CN102083803B - 氧代杂环取代的羧酸衍生物和它的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及具有氧代取代的氮杂环部分结构的新型羧酸衍生物，它们的制备方法，它们用于疾病的治疗和/或预防的用途，和它们用于生产治疗和/或预防疾病、尤其治疗和/或防止心血管病症的药物的用途。

Description

氧代杂环取代的羧酸衍生物和它的用途
本申请涉及具有氧代取代的氮杂环部分结构的新型羧酸衍生物，它们的制备方法，它们用于疾病的治疗和/或预防的用途，和它们用于生产治疗和/或预防疾病、尤其治疗和/或防止心血管病症的药物的用途。 
在哺乳动物细胞中最重要的细胞传输体系的一种是环一磷酸鸟嘌呤(cGMP)。它与一氧化一氮(NO)(它从内皮释放并发出激素和机械信号)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化从鸟苷三磷酸(GTP)得到cGMP的生物合成过程。迄今公开的该家族的代表能够根据结构特征和根据配体的类型被分成两组：能够被钠尿肽刺激的颗粒状鸟苷酸环化酶和能够被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成和非常可能含有一个血红素/杂二聚物，它属于调节位点的一部分。后者对于活化机理具有核心重要性。NO能够结合于血红素的铁原子和因此显著地提高酶的活性。相反，无血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够附着于血红素的中心铁原子上，但是被CO的刺激明显低于被NO的刺激。 
通过cGMP的产生和因此导致的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节作用，鸟苷酸环化酶在各种生理学过程中，尤其在松弛和平滑肌细胞增生中，在血小板凝聚和粘连中和在神经元信号传输中，和在由上述过程的损伤所引起的病症中起着至关重要的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP体系可以被抑制，它会导致例如高血压，血小板活化，增加的细胞增殖，内皮功能紊乱，动脉粥样硬化，心绞痛，心力衰竭，血栓形成，中风和心肌梗塞。 
与NO无关和目的在于影响在生物体中cGMP发信号途径的治疗此类病症的可能方式是有希望的途径，这归因于所预期到的高效率和少的副作用。 
化合物如有机硝酸酯，它的影响是以基于NO，迄今已经唯一地用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗刺激。NO是由生物转化产生的并且通过附着于血红素的中心铁原子上来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，耐受性的发展是这一治疗模式的重要缺点中的一个[O.V. Evgenov et al.，Nature Rev.Drug Disc.5(2006)，755]。 
直接(即没有NO的先前释放)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质近年来已经鉴定。吲唑衍生物YC-1是所述的第一种NO-非依赖性但血红素-依赖性的sGC刺激剂[Evgenov et al.，ibid.]。基于YC-1，已发现其它物质，这些物质比YC-1更有效和没有显示出磷酸二酯酶(PDE)的相关抑制。这会导致吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272，BAY 41-8543和BAY 63-2521的鉴定。与最近已公开的结构上不同的物质CMF-1571和A-350619一起，这些化合物构成了新类型的sGC刺激剂[Evgenov et al.，ibid.]。这一物质类型的通常特征是含血红素的sGC的NO-非依赖性和选择性活化。另外，sGC刺激剂与NO相结合对于以亚硝酰基-血红素复合物的稳定化为基础的sGC活化具有协同效应。在sGC上sGC刺激剂的准确结合部位仍然倍受争论。如果从可溶性鸟苷酸环化酶中除去血红素基团，则该酶仍然具有可检测的催化基础活性，即仍然形成cGMP。无血红素的酶的剩余催化基础活性不能被以上所述的任何刺激剂所刺激[Evgenov et al.，ibid.]。 
另外，NO-和血红素非依赖性sGC活化剂(其中BAY 58-2667作为该类型的原型)已经鉴定。这些物质的普通特性是，它们与NO相结合后仅仅对于酶激活具有附加的影响，并且氧化或不含血红素的酶的活化程度显著高于含血红素的酶的活化[Evgenov et al.，ibid.；J.P.Stasch et al.，Br.J.Pharmacol.136(2002)，773；J.P.Stasch et al.，J.Clin.Invest.116(2006)，2552]。光谱研究表明，BAY 58-2667置换该氧化血红素基团，后者(由于铁-组氨酸键的削弱)仅仅微弱地结合于sGC上。也已经表明，特征性sGC血红素结合主体Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和对于BAY 58-2667的作用两者都是绝对重要的。在这个背景下，假设在sGC上BAY 58-2667的结合部位等同于血红素基团的结合部位[J.P.Stasch et al.，J.Clin.Invest.116(2006)，2552]。 
描述在本发明中的化合物现在同样地能够激活无血红素的形式的可溶性鸟苷酸环化酶。这也可通过以下事实来证实，这些新型活化剂首先在含血红素的酶上不具有与NO之间的协同作用和其次不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂，1H-1，2，4- 二唑并[4，3-a]喹 啉-1-酮(ODQ)，所阻断，而是甚至被该抑制剂加强[cf. O.V.Evgenov et al.，Nature Rev.Drug Disc.5(2006)，755；J.P.Stasch et al.，J.Clin.Invest.116(2006)，2552]。 
WO 00/64876和WO 00/64888要求了二-和三芳基-酸衍生物作为糖尿病、高脂质血症、动脉粥样硬化和高血压的治疗用的PPAR配体。其它多环羧酸衍生物已描述在EP 1 357 115-A1，EP 1 394 154-A1和EP 1 541 564-A1中，作为糖尿病、高脂质血症、肥胖病和高血压治疗用的PPAR和/或RXR配体。此外，多环酸衍生物可从WO 91/19475中已知作为具有抗炎和抗过敏性能的白细胞三烯拮抗剂。EP1 229 010-A1公开了用于动脉粥样硬化和再狭窄的治疗中的某些二芳基酰胺衍生物。此外，EP 0 779 279-A1和EP 0 802 192-A1描述了具有氮杂环部分结构的各种苯基乙酰胺衍生物作为动脉粥样硬化和冠状动脉心脏病治疗用的载脂蛋白B抑制剂，和EP 0 608 709-A1公开了2-氧代喹啉基甲基取代的苯基乙酰胺作为高动脉压和动脉粥样硬化治疗用的血管紧张素II拮抗剂。 
本发明的目的是提供新型化合物，它按照以上所述的方式用作可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂并且能够本身尤其用于心血管病症的治疗和防止。 
在结构上，本发明的化合物体现特征于末端羧酸基团，其按照以下所示方式连接于作为头基团的氧代取代的氮杂环上。 
本发明提供通式(I)的化合物： 
其中 
环A表示经由氮连接的5-至7-元饱和或部分不饱和的氧代取代的氮杂环， 
它(i)可以含有选自N、O和/或S中的一个或两个其它杂原子作为环成员， 
它(ii)是由选自氟、氯、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基和苯基中的基团所取代或是苯并稠合的， 
其中苯基取代基和稠合苯基环本身可以被选自卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
和 
它(iii)可以另外被选自氟、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、氧代、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基和苯基中的相同或不同其它基团取代至多两次， 
其中苯基本身可以被选自卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
R1表示氢，(C1-C4)-烷基或环丙基， 
R2表示氢，卤素，氰基，(C1-C4)-烷基或三氟甲基， 
R3表示(C3-C6)-烷基或(C3-C6)-链烯基，这些基团中的每一个可以被氰基、(C1-C4)-烷氧基或三氟甲氧基取代和被氟取代至多六次， 
或 
表示(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烯基，这些基团中每一个可以被选自(C1-C4)-烷基，三氟甲基和(C1-C4)-烷氧基中的相同或不同基团取代至多两次和被氟取代至多四次， 
或 
表示氧杂环丁烷基，四氢呋喃基或四氢吡喃基， 
L1表示键或表示亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，这些基团中的每一个可以被选自(C1-C4)-烷基中的相同或不同基团取代至多两次， 
L2表示键或表示亚甲基、乙烷-1，2-二基，丙烷-1，3-二基，乙烯-1，2-二基或丙烯-1，3-二基，这些基团中的每一个可以被选自(C1-C4)-烷基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
表示以下结构式的基团 
或#-(CR4AR4B)p-D-## 
式中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
##表示连接于基团M的点， 
m表示数值0或1， 
n表示数值0、1或2， 
p表示数值1或2， 
D表示O或S 
和 
R4A和R4B彼此独立地表示氢或(C1-C4)-烷基， 
其中当基团-CR4AR4B-出现两次时，R4A和R4B的各自意义可以在各情况下是相同或不同的， 
M表示亚苯基或具有选自N、O和/或S中的至多两个环杂原子的5-或6-元杂亚芳基，其中亚苯基和杂亚芳基可以各自被选自卤素，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
表示环丙烷-1，2-二基，环丁烷-1，2-二基，环丁烷-1，3-二基，环戊烷-1，2-二基，环戊烷-1，3-二基，环己烷-1，2-二基，环己烷-1，3-二基或环己烷-1，4-二基，这些基团中的每一个可以被选自氟、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和(C1-C4)-烷氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
L2和M彼此连接并且一起形成以下结构式的基团 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
###表示连接于基团L1上的点， 
E表示O，S，CH2或CH2CH2， 
R5表示氢，(C1-C4)-烷基或三氟甲基 
和 
R6表示氢，卤素，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基或三氟甲氧基， 
或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。 
如果下面提及的包括在通式(I)中的化合物不已经是盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物，则根据本发明的化合物是：通式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物，具有下面列举通式的、包括在通式(I)中的化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物，以及下面作为实例提及的包括在通式(I)中的化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物。 
取决于它们的结构，根据本发明的化合物能够以立体异构体形式(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明包括对映异构体或非对映异构体和它们各自的混合物。该立体异构均匀的成分能够按照已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物中分离。 
当根据本发明的化合物能以互变异构体形式存在时，本发明包括全部互变异构体形式。 
在本发明的范围中，优选的盐是根据本发明的化合物的生理上可接受的盐。本发明也包括一些盐，它们本身不适合于药物应用，但是它们能够例如用于分离或提纯根据本发明的化合物。 
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加合盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。 
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐也包括常规碱的盐，举例来说和优选地，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及从氨或具有1到16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，该有机胺举例来说且优选的是乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲 基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。 
在本发明的范围中，溶剂化物是根据本发明的化合物的那些形式，它们在固体或液态下通过与溶剂分子络合形成配合物。水合物是其中络合用水所实现的溶剂化物的特定形式。在本发明的背景中水合物是优选的溶剂化物。 
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前体药物。该术语“前体药物”这里表示这样的化合物，它们本身来说可以是生物学活性的或非活性的，但是在体内经历的时间中它们转化成根据本发明的化合物(例如代谢或水解方法)。 
本发明尤其包括根据本发明的通式(I)羧酸类的可水解的酯衍生物。下面，被理解为指能够在生理介质中在下面所述的生物试验的条件下且尤其在活体内通过酶催或化学途径水解成作为主要是生物学活性化合物的游离羧酸类的酯。其中烷基能够是直链或支化的(C1-C4)-烷基酯优选作为这种酯。特别优选的是甲基，乙基或叔丁基酯。 
在本发明的范围中，该取代基具有下面的意义，除非另外规定： 
在本发明范围中的(C 1 -C 6 )-烷基和(C 1 -C 4 )-烷基表示分别具有1-6个或1-4碳原子的直链或支链烷基。具有1-4个碳原子的直链或支链烷基是优选的。下列基团可以通过举例和作为优选项来提及：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，正己基，2-己基和3-己基。 
在本发明的范围中的(C 3 -C 6 )-烷基表示具有3-6个碳原子的直链或支链烷基。具有3-5个碳原子的支链烷基是优选的。举例和优选提到：正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，正己基，2-己基和3-己基。 
在本发明的范围中的(C 3 -C 6 )-链烯基和(C 2 -C 4 )-链烯基表示具有双键和分别3-6个和2-4个碳原子的直链或支化链烯基。具有3-5个碳原子的支化链烯基或具有2或3个碳原子的直链链烯基是优选的。下列基团能够举例和作为优选项来提及：乙烯基，烯丙基，异丙烯基，正-丁-2-烯-1-基，2-甲基丙-2-烯-1-基和正-丁-3-烯-1-基。 在本发明的范围中的(C1-C4)-烷氧基表示具有1-4个碳原子的直链或支化烷氧基。下列可以举例和作为优选项来提及：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。 
在本发明的范围中(C 3 -C 7 )-环烷基和(C 3 -C 6 )-环烷基表示分别具有3-7个和3-6个碳原子的单环饱和环烷基。具有3-6个碳原子的环烷基是优选的。下列可以举例和作为优选项来提及：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。 
在本发明的范围中(C 3 -C 7 )-环烯基和(C 4 -C 6 )-环烯基表示分别具有3-7个和4-6个环碳原子以及环中双键的单环环烷基。具有4-6个，特别优选5或6个碳原子的环烯基是优选的。下列可以举例和作为优选项来提及：环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。 
在本发明的范围中4-7元杂环基和4-6元杂环基表示分别具有总共4-7个和4-6个环原子的单环饱和杂环，该杂环含有选自N、O和/或S中的一个或两个环杂原子并且经由环中碳原子或任选地环中氮原子被连接。优选的是具有选自N和/或O中的一个或两个环杂原子的4-6元杂环基。下列基团可以以举例的方式来提及：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，六氢吖庚因基和六氢-1，4-吖庚因基。优选的是氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基和吗啉基。 
在本发明的范围中5-或6-元杂亚芳基表示具有总共5或6个环原子的二价芳族杂环(杂芳族)基，该基团含有选自N、O和/或S中的一个或两个环杂原子并且经由环中碳原子和/或任选地环中氮原子被连接。下列基团可以以举例的方式来提及：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基， 唑基，异 唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。优选的是呋喃基，噻吩基，噻唑基， 唑基，异 唑基，吡啶基和嘧啶基。 
在本发明的范围中的卤素包括氟，氯，溴和碘。氯，氟或溴是优选的，其中氟或氯是特别优选的。 
在本发明的范围中的氧代取代基表示经由双键键接于碳原子上的氧原子。 
如果在根据本发明的化合物中的基团是取代的，则这些基团能够是单取代或多取代的，除非另外规定。在本发明的范围中，对于出现几次的所有基团，它们的意义是彼此独立的。具有一个取代基或具有两个或三个相同或不同取代基的取代是优选的。具有一个或具有两个取代基的取代是特别优选的。 
本发明尤其提供通式(I)的化合物，其中 
环A表示以下式的氧代取代的氮杂环 
其中 
*表示连接到分子的剩余部分上的点， 
R7表示氢，(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基， 
R8表示(C1-C6)-烷基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，4至6-元杂环 基或苯基，其中苯基本身可以被选自氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，乙烯基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
和 
R9表示氢或具有以上给出的R8的意义， 
或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。 
本发明还尤其提供通式(I)的化合物，其中 
环A表示以下式的氧代取代的氮杂环 
其中 
*表示连接到分子的剩余部分上的点， 
R8表示(C1-C6)-烷基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，4至6-元杂环基或苯基，其中苯基本身可以被选自氟，氯，溴，氰基，(C1-C4)-烷基，乙烯基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
R9表示氢或具有以上给出的R8的意义， 
R10A和R10B彼此独立地表示氢，氟或氯， 
和 
R11表示氢，氟或氯， 
或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。 
在本发明的范围中，优选的是通式(I)的化合物，其中 
环A表示以下式的氧代取代的氮杂环 
其中 
*表示连接到分子的剩余部分上的点， 
R7表示氢或(C1-C4)-烷基， 
R8表示(C1-C6)-烷基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基或苯基，其中苯 基本身可以被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
和 
R9表示氢或具有以上给出的R8的意义， 
R1表示氢或(C1-C4)-烷基， 
R2表示氢，氟，氯或三氟甲基， 
R3表示(C3-C6)-烷基或(C3-C6)-链烯基，这些基团中的每一个可以被氰基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基取代和被氟取代至多六次， 
或 
表示(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基，这些基团这的每一个可以被选自(C1-C4)-烷基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次和还被氟取代至多四次， 
或 
表示氧杂环丁烷基， 
L1表示键或表示亚甲基，乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次， 
L2表示键或表示亚甲基，乙烷-1，2-二基，丙烷-1，3-二基或乙烯-1，2-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次， 
或 
表示以下结构式的基团 
或#-CR4AR4B-D-##， 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
##表示连接于基团M的点， 
m表示数值0或1， 
n表示数值0、1或2， 
D表示O或S 
和 
R4A和R4B彼此独立地表示氢或甲基， 
M表示亚苯基或具有选自N、O和/或S中的至多两个环杂原子的5-或6-元杂亚芳基，其中亚苯基和杂亚芳基可以各自被选自氟，氯，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
表示环戊烷-1，3-二基，环己烷-1，3-二基或环己烷-1，4-二基，这些基团中的每一个可以被选自氟、甲基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
L2和M彼此连接并且一起形成以下结构式的基团 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
###表示连接于基团L1上的点， 
E表示CH2或CH2CH2， 
R5表示氢，甲基或三氟甲基 
和 
R6表示氢，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基，或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。在本发明的范围中，也优选的是通式(I)的化合物，其中环A表示以下式的氧代取代的氮杂环 
其中 
*表示连接到分子的剩余部分上的点， 
R8表示(C1-C6)-烷基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基或苯基，其中苯基本身可以被选自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
R9表示氢或具有以上给出的R8的意义， 
和 
R10A和R10B彼此独立地表示氢，氟或氯， 
R1表示氢或(C1-C4)-烷基， 
R2表示氢，氟，氯或三氟甲基， 
R3表示(C3-C6)-烷基或(C3-C6)-链烯基，这些基团中的每一个可以被氰基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基取代和被氟取代至多六次， 
或 
表示(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基，这些基团这的每一个可以被选自(C1-C4)-烷基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次和被氟取代至多四次， 
或 
表示氧杂环丁烷基， 
L1表示键或表示亚甲基，乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次， 
L2表示键或表示亚甲基，乙烷-1，2-二基，丙烷-1，3-二基或乙烯-1，2-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次， 
或 
表示以下结构式的基团 
或#-CR4AR4B-D-##， 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
##表示连接于基团M的点， 
m表示数值0或1， 
n表示数值0、1或2， 
D表示O或S 
和 
R4A和R4B彼此独立地表示氢或甲基， 
M表示亚苯基或具有选自N、O和/或S中的至多两个环杂原子的5-或6-元杂亚芳基，其中亚苯基和杂亚芳基可以各自被选自氟，氯，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
表示环戊烷-1，3-二基，环己烷-1，3-二基或环己烷-1，4-二基，这些基团中的每一个可以被选自氟、甲基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
L2和M彼此连接并且一起形成以下结构式的基团 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
###表示连接于基团L1上的点， 
E表示CH2或CH2CH2， 
R5表示氢，甲基或三氟甲基 
和 
R6表示氢，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基， 
或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。 
在本发明的范围中，特别优选的是通式(I)的化合物，其中 
环A表示以下式的氧代取代的氮杂环 
其中 
*表示连接到分子的剩余部分上的点， 
R8表示三氟甲基，(C3-C6)-环烷基或苯基，其中苯基本身可以被选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基中的相同或不同基团取代至多两次， 
和 
R9表示氢或具有以上给出的R8的意义， 
R1表示氢或甲基， 
R2表示氢，氟或氯， 
R3表示(C3-C6)-烷基或(C3-C6)-链烯基，这些基团中的每一个可以被氟取代至多六次， 
或 
表示(C3-C6)-环烷基，环戊烯基或环己烯基，这些基团中的每一个可以被选自甲基、乙基和三氟甲基中的相同或不同取代基取代至多两次和被氟取代至多四次， 
L1表示键或表示亚甲基或乙烷-1，2-二基， 
L2表示键或表示亚甲基，乙烷-1，2-二基，丙烷-1，3-二基或乙烯-1，2-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次， 
或 
表示以下结构式的基团 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
##表示连接于基团M的点， 
m表示数值0或1， 
n表示数值1或2， 
和 
R4A和R4B彼此独立地表示氢或甲基， 
M表示亚苯基，亚吡啶基，亚呋喃基，亚噻吩基，亚噻唑基或亚异 唑基，这些基团中的每一个可以被选自氟，氯，甲基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
表示环戊烷-1，3-二基，环己烷-1，3-二基或环己烷-1，4-二基，这些基团中的每一个可以被选自氟和甲基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
L2和M彼此连接并且一起形成以下结构式的基团 
式中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
###表示连接于基团L1上的点， 
R5表示氢，甲基或三氟甲基 
和 
R6表示氢，氟或氯， 
或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。 
在本发明的范围中，特别优选的是通式(I)的化合物，其中 
环A表示以下式的氧代取代的氮杂环 
其中 
*表示连接到分子的剩余部分上的点， 
R9表示氢，甲基或三氟甲基 
和 
R10A和R10B彼此独立地表示氢或氟， 
R1表示氢或甲基， 
R2表示氢，氟或氯， 
R3表示(C3-C6)-烷基或(C3-C6)-链烯基，这些基团中的每一个可以被氟取代至多六次， 
或 
表示(C3-C6)-环烷基，环戊烯基或环己烯基，这些基团中的每一个可以被选自甲基、乙基和三氟甲基中的相同或不同取代基取代至多两次和被氟取代至多四次， 
L1表示键或表示亚甲基或乙烷-1，2-二基， 
L2表示键或表示亚甲基，乙烷-1，2-二基，丙烷-1，3-二基或乙烯-1，2-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次， 
或 
表示以下结构式的基团 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
##表示连接于基团M的点， 
m表示数值0或1， 
n表示数值1或2， 
和 
R4A和R4B彼此独立地表示氢或甲基， 
M表示亚苯基，亚吡啶基，亚呋喃基，亚噻吩基，亚噻唑基或亚异 唑基，这些基团中的每一个可以被选自氟，氯，甲基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
表示环戊烷-1，3-二基，环己烷-1，3-二基或环己烷-1，4-二基，这些基团中的每一个可以被选自氟和甲基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
L2和M彼此连接并且一起形成以下结构式的基团 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
###表示连接于基团L1上的点， 
R5表示氢，甲基或三氟甲基 
和 
R6表示氢，氟或氯 
或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。 
在本发明的范围中，非常特别优选的是通式(I)的化合物，其中 
环A表示以下式的氧代取代的氮杂环 
其中 
*表示连接到分子的剩余部分上的点， 
R8表示三氟甲基或苯基，它们可以被选自氟，氯，甲基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次， 
和 
R9表示氢或具有以上给出的R8的意义， 
R1表示氢， 
R2表示氢， 
R3表示丙烷-2-基，丁烷-2-基，戊烷-2-基，1，1，1-三氟丙烷-2-基，1，1，1-三氟丁烷-2-基，4，4，4-三氟丁烷-2-基，4，4，4-三氟-2-甲基丁烷-1-基，环戊基或3，3-二氟环戊基， 
L1表示键或表示亚甲基， 
L2表示键，表示亚甲基或乙烷-1，2-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次，或表示乙烯-1，2-二基， 
或 
表示结构式的基团，其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
和 
##表示连接于基团M的点， 
M表示1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，这些基团中的每一个可以被选自氟，氯，甲基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次，或表示环己烷-1，3-二基或环己烷-1，4-二基， 
或 
L2和M彼此连接并且一起形成以下结构式的基团 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
###表示连接于基团L1上的点， 
R5表示氢或甲基 
和 
R6表示氢或氟， 
或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。 
在本发明的范围中，非常特别优选的是通式(I)的化合物，其中 
环A表示以下式的氧代取代的氮杂环 
其中 
*表示连接到分子的剩余部分上的点， 
和 
R10A和R10B彼此独立地表示氢或氟， 
R1表示氢， 
R2表示氢， 
R3表示丙烷-2-基，丁烷-2-基，戊烷-2-基，1，1，1-三氟丙烷-2-基，1，1，1-三氟丁烷-2-基，4，4，4-三氟丁烷-2-基，4，4，4-三氟-2-甲基丁烷-1-基，环戊基或3，3-二氟环戊基， 
L1表示键， 
L2表示亚甲基或乙烷-1，2-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次，或表示乙烯-1，2-二基， 
或 
表示结构式的基团，其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
和 
##表示连接于基团M的点， 
M表示1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，这些基团中的每一个可以被选自氟，氯，甲基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次， 
或 
L2和M彼此连接并且一起形成以下结构式的基团 
其中 
#表示连接于羧酸基团的点， 
###表示连接于基团L1上的点， 
R5表示氢或甲基 
和 
R6表示氢或氟， 
或该化合物的盐、溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。 
在这些基团的各自结合方式或优选的结合方式中具体指定的基团的定义将根据需要，不依赖于对于这些基团指定的各自结合方式，也可被其它结合方式的基团的定义所替代。 
以上优选范围的两个或多个的结合方式是非常特别优选的。 
本发明进一步涉及根据本发明的通式(I)化合物的制备方法，特征在于首先通式(II)的化合物 
其中R1和R2具有以上给出的意义， 
和 
T1表示(C1-C4)-烷基， 
在惰性溶剂中在碱存在下利用通式(III)的化合物 
            R3-X        (III)， 
其中R3具有以上给出的意义， 
和 
X表示离去基团，例如卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺 酸根， 
转化成通式(IV)的化合物： 
其中R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义， 
它然后在惰性溶剂中利用元素溴或利用N-溴琥珀酰亚胺被溴化，得到结构式(V)的化合物： 
其中R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义， 
然后在惰性溶剂中在碱存在下与通式(VI)的化合物进行反应： 
其中环A表示以上定义的氧代取代的氮杂环， 
得到通式(VII)的化合物： 
其中环A，R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义， 
在(VII)中的酯基团T1然后在碱性或酸性条件下被除去，所得通式(VIII)的羧酸： 
其中环A，R1，R2和R3各自具有以上给出的意义， 
然后在惰性溶剂中在缩合剂的存在下或在碱存在下经由相应碳酰氯的中间体，与通式(IX)的胺偶合： 
其中L1，L2和M具有以上给出的意义， 
和 
T2表示(C1-C4)-烷基， 
得到通式(X)的化合物： 
其中环A，R1，R2，R3，L1，L2，M和T2各自具有以上给出的意义， 
然后在(X)中的酯基团T2通过进一步的碱性或酸性溶剂分解被除去，得到通式(I)的羧酸， 
然后通式(I)的化合物任选地通过本领域技术人元已知的方法被分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应得到该化合物的溶剂化物，盐和/或该盐的溶剂化物。 
在如上所述的反应序列中，任选地也可以将各自转化的顺序调换。因此，例如可以通过首先用酸处理将通式(V-A)的化合物[在(V)中的T1＝叔丁基] 
其中R1，R2和R3具有以上给出的意义， 
转化成通式(XI)的羧酸： 
其中R1，R2和R3具有以上给出的意义， 
然后在惰性溶剂中在缩合剂的存在下或在碱存在下经由相应碳酰氯的中间体，让该化合物与通式(IX)的胺偶合： 
其中L1，L2和M具有以上给出的意义， 
和 
T2表示(C1-C4)-烷基， 
得到通式(XII)的化合物： 
其中R1，R2，R3，L1，L2，M和T2各自具有以上给出的意义，然后在惰性溶剂中在碱存在下该化合物与通式(VI)的化合物进行反应： 
其中环A表示如上所述的氧代取代的氮杂环， 
得到通式(X)的化合物： 
其中环A，R1，R2，R3，L1，L2，M和T2各自具有以上给出的意义， 
然后通过在(X)中酯基团T2的除去被转化成通式(I)的羧酸。 
任选地，根据目的，本发明化合物分离成相应的对映异构体和/或非对映异构体，甚至在化合物(VII)、(VIII)或(X)的阶段，然后根据 以上所述的方法序列它们以分离的形式进行反应。立体异构体的这种分离能够通过本领域中普通技术人元已知的普通方法来进行；色谱法或经由非对映体盐所进行的分离是优选使用的。 
方法步骤(II)+(III)→(IV)所用的惰性溶剂是例如醚类，如乙醚，甲基叔丁基醚，二 烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油级分，或偶极非质子溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，N，N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的是使用四氢呋喃，二甲基甲酰胺或这些的混合物。 
方法步骤(II)+(III)→(IV)的合适碱是通常的强无机或有机碱。这些尤其包括碱金属烷氧基化物，如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，或胺化物，如双(三甲基甲硅烷基)胺化锂，双(三甲基甲硅烷基)胺化钠或双(三甲基甲硅烷基)胺化钾或二异丙基胺化锂。优选的是使用叔丁醇钾，氢化钠或二异丙基胺化锂。 
反应(II)+(III)→(IV)一般是在-100℃至+30℃，优选在-78℃至0℃范围的温度下进行。 
在方法步骤(IV)→(V)中的溴化作用优选是在作为溶剂的卤代烃中，尤其在二氯甲烷或四氯化碳中，在+40℃至+100℃范围的温度下进行的。合适的溴化剂是在光存在下的元素溴以及尤其是添加了α，α’-偶氮双(异丁腈)(AIBN)或过氧化二苯甲酰作为引发剂的N-溴琥珀酰亚胺(NBS)[参见，例如R.R.Kurtz，D.J.Houser，J.Org.Chem.46，202(1981)；Z.-J.Yao et al.，Tetrahedron 55，2865(1999)]。 
用于方法步骤(V)+(VI)→(VII)和(XII)+(VI)→(X)的惰性溶剂例如是醚类，如乙醚，甲基叔丁基醚，二 烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油级分，卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，氯苯或氯甲苯，或其它溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，N，N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈或吡啶。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的是使用四氢呋喃，二甲基甲酰胺或这些的混合物。 
这些反应的合适碱是常规的无机或有机碱。这些尤其包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯，碱金属烷氧基化物，如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，或胺化物，如双(三甲基甲硅烷基)胺化锂，双(三甲基甲硅烷基)胺化钠或双(三甲基甲硅烷基)胺化钾或二异丙基胺化锂。优选的是使用碳酸铯或氢化钠。 
反应(V)+(VI)→(VII)和(XII)+(VI)→(X)一般是在-20℃至+120℃范围，优选在0℃至+80℃范围的温度下进行。 
在方法步骤(VII)→(VIII)，(X)→(I)和(V-A)→(XI)中酯基T1或T2的除去是由普通方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯来进行的，其中对于使用碱的情况，最初形成的盐是通过用酸处理被转化成游离的羧酸。对于叔丁基酯，酯解优选通过使用酸来进行的。 
这些反应的合适惰性溶剂是水或通常用于酯解的有机溶剂。这些优选包括醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔-丁醇，或醚类，如乙醚，四氢呋喃，二 烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂，如丙酮，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可以使用上述溶剂的混合物。对于碱性酯水解的情况，优选的是使用水与二 烷、四氢呋喃，甲醇和/或乙醇的混合物。对于与三氟乙酸的反应，优选的是使用二氯甲烷，和对于与氯化氢的反应，优选的是使用四氢呋喃，乙醚，二 烷或水。 
合适的碱是通常的无机碱。这些尤其包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾或碳酸钙。优选的是氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。 
用于酯解的合适酸一般是硫酸，氯化氢/盐酸，溴化氢/氢溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲烷磺酸或它们的混合物，如果合适的话添加水。优选的是对于叔丁基酯的情况使用氯化氢或三氟乙酸和对于甲酯的情况使用盐酸。 
酯解一般是在-20℃到+100℃，优选在0℃到+60℃范围的温度下进行的。 
用于方法步骤(VIII)+(IX)→(X)和(XI)+(IX)→(XII)[胺化物偶合]的惰性溶剂例如是醚类，如乙醚，叔丁基甲基醚，二 烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类，如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油级分，卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，三氯乙烯或氯苯，或其它溶剂，如丙酮，乙腈，乙酸乙酯，吡啶，二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，N，N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的是使用二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。 
用于这些偶合反应的合适缩合剂例如是碳化二亚胺类，如N，N’-二乙基-，N，N’-二丙基-，N，N’-二异丙基-，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物，如N，N’-羰二咪唑(CDI)，1，2- 唑 化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2- 唑 3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异 唑 高氯酸盐，酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁酯，丙烷膦酸酐，氰基膦酸二乙基酯，双(2-氧代-3- 唑烷基)磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷 六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)磷 六氟磷酸盐(PyBOP)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 四氟硼酸盐(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿 四氟硼酸盐(TPTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿 四氟硼酸盐(TCTU)，如果合适的话与其它助剂相结合，此类其它助剂例如如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，和作为碱的碱金属碳酸盐类例如碳酸钠或碳酸钾或有机碱类，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或4-N，N-二甲基氨基吡啶。优选的是使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 六氟磷酸盐(HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 四氟硼酸盐(TBTU)，在各情况下与吡啶或N，N-二异丙基乙胺相结合，或N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)与1-羟基苯并三唑(HOBt)和三乙胺相结合。 
偶合(VIII)+(IX)→(X)和(XI)+(IX)→(XII)一般在0℃到+60℃，优选在+10℃到+40℃范围的温度下进行。 
当使用对应于化合物(VIII)或(XI)的碳酰氯时，与胺组分(IX)之间的偶合是在普通的辅助有机碱如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)存在下进行的。优选的是使用三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。 
(IX)与碳酰氯之间的反应一般是在-20℃到+60℃范围内，优选在0℃至+40℃范围的温度下进行的。 
碳酰氯本身的制备是按照普通方式通过用亚硫酰氯处理该羧酸(VIII)或(XI)来进行的。 
所提到的反应是在大气压，在升高的压力下或在减压(例如0.5-5巴)下进行的。一般地，它们在各情况下是在大气压力下进行的。 
通式(IV)的中间体也能够通过其它途径来制备-作为如上所述的烷基化过程(II)+(III)→(IV)的替代方案。因此，通式(IV)的化合物例如也可通过通式(XIII)的羧酸酯 
其中R3和T1具有以上给出的意义， 
与通式(XIV)的苯基溴或苯基碘之间的钯催化芳基化来获得： 
其中R1具有以上给出的意义， 
和 
Z表示溴或碘， 
或它们能够通过通式(XV)的甲苯衍生物 
其中R1具有以上给出的意义， 
与通式(XVI)的碳酰氯之间的弗里德尔-克拉夫特酰(Friedel-Crafts)化反应， 
其中R3具有以上给出的意义， 
得到通式(XVII)的苯基酮而获得的： 
其中R1和R3具有以上给出的意义； 
通式(XVII)的化合物能够按照在文献中已知的多阶段反应序列被转化成通式(IV)的苯基乙酸酯衍生物(参见以下反应路线3和4)。 
如果R3表示任选取代的环戊基或环己基，则通式(IV)的相应化合物也例如能够通过通式(XVIII)的苯基乙酸酯 
其中R1，R2和T1各自具有以上给出的意义， 
的分别迈克尔加成到2-环戊烯-1-酮和2-环己烯-1-酮上，和酮基团的后续转化而制备(参见以下的反应路线5)。 
通式(II)，(III)，(VI)，(IX)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVI)和(XVIII)的化合物是可商购的，本身已描述在文献中或能够与文献中 已知的方法类似地制备(也参见以下的反应路线6)。 
本发明化合物的制备能够按照举例的方式用下列合成路线来举例说明： 
反应路线1
反应路线2
反应路线3
[例如，参见J.Am.Chem.Soc.2001，123，7996-8002]。 
反应路线4
反应路线5
[例如，参见J.Org.Chem.2001，66(20)，6775-6786]。 
反应路线6
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性能并且能够用于在人和动物中疾病的预防和治疗。 
根据本发明的化合物是可溶性鸟苷酸环化酶的有效活化剂。它们导致血管舒张，血小板凝聚的抑制和血压的降低以及冠状血流量的增加。这些效果是经由可溶性鸟苷酸环化酶的直接血红素非依赖性活化和细胞内cGMP的增加来介导的。 
根据本发明的化合物能够因此用于药物中，该药物用于心血管病症的治疗，例如用于高血压和心力衰竭、稳定和不稳定型心绞痛、肺性高血压症、肾性高血压、周围和心脏的血管病症、心律不齐的治疗，用于血栓栓塞病症和局部缺血如心肌梗塞、中风、临时性和缺血性的心脏发病、周围血液流动的紊乱的治疗，用于在血栓溶解治疗、经皮 经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、旁通管手术之后的再狭窄的预防，和用于动脉硬化、哮喘病和泌尿生殖系统疾病例如前列腺肥大、勃起功能紊乱、女性性欲功能紊乱，和失禁、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫的治疗。 
根据本发明的化合物能够另外用于原发和二级雷诺氏(Raynaud)现象，微循环损害，跛行，周围和自主神经系统的神经病，糖尿病性的微血管病，糖尿病性视网膜病，在四肢上的糖尿病性溃疡，CREST综合症，红斑性肢痛病，甲癣和风湿病的治疗。 
另外，根据本发明的化合物能够用于防止对器官或组织的局部缺血-和再灌注-相关的损害以及用作人或动物来源的器官、器官部分、组织或组织部分的灌注和保护溶液(尤其供外科手术用)的添加剂或用于移植药物的领域中。 
根据本发明的化合物此外适合于呼吸困难综合征和慢性梗阻性气道病(COPD)，急性和慢性肾衰竭以及敛疮的治疗。 
描述在本发明中的化合物也代表了用于控制以NO/cGMP体系的紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性成分。它们尤其适合于改善在下列这些情况之后的感知、精神集中度、学习或记忆：认知损害比如尤其与情境/疾病/综合症相关联出现的那些损害如轻度认知损害、年龄相关的学习和记忆损害，年龄相关的记忆损失，血管性痴呆，颅脑外伤，中风，在中风之后发生的痴呆(中风后痴呆)，外伤后颅脑外伤，一般的精神集中损害，在有学习和记忆问题的儿童中的精神集中损害，阿尔茨海默氏疾病，莱维(Lewy)身体麻痹性痴呆，带有前叶突的退化的痴呆(包括皮克氏综合征)，帕金森氏病，渐进型核麻痹(nuclear palsy)，有基础皮质退化的痴呆，肌外侧硬化(ALS)，亨廷顿氏疾病，多发性脑脊髓硬化症，丘脑退化，克罗伊茨费尔德-雅各布痴呆，HIV痴呆，有痴呆的精神分裂症或Korsakoff精神病。它们也适合于中枢神经系统病症如焦虑、紧张和抑郁状态，CNS相关的性欲功能紊乱和睡眠紊乱的治疗，和用于控制食品、兴奋药和上瘾性物质的摄入的病理性紊乱。 
根据本发明的化合物此外也适合于控制脑血流量和因此代表了控制偏头痛的有效药物。它们也适合于脑梗死(Apoplexia cerebri)的后遗症如中风、脑缺血和颅脑外伤的预防和控制。根据本发明的化合物 能够同样地用于控制疼痛症状。 
另外，根据本发明的化合物具有抗炎效果并且能够因此用作消炎药。 
本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于病症、尤其上述病症的治疗和/或预防的用途。 
本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于生产药物的用途，该药物用于病症、尤其上述病症的治疗和/或预防。 
本发明进一步涉及根据本发明的化合物在病症、尤其上述病症的治疗和/或预防的方法中的用途。 
本发明进一步涉及通过使用有效量的至少一种本发明化合物所实现的病症、尤其上述病症的治疗和/或预防方法。 
根据本发明的化合物能够单独使用或如果需要的话与其它活性成分相结合使用。本发明进一步涉及包括至少一种本发明化合物和一种或多种其它活性成分的药物，它尤其用于上述病症的治疗和/或预防。优选提到的合适的结合用活性成分的例子是： 
●有机硝酸酯和NO给体，例如硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇，消心痛，脉心导敏或SIN-1，和吸入的NO； 
●抑制环一磷酸鸟嘌呤(cGMP)的破坏的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，尤其PDE5抑制剂，如西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)和他达拉非(Tadalafil)； 
●鸟苷酸环化酶的NO非依赖性但血红素依赖性的刺激剂，例如尤其描述在WO00/06568，WO00/06569，WO02/42301和WO03/095451中的化合物； 
●具有抗血栓形成的活性的药物，例如和优选地是选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶解性物质； 
●降低血压的活性成分，例如和优选地是选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α-肾腺素受体阻断剂，β-肾腺素受体阻断剂，矿物类皮质激素受体拮抗剂，和利尿剂；和/或 
●改进脂类代谢的活性成分，例如和优选地选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR- α，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合物胆汁酸吸附剂，胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。 
具有抗血栓形成的活性的药物是指选自于血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶解性物质中的化合物； 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂(例如和优选，阿斯匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或潘生丁)相结合给药。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂(例如和优选，希美加群(ximelagatran)，美拉加群(melagatran)，比筏芦定(bivalirudin)或clexane)相结合给药。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂(例如和优选替罗非班(tirofiban)或abciximab)相结合给药。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂相结合给药，例如和优选，rivaroxaban，apixaban，fidexaban，razaxaban，fondaparinux，idraparinux，DU-176b，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或SSR-128428。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物相结合给药。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂(例如和优选，香豆素)相结合给药。 
降低血压的活性成分是指选自于钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α-肾腺素受体阻断剂，β-肾腺素受体阻断剂，矿物类皮质激素受体拮抗剂，和利尿剂中的化合物。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂(例如和优选，硝苯吡啶，氨氯地平，异搏定或地尔硫卓)相结合给药。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体阻断剂(例如和优选，哌唑嗪)相结合给药。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体阻断 剂相结合使用，此类阻断剂例如和优选是心得安，氨酰心安，噻吗心安，心得静，心得舒，心得平，戊丁心安，氯甲苯心安，三甲苯心安，萘羟心安，甲吲哚心安，咔唑心安，甲磺胺心定，美多心安，倍他索洛尔，二乙脲心安，比索洛尔，喹酮心安，艾司咯尔，柳胺苄心定，卡文心安，adaprolol，兰地洛尔(landiolol)，奈必洛尔(nebivolol)，epanolol或布新洛尔(bucindolol)。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂相结合给药，此类拮抗剂例如和优选是洛沙坦(losartan)，坎地沙坦(candesartan)，缬沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)或embursatan。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂相结合给药，此类抑制剂例如和优选是依拉普利，甲巯丙脯氨酸，苯丁酸赖脯酸，雷米普利(ramipril)，地拉普利，福辛普利，喹诺普利(quinopril)，哌道普利或川多普利。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与内皮肽拮抗剂相结合给药，此类拮抗剂例如和优选是波生坦(bosentan)，darusentan，ambrisentan或西他生坦(sitaxsentan)。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂相结合给药，此类抑制剂例如和优选是阿利吉仑(aliskiren)，SPP-600或SPP-800。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与矿物类皮质激素受体拮抗剂相结合给药，此类受体拮抗剂例如和优选是螺甾内酯或依普利酮(eplerenone)。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂相结合给药，此类利尿剂例如和优选是呋喃苯胺酸。 
改进脂类代谢的活性成分是指选自于CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合物胆汁酸吸附剂，胆汁酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂中的化合物。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂相结合给药，此类抑制剂例如和优选是torcetrapib(CP-529 414)， JJT-705或CETP疫苗(Avant)。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂相结合给药，该激动剂例如和优选是D-甲状腺素，3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)，CGS 23425或axitirome(CGS 26214)。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂相结合给药，后者选自斯他汀类型，例如和优选，洛弗斯特丁，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐地丁，阿托伐他汀，罗苏伐他汀，色伐他丁(cerivastatin)或匹他伐他汀。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂相结合给药，后者例如和优选是BMS-188494或TAK-475。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂相结合给药，后者例如和优选是avasimibe，亚油甲苄胺(melinamide)，pactimibe，eflucimibe或SMP-797。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂相结合给药，后者例如和优选是implitapide，BMS-201038，R-103757或JTT-130。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂相结合给药，后者例如和优选是吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂相结合给药，后者例如和优选是GW 501516或BAY 68-5042。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂相结合给药，后者例如和优选是依泽替米贝(ezetimibe)，tiqueside或pamaqueside。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂相结合给药，后者例如和优选是奥利司他(orlistat)。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与聚合物胆汁酸吸附剂相结合给药，后者例如和优选是消胆胺，降胆宁，colesolvam，CholestaGel或colestimide。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸重吸收抑制剂相结合给药，后者例如和优选是，ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或 SC-635。 
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂相结合给药，后者例如和优选是gemcabene calcium(CI-1027)或烟酸。 
本发明进一步涉及药物，它包括根据本发明的至少一种化合物，通常与一种或多种惰性、无毒、药物学上合适的赋形剂一起，和涉及该化合物用于上述目的的用途。 
根据本发明的化合物能够系统和/或局部地起作用。为此目的，它们能够以合适的方式给药，例如：经由口服，胃肠外途径，经由肺部，鼻内，舌下，舌，面颊，直肠，经由皮肤，透皮，结膜，耳途径或作为植入物或移植片固定模。 
根据本发明的化合物能够以适合于这些给药途径的给药形式来给药。 
适合于口服的是根据现有技术起作用并且快速地和/或以改进方式分配根据本发明的化合物的以及含有结晶和/或无定形化和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式，例如片剂(无包衣层或有包衣层的片剂，例如具有不溶性或延迟溶解性并控制本发明化合物的释放的肠溶衣或包衣层)，在嘴中快速崩解的片剂，或膜/圆片，膜/冻干物，胶囊剂(例如硬或软胶囊)，糖衣片，微粒剂，粗粒剂，粉末剂，乳液剂，悬浮液剂，气溶胶或溶液剂。 
进行肠胃外给药且同时避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰内)或进行肠胃外给药且同时包括吸收步骤(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式尤其是呈现溶液，悬浮液，乳液，冻干物或无菌粉末形式的注射和灌注用的制剂。 
适合于其它给药途径的是，例如，吸入用(尤其粉末吸入器，喷洒器)的药物形式，滴鼻剂，溶液或喷雾剂；舌、舌下或面颊给药的片剂，膜/圆片或胶囊剂，栓剂，耳或眼睛给药的制剂，阴道胶囊剂，水悬浮液(洗液，振荡混合物)，亲油性悬浮液，药膏，乳油，经皮吸收剂型(例如贴剂)，乳剂，浆料，泡沫剂，扑粉，植入物或移植片固定模。 
口服或肠胃外给药是优选的，尤其口服和静脉内给药。 
根据本发明的化合物能够转化成所述的给药形式。这能够按照本身已知的方法，通过与惰性、无毒、药物学上合适的赋形剂混合来进 行。这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))，粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂如，如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，如铁氧化物)和矫味剂和/或气味改良剂。 
一般证明有利的是以约0.001-1mg/kg体重，优选约0.01-0.5mg/kg体重的肠胃外给药量来给药以获得有效的结果，和按照口服给药，该剂量是约0.01-100mg/kg体重，优选约0.01-20mg/kg体重，和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。 
然而若合适的话偏离所述用量也是可能的，尤其与体重，给药途径，对活性成分的单独响应，制剂的性质以及给药进行的时间或间隔相关联。因此，在一些情况下在低于上述最低量时足以，而在其它情况下所述的上限必须超过。当施用较大的量时，可行的是将这些量分成在一天中的多个单独剂量。 
下列示例性的实施方案用于举例说明本发明。本发明不是局限于实施例。 
除非另外指明，否则在下面试验和实施例中的百分比数据是重量百分数；份数是重量份。溶剂比率，稀释比率和液体/液体溶液的浓度数据在各情况下是基于体积。 
A.实施例 
缩写和首字母缩写词： 
abs.   绝对 
Ac     乙酰基 
AIBN   2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈) 
aq.    水性，水溶液 
ATP    腺苷5’-三磷酸酯 
BINAP  2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘 
Boc    叔丁氧基羰基 
Brij  聚乙二醇十二烷基醚 
BSA    牛血清清蛋白 
Bu     丁基 
c      浓度 
CI     化学电离(在MS中) 
d      天 
dba    二苄叉基丙酮 
DBU    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 
DCI    直接化学电离(在MS中) 
de     非对映体过量 
DIBAH  二异丁基氢化铝 
DIEA   二异丙基乙胺 
DMF    二甲基甲酰胺 
DMSO   二甲亚砜 
DTT    二硫苏糖醇 
EDC    N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐 
ee     对映异构体过量 
EI     电子碰撞电离(在MS中) 
ent    对映异构纯的，对映异构体 
eq.    当量 
ESI    电喷射离子化(在MS中) 
Et     乙基 
Ex.    实施例 
GC     气相色谱法 
GTP    鸟嘌呤核苷5’-三磷酸酯 
h      小时 
HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 六氟 
       磷酸盐 
HOBt   1-羟基-1H-苯并三唑水合物 
HPLC   高压、高效液相色谱法 
iPr    异丙基 
KOtBu  叔丁醇钾 
LC-MS  液相色谱法-偶合质谱分析法 
LDA    二异丙基胺化锂 
LiHDMS 六甲基二硅氮化锂[双(三甲基甲硅烷基)胺化锂] 
Me     甲基 
min    分钟 
MS     质谱分析 
NBS    N-溴琥珀酰亚胺 
NMR    核磁共振谱 
PDC    吡啶 重铬酸盐 
Ph     苯基 
Pr     丙基 
rac    外消旋的，外消旋物 
Rf     保留指数(在TLC中) 
RP     反相(在HPLC中) 
RT     室温 
Rt     停留时间(在HPLC中) 
tBu    叔丁基 
TBTU   O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 四氟硼酸盐 
TCTU   O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿 四氟硼酸盐 
TEA    三乙醇胺 
TFA    三氟乙酸 
THF    四氢呋喃 
TLC    薄层色谱法 
tog.   一起 
UV     紫外线光谱法 
v/v    (溶液的)体积与体积比 
LC/MS方法： 
方法1(LC-MS)
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mmx4mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5 min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。 
方法2(LC-MS) 
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mmx4mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min →2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。 
方法3(LC-MS) 
仪器：Micromass Platform LCZ，有HPLC Agilent Series 1100；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mmx4mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min →2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。 
方法4(LC-MS) 
仪器：Micromass Quattro LCZ，有HPLC Agilent Series 1100；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mmx4mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A →3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400nm。 
方法5(LC-MS) 
仪器：Micromass Platform LCZ，有HPLC Agilent Series 1100；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mmx4mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。 
方法6(LC-MS) 
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100mmx4.6mm；洗 提剂A：水+500μl 50％浓度甲酸/l，洗提剂B：乙腈+500μl 50％浓度甲酸/l；梯度：0.0min 10％B→7.0min 95％B→9.0min 95％B；流速：0.0min 1.0ml/min→7.0min 2.0ml/min→9.0min 2.0ml/min；烘箱：35℃；UV检测：210nm。 
方法7(LC-MS) 
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mmx3.00mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。 
方法8(LC-MS) 
仪器：Micromass Quattro LCZ，有HPLC Agilent Series 1100；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mmx3mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速：2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：208-400nm。 
方法9(LC-MS) 
MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mmx3mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速：2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：210nm。 
方法10(LC-MS) 
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mmx4mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A →0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。 
方法11(LC-MS) 
仪器：Micromass Quattro Premier，有Waters UPLC Acquity；柱： Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mmx1mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min10％A；流速：0.33ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。 
方法12(LC-MS) 
MS仪器类型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mmx4mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min 100％A(流速2.5ml/min)→5.00min100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。 
方法13(LC-MS) 
MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mmx4mm；洗提剂A：1l的水+0.5ml的50％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％浓度甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min10％A →4.1min 100％A(流速：2.5ml/min)；烘箱：55℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。 
方法14(LC-MS) 
MS仪器：Waters ZQ 2000；HPLC仪器：Agilent 1100，2-柱构型；自动取样器：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mmx4.6mm，3.0μm；洗提剂A：水+0.1％甲酸，洗提剂B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A；烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。 
方法15(LC-MS) 
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50mmx1mm；洗提剂A：1l的水+0.25ml的99％浓度甲酸，洗提剂B：1l的乙腈+0.25ml的99％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；流速：0.40ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210-400nm。 
GC/MS方法： 
方法1(GC-MS) 
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35MS，30mx250μmx0.25μm；恒定氦气流速：0.88ml/min；烘箱：60℃；入口：250℃；梯度：60℃(维持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(维持1.7min)。 
方法2(GC-MS) 
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35MS，30mx250μmx0.25μm；恒定氦气流速：0.88ml/min；烘箱：60℃；入口：250℃；梯度：60℃(维持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(维持8.7min)。 
方法3(GC-MS) 
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15mx200μmx0.33μm；恒定氦气流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(维持3min)。 
HPLC方法： 
方法1(HPLC) 
仪器：HP 1100，有DAD检测；柱：Kromasil 100 RP-18，60mmx2.1mm，3.5μm；洗提剂A：5ml的HClO4(70％浓度)/l的水，洗提剂B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min90％B→9.2min 2％B→10min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。 
方法2(HPLC) 
仪器：HP 1100，有DAD检测；柱：Kromasil 100 RP-18，60mmx2.1mm，3.5μm；洗提剂A：5ml的HClO4(70％浓度)/l的水，洗提剂B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→15min90％B→15.2min 2％B→16min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。 
起始化合物和中间体： 
实施例1A 
5，5，5-三氟-2-(4-甲基苯基)戊酸叔丁基酯 
在排除氧气的情况下，0.88ml(6.3mmol)就二异丙胺预先加入到20ml的THF中，混合物被冷却到-78℃和将2.52ml(6.3mmol)的由正丁基锂在己烷中形成的2.5M溶液慢慢地添加进去。然后反应溶液升温至-10℃并在这一温度下再搅拌10分钟。然后反应溶液再一次冷却到-78℃，然后将已溶于10ml THF中的1g(4.85mmol)的(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯慢慢添加进去。然后反应溶液升温至-30℃和随后再一次冷却到-78℃。在达到这一温度之后，将0.62ml(5.82mmol)的3-溴-1，1，1-三氟丙烷慢慢地滴加进去。在添加结束之后，溶液慢慢地升至室温并搅拌一夜。在TLC检查(流动相环己烷/乙酸乙酯10∶1)后，添加饱和氯化铵溶液，混合物被调和在乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物通过在硅胶上的色谱提纯法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯10∶1)。这得到542mg(1.79mmol，理论值的37％)的浅黄色油。 
GC-MS(方法3)：Rt＝4.41min；m/z＝246(M-C4H9+H)+。 
实施例2A 
3-甲基-2-(4-甲基苯基)戊酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，19.58g(174.5mmol)的叔丁醇钾预先被加入到 200ml的DMF中，混合物被冷却到0℃，将已溶于50ml DMF中的30g(145.4mmol)的(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯慢慢添加进去，混合物然后在0℃下搅拌30分钟。然后18.95ml(174.5mmol)的2-溴丁烷慢慢地滴加进去，所得溶液在0℃下搅拌另外4小时。然后将200ml的水和200ml的乙醚添加到反应溶液中。水相用乙醚萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 20∶1)。这得到15.5g(59.1mmol，理论值的40.6％)的无色液体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.17(2H，d)，7.11(2H，d)，3.11(1H，d)，2.27(3H，s)，2.04-1.90(1H，m)，1.55-1.42(1H，m)，1.35(9H，s)，1.24-1.10(1H，m)，0.99-0.86(3H，m)，0.77-0.51(3H，m)。 
GC-MS(方法3)：Rt＝5.04min；m/z＝206(M-C4H9+H)+。 
在下表中所列的化合物是按照与实施例2A相似的方式而获得的： 
实施例8A 
2-[4-(溴甲基)苯基]-5，5，5-三氟戊酸叔丁基酯 
540mg(1.79mmol)的5，5，5-三氟-2-(4-甲基苯基)戊酸叔丁基酯，333.8mg(1.78mmol)的N-溴琥珀酰亚胺和在10ml的四氯化碳中的14.7mg(0.09mmol)的2，2’-偶氮双-2-甲基丙腈在回流下搅拌2小时。在反应已完成之后，琥珀酰亚胺被滤出，滤渣用二氯甲烷再洗涤。滤液在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上的色谱提纯法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1)。这得到659mg(1.72mmol，理论值的97％)的浅黄色油。 
GC-MS(方法3)：Rt＝5.91min；m/z＝301(M-Br)+。 
实施例9A 
2-[4-(溴甲基)苯基]-3-甲基戊酸叔丁基酯 
15g(59.1mmol)的3-甲基-2-(4-甲基苯基)戊酸叔丁基酯，11g(62mmol)的N-溴琥珀酰亚胺和在150ml的二氯甲烷中的97mg(0.59mmol)的2，2’-偶氮双-2-甲基丙腈在回流下搅拌2小时。在反应完成之后，溶剂在减压下除去。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 20∶1)。这得到16.22g(47.5mmol，理论值的80％)的无色油。 
GC-MS(方法3)：Rt＝6.41min；m/z＝261(M-Br)+。 
MS(DCI)：m/z＝358/360(M+NH4)+. 
在下表中所列的化合物是按照相似的方式获得的： 
实施例15A 
N’-(2-氯乙酰基)苯甲酰肼 
500g(3.67mol)的苯甲酰肼在3.75升的THF中形成的悬浮液在回流下加热，其中苯甲酰肼溶解。将已溶于125ml的THF中的497.7g(4.41mol)的氯乙酰氯滴加到该溶液中，然后溶液在回流下再搅拌30分钟。在反应完成(由TLC检测，流动相二氯甲烷/甲醇 9∶1)之后，将22.5升的水和10升的乙酸乙酯添加到反应混合物中，该混合物用固体碳酸氢钠调节到pH 7。水相用2.5升的乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相被干燥，然后溶液在减压下浓缩至干燥。将所获得的白色固体溶于二氯甲烷和甲醇的1∶1混合物中，然后施加于3kg的硅胶上。该产物用两份的硅胶(在各情况下8kg)进行色谱法提纯，最初用50升的二氯甲烷/乙酸乙酯7∶3和然后125升的二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1作为流动相。产物级分的浓缩得到424g(1.99mol，理论值的54％)的标题化合物，为白色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：10.56-10.32(2H，宽)， 7.88(2H，d)，7.58(1H，t)，7.50(2H，t)，4.21(2H，s)。 
MS(DCI)：m/z＝213(M+H)+，230(M+NH4)+。 
实施例16A 
2-苯基-4H-1，3，4- 二嗪-5(6H)-酮 
将812g(3.82mol)的N’-(2-氯乙酰基)苯甲酰肼溶于13升的干燥DMF中，然后添加384.95g(4.58mol)的碳酸氢钠。然后反应溶液被加热到100℃，并在这一温度下搅拌一夜。在反应完成(由TLC检测，流动相二氯甲烷/乙酸乙酯 9∶1)之后，反应溶液被冷却到室温，倾倒在65升的水中，然后在各情况下用17.5升的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用13.8升的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥和在减压下浓缩至干燥。将所获得的固体溶于二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物中，然后施加于17kg的硅胶上。通过使用260升的二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1作为流动相，该产物在两份的硅胶(在各情况下8kg)上进行色谱分离。合并的产品级分被浓缩，所获得的固体物与3升的乙醚进行研磨。过滤得到247g(1.40mol，理论值的35％)的标题化合物，为白色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：11.04(1H，s)，7.78(2H，d)，7.53-7.41(3H，m)，4.79(2H，s)。 
MS(DCI)：m/z＝177(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例19A 
N’-(氯乙酰基)-2，2-二甲基丙酰肼 
将5.8g(49.929mmol)的2，2-二甲基丙酰肼溶于600ml的干燥乙酸乙酯中，然后加热到回流状态。将已溶于溶于45ml的干燥乙酸乙酯中的6.767g(59.915mmol)的氯乙酰氯滴加到该溶液中。混合物在回流下搅拌30分钟。在冷却之后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残留物在高真空下干燥。这得到10.14g的标题化合物。粗产物无需进一步提纯就可进一步反应。 
实施例20A 
2-叔丁基-4H-1，3，4- 二嗪-5(6H)-酮 
将8.34g(43.29mmol)的N’-(氯乙酰基)-2，2-二甲基丙酰肼溶于800ml的干燥DMF中，然后添加4.24g(50.52mmol)的碳酸氢钠。反应混合物在100℃下加热一夜。在冷却之后，在旋转蒸发器上除去溶剂，将水添加到残留物中，然后混合物用1N盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。这得到5.05g的目标化合物。粗产物无需进一步提纯就可进一步反应。 
GC-MS(方法3)：Rt＝3.81min；m/z＝156(M)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例23A 
5-甲基-2-氧代己烷-3-基硫氰酸酯 
将17.91g(120.5mmol)的3-氯-5-甲基己烷-2-酮溶于120ml的甲基乙基酮中，添加10.0g(123.4mmol)的硫氰酸钠，然后反应混合物在回流下加热1小时。在冷却后，反应混合物进行过滤，残留物用甲基乙基酮洗涤，然后合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩。将油性残留物调和在约400ml的二氯甲烷中，然后在各情况下用100ml的水洗涤三次。有机相在硫酸钠上干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。这得到20.07g的粗产物，它本身就可进一步参与反应。 
LC-MS(方法13)：Rt＝1.99min；m/z＝171(M)+。 
实施例24A 
4-甲基-5-(2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-酮 
将25ml的85％浓度磷酸添加到20.07g(117.26mmol)的5-甲基-2-氧代己烷-3-基硫氰酸酯中，然后混合物经过1小时的时间被加热至95℃。在95-100℃的温度下，混合物搅拌另外0.5小时。在冷却后，反应混合物被添加到40ml的水中，用叔丁基甲基醚多次萃取。合并的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。这得到18.11g的目标化合物，它无需进一步提纯就可进一步反应。 
GC-MS(方法3)：Rt＝5.80min；m/z＝171(M)+。 
实施例25A 
环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯 
制备方法1：
9.9g(28.0mmol)的[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯，5.92g(33.6mmol)的2-苯基-4H-1，3，4- 二嗪-5(6H)-酮和13.70g(42.03mmol)的碳酸铯在100ml的DMF中在60℃下搅拌12小时。在冷却之后，反应混合物被倾倒在冰-水中，用乙醚萃取。有机相用硫酸镁干 燥，在减压下浓缩至干燥。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 20∶1)。这得到6.6g(14.7mmol，理论值的52％)的标题化合物。 
制备方法2：
8.16g(23.1mmol)的[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯，3.7g(21mmol)的2-苯基-4H-1，3，4- 二嗪-5(6H)-酮和7.53g(23.1mmol)的碳酸铯在147ml的DMF中在室温下搅拌12小时。然后反应溶液与饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩至干燥。所获得的粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 5∶1)。这得到6.51g(14.5mmol，理论值的69％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.76(2H，d)，7.55-7.42(3H，m)，7.31(4H，s)，4.94(2H，s)，4.87(2H，s)，3.19(1H，d)，2.45-2.31(1H，m)，1.88-1.74(1H，m)，1.69-1.46(3H，m)，1.45-1.15(3H，m)，1.34(9H，s)，1.03-0.89(1H，m)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.27min；m/z＝449(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例45A
(4-{[4-(4-氯苯基)-1-氧代-2，3-二氮杂萘-2(1H)-基]甲基}苯基)(环戊基)乙酸叔丁基酯 
在0℃下，将54mg(2.14mmol)的氢化钠分批地添加到由500mg(1.95mmol)的4-(4-氯苯基)-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮[CAS Reg.No.51334-86-2]在7.6ml的THF中形成的溶液中。在气体放出结束之后，将已溶于4.5ml的DMF中的688mg(1.95mmol)的[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯在0℃下慢慢滴加进去，然后反应溶液然后在室温下搅拌一夜。然后水小心地添加到反应混合物中。反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。所获得的粗产物由在硅胶上的快速色层分离法提纯(流动相：最初环己烷/乙酸乙酯 3∶1，然后乙酸乙酯)。这得到630mg(93％纯，1.11mmol，理论值的57％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.43-8.35(1H，m)，7.98-7.88(2H，m)，7.74-7.68(1H，m)，7.57-7.49(4H，m)，7.37-7.25(4H，m)，5.37(2H，s)，3.18(1H，d)，2.42-2.29(1H，m)，1.86-1.72(1H，m)，1.68-1.45(3H，m)，1.44-1.30(1H，m)，1.38(9H，s)，1.29-1.15(2H，m)，1.00-0.86(1H，m)。 
LC-MS(方法2)：Rt＝3.45min；m/z＝529(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例51A
rac-环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸 
在室温下，将22.67ml(294.3mmol)的三氟乙酸慢慢地添加到由6.6g(14.7mmol)的环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯在90ml的二氯甲烷中形成的溶液中，然后混合物搅拌一夜。然后在减压下除去溶剂，残留物被调和 在100ml的乙酸乙酯中，然后用50ml的水萃取。有机相在硫酸镁上干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂。这得到4.8g(12.23mmol，理论值的83％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.35-12.15(1H，宽s)，7.78(2H，d)，7.54-7.40(3H，m)，7.29(4H，s)，4.91(2H，s)，4.83(2H，s)，3.22(1H，d)，2.48-2.35(1H，m)，1.89-1.76(1H，m)，1.68-1.46(3H，m)，1.45-1.32(1H，m)，1.32-1.14(2H，m)，1.01-0.89(1H，m)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.75min；m/z＝393(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例71A
环戊基(4-{[4-甲基-5-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}苯基)乙酸 
将1.01g(2.515mmol)的环戊基(4-{[4-甲基-5-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-噻唑-3(2H)-基]甲基}苯基)乙酸甲基酯溶于30ml的THF中，然后添加10ml的甲醇和10ml的1N氢氧化钠水溶液。反应溶液在室温下搅拌2天。进一步添加5ml的1N氢氧化钠水溶液，混合物在室温下搅拌另外2天。然后添加20ml的1N盐酸，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。这得到956mg(2.47mmol，理论值的98％)的目标化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.95min；m/z＝775.4(2M+H)+。 
实施例72A
(4-{[2-(4-氯苯基)-5-氧代-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基]甲基}苯基)(环戊基)乙酸 
将86mg(2.04mmol)的氢氧化锂一水合物添加到由450mg(1.02mmol)的(4-{[2-(4-氯苯基)-5-氧代-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基]甲基}苯基)(环戊基)乙酸甲基酯在10ml的二 烷和10ml的水中形成的溶液中，然后混合物在80℃下搅拌12小时。在减压下除去二 烷后，水相用1M盐酸调节到pH 2，其中导致产物的絮凝。溶液进行过滤，过滤残留物在减压下干燥。这得到373mg(0.87mmol，理论值的86％)的标题化合物，为白色固体。 
LC-MS(方法13)：Rt＝2.67min；m/z＝427(M+H)+。 
按照与实施例71A和72A相似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例76A和实施例77A
ent-环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸(对映异构体1和2) 
75g(191.1mmol)的外消旋环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸(实施例51A)通过在手性相上的制备性HPLC被分离成对映异构体[柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基L-异白氨酸-3-戊基酰胺为基础的手性硅胶相)，430mm×40mm；洗提剂：异己烷/乙酸乙酯 1∶1(v/v)；流动速率：50ml/min；温度：24℃；UV检测：270nm]： 
实施例76A(对映异构体1)：
产量：35g 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.75min；m/z＝393(M+H)+
Rt5.73min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异白氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/乙酸乙酯1∶1(v/v)；流动速率：2ml/min；温度：24℃；UV检测：270nm]。 
实施例77A(对映异构体2)：
产量：32g 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.35-12.15(1H，宽s)，7.78(2H，d)，7.54-7.40(3H，m)，7.29(4H，s)，4.91(2H，s)，4.83(2H，s)，3.22(1H，d)，2.48-2.35(1H，m)，1.89-1.76(1H，m)，1.68-1.46(3H，m)，1.45-1.32(1H，m)，1.32-1.14(2H，m)，1.01-0.89(1H，m)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.75min；m/z＝393(M+H)+
Rt 6.86min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异白氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/乙酸乙酯 1∶1(v/v)；流动速率：2ml/min；温度：24℃；UV检测：270nm]。 
实施例78A和实施例79A
ent-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酸(对映异构体1和2) 
3g(8.19mmol)的外消旋3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酸(实施例59A)通过在手性相上的制备性HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)50∶50(v/v)；流动速率：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]： 
实施例78A(对映异构体1)：
Rt 4.58min；纯度＞99％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：1.23g 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.26min；m/z＝367(M+H)+。 
实施例79A(对映异构体2)：
Rt 7.34min；纯度＞99％；＞99％ee(色谱柱：参见以上) 
产量：1.32g 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.5-12.0(1H，宽s)，7.77(2H，d)，7.55-7.40(3H，m)，7.38-7.23(4H，m)，4.91(2H，s)，4.85(2H，s)，3.09(1H，d)，2.27-2.11(1H，m)，0.99(3H，d)，0.61(3H，d)。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.25min；m/z＝367(M+H)+。 
实施例80A
rac-环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰氯 
在室温下，8.9g(22.68mmol)的rac-环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸与63.6ml(871.5mmol)的亚硫酰氯一起搅拌2小时。然后反应溶液升至50℃，然后搅拌另外2小时。在反应完成之后，反应溶液在减压下脱除亚硫酰氯。这得到7.7g(18.74mmol，理论值的82％)的无色油形式的标题化合物，它无需进一步提纯就可用于后续反应中。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.76(2H，d)，7.58-7.36(3H，m)，7.30(4H，s)，4.91(2H，s)，4.82(2H，s)，3.21(1H，d)，2.48-2.29(1H，m)，1.89-1.76(1H，m)，1.68-1.45(3H，m)，1.45-1.32(1H，m)，1.32-1.15(2H，m)，1.01-0.87(1H，m)。 
MS(ESI)：m/z＝411(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例85A
4-硝基-1，3-二氢-2H-茚-2，2-二羧酸二甲基酯 
126.79g(0.96mol)的丙二酸二甲酯，296.5g(0.96mol)的1，2-双(溴甲基)-3-硝基苯和530.5g(3.84mol)的碳酸钾在5.9升的乙腈中的溶液在回流下搅拌一夜(由TLC检测：流动相石油醚/二氯甲烷 7∶3，用于鉴定起始原料1，2-双(溴甲基)-3-硝基苯，二氯甲烷/石油醚 7∶3，用于鉴定该产物)。在冷却到室温和过滤之后，在减压下除去溶剂至干燥。残留物被调和在2升的乙酸乙酯中，用500ml的饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。所获得的粗产物通过在10kg的硅胶上的快速色层分离法提纯(流动相二氯甲烷/石油醚 7∶3→9∶1)。这得到191g(0.63mol，纯度93％，理论值的66％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.04(1H，d)，7.51(1H，d)，7.37(1H，t)，4.11(2H，s)，3.78(6H，s)，3.68(2H，s)。 
MS(DCI，NH3)：m/z＝297(M+NH4)+。 
实施例86A
4-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸 
在室温下，将1520ml的2N氢氧化钠水溶液添加到由190g(0.68mol)的4-硝基-1，3-二氢-2H-茚-2，2-二羧酸二甲基酯在1520ml的二 烷中形成的溶液中，然后混合物在50℃下搅拌两个小时。在完全转化(由TLC检测：流动相二氯甲烷/石油醚 8∶2)之后，反应溶液使用浓盐酸慢慢地被调节到pH 1，然后在回流下搅拌一夜。反应溶液中添加3.4升的水，并且在各情况下用3.4升的乙酸乙酯萃取三次。合并的有 机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。所获得的粗产物通过在5kg的硅胶上的快速色层分离法提纯(流动相二氯甲烷/甲醇 95∶5)。这得到75g(0.35mol，97％纯度，理论值的51％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.6-12.35(1H，宽s)，7.99(1H，d)，7.67(1H，d)，7.46(1H，t)，3.68-3.47(3H，m)，3.44-3.17(2H，m)。 
MS(DCI，NH3)：m/z＝225(M+NH4)+。 
实施例87A
4-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
在-10℃下，52.8ml(0.72mol)的亚硫酰氯缓慢滴加到538ml的甲醇中，混合物在这一温度下再搅拌10分钟。然后将75g(0.36mol)的4-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸以一份添加进去，混合物在室温下搅拌三小时。在反应结束之后(由TLC监测：流动相二氯甲烷/甲醇 95∶5)，在减压下除去溶剂。将所获得的残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。所获得的粗产物通过在2.2kg的硅胶上的快速色层分离法提纯(流动相：石油醚/乙酸乙酯 8∶2)。这得到75g(0.34mol，理论值的94％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.99(1H，d)，7.67(1H，d)，7.47(1H，t)，3.74-3.43(3H，m)，3.65(3H，s)，3.38-3.18(2H，m)。 
MS(DCI，NH3)：m/z＝239(M+NH4)+。 
实施例88A
rac-4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
在室温下，将3g的钯/碳(10％)添加到由82g(0.37mol)的4-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯在800ml的乙酸乙酯中形成的溶液中，然后混合物在大气压力下氢化22小时。在反应完成(由TLC监测：流动相二氯甲烷/甲醇 95∶5)之后，反应溶液经由硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。这得到67.5g(0.35mol，理论值的95％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.83(1H，t)，6.39(2H，t)，4.88(2H，s)，3.64(3H，s)，3.38-3.27(1H，m)，3.12-2.80(4H，m)。 
MS(DCI，NH3)：m/z＝209(M+NH4)+，192(M+H)+。 
实施例89A和实施例90A
ent-4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(对映异构体1和2) 
67.5g(0.35mmol)的外消旋4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例88A)通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak OJ-H，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/异丙醇/甲醇 70∶18∶12(v/v)；流动速率：25ml/min；温度：24℃；UV检测：260nm]： 
实施例89A(对映异构体1)：
Rt 11.76min；纯度＞99％；＞99.5％ee(柱：参见以上) 
产量：23.1g 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.83(1H，t)，6.39(2H，t)，4.88(2H，s)，3.64(3H，s)，3.38-3.27(1H，m)，3.12-2.80(4H，m)。 
MS(DCI，NH3)：m/z＝209(M+NH4)+，192(M+H)+。 
实施例90A(对映异构体2)：
Rt 12.65min；纯度＞99％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：30g。 
实施例91A
4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸乙基酯 
在-78℃下，将2.7ml的由正丁基锂在己烷中形成的2.5M溶液添加到由0.95ml的二异丙胺(6.75mmol)在30ml的THF中形成的溶液中，混合物然后短时间地升温至-10℃。混合物再一次被冷却到-78℃，将已溶于10ml的THF中的1.24g(5.63mmol)的4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸乙基酯[Beilstein Reg.No.8980172]滴加进去，所得溶液再搅拌一个小时。然后将0.46ml(7.32mmol)的碘代甲烷滴加到反应溶液中，反应混合物在-78℃下搅拌另外2小时。在反应完成之后，饱和氯化铵水溶液被迅速地添加到反应混合物中。在相分离后，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。所获得的粗产物通过在硅胶上的快速色层分离法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1)。这得到1.19g(5.08mmol，理论值的90％)的无色固体。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.60min；m/z＝235(M+H)+。 
实施例92A
4-羟基-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
在0℃下，将15.2ml(15.24mmol)的由三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液添加到由1.19g(5.08mmol)的4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸乙基酯在20ml的二氯甲烷中形成的溶液中。搅拌在0℃下继续进行1小时。然后添加16ml的甲醇，反应混合物被搅拌一夜。然后添加10ml的水和10ml的二氯甲烷。在相分离后，水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥。在过滤后，在减压下溶剂蒸发至干燥。这得到897mg(4.35mmol，理论值的86％)的无色油。 
LC-MS(方法12)：Rt＝1.83min；m/z＝207(M+H)+。 
实施例93A
2-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
在-15℃下，将1.5ml(8.7mmol)的三氟甲烷磺酸酐缓慢滴加到897mg(4.35mmol)的4-羟基-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯在20ml的吡啶中形成的溶液中。在升至室温后，反应混合物搅拌另外2小时。然后添加20ml的水，在相分离后，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。所获得的粗产物通过在硅胶上的快速色层分离法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1)。这得到1100mg(3.25mmol，理论值的75％)的无色油。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.76min；m/z＝339(M+H)+。 
实施例94A
4-(苄基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
在氩气中，1g(2.96mmol)的2-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯，290μL(2.66mmol)的苄胺，2.41g(7.29mmol)的碳酸铯，56mg(0.12mmol)的2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和54mg(0.059mmol)的三(二苄叉基丙酮)二钯在50ml的二 烷中的溶液在100℃的浴温度下搅拌一夜。在冷却到室温后，反应混合物经由硅藻土过滤，残留物再用二 烷多次洗涤。合并的滤液在减压下浓缩至干燥。所获得的粗产物通过硅胶快速色层分离法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 20∶1→4∶1→1∶1)。这得到769mg(2.42mmol，93％含量，理论值的82％)的无色固体。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.77min；m/z＝296(M+H)+。 
实施例95A
4-氨基-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
在室温下，将50mg的钯/碳(10％)添加到由860mg(2.91mmol)的4-(苄基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯在84ml的甲醇中 形成的溶液中，然后混合物在大气压力下氢化一夜。在反应完成之后，反应溶液经由硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。所获得的粗产物通过硅胶快速色层分离法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1→1∶1)。这得到483mg(2.35mol，理论值的81％)的无色固体。 
LC-MS(方法11)：Rt＝0.81min；m/z＝206(M+H)+。 
实施例96A
3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，将201ml(1.39mol)的丙-2-烯酸叔丁基酯滴加到由100g(463mmol)的1-溴-2-甲基-3-硝基苯，322ml(2.31mol)的三乙胺，28.18g(92.58mmol)的三-2-甲苯基膦和10.39g(46.29mmol)的乙酸钯(II)在2升的DMF中形成的溶液中，然后混合物在125℃下搅拌36小时。在冷却到室温之后，反应混合物与饱和氯化铵水溶液一起搅拌，然后分离出有机相。水相用叔丁基甲基醚萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。所获得的残留物通过硅胶快速色层分离法提纯(流动相石油醚/乙酸乙酯 9∶1)。这得到89g(338mmol，理论值的73％)的中间体(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯，为无色固体。将88g(334mmol)的该固体溶于2升的乙醇中，在室温下添加7g的钯/碳(10％)，然后混合物在大气压下氢化18小时。在反应完成之后，反应溶液经由硅藻土过滤，所获得的滤液在减压下浓缩。这得到61.3g(260.5mmol，理论值的78％)的标题化合物，为无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：6.77(1H，t)，6.47(1H，d)，6.36(1H，d)，4.72(2H，s)，2.14(2H，t)，2.36(2H，t)，1.95(3H，s)，1.39(9H，s)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝1.84min；m/z＝236(M+H)+。 
实施例97A
3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸乙基酯 
在氩气氛围中，将10.844g(108mmol)的丙-2-烯酸乙基酯滴加到由7.8g(36.1mmol)的1-溴-2-甲基-3-硝基苯，25ml(180.5mmol)的三乙胺，2.197g(7.22mmol)的三-2-甲苯基膦和810mg(3.6mmol)的乙酸钯(II)在200ml的DMF中形成的溶液中，然后混合物在125℃下搅拌36小时。在冷却到室温之后，反应混合物与饱和氯化铵水溶液一起搅拌，然后分离出有机相。水相用叔丁基甲基醚萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。所获得的残留物通过硅胶快速色层分离法提纯(流动相石油醚/乙酸乙酯 3∶1)。这得到6.6g(27.2mmol，含量97％，理论值的75％)的中间体(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸乙基酯，为无色固体。将6.6g(27.2mmol，含量97％)的该固体溶于200ml的乙醇中，在室温下添加500mg的钯/碳(10％)，混合物在大气压力下氢化一夜。在反应完成之后，反应溶液经由硅藻土过滤，所获得的滤液在减压下浓缩。这得到5.47g(26.38mmol，含量97％，理论值的97％)的标题化合物，为无色固体。 
LC-MS(方法10)：Rt＝1.07min；m/z＝208(M+H)+。 
实施例98A
3-(反式-4-氨基环己基)丙酸甲基酯盐酸盐 
在-5℃下，将2.9ml(40.5mmol)的亚硫酰氯缓慢滴加到100ml的甲醇中，然后混合物在这一温度下搅拌10分钟。将5g(18.4mmol)的3-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}丙酸作为一份添加进去，然后反应混合物在室温下搅拌一夜。在反应已完成之后，在减压下蒸发溶剂。这得到3.97g(17.9mmol，理论值的97％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.18(3H，宽s)，3.59(3H，s)，2.96-2.79(1H，m)，2.31(2H，t)，2.03-1.89(2H，m)，1.81-1.68(2H，m)，1.49-1.21(4H，m)，1.21-1.08(1H，m)，1.00-0.85(2H，m)。 
MS(ES)：m/z＝186(M+H-HCl)+。 
实施例99A
3-(顺式-4-氨基环己基)丙酸甲基酯盐酸盐 
在-5℃下，将2.9ml(40.5mmol)的亚硫酰氯缓慢滴加到100ml的甲醇中，混合物在这一温度下再搅拌10分钟。将5g(18.4mmol)的3-{顺式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}丙酸作为一份添加进去，反应混合物在室温下搅拌一夜。在反应已完成之后，在减压下蒸发溶剂。这得到3.95g(17.8mmol，理论值的96.7％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.05(3H，宽s)，3.59(3H，s)，3.21-3.05(1H，m)，2.39-2.24(2H，m)，1.74-1.31(11H，m)。 
MS(ES)：m/z＝186(M+H-HCl)+。 
实施例100A
3-(3-氨基环己基)丙酸甲基酯盐酸盐 
在-5℃下，将1.9ml(25.7mmol)的亚硫酰氯缓慢滴加到50ml的甲醇中，混合物在这一温度下搅拌10分钟。2g(11.7mmol)的3-(3-氨基环己基)丙酸然后作为一份被添加进去，反应混合物在室温下搅拌一夜。在反应已完成之后，在减压下蒸发溶剂。这得到2.46g(11.1mmol，理论值的95％)的无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：8.05(3H，宽s)，3.59(3H，s)，3.01-2.84(1H，m)，2.39-2.22(2H，m)，2.01-1.82(1H，m)，1.80-1.59(2H，m)，1.59-1.40(3H，m)，1.40-1.08(3H，m)，1.01-0.85(1H，m)，0.85-0.65(1H，m)。 
GC-MS(方法3)：Rt＝4.75min；m/z＝185(M-HCl)+。 
实施例101A
5-(氨基甲基)异 唑-3-羧酸乙基酯盐酸盐 
360mg(1.3mmol)的5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}异 唑-3-羧酸乙基酯在室温下在3.3ml的由氯化氢在二 烷中形成的4M溶液中搅拌一夜。在反应结束之后，在减压下蒸发溶剂。这得到258mg(1.25mmol，理论值的94％)的浅黄色固体。 
LC-MS(方法12)：Rt＝0.49min；m/z＝171(M+H-HCl)+。 
实施例102A
2-[(3-氨基苯基)硫基]-2-甲基丙酸甲基酯 
在室温下，1.36ml(10.5mmol)的2-溴-2-甲基丙酸甲基酯慢慢地添加到由1.2g(9.6mmol)的3-氨基苯硫醇和1.046g(12.5mmol)的碳酸氢钠在6ml的DMF中形成的溶液中，然后混合物搅拌一夜。在反应结束之后，反应混合物被添加到水中。反应混合物用乙醚萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂至干燥为止。这得到1.45g(6.4mmol，理论值的67％)的无色固体。 
LC-MS(方法11)：Rt＝0.96min；m/z＝226(M+H)+。 
实施例103A
2-甲基-2-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙酸甲基酯 
将2.00g(13.06mmol)的2-甲基-3-硝基酚溶于40ml的DMF中，并且添加3.55g(19.59mmol)的2-溴-2-甲基丙酸甲基酯和4.68g(14.37mmol)的碳酸铯。反应混合物在100℃下搅拌2天，然后进一步添加1.77g(9.80mmol)的2-溴-2-甲基丙酸甲基酯。混合物在100℃下搅拌另外1天，然后另外添加1.77g(9.80mmol)的2-溴-2-甲基丙酸甲基酯，混合物在100℃下搅拌另外1天。在冷却之后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。该 残留物用制备HPLC提纯。这得到1.33g(理论值的39％)的目标化合物。 
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：1.58(s，6H)，2.27(s，3H)，3.75(s，3H)，6.95(d，1H)，7.35(t，1H)，7.60(d，1H)。 
实施例104A
2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸甲基酯盐酸盐 
将1.33g(5.25mmol)的2-甲基-2-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙酸甲基酯溶于60ml的乙醇中，然后添加1ml的浓盐酸和0.30g的钯/碳(10％)。在氢气氛中，混合物在大气压力和室温下氢化3小时。反应混合物经由Tonsil过滤。过滤残留物再用乙醇洗涤，收集的滤液在减压下浓缩。这得到1.39g(理论值的89％)的目标化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝0.80min；m/z＝225(M-Cl+H)+。 
实施例105A
4-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
将337mg(0.821mmol)的环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰氯(对映异构体1；实施例81A)溶于8ml的二氯甲烷中，并且添加83mg(0.821mmol)的三乙胺。将已溶于2ml的二氯甲烷中的157mg(0.821mmol)的4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(对映异构体1；实施例89A)添加到混合物中。混合物在室温下搅拌一夜。然后添加水，反应溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。该残留物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 3∶1→1∶1)。这得到182mg(0.32mmol，理论值的39％)的标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.50min；m/z＝566(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例112A
4-({[(4-{[4-(4-氯苯基)-1-氧代-2，3-二氮杂萘-2(1H)-基]甲基}苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}甲基)苯羧酸甲基酯 
将60mg(0.127mmol)的(4-{[4-(4-氯苯基)-1-氧代-2，3-二氮杂萘 -2(1H)-基]甲基}苯基)(环戊基)乙酸(实施例65A)溶于0.6ml的二氯甲烷中，然后相继添加26mg(0.127mmol)的4-(氨基甲基)苯羧酸甲基酯盐酸盐，19mg(0.140mmol)的1-羟基-1H-苯并三唑水合物，28mg(0.146mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和28mg(0.273mmol)的三乙胺。反应混合物在室温下搅拌一夜。然后添加1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。该残留物用制备HPLC提纯。这得到36mg(理论值的46％)的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.27min；m/z＝620(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例127A-130A
4-{[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰)氨基]甲基}环己烷羧酸乙基酯(异构体1-4) 
首先，297.5mg的实施例126A的化合物通过制备HPLC被分离成两种外消旋顺式和反式非对映异构体[产量：63mg非对映异构体1，171mg非对映异构体2；柱：Sunfire C 18OBD，5μm，250mm×20mm；洗提剂：水/乙腈 30∶70(v/v)；流动速率：25ml/min；温度：24℃；UV检测：210nm]。这些然后通过在手性相上的制备HPLC被分离成各自对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，250mm×20mm；洗提剂：乙醇/异己烷 30∶70(v/v)；流动速率：1.0ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]： 
实施例127A(非对映异构体1，对映异构体1)：
产量：31mg 
Rt 5.63min；纯度＞98.5％；＞99.0％ee(Daicel柱：参见以上) 
实施例128A(非对映异构体1，对映异构体2)：
产量：25mg 
Rt 6.00min；纯度＞99.0％；＞99.0％ee(Daicel柱：参见以上) 
实施例129A(非对映异构体2，对映异构体1)：
产量：77mg 
Rt 5.81min；纯度＞99.0％；＞99.0％ee(Daicel柱：参见以上) 
实施例130A(非对映异构体2，对映异构体2)：
产量：91mg 
Rt 7.01min；纯度＞99.8％；＞99.0％ee(Daicel柱：参见以上)。 
实施例131A
4-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
200mg(0.97mmol)的环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸(对映异构体2，实施例77A)，459mg(1.2mmol)的4-氨基-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例95A)，556mg(1.46mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 六氟磷酸盐(HATU)和5ml的吡啶在20ml的DMF中的溶液在室温下搅拌一夜。在反应结束之后，反应混合物被倾倒在冰-水上，分离相，水相用叔丁基甲基醚萃取三次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，在过滤之后真空除去溶剂至干燥为止。所获得的粗产物用制备HPLC提纯。这得到448mg(0.77mmol，理论值的79％)的无色油。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.54min；m/z＝580(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例182A
[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸 
将1.635ml(2.420g，21.228mmol)的三氟乙酸添加到由500mg(1.415mmol)的[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯(实施例10A)在5ml的二氯甲烷中形成的溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥和在减压下浓缩。这得到364mg(理论值的87％)的标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.09min；m/z＝295(M-H)-。 
实施例183A
[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酰氯 
将246mg(0.766mmol)的[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸溶于5ml的亚硫酰氯中，混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌1小时。混合物然后在减压下浓缩。这得到253mg的标题化合物，它无需进一步提纯就可用于下一步。 
实施例184A
4-({[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
将235mg(1.228mmol)的4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(外消旋；实施例88A)溶于10ml的THF中，然后在0℃下添加428mg(4.911mmol)的N，N-二异丙基乙胺和388mg(1.228mmol)的[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酰氯。混合物在0℃下搅拌30分钟。然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。这得到577mg的标题化合物。 
LC-MS(方法13)：Rt＝2.72min；m/z＝470(M+H)+。 
实施例185A
4-{[环戊基(4-{[2-(2-甲基丙基)-5-氧代-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基]甲基}苯基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯 
将100mg(0.213mmol)的4-({[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯溶于3.5ml的DMF中，然后添加55mg(0.213mmol)的2-(2-甲基丙基)-4H-1，3，4- 二嗪-5(6H)-酮(实施例22A)和76mg(0.234mmol)的碳酸铯。反应混合物在室温下搅拌3天。反应混合物然后在减压下浓缩，残留物通过制备HPLC提纯。这得到8mg(理论值的8％)的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.07min；m/z＝546(M-H)-。 
实施例186A
3-{4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙酸乙基酯 
将41mg(0.076mmol)的(2E)-3-{4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸乙基酯(实施例176A)溶于17ml的乙醇中，然后添加75mg的钯/碳(10％)。在氢气氛围中，混合物在大气压力下氢化2小时。反应混合物然后经由赛力特(Celite)硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。这得到39mg(理论值的95％)的标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.46min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例187A
3-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰)氨基]环己基}丙酸甲基酯 
590mg(1.5mmol)的环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸(对映异构体2；实施例77A)，400mg(1.8mmol)的3-(3-氨基环己基)丙酸甲基酯盐酸盐(异构体的混合物)，1.05ml(6.0mmol)的N，N-二异丙基乙胺和857mg(2.26mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 六氟磷酸盐(HATU)在13ml的DMF中形成的溶液在室温下搅拌一夜。在反应结束之后，反应混合物被倾倒在冰-水上，因此目标化合物以白色晶体形式沉淀。在过滤之后，所获得的晶体用水洗涤三次，然后在真空干燥箱中在40℃下干燥一夜。这得到830mg(1.58mol，理论值的98％)的标题化合物，为非对映异构体的混合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.90和2.92min；m/z＝560(M+H)+。 
实施例188A-191A
3-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰)氨基]环己基}丙酸甲基酯(异构体1-4) 
830mg(1.58mmol)的作为非对映异构体的混合物所获得的3-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰)氨基]环己基}丙酸甲基酯(实施例187A)通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/乙醇 60∶40(v/v)；流动速率：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。这得到异构纯形式的四种非对映异构体，为无色固体(参见实施例188A-191A)。 
实施例188A(非对映异构体1)：
Rt 6.63min；纯度＞95％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：36mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.50min；m/z＝560(M+H)+。 
实施例189A(非对映异构体2)：
Rt 6.98min；纯度＞99％；＞96％ee(柱：参见以上) 
产量：36mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.49min；m/z＝560(M+H)+。 
实施例190A(非对映异构体3)：
Rt 7.39min；纯度＞99％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：295mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.89min；m/z＝560(M+H)+。 
实施例191A(非对映异构体4)：
Rt 8.48min；纯度＞99％；＞99％ee 
产量：307mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.92min；m/z＝560(M+H)+。 
实施例192A
(2E)-3-{2-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4-二 嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸甲基酯 
50mg(0.14mmol)的3-甲基2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酸(对映异构体2；实施例79A)，20mg(0.11mmol)的(2E)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲基酯，1.5ml的吡 啶和65mg(0.17mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿 六氟磷酸盐(HATU)在5ml的DMF中的溶液在室温下搅拌一夜。在反应结束之后，反应混合物被倾倒在冰-水上，分离相，水相用叔丁基甲基醚萃取三次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，在过滤之后减压除去溶剂至干燥为止。所获得的粗产物用制备HPLC提纯。这得到7mg(0.01mmol，理论值的9.8％)的无色油。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.38min；m/z＝526(M+H)+。 
实施例193A
3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙酸乙基酯 
将130mg(0.24mmol)的(2E)-3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸乙基酯(实施例135A)溶于10ml的乙醇中，然后添加10mg的钯/碳(10％)。在氢气氛围中，混合物在大气压力下氢化一夜。反应混合物然后经由赛力特硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。这得到118mg(0.22mmol，理论值的90％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.48min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例194A
(+/-)-{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}(环戊基)乙酸叔丁基酯 
将20.0g(75％纯，42.5mmol)的(+/-)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯添加到由16.3g(84.9mmol)的乙酸铯在80ml的DMF中形成的悬浮液中。所得混合物在50℃下加热1.5小时。在冷却之后，混合物用乙酸乙酯稀释，相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 40∶1→约10∶1)。这得到11.7g(理论值的76.4％)的标题化合物。 
GC-MS(方法3)：Rt＝7.16min；没有电离。 
MS(DCI)：m/z＝350(M+NH4)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35-7.29(m，4H)，5.07(s，2H)，3.21(d，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.07(s，3H)，1.98-1.88(m，1H)，1.65-1.38(m，约4H)，1.37(s，9H)，1.30-1.18(m，2H)，1.01-0.92(m，1H)。 
实施例195A
(+/-)-{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}(环戊基)乙酸 
将13.27g(37.2mmol，95％纯)的(+/-)-{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}(环戊基)乙酸叔丁基酯溶于117ml的二氯甲烷中，混合物被冷却到0℃和添加58.4ml的三氟乙酸。反应混合物最初在0℃下搅拌1.5 小时，然后在室温下搅拌另外1.5小时。混合物然后在减压下浓缩和该残留物在高真空下干燥。将残留物调和在50ml的二氯甲烷中，该溶液用水洗涤四次。有机相在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。在高真空下干燥得到11.41g的标题化合物，它无需进一步提纯就可用于下一个反应。 
LC-MS(方法10)：Rt＝1.88min；m/z＝275(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35-7.28(m，4H)，5.03(s，2H)，3.24(d，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.05(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.65-1.20(m，约6H)，0.98-0.90(m，1H)。 
实施例196A
(+/-)-3-(3-{[{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁基酯 
将11.41g(90％纯，37.16mmol)的(+/-)-{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}(环戊基)乙酸溶于71.8ml的DMF和22.5ml的吡啶的混合物中，然后添加15.54g(40.88mmol)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯-3-氧基-1H-苯并三唑-1- 四氟硼酸盐和8.75g(37.16mmol)的3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁基酯。反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在高真空下浓缩。将残留物调和在100ml的乙酸乙酯中，然后接连用10％浓度柠檬酸水溶液，饱和硫酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1→3∶1)。这得到16.36g(理论值的 89.2％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.52min；m/z＝511(M+NH4)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.98(s，1H)，7.42(d，2H)，7.32(d，2H)，7.05-6.96(m，3H)，5.05(s，2H)，3.48(d，1H)，2.70(t，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.42(t，2H)，2.08(s，3H)，2.02(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.72-1.45(m，约5H)，1.38(s，9H)，1.02-0.95(m，1H)。 
实施例197A
(+/-)-3-[3-({环戊基[4-(羟甲基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁基酯 
将16.0g(32.41mmol)的(+/-)-3-(3-{[{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁基酯溶于300ml的由氨在甲醇中形成的2M溶液中，最初在30-40℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌一夜。溶液然后在减压下浓缩和该残留物通过硅胶色谱法提纯(流动相二氯甲烷/甲醇 100∶1)。这得到13.6g(理论值的93.1％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.37min；m/z＝452(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.95(s，1H)，7.37(d，2H)，7.27(d，2H)，7.05-6.96(m，3H)，5.13(t，1H)，4.47(d，2H)，3.45(d，1H)，2.79(t，2H)，2.62-2.52(m，1H)，2.42(t，2H)，2.01(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.73-1.40(m，4H)，1.38(s，9H)，1.02-0.95(m，1H)。 
实施例198A
(+/-)-3-[3-({[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁基酯 
将6.0g(13.29mmol)的(+/-)-3-[3-({环戊基[4-(羟甲基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁基酯溶于375ml的干燥THF中，然后添加9.25g(27.9mmol)的四溴化碳。经过1.5小时的时间，9.06g(34.54mmol)的三苯膦分成几个小部分被添加进去。反应混合物在室温下搅拌5小时，固体然后被滤出和滤液被浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 5∶1→1∶1)。这得到7.22g(理论值的约100％，纯度约95％)的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.07min；m/z＝514/516(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.99(s，1H)，7.42-7.38(m，4H)，7.05-6.95(m，3H)，4.70(d，2H)，3.48(d，1H)，3.30-3.25(m，约1H)，2.70(t，2H)，2.64-2.53(m，1H)，2.41(t，2H)，2.01(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.73-1.40(m，4H)，1.35(s，9H)，1.02-0.93(m，1H)。 
实施例199A
(4-甲基苯基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯 
将303.7g(2022.46mmol)的(4-甲基苯基)乙酸和301g(1926.2mmol)的(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己醇预先加入到933ml的甲苯中，添加2.5ml(38.5mmol)的甲磺酸，混合物在回流状态下在分水器上加热一夜。反应溶液然后被冷却，添加30ml的45％浓度氢氧化钠水溶液和400ml的水的混合物。在30分钟之后，分离相。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。这得到569.5g(理论值的97％)的标题化合物。 
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.12(s，4H)，4.56(td，1H)，3.57(s，2H)，2.50(br.s，1H)，2.27(s，3H)，1.84(d，1H)，1.77-1.70(m，1H)，1.66-1.57(m，2H)，1.48-1.37(m，1H)，1.32(t，1H)，1.10-0.89(m，2H)，0.86(d，3H)，0.81(d，3H)，0.65(d，3H)。 
实施例200A
(2S)-环戊基(4-甲基苯基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯 
在氩气氛围中，442.73g(3945.5mmol)的叔丁醇钾预先在-10℃下 被加入到1230ml的DMF中，然后569g(1972.7mmol)的(4-甲基苯基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯分批添加进去。然后将352.81g(2367.8mmol)的溴环戊烷滴加进去，反应温度保持在-5℃和-10℃之间。在-10℃下90分钟后，添加1.6升的水，混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加1.2升的乙酸乙酯，混合物搅拌另外15分钟，然后分离相。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。在50℃下粗产物从2升的甲醇重结晶。这得到423.0g(理论值的60％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.19(d，2H)，7.11(d，2H)，4.55(td，1H)，3.26(d，1H)，2.27(s，3H)，1.83-1.73(m，2H)，1.68-1.24(m，11H)，1.23-1.13(m，1H)，1.04-0.94(m，2H)，0.88-0.77(m，8H)，0.66(d，3H)。 
实施例201A
(2S)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯 
标题化合物能够根据US专利5,714，494，在2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)存在下通过(2S)-环戊基(4-甲基苯基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯在沸腾四氯化碳中使用N-溴琥珀酰亚胺的溴化作用来制备。 
GC-MS(方法3)；Rt＝9.15min；没有电离。 
LC-MS(方法12)；Rt＝3.54min；没有电离。 
MS(DCI)：m/z＝452/454(M+NH4)+。 
实施例202A
(2S)-环戊基-(4-甲基苯基)乙酸 
50.0g(0.140mol)的(2S)-环戊基(4-甲基苯基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯在500ml的三氟乙酸中在回流下搅拌16小时。然后在旋转蒸发器上除去三氟乙酸，残留物被调和在各500ml的水和乙酸乙酯中。在萃取后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。该残留物被调和在1.5升的水中，用氢氧化钠水溶液调节到pH 10，然后在各情况下用300ml的叔丁基甲基醚洗涤两次。然后水相使用浓盐酸被调节到pH 4，然后在各情况下用300ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯萃取物在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。这得到27.4g(理论值的89％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.28min；m/z＝217(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.19(d，2H)，7.13-7.08(m，2H)，3.16(d，1H)，2.41(dt，1H)，2.26(s，3H)，1.87-1.76(m，1H)，1.66-1.14(m，6H)，1.00-0.87(m，1H)。 
实施例203A
(2S)-环戊基-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯 
160g(732.9mmol)的(2S)-环戊基-(4-甲基苯基)乙酸预先被加入到480ml的二氯甲烷中，然后在10℃下添加2.1ml的硫酸和172ml(1722.4mmol)的冷凝2-甲基丙-1-烯。混合物在室温下搅拌一夜。如果需要的话，硫酸和2-甲基丙-1-烯的添加重复进行，直到全部的起始原料已经消耗为止。在反应结束之后，添加21g的碳酸钾，混合物搅拌另外2-3小时(放出气体)。混合物然后用700ml的水稀释，和用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1)。这得到172g(理论值的85％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.19(d，2H)，7.11(d，2H)，3.13(d，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.27(s，3H)，1.86-1.76(m，1H)，1.68-1.36(m，4H)，1.34(s，9H)，1.31-1.17(m，2H)，1.00-0.89(m，1H)。 
实施例204A
(2S)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯 
3.0g(10.93mmol)的(2S)-环戊基-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯在20ml的氯仿中被加热至回流，然后90mg(0.55mmol)的2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)和2.72g(15.31mmol)的N-溴琥珀酰亚胺作为5份每30分钟添加进去。混合物在回流下搅拌6小时，然后冷却到室温和在旋转蒸发器上浓缩。残留物通过在120ml的硅胶上的色谱分离法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1)。这得到2.8g(理论值的72％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.39(d，2H)，7.31(d，2H)，4.68(s，2H)，2.45-2.32(m，1H)，1.89-1.77(m，1H)，1.69-1.38(m，5H)，1.37-1.32(m，9H)，1.30-1.16(m，2H)，1.00-0.92(m，1H)。 
实施例205A
4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙基酯 
在氩气氛围中，196.9mg(0.88mmol)的乙酸钯(II)和724.8mg(1.84mmol)的2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯预先被加入到50ml的无水甲苯中。然后，43.8ml(43.8mmol)的由六甲基二硅氮锂在THF中形成的1M溶液慢慢地添加到反应溶液中，然后混合物在室温下搅拌10分钟。反应溶液然后被冷却到-10℃，慢慢地添加7g(38.0mmol)的4，4，4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯，然后混合物在-10℃下搅拌10分钟。然后将已溶于50ml的甲苯中的5g(29.2mmol)的4-溴甲苯滴加进去，反应溶液首先升温至室温，然后升至80℃。混合物在这一温度下搅拌2小时，然后冷却到室温和搅拌一夜。在在反应结束之后(由TLC监测；流动相环己烷/二氯甲烷 2∶1)，反应混合物经由硅藻土过滤，残留物用乙酸乙酯和二氯甲烷多次洗涤，合并的滤液在减压下浓缩。所获得的粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相石油醚/二氯甲烷 4∶1→3∶1)。这得到3.91g(14.3mmol，理论值的48.8％)的标题化合物，为无色液体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.26(2H，d)，7.20-7.12(2H，m)，4.17-3.95(2H，m)，3.74(0.25H，d)，3.66(0.75H，d)，3.35-3.07(1H，m)，2.29(2.25H，s)，2.28(0.75H，s)，1.17(0.75H，d)，1.11(3H，t)，0.76(2.25H，d)(非对映异构体的混合物)。 
GC-MS(方法3)：Rt＝4.20min；m/z＝275(M+H)+(非对映异构体1)；Rt＝4.23min；m/z＝275(M+H)+(非对映异构体2)。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例207A
6，6，6-三氟-4-甲基-2-(4-甲基苯基)已酸叔丁基酯 
在排除氧气的情况下，0.44ml(3.2mmol)就二异丙胺预先被加入到4ml的THF中，混合物被冷却到-78℃和将1.28ml(3.2mmol)的由正丁基锂在己烷中形成的2.5M溶液慢慢地添加进去。反应溶液然后被升至-10℃和在这一温度下再搅拌10分钟。反应溶液然后再一次冷却到-78℃，然后将已溶于6ml的THF中的500mg(2.32mmol)的(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯慢慢地添加进去。然后反应溶液慢慢地升至-30℃，然后再一次冷却到-78℃。一旦已经达到该温度，将596mg(2.91mmol)的5-溴-1，1，1-三氟-3-甲基戊烷慢慢地滴加进去。在添加已经结束之后、慢慢地升至室温并搅拌一夜。在TLC检查(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1)后，添加饱和氯化铵溶液，混合物被调和在乙 酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 20∶1)。这得到490mg(1.48mmol，理论值的61％)的浅黄色油。 
GC-MS(方法3)：Rt＝4.89min；m/z＝274(M+H)+。 
实施例208A
4，4，4-三氟-2-甲基-1-(4-甲基苯基)丁-1-酮 
在0℃下，16.44g(123.3mmol)的氯化铝分批地被添加到由12.6ml(118.6mmol)的甲苯和20.9g(119.7mmol)的4，4，4-三氟-2-甲基丁酰氯在300ml的1，2-二氯乙烷中形成的混合物中，然后混合物在0℃下搅拌一个小时。然后反应混合物慢慢地升至室温，并在这一温度下搅拌三小时。反应混合物然后慢慢地被加到300ml的冰冷却了的18.5％浓度盐酸中，接着有机相被除去。水相再用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠上干燥和过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1)。这得到19.96g(18.7mmol，理论值的73％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.35min；m/z＝228(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(d，2H)，7.36(d，2H)，3.82-3.98(m，1H)，2.70-2.92(m，1H)，2.40-2.49(m，1H)，2.36-2.40(m，3H)，1.18(d，3H)。 
实施例209A
1-甲基-4-(5，5，5-三氟-3-甲基戊-1-烯-2-基)苯 
在氩气氛围中，1.45ml(4.34mmol)的由甲基碘化镁在乙醚中形成的3M溶液预先被加入到10ml的乙醚中，然后在0℃下将已溶于5ml的乙醚中的1000mg(4.34mmol)的4，4，4-三氟-2-甲基-1-(4-甲基苯基)丁-1-酮慢慢地添加进去。然后反应混合物慢慢地升至室温和搅拌一夜。反应溶液然后慢慢地被添加到15ml的1M盐酸中，然后用乙醚稀释。在有机相除去后，水相再用乙醚萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥和进行过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 50∶1)。这得到710mg(3.11mmol，理论值的71％)的标题化合物，为无色油。 
GC-MS(方法3)：Rt＝3.23min；m/z＝228(M)+。 
实施例210A
5，5，5-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)戊-1-醇 
在氩气氛围中，将9.4g(41.2mmol)的1-甲基-4-(5，5，5-三氟-3-甲基戊-1-烯-2-基)苯溶于130ml的THF中，添加57.6ml的1M硼烷/THF配合物溶液，所得混合物在室温下搅拌24小时。接着，在强烈搅拌下，最初79ml的水，然后24ml的6M氢氧化钠水溶液和最终14.5ml(475mmol)的30％浓度过氧化氢水溶液被添加进去。随后，反应溶液被添加到200ml的饱和氯化钠溶液中，分离出有机相，水相再用乙醚萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥和进行过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1→2∶1)。这得到5g(20.3mmol，理论值的49％)的标题 化合物，为无色油。 
GC-MS(方法3)：Rt＝4.45min；m/z＝246(M)+(非对映异构体1)；Rt＝4.54min；m/z＝246(M)+(非对映异构体2)。 
实施例211A
5，5，5-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)戊酸 
将26.7g(71.1mmol)的吡啶 重铬酸盐添加到由5g(20.3mmol)的5，5，5-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)戊-1-醇在83ml的DMF中形成的混合物中，所得混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物随后被添加到100ml的水中，分离出有机相，水相再用乙醚萃取六次。合并的有机相用0.5M氢氧化钠水溶液萃取五次。合并的水性-碱性相用3M盐酸酸化至约pH 3，然后用乙酸乙酯萃取六次。合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥和进行过滤，并且在减压下除去溶剂。这得到3.79g(14.56mmol，理论值的71％)的标题化合物，为无色油。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.09min；m/z＝259(M-H)-(非对映异构体1)；Rt＝1.12min；m/z＝259(M-H)-(非对映异构体2)。 
实施例212A
5，5，5-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)戊酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，在室温下将3.79g(14.5mmol)的5，5，5-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)戊酸溶于60ml的THF中，然后添加27μL(0.22mmol)的1M三氟化硼/乙醚配合物溶液。然后，3.828g(17.48mmol)的2，2，2-亚胺代三氯乙酸叔丁基酯分批计量加入，混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成(由TLC监测；流动相环己烷/乙酸乙酯 2∶1)之后，在反应溶液的强烈搅拌下添加2g的固体碳酸氢钠。然后反应混合物过滤，并且在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 5∶1)。这得到3.25g(10.27mmol，理论值的71％)的标题化合物，为无色油。 
MS(DCI)：m/z＝334(M+NH4)+。 
GC-MS(方法3)：Rt＝4.49min；m/z＝260(M-C4H8)+(非对映异构体1)；Rt＝4.52min；m/z＝260(M-C4H8)+(非对映异构体2)。 
实施例213A
(4-甲基苯基)(3-氧代环戊基)乙酸叔丁基酯 
在氩气中，4.4ml(31.5mmol)的二异丙胺预先被加入到50ml的THF中，混合物被冷却到-30℃，然后缓慢地添加13.7ml(31.5mmol)的2.3M正丁基锂/己烷溶液。然后反应溶液升至-20℃，将已溶于30ml的THF中的5g(24.3mmol)的(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯慢慢地添加进去，然后混合物在这一温度下搅拌2小时。反应溶液然后被冷却到-78℃，然后将已溶于20ml的THF中的2.2ml(25.7mmol)的2-环戊烯-1-酮慢慢地添加进去。在添加结束之后，溶液在这一温度下搅拌另一个小时。在TLC检查(流动相环己烷/乙酸乙酯 9∶1)后，添加饱和氯化铵溶液，混合物被调和在乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤之后，在减压下除去溶 剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 9∶1)。这得到3020mg(10.47mmol，理论值的43％)的标题化合物，为无色油。 
MS(DCI)：m/z＝306(M+NH4)+。 
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.20(t，2H)，7.14(t，2H)，3.38(t，1H)，2.66-2.80(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.28(d，3H)，1.92-2.23(m，3H)，1.72-1.79(m，1H)，1.51-1.66(m，1H)，1.35(d，9H)。 
实施例214A
(3，3-二氟环戊基)(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，将已溶于5ml的甲苯中的4.8ml(4.85mmol)的由1，1’-[(三氟-λ4-硫基)亚胺基]双(2-甲氧基乙烷)(Desoxofluor)在THF中形成的50％浓度溶液预先加入，混合物被冷却到5℃，缓慢添加22μL(0.17mmol)的1M三氟化硼/乙醚配合物溶液，混合物在5℃下再搅拌两个小时。然后将已溶于5ml的甲苯中的1g(3.45mmol)的(4-甲基苯基)(3-氧代环戊基)乙酸叔丁基酯慢慢地添加到反应溶液中，混合物然后升至55℃并在这一温度下搅拌24小时。然后反应混合物被添加到由5ml的甲苯和10ml的2M氢氧化钠水溶液形成的、已冷却到0℃的混合物中。分离出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 7∶1)。这得到701mg(2.26mmol，理论值的65％)的标题化合物，为无色油。 
MS(DCI)：m/z＝328(M+NH4)+。 
GC-MS(方法3)：Rt＝5.64min；m/z＝254(M-C4H8)+(非对映异构体1)；Rt＝5.66min；m/z＝254(M-C4H8)+(非对映异构体2)。 
实施例215A
2-[4-(溴甲基)苯基]-4，4，4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯 
2.25g(8.2mmol)的4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙基酯，1.53g(8.6mmol)的N-溴琥珀酰亚胺和67mg(0.41mmol)的2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)在36ml的三氯甲烷中的溶液在回流下搅拌一夜。在反应完成之后，琥珀酰亚胺被滤出，过滤所得残留物再用二氯甲烷洗涤。滤液在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 40∶1)。这得到2.667g(7.5mmol，理论值的92％)的浅黄色油。 
GC-MS(方法3)：Rt＝5.72min；m/z＝373(M-Br)+(非对映异构体1)；Rt＝5.74min；m/z＝373(M-Br)+(非对映异构体2)。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例220A
1-(3-溴苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，14.8ml(105.48mmol)的二异丙胺预先被加入到66ml的干燥THF中，然后混合物被冷却到-40℃。将42.2ml(105.48mmol)的正丁基锂溶液(在己烷中2.5M浓度)慢慢地滴加进去，然后混合物搅拌30分钟。反应溶液然后被冷却到-78℃，将10.0g(70.32mmol)的环丙烷羧酸叔丁基酯在17ml的THF中形成的溶液添加进去。在-78℃下搅拌4小时之后，将19.34g(77.36mmol)的3-溴苄基溴化物在17ml的THF中形成的溶液添加进去。慢慢地，反应混合物升至室温保持一夜，然后小心地添加氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥和 在减压下浓缩。粗产物通过在750g的硅胶上的色谱法提纯(流动相环己烷/二氯甲烷 50∶1，然后5∶1)。这得到13.3g(理论值的60.7％)的标题化合物。 
GC-MS(方法3)：Rt＝5.94min；m/z＝256(M-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(s，1H)，7.38(m，1H)，7.25(m，2H)，2.82(s，2H)，1.28(s，9H)，1.08(q，2H)，0.87(q，2H)。 
实施例221A
1-[3-(苄基氨基)苄基]环丙烷羧酸叔丁基酯 
在氩气和干燥条件下，将13.3g(42.73mmol)的1-(3-溴苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯，5.6ml(51.28mmol)的苄胺，1.96g(2.14mmol)的三(二苄叉基丙酮)二钯，4.93g(51.28mmol)的叔丁醇钠和1.06g(1.71mmol)的(+/-)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘悬浮于50ml的甲苯中。反应混合物在110℃下搅拌1.5小时。混合物然后通过硅藻土进行抽滤，残留物再用甲苯洗涤，滤液被浓缩。滤液的残留物被调和在乙酸乙酯中，然后用氯化铵溶液萃取两次。有机相在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 20∶1)。这得到6.98g(理论值的48.4％)的标题化合物。 
LC-MS(方法12)：Rt＝2.75min；m/z＝338(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35-7.26(m，4H)，7.20(t，1H)，6.91(t，1H)，6.45(s，1H)，6.38(m，2H)，6.12(t，1H)，4.23(d，2H)，2.69(s，2H)，1.28(s，9H)，0.99(q，2H)，0.69(q，2H)。 
实施例222A
1-(3-氨基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯 
将6.98g(22.43mmol)的1-[3-(苄基氨基)苄基]环丙烷羧酸叔丁基酯溶于50ml的乙醇和50ml的THF中，然后添加0.48g(0.45mmol)的钯(在碳上，10％浓度)。在室温下，混合物在氢气的气氛中在大气压力下搅拌2小时。然后反应混合物经由硅藻土进行抽滤，残留物再用THF洗涤，滤液被浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1)。这得到3.66g(理论值的65.9％)的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝1.84min；m/z＝192(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.88(t，1H)，6.42(s，1H)，6.37(dd，2H)，4.89(d，2H)，2.69(s，2H)，1.31(s，9H)，1.03(q，2H)，0.75(q，2H)。 
实施例223A
1-(2-甲基-3-硝基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，1.28ml(9.15mmol)的二异丙胺预先被添加到6ml的干燥THF中，然后混合物被冷却到-40℃。将4.26ml(9.15mmol)的正丁基锂溶液(在己烷中2.5M浓度)慢慢地滴加进去，混合物再搅拌30分钟。反应溶液然后被冷却到-78℃，然后将1.30g(9.15mmol)的环丙烷羧酸叔丁基酯在2ml的THF中形成的溶液添加进去。在-78 ℃下4小时的搅拌后，将2.00g(8.69mmol)的1-(溴甲基)-2-甲基-3-硝基苯在2ml的THF中形成的溶液添加进去。慢慢地，反应混合物升至室温保持一夜。然后小心地添加氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/二氯甲烷 50∶1，然后5∶1)。这得到0.78g(理论值的29.3％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.61(d，1H)，7.54(d，1H)，7.39(t，1H)，2.96(s，2H)，2.26(s，3H)，1.26(s，9H)，1.20(q，2H)，0.79(q，2H)。 
实施例224A
1-(3-氨基-2-甲基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯 
将765mg(2.63mmol)的1-(2-甲基-3-硝基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯溶于5ml的乙醇中，然后添加139.7mg(0.13mmol)的钯(在碳上，10％浓度)。在室温下，混合物在大气压力下氢化2小时。反应混合物经由硅藻土进行抽滤，残留物再用THF洗涤，滤液被浓缩。这得到680mg(理论值的99.1％)的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝1.96min；m/z＝262(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.77(t，1H)，6.47(d，1H)，6.40(d，2H)，4.69(s，2H)，2.88(s，2H)，1.91(s，3H)，1.31(s，9H)，1.03(q，2H)，0.55(q，2H)。 
实施例225A
(2E)-3-(4-氟-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，130.1mg(3.25mmol)的氢化钠预先被添加到2ml的甲苯和2ml的THF中。混合物被冷却到0℃，然后慢慢地添加857.7mg(3.40mmol)的(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁基酯。混合物搅拌另外30分钟，然后添加500mg(2.96mmol)的4-氟-3-硝基苯甲醛。反应混合物慢慢地升至室温并搅拌3小时。然后反应混合物被添加到水中，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相在减压下浓缩和该残留物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 30∶1→10∶1)。这得到543mg(理论值的69％)的标题化合物。 
LC-MS(方法12)：Rt＝2.41min；m/z＝212(M-C4H8+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.51(dd，1H)，8.19(ddd，1H)，7.69-7.59(m，2H)，6.70(d，1H)，1.49(s，9H)。 
实施例226A
3-(3-氨基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯 
将535mg(2.00mmol)的(2E)-3-(4-氟-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯溶于1ml的乙醇和1ml的THF中，然后添加21.3mg的钯(在碳上，10％浓度)。在室温下，混合物在大气压力下在氢气氛被氢化一夜。然后反应混合物经由硅藻土进行抽滤，残留物再用THF洗涤，滤液被浓缩。这得到479mg(理论值的100％)的标题化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.06min；m/z＝184(M-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.84(dd，1H)，6.58(dd，1H)， 6.36-6.29(m，1H)，5.00(s，2H)，2.64(t，2H)，2.42(t，2H)，1.36(s，9H)。 
实施例227A
3-溴-2-氟苯胺 
在氩气氛围中，1.0g(4.54mmol)的3-溴-2-氟硝基苯预先被添加到5ml的二 烷中，然后添加4.3g(22.72mmol)的氯化锡(II)和几滴的1N盐酸。在2小时的搅拌之后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥和进行浓缩。这得到826mg(理论值的95％)的标题化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝0.89min；m/z＝190(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.83-6.70(m，3H)，5.43(s，2H)。 
实施例228A
(2E)-3-(3-氨基-2-氟苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯 
400mg(2.10mmol)的3-溴-2-氟苯胺，809.42mg(6.32mmol)的丙烯酸叔丁基酯和1.47ml(10.53mmol)的三乙胺预先被添加到2.4ml的DMF中。反应容器抽空三次，并且在各情况下用氩气充填。然后添加47.26mg(0.21mmol)的乙酸钯(II)和128.14mg(0.42mmol)的三-2-甲苯基膦，反应容器再抽空两次并且再次用氩气充填。混合物在145℃ 下搅拌一夜。然后反应混合物被冷却，添加到饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后浓缩。粗产物用制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到210mg(理论值的42％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.27min；m/z＝238(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.59(d，1H)，6.94-6.87(m，2H)，6.85-6.77(m，1H)，6.45(d，1H)，5.27(s，2H)，1.52-1.43(m，9H)。 
实施例229A
3-(3-氨基-2-氟苯基)丙酸叔丁基酯 
将210mg(0.88mmol)的(2E)-3-(3-氨基-2-氟苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯溶于0.44ml的乙醇和0.20ml的THF中，然后添加9.4mg的钯(在碳上，10％浓度)。在室温下，混合物在大气压力下在氢气气氛中氢化一夜。反应混合物经由硅藻土进行抽滤，残留物再用THF洗涤，滤液被浓缩。粗产物在Biotage柱上提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1)。这得到116mg(理论值的54％)的标题化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.07min；m/z＝184(M-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.75(t，1H)，6.60(t，1H)，6.38(t，1H)，5.01(br.s，2H)，2.74(t，2H)，2.48-2.42(m，2H)，1.36(s，9H)。 
一般程序1：从苯甲酸制备苄醇
在室温下，1.3当量的三乙胺和然后1.2当量的氯甲酸甲酯被添加到由所述苯甲酸在甲苯中形成的0.5M溶液中，混合物在室温下搅拌一夜。所得悬浮液然后经由赛力特硅藻土过滤，残留物再用甲苯洗涤。滤液被浓缩，将滤液的残留物溶于THF(1.5ml/mmol)中并随后滴加到由1.2当量的氢化锂铝在THF中形成的、已冷却到-78℃的悬浮液(1ml/mmol)中。在-78℃下1.5小时之后，反应混合物升至室温，继续搅拌一夜。将所得悬浮液倾倒在5％浓度氢氧化钠水溶液(5 ml/mmol)中，混合物经由赛力特硅藻土过滤，滤饼再用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。 
根据这一程序制备下列化合物： 
一般程序2：从苄醇制备苄基溴
方法2A：所述苄醇预先加入到DMF(2ml/mmol)中，添加2当量的四溴化碳。2当量的三苯基膦经过30分钟的时间分批添加，混合物在室温下搅拌一夜。然后反应混合物被倾倒在水中并用叔丁基甲基 醚萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后浓缩。然后粗产物通过硅胶快速色层分离法提纯(流动相环己烷)。 
方法2B：：所述苄醇预先被加入到二氯甲烷(2ml/mmol)中，添加1.2当量的三苯膦二溴化物，混合物在室温下搅拌一夜。然后反应混合物用水洗涤，有机相在硫酸镁上干燥，然后浓缩。粗产物通过硅胶快速色层分离法提纯(流动相环己烷)。 
根据一般程序2A或2B制备下列化合物： 
一般程序3：苄基溴与酯烯醇盐(Ester-Enolaten)的烷基化 
在氩气中，将二异丙胺在THF中形成的0.3M溶液冷却到-40℃，添加1当量的正丁基锂。在30分钟后，溶液被冷却到-78℃，将0.8当量的由所述羧酸酯在THF中形成的溶液(0.7M)添加进去。反应混合物在-78℃下搅拌4小时，然后将0.75当量的由所述苄基溴在THF中形成的溶液(0.6M)添加进去。反应混合物搅拌一夜，在这一段时间中它升至室温。然后添加饱和氯化铵溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相在硫酸镁上干燥，然后浓缩。用这样的方式获得的粗产物通过硅胶快速色层分离法提纯(典型的流动相混合物：环己烷/乙酸乙酯 15∶1→10∶1)。 
根据一般程序3制备下列化合物： 
一般程序4：从苯基溴形成N-苄基苯基胺的布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)反应
在氩气气氛中，将1.2当量的叔丁醇钠悬浮于甲苯(1.5ml/mmol)中，添加1当量的所述苯基溴，1.2当量的苄胺，0.05当量的三(二苄叉基丙酮)二钯和0.04当量的rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘，混合物在110℃下加热2小时。在冷却至室温之后，添加饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，然后反应混合物经由赛力特硅藻土过滤。有机相在各情况下用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液一次，然后在硫酸镁上干燥和进行浓缩。用这样的方式获得的粗产物通过硅胶快速色层分离法提纯(典型的流动相混合物：环己烷/乙酸乙酯 50∶1)。 
根据一般程序4制备下列化合物： 
一般程序5：N-苄基苯基胺氢化成苯胺类 
将所述N-苄基苯胺溶于乙醇和THF的1∶1混合物中(5ml/mmol)，添加10％钯/活性炭(35mg/mmol)，然后混合物在室温和1巴的氢气压力下搅拌一夜。反应混合物然后经由赛力特硅藻土过滤，残留物用乙醇洗涤，滤液进行浓缩。用这样的方式获得的粗产物通过硅胶快速色层分离法提纯(典型的流动相混合物：环己烷/乙酸乙酯 3∶1)。 
根据一般程序5制备下列化合物： 
实施例255A
2，2-二甲基-3-(3-硝基苯基)丙酸甲基酯 
在氩气氛围中，将11.7ml(83.32mmol)的二异丙胺溶于200ml的THF中，然后冷却到-78℃。将33.3ml(83.32mmol)的由正丁基锂在己烷中形成的2.5M溶液滴加到该溶液中。反应溶液然后被升至-10℃和在这一温度下搅拌10分钟。反应溶液然后再一次冷却到-78℃，然后缓慢地添加8.4ml(72.9mmol)的2-甲基丙酸甲基酯。混合物然后在-78℃下搅拌30分钟。将已溶于150ml的THF中的15g(69.4mmol)的1-(溴甲基)-3-硝基苯慢慢地滴加进去。在添加已经结束之后、慢慢地升至室温并搅拌一夜。在TLC检查(流动相：甲苯/乙酸乙酯 10∶1)之后，添加饱和氯化铵溶液，反应混合物被调和在乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相甲苯/乙酸乙酯 20∶1)。这得到12.2g(51.4mmol，理论值的74％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.11(d，1H)，7.96(s，1H)，7.54-7.63(m，2H)，2.97(s，3H)，2.54(s，2H)，1.14(s，6H)。 
实施例256A
3-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲基酯 
在室温下，将1g的钯/碳(10％)添加到由12g(51.42mmol)的2，2-二甲基-3-(3-硝基苯基)丙酸甲基酯在200ml的乙醇中形成的溶液中，然后混合物在大气压力下氢化12小时。在反应完成之后(由TLC监测；流动相环己烷/乙酸乙酯 1∶1)，反应溶液经由硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1→1∶1)。这得到9.2g(44.39mmol，理论值的86％)的标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝1.10min；m/z＝208(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.88(t，1H)，6.39(d，1H)，6.27(s，1H)，6.20(d，1H)，4.93(s，2H)，2.62(s，3H)，1.99(s，2H)，1.09(s，6H)。 
实施例257A
2-氯-3-硝基苯甲醛 
将8.43g(39.09mmol)的氯铬酸吡啶 (PCC)添加到由6.11g(32.57mmol)的(2-氯-3-硝基苯基)甲醇在120ml的二氯甲烷中形成的溶液中，所得混合物在室温下搅拌12小时。在完全转化后，在减压下蒸发溶剂至干燥为止。所获得的残留物通过硅胶色谱法来提纯(流动相二氯甲烷/甲醇 20∶1)。这得到4.82g(25.97mmol，理论值的79.7％)的标题化合物。 
GC-MS(方法3)：Rt＝5.09min；m/z＝186(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.35(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.13(dd，1H)，7.77(t，1H)。 
实施例258A
(2E)-3-(2-氯-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，将98mg(2.46mmol，60％纯)的氢化钠悬浮于2ml的甲苯和2ml的THF中，然后所得悬浮液被冷却到0℃。缓慢滴加0.6ml(2.57mmol)的(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁基酯，混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将415mg(2.24mmol)的2-氯-3-硝基苯甲醛添加到反应混合物中，反应混合物然后升至室温。混合物在室温下搅拌2小时，然后添加5ml的水。在有机相的分离出后，水相再用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1)。这得到429mg(1.51mmol，理论值的59％)的标题化合物。 
MS(DCI)：m/z＝301(M+NH4)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.23(d，1H)，8.07(d，1H)，7.84(d，1H)，7.62(t，1H)，6.73(d，1H)，1.50(s，9H)。 
实施例259A
3-(3-氨基-2-氯苯基)丙酸叔丁基酯 
在室温下，将50mg的铂/碳(5％)添加到由200mg(0.71mmol)的(2E)-3-(2-氯-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯在10ml的乙酸乙酯中形成的溶液中，然后混合物在大气压力下氢化12小时。在反应完成之后(由TLC监测；流动相环己烷/乙酸乙酯 1∶1)，反应溶液经由硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。这得到115mg(0.62mmol，理论值的64％)的标题化合物。 GC-MS(方法3)：Rt＝6.42min；m/z＝256(M+H)+。 
实施例260A
(2E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯 
在氩气氛围中，将1.19g(29.64mmol，60％纯)的氢化钠悬浮于25ml的甲苯和25ml的THF中，所得悬浮液被冷却到0℃。缓慢滴加7.28ml(30.99mmol)的(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁基酯，混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将5g(26.94mmol)的4-氯-3-硝基苯甲醛添加到反应混合物中，反应混合物然后升至室温。混合物在室温下搅拌2小时，然后添加50ml的水。在有机相的分离出后，水相再用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 9∶1)。这得到6.77g(23.86mmol，理论值的77％)的标题化合物。 
MS(DCI)：m/z＝301(M+NH4)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.46(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.51(d，1H)，6.75(d，1H)，1.49(s，9H)。 
实施例261A
3-(3-氨基-4-氯苯基)丙酸叔丁基酯 
在室温下，将500mg的钯/碳(10％)添加到由6.74g(23.76mmol) 的(2E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁基酯在200ml的乙醇和20ml的THF中形成的溶液中，所得混合物在大气压力下氢化12小时。在反应完成之后(由TLC监测；流动相环己烷/乙酸乙酯 1∶1)，反应溶液经由硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1→2∶1)。这得到1.40g(5.47mmol，理论值的23％)的标题化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.14min；m/z＝256(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.08(d，1H)，6.62(s，1H)，6.39(dd，1H)，5.22(s，2H)，2.66(t，2H)，2.45(t，2H)，1.37(s，9H)。 
实施例262A
6-苯基哒嗪-3(2H)-酮 
19.6g(162.95mmol)的1-苯基乙酮和5g(54.32mmol)的氧代乙酸一水合物 在100℃下搅拌2小时。然后反应溶液被冷却到40℃，然后添加20ml的水和4ml的氨水。混合物然后用50ml的二氯甲烷萃取两次。将2.64ml(53.32mmol)的肼一水合物添加到所获得的水相中，然后混合物在100℃下搅拌2小时。在反应之后，反应溶液被冷却到室温。沉淀的晶体被抽滤出来，用水洗涤并在真空干燥箱中在50℃下干燥一夜。这得到4.3g(24.97mmol，理论值的15％)标题化合物，为无色晶体。 
LC-MS(方法7)：Rt＝1.39min；m/z＝173(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：13.2(s，1H)，8.04(d，1H)，7.86(d，2H)，7.53-7.41(m，3H)，7.00(d，1H)。 
实施例263A
6-(三氟甲基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮 
8.44g(26.1mmol)的3-[5-氧代-4-(丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)-2，5-二氢-1，3- 唑-2-基]丙酸叔丁基酯[CAS Reg.No.87341-14-8]和13.44g(130.5mmol)的盐酸肼在100ml的冰醋酸中在118℃下搅拌2小时。反应溶液然后在减压下被蒸干。所获得的残留物被调和在100ml的水中，用碳酸钾调节成碱性。碱溶液随后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩至干燥。粗产物通过硅胶色谱法来提纯(流动相二氯甲烷/甲醇 50∶1→10∶1)。这得到2.65g(15.95mmol，理论值的61％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.33(br.s，1H)，2.76(t，2H)，2.52(t，2H)。 
GC-MS(方法3)：Rt＝2.76min；m/z＝166(M)+。 
实施例264A
6-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮 
将2.6g(15.65mmol)的6-(三氟甲基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮溶于20ml的冰醋酸中，然后混合物被加热至100℃。然后0.81ml(15.65mmol)的溴慢慢地滴加到该溶液中，混合物在100℃下再搅拌4小时。在反应溶液的冷却之后，在减压下除去溶剂和所获得的残留物通过硅胶色谱法来提纯(流动相二氯甲烷/甲醇 50∶1→20∶1)。这得到 1.34g(8.15mmol，理论值的52％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.73(br.s，1H)，7.81(d，1H)，7.11(d，1H)。 
GC-MS(方法3)：Rt＝2.92min；m/z＝164(M)+。 
MS(DCI)：m/z＝182(M+NH4)+。 
按照与实施例25A相似的方式获得以下表中所列的化合物： 
实施例280A和实施例281A
环戊基{4-[(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯(对映异构体1和2) 
7.42g(16.69mmol)的外消旋环戊基{4-[(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例280A(对映异构体1)：
产量：4.1g 
Rt 5.28min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/异丙醇75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
实施例281A(对映异构体2)：
产量：2.8g 
Rt 5.84min；纯度＞98％；＞96％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
实施例282A
环戊基{4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯 
在氩气气氛中，6.49g(35mmol)的邻苯二甲酰亚胺钾预先被加入到60ml的DMF中，添加15g(31.8mmol)的(+/-)-2-(4-(溴甲基)苯基)-2-环戊基乙酸叔丁基酯，然后混合物在80℃下搅拌一夜。然后添加另外0.5当量的邻苯二甲酰亚胺钾，混合物在80℃下搅拌另外6小时。反应混合物然后过滤，滤液在减压下浓缩。残留物用乙醇研磨，固体物被抽滤出来，用乙醇洗涤和在高真空下干燥。这得到8.5g(约96％纯度，理论值的61％)的目标化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.87min；m/z＝364(M-C4H8+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.9-7.85(m，4H)，7.29-7.24(m，4H)，4.75(s，1H)，3.17(d，1H)，2.4-2.3(m，1H)，1.80(ddd，1H)，1.66-1.37(m，4H)，1.34(s，9H)，1.28-1.17(m，2H)，1.06(t，1H)，0.93(m，1H)。 
实施例283A
(+/-)-2-环戊基-2-(4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)乙酸 
8.5g(20.26mmol)的(+/-)-2-环戊基-2-(4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)乙酸叔丁基酯预先被加入到95ml的二氯甲烷中，添加31.2ml(405.2mmol)的三氟乙酸，混合物在室温下搅拌2小时。然后 添加水(250ml)，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥和浓缩。这得到6.98g(理论值的95％)的目标化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.28min；m/z＝364(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.88(m，4H)，7.29-7.24(m，4H)，4.74(s，2H)，3.20(d，1H)，2.46-2.33(m，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.65-1.12(m，6H)，0.97-0.87(m，1H)。 
实施例284A
(+/-)-3-(3-(2-环戊基-2-(4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)乙酰胺基)-2-甲基苯基)丙酸叔丁基酯 
将7.5g(20.6mmol)的(+/-)-2-环戊基-2-(4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)乙酸溶于170ml的DMF和68ml的吡啶的混合物中，然后添加10.2g(26.8mmol)的TCTU。在室温下搅拌30分钟后，添加4.86g(20.6mmol)的3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁基酯。在搅拌在室温下一夜后，反应混合物被浓缩，残留物通过硅胶快速色层分离法预提纯(流动相二氯甲烷/甲醇 100∶1)。用这样的方式获得的产物相继用乙醇和甲醇研磨，固体被抽滤出来并在高真空下干燥。这得到8.5g(理论值的71％)的目标化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.71min；m/z＝581(M+H)+。 
实施例285A
(+/-)-3-[3-({[4-(氨基甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁基酯 
8.5g(14.6mmol)的(+/-)-3-(3-(2-环戊基-2-(4-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)乙酰胺基)-2-甲基苯基)丙酸叔丁基酯预先被加入到85ml的乙醇中，然后添加2.35ml(48.3mmol)的水合肼。反应混合物在回流下加热一夜。在冷却到室温之后，沉淀的固体被滤出并再用乙醇洗涤。滤液被浓缩，残留物用乙腈研磨，沉淀的晶体被抽滤出来并废弃。母液被浓缩和残留物通过硅胶快速色层分离法提纯(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水 100∶5∶1)。这得到4.51g(理论值的68％)的目标化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝1.70min；m/z＝451(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.44(s，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，6.93-7.07(m，3H)，3.68(s，2H)，3.43(dd，1H)，3.12-3.19(m，1H)，2.79(t，2H)，2.38-2.46(m，2H)，2.00(s，3H)，1.21-1.92(m，16H)，0.91-1.06(m，1H)。 
实施例286A
(+/-)-3-{3-[(环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酰)氨基]-2-甲基戊基}丙酸叔丁基酯 
在室温下，将50mg(0.11mmol)的(+/-)-3-[3-({[4-(氨基甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁基酯和16.4mg(0.12mmol)的邻苯二甲醛溶于2.5ml的冰醋酸中，然后混合物静置1小时。反应混合物然后被倾倒在水中和用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁上干燥和进行浓缩。残留物用制备RP-HPLC提纯。这得到53mg(理论值的85％)的目标化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.54min；m/z＝567(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.45(s，1H)，7.73(d，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.40(d，2H)，7.23(d，2H)，6.94-7.06(m，3H)，4.71(s，2H)，4.37(s，2H)，3.45(d，1H)，2.78(t，2H)，2.41(t，2H)，1.97(s，3H)，1.27-1.89(m，17H)，0.90-1.05(m，1H)。 
实施例287A
(+/-)-环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯 
在0℃下，将611.3mg(15.3mmol，60％纯)的氢化钠添加到由2.035g(15.3mmol)的1-氧代二氢吲哚在12ml的DMF中形成的溶液中。混合物搅拌30分钟，然后在0℃下添加6.0g(12.7mmol)的(+/-)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯。反应混合物搅拌另外4小时，然后添加水，混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥和进行浓缩。粗产物用乙醚在超声波浴中处理，通过过滤分离出固体物。这得到3.40g(理论值的60.2％)的目标化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.57min；m/z＝350(M-C4H8+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.72(d，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.30(d，2H)，7.21(d，2H)，4.71(s，2H)，4.38(s，2H)，3.18(d，1H)，2.35(m，1H)，1.85-1.37(m，5H)，1.34(s，9H)，1.20(m，2H)，0.91(m，1H)。 
实施例288A
(+)-(2S)-环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯 
在实施例287A中所获得的外消旋物通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak IA-H，5μm，250mm×20mm；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；注射体积：0.25ml；温度：30℃；洗提剂：20％乙腈/80％甲基叔丁基醚]。从3.40g的外消旋物开始，获得1.50g的(+)-对映异构体(另一种对映异构体没有以纯净形式分离出来)。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.58min；m/z＝350(M-C4H8+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.73(d，1H)，7.58(m，2H)，7.50(t，1H)，7.30(d，2H)，7.22(d，2H)，4.71(s，2H)，4.38(s，2H)，3.18(d，1H)，2.36(m，1H)，1.80(m，1H)，1.66-1.36(m，4H)，1.34(s，9H)，1.24(m，2H)，0.95(m，1H)。 
[α]D 20＝+8.2°，c＝0.38，氯仿。 
实施例289A
(+/-)-环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸 
在室温下，将695mg(1.71mmol)的(+/-)-环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯溶于11ml的由氯化氢在二 烷中形成的4N溶液中，然后混合物搅拌12小时。反应混合物然后冷冻并在高真空下冷冻干燥。这得到700mg的产物，它没有进一步提纯。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.17min；m/z＝350(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.21(s，1H)，7.73(d，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.30(d，2H)，7.22(d，2H)，4.70(s，2H)，4.37(s，2H)，3.21(d，1H)，2.42(m，1H)，1.89-1.17(m，7H)，0.94(m，1H)。 
实施例290A
(+)-(2S)-环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸 
在室温下，将500mg(1.23mmol)的(+)-(2S)-环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯溶于11ml的由氯化氢在二 烷中形成的溶液中，然后混合物搅拌12小时。反应混合物然后冷冻并在高真空下冷冻干燥。这得到450mg的产物，它没有进一步提纯。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.17min；m/z＝350(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.72(d，1H)，7.57(m，2H)，7.50(t，1H)，7.30(d，2H)，7.22(d，2H)，4.71(s，2H)，4.37(s，2H)，3.21(d，1H)，2.42(m，1H)，1.82(m，1H)，1.66-1.16(m，6H)，0.93(m，1H)。 
[α]D 20＝+38.1°，c＝0.585，氯仿。 
实施例291A
5，6-二氟-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
在130℃下，1.0g(5.4mmol)的4，5-二氟邻苯二甲酸酐在6ml的甲酰胺中搅拌2小时。在冷却后，反应混合物然后被添加到冰冻水中。沉淀的黄色固体被抽滤出来，用冷水彻底地洗涤，然后在高真空下干燥。这得到744mg的白色固体(理论值的74.8％)。 
LC-MS(方法10)：Rt＝1.10min；m/z＝182(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.58(s，1H)，8.01(t，2H)。 
实施例292A
5，6-二氟-3-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮 
将740mg(4.04mmol)的5，6-二氟-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮溶于6.6ml的乙醇中，混合物被冷却到0℃，然后将76.4mg(2.02mmol)的硼氢化钠分批添加进去。在添加结束之后，反应混合物慢慢地升至室温，并在室温下搅拌另外30分钟，之后反应混合物用1N盐酸调节至中性。混合物在减压下浓缩至干燥，残留物在高真空下进一步干燥。这得到800.8mg的粗产物，它无需进一步提纯就可用于下一个反应。 
LC-MS(方法15)：Rt＝0.51min；m/z＝184(M-H)-。 
实施例293A
5，6-二氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮 
748mg的5，6-二氟-3-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(粗产物，约4.04mmol)预先被加入到50ml的二氯甲烷中，添加3.8ml(48.5mmol)的三氟乙酸和1.3ml(8.08mmol)的三乙基硅烷，混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后被浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠溶液洗涤。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 1∶1至0∶1)。这得到72mg(理论值的10.6％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝0.61min；m/z＝170(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.74(br.s，1H)，7.76-7.64(m，2 H)，4.36(s，2H)。 
实施例294A
4-氟-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
在氩气氛围中，10.0g(60.2mmol)的4-氟-2-苯并呋喃-1，3-二酮在130℃下在50ml的甲酰胺中搅拌1小时。冷却了的反应混合物然后被添加到冰-水中。固体物沉淀析出。固体被抽滤出来，然后用水洗涤。产物在高真空下干燥。这得到8.3g(理论值的83％)的目标化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝0.57min；m/z＝166(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.47(br.s，1H)，7.87(td，1H)，7.69-7.61(m，2H)。 
实施例295A
4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮 
458mg(12.1mmol)的硼氢化钠分批被添加到由4.0g(24.2mmol)的4-氟-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在40ml的乙醇中形成的、已冷却到0℃的悬浮液中。在添加结束之后，去掉冷却设备，混合物升至室温。在20分钟的搅拌之后，在室温下添加另外458mg(12.1mmol)的硼氢化钠。在室温下另外30分钟后，将1N盐酸小心地添加到反应混合物 中，pH被调节到中性。混合物在减压下浓缩和残留物被调和在二氯甲烷中，并经由赛力特硅藻土过滤。收集的滤液在减压下浓缩。这得到4.05g的4-氟-3-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，它作为粗产物直接进一步反应。 
4.05g(约24.2mmol)的4-氟-3-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮预先被加入到10ml的二氯甲烷中，添加22.4ml(290.8mmol)的三氟乙酸和7.7ml(48.5mmol)的三乙基硅烷，混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后被浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠溶液洗涤。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 3∶1至1∶1)。这得到890mg(理论值的24.2％)的目标化合物。 
LC-MS(方法12)：Rt＝1.18min；m/z＝152(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.77(br.s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.49-7.40(m，1H)，4.46(s，2H)。 
实施例296A
4，7-二氟-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 
在氩气氛围中，2.15g(11.68mmol)的4，7-二氟-2-苯并呋喃-1，3-二酮在15ml的甲酰胺中在130℃下搅拌5小时。冷却了的反应混合物然后被添加到冰-水中。固体物沉淀析出。固体被抽滤出来，然后用水洗涤。产物在高真空下干燥。这得到0.45g(理论值的21％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝0.56min；m/z＝184(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.58(br.s，1H)，7.71(t，2H)。 
实施例297A
(+/-)-环戊基{4-[(3-氧代-1，3-二氢-2H-吲唑-2-基)甲基]苯基}乙酸 叔丁基酯 
在0℃下，将170.9mg(1.27mmol)的1，2-二氢-3H-吲唑-3-酮加入到50.9mg(1.27mmol，60％纯)的氢化钠在1.8ml的DMF中形成的混合物中。混合物搅拌30分钟，然后在0℃添加500mg(1.06mmol)的(+/-)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯。反应混合物搅拌另外30分钟，然后添加水和乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物用制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到217mg(理论值的50.3％)的目标化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.53min；m/z＝407(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.67(br.s，1H)，7.62(d，1H)，7.53(d，1H)，7.32(t，1H)，7.24(d，2H)，7.12(d，2H)，6.99(t，1H)，5.33(s，2H)，3.14(d，1H)，2.40-2.29(m，1H)，1.84-1.72(m，1H)，1.65-1.35(m，5H)，1.33(s，9H)，1.26-1.15(m，2H)。 
实施例298A
(+/-)-环戊基{4-[(3-氧代-1，3-二氢-2H-吲唑-2-基)甲基]苯基}乙酸 
71.0mg(0.17mmol)的(+/-)-环戊基{4-[(3-氧代-1，3-二氢-2H-吲唑-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯预先被加入到400μL的二氯甲烷中， 然后添加134μL的三氟乙酸。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残留物在高真空下干燥。这得到82mg的粗产物，它无需进一步提纯就可使用。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.01min；m/z＝350(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.62(d，1H)，7.53(d，1H)，7.32(t，1H)，7.24(d，2H)，7.12(d，2H)，6.99(t，1H)，5.33(s，2H)，3.17(d，1H)，2.45-2.35(m，1H)，1.86-1.75(m，1H)，1.63-1.46(m，4H)，1.44-1.33(m，1H)，1.29-1.15(m，2H)，0.96-0.85(m，1H)。 
实施例299A
4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}丁酸乙基酯 
在0℃下，将222.6mg(1.67mmol)的2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮添加到由66.9mg(1.67mmol，60％纯)的氢化钠在2ml的DMF中形成的混合物中。混合物搅拌30分钟，然后在0℃添加600mg(1.39mmol)的2-[4-(溴甲基)苯基]-4，4，4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯。反应混合物被搅拌另外2小时，然后添加水和乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物用制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到108mg(理论值的19％)的目标化合物。 
LC-MS(方法12)：Rt＝2.42min；m/z＝406(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.73(d，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.41-4.36(m，2H)，4.15-3.96(m，2H)，3.82-3.68(m，1H)，1.19-1.14(m，1H)，1.13-1.08(m，3H)，0.76(d，2H)。 
实施例300A
4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}丁酸 
在氩气气氛中，将270mg(0.66mmol)的4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}丁酸乙基酯溶于各1ml的THF、甲醇和水中，然后添加69.9mg(1.66mmol)的氢氧化锂。混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物用水稀释并用1N盐酸加以酸化，所得沉淀物被抽滤出来。固体再用水洗涤直到洗涤液保持中性为止。这得到222mg(理论值的88.3％)的目标化合物。 
LC-MS(方法12)：Rt＝2.05min；m/z＝378(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.72(br.s，1H)，7.73(d，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.50(t，1H)，7.35(d，2H)，7.27(d，2H)，4.73(s，2H)，4.38(s，2H)，3.63-3.57(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，0.75(d，3H)。 
实施例301A
(+/-)-环戊基{4-[(5，6-二氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯 
在0℃下，将60mg(0.355mmol)的5，6-二氟-2，3-二氢-1H-异吲哚 -1-酮添加到已在1ml的DMF中的21.3mg(0.53mmol，60％纯)的氢化钠中。混合物搅拌30分钟，然后在0℃添加125.3mg(0.35mmol)的(+/-)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯。反应混合物被搅拌另外2小时，然后添加水和乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1至2∶1)。这得到30.0mg(理论值的19.2％)的目标化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.75min；m/z＝442(M+H)+。 
实施例302A
(+/-)-环戊基{4-[(5，6-二氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸 
27.0mg(0.06mmol)的(+/-)-环戊基{4-[(5，6-二氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯预先被加入到200μL的二氯甲烷中，然后添加94μL的三氟乙酸。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残留物在高真空下干燥。这得到23.5mg(理论值的99.7％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.09min；m/z＝386(M+H)+。 
实施例303A
(+/-)-环戊基{4-[(4，7-二氟-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯 
将500mg(2.71mmol)的4，7-二氟-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和889.7mg(2.71mmol)的碳酸铯添加到由964.7mg(2.71mmol)的(+/-)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯在2ml的DMF中形成的溶液中。混合物在60℃下搅拌2小时，然后反应混合物然后被添加到冰-水中。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1至5∶1)。这得到424mg(理论值的34.1％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.47min；m/z＝478(M+Na)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.76(t，2H)，7.31-7.24(m，4H)，4.70(s，2H)，3.18(d，1H)，2.42-2.26(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.66-1.37(m，5H)，1.34(s，9H)，1.30-1.18(m，2H)。 
实施例304A
环戊基{4-[(4，7-二氟-1-羟基-3-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯 
200.0mg(0.44mmol)的(+/-)-环戊基{4-[(4，7-二氟-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯在1ml的乙醇中形成 的溶液被冷却到0℃，添加18.3mg(0.48mmol)的硼氢化钠。添加0.2ml的二氯甲烷，反应混合物升至室温。在1小时的搅拌后，混合物被浓缩和残留物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 6∶1至4∶1)。这得到182mg(理论值的90.6％)的目标化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.49min；m/z＝458(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.55-7.49(m，1H)，7.41(td，1H)，7.32-7.20(m，4H)，7.03(dd，1H)，5.91-5.82(m，1H)，4.80(d，1H)，4.34(d，1H)，3.18(d，1H)，2.43-2.32(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.67-1.46(m，3H)，1.45-1.37(m，1H)，1.35(s，9H)，1.31-1.18(m，2H)，0.95(dd，1H)。 
实施例305A
(+/-)-环戊基{4-[(4，7-二氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸 
90.0mg(0.20mmol)的环戊基{4-[(4，7-二氟-1-羟基-3-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯预先被加入到1ml的二氯甲烷中，然后添加300μL的三氟乙酸和62μL(0.39mmol)的三乙基硅烷。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物然后在旋转蒸发器上浓缩，残留物被调和在乙酸乙酯中，所得溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。这得到77.0mg的目标化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.21min；m/z＝386(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53-7.45(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.31(d，2H)，7.25(d，2H)，4.66(s，2H)，4.48(s，2H)，2.47-2.31(m，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.65-1.17(m，7H)。 
实施例306A
(+/-)-环戊基{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯 
在0℃下，将280mg(1.85mmol)的4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮添加到由96.3mg(2.41mmol，60％纯)的氢化钠在1ml的DMF中形成的悬浮液中。混合物搅拌30分钟，然后在0℃添加654.5mg(1.85mmol)的(+/-)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯。搅拌继续进行另外2小时，然后将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 6∶1至5∶1)。这得到394mg(理论值的50.2％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.44min；m/z＝446(M+Na)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.62-7.52(m，2H)，7.45(dt，1H)，7.30(d，2H)，7.24(d，2H)，4.71(s，2H)，4.49(s，2H)，3.18(d，1H)，2.42-2.32(m，1H)，1.80(dd，1H)，1.66-1.36(m，5H)，1.34(s，9H)，1.30-1.14(m，2H)。 
实施例307A
(+/-)-环戊基{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸 
150.0mg(0.35mmol)的(+/-)-环戊基{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸叔丁基酯预先被加入到300μL的二氯甲烷中，然后添加515μL的三氟乙酸。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残留物在高真空下干燥。将乙腈添加到产物中，沉淀的固体被研磨，然后抽滤出来。这得到112.0mg(理论值的86.1％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.08min；m/z＝368(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.25(br.s，1H)7.62-7.54(m，2H)，7.44(t，1H)，7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，4.71(s，2H)，4.51(s，2H)，3.21(d，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.98-1.80(m，1H)，1.66-1.48(m，3H)，1.45-1.38(m，1H)，1.32-1.18(m，2H)，0.99-0.90(m，1H)。 
实施例308A
(-)-(2S)-{4-[(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯 
在室温下，将406.1mg(3.14mmol)的5-氯吡啶-2(1H)-酮添加到由125.4mg(3.14mmol，60％纯)的氢化钠在5ml的DMF中形成的悬浮 液中。混合物搅拌30分钟，然后在室温下添加1050mg(2.41mmol)的(2S)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯。在室温继续搅拌另外2小时，反应混合物然后被添加到水中。沉淀的固体被抽滤出来，用水和异己烷洗涤。这得到830mg(理论值的71％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.60min；m/z＝484(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.10(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，6.46(d，1H)，5.04(s，2H)，4.53(td，1H)，2.47-2.38(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.68-1.13(m，12H)，1.03-0.91(m，2H)，0.84-0.75(m，8H)，0.61(d，3H)。 
[α]D 20＝-27°，c＝0.540，氯仿。 
实施例309A
(+)-(2S)-{4-[(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酸 
将50ml的三氟乙酸添加到800.0mg(1.65mmol)的(2S)-{4-[(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯中。混合物在回流下搅拌48小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残留物在高真空下干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1→2∶1→1∶1)。这得到400mg(理论值的70.0％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.01min；m/z＝346(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.25(s，1H)，8.11(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.29(d，2H)，7.24(d，2H)，6.46(d，1H)，5.04(s，2H)，3.21(d，1H)，2.47-2.35(m，1H)，1.82(dd，1H)，1.66-1.17(m，6H)，1.00-0.88(m，1H)。 
[α]D 20＝+39.5°，c＝0.505，氯仿。 
实施例310A
(+/-)-环戊基(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酸叔丁基酯 
将73.6mg(1.84mmol，60％纯)的氢化钠添加到由300mg(1.84mmol)的5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮在2.5ml的DMF中形成的溶液中。在30分钟的搅拌之后，添加500mg(1.42mmol)的(+/-)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁基酯。在室温下进一步搅拌2小时后，反应混合物升至40℃保持1小时。将水和乙酸乙酯添加到混合物中，分离相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 6∶1至4∶1)。这得到522.0mg(理论值的84.7％)的目标化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.62min；m/z＝380(M+H-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.54(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.24(d，2H)，6.57(d，1H)，5.18-5.07(m，2H)，3.18(d，1H)，2.44-2.30(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)，1.67-1.38(m，4H)，1.37-1.33(m，9H)，1.30-1.16(m，2H)，1.00-0.86(m，1H)。 
实施例311A
环戊基(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酸 
390mg(0.90mmol)的(+/-)-环戊基(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酸叔丁基酯预先被加入到2.7ml的二氯甲烷中，添加690μL的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩，残留物在高真空下干燥。这得到523mg的产物，它无需进一步提纯就可使用。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.23min；m/z＝380(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.56(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，6.57(d，1H)，5.13(s，2H)，3.21(d，1H)，2.47-2.36(m，1H)，1.91-1.76(m，1H)，1.68-1.13(m，6H)，0.92(dq，1H)。 
实施例312A
(-)-(2S)-环戊基(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯 
在室温下，将973.8mg(5.97mmol)的5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮添加到已在5ml的DMF中的238.8mg(5.97mmol，60％纯)的氢化钠中。混合物搅拌30分钟，然后在室温下添加2.0g(4.59mmol)的(2S)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环 己基酯。在室温继续搅拌2小时。将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中。在相分离后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 5∶1)。这得到2.0g(理论值的85.0％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.65min；m/z＝518(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.52(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.26(d，2H)，6.57(d，1H)，5.13(s，2H)，4.52(td，1H)，2.48-2.42(m，2H)，1.82-1.13(m，13H)，1.00-0.90(m，2H)，0.83-0.74(m，8H)，0.59(d，3H)。 
[α]D 20＝-21.2°，c＝0.515，氯仿。 
实施例313A
(+)-(2S)-环戊基-(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酸 
将50ml的三氟乙酸添加到1.0g(1.93mmol)的(2S)-环戊基(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己基酯中。混合物在回流下搅拌48小时。反应混合物然后在减压下浓缩，该残留物在高真空下干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1→2∶1→1∶1)。这得到670mg(理论值的91.4％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.07min；m/z＝380(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.56(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，6.57(d，1H)，5.13(s，2H)，3.21(d，1H)，2.47-2.36(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.67-1.15(m，7H)，0.99-0.88(m，1H)。 
[α]D 20＝+19.9°，c＝0.530，氯仿。 
实施例314A
4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酸乙基酯 
在0℃下，将645mg(4.27mmol)的4-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮添加到已在4ml的DMF中的170.7mg(4.27mmol，60％纯)的氢化钠中。混合物搅拌30分钟，然后在0℃添加2.11g(5.98mmol)的2-[4-(溴甲基)苯基]-4，4，4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯。反应混合物被搅拌另外2小时，然后添加水和乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 40∶1至3∶1)。这得到856mg(理论值的33.9％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.24min；m/z＝424(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.62-7.53(m，2H)，7.45(t，1H)，7.38(d，2H)，7.29(d，2H)，4.73(s，2H)，4.50(s，2H)，4.14-3.95(m，2H)，3.71(d，1H)，1.14-1.08(m，4H)，0.76(d，3H)。 
实施例315A
4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酸 
将855mg(2.02mmol)的4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酸乙基酯溶于各5.7ml的THF、甲醇和水中，然后添加16.2ml(40.39mmol)的10％浓度氢氧化钠水溶液。混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后用水稀释，用1N盐酸加以酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸钠上干燥和进行浓缩。粗产物用制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到457.2mg(理论值的58.2％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.01min；m/z＝396(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.72(br.s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.48-7.41(m，1H)，7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，4.73(s，2H)，4.50(s，2H)，3.61(d，1H)，3.28-3.19(m，1H)，0.76(d，3H)。 
实施例316A
4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)丁酸乙基酯(异构体的混合物) 
1.80g(11.04mmol)的5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮预先被加入到2.5ml的DMF中，然后添加0.44g(11.04mmol，60％纯)的氢化钠。混合物搅拌30分钟，然后添加3.0g(8.49mmol)的2-[4-(溴甲基)苯基]-4，4，4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯。在室温下另外2小时后，反应混合物添加水，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并 用硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 10∶1至4∶1)。这得到2.89g(理论值的78.2％)的目标化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.19min；m/z＝436(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61-8.54(m，1H)，7.70(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.29(d，2H)，6.57(d，1H)，5.18-5.07(m，2H)，4.17-3.94(m，2H)，3.71(d，1H)，3.31-3.16(m，1H)，1.14-1.05(m，3H)，0.75(d，3H)。 
实施例317A
4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)丁酸(异构体的混合物) 
将2.80g(6.43mmol)的4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)丁酸乙基酯溶于各18.2ml的THF、甲醇和水中，然后添加51.5ml(128.6mmol)的10％浓度氢氧化钠水溶液。混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后用水稀释，用1N盐酸加以酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸钠上干燥和进行浓缩。这得到2.82g的产物，它无需进一步提纯就可使用。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.02min；m/z＝408(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.70(br.s，1H)，8.61-8.54(m，1H)，7.70(dd，1H)，7.35(d，2H)，7.28(d，2H)，6.57(d，1H)，5.15(s，2H)，3.61(d，1H)，3.29-3.18(m，1H)，0.75(d，3H)。 
以上获得的异构体的混合物通过在手性相上的制备HPLC被分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；注射体积：0.2ml；温度：27℃；洗提剂：75％异己烷/25％乙醇(有0.2％TFA和1％水)]。从2810mg的异构体的混合物开始，分离出867mg的对映异构体1和776mg的对映 异构体2(参见实施例318A和319A)。 
实施例318A
(-)-(2R，3S)-4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-苯基)丁酸(对映异构体1) 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，6.57(d，1H)，5.15(s，2H)，3.60(d，1H)，3.30-3.17(m，1H)，0.75(d，3H)。 
[α]D 20＝-45.9°，c＝0.335，氯仿。 
实施例319A
(+)-(2S，3R)-4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-{[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)丁酸(对映异构体2) 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.02min；m/z＝408(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.35(d，2H)，7.29(d，2H)，6.57(d，1H)，5.15(s，2H)，3.60(d，1H)，3.31-3.18(m，1H)，0.75(d，3H)。 
[α]D 20＝+44.8°，c＝0.400，氯仿。 
实施例320A
4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酸 
将11.4ml(11.4mmol)的1N氢氧化钠水溶液添加到由1283mg(2.86mmol)的4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酸乙基酯在10ml的二 烷中形成的溶液中，然后混合物在80℃下搅拌一夜。在反应完成之后，在减压下除去二 烷，剩下的溶液用水稀释，然后用1M盐酸调节至pH2。沉淀的固体被滤出，用水洗涤并在减压下在45℃下干燥一夜。这得到1058mg(2.52mmol，理论值的88％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.12min；m/z＝421(M+H)+(非对映异构体1)；Rt＝1.13min；m/z＝421(M+H)+(非对映异构体2)。 
与实施例51A、72A和320A类似地制备在下表中所列的化合物： 
实施例336A-339A
4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酸(异构体1-4) 
630mg(1.50mmol)的4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酸的异构体的混合物通过在手性相上的制备HPLC被分离成异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例336A(异构体1)：
产量：26mg 
Rt 6.17min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
实施例337A(异构体2)：
产量：35mg 
Rt 6.57min；纯度＞98％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
实施例338A(异构体3)：
产量：236mg 
Rt 8.03min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.12min；m/z＝421(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.60-12.81(1H，br.s)，7.78(2H，d)，7.41-7.53(3H，m)，7.37(4H，s)，4.93(2H，s)，4.89(2H，s)，3.61(1H，d)，3.18-3.32(1H，m)，0.77(3H，d)。 
[α]D 20＝+45.6°，c＝0.565，甲醇。 
实施例339A(异构体4)：
产量：247mg 
Rt 9.17min；纯度＞99％；＞98％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
[α]D 20＝-45.8°，c＝0.305，甲醇。 
实施例340A-343A
3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酸(异构体1-4) 
11.8g(31.02mmol)的3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酸的异构体的混合物最初通过在手性相上的制备HPLC被分离成非对映异构体[柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-D-缬氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，500mm×75mm；洗提剂：异己烷/乙酸乙酯 30∶70(v/v)；流动速率：200ml/min；UV检测：290nm；温度：25℃]。这分别得到4.11g和5.2g的两种非对映异构体。 
非对映异构体1的分离： 
4.11g的非对映异构体1通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体(异构体1和2)[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 95∶5(v/v)；流动速率：25ml/min；UV检测：230nm；温度：24℃]： 
实施例340A(异构体1)：
产量：865mg 
Rt 7.36min；纯度＞91％；＞93％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 80∶20(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.16min；m/z＝381(M+H)+。 
实施例341A(异构体2)：
产量：1662mg 
Rt 7.91min；纯度＞99％；＞97％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 80∶20(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.53min；m/z＝381(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.35-12.15(1H，br.s)，7.78(2H，d)，7.54-7.40(3H，m)，7.31(4H，q)，4.92(2H，s)，4.86(2H，s)，3.19(1H，d)，2.09-1.95(1H，m)，1.59-1.43(1H，m)，1.25-1.09(1H，m)，0.89(3H，t)，0.58(3H，d)。 
[α]D 20＝+21.7°，c＝0.525，甲醇。 
非对映异构体2的分离： 
5.2g的非对映异构体2通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体(异构体3和4)[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 95∶5(v/v)；流动速率：25ml/min；UV检测：230nm；温度：24℃]： 
实施例342A(异构体3)：
产量：2970mg 
Rt 7.21min；纯度＞94％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250mm×4mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 80∶20(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.53min；m/z＝381(M+H)+。 
实施例343A(异构体4)：
产量：1350mg 
Rt 7.77min；纯度＞90％；＞84％ee 
[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250mm×4mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 80∶20(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.17min；m/z＝381(M+H)+。 
实施例344A和实施例345A
4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}丁酸(异构体1和2) 
715mg(1.72mmol)的4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}丁酸的异构体的混合物通过在手性相上的制备HPLC被分离成异构体[柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异白氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，430mm×40mm；洗提剂：乙酸乙酯；流动速率：80ml/min；UV检测：265nm；温度：26℃]。分离出一种非对映异构体的仅仅两种对映异构体(异构体1和2)。 
实施例344A(异构体1)：
产量：284mg 
Rt 7.71min；纯度＞99％；＞99.5％ee；＞99％de 
[柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异白氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/乙酸乙酯 20∶80(v/v)；流动速率：2ml/min；UV检测：265nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.10min；m/z＝417(M+H)+。 
[α]D 20＝-45.9°，c＝0.48，甲醇。 
实施例345A(异构体2)：
产量：293mg 
Rt 13.19min；纯度＞99％；＞99.5％ee；＞88％de 
[柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-异白氨酸-3-戊基酰胺)为基础的手性硅胶相，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/乙酸乙酯 20∶80(v/v)；流动速率：2ml/min；UV检测：265nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.10min；m/z＝417(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.72(1H，br.s)，8.09(1H，d)，7.79(2H，d)，7.54-7.42(3H，m)，7.36(4H，s)，7.09(1H，d)，5.33(2H，s)，3.60(1H，d)，3.30-3.16(1H，m)，0.75(3H，d)。 
[α]D 20＝+48.0°，c＝0.49，甲醇。 
在下表中的化合物是与实施例112A类似地制备的： 
在下表中列出的化合物是与实施例105A类似地获得的： 
实施例382A和实施例383A
3-{3-[(环戊基{4-[(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙酸甲基酯(对映异构体1和2) 
10()mg(0.17mmol)的3-{3-[(环戊基{4-[(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙酸甲基酯的外消旋物通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]： 
实施例382A(对映异构体1)：
产量：58mg 
Rt 6.81min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
实施例383A(对映异构体2)：
产量：41mg 
Rt 8.45min；纯度＞98％；＞98.5％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/异丙醇 75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
实施例384A和实施例385A
3-{3-[(环戊基{4-[(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸叔丁基酯(对映异构体1和2) 
920mg(1.52mmol)的3-{3-[(环戊基{4-[(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸叔丁基酯的外消旋物通过手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：DaicelChiralpak IA，5μm，250mm×20mm；洗提剂：叔丁基甲基醚/乙腈/甲醇 75∶20∶10(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例384A(对映异构体1)：
产量：345mg 
Rt 4.76min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：叔丁基甲基醚/乙腈/甲醇 75∶20∶10(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
实施例385A(对映异构体2)：
产量：478mg 
Rt 6.43min；纯度＞98％；＞98％ee 
[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：叔丁基甲基醚/乙腈/甲醇 75∶20∶10(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
实施例386A和实施例387A
3-{3-[(环戊基{4-[(2-氧代-5-苯基-1，3，4- 二唑-3(2H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸叔丁基酯(对映异构体1和2) 
194mg(0.32mmol)的3-{3-[(环戊基{4-[(2-氧代-5-苯基-1，3，4- 唑-3(2H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸叔丁基酯的外消旋物(实施例167A)通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm；洗提剂：叔丁基甲基醚/乙腈/甲醇 75∶20∶10(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：27℃]： 
实施例386A(对映异构体1)：
产量：70mg 
Rt 4.15min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：叔丁基甲基醚/乙腈/甲醇 75∶20∶10(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
实施例387A(对映异构体2)：
产量：61mg 
Rt 5.24min；纯度＞99％；＞97.5％ee 
[柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：叔丁基甲基醚/乙腈/甲醇 75∶20∶10(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
实施例388A和实施例389A
1-(3-{[4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-{[6-氧代-3-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基]甲基}苯基)丁酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯(对映异构体1和2) 
150mg(0.24mmol)的1-(3-{[4，4，4-三氟-3-甲基-2-(4-{[6-氧代-3-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基]甲基}苯基)丁酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯的异构体的混合物通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/乙醇 80∶20(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。这里，仅仅分离出主要非对映异构体的对映异构体。 
实施例388A(对映异构体1)：
产量：68mg 
Rt 3.94min；纯度＞95％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)80∶20(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
实施例389A(对映异构体2)：
产量：72mg 
Rt 4.59min；纯度＞96％；＞98.8％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)80∶20(v/v)；流动速率： 1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
实施例390A
3-{3-[(环戊基{4-[(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸叔丁基酯 
制备方法8：
将15mg(0.39mmol，含量60％)的氢化钠添加到34mg(0.23mmol)的喹唑啉-4(3H)-酮在5ml的DMF中形成的溶液中，然后混合物在氩气的氛围中在0℃下搅拌30分钟。将已溶于1ml的DMF中的100mg(0.19mmol)的3-[3-({[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁基酯添加到反应溶液中，然后该溶液慢慢地升至室温。在反应完成之后(由TLC监测；环己烷/乙酸乙酯 2∶1)，添加1ml的饱和氯化铵溶液，然后反应混合物直接通过制备HPLC来提纯。这得到28mg(0.05mmol，理论值的25％)的外消旋标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.51min；m/z＝580(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.45(s，1H)，8.57(s，1H)，8.16(d，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.70(d，1H)，7.56(t，1H)，7.40(d，2H)，7.31(d，2H)，6.87-7.06(m，3H)，5.19(s，2H)，3.45(d，1H)，2.77(t，2H)，2.41(t，2H)，1.97(s，3H)，1.82(dd，1H)，1.29-1.72(m，14H)，0.79-1.03(m，1H)。 
实施例391A
3-{3-[(环戊基{4-[(4-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘-2(1H)-基)甲基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲基苯基}丙酸叔丁基酯 
制备方法9：
50mg(0.097mmol)的3-[3-({[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁基酯，19mg(0.12mmol)的4-甲基-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮和47mg(0.15mmol)的碳酸铯在5ml的DMF中在60℃下搅拌12小时。在冷却之后，反应混合物直接通过制备HPLC来提纯。这得到43mg(0.07mmol，理论值的74％)的外消旋标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.70min；m/z＝594(M+H)+。 
在下表中所列的化合物是按照与制备方法8和9类似的方式制备的： 
实施例402A
(+)-1-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯 
在0℃下，将873μl(5.01mmol)的DIEA和595.0mg(2.41mmol) 的1-(3-氨基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯添加到由786.8mg(2.0mmol)的(2S)-环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸和325.1mg(2.41mmol)的1-羟基-1H-苯并三唑水合物在4ml的DMF中形成的溶液中。在0℃下，将838.5mg(2.21mmol)的HATU分批地添加到所得混合物中。然后反应混合物慢慢地升至室温并在室温下搅拌3小时。混合物然后被添加到水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。该产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 4∶1到3∶1)。这得到827mg(理论值)的66.4％)的标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.92min；m/z＝566(M-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.95(s，1H)，7.77(d，2H)，7.54-7.36(m，6H)，7.37-7.26(m，3H)，7.14(t，1H)，6.88(d，1H)，4.90(s，2H)，4.84(s，2H)，3.38(d，1H)，2.76(s，2H)，2.65-2.56(m，1H)，1.85-1.71(m，1H)，1.70-1.30(m，5H)，1.34(s，9H)，1.05(d，2H)，1.03-0.91(m，1H)，0.91-0.81(m，1H)，0.79(d，2H)。 
[α]D 20＝+27.2°，c＝0.455，氯仿。 
实施例403A
(+)-1-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯 
在0℃下，将200μl(1.15mmol)的DIEA和149.8mg(0.57mmol) 的1-(3-氨基-2-甲基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯添加到由150.0mg(0.38mmol)的(2S)-环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸和62mg(0.46mmol)的1-羟基-1H-苯并三唑水合物在500μl的DMF中形成的溶液中。在0℃下，174.4mg(0.46mmol)的HATU分批地被添加到所得混合物中。然后反应混合物慢慢地升至室温并在室温下搅拌3小时。混合物然后被添加到水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到175mg(理论值)的72.0％)的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.23min；m/z＝580(M-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.48(s，1H)，7.76(d，2H)，7.54-7.37(m，5H)，7.31(d，2H)，7.06-6.93(m，3H)，4.92(s，2H)，4.86(s，2H)，3.44(d，1H)，2.85(s，2H)，2.63-2.55(m，1H)，1.90(s，3H)，1.88-1.79(m，1H)，1.71-1.41(m，4H)，1.39(s，2H)，1.27(s，9H)，1.10(d，2H)，1.06-0.92(m，1H)，0.62(q，2H)。 
[α]D 20＝+15.6°，c＝0.500，氯仿。 
实施例404A
(+/-)-1-{3-[(环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸叔丁基酯 
107.4mg(0.31mmol)的(+/-)-环戊基{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸预先被加入到1ml的DMF和0.17ml(2.15 mmol)的吡啶中，添加128.6mg(0.34mmol)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯-3-氧基-1H-苯并三唑-1- 四氟硼酸盐和80mg(0.31mmol)的1-(3-氨基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯，然后混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后用少量乙腈稀释并且直接通过制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到112mg(理论值)的50.4％)的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.03min；m/z＝523(M-C4H8+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.95(s，1H)，7.71(d，1H)，7.62-7.47(m，5H)，7.39(d，2H)，7.22(d，2H)，7.14(t，1H)，6.88(d，1H)，4.73-4.65(s，2H)，4.39-4.31(s，2H)，3.39(d，1H)，2.76(s，2H)，2.64-2.56(m，1H)，1.85-1.70(m，1H)，1.69-1.39(m，4H)，1.40-1.29(m，1H)，1.30-1.24(m，1H)，1.22(s，9H)，1.05(q，2H)，1.02-0.89(m，1H)，0.78(q，2H)。 
一般程序6：在HATU活化下羧酸与胺的偶合
在室温下，将1.2-2.5当量的DIEA添加到由1当量的所述羧酸和1.0-1.5当量的所述胺在DMF中形成的溶液(约0.03-0.5mol/l)中。所得混合物被冷却到0℃，然后将约1.2当量的HATU分批添加进去。反应混合物然后慢慢地升至室温并在室温下搅拌1-24小时。目标产物能够通过制备RP-HPLC(洗提剂：乙腈/水梯度)直接从反应混合物获得或在水性后处理和进一步的提纯步骤后获得。为此目的，反应混合物被添加到水中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC(洗提剂：乙腈/水梯度)或通过硅胶色谱法(洗提剂：环己烷/乙酸乙酯的或二氯甲烷/甲醇的混合物)提纯。 
根据一般程序6制备下列化合物： 
实施例416A
(+/-)-1-{3-[(4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸叔丁基酯 
将202.5mg(0.82mmol)的1-(3-氨基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯添 加到由206mg(0.55mmol)的4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}丁酸，100.3mg(0.66mmol)的1-羟基-1H-苯并三唑水合物和285μl(1.64mmol)的DIEA在1ml的DMF中形成的溶液中。在0℃下，分批地，将249.1mg(0.66mmol)的HATU添加到所得混合物中。反应混合物然后慢慢地升至室温并在室温下搅拌2小时。将混合物添加到水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯 3∶1)。这得到287mg(理论值的87％)的标题化合物。 
LC-MS(方法12)：Rt＝2.72min；m/z＝551(M-C4H8)+。 
上面所获得的异构体混合物(主要地是主要非对映异构体的外消旋物)通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流动速率：18ml/min；UV检测：230nm；注射体积：0.5mL；温度：室温；洗提剂：60％异己烷/40％乙醇]。从250mg的异构体的混合物起始，分离出115mg的对映异构体1和99mg的对映异构体2(参见实施例417A和418A)。 
实施例417A
(+)-1-{3-[(4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸叔丁基酯(对映异构体1) 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.94min；m/z＝551(M-C4H8)+。 
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.11(s，1H)，7.71(d，1H)，7.60-7.44(m，4H)，7.40(d，2H)，7.31(d，1H)，7.26(d，2H)，7.14(t，1H)，6.89(d，1H)，4.71(s，2H)，4.35(s，2H)，3.81(d，1H)，2.76(s，2H)，1.20(s，10H)，1.09(s，1H)，1.04(br.s，3H)，0.90-0.82(m，1H)，0.78(br.s，2H)。 
[α]D 20＝+61°，c＝0.265，氯仿。 
实施例418A
(-)-1-{3-[(4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸叔丁基酯(对映异构体2) 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.95min；m/z＝551(M-C4H8)+。 
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.11(s，1H)，7.71(d，1H)，7.57(d，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.40(d，2H)，7.31(d，1H)，7.26(d，2H)，7.14(t，1H)，6.89(d，1H)，4.71(s，2H)，4.35(s，2H)，3.81(d，1H)，2.76(s，2H)，1.47-1.40(m，1H)，1.34-1.26(m，1H)，1.20(s，9H)，1.09(s，2H)，1.04(br.s，3H)，0.90-0.82(m，1H)。 
[α]D 20＝-61°，c＝0.285，氯仿。 
实施例419A
(+/-)-1-{3-[(环戊基{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸叔丁基酯 
将77.5mg(0.31mmol)的1-(3-氨基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯添加到由96mg(0.26mmol)的环戊基{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酸在1ml的DMF中形成的溶液中。在0℃下，将136μl(0.78mmol)的DIEA和然后分批地将119.2mg(0.31mmol)的HATU添加到所得混合物中。反应混合物然后慢慢地升至室温并在室温下搅拌1小时。将反应混合物添加到水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。这得到146mg(理论值的93％)的标题化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.44min；m/z＝541(M-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.95(s，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.50(s，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.39(d，2H)，7.34(d，1H)，7.24(d，2H)，7.14(t，1H)，6.88(d，1H)，4.69(s，2H)，4.46(s，2H)，3.37(d，1H)，2.76(s，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.68-1.24(m，7H)，1.22(s，9H)，1.09(s，1H)，1.07-1.02(m，2H)，0.81-0.76(m，2H)。 
以上获得的外消旋物通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流动速率：15ml/min；UV检测：230nm；注射体积：0.5ml；温度：30℃；洗提剂：65％异己烷/35％乙醇]。从109mg的外消旋物起始，分离出53mg的对映异构体1和35mg的对映异构体2(参见实施例420A和421A)。 
实施例420A
(+)-1-{3-[(环戊基{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸叔丁基酯(对映异构体1) 
LC-MS(方法12)：Rt＝2.84min；m/z＝541(M-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.68(d，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.38(d，2H)，7.32(br.s，2H)，7.27(br.s，2H)，7.17(q，2H)，7.09(s，1H)，6.96(d，1H)，4.77(s，2H)，4.31(s，2H)，3.11(d，1H)，2.87(s，2H)，2.66(d，1H)，2.02(dd，1H)，1.69-1.61(m，2H)，1.48(td，2H)，1.31(s，9H)，1.21-1.16(m，2H)，1.03(d，1H)，0.76-0.68(m，2H)。 
[α]D 20＝+33°，c＝0.205，氯仿。 
实施例421A
(-)-1-{3-[(环戊基{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸叔丁基酯(对映异构体2) 
LC-MS(方法12)：Rt＝2.84min；m/z＝541(M-C4H8)+。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.68(d，1H)，7.45(td，1H)，7.38(d，2H)，7.32(br.s，2H)，7.27(br.s，2H)，7.17(q，2H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H)，4.77(s，2H)，4.31(s，2H)，3.11(d，1H)，2.87(s，2H)，2.72-2.59(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，1.71-1.57(m，3H)，1.48(td，2H)，1.32(s，9H)，1.21-1.16(m，2H)，1.07-0.82(m，1H)，0.74-0.68(m，1H)。 
[α]D 20＝-37°，c＝0.270，氯仿。 
实施例422A
1-(3-{[4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯 
将110.8mg(0.41mmol)的1-(3-氨基苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯添加到由129.0mg(0.33mmol)的4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢 -2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酸和52.9mg(0.39mmol)的1-羟基-1H-苯并三唑水合物在1ml的DMF中形成的溶液中。在0℃下，将142μl(0.82mmol)的DIEA和然后分批地将136.5mg(0.36mmol)的HATU添加到所得混合物中。反应混合物然后慢慢地升至室温并在室温下搅拌2.5小时。将混合物添加到水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到97.4mg(理论值的47.6％)的标题化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.39min；m/z＝623(M-H)-。 
以上所获得的异构体的混合物(主要地是主要非对映异构体的外消旋物)通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；注射体积：0.5ml；温度：30℃；洗提剂：75％异己烷/25％异丙醇]。从94mg的异构体的混合物起始，分离出31mg的对映异构体1和32mg的对映异构体2(参见实施例423A和424A)。 
实施例423A
(+)-1-(3-{[(2S，3R)-4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯(对映异构体1) 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.38min；m/z＝623(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.69(d，1H)，7.46(td，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.30(d，4H)，7.23-7.11(m，3H)，6.98(d，1H)，4.79(s，2H)，4.33(s，2H)，3.57(d，1H)，3.44-3.34(m，1H)，2.87(s，2H)，1.31(s，9H)，1.22-1.16(m，2H)，0.92-0.87(m，3H)，0.71(d，2H)。 
[α]D 20＝+34°，c＝0.230，氯仿。 
实施例424A
(-)-1-(3-{[(2R，3S)-4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯(对映异构体2) 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.38min；m/z＝623(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.69(d，1H)，7.46(td，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.30(d，4H)，7.23-7.08(m，3H)，6.98(d，1H)，4.79(s，2H)，4.33(s，2H)，3.57(d，1H)，3.45-3.33(m，1H)，2.87(s，2H)，1.31(s，9H)，1.19(d，2H)，0.89(d，3H)，0.71(d，2H)。 
[α]D 20＝-85°，c＝0.235，氯仿。 
实施例425A
(+)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基]氨基}-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯 
将109.75mg(0.46mmol)的3-(3-氨基-4-氟苯基)丙酸叔丁基酯添加到由150.0mg(0.38mmol)的(2S)-环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸和70.2mg(0.46mmol)的1-羟基-1H-苯并三唑水合物在1ml的DMF中形成的溶液中。在0℃下，将200μl(1.15mmol)的DIEA和然后分批地将174.4mg(0.46mmol)的HATU添加到所得混合物中。反应混合物然后慢慢地升至室温，随后在60℃下搅拌4小时。将混合物添加到水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到104mg(理论值的44.3％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.68min；m/z＝612(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.77(s，1H)，7.76(d，2H)，7.65(dd，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.40(d，2H)，7.31(d，2H)，7.09(dd，1H)，6.98-6.90(m，1H)，4.94(d，1H)，4.90(s，2H)，4.85(s，2H)，3.60(d，1H)，2.72(t，2H)，2.43(t，2H)，1.82-1.31(m，7H)，1.29(s，9H)，1.01-0.92(m，1H)。 
[α]D 20＝+61°，c＝0.480，氯仿。 
实施例426A
3-{3-[(4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酰基)氨基]苯基}丙酸叔丁基酯 
将215.3mg(0.89mmol)的3-(3-氨基苯基)丙酸叔丁基酯添加到由280.0mg(0.71mmol)的4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酸和114.8mg(0.85mmol)的1-羟基-1H-苯并三唑水合物在1.4ml的DMF中形成的溶液中。在0℃下，将308μl(1.77mmol)的DIEA和然后分批地将296.2mg(0.78mmol)的HATU添加到所得混合物中。反应混合物然后慢慢地升至室温，随后在室温下搅拌2.5小时。将混合物添加到水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到333mg(理论值的78.6％)的标题化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.33min；m/z＝597(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.15(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.46-7.37(m，4H)，7.33(d，1H)，7.29(d，2H)，7.16(t，1H)，6.87(d，1H)，4.71(s，2H)，4.47(s，2H)，3.81(d，1H)，2.73(t，2H)，2.44(t，2H)，1.40-1.36(m，1H)，1.28(s，9H)，0.78(d，3H)。 
将以上获得的异构体的混合物(主要地是主要非对映异构体的外消旋物)通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；注射体积：0.25ml；温度：40℃；洗提剂：70％异己烷/30％乙醇]。从333mg的异构体的混合物起始，分离出138mg的对映异构体1和134mg的对映异构体2(参见实施例427A和428A)。 
实施例427A
(+)-3-{3-[(4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酰基)氨基]苯基}丙酸叔丁基酯(对映异构体1) 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.34min；m/z＝597(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.15(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.46-7.37(m，4H)，7.33(d，1H)，7.29(d，2H)，7.16(t，1H)，6.87(d，1H)，4.71(s，2H)，4.47(s，2H)，3.81(d，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.73(t，2H)，2.44(t，2H)，1.40-1.36(m，1H)，1.28(s，9H)，0.78(d，3H)。 
[α]D 20＝+68.4°，c＝0.605，氯仿。 
实施例428A
(-)-3-{3-[(4，4，4-三氟-2-{4-[(4-氟-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-3-甲基丁酰基)氨基]苯基}丙酸叔丁基酯(对映异构体2) 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.34min；m/z＝597(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.15(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.46-7.37(m，4H)，7.33(d，1H)，7.29(d，2H)，7.16(t，1H)，6.87(d，1H)，4.71(s，2H)，4.47(s，2H)，3.81(d，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.73(t，2H)，2.44(t，2H)，1.40-1.36(m，1H)，1.28(s，9H)，0.78(d，3H)。 
[α]D 20＝-76.8°，c＝0.485，氯仿。 
实施例429A
(+)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基]氨基}-2-氟苯基)丙酸叔丁基酯 
将114.0mg(0.77mmol)的3-(3-氨基-2-氟苯基)丙酸叔丁基酯和193μl(0.99mmol)的DIEA添加到由155.8mg(0.40mmol)的(2S)-环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸在1ml的DMF中形成的溶液中。在0℃下，181.1mg(0.47mmol)的HATU分批地被添加到所得混合物中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升至室温，随后在60℃下搅拌7小时。反应混合物然后被添加到饱和碳酸钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。反应产物通过制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。这得到125.6mg(理论值的51.6％)的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.19min；m/z＝612(M-H)-。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.78(s，1H)，7.78(d，1H)，7.62(m，1H)，7.52-7.49(m，5H)，7.30(d，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.91(s，2H)，4.85(s，2H)，3.61(d，1H)，2.81(t，2H)，1.82-1.75(m，1H)，1.70-1.25(m，5H)，1.35(s，9H)，1.01-0.91(m，1H)。 
[α]D 20＝+6.5°，c＝0.34，氯仿。 
一般程序7：苯胺与脂族羧酸的偶合
方法7A：将1.3当量的HATU和3当量的N，N-二异丙基乙胺添加到由所述羧酸在DMF中形成的0.35M溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加1.1当量的所述苯胺。反应混合物在室温下搅拌一夜，然后直接通过制备RP-HPLC提纯。 
方法7B：将1.3当量的TCTU添加到由所述羧酸在DMF/吡啶(3∶1v/v)中形成的0.15M溶液中，然后混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加所述的苯胺，反应混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后在减压下浓缩，残留物通过制备RP-HPLC提纯。 
根据一般程序7A或7B来制备下列化合物： 
示例性的实施方案：
实施例1
4-({[(4-{[4-(4-氯苯基)-1-氧代-2，3-二氮杂萘-2(1H)-基]甲基}苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}甲基)苯羧酸(外消旋物) 
制备方法1
将270mg(0.435mmol)的4-({[(4-{[4-(4-氯苯基)-1-氧代-2，3-二氮杂萘-2(1H)-基]甲基}苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}甲基)苯羧酸甲基酯(实施例112A)溶于10ml的二 烷/水(3∶1 v/v)中，然后添加0.652ml(0.652mmol)的1N氢氧化钠水溶液。混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥和在减压下浓缩。这得到269mg的目标化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.03min；m/z＝606(M+H)+。 
实施例2
2-甲基-4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(非对映异构体的混合物) 
制备方法2
将9.1mg(0.22mmol)的氢氧化锂一水合物添加到由60mg(0.11mmol)的2-甲基-4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例136A)在2ml的THF和2ml的水中形成的溶液中，然后混合物在60℃下搅拌8小时。反应混合物然后用1M盐酸调节到pH 4，然后在减压下浓缩到干燥。所获得的粗产物通过在硅胶上的快速色层分离法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1→1∶1或二氯甲烷/甲醇10∶1)。这得到43mg(0.08mmol，理论值的74％)的标题化合物。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.45-12.24(1H，宽s)， 9.46(1H，d)，7.76(2H，d)，7.52-7.26(8H，m)，7.04(1H，t)，6.94(1H，d)，4.91(2H，s)，4.86(2H，s)，3.43-3.18(3H，m)，2.79-2.57(2H，m)，2.38-2.21(1H，m)，1.23(3H，s)，1.02(3H，d)，0.65(3H，d)。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.34min；m/z＝540(M+H)+。 
实施例3
3-{3-[(4-甲氧基-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(非对映异构体的混合物) 
制备方法3
将0.27ml(3.45mmol)的三氟乙酸滴加到由106mg(0.17mmol)的3-{3-[(4-甲氧基-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸叔丁基酯(实施例170A)在2ml的二氯甲烷中形成的溶液中，所得混合物在室温下搅拌3小时。然后反应溶液在减压下被浓缩到干燥。所获得的残留物用制备HPLC提纯。这得到66mg(0.12mmol，理论值的68％)的标题化合物，为非对映异构体的混合物。 
LC-MS(方法11)：非对映异构体1：Rt＝1.23min(28％)，m/z＝558(M+H)+；非对映异构体2：Rt＝1.24min(72％)；m/z＝558(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例34
3-{2-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}丙酸(外消旋物) 
制备方法4
将20mg(0.1mmol)的3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)丙酸乙基酯 [Beilstein Reg.No.9762098]，41.7mg(0.13mmol)的TBTU和25.8mg的乙基二异丙基胺添加到由39.2mg(0.1mmol)的环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酸(实施例51A)在0.5ml DMSO中形成的溶液中。混合物在室温下搅拌一夜。然后添加0.3ml的2M氢氧化钠水溶液，混合物再一次搅拌一夜。然后蒸发掉溶剂，所获得的残留物直接通过制备HPLC/MS提纯。这得到7.1mg(0.013mmol，理论值的13％)的标题化合物。 
LC-MS(方法14)：Rt＝2.20min；m/z＝547(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例36
4-{[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]甲基}苯羧酸(外消旋物) 
将969mg(1.757mmol)的4-{[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]甲基}苯羧酸甲基酯(实施例113A)溶于30ml的二 烷/水(3∶1 v/v)中，然后添加3.87ml(3.865mmol)的1N氢氧化钠水溶液。混合物在室温下搅拌一夜。然后添加饱和氯化铵水溶液，混合物用二氯甲烷多次萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。这得到803mg(1.53mmol，理论值的87％)的标题化合物。 
实施例37和实施例38
ent-4-{[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]甲基}苯羧酸(对映异构体1和2) 
500mg的所获得的外消旋4-{[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]甲基}苯羧酸(实施例36)通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：DaicelChiralpak OJ-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)60∶40(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]： 
实施例37(对映异构体1)：
Rt 5.84min；纯度＞96％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：257mg 
LC-MS(方法2)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝526(M+H)+。 
实施例38(对映异构体2)：
Rt 7.61min；纯度＞97.5％；＞98％ee(柱：参见以上) 
产量：214mg 
LC-MS(方法2)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝526(M+H)+。 
实施例39
4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(异构体的混合物) 
将26mg(0.63mmol)的氢氧化锂一水合物添加到由170mg(0.32mmol)的4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例134A)在11ml的THF和11ml的水中形成的溶液中，混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物然后用1M盐酸调节到pH 2，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩到干燥。这得到141mg(含量98％，0.26mmol，理论值的84％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.30min；m/z＝526(M+H)+。 
实施例40-43
4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(异构体1-4) 
141mg(含量98％，0.26mmol)的所获得的4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧 代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸的异构体的混合物(实施例39)通过在手性相上的制备HPLC被分离成各自异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]： 
实施例40(异构体1)：
Rt 7.79min；纯度＞99％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：36mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.30min；m/z＝526(M+H)+。 
实施例41(异构体2)：
Rt 8.37min；纯度93％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：13mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.30min；m/z＝526(M+H)+。 
实施例42(异构体3)：
Rt 10.70min；纯度＞99％；＞98.5％ee(柱：参见以上) 
产量：41.4mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.5-12.1(1H，宽s)，9.49(1H，s)，7.76(2H，d)，7.53-7.25(8H，m)，7.04(1H，t)，6.95(1H，d)，4.91(2H，s)，4.86(2H，s)，3.38(1H，d)，3.28-2.95(6H，m)，2.35-2.21(1H，m)，1.02(3H，d)，0.66(3H，d)。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.30min；m/z＝526(M+H)+。 
实施例43(异构体4)：
Rt 12.10min；纯度＞94％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：14mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.30min；m/z＝526(M+H)+。 
实施例44
4-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(非对映异构体的混合物) 
将11mg(0.26mmol)的氢氧化锂一水合物添加到由74mg(0.13mmol)的4-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例131A)在2ml的THF和1ml的水中形成的溶液中，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物然后用1M盐酸调节到pH 2，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，然后在减压下浓缩到干燥。这得到64mg(0.11mmol，理论值的88％)的标题化合物，为非对映异构体的混合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.40min；m/z＝566(M+H)+。 
实施例45和实施例46
4-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(非对映异构体1和2) 
60mg(0.11mmol)的所获得的4-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸的非对映异构体的混合物(实施例44)通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：35℃]： 
实施例45(非对映异构体1)：
Rt 6.2min；纯度＞99％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：19mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.74min；m/z＝566(M+H)+。 
实施例46(非对映异构体2)：
Rt 8.8min；纯度＞95.5％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：37mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.33(1H，s)，9.48(1H，s)，7.76(2H，d)，7.55-7.38(5H，m)，7.30(3H，t)，7.04(1H，t)，6.94(1H，d)，4.91(2H，s)，4.85(2H，s)，3.53(1H，d)，3.38-3.28(1H，m)，3.23(1H，d)，2.78-2.61(2H，m)，2.61-2.46(1H，m)，1.87-1.72(1H，m)，1.72-1.20(6H，m)，1.24(3H，s)，1.04-0.90(1H，m)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.76min；m/z＝566(M+H)+。 
实施例47
4-{[{4-[(2-叔丁基-5-氧代-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(非对映异构体的混合物) 
将167mg(0.306mmol)的4-{[{4-[(2-叔丁基-5-氧代-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例108A)溶于14ml的二 烷/水(3∶1 v/v)中，然后添加0.46ml的1N氢氧化钠水溶液。混合物在室温下搅拌一夜。混合物然后用1N盐酸加以酸化，然后用二氯甲烷多次萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂，残留物用制备HPLC提纯。这得到68mg(理论值的42％)的标题化合物，为非对映异构体的混合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.28min；m/z＝532(M+H)+。 
实施例48和实施例49
4-{[{4-[(2-叔丁基-5-氧代-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(非对映异构体1和2) 
62mg(0.117mmol)的所获得的4-{[{4-[(2-叔丁基-5-氧代-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸的非对映异构体的混合物(实施例47)通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：以选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-叔丁基酰胺为基础的手性硅胶相，670mm×40mm；洗提剂：乙酸乙酯；流动速率：80ml/min；UV检测：260nm；温度：24℃]： 
实施例48(非对映异构体1)：
Rt 2.63min；＞97.5％ee(柱：参见以上) 
产量：23mg 
实施例49(非对映异构体2)：
Rt 4.04min；＞98％ee(柱：参见以上) 
产量：27mg。 
实施例50
4-[(5，5，5-三氟-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(非对映异构体的混合物) 
将32mg(0.76mmol)的氢氧化锂一水合物添加到由112mg(0.19mmol)的4-[(5，5，5-三氟-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例143A)在2ml的THF和1ml的水中形成的溶液中，所得混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后用1M盐酸调节到pH 2，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，然后在减压 下浓缩到干燥。所获得的残留物用制备HPLC提纯。这得到74mg(0.13mmol，理论值的68％)的标题化合物，为非对映异构体的混合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.19min；m/z＝580(M+H)+。 
实施例51和实施例52
4-[(5，5，5-三氟-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(非对映异构体1和2) 
74mg(0.13mmol)的所获得的4-[(5，5，5-三氟-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸的非对映异构体的混合物(实施例50)通过在手性相上的制备HPLC进一步被分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)50∶50(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例51(非对映异构体1)：
Rt 5.61min；纯度＞99％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：20mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.34min；m/z＝580(M+H)+。 
实施例52(非对映异构体2)：
Rt 9.21min；纯度＞99％；＞99％ee(柱：参见以上) 
产量：39mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.45-12.10(1H，s)，9.57(1H，s)，7.76(2H，d)，7.53-7.31(8H，m)，7.07(1H，t)，6.97(1H，d)，4.91(2H，s)，4.86(2H，s)，3.99(1H，t)，3.24-3.12(1H，m)，3.08(2H，d)，2.98(2H，t)，2.29-2.10(3H，m)，1.97-1.82(1H，m)。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.34min；m/z＝580(M+H)+。 
实施例53
3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]环己基}丙酸(异构体的混合物) 
将94mg(2.25mmol)的氢氧化锂一水合物添加到由600mg(1.12mmol)的3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]环己基}丙酸甲基酯(实施例142A)在15ml的THF和15ml的水中形成的溶液中，混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后用1M盐酸调节到pH 2，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，然后在减压下浓缩到干燥。这得到573mg(1.10mmol，理论值的98％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.48min，m/z＝520(M+H)+(非对映异构体1)；Rt＝2.52min，m/z＝520(M+H)+(非对映异构体2)。 
实施例54-57
3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4- 基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]环己基}丙酸(异构体1-4) 
573mg(1.10mmol)的的所获得的3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]环己基}丙酸的异构体的混合物(实施例53)首先通过制备HPLC被分离成两种非对映异构体[柱：Kromasil 100 C18，5μm，250mm×20mm；洗提剂：水/乙腈/1％三氟乙酸 40∶50∶10(v/v)；流动速率：25ml/min；UV检测：210nm；温度：40℃；产量：209mg非对映异构体1，Rt＝7.37分钟，243mg非对映异构体2，Rt＝7.77分钟]。 
然后，209mg的以该方式获得的非对映异构体1通过在手性相上的制备HPLC进一步分离成对映异构体[Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)80∶20(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例54(非对映异构体1/对映异构体1)：
Rt 6.24min；纯度＞99％；＞99％ee(Daicel柱：参见以上) 
产量：19mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：11.98(1H，s)，7.84(1H，s)，7.76(2H，d)，7.52-7.41(3H，m)，7.33-7.22(4H，m)，4.91(2H，s)，4.84(2H，s)，3.48-3.35(1H，m)，2.93(1H，d)，2.27-2.12(3H，m)，1.82(1H，d)，1.60(2H，d)，1.52(1H，d)，1.46-1.34(2H，m)，1.31-1.05(2H，m)，1.00-0.87(1H，m)，0.92(3H，d)，0.80-0.64(2H，m)，0.59(3H，d)。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.27min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例55(非对映异构体1/对映异构体2)：
Rt 14.28min；纯度＞99％；＞99％ee(Daicel柱：参见以上) 
产量：99mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.27min；m/z＝520(M+H)+。 
同样，243mg的以上获得的非对映异构体2通过在手性相上的制备HPLC进一步被分离成对映异构体[Daicel Chiralpak AD-H上，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)80∶20(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例56(非对映异构体2/对映异构体1)：
Rt 5.82min；纯度＞99％；＞99％ee(Daicel柱：参见以上) 
产量：17mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.1-11.8(1H，宽s)，7.85(1H，s)，7.76(2H，d)，7.53-7.41(3H，m)，7.32-7.22(4H，m)，4.91(2H，s)，4.84(2H，s)，3.48-3.35(1H，m)，2.93(1H，d)，2.25-2.15(1H，m)，2.12(2H，t)，1.79(1H，d)，1.67(1H，d)，1.57(2H，t)，1.41-1.28(2H，m)，1.28-1.11(2H，m)，1.07-0.96(1H，m)，0.91(3H，d)，0.79-0.62(2H，m)，0.59(3H，d)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.53min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例57(非对映异构体2/对映异构体2)：
Rt 9.89min；纯度＞99％；＞99％ee(Daicel柱：参见以上) 
产量：100mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.53min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例58
3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]苯基}丙酸(异构体的混合物) 
将1.2ml(1.20mmol)的1N氢氧化钠水溶液添加到由167mg(0.30mmol)的3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]苯基}丙酸乙基酯(实施例146A)在4ml的THF中形成的溶液中，混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，在减压下除去THF，反应溶液用水稀释，然后用1M盐酸调节到pH 2。沉淀的固体被滤出，用水洗涤并在减压下在45℃下干燥一夜。这得到155mg(0.29mmol，理论值的97％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.64min；m/z＝528(M+H)+。 
实施例59-62
3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]苯基}丙酸(异构体1-4) 
155mg(0.29mmol)的所得3-{3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]苯基}丙酸的异构体的混合物(实施例58)通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。这得到两种级分，它们中的每一种通过在手性相上的HPLC色谱法再分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]： 
实施例59(异构体1)：
Rt 6.81min；纯度＞99％；＞99％ee(Daicel AD-H柱：参见以上) 
产量：49mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.36min；m/z＝528(M+H)+。 
实施例60(异构体2)：
Rt 7.51min；纯度＞99％；＞99％ee(Daicel AD-H柱：参见以上) 
产量：24mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.09(1H，s)，10.02(1H，s)，7.76(2H，d)，7.52-7.35(7H，m)，7.31(2H，d)，7.14(1H，t)，6.86(1H，d)，4.90(2H，s)，4.84(2H，s)，3.36(1H，d)，2.74(2H，t)，2.47(2H，t)，2.23-2.10(1H，m)，1.21-1.07(1H，m)，0.96(3H，d)，0.94-0.79(1H，m)，0.74(3H，t)。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.35min；m/z＝528(M+H)+。 
实施例61(异构体3)：
Rt 8.20min；纯度＞99％；＞99％ee(Daicel AD-H柱：参见以上) 
产量：44mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.09(1H，s)，10.02(1H，s)，7.76(2H，d)，7.53-7.35(7H，m)，7.31(2H，d)，7.14(1H，t)，6.86(1H，d)，4.90(2H，s)，4.84(2H，s)，3.33(1H，d)，2.73(2H，t)，2.47(2H，t)，2.24-2.10(1H，m)，1.59-1.46(1H，m)，1.27-1.10(1H，m)，0.90(3H，t)，0.61(3H，d)。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.36min；m/z＝528(M+H)+。 
实施例62(异构体4)：
Rt 9.42min；纯度＞99％；＞99％ee(Daicel AD-H柱：参见以上) 
产量：17mg 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.35min；m/z＝528(M+H)+。 
实施例63
4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(异构体的混合物) 
180mg(0.31mmol)的4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例147A)在3.6ml的THF和1.3ml(1.3mmol)的1N氢氧化钠水溶液中形成的溶液在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，在减压下除去THF，反应溶液用水稀释，然后用1M盐酸调节到pH2。沉淀的固体被滤出，用水洗涤并在减压下在45℃下干燥一夜。这得到159mg(0.29mmol，理论值的91％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.18min；m/z＝540(M+H)+。 
实施例64-67
4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(异构体1-4) 
159mg(0.29mmol)的所得4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸的异构体的混合物(实施例63)通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例64(异构体1)：
Rt 9.91min；纯度＞99％；＞97.5％ee(柱：参见以上) 
产量：17mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.65min；m/z＝540(M+H)+。 
实施例65(异构体2)：
Rt 11.26min；纯度＞99％；＞98％ee(柱：参见以上) 
产量：14mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.60min；m/z＝540(M+H)+。 
实施例66(异构体3)：
Rt 12.27min；纯度＞99％；＞98％ee(柱：参见以上) 
产量：34mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.65min；m/z＝540(M+H)+。 
实施例67(异构体4)：
Rt 12.94min；纯度＞99％；＞98％ee(柱：参见以上) 
产量：35mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.28(1H，s)，9.49(1H，s)，7.76(2H，d)，7.53-7.36(5H，m)，7.35-7.25(3H，m)，7.04(1H，t)，6.95(1H，d)，4.91(2H，s)，4.86(2H，s)，3.49(1H，d)，3.25-3.18(1H，m)，3.09(2H，t)， 3.00(2H，d)，2.22-2.08(1H，m)，1.62-1.48(1H，m)，1.29-1.15(1H，m)，0.92(3H，t)，0.61(3H，d)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.66min；m/z＝540(M+H)+。 
实施例68
4-{[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]甲基}环己烷羧酸(异构体的混合物) 
492mg(0.90mmol)的4-{[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]甲基}环己烷羧酸乙基酯(实施例150A)在8ml的THF和4.6ml(4.6mmol)的1N氢氧化钠水溶液中形成的溶液在60℃下搅拌四天。在反应完成之后，在减压下除去THF，反应溶液用水稀释，然后用1M盐酸调节到pH 2。沉淀的固体被滤出，用水洗涤并在减压下在45℃下干燥一夜。这得到343mg(0.66mmol，理论值的73％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.48min和2.52min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例69-75
4-{[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]甲基}环己烷羧酸(异构体1-7) 
343mg(0.66mmol)的所得4-{[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]甲基}环己烷羧酸的异构体的混合物(实施例68)通过在手性相上的制备HPLC被分离成各自异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。这得到18个级分，它们通过使用异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)的洗提剂组合物，在其它都相同的条件下再进行色谱分离。 
实施例69(异构体1)：
Rt 4.71min；纯度＞95％(柱：参见以上) 
产量：19mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.03min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例70(异构体2)：
Rt 5.18min；纯度＞88％(柱：参见以上) 
产量：5mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.08min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例71(异构体3)：
Rt 5.79min；纯度＞93％(柱：参见以上) 
产量：5mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.08min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例72(异构体4)：
Rt 6.92min；纯度＞99％(柱：参见以上) 
产量：55mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.4-11.6(1H，宽s)，7.95(1H，t)，7.76(2H，d)，7.53-7.39(3H，m)，7.32-7.21(4H，m)，4.91(2H，s)，4.84(2H，s)，3.09(1H，d)，3.04-2.91(1H，m)，2.78-2.64(1H，m)，2.40-2.28(1H，m)，2.12-2.00(1H，m)，1.82-1.69(2H，m)，1.54-1.29(6H，m)，1.18-0.98(3H，m)，0.86(3H，t)，0.55(3H，d)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.08min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例73(异构体5)：
Rt 7.92min；纯度＞97.5％(柱：参见以上) 
产量：41mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.08min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例74(异构体6)：
Rt 9.33min；纯度＞99％(柱：参见以上) 
产量：88mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.07min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例75(异构体7)：
Rt 9.62min；纯度＞93％(柱：参见以上) 
产量：14mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.08min；m/z＝520(M+H)+。 
实施例76
3-{2-甲基-3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]苯基}丙酸(异构体的混合物) 
175mg(0.31mmol)的3-{2-甲基-3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]苯基}丙酸乙基酯(实施例151A)在5.5ml的THF和1.2ml(1.2mmol)的1N氢氧化钠水溶液中的溶液在60℃下搅拌一夜。在反应完成之后，在减压下除去THF，反应溶液用水稀释，然后用1M盐酸调节到pH 2。沉淀的固体被滤出，用水洗涤并在减压下在45℃下干燥一夜。这得到165mg(0.30mmol，理论值的99％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.13min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例77-80
3-{2-甲基-3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]苯基}丙酸(异构体1-4) 
240mg(0.44mmol)的所得4-{[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6- 二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]甲基}环己烷羧酸的异构体的混合物(实施例76)通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak IC，5μm，250mm×20mm；洗提剂：(叔丁基甲基醚+0.2％冰醋酸)/甲醇 90∶10(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]： 
实施例77(异构体1)：
Rt 7.72min；纯度＞99％；＞98％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：2ml/min；UV检测：220nm；温度：45℃] 
产量：69mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.4-11.8(1H，宽s)，9.48(1H，s)，7.76(2H，d)，7.53-7.42(3H，m)，7.39(2H，d)，7.31(2H，d)，7.06-6.91(3H，m)，4.92(2H，s)，4.87(2H，s)，3.45(1H，d)，2.76(2H，t)，2.40(2H，t)，2.22-2.09(1H，m)，1.94(3H，s)，1.30-1.09(1H，m)，1.01(3H，d)，0.96-0.81(1H，m)，0.76(3H，t)。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.62min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例78(异构体2)：
Rt 8.53min；纯度＞99％；＞98％ee(分析柱：参见以上) 
产量：66mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.62min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例79(异构体3)：
Rt 8.84min；纯度＞99％；＞98％ee(分析柱：参见以上) 
产量：37mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.62min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例80(异构体4)：
Rt 8.43min；纯度＞99％；＞98％ee(分析柱：参见以上) 
产量：37mg 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.62min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例81
2-甲基-4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(异构体的混合物) 
将100mg(2.39mmol)的氢氧化锂一水合物添加到由339mg(0.60mmol)的2-甲基-4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲基酯(实施例160A)在12ml的THF和6ml的水中形成的溶液中，混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，在减压下除去THF，反应溶液用水稀释，然后用1M盐酸调节到pH 2。沉淀的固体被滤出，用水洗涤并在减压下在45℃下干燥一夜。这得到305mg(0.55mmol，理论值的92％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.13min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例82-88
2-甲基-4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(异构体1-7) 
300mg(0.54mmol)的所得2-甲基-4-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}戊酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸的异构体的混合物(实施例81)通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。这得到7种级分，它们在相同条件下再色谱提纯。 
实施例82(异构体1)：
Rt 7.89min；纯度＞94％(柱：参见以上) 
产量：16mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.32min；m/z＝554(M+H)+。 
实施例83(异构体2)：
Rt 8.42min；纯度＞98.5％(柱：参见以上) 
产量：84mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.32min；m/z＝554(M+H)+。 
实施例84(异构体3)：
Rt 9.22min；纯度＞98％(柱：参见以上) 
产量：14mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.32min；m/z＝554(M+H)+。 
实施例85(异构体4)：
Rt 11.61min；纯度＞96.5％(柱：参见以上) 
产量：25mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.32min；m/z＝554(M+H)+。 
实施例86(异构体5)：
Rt 13.40min；纯度＞97.3％(柱：参见以上) 
产量：66mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.6-11.9(1H，宽s)，9.46(1H，s)，7.76(2H，d)，7.53-7.45(3H，m)，7.39(2H，d)，7.32(3H，d)，7.04(1H，m)，6.93(1H，d)，4.91(2H，s)，4.86(2H，s)，3.49(1H，d)，3.34-3.20(2H，m)，2.75-2.61(2H，m)，2.22-2.07(1H，m)，1.63-1.49(1H，m)，1.31-1.15(1H，m)，1.23(3H，s)，0.92(3H，t)，0.62(3H，d)。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.32min；m/z＝554(M+H)+。 
实施例87(异构体6)：
Rt 14.78min；纯度＞97.2％(柱：参见以上) 
产量：14mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.32min；m/z＝554(M+H)+。 
实施例88(异构体7)：
Rt 16.60min；纯度＞95.5％(柱：参见以上) 
产量：52mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.32min；m/z＝554(M+H)+。 
实施例89
3-{2-甲基-3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}己酰基)氨基]苯基}丙酸(异构体的混合物) 
将1.74ml(22.56mmol)的三氟乙酸添加到由460mg(0.75mmol)的3-{2-甲基-3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪 -4-基)甲基]苯基}己酰基)氨基]苯基}丙酸叔丁基酯(实施例163A)在10ml的二氯甲烷中形成的溶液中，所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物然后在减压下被浓缩到干燥。这得到410mg(0.74mmol，理论值的98％)的标题化合物，为异构体的混合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.40min；m/z＝556(M+H)+。 
实施例90-93
3-{2-甲基-3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}己酰基)氨基]苯基}丙酸(异构体1-4) 
400mg(0.72mmol)的所得3-{2-甲基-3-[(3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}己酰基)氨基]苯基}丙酸的异构体的混合物(实施例89)通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。这得四个级分，它们通过在手性相上的HPLC色谱法再提纯[条件同以上，或柱：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm；洗提剂：甲醇/(叔丁基甲基醚+0.2％冰醋酸)7∶93(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
实施例90(异构体1)：
Rt 12.02min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂： 异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)80∶20(v/v)；流动速率：2ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃] 
产量：94mg 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.14(1H，s)，9.48(1H，s)，7.76(2H，d)，7.53-7.41(3H，m)，7.38(2H，d)，7.31(2H，d)，7.05-6.92(3H，m)，4.92(2H，s)，4.87(2H，s)，3.40(1H，d)，2.76(2H，t)，2.41(2H，t)，2.29-2.16(1H，m)，1.94(3H，s)，1.59-1.40(2H，m)，1.34-1.18(2H，m)，0.89(3H，t)，0.63(3H，d)。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.29min；m/z＝556(M+H)+。 
实施例91(异构体2)：
Rt 15.06min；纯度＞99％；＞99％ee(分析柱：参见以上) 
产量：95mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.29min；m/z＝556(M+H)+。 
实施例92(异构体3)：
Rt 16.42min；纯度＞99％；＞99％ee(分析柱：参见以上) 
产量：32mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.29min；m/z＝556(M+H)+。 
实施例93(异构体4)：
Rt 13.57min；纯度＞99％；＞99％ee(分析柱：参见以上) 
产量：40mg 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.29min；m/z＝556(M+H)+。 
实施例94
(2E)-3-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸(对映异构体1) 
制备方法5
将827mg(1.461mmol)的(2E)-3-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸乙基酯(实施例174A)溶于28ml的二 烷/水(3∶1 v/v)中，然后添加2.2ml的1N氢氧化钠水溶液。反应混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物然后用1N盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和在减压下浓缩。这得到780mg(理论值的95)的目标化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.52min；m/z＝538(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例100
3-{4-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苯基}丙酸(对映异构体1) 
将50mg的钯/碳(10％)添加到由46mg(0.085mmol)的(2E)-3-{4-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸(实施例96)在10ml的乙醇中形成的溶液中。在氢气氛围中，混合物在大气压力下被氢化2小时。反应混合物然后经由Tonsil过滤，滤渣再用乙醇洗涤，合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩。粗产物用制备HPLC提纯。这得到29mg(理论值的63％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.35min；m/z＝540(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例103
3-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苯基}丙酸(对映异构体1) 
制备方法6
将11.05ml的1N氢氧化钠水溶液添加到由4.18g(7.363mmol)的3-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲 基]苯基}乙酰基)氨基]苯基}丙酸乙基酯(实施例180A)在195ml的二 烷/水(4∶1 v/v)中形成的溶液中。混合物在室温下搅拌一夜，然后用1N盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和在旋转蒸发器上浓缩。将粗产物溶于乙酸乙酯中，经由硅胶过滤。将活性炭添加到滤液中，混合物在回流下加热，然后经由Tonsil过滤。在减压下浓缩得到3.20g(理论值的81％)的标题化合物。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.36min；m/z＝540(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
实施例131
4-{[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]甲基}环己烷羧酸(异构体1) 
制备方法7
将0.55ml(1.11mmol)的2M氢氧化钠水溶液添加到由31mg(55μmol)的4-{[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]甲基}环己烷羧酸乙基酯(实施例127A)在3ml的二 烷中形成的溶液中，混合物在室温下搅拌一夜。然后反应混合物用叔丁基甲基醚萃取一次。然后水相用1M盐酸调节至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯相被合并，然后用硫酸钠干燥。在过滤之后，除去溶剂至干燥。这得到25mg(47μmol，理论值的85％)的标题化合物，为无色固体。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：11.97(1H，宽s)，7.93-7.90(1H，t)，7.77-7.75(2H，m)，7.52-7.43(3H，m)，7.32-7.25(4H，m)，4.90(2H，s)，4.83(2H，s)，3.62-3.59(1H，m)，3.15-3.13(1H，d)，2.97-2.90(1H，m)，2.72-2.66(1H，m)，2.08-2.02(1H，m)，1.84-0.78(17H，m)。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.09min；m/z＝531(M+H)+。 
按照类似的方式获得在下表中所列的化合物： 
与示例性实施方案1，2和3类似地制备在下表中所列出的化合物： 
实施例188和实施例189
1-(3-{[{4-[(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸(对映异构体1和2) 
170mg(0.33mmol)的外消旋1-(3-{[{4-[(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例188(对映异构体1)：
产量：93mg 
Rt 7.83min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)65∶35(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.15min；m/z＝520(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.98(s，1H)，7.55(d，1H)，7.35-7.46(m，4H)，7.25(d，2H)，7.14(t，1H)，7.07(d，1H)，6.89(d，1H)，5.15(s，2H)，3.38(d，1H)，2.81(s，2H)，2.55-2.62(m，1H)，1.77(dd，1H)，1.41-1.68(m，4H)，1.20-1.40(m，2H)，1.07-1.14(m，2H)，0.91-1.00(m，1H)，0.78(d，2H)。 
实施例189(对映异构体2)：
产量：85mg 
Rt 9.17min；纯度＞99％；＞97％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)65∶35(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.15min；m/z＝520(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.98(s，1H)，7.55(d，1H)，7.35-7.47(m，4H)，7.25(d，2H)，7.14(t，1H)，7.07(d，1H)，6.89(d，1H)，5.15(s，2H)，3.38(d，1H)，2.81(s，2H)，2.56-2.64(m，1H)，1.69-1.84(m，1H)，1.40-1.67(m，4H)，1.19-1.38(m，2H)，1.10(d，2H)，0.90-1.01(m，1H)，0.78(d，2H)。 
实施例190和实施例191
3-{2-甲基-3-[(4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙酸(异构体1和2) 
120mg(0.21mmol)的3-{2-甲基-3-[(4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙酸的异构体的混合物通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例190(异构体1)：
产量：37mg 
Rt 6.59min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)65∶35(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.16min；m/z＝582(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.13(br.s，1H)，9.62(s，1H)，7.76(d，2H)，7.40-7.55(m，5H)，7.36(d，2H)，6.92-7.07(m，3H)，4.92(s，2H)，4.89(s，2H)，3.91(d，1H)，3.36-3.44(m，1H)，2.73(t，2H)，2.39(t，2H)，1.87(s，3H)，0.79(d，3H)。 
[α]D 20＝+64.0°，c＝0.420，甲醇。 
实施例191(异构体2)：
产量：35mg 
Rt 7.25min；纯度＞99％；＞96％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)65∶35(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.16min；m/z＝582(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.13(br.s，1H)，9.62(s，1H)，7.76(d，2H)，7.40-7.55(m，5H)，7.36(d，2H)，6.92-7.07(m，3H)，4.92(s，2H)，4.89(s，2H)，3.91(d，1H)，3.36-3.44(m，1H)，2.73(t，2H)，2.39(t，2H)，1.87(s，3H)，0.79(d，3H)。 
[α]D 20＝-62.6°，c＝0.420，甲醇。 
实施例192-195
3-{3-[(4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙酸(异构体1-4) 
125mg(0.22mmol)的3-{3-[(4，4，4-三氟-3-甲基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}丁酰基)氨基]苯基}丙酸的异构体的混合物通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。首先，分离出22mg的异 构体4。同时获得的异构体1-3的混合物通过在手性相上的附加制备HPLC进行分离[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。这分离出26mg的异构体1。剩下的异构体2和3的混合物通过在手性相上的附加制备HPLC进行分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。这得到11mg的异构体2和19mg的异构体3。 
实施例192(异构体1)：
产量：26mg 
Rt 6.63min；纯度＞98.5％；＞97％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.16min；m/z＝568(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.18(s，1H)，7.75(d，2H)，7.32-7.54(m，10H)，7.15(t，1H)，6.88(d，1H)，4.90(s，2H)，4.86(s，2H)，3.82(d，1H)，2.73(t，2H)，2.46(t，2H)，0.78(d，3H)。 
实施例193(异构体2)：
产量：11mg 
Rt 6.36min；纯度＞95％；＞97％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.34min；m/z＝568(M+H)+。 
实施例194(异构体3)：
产量：19mg 
Rt 7.06min；纯度＞96％；＞96％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.34min；m/z＝568(M+H)+。 
实施例195(异构体4)：
产量：22mg 
Rt 7.82min；纯度＞90％；＞98％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
实施例196和实施例197
1-{3-[(环戊基{4-[(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸(对映异构体1和2) 
180mg(0.36mmol)的外消旋1-{3-[(环戊基{4-[(3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]苄基}环丙烷羧酸通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例196(对映异构体1)：
产量：94mg 
Rt 8.74min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)65∶35(v/v)；流动速率：1 ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.09min；m/z＝500(M+H)+。 
实施例197(对映异构体2)：
产量：84mg 
Rt 10.46min；纯度＞99％；＞98％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)65∶35(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.09min；m/z＝500(M+H)+。 
实施例198和实施例199
3-(3-{[环戊基(4-{[6-氧代-3-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基]甲基}苯基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(对映异构体1和2) 
110mg(0.20mmol)的外消旋3-(3-{[环戊基(4-{[6-氧代-3-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基]甲基}苯基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例198(对映异构体1)：
产量：94mg 
Rt 9.32min；纯度＞92.5％；＞99％ee 
[柱：Chiralcel OD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.29min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例199(对映异构体2)：
产量：84mg 
Rt 7.84min；纯度＞98％；＞96％ee 
[柱：Chiralcel OD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.29min；m/z＝542(M+H)+。 
实施例200和实施例201
1-(3-{[环戊基(4-{[6-氧代-3-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基]甲基}苯基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸(对映异构体1和2) 
130mg(0.24mmol)的外消旋1-(3-{[环戊基(4-{[6-氧代-3-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基]甲基}苯基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]： 
实施例200(对映异构体1)：
产量：67mg 
Rt 6.58min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.38min；m/z＝554(M+H)+。 
实施例201(对映异构体2)：
产量：60mg 
Rt 8.10min；纯度＞99％；＞97.5％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(异丙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃]。 
LC-MS(方法11)：Rt＝1.38min；m/z＝554(M+H)+。 
一般程序8：叔丁基酯类使用氯化氢被分裂成相应羧酸类
在室温下，将所述叔丁基酯溶于由氯化氢气体在1，4-二 烷中形成的4N溶液(约0.05-0.2mol/l)中，然后在室温下搅拌2-6小时。反应混合物然后冷冻(约-76℃)并在高真空下冻干。如果需要的话，产物通过制备RP-HPLC提纯(洗提剂：乙腈/水梯度)。 
根据一般程序8制备下列实施例： 
实施例204
(+)-1-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸 
4.24g(0.6.82mmol)的1-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸叔丁基酯最初被加入到20ml的二氯甲烷中，然后添加5.25ml的三氟乙酸。混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物然后被在减压下浓缩，残留物被添加到水中，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。产物通过硅胶色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯2∶1+0.1％乙酸)。这得到3.6g(理论值的89％)的标题化合物。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.27min；m/z＝566(M+H)+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.05(br.s，1H)，9.97(s，1H)，7.76(d，2H)，7.54-7.35(m，7H)，7.31(d，2H)，7.13(t，1H)，6.88(d，1H)，4.89(s，2H)，4.84(s，2H)，3.38(d，1H)，2.80(s，2H)，2.66-2.56(m，1H)，1.85-1.21(m，6H)，1.09(q，3H)，1.02-0.93(m，1H)，0.81-0.74(m，2H)。 
[α]D 20＝+28.0°，c＝0.570，氯仿。 
一般程序9A：叔丁基酯类使用三氟乙酸被分裂成相应羧酸类
在0℃至室温，将三氟乙酸(TFA)滴加到所述叔丁基酯在二氯甲烷中形成的溶液(浓度0.1-1.0mol/l；另外，任选添加一滴水)中直到达到约2∶1到1∶2(v/v)的二氯甲烷/TFA比率为止。混合物在室温下搅拌1-18小时(如果合适的话，升温至40℃，直到实现完全转化为止)， 然后在减压下浓缩。如果需要的话，粗产物通过从水/乙腈混合物中结晶或通过制备RP-HPLC(洗提剂：乙腈/水梯度)来提纯。 
根据一般程序9A制备下列实施例： 
一般程序9B：叔丁基酯类使用三氟乙酸被分裂成相应羧酸类
将20当量的三氟乙酸添加到由所述叔丁基酯在二氯甲烷中形成的溶液(约0.1mol/l)中。反应溶液在室温下搅拌一夜，然后被添加到水和乙酸乙酯的混合物(1∶1 v/v)中。有机相用水洗涤三次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸镁干燥和进行浓缩。如果合适的 话，所得产物通过制备RP-HPLC提纯。 
根据一般程序9B制备下列化合物： 
实施例236和实施例237
1-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-5-氟苯基}环丙烷羧酸(对映异构体1和2) 
57mg的外消旋1-{3-[(环戊基{4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基)氨基]-5-氟苯基}环丙烷羧酸通过在手性相上的制备HPLC被分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；注射体积：0.2ml；温度：40℃；洗提剂：30％异丙醇/70％异己烷]： 
实施例236(对映异构体1)：
产量：30mg 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.30min；m/z＝584[M+H]+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.13(br.s，1H)，10.20(s，1H)，7.67-7.83(m，2H)，7.41-7.54(m，5H)，7.36-7.40(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.14(s，1H)，6.71(d，1H)，4.78-4.94(m，4H)，2.80(s，2H)，1.71-1.84(m，1H)，1.17-1.70(m，6H)，1.09-1.16(m，2H)，0.96(dd，1H)，0.77-0.87(m，2H)。 
[α]D 20＝-26°，c＝0.28，氯仿。 
实施例237(对映异构体2)：
产量：32mg(轻微污染) 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.30min；m/z＝584[M+H]+。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.13(br.s，1H)，10.20(s，1H)，7.67-7.83(m，2H)，7.41-7.54(m，5H)，7.36-7.40(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.14(s，1H)，6.71(d，1H)，4.78-4.94(m，4H)，2.80(s，2H)，1.71-1.84(m，1H)，1.17-1.70(m，6H)，1.09-1.16(m，2H)，0.96(dd，1H)，0.77-0.87(m，2H)。 
[α]D 20＝+23°，c＝0.26，氯仿。 
实施例238-241
1-(3-{[(3，3-二氟环戊基){4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸(异构体1-4) 
90mg(0.15mmol)的1-(3-{[(3，3-二氟环戊基){4-[(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢-4H-1，3，4- 二嗪-4-基)甲基]苯基}乙酰基]氨基}苄基)环丙烷羧酸的异构体的混合物通过在手性相上的制备HPLC被进一步分离[柱：Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)75∶25(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。分离出三个级分，级分2由2种异构体组成。这一混合级分再次通过在手性相上的附加制备HPLC分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：15ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃]。 
实施例238(异构体1)：
产量：15mg 
Rt 9.61min；化学纯度＞99％；异构体纯度：被1.2％异构体2所污染 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm ×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.22min；m/z＝602(M+H)+。 
实施例239(异构体2)：
产量：12mg 
Rt 8.68min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm ×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.22min；m/z＝602(M+H)+。 
实施例240(异构体3)：
产量：15mg 
Rt 10.28min；化学纯度＞99％；异构体纯度：被10.9％异构体1和3.8％异构体2所污染 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.22min；m/z＝602(M+H)+。 
实施例241(异构体4)：
产量：19mg 
Rt 7.96min；纯度＞99％；＞99％ee 
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗提剂：异己烷/(乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)70∶30(v/v)；流动速率：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。 
LC-MS(方法15)：Rt＝1.22min；m/z＝602(M+H)+。 
B.药理学活性的评价 
根据本发明的化合物的药理学效果能够在下列分析中显示： 
B-1.活体外血管舒张作用： 
兔子通过硫喷妥钠的静脉注射(约50mg/kg)被麻醉和杀死，然后抽血。隐静脉主干被取出，并分成3mm宽的环。这些环一个一个地在各情况下被安放在一对的三角形钩上，该三角形钩在一端打开并且由0.3mm厚度特种钢丝(Remanium)制成。各环在初始张力下被放置在含有Krebs-Henseleit溶液的5ml器官浴内，该溶液处于37℃、用卡波金充气并且具有以下组成：NaCl 119mM；KCl 4.8mM； CaCl2×2H2O 1mM；MgSO4×7H2O 1.4mM；KH2PO4 1.2mM；NaHCO3 25mM；葡萄糖10mM；牛血清清蛋白0.001％。收缩力用Statham UC2单元检测，放大并经由A/D转化器(DAS-1802HC，Keithley Instruments，Munich)数字化，并且平行地记录在图表记录仪上。通过苯肾上腺素的添加来诱导收缩。 
在几个(一般4个)对照周期后，被考察的物质在各其它试验轮次中以增加的剂量来添加，并且在试验物质的影响下所达到的收缩水平与在最后的上一个试验轮次中达到的收缩水平进行对比。促使在上一个对照轮次中达到的收缩水平被减少50％所需要的浓度是从该数值计算的(IC50值)。标准应用体积是5μL。在浴溶液中DMSO的比例对应于0.1％。 
根据本发明的化合物的代表性结果列于表1中： 
表1：活体外血管舒张作用： 
  实施例编号   IC50[nM]
  46   110
  77   625
  86   180
  103   120
  115   163
  126   145
  138   52
  143   345
  156   45
  164   26
  166   4.9
  185   64
  186   37
  192   356
  204   86
  214   11
  224   490
  237   158
 B-2.重组的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活体外刺激：
对于在有和没有硝普酸钠以及在有和没有血红素依赖性sGC抑制剂1H-1，2，4- 二唑并-(4，3a)-喹 啉-1-酮(ODQ)的情况下，由本发明化合物所实施的重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激作用的研究是通过在下列参考文献中详细描述的方法来进行的：M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer and J.-P.Stasch，“Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system：Stimulation by YC-1，nitric oxide，and carbon oxide”，J.Mol.Med.77(1999)，14-23。无血红素的鸟苷酸环化酶是通过将吐温20添加到样品缓冲剂中而获得的(0.5％最终浓度)。 
sGC被试验物质的活化是作为基础活性的n倍刺激来报告的。实施例103的结果示于表2中： 
表2：由实施例103所实施的量组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活体外刺激(n倍) 
[DEA/NO＝2-(N，N-二乙基氨基)二氮烯醇盐2-氧化物；ODQ＝1H-1，2，4- 二唑并-(4，3a)-喹 啉-1-酮]。 
从表2中可清楚地看出，含有血红素的酶和不含血红素的酶两者的刺激都实现了。此外，实施例103与2-(N，N-二乙基氨基)二氮烯醇盐2-氧化物(DEA/NO)-NO给体-两者的结合没有显示出协同效应，即DEA/NO的影响作用不象对于经由血红素依赖性机理起作用的sGC活化剂所预期的那样加强。另外，根据本发明的sGC活化剂 的影响作用没有受到可溶性鸟苷酸环化酶ODQ的血红素依赖性抑制剂所阻断，相反，事实上还增加。表2中的结果因此证实了本发明化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂的作用机理。 
B-3.在重组体鸟苷酸环化酶报告细胞系上的作用
根据本发明的化合物的细胞作用是在重组体鸟苷酸环化酶报告者细胞系中测定的，按照在F.Wunder et al.，Anal.Biochem.339，104-112(2005)中所述。 
根据本发明的化合物的代表性结果列于表3中： 
表3：在CHO报告者细胞中的活体外sGC激活活性 
  实施例编号   MEC[nM]
  1   10
  3   300
  11   300
  21   30
  22   300
  26   300
  29   30
  30   30
  38   30
  46   3
  62   3
  77   1
  86   1
  103   10
  105   10
  106   10
  115   3
  118   30
  126   30
  138   10
  143   3
 
  实施例编号   MEC[nM]
  156   3
  160   30
  164   0.3
  166   0.3
  170   3
  171   30
  176   30
  181   0.7
  184   3
  185   0.3
  186   0.2
  187   1
  192   3
  204   1
  207   3
  213   3
  214   0.1
  219   0.2
  220   0.3
  224   1
  230   30
  231   0.2
  232   20
  233   0.3
  234   1
  237   1
  241   3
(MEC＝最低有效浓度)。 
B-4.sGC酶活性的刺激
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。借助于下面的试验来检测PPi。在试验产生的信号随着反应进展而增强，并且用作在给定的刺激作用下sGC酶活性的量度。 
为了进行该试验，29μL的酶溶液[0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据  et al.，J.Mol.Med.77，14-23(1999)制得)在50mM TEA，2mM MgCl2，0.1％BSA(级分V)，0.005％Brij中，pH 7.5]预先被引入到微量培养板中，然后添加1μL的需要试验的物质(作为顺序稀释的在DMSO中形成的溶液)。混合物在室温下培养10分钟。然后添加20μl的检测混合物[1.2nM荧光虫荧光素酶(Photinus pyralis luciferase，Promega)，29μM脱氢萤光素(根据Bitler & McElroy，Arch.Biochem.Biophys.72，358(1957)制得)，122μM莹光素(Promega)，153μM ATP(Sigma)和0.4mM DTT(Sigma公司)，其在50mM TEA，2mM  MgCl2，0.1％BSA(级分V)，0.005％Brij 中，pH 7.5中]。该酶反应是通过添加20μl的底物溶液来起始[1.25mM鸟嘌呤核苷5’-三磷酸盐(Sigma)，在50mM TEA，2mM MgCl2，0.1％BSA(级分V)，0.005％Brij ，pH 7.5中]并且在光度计中连续地测量。被所要试验的物质的刺激程度能够相对于未刺激的反应的信号来测定。 
不含血红素的鸟苷酸环化酶的活化是通过将25μM的1H-1，2，4- 二唑并[4，3-a]喹 啉-1-酮(ODQ)添加到酶溶液中并且后续培养30分钟来考察的并且与自然酶的刺激作用对比。 
根据本发明的化合物的代表性结果列于表4中： 
表4：在sGC酶上的活体外活化作用 
  实施例编号   MEC[nM]   EC50[nM]
  46   4.1   130
  77   0.4   24
  86   1.4   73
  103   20   381
  115   1.6   40
  126   10   320
  138   5.1   330
 
  实施例编号   MEC[nM]   EC50[nM]
  156   0.2   5.4
  160   3.4   35
  164   0.5   6.1
  166   0.4   2.4
  170   1   11
  171   3.7   59
  176   10   320
  181   1.4   69
  184   7   240
  186   0.1   1.5
  192   2.5   30
  204   0.5   18
  207   0.5   11
  213   1.2   24
  214   0.4   19
  219   0.2   3.6
  220   2   75
  224   1   20
  230   8.1   420
  231   0.4   5.2
  232   93   1100
  233   3.3   78
  234   4.1   220
  237   0.9   21
  241   1.2   17
(MEC＝最低有效浓度；EC50＝在最高效力的50％处的浓度)。 
B-5.对于有意识的SH大鼠的血压和心率的无线电遥测
从Data Sciences International DSI，USA获得的商购遥测系统用于对如下所述的有意识的SH大鼠的测量。 
该系统由3个主要组件组成：(1)可植入的发射器，(2)接收器，它经由多路调制器连接到(3)数据采集计算机。该遥测系统使得有可能连续地记录在动物的通常栖息地中有意识动物的血压和心率。 
该研究是对于具有＞200g的体重的成年雌性自发高血压大鼠(spontan-hypertensiven Ratten，SH大鼠)来进行的。在发射器植入后，实验动物单个地关在3型Makrolon笼中。它们自由获取标准进食和水。在实验室中的白天/黑夜节律是通过在6.00am和在7.00pm时刻的室内照明来改变。 
所使用的遥测发射器(TAM PA-C40，DSI)是在第一次试验使用之前的至少14天通过外科手术方式在无菌条件下被植入到实验动物体内的。以这种方式装有测量仪器的动物能够在伤口愈合和植入物已经稳定之后反复地使用。 
对于植入，禁食的动物用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50mg/kg i.p.)麻醉并且在它们腹部的大面积上剃毛和消毒。在沿着腹白线打开腹腔之后，将该系统的填充液体的测量用导管在颅骨方向上在分叉点以上插入到降主动脉中并用组织胶水(VetBonDTM，3M)固定。该发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌肉中，然后进行该伤口的层状缝合。抗生素手术后给药，以便预防感染(Tardomyocel COMP，拜耳公司，1ml/kg s.c.)。 
实验的概括： 
需要考察的物质在各情况下通过填喂法经由口腔给药于一组的动物(n＝6只)。将试验物质溶于合适的溶剂混合物中，或悬浮在0.5％浓度Tylose中，相应于5ml/kg体重的给药容量。溶剂处理组的动物用作对照物。 
对于24只动物来构型设计遥测设备。各实验是在实验编号下记录。 
生活在该系统中的每一只装有测量仪表的大鼠归属于单独的接收天线(1010 Receiver，DSI)。植入的发射器能够借助于所引入的磁开关在外部激活并且切换到在预备阶段至实验的发送状态。发射的信号能够通过数据获取系统(DataquestTM A.R.T.for Windows，DSI)在线检测和适当地处理。该数据在各情况下贮存在为此目的所产生的文件中并且带有实验编号。 
在标准的程序中，在各情况下以10秒的时间测量下列参数：(1)收缩压(SBP)，(2)舒张压(DBP)，(3)平均动脉压(MAP)和(4)心率(HR)。 
测量值的获取是以5分钟的间隔在计算机控制下重复的。作为绝对值获得的源数据在图表中用当前测量的大气压来校正并且作为各自数据来贮存。其它的技术细节已经在制造公司(DSI)的技术资料中给出。 
试验物质在实验的一天的9.00am时刻给药。在给药之后，在24小时中测量以上所述的参数。在实验结束之后，所获取的各个数据通过使用分析软件(DataquestTM A.R.T.Analysis)来贮存。空白值被假设为在该物质的施用之前的2小时时间，因此所选择的数据组(Datensatz)包括从实验的那一天的7.00am时刻到第二天的9.00am时刻的时间长度。 
这些数据通过平均值(15分钟平均，30分钟平均)的测定在预设定的时间中平滑修饰并且作为文本文件转化到存储介质中。以这种方式预分类和压缩的测量值被转移到Excel模板中和并且制表。 
C.药物组合物的示例性实施方案
根据本发明的化合物能够按照下述方式转化成药物制剂： 
片剂：
组成：
100mg的根据本发明的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉(天然)，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(从BASF，Ludwigshafen，Germany获得)和2mg的硬脂酸镁。 
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。 
生产方法：
本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％浓度溶液(m/m)造粒。粒料被干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物在普通的压片机中压制(对于片剂的形式，参见上面内容)。压缩的指导性压缩力是15kN。 
口服的悬浮液：
组成：
1000mg的根据本发明的化合物，1000mg的乙醇(96％)，400mg的Rhodigel(FMC，Pennsylvania，USA的汉生胶)和99g的水。 
10ml的口服悬浮液对应于100mg的本发明化合物的单个剂量。 
生产方法：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，然后将本发明的化合物添加到悬浮液中。在搅拌的同时添加水。混合物搅拌约6小时，直到Rhodigel的溶胀完成为止。 
口服的溶液剂：
组成：
500mg的根据本发明的化合物，2.5g的聚山梨酸酯和97g的聚乙二醇400。20g的口服溶液对应于100mg本发明化合物的单个剂量。 
生产方法：
在搅拌下将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续进行搅拌过程，直到本发明化合物已经完全溶解为止。 
静脉注射溶液(i.v.溶液)：
将根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理允许溶剂(例如等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。溶液通过过滤来消毒并用于填充无菌和无热原的注射容器。 

Claims (11)

1.通式(I)的化合物
其中
环A表示以下式的氧代取代的氮杂环
其中
*表示连接到分子的剩余部分上的点，
和
R10A和R10B彼此独立地表示氢或氟，
R1表示氢，
R2表示氢，
R3表示丙烷-2-基，丁烷-2-基，戊烷-2-基，1，1，1-三氟丙烷-2-基，1，1，1-三氟丁烷-2-基，4，4，4-三氟丁烷-2-基，4，4，4-三氟-2-甲基丁烷-1-基，环戊基或3，3-二氟环戊基，
L1表示键，
L2表示亚甲基或乙烷-1，2-二基，这些基团中的每一个可以被甲基取代至多两次，或表示乙烯-1，2-二基，
或
表示结构式的基团，其中
#表示连接于羧酸基团的点，
和
##表示连接于基团M的点，
M表示1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，这些基团中的每一个可以被选自氟，氯，甲基和三氟甲基中的相同或不同基团取代至多两次，
或
L2和M彼此连接并且一起形成以下结构式的基团
其中
#表示连接于羧酸基团的点，
###表示连接于基团L1上的点，
R5表示氢或甲基
和
R6表示氢或氟，
或该化合物的盐。
2.制备根据权利要求1所要求的通式(I)的化合物的方法，特征在于首先通式(II)的化合物
其中R1和R2具有在权利要求1中所给出的意义，
和
T1表示(C1-C4)-烷基，
在惰性溶剂中在碱存在下利用通式(III)的化合物
R3-X     (III)，
其中R3具有在权利要求1中给出的意义，
和
X表示离去基团，
转化成通式(IV)的化合物：
其中R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义，
它然后在惰性溶剂中利用元素溴或利用N-溴琥珀酰亚胺被溴化，得到结构式(V)的化合物：
其中R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义，
然后在惰性溶剂中在碱存在下与通式(VI)的化合物进行反应：
其中环A表示在权利要求1中所定义的氧代取代的氮杂环，
得到通式(VII)的化合物：
其中环A，R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义，
在(VII)中的酯基团T1然后在碱性或酸性条件下被除去，所得通式(VIII)的羧酸：
其中环A，R1，R2和R3各自具有以上给出的意义，
然后在惰性溶剂中在缩合剂的存在下或在碱存在下经由相应碳酰氯的中间体，与通式(IX)的胺偶合：
其中L1，L2和M具有在权利要求1中所给出的意义，
和
T2表示(C1-C4)-烷基，
得到通式(X)的化合物：
其中环A，R1，R2，R3，L1，L2，M和T2各自具有以上给出的意义，然后在(X)中的酯基团T2通过进一步的碱性或酸性溶剂分解被除去，得到通式(I)的羧酸，
且通式(I)的化合物任选地与相应的碱或酸反应得到该化合物的盐。
3.根据权利要求2的方法，其中所述离去基团是卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
4.制备根据权利要求1所要求的通式(I)化合物的对映异构体和/或非对映异构体的方法，特征在于首先通式(II)的化合物
其中R1和R2具有在权利要求1中所给出的意义，
和
T1表示(C1-C4)-烷基，
在惰性溶剂中在碱存在下利用通式(III)的化合物
R3-X     (III)，
其中R3具有在权利要求1中给出的意义，
和
X表示离去基团，
转化成通式(IV)的化合物：
其中R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义，
它然后在惰性溶剂中利用元素溴或利用N-溴琥珀酰亚胺被溴化，得到结构式(V)的化合物：
其中R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义，
然后在惰性溶剂中在碱存在下与通式(VI)的化合物进行反应：
其中环A表示在权利要求1中所定义的氧代取代的氮杂环，
得到通式(VII)的化合物：
其中环A，R1，R2，R3和T1各自具有以上给出的意义，
在(VII)中的酯基团T1然后在碱性或酸性条件下被除去，所得通式(VIII)的羧酸：
其中环A，R1，R2和R3各自具有以上给出的意义，
然后在惰性溶剂中在缩合剂的存在下或在碱存在下经由相应碳酰氯的中间体，与通式(IX)的胺偶合：
其中L1，L2和M具有在权利要求1中所给出的意义，
和
T2表示(C1-C4)-烷基，
得到通式(X)的化合物：
其中环A，R1，R2，R3，L1，L2，M和T2各自具有以上给出的意义，然后在(X)中的酯基团T2通过进一步的碱性或酸性溶剂分解被除去，得到通式(I)的羧酸，
且通式(I)的化合物任选地通过本领域技术人员已知的方法被分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体。
5.根据权利要求4的方法，其中所述离去基团是卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
6.根据在权利要求1中所定义的化合物用于生产药物的用途，该药物用于心力衰竭，心绞痛，高血压，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和动脉硬化的治疗和/或预防。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的高血压是肺性高血压症。
8.一种药物，它包括在权利要求1中所定义的化合物与一种或多种惰性、无毒、药物学上合适的赋形剂。
9.一种药物，它包括在权利要求1所定义的化合物以及一种或多种其它活性成分，该其它活性成分选自有机硝酸酯，NO给体，cGMP-PDE抑制剂，鸟苷酸环化酶的刺激剂，具有抗血栓形成活性的药，降低血压的药，和改变脂类代谢的药。
10.根据权利要求8或9所要求的药物，它用于心力衰竭，心绞痛，高血压，局部缺血，血管病，血栓栓塞病和动脉硬化的治疗和/或预防。
11.根据权利要求10的药物，其中所述的高血压是肺性高血压症。
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