,5 mL de DMF, agitou-se a mistura durante 10 minutos, adicionou-se então 51 mg (0,18 mmol) de cloridrato de ent-2-etil-6- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-amina, do exemplo 361A, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, removeu-se por filtração o sólido formado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 66 mg do composto desejado (76% teórico).
[5206] LC-MS (método 2): tr = 1,12 min.
[5207] MS (ESpos): m/z = 560 (M+H)+.
[5208] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,99 (t, 3H), 1,48 - 1,72 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 - 2,44 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,49 - 3,59 (m, 1H), 5,20 - 5,27 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), β,70 (s, 1H), β,93 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,54 - 7,β5 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).
[5209] Exemplo 326
[5210] ent-8-[(2,β-Difluorobenzil)-oxi]-2,β-dimetil-N-[2-metil-β-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5211] Introduziu-se inicialmente 49 mg (0,15 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 67 mg (0,18 mmol) de HATU e 0,13 mL (0,74 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1,5 mL de DMF, adicionou-se 47 mg (0,18 mmol) de cloridrato de ent- 2-metil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina-4-amina, do exemplo 363A, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, removeu-se por filtração o sólido formado e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 63 mg do composto desejado (74% teórico).
[5212] LC-MS (método 2): tr = 1,06 min,
[5213] MS (ESpos): m/z = 546 (M+H)+.
[5214] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,91 - 0,97 (m, 1H), 1,23 (d, 3H), 1,62 - 1,73 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,56 (s lr., 3H), 3,66 - 3,78 (m, 1H), 5,20 - 5,27 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,76 - 6,82 (m, 1H), 6,90 - 6,99 (m, 2H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,07 - 8,13 (m, 1H), 8,48 (s, 1H).
[5215] Exemplo 327
[5216] ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2- propil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5217] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 107 mg (0,18 mmol) de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-metil-2-propil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-il}-carbonil)-amino]-2-metilbutano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 366A, em 3 mL de DMF, adicionou-se 15 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado e submeteu-se a mistura a hidrogenação à temperatura ambiente e sob pressão padrão durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de Celite, lavou-se minuciosamente a massa proveniente de filtração com DMF e concentrou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em etanol, filtrou-se uma vez mais através Celite e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/ /amônia 7 N em metanol: 1/0 a 5/1). Obteve-se 77 mg do composto desejado (93% teórico).
[5218] LC-MS (método 2): tr = 0,71 min.
[5219] MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+.
[5220] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 - 0,93 (m, 6H), 1,00 (s, 3H), 1,31 - 1,45 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,41 (s, 1H).
[5221] Exemplo 328
[5222] ent-N-(2-Aminociclobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5223] Introduziu-se inicialmente 77 mg (0,15 mmol) de {2-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- ciclobutil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero A), do exemplo 368A, em 0,8 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,77 mL (1,54 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter etílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 56 mg do composto desejado (89% teórico).
[5224] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[5225] MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)+.
[5226] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 - 1,45 (m, 1H), 1,47 - 1,59 (m, 1H), 1,92 - 2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,49 (s lr., 3H), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 4,00 - 4,11 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
[5227] Exemplo 329
[5228] ent-N-(2-Aminociclobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[5229] Introduziu-se inicialmente 67 mg (0,13 mmol) de {2-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]- ciclobutil}-carbamato de ent-terc-butilo (enantiômero B), do exemplo 369A, em 0,7 mL de éter dietílico, 0,67 mL (1,34 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 51 mg do composto desejado (94% teórico).
[5230] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[5231] MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)+.
[5232] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 - 1,45 (m, 1H), 1,47 - 1,59 (m, 1H), 1,92 - 2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,49 (s lr., 3H), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 4,00 - 4,11 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
[5233] Exemplo 330
[5234] rac-N-(2-Aminociclopropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5235] Introduziu-se inicialmente 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 206 mg (0,54 mmol) de HATU e 0,47 mL (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1,34 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se lentamente, gota a gota, a mistura de reação a 0,54 mL (1,13 mmol) de cloridrato de rac-ciclopropano-1,2-diamina em 0,45 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto e purificou-se outra vez o resíduo por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 10/1). Obteve-se 18 mg do composto desejado (10% teórico).
[5236] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[5237] MS (ESpos): m/z = 387 (M+H)+.
[5238] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,66 - 0,72 (m, 1H), 0,73 - 0,79 (m, 1H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,33 - 2,36 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
[5239] Exemplo 331
[5240] rac-N-(2-Amino-2-metilciclobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5241] Introduziu-se inicialmente 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 206 mg (0,54 mmol) de HATU e 0,47 mL (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1,34 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se lentamente, gota a gota, a mistura de reação a 0,54 mL (1,81 mmol) de dicloridrato de rac-1-metilciclobutano-1,2-diamina (descrito em: K.-H. Scholz; J. Hinz; H.G. Heine; W. Hartmann, Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 248-255; Duschinsky; Dolan Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 2079, 2082) em 0,9 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções concentradas em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 100 mg do composto desejado (52% teórico).
[5242] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[5243] MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+.
[5244] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (s, 3H), 1,57 - 1,73 (m, 3H), 1,88 - 1,97 (m, 1H), 1,98 - 2,07 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,51 (s lr., 3H), 4,20 (q, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
[5245] Exemplo 332
[5246] ent-N-[2-Amino-2-metilciclobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5247] Separou-se 95 mg de rac-N-[2-amino-2-metilciclobutil]-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 331) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 20 mL/minuto; temperatura: 20°C, detecção: 250 nm].
[5248] Enantiômero A: 29 mg (> 99% ee).
[5249] tr = 9,47 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm].
[5250] LC-MS (método 2): tr = 0,55 min.
[5251] MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+.
[5252] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,12 (s, 3 H), 1,55 - 1,75 (m, 3 H), 1,85 - 2,01 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,21 (q, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H).
[5253] Exemplo 333
[5254] ent-N-[2-Amino-2-metilciclobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[5255] Separou-se 95 mg de rac-N-[2-amino-2-metilciclobutil]-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 331) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal 20 mL/minuto; temperatura: 20°C, detecção: 250 nm].
[5256] Enantiômero B: 32 mg (pureza 90%, > 83% ee).
[5257] tr = 15,21 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm].
[5258] LC-MS (método 2): tr = 0,55 min.
[5259] MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+.
[5260] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,12 (s, 3 H), 1,55 - 1,75 (m, 3 H), 1,85 - 2,00 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,21 (q, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H).
[5261] Exemplo 334
[5262] N-(3-Aminociclobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (mistura cis/trans)
[5263] Adicionou-se 0,75 mL de DMF, 0,94 mL (5,42 mmol) de N,N- diisopropiletilamina e 0,75 mL de DMSO a 287 mg (1,81 mmol) de dicloridrato de ciclobutano-1,3-diamina (mistura cis/trans) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Aqueceu-se a suspensão a 60°C. Adicionou-se então 0,75 mL de DMSO e uma solução de 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 0,16 mL (0,90 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 206 mg (0,54 mmol) de HATU em 1,3 mL de DMF, que tinha sido previamente agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Agitou-se a mistura a 60°C durante 30 minutos, adicionou-se então água e TFA e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se o filtrado e concentrou-se o resíduo. Obteve-se 110 mg do composto desejado (60% teórico).
[5264] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[5265] MS (ESpos): m/z = 401(M+H)+
[5266] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,66 - 1,82 (m, 3 H), 1,94 - 2,06 e 2,19 - 2,27 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,97 - 3,08 e 3,91 - 4,03 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,52 - 7,64 (m, 1 H), 7,92 e 8,08 (d e d, 1 H), 8,35 - 8,40 (m, 1 H).
[5267] Exemplo 335
[5268] rac-N-[2-amino-1,2-dimetilciclobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5269] Adicionou-se 1 mL de DMF, 1,26 mL (7,22 mmol) de N,N- diisopropiletilamina e 2 mL de DMSO a 451 mg (2,41 mmol) de dicloridrato de rac-1,2-dimetilciclobutano-1,2-diamina (descrito em: K.-H. Scholz; J. Hinz; H.-G. Heine; W. Hartmann, Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 248-255; J. L. Gagnon; W. W. Zajac, Synthetic Commununications 1996, 26, 837-846), e agitou-se a mistura a 60°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 200 mg (0,60 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico, do exemplo 21A, 0,21 mL (1,20 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 275 mg (0,72 mmol) de HATU em 1,8 mL de DMF, que tinha sido previamente agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Agitou-se a solução a 60°C durante 30 minutos, adicionou-se então água e TFA e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou- se, concentrou-se o filtrado e concentrou-se o resíduo. Obteve-se 198 mg do composto desejado (77% teórico).
[5270] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[5271] MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+.
[5272] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ = 1,23 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,60 - 1,76 (m, 3 H), 1,93 - 2,04 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 7,22 (t, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H).
[5273] Exemplo 336
[5274] ent-N-[(2-Amino-1,2-dimetilciclobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5275] Separou-se 190 mg de rac-N-[2-amino-1,2-dimetilciclobutil]-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 335) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 45% de isopropanol, 50% de iso-hexano, 5%+ isopropanol + 2% de dietilamina, caudal 20 mL/minuto; temperatura: 25°C, detecção: 210 nm].
[5276] Enantiômero A: 20 mg (> 99% ee).
[5277] tr = 6,26 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; 30°C; detecção: 220 nm].
[5278] LC-MS (método 2): tr = 0,59 min.
[5279] MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+.
[5280] 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) δ = 1,25 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,63 - 1,82 (m, 3 H), 1,93 - 2,04 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H).
[5281] Exemplo 337
[5282] ent-N-[(2-Amino-1,2-dimetilciclobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[5283] Separou-se 190 mg de rac-N-[(1S,2S)-2-amino-1,2-dimetilciclobutil]- 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (exemplo 335) nos enantiômeros , em fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 45% de isopropanol, 50% de iso-hexano, 5%+ isopropanol + 2% de dietilamina, caudal 20 mL/minuto; temperatura: 25°C, detecção: 210 nm].
[5284] Enantiômero B: 16 mg (> 99% ee).
[5285] tr = 13,44 minutos [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 30°C; detecção: 220 nm].
[5286] LC-MS (método 2): tr = 0,59 min.
[5287] MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+.
[5288] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,26 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,61 - 1,78 (m, 3 H), 1,93 - 2,04 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H).
[5289] Exemplo 338
[5290] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5291] Dissolveu-se 180 mg (0,26 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2-etil-6-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2- metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 370A, em 2,8 mL de etanol e adicionou-se 18,2 mg (0,03 mmol) de hidróxido de paládio(II) a 20% sobre carvão ativado, sob uma atmosfera de árgon. Submeteu-se então a mistura de reação a hidrogenação, à temperatura ambiente e sob pressão padrão, durante duas horas. transferiu-se a mistura de reação para terra de diatomáceas e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 50/1). Obteve-se 94 mg do composto desejado (81% teórico).
[5292] LC-MS (método 2): tr = 0,69 min.
[5293] MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+.
[5294] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,26 - 1,40 (m, 4H), 1,41 - 1,54 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,14 - 3,25 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,71 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).
[5295] Exemplo 339
[5296] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-(6-metoxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-4-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5297] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,30 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 126 mg (0,33 mmol) de HATU e 117 mg (0,90 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então 62 mg (0,35 mmol) de rac-6-metoxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-4-amina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se acetonitrilo, TFA e água à mistura de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Obteve- se 129 mg (87% teórico) do composto em epígrafe.
[5298] LC-MS (método 2): tr = 0,82 min.
[5299] MS (ESpos): m/z = 493 (M+H)+.
[5300] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,89 - 2,10 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,12 - 5,20 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,42 - 5,47 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,59 - 6,65 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
[5301] Exemplo 340
[5302] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-(benziloxi)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]- piridina-3-carboxamida
[5303] Introduziu-se inicialmente 75 mg (0,15 mmol) de [1-({[8-(benziloxi)- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-carbonil}-amino)-2-metilpentano-2-il]- carbamato de rac-terc-butilo, do exemplo 329A, em 0,74 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,74 mL (1,47 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se 0,74 mL (1,47 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico à mistura de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se a solução duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 57 mg do composto desejado (96% teórico).
[5304] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[5305] MS (ESpos): m/z = 395 (M+H)+.
[5306] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,24 - 1,43 (m, 4H), 1,52 - 1,92 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), β,81 (s, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,48 - 7,54 (m, 2H), 7,β3 (t, 1H), 8,45 (s, 1H).
[5307] Exemplo 341
[5308] rac-N-(3-Amino-2,2-dimetilciclopropil)-8-[(2,β-difluorobenzil)-oxi]-2,β- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (racemato)
[5309] Adicionou-se 0,5 mL de DMF e 0,39 mL (2,2β mmol) de N,N- diisopropiletil-amina a 195 mg (1,13 mmol) de dicloridrato de rac-3,3- dimetilciclopropano-1,2-diamina (descrito em: G.Q. Feng et al. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 2775-2780). À mistura de reação, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 0,47 mL (2,71 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 206 mg (0,54 mmol) de HATU em 1,34 mL de DMF, que tinha sido previamente agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se então água e TFA e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e concentrou-se o resíduo. Obteve-se 78 mg do composto desejado (40% teórico).
[5310] LC-MS (método 2): tr = 0,61 min.
[5311] MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+.
[5312] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,99 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 2,15 - 2,18 (m, 1 H), 2,28 -2,32 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,39 - 8,43 (m, 1 H).
[5313] Exemplo 342
[5314] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-(octa- hidrociclopenta[b]pirrol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5315] Introduziu-se inicialmente 115 mg (0,21 mmol) de 4-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-hexa- hidrociclopenta[b]pirrole-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butilo, do exemplo 371A, em 1 mL de éter dietílico, adicionou-se 1 mL (2,13 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a mistura de reação, adicionou-se diclorometano ao resíduo e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Liofilizou-se o resíduo. Obteve-se 72 mg do composto desejado (75% teórico).
[5316] LC-MS (método 2): tr = 0,57 min.
[5317] MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)+.
[5318] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,47 - 1,66 (m, 4H), 1,67 - 1,79 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,57 - 2,65 (m, 1H), 2,68 - 2,79 (m, 1H), 2,84 - 2,92 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 4,12 - 4,24 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,53 - 7,66 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
[5319] Exemplo 343
[5320] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2-clorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5321] Introduziu-se inicialmente 80 mg (0,19 mmol) de (1-{[(8-hidroxi-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-2-metilpentano-2-il)- carbamato de rac-terc-butilo, do exemplo 330A, 33 mg (0,21 mmol) de cloreto de 2-clorobenzilo, 135 mg (0,41 mmol) de carbonato de césio e 3,1 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio em 3,6 mL de DMF e aqueceu-se a mistura durante 30 minutos em um banho de óleo quente, pré-aquecido a 60°C. Concentrou-se a solução de reação e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Retomou-se o resíduo em 1 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,94 mL (1,88 mmol) de ácido clorídrico 2 N e éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou- se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de metanol/água com adição de 0,1% de ácido fórmico). Combinou-se as fracções de produto e concentrou-se. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 49 mg do composto desejado (61% teórico).
[5322] LC-MS (método 2): tr = 0,72 min.
[5323] MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+.
[5324] Exemplo 344
[5325] rac-N-[(4-Benzilmorfolina-2-il)-metil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5326] Introduziu-se inicialmente 20 mg (0,06 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 25 mg (0,07 mmol) de HATU e 0,05 mL (0,30 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 0,4 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou- se então, a 0°C, 24,8 mg (0,12 mmol) de rac-1-(4-benzilmorfolina-2-il)-metano- amina e agitou-se a mistura a 0°C durante 60 minutos. Adicionou-se água/TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 31 mg do composto desejado (94% teórico).
[5327] LC-MS (método 2): tr = 1,94 min.
[5328] MS (ESpos): m/z = 521 (M+H)+.
[5329] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,78 - 1,88 (m, 1H), 2,05 - 2,15 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,60 - 2,67 (m, 1H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 3,25 - 3,31 (m, 2H), 3,42 - 3,46 (m, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 2H), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 3H), 7,28 - 7,34 (m, 4H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,37 (s, 1H).
[5330] Exemplo 345
[5331] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-(morfolina-2-ilmetil)- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5332] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 78 mg (0,15 mmol) de rac-N-[(4-benzilmorfolina-2-il)-metil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, do exemplo 344, em 1,6 mL de etanol, adicionou-se 16 mg (0,02 mmol) de paládio a 10% sobre carvão e submeteu-se a mistura a hidrogenação, à temperatura ambiente e sob pressão padrão, durante uma hora. Filtrou-se a mistura de reação através de um filtro Millipore, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 43 mg do composto desejado (63% teórico).
[5333] LC-MS (método 2): tr = 0,61 min.
[5334] MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)+.
[5335] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,31 (s, 3H), 2,41 - 2,46 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,62 - 2,78 (m, 3H), 2,84 - 2,94 (m, 1H), 3,28 - 3,32 (m, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 1H), 3,53 - 3,61 (m, 1H), 3,74 - 3,81 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,42 (s, 1H).
[5336] Exemplo 346
[5337] rac-N-(3-Azabiciclo[3.2.0]hept-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5338] Introduziu-se inicialmente 95 mg (0,18 mmol) de 1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-3- azabiciclo[3.2.0]-heptano-3-carboxilato de rac-terc-butilo, do exemplo 372A, em 0,9 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,88 mL (1,77 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação, adicionou-se diclorometano e uma gota de metanol ao resíduo e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 70 mg do composto desejado (90% teórico).
[5339] LC-MS (método 2): tr = 0,58 min.
[5340] MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+.
[5341] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 - 1,48 (m, 1H), 2,03 - 2,15 (m, 2H), 2,21 - 2,29 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,65 - 2,74 (m, 2H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 3,11 - 3,18 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).
[5342] Exemplo 347
[5343] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-(4-fluoropirrolidina-3-il)-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5344] 98 mg (0,15 mmol) de trifluoroacetato 3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato de rac-terc-butilo, do exemplo 373A, em 0,8 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,77 mL (1,54 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se mais 0,77 mL (1,54 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico à mistura de reação e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reação e dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 64 mg do composto desejado (99% teórico).
[5345] LC-MS (método 2): tr = 0,63 min.
[5346] MS (ESpos): m/z = 419 (M+H)+.
[5347] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 - 1,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (t, 1H), 2,90 - 3,04 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,26 - 4,42 (m, 1H), 5,02 - 5,21 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
[5348] Exemplo 348
[5349] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(3-fluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5350] Introduziu-se inicialmente 80 mg (0,19 mmol) de (1-{[(8-hidroxi-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-2-metilpentano-2-il)- carbamato de rac-terc-butilo, do exemplo 330A, 39 mg (0,21 mmol) de brometo de 3-fluorobenzilo, 135 mg (0,41 mmol) de carbonato de césio e 3,1 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio em 3,6 mL de DMF e aqueceu-se a mistura durante 30 minutos em um banho de óleo quente, pré-aquecido a 60°C. Concentrou-se a solução de reação e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Retomou-se o resíduo em 0,9 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,94 mL (1,88 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou- se o resíduo. Obteve-se 51 mg do composto desejado (64% teórico).
[5351] LC-MS (método 2): tr = 0,68 min.
[5352] MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)+.
[5353] Exemplo 349
[5354] 8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-{2-[(2-hidroxietil)-amino]-2-metilpropil}- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5355] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,25 mmol) de N-(2-amino-2- metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida, do exemplo 74, em 1 mL de DMF e adicionou-se 0,023 mL (0,30 mmol) de iodo-etanol e 69 mg (0,50 mmol) de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou- se 0,23 mL (3,0 mmol) de iodo-etanol e 69 mg (0,50 mmol) de carbonato de potássio e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura de reação com água e acetonitrilo e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e secou-se sob vácuo elevado. Obteve-se 5 mg do composto desejado (4% teórico, pureza de 90%).
[5356] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[5357] MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+.
[5358] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,05 (s, 6H), 1,54 (t, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,24 (d, 2H), 3,28 - 3,31 (m, 1H), 3,42 (q, 2H), 4,48 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,52 - 8,56 (m, 1H).
[5359] Exemplo 350
[5360] rac-N-[2-Amino-3-(3,4-difluorofenoxi)-2-metilpropil]-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5361] Introduziu-se inicialmente 51 mg (0,15 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 64,5 mg (0,17 mmol) de HATU e 0,13 mL (0,77 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1 mL DMF e agitou-se a mistura durante 20 minutos. A 0°C, adicionou- se então 40 mg (0,19 mmol) de rac-3-(3,4-difluorofenoxi)-2-metilpropano-1,2- diamina, do exemplo 391A, e agitou-se a mistura a 0°C durante 45 minutos. Adicionou-se acetonitrilo e TFA à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto, retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou-se. Obteve-se 62 mg do composto desejado (72% teórico).
[5362] LC-MS (método 2): tr = 0,80 min.
[5363] MS (ESpos): m/z = 531 (M+H)+.
[5364] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (s lr., 3H), 3,49 - 3,66 (m, 2H), 3,89 - 3,96 (m, 1H), 3,98 - 4,05 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,78 - 6,85 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,04 - 7,13 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,39 (q, 1H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,43 (s, 1H).
[5365] Exemplo 351
[5366] rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2-fluoro-6-metoxibenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5367] Introduziu-se inicialmente 50 mg (0,14 mmol, pureza de 94%) de ácido 8-[(2-fluoro-6-metoxibenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 375A, 57 mg (0,15 mmol) de HATU e 0,12 mL (0,68 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 0,9 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0°C, adicionou-se então 28 mg (0,15 mmol) de dicloridrato de rac-2-metilpentano-1,2-diamina, do exemplo 326A, e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Diluiu-se a solução de reação com água/TFA e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu- se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 45 mg do composto desejado (71% teórico).
[5368] LC-MS (método 2): tr = 0,69 min.
[5369] MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+.
[5370] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,87 (t, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,22 - 1,44 (m, 4H), 1,72 - 2,11 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,15 - 3,27 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), β,87 - β,95 (m, 2H), β,99 (d, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 1H), 7,β2 (t, 1H), 8,44 (s, 1H).
[5371] Exemplo 352
[5372] N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[(2-fluoro-β-metoxibenzil)-oxi]-2,β- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5373] Introduziu-se inicialmente 50 mg (0,14 mmol, pureza de 94%) de ácido 8-[(2-fluoro-β-metoxibenzil)-oxi]-2,β-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 375A, 57 mg (0,15 mmol) de HATU e 0,07 mL (0,41 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 0,9 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0°C, adicionou-se então 0,02 mL (0,15 mmol) de 1,2-diamino-2-metilpropano e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Diluiu-se a solução de reação com água/TFA e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 48 mg do composto desejado (83% teórico).
[5374] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[5375] MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+.
[5376] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 1,47 - 1,78 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,86 - 6,95 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,49 (q, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,44 (s, 1H).
[5377] Exemplo 353
[5378] N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2-bromobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5379] Introduziu-se inicialmente 80 mg (0,19 mmol) de (1-{[(8-hidroxi-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-carbonil]-amino}-2-metilpentano-2-il)- carbamato de rac-terc-butilo, exemplo 330A, 53 mg (0,21 mmol) de brometo de 2-bromobenzilo, 135 mg (0,41 mmol) de carbonato de césio e 3,1 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio em 3,6 mL de DMF e aqueceu-se a mistura durante 30 minutos em um banho de óleo quente, pré-aquecido a 60°C. Concentrou-se a solução de reação e secou-se sob vácuo elevado de um dia para o outro. Retomou-se o resíduo em éter dietílico, adicionou-se 0,94 mL (1,88 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação e purificou- se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se o filtrado e liofilizou- se o resíduo. Obteve-se 60 mg do composto desejado (67% teórico).
[5380] LC-MS (método 2): tr = 0,74 min.
[5381] MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+.
[5382] Exemplo 354
[5383] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida
[5384] Sob uma atmosfera de árgon, introduziu-se inicialmente 117 mg (0,18 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato ent-benzilo, do exemplo 376A, em 1,9 mL de etanol, 19,2 mg (0,02 mmol) de paládio a 10% sobre carvão e submeteu-se a mistura a hidrogenação, à temperatura ambiente e sob pressão padrão, durante 1 hora. Submeteu-se a mistura de reação a absorção em Celite e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (fase móvel: diclorometano/amônia 2 N em metanol = 40/1 a 30/1). Obteve-se 30 mg do composto desejado (41% teórico).
[5385] LC-MS (método 2): tr = 0,67 min.
[5386] MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)+.
[5387] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,86 (t, 4 H), 0,95 (s, 3 H), 1,18 - 1,43 (m, 4 H), 1,44 - 1,56 (m, 1 H), 3,12 - 3,23 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 6,99 - 7,11 (m, 2 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 - 7,65 (m, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 9,08 (d, 1 H).
[5388] Exemplo 355
[5389] Formato de ent-N-(2-amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 6-etinil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5390] A 0°C, introduziu-se inicialmente 161 mg (0,28 mmol) de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-6-etinil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2- metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 359A, e 0,2 mL de anisole em 2,5 mL de diclorometano e adicionou-se 2,5 mL de uma solução a 70% de fluoreto de hidrogênio em piridina. Agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas e armazenou-se a -20°C de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura de reação com 20 mL de diclorometano e, a 0°C, adicionou-se, gota a gota, a 100 mL de a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Separou- se as duas fases, lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com água, depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Obteve-se 107 mg (78% teórico) do composto em epígrafe.
[5391] LC-MS (método 2): tr = 0,76 min.
[5392] MS (ESpos): m/z = 441 (M-HCO2H+H)+.
[5393] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 0,86 - 0,93 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,30 - 1,55 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 8,14 (s lr., 1H), 8,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
[5394] Exemplo 356
[5395] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-etinil-2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5396] Dissolveu-se 88 mg (0,18 mmol) de formato de ent-N-(2-amino-2- metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-etinil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida, do exemplo 355, em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve- se 79 mg do composto em epígrafe (99% teórico).
[5397] LC-MS (método 2): tr = 0,78 min.
[5398] MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)+.
[5399] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 0,82 - 0,90 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,25 - 1,41 (m, 4H), 1,68 - 2,15 (s lr., 2H), 3,17 - 3,32 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,76 (s lr., 1H), 8,80 (s, 1H), [outros sinais sob o pico de solvente].
[5400] Exemplo 357
[5401] Cloridrato de ent-N-(2-amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5402] Introduziu-se inicialmente 302 mg (0,71 mmol) de ent-N-(2-amino-2- metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (enantiômero A), do exemplo 200, em 5,7 mL de éter dietílico, adicionou-se 0,43 mL (0,85 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Evaporou-se então o solvente. Obteve-se 326 mg do composto desejado (99% teórico).
[5403] LC-MS (método 2): tr = 0,64 min.
[5404] MS (ESIpos): m/z = 417 (M-HCl+H)+.
[5405] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0,95 (t, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,55 - 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,41 - 3,56 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,06 (s lr., 1H), 7,19 - 7,30 (m, 2H), 7,54 - 7,ββ (m, 1H), 7,87 (s lr., 3H), 8,11 (s lr., 1H), 8,50 (s, 1H).
[5406] Exemplo 358
[5407] Formato de N-(2-amino-3,3-dimetilciclobutil)-8-[(2,β-difluorobenzil)- oxi]-2,β-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (mistura de isômeros)
[5408] Introduziu-se inicialmente 200 mg (0,60 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,β-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico 21A), 218 mg (0,57 mmol) de HATU e 308 mg (2,39 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 3,5 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então, gota a gota, a mistura de reação a uma mistura de 29β mg (1,50 mmol) de dicloridrato de 3,3- dimetilciclobutano-1,2-diamina (mistura de isômeros; descrita em: K. Scholz et al. Liebigs Annalen der Chemie, 1981, (2), 248-55; D. Hossain et al. Synthetic Communications 2012 42, 1200-1210; M. Klapper et al. Angewandte Chemie 2003, 115, 4835-4β90) e 4β7 mg (3,β1 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, dissolvida em 0,7 mL de DMF, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Purificou-se a mistura de reação por HPLC preparativa (RP- C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Obteve-se 131 mg (44% teórico) do composto em epígrafe.
[5409] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[5410] MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+.
[5411] Exemplo 359
[5412] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(3-ciclopropil-2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5413] Preparou-se uma mistura de 159 mg (0,21 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(3-ciclopropil-2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 383A, e 45 mg (0,04 mmol) de hidróxido de paládio a 10% sobre carvão em 5,4 mL de etanol, submeteu-se a hidrogenação, à temperatura ambiente e sob pressão padrão, durante 1 hora. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina (diclorometano/metanol = 10/1). Retomou-se a fração de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 75 mg do composto em epígrafe (73% teórico).
[5414] LC-MS (método 2): tr = 0,81 min.
[5415] MS (ESpos): m/z = 471 (M+H)+.
[5416] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ [p.p.m.] = 0,71 - 078 (m, 2H), 0,83 - 0,91 (m, 3H), 0,94 - 1,04 (m, 5H), 1,26 - 1,41 (m, 4H), 2,00 - 2,09 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,1β - 3,28 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), β,92 (s, 1H), 7,07 - 7,22 (m, 2H), 7,β1 - 7,β9 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), [outros sinais sob o pico de solvente].
[5417] Os exemplos apresentados no quadro 15 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 359 por hidrogenação das aminas protegidas com Cbz adequadas com paládio/carvão (10%; 0,1-0,3 equivalente) em etanol, à temperatura ambiente e sob pressão padrão, sob as condições de reação descritas. Neste caso, os tempos de reação foram de 1 hora a 3 horas.
[5418] Quadro 15:
[5419] Exemplo 364
[5420] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluoro-3-metoxibenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5421] Preparou-se uma mistura de 205 mg (0,28 mmol) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluoro-3-metoxibenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 386A, e 59 mg (0,06 mmol) de hidróxido de paládio a 10% sobre carvão em 7,1 mL de etanol e submeteu-se a hidrogenação, à temperatura ambiente e pressão padrão, durante 2 horas. Filtrou-se então a mistura através de um filtro Millipore. Concentrou-se o filtrado em uma evaporadora rotativa e purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina (diclorometano/metanol = 7,5/1). Retomou-se a fração de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 80 mg do composto em epígrafe (63% teórico).
[5422] LC-MS (método 2): tr = 0,69 min.
[5423] MS (ESpos): m/z = 461 (M+H)+.
[5424] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,24 - 1,40 (m, 4H), 1,50 - 1,90 (s lr., 2H), 2,30 (s, 3H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 1H), 7,28 - 7,37 (m, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 1H), 8,47 (s, 1H) [outros sinais sob o pico de solvente].
[5425] Exemplo 365
[5426] Formato de N-(3-aminoadamantano-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5427] Introduziu-se inicialmente 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (exemplo 21A), 206 mg (0,54 mmol) de HATU e 117 mg (0,90 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 1,3 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. A 60°C, adicionou-se então, gota a gota, a mistura a uma mistura de 324 mg (1,35 mmol) de dicloridrato adamantano-1,3-diamina (G. Senchyk et al. Inorganica Chimica Acta, 2009, 362(12), 4439-4448) e 700 mg (5,42 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 0,6 mL de DMF e 3,2 mL de DMSO e agitou-se a mistura a 60°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura de reação e filtrou-se. Purificou-se o filtrado por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Obteve- se 60 mg (25% teórico) do composto em epígrafe.
[5428] LC-MS (método 2): tr = 0,66 min.
[5429] MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)+.
[5430] Exemplo 366
[5431] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-N-(tiomorfolina-3-ilmetil)- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5432] Introduziu-se inicialmente 13 mg (0,1 mmol) de 1-(tiomorfolina-3-il)- metanamina (ver, A. Eremeev et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii, 21(10), 223941; 1985) em uma placa de multi-titulação de 96 cavidades profundas. Adicionou- se, sucessivamente, uma solução de 33 mg (0,1 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, em 0,3 mL de DMF e uma solução de 45 mg (0,12 mmol) de HATU em 0,3 mL de DMF. Depois de se adicionar 20 mg (0,2 mmol) de 4-metilmorfolina, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura e isolou-se o composto desejado a partir do filtrado por LC-MS preparativa (método 12). Concentrou-se as fracções que contêm produto sob pressão reduzida em uma secadora por centrifugação. Em cada caso, dissolveuse o resíduo das fracções de produto em 0,6 mL de DMSO. Combinou-se estas soluções e depois libertou-se de solvente em uma secadora por centrifugação. Obteve-se 17,8 mg (39% teórico).
[5433] LC-MS (método 8): tr = 0,65 min.
[5434] MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+.
[5435] Os compostos exemplificativos apresentados no quadro 16 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 366 por reação de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, com as aminas adequadas comercialmente disponíveis ou descritas antes, sob as condições de reação descritas.
[5436] Quadro 16:
[5437] Exemplo 377
[5438] rac-N-{2-Amino-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-etil}-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5439] Em um balão de fundo redondo, dissolveu-se 100 mg (0,31 mmol) de {2-amino-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-etil}-carbamato de terc-butilo em 2 mL de diclorometano, adicionou-se 2 mL (8 mmol) de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente for 4 horas. Evaporou-se então a mistura até à secura e transferiu-se 30 mg do sólido obtido para uma placa de multi-titulação com 96 cavidades profundas. Adicionou-se, sucessivamente, uma solução de 33 mg (0,1 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, em 0,3 mL de DMF e 49 mg (0,13 mmol) de HATU em 0,3 mL de DMF, acrescentou-se então 20 mg (0,2 mmol) de 4-metilmorfolina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura de reação e isolou-se o composto desejado a partir do filtrado por LC-MS preparativa (método 12). Concentrou-se as fracções que contêm produto sob pressão reduzida utilizando uma secadora por centrifugação. Dissolveu-se, em cada caso, o resíduo das fracções de produto em 0,6 mL de DMSO. Combinou- se estas soluções e depois libertou-se de solvente em uma secadora por centrifugação. Obteve-se 10,3 mg (19% teórico).
[5440] LC-MS (método 8): tr = 0,75 min.
[5441] MS (ESpos): m/z = 535 (M+H)+.
[5442] Os compostos exemplificativos apresentados no quadro 17 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 377 por reação de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, com as aminas adequadas comercialmente disponíveis ou descritas antes, sob as condições de reação descritas.
[5443] Quadro 17:
[5444] Exemplo 379
[5445] rac-N-[2-Amino-1-(2-naftil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5446] Introduziu-se inicialmente 29 mg (0,1 mmol) de [2-amino-2-(2-naftil)- etil]-carbamato de terc-butilo em uma placa de multi-titulação com 96 cavidades profundas. Adicionou-se, sucessivamente, uma solução de 33 mg (0,1 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, em 0,3 mL de DMF e uma solução de 45 mg (0,12 mmol) de HATU em 0,3 mL de DMF. Depois de se adicionar 20 mg (0,2 mmol) de 4- metilmorfolina, agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se então o solvente completamente, adicionou-se 0,6 mL de TFA ao resíduo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se então a mistura, dissolveu-se o resíduo uma vez mais em DMF, filtrou-se e isolou-se o composto desejado a partir do filtrado por LC-MS preparativa (método 12). Concentrou-se as fracções que contêm produto sob pressão reduzida utilizando uma secadora por centrifugação. Dissolveu-se, em cada caso, o resíduo das fracções de produto em 0,6 mL de DMSO. Combinou- se estas soluções e depois libertou-se de solvente em uma secadora por centrifugação. Obteve-se 25,8 mg (49% teórico; pureza de 94%).
[5447] LC-MS (método 8): tr = 0,76 min.
[5448] MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)+.
[5449] Os compostos exemplificativos apresentados no quadro 18 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 379 por reação de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, com as aminas adequadas comercialmente disponíveis ou descritas antes, sob as condições de reação descritas.
[5450] Quadro 18:
[5451] Exemplo 385
[5452] rac-N-[2-Amino-1-(3-etenilfenil)-etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5453] Introduziu-se inicialmente 16 mg (0,1 mmol) de 1-(3-vinilfenil)-etano- 1,2-diamina em uma placa de multi-titulação com 96 cavidades profundas, adicionou-se sucessivamente 0,2 mL de diclorometano e uma solução de 22 mg (0,1 mmol) de carbonato de di-terc-butilo em 0,2 mL de diclorometano e agitou- se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Em um recipiente, dissolveu-se 33 mg (0,1 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, e 49 mg (0,13 mmol) de HATU em 0,4 mL de DMF, adicionou-se 20 mg (0,2 mmol) de 4-metilmorfolina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Pipetou-se então esta mistura para a placa de multi-titulação e agitou-se a placa à temperatura ambiente durante 48 horas. Evaporou-se completamente o solvente, adicionou-se 0,6 mL de TFA ao resíduo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura, dissolveu-se o resíduo em DMF, filtrou-se e isolou-se o composto desejado a partir do filtrado por LC-MS preparativa (método 12). Concentrou-se as fracções que contêm produto sob pressão reduzida utilizando uma secadora por centrifugação. Dissolveu-se, em cada caso, o resíduo das fracções de produto em 0,6 mL de DMSO. Combinou-se estas soluções e depois libertou-se de solvente em uma secadora por centrifugação. Obteve-se 2,9 mg (6% teórico).
[5454] LC-MS (método 8): tr = 0,72 min.
[5455] MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)+.
[5456] Os compostos exemplificativos apresentados no quadro 19 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 385 por reação de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico do exemplo 21A, com as aminas adequadas comercialmente disponíveis ou descritas antes, sob as condições de reação descritas.
[5457] Quadro 19:
[5458] Exemplo 396
[5459] rac-N-[1-(3-Acetamidofenil)-2-aminoetil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5460] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,14 mmol) de trifluoroacetato de {2-(3-acetamidofenil)-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de rac-terc-butilo, do exemplo 414A, em 0,6 mL de éter dietílico, adicionou-se 2,1 mL (4,2 mmol) de cloreto de hidrogênio 2 N em éter dietílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reação, adicionou-se diclorometano ao resíduo e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 52 mg do composto desejado (72% teórico).
[5461] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[5462] MS (ESpos): m/z = 508 (M+H)+.
[5463] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,62 (s lr., 2H), 2,02 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,89 (d, 2H), 4,86 - 4,94 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,54 - 7,63 (m, 2H), 8,11 (s lr., 1H), 8,38 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).
[5464] Os exemplos apresentados no quadro 20 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 396 por reação das diaminas protegidas com Boc descritas antes, sob as condições de reação descritas, com uma solução de cloreto de hidrogênio.
[5465] Quadro 20:
[5466] Exemplo 399
[5467] 3-{1-Amino-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-etil}-benzoato de rac-metilo
[5468] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,30 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 126 mg (0,33 mmol) de HATU e 117 mg (0,90 mmol) de N,N-diisopropiletil- amina em 1 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então 67 mg (0,35 mmol) de 3-(1,2-diaminoetil)- benzoato de rac-metilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se acetonitrilo, TFA e água à mistura de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções que contêm produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Obteve-se 21 mg (13% teórico) do composto em epígrafe.
[5469] LC-MS (método 2): tr = 0,70 min.
[5470] MS (ESpos): m/z = 509 (M+H)+.
[5471] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,11 (s lr., 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,38 - 3,46 (m, 1H), 3,48 - 3,56 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,18 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
[5472] Exemplo 400
[5473] rac-N-(2-Amino-2-cianoetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5474] Introduziu-se inicialmente 200 difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, em 1,8 mL de DMF, adicionou-se 252 mg (0,66 mmol) de HATU e 311 mg (2,41 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reação até 0°C. Adicionou-se lentamente, gota a gota, uma solução de 109 mg (0,69 mmol) de dicloridrato de rac-2,3-diaminopropanonitrilo (comercialmente disponível; ver também A. H. Cook et al. Journal of the Chemical Society 1949, 3001) e 194 mg (1,51 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 0,67 mL de DMF e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Diluiu-se a solução de reação com TFA/água e acetonitrilo e purificou-se o produto por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se o resíduo concentrado em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 197 mg do composto em epígrafe (79% teórico).
[5475] LC-MS (método 2): tr = 0,65 min.
[5476] MS (ESpos): m/z = 400 (M+H)+.
[5477] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,40 - 3,60 (m, 2H), 3,95 - 4,08 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,45 (s, 1H).
[5478] Exemplo 401
[5479] ent-N-(2-Amino-2-cianoetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5480] Separou-se 170 mg de rac-N-(2-amino-2-cianoetil)-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, do exemplo 400, nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, SFC, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de dióxido de carbono, 30% de etanol, caudal: 80 ml/min, temperatura: 40°C, detecção: 210 nm].
[5481] Enantiômero A: 70 mg (> 99% ee).
[5482] tr = 7,67 minutos [SFC, Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm, fase móvel: 70% de dióxido de carbono, 30% de etanol, caudal: 3 ml/min, temperatura: 30°C, detecção: 220 nm].
[5483] Exemplo 402
[5484] ent-N-(2-Amino-2-cianoetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[5485] Separou-se 170 mg de rac-N-(2-amino-2-cianoetil)-8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, do exemplo 400, nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, SFC, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de dióxido de carbono, 30% de etanol, caudal: 80 ml/min, temperatura: 40°C, detecção: 210 nm].
[5486] Enantiômero B: 60 mg (> 99% ee).
[5487] tr = 12,45 minutos [SFC, Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm, fase móvel: 70% de dióxido de carbono, 30% de etanol, caudal: 3 ml/min, temperatura: 30°C, detecção: 220 nm].
[5488] Exemplo 403
[5489] ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (fluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5490] Preparou-se uma mistura de 171 mg (0,21 mmol, pureza de 87%) de trifluoroacetato de {1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(fluorometil)-2-metil- imidazo-[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo, do exemplo 401A, e 11,4 mg de paládio a 10% sobre carvão (0,01 mmol) em 17 mL de etanol e submeteu-se a hidrogenação, à temperatura ambiente e pressão padrão, durante 2 horas. Durante a reação, adicionou-se mais 20 mg de paládio a 10% sobre carvão (0,02 mmol) à mistura de reação. Filtrou-se então a mistura através de um filtro, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Pré-purificou-se o produto impuro por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/metanol a 10/1). Purificou-se outra vez o produto pré-purificado em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AY-H 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 70% de iso-hexano, 30% de isopropanol + 0,2% de dietilamina; caudal: 20 mL/minuto; temperatura 23°C; detecção 220 nm]. Obteve-se 13 mg do composto em epígrafe (13 % teórico).
[5491] LC-MS (método 2): tr = 0,72 min.
[5492] MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+.
[5493] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 0,82 - 0,92 (m, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,25 - 1,47 (m, 4H), 1,95 - 2,30 (s lr., 2H), 2,56 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,47 (dH-F, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,69 - 7,78 (m, 1H), 8,77 - 8,81 (m, 1H).
[5494] Os compostos exemplificativos apresentados no quadro 21 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 403 por hidrogenação das aminas protegidas com Cbz descritas antes do exemplo 402A e exemplo 403A, sob as condições descritas.
[5495] Quadro 21:
[5496] Exemplo 406
[5497] rac-N-[(4E/Z)-2-amino-hex-4-eno-1-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5498] Introduziu-se inicialmente 200 mg (0,60 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, em 1,8 mL de DMF, adicionou-se 252 mg (0,66 mmol) de HATU e 467 mg (3,61 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reação até 0°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 130 mg (0,69 mmol) de dicloridrato de rac-(4E/Z)-hex-4-eno-1,2-diamina e 194 mg (1,51 mmol) de N,N- diisopropiletil-amina em 0,67 mL de DMF e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Diluiu-se a solução de reação com TFA/água e acetonitrilo e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se o resíduo concentrado em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 114 mg do composto em epígrafe (42% teórico, pureza de 94%).
[5499] LC-MS (método 2): tr = 0,65 min.
[5500] MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+.
[5501] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-dβ): δ [p.p.m.] = 1,56 - 1,67 (m, 3H), 1,94 - 2,08 (m, 1H), 2,09 - 2,23 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,83 - 2,94 (m, 1H), 3,07 - 3,18 (m, 1H), 3,29 - 3,41 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,42 - 5,58 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 1H), 8,47 (m, 1H).
[5502] Exemplo 407
[5503] 6-{1-Amino-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-etil}piridina-2-carboxilato de rac-etilo
[5504] Introduziu-se inicialmente 35 mg (0,11 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, em 0,32 mL de DMF, adicionou-se 45 mg (0,12 mmol) de HATU e 55 mg (0,43 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reação até 0°C. Adicionou-se lentamente, gota a gota, uma solução de 106 mg (0,13 mmol) de dicloridrato de 6-(1,2-diaminoetil)-piridina-2-carboxilato de rac-etilo (preparado a partir de 6-{1-amino-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-etil}piridina-2-carboxilato de etilo por tratamento com ácido clorídrico 2 N em éter dietílico e por concentração da mistura de reação) e 50 mg (0,38 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 0,12 mL de DMF e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reação com TFA/água e acetonitrilo e purificou-se por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se novamente o produto impuro por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/metanol = 10/1). Obteve-se 8,5 mg do composto em epígrafe (9% teórico, pureza de 65%).
[5505] LC-MS (método 2): tr = 0,72 min.
[5506] MS (ESpos): m/z = 524 (M+H)+.
[5507] Exemplo 408
[5508] ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5509] Preparou-se uma mistura de 1,02 g (1,56 mmol) de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-5,5,5- trifluoro-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), do exemplo 410A, e 332 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado em 40 mL de etanol e submeteu-se a hidrogenação, à temperatura ambiente e pressão padrão, durante 2 horas. Filtrou-se então a mistura através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Purificou- se o produto impuro por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 601 mg do composto em epígrafe (79% teórico).
[5510] LC-MS (método 2): tr = 0,73 min.
[5511] MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+.
[5512] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,02 (s, 3H), 1,48 - 1,56 (m, 2H), 1,60 (s lr., 2H), 2,27 - 2,46 (m, 5H), 2,50 (s, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
[5513] Enantiômero A: cerca de 97% ee.
[5514] tr = 5,77 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 35°C; detecção: 220 nm].
[5515] Exemplo 409
[5516] ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)- oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[5517] Preparou-se uma mistura de 965 mg (1,56 mmol) de {1-[({8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-5,5,5- trifluoro-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), do exemplo 411A, e 332 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado em 40 mL de etanol e submeteu-se a hidrogenação, à temperatura ambiente e pressão padrão, durante 2 horas. Filtrou-se então a mistura através de Celite, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Purificou- se o produto impuro por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 586 mg do composto em epígrafe (77% teórico).
[5518] LC-MS (método 2): tr = 0,72 min.
[5519] MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+.
[5520] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,02 (s, 3H), 1,48 - 1,56 (m, 2H), 1,59 (s lr., 2H), 2,27 - 2,46 (m, 5H), 2,50 (s, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
[5521] Enantiômero B: cerca de 78% ee.
[5522] tr = 5,02 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 35°C; detecção: 220 nm].
[5523] O composto em epígrafe foi ainda purificado do modo seguinte.
[5524] Separou-se 280 mg de enantiômero B (cerca de 78% ee), a partir da separação enantiomérica descrita antes, nos enantiômeros nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IF, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 50 ml/min, temperatura: 23°C; detecção: 220 nm]. Recolheu- se as fracções de produto em gelo seco, concentrou-se, adicionou-se acetonitrilo/água e liofilizou-se o produto.
[5525] Enantiômero B: 158 mg (> 99% ee; pureza de cerca de 97%).
[5526] tr = 5,05 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 35°C; detecção: 220 nm].
[5527] Exemplo 410
[5528] ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluoro-benzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
[5529] Preparou-se uma mistura de 550 mg (0,75 mmol, pureza de 87%) de {1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}- carbonil)-amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero A), do exemplo 412A, e 160 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado em 19,4 mL de etanol e submeteu-se a hidrogenação, à temperatura ambiente e pressão padrão, durante 2 horas. Filtrou-se então a mistura através de terra de diatomáceas, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve- se 262 mg do composto em epígrafe (69% teórico).
[5530] LC-MS (método 2): tr = 0,74 min.
[5531] MS (ESpos): m/z = 503 (M+H)+.
[5532] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,03 (s, 3H), 1,49 - 1,57 (m, 2H), 1,75 (s lr., 2H), 2,27 - 2,46 (m, 5H), 2,50 (s, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,61 - 7,70 (m, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
[5533] Enantiômero A: cerca de 98% ee.
[5534] tr = 5,70 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 35°C; detecção: 220 nm].
[5535] Exemplo 411
[5536] ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6- trifluoro-benzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
[5537] Preparou-se uma mistura de 535 mg (0,75 mmol) de {1-[({2,6-dimetil- 8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)-amino]-5,5,5- trifluoro-2-metilpentano-2-il}-carbamato de ent-benzilo (enantiômero B), do exemplo 413A, e 173 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado em 21 mL de etanol e submeteu-se a hidrogenação, à temperatura ambiente e pressão padrão, durante 2 horas. Filtrou-se então a mistura através de terra de diatomáceas, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve- se 262 mg do composto em epígrafe (68% teórico).
[5538] LC-MS (método 2): tr = 0,71 min.
[5539] MS (ESpos): m/z = 503 (M+H)+.
[5540] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 1,03 (s, 3H), 1,48 - 1,56 (m, 2H), 1,60 (s lr., 2H), 2,27 - 2,46 (m, 5H), 2,50 (s, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,61 - 7,70 (m, 1H), 7,74 - 7,81 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
[5541] Enantiômero B: cerca de 78% ee.
[5542] tr = 4,90 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 35°C; detecção: 220 nm].
[5543] Purificou-se ainda o composto em epígrafe do seguinte modo.
[5544] Separou-se 140 mg de enantiômero B (cerca de 78% ee), a partir da separação enantiomérica descrita antes, nos enantiômeros , por meio de separação preparativa em fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak IF, 5 μm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina, caudal: 20 ml/min, temperatura: 23°C; detecção: 220 nm]. Recolheu-se as fracções de produto em gelo seco, concentrou-se, adicionou-se acetonitrilo/água e liofilizou-se o produto.
[5545] Enantiômero B: 97 mg (> 99% ee; pureza de cerca de 98%).
[5546] tr = 4,93 minutos [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 50% de iso-hexano, 50% de etanol + 0,2% de dietilamina; caudal 1,0 mL/minuto; temperatura: 35°C; detecção: 220 nm].
[5547] Exemplo 412
[5548] rac-N-[2-amino-4-(metilsulfanil)-butil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5549] Introduziu-se inicialmente 150 mg (0,45 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 189 mg (0,50 mmol) de HATU e 175 mg (1,35 mmol) de N,N- diisopropiletilamina em 2 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se então, gota a gota e a 0°C, a mistura de reação a uma mistura de 112 mg (0,54 mmol) de dicloridrato de rac-4- (metilsulfanil)-butano-1,2-diamina e 175 mg (1,35 mmol) de N,N- diisopropiletilamina, dissolvida em 0,26 mL de DMF. Agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou- se água/TFA/acetonitrilo à solução de reação e purificou-se o produto por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Retomou-se as fracções de produto em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu- se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 106 mg (51% teórico) do composto em epígrafe.
[5550] LC-MS (método 2): tr = 0,60 min.
[5551] MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+.
[5552] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 - 1,52 (m, 1H), 1,62 - 1,93 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,49 - 2,68 (m, 5H; parcialmente sobreposto pelo pico de solvente), 2,86 - 2,94 (m, 1H), 3,17 - 3,23 (m, 1H), 3,25 - 3,39 (m, 1H; sobreposto pelo pico de solvente); 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
[5553] Exemplo 413
[5554] rac-N-[2-Amino-4-(metilsulfonil)-butil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5555] Introduziu-se inicialmente 88 mg (0,20 mmol) de rac-N-[2-amino-4- (metilsulfanil)-butil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida, do exemplo 412, em 2 mL de diclorometano, arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico, um pouco de cada vez, a esta temperatura. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Diluiu-se então a mistura com diclorometano e lavou-se o filtrado, em cada caso, uma vez com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e com água. Secou-se então a mistura sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se em uma evaporadora rotativa. Obteve-se 53 mg (55% teórico; pureza de 98%) do composto em epígrafe.
[5556] LC-MS (método 2): tr = 0,56 min.
[5557] MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)+.
[5558] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-dβ): δ = 1,57 - 1,64 (m, 1H), 1,72 (s lr., 2H), 1,84 - 1,93 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H; sob o pico de solvente), 2,87 - 3,00 (m, 4H), 3,14 - 3,32 (m, 4H; sobreposto pelo pico de solvente), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
[5559] Exemplo 414
[5560] rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)-oxi]-N-[(1,1-dioxidotiomorfolina-3-il)-metil]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5561] Dissolveu-se 59 mg (0,09 mmol) de 1,1-dióxido-trifluoroacetato de 3- {[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-il}-carbonil)- amino]-metil}-tiomorfolina-4-carboxilato de rac-terc-butilo, do exemplo 418A, em 0,5 mL de éter dietílico e adicionou-se 1,28 mL (2,56 mmol) de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se então a mistura e purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,1% de TFA). Concentrou-se as fracções de produto e retomou- se o resíduo em diclorometano e uma pequena quantidade de metanol e lavou- se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 30 mg do composto desejado (74% teórico).
[5562] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[5563] MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+.
[5564] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 2,31 (s, 3H), 2,47 - 2,54 (m, 4H; sobreposto pelo pico de solvente), 2,76 - 2,83 (m, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 3H), 3,08 - 3,23 (m, 2H), 3,30 - 3,47 (m, 3H; sobreposto pelo pico de solvente), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,48 (s, 1H).
[5565] Exemplo 415
[5566] Triformato de rac-N-[2-amino-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-etil]-8-[(2,6- difluoro-benzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5567] Introduziu-se inicialmente 100 mg (0,30 mmol) de ácido 8-[(2,6- difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, do exemplo 21A, 137 mg (0,36 mmol) de HATU e 121 mg (1,20 mmol) de 4-metilmorfolina em 1,5 mL de DMF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 minutos. Adicionou-se então 69 mg (0,30 mmol) de cloridrato de rac-1-(2-metil- 1,3-tiazol-4-il)-etano-1,2-diamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se a mistura de reação por HPLC preparativa (RP-C18, fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água com adição de 0,05% de ácido fórmico). Obteve-se 18 mg (10% teórico) do composto em epígrafe.
[5568] LC-MS (método 2): tr = 0,61 min.
[5569] MS (ESIpos): m/z = 472 (M-3HCO2H+H)+.
[5570] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,71 - 3,88 (m, 2H), 4,60 - 4,68 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,13 (s lr., 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,56 - 7,65 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,06 (s lr., 1H), 8,44 - 8,55 (2 s lr., 4H).
[5571] Exemplo 416
[5572] rac-N-(2-Amino-1-cianoetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[5573] Preparou-se uma mistura de 151 mg (0,23 mmol) de trifluoroacetato de {2-ciano-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3- il}-carbonil)-amino]-etil}-carbamato de rac-benzilo, do exemplo 420A, e 50 mg de paládio a 10% sobre carvão ativado (0,05 mmol) em 6 mL de etanol e submeteu- se a hidrogenação, à temperatura ambiente e pressão atmosférica, durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de um filtro, lavou-se a massa proveniente de filtração com etanol e concentrou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se as fases orgânicas combinadas duas vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em camada fina (fase móvel: diclorometano/metanol = 10/1). Obteve-se 4 mg do composto em epígrafe (4% teórico).
[5574] LC-MS (método 2): tr = 0,62 min.
[5575] MS (ESpos): m/z = 400 (M+H)+.
[5576] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [p.p.m.] = 2,33 (s, 3H), 2,93 - 3,10 (m, 2H), 4,82 - 4,82 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,51 - 7,66 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), [outros sinais sob o pico de solvente].
[5577] B. Avaliação da atividade farmacológica
[5578] Foram utilizadas as abreviaturas seguintes:
[5579] ATP trifosfato de adenosina
[5580] Brij35 éter laurílico de polioxietileno (23)
[5581] BSA albumina do soro de bovino
[5582] DTT ditiotreitol
[5583] TEA trietanolamina
[5584] O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a invenção pode ser apresentados nos ensaios seguintes.
[5585] B-1. Medição da atividade da enzima sGC por detecção de PPi
[5586] A guanilato-ciclase solúvel (sGC) converte, por estimulação, GTP em cGMP e pirofosfato (PPi). O PPi é detectado com o auxílio do método descrito no documento WO 2008/061626. O sinal produzido no teste aumente à medida que a reação progride e serve como medida da atividade da enzima sGC. Com o auxílio da curva de referência de PPi, a enzima pode ser caraterizada de um modo conhecido, por exemplo, no que diz respeito à taxa de conversão, capacidade de estimulação ou constante de Michaelis.
[5587] Realização do teste
[5588] Para se efectuar o teste, introduz-se inicialmente 29 μL de solução de enzima (guanilato-ciclase solúvel 0-10 nM (preparada de acordo com Honicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999) 14-23) em TEA 50 mM, cloreto de magnésio 2 mM, 0,1% de BSA (fração V), 0,005% de Brij 35, pH 7,5) na microplaca e adicionou-se 1 μL de solução de estimulador (3-morfolino- sidnonimina 0-10 μM, SIN-1, Merck, em DMSO). Manteve-se a mistura a incubar à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se 20 μL de mistura de detecção (luciferase de pirilampo 1,2 nM (Luziferase de Photinus pyralis, Promega), desidroluciferina 29 μM (preparada de acordo com Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), luciferina 122 μM (Promega), ARP 153 μM (Sigma) e DTT 0,4 mM DTT (Sigma) em TEA 50 mM, cloreto de magnésio 2 mM, 0,1% de BSA (fração V), 0,005% de Brij 35, pH 7,5). Deu-se início à reação de enzima por meio da adição de 20 μL de solução de substrato (guanosina-5’- trifosfato 1,25 mM (Sigma) em TEA 50 mM, cloreto de magnésio 2 mM, 0,1% de BSA (fração V), 0,005% de Brij 35, pH 7,5) e mediu-se continuamente em um luminómetro.
[5589] B-2. Ação sobre a linhagem celular repórter de guanilato-cilase recombinante
[5590] Determina-se a ação celular dos compostos de acordo com a invenção em uma linhagem celular repórter de guanilato-cilase recombinante, tal como descrito por F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
[5591] Os valores de CEM representativos (CEM = concentração eficaz mínima) para os compostos de acordo com a invenção são apresentados no quadro seguinte (em alguns casos como valores médios obtidos a partir de determinações individuais).
[5592] Quadro A
[5593] B-3. Ação de relaxamento dos vasos in vitro
[5594] Atordoa-se coelhos com uma pancada na parte de trás do pescoço e efectua-se a exsanguinação. Remove-se a aorta, liberta-se de tecidos aderentes, separa-se em anéis com uma largura de 1,5 mm e coloca-se, individualmente, com pré-carregamento, em banhos para órgãos de 5 mL com solução de Krebs-Henseleit com passagem de gás carbogénio a 37°C, com a composição seguinte (mM, em cada caso): cloreto de sódio: 119; cloreto de potássio: 4.8; di-hidrato de cloreto de cálcio: 1; hepat-hidrato de sulfato de magnésio: 1,4; di-hidrogeno-fosfato de potássio: 1,2; hidrogeno-carbonato de sódio: 25; glicose: 10. Regista-se a força de contração com células Statham UC2, amplifica-se e digitaliza-se com um conversor A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munique) e regista-se em paralelo em um gravador de linha contínua. Para se produzir a contração, adiciona-se fenilefrina ao banho, de um modo cumulativo, com concentrações crescentes. Após vários ciclos de controlo, adiciona-se a substância de teste em uma dosagem crescente em cada passagem subsequente e compara-se o nível de contração com o nível de contração atingido no passo imediatamente precedente. Tal é utilizado para o cálculo da concentração que é necessária para reduzir o nível do valor de controlo em 50% (valor CI50). O volume de aplicação padrão é de 5 μL e a proporção de DMSO na solução de banho corresponde a 0,1%.
[5595] B-4. Medição da pressão sanguínea em ratos anestesiados
[5596] Submete-se a anestesia ratos Male Wistar com um peso corporal de 300 - 350 g com tiopental (100 mg/kg i.p.). Após traqueotomia, introduz-se um cateter para a medição da pressão sanguínea na artéria femoral. Administra-se as substâncias que se pretende testar por via oral por meio de sonda esofágica ou por via intravenosa através da veia femoral (Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
[5597] B-5. Medição radiotelemétrica da pressão sanguínea em ratos espontaneamente hipertensos ao acordar espontaneamente
[5598] A medição da pressão sanguínea em ratos ao acordar a seguir descrita utiliza um sistema de telemetria comercialmente disponível da empresa DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, EU.
[5599] O sistema é constituído por 3 componentes principais:
[5600] transmissor implantável (Physiotel® Telemetry Transmitter)
[5601] aparelho de recepção (Physiotel® Receiver), que estão ligados através de um multiplexador (DSI Data Exchange Matrix) a um
[5602] computador para a aquisição de dados.
[5603] O sistema de telemetria proporciona uma aquisição contínua da pressão sanguínea, do ritmo cardíaco e do movimento do corpo em animais ao acordar no seu espaço de residência habitual.
[5604] Material animal
[5605] As investigações são efectuadas em ratos adultos fêmeas espontaneamente hipertensos (SHR Okamoto) com um peso corporal > 200 g. Cruzou-se SHR/NCrl de Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 a partir de ratos macho Wistar Kyoto com pressão sanguínea bastante aumentada e fêmeas com pressão sanguínea ligeiramente elevada e entregou-se em F13 ao U.S. National Institutes of Health.
[5606] Após implantação do transmissor, os animais das experiências foram mantidos individualmente em gaiolas Makrolon de tipo 3. Estes tiveram acesso livre a alimentação convencional e água.
[5607] O ritmo dia-noite no laboratório de teste é alternado pela luz na sala às 06:00 horas da manhã e às 19:00 horas da tarde.
[5608] Implantação do transmissor
[5609] Os transmissores de telemetria TA11 PA - C40 utilizados são implantados cirurgicamente nos animais experimentais sob condições assépticas pelo menos 14 dias antes do primeiro teste. Os animais aos quais foi fornecido este instrumento podem ser utilizados novamente após cicatrização da ferida e após o implante ter sido incorporado.
[5610] Para a implantação, anestesia-se os animais em jejum com pentobarbital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) e rapa-se e desinfecta-se uma área alargada do abdómen. Após abertura da cavidade abdominal ao longo da linha alba, insere-se o cateter de medicação carregado com líquido por cima da bifurcação na direcção craniana na parte descendente da aorta e fixa-se com adesivo para tecidos (VetBonD TM, 3M). O invólucro do transmissor é fixado intraperitonealmente na musculatura da parede abdominal e a ferida é fechada camada a camada.
[5611] Após a operação, é administrado um antibiótico para evitar infecções (Tardomyocel COMP Bayer, 1 ml/kg s.c.).
[5612] Substâncias e soluções
[5613] Salvo quando descrito de outro modo, as substâncias de teste são, em cada caso, administradas por via oral através de um tubo até ao estômago a um grupo de animais (n = 6). Correspondendo a um volume de aplicação de 5 mL/kg de peso corporal, dissolve-se as substâncias de teste em uma mistura de solventes adequada ou são colocados em suspensão em 0,5% de tilose.
[5614] Um grupo de animais tratado com solventes é utilizado como controlo.
[5615] Procedimento do teste
[5616] O dispositivo de medição de telemetria é configurado para 24 animais. Cada teste é registado sob um número de teste (V teste ano mês dia).
[5617] A cada um dos ratos instrumentados que vivem na unidade é atribuído a sua própria antena de recepção (dispositivo de recepção 1010, DSI).
[5618] Os transmissores implantados podem ser ativados a partir do exterior através de um interruptor magnético incorporado no transmissor. Estes são ligados de modo a transmitirem no início dos testes. Os sinais emitidos podem ser registados em linha através de um sistema de aquisição de dados (Dataquest TM A.R.T. para WINDOWS, DSI) e podem ser processados adequadamente. Os dados são guardados, em cada caso, em uma pasta criada para tal, que apresenta o número de teste.
[5619] No procedimento padrão, são medidos, em cada caso, os seguintes parâmetros durante 10 segundos:
[5620] pressão sanguínea sistólica (SBP)
[5621] pressão sanguínea diastólica (DBP)
[5622] pressão arterial média (MAP)
[5623] ritmo cardíaco (HR)
[5624] atividade (ACT).
[5625] Repete-se o registo dos valore medidos em intervalos de 5 minutos sob controlo por computador. Os dados recolhidos como valores absolutos são corrigidos no diagrama com a pressão barométrica presentemente medida (monitor de referência de pressão ambiente; APR-1) e são guardados em dados individuais. Há outros pormenores técnicos que podem ser encontrados ma documentação extensiva do fabricante (DSI).
[5626] Salvo quando descrito de outro modo, as substâncias de teste são administradas no dia de teste às 09:00 horas. Após a aplicação, os parâmetros descritos são medidos durante 24 horas.
[5627] Avaliação
[5628] Após o fim do teste, os dados individuais registados são separados através de uma aplicação informática de análise (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). As 2 horas anteriores à aplicação são consideradas, aqui, como valor em branco, de modo que os dados selecionados compreendem o período desde as 07:00 horas do dia do teste até às 09:00 horas do dia seguinte.
[5629] Os dados são ajustados para um tempo pré-fixável através de terminação de um valor médio (média de 15 minutos) e são transferidos sob a forma de um ficheiro de texto para um meio de armazenamento. Os valores pré- separados e comprimidos são transferidos para matrizes de Excel e apresentados sob a forma de tabelas. Os dados registados são gravados por dia de teste em uma pasta específica, que contém o número do teste. Os resultados e os protocolos de teste são guardado em pastas, separadas sob a forma de papéis por números.
[5630] Literatura
[5631] Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl e Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
[5632] B-6. Determinação dos parâmetros farmacocinéticos após administração por via intravenosa e oral
[5633] Os parâmetros farmacocinéticos dos compostos de acordo com a invenção são determinados em murganhos machos CD-1, ratos machos Wistar e beagles fêmeas. No caso de murganhos e ratos, a administração por via intravenosa é efectuada por meio de uma formulação de plasma/DMSO específica para a espécie e, no caso dos cães, por meio de uma formulação de água/PEG400/ /etanol. Em todas as espécies, a administração por via oral da substância dissolvida é efectuada por meio de uma sonda esofágica, com base em uma formulação de água/PEG400/etanol. A recolha de sangue a partir de ratos é simplificado através da introdução de um cateter de silicone na Vena jugularis externa direita, antes da administração da substância. A operação é efectuada pelo menos um dia antes da experiência com analgesia com isoflurano e administração de um analgésico (atropina/Rimadil (3/1), 0,1 mL, s.c.). O sangue é recolhido (geralmente mais de 10 pontos temporais) dentro de um intervalo de tempo que inclui pontos temporais de pelo menos 24 até um máximo de 72 horas, após a administração da substância. Quando o sangue é recolhido, faz-se passar este sangue para tubos heparinisados. A seguir, o plasma do sangue é obtido por centrifugação e é facultativamente armazenado a -20°C até novo processamento.
[5634] Adiciona-se um padrão interno (que também pode ser uma substância não quimicamente relacionada) às amostras dos compostos de acordo com a invenção, depois efectua-se a calibração de amostras e qualificadores, e subsequentemente a precipitação de proteína através de acetona em excesso. Depois, adiciona-se uma solução de tampão com correspondência com as condições de LC, subsequentemente submete-se a um vórtice e depois centrifuga-se a 1000 g. Analisa-se o sobrenadante por LC-MS/MS utilizando colunas de fase inversa C18 e misturas variáveis de fase móvel. Quantifica-se as substâncias através das alturas ou das áreas dos picos a partir de cromatogramas de iões extraídos de experiências de monitorização iónica seleccionadas especificamente.
[5635] As representações gráficas de concentração no plasma/tempo são utilizadas para calcular os parâmetros farmacocinéticos, tais como ASC, Cmáx, t1/2 (período de semi-vida terminal), F (biodisponibilidade), TRM (tempo de residência média) e CL (eliminação), utilizando um programa de cálculo farmacocinético validado.
[5636] Uma vez que a quantificação de substâncias é efectuada no plasma, é necessário determinar a distribuição de sangue/plasma da substância para se ser capaz de ajustar os parâmetros farmacocinéticos de um modo correspondente. Para tal fim, mantém-se incubar uma quantidade definida da substância em sangue completo heparinizado da espécie em questão em uma misturadora de cilindro agitado durante 20 minutos. Após centrifugação a 1000 g, mede-se a concentração no plasma (por meio de LC-MS/MS; ver antes) e determina-se por cálculo a proporção do valor Csangue/Cplasma.
[5637] O quadro B mostra os dados de compostos representativos da presente invenção após administração por via intravenosa em ratos.
[5638] Quadro B:
[5639] B-7. Estudo metabólico
[5640] Para se determinar o perfil metabólico dos compostos de acordo com a invenção, estes são mantidos a incubar com enzimas de citocromo P450 (CYP) humanas recombinantes, microssomas de fígado ou hepatócitos primários frescos provenientes de várias espécies animais (v.g., ratos, cães), e também de origem humana, para se obter e se comparar as informações a respeito, em particular, do metabolismo de fase I e de fase II hepático completo e a respeito das enzimas envolvidas no metabolismo.
[5641] Os compostos de acordo com a invenção são mantidos a incubar com uma concentração de cerca de 0,1-10 μM. Para este fim, foram preparadas soluções de reserva dos compostos de acordo com a invenção com uma concentração de 0,01-1 mM em acetonitrilo, sendo depois pipetadas com uma diluição de 1:100 em uma mistura de incubação. Manteve-se a incubar os microssomas de fígado e as enzimas recombinantes a 37°C em tampão de fosfato de potássio 50 mM, pH 7,4, com e sem um sistema de geração de NADPH constituído por NADP+ 1 mM, 6-fosfato de glicose 10 mM e 1 unidade de 6-fosfato-glicose-desidrogenase. Manteve-se a incubar hepatócitos primários em uma suspensão em meio de Williams E, também a 37°C. Decorrido um período de incubação de 0 - 4 horas, parou-se as misturas de incubação com acetonitrilo (concentração final de cerca de 30%), e separou-se a proteína por centrifugação a cerca de 15000 x g. As amostras assim paradas foram analisadas diretamente ou armazenadas a -20°C até análise.
[5642] A análise foi efectuada através de cromatografia líquida de elevado rendimento com detecção por ultravioleta e espectrometria de massa (HPLC- UV-MS/MS). Para este fim, os sobrenadantes das amostras de incubação são submetidos a cromatografia com colunas C18 de fase inversa adequadas e mistura de fase móvel variáveis de acetonitrilo e uma solução aquosa de formato de amónio 10 mM ou 0,05% de ácido fórmico. Os cromatogramas UV em conjunto com os dados de espectrometria de massa servem para a identificação, elucidação estrutural e estimativa quantitativa dos metabolitos e para a avaliação metabólica quantitativa do composto de acordo com a invenção nas misturas de incubação.
[5643] B-8. Teste de permeabilidade de Caco-2
[5644] Determinou-se a permeabilidade de uma substância de teste com o auxílio de uma linhagem celular Caco-2, um modelo in vitro estabelecido para previsões de permeabilidade na barreia gastrointestinal (Artursson, P. e Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). As células CaCo-2 (n° ACC 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Alemanha) foram semeadas em placas com 24 cavidades com orla e foram cultivadas durante 14 a 16 dias. Para os estudos de permeabilidade, dissolveu-se a substância de teste em DMSO e diluiu-se com tampão de transporte (solução de sal tamponada de Hanks, Gibco/Invitrogen, com glicose 19,9 mM e HEPES 9,8 mM) até à concentração final de teste. Para se determinar a permeabilidade a partir do lado apical até ao lado basolateral (PappA-B) da substância de teste, colocou-se a solução que compreende a substância de teste no lado apical da monocamada de células Caco-2 e o tampão de transporte no lado basolateral. Para se determinar a permeabilidade a partir do lado basolateral até ao lado apical (PappB-A) da substância de teste, colocou-se a solução que compreende a substância de teste no lado basolateral da monocamada de células Caco-2 e o tampão de transporá no lado apical. No início da experiência, retirou-se as amostras do compartimento dador respectivo para garantir um equilíbrio de massa. Após um período de incubação de duas horas a 37°C, retirou-se samples dos dois compartimentos. Analisou-se as amostras por LC- MS/MS, e calculou-se os coeficientes de perimeabilidade aparentes (Papp). Para cada monocamada de células, determinou-se a permeabilidade de amarelo de Lucifer para garantir a integridade da camada celular. Em cada ciclo de teste, determinou-se também a permeabilidade de atenolol (marcador para permeabilidade reduzida) e de sulfasalazina (marcador para excreção ativa), como controlo de qualidade.
[5645] B-9. Ensaio de corrente de potássio hERG
[5646] A corrente de potássio de hERG (gene associado a ether-a-go-go humano) contribui substancialmente para a repolarização do potencial de ação cardíaca humana (Scheel et al., 2011). Uma inibição desta corrente por farmacêuticos, pode, em casos raros, resultar em arritmias cardíacas potencialmente fatais, pelo que é estuda em uma etapa inicial durante o desenvolvimento de um fármaco.
[5647] O ensaio de hERG funcional aqui utilizado é baseado em uma linhagem celular HEK293 recombinante que expressa estavelmente o gene KCNH2(HERG) (Zhou et al., 1998). Estas células são examinadas utilizando a técnica de bloqueio de voltagem de células totais (Hamill et al., 1981) em um sistema automatizado (Patchliner; Nanion, Munique, Alemanha), que controla a voltagem na membrana e mede a corrente de potássio de hERG à temperatura ambiente. A aplicação informática PatchControlHT (Nanion) controla o sistema Patchliner, a recolha de dados e a análise de dados. A voltagem é controlada por 2 amplificadores quadro EPC-10 controlados pela aplicação informática PatchMasterPro (ambos: HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemanha). Os chips NPC-16 de resistência média (~2 M^; Nanion) servem como substrato planar para as experiências de bloqueio de voltagem.
[5648] Os chips NPC-16 são carregados com solução intra- e extra-celular (conforme, Himmel, 2007) e com a suspensão celular. Após formação de um selo GigaOhm e após o modo de células totais ter sido estabelecido (incluindo uma pluralidade de passos de controlo de qualidade automatizados), a membrana celular é ligada a um potencial de manutenção de -80 mV. O subsequente protocolo de bloqueio de voltagem altera a voltagem de controlo para +20 mV (duração 1000 ms), -120 mV (duração 500 ms) e novamente até ao potencial de manutenção de -80 mV; tal é repetido a cada 12 segundos. Após uma fase de estabilização inicial (cerca de 5-6 minutos), a solução de substância é pipetada em concentrações crescentes (por exemplo, 0,1, 1 e 10 μmol/L) (exposição de cerca de 5-6 minutos por concentração), seguida por diversos passos de lavagem.
[5649] A amplitude da corrente para dentro da cuda gerada pela alteração do potencial desde +20 mV até -120 mV serve para quantificar a corrente de potássio de hERG e é apresentada como função de tempo (aplicação informática IgorPro). A amplitude de corrente no final de diversos intervalos (por exemplo, fase de estabilização antes da substância de teste, primeira/segunda/terceira concentração de substância de teste) serve para estabelecer uma curva de concentração/atividade que é utilizada para calcular a concentração inibitória com valor de metade do máximo CI50 da substância de teste.
[5650] Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell- free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391:85-100.
[5651] Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007;56:145-158.
[5652] Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011;9:600-607.
[5653] Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998;74:230-241.
[5654] C. Variantes exemplificativas de composições farmacêuticas
[5655] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas do modo seguinte.
[5656] Comprimido
[5657] Composição:
[5658] 100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de lactose (mono-hidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (da BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
[5659] Peso do comprimido 212 mg, diâmetro 8 mm, raio da curvatura 12 mm.
[5660] Produção:
[5661] Submete-se a granulação a mistura de composto de acordo com a invenção, lactose e amido com uma solução a 5% (m/m) de PVP em água. Seca- se os grânulos e depois mistura-se com estearato de magnésio durante 5 minutos. Submete-se esta mistura a compressão em uma prensa convencional para comprimidos (ver antes para o formato do comprimido). Uma força de compressão de referência é 15 kN.
[5662] Suspensão que pode ser administrada por via oral
[5663] Composição:
[5664] 1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de xantano da FMC, Pennsylvania, EUA) e 99 g de água.
[5665] 10 mL de suspensão oral correspondem a uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção.
[5666] Produção:
[5667] Coloca-se em suspensão o Rhodigel em etanol e adiciona-se o composto de acordo com a invenção à suspensão. Adiciona-se água sob agitação. Agita-se a mistura durante cerca de 6 horas até a expansão do Rhodigel estar completa.
[5668] Solução que pode ser administrada por cia oral
[5669] Composição:
[5670] 500 mg de composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietileno-glicol 400. 20 g de solução oral correspondem a uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção.
[5671] Produção:
[5672] Coloca-se em suspensão o composto de acordo com a invenção na mistura de polietileno-glicol e polissorbato, com agitação. Mantém-se sob agitação até se dissolver completamente o composto de acordo com a invenção.
[5673] Solução i.v.
[5674] Dissolve-se o composto de acordo com a invenção a uma concentração inferior à solubilidade de saturação em um solvente fisiologicamente tolerado (v.g., soluto salino isotónico, solução de glicose a 5% e/ou solução a 30% de PEG 400). Esteriliza-se a solução obtida por filtração e utiliza-se para encher recipientes para injecção estéreis e isentos de pirogénio.
Claims (17)
1. Composto caracterizado por ser: ent-N-[(2S)-Amino-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B) 
ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoro-benzil)- oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B) 
ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B) 
ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A) 
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B) 
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B) 
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A) 
formato de rac-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida 
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A) 
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B) 
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A) 
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6-(fluorometil)- 2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida 
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-[(2S)-Amino-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoro-benzil)- oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)-oxi]- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-2,6-dimetil- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser formato de rac-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)- oxi]-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero B)
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (difluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (enantiômero A)
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)-oxi]-6- (fluorometil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
15. Processo para a preparação de um composto de formula estrutural (I):
em que: A representa CH2, R1 representa fenilo, onde o fenilo é substituído por 2 a 3 fluor, R2 representa metilo, R3 representa um grupo da formula 
em que * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo, L1A representa uma ligação, L1B representa uma ligação, L1C representa uma ligação, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, R9 representa alquilo(C1-C4), em que o alquilo(C1-C4) é substituído até 5 vezes com flúor, R10 representa metilo ou etilo, R11 representa hidrogênio, R12 representa hidrogênio, R4 representa hidrogênio, R5 representa hidrogênio ou metilo, R6 representa hidrogênio, caracterizado por [A] um composto de fórmula estrutural (II) 
em que cada um significados definidos acima e o símbolo T1 representa alquilo(C1-C4) ou benzilo, é reagido em um solvente inerte na presença de uma base ou ácido adequado para se obter um ácido carboxílico de fórmula estrutural (III) 
em que cada um dos símbolos A, R1, R2, R4, R5 e R6 possui os significados definidos acima, e, subsequentemente, este ácido reage em um solvente inerte e sob condições de acoplamento de amida, com uma amina de fórmula estrutural (IV-A) 
em que cada um dos símbolos L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9 e R10 possui os significados definidos acima e os símbolos R11A e R12A possuem os significados definidos acima para os símbolos R11 e R12, respectivamente, ou representam um grupo protetor de amino, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou benzilo, ou [B] um composto de fórmula estrutural (III-B) 
em que cada um dos símbolos R2, R4, R5 e R6 possui os significados definidos acima, é reagido em um solvente inerte e sob condições de acoplamento de amida, com uma amina de fórmula estrutural (IV) para se obter o composto de fórmula estrutural (I-A) 
em que cada um dos símbolos R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9, R10, R11A e R12A possui os significados definidos acima, e, a partir deste composto, o grupo benzilo é removido subsequentemente utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria e o composto de fórmula estrutural (V-A) resultante 
em que cada um dos símbolos R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9, R10, R11A e R12A possui os significados definidos acima, é reagido em um solvente inerte na presença de uma base, com um composto de fórmula estrutural (VI) 
em que os símbolos A e R1 possuem os significados definidos acima e o símbolo X1 representa um grupo removível adequado, em particular, cloro, bromo, iodo, mesilato, triflato ou tosilato, quaisquer grupos protetores presentes são subsequentemente removidos e os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) são facultativamente convertidos com os ácidos ou bases adequados nos seus sais.
16. Uso de um composto de fórmula estrutural (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado por ser para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou para a profilaxia de insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão, hipertensão pulmonar, isquemias, distúrbios vasculares, insuficiência renal, distúrbios tromboembólicos e arteriosclerose.
17. Medicamento caracterizado por compreender um composto de fórmula estrutural (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14 em combinação com um auxiliar inerte, não tóxico e farmaceuticamente adequado.
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