CN104981470A - 氨基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶羧酰胺和它们的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，它们的制备方法，它们单独或联合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
Description
本申请涉及新的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，它们的制备方法，它们单独或联合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征和按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。后者对活化机理具有中心意义。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。
通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到决定性作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中，和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。
在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。
迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方式的决定性缺点之一。
近年来已经描述了一些直接，即没有预先释放NO，刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu等人，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Brit.J.Pharmacol.120(1997)，681]，脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、二苯基碘鎓-六氟磷酸盐[Pettibone等人，Eur：J.Pharmacol.116(1985)，307]、异甘草素[Yu等人，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]、以及各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
尤其在EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A[参见Chem.Abstr.112：178986]、WO 96/34866-A1、EP 1 277 754-A1、WO 2006/015737-A1、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1和WO 2012/165399 A1中描述了多种可以用于治疗疾病的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物。
本发明的目的是提供新颖的物质，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物起作用，且作为适合用于治疗和/或预防疾病的那些。
本发明提供了通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基和(C1-C4)-烷氧基，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子一起以及基团L1B一起形成5-7元碳环或4-7元杂环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明提供了通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中所述苯基的2个相邻碳原子可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中可以在所述苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中作为实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以用于例如分离或纯化根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐，该铵盐衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明范围内的溶剂合物表示根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位是与水进行。作为溶剂化物在本发明范围内优选水合物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或也可能作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们的每种混合物。以已知的方式，可以从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体(如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些)可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素(例如氘)的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在这里表示这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间，其被转化(例如代谢或水解)成根据本发明的化合物。
在本发明范围内，除非另外指出，所述取代基具有下述定义：
烷基在本发明的上下文中代表具有在每种情况下所述的碳原子数目的直链或支链烷基残基。例如且优选地，可以提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
环烷基或碳环在本发明的上下文中代表具有在每种情况下所述的环上的碳原子数目的单环饱和烷基残基。例如且优选地，可以提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烯基在本发明的上下文中代表具有2-6个碳原子和一个或两个双键的直链或支链烯基残基。优选的是，具有2-4个碳原子和一个双键的直链或支链烯基残基。例如且优选地，可以提及：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
炔基在本发明的上下文中代表具有2-6个碳原子和一个三键的直链或支链炔基残基。例如且优选地，可以提及：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
烷二基在本发明的上下文中代表具有1-4个碳原子的直链或支链二价烷基残基。例如且优选地，可以提及：亚甲基、1，2-亚乙基、乙烷-1，1-二基、1，3-亚丙基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、1，4-亚丁基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基和丁烷-2，3-二基。
烷氧基在本发明的上下文中代表具有1-4个碳原子的直链的或支链的烷氧基残基。例如且优选地，可以提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
烷氧基羰基在本发明的上下文中代表具有1-4个碳原子和在氧原子处连接的羰基的直链或支链烷氧基残基。例如且优选地，可以提及：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
烷基磺酰基在本发明的上下文中代表具有1-4个碳原子且经由磺酰基连接的直链或支链烷基残基。例如且优选地，可以提及：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
4-7元杂环在本发明的上下文中代表这样的单环饱和杂环：其具有共计4-7个环原子，其含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环上的杂原子，且其经由环上的碳原子或者任选环上的氮原子连接。示例性可提及：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基和六氢-1，4-二氮杂环庚三烯基。优选的是氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
4-7元氮杂环在本发明的上下文中代表这样的单环饱和杂环：其具有共计4-7个环原子，其含有一个氮原子，且其可以另外含有另一个选自N、O、S、SO和SO2的环上的杂原子，且其经由环上的氮原子连接。示例性可提及：氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基和六氢-1，4-二氮杂环庚三烯基。
5-9元氮杂环基在本发明的上下文中代表这样的单环或双环饱和的或部分不饱和的杂环：其具有共计5-9个环原子，其含有1个氮原子，且其可以另外含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的其它环上的杂原子，且其经由环上的碳原子连接。示例性可提及：吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基、六氢-1，4-二氮杂环庚三烯基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基。
杂芳基在本发明的上下文中代表这样的单环或任选的双环芳族杂环(杂芳族环)：其具有共计5-10个环原子，其含有至多3个相同或不同的选自N、O和/或S的环上的杂原子，且其经由环上的碳原子或任选地经由环上的氮原子连接。示例性可提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基。杂芳基在本发明的上下文中优选地代表这样的单环芳族杂环(杂芳族环)：其具有共计5或6个环原子，其含有至多3个相同或不同的选自N、O和S的环上的杂原子，且其经由环上的碳原子或任选经由环上的氮原子连接。例如且优选地，可以提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
卤素在本发明的上下文中包括氟、氯、溴和碘。优选的是氯或氟。
在可以代表R3或R1的基团的式中，用*或#符号标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是与键接在R3和R1上的各自指出的原子的键的组成部分。
如果在根据本发明的化合物中的残基被取代，除非另有说明，则该残基可以被单取代或多取代。在本发明的上下文中，对于所有多次出现的残基，其意义都彼此独立。优选用1个、2个或3个相同或不同的取代基进行的取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗”或“处理”包括抑制、延迟、阻止、改善、减弱、限制、减少、阻抑、逆转或治愈疾病、病症、障碍、损伤和健康紊乱、这样的状态的发展、进程或进展和/或这样的状态的征状。在这里，术语“疗法”理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“阻止”、“预防”或“预防”同义地使用，且表示避免或减少获得、遭受、罹患或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康紊乱、这样的状态的发展或进展和/或这样的状态的征状的风险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分地或完全地进行。
在本发明的上下文中，优选的是这样的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基和甲基，
R2代表氢、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1，2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、1，1，2，2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-或1，1-二氧代硫代吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-和1，1-二氧代硫代吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基，
且
L2代表键、亚甲基或1，1-乙烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基或环丙基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中，优选的是这样的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基和甲基，
R2代表(C1-C3)-烷基、三氟甲基或环丙基，
R3代表下式的基团
或
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键或亚甲基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基和三氟甲基，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基和三氟甲基，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-和吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基和环丁基，
且
L2代表键或亚甲基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
或者
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环-[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、甲基、乙基或环丙基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中，特别优选的是这样的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢、氟或氯，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
或
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和氯，
R8代表氢、甲基或乙基，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和氯，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基环，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-或环己基环，
前提条件是，不多于一对残基对R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢，
R12代表氢，
且
L2代表键，
R13代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1，2，3，4-四氢喹啉-4-基，
其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可以被1-5个取代基取代，所述取代彼此独立地选自三氟甲基和甲基，
且
其中1，2，3，4-四氢喹啉-4-基可以被氟或三氟甲基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中，优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基选自(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
或
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5或10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所述连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CH(CH3)，
R1代表苯基，
其中苯基可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基被选自以下的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C2)-烷氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、三氟甲基、(C1-C3)-烷基或环丙基，
R3代表下式的基团
或
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1，2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、甲基、乙烯基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、氰基、1，1，2，2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、5元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中5元杂芳基可以是苯并稠合的或被5元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-或1，1-二氧代硫代吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-和1，1-二氧代硫代吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基，
且
L2代表键、亚甲基或1，1-乙烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、单氟甲基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基被1-2个氟取代，
且
其中苯基被选自环丙基和甲氧基的取代基取代，
R2代表三氟甲基、甲基、乙基或环丙基，
R3代表下式的基团
或
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键或亚甲基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、乙烯基、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-和吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基和环丁基，
且
L2代表键或亚甲基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷基或奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、甲基、乙基、单氟甲基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基被1-2个氟取代，
且
其中苯基被选自环丙基和甲氧基的取代基取代，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
或
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙烯基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基环，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-或环己基环，
前提条件是，不多于一对残基对R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢，
R12代表氢，
且
L2代表键，
R13代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1，2，3，4-四氢喹啉-4-基，
其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基和甲基，
且
其中1，2，3，4-四氢喹啉-4-基可以被氟或三氟甲基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、单氟甲基、乙炔基或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中所述苯基的2个相邻碳原子可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基和甲基，
R2代表氢、三氟甲基、(C1-C3)-烷基或环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1，2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、氰基、1，1，2，2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、5元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中5元杂芳基可以是苯并稠合的或被5元杂芳基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-或1，1-二氧代硫代吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-和1，1-二氧代硫代吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基，
且
L2代表键、亚甲基或1，1-乙烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、5-6元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、环丙基、甲氧基和甲基，
R2代表三氟甲基、甲基、乙基或环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键或亚甲基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-和吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基和环丁基，
且
L2代表键或亚甲基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷基或奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、乙炔基、甲氧基、吗啉代，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢、氟、甲氧基、环丙基或氯，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基环，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-或环己基环，
前提条件是，不多于一对残基对R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢，
R12代表氢，
且
L2代表键，
R13代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1，2，3，4-四氢喹啉-4-基，
其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基和甲基，
且
其中1，2，3，4-四氢喹啉-4-基可以被氟或三氟甲基取代，
R4代表氢，
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、乙炔基、甲氧基、吗啉代，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、氰基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中苯氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、-NH(CO)CH3和(C1-C4)-烯基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基和甲基，
R2代表氢、三氟甲基、(C1-C3)-烷基和环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1，2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、氰基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中苯氧基可以被1-3个氟取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、-NH(CO)CH3和(C1-C4)-烯基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、1，1，2，2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、5元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中5元杂芳基可以是苯并稠合的或被5元杂芳基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-或1，1-二氧代硫代吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-和1，1-二氧代硫代吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基，
且
L2代表键、亚甲基或1，1-乙烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、环丙基、甲氧基和甲基，
R2代表三氟甲基、甲基、乙基或环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键或亚甲基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和苯氧基，
其中苯氧基可以被1-3个氟取代基取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、-NH(CO)CH3和乙烯基，
其中乙氧基被羟基取代，
R8代表氢，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、氰基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-和吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基和环丁基，
且
L2代表键或亚甲基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基或奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、甲基、乙基、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢、氟、甲氧基、环丙基或氯，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基被氟取代至多5次，
且
其中苯基被氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、-NH(CO)CH3或乙烯基取代，
其中乙氧基被羟基取代，
R8代表氢，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基环，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
R11代表氢，
R12代表氢，
且
L2代表键，
R13代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1，2，3，4-四氢喹啉-4-基，
其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基和甲基，
且
其中1，2，3，4-四氢喹啉-4-基可以被氟或三氟甲基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、单氟甲基、乙炔基或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表(C1-C6)-烷基、氰基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、5或6元杂芳基、苯氧基和苄氧基，
其中苯氧基被1-3个卤素取代基取代，
其中苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中5或6元杂芳基被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基本身可以被(C1-C4)-烷基取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基和甲基，
R2代表氢、三氟甲基、(C1-C3)-烷基或环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1-2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基、乙烯基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、5元杂芳基和苄氧基，
其中苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中5元杂芳基被5元杂芳基取代，
其中5元杂芳基本身可以被(C1-C4)-烷基取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R10代表氢或甲基，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-或1，1-二氧代硫代吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-和1，1-二氧代硫代吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基，
且
L2代表键、亚甲基或1，1-乙烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、环丙基、甲氧基和甲基，
R2代表三氟甲基、甲基、乙基或环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键或亚甲基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、乙烯基、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表乙基、丙基、氰基或苯基，
其中乙基和丙基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和苄氧基，
其中苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中苯基被氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基取代，
其中乙氧基被羟基取代，
R10代表氢或甲基，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-和吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基和环丁基，
且
L2代表键或亚甲基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环-[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、甲基、乙基、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢、氟、甲氧基、环丙基或氯，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙烯基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
R9代表乙基、氰基或苯基，
其中乙基被氟取代至多5次，
其中苯基被氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基取代，
其中乙氧基被羟基取代，
R10代表氢或甲基，
R11代表氢，
R12代表氢，
且
L2代表键，
R13代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1，2，3，4-四氢喹啉-4-基，
其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基和甲基，
且
其中1，2，3，4-四氢喹啉-4-基可以被氟或三氟甲基取代，
R4代表氢，
R5代表氢，氟，氯，单氟甲基，甲氧基，乙炔基或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中可以在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中可以在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基和甲基，
R2代表氢、三氟甲基、(C1-C3)-烷基和环丙基，
R3代表下式的基因
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1，2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、氰基、1，1，2，2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、5元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中5元杂芳基可以是苯并稠合的或被5元杂芳基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
L2代表键、亚甲基或1，1-乙烷二基，
R11代表甲基和乙基，
其中甲基和乙基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和甲氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-6元氮杂环，
其中所述4-6元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C6)-环烷基和4-6元杂环基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、环丙基、甲氧基和甲基，
R2代表三氟甲基、甲基、乙基和环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键或亚甲基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表甲基或乙基，
其中甲基和乙基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和甲氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-6元氮杂环，
其中所述4-6元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C6)-环烷基和4-6元杂环基，
且
L2代表键或亚甲基，
R13代表经由环上的碳原子连接的吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吲哚啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基，
其中吡咯烷基、哌啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和奎宁环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、甲基、乙基、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢、氟、甲氧基、环丙基或氯，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基环，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
R11代表甲基或乙基，
其中甲基和乙基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和甲氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-6元氮杂环，
其中所述4-6元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C6)-环烷基和4-6元杂环基，
且
L2代表键，
R13代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1，2，3，4-四氢喹啉-4-基，
其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基和甲基，
且
其中1，2，3，4-四氢喹啉-4-基可以被氟或三氟甲基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基和甲基，
R2代表氢、三氟甲基、(C1-C3)-烷基或环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1，2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、氰基、1，1，2，2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、5元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中5元杂芳基可以是苯并稠合的或被5元杂芳基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基和5或6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-或1，1-二氧代硫代吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-、吗啉基-、哌嗪基-、硫代吗啉基-和1，1-二氧代硫代吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基，
且
L2代表键、亚甲基或1，1-乙烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-6元氮杂环基，
其中5-6元氮杂环基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基，
且
其中苯基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、环丙基、甲氧基和甲基，
R2代表三氟甲基、甲基、乙基或环丙基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键或亚甲基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和三氟甲基，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述3-6元碳环和所述氧杂环丁基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁基-、吡咯烷基-和哌啶基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和甲基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成环戊基-、环己基-、氮杂环丁基-、氧杂环丁基-、吡咯烷基-、四氢呋喃基-、哌啶基-或四氢吡喃基环，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成上述的碳环或杂环之一，
R11代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基-、吡咯烷基-、哌啶基-和吗啉基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基和环丁基，
且
L2代表键或亚甲基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-6元氮杂环基，
其中5-6元氮杂环基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、甲基、乙基、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或环丙基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢、氟、甲氧基、环丙基或氯，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
R9代表氢、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基，
且
其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯，
其中乙氧基可以被羟基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或氧杂环丁基环，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
R11代表氢，
R12代表氢，
且
L2代表键，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-6元氮杂环基，
其中5-6元氮杂环基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、单氟甲基、甲氧基、乙炔基或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中特别优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基被2-3个氟取代，
R2代表甲基，
R3代表下式的基因
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢，
R8代表氢，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
R10代表甲基或乙基，
R11代表氢，
R12代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中特别优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢或氟，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢，
R8代表氢，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
R10代表甲基或乙基，
R11代表氢，
R12代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中特别优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基被2-3个氟取代，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢，
R8代表氢，
R9代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被氟取代至多5次，
R10代表甲基或乙基，
R11代表氢，
R12代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中特别优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢或氟，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢，
R8代表氢，
R9代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被氟取代至多5次，
R10代表甲基或乙基，
R11代表氢，
R12代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢。
还特别优选的是下述化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物
还特别优选的是下述化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物
最后提及的3种化合物可以根据本领域技术人员已知的合成方法来制备(参见下文中详述的路线图6-17)。
还特别优选的是下述化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基
其中
#表示与A的连接点，
且
R14、R15和R16彼此独立地代表氢、氟或氯，
前提条件是，残基R14、R15、R16中的至少两个不同于氢。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R2代表甲基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键或亚甲基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
R8代表氢。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
且
R10代表氢或甲基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氢、氟、氯或甲基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R6代表氢。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表苯基，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基被选自以下的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C2)-烷氧基和三氟甲氧基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表苯基，
其中苯基被1-2个氟取代，
且
其中苯基被选自环丙基和甲氧基的取代基取代。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、5-6元杂环基或5或6元杂芳基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、(C2-C4)-炔基、甲氧基、吗啉代。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R7代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、氰基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中苯氧基可以被1-3个氟取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、-NH(CO)CH3和(C1-C4)-烯基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R7代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基被氟取代至多5次，
且
其中苯基被氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、-NH(CO)CH3或乙烯基取代，
其中乙氧基被羟基取代，
R8代表氢。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R7代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基被氟取代至多5次，
且
其中苯基被氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、-NH(CO)CH3或乙烯基取代，
其中乙氧基被羟基取代，
R8代表氢。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R9代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、5元杂芳基和苄氧基，
其中苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中5元杂芳基被5元杂芳基取代，
其中5元杂芳基本身可以被(C1-C4)-烷基取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R10代表氢或甲基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R9代表乙基、丙基、氰基或苯基，
其中乙基和丙基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和苄氧基，
其中苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中苯基被氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基取代，
其中乙氧基被羟基取代，
R10代表氢或甲基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R9代表乙基、氰基或苯基，
其中乙基被氟取代至多5次，
其中苯基被氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基取代，
其中乙氧基被羟基取代，
R10代表氢或甲基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R11代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和4-7元杂环基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R11代表甲基或乙基，
其中甲基和乙基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和甲氧基，
R12代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-6元氮杂环，
其中所述4-6元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C6)-环烷基和4-6元杂环基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和苄基。
在本发明的上下文中还优选的是这样的式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R13代表经由环上的碳原子连接的5-6元氮杂环基，
其中5-6元氮杂环基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和苄基。
不取决于各自给出的残基组合，在残基的各组合或优选组合中详细给出的残基的定义也被其它组合的残基定义所任意替代。
2个或更多个上述优选范围的组合是特别优选的。
本发明此外提供了一种用于制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于，
[A]使式(II)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应，得到式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
并随后使其在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应
或
其中L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9和R10各自具有上面给出的含义
且
R11A、R12A和R13A分别具有上面关于R11、R12和R13给出的含义，或代表氨基保护基，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基，
或者
[B]使式(III-B)的化合物
其中R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV)的胺反应，得到式(I-A)和(I-B)的化合物，
其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12A和R13A各自具有上面给出的含义，
随后由该化合物根据本领域技术人员已知的方法除去苄基，并使得到的式(V-A)或(V-B)的化合物
或
其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12A和R13A各自具有上面给出的含义，
在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VI)的化合物反应
其中A和R1具有上面给出的含义，且
X1代表合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，
随后除去任选存在的保护基，并将得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
式(I-A)和(I-B)的化合物形成根据本发明的式(I)化合物的子集。
通过下面的合成路线图(路线图1和2)可以示例性地解释所述的制备方法：
路线图1：
[a)：氢氧化锂，THF/甲醇/H2O，室温；b)：HATU，N，N-二异丙基乙胺，DMF，室温]。
路线图2：
[a)：TBTU，N-甲基吗啉，DMF；b)：H2，Pd/C，乙酸乙酯；c)：Cs2CO3，DMF]。
式(IV-A)、(IV-B)和(VI)的化合物是商购可得的、文献已知的或可以类似于文献已知的方法来制备。
可以从任选地具有氨基保护基的化合物(IV-A)中释放(IV-A)的游离碱，例如通过使用酸诸如氯化氢和三氟乙酸在合适的溶剂诸如乙醚、二氯甲烷、1，4-二噁烷、水、甲醇、乙醇及其混合物中的溶液。
用于方法步骤(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV)→(I-B)的惰性溶剂是，例如，醚诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烃诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，卤代烃诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其它溶剂诸如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可能使用所述溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物。
对于方法步骤(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV)→(I-B)中的酰胺形成而言合适的缩合剂是例如碳二亚胺类诸如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物诸如N，N′-羰基二咪唑(CDI)，1，2-噁唑鎓化合物诸如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酸酐(T3P)、1-氯-N，N，2-三甲基丙-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基(pyrrolidino))鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，诸如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，其任选地与其它助剂相组合，所述助剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，以及作为碱，合适的是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N，N-二异丙基乙胺。优选使用与N-甲基吗啉组合的TBTU，与N，N-二异丙基乙胺或1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺组合的HATU。
缩合(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV)→(I-B)通常在从-20℃至+100℃、优选地在0℃至+60℃的温度范围中进行。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)进行。通常在常压进行反应。
可替换地，还可以首先将式(III)的羧酸转化成对应的碳酰氯，并然后可以使其直接地或在单独反应中与式(IV)的胺反应以得到根据本发明的化合物。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在有合适的碱存在下(例如在有吡啶存在下)，也任选地加入二甲基甲酰胺，任选地在合适的惰性溶剂中，用亚硫酰氯、磺酰氯或草酰氯处理，从羧酸形成碳酰氯。
式(II)的化合物的酯基T1的水解根据常规方法通过在惰性溶剂中用酸或者碱处理酯进行，其中在后面的方案中将首先形成的盐通过用酸处理转化成游离的羧酸。在叔丁酯的情况下，所述酯裂解优选使用酸进行。在苄酯的情况下，所述酯裂解优选使用活性炭载钯或阮内镍通过氢解进行。对于该反应合适的惰性溶剂是水或者对于酯裂解常用的有机溶剂。这些优选包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁醇，或者醚，如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或者其它的溶剂，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲亚砜。也可以使用上述溶剂的混合物。在碱性酯水解情况中，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
用于酯水解的合适的碱是通常的无机碱。这些优选地包括碱金属-或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或者碱金属-或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
对于酯裂解合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任选地添加水。在叔丁酯的情况中优选氯化氢或者三氟乙酸，而在甲酯的情况中优选盐酸。
所述酯裂解通常在0℃至+100℃、优选地在+0℃至+50℃的温度范围进行。
所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)进行。通常在每种情况下在常压进行反应。
用于方法步骤(V)+(VI)→(I)的惰性溶剂是，例如，卤代烃诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烃诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂诸如丙酮、甲基乙基酮，乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、M，N′-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可能使用上述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
用于方法步骤(V)+(VI)→(I)的合适的碱是常规无机或有机碱。这些优选地包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属-或碱土金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选加入碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱烷醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾，酰胺诸如氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂或双(三甲基硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺诸如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
所述反应通常在0℃至+120℃、优选地在+20℃至+80℃的温度范围进行，任选在微波中。所述反应可以在常压、高压或减压(例如从0.5至5巴)进行。
优选用作氨基保护基的是叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)。作为羟基或羧基官能团的保护基，优选使用叔丁基或苄基。通过常规方法进行这些保护基的除去，优选地通过在惰性溶剂诸如二噁烷、乙醚、二氯甲烷或乙酸中与强酸诸如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸反应；任选所述除去还可以在没有任何额外惰性溶剂的情况下进行。在苄基和苄氧基羰基作为保护基的情况下，这些还可以通过在有钯催化剂存在下氢解来除去。任选所述保护基的除去可以在一锅反应中或在单独反应步骤中同时进行。
在这里，通过从保护基化学已知的常规方法进行反应步骤(I-B)→(V)中苄基的除去，优选地通过在有钯催化剂诸如活性炭载钯存在下在惰性溶剂例如乙醇或乙酸乙酯中氢解[也参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999]。
式(II)的化合物是从文献已知的，或可以如下制备：使式(VII)的化合物
其中R4、R5和R6具有上面给出的含义，
在惰性溶剂中在有合适的碱存在下与式(VI)的化合物反应，得到式(VIII)的化合物
其中R1、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
并然后使其在惰性溶剂中与式(IX)的化合物反应
其中R2和T1各自具有上面给出的含义。
下面的路线图(路线图3)以示例性的方式解释所述的制备方法：
路线图3：
[a)：i)NaOMe，MeOH，室温；ii)DMSO，室温；b)：EtOH，分子筛，回流]。
然而，可以改变显示的合成顺序，使得各个反应步骤以不同次序进行。这样的改变的合成顺序的一个例子显示在路线图4中。
路线图4：
[a)：EtOH，分子筛，回流；b)：b)Cs2CO3，DMF，50℃]。
用于得到咪唑并[1，2-a]吡啶骨架的环闭合(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)的惰性溶剂是常规有机溶剂。这些优选地包括醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊烷醇或叔丁醇，或醚诸如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或其它溶剂诸如丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。也可能使用上述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
该环闭合通常在+50℃至+150℃、优选地在+50℃至+100℃的温度范围进行，任选在微波炉中。
环闭合(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)任选地在捕水剂存在下进行，例如在有分子筛(孔径)存在下或使用水分离器。使用过量的式(IX)的试剂，例如使用1-20当量的试剂(IX)，进行反应(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)，任选加入碱(诸如碳酸氢钠)，其中该试剂的添加可以一次性或分成几份进行。
作为路线图1-4中所示的通过化合物(V)、(VII)或(X)与式(VI)的化合物的反应引入R1的替代方案，如在路线图5中所示，也可能在Mitsunobu反应的条件下使这些中间体与式(XI)的醇反应。
路线图5：
酚与醇的这类Mitsunobu缩合的典型反应条件可以在有关的文献中找到，例如Hughes，D.L.Org.React.1992，42，335；Dembinski，R.Eur.J.Org.Chem.2004，2763。通常，在惰性溶剂(例如THF、二氯甲烷、甲苯或DMF)中，在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度，使化合物与活化剂例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和膦试剂例如三苯基膦或三丁基膦反应。
通过从文献已知的和本领域技术人员熟悉的方法，可以制备其它工作实施例，如在路线图6-17中所示。
胺的合成：
路线图6：
路线图7：
路线图8：
路线图9：
类似于：
A.Perosa等人J Chem Soc.Perkin Trans 2，1999，2485或
J.O.Opio等人Synthetic Communications 1991，21.1743
路线图10：
路线图11：
路线图12：
类似于：
A.Perosa等人J.Chem Soc.Perkin Trans 2，1999，2485或
J.O.Opio等人Synthetic Communications 1991，21，1743或
O.Tsuge等人Buiietin of the Chemical Society 1987，60，3347
路线图13：
路线图14：
工作实施例的合成：
路线图15：
路线图16：
路线图17：
通过转化各个取代基的官能团，特别是在R3下列出的那些，从通过上述方法得到的式(I)的化合物开始，也可以任选地制备根据本发明的其它化合物。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，且包括例如反应诸如亲核取代和亲电子取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的偶联反应、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、羧酰胺的形成，以及暂时保护基的引入和除去。
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和治疗人和动物的疾病。根据本发明的化合物开启了另一种治疗替代方案，且因此充实了药学。
根据本发明的化合物导致血管舒张，抑制凝血细胞凝集并降低血压和增加冠状动脉血流量。这些效果是由于可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP的增加。此外，根据本发明的化合物会强化升高cGMP水平的物质的作用，所述物质例如EDRF(内皮衍生的松弛因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。
根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化方面的疾病。
因此，根据本发明的化合物可以在药物中使用，所述药物用于治疗和/或预防下述疾病：心血管疾病，例如高血压(血压升高)、难治性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、周围和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及传导紊乱，例如I-III度(AVB I-III)的房室性传导阻滞、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界区性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV-结节折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(Valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克诸如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克、动脉瘤、拳击者心肌病(心室早发性收缩(PVC))，用于治疗和/或预防下述疾病：血栓栓塞疾病和缺血症如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂脑缺血发作、先兆子痫、炎症性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿、周围循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍，用于防止再狭窄，例如在血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术以后，和微血管和大血管损伤(血管炎)、高水平的纤维蛋白原和低密度LDL以及高浓度的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的范围内，术语心力衰竭包括急性和慢性的心力衰竭表现形式，也包括特殊或相关的疾病形式，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积性疾病(kardiale Speichererkrankungen)、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭、以及现有慢性心力衰竭的急性期(恶化性心力衰竭)。
另外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防动脉硬化、脂类代谢紊乱、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄瘤病、丹吉尔病、肥胖症、脂肪过多症和复合高脂血症和代谢综合征。
此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环紊乱、跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、四肢糖尿病性溃疡、坏疽、CREST-综合征、红斑病(Erythematose)、甲癣、风湿病，以及用于促进伤口愈合。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗泌尿学疾病，例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫尿路综合征(FUS))、泌尿生殖器系统的疾病，包括神经源性膀胱过度活动症(OAB)和(IC)、尿失禁(UI)例如混合型失禁、急迫性失禁、压力性失禁或充溢性失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖器系统的器官的良性和恶性疾病。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾疾病，特别是急性和慢性肾机能不全和急性和慢性肾衰竭。在本发明范围内，术语肾机能不全包含肾机能不全的急性和慢性表现形式，和潜在的或者相关的肾疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病诸如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫学肾疾病例如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，所述疾病在诊断上例如可具有如下特征：异常减少的肌酸酐和/或水排泄，异常增高的尿、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、改变的肾酶活性，例如谷氨酰合成酶、改变的尿渗透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、肾小球和微动脉上的损伤、肾小管扩张、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症的用途，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)以及骨-和碳水化合物-代谢中的紊乱。
此外，根据本发明的化合物也适合用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)，包括与左心室疾病有关的肺性高血压、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟诱发的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。
本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适合在认知缺损后用于改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺损如特别是伴随着状况/疾病/综合征发生的那些，如轻度认知损害、伴随年老而来的学习-和记忆力减退、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后痴呆、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂或柯萨可夫精神病。它们也适合用于治疗和/或预防中枢神经系统的疾病如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、CNS相关的性功能障碍和睡眠紊乱，以及用于控制病理性进食障碍和奢侈食物和上瘾性药物的使用。
此外，根据本发明的化合物还适合用于控制脑灌注并且是用于防治偏头疼的非常有效的药剂。它们也适合用于预防和防治大脑梗死(大脑中风)后遗症如中风、大脑缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物同样可用于防治疼痛状态和耳鸣。
另外，根据本发明的化合物具有抗炎作用，并因此可作为抗炎剂用于治疗和/或预防脓毒症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾的炎性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、风湿样疾病、炎症性皮肤疾病和炎症性眼疾病。
此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防自身免疫疾病。
此外，根据本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防内脏器官例如肺、心、肾、骨髓并特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的范围内，术语纤维化疾病特别包括下面的疾病：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕(包括外科手术以后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
此外，根据本发明的化合物适合用于防治手术后瘢痕形成，例如在青光眼手术后。
根据本发明的化合物还可以在美容上用于老化中的和角质化的皮肤。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃肌轻瘫。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的用途。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还涉及用在用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的根据本发明的化合物。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
本发明还涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的方法。
本发明还涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
根据本发明的化合物可以单独使用，或者在需要时与其它活性物质联合使用。本发明还涉及含有至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的药物，其特别用于治疗和/或预防前述疾病。作为合适的联用活性物质，我们可以提及例如且优选：
●有机硝酸盐/酯和NO-供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1、和吸入性NO；
●抑制环磷酸鸟苷(cGMP)分裂的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1，2和/或5抑制剂，特别是PDE 5抑制剂如西地那非，伐地那非和他达拉非；
●抗血栓形成的试剂，例如并优选选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶(profibrinolytischen)物质；
●降低血压的活性物质，例如并优选选自：钙拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂；和/或
●改变脂类代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体-激动剂，胆固醇合成-抑制剂例如并优选HMG-CoA-还原酶-抑制剂或角鲨烯合成-抑制剂，ACAT-抑制剂、CETP-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂、聚合的胆汁酸-吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
抗血栓形成的试剂优选指的是选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合施用，所述血小板聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是希美加群、达比加群、美拉加群、比伐芦定或克赛。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合施用，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合施用，所述因子Xa抑制剂例如且优选是利伐沙班(BAY59-7939)、DU-176b、阿派沙班、奥米沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合施用。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合施用，所述维生素K拮抗剂例如且优选是香豆素。
降低血压的活性物质优选地理解为是指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂联合施用，所述钙拮抗剂例如且优选是硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂联合施用，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选是哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体-阻滞剂联合施用，所述β-受体-阻滞剂例如且优选是普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACE-抑制剂联合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利(Quinopril)、培哚普利或川多普利(Trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与内皮素-拮抗剂联合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦(Sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肾素-抑制剂联合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选是螺内酯或依普利酮。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与以下药剂联合施用：袢利尿剂，例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼；保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯蝶啶；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾和依普利酮；和噻嗪利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺和吲达帕胺。
改变脂类代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂如HMG-CoA-还原酶-或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂联合施用，所述CETP抑制剂例如且优选是达塞曲匹、BAY 60-5521、安塞曲匹或CETP-疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体-激动剂联合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂联合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成-抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT-抑制剂联合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与MTP-抑制剂联合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选是英普他派(Implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂联合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂联合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选是GW-501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶-抑制剂联合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选是奥利司他。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂联合施用，所述吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂联合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选是ASBT(＝IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选是吉卡宾(Gemcabene)钙(CI-1027)或烟酸。
本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上适合的赋形剂的药物，及其用于上面所述目的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以适合的给药方式给药。
就口服给药而言，合适的是根据现有技术起作用的，快速和/或改变释放根据本发明的化合物的给药形式，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂(无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣剂控制根据本发明的化合物的释放)、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冻干粉剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
绕开吸收步骤(例如静脉内的、动脉内的、心内的、椎管内的或腰椎内的给药)，或包括吸收(例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药)，可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式(尤其是粉末吸入器和喷雾器)、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系(例如膏药)、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。
可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料例如铁氧化物)以及口味-和/或气味矫正剂。
一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1mg/kg、优选约0.01-0.5mg/kg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为约0.001-2mg/kg、优选约0.001-1mg/kg体重。
尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，更确切地说取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能值得推荐的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。
下面的实际实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。
A.实施例
缩写和首字母简略词：
LC/MS和HPLC方法：
方法1(LC-MS)：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ50x 1mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A恒温箱：50℃；流速：0.33ml/min；紫外检测：210nm。
方法2(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8μ50x 1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A恒温箱：50℃；流速：0.40ml/min；紫外检测：210-400nm。
方法3(LC-MS)：
MS仪器型号：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器型号：Agilent1100系列；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm x 4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min100％A(流速2.5ml/min)→5.00min 100％A；恒温箱：50℃；流速：2ml/min；紫外检测：210nm。
方法4(DCI-MS)：
仪器：Thermo Fisher-Scientific DSQ；化学电离；反应物气体NH3；源温度：200℃；电离能70eV。
方法5(LC-MS)：
MS仪器型号：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC仪器型号：Agilent 1100系列；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20x 4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A；恒温箱：50℃；流速：2ml/min；紫外检测：210nm
方法6(GC-MS)：
仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m x 200μm x0.33μm；恒定氦流速：0.88ml/min；恒温箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(维持3min)。
方法7(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8μ30x 2mm；洗脱液A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A恒温箱：50℃；流速：0.60ml/min；紫外检测：208-400nm。
方法8(LC-MS)：
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm x 2.1mm，1.8μm；洗脱液A：水+0.025％甲酸，洗脱液B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min 98％A；恒温箱：40℃；流速：0.600ml/min；紫外检测：DAD；210nm。
方法9(制备型HPLC)：
柱：Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil100-5C18Nautilus.流速：25ml/min。梯度：A＝水+0.1％浓氨水，B＝甲醇，0min＝30％B，2min＝30％B，6min＝100％B，7min＝100％B，7.1min＝30％B，8min＝30％B，流速25ml/min，紫外检测220nm。
方法10(FIA/MS，ES)：
仪器：Waters ZQ 2000；电喷射电离；洗脱液A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；25％A，75％B；流速：0.25ml/min
方法11：
MS仪器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC仪器：Agilent1100系列；柱：YMC-三art C18 3μ50x 3mm；洗脱液A：1l水+0.01mol的碳酸铵，洗脱液B：1l乙腈；梯度：0.0min 100％A→2.75min 5％A→4.5min 5％A；恒温箱：40℃；流速：1.25ml/min；紫外检测：210nm
方法12(制备型LC-MS)：
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Waters X-Bridge C18，18mm x 50mm，5μm，洗脱液A：水+0.05％三乙胺，洗脱液B：乙腈(ULC)+0.05％三乙胺，梯度：0.0min 95％A-0.15min 95％A-8.0min 5％A-9.0min 5％A；流速：40ml/min；紫外检测：DAD；210-400nm)。
或者
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Phenomenex Luna5μC18(2)100A，AXIA Tech.50x 21.2mm，洗脱液A：水+0.05％甲酸，洗脱液B：乙腈(ULC)+0.05％甲酸，梯度：0.0min 95％A-0.15min 95％A-8.0min 5％A-9.0min 5％A；流速：40ml/min；紫外检测：DAD；210-400nm)。
方法13
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ50x 1mm；洗脱液A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A恒温箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV-检测：210nm。
方法14：
仪器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35MS，15m x 200μm x 0.33μm；恒定氦流速：1.20ml/min；恒温箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(维持3.33min)。
方法15：
MS仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0x 50mm 3.5-微米；洗脱液A：1l水+0.01mol的碳酸铵，洗脱液B：1l乙腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；恒温箱：40℃；流速：1.75ml/min；紫外检测：210nm。
方法16(LC-MS)：
仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；柱：WatersAcquity UPLC HSS T3 1.8μ50x 2.1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A恒温箱：50℃；流速：1.20ml/min；紫外检测：205-305nm。
在根据上述方法(其中洗脱剂含有添加剂诸如三氟乙酸、甲酸或氨)通过制备型HPLC纯化根据本发明的化合物时，如果根据本发明的化合物含有足够碱性或酸性的官能团，根据本发明的化合物可以以盐形式得到，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐。这样的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成对应的游离碱或酸。
盐可以以亚化学计量的量或超化学计量的量存在，特别是在存在胺或羧酸的情况下。另外，在本发明的咪唑并吡啶的情况下，在酸性条件下，始终存在盐，即使以亚化学计量的量，这不能由1H-NMR识别并且在各自的IUPAC名称和结构式中没有特别指出和标记这些。
1H NMR谱中所有数据以ppm计的化学位移δ给出。
在以下段落中给出的1H NMR谱中的质子信号的多重态指示在每种情况下观察到的信号形式，且没有考虑任何高阶信号现象。
化学体系“2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶”中的甲基在1H NMR谱中作为单峰出现(经常在DMSO-d6中且在2.40-2.60ppm的范围内)，且是本身明显可识别的，与溶剂信号重叠，或完全在溶剂信号下面。在1H NMR谱中，该信号可以通过预测来指示。
X-射线结构分析：
透射衍射仪：具有Apex-II-CCD检测器的Bruker衍射仪
辐射：铜，Kα
主要单色仪：聚焦X-射线镜
测量范围：4.73-67.08°
室条件：20℃。
一般工作程序
代表性工作程序1
使用硼氢化锂和氯三甲基硅烷还原氨基酸。
首先将1.7-2.5当量的硼氢化锂预先放入THF(约0.1-0.5M，基于氨基酸计)中，加入3.4-5.0当量的氯三甲基硅烷(在0℃或室温)，并在室温下搅拌5-30min。然后在0℃或室温小心地分份加入1当量的氨基酸，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物的示例性后处理：加入甲醇，并将混合物浓缩。将20％氢氧化钾溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
代表性工作程序2
使用TBTU作为偶联剂的酰胺形成。
将1当量的要偶联的羧酸(例如实施例3A)、1.1-1.5当量的(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)和3-6当量的4-甲基吗啉预先放入DMF或二氯甲烷(约0.1-0.2M，基于要偶联的羧酸计)中。然后加入1-1-1.5当量的要偶联的胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物的示例性后处理：将水加入反应溶液中，并将形成的沉淀搅拌0.5-1.0h，滤出，用水彻底洗涤并在高真空下干燥过夜。可替换地，将反应混合物直接浓缩，通过制备型HPLC进一步纯化和在高真空下干燥过夜。
任选将反应混合物从沉淀中滤出，并将沉淀物用乙醚洗涤和在高真空下干燥。
任选将反应混合物用乙醚稀释，将沉淀物滤出并将滤液在乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和在高真空下干燥。
代表性工作程序3
使用HATU作为偶联剂的酰胺形成。
将1当量的要偶联的羧酸(例如实施例3A、6A、11A、16A、19A、21A、25A、28A或30A)、1.1-2.5当量的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和3-4当量的N，N-二异丙基乙胺预先放入DMF(约0.2M，基于要偶联的羧酸)中，加入1.2-2.0当量的要偶联的胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物的示例性后处理：将水加入反应溶液中，并将形成的沉淀物搅拌30min，滤出，用水彻底洗涤并在高真空下干燥过夜。可替换地，在真空中浓缩以后或萃取后处理以后，直接通过制备型HPLC进一步纯化反应混合物。
起始原料和中间体：
实施例1A
3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
在室温下，首先将51g甲醇钠(953mmol，1.05当量)放入1000ml甲醇中，加入100g 2-氨基-3-羟基吡啶(908mmol，1当量)，并将混合物在室温下搅拌另外15min。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于2500ml DMSO中，并加入197g 2，6-二氟苄基溴(953mmol，1.05当量)。在室温4h以后，将反应混合物倒入20l水中并搅拌15min，并滤出固体。将固体用1l水以及100ml异丙醇和500ml石油醚洗涤，和在高真空下干燥。得到171g标题化合物(理论值的78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.10(s，2H)；5.52(br.s，2H)，6.52(dd，1H)；7.16-7.21(m，3H)；7.49-7.56(m，2H).
实施例2A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将170g 3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；719mmol，1当量)放入3800ml乙醇中，并加入151g粉末状分子筛和623g 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.6mol，5当量)。将反应混合物回流加热24h，然后穿过硅胶滤出并在真空中浓缩。将混合物在室温保持48h，并将形成的固体滤出。然后将固体与少量异丙醇一起搅拌3次，然后滤出，并用乙醚洗涤。得到60.8g(理论值的23％)标题化合物。将合并的过滤步骤的滤液浓缩，并使用环己烷/乙醚作为洗脱液将残余物在硅胶上色谱分离。得到另外46.5g(理论值的18％；总收率：理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min
MS(ESpos)：m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)；2.54(s，3H；被DMSO信号遮蔽)；4.36(q，2H)；5.33(s，2H)；7.11(t，1H)；7.18-7.27(m，3H)；7.59(五重峰，1H)；8.88(d，1H).
实施例3A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将107g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例2A；300mmol，1当量)溶解在2.81THF/甲醇(1∶1)中，加入1.5l1N氢氧化锂水溶液(1.5mol，5当量)，并将混合物在室温下搅拌16h。在真空中除去有机溶剂，并将得到的水溶液在冰浴中使用1N盐酸水溶液调至pH 3-4。将得到的固体滤出，用水和异丙醇洗涤，并在真空中干燥。得到92g(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝319.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.55(s，3H；被DMSO信号重叠)；5.32(s，2H)；7.01(t.1H)；7.09(d，1H)；7.23(t，2H)；7.59(五重峰，1H)；9.01(d，1H).
实施例4A
3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺
在室温下，首先将96g的45％浓度的氢氧化钠水溶液(1081mmol，1当量)放入1170ml甲醇中，加入119g 2-氨基-3-羟基吡啶(1080mmol，1当量)，并将混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于2900ml DMSO中，并加入101g环己基甲基溴(1135mmol，1.05当量)。在室温16h以后，将反应混合物缓慢地加入6l水中，并将水溶液每次用21乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相每次用1l饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残余物与500ml正戊烷一起研磨，过滤并在真空中干燥。得到130g(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.41min
MS(ESpos)：m/z＝207.1(M+H)+
实施例5A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将130g 3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺(实施例4A；630mmol，1当量)放入3950ml乙醇中，并加入436ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.2mol，5当量)。将混合物在回流下加热24h，然后在真空中浓缩。使用环己烷/乙醚作为洗脱液，将以此方式得到的粗产物在硅胶上色谱分离，得到66.2g(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min
MS(ESpos)：m/z＝317.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02-1.31(m，5H)；1.36(t，3H)；1.64-1.77(m，3H)；1.79-1.90(m，3H)；2.60(s，3H)；3.97(d，2H)；4.35(q，2H)；6.95(d，1H)；7.03(t.1H)；8.81(d，1H).
实施例6A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将50g 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例5A；158mmol，1当量)溶解在600ml1，4-二噁烷中，加入790ml 2N氢氧化钠水溶液(1.58mol，10当量)，并将混合物在室温下搅拌16h。加入316ml 6N盐酸，并将混合物减少至总体积的约1/5。将得到的固体滤出，用水和叔丁基甲基醚洗涤并在真空中干燥。得到35g(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.81min
Ms(ESpos)：m/z＝289.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.03-1.44(m，5H)；1.64-1.78(m，3H)；1.81-1.92(m，3H)；2.69(s，3H)；4.07(d，2H)；7.30-7.36(m，2H)；9.01(d，1H).
实施例7A
5-氟-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，将5g 5-氟吡啶-3-醇(44mmol，1当量)溶解在43ml浓硫酸中，并在0℃，历时5min加入2.8ml浓硝酸。将反应物温热至室温，并继续搅拌过夜。将混合物加入100g冰中并搅拌30min。将得到的固体滤出并在真空中干燥。得到5.6g(理论值的81％)标题化合物，将其不经进一步纯化地用于下一反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.45min
MS(ESneg)：m/z＝156.9(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.5(dd，1H)；8.08(d，1H)；12.2(br.s，1H).
实施例8A
2-氨基-5-氟吡啶-3-醇
将5.6g 5-氟-2-硝基吡啶-3-醇(实施例7A；36mmol)溶解在2l乙醇中，加入催化量的活性炭载钯(10％)，并将混合物在标准氢压下氢化16h。将混合物穿过硅胶滤出并浓缩滤液(第1批产物)。将滤饼用甲醇冲洗，直到滤液的颜色不再是微黄色。将滤液浓缩，得到第2批产物。得到4.26g(理论值的85％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.17min
MS(ESpos)：m/z＝128.9(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.4(br.s，2H)；6.8(dd，1H)；7.4(d，1H).
实施例9A
6-氟-8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将3.2g 2-氨基-5-氟吡啶-3-醇(实施例8A；25mmol，1当量)放入155ml乙醇中，加入1.5g粉末状分子筛和20.6g 2-氯乙酰乙酸乙酯(125mmol，5当量)，并将混合物回流煮沸过夜。将反应溶液浓缩和色谱分离(Biotage Isolera Four；SNAP Cartridge KP-Sil 50g；环己烷/乙酸乙酯梯度；然后二氯甲烷/甲醇梯度)。将粗产物溶解在少量甲醇中，并加入叔丁基甲基醚。将固体滤出，并用叔丁基甲基醚洗涤。得到570mg(理论值的10％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min
MS(ESpos)：m/z＝239.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.39(t，3H)；2.64(s，3H)；4.40(q，2H)；7.20(br.d，1H)；8.9(dd，1H)；12.5(br.s，1H).
实施例10A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将560mg 6-氟-8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例9A；2.4mmol，1.0当量)、1.7g碳酸铯(5.17mmol，2.2当量)和535mg2，6-二氟苄基溴(2.6mmol，1.1当量)放入34ml干燥DMF中，并将混合物在50℃加热15min。加入水，将混合物搅拌30min并将固体滤出，并用水洗涤。得到560mg标题化合物(理论值的65％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min
MS(ESpos)：m/z＝365.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)；2.55(s，3H；被DMSO信号重叠)；4.38(q，2H)；5.89(s，2H)；7.23(t，2H)；7.44(dd，1H)；7.60(q，1H)；8.90(dd，1H).
实施例11A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将550mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例10A；1.5mmol，1当量)溶解在64ml THF和12ml甲醇中，加入7.5ml1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入8ml1N盐酸水溶液，并将混合物在真空中浓缩。将形成的固体滤出，并用水洗涤。得到429mg标题化合物(理论值的80％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min
MS(ESpos)：m/z＝337.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.54(s，3H；被DMSO信号重叠)；5.84(s，2H)；7.23(t，2H)；7.40(dd，1H)；7.51(q，1H)；8.92(dd，1H)；13.28(br.s，1H).
实施例12A
5-氯-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，将30g 5-氯吡啶-3-醇(232mmol，1当量)溶解在228ml浓硫酸中，并在0℃，缓慢地加入24ml浓硝酸。将反应物温热至室温，搅拌过夜，然后搅拌进冰/水混合物中并搅拌另外30min。将固体滤出，用冷水洗涤和在空气中干燥。得到33g(理论值的82％)标题化合物，将其不经进一步纯化地用于下一反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESneg)：m/z＝172.9/174.9(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，1H)；8.10(d，1H)；12.14(br.1H).
实施例13A
5-氯-3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶
首先将33g 5-氯-2-硝基吡啶-3-醇(实施例12A；189mmol，1当量)和61.6g碳酸铯(189mmol，1当量)放入528ml DMF中，加入40.4g 2，6-二氟苄基溴(189mmol，1当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物搅拌进水/1N盐酸水溶液中。将固体滤出，用水洗涤和在空气中干燥。得到54.9g(理论值的97％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.46(s，2H)；7.22(t，2H)；7.58(q，1H)；8.28(d，1H)；8.47(d，1H).
实施例14A
5-氯-3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
首先将59.7g 5-氯-3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶(实施例13A；199mmol，1当量)放入600ml乙醇中，加入34.4g铁粉(616mmol，3.1当量)，并将混合物加热至回流。缓慢地逐滴加入152ml浓盐酸，并将混合物回流煮沸另外30min。将反应混合物冷却并搅拌进冰/水混合物中。将得到的混合物使用醋酸钠调至pH 5。将固体滤出，用水洗涤和在空气中干燥，然后在真空中在50℃干燥。得到52.7g(理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min
MS(ESpos)：m/z＝271.1/273.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.14(s，2H)；5.82(br.s，2H)；7.20(t，2H)；7.35(d，1H)；7.55(q，1H)；7.56(d，1H).
实施例15A
6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将40g 5-氯-3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例14A；147.8mmol；1当量)放入800ml乙醇中，加入30g粉末状分子筛和128g 2-氯乙酰乙酸乙酯(739mmol，5当量)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于乙酸乙酯中和过滤。将乙酸乙酯相用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。得到44g(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.27min
MS(ESpos)：m/z＝381.2/383.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)；2.54(s，3H；被DMSO信号遮蔽)；4.37(q，2H)；5.36(s，2H)；7.26(t，2H)；7.38(d，1H)；7.62(q，1H)；8.92(d，1H)，
实施例16A
6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将44g 6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例15A；115mmol，1当量)溶解在550ml THF和700ml甲醇中，加入13.8g氢氧化锂(溶解于150ml水中；577mmol，5当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入1N盐酸水溶液，并将混合物在真空中浓缩。将得到的固体滤出，并用水洗涤。得到34g标题化合物(理论值的84％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min
MS(ESpos)：m/z＝353.0/355.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.54(s，3H；被DMSO信号重叠)；5.36(s，2H)；7.26(t，2H)；7.34(d，1H)；7.61(q，1H)；8.99(d，1H)；13.36(br.s，1H).
实施例17A
5-溴-3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
将32.6g 3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；138mmol，1当量)悬浮于552ml 10％浓度的硫酸中，并将混合物冷却至0℃。将8.5ml溴(165mmol，1.2当量)溶解在85ml乙酸中，然后历时90min逐滴加入冰冷却的反应溶液中。逐滴加入已经结束以后，将混合物在0℃搅拌90min，然后用600ml乙酸乙酯稀释，并将水相分离出。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并在硅胶上色谱分离(石油醚/乙酸乙酯梯度作为洗脱液)。得到24g(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min
MS(ESpos)：m/z＝315.1/317.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.14(s，2H)；5.83(br.s，2H)；7.20(t，2H)；7.42(d，1H)；7.54(q，1H)；7.62(d，1H).
实施例18A
6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将16g粉末状分子筛和52.7ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(380.8mmol；5当量)加入到24g 5-溴-3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例17A；76.2mmol；1当量)在400ml乙醇中的溶液中，并将混合物回流加热过夜。加入另外8g分子筛，并将混合物回流加热另外24h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中和在硅胶上色谱分离(二氯甲烷/甲醇20∶1作为洗脱液)。将含有产物的级分浓缩，并将残余物与100ml乙醚一起拌和30min。然后将产物滤出，用少量乙醚洗涤并干燥。得到15g(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.43min
MS(ESpos)：m/z＝414.9/416.8(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)；2.54(s，3H；被DMSO信号遮蔽)；4.37(q，2H)；5.36(s，2H)；7.25(t，2H)；7.42(d，1H)；7.61(q，1H)；9.00(d，1H).
实施例19A
6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将1.5g 6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例18A；3.5mmol，1当量)溶解在72ml THF/甲醇5∶1中，加入17.6ml 1N氢氧化锂水溶液(17.6mmol，5当量)，并将混合物温热至40℃和在该温度搅拌6h。然后使用6N盐酸水溶液，将混合物调至pH4并在真空中浓缩。将水加入形成的固体中，并将固体研磨，滤出，用水洗涤和在真空中干燥。得到1.24g标题化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min
MS(ESpos)：m/z＝397.0/399.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.54(s，3H；被DMSO信号重叠)；5.36(s，2H)；7.25(t，2H)；7.40(d，1H)；7.61(q，1H)；9.06(d，1H)；13.35(br.s，1H).
实施例20A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将在1.18l DMF中的20.00g(85.38mmol)得自实施例239A的8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、19.44g(93.91mmol)2，6-二氟苄基溴和61.20g(187.83mmol)碳酸铯在60℃搅拌5h。然后将反应混合物倒入6.4l 10％浓度的氯化钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用854ml10％浓度的氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩和在高真空下在室温干燥过夜。得到28.2g(理论值的92％；纯度约90％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min
MS(ESpos)：m/z＝361.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(t，3H)；2.36(s，3H)；4.35(q，2H)；5.30(s，2H)；7.10(s，1H)；7.23(t，2H)；7.59(q，1H)；8.70(s，1H).
实施例21A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将220mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例20A；0.524mmol，1当量)溶解在7ml THF/甲醇1∶1中，加入2.6ml1N氢氧化锂水溶液(2.6mmol，5当量)，并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，并将残余物用1N盐酸水溶液酸化，并搅拌15min。将固体滤出，用水洗涤和在真空中干燥。得到120mg标题化合物(理论值的60％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝333.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.34(s，3H)；5.28(s，2H)；7.09(s，1H)；7.23(t，2H)；7.58(q，1H)；8.76(s，1H)；13.1(br.s，1H)，[其它信号被隐藏在DMSO信号下面]
实施例22A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-碳酰氯盐酸盐
将4滴DMF加入到在25ml干燥THF中的2.0g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(6.28mmol，1当量)中，随后逐滴加入3.19g草酰氯(25.14mmol，4当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。加入另外0.80g草酰氯(6.28mmol，1当量)，并将反应物在室温下搅拌另外4h。将反应混合物浓缩和与甲苯一起共蒸发3次，并将残余物在高真空下干燥。得到2.43g标题化合物(理论值的103％)。
DCI-MS(方法4)：MS(ESpos)：m/z＝437(M-HCl+H)+
实施例23A
2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯
首先将3.1ml磺酰氯(38.2mmol，1.05当量)放入21ml二氯甲烷中，并在水浴上逐滴加入5.68g 3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(36.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物用水、5％浓度的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物(6.8g)不经进一步纯化地用于下一反应。
实施例24A
2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将1.69g 3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；7.13mmol，1当量)放入44.4ml乙醇中，并加入425mg粉末状分子筛和6.8g 2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(得自实施例23A的粗产物)。将反应混合物回流加热48h，然后在真空中浓缩，并将残余物色谱分离(环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将以此方式得到的残余物溶解于甲醇、DMSO和水中。将得到的固体滤出并在高真空下干燥。得到410mg(理论值的15.4％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min
MS(ESpos)：m/z＝373.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.95-1.05(m，4H)；1.39(t，3H)；2.36(s，3H)；2.70-2.80(m，1H)；4.39(q，2H)；5.30(s，2H)；7.08(t，1H)；7.15(d，1H)；7.20(t，2H)；7.59(q，1H)；8.88(d，1H).
实施例25A
2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
首先将410mg 2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例24A，1.1mmol，1当量)放入15ml甲醇/THF(1∶1)中，并加入5.5ml1N氢氧化锂水溶液(5.5mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外5.5ml1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于水中和用1N盐酸水溶液酸化。将沉淀的产物滤出并在高真空下干燥。得到293mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min
MS(ESpos)：m/z＝345.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.95-1.02(m，4H)；2.80(q，1H)；5.30(s，2H)；7.02(t，1H)；7.15(d，1H)；7.22(t，2H)；7.59(q，1H)；8.92(s，1H)；13.3(br.s，1H).
实施例26A
2-氯-3-氧代丙酸乙酯
首先将139ml 21％浓度的乙醇钠在乙醇中的溶液(371mmol，0.91当量)放入200ml乙醚中，并在室温逐滴加入43.7ml氯乙酸乙酯(408mmol，1当量)和32.9ml甲酸乙酯(408mmol，1当量)在150ml乙醚中的溶液。将反应混合物搅拌过夜并将固体滤出，并用乙醚洗涤。将固体溶解在水中，并将水相在冰浴冷却下使用浓盐酸调至pH4。将混合物用乙醚多次萃取，并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的粗产物(8.2g)在高真空下除去残余溶剂并不经进一步纯化地用于下一反应。
实施例27A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将1.93g 3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；8.2mmol，1当量)放入50ml乙醇中，并加入8.2g 2-氯-3-氧代丙酸乙酯(75％纯度，得自实施例26A的粗产物，40.8mmol，5当量)。将反应混合物回流加热过夜。然后将混合物在真空中浓缩，并将得到的粗产物在340g硅胶(Biotage Isolera)上色谱分离(洗脱液：环己烷：乙酸乙酯梯度；产物在环己烷∶乙酸乙酯2∶1中的Rf值＝0.36)。将产物级分合并和浓缩，并将得到的残余物与二异丙基醚一起研磨。将固体滤出并在高真空下干燥。得到2.02g标题化合物(理论值的71％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min
MS(ESpos)：m/z＝333.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(t，3H)；4.39(q，2H)；5.35(s，2H)；7.15-7.28(m，4H)；7.58(q，1H)；8.18(s，1H)；8.90(d，1H).
实施例28A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
首先将1g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例27A，3mmol，1当量)放入60ml甲醇/THF(5∶1)中，加入15ml1N氢氧化锂水溶液(15mmol，5当量)，并将混合物温热至40℃和在该温度搅拌4h。然后将混合物冷却，并在冰冷却下，使用6N盐酸水溶液调至pH 4。在旋转蒸发器上除去有机溶剂，将水加入沉淀的产物中，并将产物过滤，用水洗涤并在高真空下干燥。得到797mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.66min
MS(ESpos)：m/z＝305.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.38(s，2H)；7.10-7.28(m，4H)；7.59(q，1H)；8.12(s，1H)；8.92(s，1H)；13.1(br.s，1H).
实施例29A
8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将25g 2-氨基-3-苄氧基吡啶(124.8mmol，1当量)溶解在781ml乙醇中，并加入102.7g 2-氯乙酰乙酸乙酯(624.2mmol，5当量)和15g分子筛。将混合物回流加热2天(浴温度100℃)。然后将混合物浓缩，并将多余的2-氯乙酰乙酸乙酯在干冰冷却下在旋转蒸发器上蒸馏出。通过硅胶色谱法(洗脱液环己烷∶乙酸乙酯9∶1，4∶1)纯化残余物。得到20.81g标题化合物(理论值的54％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min
MS(ESpos)：m/z＝311(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(t，3H)，2.59(s，3H)，4.34(q，2H)，5.32(s，2H)，7.01-7.09(m，2H)，7.33-7.48(m，3H)，7.52(d，2H)，8.81-8.86(m，1H).
实施例30A
8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将253ml 2N氢氧化钠水溶液加入到15.7g 8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(50.59mmol)在253ml 1，4-二噁烷中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌14h。然后加入101ml 6N盐酸水溶液。将形成的固体滤出，用水和甲基叔丁基醚洗涤，然后在真空中在40℃干燥过夜。得到15.49g(理论值的108％)8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.66min
MS(ESpos)：m/z＝283.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.67(s，3H)，3.2-3.8(非常宽的水峰)，5.41(s，2H)，7.30(m，1H)，7.35-7.48(m，4H)，7.57(d，2H)，9.02(d，1H).
实施例31A
消旋-2-氨基-4，4，4-三氟丁-1-醇
首先将0.32ml硼氢化锂(2M在THF中，0.65mmol，2.5当量)放入0.5ml绝对THF中，在室温加入0.16ml氯三甲基硅烷(1.28mmol，5当量)，并将混合物在室温下搅拌5min。然后分份加入50mg 2-氨基-4，4，4-三氟丁酸盐酸盐(0.26mmol，1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入0.5ml甲醇，然后将混合物浓缩。然后加入0.6ml 20％浓度的氢氧化钾溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到33mg标题化合物(理论值的88％)。
DCI-MS(方法4)：MS(ESpos)：m/z＝144(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.08-2.20(m，1H)，2.22-2.38(m，1H)，3.25-3.32(m，1H)，3.39-3.44(m，1H)，3.59-3.65(m，1H).
根据一般工作程序1，通过使硼氢化锂(1.7-2.5当量)和氯三甲基硅烷(3.4-5当量)与适当的商购可得的氨基酸反应，与实施例31A类似地制备在表1A中显示的实施例：
表1A：
实施例34A
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(4，4，4-三氟-1-羟基丁-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将330mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(1.04mmol)、399mg(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，1.24mmol)和524mg 4-甲基吗啉(5.18mmol)放入6.6mlDMF中。在室温10min以后，加入371mg(1.56mmol，纯度约60％)2-氨基-4，4，4-三氟丁-1-醇(实施例31A)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入约200ml水，将反应溶液搅拌另外30min，并将形成的沉淀物滤出，用水洗涤并在高真空下干燥过夜。得到439mg标题化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.62min
MS(ESpos)：m/z＝444(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.50(s，3H)，2.55-2.72(m，2H)，3.38-3.47(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，4.29-4.40(m，1H)，5.12(t，1H)，5.30(s，2H)，6.92(t，1H)，7.02(d，1H)，7.23(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.80(d，1H)，8.56(d，1H).
在一般工作程序2所述的反应条件下，通过使8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺反应，与实施例34A类似地制备在表2A中所示的实施例：
表2A：
a)替代后处理：通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)直接纯化粗制的反应混合物。
实施例37A
消旋-N-(1-氯-4，4，4-三氟丁-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
首先将2.48g消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(4，4，4-三氟-1-羟基丁-2-基)咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例34A，5.59mmol)放入二氯甲烷中。在0℃，逐滴加入1.22ml亚硫酰氯(16.77mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩和在高真空下干燥。得到2.78g标题化合物(理论值的99.8％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94min
MS(ESpos)：m/z＝462(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.60(s，3H)，2.70-2.84(m，2H)，3.82-3.92(m，2H)，4.55-4.67(m，1H)，5.43(s，2H)，7.23(t，2H)，7.31-7.43(m，1H)，7.51-7.66(m，2H)，8.63(d，1H)，8.82(br s，1H).
与实施例37A类似地制备在表3A中所示的实施例。
表3A：
实施例41A
消旋-N-(1-叠氮基-4，4，4-三氟丁-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将195mg消旋-N-(1-氯-4，4，4-三氟丁-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(实施例37A，0.39mmol)放入3.4ml DMF中，加入254mg叠氮化钠(3.91mmol)，并将混合物在40℃搅拌4h。然后将混合物在60℃搅拌5h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷∶乙酸乙酯7∶3，等度)进行纯化。得到50mg标题化合物(理论值的27％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min
MS(ESpos)：m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.50(s，3H)，2.58-2.78(m，2H)，3.52-3.63(m，2H)，4.47-4.58(m，1H)，5.30(s，2H)，6.93(t，1H)，7.02(d，1H)，7.22(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.09(d，1H)，8.55(d，1H).
通过使叠氮化钠(5-20当量)与适当的氯化物反应，与实施例41A类似地制备在表4A中所示的实施例。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷：乙酸乙酯梯度或等度)纯化粗产物。
表4A：
a)使用20当量的叠氮化钠。
实施例45A
消旋-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯
首先将2.43g三乙胺(24.03mmol)、然后将2.35g二碳酸二叔丁酯(10.76mmol)加入2.0g消旋-2-氨基-1-(4-氯苯基)乙醇盐酸盐(9.61mmol)在14ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩和在高真空下干燥。得到2.72g标题化合物(理论值的104％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min
MS(ESneg)：m/z＝272(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.33(s，9H)，2.97-3.13(m，2H)，4.54-4.62(m，1H)，5.44(d，1H)，6.73(t，1H)，7.31(d，2H)，7.38(d，2H).
通过在二氯甲烷中使二碳酸二叔丁酯与适当的商购可得的胺反应，与实施例45A类似地制备在表5A中所示的实施例。
表5A：
实施例47A
消旋-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
将2.0g消旋-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(10.92mmol)和1.62g邻苯二甲酸酐(10.92mmol)溶解在9ml DMF中，并在135℃回流加热过夜。将反应溶液加入约200ml水中。将形成的固体在室温下搅拌约30min，然后滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到3.43g标题化合物(理论值的86％，纯度约86％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min
MS(ESpos)：m/z＝314(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.24-3.3.34(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，5.63-5.70(m，1H)，7.18(t，2H)，7.48(dd，1H)，7.82-7.90(m，4H)，12.48(br s，1H).
实施例48A
消旋-3-(3，4-二氟苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酸
步骤1：
在氩气下，将697g 3，4-二氟苯甲醛(4.76mol，1当量)、495g丙二酸(4.76mol，1当量)和733g乙酸铵(9.52mol，2当量)在2788ml乙醇中回流搅拌20h。然后将混合物冷却至室温并在室温下搅拌过夜。将沉淀的晶体抽滤出，用乙醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥。得到590g(理论值的62％)消旋-3-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙酸。
消旋-3-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙酸：
LC-MS(方法1)：Rt＝0.27min
MS(ESpos)：m/z＝202.0(M+H)+
步骤2：
将0.20g(0.99mmol)消旋-3-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙酸和0.15g(0.99mmol)邻苯二甲酸酐溶解在0.8ml DMF中，并在135℃回流加热过夜。将反应溶液加入约9ml水中。将得到的混悬液用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到0.2g标题化合物(理论值的61％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min
MS(ESpos)：m/z＝332(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.24-3.3.33(m，1H)，3.44-3.52(m，1H)，5.63-5.70(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.36-7.47(m，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.82-7.90(m，4H)，12.51(br s，1H).
实施例49A
消旋-3-(2，4-二氟苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酸
将5.0g消旋-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸(24.85mmol)和3.68g邻苯二甲酸酐(24.85mmol)溶解在20ml DMF中，并将混合物在135℃回流加热过夜。将反应溶液加入约160ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇80∶1，等度)、然后通过制备型HPLC(RP 18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到3.43g标题化合物(理论值的27％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min
MS(ESpos)：m/z＝332(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.24-33.34(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，5.89(t，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.19-7.28(m，1H)，7.70(q，1H)，7.82-7.89(m，4H)，12.55(br s，1H).
实施例50A
消旋-[2-(4-氯苯基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，首先将2.61g消旋-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例45A，9.62mmol)、1.42g邻苯二甲酰亚胺(9.62mmol)和3.78g三苯基膦(14.43mmol)放入绝对THF中。然后逐滴加入4.03g(14.43mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，并将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷∶乙酸乙酯10∶1)进行纯化。得到2.92g标题化合物(理论值的55％，纯度约73％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min
MS(ESpos)：m/z＝401(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.26(s，9H)，3.70-3.79(m，1H)，3.82-3.93(m，1H)，5.32-5.38(m，1H)，7.22(t，1H)，7.38-7.44(m，4H)，7.80-7.85(m，4H).
通过在THF中使邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯与适当的醇反应，与实施例50A类似地制备在表6A中所示的实施例。
表6A：
实施例52A
消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，首先放入3.2g消旋-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(实施例47A，8.78mmol)在32ml甲苯中的溶液，并加入1.33g三乙胺(13.18mmol)、98mg 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.88mmol)、3.14g叠氮化磷酸二苯酯(11.42mmol)和6.51g叔丁醇(87.84mmol)。将反应混合物回流加热过夜，然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯8∶1；6∶1)纯化。得到959mg标题化合物(理论值的28％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min
MS(ESpos)：m/z＝385(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.26(s，9H)，3.69-3.78(m，1H)，3.84-3.95(m，1H)，5.32-5.39(m，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.41-7.48(m，2H)，7.80-7.89(m，4H).
实施例53A
消旋-[2-(3，4-二氟苯基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，首先放入5.0g消旋-3-(3，4-二氟苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酸(实施例48A，15.09mmol)和3.06g三乙胺(30.19mmol)在65ml甲苯中的溶液，加入4.36g叠氮化磷酸二苯酯(15.85mmol)，并将混合物在室温下搅拌3.5h。然后加入65ml叔丁醇，并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，将反应溶液浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯2∶1，等度)进行纯化。得到3.1g标题化合物(理论值的45％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min
MS(ESpos)：m/z＝403(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.26(s，9H)，3.73-3.90(m，2H)，5.32-5.39(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.36-7.46(m，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.81-7.91(m，4H).
实施例54A
消旋-[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，首先将2.17g消旋-3-(2，4-二氟苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酸(实施例49A，6.54mmol)和1.32g三乙胺(13.07mmol)放入23.8ml绝对甲苯中。在室温加入1.89g叠氮化磷酸二苯酯(6.86mmol)，并将混合物在水冷却下在室温下搅拌3.5h，然后加入23.8ml叔丁醇，并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，将反应溶液浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯2∶1)进行纯化。得到650mg标题化合物(理论值的24％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min
MS(ESpos)：m/z＝403(M+H)+
实施例55A
消旋-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
首先将6.13g消旋-[2-(3，4-二氟苯基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例53A，纯度约60％，约9.14mmol)放入13.1ml 40％浓度的甲胺水溶液中，并在密闭容器中在60℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇∶二乙胺30∶1∶0.1；20∶1∶0.1)纯化残余物。得到1.83g标题化合物(理论值的74％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.65min
MS(ESpos)：m/z＝273(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.33(s，9H)，1.96(br s，2H)，2.92-3.10(m，2H)，3.81-3.88(m，1H)，6.76-6.82(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.27-7.40(m，2H).
通过使甲胺溶液与适当的邻苯二甲酰亚胺反应，与实施例55A类似地制备在表7A中所示的实施例。
表7A：
1)将得到的粗产物浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)重纯化。
2)反应条件：20当量的甲胺[40％浓度的水溶液]；在60℃7h。
实施例60A
对映-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：80％异己烷，20％乙醇+0.2％二乙胺，流速15ml/min；30℃，检测：220nm]上将100mg消旋-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例55A)分离成对映异构体。
产量：43mg对映异构体A(99％纯度，＞99％ee)
Rt＝4.58min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：80％异己烷，20％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例61A
对映-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)：
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：80％异己烷，20％乙醇+0.2％二乙胺，流速15ml/min；30℃，检测：220nm]上将100mg消旋-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例55A)分离成对映异构体。
产量：44mg对映异构体B(99％纯度，＞99％ee)Rt＝5.61min[DaicelChiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：80％异己烷，20％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例62A
对映-[2-氨基-2-(2，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：80％异己烷，20％乙醇+0.2％二乙胺，流速15ml/min；30℃，检测：220nm]上将435mg实施例59A分离成对映异构体。为了除去残余溶剂，将产物溶解在乙腈/水中并低压冻干。
产量：182mg(97％纯度，＞99％ee)
对映异构体B：Rt＝5.25min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：80％异己烷，20％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例63A
对映-[1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1，2-二基]二氨基甲酸苄基叔丁酯
首先将300mg对映-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)(实施例60A；1.10mmol)放入5ml干燥THF中，并加入1.15ml二异丙基乙胺(6.6mmol，6当量)、26mgN，N-二甲基氨基吡啶(0.22mmol，0.2当量)，然后逐滴加入0.31ml氯甲酸苄酯(2.2mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌48h，然后浓缩，溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到336mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min
MS(ESpos)：m/z＝407.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.3(s，9H)；3.13(t，2H)；4.65(q，1H)；5.00(q，2H)；6.88(t，1H)；7.1(br.s.，1H)；7.21-7.40(m，7H)；7.80(d，1H).
实施例64A
对映-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸苄酯
将16.5ml 2N的盐酸在乙醚中的溶液加入到335mg对映-[1-(3，4-二氟苯基)乙烷-1，2-二基]二氨基甲酸苄基叔丁酯(实施例63A；0.824mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外16.5ml 4N的盐酸在1，4-二噁烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌另外3h。将反应混合物浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到252.4mg(理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝307.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.82-1.95(br.s，2H)；2.70(d，2H)；4.49(q，1H)；5.00(m，2H)；7.1(br.s.，1H)；7.21-7.40(m，7H)；7.80(d，1H).
实施例65A
消旋-(3-乙氧基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯
首先将3g消旋-1-氨基-3-乙氧基-2-丙醇盐酸盐(19.28mmol，1当量)放入40ml二氯甲烷中，并加入5.7ml三乙胺(40.9mmol，2.1当量)和随后加入4.96ml二碳酸二叔丁酯(21.6mmol，1.12当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在高真空下干燥。得到3.73g粗产物(理论值的88％)，将其不经任何后处理进一步反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.10(t，3H)；1.39(s，9H)；2.85(dt，1H)；3.02(dt，1H)；3.20-3.30(m，2H)；3.40(q，2H)；3.55-3.60(m，1H)；4.75(d，1H)；6.61(t，1H).
实施例66A
消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-乙氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，首先将3.73g消旋-(3-乙氧基-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(17mmol，1当量)、2.50g邻苯二甲酰亚胺(17mmol，1当量)和6.69g三苯基膦(25.52mmol，1.5当量)放入70ml干燥THF中。逐滴加入5.06ml偶氮二甲酸二异丙酯(25.5mmol，1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗产物用甲醇、乙腈和水稀释至90ml，并通过制备型HPLC(柱材料：Sunfire C18 5μm 75x30mm；流速56ml/min；洗脱液：45％Milli-Q-水/50％乙腈/5％的1％甲酸水溶液；注射体积：0.5ml；检测波长：210nm)进行纯化。得到4.88g标题化合物(理论值的82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min
MS(ESpos)：m/z＝349.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02(t，3H)；1.25(s，9H)；3.34-3.48(m，4H)；3.65(dd，1H)；3.81(dd，1H)；4.32-4.38(m，1H)；7.10(t，1H)；7.80-7.90(m，4H).
实施例67A
消旋-(2-氨基-3-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯
首先将4.88g消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-乙氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(14.0mmol，1当量)放入12ml 40％浓度的甲胺水溶液中，并在微波中在100℃反应1.5h。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于10ml甲苯中并再次浓缩。将该步骤重复数次。然后将残余物在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10∶1)。得到470mg(理论值的15％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.10(t，3H)；1.38(s，9H)；3.03-3.20(m，3H)；3.34-3.48(m，4H)；6.95(t，1H).
实施例68A
消旋-(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯
首先将1.13g消旋-1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-醇盐酸盐(5.5mmol，1当量)放入11.5ml二氯甲烷中，并先后加入1.64ml三乙胺(11.7mmol，2.1当量)和1.43ml二碳酸二叔丁酯(6.21mmol，1.12当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在高真空下干燥。得到1.5g粗产物(定量收率)，将其不经进一步纯化进一步反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min
MS(ESpos)：m/z＝268.2(M+H)+
实施例69A
消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，首先将1.5g消旋-(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.6mmol，1当量)、0.99g邻苯二甲酰亚胺(6.73mmol，1.2当量)和2.21g三苯基膦(8.4mmol，1.5当量)放入23ml干燥的四氢呋喃中。逐滴加入1.70ml偶氮二甲酸二异丙酯(8.4mmol，1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌2h。LC/MS表明反应物完全转化。将反应混合物浓缩并通过硅胶上的色谱法(Biotage Isolera；环己烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱液)进行纯化。得到1.08g标题化合物(理论值的48％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.13min
MS(ESpos)：m/z＝397.3(M+H)+
实施例70A
消旋-(2-氨基-3-苯氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯
首先将1.08g消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.72mmol，1当量)放入5ml 40％浓度的甲胺水溶液，并在微波中在100℃反应2h。将反应混合物浓缩，然后将残余物在硅胶上色谱分离(Biotage Isolera；洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)。得到200mg(理论值的27％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.57min
MS(ESpos)：m/z＝267.1(M+H)+
实施例71A
消旋-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯
首先将0.93g消旋-1-氨基-3-(4-氟苯氧基)丙烷-2-醇(5.07mmol，1当量)放入10.5ml二氯甲烷中，并先后加入1.5ml三乙胺(10.7mmol，2.1当量)和1.31ml二碳酸二叔丁酯(5.68mmol，1.12当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物不经进一步纯化地用于下一反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min
MS(ESpos)：m/z＝286.2(M+H)+
实施例72A
消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，首先将1.5g消旋-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.26mmol，1当量)、0.93g邻苯二甲酰亚胺(6.31mmol，1.2当量)和2.07g三苯基膦(7.9mmol，1.5当量)放入22ml干燥THF中。逐滴加入1.56ml偶氮二甲酸二异丙酯(7.9mmol，1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并通过硅胶上的色谱法(BiotageIsolera；环己烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱液)进行纯化。得到1.97g标题化合物(理论值的90％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min
MS(ESpos)：m/z＝415.3(M+H)+
实施例73A
消旋-[2-氨基-3-(4-氟苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
首先将1.97g消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-(4-氟苯氧基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.75mmol，1当量)放入5ml 40％浓度的甲胺水溶液中，并使混合物在微波中在100℃反应2h。将反应混合物浓缩，然后将残余物在硅胶上色谱分离(Biotage Isolera；洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)。得到900mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝285.1(M+H)+
实施例74A
消旋-(2-羟基-3-异丙氧基丙基)氨基甲酸苄酯
首先将1g消旋-1-氨基-3-异丙氧基丙烷-2-醇(7.5mmol，1当量)放入25ml THF中，并加入1.16ml氯甲酸苄酯(8.3mmol，1.1当量)、3.9ml二异丙基乙胺(22.5mmol，3当量)和183mgN，N-二甲基氨基吡啶(1.5mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌，并在约30min以后，加入5ml DMF。在室温另外2.5h以后，将混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物不经进一步纯化地用于下一反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min
MS(ESpos)：m/z＝268.2(M+H)+
实施例75A
消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-异丙氧基丙基]氨基甲酸苄酯
在室温下，首先将1.28g外消旋的(2-羟基-3-异丙氧基丙基)氨基甲酸苄酯(4.79mmol，1当量)、0.85g邻苯二甲酰亚胺(5.75mmol，1.2当量)和1.88g三苯基膦(7.2mmol，1.5当量)放入20ml干燥的四氢呋喃中。逐滴加入1.42ml偶氮二甲酸二异丙酯(7.2mmol，1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并通过硅胶上的色谱法(Biotage Isolera；环己烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱液)进行纯化。得到2.3g(66％纯度；理论值的78％)标题化合物(被肼-1，2-二甲酸二异丙酯污染)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min
MS(ESpos)：m/z＝397.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.91(d，3H)，1.00(d，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.50(七重峰，1H)，3.69(dd，1H)，3.79(t，1H)，4.31(q，1H)，4.91(s，2H)，7.20-7.30(m，5H)，7.52(t，1H)，7.80-7.86(m，4H).
实施例76A
消旋-(2-氨基-3-异丙氧基丙基)氨基甲酸苄酯
将2.3g消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-异丙氧基丙基]氨基甲酸苄酯(5.6mmol，1当量)溶解在30ml乙醇中，加入7.3ml40％浓度的甲胺水溶液(84.4mmol，15当量)，并将混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后将残余物在硅胶上色谱分离(BiotageIsolera；洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)。得到730mg(理论值的49％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.59min
MS(ESpos)：m/z＝267.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(d，6H)，1.74(br.s，2H)，2.79-2.90(m，2H)，3.02-3.12(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.21(dd，1H)，3.50(q，1H)，5.00(s，2H)，7.18(t，1H)，7.28-7.39(m，5H).
实施例77A
消旋-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
首先将200mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(0.63mmol)、242mg消旋-(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.75mmol)和318mg 4-甲基吗啉(3.14mmol)放入4.3ml DMF中。在室温下，加入242mg消旋-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例55A，0.75mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将约16ml水加入反应溶液中，将混合物搅拌另外30min，并将形成的沉淀物滤出，并用水洗涤。将固体在超声浴中用约4ml乙腈处理10min，滤出并在高真空下干燥过夜。得到355mg标题化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min
MS(ESpos)：m/z＝573(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32(s，9H)，2.59(s，3H)，3.29-3.46(m，2H)，5.15(q，1H)，5.31(s，2H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.08(t，1H)，7.19-7.27(m，3H)，7.36-7.51(m，2H)，7.59(q，1H)，8.21(d，1H)，8.56(d，1H).
通过在一般工作程序3所述的反应条件下使8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸与如上所述制备或商购得到的胺(1.1-1.5当量)和4-甲基吗啉(4-6当量)反应，制备在表8A中所示的实施例。
表8A：
1)后处理：将粗制的反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。
2)后处理：通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇200∶1)纯化沉淀物。
3)后处理：通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化沉淀物。
实施例106A
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
首先将90mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例11A；0.268mmol，1当量)、132mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.348mmol，1.4当量)和0.132mlN，N-二异丙基乙胺(0.803mmol，3当量)放入0.85ml DMF中，在室温加入102mg对映-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例60A)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液中，将混合物搅拌另外30min，并将形成的沉淀物滤出，并用水、少量乙腈和甲醇洗涤。得到148mg(理论值的85％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min
MS(ESpos)：m/z＝591.4(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.34(s，9H)，2.58(s，3H；被DMSO信号部分地遮蔽)，3.35-3.45(m，2H；被H2O信号部分地重叠)，5.15(q，1H)，5.31(s，2H)，7.10(t，1H)，7.19-7.27(m，4H)，7.36-7.50(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.21(d，1H)，8.62(d，1H).
通过在代表性工作程序3所述的反应条件下使实施例3A、16A、21A、25A和28A与商购得到或根据所述方法制备的适当胺和N，N-二异丙基乙胺反应，制备在表9A中所示的实施例。
表9A：
实施例118A
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
首先将1.50g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(4.71mmol)、1.67g(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，5.18mmol)和2.38g 4-甲基吗啉(23.5mmol)放入30ml DMF中。在室温下，加入1.48g对映-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例60A，5.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入约250ml水中，并将沉淀的固体在室温下搅拌约30min。然后将固体滤出，用水洗涤并随后在高真空下干燥。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化。得到2.18g标题化合物(理论值的81％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min
MS(ESpos)：m/z＝573(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32(s，9H)，2.59(s，3H)，3.29-3.46(m，2H)，5.15(q，1H)，5.31(s，2H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.08(t，1H)，7.19-7.27(m，3H)，7.36-7.51(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.21(d，1H)，8.56(d，1H).
实施例119A
对映-{2-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇，流速20ml/min；25℃，检测：230nm]上将227mg实施例87A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：74mg(＞99％ee)
对映异构体A：Rt＝4.66min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速：1.0ml/min；25℃；检测：230nm]。
实施例120A
对映-{2-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇，流速20ml/min；25℃，检测：230nm]上将227mg实施例87A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：58mg(＞99％ee)
对映异构体B：Rt＝5.90min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速1.0ml/min；25℃；检测：230nm]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.13(d，3H)，1.37(s，9H)，2.50(s，3H)，3.05-3.19(m，2H)，4.05-4.17(m，1H)，5.33(s，2H)，6.95(t，1H)，7.19(s，1H)，7.22(t，2H)，7.60(五重峰，1H)，7.68(d，1H)，8.71(s，1H).
实施例121A
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm]上将215mg实施例88A分离成对映异构体。
将对映异构体A(仍然被污染)溶解在0.5ml甲醇和2.5ml叔丁基甲基醚中并重纯化[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速25ml/min；25℃，检测：220nm]
产量：对映异构体A：48mg(＞99％ee)
对映异构体A：Rt＝7.48min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例122A
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm]上将215mg实施例88A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：67mg(＞99％ee)
对映异构体B：11.28min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例123A
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-乙氧基丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm]上将211mg实施例110A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：84mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝7.56min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例124A
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-乙氧基丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm]上将211mg实施例110A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：82mg(99％ee)
对映异构体B：Rt＝9.71min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例125A
对映-{2-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-乙氧基丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm]上将270mg实施例111A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：114mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝4.66min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例126A
对映-{2-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-乙氧基丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm]上将270mg实施例111A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：118mg(99％ee)
对映异构体B：Rt＝6.75min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例127A
3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将400mg(1.07mmol)(8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-碳酰氯盐酸盐(实施例22A)放入40ml干燥THF中。然后加入309mg(1.29mmol)3-氨基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯和554mg(4.29mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。得到620mg标题化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min
MS(ESpos)：m/z＝541(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，9H)，1.62-1.79(m，7H)，1.81-2.06(m，3H)，2.50(s，3H)，4.22(d，2H)，4.78-4.90(m，1H)，5.40(s，2H)，7.25(t，3H)，7.41(br s，1H)，7.60(五重峰，1H)，8.09(br s，1H)，8.63(d，1H).
实施例128A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将2g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例3A，6.28mmol，1当量)、2.2g(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU；6.9mmol，1.1当量)和3.45ml 4-甲基吗啉(31.4mmol，5当量)放入15ml二氯甲烷和10ml DMF中。在室温加入810mg(R)-(-)-2-氨基-1-己醇(6.9mmol，1.1当量)，并将混合物搅拌3h。然后将混合物用二氯甲烷稀释，并用水和1N盐酸水溶液调至pH4。将有机相分离出，并将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用水洗涤2次，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过制备型HPLC(方法9)纯化粗制的混合物。得到1066mg(理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min
MS(ESpos)：m/z＝418.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，1.23-1.70(m，6H)，2.54(s，3H)，3.39-3.54(m，2H)，3.92-4.02(m，1H)，4.74(t，1H)，5.31(s.2H)，6.92(t，1H)，6.99(d，1H)，7.23(t，2H)，7.52(d，1H)，7.59(m，1H)，8.53(d，1H).
实施例129A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代己烷-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将1.14g戴斯-马丁过碘烷(2.7mmol，1.5当量)放入25ml二氯甲烷中，并在-20℃加入0.145ml吡啶(1.8mmol，1当量)和750mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例3A，1.8mmol)。将反应混合物在该温度搅拌2h。在冰冷却下加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到899mg(约70％纯度；理论值的90％)目标化合物，不对其进行任何进一步纯化。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min[水合物：0.83min]
MS(ESpos)：m/z＝416.3(M+H)+[水合物：434.3(M+H+)]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，1.20-1.95(m，6H)，2.54(s，3H)，4.30-4.38(m，1H)，5.31(s，2H)，6.92(t，1H)，7.01(d，1H)，7.23(t，2H)，7.59(m，1H)，8.20(d，1H)，8.57(d，1H)，9.10(s，1H).
实施例130A
对映-[2-({[8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将对映-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(起始原料60A，19.96mmol，1.15当量)加入4.90g 8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例30A，17.36mmol，1当量)、6.13g(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，19mmol，1.1当量)和9.5ml N-甲基吗啉(8.78g，86.8mmol，5当量)在110ml DMF中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后倒入800ml水中，并用800ml和300ml乙酸乙酯萃取。将有机相用300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩至约15ml。将残余物与90ml叔丁基甲基醚一起研磨，滤出，用30ml叔丁基甲基醚洗涤，然后用正戊烷洗涤，并在真空中干燥。得到7.30g(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.06min
MS(ESpos)：m/z＝537.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝ppm 1.33(s，9H)，2.61(s，3H)，5.11-5.21(m，1H)，5.28(s，2H)，6.84-6.95(m，2H)，7.08(t，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.43(m.7H)，8.20(d.2H)，8.52(d，2H).
实施例131A
对映-[2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
首先将6.90g对映-[2-({[8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例130A，12.8mmol，1当量)放入207ml乙醇/THF/二氯甲烷的1∶1∶1混合物中，并加入0.69g 10％活性炭载钯。将混合物在室温和常压下氢化过夜。然后加入500ml二氯甲烷，并将反应混合物在40℃在硅胶上滤出，用二氯甲烷洗涤和在真空中干燥。得到5.20g(理论值的83％；纯度92％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.84min
MS(ESpos)：m/z＝447.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.33(s，9H)，2.63(s，3H)，5.10-5.22(m，1H)，6.65(d，1H)，6.80(t，1H)，7.08(t，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.36-7.54(m，2H)，8.18(d，1H)，8.43(d，1H)，[其它信号隐藏在溶剂峰下]。
实施例132A
消旋-(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苄酯
首先将5.0g(47.6mmol)消旋-1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-醇放入THF(158ml)中，并加入7.36ml(52.3mmol)氯碳酸苄酯、24.85ml(142.7mmol)N，N-二异丙基乙胺和1.16g(9.5mmol)4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌16h。先后加入3.7ml(26.2mmol)氯碳酸苄酯和15ml DMF，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释。然后将混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。将水相浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。将两个级分合并，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度：从100∶0至10∶1)进行纯化。得到12.16g(理论值的81％，纯度76％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.68min
MS(ESIpos)：m/z＝240(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.90-2.98(m，1H)，3.03-3.11(m，1H)，3.18-3.28(m，5H)，3.58-3.66(m，1H)，4.85(d，1H)，5.01(s，2H)，7.17(t，1H)，7.28-7.40(m，5H).
实施例133A
[(2S)-3-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，首先将810mg[(2S)-3-氧代丁-2-基]氨基甲酸苄酯(实施例150A，3.7mmol，1当量)放入12ml干燥THF和12ml甲醇中，并在0℃加入208mg硼氢化钠(5.5mmol，1.5当量)。在0℃保持2h以后，将混合物浓缩，将水和饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。得到777mg(理论值的90％)标题化合物。
比例为2∶1的非对映异构体混合物
主要非对映异构体：
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESpos)：m/z＝224.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01(m，6H)，3.43-3.51(m，1H)，4.48(d，1H)，5.00(s，2H)，7.34-7.38(m，5H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例134A
[(2R)-3-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，首先将885mg[(2R)-3-氧代丁-2-基]氨基甲酸苄酯(实施例151A，4mmol，1当量)放入13ml THF和13ml甲醇中，并与实施例133A类似地，与227mg硼氢化钠(6mmol，1.5当量)反应和后处理。得到830mg(理论值的92％)标题化合物。
比例为2∶1的非对映异构体混合物
主要非对映异构体：
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESpos)：m/z＝224.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01(m，6H)，3.43-3.51(m，1H)，4.48(d，1H)，5.00(s，2H)，7.34-7.38(m，5H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例135A
消旋-[3-(3，4-二氟苯氧基)-2-羟丙基]氨基甲酸苄酯
将1g消旋-1-氨基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙烷-2-醇(4.9mmol，1当量)溶解在16ml THF中，并加入0.76ml氯甲酸苄酯(0.9g，5.4mmol，1.1当量)，然后加入2.6ml N，N-二异丙基乙胺(1.9g，14.8mmol，3当量)和0.12g 4-二甲基氨基吡啶。将混合物在室温下搅拌30min。然后加入2mlDMF，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到2.2g(理论值的96％，纯度73％)粗产物，其不经进一步纯化地反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min
MS(ESpos)：m/z＝338.2(M+H)+
实施例136A
消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-甲氧基丙基]氨基甲酸苄酯
首先将12.10g(38.4mmol，76％)消旋-(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苄酯(实施例132A)、6.79g(46.1mmol)1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和15.12g(57.7mmol)三苯基膦放入THF(158ml)中。逐滴加入11.4ml(57.7mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，然后将混合物在室温下搅拌10min。然后将混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯梯度：从3∶0至2∶1)纯化残余物。将产物级分浓缩。得到14.84g(理论值的97％，纯度93％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min.
MS(ESlpos)：m/z＝369(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.22(s，3H)，3.46(t，2H)，3.63(dd，1H)，3.80(t，1H)，4.37-4.47(m，1H)，4.94-4.98(m，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.56(t，1H)，7.81-7.90(m，4H).
实施例137A
[(2S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-2-基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，将0.72g[(2S)-3-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄酯(实施例133A，3.3mmol，1当量)、0.57g 1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.9mmol，1.2当量)和1.3g三苯基膦(4.9mmol，1.5当量)溶解在15ml THF中，并在室温加入1.1g(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(DIAD，4.9mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，加入2滴水和并将混合物浓缩。将残余物在硅胶柱(Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25g)(梯度为从5％至100％的环己烷/乙酸乙酯)上纯化。将得到的粗产物在5ml甲醇和1ml水的混合物中放置过夜。将得到的固体滤出，用少量甲醇/水混合物洗涤并在真空中干燥。通过制备型HPLC(方法9)纯化滤液。得到共计692mg(理论值的53％，纯度87％)标题化合物(非对映异构体混合物比例为约4∶1)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝353.2(M+H)+
实施例138A
[(2R)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-2-基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，使0.82g[(2R)-3-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄酯(实施例134A，3.3mmol，1当量)与0.57g 1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(邻苯二甲酰亚胺，3.9mmol，1.1当量)反应，并与实施例137A类似地后处理。得到1.25g(理论值的72％；纯度75％)标题化合物(非对映异构体比例为约3∶1)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝353.2(M+H)+
实施例139A
消旋-[3-(3，4-二氟苯氧基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]氨基甲酸苄酯
使2.2g消旋-[3-(3，4-二氟苯氧基)-2-羟丙基]氨基甲酸苄酯(实施例135A，6.5mmol，1当量)与1.2g 1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(邻苯二甲酰亚胺，7.8mmol，1.2当量)反应，并与实施例137A类似地后处理。得到1.78g(理论值的54％；纯度93％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min
MS(ESpos)：m/z＝467.2(M+H)+
实施例140A
消旋-(2-氨基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
将123ml(1.43mol)甲胺(40％在水中)加入14.13g(35.7mmol，93％纯度)的消旋-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-甲氧基丙基]氨基甲酸苄酯(实施例136A)中。将反应混合物在密闭容器中在60℃搅拌35min。然后将混合物浓缩，并3次溶解于甲醇中和再浓缩，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。通过RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化仍然被污染的产物级分。得到9.7g(理论值的69.5％，纯度90％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.46min.
MS(ESIpos)：m/z＝239(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.18-3.58(m，8H，被水信号重叠)，5.05(s，2H)，7.29-7.40(m，5H)，7.48(t，1H)，7.82-8.01(br.s，2H).
实施例141A
[(2S)-3-氨基丁-2-基]氨基甲酸苄酯
将600mg[(2S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-2-基]氨基甲酸苄酯(实施例137A，1.7mmol，1当量)悬浮于10ml甲醇中，并在室温加入2.9ml 40％浓度的甲胺水溶液(2.6g，34mmol，20当量)。将混合物在室温静置过夜，然后加入并将混合物浓缩。在硅胶柱(Biotage Isolera SNAP Cartridge KP-Sil 25g，洗脱液：从95∶5至0∶100的二氯甲烷/甲醇)上纯化残余物。得到293mg(理论值的43％)标题化合物。LC-MS(方法2)：Rt＝0.49min
MS(ESpos)：m/z＝223.2(M+H)+
实施例142A
[(2R)-3-氨基丁-2-基]氨基甲酸苄酯
使1.2g[(2R)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-2-基]氨基甲酸苄酯(实施例138A，3.4mmol，1当量)反应，并与实施例141A类似地后处理。将硅胶色谱法以后得到的粗产物通过制备型HPLC(方法9)重纯化。得到147mg(理论值的19％)标题化合物(非对映异构体比例为约3∶1)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.48min
MS(ESpos)：m/z＝223.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(d，3H)，0.99(d，3H)，1.4(br.s，2H)；2.63-2.80(m，1H)，3.30-3.40(m，1H；被水信号部分地重叠)；5.01(s，2H)，6.95(d，1H)，7.25-7.44(m，5H).
实施例143A
消旋-[2-氨基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]氨基甲酸苄酯
将1.8g消旋-[3-(3，4-二氟苯氧基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-氨基甲酸苄酯(实施例139A)溶解在25ml乙醇中，加入4.8ml 40％浓度的甲胺水溶液(56mmol，15当量)，并将混合物在60℃搅拌4.5h。将反应混合物浓缩，然后将残余物在硅胶上色谱分离(BiotageIsolera；洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)。得到600mg(理论值的45％；纯度93％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.66min
MS(ESpos)：m/z＝337.2(M+H)+
起始原料144A
消旋-2-氨基-4，4，4-三氟丁-1-醇
首先将12.9ml 2M的硼氢化锂在THF中的溶液(25.8mmol，2.5当量)放入20ml THF中，加入6.5ml氯三甲基硅烷(51.1mmol，5当量)，并将混合物在室温下搅拌5min。然后分份加入2.0g消旋-2-氨基-4，4，4-三氟丁酸盐酸盐(10.3mmol，1当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后逐滴加入20.4ml甲醇，并在加入已经结束后，将混合物浓缩。将12ml20％浓度的氢氧化钾水溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。得到1.58g(理论值的96％；纯度90％)标题化合物。
MS(方法10)：m/z＝144.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.54(br.s，2H)，1.97-2.15(m，1H)，2.28-2.45(m，1H)，2.84-2.98(m，1H)，3.24(d，2H)，4.78(br.s，1H).
起始原料145A
消旋-(4，4，4-三氟-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯
在室温下，将0.38ml 50％浓度的碳酸钾水溶液(1.7mmol，0.68当量)和0.54ml氯甲酸苄酯(3.8mmol，1.5当量)加入400mg消旋-2-氨基-4，4，4-三氟丁-1-醇(实施例144A，2.5mmol，纯度约90％，1当量)在36ml 1，4-二噁烷中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。然后加入另外0.11ml氯甲酸苄酯(0.76mmol，0.3当量)和0.08ml 50％浓度的碳酸钾水溶液(0.35mmol，0.14当量)，并将混合物在室温下搅拌另外30min。在真空中浓缩以后，通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将得到的粗产物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到490mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.81min
MS(ESpos)：m/z＝278.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.20-2.38(m，1H)，3.19-3.27(m，1H)，3.28-3.42(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，4.96-5.08(m，3H)，7.26-7.39(m，5H).
起始原料146A
消旋-[1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4，4，4-三氟丁-2-基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，将1.58g消旋-(4，4，4-三氟-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(实施例145A，5.70mmol，1当量)、0.84g 1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(邻苯二甲酰亚胺，5.70mmol，1当量)和2.24g三苯基膦(8.54mmol，1.5当量)溶解在28ml THF中，并在室温加入1.84g(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(DIAD，8.54mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌30min，然后加入水/乙腈混合物。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化，得到1.92g(理论值的79％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min
MS(ESpos)：m/z＝407.2(M+H)+
起始原料147A
消旋-(1-氨基-4，4，4-三氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
将1.86g消旋-[1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4，4，4-三氟丁-2-基]氨基甲酸苄酯(实施例146A，4.35mmol，1当量)溶解在15.0ml40％浓度的甲胺水溶液(174mmol，40当量)中，并在密闭烧瓶中在60℃搅拌30min。将反应混合物浓缩，然后将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到1.25g(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESpos)：m/z＝277.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.57-2.71(m，1H)，2.76-2.89(m，1H)，2.93-3.04(m，1H)，4.00-4.14(m，1H)，5.02(d，1H)，5.09(d，1H)，7.27-7.42(m，5H)，7.47-7.53(m，1H)，7.88-8.08(br.s，3H)，[其它信号被隐藏在DMSO峰下]。
实施例148A
对映-{(2S)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯
在氩气下，将2g N-[(苄氧基)羰基]-L-丙氨酸(9mmol，1当量)溶解在30ml THF中，并在加入1.9g(11mmol，1.2当量)的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和3ml 4-甲基吗啉(2.7g，27mmol，3当量)以后，将混合物在室温下搅拌1h。加入0.96g(9.8mmol，1.1当量)的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，将乙酸乙酯加入残余物中，将混合物用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.25g(理论值的61％；纯度65％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.82min
MS(ESpos)：m/z＝267.1(M+H)+
实施例149A
对映-{(2R)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯
在氩气下，将2g N-[(苄氧基)羰基]-D-丙氨酸(9mmol，1当量)溶解在30ml THF中，并在加入1.9g(11mmol，1.2当量)的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和3ml 4-甲基吗啉(2.7g，27mmol，3当量)和0.96g(9.8mmol，1.1当量)的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐以后，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，将乙酸乙酯加入残余物中，将混合物用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，并将残余物在真空中干燥。得到2.11g(理论值的64％；纯度61％)作为无色油的标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.82min
MS(ESpos)：m/z＝267.1(M+H)+
实施例150A
[(2S)-3-氧代丁-2-基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，将1000mg{(2S)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例148A，3.8mmol，1当量)溶解在19.5ml THF中并冷却至-78℃。在该温度，缓慢地加入4ml 1.4M的甲基溴化镁在1∶3THF/甲苯中的溶液(6mmol，1.5当量)。将混合物在-78℃搅拌5min并在室温下搅拌1h，并允许在室温静置过夜。然后在冰冷却下加入0.27ml水，并将混合物浓缩。将残余物用水和1N盐酸水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取4次。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到813mg(理论值的88％；纯度90％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min
MS(ESpos)：m/z＝222.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.17(d，3H)，2.08(s，3H)，4.04(m，1H)，5.04(s，2H)，7.29-7.39(m，5H)，7.67(d，1H).
实施例151A
[(2R)-3-氧代丁-2-基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，将1000mg{(2R)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例149A，3.8mmol，1当量)溶解在19.5ml THF中并冷却至-78℃。在该温度，缓慢地加入4ml 1.4M的甲基溴化镁在1∶3THF/甲苯中的溶液(6mmol，1.5当量)。然后将混合物在-78℃搅拌5min并在室温下搅拌1h，然后允许在室温静置过夜。然后在冰冷却下加入0.27ml水，然后将混合物浓缩。将残余物用水和1N盐酸水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取4次。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到888mg(理论值的97％)作为无色油的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min
MS(ESpos)：m/z＝222.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.17(d，3H)，2.08(s，3H)，3.99-4.10(m，1H)，5.03(s，2H)，7.27-7.41(m，5H)，7.68(d，1H).
实施例152A
3-溴-N-(4-氟苯基)丙酰胺
首先将5.75ml 4-氟苯胺(6.65g，59.88mmol，1当量)放入65ml THF中，在-78℃加入33ml 2M的三甲基铝在己烷中的溶液(65.87mmol，1.1当量)，并将混合物搅拌20min，缓慢地温热至室温。在-20℃，将该溶液逐滴加入6.54ml(10g，59.8mmol，1当量)的3-溴丙酸甲酯在65mlTHF中的溶液中，然后在室温下搅拌3h。在0℃，将反应溶液用1N盐酸水溶液小心地酸化，并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到12.6g(理论值的67％；纯度78％)标题化合物，将其不经纯化进一步反应。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.83min
MS(ESpos)：m/z＝248.0(M+H)+
实施例153A
3-溴-N-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
使22.3ml 4-(三氟甲基)苯胺(29g，179.6mmol，1当量)与19.6ml(30g，179.6mmol，1当量)的3-溴丙酸甲酯反应，并与实施例152A类似地后处理。然后在硅胶柱上纯化得到的粗产物(洗脱液：二氯甲烷)。得到20.3g(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.03min
MS(ESpos)：m/z＝296.0(M+H)+
实施例154A
1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮
首先将12.60g 3-溴-N-(4-氟苯基)丙酰胺(实施例152A，39.94mmol，1当量)放入97.1ml二氯甲烷中，加入11.19g 1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠醚-6，42.33mmol，1.06当量)和2.33g氢氧化钾(41.54mmol，1.04当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入0.35当量的1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷和0.35当量的氢氧化钾，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和纯化[柱：Reprosil C18，10μm，Spring Column 470x 50mm；乙腈/水梯度；流速：200ml/min；22℃；波长：210nM]。得到3.46g(理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.77min
MS(ESpos)：m/z＝166.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.08(t，2H)，3.62(t，2H)，7.18-7.28(m，2H)，7.33-7.40(m，2H).
实施例155A
1-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
首先将20.30g 3-溴-N-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(实施例153A，66.16mmol，1当量)放入161ml二氯甲烷中，加入18.54g 1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠醚-6，70.13mmol，1.06当量)和3.86g氢氧化钾(68.81mmol，1.04当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤并浓缩滤液。得到25.0g(理论值的86％；纯度约49％)标题化合物，将其不经纯化进一步反应。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.94min
MS(ESpos)：m/z＝216.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.14(t，2H)，3.70(t，2H)，7.51(d，2H)，7.73(d，2H).
实施例156A
6-氟-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
首先将500mg 1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例154A，3.03mmol，1当量)放入24ml二氯甲烷中，在0℃加入0.5ml三氟甲磺酸(909mg，6.05mmol，2当量)，并将混合物在室温下搅拌45min。加入0.3当量的三氟甲磺酸另外2次，且在每次加入以后，将混合物搅拌30min。在冰冷却下，小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将反应混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到284mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝166.1(M+H)+
实施例157A
6-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
使18.77g 1-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(实施例155A，42.74mmol，1当量)反应，并与实施例156A类似地后处理。将得到的粗产物在硅胶柱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度：从7∶3至5∶1)上纯化。得到1.75g(理论值的16％；纯度86％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min
MS(ESpos)：m/z＝216.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.59(t，2H)，3.46-3.55(m，2H)，6.90(d，1H)，7.53(dd，2H)，7.80(s，1H).
实施例158A
6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
首先将294mg 6-氟-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(实施例156A，1.78mmol，1当量)放入12.8ml THF中，加入466mg二碳酸二叔丁酯(2.14mmol，1.2当量)和44mg 4-二甲基氨基吡啶(0.36mmol，0.2当量)，并将混合物在室温下搅拌1小时15分钟。然后加入另外0.2当量的二碳酸二叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将得到的粗产物在硅胶柱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7∶3)上纯化。得到394mg(理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.30min
MS(ESpos)：m/z＝266.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.50(s，9H)，2.77(t，2H)，4.08(t，2H)，7.44-7.54(m，2H)，7.79(dd，1H).
实施例159A
4-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
使1.75g 6-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(实施例157A，7.0mmol，1当量)反应，并与实施例158A类似地后处理。将粗产物在硅胶柱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4∶1)上纯化。得到1.72g(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.27min
MS(ESpos)：m/z＝360.0(M-H+HCOOH)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.52(s，9H)，2.83(t，2H)，4.15(1，2H)，7.89-7.95(m，1H)，8.01-8.09(m，2H).
实施例160A
消旋-4-氨基-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将295mg 6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例158A，1.11mmol，1当量)放入3.5ml乙醇中，加入1285mg乙酸铵(16.68mmol，15当量)和84mg氰基硼氢化钠(1.33mmol，1.2当量)，并将混合物在微波炉中在130℃反应2min。将反应溶液浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的甲醇/水梯度)纯化。得到185mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.56min
MS(ESpos)：m/z＝267.2(M+H)+
实施例161A
消旋-4-氨基-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
首先将1.3g 4-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例159A，4mmol，1当量)放入12.6ml乙醇中，并加入4.6g乙酸铵(59.5mmol，15当量)和0.3g氰基硼氢化钠(4.8mmol，1.2当量)。将反应混合物分割，并将每个部分在微波炉中在130℃各照射1min。然后将混合物浓缩，并将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将得到的粗产物在硅胶(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1，然后二氯甲烷/甲醇：10/1)上纯化。得到0.84g(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝317.1(M+H)+
实施例162A
(2，6-二氟苯基)(2H2)甲醇
首先在0℃将2.0g 2，6-二氟苯甲酸甲酯(11.6mmol，1当量)放入40ml THF中，并在该温度缓慢地加入23.2ml 1M的氘化铝锂在THF中的溶液(23.2mmol，2当量)。将混合物搅拌45min，然后接连地加入1.2ml水、1.2ml 2N氢氧化钠水溶液和2.3ml水。将得到的沉淀物滤出并用THF充分洗涤。将滤液浓缩，并使残余物不经纯化进一步反应。得到1.77g(理论值的104％)标题化合物。
GC-MS(方法6)：Rt＝2.38min
MS(EIpos)：m/z＝146.1(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.20(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.24-7.44(m，1H).
实施例163A
消旋-1-氨基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯三氟乙酸盐
将530mg消旋-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-胺二盐酸盐(2.86mmol，1当量；根据Gensini，M.；Kozhushkov，S.I.；Yufit，D.S.；Howard，J.A.K.；Es-Sayed，M.；De Meijere，A.；Eur.J.Org.Chem.，2002，第2499-2507页制备)溶解在11.8ml 1，4-二噁烷和14.3ml 1N氢氧化钠水溶液中。在0℃，历时30min逐滴加入0.3ml氯甲酸苄酯(366mg，2.15mmol，0.75当量)在8.8ml 1，4-二噁烷中的溶液。然后将溶液缓慢地温热至室温并在室温下搅拌30min。将混合物在真空中除去1，4-二噁烷，并将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的甲醇/水梯度/甲酸)纯化。得到428mg(理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min
MS(ESpos)：m/z＝247.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.58(t，1H)，1.01-1.13(m，1H)，1.38-1.47(m，1H)，1.49-1.63(m，1H)，1.93-2.07(m，1H)，2.89-3.10(m，1H)，3.91-4.11(m，1H)，5.08(s，2H)，7.24-7.43(m，5H)，8.28(br.s，3H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例164A
[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
首先将900mg 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(6.27mmol，1当量)放入62ml乙腈中，先后加入1475mg(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.58mmol，1.05当量)和3.28ml N，N-二异丙基乙胺(2.43g，18.81mmol，3当量)，并将混合物在80℃搅拌过夜。然后加入0.5当量的3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(450mg，3.14mmol)，并继续在80℃搅拌反应溶液过夜。将反应溶液浓缩和在硅胶柱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度：从5/1至纯乙酸乙酯)上纯化。得到431mg(理论值的28％)标题化合物。
GC-MS(方法6)：Rt＝4.81min
MS(ESpos)：m/z＝251.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(s，9H)，2.13-2.27(m，2H)，2.44(t，2H)，2.68(t，2H)，2.87(t，2H)，2.97-3.05(m，2H)，6.76(t，1H).
实施例165A
{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
首先将1.57g(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.0mmol，0.7当量)放入98.5ml乙腈中，加入0.87ml 2-甲氧基乙胺(750mg，10.0mmol，1当量)和3.5ml N，N-二异丙基乙胺(2.58g，20mmol，2当量)，并将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度：从50∶1至30∶1至10∶1，然后二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液：10∶1)。得到1.69g(理论值的99％；纯度约90％)标题化合物。
MS(方法10，ESpos)：m/z＝219.1(M+H)+
实施例166A
[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
首先将0.90g 4，4-二氟哌啶盐酸盐(5.71mmol，1当量)放入56ml乙腈中，加入1.41g(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.28mmol，1.1当量)和3mlN，N-二异丙基乙胺(2.21g，17.13mmol，3当量)，并将混合物在80℃搅拌过夜。向反应溶液中加入0.4当量的(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯2次，且每次继续在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩并在硅胶柱(梯度：从环己烷/乙酸乙酯：3∶1至乙酸乙酯)上纯化。得到1.28g(理论值的62％；纯度73％)标题化合物。
GC-MS(方法6)：Rt＝4.87min
MS(Elpos)：m/z＝191.1(M-73)+
MS(方法10，ESpos)：m/z＝265.2(M+H)+
实施例167A
2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺二盐酸盐
将8.6ml 2N的氯化氢在乙醚中的溶液(17.22mmol，10当量)加入431mg[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例164A，1.72mmol，1当量)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶剂倾析出，将残余物与乙醚一起研磨3次，并将以此方式得到的残余物在真空中干燥。得到410mg(理论值的99％；纯度93％)标题化合物。
MS(方法10，ESpos)：m/z＝151.1(M-2HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.07-3.23(m，2H)，3.28-4.13(m，8H)，8.34(br.s，4H).
实施例168A
N-(2-甲氧基乙基)乙烷-1，2-二胺二盐酸盐
将15.5ml 2N的氯化氢在乙醚中的溶液(31mmol，10当量)加入750mg{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例165A，纯度约90％，3.1mmol，1当量)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂倾析出，将残余物与乙醚一起研磨3次，并将以此方式得到的产物在真空中干燥。得到482mg(理论值的82％)标题化合物。
MS(方法10，ESpos)：m/z＝119(M-2HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.11-3.24(m，6H)，3.30(s，3H)，3.61(t，2H)，8.19(br.s，3H)，9.16(br.s，2H).
实施例169A
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙胺二盐酸盐
将6.9ml 2N的氯化氢在乙醚中的溶液(13.8mmol，10当量)加入500mg[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例166A，1.38mmol，1当量)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂倾析出，将残余物与乙醚一起研磨3次，将乙醚倾析出，并将以此方式得到的产物在真空中干燥。得到448mg(理论值的100％；纯度73％)标题化合物。
MS(方法10，ESpos)：m/z＝165.1(M-2HCl+H)+
实施例170A
对映-[2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(8-{[(2，6-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
将1222mg对映-[2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例131A，2.7mmol，1当量)悬浮于16.5ml甲苯中，并在室温加入600mg(2，6-二氟苯基)(2H2)甲醇(实施例162A，4.1mmol，1.5当量)和1148mg三苯基膦(4.4mmol，1.6当量)。然后在冰浴冷却下加入12ml THF和0.9ml偶氮二甲酸二异丙酯(942mg，4.4mmol，1.6当量)，并将混合物在室温下搅拌2天，并将其在室温静置2天。将溶液用乙酸乙酯萃取3次，并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的粗产物在硅胶柱上预分离(Biotage Isolera SNAP-Cartrige KP-Sil 100g；洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：从12％至100％)，然后通过制备型HPLC(方法9)重纯化。得到255mg(理论值的16％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min
MS(ESpos)：m/z＝575.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32(s，9H)，2.58(s，3H)，3.37-3.46(m，1H)，5.12-5.19(m，1H)，6.91(1，1H)，7.02(d，1H)，7.09(t，1H)，7.19-7.27(m，3H)，7.36-7.51(m，2H)，7.54-7.65(m，1H)，8.22(d，1H)，8.55(d，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
通过在一般工作程序2所述的反应条件下使得自实施例3A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺反应，与实施例34A类似地制备在表10A中所示的实施例。
反应混合物的示例性后处理：将水加入反应溶液中，并将形成的沉淀物搅拌另外0.5-1.0h，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥过夜。可替换地，将沉淀物或反应混合物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)直接进一步纯化，并在高真空下干燥过夜。任选将产物级分溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
表10A：
实施例179A
{4-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将75mg 6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例16A，0.21mmol，1当量)、82mg(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基-甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.26mmol，1.2当量)和108mg 4-甲基吗啉(1.06mmol，5当量)放入1.45ml DMF中。在室温10min以后，加入56mg(0.23mmol，1.1当量)的(4-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和三氟乙酸，并将反应溶液通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到118mg(理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.43min
MS(ESpos)：m/z＝537.0(M-TFA+H)+
通过在一般工作程序2所述的反应条件下使6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例16A)与适当的商购可得的或自制的胺反应，与实施例179A类似地制备在表11A中所示的实施例：
表11A：
实施例181A：
{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将60mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例21A，0.18mmol，1当量)、70mg(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基-甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.22mmol，1.2当量)和73mg 4-甲基吗啉(0.72mmol，4当量)放入1.3ml DMF中。在室温10min以后，加入32mg(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2mmol，1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和三氟乙酸，并将反应溶液通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到93mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.88min
MS(ESpos)：m/z＝475.2(M+H)+
通过在一般工作程序2所述的反应条件下使8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例21A)与适当的商购可得的或自制的胺反应，与实施例181A类似地制备在表12A中所示的实施例：
表12A：
1)偶联剂：HATU。
通过在一般工作程序2所述的反应条件下使适当的羧酸与适当的商购可得的胺反应，与实施例34A类似地制备在表13A中所示的实施例。
反应混合物的示例性后处理：将水加入反应溶液中，并将形成的沉淀物搅拌另外0.5-1.0h，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥过夜。可替换地，将沉淀物或反应混合物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)直接进一步纯化，并在高真空下干燥过夜。任选将产物级分溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
表13A：
1)采用过量的胺，因为不知道确切纯度。
实施例191A
{(2S)-3-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸苄酯
将164mg 6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例16A，0.47mmol，1当量)溶解在1.4ml DMF中，加入145mg[(2S)-3-氨基丁-2-基]氨基甲酸苄酯(实施例141A，0.65mmol，1.4当量)、230mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.6mmol，1.3当量)和180.7mg N，N-二异丙基乙胺(0.23ml，1.4mmol，3当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入一滴水，并将沉淀的固体滤出和在真空中干燥。得到160mg(理论值的53％；纯度86％)作为无色晶体的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.50min
MS(ESpos)：m/z＝557.1(M+H)+
实施例192A
(2S)-2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将75mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例21A，0.23mmol，1当量)、90mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.24mmol，1.05当量)和88mg N，N-二异丙基乙胺(0.12ml，0.68mmol，3当量)放入1.4ml DMF中，并在室温下搅拌20min。然后加入50mg(0.25mmol，1.1当量)的(2S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液用水/TFA稀释，并通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。得到143mg(理论值的99％；纯度98％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝515.3(M-TFA+H)+
实施例193A
(2R)-2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将75mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例21A，0.23mmol，1当量)、90mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.24mmol，1.05当量)和88mg N，N-二异丙基乙胺(0.12ml，0.68mmol，3当量)放入1.4ml DMF中，并在室温下搅拌20min。然后加入50mg(0.25mmol，1.1当量)的(2R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用水/TFA稀释，并通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。得到108mg(理论值的76％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝515.3(M-TFA+H)+
实施例194A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(2-氧代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将1.65g 1，1，1-三乙酰氧基-1λ5，2-苯并碘杂氧杂环戊烷-3(1H)-酮(戴斯-马丁过碘烷，3.9mmol，1.5当量)放入20ml二氯甲烷中。在-25℃，缓慢地逐滴加入1g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-2-甲基咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例175A，2.6mmol，1当量)在32ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，温热至室温。然后将反应溶液用约160ml乙酸乙酯稀释，并用1N氢氧化钠水溶液洗涤3次。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。得到879mg(理论值的47％；纯度约50％)标题化合物，将其不经纯化进一步反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.56min
MS(ESneg)：m/z＝358(M-H)+
实施例195A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代丙烷-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例194A类似地，将500mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例177A，1.33mmol)用847mg(2.0mmol)戴斯-马丁过碘烷氧化，加入0.11ml吡啶(105mg，1.33mmol)，并后处理。得到440mg(理论值的53％；纯度60％)标题化合物，将其不经纯化进一步反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESneg)：m/z＝372.1(M-H)+
实施例196A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2S)-1-氧代丙烷-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例194A类似地，将500mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例178A，1.33mmol，1当量)用戴斯-马丁过碘烷氧化，加入0.11ml吡啶(105mg，1.33mmol，1当量)，并后处理。得到439mg(理论值的53％；纯度60％)标题化合物，将其不经纯化进一步反应。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.49min
MS(ESneg)：m/z＝372.1(M-H)+
实施例197A
对映-{2-(3，4-二氟苯基)-2-[({8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将200mg对映-[2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例131A，0.45mmol，1当量)、93mg 2-氟苄基溴(0.49mmol，1.1当量)和321mg碳酸铯(0.99mmol，2.2当量)在10ml DMF中在室温下搅拌过夜。然后加入150ml水，并将混合物在室温下搅拌15min。将沉淀的产物滤出并在真空中干燥。得到190mg(理论值的79％；纯度91％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min
MS(ESpos)：m/z＝555.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.33(s，9H)，2.58(s，3H)，3.37-3.47(m，2H)，5.10-5.22(m，1H)，5.32(s，2H)，6.89(t，1H)，6.97(d，1H)，7.08(t，1H)，7.20-7.34(m，3H)，7.37-7.52(m，3H)，7.61(t，1H)，8.22(d，1H)，8.53(d，1H).
通过使对映-[2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例131A)与适当的商购可得的苄基溴反应，与实施例197A类似地制备在表14A中所示的实施例：
表14A：
实施例202A：
对映-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将198mg实施例172A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：76mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝4.20min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例203A：
对映-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-6-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将198mg实施例172A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：76mg(99％ee)
对映异构体B：Rt＝9.13min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例204A：
对映-4-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：30％异己烷，70％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将190mg实施例180A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：64mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝4.84min[Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：30％异己烷，70％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例205A：
对映-4-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：30％异己烷，70％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将190mg实施例180A分离成对映异构体。
产量：对映异构体B：65mg(99％ee)
对映异构体B：Rt＝5.62min[Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：30％异己烷，70％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例206A：
对映-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将188mg实施例173A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：80mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝7.44min[Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例207A：
对映-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将188mg实施例173A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：81mg(99％ee)
对映异构体B：10.05min[Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例208A：
对映-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将149mg实施例174A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：56mg(100％ee)
对映异构体A：Rt＝3.90min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇；流速1.0ml/min；25℃；检测：220nm]。
实施例209A：
对映-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将149mg实施例174A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：55mg(100％ee)
对映异构体B：Rt＝7.60min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇；流速1.0ml/min；25℃；检测：220nm]。
实施例210A：
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲氧基丙基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
将290mg实施例186A溶解在3.5ml乙醇中，并在手性相[柱：DaicelChiralpak OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：20ml/min；25℃，检测：220nm]上分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：58mg(100％ee)
对映异构体A：Rt＝5.47min[Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.55(s，3H；被DMSO信号遮蔽)，3.20-3.35(m，2H)，3.25(s，3H)，3.39-3.49(m，2H)，4.20-4.31(m，1H)，5.00(s，2H)，5.31(s，2H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.20-7.30(m，7H)，7.40(t，1H)，7.52(d，1H)，7.54-7.64(m，1H)，8.60(d，1H).
实施例211A：
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲氧基丙基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
将290mg实施例186A溶解在3.5ml乙醇中，并在手性相[柱：DaicelChiralpak OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：20ml/min；25℃，检测：220nm]上分离成对映异构体。
对映异构体B产量：53mg(95％ee)
对映异构体B：Rt＝6.998min[Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例212A：
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AH-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇，流速：15ml/min；45℃，检测：220nm]上将350mg实施例187A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：110mg(99％ee)
对映异构体B：Rt＝7.66min[Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例213A：
对映-{3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，15％乙醇，15％异丙醇，流速：25ml/min；40℃，检测：210nm]上将192mg实施例185A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：68mg(100％ee)
对映异构体A：Rt＝8.65min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：70％异己烷，15％乙醇，15％异丙醇，流速：1.5ml/min；30℃，检测：220nm]。
实施例214A：
对映-{3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，15％乙醇，15％异丙醇，流速：25ml/min；40℃，检测：210nm]上将195mg实施例185A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：79mg(87％ee)
对映异构体B：9.24min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：70％异己烷，15％乙醇，15％异丙醇，流速：1.5ml/min；30℃，检测：220nm]。
实施例215A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：18ml/min；40℃，检测：210nm]上将280mg实施例189A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：80mg(100％ee)
对映异构体A：Rt＝8.79min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：1.0ml/min；30℃，检测：220nm]。
实施例216A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：18ml/min；40℃，检测：210nm]上将280mg实施例189A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：94mg(99％ee)
对映异构体B：Rt＝11.63min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：1.0ml/min；30℃，检测：220nm]。
实施例217A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将260mg实施例190A分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：85mg(＞99％ee)
对映异构体A：Rt＝4.81min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％TFA+1％水，流速：1.0ml/min；45℃，检测：220nm]。
实施例218A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将260mg实施例190A分离成对映异构体。
对映异构体B产量：92mg(99％ee)
对映异构体B：Rt＝6.59min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％TFA+1％水，流速：1.0ml/min；45℃，检测：220nm]。
实施例219A
1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷二盐酸盐
首先将1.00g(4.42mmol)3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯放入5.3ml1，4-二噁烷中，加入5.3ml 4N的盐酸在1，4-二噁烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，用二氯甲烷起泡，并在高真空下干燥。得到950mg(理论值的99％；纯度92％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.82-1.94(m，2H)，1.94-2.05(m，2H)，2.89-3.00(m，2H)，4.07-4.19(m，2H)，4.28-4.42(m，3H)，9.11(br.s，1H)，9.49(br.s，1H)，12.33(br.s，1H).
实施例220A
{2-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
使595mg 1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷二盐酸盐(实施例219A，2.75mmol，纯度约92％，1当量)分3批反应。为了得到游离碱，使1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷二盐酸盐穿过StratoSpheres TM SPE柱。为此目的，首先将柱用1ml甲醇润湿。然后使溶解在3ml甲醇中的1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷二盐酸盐穿过柱，并将柱用3ml甲醇冲洗。将得到的溶液浓缩(柱保留约0.9mmol的盐)。然后首先将游离碱放入26.8ml乙腈中，加入656mg 2-(Boc-氨基)乙基溴(2.9mmol，1.05当量)和1.45ml N，N-二异丙基乙胺(8.25mmol，3当量)，并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5∶1；二氯甲烷/甲醇10∶1；二氯甲烷/甲醇4∶1和二氯甲烷/1N的氨在甲醇中的溶液4∶1)进行纯化。得到463mg(理论值的67％)标题化合物。
DCI-MS(方法4)：m/z＝270.2(M+H)+
实施例221A
2-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙胺二盐酸盐
首先将460mg{2-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例220A，1.7mmol，1当量)放入8.54ml 2N的盐酸在乙醚中的溶液和1ml二噁烷中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出，用乙醚洗涤并在真空中干燥。得到390mg(理论值的94％)标题化合物。
DCI-MS(方法4)：m/z＝170.2(M+H)+
实施例222A
1-(氨基甲基)环丁胺
首先将750mg 1-氨基环丁烷甲腈(7.8mmol，1当量)放入16.5mlTHF中，在氩气下，在0℃逐滴加入23.4ml 1N的氢化铝锂在THF中的溶液(23.4mmol，3当量)，并将混合物在室温下搅拌3.5h。随后，将0.8ml水、0.8ml 2N氢氧化钠水溶液和1.6ml水接连地加入反应混合物中。将形成的固体滤出，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩。得到1980mg(理论值的76％；推测纯度30％)标题化合物，将其不经纯化进一步反应。
FIA-MS(方法10，ESpos)：m/z＝101(M+H)+
实施例223A
消旋-4，4，4-三氟丁烷-1，2-二胺二盐酸盐
首先将130mg消旋-(1-氨基-4，4，4-三氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(实施例147A，0.33mmol，1当量)放入8.4ml甲醇中，在氩气下，加入35mg(0.03mmol)10％活性炭载钯，并将混合物在室温和大气压氢化过夜。然后将混合物穿过过滤器过滤，加入0.33ml 2N的盐酸在乙醚中的溶液(0.66mmol，2当量)，并将混合物浓缩。得到72mg(理论值的100％)标题化合物。
FIA-MS(方法10，ESpos)：m/z＝143.0(M-2HCl+H)+
实施例224A
消旋-3-异丙氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐
在氩气下，首先将218mg(0.71mmol，87％纯度)得自实施例76A的消旋-(2-氨基-3-异丙氧基丙基)氨基甲酸苄酯放入乙醇(5.0ml)中，并加入76mg(0.07mmol)10％活性炭载钯和2.2ml(21.36mmol)环己烯。将反应混合物在回流下搅拌过夜。然后将混合物穿过过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，向滤液中加入0.7ml(1.42mmol)2M的氯化氢在乙醚中的溶液，并将混合物浓缩和在高真空下干燥。得到190mg(理论值的99％，纯度76％)目标化合物。
DCI-MS(方法4)：m/z＝133(M-2HCl+H)+
实施例225A
3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈
将0.63ml(10.8mmol)氧杂环丁烷-3-酮和3.6ml(27.1mmol)三甲基甲硅烷基氰化物加入10.4ml(54.1mmol)二苄胺在72ml乙酸中的溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，将残余物溶解在水/乙醚中，并将水相用乙醚萃取2次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(从40∶1至30∶1的环己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。得到2.39g(理论值的77％，纯度97％)目标化合物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.53min.
MS(ESIpos)：m/z＝279(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.49(s，4H)，4.29(d，2H)，4.37(d，2H)，7.26-7.39(m，10H).
实施例226A
3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺二盐酸盐
首先将585mg(2.07mmol)3-(氨基甲基)-N，N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺[合成描述在：US2008/103183 A1，2008；第48页]放入乙醇(29.2ml)中，并加入441mg(0.41mmol)10％活性炭载钯和6.3ml(62.2mmol)环己烯。将反应混合物在回流下搅拌8h。然后将混合物穿过过滤器过滤，并将滤饼用甲醇洗涤，向滤液中加入2.6ml(5.2mmol)2M的氯化氢在乙醚中的溶液，并将混合物浓缩和在高真空下干燥。得到423mg(理论值的87％，纯度75％)目标化合物。
DCI-MS(方法4)：m/z＝103(M-2HCl+H)+
实施例227A
消旋-{1-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯
将200mg(0.57mmol)6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例16A、191mg(0.60mmol)HATU和0.19ml(1.70mmol)4-甲基吗啉在DMF(3.6ml)中在室温下搅拌20min。然后加入126mg(0.62mmol)消旋-(1-氨基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水/TFA，并将混合物通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到264mg(理论值的87％，纯度100％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.23min.
MS(ESIpos)：m/z＝537(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(d，3H)，0.91(d，3H)，1.32(s，9H)，1.66-1.78(m，1H)，2.47(s，3H，信号部分地遮蔽d by DMSO峰)，3.20-3.29(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.49-3.60(m，1H)，5.34(s，2H)，6.62(d，1H).7.19(d，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.56-7.66(m，1H)，7.81(t，1H)，8.74(d，1H).
实施例228A
对映-{1-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：20ml/min；40℃，检测：220nm]，将260mg实施例227A分离成对映异构体。
对映异构体A：
产量：124mg(99％ee)
Rt＝3.84min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例229A
对映-{1-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：20ml/min；40℃，检测：220nm]，将260mg实施例227A分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：122mg(99％ee)
Rt＝5.97min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例230A
消旋-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯
首先将200mg(0.60mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、203mg(0.63mmol)HATU和0.20ml(1.81mmol)4-甲基吗啉放入DMF(3.8ml)中，将混合物在室温下搅拌20min，加入134mg(0.66mmol)消旋-(1-氨基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水/TFA，并将混合物通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到262mg(理论值的84％，纯度100％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min.
MS(ESIpos)：m/z＝517(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(d，3H)，0.90(d，3H)，1.33(s，9H)，1.68-1.78(m，1H)，2.31(s，3H)，2.46(s，3H)，3.18-3.28(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，5.28(s，2H)，6.63(d，1H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.67(t，1H)，8.47(s，1H).
实施例231A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250x20mm，洗脱液：50％乙腈，50％叔丁基甲基醚，流速：20ml/min；25℃，检测：220nm]，将260mg实施例230A分离成对映异构体。
对映异构体A：
产量：89mg(100％ee)
Rt＝4.04min[Daicel Chiralpak IA，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％乙腈，50％叔丁基-甲基醚；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例232A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250x20mm，洗脱液：50％乙腈，50％叔丁基甲基醚，流速：20ml/min；25℃，检测：220nm]，将260mg实施例230A分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：93mg(100％ee)
Rt＝6.02min[Daicel Chiralpak IA，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％乙腈，50％叔丁基甲基醚；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例233A
消旋-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯
与实施例230A类似地，进行标题化合物的制备和纯化。从200mg(0.63mmol)得自实施例3A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸和140mg(0.69mmol)消旋-(1-氨基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯开始，得到215mg(理论值的68％，纯度100％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min.
MS(ESlpos)：m/z＝503(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(d，3H)，0.90(d，3H)，1.33(s，9H)，1.68-1.78(m，1H)，2.54(s，3H，被DMSO信号遮蔽)，3.19-3.28(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，5.30(s，2H)，6.64(d，1H)，6.93(t，1H)，7.01(d，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.70(t，1H)，8.63(d，1H).
实施例234A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250x20mm，洗脱液：20％乙腈，80％叔丁基甲基醚，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]，将210mg实施例233A分离成对映异构体。
对映异构体A：
产量：89mg(100％ee)
Rt＝4.69min[Daicel Chiralpak IA，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：20％乙腈，80％叔丁基甲基醚；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例235A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250x20mm，洗脱液：20％乙腈，80％叔丁基甲基醚，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]，将210mg实施例233A分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：73mg(100％ee)
Rt＝7.29min[Daicel Chiralpak IA，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：20％乙腈，80％叔丁基甲基醚；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例236A
3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺
首先将200g(1mol)2-氨基-3-苄氧基吡啶放入41二氯甲烷中，并在0℃历时30min加入62ml(1.2mol)溴在620ml二氯甲烷中的溶液。加入已经结束后，将反应溶液在0℃搅拌60min。然后将约41饱和碳酸氢钠水溶液加入混合物中。将有机相分离出并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯6∶4)纯化残余物，并将产物级分浓缩。得到214g(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min
MS(ESpos)：m/z＝279(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.16(s，2H)，5.94-6.00(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.57-7.59(m，1H).
实施例237A
8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将200g(0.72mol)3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590g(3.58mol)2-氯乙酰乙酸乙酯和436g 3A分子筛悬浮于61乙醇中，并回流搅拌72h。将反应混合物穿过硅胶滤出并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯9∶1，然后6∶4)纯化残余物，并将产物级分浓缩。得到221g(理论值的79％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.31min
MS(ESpos)：m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.58(s，3H)，4.32-4.41(m，2H)，5.33(s，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.49-7.54(m，2H)，8.98(d，1H).
实施例238A
8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将105g(270mmol)得自实施例237A的8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于4.2l1，4-二噁烷中，接连地加入135.4g(539mmol，纯度50％)三甲基环三硼氧烷、31.2g(27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和78.3g(566mmol)碳酸钾，并将混合物在回流下搅拌8h。将冷却至室温的反应混合物在硅胶上从沉淀物滤出，并浓缩滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化。得到74g(理论值的84.6％；纯度100％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.06min
MS(ESpos)：m/z＝325(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(t，3H)，2.34(br.s，3H)，2.56(s，3H)，4.31-4.38(m，2H)，5.28(br.s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.49-7.54(m，2H)，8.68-8.70(m，1H).
实施例239A
8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将74g(228mmol)得自实施例238A的8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入1254ml二氯甲烷和251ml乙醇中，并在氩气下加入20.1g 10％活性炭载钯(用50％水润湿)。将反应混合物在室温和大气压氢化过夜。将反应混合物穿过硅胶滤出并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)纯化。得到50.4g(理论值的94％)目标化合物。
DCI-MS：(方法4)(ESpos)：m/z＝235.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(t，3H)，2.27(s，3H)，2.58(s，3H)，4.30-4.38(m，2H)，6.65(d，1H)，8.59(s，1H)，10.57(br.s，1H).
实施例240A
消旋-2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
将120mg(0.36mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A、139mg(0.43mmol)TBTU和0.20ml(1.81mmol)4-甲基吗啉在DMF(2.3ml)中在室温下搅拌10min，加入119mg(0.40mmol)消旋-2-(氨基甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯盐酸盐，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并将混合物在室温下搅拌30min。将形成的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到182mg(理论值的85％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.13min.
MS(ESIpos)：m/z＝577(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(s，9H)，1.64-1.75(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，2.56-2.62(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，3.55-3.64(m，1H)，4.63-4.72(m，1H)，5.27(s，2H)，6.90(s，1H)，6.99(t，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.37(d，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.80(t，1H)，8.40(s，1H).
实施例241A
2-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(非对映异构体)
将45g(328.0mmol)消旋-2-氨基-2-苯基乙醇和8.24g(32.8mmol)吡啶鎓对甲苯磺酸盐加入55.13g(492.0mmol)1，1，1-三氟丙酮在甲苯(1.35l)中的溶液中。将反应混合物在回流下在水分离器上煮沸16h。将混合物冷却至0℃，并将形成的固体滤出，并在高真空下干燥。得到68.6g(理论值的77％，纯度85％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min
MS(ESIpos)：m/z＝232(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.54(s，3H)，3.56(t，1H)，3.81(d，1H)，4.28(t，1H)，4.35-4.43(m，1H)，7.29-7.47(m，5H).
实施例242A
3，3，3-三氟-2-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-2-甲基丙腈(非对映异构体)
在氩气下，首先将52.8g(228.3mmol)2-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(非对映异构体)实施例241A放入二氯甲烷(2l)中并冷却至0℃。缓慢地加入42.85ml(342.5mmol)三甲基甲硅烷基氰化物和42.1ml(342.5mmol)三氟化硼/乙醚复合物，并将混合物在室温下搅拌16h。然后将反应溶液倒入1.5l饱和碳酸氢钠溶液中。然后加入另外400g碳酸氢钠，并将溶液用浓氢氧化钠水溶液调至pH 10。将水溶液用500ml二氯甲烷萃取3次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到56.8g(理论值的96％，2种非对映异构体)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min和0.93min.
MS(ESIneg)：m/z＝303(M-H+HCOOH)-.
实施例243A
2-[(3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-苯基乙醇(非对映异构体)
首先将31g(120.0mmol)3，3，3-三氟-2-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-2-甲基丙腈实施例242A放入叔丁基甲基醚(3.1l)中，将混合物冷却至0℃，加入18.25g(480.2mmol)氢化铝锂，并将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物冷却至0℃并首先用24ml水淬灭，然后加入24ml 15％浓度的氢氧化钾水溶液和48ml水。将形成的混合物穿过硅胶过滤，并用叔丁基甲基醚洗涤。将有机相分离出，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。得到29.2g(理论值的83％，纯度89％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.52min
MS(ESIpos)：m/z＝263(M+H)+.
实施例244A
{3，3，3-三氟-2-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体)
将29.1ml(209.8mmol)三乙胺和23.98g(109.9mmol)二碳酸二叔丁酯(溶解于286ml THF)加入26.2g(99.9mmol)2-[(3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-苯基乙醇(非对映异构体)实施例243A在THF(500ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物浓缩，并溶解于各500ml的饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中。分离各相，并将有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到39.80g(理论值的110％)目标化合物，将其不经进一步纯化地用于下一步。
FIA-MS(方法10，ESpos)：m/z＝363(M+H)+
实施例245A
消旋-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，首先将39g(107.6mmol){3，3，3-三氟-2-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-2-甲基-丙基}氨基甲酸叔丁酯实施例244A放入乙醇(700ml)中，并加入5.44g(53.8mmol)氢氧化钯(II)(20％在活性炭上，用约60％水润湿)。将反应混合物在常压下氢化16h。然后将混合物穿过硅胶过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯梯度：从9/1至6/4)纯化残余物。得到15.8g(理论值的61％)目标化合物。
FIA-MS(方法10，ESpos)：m/z＝243(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.22(s，3H)，1.45(s，9H)，3.13-3.23(m，1H)，3.37-3.48(m，1H)，4.89(br.s，1H).
实施例246A
消旋-3，3，3-三氟-2-甲基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐
将188ml 4M的氯化氢在二噁烷中的溶液加入15g(61.9mmol)得自实施例245A的消旋-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯在二噁烷(188ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩并保持在氩气下。得到14.4g(理论值的108％)目标化合物，其不经任何进一步纯化。
FIA-MS(方法10，ESpos)：m/z＝143(M-2HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝1.40(s，3H)，3.21-3.31(m，2H).
实施例247A
对映-(2-氨基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
在已经用基于硅胶的吸附剂“Bond Elut PSA”(生产商：Agilent)除去样品的TFA以后，通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel ChiralpakAY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将10g实施例140A分离成对映异构体。
对映异构体A：
产量：2.17g(96％ee)
Rt＝5.79min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例248A
对映-(2-氨基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
在已经用基于硅胶的吸附剂“Bond Elut PSA”(生产商：Agilent)除去样品的TFA以后，通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel ChiralpakAY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将10g实施例140A分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：2.07g(94％ee)
Rt＝7.26min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例249A
对映-3-甲氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐(对映异构体A)
在氩气下，首先将750mg(3.15mmol)对映-(2-氨基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)实施例247A放入乙醇(22ml)中，并加入335mg(0.32mmol)10％活性炭载钯和9.6ml(94.42mmol)环己烯。将反应混合物在回流下搅拌7h。然后加入335mg(0.32mmol)10％活性炭载钯，并将混合物在回流下搅拌另外2天。将冷却至室温的反应混合物穿过Milipore过滤器过滤，并将滤饼用乙醇洗涤。向滤液中加入3.2ml(6.3mmol)2N的氯化氢在乙醚中的溶液，并将混合物浓缩和在高真空下干燥。得到440mg(理论值的79％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.03-3.11(m，2H)，3.32(s，3H)，3.55-3.64(m，3H)，8.31-8.69(m，4H).
实施例250A
对映-3-甲氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐(对映异构体B)
与实施例249A类似地进行标题化合物的制备和纯化。从750mg(3.15mmol)得自实施例248A的对映-(2-氨基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)开始，得到454mg(理论值的81％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.03-3.11(m，2H)，3.32(s，3H)，3.55-3.64(m，3H)，8.31-8.69(m，4H).
实施例251A
2，6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将1.23ml(9.4mmol)1-碘-3-甲基丁烷和6.12g(18.8mmol)碳酸铯加入2.0g(8.5mmol)8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例239A在122.3ml DMF中的溶液中，并将混合物在60℃搅拌40min。将900ml水加入已经冷却至室温的反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1h，并将沉淀的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.25g(理论值的84％；纯度97％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.12min
MS(ESpos)：m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.96(d，6H)，1.35(t，3H)，1.70(q，2H)，1.77-1.89(m，1H)，2.33(s，3H)，2.56(s，3H)，4.17(t，2H)，4.34(q，2H)，6.88(s，1H)，8.64(s，1H).
实施例252A
2，6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
首先将2.25g(7.4mmol)2，6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例251A放入157ml THF/甲醇5∶1中，加入37ml(37mmol)1N氢氧化锂溶液，并将反应混合物在室温下搅拌度过周末。然后将混合物冷却至0℃，用6N盐酸酸化至pH 4，并在真空中除去有机溶剂。将沉淀的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到1.64g(理论值的80％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.71min
MS(ESpos)：m/z＝277(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.96(d，6H)，1.70(q，2H)，1.78-1.89(m，1H)，2.32(s，3H)，2.56(s，3H)，4.17(t，2H)，6.85(s，1H)，8.69(s，1H)，12.86-13.08(m，1H).
实施例253A
消旋-2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
将145mg(0.45mmol)TBTU和0.2ml(1.89mmol)4-甲基吗啉加入120mg(0.38mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A在2.4ml DMF中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌10min。加入124mg(0.42mmol)消旋-2-(氨基甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯盐酸盐，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并将反应混合物在室温下搅拌30min。将沉淀的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到190mg(理论值的90％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.13min
MS(ESpos)：m/z＝563(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(s，9H)，1.64-1.75(m，1H)，2.11-2.21(m，1H)，2.25(s，3H)，2.65-2.76(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，4.68(五重峰，1H)，5.29(s，2H)，6.91(t，1H)，6.96-7.03(m，2H)，7.08(t，1H)，7.13(d，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.37(d，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.83(t，1H)，8.58(d，1H).
实施例254A
对映-{(1R，2R)-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
与实施例253A类似地进行标题化合物的制备和纯化。从80mg(0.24mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A和57mg(0.27mmol)对映-(1R，2R)-反式-N-Boc-1，2-环己烷二胺开始，得到107mg(理论值的83％；纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝529(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.16-1.45(m，13H)，1.61-1.74(m，2H)，1.76-1.86(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.30(s，3H)，2.46(s，3H)，3.37-3.46(m，1H)，3.67-3.78(m，1H)，5.28(s，2H)，6.81(d，1H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)，8.46(s，1H).
实施例255A
消旋-8-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将5.50g(23.5mmol)8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例239A、4.46g(28.2mmol)1-(2，6-二氟苯基)乙醇、5.35ml(27.0mmol)偶氮二甲酸二异丙酯和7.08g(27.0mmol)三苯基膦溶解在141mlTHF中，并在室温下搅拌2h。将0.70ml(3.5mmol)偶氮二甲酸二异丙酯和0.62g(2.3mmol)三苯基膦加入反应混合物中，并将反应溶液在室温下搅拌1h。将沉淀的固体滤出并在高真空下干燥。得到4.6g(理论值的52.8％；纯度100％)标题化合物。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(环己烷∶乙酸乙酯梯度＝8∶1至4∶1)纯化2次。将所有含有产物的级分通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)重纯化。得到另外2.16g(理论值的25％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min
MS(ESpos)：m/z＝375(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.34(t，3H)，1.79(d，3H)，2.25(s，3H)，2.58(s，3H)，4.33(q，2H)，6.17(q，1H)，6.73(s，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.37-7.48(m，1H)，8.67(s，1H).
实施例256A
对映-8-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 30mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇，流速：50ml/min；40℃，检测：210nm]，将6.8g实施例255A分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：2.7g(98.4％ee)
Rt＝5.18min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例257A
对映-8-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(对映异构体B)
将2.58g(6.9mmol)对映-8-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例256A(对映异构体B)溶解在154mlTHF/甲醇5∶1中，加入34.5ml(34.5mmol)1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在40℃搅拌5h。将冷却至室温的反应混合物用6N盐酸溶液酸化并浓缩。将固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.26g(理论值的95％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.79(d，3H)，2.24(s，3H)，2.57(s，3H)，6.16(q，1H)，6.67(s，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.38-7.48(m，1H)，8.74(s，1H)，12.24-13.90(br.s，1H).
实施例258A
2，6-二甲基-8-[4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将7.89g(24.2mmol)碳酸铯和2.30g(8.88mmol)4，4，-三氟-3-(三氟甲基)丁基溴加入1.89g(8.07mmol)8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例239A在60ml DMF中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌90min。然后加入60ml水，将沉淀的固体滤出，并将滤渣用100ml水洗涤和用20ml叔丁基甲基醚洗涤2次。将已经从滤液沉淀出的沉淀物滤出，并用滤液洗涤。将两种过滤器残余物溶解于50ml乙酸乙酯中。将溶液在真空中浓缩，并将残余物在真空中干燥过夜。得到2.25g目标化合物(95％纯度，理论值的64％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min
MS(ESpos)：m/z＝413(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.34(s，3H)，2.32-2.38(m，2H)，2.58(s，3H)，4.18-4.30(m，1H)，4.31-4.38(m，4H)，6.93(s，1H)，8.71(s，1H).
实施例259A
2，6-二甲基-8-[4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将3.28g(10.4mmol)氢氧化钡八水合物加入1.95g(4.73mmol)2，6-二甲基-8-[4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例258A在30ml甲醇中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3天。将混悬液用30ml水稀释，并用1M盐酸调至pH 6。将固体滤出，用50ml水洗涤，并在真空中在70℃干燥2h。得到1.64g目标化合物(90％纯度，理论值的81％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESpos)：m/z＝385(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.29(s，3H)，2.28-2.37(m，2H)，2.56(s，3H)，4.22-4.35(m，3H)，6.74(s，1H)，8.99(s，1H).
实施例260A
消旋-2-氨基-4-(苄氧基)-2-甲基丁腈(butanonitril)
将6.37g(119.1mmol)氯化铵(溶解于15ml温水中)和9ml(216.6mmol)浓氨水加入5.31g(108.3mmol)氰化钠在10ml水中的溶液中。然后加入溶解在3ml乙醇中的19.3g(108.3mmol)4-(苄氧基)丁-2-酮。将混合物在室温下搅拌15min并在60℃搅拌2h。加入另外4g(81.6mmol)氰化钠、4.8g(89.7mmol)氯化铵和6.5ml(156.4mmol)浓氨水，并将混合物在60℃搅拌另外2h。然后将反应溶液冷却，并加入各300ml的二氯甲烷和水。相分离以后，将水相用300ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。将粗产物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯梯度6/4-1/1)上纯化。得到19.9g目标化合物(77％纯度，理论值的69％)。
LC-MS(方法11)：Rt＝2.31min
MS(ESpos)：m/z＝205(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(s，3H)，1.81-1.94(m，2H)，2.57(br.s，2H)，3.58-3.69(m，2H)，4.48(s，2H)，7.25-7.38(m，5H).
实施例261A
消旋-4-(苄氧基)-2-甲基丁烷-1，2-二胺
在氩气下和在0℃，将1.59ml(1.59mmol)氢化铝锂(在乙醚中的1N溶液)加入0.5g(2.45mmol)2-氨基-4-(苄氧基)-2-甲基丁腈(butanonitril)实施例260A在25ml干燥THF中的溶液中。将反应溶液首先在0℃搅拌30min，然后搅拌另外1h，同时缓慢地温热至室温。然后小心地加入245μl水、245μl 2N氢氧化钠水溶液和490μl水。将沉淀物滤出，并用THF和甲醇洗涤，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝20/1，等度)进行纯化。得到0.30g目标化合物(96％纯度，理论值的57％)。
LC-MS(方法11)：Rt＝1.94min
MS(ESpos)：m/z＝209(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(s，3H)，1.56(t，2H)，2.27-2.38(m，2H)，3.45-3.60(m，2H)，4.42(s，2H)，7.22-7.36(m，5H).
实施例262A
消旋-2-氨基-3-(苄氧基)-2-甲基丙腈
首先将5.07g(27.79mmol)1-(苄氧基)丙酮放入55.6ml 2N的氨水在甲醇中的溶液，加入1.53g(31.12mmol)氰化钠和3.71g(31.12mmol)氯化铵，并将混合物在回流下加热2h。然后加入另外27.4ml 2N的氨水在甲醇中的溶液，并将反应混合物在回流下搅拌2h。将反应溶液冷却并用90ml二氯甲烷稀释。将得到的固体滤出并将滤液浓缩。使用硅胶(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度：从4/1至1/1)纯化残余物。得到4.94g目标化合物(90％纯度，理论值的84％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝191(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.34(s，3H)，3.29-3.44(m，2H)，4.59(s，2H)，7.26-7.39(m，5H).
实施例263A
消旋-3-(苄氧基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺
在氩气下和在-78℃，将20.9ml(20.9mmol)氢化铝锂(1N的在乙醚中的溶液)加入6.8g(32.17mmol，纯度约90％)2-氨基-3-(苄氧基)-2-甲基丙腈实施例262A在329ml干燥THF中的溶液中。将反应溶液在-78℃搅拌1h，在-20℃搅拌2h和在0℃搅拌2h。然后小心地加入3.22ml水、3.22ml 2N氢氧化钠水溶液和6.44ml水。将沉淀物滤出，并用THF和甲醇洗涤，并将滤液浓缩。得到8g粗产物。将7g该粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝从20/1至10/1)纯化。得到1.52g目标化合物(理论值的约28％)。
LC-MS(方法11)：Rt＝2.05min
MS(ESpos)：m/z＝195(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88(s，3H)，1.39(br.s，2H)，2.30-2.47(m，2H)，3.12-3.22(m，2H)，4.44(s，2H)，7.24-7.38(m，5H).
实施例264A
2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将3.00g(12.81mmol)8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例239A、3.27g(14.1mmol)2-(溴甲基)-1，3，4-三氟苯和9.18g(28.17mmol)碳酸铯放入183ml干燥DMF中，并在温热至60℃的油浴中加热30min。然后加入约1.8l水，并将混合物搅拌30min。将固体滤出，用水洗涤和在真空中干燥。得到5.07g标题化合物(理论值的99％；纯度约96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min
MS(ESpos)：m/z＝379(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(t，3H)；2.36(s，3H)；2.55(s，3H；被DMSO信号重叠)；4.36(q，2H)；5.35(s，2H)；7.09(s，1H)；7.22-7.32(m，1H)；7.60-7.73(m，1H)；8.72(s，1H).
实施例265A
2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将5.07g(12.87mmol)2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例264A溶解在275ml THF/甲醇(5/1)中，加入64.4ml1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在40℃搅拌3.5h。在0℃，将混合物用6N盐酸水溶液酸化至约pH 4并浓缩。将形成的固体滤出，用水洗涤和在真空中干燥。得到4.77g(理论值的98％；纯度约93％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.37(s，3H)；2.54(s，3H；被DMSO信号重叠)；5.36(s，2H)；7.11(s，1H)；7.25-7.33(m，1H)；7.61-7.73(m，1H)；8.78(s，1H)；13.10(br.s，1H).
实施例266A
4-氟-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，将500mg(3.43mmol)4-氟吡啶-3-醇盐酸盐小心地溶解在3.2ml浓硫酸中，并在0℃，小心地加入0.21ml浓硝酸。将反应物温热至室温并在室温下搅拌过夜。然后将混合物加入10g冰中，并在冰冷却下逐滴加入6ml 45％浓度的氢氧化钠水溶液。将得到的沉淀物滤出，然后在真空中干燥过夜。得到191mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.36min
MS(ESneg)：m/z＝157(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(dd，1H)；7.95-8.01(m，1H)；11.97(br.s，1H).
实施例267A
2-氨基-4-氟吡啶-3-醇
在氩气下，将90mg(0.57mmol)4-氟-2-硝基吡啶-3-醇实施例266A溶解在30ml乙醇中，加入一刮勺尖的10％活性炭载钯，并将混合物在常压下在室温氢化1.5h。然后将混合物穿过硅胶滤出，并将滤饼用大量乙醇洗涤。将溶液浓缩和干燥。得到56mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.16min
MS(ESpos)：m/z＝129(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.78(br.s，2H)；6.42(dd，1H)；7.37-7.43(m，1H)；9.47(br.s，1H).
实施例268A
3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-4-氟吡啶-2-胺
首先将55mg(0.43mmol)2-氨基-4-氟吡啶-3-醇实施例267A、98mg(0.47mmol)2-(溴甲基)-1，3-二氟苯和308mg(0.95mmol)碳酸铯放入1ml干燥DMF中，并在温热至50℃的油浴中加热15min。然后过滤，并通过制备型HPLC(方法9)进行纯化。得到70mg标题化合物(理论值的64％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min
MS(ESpos)：m/z＝255(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.06(s，2H)；6.04(br.s，2H)；6.42(dd，1H)；7.08-7.16(m，2H)；7.45-7.54(m，1H)；7.62-7.69(m，1H).
实施例269A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，首先将500mg(1.97mmol)3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-4-氟吡啶-2-胺实施例268A放入10ml乙醇中，加入500mg粉末状分子筛和3.24g(19.67mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯，然后将混合物回流加热48h。将所有挥发性组分在85℃在真空中蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9/1等度)纯化。得到368mg(理论值的39％；纯度约76％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min
MS(ESpos)：m/z＝365(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)；2.62(s，3H)；4.38(q，2H)；5.60(s，2H)；7.09-7.22(m，3H)；7.47-7.56(m，1H)；8.98(dd，1H).
实施例270A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将1.14ml(1.14mmol)1N氢氧化锂溶液加入365mg(0.76mmol；纯度约76％)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例269A在16.6ml THF/乙醇(5/1)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外2.67ml(2.67mmol)1N氢氧化锂溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中，将反应混合物除去有机溶剂，并在用冰水冷却的同时将水相用6N盐酸酸化至pH 4。将形成的固体滤出并在高真空下干燥。得到236mg目标化合物(理论值的87％，纯度94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min
MS(ESpos)：m/z＝337(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.62(s，3H)；5.60(s，2H)；7.09-7.18(m，3H)；7.47-7.55(m，1H)；9.04(dd，1H)；13.22(br.s，1H).
实施例271A
消旋-(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄酯
首先将5.00g(50.94mmol)2-氨基-2-甲基丁腈(butanonitril)[合成描述在：Lonza AG，US 5698704(1997)；Deng，S.L.等人.Synthesis 2001，2445；Hjorringgaard，C.U.等人.J.Org.Chem.2009，74，1329；Ogrel，A.等人.Eur.J.Org.Chem.2000，857]放入50ml THF和6.5ml水中，加入21.83g(157.92mmol)碳酸钾，并在0℃加入7.9ml(56.04mmol)氯碳酸苄酯(氯甲酸苄酯)。加入8ml THF和3ml水以后，在缓慢地温热至室温的同时，将反应混合物搅拌过夜。然后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在乙醚中并用石油醚沉淀。将产物滤出，并将固体用少量石油醚洗涤和在高真空下干燥。得到11.35g目标化合物(理论值的93％，纯度97％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min
MS(ESpos)：m/z＝233(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.95(t，3H)，1.51(s，3H)，1.75-1.95(m，2H)，5.07(s，2H)，7.30-7.43(m，4H)，7.88-8.03(m，1H).
实施例272A
对映-(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，流速：20ml/min；40℃，检测：220nm]，将8g消旋-(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄酯实施例271A分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：3.23g(＞99％ee)
Rt＝6.69min[Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例273A
对映-(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，流速：20ml/min；40℃，检测：220nm]，将8g消旋-(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄酯实施例化合物271A分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：3.18g(＞99％ee)
Rt＝8.29min[Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例274A
对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
将4.00g(17.22mmol)对映-(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄酯实施例272A溶解在50ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，加入5.33g阮内镍，并在约25巴在室温氢化24h。将混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用甲醇洗涤并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝10/0.5)纯化。得到2.20g目标化合物(理论值的54％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.56min
MS(ESpos)：m/z＝237(M+H)+
实施例275A
对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
将4.00g(17.22mmol)对映-(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄酯实施例273A溶解在50ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，加入5.33g阮内镍，并将混合物在约25巴在室温氢化24h。将反应混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用甲醇彻底洗涤并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝10/0.5)纯化。
得到3.56g目标化合物(理论值的87％)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.40min
MS(ESpos)：m/z＝237(M+H)+
实施例276A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
首先将2.34g(6.75mmol；纯度约96％)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A、2.82g(7.43mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和2.62g(20.25mmol)N，N-二异丙基乙胺放入43ml DMF中，并在室温下搅拌20min。然后加入1.80g(7.43mmol)对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)实施例274A，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入约200ml水，并将反应溶液在室温下搅拌45min。将形成的固体滤出，溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤2次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用0.1N盐酸水溶液和水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到3.55g目标化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min
MS(ESpos)：m/z＝551(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.82(t，3H)，1.19(s，3H)，1.52-1.63(m，1H)，1.75-1.87(m，1H)，2.31(s，3H)，3.46-3.58(m，2H)，5.00(s，2H)，5.30(s，2H)，6.98(br.s，1H)，7.05(s，1H)，7.19-7.39(m，7H)，7.54-7.64(m，1H)，7.75(br.s，1H)，8.48(s，1H)，[其它信号被隐藏在DMSO信号下面]。
实施例277A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
首先将1.40g(4.03mmol；纯度约96％)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A，1.69g(4.43mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和1.56g(12.09mmol)N，N-二异丙基乙胺放入26ml DMF中，并在室温下搅拌20min。然后加入1.00g(4.23mmol)对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)实施例275A，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外48mg(0.20mmol)对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌30min。加入约200ml水，并将反应溶液在室温下搅拌45min。将形成的固体滤出并用水洗涤2次。得到2.06g目标化合物(理论值的89％；纯度约96％)。将使用的过滤器用乙腈冲洗并将溶剂浓缩。得到另外0.12g目标化合物(理论值的5％；纯度约96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min
MS(ESpos)：m/z＝551(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.82(t，3H)，1.19(s，3H)，1.51-1.63(m，1H)，1.75-1.87(m，1H)，2.31(s，3H)，3.46-3.58(m，2H)，5.00(s，2H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.05(s，1H)，7.19-7.39(m，7H)，7.54-7.64(m，1H)，7.69(t，1H)，8.48(s，1H)，[其它信号被隐藏在DMSO信号下面]。
实施例278A
对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)
首先将282mg(0.81mmol)2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例265A、337mg(0.89mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和313mg(2.42mmol)N，N-二异丙基乙胺放入5.1ml DMF中并在室温下搅拌20min。然后加入219mg(0.93mmol)对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)实施例274A，并将混合物在室温下搅拌过夜。将少量水/乙腈加入反应溶液，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到389mg目标化合物(理论值的71％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min
MS(ESpos)：m/z＝569(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.82(t，3H)，1.19(s，3H)，1.49-1.62(m，1H)，1.76-1.89(m，1H)，2.38(s，3H)，3.48-3.60(m，2H；被溶剂信号重叠)，4.95-5.05(m，2H)，5.43(s，2H)，7.08(s，1H)，7.22-7.43(m，7H)，7.64-7.74(m，1H)，8.18(br.s，1H)，8.53(s，1H)，[其它信号被隐藏在DMSO信号下面]。
实施例279A
对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
首先将282mg(0.81mmol)2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例265A、337mg(0.89mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和313mg(2.42mmol)N，N-二异丙基乙胺放入5.1ml DMF中，并在室温下搅拌20min。然后加入200mg(0.85mmol)对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)实施例275A，并将混合物在室温下搅拌过夜。将少量水/乙腈加入反应溶液，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到206mg目标化合物(理论值的36％；纯度97％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.13min
MS(ESpos)：m/z＝569(M-TF A+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.82(t，3H)，1.19(s，3H)，1.49-1.62(m，1H)，1.76-1.89(m，1H)，2.39(s，3H)，3.49-3.61(m，2H；被溶剂信号重叠)，4.95-5.05(m，2H)，5.44(s，2H)，7.08(s，1H)，7.23-7.46(m，7H)，7.64-7.74(m，1H)，8.20(br.s，1H)，8.53(s，1H)，[其它信号被隐藏在DMSO信号下面]。
实施例280A
5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇
1)在氩气下，在0℃，将0.68ml(4.8mmol)三氟乙酸酐缓慢地加入1.46g(4.8mmol)四正丁基硝酸铵在10ml二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在0℃搅拌10min。
2)在氩气下，在单独反应烧瓶中，将500mg(4mmol)5-甲氧基吡啶-3-醇溶解在10ml二氯甲烷中，并在-30℃逐滴加入得自步骤1)的溶液。将反应混合物在融化冰浴(不超过0℃)中搅拌4h。将硅藻土加入反应溶液中，将混合物在相对低温浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：9/1)纯化产物。得到637mg(理论值的94％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝171(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.90(s，3H)，7.11(d，1H)，7.78(d，1H)，11.35(br.1H).
实施例281A
3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基-2-硝基吡啶
将0.93g(4.47mmol)2，6-二氟苄基溴加入0.76g(4.47mmol)得自实施例280A的5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇和2.18g(6.70mmol)碳酸铯在12.5ml DMF中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入100ml 1N盐酸水溶液中，并在室温下搅拌30分钟。将固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到1.28g(理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝297(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.00(s，3H)，5.42(s，2H)，7.21(t，2H)，7.58(五重峰，1H)，7.70(d，1H)，7.88(d，1H).
实施例282A
3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基吡啶-2-胺
将0.73g(13.1mmol)铁粉加入1.25g(4.22mmol)得自实施例281A的3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基-2-硝基吡啶在12.7ml乙醇中的溶液中，并将混合物加热至回流。缓慢地逐滴加入3.23ml(38.8mmol)浓盐酸水溶液，并将混合物回流搅拌另外30min。将反应物冷却并搅拌进冰/水混合物中，并搅拌30min。将有机溶剂在真空中除去，将水相用1N氢氧化钠水溶液调至碱性并与二氯甲烷一起搅拌，并将混合物穿过硅藻土滤出。将滤饼用二氯甲烷洗涤，并将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩并将残余物在高真空下干燥。得到974mg目标化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.61min
MS(ESpos)：m/z＝267(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.72(s，3H)，5.10(s，2H)，5.14(s，2H)，7.04(d，1H)，7.20(t，2H)，7.32(d，1H)，7.55(五重峰，1H).
实施例283A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在18.5ml乙醇中，将0.93g粉末状分子筛和6.0g(36.43mmol)乙基-2-氯乙酰乙酸盐加入0.97g(3.64mmol)得自实施例282A的3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基吡啶-2-胺中，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物在干冰旋转蒸发器上在85℃的水浴温度浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：9/1等度)纯化。得到583mg目标化合物(理论值的41％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min
MS(ESpos)：m/z＝377(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.54(s，3H；被DMSO信号遮蔽)，3.83(s，3H)，4.37(q，2H)，5.32(s，2H)，7.05(d，1H)，7.23(t，2H)，7.60(五重峰，1H)，8.58(d，1H).
实施例284A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将7.7ml 1M氢氧化锂水溶液加入580mg(1.54mmol)得自实施例283A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在33ml THF/甲醇(5/1)中的溶液中，并将混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，使用6N盐酸水溶液和冰冷却调至pH 4，然后在旋转蒸发器上除去有机溶剂。将形成的固体滤出，用水洗涤，然后在高真空下干燥。得到507mg目标化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝349(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.54(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.85(s，3H)，5.38(s，2H)，7.20-7.32(m，3H)，7.61(五重峰，1H)，8.68(d，1H)，13.40(br.s，1H).
实施例285A
消旋-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯
将76.4g(552.7mmol)碳酸钾加入20g(178.3mmol)消旋-2-氨基-2-甲基戊腈(描述在：Deng，S L.等人，Synthesis 2001，2445-2449；Freifelder，M.等人，J.Am.Chem.Soc.1960，696-698)和2.63 1THF/水(8/1)中。在0℃，缓慢地逐滴加入27.6ml(196.1mmol)氯甲酸苄酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将水加入残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4/1)纯化残余物。得到43.84g目标化合物(理论值的76％，纯度76％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝247(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(t，3H)，1.31-1.48(m，2H)，1.52(s，3H)，1.70-1.88(m，2H)，5.07(s，2H)，7.30-7.42(m，5H)，8.00(br.s，1H).
实施例286A
得自285A的对映-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250×50mm，洗脱液：85％CO2，15％甲醇，流速：250ml/min；温度：28℃，反压：100巴，检测：220nm]，将43.8g(135.3mmol)得自实施例285A的消旋-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：13.13g(＞99％ee)
Rt＝2.76min[SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：90％CO2，10％甲醇；流速：3ml/min；检测：220nm]。
实施例287A
得自285A的对映-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250×50mm，洗脱液：85％CO2，15％甲醇，流速：250ml/min；温度：28℃，反压：100巴，检测：220nm]，将43.8g(135.3mmol)得自实施例285A的消旋-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：13.48g(约90.4％ee)
Rt＝3.93min[SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：90％CO2，10％甲醇；流速：3ml/min；检测：220nm]。
实施例288A
对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
将13.1g(53.31mmol)得自实施例286A的对映-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)、VAK5346-1-3溶解在155ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，并在氩气下加入16.5g阮内镍(50％浓度的水性悬浮液)。将反应混合物在高压釜中在20-30巴下氢化过夜。将混合物穿过硅藻土滤出，并将滤饼用甲醇、二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液(20/1)洗涤，并浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇40/1至20/1)纯化残余物。得到9.85g目标化合物(理论值的63％，纯度86％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝251(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-dd)：δ＝0.83(t，3H)，1.11(s，3H)，1.15-1.24(m，2H)，1.37(br.s，2H)，1.42-1.51(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)，2.46(d，1H)，2.66(d，1H)，4.97(s，2H)，6.69(br.s，1H)，7.26-7.40(m，5H).
实施例289A
对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
将13.5g(54.73mmol)得自实施例287A的对映-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)、VAK5347-1-4溶解在159ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，并在氩气下加入16.95g阮内镍(50％浓度的水性悬浮液)。将反应混合物在高压釜中在20-30巴下氢化过夜。将混合物穿过硅藻土滤出，并将滤饼用甲醇、二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液(10/1)洗涤，并浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇40/1至20/1)纯化残余物。得到9.46g目标化合物(理论值的61％，纯度88％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝251(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.83(t，3H)，1.11(s，3H)，1.15-1.24(m，2H)，1.37(br.s，2H)，1.42-1.51(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)，2.46(d，1H)，2.66(d，1H)，4.97(s，2H)，6.69(br.s.，1H)，7.26-7.40(m，5H).
实施例290A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将156mg(0.41mmol)HATU和0.28ml(1.58mmol)N，N-二异丙基乙胺加入110mg(0.32mmol)得自实施例284A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸中。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加入103mg(0.41mmol)得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将TFA加入反应混合物中，然后将其通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)分离。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到180mg目标化合物(理论值的82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min
MS(ESpos)：m/z＝581(M-TFA+H)+
实施例291A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)
将156mg(0.41mmol)HATU和0.28ml(1.58mmol)N，N-二异丙基乙胺加入110mg(0.32mmol)得自实施例284A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸中。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加入97mg(0.41mmol)得自实施例274A的对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)，并将混合物在室温下搅拌45min。将TFA加入反应混合物中，然后将其通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)分离。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到157mg目标化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min
MS(ESpos)：m/z＝567(M-TFA+H)+
实施例292A
对映-{1-[({6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
在24.1mlDMF中，将2.57g(7.99mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐和4ml(36.31mmol)4-甲基吗啉加入2.88g(7.26mmol)得自实施例19A的6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸中。然后加入2.0g(7.99mmol)得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将200ml水加入反应溶液中，并将形成的固体搅拌约30min，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到4.41g目标化合物(理论值的73％，纯度76％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.38min
MS(ESpos)：m/z＝629(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.85(t，3H)，1.19(s，3H)，1.23-1.34(m，2H)，1.44-1.54(m，1H)，1.71-1.80(m，1H)，2.53(s，3H)，3.47-3.59(m，2H)，5.00(s，2H)，5.38(s，2H)，7.08(br.s.，1H)，7.21-7.37(m，7H)，7.40(s，1H)，7.56-7.66(m，1H)，7.91-7.98(m，1H)，8.83(s，1H).
实施例293A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
在氩气下，将1.7ml甲苯(绝对)加入50mg(0.07mmol)得自实施例292A的对映-{1-[({6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)、0.02ml(0.20mmol)吗啉、9mg(0.09mmol)叔丁醇钠、2.5mg(0.003mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯和3.8mg(0.008mmol)二环己基[2′，4′，6′-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]磷烷[X-PHOS]中，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用水洗涤2次。浓缩有机相，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。将产物再次溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。然后将产物级分通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20/1)重纯化。得到11mg目标化合物(理论值的26％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min
MS(ESpos)：m/z＝636(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.85(t，3H)，1.20(s，3H)，1.23-1.34(m，2H)，1.45-1.58(m，1H)，1.69-1.79(m，1H)，2.50(s，3H在溶剂峰下面)，3.05(t，4H)，3.48-3.54(m，2H)，3.76(t，4H)，4.99(s，2H)，5.32(s，2H)，7.02-7.08(m，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.28-7.37(m，5H)，7.54-7.66(m，2H)，8.16-8.21(m，1H).
实施例294A
对映-{1-[({6-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
首先在氩气下放入50mg(0.07mmol)得自实施例292A的对映-{1-[({6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)、7.5mg(0.09mmol)环丙基硼酸、57mg(0.27mmol)磷酸钾、3mg(0.01mmol)三环己基膦和1.2mg(0.005mmol)乙酸钯(II)，并加入0.6ml甲苯/水20/1。使氩气穿过反应混合物5min，并将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。得到27mg目标化合物(理论值的56％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min
MS(ESpos)：m/z＝591(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.80-0.92(m，6H)，1.02(d，2H)，1.22(s，3H)，1.24-1.36(m，3H)，1.44-1.58(m，1H)，1.73-1.82(m，1H)，2.03-2.15(m，1H)，2.55(br.s.，3H)，3.50-3.62(m，2H)，5.01(s，2H)，5.44(br.s.，2H)，7.08(br.s.，1H)，7.22-7.41(m，9H)，7.62(五重峰，1H)，8.54(s，1H).
实施例295A
消旋-2-氨基-3-氟-2-甲基丙腈(propanonitril)
标题化合物从文献已知：
1)McConathy，J.等人，Journal of Medicinal ChemiStry 2002，45，2240-2249.
2)Bergmann，E.D.等人，Journal of the Chemical Society 1963，3462-3463。
其它方法：
首先将1.0g(0.94ml；13.15mmol)氟丙酮放入11ml 2N的氨在甲醇中的溶液中。在室温下，接连地加入721mg(14.72mmol)氰化钠和788mg(14.72mmol)氯化铵，并将混合物回流搅拌2小时。将反应溶液冷却，过滤并用二氯甲烷洗涤。固体从母液中沉淀出来。将该固体滤出。通过在常压下蒸馏，从母液除去二氯甲烷和甲醇。得到1.32g目标化合物(理论值的89％，纯度约90％)。将产物不经进一步纯化地用于下一反应。
GC-MS(方法14)：Rt＝1.64min
MS(EIpos)：m/z＝87(M-CH3)+
实施例296A
消旋-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯
将5.07g(36.67mmol)碳酸钾加入1.34g(11.83mmol，约90％)得自实施例295A的消旋-2-氨基-3-氟-2-甲基丙腈在29ml THF/水(9/1)中的溶液中。在0℃，缓慢地逐滴加入1.69ml(11.83mmol)氯甲酸苄酯，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂倾析，将水相用THF萃取2次，然后将THF倾析。将合并的有机相用硫酸钠干燥、滤出并浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7/3-9/1)分离残余物，并将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到1.89g目标化合物(理论值的66％；纯度97％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min
MS(ESpos)：m/z＝237(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.58(d，3H)，4.47-4.78(m，2H)，5.10(s，2H)，7.30-7.43(m，5H)，8.34(br.s，1H).
实施例297A
对映-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250×20mm，洗脱液：80％异己烷，20％异丙醇，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将3.0g(12.69mmol)得自实施例296A的消旋-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：1.18g(＞99％ee)
Rt＝5.37min[Daicel Chiralcel AY-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％2-丙醇；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例298A
对映-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250×20mm，洗脱液：80％异己烷，20％异丙醇，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将3.0g(12.69mmol)得自实施例296A的消旋-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：1.18g(＞99％ee)
Rt＝6.25min[Daicel Chiralcel AY-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％2-丙醇；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例299A
消旋-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯
在氩气下，将1.55g阮内镍(水性悬浮液)加入1.2g(5.08mmol)得自实施例296A的消旋-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯在14.9ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，并将混合物在约25巴的氢压和室温氢化24小时。将反应混合物穿过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤并浓缩滤液。得到1.2g目标化合物(理论值的98％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.49min
MS(ESpos)：m/z＝241(M+H)+
实施例300A
对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
在氩气下，将1.55g阮内镍(水性悬浮液)加入1.2g(5.08mmol)得自实施例297A的对映-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)在14.9ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，并将混合物在约25巴的氢压和室温氢化24小时。将反应混合物穿过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤并浓缩滤液。得到700mg目标化合物(理论值的57％；纯度约85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.52min
MS(ESpos)：m/z＝241(M+H)+
实施例301A
对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
在氩气下，将1.55g阮内镍(水性悬浮液)加入1.2g(5.08mmol)得自实施例298A的对映-(2-氰基-1-氟丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)在14.9ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，并将混合物在约25巴的氢压和室温氢化24小时。将反应混合物穿过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤并浓缩滤液。得到1.2g目标化合物(理论值的98％；纯度约85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.50min
MS(ESpos)：m/z＝241(M+H)+
实施例302A
消旋-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯
在氩气下，将147mg(0.44mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、185mg(0.49mmol)HATU和0.31ml(1.77mmol)N，N-二异丙基乙胺在7ml DMF中搅拌20min，然后加入112mg(0.39mmol)得自实施例299A的消旋-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到56mg目标化合物(理论值的23％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝555(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.25-1.29(m，3H)，2.32(s，3H)，3.53-3.65(m，2H)，4.45-4.56(m，1H)，4.57-4.69(m，1H)，5.02(s，2H)，5.31(s，2H)，7.02(br.s，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.55-7.65(m，1H)，7.89(br.s，1H)，8.46(s，1H)，[其它信号在溶剂峰下]。
实施例303A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)
将150mg(0.45mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、180mg(0.47mmol)HATU和0.24ml(1.35mmol)N，N-二异丙基乙胺在2.9ml DMF中搅拌20min，然后加入134mg(0.47mmol，85％)得自实施例300A的对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到148mg目标化合物(理论值的47％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min
MS(ESpos)：m/z＝555(M-TFA+H)+
实施例304A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将150mg(0.45mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、180mg(0.47mmol)HATU和0.24ml(1.35mmol)N，N-二异丙基乙胺在2.9ml DMF中搅拌20min，然后加入134mg(0.47mmol，85％)得自实施例301A的对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到201mg目标化合物(理论值的67％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min
MS(ESpos)：m/z＝555(M-TFA+H)+
实施例305A
对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)
将150mg(0.43mmol)得自实施例265A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、171mg(0.45mmol)HATU和0.22ml(1.29mmol)N，N-二异丙基乙胺在2.7ml DMF中搅拌20min，然后加入127mg(0.45mmol，85％)得自实施例300A的对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到170mg目标化合物(理论值的50％，纯度87％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min
MS(ESpos)：m/z＝573(M-TFA+H)+
实施例306A
对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将150mg(0.43mmol)得自实施例265A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、171mg(0.45mmol)HATU和0.22ml(1.29mmol)N，N-二异丙基乙胺在2.7ml DMF中搅拌20min，然后加入127mg(0.45mmol，85％)得自实施例301A的对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到202mg目标化合物(理论值的60％，纯度96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min
MS(ESpos)：m/z＝573(M-TFA+H)+
实施例307A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，首先将1.0g(2.35mmol)得自实施例18A的6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、945mg(7.06mmol)乙烯基三氟硼酸钾、1.64ml(11.76mmol)三乙胺和388mg(0.48mmol)二氯[1，1′-二茂铁基双(二苯基磷烷)]钯(II)二氯甲烷放入50ml 2-丙醇中，并将混合物在90℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯，并将混合物用水洗涤3次和用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。将有机相经硫酸钠干燥、滤出、浓缩和在高真空下干燥。得到876mg目标化合物(定量收率)。将产物不经进一步纯化用于后续反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min
MS(ESpos)：m/z＝373(M+H)+
实施例308A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将1.45ml(0.24mmol，4％浓度的水溶液)四氧化锇和1.52g(7.13mol)高碘酸钠加入876mg(2.35mmol)得自实施例307A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在20mlTHF/水(1/1)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。将乙酸乙酯加入反应混合物中，并将混合物用水洗涤3次和用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。将有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。得到478mg目标化合物(理论值的54％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min
MS(ESpos)：m/z＝375(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.39(t，3H)，2.60(s，3H)，4.41(q，2H)，5.40(s，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.42(s，1H)，7.55-7.65(m，11H)，9.54(s，1H)，10.06(s，1H).
实施例309A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将0.50ml(3.77mmol)二乙基氨基三氟化硫逐滴加入235mg(0.63mmol)得自实施例308A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在4ml绝对二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，小心地饱和碳酸氢钠水溶液，并将形成的各相分离。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到249mg目标化合物(定量收率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min
MS(ESpos)：m/z＝397(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，2.58(s，3H)，4.38(q，2H)，5.39(s，2H)，7.11-7.40(m，4H)，7.55-7.66(m，1H)，9.17-9.21(m，1H).
实施例310A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将45mg(1.87mmol)氢氧化锂加入247mg(0.62mmol)得自实施例309A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在6ml THF/甲醇(5/1)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将二氯甲烷和水加入反应混合物中，分离各相，并将水相用1N盐酸酸化和在冰浴中冷却。将沉淀物滤出，用水洗涤并在高真空下干燥过夜。得到202mg目标化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min
MS(ESpos)：m/z＝369(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.57(s，3H)，5.38(s，2H)，7.10-7.41(m，4H)，7.55-7.65(m，1H)，9.24(s，1H)，13.38(s，1H).
实施例311A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
将126mg(0.33mmol)HATU和0.24ml(1.38mml)N，N-二异丙基乙胺加入102mg(0.28mmol)得自实施例310A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后将98mg(0.41mmol)得自实施例274A的对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)加入反应溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)纯化产物。得到124mg目标化合物(理论值的77％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.23min
MS(ESpos)：m/z＝587(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.82(t，3H)，1.19(s，3H)，1.49-1.61(m，1H)，1.77-1.87(m，1H)，3.49-3.60(m，2H)，5.00(s，2H)，5.37(s，2H)，7.01-7.10(m，1H)，7.13-7.38(m，9H)，7.55-7.65(m，1H)，7.89(t，1H)，8.98(s，1H).
实施例312A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
在2mlDMF中，将126mg(0.33mmol)HATU和0.24ml(1.38mml)N，N-二异丙基乙胺加入102mg(0.28mmol)得自实施例310A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后将103mg(0.41mmol)得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)加入反应溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)纯化产物。得到123mg目标化合物(理论值的74％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.31min
MS(ESpos)：m/z＝601(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.85(t，3H)，1.20(s，3H)，1.23-1.34(m，2H)，1.44-1.57(m，1H)，1.68-1.82(m，1H)，3.49-3.58(m，2H)，4.99(s，2H)，5.37(s，2H)，7.01-7.38(m，10H)，7.55-7.65(m，1H)，7.90(t，1H)，8.98(s，1H).
实施例313A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)
将50mg(0.14mmol)得自实施例310A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、54mg(0.14mmol)HATU和0.07ml(0.41mmol)N，N-二异丙基乙胺在0.9ml DMF中搅拌20min，然后加入40mg(0.14mmol，85％)得自实施例300A的对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/THF加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP 18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到75mg目标化合物(理论值的78％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min
MS(ESpos)：m/z＝591(M-TFA+H)+
实施例314A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将50mg(0.14mmol)得自实施例310A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、54mg(0.14mmol)HATU和0.07ml(0.41mmol)N，N-二异丙基乙胺在0.9ml DMF中搅拌20min，然后加入40mg(0.14mmol，85％)得自实施例301A的对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到47mg目标化合物(理论值的44％，纯度约89％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min
MS(ESpos)：m/z＝591(M-TFA+H)+
实施例315A
N2-(叔丁氧基羰基)-N6-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-L-赖氨酸甲酯三氟乙酸盐
首先将300mg(0.90mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、377mg(117mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐和0.5ml(4.51mmol)4-甲基吗啉放入5.75ml DMF中，将混合物在室温下搅拌10min，然后加入318mg(0.99mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯乙酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。另外188mg(0.59mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐，然后将0.4ml(3.61mmol)4-甲基吗啉和376mg(1.17mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯乙酸盐加入反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到205mg目标化合物(理论值的33％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min
MS(ESpos)：m/z＝575(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30-1.43(m，13H)，1.48-1.72(m，2H)，2.41(s，3H).2.54(s，3H；被DMSO信号遮蔽)，3.30(q，2H)，3.61(s，3H)，3.91-3.98(m，1H)，5.40(s，2H)，7.01(s，1H)，7.13(s，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.57-7.66(m，1H)，8.50-8.55(m，1H).
实施例316A
消旋-2-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙腈
首先将1.0g(6.57mmol)4-氟苯基丙酮放入13.1ml 2N的氨在甲醇中的溶液中，加入361mg(7.36mmol)氰化钠和877mg(7.36mmol)氯化铵，并将混合物在回流下搅拌2小时。将反应溶液冷却并用20ml二氯甲烷稀释，并将沉淀物固体滤出。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法(RP18柱，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯4/1至1/1)纯化残余物。得到340mg目标化合物(理论值的23％，纯度81％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.87min
MS(ESpos)：m/z＝179(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30(s，3H)，2.87(q，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)，
实施例317A
消旋-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺
将340mg(1.54mmol，纯度约81％)得自实施例316A的消旋-2-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙腈溶解在2ml乙醇中，并加入4.6ml(4.64mmol)1N的盐酸在乙醇中的溶液。加入5.2mg(0.02mmol)氧化铂(IV)，并将反应混合物在3巴下氢化5小时。将另外5mg(0.02mmol)氧化铂(IV)加入反应溶液中，并将混合物在3巴下氢化5h。然后将混合物穿过硅藻土滤出，向滤液中加入1.5ml(3.09mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，将混合物浓缩并将产物在高真空下干燥。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液60/1至20/1)纯化产物。得到145mg目标化合物(理论值的51％)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.20min
MS(ESpos)：m/z＝183(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.80(s，3H)，1.34(br.s.，4H)，2.24-2.34(m，2H)，2.53(d，2H)，7.03-7.12(m，2H)，7.18-7.27(m，2H).
实施例318A
消旋-2-氨基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙腈
首先将4.88ml(14.80mmol)1-(吡啶-2-基)丙酮放入29.6ml2N的氨在甲醇中的溶液中，加入812mg(16.57mmol)氰化钠和1.97g(16.57mmol)氯化铵，并将混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却，并用二氯甲烷稀释，并将得到的固体滤出。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物。将得到的不纯产物级分通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1/1)重纯化。得到共计1.1g目标化合物(理论值的45％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.30min
MS(ESpos)：m/z＝162(M+H)+
实施例319A
消旋-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙烷-1，2-二胺三盐酸盐
首先将666mg(4.01mmol)得自实施例318A的2-氨基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙腈放入41ml THF中，并在氩气下在0℃缓慢地加入2.61ml(2.61mmol)1N的氢化铝锂在THF中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min并在室温下搅拌过夜。然后加入另外0.7ml(0.70mmol)1N的氢化铝锂在THF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，并加入0.4ml水、0.4ml 2N氢氧化钠水溶液和0.8ml水。将沉淀物滤出，并用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗涤。向滤液中加入2N的氯化氢在乙醚中的溶液，并将产物在高真空下干燥。得到1.15g目标化合物(理论值的104％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.26min
MS(ESpos)：m/z＝166(M-3HCl+H)+
实施例320A
消旋-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、94mg(0.25mmol)HATU和0.2ml(1.13mmol)N，N-二异丙基乙胺在1.4ml DMF中搅拌20min，加入64mg(0.27mmol)4-氨基-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液中，并将沉淀的固体在室温下搅拌30min，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到81mg目标化合物(理论值的65％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min
MS(ESpos)：m/z＝551(M+H)+
实施例321A
5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，首先将25g(0.23mol)5-甲基吡啶-3-醇放入226ml(4.12mol)浓硫酸中，然后将混合物温热至室温。起始原料已经完全溶解以后，将反应混合物再次冷却至0℃。然后在0℃至10℃缓慢地逐滴加入14.25ml(0.34mol)发烟硝酸，历时3.5小时将混合物温热至15℃，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倒在1000g冰上并每次用500ml乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相干燥并浓缩。得到31.5g目标化合物(理论值的89％)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.21min
MS(ESpos)：m/z＝155(M+H)+
实施例322A
3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-2-硝基吡啶
首先将31.5g(0.155mol)得自实施例321A的5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇和75.78g(0.23mol)碳酸铯放入432ml DMF中，加入33.7g(0.163mol)2，6-二氟苄基溴，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液搅拌进3600ml 0.5N盐酸水溶液中。将形成的沉淀物搅拌另外30min，抽滤出，用水洗涤并在室温和大气压在空气中干燥。得到45.8g目标化合物(理论值的105％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.98min
MS(ESpos)：m/z＝281(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.44(s，3H)，5.37(s，2H)，7.21(五重峰，2H)，7.52-7.61(m，1H)，8.01(s，1H)，8.06(s，1H).
实施例323A
3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺
在氩气下，首先将91g(324.7mmol)得自实施例322A的3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-2-硝基吡啶放入980ml乙醇中，加入56.2g(1.0mol)铁粉，并将混合物加热至回流。缓慢地逐滴加入248ml浓盐酸水溶液，并将混合物在回流下搅拌另外30min。冷却后，将约2000ml水/冰(1/1)加入反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30min。将溶液浓缩至已经除去大部分溶剂。使用浓氢氧化钠水溶液将水相调节至呈碱性，加入1200ml二氯甲烷，并将混合物剧烈搅拌1h。将混合物穿过硅藻土抽滤出，并用共计约2800ml二氯甲烷重复洗涤。将母液分离，并将有机相干燥和浓缩。得到77.8g目标化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.57min
MS(ESpos)：m/z＝251(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.13(s，3H)，5.08(s，2H)，5.25(s，2H)，7.09(d，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.49-7.57(m，1H).
实施例324A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将3.5g(13.99mmol)得自实施例323A的3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺和9.6ml(69.93mmol)2-氯-2-丙酰基乙酸甲酯溶解在140ml乙醇中，并将混合物与500mg分子筛一起在回流下搅拌过夜。加入500mg分子筛，并将混合物在回流下搅拌另外16小时。将反应混合物在回流下搅拌8天，并每天加入分子筛。将混合物冷却并抽滤出，并将母液大幅浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)纯化。得到共计3.8g化合物(理论值的68％，作为与8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯的1∶1混合物)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min
MS(ESpos)：m/z＝361(M+H)+
实施例325A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将2.0g(5.34mmol)得自实施例324A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(甲酯和乙酯的1∶1混合物)溶解在114ml THF/甲醇(5/1)中，加入5.34ml(5.34mmol)1N氢氧化钠水溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在40℃搅拌4天，在3天以后加入另外5.34ml(5.34mmol)1N氢氧化锂水溶液。冷却后，在冰冷却下，使用6N盐酸水溶液将混合物酸化至pH 4，然后在旋转蒸发器上除去有机溶剂。将沉淀的固体抽滤出，用水洗涤，然后在高真空下干燥。得到1.94g目标化合物(理论值的99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min
MS(ESpos)：m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.19(t，3H)、2.36(s，3H)，2.95(q，2H)，5.31(s，2H)，7.08(s，1H)，7.26(quin，2H)，7.55-7.65(m，1H)，8.78(s，1H)，13.02-13.06(m，1H).
实施例326A
消旋-2-甲基戊烷-1，2-二胺二盐酸盐
在冰冷却下，首先将1.0g(8.91mmol)消旋-2-氨基-2-甲基戊腈放入26.7ml(26.74mmol)1M的盐酸在乙醇中的溶液中，并与30mg(0.13mmol)氧化铂(IV)一起在常压下氢化过夜。加入另外30mg(0.13mmol)氧化铂(IV)，并将反应混合物在3巴下氢化6小时。将反应混合物穿过硅藻土滤出，向滤液中加入9ml(17.83mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，将混合物浓缩并将产物在高真空下干燥。得到1.56g目标化合物(理论值的92％)。
MS(ESpos)：m/z＝117(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89(t，3H)，1.26-1.41(m，5H)，1.58-1.68(m，2H)，3.03-3.16(m，2H)，8.56-8.74(m，4H).
实施例327A
消旋-2-(三氟甲基)哌啶-4-胺盐酸盐
首先将115mg(0.43mmol)消旋-[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯放入2.2ml乙醚中，加入2.14ml(4.28mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到89mg目标化合物(理论值的101％)。
实施例328A
8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将8.0g(24.66mmol)得自实施例238A的8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在526ml THF/甲醇(5/1)中，加入123ml(123.31mmol)1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在40℃搅拌6小时。在冰冷却下，使用6N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH 5，然后在真空中除去有机溶剂。将沉淀的固体抽滤出，用水洗涤，然后在高真空下干燥。得到7.47g目标化合物(理论值的96％，纯度94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESpos)：m/z＝297(M+H)+
实施例329A
消旋-[1-({[8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-2-甲基戊烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
首先将7.0g(22.20mmol，纯度94％)得自实施例328A的8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、10.13g(26.65mmol)HATU和11.6ml(66.61mmol)N，N-二异丙基乙胺放入141ml DMF中，将混合物在室温下搅拌20min，并加入17.4g(44.41mmol，纯度74％)得自实施例390A的消旋-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入约1.21水，并将混合物在室温下搅拌1小时。将形成的固体滤出并在高真空下干燥。得到9.98g目标化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min
MS(ESpos)：m/z＝495(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(t，3H)，1.18(s，3H)，1.21-1.33(m，2H)，1.38(s，9H)，1.46-1.59(m，1H)，1.65-1.76(m，1H)，2.28(s，3H)，2.55(s，3H)，3.41-3.54(m，2H)，5.27(s，2H)，6.50-6.60(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.67(t，1H)，8.44(s，1H).
实施例330A
消旋-(1-{[(8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，首先将9.06g(18.31mmol)得自实施例329A的消旋-[1-({[8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-2-甲基戊烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯放入189ml乙醇中，加入1.95g(1.83mmol)10％炭载钯，并将混合物在常压下和在室温氢化90min。将反应混合物穿过硅藻土过滤，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。得到7.2g目标化合物(理论值的92％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.86min
MS(ESpos)：m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(t，3H)，1.18(s，3H)，1.21-1.33(m，2H)，1.35-1.41(s，9H)，1.48-1.59(m，1H)，1.65-1.77(m，1H)，2.22(s，3H)，2.56(s，3H)，3.41-3.53(m，2H)，6.49(d，1H)，6.53-6.59(m，1H)，7.63(t，1H)，8.34(s，1H).
实施例331A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将1.1g(4.40mmol)得自实施例323A的3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺和4.8g(21.98mmol)2-氯-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯溶解在44ml乙醇中，并与约200mg分子筛一起在回流下搅拌过夜。加入约200mg分子筛，并将混合物在回流下搅拌另外16小时。然后将混合物在回流下搅拌8天，每天加入分子筛。将混合物冷却并抽滤出，几乎完全浓缩母液，并将得到的残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)纯化。得到600mg目标化合物(理论值的33％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.33min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
实施例332A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将491mg(1.19mmol)得自实施例331A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在26mlTHF/甲醇(5/1)中，加入6ml1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。使用1N盐酸水溶液将反应溶液调至pH 6，并蒸馏出有机溶剂。将形成的沉淀物滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到336mg目标化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min
MS(ESpos)：m/z＝387(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.42(s，3H)，5.35(s，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.56-7.66(m，1H)，8.84(s，1H).
实施例333A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
首先将50mg(0.13mmol)得自实施例332A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、45.7mg(0.14mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐和0.07ml(0.65mmol)4-甲基吗啉放入0.43ml DMF中，加入35.6mg(0.14mmol)得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯，并将混合物在室温下搅拌1小时。将少量水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到46mg目标化合物(理论值的48％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.40min
MS(ESpos)：m/z＝619(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.85(t，3H)，1.20(s，3H)，1.23-1.33(m，2H)，1.44-1.55(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，2.32(s，3H)，3.50-3.64(m，2H)，4.94-5.03(m，2H)，5.33(s，2H)，6.93-7.00(m，1H)，7.06(s，1H)，7.20-7.36(m，7H)，7.56-7.65(m，1H)，7.93(s，1H)，8.60-8.67(m，1H).
实施例334A
(1-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将100mg(0.30mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、145mg(0.45mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐和0.17ml(1.51mmol)4-甲基吗啉放入2ml DMF中，加入82.5mg(0.36mmol)[1-(氨基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将少量水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到163mg目标化合物(理论值的82％.)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min
MS(ESpos)：m/z＝543(M-TFA+H)+
实施例335A
{3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体混合物)
首先将100mg(0.30mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、106mg(0.33mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐和0.17ml(1.51mmol)4-甲基吗啉放入1ml DMF中，加入78.4mg(0.33mmol)(3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液中，并将形成的固体在室温下搅拌30min，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到120mg目标化合物(理论值的77％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94min
MS(ESpos)：m/z＝515(M+H)+
实施例336A
消旋-2-氨基-3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙腈
首先将3.0g(14.12mmol，纯度90％)1-(1，3-苯并噻唑-2-基)丙酮放入28.2ml(56.47mmol)2N的氨在甲醇中的溶液中，加入775mg(15.81mmol)氰化钠和1.8g(15.81mmol)氯化铵，并将混合物在回流下搅拌3小时。将反应溶液冷却，并用90ml二氯甲烷稀释，将沉淀的固体滤出并浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5/1至1/1)纯化残余物。得到1.16g目标化合物(理论值的29％，纯度77％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min
MS(ESpos)：m/z＝218(M+H)+
实施例337A
消旋-3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺
首先将100mg(0.35mmol，77％的)得自实施例336A的消旋-2-氨基-3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙腈放入3.6ml THF中，并在氩气下在0℃加入0.23ml(0.23mmol)1N的氢化铝锂在乙醚中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min，然后在室温下搅拌1h。将0.04ml水、0.04ml 2N氢氧化钠水溶液和0.07ml水小心地加入反应混合物中。将沉淀物滤出，并用THF和少量甲醇洗涤，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10/1；二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液20/1)进行纯化。得到17.6mg目标化合物(理论值的21％，纯度94％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.73min
MS(ESpos)：m/z＝222(M+H)+
实施例338A
消旋-5-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
首先将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、94mg(0.25mmol)HATU和0.2ml(1.13mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.44ml DMF中，将混合物搅拌20min，然后加入64mg(0.27mmol)消旋-5-氨基-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液中，并将沉淀的固体在室温下搅拌30min，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到95mg目标化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.07min
MS(ESpos)：m/z＝551(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89-0.99(m，1H)，1.27-1.46(m，10H)，2.32(s，3H)，2.47(s，3H)，2.91-3.07(m，1H)，3.37-3.67(m，1H)，3.68-4.04(m，2H)，4.06-4.15(m，1H)，5.29(s，2H)，6.95(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.65-7.82(m，1H)，8.42-8.58(m，1H).
实施例339A
3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(立体异构体的混合物)
首先将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、94mg(0.25mmol)HATU和0.12ml(0.68mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.44ml DMF中，将混合物搅拌20min，加入69mg(0.27mmol)消旋-3-氨基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外47mg(0.13mmol)HATU和0.05ml(0.34mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌15min。然后加入34mg(0.13mmol)3-氨基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)，并将混合物在加热至60℃的油浴中搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到11mg目标化合物(理论值的6％，纯度80％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.12min
MS(ESpos)：m/z＝569(M-TFA+H)+
实施例340A
对映-{2-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
首先将282mg(0.81mmol)得自实施例265A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、337mg(0.89mmol)HATU和0.4ml(2.42mmol)N，N-二异丙基乙胺放入5ml DMF中，将混合物搅拌20min，然后加入200mg(0.85mmol)得自实施例275A的对映-(2-氨基-2-甲基丁基)氨基甲酸苄酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HpLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到165mg目标化合物(理论值的30％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min
MS(ESpos)：m/z＝569(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，1.26(s，3H)，1.49-1.60(m，1H)，1.93-2.06(m，1H)，2.37(s，3H)，2.71(s，3H)，3.29-3.37(m，1H)，3.51-3.59(m，1H)，4.99(s，2H)，5.44(s，2H)，7.18-7.37(m，6H)，7.50(t，1H)，7.65-7.75(m，2H)，8.41(s，1H).
实施例341A
消旋-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将125mg(0.38mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、157mg(0.49mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐和0.12ml(1.13mmol)N-甲基吗啉放入2.4ml DMF中，将混合物在室温下搅拌10min，然后加入105mg(0.49mmol)消旋-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到194mg目标化合物(理论值的80％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min
MS(ESpos)：m/z＝529(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.42(s，9H)，1.47-1.67(m，2H)，1.69-1.96(m，3H)，2.41(br.s.，3H)，2.98-3.15(m，1H)，3.26-3.41(m，2H)，3.61-3.79(m，2H)，4.13-4.25(m，1H)，5.39(s，2H)，7.22-7.30(m，2H)，7.33-7.51(m，1H)，7.57-7.67(m，1H)，8.06-8.26(m，1H)，8.42-8.61(m，1H).
实施例351A
N-(叔丁氧基羰基)-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
首先将300mg(0.90mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、377mg(117mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐和0.5ml(4.51mmol)N-甲基吗啉放入5.7ml DMF中，将混合物在室温下搅拌10min，然后加入253mg(0.99mmol)3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。将约40ml水加入反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌约30min。将固体抽滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到377mg目标化合物(理论值的75％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min
MS(ESpos)：m/z＝533(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(s，9H)，2.31(s，3H)，2.47(s，3H)，3.55-3.69(m，5H)，4.28(q，1H)，5.28(s，2H)，6.91-6.98(m，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.33(d，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.86(t，1H)，8.40-8.47(m，1H).
实施例352A
消旋-2-氨基-2-甲基-3-[1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙腈
首先将860mg(4.17mmol)1-[1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酮放入8.3ml 2N的氨在甲醇中的溶液中，加入229mg(4.67mmol)氰化钠和556mg(4.67mmol)氯化铵，并将混合物在回流下搅拌4小时。将反应溶液冷却并用90ml二氯甲烷稀释，将得到的固体滤出，将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：4/1至1/1)进行纯化。得到761mg目标化合物(理论值的78％，纯度93％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.48min
MS(ESpos)：m/z＝233(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.51(s，3H)，2.82(s，2H)，3.08(q，2H)，3.33(s，3H)，6.81(d，1H)，9.25(s，1H).
实施例353A
消旋-2-甲基-3-[1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙烷-1，2-二胺
首先将250mg(1.00mmol，纯度93％)得自实施例352A的消旋-2-氨基-2-甲基-3-[1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙腈放入10.1ml THF中，并在氩气下和在0℃缓慢地加入0.65ml(0.65mmol)1M的氢化铝锂在THF中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min，然后在室温下搅拌2小时。在0℃，逐滴加入0.20ml(0.20mmol)1M的氢化铝锂在THF中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，逐滴加入另外0.40ml(0.40mmol)1M的氢化铝锂在THF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。将0.1ml水、0.1ml 2N氢氧化钠水溶液和0.2ml水小心地加入反应混合物中。将形成的沉淀物滤出，并用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗涤，并将滤液浓缩和在高真空下干燥。得到109mg目标化合物(理论值的46％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.17min
MS(ESpos)：m/z＝237(M+H)+
实施例354A
2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯
首先将13.5ml(168.07mmol)磺酰二氯放入100ml二氯甲烷中。在15℃，缓慢地逐滴加入25g(160.07mmol)乙基-3-环丙基-3-氧代丙酸酯，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用各100ml的水、5％浓度的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，滤出，并小心地在旋转蒸发器上(浴温度25℃，200毫巴)上浓缩。得到38g目标化合物(理论值的109％，纯度约88％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min
MS(ESpos)：m/z＝191(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.92-1.03(m，2H)，1.03-1.14(m，2H)，1.22(t，3H)，2.22-2.30(m，1H)，4.19-4.28(m，2H)，5.79(s，1H).
实施例355A
2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将4.00g(15.98mmol)得自实施例323A的3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺和17.31g(79.92mmol，纯度88％)得自实施例354A的2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯溶解在160ml乙醇中，并将混合物与约2g分子筛一起在回流下搅拌8天(每天加入约0.5g分子筛)。将反应混合物冷却并抽滤出，并浓缩母液。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度：95/5至7/3)纯化残余物。得到0.6g目标化合物(理论值的10％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.93-1.01(m，4H)，1.36(t，3H)，2.08-2.17(m，1H)，2.35(s，3H)，4.38(q，3H)，5.29(s，2H)，7.08(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.73(s，1H).
实施例356A
2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将100mg(0.26mmol)得自实施例355A的2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在5.6ml THF/甲醇(5/1)中，加入1.3ml(1.29mmol)1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在室温下搅拌2天。使用1N盐酸水溶液，将反应溶液调至pH 3，并将有机溶剂蒸馏出。将形成的沉淀物滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到64mg目标化合物(理论值的63％，纯度91％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min
MS(ESpos)：m/z＝359(M+H)+
实施例357A
对映-{1-[({2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
首先将50mg(0.13mmol，纯度91％)得自实施例356A的2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、45mg(0.14mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)和0.07ml(0.64mmol)4-甲基吗啉放入0.5ml DMF中，加入35mg(0.14mmol)得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将少量水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到75mg目标化合物(理论值的82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.32min
MS(ESpos)：m/z＝591(M-TFA+H)+
实施例358A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯
在室温下，首先将514mg(0.691mmol)得自实施例292A的对映-{1-[({6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐、97mg(0.138mmol)二氯[双(三苯基正膦基)]钯和26mg(0.138mmol)碘化亚铜(I)放入7.5ml二噁烷和7.5ml二异丙基乙胺中。然后逐滴加入407mg(4.15mmol)乙炔基(三甲基)硅烷，并将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)纯化残余物。得到401mg(理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.53min
MS(ESpos)：m/z＝647(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.26(s，9H)，0.85(t，3H)，1.20(s，3H)，1.23-1.34(m，2H)，1.45-1.56(m，1H)，1.69-1.82(m，1H)，2.52(s，3H)，3.45-3.59(m，2H)，5.00(s，2H)，5.33(s，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.20-7.37(m，7H)，7.53-7.66(m，1H)，7.84(t，1H)，8.78(s，1H).
实施例359A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯
首先将400mg(0.62mmol)得自实施例358A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯放入6.2ml甲醇中，在室温加入256mg(1.86mmol)碳酸钾，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。将冰水加入残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。得到312mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.31min
MS(ESpos)：m/z＝575(M+H)+
实施例360A
对映-N-[2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-基]乙酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：SFC Chiralpak AY-H，20μm，360×50mm，洗脱液：85％二氧化碳，15％异丙醇，流速：400ml/min；温度：38℃；反压：80巴；检测：220nm]，将5.80g(20.19mmol)消旋-N-[2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-基]乙酰胺(描述在：M.-C.Fernandez等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22，3056-3062)分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：2.20g(＞99％ee)
Rt＝1.30min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：70％二氧化碳，30％异丙醇；流速：3ml/min；检测：210nm]。
实施例361A
对映-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-胺盐酸盐
将2.8ml饱和氯化氢在甲醇中的溶液加入150mg(0.52mmol)得自实施例360A的对映-N-[2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-基]乙酰胺(对映异构体A)中，并将混合物在微波中在80℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，溶解在乙腈/水(1∶1)中并低压冻干。得到124mg目标化合物(理论值的80％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝2.05min
MS(ESpos)：m/z＝246(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.96(t，3H)，1.47-1.69(m，3H)，2.29-2.39(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，4.50-4.62(m，1H)，6.93(br.s.，1H)，7.09(d，1H)，7.52(d，1H)，8.45(br.s.，3H).
实施例362A
对映-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-基]乙酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：SFC Chiralpak AY-H，20μm，360×50mm，洗脱液：90％二氧化碳，10％甲醇，流速：400ml/min；温度：38℃；反压：80巴；检测：220nm]，将6.00g(21.96mmol)消旋-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-基]乙酰胺(描述在：M.-C.Fernandez等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22，3056-3062)分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：2.41g(＞99％ee)
Rt＝2.66min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：90％二氧化碳，10％异丙醇；流速：3ml/min；检测：210nm]。
实施例363A
对映-2-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-胺盐酸盐
将2.8ml饱和氯化氢在甲醇中的溶液加入152mg(0.56mmol)得自实施例362A的对映-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-基]乙酰胺(对映异构体A)(描述在：M.-C.Fernandez等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22，3056-3062)中，并将混合物在微波中在80℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩中并低压冻干。得到147mg目标化合物(理论值的97％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.40min
MS(ESpos)：m/z＝232(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.23(d，3H)，1.59(q，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，4.50-4.61(m，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.52(d，1H)，8.40(br.s.，3H).
实施例364A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，首先将3.0g得自实施例323A的(11.99mmol)3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺放入60ml乙醇中。然后加入18.48g(95.90mmol)2-氯-3-氧代己酸乙酯(描述在：M.Altuna-Urquijo等人.Tetrahedron 2009，65，975-984)和600mg分子筛，并将混合物在回流下搅拌5天。将反应溶液浓缩并在水和乙酸乙酯之间分配。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，滤出并浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝95/5至8/2)纯化残余物。得到2.4g目标化合物(理论值的47％，纯度约92％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.23min
MS(ESpos)：m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(t，3H)，1.35(t，3H)，1.60-1.70(m，2H)，2.37(s，3H)，2.87-2.94(m，2H)，4.35(q，2H)，5.31(s，2H)，7.10(s，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，8.74(s，1H).
实施例365A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
在室温首先将2.30g(5.92mmol)得自实施例364A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入108ml THF、29ml水和21.6ml甲醇中。加入1.24g(29.61mmol)氢氧化锂一水合物，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物除去有机溶剂，并将得到的水溶液用半浓缩的盐酸酸化。将水相用二氯甲烷萃取2次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，滤出并浓缩。得到2.50g目标化合物(理论值的115％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min
MS(ESpos)：m/z＝361(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89(t，3H)，1.61-1.72(m，2H)，2.41(s，3H)，2.95(t，2H)，5.35(s，2H)，7.19-7.35(m，3H)，7.56-7.66(m，1H)，8.85(s，1H)，12.94-13.92(br.s，1H).
实施例366A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯
首先将100mg(0.28mmol)得自实施例365A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、127mg(0.33mmol)HATU和0.24ml(1.39mmol)N，N-二异丙基乙胺放入2ml DMF中，并将混合物在室温预搅拌10min。然后将98.4mg(0.42mmol)得自实施例274A的对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯加入反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(RP18柱，溶剂：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)纯化反应溶液。得到109mg目标化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min
MS(ESpos)：m/z＝579(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.79-0.88(m，6H)，1.20(s，3H)，1.55-1.70(m，3H)，1.73-1.86(m，1H)，2.29(s，3H)，2.83(t，2H)，3.45-3.58(m，2H)，5.00(s，2H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.55-7.64(m，1H)，7.79(t，1H)，8.37(s，1H).
实施例367A
消旋-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
首先将150mg(0.45mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、206mg(0.54mmol)HATU和0.4ml(2.26mmol)N，N-二异丙基乙胺放入4.4ml DMF中，将混合物搅拌10min，然后在室温加入101mg(0.54mmol)消旋-(2-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中，并将形成的固体在室温下搅拌约30min，然后滤出，并用水彻底洗涤。得到185mg目标化合物(理论值的82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94min
MS(ESpos)：m/z＝501(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(s，9H)，1.48-1.67(m，2H)，1.87-2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，3.99-4.12(m，1H)，4.23-4.35(m，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.54-7.64(m，1H)，8.17(d，1H)，8.35(s，1H).
实施例368A
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：50ml/min；温度：20℃；检测：220nm]，将180mg(0.37mmol)得自实施例367A的消旋-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：77mg(＞99％ee)
Rt＝5.79min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速：1ml/min；检测：220nm]。
实施例369A
对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：SFC Chiralpak AZ-H，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：50ml/min；温度：20℃；检测：220nm]，将180mg(0.37mmol)得自实施例367A的消旋-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：67mg(＞99％ee)
Rt＝8.24min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速：1ml/min；检测：220nm]。
实施例370A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
首先将110mg(0.32mmol)得自实施例325A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、133mg(0.35mmol)HATU和0.17ml(0.95mmol)N，N-二异丙基乙胺放入2ml DMF中，将混合物搅拌20min，然后加入106mg(0.36mmol，纯度86％)得自实施例288A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将少量水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到181mg目标化合物(理论值的82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min
MS(ESpos)：m/z＝579(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(t，3H)，1.17-1.24(m，6H)，1.25-1.35(m，2H)，1.44-1.57(m，1H)，1.69-1.81(m，1H)，2.37(s，3H)，2.91(q，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.97-5.02(m，2H)，5.38(s，2H)，7.09(s，1H)，7.22-7.39(m，8H)，7.56-7.66(m，1H)，8.06-8.31(m，1H)，8.42(s，1H).
实施例371A
消旋-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯
首先将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、94.4mg(0.25mmol)HATU和0.12ml(0.68mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.4ml DMF中，将混合物搅拌20min，加入61mg(0.27mmol)消旋-4-氨基六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(商购可得；也描述在WO 201056717 A1)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液中，并将沉淀物固体在室温下搅拌30min，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到116mg目标化合物(理论值的95％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝541(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89-1.08(m，3H)，1.40(s，9H)，1.58-1.86(m，7H)，2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，3.96-4.12(m，1H)，4.18-4.30(m，1H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.52-7.64(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.33(s，1H).
实施例372A
消旋-1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯
首先将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氰苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、94.4mg(0.25mmol)HATU和0.20ml(1.13mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.4ml DMF中，将混合物搅拌20min，然后加入57.5mg(0.27mmol)消旋-1-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(商购可得；CAS-No.1251009-41-2)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液中，并将沉淀的固体在室温下搅拌30min，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到97mg目标化合物(理论值的80％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min
MS(ESpos)：m/z＝527(M+H)+
实施例373A
消旋-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、112mg(0.29mmol)HATU和0.32ml(1.81mmol)N，N-二异丙基乙胺放入0.75ml DMF中，将混合物搅拌10min，然后在室温加入60mg(0.29mmol)顺式-消旋-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌60min。将TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分合并、浓缩并低压冻干。得到98mg目标化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝519(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.41(s，3H)，2.53(br.s.，3H)，3.27-3.37(m，1H)，3.55-3.62(m，4H)，4.59-4.77(m，1H)，5.17-5.35(m，1H)，5.39(s，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.32-7.49(m，1H)，7.57-7.67(m，1H)，8.42-8.65(m，2H).
实施例374A
8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将710mg(3.03mmol)得自实施例239A的8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、730mg(3.33mmol)2-(溴甲基)-1-氟-3-甲氧基苯和2.17g(6.67mmol)碳酸铯在43ml DMF中在预热至60℃的油浴中加热30min。将反应混合物倒入水中并搅拌60min，并将沉淀的固体抽滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到859mg目标化合物(理论值的72％，纯度约94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min
MS(ESpos)：m/z＝373(M+H)+
实施例375A
8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将859mg(2.17mmol，94％的)得自实施例374A的8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在46.8mlTHF/甲醇(5/1)中，加入10.8ml(10.8mmol)1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸水溶液酸化，并将有机溶剂蒸馏出。将形成的沉淀物滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到785mg目标化合物(理论值的98％，纯度约94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min
MS(ESpos)：m/z＝345(M+H)+
实施例376A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
将54mg(0.22mmol)得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯加入60mg(0.20mmol)得自实施例28A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、70mg(0.22mmol)TBTU和0.11ml(0.99mmol)4-甲基吗啉在0.66ml DMF中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液用水/TFA稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分浓缩并干燥。得到117mg目标化合物(理论值的91％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min
MS(ESpos)：m/z＝537(M+H)+
实施例377A
8-[(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将1.35g(5.75mmol)得自实施例239A的8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯和4.12g(12.66mmol)碳酸铯放入82mlDMF中。将混合物加热至60℃，然后加入1.50g(6.33mmol)2-(溴甲基)-1，3-二氟-4-甲氧基苯，并将混合物在60℃搅拌20min。将反应混合物倒入约500ml水中并搅拌30min。将形成的固体抽滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.11g标题化合物(理论值的86％，纯度92％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min
MS(ESpos)：m/z＝391(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(t，3H)，2.37(s，3H)，3.87(s，3H)，4.29-4.38(m，2H)，5.30(s，2H)，7.09(s，1H)，7.12-7.22(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，8.71(s，1H)，
[其它信号在溶剂峰下]。
实施例378A
8-[(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
将2.00g(4.69mmol)得自实施例377A的8-[(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于50ml二噁烷中，加入11.73ml(23.46mmol)2N氢氧化钠水溶液，并将混合物在90℃搅拌5h。将反应溶液用1N盐酸水溶液酸化，并将水相用乙酸乙酯萃取3次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和使用旋转蒸发器浓缩。得到790mg标题化合物。将水相再次与乙酸乙酯一起搅拌1.5h，并分离各相。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和使用旋转蒸发器浓缩。得到70mg标题化合物。将水相再次与二氯甲烷一起搅拌2h，并分离各相。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到60mg标题化合物。将水相在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。得到300mg作为三氟乙酸盐的标题化合物。共得到920mg标题化合物(理论值的52％)(一些作为三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝363(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.36(s，3H)，3.87(s，3H)，5.29(s，2H)，7.06(s，1H)，7.12-7.23(m，1H)，7.28-7.38(m，1H)，8.75(s，1H)，12.09-13.12(br.s，1H)，
[其它信号在溶剂峰下]。
实施例379A
3-环丙基-2，6-二氟苯甲醛
将3.50g(15.84mmol)3-溴-2，6-二氟苯甲醛溶解在87.5ml甲苯中。加入3.36g(31.67mmol)碳酸钠在1.5ml水中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10min。然后加入2.04g(23.75mmol)环丙基硼酸和366mg(0.32mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在回流下搅拌过夜。加入另外0.68g(7.92mmol)环丙基硼酸、0.34g(3.17mmol)碳酸钠和183mg(0.16mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物再次在回流下搅拌过夜。将反应混合物稀释，并用乙酸乙酯萃取。将水相用乙酸乙酯洗涤2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中在35℃的浴温度浓缩。得到3.50g标题化合物(理论值的92％，纯度76％)。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.11min
MS(ESpos)：m/z＝183(M+H)+
实施例380A
(3-环丙基-2，6-二氟苯基)甲醇
在氩气下和在0℃，首先将221mg(5.84mmol)硼氢化钠放入47ml四氢呋喃中。加入3.5g(14.60mmol)得自实施例379A的3-环丙基-2，6-二氟苯甲醛在189ml四氢呋喃中的溶液。然后在0℃逐滴加入14.8ml甲醇，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液加入约88ml冰水中，并使用2N硫酸水溶液调至约pH＝1，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和在旋转蒸发器上在30℃的浴温度浓缩至干燥。将残余物溶解于少量二氯甲烷/甲醇中，并通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度＝10/1至环己烷/乙酸乙酯5/1)进行纯化。将产物级分合并和在旋转蒸发器上在30℃的浴温度浓缩。得到2.46g标题化合物(理论值的86％，纯度94％)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.90min
MS(ESpos)：m/z＝167(M-H2O+H)+
实施例381A
8-[(3-环丙基-2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
将2.67g(11.41mmol)得自实施例239A的8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在104ml THF中。加入2.46g(12.55mmol)得自实施例380A的(3-环丙基-2，6-二氟苯基)甲醇和6.29g(23.97mmol)三苯基膦。加入4.75ml(23.97mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)以后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度＝10/1至5/1)进行纯化。将产物级分浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)再次纯化。得到1.1g标题化合物(理论值的19％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.23min
MS(ESpos)：m/z＝401(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.70-0.78(m，2H)，0.95-1.03(m，2H)，1.36(t，3H)，2.00-2.13(m，1H)，2.40(s，3H)，4.33-4.40(m，2H)，5.32(s，2H)，7.08-7.28(m，3H)，8.75(s，1H)，[其它信号在溶剂峰下]。
实施例382A
8-[(3-环丙基-2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
将1.1g(2.14mmol)得自实施例381A的8-[(3-环丙基-2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐悬浮于46ml二噁烷中，加入6.4ml(12.8mmol)2N氢氧化钠水溶液，并将混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩，并将TFA/水/乙腈加入残余物中。将形成的固体滤出，并用少量水洗涤。将含有产物的滤液稍微浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱：洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将相应的含有产物的级分与已经滤出的固体合并并浓缩。得到950mg标题化合物(理论值的91％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min
MS(ESpos)：m/z＝373(M-TFA+H)+
实施例383A
对映-{1-[({8-[(3-环丙基-2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
首先将150mg(0.31mmol)得自实施例382A的8-[(3-环丙基-2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐、129mg(0.34mmol)HATU和0.22ml(1.23mmol)N，N-二异丙基乙胺放入2mlDMF中，将混合物搅拌20min，然后在室温加入89mg(0.36mmol)得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌4.5h。将少量水加入反应溶液中，并将形成的固体滤出。将固体溶解在TFA/水/乙腈中，然后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到159mg标题化合物(理论值的69％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min
MS(ESpos)：m/z＝605(M-TFA+H)+
通过使用在代表性程序2中描述的反应条件下使适当的羧酸与适当胺[得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)；得自实施例274A的对映-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)；得自实施例301A的对映-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)]反应，与实施例383A类似地制备在表15A中所示的实施例。
表15A：
实施例389A
消旋-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
首先将64.2g(294.2mmol)二碳酸二叔丁酯放入反应烧瓶中，并非常缓慢地加入30.0g(267.4mmol)消旋-2-氨基-2-甲基戊腈(描述在：Deng，S L.等人，Synthesis 2001，2445-2449；Freifelder，M.等人，J.Am.Chem.Soc.1960，696-698)，使得内部温度不超过30℃。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入二氯甲烷，并将混合物用1N氢氧化钠水溶液洗涤2次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和在30℃的浴温度浓缩。得到76.33g(定量收率；可以在1H-NMR中检测到叔丁醇)目标化合物。
LC-MS(方法15)：Rt＝2.39min
MS(ESpos)：m/z＝213(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(t，3H)，1.30-1.44(m，11H)，1.47(s，3H)，1.65-1.86(m，2H)，7.48(br.s，1H).
实施例390A
消旋-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将13.50g(47.13mmol；存在叔丁醇成分)得自实施例389A的消旋-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶解在137ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，并在氩气下加入14.6g阮内镍(50％浓度的水性悬浮液)。将反应混合物在高压釜中在20-30巴下氢化过夜。将反应混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用甲醇冲洗并浓缩滤液。得到18.50g目标化合物，将其不经进一步纯化地用于下一步。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.96min
MS(ESpos)：m/z＝217(M+H)+
实施例391A
消旋-3-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺
首先将300mg(1.41mmol)消旋-2-氨基-3-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙腈放入14.4ml绝对THF中，并在氩气下和在0℃加入0.92ml(0.92mmol)1N的氢化铝锂在乙醚中的溶液。将反应溶液在0℃搅拌30min，然后缓慢地将其温热至室温并搅拌过夜。将140μl水、140μl 2N氢氧化钠水溶液和280μl水小心地加入反应混合物中，将沉淀物滤出，并用THF和甲醇洗涤，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝20/1)进行纯化。得到87mg目标化合物(理论值的24％；纯度约84％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝1.73min
MS(ESpos)：m/z＝217(M+H)+
实施例392A
8-(苄氧基)-2-甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将6.32g(16.23mmol)得自实施例237A的8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、6.52g(48.69mmol)乙烯基三氟硼酸钾、8.21g(81.15mmol)三乙胺和2.68g(3.28mmol)1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)-二氯甲烷复合物放入120ml 2-丙醇中，并在90℃搅拌1小时。将乙酸乙酯和水加入反应混合物中，将混合物穿过硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将有机相用水洗涤2次并用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，并在高真空下干燥。将分离的粗产物不经进一步纯化直接进一步反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min
MS(ESpos)：m/z＝337(M+H)+
实施例393A
8-(苄氧基)-6-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将得自实施例392A的粗产物8-(苄氧基)-2-甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入200ml四氢呋喃/水(1∶1)中，并加入10.42g(1.64mmol)氧化锇(VIII)和10.52g(49.18mmol)高碘酸钠。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入乙酸乙酯，并将混合物用水洗涤3次和用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。使用硅胶(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度；80％环己烷至10％环己烷)纯化残余物。得到4.05g标题化合物(理论值的74％，经2步)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min
MS(ESpos)：m/z＝339(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.39(t，3H)，2.63(s，3H)，4.37-4.44(m，2H)，5.38(s，2H)，7.28(d，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.49-7.55(m，2H)，9.51(s，1H)，10.03(s，1H).
实施例394A
8-(苄氧基)-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将1.65g(4.88mmol)得自实施例393A的8-(苄氧基)-6-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于66ml绝对乙醇中。将92mg(2.44mmol)硼氢化钠加入反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌15min。将反应溶液除去乙醇，并将水加入残余物中。将水相用乙酸乙酯萃取3次。将饱和氯化钠水溶液加入合并的有机相中，将混合物穿过硅藻土滤出，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将两相彼此分离。将有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和在高真空下干燥。得到1.49g标题化合物(理论值的90％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min
MS(ESpos)：m/z＝341(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(t，3H)，4.32-4.39(m，2H)，4.55(d，2H)，5.29(s，2H)，5.45(t，1H)，7.04(s，1H)，7.32-7.48(m，3H)，7.48-7.57(m，2H)，8.83-5.86(m，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例395A
8-羟基-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将1.31g(3.85mmol)得自实施例394A的8-(苄氧基)-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入99ml乙醇中。在氩气下，将820mg(0.77mmol)10％活性炭载钯加入反应溶液中，并将混合物在常压下氢化3小时。将反应混合物穿过Millipore过滤器滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。得到845mg标题化合物(理论值的82％，纯度94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.51min
MS(ESpos)：m/z＝251(M+H)+
实施例396A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将845mg(3.38mmol)得自实施例395A的8-羟基-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在48.4ml绝对DMF中，加入2.42g(7.43mmol)碳酸铯和699mg(3.38mmol)2，6-二氟苄基溴，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入500ml水中，并在室温下搅拌30min。将形成的固体滤出，并用水洗涤。得到1.14g标题化合物(理论值的87％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min
MS(ESpos)：m/z＝377(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(t，3H)，4.32-4.40(m，2H)，4.58(d，2H)，5.31(s，2H)，5.47(t，1H)，7.14(s，1H)，7.18-7.31(m，2H)，7.45-7.71(m，1H)，8.86-8.89(m，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例397A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
将1.08g(2.78mmol)得自实施例396A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于60.3ml二噁烷中，并加入8.35ml(16.7mmol)2N氢氧化钠水溶液。将反应溶液在90℃搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸水溶液酸化，然后蒸发溶剂。将残余物与水一起搅拌，并滤出固体。将水相浓缩并溶解于乙腈/水/TFA中。将形成的含有产物的固体滤出。得到1.19g标题化合物。通过制备型HPLC(RP18柱；洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化滤液。得到另外0.08g标题化合物。共得到1.27g标题化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝349(M-TFA+H)+
实施例398A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯
首先将180mg(0.38mmol)得自实施例397A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐、158mg(0.42mmol)HATU和0.26ml(1.51mmol)N，N-二异丙基乙胺放入3.2mlDMF中，将混合物搅拌20min，然后在室温加入109mg(0.43mmol)得自实施例289A的对映-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液用水洗涤，并将固体在室温下搅拌30min，滤出，并用水洗涤。得到199mg标题化合物(理论值的91％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min
MS(ESpos)：m/z＝581(M+H)+
通过在所述的条件下使得自实施例397A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐与适当的上述胺274A和301A反应，与实施例398A类似地制备在表16A中显示的示例性化合物：
表16A：
实施例401A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
首先将198mg(0.34mmol)得自实施例398A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯放入3.4ml二氯甲烷中，在-78℃加入82.5mg(0.51mmol)二乙基氨基三氟化硫，并将混合物在-78℃搅拌90min，然后在室温下搅拌30min。在-78℃反应过程中，加入另外27.5mg(0.17mmol)二乙基氨基三氟化硫。然后将反应溶液用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次和用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到191mg标题化合物(理论值的70％，纯度87％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min
MS(ESpos)：m/z＝583(M-TFA+H)+
通过在所述的条件下使上述的醇与二乙基氨基三氟化硫反应，与实施例401A类似地制备在表17A中显示的示例性化合物：
表17A：
实施例404A
消旋-2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊腈
首先将8.0g(57.1mmol)5，5，5-三氟戊烷-2-酮[CAS登记号：1341078-97-4；商购可得，或甲基酮可以根据文献已知的本领域技术人员已知的方法，例如经由a)在2步中：根据Y.Bai等人.AngewandteChemie 2012，51，4112-4116；K.Hiroi等人.Synlett 2001，263-265；K.Mikami等人.1982Chemistry Letters，1349-1352，从4，4，4-三氟丁醛；或b)根据A.A.Wube等人.Bioorganic and Medicinal Chemistry2011，19，567-579；G.M.Rubottom等人.Journal of Organic Chemistry 1983，48，1550-1552；T.Chen等人.Journal of Organic Chemistry 1996，61，4716-4719，从4，4，4-三氟丁酸制备。通过蒸馏或色谱法可以分离产物]放入47.8ml 2N的氨在甲醇中的溶液中，在室温加入3.69g(75.4mmol)氰化钠和4.03g(75.4mmol)氯化铵，并将混合物在回流下搅拌4小时。将反应混合物冷却，加入乙醚并将得到的固体滤出。通过在常压下蒸馏，从滤液除去溶剂。得到8.7g作为残余物的标题化合物(理论值的92％)，将其不经进一步纯化用于下一步。
GC-MS(方法14)：Rt＝1.90min
MS(ESpos)：m/z＝151(M-CH3)+
实施例405A
消旋-(2-氰基-5，5，5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯
首先将8.7g(52.36mmol)得自实施例404A的消旋-2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊腈放入128ml四氢呋喃/水＝9/1中，并加入22.43g(162.3mmol)碳酸钾。在0℃，缓慢地逐滴加入8.93g(52.36mmol)氯甲酸苄酯。然后将混合物在搅拌下缓慢地温热至室温，并在室温下搅拌过夜。将上清液溶剂倾析，并将残余物每次用100ml四氢呋喃搅拌2次，每次将上清液溶剂倾析。将合并的有机相浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度9/1至4/1)纯化。得到11.14g标题化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min
MS(ESpos)：m/z＝301(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.58(s，3H)，2.08-2.21(m，2H)，2.24-2.52(m，2H)，5.09(s，2H)，7.29-7.41(m，5H)，8.17(br.s，1H).
实施例406A
对映-(2-氰基-5，5，5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，SFC，250×50mm，洗脱液：94％二氧化碳，6％甲醇，流速：200ml/min，温度：38℃，压力：135巴；检测：210nm]，将11.14g得自实施例405A的消旋-(2-氰基-5，5，5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯分离成对映异构体。
对映异构体A：4.12g(约79％ee)
Rt＝1.60min[SFC，Daicel Chiralpak AZ-H，250×4.6mm，5μm，洗脱液：90％二氧化碳，10％甲醇，流速：3ml/min，温度：30℃，检测：220nm]。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min
MS(ESpos)：m/z＝301(M+H)+
实施例407A
对映-(2-氰基-5，5，5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，SFC，250×50mm，洗脱液：94％二氧化碳，6％甲醇，流速：200ml/min，温度：38℃，压力：135巴；检测：210nm]，将11.14g得自实施例405A的消旋-(2-氰基-5，5，5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯分离成对映异构体。
对映异构体B：4.54g(约70％ee；纯度约89％)
Rt＝1.91min[SFC，Daicel Chiralpak AZ-H，250×4.6mm，5μm，洗脱液：90％二氧化碳，10％甲醇，流速：3ml/min，温度：30℃，检测：220nm]。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min
MS(ESpos)：m/z＝301(M+H)+
实施例408A
对映-(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
将4.12g(13.17mmol)得自实施例406A的对映-(2-氰基-5，5，5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)溶解在39ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，并在氩气下加入4g阮内镍(50％浓度的水性悬浮液)。将反应混合物在高压釜中在20-30巴下氢化过夜。加入另外1g阮内镍(50％浓度的水性悬浮液)，并将反应混合物在高压釜中在20-30巴下氢化5h。将反应混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用甲醇冲洗并浓缩滤液。得到3.35g(理论值的56％；纯度约67％)目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.68min
MS(ESpos)：m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.13(s，3H)，1.40(br.s，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，2.08-2.2(m，2H)，4.98(s，2H)，6.85(br.s，1H)，7.28-7.41(m，5H).
实施例409A
对映-(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
将4.54g(13.45mmol；纯度约89％)得自实施例407A的对映-(2-氰基-5，5，5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)溶解在39ml 7N的氨在甲醇中的溶液中，并在氩气下加入5g阮内镍(50％浓度的水性悬浮液)。将反应混合物在高压釜中在20-30巴下氢化3h。将反应混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用甲醇冲洗并浓缩滤液。得到4.20g(理论值的97％；纯度约95％)目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法15)：Rt＝2.19min
MS(ESpos)：m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.13(s，3H)，1.40(br.s，2H)，1.69-1.80(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)，2.07-2.22(m，2H)，4.98(s，2H)，6.85(br.s，1H)，7.27-7.40(m，5H).
实施例410A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
首先将500mg(1.51mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、629mg(1.66mmol)HATU和583mg(4.51mmol)N，N-二异丙基乙胺放入9.6ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌20min。然后加入957mg(2.11mmol；纯度约67％)得自实施例408A的对映-(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将约70ml水加入反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌45min。将得到的固体滤出，用水彻底洗涤并在高真空下干燥。得到969mg(理论值的99％)目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min
MS(ESpos)：m/z＝619(M+H)+
实施例411A
对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
首先将500mg(1.51mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、629mg(1.66mmol)HATU和583mg(4.51mmol)N，N-二异丙基乙胺放入9.6ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌20min。然后加入675mg(2.11mmol；纯度约95％)得自实施例409A的对映-(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将约70ml水加入反应溶液，并将混合物在室温下搅拌45min。将得到的固体滤出，用水彻底洗涤并在高真空下干燥。得到917mg(理论值的98％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min
MS(ESpos)：m/z＝619(M+H)+
实施例412A
对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
首先将300mg(0.86mmol)得自实施例265A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、358mg(0.94mmol)HATU和332mg(2.57mmol)N，N-二异丙基乙胺放入5.5ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌20min。然后加入545mg(1.20mmol；纯度约67％)得自实施例408A的对映-(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)，并将混合物在室温下搅拌2h。将约50ml水加入反应溶液，并将混合物在室温下搅拌45min。将得到的固体滤出，用水彻底洗涤并在高真空下干燥。得到553mg(理论值的88％；纯度87％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.13min
MS(ESpos)：m/z＝637(M+H)+
实施例413A
对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
首先将300mg(0.86mmol)得自实施例265A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、358mg(0.94mmol)HATU和332mg(2.57mmol)N，N-二异丙基乙胺放入5.5ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌20min。然后加入384mg(1.20mmol；纯度约95％)得自实施例409A的对映-(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌2h。将约50ml水加入反应溶液，并将混合物在室温下搅拌45min。将得到的固体滤出，用水彻底洗涤并在高真空下干燥。得到540mg(理论值的96％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min
MS(ESpos)：m/z＝637(M+H)+
实施例414A
消旋-{2-(3-乙酰氨基苯基)-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
首先将50mg(0.15mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、63mg(0.17mmol)HATU和58mg(0.45mmol)N，N-二异丙基乙胺放入0.5ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌10min。然后加入51mg(0.17mmol)[2-(3-乙酰氨基苯基)-2-氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯，并将混合物在室温下搅拌2h。将乙腈、TFA和水加入反应混合物，并通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到100mg(理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.91min
MS(ESpos)：m/z＝608(M-TFA+H)+
通过在代表性程序2所述的反应条件下使得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸与适当胺和HATU反应，与实施例414A类似地制备在表18A中所示的实施例。
表18A：
实施例417A
消旋-3-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
首先将320mg(0.717mmol)得自实施例366的消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-(硫代吗啉-3-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺、217mg(2.150mmol)三乙胺和156mg(0.717mmol)二碳酸二叔丁酯放入3.0ml二氯甲烷中，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤2次，经硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩和在高真空下干燥。将292mg(理论值的75％)标题化合物不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法16)：Rt＝1.26min
MS(ESIpos)：m/z＝547(M+H)+
实施例418A
消旋-3-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯-1，1-二氧化物三氟乙酸盐
在0℃，将118mg(0.686mmol)3-氯过氧苯甲酸加入150mg(0.274mmol)得自实施例417A的消旋-3-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯在3.3ml二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在0℃搅拌70min。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液洗涤3次和用10％浓度的氯化钠水溶液洗涤1次，经硫酸钠干燥，并使用旋转蒸发器浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到59mg目标化合物(理论值的31％)。
LC-MS(方法16)：Rt＝1.10min
MS(ESIpos)：m/z＝579(M-TFA+H)+
实施例419A
消旋-(2-氨基-2-氰基乙基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
首先将500mg(3.16mmol)消旋-2，3-二氨基丙腈二盐酸盐放入1.7ml绝对二氯甲烷中。在室温下，加入3.27g(25-31mmol)N，N-二异丙基乙胺和586.2mg(3.16mmol)氯甲酸苄酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。将TFA和水加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱；洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到125mg标题化合物(理论值的12％)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.31min
MS(ESpos)：m/z＝220(M-TFA+H)+
实施例420A
消旋-{2-氰基-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐
首先将113mg得自实施例21A的(0.34mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸放入0.55ml绝对DMF中，加入136mg(0.36mmol)HATU和132mg(1.02mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min，然后加热至60℃。将125mg(0.38mmol)得自实施例419A的消旋-(2-氨基-2-氰基乙基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐溶解在0.28ml绝对DMF中，将44mg(0.34mmol)N，N-二异丙基乙胺逐滴加入已经加热至60℃的反应溶液中，并将混合物在60℃搅拌1h。将水/TFA/乙腈加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。得到151mg标题化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min
MS(ESpos)：m/z＝534(M-TFA+H)+
工作实施例
实施例1
N-(9-环丙基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将70mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(0.22mmol)、209mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.55mmol)和85mg N，N-二异丙基乙胺(0.66mmol)放入1.5ml DMF中并搅拌15min。加入59mg 9-环丙基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-胺(0.33mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在60℃再次搅拌过夜。将12ml水加入反应溶液，并将形成的沉淀物滤出，用水洗涤和干燥。将形成的残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇40∶1)纯化。得到60mg标题化合物(理论值的53％，纯度94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min
MS(ESpos)：m/z＝481(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.24(br s，2H)，0.45(d，2H)，1.04(d，2H)，1.48-1.56(m，3H)，1.86-1.1.97(m，2H)，2.00-2.12(m，1H)，2.15-2.28(m，2H)，2.30-2.38(m，1H)，2.49(s，3H)，3.19(d，2H)，4.09-4.23(m，1H)，5.30(s，2H)，6.90(t，1H)，6.99(d，1H)，7.23(t，2H)，7.54-7.68(m，2H)，8.50(d，1H).
实施例2
消旋-N-(1-氨基-4，4，4-三氟丁-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将555mg消旋-N-(1-叠氮基-4，4，4-三氟丁-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例41A，1.19mmol)放入74ml乙醇中，加入126mg活性炭载钯(10％)，并将混合物在氢常压和室温下氢化60min。将反应溶液过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将含有产物的级分溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到473mg标题化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min
MS(ESpos)：m/z＝443(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.92(br s，2H)，2.48-2.60(m，3+1H)，2.62-2.80(m，3H)，4.184.30(m，1H)，5.30(s，2H)，6.93(t，1H)，7.00(d，1H)，7.22(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.79(br s，1H)，8.53(d，1H).
实施例3
对映-N-(1-氨基-4，4，4-三氟丁-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm；洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺；流速15ml/min；45℃；检测：220nm]，将实施例2分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：154mg(99％纯度，＞99％ee)
Rt＝16.57min[Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
与实施例2类似地制备在表1中所示的实施例。
表1：
a)在制备型HPLC以后没有水性后处理。
实施例6
对映-N-(1-氨基-6，6，6-三氟己烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm；洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺；流速15ml/min；45℃；检测：220nm]，将实施例4的化合物(388mg)分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：136mg(99％纯度，＞99％ee)
Rt＝17.00min[Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例7
对映-N-[1-氨基-5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)戊烷-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 20mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速20ml/min；25℃；检测：230nm]，将实施例5的化合物(140mg)分离成对映异构体。
对映异构体A：
产量：31mg(＞99％ee)
Rt＝4.47min[Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；检测：250nm]。
实施例8
N-[(2R)-1-氨基己烷-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将42mgN-[(2R)-1-叠氮基己烷-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例44A，0.095mmol)放入0.78ml THF/水(10∶1.5)中，加入28.3mg三苯基膦(0.108mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型薄层色谱法(洗脱液乙酸乙酯∶二氯甲烷∶二乙胺＝2∶1∶0.1)纯化残余物。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)，纯化合并的产物级分。将含有产物的级分溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到17mg标题化合物(理论值的41％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min
MS(ESpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88(t，3H)，1.21-1.39(m，4H)，1.42-1.67(m，2H)，2.73(d，2H)，3.92-4.08(m，1H)，5.30(s，2H)，6.93(t，1H)，7.00(d，1H)，7.22(t，2H)，7.56-7.7.62(m，2H)，8.56(d，1H).
实施例9
消旋-N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将7ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(14mmol)加入363mg{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-羰基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例79A，0.63mmol)中，并将混合物在室温下搅拌3h。将得到的沉淀物滤出，用乙醚洗涤，溶解在二氯甲烷和甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥和过滤，并浓缩滤液和在高真空下干燥。得到275mg标题化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝455(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.62(br s，2H)，2.60(s，3H)，2.85-2.96(m，2H)，4.98(t，1H)，5.31(s，2H)，6.90(t，1H)，6.99(d，1H)，7.18(t，2H)，7.22(t，2H)，7.41(dd，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.20(br s，1H)，8.53(d，1H).
实施例10
对映-N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺，流速15ml/min；45℃，检测：220nm]，将实施例9的化合物(242mg)分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：110mg(99％纯度，约99％ee)
Rt＝10.25min[Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；45℃；检测：235nm]。
实施例11
消旋-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将3.1ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(6.2mmol)加入355mg消旋-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(3，4--二氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例77A，0.62mmol)中，并将混合物在室温下搅拌5.5h。将得到的沉淀物滤出，用乙醚洗涤，悬浮于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥和过滤，并浓缩滤液和在高真空下干燥。得到279mg标题化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min
MS(ESpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.18(br s，2H)，2.60(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，4.99(t，1H)，5.31(s，2H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.36-7.51(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.21(br s，1H)，8.54(d，1H).
实施例12(对映异构体A)
对映-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速15ml/min；45℃，检测：220nm]，将实施例11的化合物(250mg)分离成对映异构体。将产物级分浓缩，溶解于水/乙腈中并冷冻干燥。然后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将合并的级分低压冻干并将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥和过滤。将滤液浓缩和在高真空下干燥。
对映异构体A：
产量：88mg(99％纯度，约94％ee)
Rt＝7.55min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；45℃；检测：235nm]。LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.59(s，3H)，2.88-3.01(m，2H)，5.02(t，1H)，5.31(s，2H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.36-7.52(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.21(br s，1H)，8.54(d，1H).
比旋光[α](436nm，20.4℃)＝+23.8°(c＝0.0053g/ml，乙腈)。
实施例13(对映异构体B)
对映-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将19ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(38mmol)加入2.18g对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例118A，3.80mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙醚稀释。将沉淀物滤出，并加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。相分离以后，将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到1.85g标题化合物(定量)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min
MS(ESpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.55(br s，2H)，2.59(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，4.97(t，1H)，5.31(s，2H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.36-7.51(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.21(br s，1H)，8.54(d，1H).
比旋光[α](436nm，19.9℃)＝-23.5°(c＝0.00505g/ml，乙腈)。
实施例14
消旋-N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
将3.5ml(7.0mmol)2M的盐酸在乙醚中的溶液加入396mg消旋-{2-(4-氯苯基)-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例78A，0.69mmol)中，并将混合物在室温下搅拌5.5h。将得到的沉淀物滤出，用乙醚洗涤和在高真空下干燥。得到341mg标题化合物(理论值的90％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝471(M-2HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.69(s，3H)，3.16-3.28(m，1H)，3.38-3.53(m，1H)，5.40-5.49(m，3H)，7.23(t，2H)，7.34(br s，1H)，7.41-7.67(m，6H)，8.20-8.43(m，3H)，8.65(d，1H)，9.39(brs，1H).
实施例15
对映-N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将288mg实施例14的化合物悬浮于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥和过滤。将滤液浓缩和在高真空下干燥。通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：30％异己烷，70％乙醇+0.2％2乙胺，流速15ml/min；45℃，检测：220nm]，将粗产物(279mg)分离成对映异构体。产物再次经由硅胶纯化(洗脱液：从二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。这之后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的甲醇/水梯度)进一步纯化。将产物级分溶解在乙酸乙酯中，并用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相经硫酸钠干燥和过滤，并浓缩滤液和在高真空下干燥过夜。
对映异构体B：
产量：62mg(99％纯度，99％ee)
Rt＝8.77min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：60％异己烷，40％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；35℃；检测：235nm]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.04(br s，2H)，2.60(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，4.98(t，1H)，5.30(s，2H)，6.90(t，1H)，7.02(d，1H)，7.22(t，2H)，7.38-7.44(m，4H)，7.59(五重峰，1H)，8.20(br s，1H)，8.53(d，1H).
实施例16
消旋-N-(2-氨基-1-苯基乙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
将15.75ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(31.5mmol)加入370mg消旋-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例80A，0.69mmol)中，并将混合物在室温下搅拌3.5h。将得到的沉淀物滤出，用乙醚洗涤和在高真空下干燥。得到306mg标题化合物(理论值的85％，纯度98％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min
MS(ESpos)：m/z＝437(M-2HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.65(s，3H)，3.19-3.29(m，1H)，3.35-3.54(m，1H)，5.38-5.49(m，3H)，7.21-7.54(m，10H)，7.60(五重峰，1H)，8.12-8.32(m，2H)，8.66(d，1H)，9.09(br s，1H).
与实施例16类似地制备在表2中所示的实施例。
表2：
实施例18
对映-N-(2-氨基-1-苯基乙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将276mg实施例16的化合物悬浮于乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：30％异己烷，70％乙醇+0.2％二乙胺，流速15ml/min；45℃，检测：220nm]，将粗产物(247mg)分离成对映异构体。产物再次经由硅胶纯化(洗脱液：从二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。这之后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的甲醇/水梯度)进一步纯化。将产物级分浓缩，溶解在乙酸乙酯中，并用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
对映异构体B：
产量：78mg(98％ee)
Rt＝11.00min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：60％异己烷，40％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；35℃；检测：235nm]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.59(s，3H)，2.98-3.10(m，2H)，4.42(br s，2H)，5.09-5.18(m，1H)，5.30(s，2H)，6.90(t，1H)，7.01(d，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.32-7.44(m，4H)，7.59(五重峰，1H)，8.21(d，1H)，8.55(d，1H).
实施例19
对映-N-(1-氨基丙烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；35℃，检测：220nm]，将46mg实施例17的化合物分离成对映异构体。
通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)，将对映异构体A重纯化。将产物级分浓缩，溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
对映异构体A：
产量：7.3mg(99％ee)
Rt＝8.59min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；45℃；检测：235nm]。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.56min(纯度约92％)
MS(ESpos)：m/z＝375(M+H)+。
实施例20
对映-N-(1-氨基丙烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；35℃，检测：220nm]，将46mg实施例17的化合物分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：13mg(98.5％ee)
Rt＝10.57min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；45℃；检测：235nm]。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.57min(纯度约92％)
MS(ESpos)：m/z＝375(M+H)+。
实施例21
对映-N-[2-氨基-1-(2，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将0.63ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(1.26mmol)加入72mg对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(2，4-二氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例81A，0.13mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙醚稀释，并将沉淀物滤出。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入沉淀物中并分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到51mg标题化合物(理论值的84％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.69(br s，2H)，2.59(s，3H)，2.82-2.92(m，2H)，5.20(t，1H)，5.30(s，2H)，6.90(t，1H)，7.02(d，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.50(q，1H)，7.59(五重峰，1H)，8.22(br s，1H)，8.53(d，1H).
与实施例21类似地制备在表3中所示的实施例。
表3：
1)从实施例119A(对映异构体B)制备
2)将起始化合物溶解在乙醚中以形成0.5M溶液。
3)将起始化合物溶解在1，4-二噁烷中以形成0.2-0.5M溶液。
4)反应时间是2.5h。
实施例29
对映-N-(2-氨基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过手性相上的2次制备型分离，将68mg实施例23分离成对映异构体：
1)柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：60％异己烷，40％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm。
2)柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：60％异己烷，40％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm。
对映异构体A：
产量：21mg(99％ee)
Rt＝10.15min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：80％异己烷，20％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例30
对映-N-(2-氨基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过手性相上的2次制备型分离，将68mg实施例23分离成对映异构体：
1)柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：60％异己烷，40％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm。
2)柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：60％异己烷，40％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；30℃，检测：220nm。
对映异构体B：
产量：21mg(95％ee)
Rt＝9.31min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：80％异己烷，20％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例31
对映-N-(2-氨基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过手性相上的2次制备型分离，将47mg实施例25分离成对映异构体：
1)柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm。
2)柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm。
对映异构体A：产量：13mg(99％ee)
Rt＝7.00min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例32
对映-N-(2-氨基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过手性相上的2次制备型分离，将47mg实施例25分离成对映异构体：
1)柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm。
2)柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm。
对映异构体B：
产量：14mg(97％ee)
Rt＝6.27min[Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例33
N-[2-(1-氨基环己基)乙基]-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将99mg消旋-(1-{2-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}环己基)氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(实施例93A，0.14mmol)悬浮于0.67ml乙醚中，加入0.72ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(1.43mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物滤出，并用乙醚洗涤，并加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。相分离以后，将水相用乙酸乙酯萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到61mg标题化合物(理论值的89％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min
MS(ESpos)：m/z＝477(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.22-1.45(m，8H)，1.47-1.80(m，6H)，2.52(s，3H)，3.40(t，2H)，5.32(s，2H)，7.19(s，1H)，7.24(t，2H)，7.60(五重峰，1H)，8.55(br s，1H)，8.86(s，1H).
通过在所述的反应条件下使10-20当量的2N的盐酸在乙醚中的溶液与对应的N-Boc化合物反应，与实施例33类似地制备在表4中所示的实施例。反应时间是3小时至5天。
任选通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度加入0.1％三氟乙酸)和/或通过硅胶色谱法(洗脱液梯度：二氯甲烷/甲醇)进行纯化。任选将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，并用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥和过滤，并浓缩滤液。
任选将反应混合物从沉淀物滤出，并将沉淀物用乙醚洗涤和在高真空下干燥。
任选将反应混合物用乙醚稀释，将沉淀物滤出，并向滤液中加入乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和在高真空下干燥。
表4：
实施例43
消旋-N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将2ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(4.0mmol)加入107mg实施例83A(0.16mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物滤出，用乙醚洗涤，溶解在含有少量甲醇的二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，最后用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到61mg标题化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min
MS(ESpos)：m/z＝441(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02-1.14(m，2H)，1.16-1.38(m，3H)，1.48-1.89(m，8H)，2.62(s，3H)，2.84-2.92(m，2H)，3.93(d，2H)，4.91-4.99(m，1H)，6.78(d，1H)，6.82(t，1H)，7.38-7.44(m，4H)，8.19(br s，1H)，8.46(d，1H).
实施例44
消旋-N-(2-氨基-1-苯基乙基)-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将2ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(4.0mmol)加入70mg实施例82A(0.1mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物滤出，用乙醚洗涤，溶解在二氯甲烷和少量甲醇的混合物中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，最后用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。通过薄层色谱法(洗脱液：甲苯/甲醇＝10/1)纯化产物级分。得到31mg标题化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝407(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.03-1.14(m，2H)，1.16-1.37(m，3H)，1.63-2.20(m，8H)，2.63(s，3H)，2.85-2.94(m，2H)，3.94(d，2H)，4.93-5.03(m，1H)，6.78(d，1H)，6.84(t，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.30-7.44(m，4H)，8.19(br s，1H)，8.48(d，1H).
实施例45
对映-N-[2-氨基-1-(2，4-二氟苯基)乙基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将0.27ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(0.53mmol)加入35mg实施例85A(0.05mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物滤出，用乙醚洗涤，溶解在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩和低压冻干。得到23mg标题化合物(理论值的93％)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.73min
MS(ESpos)：m/z＝443(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02-1.13(m，2H)，1.14-1.36(m，3H)，1.63-1.99(m，8H)，2.62(s，3H)，2.83-2.94(m，2H)，3.95(d，2H)，5.18-5.23(m，1H)，6.78(d，1H)，6.83(t，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.50(q，1H)，8.12-8.28(m，1H)，8.47(d，1H).
实施例46
消旋-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将1.5ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(3.0mmol)加入198mg实施例84A(0.30mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物滤出，用乙醚彻底洗涤，溶解在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到119mg标题化合物(理论值的89％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min
MS(ESpos)：m/z＝443(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02-1.13(m，2H)，1.14-1.34(m，3H)，1.50-1.90(m，8H)，2.62(s，3H)，2.85-2.94(m，2H)，3.95(d，2H)，4.92-4.99(m，1H)，6.79(d，1H)，6.83(t，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.36-7.49(m，2H)，8.16(br s，1H)，8.48(d，1H).
实施例47
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250x20mm，洗脱液：40％乙腈，60％甲醇，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]，将299mg实施例28(69mmol)分离成对映异构体。将产物级分溶解在乙腈/水中并低压冻干。
对映异构体B：
产量：91mg(99％ee)
Rt＝4.87min[Chiralpak IA，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％乙腈，50％甲醇；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例48
对映-N-(1-氨基丙烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将48mg对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例121A-对映异构体A，0.1mmol)溶解在2.4ml乙醚中，加入0.49ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(0.98mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外0.25ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩和将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机相。得到36mg标题化合物(理论值的92％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min
MS(ESpos)：m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.28(d，3H)，2.38(s，3H)，2.59(s，3H)，2.94-3.07(m，2H)，4.30(五重峰，1H)，5.37(s，2H)，7.05-7.40(m，3H)，7.61(五重峰，1H)，8.09(br s，3H)，8.51(s，1H).
实施例49
消旋-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将141mg消旋-3-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(实施例104A，0.25mmol)溶解在1.2ml乙醚中，加入1.24ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(2.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1.24ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(2.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。然后分份加入1.24ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(2.48mmol)，并将混合物在回流下搅拌4h(分份加入额外的乙醚和盐酸在乙醚中的溶液！)。将沉淀物滤出，并用乙醚彻底洗涤，然后加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。相分离以后，将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到93mg标题化合物(理论值的80％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min
MS(ESpos)：m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.49(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，5.33(s，2H)，5.61(q，1H)，5.68(s，1H)，6.56-6.63(m，2H)，7.02(t，1H)，7.18-7.28(m，4H)，7.60(五重峰，1H)，8.50(d，1H)，8.71(s，1H).
实施例50
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将229mg消旋-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例105A，0.41mmol)溶解在10ml乙醚中，加入2.05ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(4.09mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入另外1.02ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将少量乙醚加入反应混合物中，并将得到的固体滤出，并用乙醚洗涤。将固体溶解在含有少量甲醇的二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机相。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的甲醇/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到140mg标题化合物(理论值的75％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min
MS(ESpos)：m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.92-2.05(m，2H)，2.50(s，3H)，3.20-3.29(m，2H)，5.20(q，1H)，5.31(s，2H)，5.87(s，1H)，6.46-6.54(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.00(d，1H)，7.10(d，1H)，7.23(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.27(d，1H)，8.58(d，1H).
实施例51
对映-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将120mg对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例107A，0.20mmol)溶解在2ml乙醚中，加入1ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液(2mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入另外1ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物滤出，并用乙醚洗涤。将固体溶解在含有少量甲醇的二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机相。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到82mg标题化合物(理论值的84％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.81min
MS(ESpos)：m/z＝487(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.29(s，3H)，2.52(s，3H)，2.88-3.00(m，2H)，4.93-5.05(m，1H)，5.29(s，2H)，6.90(s，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.36-7.49(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，8.17(brs，1H)，8.38(s，1H).
实施例52
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；45℃，检测：220nm]，将132mg实施例50分离成对映异构体。
对映异构体B：
产量：64mg(99％ee)
Rt＝8.05min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例53
对映-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将12.5ml 2M的盐酸在乙醚中的溶液加入148mg对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例106A；0.251mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应沉淀物滤出，用乙醚洗涤，溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并通过制备型HPLC(方法9)进行纯化。得到63mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min
MS(ESpos)：m/z＝491.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.61(br.s，2H)，2.58(s，3H)，3.38-3.42(d，2H)，4.91(t，1H)；5.32(s，2H)；7.20-7.26(m，4H)；7.34-7.46(m，2H)；7.59(五重峰，1H)，8.21(br.s，1H)，8.61(d，1H).
与实施例53类似地制备在表5中所示的实施例。
表5：
实施例61
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3S）-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将130mg(3S)-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(实施例115A；0.250mmol)放入60ml乙醇中，加入17.5mg 20％氢氧化钯(II)(0.025mmol，0.1当量)，并将混合物在氢常压下氢化2小时。将反应混合物过滤并浓缩，并通过制备型HPLC纯化残余物。得到42mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.50min
MS(ESpos)：m/z＝387.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60-1.70(m，1H)；1.95-2.05(m，1H)；2.55(s，3H；被DMSO信号重叠)；2.61-2.80(m，2H)；2.88-3.03(m，2H)；4.28-4.37(m，1H)；5.30(s，2H)；6.90(t，1H)；6.99(d，1H)；7.21(t，2H)；7.60(q 1H)；7.81(d，1H)；8.51(d，1H).
实施例62
对映-N-[2-氨基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将160mg对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1-(3，4-二氟苯基)乙基}氨基甲酸苄酯(中间体117A；0.264mmol)放入150ml乙醇中，加入100mg 10％活性炭载钯，并将混合物在氢常压下氢化2小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。得到123mg(理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESpos)：m/z＝373.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.33(s，3H)；3.40-3.51(m，2H)；4.08(t，1H)；5.30(s，2H)；6.88(t，1H)；7.00(d，1H)；7.19-7.24(m，3H)；7.32(q，1H)；7.48(dd，1H)；7.56(q，1H)；7.80(t，1H)；8.51(d，1H).
实施例63
消旋-N-(1-氨基-3-异丙氧基丙烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将305mg消旋-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-异丙氧基丙基}氨基甲酸苄酯(中间体116A；0.54mmol)放入46ml乙醇中，加入44mg 10％活性炭载钯，并将混合物在氢常压下氢化4小时。将反应混合物过滤，并浓缩，并通过制备型HPLC(柱：Macherey-Nagel VP 50/21Nucleodur 100-5C 18HTEC，50x21mm；洗脱液：含有0.1％浓度的氨水溶液和甲醇的梯度)纯化残余物。得到127mg标题化合物(理论值的54％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.59min
MS(ESpos)：m/z＝433.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.10(d，6H)，1.74(br.s，2H)，2.54(s，3H；被DMSO信号重叠)，2.72(d，2H)，3.49(d，2H)，3.58(q，1H)，3.99(m，1H)，5.30(s，2H)，6.93(t，1H)，7.00(d，1H)，7.23(t，2H)，7.53(br.s，1H)，7.59(q，1H)，8.60(d，1H).
实施例64
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2R)-1-(吗啉-4-基)己烷-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将59mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代己烷-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.12mmol，1当量)悬浮于0.6ml二氯甲烷中，加入13.3μl吗啉(0.132mmol，1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌3h。加入35.7mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.168mmol，1.4当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1N氢氧化钠水溶液，并将反应混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物溶解在甲醇中，并通过制备型HPLC(方法9)进行纯化。将22.4mg(理论值的36％)期望的化合物浓缩为玻璃样固体。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.81
MS(ESpos)：m/z＝487.4(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88(t，3H)，1.20-1.62(m，6H)，2.30-2.40(m，2H)，2.54(s+m，3+4H，被DMSO信号遮蔽)，3.50-3.60(m，4H)，4.13-4.24(m，1H)，5.31(s，2H)，6.92(t，1H)，6.99(d，1H)，7.23(t，2H)，7.59(q，1H)，7.63(d，1H)，8.50(d，1H).
与实施例64类似地制备在表6中所示的实施例。
表6：
实施例71
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(9-乙基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将60mg N-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例27，0.14mmol)放入1.4ml绝对THF中，加入4.2mg氢化钠(纯度95％，0.16mmol)，并将混合物在室温下搅拌15min。然后逐滴加入0.011ml碘乙烷(0.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤2次。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。将滤液浓缩并干燥。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到35mg标题化合物(理论值的55％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝469(M+H）+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.97(t，3H)，1.50(d，2H)，1.60-1.97(m，8H)，2.50(s，3H)，2.69(q，2H)，2.96(s，2H)，4.63-4.79(m，1H)，5.30(s，2H)，6.91(t，1H)，6.99(d，1H)，7.23(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.71(d，1H)，8.52(d，1H).
实施例72
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将100mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(0.31mmol)、151mg(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.47mmol)和127mg 4-甲基吗啉(1.26mmol)放入2ml DMF中。然后加入55mg 2-甲基丙烷-1，2-二胺(0.63mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化反应溶液。将粗产物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用乙酸乙酯萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到80mg标题化合物(理论值的66％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min
MS(ESpos)：m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.08(s，6H)，2.00(br s，2H)，2.52(s，3H)，3.22(d，2H)，5.30(s，2H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.23(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.74(br s，1H)，8.64(d，1H).
实施例73
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将70mg 6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(0.20mmol)、96mg(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.30mmol)和80mg 4-甲基吗啉(0.79mmol)放入1mlDMF中。然后加入35mg 2-甲基丙烷-1，2-二胺(0.40mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化反应溶液。将产物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用乙酸乙酯萃取2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤。将滤液浓缩和低压冻干。得到38mg标题化合物(理论值的45％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min
Ms(ESpos)：m/z＝423(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(s，6H)，2.04(br s，2H)，2.50(s，3H)，3.22(d，2H)，5.35(s，2H)，7.20(d，1H)，7.24(t，2H)，7.61(五重峰，1H)，7.80(br s，1H)，8.75(d，1H).
实施例74
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将100mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(0.30mmol)、145mg(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.45mmol)和122mg 4-甲基吗啉(1.20mmol)放入1.9mlDMF中。然后加入53mg 2-甲基丙烷-1，2-二胺(0.60mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化反应溶液。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到94mg标题化合物(理论值的78％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.61min
MS(ESpos)：m/z＝403(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(s，6H)，1.53(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.52(s，3H)，3.20(d，2H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.24(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.64-7.72(m，1H)，8.47(s，1H).
实施例75
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将70mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(0.22mmol)、54mg(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.26mmol)和133mg 4-甲基吗啉(1.32mmol)放入1.5ml二氯甲烷中。在室温10min以后，加入53mg 1，2，3，4-四氢喹啉-3-胺(0.24mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入约5ml水，将反应溶液搅拌另外30min，并将得到的沉淀物滤出，用水彻底洗涤并在高真空下干燥。将粗产物通过制备型薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇20∶1)纯化。得到52mg标题化合物(理论值的52％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min
MS(ESpos)：m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.39(s，3H)，2.79-2.88(m，1H)，2.91-2.99(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，4.21-4.30(m，1H)，5.30(s，2H)，5.70(s，1H)，6.47(t，1H)，6.51(d，1H)，6.90(d，2H)，6.93(t，1H)，7.01(d，1H)，7.23(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.63(d，1H)，8.61(d，1H).
通过在代表性工作程序2所述的反应条件下使适当的羧酸与适当的商购可得的胺反应，与实施例75类似地制备在表7中所示的实施例。
表7：
a)存在第二个色谱分离：[柱：Sunfire C18，5μm，250x 20mm，洗脱液：60％水，35％甲醇+5％的1％浓度的TFA水溶液，流速：25ml/min；25℃，检测：210nm]。
实施例81
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将38mg实施例75分离成对映异构体。
对映异构体A：
产量：18mg(99％ee)
Rt＝5.75min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例82
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先放入18.8mg(0.12mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-4-胺，并加入32mg(0.10mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸在0.4ml DMF中的溶液和42mg(0.13mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)在0.2ml DMF中的溶液。然后加入20mg(0.20mmol)4-甲基吗啉，并将反应物在室温下搅拌过夜。然后将混合物滤出，并通过制备型LC-MS(方法12)纯化滤液。将含有产物的级分在真空中浓缩。得到27mg(理论值的59％)目标产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.69min；
MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+
与实施例82类似地制备在表8中列出的化合物。
表8：
实施例93
对映-N-(1-氨基-3-异丙氧基丙烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
将114mg实施例63溶解在2.5ml乙醇中，并在手性相[柱：DaicelChiralpak OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：44mg(100％ee)
对映异构体A：Rt＝4.33min[Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.10(d，6H)，1.68(br.s，2H)，2.54(s，3H；被DMSO信号重叠)，2.72(d，2H)，3.49(d，2H)，3.58(q，1H)，3.99(m，1H)，5.30(s，2H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.23(t，2H)，7.53(br.s，1H)，7.58(q，1H)，8.60(d，1H).
实施例94
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-{2-甲基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]丙基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将100mg(0.25mmol)N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例74)放入2ml DMF中，加入0.041ml(0.25mmol)三氯甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯、69mg(0.50mmol)碳酸钾和4.1mg(0.025mmol)碘化钾，然后将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入0.082ml(0.50mmol)三氯甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯，并将混合物再次在室温下搅拌过夜。加入另外0.123ml(0.75mmol)三氯甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯，并将混合物再次在室温下搅拌过夜。为进行后处理，加入1ml水，将混合物穿过Extrelut筒过滤，用二氯甲烷洗脱，并将滤液浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.5％氢氧化铵的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并、蒸发和在高真空下干燥。
产量：48mg(理论值的38％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min
MS(ESpos)：m/z＝485.4(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(s，6H)，2.31(s，3H)，2.37(t，1H)，2.54(s，3H；被DMSO信号遮蔽)，3.18-3.30(m，4H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.50(t，1H)，7.54-7.64(m，1H)，8.50(s，1H).
实施例95
对映-N-(3-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(对映异构体A)
将68mg对映-{3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例213A，0.14mmol，1当量)溶解在2ml 4N的盐酸在1，4-二噁烷中的溶液(1.4mmol，10当量)中，并在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩和在真空中干燥。得到48mg(理论值的75％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.56min
MS(ESpos)：m/z＝389.2(M-2HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.99(d，3H)，2.05-2.17(m，1H)，2.62(s，3H)，2.65-2.75(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，3.32(t，2H)，5.43(s，2H)，7.21-7.37(m，3H)，7.47(br.s，1H)，7.56-7.68(m，1H)，7.98(br.s，3H)，8.56(br.s，1H)，8.68(d，1H).
实施例96
对映-N-(3-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(对映异构体B)
将79mg对映-{3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基)氨基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例214A，0.16mmol，1当量)溶解在2ml 4N的盐酸在1，4-二噁烷中的溶液(1.6mmol，10当量)中，并在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩和在真空中干燥。得到66mg(理论值的88.5％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min
MS(ESpos)：m/z＝389.2(M-2HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.99(d，3H)，2.06-2.19(m，1H)，2.63(s，3H)，2.66-2.75(m，1H)，2.83-2.94(m，1H)，3.31(t，2H)，5.43(s，2H)，7.26(t，2H)，7.36(br.s，1H)，7.48-7.67(m，2H)，8.03(br.s，2H)，8.62(br.s，1H)，8.71(d，1H).
实施例97
对映-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-{[(2，6-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温下，将250mg对映-[2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(8-{[(2，6-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例170A，0.44mmol，1当量)溶解在4.4ml 4N的盐酸在1，4-二噁烷中的溶液(17.4mmol，40当量)中，并将混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物浓缩，将水和饱和氨水溶液加入残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将以此方式得到的粗产物应用于并在硅胶筒(Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 10g，洗脱液：二氯甲烷/甲醇：从95∶5至0∶100)上纯化。得到198mg(理论值的95％；纯度99％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.71min
MS(ESpos)：m/z＝475.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.70(br.s，2H)，2.59(s，3H)，2.86-2.94(m，2H)，4.92-5.01(m，1H)，6.91(t，1H)，7.01(d，1H)，7.20-7.28(m，3H)，7.36-7.50(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，8.18(br.s，1H)，8.53(d，1H).
实施例98
对映-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温下，将0.8ml 4N的盐酸在1，4-二噁烷中的溶液(3.1mmol，10当量)加入191mg对映-{2-(3，4-二氟苯基)-2-[({8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例197A，0.3mmol，1当量)中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。得到101mg(理论值的69％；纯度97％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝455.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.70(br.s，2H)；2.61(s，3H)，2.83-2.93(m，2H)，4.96(t，1H)，5.33(s，2H)，6.92(t，1H)，6.99(d，1H)，7.19-7.34(m，3H)，7.35-7.53(m，3H)，7.62(t，1H)，8.20(br.s，1H)，8.51(d，1H).
与实施例98类似地从适当的Boc-保护的胺制备在表9中列出的化合物。
表9：
1)没有加入溶剂的反应，使用20当量的4M的盐酸在1，4-二噁烷中的溶液。
实施例104
N-(3-氨基-3-甲基丁基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将118mg{4-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(实施例179A，0.22mmol，1当量)放入4ml 2N的盐酸在乙醚中的溶液(8mmol，36当量)中并在室温下搅拌过夜。将得到的沉淀物滤出，用乙醚彻底洗涤，然后溶解在乙酸乙酯中。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次和用水洗涤。将水相用二氯乙烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到65.5mg(理论值的68％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min
MS(ESpos)：m/z＝437.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.09(s，6H)，1.59(t，2H)，2.10(br.s，2H)，3.40(t，2H)，5.33(s，2H)，7.20(d，1H)，7.26(t，2H)，7.55-7.65(m，1H)，8.42(br.s，1H)，8.84(d，1H)，[其它信号隐藏在溶剂峰下]。
与实施例104类似地从适当的Boc-保护的胺制备在表10中列出的化合物。使用10-40当量的2N盐酸。为进行反应物的后处理，将形成的固体溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，并以类似的方式进一步处理。
表10：
1)使用10当量的2M的盐酸在乙醚中的溶液进行反应。
2)使用56当量的2M的盐酸在乙醚中的溶液进行反应。
3)使用31当量的2M的盐酸在乙醚中的溶液进行反应。
实施例120
N-[(3S)-3-氨基丁-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将155mg{(2S)-3-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例191A，0.28mmol，1当量)溶解在50ml乙醇中，并加入40mg活性炭载钯(5％)。将混合物在室温和常压下氢化3h。反应已经结束后，使混合物穿过硅胶过滤，将残余物用乙醇洗涤，并将母液在真空中浓缩。将得到的粗产物通过制备型HPLC(方法9)进行纯化。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min
MS(ESpos)：m/z＝389.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01(d，3H)，1.15(d，3H)，1.80(br.s，2H)，2.50(s，3H；被DMSO信号重叠)，2.82-2.96(m，1H)，3.81-3.95(m，1H)，5.30(s，2H)，6.92(t，1H)，7.01(d，1H)，7.23(t，2H)，7.47-7.54(m，1H)，7.55-7.63(m，1H)，8.64(d，1H).
实施例121
N-[(3R)-3-氨基丁-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将235mg{(2R)-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例184A，0.45mmol，1当量)溶解在260ml乙醇中，并加入63mg活性炭载钯(10％，0.45mmol，1当量)。将混合物在室温在常压下氢化1.5h，然后穿过硅胶过滤并浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并通过制备型HPLC(方法9)进行纯化。得到96mg(理论值的55％)标题化合物。
非对映异构体比例为3∶1
主要非对映异构体：
LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min
MS(ESpos)：m/z＝389.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01(d，3H)，1.15(d，3H)，1.65(br.s，2H)，2，51(s，3H；被DMSO信号重叠)，2.82-2.96(m，1H)，3.81-3.95(m，1H)，5.30(s，2H)，6.92(t，1H)，7.01(d，1H)，7.23(t，2H)，7.47-7.54(m，1H)，7.55-7.63(m，1H)，8.64(d，1H)。
实施例122
对映-N-(1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺双三氟乙酸盐(对映异构体A)
将58mg对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲氧基丙基}氨基甲酸苄酯(实施例210A，对映异构体A，0.1mmol，1当量)溶解在10ml乙醇中，并加入10mg活性炭载氢氧化钯(10％)。将混合物在室温在常压下氢化3h，然后穿过硅胶过滤。将残余物用乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，并浓缩有机相。通过制备型HPLC(柱：Sunfire C18，5μm，250x 20mm，流速：25ml，波长：210nm，温度40℃，洗脱液：乙腈∶水+1％TFA＝20∶80)纯化残余物。得到27mg(理论值的43％，纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝405.3(M-2TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.91-3.03(m，1H)，3.05-3.16(m，1H)，3.32(s，3H)，3.45-3.54(m，2H)，4.36-4.51(m，1H)，5.33(s，2H)，7.05-7.12(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.24(t，2H)，7.53-7.65(m，1H)，7.85(br.s，4H)，8.62(d，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例123
对映-N-(1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺双三氟乙酸盐(对映异构体B)
将53mg对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲氧基丙基}氨基甲酸苄酯(实施例211A，对映异构体B，0.1mmol，1当量)氢化，并与实施例122类似地后处理。得到22mg(理论值的36％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝405.3(M-2TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.91-3.03(m，1H)，3.05-3.16(m，1H)，3.32(s，3H)，3.45-3.54(m，2H)，4.36-4.51(m，1H)，5.33(s，2H)，7.05-7.12(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.24(t，2H)，7.53-7.65(m，1H)，7.85(m，4H)，8.62(d，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例124
对映-N-[1-氨基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙烷-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺双三氟乙酸盐
将110mg对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基}氨基甲酸苄酯(实施例212A，对映异构体B)氢化，并与实施例122类似地后处理。得到69mg(理论值的55％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min
MS(ESpos)：m/z＝503.2(M-2TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.03-3.15(m，1H)，3.16-3.27(m，1H)，4.12-4.22(m，2H)，4.58-4.70(m，1H)，5.33(s，2H)，6.80-6.87(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.24(t，2H)，7.34-7.44(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.88-8.05(m，4H)，8.62(d，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例125
消旋-N-(3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
使216mg消旋-1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯(实施例176A，0.4mmol，1当量)与实施例121类似地反应[0.2当量的活性炭载钯(10％)，反应时间：16h]和后处理[通过HPLC分离以后，将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩]。得到123mg(理论值的74％；98％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.56min
MS(ESpos)：m/z＝413.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.92(t，1H)，0.96-1.02(m，1H)，1.22-1.31(m，1H)，1.57-1.68(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.45(s，3H)，2.59-2.76(m，2H)，3.19-3.29(m，2H)，5.30(s，2H)，5.79(br.s，1H)，6.94(t，1H)，7.02(d，1H)，7.23(t，2H)，7.53-7.63(m，1H)，8.24(s，1H)，8.60(d，1H).
实施例126
对映-N-(2-氨基-4，4，4-三氟丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在氩气下，首先将170mg对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例215A，0.30mmol，1当量)放入3ml乙醇/二氯乙烷(2/1)中，加入31mg活性炭载钯(10％)和0.60ml(5.90mmol，20当量)的环己烯，并将混合物在回流下搅拌过夜。将反应溶液穿过过滤器过滤，用乙醇/二氯乙烷(2/1)彻底洗涤，浓缩并在高真空下干燥。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：40/1等度)纯化产物。得到92mg(理论值的67％；95％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝443.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.85(br.s，2H)，2.15-2.38(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，3.15-3.28(m，2H)，5.30(s，2H)，6.94(t，1H)，7.01(d，1H)，7.24(t，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.89(t，1H)，8.64(d，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例127
对映-N-(2-氨基-4，4，4-三氟丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
使172mg对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(实施例216A，0.30mmol，1当量)反应，并与实施例126类似地后处理。得到66mg(理论值的50％；95％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝443.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.80(br.s，2H)，2.15-2.37(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，3.15-3.28(m，2H)，5.30(s，2H)，6.94(t，1H)，7.01(d，1H)，7.24(t，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.89(t，1H)，8.64(d，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例128
对映-N-(2-氨基-4，4，4-三氟丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
首先将85mg对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例217A，0.14mmol，1当量)放入2.1ml乙醇/二氯甲烷/甲醇的1∶1∶0.1混合物中，并加入0.3ml环己烯(2.88mmol，20当量)和15mg 10％活性炭载钯(0.014mmol，0.1当量)，回流搅拌3h。然后加入另外0.15ml环己烯(1.44mmol，10当量)和15mg 10％活性炭载钯(0.014mmol，0.1当量)，并将混合物回流搅拌另外6h。将反应溶液穿过过滤器过滤，用甲醇彻底洗涤并浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。将粗产物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到52mg(理论值的75％，纯度95％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝457.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.69(br.s，2H)，2.16-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)，2.36-2.46(m，1H)，3.13-3.27(m，2H)，5.27(s，2H)，6.92(s，1H)，7.23(t，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.81-7.88(m，1H)，8.47(s，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
比旋光[α](365nm，19.6℃)＝+42.5°(c＝0.00445g/ml，乙腈)。
实施例129
对映-N-(2-氨基-4，4，4-三氟丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
首先将92mg对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例218A，0.16mmol，1当量)放入2.1ml乙醇/二氯甲烷/甲醇的1∶1∶0.1混合物中，并加入0.47ml环己烯(4.67mmol，30当量)和33mg 10％活性炭载钯(0.03mmol，0.1当量)，回流搅拌6h。将反应溶液穿过过滤器过滤，用甲醇彻底洗涤并浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。将粗产物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到46mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min
MS(ESpos)：m/z＝457.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.71(br.s，2H)，2.16-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)，2.36-2.46(m，1H)，3.13-3.27(m，2H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.23(t，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.81-7.88(m，1H)，8.47(s，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
比旋光[α](365nm，19.5℃)＝-39.0°(c＝0.005g/ml，乙腈)。
通过在代表性工作程序2所述的反应条件下使适当的羧酸与适当的商购可得的胺反应，与实施例75类似地制备在表11中所示的实施例。
表11：
实施例140
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将45mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例11A，0.13mmol，1当量)、65mg(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基-甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.2mmol，1.5当量)和54mg 4-甲基吗啉(0.54mmol，4当量)放入0.9ml DMF中。在室温10min以后，加入24mg 1，2-二氨基-2-甲基丙烷(0.27mmol，2当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外22mg当量的TBTU(0.07mmol，0.5当量)和12mg1，2-二氨基-2-甲基丙烷(0.13mmol，1当量)，并将反应物在室温下搅拌2h。加入水，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，并将得到的粗产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液：10∶0.5)进行纯化。得到31mg标题化合物(理论值的55％；纯度98％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESpos)：m/z＝407.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(s，6H)，1.52(br.s，2H)，3.15-3.23(m，2H)，5.32(s，2H)，7.19-7.32(m，3H)，7.55-7.66(m，1H)，7.75(br.s，1H)，8.69-8.76(m，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例141：
N-(3-氨基-2，3-二甲基丁-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将75mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例3A，0.24mmol，1当量)、116mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.31mmol，1.3当量)和152mg N，N-二异丙基乙胺(0.21ml，1.18mmol，5当量)溶解在1.6ml DMF中，在室温10min以后，加入111mg 2，3-二甲基丁烷-2，3-二胺二盐酸盐(0.6mmol，2.5当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将得到的产物级分溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中，并将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到20mg(理论值的20％；纯度99％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.57min
MS(ESpos)：m/z＝417.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.13(s，6H)，1.42(s，6H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.93(t，1H)，7.02(d，1H)，7.23(t，2H)，7.53-7.65(m，1H)，7.92(s，1H)，8.89(d，1H).
通过在一般工作程序3所述的反应条件下使适当的羧酸(实施例3A、16A和21A)与如上所述制备或商购得到的适当胺(1.05-2.5当量)和N，N-二异丙基乙胺(3-6当量)反应，与实施例141类似地制备在表12中所示的实施例。
反应混合物的示例性后处理：将水加入反应溶液中，并将形成的沉淀搅拌另外0.5-1.0h，滤出，用水洗涤和在高真空下干燥过夜。可替换地，将沉淀物或粗制的反应混合物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)直接进一步纯化，并在高真空下干燥过夜。任选将产物级分溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
表12：
1)进行额外的色谱分离：柱：Sunfire C18，5μm，250x 20mm，洗脱液：89％甲醇，11％的1％浓度的TFA在水中的溶液，流速：25ml/min；25℃，检测：210nm]。
实施例168
N-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将118mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(2-氧代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例194A，0.16mmol，1当量)悬浮于0.8ml干燥的二氯乙烷中，加入23mg 1-环丙基哌嗪(0.18mmol，1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌3h。然后加入52mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.25mmol，1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物溶解在甲醇中，并通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到33.5mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝470.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.22-0.30(m，2H)，0.34-0.43(m，2H)，1.53-1.62(m，1H)，2.30-2.44(m，3H)，3.37-3.46(m，2H)，5.30(s，2H)，6.93(t，1H)，7.01(d，1H)，7.23(t，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.70(t，1H)，8.67(d，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
从实施例194A、195A和196A的醛，与实施例168类似地制备在表13中所示的实施例。
表13：
1)在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃/40℃，检测：210/220nm]上分离在反应中形成的次要对映异构体(在这些条件下部分外消旋化)。
实施例172
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-[(2S)-哌啶-2-基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温下，将53mg(0.25mmol，1.1当量)的(2S)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入75mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例21A，0.23mmol，1当量)、90mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.24mmol，1.05当量)和88mg N，N-二异丙基乙胺(0.12ml，0.68mmol，3当量)在1.4mlDMF中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应已经结束后，通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化混合物。将得到的产物级分溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到66mg(理论值的64％；纯度95％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min
MS(ESpos)：m/z＝429.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.99-1.14(m，1H)，1.21-1.36(m，2H)，1.45-1.54(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，1.70-1.77(m，1H)，2.31(s，3H)，2.60-2.69(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，3.16-3.29(m，2H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.24(t，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.74(t，1H)，8.46(s，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下].
实施例173
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-[(2R)-哌啶-2-基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将56mg(2R)-2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐实施例183A(0.09mmol)放入2M的盐酸在乙醚中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌5h。将得到的沉淀物滤出，并用乙醚洗涤，溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到30mg(理论值的78％；纯度95％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESpos)：m/z＝429.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.99-1.14(m，1H)，1.21-1.36(m，2H)，1.45-1.54(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，1.71-1.77(m，1H)，2.31(s，3H)，2.60-2.69(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，3.16-3.29(m，2H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(t，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.74(t，1H)，8.46(s，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下].
实施例174
对映-N-[(3S)-3-氨基丁-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将44.1mg N-[(3S)-3-氨基丁-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例120)分离成非对映异构体。
非产量：对映异构体A：19.7mg(100％ee)
非对映异构体A：Rt＝8.90min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x20mm，洗脱液：洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；25℃，检测：230nm]。
实施例175
对映-N-[(3S)-3-氨基丁-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将44.1mg消旋-N-[(3S)-3-氨基丁-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例120)分离成非对映异构体。
非对映异构体B产量：2.3mg(＞90％ee)
非对映异构体A：Rt＝12.68min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x20mm，洗脱液：洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；25℃，检测：230nm]。
实施例176
对映-N-[(3R)-3-氨基丁-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将90mg消旋-{(2R)-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例121)分离成非对映异构体。
非产量：对映异构体A：29.6mg(100％ee)
非对映异构体A：Rt＝5.94min[Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x20mm，洗脱液：洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；25℃，检测：230nm]。
实施例177
对映-N-[(3R)-3-氨基丁-2-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(非对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将90mg消旋-{(2R)-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸苄酯(实施例121)分离成非对映异构体。
非对映异构体B产量：4.9mg(88％ee)
非对映异构体B：Rt＝9.79min[Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x20mm，洗脱液：洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；25℃，检测：230nm]
实施例178
对映-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将113mg消旋-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例46)分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：18.5mg(89％ee)
对映异构体A：Rt＝7.89min[Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例179
对映-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将113mg消旋-N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例46)分离成对映异构体。
产量：对映异构体B：28mg(97％ee)
对映异构体B：Rt＝12.84min[Daicel Chiralpak OD-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例180
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]上将120mg消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例132)分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：45mg(100％ee)
对映异构体A：Rt＝8.99min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例181
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]上将120mg消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例132)分离成对映异构体。
产量：对映异构体B：47mg(97％ee)
对映异构体B：Rt＝11.00min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例182
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)-1-苯基乙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将128mg消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)-1-苯基乙基]咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例134)分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：27mg(100％ee)
对映异构体A：Rt＝8.96min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例183
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)-1-苯基乙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]上将128mg消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)-1-苯基乙基]咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例134)分离成对映异构体。
产量：对映异构体B：23mg(100％ee)
对映异构体B：Rt＝13.66min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例184
对映-N-(3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]上将111mg实施例125分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：32mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝8.04min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例185
对映-N-(3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]上将111mg实施例125分离成对映异构体。
产量：对映异构体B：31mg(100％ee)
对映异构体B：Rt＝11.10min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇，0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例186
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-[2-(吗啉-4-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]上将63mg实施例138分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：21mg(96％ee)
对映异构体A：Rt＝8.73min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例187
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-[2-(吗啉-4-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇，0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]上将63mg实施例138分离成对映异构体。
产量：对映异构体B：25mg(100％ee)
对映异构体B：Rt＝9.70min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例188
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-3-甲基丁基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]上将130mg实施例142分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：50mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝8.31min[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例189
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-3-甲基丁基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]上将130mg实施例142分离成对映异构体。
产量：对映异构体B：52mg(96％ee)
对映异构体B：Rt＝9.66min[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例190
对映-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(哌啶-2-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将130mg实施例118分离成对映异构体。
产量：对映异构体A：65mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝10.35min[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例191
对映-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(哌啶-2-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将130mg实施例118分离成对映异构体。
产量：对映异构体B：66mg(98％ee)
对映异构体B：Rt＝11.67min[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例192
对映-N-(2-氨基-4，4，4-三氟丁基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：12ml/min；25℃，检测：230nm]上将166mg实施例147分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将混合物冷冻并低压冻干。将产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10∶1)重纯化。
产量：对映异构体A：23mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝5.63min[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例193
对映-N-(2-氨基-4，4，4-三氟丁基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：12ml/min；25℃，检测：230nm]上将166mg实施例147分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将混合物冷冻并低压冻干。将产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10∶1)重纯化。
产量：对映异构体B：22mg(99％ee)
对映异构体B：Rt＝6.13min[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；40℃，检测：220nm]。
实施例194
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；35℃，检测：220nm]上将190mg实施例157分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将混合物冷冻并低压冻干。
产量：对映异构体A：54mg(98％ee)
对映异构体A：Rt＝8.39min[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；35℃，检测：250nm]。
比旋光[α](436nm，19.8℃)＝-3.2°(c＝0.0044g/ml，乙腈)
实施例195
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；35℃，检测：220nm]上将190mg实施例157分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将混合物冷冻并低压冻干。
产量：对映异构体B：71mg(90％ee)
对映异构体B：Rt＝9.04min[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；35℃，检测：250nm]。
实施例196
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将218mg实施例159分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将混合物冷冻并低压冻干。
产量：对映异构体A：136mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝7.68min[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；40℃，检测：270nm]。
实施例197
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]上将218mg实施例159分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将混合物冷冻并低压冻干。
产量：对映异构体B：60mg(98％ee)
对映异构体B：Rt＝10.17min[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；40℃，检测：270nm]。
实施例198
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺，流速：12ml/min；45℃，检测：220nm]上将200mg实施例166分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将混合物冷冻并低压冻干。
产量：对映异构体A：112mg(99％ee)
对映异构体A：Rt＝7.31min[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x4.6mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；45℃，检测：235nm]。
实施例199
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺，流速：12ml/min；45℃，检测：220nm]上将200mg实施例166分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将混合物冷冻并低压冻干。
产量：对映异构体B：50mg(98％ee)
对映异构体B：Rt＝10.00min[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm，洗脱液：25％异己烷，75％乙醇+0.2％二乙胺，流速：1.0ml/min；45℃，检测：235nm]。
实施例200
对映-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在轻微加热下，将3.55g(6.45mmol)对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)实施例276A溶解在70ml乙醇中，并在氩气下加入226mg活性炭载氢氧化钯(II)(20％)。将反应混合物在常压下在室温氢化2h。将反应混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用乙醇彻底洗涤并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝10/0.5)纯化。得到2.27g目标化合物(理论值的85％；纯度99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.97(s，3H)，1.31-1.39(m，2H)，1.43(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H，被DMSO信号重叠)，3.14-3.27(m，2H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)，8.49(s，1H).
比旋光[α](365nm，20.0℃)＝-6.6°(c＝0.0044g/ml，乙腈)。
单晶X-射线结构分析证实该对映异构体的S构型。
实施例201
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在轻微加热下，将2.10g(3.66mmol)对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)实施例277A溶解在40ml乙醇中，并在氩气下加入257mg活性炭载氢氧化钯(II)(20％)。将反应混合物在常压下在室温氢化2h。将反应混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用乙醇彻底洗涤并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝10/0.5)纯化。得到1.26g目标化合物(理论值的82％；纯度99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.66min
MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.98(s，3H)，1.31-1.39(m，2H)，1.49(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H，被DMSO信号重叠)，3.14-3.27(m，2H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)，8.49(s，1H).
比旋光[α](365nm，20.1℃)＝+4.4°(c＝0.0044g/ml，乙腈)。
实施例202
消旋-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将150mg(0.47mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A放入DMF(1.7ml)中，并加入159mg(0.50mmol)TBTU和0.16ml(1.41mmol)4-甲基吗啉。然后加入68mg(0.52mmol)消旋-2，4-二甲基戊烷-1，2-二胺，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外6.1mg(0.04mmol)消旋-2，4-二甲基戊烷-1，2-二胺，并将反应混合物在室温下搅拌20min。将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩产物级分。将残余物溶解于二氯甲烷和几滴甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，并将水相用二氯甲烷萃取3次。将有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到126mg(理论值的61％，纯度97％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min
MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89(d，3H)，0.95(d，3H)，1.02(s，3H)，1.20-1.33(m，2H)，1.42(br.s，2H)，1.74-1.85(m，1H)，2.56(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，5.30(s，2H)，6.94(t，1H)，7.01(d，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.64-7.71(m，1H)，8.64(d，1H).
实施例203
对映-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]，将122mg实施例202分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
对映异构体A：产量：28mg(100％ee)
Rt＝8.71min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例204
对映-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]，将122mg实施例202分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
对映异构体B：产量：68mg(92％ee)
Rt＝9.79min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例205
消旋-N-(2-氨基-3-异丙氧基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将125mg(0.33mmol)HATU和0.16ml(0.90mmol)N，N-二异丙基乙胺加入95mg(0.30mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A在DMF(1.9ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌20min。然后在-20℃向反应混合物中缓慢地逐滴加入145mg(0.54mmol，76％纯度)消旋-3-异丙氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐实施例224A在DMF(0.5ml)中的溶液，该溶液已经预先加入0.31ml(1.8mmol)N，N-二异丙基乙胺且已经在室温下搅拌10min。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分浓缩，然后通过薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇：10∶1)重纯化。得到15mg(理论值的12％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min.
MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.10(d，6H)，1.24(s，2H)，2.57(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.00-3.08(m，1H)，3.28-3.48(m，4H)，3.51-3.59(m，1H)，5.30(s，2H)，6.92(t，1H)，7.00(d，1H)，7.24(t，2H)，7.53-7.63(m，1H)，7.70(t，1H)，8.64(d，1H).
实施例206
消旋-N-(2-氨基-3-异丙氧基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例205类似地进行标题化合物的制备和纯化。从11.2mg(0.03mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A和15.0mg(0.05mmol，76％纯度)消旋-3-异丙氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐实施例224A开始，得到1.6mg(理论值的9.5％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min
MS(ESIpos)：m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.14(d，6H)，1.25(s，2H)，2.32(s，3H)，2.54(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.35-3.42(m，1H)，3.44-3.66(m，5H)，5.31(s，2H)，6.94(s，1H)，7.24(t，2H)，7.56-7.66(m，1H)，7.80(t，1H)，8.53(s，1H).
实施例207
消旋-N-(2-氨基-3，3，3-三氟丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例141类似地进行标题化合物的制备和纯化。从400mg(1.26mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A和278mg(1.38mmol)消旋-1-(三氟甲基)亚乙基-1，2-二胺二盐酸盐开始，得到340mg(理论值的63％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.70min
MS(ESIpos)：m/z＝429(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.55(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.49-3.62(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.89-4，10(m，1H)，5.31(s，2H)，6.99(t，1H)，7.07(d，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.96(t，1H)，8.71(d，1H).
实施例208
对映-N-(2-氨基-3，3，3-三氟丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]，将464mg实施例207分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：120mg(100％ee)
Rt＝8.87min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例209
对映-N-(2-氨基-3，3，3-三氟丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]，将464mg实施例207分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：122mg(92.6％ee)
Rt＝10.05min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例210
对映-N-(1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(对映异构体B)
在氩气下，首先将100mg(0.18mmol)对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲氧基丙基}氨基甲酸苄酯(使用实施例21A和248A根据代表性工作程序3制备)放入乙醇(1.3ml)中，并加入19.2mg(0.02mmol，10％)活性炭载钯和0.37ml(3.62mmol)环己烯。将反应混合物在回流下搅拌过夜。将冷却至室温的反应混合物穿过过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。浓缩产物级分，然后溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到24mg(理论值的22％，纯度90％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.59min
MS(ESIpos)：m/z＝419(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.36(s，3H)，2.53(s，3H；被DMSO信号重叠)，2.93-3.04(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，3.32(s，3H)，3.47-3.54(m，2H)，4.37-4.48(m，1H)，5.34(s，2H)，7.10-7.19(m，1H)，7.21-7.39(m，2H)，7.61(五重峰，1H)，7.83-8.00(m，2H)，8.46(s，1H).
实施例211
对映-N-(2-氨基-3-甲基丁基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
首先将124mg(0.23mmol)对映-{1-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯实施例228A放入1.16ml(2.31mmol)2N氯化氢/乙醚中，并将混合物在室温下搅拌3.5h。然后将反应溶液浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中。相分离以后，将水相用乙酸乙酯萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到89mg(理论值的87％，纯度99％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min
MS(ESIpos)：m/z＝437(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88(d，3H)，0.92(d，3H)，1.57-1，68(m，1H)，1.86-2.24(br.s，2H)，2.53(s，3H；被DMSO信号重叠)，2.63-2.70(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，5.34(s，2H)，7.19(d，1H)，7.26(t，2H)，7.61(五重峰，1H)，7.72-7.88(br.s，1H)，8.78(d，1H).
实施例212
对映-N-(2-氨基-3-甲基丁基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
与实施例211类似地进行标题化合物的制备和纯化(使用二氯甲烷进行后处理)。从122mg(0.23mmol)对映-{1-[({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)实施例229A开始，得到81mg(理论值的81％，纯度99％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min
MS(ESIpos)：m/z＝437(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88(d，3H)，0.91(d，1H)，1.45-1.78(m，3H)，2.52(s，3H；被DMSO信号重叠)，2.61-2.69(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，5.34(s，2H)，7.19(d，1H)，7.26(t，2H)，7.60(五重峰，1H)，7.71-7.88(br.s，1H)，8.78(d，1H).
实施例213
消旋-N-(2-氨基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将180mg(0.57mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A、237mg(0.62mmol)HATU和0.30ml(1.70mmol)N，N-二异丙基乙胺放入3.6ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌20min。然后加入74mg(0.62mmol)消旋-3-甲氧基-2-甲基丙烷-1，2-二胺，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩产物级分。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到136mg(理论值的56％，纯度98％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.56min
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.00(s，3H)，1.53(br.s，2H)，2.56(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.13-3.19(m，2H)，3.24-3.32(m，5H；被溶剂信号重叠)，5.30(s，2H)，6.94(t，1H)，7.02(d，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.59(五重峰，2H)，8.69(d，1H).
实施例214
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Phenomenex Amylose II，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]，将130mg实施例213分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：32.4mg(100％ee)
Rt＝5.89min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例215
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Phenomenex Amylose II，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]，将130mg实施例213分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：79.5mg(100％ee)
Rt＝8.01min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例216
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例205类似地进行标题化合物的制备和纯化。从45mg(0.14mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A和95mg(0.41mmol，75％纯度)3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺二盐酸盐实施例226A开始。额外纯化[柱：XBridge C18，5μm，150x 19mm，洗脱液：32％水，60％甲醇+8％的1％浓度的氨在水中的溶液，流速：25ml/min；25℃，检测：210nm]以后，得到21mg(理论值的37％，纯度100％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min
MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.30(s，3H)，3.52-3.62(m，2H)，4.29(d，2H)，4.43(d，2H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.88-7.98(m，1H)，8.44(s，1H)，[其它信号在DMSO峰下面]。
实施例217
消旋-N-(2-氨基-3-异丙氧基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例205类似地进行标题化合物的制备和纯化。从11.9mg(0.03mmol)6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例16A和15.0mg(0.06mmol，76％纯度)消旋-3-异丙氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐实施例224A开始，得到1.9mg(理论值的11％，纯度90％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min
MS(ESIpos)：m/z＝467(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.14(d，6H)，1.23-1.28(m，2H)，2.55(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.41-3.56(m，4H)，3.58-3.65(m，1H)，5.34(s，2H)，7.19-7.28(m，3H)，7.56-7.66(m，1H)，8.80(d，1H).
实施例218
消旋-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例202类似地进行标题化合物的制备和纯化。从150mg(0.45mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A和65mg(0.50mmol)消旋-2，4-二甲基戊烷-1，2-二胺开始，得到155mg(理论值的73％，纯度95％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.66min
MS(ESIpos)：m/z＝445(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89-0.96(m，6H)，1.02(s，3H)，1.21-1.34(m，2H)，1.67(br.s，2H)，1.74-1.85(m，1H)，2.31(s，3H)，2.53(br.s，3H；被DMSO信号重叠)，3.14-3.27(m，2H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.68(m，2H)，8.48(s，1H).
实施例219
对映-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]，将155mg实施例218分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：37mg(100％ee)
Rt＝11.40min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例220
对映-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；40℃，检测：210nm]，将155mg实施例218分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：79mg(93％ee)
Rt＝12.56min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：70％异己烷，30％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
比旋光[α](365nm，19.6℃)＝+17.7°(c＝0.005g/ml，乙腈)。
实施例221
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
首先将200mg(0.50mmol)N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺实施例74放入4ml乙醚中，加入0.26ml(0.52mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将混合物浓缩并将残余物低压冻干。得到217mg(理论值的98.5％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.57min
MS(ESIpos)：m/z＝403(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.24(s，6H)，2.32(s，3H)，2.55(br.s，3H；被DMSO信号重叠)，3.42(d，2H)，5.29(s，2H)，6.95(s，1H)，7.15(br.s，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.96-8.03(m，1H)，8.47(m，1H).
实施例222
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-{1-(3，4-二氟苯基)-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
首先将100mg(0.21mmol)N-[2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺实施例13放入2ml DMF中，加入35μl(0.21mmol)三氯甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯、59mg(0.42mmol)碳酸钾和3.5mg(0.02mmol)碘化钾，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入10ml水，并将反应溶液用30ml乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用20ml水洗涤2次和用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过制备型RP-HPLC(含有0.5％浓度的甲酸的乙腈/水梯度)纯化残余物。将产物级分浓缩至几乎干燥，加入1ml叔丁醇，并将混合物低压冻干过夜。得到18mg(理论值的14％，纯度91％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min
MS(ESIpos)：m/z＝555(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.57(s，3H)，2.89-3.08(m，2H)，5.09-5.18(m，1H)，5.30(s，2H)，6.91(t，1H)，7.02(d，1H)，7.18-7.33(m，3H)，7.36-7.46(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，8.17(d，1H)，8.53(d，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例223
对映-N-(2-氨基-3-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
将88mg(0.17mmol)对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)实施例231A在0.85ml 2N盐酸/乙醚中的溶液在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到64mg(理论值的88％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.62min
MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88(d，3H)，0.92(d，3H)，1.39-1.56(br.s，2H)，1.56-1.65(m，1H)，2.31(s，3H)，2.60-2.66(m，1H)，3.02-3.11(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.70(t，1H)，8.49(s，1H)，[其它信号在DMSO峰下面]。
实施例224
对映-N-(2-氨基-3-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
与实施例223类似地进行标题化合物的制备和纯化。从92mg(0.18mmol)对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)实施例232A开始，得到67mg(理论值的88％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.64min
MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89(d，3H)，0.92(d，3H)，1.19-1.30(br.s，2H)，1.55-1.69(m，2H)，2.31(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，3.02-3.11(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，8.48(s，1H)，[其它信号在DMSO峰下面]。
实施例225
消旋-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将61mg(0.47mmol)消旋-2，4-二甲基戊烷-1，2-二胺加入150mg(0.43mmol)6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例16A、143mg(0.45mmol)TBTU和0.19ml(1.70mmol)4-甲基吗啉在DMF(1.5ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩产物级分。将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到162mg(理论值的79％，纯度96％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.75min
MS(ESIpos)：m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.91(d，3H)，0.94(d，3H)，1.02(s，3H)，1.20-1.33(m，2H)，1.35-1.55(br.s，2H)，1.73-1.85(m，1H)，2.55(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.21(q，2H)，5.35(s，2H)，7.20(d，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.57-7.65(m，1H)，7.67-7.80(br.s，1H)，8.76(d，1H).
实施例226
对映-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 30mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：40ml/min；25℃，检测：220nm]，将155mg实施例225分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。然后将产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：20/1)重纯化。
对映异构体A：产量：18mg(100％ee)
Rt＝8.53min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例227
对映-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 30mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：40ml/min；25℃，检测：220nm]，将155mg实施例225分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。然后将产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：20/1)重纯化。
对映异构体B：产量：31mg(88％ee)
Rt＝10.41min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例228
对映-N-(2-氨基-3-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
与实施例223类似地进行标题化合物的制备和纯化。从88mg(0.18mmol)对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)实施例234A开始，得到64mg(理论值的89％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.61min
MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(d，3H)，0.94(d，3H)，1.19-1.30(br.s，2H)，1.64-1.75(m，1H)，2.72-2.78(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，5.30(s，2H)，6.94(t，1H)，7.01(d，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.67(d，1H)，[其它信号在DMSO峰下面]。
实施例229
对映-N-(2-氨基-3-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
与实施例223类似地进行标题化合物的制备和纯化。从72mg(0.14mmol)对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-甲基丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)实施例235A开始，得到52mg(理论值的88％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.63min
MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88-0.97(m，6H)，1.19-1.29(br.s，2H)，1.64-1.76(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，5.30(s，2H)，6.94(t，1H)，7.02(d，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.73-7.82(m，1H)，8.67(d，1H)，[其它信号在DMSO峰下面]。
实施例230
消旋-N-(2-氨基-3，3，4，4-四氟丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将400mg(1.26mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A、526mg(1.38mmol)HATU和1.1ml(6.28mmol)N，N-二异丙基乙胺在DMF(8.0ml)中的溶液在室温下搅拌20min。然后加入322mg(1.38mmol)消旋-1-(1，1，2，2-四氟乙基)亚乙基-1，2-二胺二盐酸盐，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物通过制备型RP-HPLC(含有0.05％浓度的甲酸的乙腈/水)直接纯化。得到283mg(理论值的49％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min
MS(ESIpos)：m/z＝461(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.56(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.37-3.47(m，1H)，3.52-3.67(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，5.31(s，2H)，6.68(tt，1H)，6.97(t，1H)，7.05(d，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.83(t，1H)，8.71(d，1H).
实施例231
对映-N-(2-氨基-3，3，4，4-四氟丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：230nm]，将240mg实施例230分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：91.6mg(100％ee)
Rt＝9.18min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
通过制备型RP-HPLC(含有0.05％浓度的甲酸的乙腈/水)，将对映异构体A重纯化。将受污染的产物级分再次纯化[柱：Sunfire C18，5μm，250x 20mm，洗脱液：55％水，45％乙腈，流速：25ml/min；25℃，检测：210nm]。得到48.5mg(纯度99％)目标化合物。
实施例232
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将77mg(0.66mmol)消旋-2-甲基戊烷-1，2-二胺加入200mg(0.60mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A、203mg(0.63mmol)TBTU和0.27ml(2.41mmol)4-甲基吗啉在DMF(2.1ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩产物级分。将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到199mg(理论值的76％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.99(s，3H)，1.22-1.42(m，4H)，1.43-1.67(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.14-3.26(m，2H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.66(m，2H)，8.47(s，1H).
实施例233
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：60％异己烷，40％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：220nm]，将195mg实施例232分离成对映异构体。然后将产物通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)重纯化。浓缩产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
对映异构体A：产量：63mg(99％ee)
Rt＝4.32min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
比旋光[α](365nm，19.9℃)＝+31.8°(c＝0.005g/ml，乙腈)。
实施例234
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：60％异己烷，40％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min；25℃，检测：220nm]，将195mg实施例232分离成对映异构体。然后将产物通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)重纯化。浓缩产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
对映异构体B：产量：64mg(89％ee)
Rt＝5.09min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例235
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将182mg(0.32mmol)消旋-2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯实施例240A放入5ml乙醚和1.58ml(3.16mmol)2N盐酸/乙醚中，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1ml(2mmol)2N盐酸/乙醚，并继续在室温下搅拌过夜。将反应混合物滤出，并将滤饼用乙醚洗涤。将固体溶解于二氯甲烷和极少量的甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。将混合物过滤，浓缩并在高真空下干燥。得到140mg(理论值的91％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min
MS(ESIpos)：m/z＝477(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.55-1.67(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.31(s，3H)，2.69(t，2H)，3.36-3.50(m，3H)，5.28(s，2H)，5.72(s，1H)，6.43(t，1H)，6.48(d，1H)，6.82-6.89(m，2H)，6.92(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.91(t，1H)，8.46(s，1H)，
[其它信号被隐藏在DMSO峰下]。
实施例236
消旋-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例225类似地进行标题化合物的制备和纯化。从200mg(0.57mmol)6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例16A和111mg(0.62mmol)消旋-3，3，3-三氟-2-甲基丙烷-1，2-二胺盐酸盐实施例246A开始，得到211mg(理论值的74％，纯度95％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.98min
MS(ESIpos)：m/z＝477(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.23(s，3H)，2.55(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.47-3.64(m，2H)，5.35(s，2H)，7.21-7.30(m，3H)，7.56-7.67(m，1H)，7.92-8.01(m，1H)，8.76(d，1H).
实施例237
对映-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：17ml/min；40℃，检测：210nm]，将204mg实施例236分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
对映异构体A：产量：50mg(99％ee)
Rt＝9.71min[Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例238
对映-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：17ml/min；40℃，检测：210nm]，将204mg实施例236分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
对映异构体B：产量：69mg(91％ee)
Rt＝11.21min[Daicel Chiralpak OZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例239
消旋-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将118mg(0.66mmol)消旋-3，3，3-三氟-2-甲基丙烷-1，2-二胺盐酸盐实施例246A加入200mg(0.60mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A、203mg(0.63mmol)TBTU和0.27ml(2.41mmol)4-甲基吗啉在DMF(2.1ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将50mg(0.28mmol)消旋-3，3，3-三氟-2-甲基丙烷-1，2-二胺盐酸盐实施例246A加入反应混合物中，并继续在室温下搅拌过夜。将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩产物级分。将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到219mg(理论值的79％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min
MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.19(s，3H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H；被DMSO峰重叠)，3.41-3.49(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，5.29(s，2H)，6.94(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.78(t，1H)，8.48(s，1H).
实施例240
对映-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％异丙醇；流速：20ml/min；23℃，检测：210nm]，将210mg实施例239分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
对映异构体A：产量：63mg(100％ee)
Rt＝6.53min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例241
对映-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：25％异己烷，75％异丙醇；流速：20ml/min；23℃，检测：210nm]，将210mg实施例239分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约30ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
对映异构体B：产量：50mg(92％ee)
Rt＝7.07min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
实施例242
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
首先将100mg(0.29mmol，96％纯度)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A放入DMF(1.84ml)中，加入121mg(0.32mmol)HATU和0.15ml(0.87mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。将72mg(0.40mmol)对映-3-甲氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐(对映异构体A)实施例249A溶解在0.48ml DMF中，加入0.30ml(1.73mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌10min。然后将该溶液在-20℃加入预先制备的反应溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩产物级分。将二氯甲烷/乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中。相分离以后，将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到77mg(理论值的63％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.31(s，3H)，3.09-3.16(m，1H)，3.19-3.27(m，2H)，3.28(s，3H)，3.38-3.44(m，2H；被水信号重叠)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.74(t，1H)，8.50(s，1H)，[其它信号在DMSO峰下面]。
实施例243
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
与实施例242类似地进行标题化合物的制备和纯化。从100mg(0.29mmol，96％纯度)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A和72mg(0.40mmol)对映-3-甲氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐(对映异构体B)实施例250A开始，得到63mg(理论值的51％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.95-2.25(br.s，2H)，2.31(s，3H)，3.02-3.10(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.27-3.41(m，5H；被水信号重叠)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.72(t，1H)，8.49(s，1H).
实施例244
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将191mg(0.62mmol)TBTU和0.25ml(2.27mmol)4-甲基吗啉和72mg(0.62mmol)消旋-2-甲基戊烷-1，2-二胺加入200mg(0.57mmol)6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例16A在DMF(2.0ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入36mg(0.31mmol)消旋-2-甲基戊烷-1，2-二胺和0.06ml(0.57mmol)4-甲基吗啉，并继续在室温下搅拌过夜。将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩产物级分。将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：10∶1，然后二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液20∶1)纯化残余物。得到189mg(理论值的73％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESIpos)：m/z＝451(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.83-0.89(m，3H)，0.99(s，3H)，1.22-1.42(m，4H)，1.52-1.88(br.s，2H)，2.55(s，3H；被DMSO峰重叠)，3.15-3.26(m，2H)，5.35(s，2H)，7.20(d，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.56-7.65(m，1H)，7.67-7.82(br.s，1H)，8.76(d，1H).
实施例245
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 30mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：40ml/min；25℃，检测：220nm]，将182mg实施例244分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩。然后通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)再次纯化产物。浓缩产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
对映异构体A：产量：30mg(88％ee)
Rt＝7.90min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；35℃；检测：220nm]。
比旋光[α](589nm，19.7℃)＝-2.6°(c＝0.005g/ml，乙腈)。
实施例246
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 30mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：40ml/min；25℃，检测：220nm]，将182mg实施例244分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩。然后通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)再次纯化产物。浓缩产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
对映异构体B：产量：24mg(77％ee)
Rt＝9.07min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；35℃；检测：220nm]。
比旋光[α](589nm，19.9℃)＝+2.5°(c＝0.0048g/ml，乙腈)。
实施例247
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
与实施例242类似地进行标题化合物的制备和纯化。从100mg(0.31mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A和78mg(0.44mmol)对映-3-甲氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐(对映异构体A)实施例249A开始，得到76mg(理论值的59％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESIpos)：m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.57-1.87(br.s，2H)，2.53(s，3H；被DMSO峰重叠)，3.00-3.08(m，1H)，3.14-3.25(m，2H)，3.26-3.42(m，5H；被水信号重叠)，5.30(s，2H)，6.93(t，1H)，7.01(d，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.75(t，1H)，8.65(d，1H).
实施例248
对映-N-(2-氨基-3-甲氧基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
与实施例242类似地进行标题化合物的制备和纯化。从100mg(0.31mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A和78mg(0.44mmol)对映-3-甲氧基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐(对映异构体B)实施例250A开始，得到72mg(理论值的56％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESIpos)：m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.56-1.85(br.s，2H)，2.53(s，3H；被DMSO峰重叠)，Peak)，3.00-3.07(m，1H)，3.14-3.26(m，2H)，3.26-3.42(m，5H；被水信号重叠)，5.30(s，2H)，6.93(t，1H)，7.01(d，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.75(t，1H)，8.66(d，1H).
实施例249
消旋-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-2，6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将175mg(0.63mmol)2，6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例252A放入DMF(2.2ml)中，加入214mg(0.67mmol)TBTU、0.28ml(2.53mmol)4-甲基吗啉和91mg(0.70mmol)消旋-2，4-二甲基戊烷-1，2-二胺，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩以后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到225mg(理论值的90％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.62min
MS(ESIpos)：m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90-0.98(m，12H)，1.07(s，3H)，1.25-1.38(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，2.27(s，3H)，2.57(s，3H)，3.18-3.29(m，2H)，4.15(t，2H)，6.71(s，1H)，7.66(t，1H)，8.42(s，1H).
实施例250
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例235类似地进行标题化合物的制备和纯化。从190mg(0.34mmol)消旋-2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯实施例253A开始，得到149mg(理论值的93％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.99min
MS(ESIpos)：m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.56-1.67(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.66-2.73(m，2H)，3.37-3.50(m，3H)，5.31(s，2H)，5.70-5.77(m，1H)，6.43(t，1H)，6.48(d，1H)，6.82-6.89(m，2H)，6.95(t，1H)，7.03(d，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.96(t，1H)，8.64(d，1H)，[其它信号在溶剂峰下]。
实施例251
对映-N-[(1R，2R)-2-氨基环己基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例235类似地进行标题化合物的制备和纯化。从107mg(0.2mmol，98％纯度)对映-{(1R，2R)-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯实施例254A开始，得到83mg(理论值的97％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.59min
MS(ESIpos)：m/z＝429(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.08-1.35(m，4H)，1.61-1.72(m，2H)，1.81-1.89(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.30(s，3H)，3.45-3.56(m，1H)，5.28(s，2H)，6.89(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.67(d，1H)，8.37(s，1H)，[其它信号在溶剂峰下]。
实施例252
N-(2-氨基-2-乙基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将70mg(0.60mmol)2-乙基丁烷-1，2-二胺加入100mg(0.30mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A、145mg(0.45mmol)TBTU和0.13ml(1.20mmol)4-甲基吗啉在DMF(1.9ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。浓缩以后，将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出，浓缩和低压冻干。得到110mg(理论值的85％，纯度100％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESlpos)：m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.82(t，6H)，1.22-1.49(m，6H)，2.31(s，3H)，2.52(s，3H；被DMSO峰重叠)，3.17-3.23(m，2H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.51(t，1H)，7.55-7.64(m，1H)，8.50(s，1H).
实施例253
N-(2-氨基-2-乙基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例252类似地进行标题化合物的制备和纯化。从75mg(0.24mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A和41mg(0.35mmol)2-乙基丁烷-1，2-二胺开始，得到73mg(理论值的74％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.83(t，6H)，1.26-1.43(m，4H)，1.89(br.s，2H)，2.56(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.20-3.26(m，2H)，5.31(s，2H)，6.94(t，1H)，7.01(d，1H)，7.23(t，2H)，7.50-7.64(m，2H)，8.68(d，1H).
实施例254
消旋-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
与实施例252类似地进行标题化合物的制备和纯化。从120mg(0.38mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A和58mg(0.57mmol)消旋-2-甲基丁烷-1，2-二胺开始，得到98mg(理论值的63％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(t，3H)，0.97(s，3H)，1.28-1.39(m，2H)，1.40-1.49(brs.，2H)，2.56(s，3H；被DMSO信号重叠)，3.14-3.27(m，2H)，5.30(s，2H)，6.94(t，1H)，7.01(d，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.69(m，2H)，8.65(d，1H).
实施例255
N-[2-(叔丁基氨基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将70mg(0.21mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A、71mg(0.22mmol)TBTU和128mg(1.26mmol)4-甲基吗啉放入DMF(0.74ml)中，加入44mg(0.23mmol)N-叔丁基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外22mg(0.12mmol)N-叔丁基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐和21mg(0.21mmol)4-甲基吗啉，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用几滴水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水)进行纯化，并将产物级分浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到78mg(理论值的86％，纯度96％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.66min
MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.18(br.s，9H)，2.32(s，3H)，2.52(s，3H，被DMSO信号遮蔽)，2.70-3.12(br.s，2H)，3.38-3.62(m，2H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.74(br.s，1H)，8.34(br.s，1H)，8.53(s，1H).
实施例256
对映-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
首先将84mg(0.24mmol)对映-8-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例257A放入DMF(1.54ml)中，加入117mg(0.36mmol)TBTU、98mg(0.97mmol)4-甲基吗啉和43mg(0.49mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化，并浓缩产物级分。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出，并浓缩。将残余物在高真空下干燥，然后低压冻干。得到85mg(理论值的84％，纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.48min
MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(s，6H)，1.61-1.74(m，2H)，1.78(d，3H)，2.18(s，3H)，2.57(s，3H)，3.19(d，2H)，6.20(q，1H)，6.56(s，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.37-7.46(m，1H)，7.69(t，1H)，8.40(s，1H).
实施例257
N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将16mg(0.14mmol)消旋-2-甲基戊烷-1，2-二胺加入40mg(0.12mmol)对映-8-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例257A、45mg(0.14mmol)TBTU和47mg(0.46mmol)4-甲基吗啉在DMF(0.77ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入几滴水/TFA，并将混合物通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。浓缩产物级分。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取3次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出，浓缩，在高真空下干燥，然后低压冻干。得到27.4mg(理论值的52％，纯度97％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.71min
MS(ESIpos)：m/z＝445(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.98(s，3H)，1.22-1.39(m，4H)，1.48(br.s，2H)，1.78(d，3H)，2.19(s，3H)，2.57(s，3H)，3.13-3.26(m，2H)，6.20(q，1H)，6.56(s，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，8.41(s，1H).
实施例258
消旋-N-(2-氨基-2，4-二甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将31mg(0.08mmol)溶解在0.3ml DMF中的2，6-二甲基-8-[4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例259A、40mg(0.104mmol)溶解在0.3ml DMF中的HATU、然后将16mg(0.16mmol)4-甲基吗啉加入10mg(0.08mmol)消旋-2，4-二甲基戊烷-1，2-二胺中。将混合物在室温摇动过夜。通过制备型HPLC(方法12)浓缩目标化合物。得到10mg(理论值的25％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.78min
MS(ESpos)：m/z＝497(M+H)+
实施例259
消旋-N-(2-氨基-2-环丙基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将160mg(0.48mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A、162mg(0.51mmol)TBTU和292mg(2.89mmol)4-甲基吗啉放入DMF(1.7ml)中，并在0℃加入99mg(0.53mmol)消旋-2-环丙基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐。将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌过夜。加入另外50mg(0.27mmol)2-环丙基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐和49mg(0.48mmol)4-甲基吗啉，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用几滴水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到156mg(理论值的76％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min
MS(ESIpos)：m/z＝429(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.18-0.38(m，4H)，0.79-0.88(m，1H)，0.97(s，3H)，1.13-1.36(m，2H)，2.31(s，3H)，2.54(s，3H，被DMSO信号遮蔽)，3.20-3.3.26(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.63(m，2H)，8.50(s，1H).
实施例260
对映-N-(2-氨基-2-环丙基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺，流速：17ml/min；40℃，检测：210nm]，将140mg实施例259分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：48mg(100％ee)
Rt＝8.53min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
比旋光[α](365nm，20.5℃)＝-8.4°(c＝0.005g/ml，乙腈)。
实施例261
对映-N-(2-氨基-2-环丙基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速：17ml/min；40℃，检测：210nm]，将140mg实施例259分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：38mg(90％ee)
Rt＝9.12min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例262
消旋-N-[2-氨基-4-(苄氧基)-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将503mg(1.32mmol)HATU和1.05ml(6.0mmol)N，N-二异丙基乙胺在DMF(7.7ml)中的溶液加入400mg(1.2mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例21A中，并将混合物在室温下搅拌20min。将300mg(1.38mmol)消旋-4-(苄氧基)-2-甲基丁烷-1，2-二胺实施例261A溶解在2ml DMF中，并在0℃加入反应溶液。将混合物在0℃搅拌1h，然后用水/TFA稀释，并通过制备型RP-HPLC(加入0.1％浓度的TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。得到600mg(理论值的88％，纯度93％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESIpos)：m/z＝523(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30(s，3H)，1.87-2.01(m，2H)，2.36(s，3H)，2.56(s，3H)，3.47-3.70(m，4H)，4.50(s，2H)，5.34(s，2H)，7.12-7.38(m，8H)，7.55-7.64(m，1H)，7.73(br.s，2H)，8.08(br.s，1H)，8.55(s，1H).
通过在一般工作程序3所述的反应条件下使适当的羧酸(实施例3A和21A)与如上所述制备或商购得到的适当胺(1.05-2.5当量)和N，N-二异丙基乙胺(3-6当量)反应，与实施例262类似地制备在表14中所示的实施例。
反应混合物的示例性后处理：将水加入反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。可替换地，将沉淀物或反应混合物直接通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进一步纯化，并在高真空下干燥过夜。任选将产物级分溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
表14：
实施例266
对映-N-[2-氨基-4-(苄氧基)-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将637mg实施例264分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：267mg(99％ee)
Rt＝5.45min[Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例267
对映-N-[2-氨基-4-(苄氧基)-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将637mg实施例264分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：292mg(99％ee)
Rt＝7.10min[Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：220nm]。
实施例268
对映-N-(2-氨基-3-羟基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将460mg实施例265分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约15ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
中间体对映-N-[(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)的产量：
183mg(99％ee)。
Rt＝6.61min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：235nm]。
在氩气下，首先将183mg(0.36mmol)对映-N-[(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)放入3.7ml乙醇中，并加入38.3mg活性炭载钯(10％)和1.09ml(10.8mmol)环己烯。将反应混合物在回流下搅拌6h。将反应混合物直接施加于硅藻土，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10/1，二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液10/1)进行纯化。得到80mg目标化合物(理论值的52％；纯度98％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.61min
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.97(s，3H)，1.92(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.54(s，3H，被DMSO信号遮蔽)，3.15-3.32(m，4H)，4.73-4.82(m，1H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.22(t，2H)，7.53-7.66(m，2H)，8.51(s，1H).
实施例269
对映-N-(2-氨基-3-羟基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 20mm，洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；40℃，检测：220nm]，将460mg实施例265分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约15ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
中间体对映-N-[(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)的产量：
189mg(99％ee)。
Rt＝8.47min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：235nm]。
在氩气下，首先将189mg(0.37mmol)对映-N-[(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)放入3.8ml乙醇中，并加入39.5mg活性炭载钯(10％)和1.13ml(11.2mmol)环己烯。将反应混合物在回流下搅拌12h。将反应混合物直接施加于硅藻土，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10/1，二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液10/1)进行纯化。得到85mg目标化合物(理论值的54％；纯度98％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.52min
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.97(s，3H)，1.83(br.s，2H)，2.30(s，3H)，2.54(s，3H，被DMSO信号遮蔽)，3.15-3.32(m，4H)，4.73-4.82(m，1H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.22(t，2H)，7.53-7.66(m，2H)，8.51(s，1H).
实施例270
消旋-N-(2-氨基-4-羟基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将295mg(0.52mmol)消旋-N-[2-氨基-4-(苄氧基)-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺实施例262放入5.4ml乙醇中，加入56mg Pd/炭(10％)，并将混合物在常压下在室温氢化6.5h。将反应混合物在氢下放置过夜。将反应混合物施加于硅胶，浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液10/1等度)进行纯化。得到95mg目标化合物(理论值的42％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min
MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.07(s，3H)，1.49-1.68(m，2H)，2.31(s，3H)，2.54(s，3H，被DMSO信号遮蔽)，3.26(br.s，2H)，3.51-3.68(m，2H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.22(t，2H)，7.53-7.70(m，2H)，8.50(s，1H).
实施例271
对映-N-(2-氨基-4-羟基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 20mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速：15ml/min；40℃；检测：220nm]，将187mg实施例270分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上，合并，并在旋转蒸发器(浴温度30℃)上浓缩至约15ml的残余体积，并加入约60ml水。将得到的溶液冷冻并低压冻干。
对映异构体A：产量：63mg(99％ee)
Rt＝5.57min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250x 4.6mm；洗脱液：100％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；40℃；检测：235nm]。
比旋光[α](365nm，20.2℃)＝-8.3°(c＝0.005g/ml，乙腈)。
实施例272
对映-N-(2-氨基-4-羟基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在氩气下，首先将257mg(0.51mmol)对映-N-[2-氨基-4-(苄氧基)-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)实施例266放入5.2ml乙醇中，并加入54mg活性炭载钯(10％)和1.54ml(15.2mmol)环己烯。将反应混合物在回流下搅拌6.5h，然后施加于硅藻土，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液20/1)进行纯化。得到122mg目标化合物(理论值的56％；纯度98％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.03(s，3H)，1.46-1.62(m，2H)，1.71(br.s，2H)，2.55(s，3H，被DMSO信号遮蔽)，3.19-3.28(m，2H)，3.52-3.68(m，2H)，4.75(br.s，1H)，5.30(s，2H)，6.92(t，1H)，7.00(d，1H)，7.22(t，2H)，7.59(五重峰，1H)，7.63-7.73(m，1H)，8.67(d，1H).
实施例273
消旋-N-(2-氨基-3-羟基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将800mg(1.57mmol)消旋-N-[2-氨基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺实施例263放入16.2ml乙醇中，并加入167mg活性炭载钯(10％)和4.77ml(47.1mmol)环己烯。将反应混合物在回流下搅拌18h，然后施加于硅藻土，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10/1，二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液10/1)进行纯化。得到366mg目标化合物(理论值的56％；纯度97％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.54min
MS(ESIpos)：m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.96(s，3H)，1.79(br.s，2H)，2.56(s，3H，被DMSO信号重叠)，3.19-3.33(m，4H；被水信号重叠)，4.74-4.80(m，1H)，5.30(s，2H)，6.92(t，1H)，7.01(d，1H)，7.22(t，2H)，7.55-7.69(m，2H)，8.69(d，1H).
实施例274
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在氩气下，首先将383mg(0.56mmol)对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)实施例278A放入5.75ml乙醇中，并加入39mg活性炭载氢氧化钯(II)(20％)。将反应混合物在常压在室温氢化2h，施加于硅藻土，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝40/1)进行纯化。得到208mg目标化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(t，3H)，0.97(s，3H)，1.31-1.39(m，2H)，1.42(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H，被DMSO信号重叠)，3.14-3.26(m，2H)，5.34(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.58-7.72(m，2H)，8.49(s，1H).
单晶X-射线结构分析证实该对映异构体的S构型。
实施例275
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在氩气下，首先将200mg(0.29mmol)对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)实施例279A放入3.0ml乙醇中，并加入10.3mg活性炭载氢氧化钯(II)(20％)。将反应混合物在常压下在室温氢化6h。加入另外10.3mg活性炭载氢氧化钯(II)(20％)，并将混合物在常压下在室温氢化1h。将反应混合物施加于硅藻土，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝40/1)进行纯化。得到92mg目标化合物(理论值的72％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.66min
MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.98(s，3H)，1.32-1.41(m，2H)，1.81(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.54(s，3H，被DMSO信号重叠)，3.15-3.28(m，2H)，5.34(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.59-7.73(m，2H)，8.49(s，1H).
实施例276
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将70mg(0.20mmol)2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例265A、84mg(0.22mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和77mg(0.60mmol)N，N-二异丙基乙胺溶解在1.3ml DMF中，并在0℃20min以后，加入19.4mg(0.22mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺。将混合物在0℃搅拌45min，然后通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将得到的产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到54mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min
MS(ESpos)：m/z＝421(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(s，6H)，1.93(br.s，2H)，2.30(s，3H)，2.54(s，3H；被DMSO峰重叠)，3.21(d，2H)，5.32(s，2H)，6.92(s，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.62-7.74(m，2H)，8.48(s，1H).
实施例277
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将50mg(0.15mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸实施例270A、62mg(0.16mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和58mg(0.45mmol)N，N-二异丙基乙胺溶解在1.0ml DMF中，并在0℃20min以后，加入21.4mg(0.18mmol)2-甲基戊烷-1，2-二胺。将混合物在0℃搅拌1.5h，加入乙腈/TFA，并将混合物通过制备型HPLC(方法：RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将得到的产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到31mg(理论值的45％；纯度94％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min
MS(ESpos)：m/z＝435(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.83-0.92(m，3H)，1.02(s，3H)，1.26-1.43(m，4H)，1.87(br.s，2H)，2.63(s，3H)，3.15-3.30(m，2H)，5.60(s，2H)，6.97-7.06(m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.51(五重峰，1H)，7.64-7.78(m，1H)，8.77(dd，1H).
实施例278
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在氩气下，将9mg 20％碳载氢氧化钯(II)加入180mg(0.26mmol)得自实施例290A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐在2.8ml乙醇中的溶液中，并将混合物在室温和在常压下氢化2h。将反应混合物滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝40/1)纯化残余物。将分离的产物级分通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行分离。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，并将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩，并将残余物低压冻干。得到73mg目标化合物(理论值的63％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.99(s，3H)，1.23-1.41(m，4H)，2.53(s，3H)，3.14-3.26(m，2H)，3.79(s，3H)，5.30(s，2H)，6.87(d，1H)，7.24(五重峰，2H)，7.54-7.65(m，2H)，8.37(d，1H).
实施例279
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在氩气下，将8mg 20％碳载氢氧化钯(II)加入157mg(0.23mmol)得自实施例291A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)在2.5ml乙醇中的溶液中，并将混合物在室温和在常压下氢化2h。将反应混合物穿过Millipore过滤器滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝40/1)纯化残余物。得到90mg目标化合物(理论值的90％)。LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min
MS(ESpos)：m/z＝433(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.97(s，3H)，1.31-1.39(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)，2.53(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，3.79(s，3H)，5.30(s，2H)，6.87(d，1H)，7.24(五重峰，2H)，7.54-7.64(m，2H)，8.39(d，1H).
实施例280
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在氩气下，将1.2mg 20％碳载氢氧化钯(II)加入22mg(0.04mmol)得自实施例293A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)在0.38ml乙醇中的溶液中，并将混合物在室温和在常压下氢化2h。将反应混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。通过制备型薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝20/1)纯化残余物。得到9mg目标化合物(理论值的48％；纯度92％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝502(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.98(s，3H)，1.26-1.36(m，2H)，1.38-1.45(m，2H)，2.55-2.57(s，3H，隐藏在溶剂峰下面)，3.05(t，4H)，3.16-3.22(m，2H)，3.77(t，4H)，5.31(s，2H)，6.99-7.05(m，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)，8.20(s，1H).
实施例281
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-6-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在氩气下，将7.8mg 10％炭载钯加入52mg(0.07mmol)得自实施例294A的对映-{1-[({6-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)在0.76ml乙醇中的溶液中，并将混合物在室温和在常压下氢化1h。将反应混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和在高真空下干燥。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝40/1)纯化产物。得到27mg目标化合物(理论值的76％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min
MS(ESpos)：m/z＝457(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.72-0.77(m，2H)，0.87(t，3H)，0.90-0.97(m，2H)，0.99(s，3H)，1.22-1.42(m，4H)，1.43-1.51(m，2H)，1.94-2.03(m，1H)，2.52(s，3H)，3.13-3.26(m，2H)，5.31(s，2H)，6.68(s，1H)，7.23(五重峰，2H)，7.54-7.66(m，2H)，8.50(s，1H).
实施例282
消旋-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐
在氩气下，将1.4mg(0.01mmol，20％)氢氧化钯(II)加入54mg(0.09mmol)得自实施例302A的消旋-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯在5ml乙醇中的溶液中，并将反应混合物在常压下氢化过夜。然后将混合物穿过硅藻土过滤，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到18.4mg目标化合物(理论值的40％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.66min
MS(ESpos)：m/z＝421(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.08(d，3H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H)，3.28-3.43(m，2H)，4.17(s，1H)，4.29(s，1H)，5.29(s，2H)，6.93(s，1H)，7.24(五重峰，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.74(t，1H)，8.19(s，1H)，8.47(s，1H).
实施例283
对映-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在氩气下，将14.8mg(0.02mmol)活性炭载氢氧化钯(II)(20％)加入148mg(0.21mmol，纯度95％)得自实施例303A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)在9ml乙醇中的溶液中，并将反应混合物在常压下氢化5.5h。然后将混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，然后将滤液浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。将收集的产物级分溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的有机相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到61mg目标化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.61min
MS(ESpos)：m/z＝421(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01-1.06(m，3H)，1.67(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H；被溶剂峰重叠)，3.24-3.39(m，2H；被水峰重叠)，4.07-4.15(m，1H)，4.19-4.27(m，1H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.68(t，1H)，8.47(s，1H).
实施例284
对映-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在氩气下，将20mg(0.03mmol)活性炭载氢氧化钯(II)(20％)加入201mg(0.29mmol，95％纯度)得自实施例304A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)在9ml乙醇中的溶液中，并将反应混合物在常压下氢化4h。将反应混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，然后将滤液浓缩。将残余物溶解于乙腈/水中，加入TFA，并将混合物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化2次。将收集的产物级分浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出，浓缩和低压冻干。得到69mg目标化合物(理论值的59％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝421(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01-1.07(m，3H)，1.64(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H；被溶剂峰重叠)，3.24-3.39(m，2H；被水峰重叠)，4.08-4.15(m，1H)，4.20-4.27(m，1H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.66(t，1H)，8.47(s，1H).
实施例285
对映-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在氩气下，将15mg(0.02mmol)活性炭载氢氧化钯(II)(20％)加入170mg(0.21mmol，87％纯度)得自实施例305A的对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)在9ml乙醇中的溶液中，并将反应混合物在常压下氢化5.5小时。然后将混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，然后将滤液浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。将收集的级分溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到68mg目标化合物(理论值的71％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝439(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.00-1.07(m，3H)，1.67(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H；被溶剂峰重叠)，3.24-3.39(m，2H；被水峰重叠)，4.08-4.15(m，1H)，4.20-4.27(m，1H)，5.34(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.62-7.73(m，2H)，8.48(s，1H).
实施例286
对映-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在氩气下，将20mg(0.03mmol)活性炭载氢氧化钯(II)(20％)加入202mg(0.28mmol)得自实施例306A的对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)在9.1ml乙醇中的溶液中，并将反应混合物在常压下氢化2h。然后将混合物穿过Millipore过滤器过滤，并将滤液浓缩和在高真空下干燥。将残余物溶解于乙腈/水中，加入TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将收集的产物级分溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出，浓缩和低压冻干。得到82mg目标化合物(理论值的66％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESpos)：m/z＝439(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01-1.06(m，3H)，1.65(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H；被溶剂峰重叠)，3.24-3.39(m，2H，被水峰重叠)，4.08-4.14(m，1H)，4.19-4.27(m，1H)，5.34(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.62-7.73(m，2H)，8.48(s，1H).
实施例287
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐(对映异构体A)
在氩气下，将17mg 10％炭载钯加入得自实施例311A的122mg(0.21mmol)对映-苄基-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯(对映异构体A)在2ml DMF中的溶液中，并将混合物在室温和在常压下氢化2h。将反应混合物穿过硅藻土过滤，将滤饼用DMF洗涤，并浓缩滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/7N的氨在甲醇中的溶液＝1/0至30/1)进行纯化。将产物级分浓缩。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)重纯化。将产物级分浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到47mg目标化合物(理论值的44％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min
MS(ESpos)：m/z＝453(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.91(t，3H)，1.12(s，3H)，1.43-1.60(m，2H)，2.58(s，3H)，3.30-3.46(m，2H；被水峰重叠)，5.37(s，2H)，7.03-7.34(m，4H)，7.55-7.65(m，1H)，8.11(br.s，1H)，8.29(s，1H)，8.97(s，1H).
实施例288
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
将16.6mg(0.03mmol)得自实施例287的对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到13mg目标化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min
MS(ESpos)：m/z＝453(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.98(s，3H)，1.29-1.43(m，2H)，1.58(br.s，2H)，2.57(s，3H)，3.22(q，2H)，5.37(s，2H)，7.02-7.33(m，4H)，7.55-7.65(m，1H)，7.79(br.s，1H)，8.99(s，1H).
实施例289
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐(对映异构体B)
在氩气下，将16mg 10％炭载钯加入121mg(0.20mmol)得自实施例312A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)在2ml DMF中的溶液中，并将混合物在室温和在常压下氢化2小时。然后将混合物穿过硅藻土过滤，将滤饼用DMF洗涤，并浓缩滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/7N的氨在甲醇中的溶液＝1/0至30/1)进行纯化。将产物级分浓缩。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)重纯化。将产物级分浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到49mg目标化合物(理论值的46％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min
MS(ESpos)：m/z＝467(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89(t，3H)，1.13(s，3H)，1.29-1.55(m，4H)，2.58(s，3H)，3.30-3.45(m，2H；被水峰重叠)，5.37(s，2H)，7.02-7.35(m，4H)，7.55-7.66(m，1H)，8.17(br.s.，1H)，8.33(s，1H)，8.96(s，1H).
实施例290
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将17mg(0.03mmol)得自实施例289的对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到15mg目标化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.83min
MS(ESpos)：m/z＝467(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.99(s，3H)，1.25-1.41(m，4H)，1.51(br.s，2H)，2.57(s，3H)，3.22(q，2H)，5.37(s，2H)，7.02-7.33(m，4H)，7.55-7.65(m，1H)，7.80(br.s，1H)，8.98(s，1H).
实施例291
对映-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在氩气下，将7.4mg(0.01mmol)活性炭载氢氧化钯(II)(20％)加入74.6mg(0.11mmol)得自实施例313A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体A)在4.5ml乙醇中的溶液中，并将混合物在常压下氢化4小时。将反应混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，然后将滤液浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。将产物级分溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到16mg目标化合物(理论值的31％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝457(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02-1.06(m，3H)，1.68(br.s，2H)，2.57(s，3H)，3.30-3.40(m，2H，被水峰部分地遮蔽)，4.10-4.16(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，5.37(s，2H)，7.05-7.31(m，4H)，7.56-7.63(m，1H)，7.84(t，1H)，8.98(s，1H).
实施例292
对映-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在氩气下，将4.2mg(0.01mmol)活性炭载氢氧化钯(II)(20％)加入47mg(0.06mmol，89％纯度)得自实施例314A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)在2ml乙醇中的溶液中，并将混合物在常压下氢化5小时。然后将混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，然后将滤液浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。将产物级分溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝15∶1)分离。将产物级分浓缩中并低压冻干。得到16mg目标化合物(理论值的56％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min
MS(ESpos)：m/z＝457(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02-1.06(m，3H)，1.71(br.s，2H)，2.57(s，3H)，3.30-3.40(m，2H，被水峰部分地遮蔽)，4.10-4.16(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，5.37(s，2H)，7.05-7.31(m，4H)，7.56-7.63(m，1H)，7.84(t，1H)，8.98(s，1H).
实施例293
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将250mg(0.71mmol)得自实施例265A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、298mg(0.79mmol)HATU和0.37ml(2.14mmol)N，N-二异丙基乙胺在4.8ml DMF中搅拌20min。在0℃，然后加入103mg(0.86mmol，纯度97％)消旋-2-甲基戊烷-1，2-二胺，并将混合物在0℃搅拌30min。将乙腈/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。将水相用二氯甲烷洗涤2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩，并将残余物低压冻干。得到222mg目标化合物(理论值的69％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.87(t，3H)，0.99(s，3H)，1.22-1.43(m，4H)，1.60(br.s，2H)，2.30(s，3H)，2.55(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，5.32(s，2H)，6.91(s，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.59-7.73(m，2H)，8.48(s，1H).
实施例294
N6-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-L-赖氨酸甲酯
首先将75mg(0.11mmol)得自实施例315A的N2-(叔丁氧基羰基)-N6-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-L-赖氨酸甲酯三氟乙酸盐放入0.54ml乙醚中，加入0.54ml(1.08mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝20/1)纯化。得到22mg目标化合物(理论值的42％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESpos)：m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.31-1.42(m，2H)，1.43-1.65(m，4H)，1.66-1.81(m，2H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，3.25-3.29(m，2H)，3.60(s，3H)，5.28(s，2H)，6.87-6.91(m，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.82(t，1H)，8.42(s，1H).
实施例295
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：17ml/min；温度：40℃，检测：210nm]，将215mg得自实施例293的消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：83mg(＞99％ee)
Rt＝11.59min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1ml/min；温度：40℃；检测：235nm]。
实施例296
消旋-N-[2-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将得自实施例21A的106mg(0.32mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、134mg(0.35mmol)HATU和0.28ml(1.60mmol)N，N-二异丙基乙胺放入2ml DMF中，并搅拌20min。在0℃，然后加入70mg(0.38mmol)得自实施例317A的消旋-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺，并将混合物在0℃搅拌45min。将乙腈/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分合并和将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到121mg目标化合物(理论值的75％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.71min
MS(ESpos)：m/z＝497(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.94(s，3H)，2.31(s，3H)，2.55(br.s.，3H)，2.63-2.69(m，2H)，3.17-3.25(m，1H)，3.27-3.30(m，1H)，5.29(s，2H)，6.90-6.94(m，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.54-7.63(m，1H)，7.67(t，1H)，8.46-8.51(m，1H).
实施例297
消旋-N-[2-氨基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将174mg(0.52mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、219mg(0.58mmol)HATU和0.46ml(2.62mmol)N，N-二异丙基乙胺放入3.3ml DMF中，并搅拌20min。在0℃，然后加入1.15g(0.63mmol，推测纯度约15％)得自实施例319A的消旋-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙烷-1，2-二胺三盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。将乙腈/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和滤出，并将滤液浓缩和低压冻干。得到106mg目标化合物(理论值的42％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min
MS(ESpos)：m/z＝480(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01(s，3H)，1.67-2.12(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.60(s，3H)，2.84(s，2H)，3.23(d，2H)，5.29(s，2H)，6.93(s，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.32(d，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.69-7.79(m，2H)，8.51(d，1H)，8.57(s，1H).
实施例298
对映-N-[2-氨基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak ID，5μm，250×20mm，洗脱液：70％甲基叔丁基醚，30％乙腈+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；温度：40℃，检测：220nm]，将106mg得自实施例297的消旋-N-[2-氨基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：27mg(98％ee)
Rt＝11.80min[Daicel Chiralcel ID，5μm，250×4.6mm；洗脱液：70％甲基叔丁基醚，30％乙腈+0.2％二乙胺；流速1ml/min；温度：40℃；检测：235nm]。
实施例299
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(3，3-二氟哌啶-4-基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将81mg(0.15mmol)得自实施例320A的消旋-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯放入0.8ml乙醚中，加入0.74ml(1.47mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，将二氯甲烷和一滴甲醇加入残余物中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到18mg目标化合物(理论值的26％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝451(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.18-1.31(m，1H)，1.80-2.02(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，2.87-2.98(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.45-3.56(m，1H)，4.58-4.76(m，1H)，5.29(s，2H)，6.92-6.95(m，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，8.20(d，1H)，8.25-8.31(m，1H).
实施例300
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)盐酸盐
首先将76mg(0.18mmol)得自实施例274的对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺放入1.4ml乙醚中，加入0.11ml(0.21mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30min。然后将溶剂蒸馏出，并将残余物在高真空下干燥。得到86mg目标化合物(理论值的99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝435(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(t，3H)，0.97(s，3H)，1.30-1.40(m，2H)，1.41-1.52(m，2H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，5.34(s，2H)，6.90-6.94(m，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.57-7.72(m，2H)，8.49(s，1H).
实施例301
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将75mg(0.22mmol)得自实施例325A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、73mg(0.23mmol)(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐和0.14ml(1.30mmol)4-甲基吗啉放入0.8ml DMF中，加入45mg(0.24mmol)得自实施例326A的消旋-2-甲基戊烷-1，2-二胺二盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。将几滴水和TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩，并将残余物低压冻干。得到68mg目标化合物(理论值的69％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESpos)：m/z＝445(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.83-0.91(m，3H)，1.04(s，3H)，1.22(t，3H)，1.28-1.41(m，4H)，2.31(s，3H)，2.91(q，2H)，3.18-3.30(m，2H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25(五重峰，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.69-7.79(m，1H)，8.41(s，1H).
实施例302
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、94mg(0.25mmol)HATU和0.24ml(1.35mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.4ml DMF中，并搅拌20min。然后加入55mg(0.27mmol)得自实施例327A的消旋-2-(三氟甲基)哌啶-4-胺盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用水/TFA稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分在真空中浓缩，然后溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩，并将残余物低压冻干。得到65mg目标化合物(理论值的60％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝483(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.60-1.95(m，4H)，2.31(s，3H)，2.81-2.98(m，2H)，3.55-3.74(m，1H)，4.24-4.33(m，1H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.24(五重峰，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.89(d，1H)，8.36(s，1H).
实施例303
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，3-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将80mg(0.19mmol，纯度95％)得自实施例330A的消旋-(1-{[(8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯、43mg(0.21mmol)2，3-二氟苄基溴、135mg(0.41mmol)碳酸铯和3.1mg(0.02mmol)碘化钾放入3.6ml DMF中，并在预热至60℃的温油浴中加热30min。将反应溶液浓缩和在高真空下干燥过夜。将残余物溶解于乙醚中，加入0.94ml(1.88mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩，并将残余物低压冻干。得到51mg目标化合物(理论值的61％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESpos)：m/z＝431(M+H)+
实施例304
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：17ml/min；温度：40℃，检测：210nm]，将215mg得自实施例293的消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：86mg(97.5％ee)
Rt＝14.00min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1ml/min；温度：40℃；检测：235nm]。
实施例305
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将46mg(0.06mmol)得自实施例333A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐溶解在0.7ml乙醇中，并在氩气下加入4.4mg(0.01mmol)20％碳载氢氧化钯(II)。然后将反应混合物在室温和在常压下氢化2小时。将反应混合物吸附在硅藻土上，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝50/1)进行纯化。得到30mg目标化合物(理论值的99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.91min
MS(ESpos)：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.99(s，3H)，1.21-1.42(m，4H)，1.49-1.89(m，2H)，2.34(s，3H)，3.23(s，2H)，5.33(s，2H)，7.08(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.56-7.66(m，1H)，8.02(s，1H)，8.31-8.80(m，1H).
实施例306
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将70mg(0.09mmol)得自实施例292A的对映-{1-[({6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐放入1.9ml二氯甲烷中，并在0℃和在氩气下加入0.14ml(0.14mmol)1N三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌2.5小时。将水加入反应混合物，将混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。将产物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤。将滤液浓缩，并通过制备型薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝20/1)纯化残余物。将收集的产物级分在旋转蒸发器上浓缩。得到5mg目标化合物(理论值的11％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.84min
MS(ESpos)：m/z＝495(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，1.01(s，3H)，1.26-1.42(m，4H)，1.44-1.58(m，2H)，2.55(s，3H)，3.17-3.26(m，2H)，5.35(s，2H)，7.19-7.29(m，3H)，7.55-7.65(m，1H)，7.66-7.85(m，1H)，8.83(d，1H).
实施例307
N-[(1-氨基环己基)甲基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将163mg(0.25mmol)得自实施例334A的(1-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}环己基)氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐放入1.24ml乙醚中，加入1.24ml(2.48mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。加入另外0.5ml(1mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷洗涤2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将残余物在高真空下干燥。得到89mg目标化合物(理论值的81％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min
MS(ESpos)：m/z＝443(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.19-1.48(m，8H)，1.49-1.61(m，2H)，1.62-1.77(m，2H)，2.31(s，3H)，2.53(br.s.，3H)，3.24(d，2H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.54-7.66(m，2H)，8.49(s，1H).
实施例308
N-(3-氨基环戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(立体异构体混合物)
首先将119mg(0.23mmol)得自实施例335A的{3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯放入1.2ml乙醚中，加入1.2ml(2.31mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将二氯甲烷和一滴甲醇加入残余物中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机相浓缩。得到93mg目标化合物(理论值的92％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37-1.50(m，2H)，1.67-1.83(m，2H)，1.87-2.02(m，2H)，2.31(s，3H)，2.49(s，3H)，3.36-3.42(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.12(d，1H)，8.53(s，1H).
实施例309
对映-N-(3-氨基环戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralcel AY-H，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：15ml/min；温度：25℃，检测：220nm]，将85mg得自实施例308的N-(3-氨基环戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺分离成立体异构体。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)，将产物级分重纯化。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
立体异构体A：产量：15.7mg(＞99％ee)
Rt＝4.82min[Daicel Chiralcel AY-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1ml/min；温度：40℃；检测：220nm]。
实施例310
消旋-N-[2-氨基-3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将14mg(0.04mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、18mg(0.05mmol)HATU和0.04ml(0.21mmol)N，N-二异丙基乙胺放入0.3ml DMF中，将混合物搅拌20min，然后在0℃加入17mg(0.07mmol，纯度94％)得自实施例337A的消旋-3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺，并将混合物在0℃搅拌60min。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分在真空中浓缩，然后将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，并将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到16mg目标化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.82min
MS(ESpos)：m/z＝536(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.11(s，3H)，1.18-1.29(m，2H)，2.31(s，3H)，2.58(s，3H)，3.16-3.27(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，5.29(s，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.78(t，1H)，7.95(d，1H)，8.05(d，1H)，8.49(s，1H).
实施例311
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，5，6-四氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将80mg(0.19mmol)得自实施例330A的消旋-(1-{[(8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯、50mg(0.21mmol)2，3，5，6-四氟苄基溴、135mg(0.41mmol)碳酸铯和3mg(0.02mmol)碘化钾放入4ml DMF中，并将混合物在预热至60℃的温油浴中加热60min。将反应溶液浓缩和在高真空下干燥过夜。将残余物溶解于1ml乙醚中，加入0.94ml(1.88mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到60mg目标化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min
MS(ESpos)：m/z＝467(M+H)+
实施例312
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(5，5-二氟哌啶-3-基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将89mg(0.16mmol)得自实施例338A的消旋-5-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯放入0.8ml乙醚中，加入0.78ml(1.55mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将二氯甲烷和一滴甲醇加入残余物中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出并浓缩。得到67mg目标化合物(理论值的91％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESpos)：m/z＝451(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.22-1.28(m，1H)，1.99-2.18(m，1H)，2.31(s，3H)，2.38-2.45(m，1H)，2.48(s，3H)，2.57-2.64(m，1H)，2.82-2.98(m，1H)，3.01-3.18(m，2H)，4.12-4.23(m，1H)，5.28(s，2H)，6.91-6.95(m，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.65(m，1H)，7.77(d，1H)，8.42(s，1H).
实施例313
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)
首先将18mg(0.03mmol)得自实施例339A的消旋-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(立体异构体的混合物)放入0.1ml乙醚中，加入0.13ml(0.26mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相用二氯甲烷萃取2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和滤出，并浓缩滤液。通过制备型薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物。得到5.8mg目标化合物(理论值的45％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，2.75-2.82(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，3.24-3.28(m，2H)，4.51-4.59(m，1H)，5.29(s，2H)，6.93(s，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，8.06(d，1H)，8.39(s，1H).
实施例314
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-[(7S，8aS)-2-甲基八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、111mg(0.29mmol)HATU和0.20ml(1.13mmol)N，N-二异丙基乙胺放入2ml DMF中，将混合物搅拌10min，然后在室温加入88mg(0.29mmol)(7S，8aS)-2-甲基八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-胺三盐酸盐二水合物(商购可得，CAS登记号：1268326-45-9)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分合并，将溶剂浓缩，并将残余物低压冻干。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，并将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到81mg目标化合物(理论值的75％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝470(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36-1.49(m，1H)，1.84-2.05(m，1H)，2.06-2.28(m，5H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，2.72-2.84(m，1H)，2.86-3.00(m，3H)，4.40(五重峰，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(五重峰，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.06(d，1H)，8.35(s，1H).
实施例315
对映-N-(1-氨基-2-甲基丁-2-基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将165mg(0.24mmol)得自实施例340A的{2-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁基}氨基甲酸苄酯放入2.5ml乙醇中，并在氩气下加入17mg(0.02mmol)20％碳载氢氧化钯(II)。然后将混合物在室温和在常压下氢化2.5小时。将反应混合物吸附在硅藻土上，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝40/1)进行纯化。得到90mg目标化合物(理论值的84％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝435(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.83(t，3H)，1.28(s，3H)，1.57-1.72(m，1H)，1.73-1.86(m，2H)，2.31(s，3H)，2.61(d，1H)，2.84(d，1H)，5.34(s，2H)，6.90(d，1H)，7.18(s，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.62-7.71(m，1H)，8.49(s，1H).
实施例316
消旋-N-(氮杂环庚烷-3-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将1.5ml(3.00mmol)2N的氯化氢在乙醚中的溶液加入193mg(0.30mmol)得自实施例341A的消旋-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。将水相用二氯甲烷萃取2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到114mg目标化合物(理论值的89％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min
MS(ESpos)：m/z＝429(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.43-1.74(m，5H)，1.78-1.88(m，1H)，2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，2.66-2.73(m，1H)，2.77(t，2H)，2.92-2.99(m，1H)，3.98-4.08(m，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.68(m，2H)，8.45(s，1H).
实施例317
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2-氟-3-甲基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将90mg(0.21mmol)得自实施例330A的消旋-(1-{[(8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯、47mg(0.23mmol)2-氟-3-甲基苄基溴、152mg(0.46mmol)碳酸铯和3.5mg(0.02mmol)碘化钾放入4ml DMF中，并将混合物在预热至60℃的温油浴中加热30min。将反应溶液浓缩和在高真空下干燥过夜。将残余物溶解于1ml乙醚中，加入1.06ml(2.11mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的甲醇/水梯度)进行纯化。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到48mg目标化合物(理论值的53％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝427(M+H)+
实施例318
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将50mg(0.07mmol)得自实施例292A的对映-{1-[({6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯放入0.7ml乙醇中，加入7mg(0.01mmol，10％)炭载钯，并将混合物在室温和在常压下氢化1小时。将反应混合物转移至硅藻土，并通过硅胶色谱法(洗脱液二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝60/1)进行纯化。得到27mg目标化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.61min
MS(ESpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(t，3H)，0.99(s，3H)，1.21-1.42(m，4H)，1.43-1.72(m，2H)，2.56(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，5.31(s，2H)，6.94(t，1H)，7.00(d，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，8.64(d，1H).
实施例319
3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
首先将75mg(0.14mmol)得自实施例351A的N-(叔丁氧基羰基)-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯放入0.7ml乙醚中，加入0.67ml(1.35mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到55mg目标化合物(理论值的92％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min
MS(ESpos)：m/z＝433(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.84-2.03(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，3.56-3.61(m，1H)，3.63(s，3H)，5.28(s，2H)，6.89-6.94(m，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.53-7.63(m，1H)，7.81(t，1H)，8.41-8.46(m，1H).
实施例320
消旋-N-(2-氨基-1，2-二甲基环丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(外消旋体)
将0.94ml DMF和1.26ml(7.22mmol)N，N-二异丙基乙胺加入631mg(2.41mmol)消旋-1，2-二甲基环丙烷-1，2-二胺二氢溴化物(描述在：W.v.d.Saal等人.Liebigs Annalen der Chemie 1994，569-580)中，并将混合物加热至60℃。向反应混合物中逐滴加入200mg(0.60mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、0.21ml(1.20mmol)N，N-二异丙基乙胺和275mg(0.72mmol)HATU在2.8ml DMF中的溶液，该溶液已经预先在室温下搅拌10min，并将混合物在60℃搅拌30min。将水和TFA加入混合物中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，将滤液浓缩，并将残余物浓缩。得到175mg目标化合物(理论值的70％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.54(d，1H)，0.67(d，1H)，1.32(s，3H)，1.49(s，3H)，1.79(br.s，2H)，2.31(s，3H)，5.29(s，2H)，6.89(s，1H)，7.23(t，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.85(s，1H)，8.41-8.45(m，1H)，[其它信号被隐藏在溶剂峰下]。
实施例321
消旋-N-{2-氨基-2-甲基-3-[1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将114mg(0.34mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、143mg(0.38mmol)HATU和0.18ml(1.03mmol)N，N-二异丙基乙胺放入2.2ml DMF中，将混合物搅拌20min，然后在0℃加入105mg(0.44mmol)得自实施例353A的消旋-2-甲基-3-[1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙烷-1，2-二胺，并将混合物在0℃搅拌60min。将反应混合物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将浓缩的产物级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相用二氯甲烷萃取另外2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到73mg目标化合物(理论值的38％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝551(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.11(s，3H)，1.32-1.46(m，1H)，2.30(s，3H)，2.49(br.s.，3H)，2.57(s，3H)，2.89(s，2H)，3.36-3.43(m，1H)，5.29(s，2H)，6.73-6.78(m，1H)，6.92(s，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.53-7.67(m，2H)，8.52(s，1H)，9.21(s，1H).
实施例322
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将74mg(0.10mmol)得自实施例357A的对映-{1-[({2-环丙基-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐放入1ml乙醇中，加入11mg(0.01mmol)10％炭载钯，并将混合物在室温和在常压下氢化1小时。将反应混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将产物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到41mg目标化合物(理论值的82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESpos)：m/z＝457(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(t，3H)，0.92-0.98(m，4H)，1.00(s，3H)，1.21-1.42(m，4H)，1.54-2.00(br.s，2H)，2.25-2.34(m，4H)，3.15-3.29(m，2H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.75(t，1H)，8.54(s，1H).
实施例323
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-乙基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将25mg(0.04mmol，纯度76％)得自实施例359A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯溶解在0.5ml乙醇中，并在氩气下加入2.3mg(0.002mmol)10％炭载钯。然后将反应混合物在室温和在常压下氢化2小时。将反应混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液和在高真空下干燥。通过制备型薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝40/1)纯化残余物。得到2.8mg目标化合物(理论值的13％，纯度92％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝445(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.04(s，3H)，1.23(t，6H)，1.30-1.40(m，6H)，1.42-1.57(m，2H)，2.54(s，3H)，2.60-2.66(m，2H)，5.32(s，2H)，6.94-6.96(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，7.63-7.72(m，1H).8.48-8.51(m，1H).
实施例324
N-[(1R，3S)-3-氨基-2，2，3-三甲基环戊基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将75mg(0.23mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、112mg(0.29mmol)HATU和0.20ml(1.13mmol)N，N-二异丙基乙胺放入2.2ml DMF中，将混合物搅拌10min，然后在室温加入63mg(0.29mmol)(1S，3R)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二胺二盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌1小时。将TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分浓缩并在高真空下干燥。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，并将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩。得到90mg目标化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝457(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86-0.92(m，6H)，1.10(s，3H)，1.56-1.66(m，1H)，1.70(t，2H)，2.07-2.17(m，1H)，2.31(s，3H)，2.53(s，3H)，4.18-4.27(m，1H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.38(d，1H)，8.65(s，1H).
实施例325
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将50mg(0.15mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、69mg(0.18mmol)HATU和0.13ml(0.75mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.5ml DMF中，将混合物搅拌10min，然后在室温加入51mg(0.18mmol)得自实施例361A的对映-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-胺盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将水加入反应混合物，并将形成的固体滤出，并在高真空下干燥。得到66mg目标化合物(理论值的76％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min
MS(ESpos)：m/z＝560(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.99(t，3H)，1.48-1.72(m，3H)，2.32(s，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.57(s，3H)，3.49-3.59(m，1H)，5.20-5.27(m，1H)，5.29(s，2H)，6.70(s，1H)，6.93(s，1H)，7.02(d，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.43(d，1H)，7.54-7.65(m，1H)，8.09(d，1H)，8.50(s，1H).
实施例326
对映-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将49mg(0.15mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、67mg(0.18mmol)HATU和0.13ml(0.74mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.5ml DMF中，在室温加入47mg(0.18mmol)得自实施例363A的对映-2-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，5-萘啶-4-胺盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌3小时。将水加入反应混合物，并将形成的固体滤出，并在高真空下干燥。得到63mg目标化合物(理论值的74％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min
MS(ESpos)：m/z＝546(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.91-0.97(m，1H)，1.23(d，3H)，1.62-1.73(m，1H)，2.32(s，3H)，2.56(br.s.，3H)，3.66-3.78(m，1H)，5.20-5.27(m，1H)，5.29(s，2H)，6.76-6.82(m，1H)，6.90-6.99(m，2H)，7.19-7.29(m，2H)，7.43(d，1H)，7.55-7.64(m，1H)，8.07-8.13(m，1H)，8.48(s，1H).
实施例327
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将107mg(0.18mmol)得自实施例366A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯放入3ml DMF中，加入15mg10％活性炭载钯，并将混合物在室温和在常压下氢化2小时。将反应混合物穿过硅藻土过滤，将滤饼用DMF彻底洗涤并浓缩滤液。将残余物溶解于乙醇中，并穿过硅藻土再次过滤和浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/7 N的氨在甲醇中的溶液：1/0至5/1)进行纯化。得到77mg目标化合物(理论值的93％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.71min
MS(ESpos)：m/z＝445(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.82-0.93(m，6H)，1.00(s，3H)，1.31-1.45(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，2.30(s，3H)，2.86(t，2H)，3.15-3.28(m，2H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.24(t，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.70(t，1H)，8.41(s，1H).
实施例328
对映-N-(2-氨基环丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
首先将77mg(0.15mmol)得自实施例368A的对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体A)放入0.8ml乙醚中，加入0.77ml(1.54mmol)在乙醚中的2N盐酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到56mg目标化合物(理论值的89％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝401(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32-1.45(m，1H)，1.47-1.59(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，2.31(s，3H)，2.49(br.s.，3H)，3.25-3.30(m，1H)，4.00-4.11(m，1H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，8.00(d，1H)，8.41(s，1H).
实施例329
对映-N-(2-氨基环丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
首先将67mg(0.13mmol)得自实施例369A的对映-{2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(对映异构体B)放入0.7ml乙醚中，加入0.67ml(1.34mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到51mg目标化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝401(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32-1.45(m，1H)，1.47-1.59(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，2.31(s，3H)，2.49(br.s.，3H)，3.25-3.30(m，1H)，4.00-4.11(m，1H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，8.00(d，1H)，8.41(s，1H).
实施例330
消旋-N-(2-氨基环丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将150mg(0.45mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、206mg(0.54mmol)HATU和0.47ml(2.71mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.34ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物缓慢地逐滴加入0.54ml(1.13mmol)消旋-环丙烷-1，2-二胺盐酸盐在0.45ml DMF中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将含有产物的级分浓缩，并通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝10/1)纯化残余物。得到18mg目标化合物(理论值的10％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝387(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.66-0.72(m，1H)，0.73-0.79(m，1H)，1.85-1.95(m，2H)，2.31(s，3H)，2.33-2.36(m，1H)，2.40(s，3H)，2.60-2.66(m，1H)，5.27(s，2H)，6.90(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.82(d，1H)，8.40(s，1H).
实施例331
消旋-N-(2-氨基-2-甲基环丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将150mg(0.45mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、206mg(0.54mmol)HATU和0.47ml(2.71mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.34ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物缓慢地逐滴加入0.54ml(1.81mmol)消旋-1-甲基环丁烷-1，2-二胺二盐酸盐(描述在：K.-H.Scholz；J.Hinz；H.-G.Heine；W.Hartmann，Liebigs Annalen der Chemie，1981，248-255；Duschinsky；Dolan Journal of the American Chemical Society，1945，67，2079，2082)在0.9ml DMF中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将浓缩的级分溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到100mg目标化合物(理论值的52％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.12(s，3H)，1.57-1.73(m，3H)，1.88-1.97(m，1H)，1.98-2.07(m，2H)，2.31(s，3H)，2.51(br.s.，3H)，4.20(q，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.76(d，1H)，8.38(s，1H).
实施例332
对映-N-[2-氨基-2-甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速20ml/min；温度：20℃，检测：250nm]上，将95mg消旋-N-[2-氨基-2-甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例331)分离成对映异构体。
对映异构体A：29mg(＞99％ee)
Rt＝9.47min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：30℃；检测：220nm]。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.12(s，3H)，1.55-1.75(m，3H)，1.85-2.01(m，1H)，2.31(s，3H)，4.21(q，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(t，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.77(d，1H)，8.38(s，1H).
实施例333
对映-N-[2-氨基-2-甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速20ml/min；温度：20℃，检测：250nm]上，将95mg消旋-N-[2-氨基-2-甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例331)分离成对映异构体。
对映异构体B：32mg(纯度90％，＞83％ee)
Rt＝15.21min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：30℃；检测：220nm]。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.12(s，3H)，1.55-1.75(m，3H)，1.85-2.00(m，1H)，2.31(s，3H)，4.21(q，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(t，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.77(d，1H)，8.38(s，1H).
实施例334
N-(3-氨基环丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(顺/反混合物)
将0.75ml DMF、0.94ml(5.42mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.75mlDMSO加入287mg(1.81mmol)环丁烷-1，3-二胺二盐酸盐(顺/反混合物)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混悬液加热至60℃。加入0.75ml DMSO，然后加入150mg(0.45mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、0.16ml(0.90mmol)N，N-二异丙基乙胺和206mg(0.54mmol)HATU在1.3ml DMF中的溶液，该溶液已经预先在室温下搅拌10min。将混合物在60℃搅拌30min，然后加入水和TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，将滤液浓缩，并将残余物浓缩。得到110mg目标化合物(理论值的60％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝401(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.66-1.82(m，3H)，1.94-2.06和2.19-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，2.97-3.08和3.91-4.03(m，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(t，2H)，7.52-7.64(m，1H)，7.92和8.08(d和d，1H)，8.35-8.40(m，1H).
实施例335
消旋-N-[2-氨基-1，2-二甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将1ml DMF、1.26ml(7.22mmol)N，N-二异丙基乙胺和2ml DMSO加入451mg(2.41mmol)消旋-1，2-二甲基环丁烷-1，2-二胺二盐酸盐(描述在：K.-H.Scholz；J.Hinz；H.-G.Heine；W.Hartmann，Liebigs Annalen derChemie，1981，248-255；J.L.Gagnon；W.W.Zajac，SyntheticCommununications 1996，26，837-846)中，并将混合物在60℃搅拌。逐滴加入200mg(0.60mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、0.21ml(1.20mmol)N，N-二异丙基乙胺和275mg(0.72mmol)HATU在1.8ml DMF中的溶液，该溶液已经预先在室温下搅拌10min。将溶液在60℃搅拌30min，然后加入水和TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，将有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩，并将残余物浓缩。得到198mg目标化合物(理论值的77％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESpos)：m/z＝429(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(s，3H)，1.45(s，3H)，1.60-1.76(m，3H)，1.93-2.04(m，1H)，2.31(s，3H)，2.47(s，3H)，5.29(s，2H)，6.88(s，1H)，7.22(t，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.80(s，1H)，8.36(s，1H).
实施例336
对映-N-[(2-氨基-1，2-二甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×20mm，洗脱液：45％异丙醇，50％异己烷，5％+异丙醇+2％二乙胺，流速20ml/min；温度：25℃，检测：210nm]上，将190mg消旋-N-[2-氨基-1，2-二甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例335)分离成对映异构体。
对映异构体A：20mg(＞99％ee)
Rt＝6.26min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；30℃；检测：220nm]。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.59min
MS(ESpos)：m/z＝429(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.25(s，3H)，1.48(s，3H)，1.63-1.82(m，3H)，1.93-2.04(m，1H)，2.31(s，3H)，2.49(s，3H)，5.29(s，2H)，6.89(s，1H)，7.23(t，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.81(s，1H)，8.37(s，1H).
实施例337
对映-N-[(2-氨基-1，2-二甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×20mm，洗脱液：45％异丙醇，50％异己烷，5％+异丙醇+2％二乙胺，流速20ml/min；温度：25℃，检测：210nm]上，将190mg消旋-N-[(1S，2S)-2-氨基-1，2-二甲基环丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例335)分离成对映异构体。
对映异构体B：16mg(＞99％ee)
Rt＝13.44min[Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：30℃；检测：220nm]。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.59min
MS(ESpos)：m/z＝429(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.26(s，3H)，1.48(s，3H)，1.61-1.78(m，3H)，1.93-2.04(m，1H)，2.31(s，3H)，2.49(s，3H)，5.29(s，2H)，6.89(s，1H)，7.23(t，2H)，7.54-7.63(n，1H)，7.81(s，1H)，8.36(s，1H).
实施例338
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将180mg(0.26mmol)得自实施例370A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐溶解在2.8ml乙醇中，并在氩气下加入18.2mg(0.03mmol)20％碳载氢氧化钯(II)。然后将反应混合物在室温和在常压下氢化2小时。将反应混合物转移至硅藻土，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝50/1)进行纯化。得到94mg目标化合物(理论值的81％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝445(M+H)+
1H-NMR(400MHz.DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，0.99(s，3H)，1.22(t，3H)，1.26-1.40(m，4H)，1.41-1.54(m，2H)，2.30(s，3H)，2.91(q，2H)，3.14-3.25(m，2H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.71(m，2H)，8.41(s，1H).
实施例339
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将100mg(0.30mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、126mg(0.33mmol)HATU和117mg(0.90mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌10min。然后加入62mg(0.35mmol)消旋-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺，并将混合物在室温下搅拌1h。将乙腈、TFA和水加入反应混合物中，并通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩。得到129mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.82min
MS(ESpos)：m/z＝493(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.89-2.10(m，2H)，2.32(s，3H)，2.48(s，3H)，3.15-3.28(m，2H)，3.61(s，3H)，5.12-5.20(m，1H)，5.29(s，2H)，5.42-5.47(m，1H)，6.48(d，1H)，6.59-6.65(m，1H)，6.76(d，1H)，6.90(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，8.23(d，1H)，8.39(s，1H).
实施例340
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将75mg(0.15mmol)得自实施例329A的消旋-[1-({[8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-2-甲基戊烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯放入0.74ml乙醚中，加入0.74ml(1.47mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将0.74ml(1.47mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液加入反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中，并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的有机相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到57mg目标化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESpos)：m/z＝395(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，1.00(s，3H)，1.24-1.43(m，4H)，1.52-1.92(m，2H)，2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，5.27(s，2H)，6.81(s，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.43(t，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.63(t，1H)，8.45(s，1H).
实施例341
消旋-N-(3-氨基-2，2-二甲基环丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(外消旋体)
将0.5ml DMF和0.39ml(2.26mmol)N，N-二异丙基乙胺加入195mg(1.13mmol)消旋-3，3-二甲基环丙烷-1，2-二胺二盐酸盐(描述在：G.-Q.Feng等人.Tetrahedron：Asymmetry 2006，17，2775-2780)中。向反应混合物中逐滴加入150mg(0.45mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、0.47ml(2.71mmol)N，N-二异丙基乙胺和206mg(0.54mmol)HATU在1.34ml DMF中的溶液，该溶液已经预先在室温下搅拌10min。将混合物在室温下搅拌30min，然后加入水和TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次，将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩，并将残余物浓缩。得到78mg目标化合物(理论值的40％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.61min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(s，3H)，1.14(s，3H)，2.15-2.18(m，1H)，2.28-2.32(m，4H)，2.44(s，3H)，5.28(s，2H)，6.89(s，1H)，7.23(t，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.79(s，1H)，8.39-8.43(m，1H).
实施例342
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-(八氢环戊二烯并[b]吡咯-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将115mg(0.21mmol)得自实施例371A的消旋-4-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯放入1ml乙醚中，加入1ml(2.13mmol)2N盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，将二氯甲烷加入残余物中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将残余物低压冻干。得到72mg目标化合物(理论值的75％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.57min
MS(ESpos)：m/z＝441(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝1.47-1.66(m，4H)，1.67-1.79(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，2.57-2.65(m，1H)，2.68-2.79(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.58(t，1H)，4.12-4.24(m，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.53-7.66(m，1H)，7.84(d，1H)，8.37(s，1H).
实施例343
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2-氯苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将80mg(0.19mmol)得自实施例330A的消旋-(1-{[(8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯、33mg(0.21mmol)2-氯苄基氯、135mg(0.41mmol)碳酸铯和3.1mg(0.02mmol)碘化钾放入3.6ml DMF中，并将混合物在预热至60℃的温油浴中加热30min。将反应溶液浓缩和在高真空下干燥过夜。将残余物溶解于1ml乙醚中，加入0.94ml(1.88mmol)2N盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：甲醇/水梯度加入0.1％甲酸)进行纯化。将产物级分合并和浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到49mg目标化合物(理论值的61％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝429(M+H)+
实施例344
消旋-N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将20mg(0.06mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、25mg(0.07mmol)HATU和0.05ml(0.30mmol)N，N-二异丙基乙胺放入0.4ml DMF中，并将混合物搅拌20min。然后在0℃加入24.8mg(0.12mmol)消旋-1-(4-苄基吗啉-2-基)甲胺，并将混合物在0℃搅拌60min。将水/TFA加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到31mg目标化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.94min
MS(ESpos)：m/z＝521(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.78-1.88(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，2.60-2.67(m，1H)，2.74-2.80(m，1H)，3.25-3.31(m，2H)，3.42-3.46(m，1H)，3.47-3.57(m，2H)，3.58-3.66(m，1H)，3.78-3.85(m，1H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.28-7.34(m，4H)，7.54-7.64(m，1H)，7.87(t，1H)，8.37(s，1H).
实施例345
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将78mg(0.15mmol)得自实施例344的消旋-N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺放入1.6ml乙醇中，加入16mg(0.02mmol)10％炭载钯，并将混合物在室温和在常压下氢化1小时。将反应混合物穿过Millipore过滤器过滤，将滤饼用乙醇洗涤并将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到43mg目标化合物(理论值的63％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.61min
MS(ESpos)：m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.31(s，3H)，2.41-2.46(m，1H)，2.48(s，3H)，2.62-2.78(m，3H)，2.84-2.94(m，1H)，3.28-3.32(m，2H)，3.43-3.51(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，3.74-3.81(m，1H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.88(t，1H)，8.42(s，1H).
实施例346
消旋-N-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将95mg(0.18mmol)得自实施例372A的消旋-1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯放入0.9ml乙醚中，加入0.88ml(1.77mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将二氯甲烷和一滴甲醇加入残余物中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到70mg目标化合物(理论值的90％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min
MS(ESpos)：m/z＝427(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38-1.48(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.21-2.29(m，1H)，2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，2.65-2.74(m，2H)，2.83-2.95(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，5.28(s，2H)，6.90(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.08(s，1H)，8.42(s，1H).
实施例347
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将98mg(0.15mmol)得自实施例373A的消旋-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐放入0.8ml乙醚中，加入0.77ml(1.54mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将另外0.77ml(1.54mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液加入反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和低压冻干。得到64mg目标化合物(理论值的99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min
MS(ESpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.13-1.35(m，1H)，2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，2.76(t，1H)，2.90-3.04(m，1H)，3.11(dd，1H)，3.23(dd，1H)，4.26-4.42(m，1H)，5.02-5.21(m，1H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.80(d，1H)，8.40(s，1H).
实施例348
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(3-氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将80mg(0.19mmol)得自实施例330A的消旋-(1-{[(8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯、39mg(0.21mmol)3-氟苄基溴、135mg(0.41mmol)碳酸铯和3.1mg(0.02mmol)碘化钾放入3.6ml DMF中，并将混合物在预热至60℃的温油浴中加热30min。将反应溶液浓缩和在高真空下干燥过夜。将残余物溶解于0.9ml乙醚中，加入0.94ml(1.88mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩，并将残余物低压冻干。得到51mg目标化合物(理论值的64％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝413(M+H)+
实施例349
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[(2-羟基乙基)氨基]-2-甲基丙基}-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将100mg(0.25mmol)得自实施例74的N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺放入1ml DMF中，并加入0.023ml(0.30mmol)碘乙醇和69mg(0.50mmol)碳酸钾。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入0.23ml(3.0mmol)碘乙醇和69mg(0.50mmol)碳酸钾，并将混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物用水和乙腈稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分浓缩并在高真空下干燥。得到5mg目标化合物(理论值的4％，纯度90％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(s，6H)，1.54(t，1H)，2.31(s，3H)，3.24(d，2H)，3.28-3.31(m，1H)，3.42(q，2H)，4.48(t，1H)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.50(t，1H)，7.54-7.64(m，1H)，8.52-8.56(m，1H).
实施例350
消旋-N-[2-氨基-3-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将51mg(0.15mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、64.5mg(0.17mmol)HATU和0.13ml(0.77mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1ml DMF中，并将混合物搅拌20min。在0℃，然后加入40mg(0.19mmol)得自实施例391A的消旋-3-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺，并将混合物在0℃搅拌45min。将乙腈和TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩和低压冻干。得到62mg目标化合物(理论值的72％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min
MS(ESpos)：m/z＝531(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(s，3H)，2.30(s，3H)，2.53(br.s.，3H)，3.49-3.66(m，2H)，3.89-3.96(m，1H)，3.98-4.05(m，1H)，5.29(s，2H)，6.78-6.85(m，1H)，6.94(s，1H)，7.04-7.13(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.39(q，1H)，7.54-7.65(m，1H)，7.89(t，1H)，8.43(s，1H).
实施例351
消旋-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将50mg(0.14mmol，纯度94％)得自实施例375A的8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、57mg(0.15mmol)HATU和0.12ml(0.68mmol)N，N-二异丙基乙胺放入0.9ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌20min。在0℃，然后加入28mg(0.15mmol)得自实施例326A的消旋-2-甲基戊烷-1，2-二胺二盐酸盐，并将混合物在0℃搅拌30min。将反应溶液用水/TFA稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到45mg目标化合物(理论值的71％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝443(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(t，3H)，1.00(s，3H)，1.22-1.44(m，4H)，1.72-2.11(m，2H)，2.31(s，3H)，2.52(s，3H)，3.15-3.27(m，2H)，3.85(s，3H)，5.18(s，2H)，6.87-6.95(m，2H)，6.99(d，1H)，7.44-7.53(m，1H)，7.62(t，1H)，8.44(s，1H).
实施例352
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将50mg(0.14mmol，纯度94％)得自实施例375A的8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、57mg(0.15mmol)HATU和0.07ml(0.41mmol)N，N-二异丙基乙胺放入0.9ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌20min。在0℃，然后加入0.02ml(0.15mmol)1，2-二氨基-2-甲基丙烷，并将混合物在0℃搅拌30min。将反应溶液用水/TFA稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到48mg目标化合物(理论值的83％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(s，6H)，1.47-1.78(m，2H)，2.31(s，3H)，2.52(s，3H)，3.20(d，2H)，3.85(s，3H)，5.18(s，2H)，6.86-6.95(m，2H)，6.99(d，1H)，7.49(q，1H)，7.65(t，1H)，8.44(s，1H).
实施例353
N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2-溴苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将80mg(0.19mmol)消旋-(1-{[(8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯330A、53mg(0.21mmol)2-溴苄基溴、135mg(0.41mmol)碳酸铯和3.1mg(0.02mmol)碘化钾放入3.6ml DMF中，并将混合物在预热至60℃的温油浴中加热30min。将反应溶液浓缩和在高真空下干燥过夜。将残余物溶解于乙醚中，加入0.94ml(1.88mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，将滤液浓缩，并将残余物低压冻干。得到60mg目标化合物(理论值的67％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝473(M+H)+
实施例354
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先将117mg(0.18mmol)得自实施例376A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐放入1.9ml乙醇中，加入19.2mg(0.02mmol)10％炭载钯，并将混合物在室温和在常压下氢化1小时。将反应混合物吸附在硅藻土上，并通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/2N的氨在甲醇中的溶液＝40/1至30/1)进行纯化。得到30mg目标化合物(理论值的41％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min
MS(ESpos)：m/z＝403(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.86(t，4H)，0.95(s，3H)，1.18-1.43(m，4H)，1.44-1.56(m，1H)，3.12-3.23(m，2H)，5.34(s，2H)，6.99-7.11(m，2H)，7.24(t，2H)，7.53-7.65(m，1H)，8.17-8.26(m，1H)，8.31(s，1H)，9.08(d，1H).
实施例355
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐
在0℃，首先将161mg(0.28mmol)得自实施例359A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯和0.2ml茴香醚放入2.5ml二氯甲烷中，并加入2.5ml 70％浓度的氟化氢在吡啶中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌6h，并在-20℃储存过夜。将反应混合物用20ml二氯甲烷稀释，并在0℃逐滴加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液中，并将混合物在0℃搅拌30min。将两相分离，并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次和用水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)纯化残余物。得到107mg(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min
MS(ESpos)：m/z＝441(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.86-0.93(d，3H)，1.14(s，3H)，1.30-1.55(m，4H)，2.56(s，3H)，3.30-3.45(m，2H)，4.34(s，1H)，5.33(s，2H)，7.08(d，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，8.14(br.s，1H)，8.32(s，1H)，8.79(s，1H).
实施例356
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将88mg(0.18mmol)得自实施例355的对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到79mg标题化合物(理论值的99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.78min
MS(ESpos)：m/z＝441(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.82-0.90(m，3H)，1.00(s，3H)，1.25-1.41(m，4H)，1.68-2.15(br.s，2H)，3.17-3.32(m，2H)，4.32(s，1H)，5.33(s，2H)，7.07(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.55-7.66(m，1H)，7.76(br.s，1H)，8.80(s，1H)，[其它信号在溶剂峰下]。
实施例357
对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(对映异构体A)
首先将302mg(0.71mmol)得自实施例200的对映-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)放入5.7ml乙醚中，加入0.43ml(0.85mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30min。然后蒸发溶剂。得到326mg目标化合物(理论值的99％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min
MS(ESIpos)：m/z＝417(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.95(t，3H)，1.24(s，3H)，1.55-1.73(m，2H)，2.34(s，3H)，2.57(s，3H)，3.41-3.56(m，2H)，5.32(s，2H)，7.06(br.s，1H)，7.19-7.30(m，2H)，7.54-7.66(m，1H)，7.87(br.s，3H)，8.11(br.s，1H)，8.50(s，1H).
实施例358
N-(2-氨基-3，3-二甲基环丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐(异构体混合物)
首先将200mg(0.60mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例21A)、218mg(0.57mmol)HATU和308mg(2.39mmol)N，N-二异丙基乙胺放入3.5ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌10min。然后将反应混合物逐滴加入溶解在0.7ml DMF中的296mg(1.50mmol)3，3-二甲基环丁烷-1，2-二胺二盐酸盐(异构体混合物；描述在：K.Scholz等人.Liebigs Annalen der Chemie，1981，(2)，248-55；D.Hossain等人.Synthetic Communications 2012 42，1200-1210；M.Klapper等人.Angewandte Chemie 2003，115，4835-4690)和467mg(3.61mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中，并将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物通过制备型HPLC(RP-C 18，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)进行纯化。得到131mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝429(M+H)+
实施例359
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(3-环丙基-2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将159mg(0.21mmol)得自实施例383A的对映-{1-[({8-[(3-环丙基-2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐和45mg(0.04mmol)10％碳载氢氧化钯在5.4ml乙醇中的混合物在室温和常压下氢化1h。然后将混合物穿过Millipore过滤器过滤。将滤液浓缩，并通过薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到75mg标题化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.81min
MS(ESpos)：m/z＝471(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.71-078(m，2H)，0.83-0.91(m，3H)，0.94-1.04(m，5H)，1.26-1.41(m，4H)，2.00-2.09(m，1H)，2.31(s，3H)，3.16-3.28(m，2H)，5.27(s，2H)，6.92(s，1H)，7.07-7.22(m，2H)，7.61-7.69(m，1H)，8.47(s，1H)，[其它信号在溶剂峰下]。
通过在所述的反应条件下在室温和在常压下用在乙醇中的钯/碳(10％；0.1-0.3当量)氢化适当的Cbz-保护的胺，与实施例359类似地制备在表15中所示的实施例。在这里，反应时间是1h至3h。
表15：
实施例364
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将205mg(0.28mmol)得自实施例386A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐和59mg(0.06mmol)10％碳载氢氧化钯在7.1ml乙醇中的混合物在室温和常压下氢化2h。然后将混合物穿过Millipore过滤器过滤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并通过薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇＝7.5/1)纯化残余物。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到80mg标题化合物(理论值的63％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝461(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.87(t，3H)，0.99(s，3H)，1.24-1.40(m，4H)，1.50-1.90(br.s，2H)，2.30(s，3H)，3.14-3.26(m，2H)，3.87(s，3H)，5.28(s，2H)，6.91(s，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.28-7.37(m，1H)，7.58-7.67(m，1H)，8.47(s，1H)[其它信号在溶剂峰下]。
实施例365
N-(3-氨基金刚烷-1-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐
首先将150mg(0.45mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例21A)、206mg(0.54mmol)HATU和117mg(0.90mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1.3ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌10min。在60℃，然后将所述混合物逐滴加入324mg(1.35mmol)金刚烷-1，3-二胺二盐酸盐(G.Senchyk等人.Inorganica Chimica Acta，2009，362(12)，4439-4448)和700mg(5.42mmol)N，N-二异丙基乙胺在0.6ml DMF和3.2ml DMSO中的混合物中，并将混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物冷却并滤出。通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)纯化滤液。得到60mg(理论值的25％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.66min
MS(ESpos)：m/z＝481(M+H)+
实施例366
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-N-(硫代吗啉-3-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将13mg(0.1mmol)1-(硫代吗啉-3-基)甲胺(参见A.Eremeev等人，Zhurnal Organicheskoi Khimii，21(10)，2239-41；1985)放入96孔深孔多滴定板中。接连地加入33mg(0.1mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸在0.3ml DMF中的溶液和45mg(0.12mmol)HATU在0.3ml DMF中的溶液。加入20mg(0.2mmol)4-甲基吗啉以后，将混合物在室温摇动过夜。然后将混合物过滤，并通过制备型LC-MS(方法12)从滤液分离目标化合物。将含有产物的级分在离心干燥器中在真空中浓缩。将产物级分的残余物在每种情况下溶解在0.6ml DMSO中。将这些溶液合并，然后在离心干燥器中除去溶剂。得到17.8mg(理论值的39％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.65min
MS(ESpos)：m/z＝447(M+H)+
通过在所述的条件下使得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的或上述的胺反应，与实施例366类似地制备在表16中显示的示例性化合物：
表16：
实施例377
消旋-N-{2-氨基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
在圆底烧瓶中，将100mg(0.31mmol){2-氨基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯溶解在2ml二氯甲烷中，加入2ml(8mmol)氯化氢在二噁烷中的溶液(4M)，并将混合物在室温下搅拌4小时。然后将混合物蒸发至干燥，并将30mg得到的固体转移到96-孔深孔多滴定板上。接连地加入33mg(0.1mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸在0.3ml DMF中的溶液和49mg(0.13mmol)HATU在0.3ml DMF中的溶液，然后加入20mg(0.2mmol)4-甲基吗啉，并将混合物在室温摇动过夜。然后将反应混合物过滤，并通过制备型LC-MS(方法12)从滤液分离目标化合物。使用离心干燥器，在真空中浓缩含有产物的级分。将产物级分的残余物在每种情况下溶解在0.6ml DMSO中。将这些溶液合并，然后在离心干燥器中除去溶剂。得到10.3mg(理论值的19％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.75min
MS(ESpos)：m/z＝535(M+H)+
通过在所述的条件下使得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的或上述的胺反应，与实施例377类似地制备在表17中显示的示例性化合物：
表17：
实施例379
消旋-N-[2-氨基-1-(2-萘基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将29mg(0.1mmol)[2-氨基-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯放入96-孔深孔多滴定板中。接连地加入33mg(0.1mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸在0.3mlDMF中的溶液和45mg(0.12mmol)HATU在0.3ml DMF中的溶液。加入20mg(0.2mmol)4-甲基吗啉以后，将混合物在室温摇动过夜。然后完全蒸发溶剂，将0.6ml TFA加入残余物中，并将混合物在室温摇动过夜。然后将混合物蒸发，将残余物再次溶解在DMF中并过滤，并通过制备型LC-MS(方法12)从滤液分离目标化合物。使用离心干燥器在真空中浓缩含有产物的级分。将产物级分的残余物在每种情况下溶解在0.6ml DMSO中。将这些溶液合并，然后在离心干燥器中除去溶剂。得到25.8mg(理论值的49％；纯度94％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.76min
MS(ESpos)：m/z＝501(M+H)+
通过在所述的条件下使得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的或上述的胺反应，与实施例379类似地制备在表18中显示的示例性化合物：
表18：
实施例385
消旋-N-[2-氨基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将16mg(0.1mmol)1-(3-乙烯基苯基)乙烷-1，2-二胺放入96-孔深孔多滴定板中，接连地加入0.2ml二氯甲烷和22mg(0.1mmol)碳酸二叔丁酯在0.2ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温摇动2小时。在烧瓶中，将33mg(0.1mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸和49mg(0.13mmol)HATU溶解在0.4ml DMF中，加入20mg(0.2mmol)4-甲基吗啉，并将混合物在室温下搅拌30min。然后将该混合物转移到多滴定板上，并将板在室温摇动48小时。将溶剂完全蒸发，并将0.6ml TFA加入残余物中，并将混合物在室温摇动过夜。然后将混合物浓缩，将残余物溶解在DMF中和过滤，并通过制备型LC-MS(方法12)从滤液分离目标化合物。使用离心干燥器在真空中浓缩含有产物的级分。将产物级分的残余物在每种情况下溶解在0.6ml DMSO中。将这些溶液合并，然后在离心干燥器中除去溶剂。得到2.9mg(理论值的6％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝477(M+H)+
通过在所述的条件下使得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的或上述的胺反应，与实施例385类似地制备在表19中显示的示例性化合物：
表19：
实施例396
消旋-N-[1-(3-乙酰氨基苯基)-2-氨基乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将100mg(0.14mmol)得自实施例414A的消旋-{2-(3-乙酰氨基苯基)-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐放入0.6ml乙醚中，加入2.1ml(4.2mmol)2N的氯化氢在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将二氯甲烷加入残余物中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到52mg目标化合物(理论值的72％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝508(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.62(br.s，2H)，2.02(s，3H)，2.29(s，3H)，2.60(s，3H)，2.89(d，2H)，4.86-4.94(m，1H)，5.29(s，2H)，6.90(s，1H)，7.07(d，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.43(d，1H)，7.54-7.63(m，2H)，8.11(br.s，1H)，8.38(s，1H)，9.89(s，1H).
通过在所述的反应条件下使上述的Boc-保护的二胺与氯化氢溶液反应，与实施例396类似地制备在表20中所示的实施例。
表20：
实施例399
消旋-3-{1-氨基-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
首先将100mg(0.30mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、126mg(0.33mmol)HATU和117mg(0.90mmol)N，N-二异丙基乙胺放入1ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌10min。然后加入67mg(0.35mmol)消旋-3-(1，2-二氨基乙基)苯甲酸甲酯，并将混合物在室温下搅拌2h。将乙腈、TFA和水加入反应混合物中，并通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将含有产物的级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤，并将滤液浓缩。得到21mg(理论值的13％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.70min
MS(ESpos)：m/z＝509(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.11(br.s，2H)，2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，3.38-3.46(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.72(s，3H)，4.18(t，1H)，5.29(s，2H)，6.88(s.1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.48(t，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.70(d，1H)，7.78(t，1H)，7.83(d，1H)，8.03(s，1H)，8.28(s，1H).
实施例400
消旋-N-(2-氨基-2-氰基乙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将200mg(0.60mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸放入1.8ml DMF中，加入252mg(0.66mmol)HATU和311mg(2.41mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃。缓慢地逐滴加入109mg(0.69mmol)消旋-2，3-二氨基丙腈二盐酸盐(商购可得；也参见A.H.Cook等人.Journal of the Chemical Society 1949，3001)和194mg(1.51mmol)N，N-二异丙基乙胺在0.67ml DMF中的溶液，并将混合物在0℃搅拌1h。将反应溶液用TFA/水和乙腈稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将浓缩的残余物溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到197mg标题化合物(理论值的79％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min
MS(ESpos)：m/z＝400(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.30(s，3H)，2.50(s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，3.95-4.08(m，1H)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.18-7.28(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，8.10(t，1H)，8.45(s，1H).
实施例401
对映-N-(2-氨基-2-氰基乙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，SFC，250×20mm，洗脱液：70％二氧化碳，30％乙醇，流速：80ml/min，温度：40℃，检测：210nm]，将170mg得自实施例400的消旋-N-(2-氨基-2-氰基乙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺分离成对映异构体。
对映异构体A：70mg(＞99％ee)
Rt＝7.67min[SFC，Daicel Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μm，洗脱液：70％二氧化碳，30％乙醇，流速：3ml/min，温度：30℃，检测：220nm]。
实施例402
对映-N-(2-氨基-2-氰基乙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，SFC，250×20mm，洗脱液：70％二氧化碳，30％乙醇，流速：80ml/min，温度：40℃，检测：210nm]，将170mg得自实施例400的消旋-N-(2-氨基-2-氰基乙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺分离成对映异构体。
对映异构体B：60mg(＞99％ee)
Rt＝12.45min[SFC，Daicel Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μm，洗脱液：70％二氧化碳，30％乙醇，流速：3ml/min，温度：30℃，检测：220nm]。
实施例403
对映-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将171mg(0.21mmol，纯度87％)得自实施例401A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐和11.4mg 10％炭载钯(0.01mmol)在17ml乙醇中的混合物在室温和常压下氢化2h。在反应过程中，将另外20mg 10％炭载钯(0.02mmol)加入反应混合物中。然后将混合物穿过过滤器滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10/1)预纯化。将得到的预纯化的产物在手性相[柱：Daicel Chiralpak AY-H 5μm，250×20mm；洗脱液：70％异己烷，30％异丙醇+0.2％二乙胺；流速：20ml/min；温度23℃；检测220nm]上重纯化。得到13mg标题化合物(理论值的13％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.82-0.92(m，3H)，1.01(s，3H)，1.25-1.47(m，4H)，1.95-2.30(br.s，2H)，2.56(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，5.33(s，2H)，5.47(dH-F，2H)，7.11(s，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.69-7.78(m，1H)，8.77-8.81(m，1H).
通过在所述的条件下氢化得自实施例402A和实施例403A的、上述的Cbz保护的胺，与实施例403类似地制备在表21中显示的示例性化合物：
表21：
实施例406
消旋-N-[(4E/Z)-2-氨基己-4-烯-1-基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将200mg(0.60mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸放入1.8ml DMF中，加入252mg(0.66mmol)HATU和467mg(3.61mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃。缓慢逐滴加入130mg(0.69mmol)消旋-(4E/Z)-己-4-烯-1，2-二胺二盐酸盐和194mg(1.51mmol)N，N-二异丙基乙胺在0.67ml DMF中的溶液，并将混合物在0℃搅拌1h。将反应溶液用TFA/水和乙腈稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将浓缩的残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到114mg标题化合物(理论值的42％，纯度94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min
MS(ESpos)：m/z＝429(M+H)+
1H-NMR(500MHz.DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.56-1.67(m，3H).1.94-2.08(m，1H)，2.09-2.23(m，1H)，2.31(s，3H)，2.50(s，3H)，2.83-2.94(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.29-3.41(m，1H)，5.29(s，2H)，5.42-5.58(m，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.68-7.78(m，1H)，8.47(m，1H).
实施例407
消旋-6-{1-氨基-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}吡啶-2-甲酸乙酯
首先将35mg(0.11mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸放入0.32ml DMF中，加入45mg(0.12mmol)HATU和55mg(0.43mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃。缓慢地逐滴加入106mg(0.13mmol)消旋-6-(1，2-二氨基乙基)吡啶-2-甲酸乙酯二盐酸盐(通过用2N的盐酸在乙醚中的溶液处理，从6-{1-氨基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}吡啶-2-甲酸乙酯制备，并蒸发浓缩反应混合物)和50mg(0.38mmol)N，N-二异丙基乙胺在0.12ml DMF中的溶液，并将混合物在0℃搅拌1h。将反应溶液用TFA/水和乙腈稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)进行纯化。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)重纯化。得到8.5mg标题化合物(理论值的9％，纯度65％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝524(M+H)+
实施例408
对映-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
将1.02g(1.56mmol)得自实施例410A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)和332mg 10％活性炭载钯在40ml乙醇中的混合物在室温和常压下氢化2h。然后将混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到601mg标题化合物(理论值的79％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min
MS(ESpos)：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.02(s，3H)，1.48-1.56(m，2H)，1.60(br.s，2H)，2.27-2.46(m，5H)，2.50(s，3H；被溶剂峰重叠)，3.18-3.29(m，2H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，8.41(s，1H).
对映异构体A：约97％ee
Rt＝5.77min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：35℃；检测：220nm]。
实施例409
对映-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将965mg(1.56mmol)得自实施例411A的对映-{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)和332mg 10％活性炭载钯在40ml乙醇中的混合物在室温和常压下氢化2h。然后将混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到586mg标题化合物(理论值的77％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min
MS(ESpos)：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.02(s，3H)，1.48-1.56(m，2H)，1.59(br.s，2H)，2.27-2.46(m，5H)，2.50(s，3H；被溶剂峰重叠)，3.18-3.29(m，2H)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，8.41(s，1H).
对映异构体B：约78％ee
Rt＝5.02min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：35℃；检测：220nm]。
如下进一步纯化标题化合物：
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak IF，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：50ml/min，温度：23℃；检测：220nm]，将280mg得自上述对映异构体分离的对映异构体B(约78％ee)分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上并浓缩，加入乙腈/水，并将产物低压冻干。
对映异构体B：158mg(＞99％ee；纯度约97％)
Rt＝5.05min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：35℃；检测：220nm]。
实施例410
对映-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
将550mg(0.75mmol，纯度87％)得自实施例412A的对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)和160mg 10％活性炭载钯在19.4ml乙醇中的混合物在室温和常压下氢化2h。然后将混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到262mg标题化合物(理论值的69％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.03(s，3H)，1.49-1.57(m，2H)，1.75(br.s，2H)，2.27-2.46(m，5H)，2.50(s，3H；被溶剂峰重叠)，3.18-3.29(m，2H)，5.34(s，2H)，6.91(s，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，8.42(s，1H).
对映异构体A：约98％ee
Rt＝5.70min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：35℃；检测：220nm]。
实施例411
对映-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将535mg(0.75mmol)得自实施例413A的对映-{1-[({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)和173mg 10％活性炭载钯在21ml乙醇中的混合物在室温和常压下氢化2h。然后将混合物穿过硅藻土滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到262mg标题化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.71min
MS(ESpos)：m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.03(s，3H)，1.48-1.56(m，2H)，1.60(br.s，2H)，2.27-2.46(m，5H)，2.50(s，3H；被溶剂峰重叠)，3.18-3.29(m，2H)，5.34(s，2H)，6.91(s，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.74-7.81(m，1H)，8.42(s，1H).
对映异构体B：约78％ee
Rt＝4.90min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：35℃；检测：220nm]。
如下进一步纯化标题化合物：
通过在手性相上的制备型分离[柱：Daicel Chiralpak IF，5μm，250×20mm，洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺，流速：20ml/min，温度：23℃；检测：220nm]，将140mg得自上述对映异构体分离的对映异构体B(约78％ee)分离成对映异构体。将产物级分收集在干冰上并浓缩，加入乙腈/水，并将产物低压冻干。
对映异构体B：97mg(＞99％ee；纯度约98％)
Rt＝4.93min[Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，250×4.6mm；洗脱液：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速1.0ml/min；温度：35℃；检测：220nm]。
实施例412
消旋-N-[2-氨基-4-(甲基硫烷基)丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将150mg(0.45mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、189mg(0.50mmol)HATU和175mg(1.35mmol)N，N-二异丙基乙胺放入2ml DMY中，并将混合物在室温下搅拌10min。然后在0℃将反应混合物逐滴加入112mg(0.54mmol)消旋-4-(甲基硫烷基)丁烷-1，2-二胺二盐酸盐和175mg(1.35mmol)N，N-二异丙基乙胺溶解在0.26ml DMF中的混合物中。将混合物在0℃搅拌1h，然后在室温下搅拌30min。将水/TFA/乙腈加入反应溶液中，并通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化产物。将产物级分溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到106mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.42-1.52(m，1H)，1.62-1.93(m，3H)，2.07(s，3H)，2.30(s，3H)，2.49-2.68(m，5H；被溶剂峰部分地重叠)，2.86-2.94(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，3.25-3.39(m，1H；被溶剂峰重叠)；5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，8.47(s，1H).
实施例413
消旋-N-[2-氨基-4-(甲基磺酰基)丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将88mg(0.20mmol)得自实施例412的消旋-N-[2-氨基-4-(甲基硫烷基)丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺放入2ml二氯甲烷中，将混合物冷却至0℃，并在该温度分份加入3-氯过氧苯甲酸。将混合物在0℃搅拌30min。然后将混合物用二氯甲烷稀释，并将滤液用1N氢氧化钠水溶液和水各洗涤1次。然后将混合物经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和在旋转蒸发器上浓缩。得到53mg(理论值的55％；纯度98％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.56min
MS(ESpos)：m/z＝481(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.57-1.64(m，1H)，1.72(br.s，2H)，1.84-1.93(m，1H)，2.30(s，3H)，2.50(s，3H；在溶剂峰下)，2.87-3.00(m，4H)，3.14-3.32(m，4H；被溶剂峰重叠)，5.29(s，2H)，6.91(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.81(t，1H)，8.47(s，1H).
实施例414
消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(1，1-二氧代硫代吗啉-3-基)甲基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将59mg(0.09mmol)得自实施例418A的消旋-3-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯-1，1-二氧化物三氟乙酸盐溶解在0.5ml乙醚中，并加入1.28ml(2.56mmol)2N的盐酸在乙醚中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，并将残余物溶解于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到30mg目标化合物(理论值的74％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESIpos)：m/z＝479(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.31(s，3H)，2.47-2.54(m，4H；被溶剂峰重叠)，2.76-2.83(m，1H)，2.85-3.05(m，3H)，3.08-3.23(m，2H)，3.30-3.47(m，3H；被溶剂峰重叠)，5.29(s，2H)，6.92(s，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.54-7.63(m，1H)，7.80(t，1H)，8.48(s，1H).
实施例415
消旋-N-[2-氨基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺三甲酸盐
首先将100mg(0.30mmol)得自实施例21A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸、137mg(0.36mmol)HATU和121mg(1.20mmol)4-甲基吗啉放入1.5ml DMF中，并将混合物在室温下搅拌60min。然后加入69mg(0.30mmol)消旋-1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烷-1，2-二胺二盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过制备型HPLC(RP-C18，洗脱液：加入0.05％甲酸的乙腈/水梯度)进行纯化。得到18mg(理论值的10％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.61min
MS(ESIpos)：m/z＝472(M-3HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.70(s，3H)，3.71-3.88(m，2H)，4.60-4.68(m，1H)，5.32(s，2H)，7.13(br.s，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.56-7.65(m，1H)，7.65(s，1H)，8.06(br.s，1H)，8.44-8.55(2br.s，4H).
实施例416
消旋-N-(2-氨基-1-氰基乙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺
将151mg(0.23mmol)得自实施例420A的消旋-{2-氰基-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐和50mg 10％活性炭载钯(0.05mmol)在6ml乙醇中的混合物在室温和大气压氢化2h。将反应混合物穿过过滤器滤出，将滤饼用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过薄层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化。得到4mg标题化合物(理论值的4％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.62min
MS(ESpos)：m/z＝400(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.33(s，3H)，2.93-3.10(m，2H)，482-4.82(t，1H)，5.30(s，2H)，6.98(s，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.51-7.66(m，1H)，8.47(s，1H)，[其它信号在溶剂峰下]。
B.药理学活性的评估
使用以下缩写：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺。
根据本发明的化合物的药理学效果可以在以下试验中显示：
B-1.借助PPi检测来测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。借助于在WO 2008/061626中描述的方法来检测PPi。在该试验中产生的信号随着反应进行而增加，并且用作sGC酶活性的度量。借助于PPi参比曲线，可以以已知的方式表征酶，例如在转化速率、可刺激性或米氏常数方面。
试验的实施
为实施该试验，向微量培养板中预先加入29μl酶溶液[在50mMTEA中的0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据等人，Journal ofMolecular Medicine 77(1999)14-23制备)，2mM氯化镁，0.1％BSA(级分V)，0.005％Brij 35，pH 7.5]，并且加入1μl刺激物溶液(在DMSO中的0-10μM 3-吗啉-斯得酮亚胺，SIN-1，Merck)。将混合物在室温下温育10min。然后加入20μl检测混合物[1.2nM荧光虫萤光素酶(北美萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶，Promega)，29μM脱氢萤光素(根据Bitler&McElroy，Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制备)，122μM萤光素(Promega)，153μM ATP(Sigma)和0.4mM DTT(Sigma)，在50mM TEA中，2mM氯化镁，0.1％BSA(组分V)，0.005％Brij 35，pH 7.5]。通过加入20μl底物溶液(在50mM TEA中的1.25mM鸟苷-5’-三磷酸(Sigma)，2mM氯化镁，0.1％BSA(组分V)，0.005％Brij 35，pH 7.5)，开始酶反应，并且在光度计中连续测量。
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
如在F.Wunder等人，Anal.Biochem.339，104-112(2005)中所述，在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上确定根据本发明的化合物的细胞作用。
根据本发明的化合物的代表性MEC值(MEC＝最低有效浓度)显示在下表中(在某些情况下，作为各次测定的平均值)：
表A：
| 实施例 | MEC[μM] | 实施例 | MEC[μM] |
| 166 | 0.30 | 385 | 1.00 |
| 167 | 1.00 | 386 | 0.65 |
| 168 | 1.00 | 387 | 10.0 |
| 169 | 1.65 | 388 | 0.30 |
| 170 | 3.00 | 389 | 1.00 |
| 171 | 1.00 | 390 | 0.30 |
| 172 | 0.30 | 391 | 0.10 |
| 173 | 0.30 | 392 | 1.00 |
| 174 | 0.30 | 393 | 1.00 |
| 175 | 1.00 | 394 | 0.30 |
| 176 | 1.00 | 395 | 1.00 |
| 177 | 1.00 | 396 | 3.00 |
| 178 | 0.30 | 397 | 1.00 |
| 179 | 1.00 | 398 | 0.30 |
| 180 | 1.00 | 399 | 1.00 |
| 181 | 1.00 | 400 | 0.65 |
| 182 | 3.00 | 401 | 1.00 |
| 183 | 1.00 | 402 | 0.30 |
| 184 | 1.00 | 403 | 0.10 |
| 185 | 1.00 | 404 | 0.30 |
| 186 | 0.30 | 405 | 0.30 |
| 187 | 0.30 | 406 | 0.10 |
| 188 | 1.00 | 408 | 0.10 |
| 189 | 3.00 | 409 | 0.03 |
| 190 | 1.00 | 410 | 0.10 |
| 191 | 1.00 | 411 | 0.03 |
| 192 | 0.30 | 412 | 0.10 |
| 193 | 1.00 | 413 | 5.5 |
| 194 | 0.10 | 414 | 0.30 |
| 195 | 0.30 | 415 | 5.5 |
| 196 | 1.00 | 416 | 1.00 |
| 197 | 1.00 | ||
| 198 | 0.30 | ||
| 199 | 0.30 | ||
| 200 | 0.04 |
| 实施例 | MEC[μM] | 实施例 | MEC[μM] |
| 201 | 0.10 | ||
| 202 | 0.10 | ||
| 203 | 0.10 | ||
| 204 | 1.00 | ||
| 205 | 0.30 | ||
| 206 | 0.30 | ||
| 207 | 1.00 | ||
| 208 | 0.30 | ||
| 209 | 0.30 | ||
| 210 | 0.30 | ||
| 211 | 0.30 | ||
| 212 | 1.00 | ||
| 213 | 1.00 | ||
| 214 | 0.30 | ||
| 215 | 1.00 | ||
| 216 | 1.00 | ||
| 217 | 1.00 | ||
| 218 | 0.10 |
。
B-3.体外血管松弛作用
通过在颈后打击将兔敲晕并放血。将主动脉取出，除去附着组织，分离成具有1.5mm宽度的环，并在预应力下单个地放入5-ml器官浴槽中，所述浴槽具有在37℃热的用卡波金充气的Krebs-Henseleit溶液，该溶液具有以下组成(各自mM)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；氯化钙二水合物：1；硫酸镁七水合物：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。用Statham UC2细胞记录收缩力，放大和经由A/D转换器(DAS-1802HC，Keithley Instruments慕尼黑)数字化，并在连续线记录仪上平行地记录。为了产生收缩，将苯福林以递增浓度累积地加入浴中。几个控制循环以后，将测试物质在每个进一轮中以每次增加的剂量加入，并将收缩水平与在前一次前轮中达到的收缩水平进行对比。由此计算使控制值的水平下降50％所需的浓度(IC50值)。标准应用体积是5μl，浴溶液中的DMSO的比例对应于0.1％。
B-4.在麻醉大鼠上测量血压
用硫喷妥(100mg/kg腹膜内)麻醉具有300-350g体重的雄性Wistar大鼠。气管切开术以后，将用于测量血压的导管引入股动脉中。将要试验的物质作为溶液通过管饲法口服地或经由股静脉静脉内地施用(Stasch等人.Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355)。
B-5.在清醒的自发高血压大鼠上的无线电遥测血压测量
在下述清醒大鼠上的血压测量使用得自美国公司DATA SCIENCESINTERNATIONAL DSI的商购可得的遥测系统。
该系统由3个主要组分组成：
可植入的发射器(遥测发射机)
接收器(接收器)，其经由多路器(DSI Data ExchangeMatrix)连接至数据采集计算机。
该遥测系统会提供处于它们的普通生存空间中的清醒动物上的血压、心率和身体运动的连续获取。
动物材料
对体重＞200g的成年雌性自生性高血压大鼠(SHR Okamoto)进行研究。Okamoto Kyoto School of Medicine，1963的SHR/NCrl由具有极大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠与具有稍微升高的血压的雌性大鼠杂交而成，并在F13递送至美国国立卫生研究院。
在发射器植入以后，将实验动物单独圈养在3型Makrolon笼中。它们自由摄取标准饲料和水。
实验室中的日/夜节律通过室内照明在早上06：00点和在晚上19：00点进行变化。
发射器植入
将使用的TA11PA-C40遥测发射机在第一次实验使用以前至少14天于无菌条件下手术植入实验动物中。以此方式配备仪器的动物可以在伤口愈合且植入物牢固长入后重复使用。
为了植入，将禁食的动物用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50mg/kg腹腔注射)进行麻醉，并对腹部侧大面积剃毛和消毒。在沿着腹白线将腹腔切开以后，将所述系统的液体填充的测量导管以头盖方向插入分歧部以上的降主动脉，并用组织胶(VetBonDTM，3M)固定。将发射器外壳在腹膜内固定至腹壁肌肉，并对伤口逐层闭合。
手术后施用抗菌素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以预防感染。
物质和溶液
除非另有描述，否则在每种情况下将待研究物质通过管饲口服给药至动物组(n＝6)。根据5ml/kg体重的给药体积，将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5％的甲基纤维素中。
将溶剂处理的动物组用作对照。
试验程序
将存在的遥测测量装置配置给24个动物。按实验编号记录每个实验(V年月天)。
生活在所述装置中的每只带仪器的大鼠分配有各自的接收天线(1010接收器，DSI)。
植入的发射器可以从外部通过引入的磁力开关激活。它们在实验预先开动中转换到发射状态。发射的信号可以通过数据采集系统(用于Windows的DataquestTM A.R.T.，DSI)在线获得，并适当地进行处理。在每种情况下数据被存储到为此打开的带有实验编号的文件中。
在标准程序中，下面各项在每种情况下测量10-秒：
收缩压(SBP)
舒张压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(小时)
活动(ACT)。
在计算机控制下以5分钟的间隔反复进行测量值采集。作为绝对值获得的源数据，在图表中用当前测量的气压表压力(Ambient PressureReference Monitor；APR-1)进行校正，并存储为单独的数据。进一步的技术细节在制造公司(DSI)的文件中给出。
除非另有描述，测试物质在实验当天的9：00给药。给药之后，测量以上所述的参数24小时。
评价
实验结束以后，使用分析软件(DataquestTM A.R.T.Analysis)分选获得的个体数据。作为空白值设为在给药前2小时的时间点，因此所选数据集合包括实验当天7：00到第二天9：00的时间段。
通过测定平均值(15分钟平均值)，将数据可预置时间进行平滑化，并作为文本数据传送至存储介质。以此方式将预先分选并压缩的测量值传送至Excel模板中并制成表。将记录的数据按照试验天存储在带有实验编号的特定文件夹中。将结果和实验方案归档在文件夹中，按照编号以纸形式分类。
文献
Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Müssig，Georg Ertl和Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling.Cardiovasc Res47(2)：203-405，2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev Exp Pathol 7：227-270，1969；Maarten van den Buuse：CircadianRhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity inSpontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4)：783-787，1994。
B-6.在静脉内和口服施用以后的药代动力学特征值的确定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中确定根据本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况中，静脉内施用借助于物种特异性的血浆/DMSO制剂进行，且在狗的情况中，借助于水/PEG400/乙醇制剂。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，借助管饲法进行溶解的物质的口服施用。通过在物质施用之前将有机硅导管插入右颈外静脉中，简化从大鼠的抽血。所述操作在实验之前至少一天进行，用异氟烷镇痛和施用镇痛剂(阿托品/卡布洛芬(3/1)0.1ml皮下注射)。在包括物质施用以后至少24小时至最多72小时的终末时间点的时间窗内取血(通常超过10个时间点)。当取血时，将它收入肝素化的试管中。然后，通过离心得到血浆，并任选地在-20℃储存，直到进一步处理。
将内部标准品(其也可以是化学无关的物质)加入根据本发明的化合物的样品、校准样品和定量物(Qualifier)中，然后借助于过量的丙酮进行蛋白沉淀。加入与LC条件匹配的缓冲溶液和涡旋后，在1000g下离心。使用C18反相柱和可变的洗脱液混合物，借助LC-MS/MS测量上清液。通过来自特定选择性离子监测实验的提取离子色谱图的峰高或-面积，对物质定量。
使用经验证的药代动力学计算程序，由确定的血浆浓度/时间图来计算药代动力学特征值诸如AUC、Cmax、t1/2(终末半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。
由于在血浆中进行物质定量，必须确定所述物质的血液/血浆分布，以便能够相应地调节药代动力学参数。为此目的，将给定量的物质在摇摆滚筒混合机(Taumelrollenmischer)中在相应物种的肝素化全血中温育20min。在1000g离心以后，测量血浆中的浓度(借助于LC-MS/MS；参见上文)，并通过计算C血液/C血浆值的比率来确定。
表B显示了在大鼠中静脉内施用以后本发明的代表性化合物的数据：
表B：
B-7.代谢研究
为了确定根据本发明的化合物的代谢特性，将它们与得自不同动物物种(例如大鼠、狗)、以及具有人起源的重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或与原代新鲜肝细胞一起温育，以便得到和对比关于以下方面的信息：尽可能完全的肝I期和II期代谢，和参与代谢的酶。
将根据本发明的化合物以约0.1-10μM的浓度温育。为此目的，制备具有0.01-1mM浓度的根据本发明的化合物在乙腈中的储备溶液，然后以1∶100稀释度移液进温育混合物中。用和不用由1mM NADP+、10mM 6-磷酸葡萄糖和1单位的6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成的NADPH产生系统，将肝微粒体和重组酶在37℃在50mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中温育。将原代肝细胞同样在37℃在Williams E培养基中悬浮温育。0-4h的温育时间以后，用乙腈(终浓度约30％)停止温育混合物，并将蛋白在约15000x g离心出。将如此停止的样品直接分析或在-20℃储存直到分析。
借助于具有紫外和质谱法检测的高效液相色谱法(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此目的，用合适的C18反相柱以及乙腈和10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变洗脱液混合物，将温育样品的上清液色谱分离。与质谱法数据结合的紫外色谱图用于代谢物的鉴别、结构阐明和定量估计，以及用于温育混合物中的根据本发明的化合物的定量代谢评估。
B-8.Caco-2渗透性试验
借助于Caco-2细胞系来确定测试物质的渗透性，所述Caco-2细胞系是在胃肠屏障处的渗透性预测的已建立的体外模型(Artursson，P.和Karlsson，J.(1991).Correlation between oral drug absorption in humansand apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3)，880-885)。将CaCo-2细胞(ACCNo.169，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen，Braunschweig，德国)接种在具有插入物的24-孔平板中，并培养14-16天。对于渗透性研究，将测试物质溶解在DMSO中，并用运输缓冲液(Hanks缓冲盐溶液，Gibco/Invitrogen，含有19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)稀释至最终试验浓度。为了确定测试物质从顶端至基底侧的渗透性(PappA-B)，将具有测试物质的溶液放置在Caco-2细胞单层的顶侧，并将运输缓冲液放置在基底侧上。为了确定测试物质从基底侧至顶端的渗透性(PappB-A)，将具有测试物质的溶液放置在Caco-2细胞单层的基底侧，并将运输缓冲液放置在顶侧上。在实验开始时，从各个供体隔室取出样品以确保质量平衡。在37℃温育2小时以后，从2个隔室取出样品。通过LC-MS/MS分析样品，并计算表观渗透系数(Papp)。对于每个细胞单层，确定萤光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在每个实验运行中，还确定阿替洛尔(低渗透性的标志物)和柳氮磺吡啶(主动排泄的标志物)的渗透性作为质量控制。
B-9.hERG钾电流测定
所谓的hERG(人ether-a-go-go相关基因)钾电流主要促进人心脏动作电位的复极化(Scheel等人，2011)。在罕见的情况下，药物对该电流的抑制可能导致潜在致命的心脏心律失常，且因此在药物开发的早期阶段进行研究。
本文中使用的功能性hERG测定是基于稳定地表达KCNH2(HERG)基因的重组HEK293细胞系(Zhou等人，1998)。在自动化系统(PatchlinerTM；Nanion，慕尼黑，德国)中使用全细胞电压钳技术(Hamill等人，1981)检查这些细胞，所述系统控制膜电压并在室温测量hERG钾电流。PatchControlHTTM软件(Nanion)控制Patchliner System、数据收集和数据分析。电压由2个受PatchMasterProTM软件控制的EPC-10quadro放大器控制(二者：HEKA Elektronik，Lambrecht，德国)。中等电阻的NPC-16芯片(～2MΩ；Nanion)充当电压钳实验的平面衬底。
给NPC-16芯片填充细胞内和细胞外溶液(参见Himmel，2007)和细胞混悬液。形成GigaOhm封条和建立全细胞模式以后(包括多个自动化的质量控制步骤)，将细胞膜贴至-80mV的维持电势。随后的电压钳方案将控制电压改变至+20mV(持续1000ms)、-120mV(持续500ms)，并改变回-80mV的维持电势；每12s将此重复。最初的稳定阶段(约5-6分钟)以后，将测试物质溶液以递增浓度(例如0.1，1和10μmol/l)移入(每种浓度暴露约5-6分钟)，随后进行几个洗涤步骤)。
通过将电势从+20mV改变至-120mV而产生的向内尾巴流的振幅用于定量hERG钾电流，且显示为时间的函数(IgorProTM软件)。在不同时间段(例如测试物质之前的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流振幅用于建立浓度/活性曲线，该曲线用于计算测试物质的半数最大抑制浓度IC50。
Hamill OP，Marty A，Neher E，Sakmann B，Sigworth FJ.Improved patch-clamp techniques forhigh-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches.PfluegersArch 1981；391：85-100.
Himmel HM.Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safetypharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinjefiber action potential.J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145-158.
Scheel O，Himmel H，Rascher-Eggstein G，Knott T.Introduetion of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related genevoltage-clamp data.Assay Drug Dev Technol 2011；9：600-607.
Zhou ZF，Gong Q，Ye B，Fan Z，Makielski JC，Robertson GA，January CT.Properties of hERGchannels stably expressed in HEK293cells studied at physiological temperature.Biophys J 1998；74：230-241.
C.药物组合物的实施例
根据本发明的化合物可以以下述方式转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100mg根据本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，Ludwigshafen，德国)，和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
生产：
使用5％的PVPs在水中的溶液(m/m)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的标准值使用15kN的压力。
可以口服施用的混悬液：
组成：
1000mg根据本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg(黄原胶，得自FMC，Pennsylvania，USA)，和99g水。
10ml口服混悬液相当于100mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6h，直到Rhodigel溶胀结束。
可以口服施用的溶液：
组成：
500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨酯和97g聚乙二醇400。20g口服液相当于100mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产：
在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。
静脉内溶液：
以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。将得到的溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。
Claims (16)
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中所述苯基在2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基选自(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中可以在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、氰基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基，
其中苯氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、-NH(CO)CH3和(C1-C4)-烯基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，2个残基R7和R9两者不同时代表苯基，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中可以在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表(C1-C6)-烷基、氰基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、5或6元杂芳基、苯氧基和苄氧基，
其中苯氧基被1-3个卤素取代基取代，
其中苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中5或6元杂芳基被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基本身可以被(C1-C4)-烷基取代，
其中苯基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基可以被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
且
其中5-9元氮杂环基可以与苯基环融合，所述苯基环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
或者
代表金刚烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
且
其中苯基可以被1-4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代，
其中5或6元杂芳基可以被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
且
其中苯基和5-10元杂芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被羟基取代，
且
其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基，
前提条件是，残基R7和R9两者不同时代表苯基，
或者
R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环，
其中所述3-7元碳环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
前提条件是，不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
且
其中苯基和苄基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或者
R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环，
其中所述4-7元氮杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基，
且
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
R13代表经由环上的碳原子连接的5-9元氮杂环基，
其中5-9元氮杂环基被1-5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基和苄基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基被2-3个氟取代，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢，
R8代表氢，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
R10代表甲基或乙基，
R11代表氢，
R12代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基被2-3个氟取代，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢，
R8代表氢，
R9代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基被氟取代至多5次，
R10代表甲基或乙基，
R11代表氢，
R12代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢。
10.用于制备如在权利要求1-9中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于，
[A]使式(II)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
得到式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
并随后使其在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应
其中L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9和R10各自具有上面给出的含义
且
R11A、R12A和R13A分别具有上面关于R11、R12和R13给出的含义，或代表氨基保护基，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基，
或者
[B]使式(III-B)的化合物
其中R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义，
在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV)的胺反应，得到式(I-A)和(I-B)的化合物，
其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12A和R13A各自具有上面给出的含义，
从该化合物，随后使用本领域技术人员已知的方法除去苄基，并使得到的式(V-A)或(V-B)的化合物
其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12A和R13A各自具有上面给出的含义，
在惰性溶剂中在有合适的碱存在下与式(VI)的化合物反应
其中A和R1具有上面给出的含义，且
X1代表合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，
随后除去任选存在的保护基，并将得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
11.用于治疗和/或预防疾病的如在权利要求1-9中的任一项中定义的式(I)的化合物。
12.如在权利要求1-9中的任一项中定义的式(I)的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管障碍、肾功能衰竭、血栓栓塞性的障碍和动脉硬化。
13.药物，其包含与惰性的、无毒的、药学上合适的辅料组合的如在权利要求1-9中的任一项中定义的式(I)的化合物。
14.药物，其包含与其它活性物质组合的如在权利要求1-9中的任一项中定义的式(I)的化合物，所述其它活性物质选自有机硝酸盐/酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、具有抗血栓形成作用的试剂、降低血压的试剂和改变脂类代谢的试剂。
15.用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管障碍、肾功能衰竭、血栓栓塞性障碍和动脉硬化的根据权利要求13或14所述的药物。
16.使用有效量的至少一种如在权利要求1-9中的任一项中定义的式(I)的化合物或如在权利要求13-15中的任一项中定义的药物用于治疗和/或预防人类和动物的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管障碍、肾功能衰竭、血栓栓塞性障碍和动脉硬化的方法。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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