KR20100132075A - 옥소-헤테로시클릭 치환된 카르복실산 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

옥소-헤테로시클릭 치환된 카르복실산 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 옥소-치환된 아자헤테로시클릭 부분 구조를 갖는 화학식 I의 신규한 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 질병의 치료 및/또는 예방을 의한 그의 용도, 및 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제로서 작용한다.
<화학식 I>

Description

옥소-헤테로시클릭 치환된 카르복실산 유도체 및 그의 용도 {OXO-HETEROCYCLIC SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID DERIVATES AND THE USE THEREOF}
본원은 옥소-치환된 아자헤테로시클릭 부분 구조를 갖는 신규한 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)는 포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 증 하나이다. 내피로부터 방출되며, 호르몬 및 기계 신호를 전달하는 산화질소 (NO)와 함께, 그것은 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터의 cGMP의 생합성에 촉매 작용을 한다. 현재까지 개시된 이 패밀리의 대표물은 구조적 특징과 리간드의 유형에 따라 두 군으로 나눠질 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 시클라제 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 두 개의 서브유닛으로 구성되고, 이종이량체 당 하나의 헴 (조절 부위 중 일부임)을 거의 대체로 함유한다. 후자는 활성화의 메커니즘에 있어서 중추적으로 중요하다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있고, 그러므로 효소의 활성을 현저히 증가시킬 수 있다. 한편, 헴-비함유 제제는 NO에 의해 자극될 수 없다. 일산화탄소 (CO)도 또한 헴의 중심 철 원자에 부착될 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극보다 현저히 낮다.
cGMP의 생성 및 그로 인한 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 조절을 통해, 구아닐레이트 시클라제는 다양한 생리적 과정, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집과 유착 및 뉴런의 신호 전달에서, 및 전술한 과정의 손상에 의해 초래된 장애에서 결정적인 역할을 한다. 병리생리학적 조건 하에서, NO/cGMP 시스템은 억제될 수 있으며, 그것은, 예를 들면, 고혈압, 혈소판 활성화, 세포 증식 증가, 내피세포 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중과 심근 경색증을 야기할 수 있다.
NO에 비의존성이고 유기체에서 cGMP 신호전달 경로에 영향을 미치는 것을 목적으로 하는, 그와 같은 장애를 치료하는 가능한 방법은 고효율적이며 부작용이 거의 예견되지 않으므로 유망한 접근법이다.
NO에 근거한 효과를 갖는 화합물, 예컨대 유기 니트레이트는 현재까지 독점적으로 가용성 구아닐레이트 시클라제의 치료학적 자극을 위해 사용되었다. NO는 생물전환에 의해 생성되고, 헴의 중심 철 원자에 부착함으로써 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화한다. 부작용 이외에, 내성의 발생은 이러한 방식의 치료의 결정적 단점 중 하나이다 [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접적으로, 즉, NO의 선행 방출없이 자극하는 물질이 최근 몇 년 동안 동정되었다. 인다졸 유도체 YC-1은 첫번째 NO-비의존성 그러나 헴-의존성 sGC 자극물질로 기재되었다 [Evgenov et al., 상기 문헌.]. YC-1을 기반으로, YC-1보다 더 유효하며 포스포디에스테라제 (PDE)의 관련 억제를 나타내지 않는 추가적 물질이 발견되었다. 이것은 피라졸로피리딘 유도체 BAY 41-2272, BAY 41-8543과 BAY 63-2521의 동정으로 이어졌다. 최근에 발표된 구조적으로 다양한 물질 CMF-1571과 A-350619와 함께, 이들 화합물은 sGC 자극물질의 신규한 부류를 형성한다 [Evgenov et al., 상기 문헌.]. 이 물질 유형의 공통 특성은 헴-함유 sGC의 선택적 활성화 및 NO-비의존성이다. 또한, NO와 결합된 sGC 자극물질은 니트로실-헴 착물의 안정화를 기반으로 sGC 활성화에 대하여 상승작용 효과를 가지고 있다. sGC에서의 sGC 자극물질의 정확한 결합 부위는 여전히 토론되고 있다. 헴 기가 가용성 구아닐레이트 시클라제에서 제거되는 경우, 효소는 감지가능한 촉매 기초 활성을 여전히 가지고 있으며, 즉, cGMP가 여전히 형성된다. 헴-비함유 효소의 남아있는 촉매 기초 활성은 상기에 언급된 임의의 자극물질에 의해 자극될 수 없다 [Evgenov et al., 상기 문헌.].
또한, NO- 및 헴-비의존성 sGC 활성화제가, 이 계통의 원형으로서의 BAY 58-2667과 함께 동정되었다. 이들 물질의 공통 특성은 NO와 함께 이들이 단지 효소 활성화에 대하여 부가적인 효과를 가지고 있고, 산화 또는 헴-비함유 효소의 활성화가 헴-함유 효소의 활성화보다 현저히 높다는 것이다 [Evgenov et al., 상기 문헌; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. BAY 58-2667이 산화 헴 기 (이는, 철-히스티딘 결합의 약화의 결과로서, sGC에 단지 약하게 부착되어 있음)를 변위시킨다는 것이 분광학적 연구를 통해 나타난다. 특징적 sGC 헴 결합 모티프 Tyr-x-Ser-x-Arg가 헴 기의 음으로 하전된 프로피온산의 상호작용에 대하여 그리고 BAY 58-2667의 작용에 대하여 모두 절대적으로 필수적이라는 것이 또한 나타났다. 이러한 배경에 대하여, sGC에서의 BAY 58-2667의 결합 부위는 헴 기의 결합 부위와 동일하다는 것이 추정된다 [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
본 발명에 기재된 화합물은 이제 마찬가지로 가용성 구아닐레이트 시클라제의 헴-비함유 형태를 활성화시킬 수 있다. 이것은 또한 이러한 신규 활성화제가 우선 헴-함유 효소에서 NO와의 상승 작용을 갖지 않으며, 둘째로 그들의 작용이 가용성 구아닐레이트 시클라제, 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 헴-의존성 억제제에 의해 차단될 수 없을 뿐 아니라, 심지어 이 억제제에 의해 강화된다는 사실로 확인된다 [문헌 [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552] 참조].
WO 00/64876과 WO 00/64888은 당뇨병, 고지혈증, 아테롬성동맥경화증 및 고혈압의 치료를 위한 PPAR 리간드로서의 디- 및 트리아릴산 유도체를 주장한다. 기타 멀티시클릭 카르복실산 유도체가 EP 1 357 115-A1, EP 1 394 154-A1 및 EP 1 541 564-A1에서 당뇨병, 고지혈증, 비만 및 고혈압의 치료를 위한 PPAR 및/또는 RXR 리간드로서 기재되어 있다. 또한, 멀티시클릭 산 유도체가 항-염증성 및 항-알레르기성 특성을 가진 류코트리엔 길항제로서 WO 91/19475에 공지되어 있다. EP 1 229 010-A1은 아테롬성동맥경화증과 재협착의 치료를 위한 특정 디아릴아미드 유도체를 개시한다. 또한, EP 0 779 279-A1 및 EP 0 802 192-A1은 아테롬성동맥경화증 및 관상동맥 심질환 치료용 아포지단백질 B 억제제로서 아자헤테로시클릭 부분 구조를 가지고 있는 다양한 페닐아세트아미드 유도체를 기재하고 있고, EP 0 608 709-A1은 동맥 고혈압과 아테롬성동맥경화증의 치료를 위한 안지오텐신 II 길항제로서 2-옥소퀴놀리닐메틸-치환된 페닐아세트아미드를 개시한다.
본 발명의 목적은 상기 기재된 방식으로 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제로서 작용하고, 특히 심혈관 장애의 치료 및 예방에 그 자체로 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이었다.
구조적으로, 본 발명의 화합물은 헤드 (head) 기로서의 옥소-치환된 아자헤테로사이클에 아래 나타낸 방식으로 부착된 말단 카르복실산기에 의해 구별된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A는 질소를 통해 부착된 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고,
이는 (i) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
이는 (ii) 불소, 염소, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C7)-시클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로시클릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되거나 또는 벤조-융합되고,
여기서, 페닐 치환기 및 융합된 페닐 고리는 그들의 일부에 대하여 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
이는 (iii) 추가적으로 불소, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, 옥소, (C3-C7)-시클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로시클릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 추가의 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
여기서, 페닐은 그의 일부에 대하여 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
R1은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R2는 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 시아노, (C1-C4)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 및 6회까지 불소에 의해 치환될 수 있거나,
또는
(C3-C7)-시클로알킬 또는 (C3-C7)-시클로알케닐을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있거나,
또는
옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고,
L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 에텐-1,2-디일 또는 프로펜-1,3-디일을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00002
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
p는 1 또는 2의 수를 나타내고,
D는 O 또는 S를 나타내고,
R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
여기서 -CR4AR4B- 기가 2회 나타나는 경우, R4A 및 R4B의 개별 의미는 각 경우에 동일 또는 상이할 수 있고,
M은 페닐렌, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌을 나타내고, 여기서 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 각각 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
시클로프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,2-디일, 시클로부탄-1,3-디일, 시클로펜탄-1,2-디일, 시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,2-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00003
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
E는 O, S, CH2 또는 CH2CH2를 나타내고,
R5는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R6은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 하기 언급되는 화학식들 중 화학식 I에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 실시양태 예로서 하기 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서, 화학식 I에 포함되고 하기에 언급되는 화합물은 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 이들의 구조에 따라, 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 특정 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 성분은 상기 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물을 단리 또는 정제하는데 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염으로는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 또한 통상의 염기의 염, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘에서 유래된 암모늄 염도 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 정의된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물은 바람직한 용매화물이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물도 포함한다. 여기서, 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 불활성일 수 있지만 체내에서 그들의 체류 시간 동안 (예를 들면, 대사에 의해 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다.
본 발명은 특히 본 발명에 따른 화학식 I의 카르복실산의 가수분해성 에스테르 유도체를 포함한다. 이들은 상기 화합물이 생물학적으로 주로 활성임으로 인하여 생리적 매질 중에서, 이하 기재될 생물학적 시험의 조건 하에서 및 특히 생체내에서 효소에 의하거나 또는 화학적 경로에 의해 유리 카르복실산으로 분해될 수 있는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. (C1-C4)-알킬 에스테르 (여기서, 알킬기는 직쇄형-쇄 또는 분지형일 수 있음)가 그와 같은 에스테르로서 바람직하다. 특히 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 에스테르가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 치환기들은 달리 명시하지 않는 한 하기한 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬은 각각 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄형-쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄형-쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이 바람직하다. 다음을 예로서 및 바람직한 예로서 언급할 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 2-헥실과 3-헥실.
(C3-C6)-알킬은 본 발명의 문맥에서 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄형-쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지형 알킬 라디칼이 바람직하다. 다음을 예로서 및 바람직한 예로서 언급할 수 있다: n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 3-헥실.
(C3-C6)-알케닐과 (C2-C4)-알케닐은 본 발명의 문맥에서 각각 이중 결합 및 3 내지 6개 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄형-쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지형 알케닐 라디칼 또는 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄형-쇄 알케닐 라디칼이 바람직하다. 다음을 예로서 및 바람직한 예로서 언급할 수 있다: 비닐, 알릴, 이소프로페닐, n-부트-2-엔-1-일, 2-메틸프로프-2-엔-1-일 및 n-부트-3-엔-1-일.
(C1-C4)-알콕시는 본 발명의 문맥에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄형-쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 다음을 예로서 및 바람직한 예로서 언급할 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 tert-부톡시.
(C3-C7)-시클로알킬과 (C3-C6)-시클로알킬은 본 발명의 문맥에서 각각 3 내지 7개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 있는 모노시클릭 포화 시클로알킬기를 나타낸다. 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 있는 시클로알킬 라디칼이 바람직하다. 다음을 예로서 및 바람직한 예로서 언급할 수 있다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
(C3-C7)-시클로알케닐과 (C4-C6)-시클로알케닐은 본 발명의 문맥에서 각각 3 내지 7개 및 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가지며, 하나의 고리 이중 결합을 가지고 있는 모노시클릭 시클로알킬기를 나타낸다. 4 내지 6개, 특히 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고 있는 시클로알케닐 라디칼이 바람직하다. 다음을 예로서 및 바람직한 예로서 언급할 수 있다: 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐.
4원 내지 7원 헤테로시클릴 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 본 발명의 문맥에서 각각 총 4 내지 7개 및 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자, 또는, 적절한 경우, 고리 질소 원자를 통해 부착된다. N 및 O로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지고 있는 4원 내지 6원 헤테로시클릴이 바람직하다. 다음을 예로서 언급할 수 있다: 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐. 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
5원 또는 6원 헤테로아릴렌은 본 발명의 문맥에서 각각 총 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 2가 방향족 헤테로사이클 (헤테로 방향족)을 나타내며, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자, 및/또는, 적절한 경우, 고리 질소 원자를 통해 부착된다. 다음을 예로서 언급할 수 있다: 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐. 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 피리미디닐이 바람직하다.
할로겐은 본 발명의 문맥에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소, 불소 및 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
옥소 치환기는 본 발명의 문맥에서 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물에서의 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 명시되지 않는다면 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 여러 번 나타나는 모든 라디칼에 대해 이들의 의미는 서로 독립적이다. 1개의, 또는 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개 또는 2개의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명은 특히 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00004
상기 식에서,
*은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
R8은 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로시클릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 비닐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 특히 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00005
상기 식에서,
*은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
R8은 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로시클릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 비닐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
R10A 및 R10B는 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R11은 수소, 불소 또는 염소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 문맥에서, 바람직한 것은 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00006
상기 식에서,
*은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
R7은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R8은 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2는 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 시아노, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 및 6회까지 불소에 의해 치환될 수 있거나,
또는
(C3-C6)-시클로알킬 또는 (C4-C6)-시클로알케닐을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있거나,
또는
옥세타닐을 나타내고,
L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 에텐-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00007
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
D는 O 또는 S를 나타내고,
R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
M은 페닐렌, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌을 나타내고, 여기서 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 각각 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00008
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
E는 CH2 또는 CH2CH2를 나타내고,
R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R6은 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서, 바람직한 것은 또한 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00009
상기 식에서,
*은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
R8은 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
R10A 및 R10B는 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2는 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 시아노, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 및 6회까지 불소에 의해 치환될 수 있거나,
또는
(C3-C6)-시클로알킬 또는 (C4-C6)-시클로알케닐을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있거나,
또는
옥세타닐을 나타내고,
L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 에텐-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00010
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
D는 O 또는 S를 나타내고,
R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
M은 페닐렌, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌을 나타내고, 여기서 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 각각 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00011
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
E는 CH2 또는 CH2CH2를 나타내고,
R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R6은 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서, 특히 바람직한 것은 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00012
상기 식에서,
*은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
R8은 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
R1은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 불소에 의해 6회까지 치환될 수 있거나,
또는
(C3-C6)-시클로알킬, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 나타내고, 그 각각은 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있고,
L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 에텐-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00013
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
M은 페닐렌, 피리딜렌, 푸릴렌, 티에닐렌, 티아졸릴렌 또는 이속사졸릴렌을 나타내고, 그 각각은 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00014
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R6은 수소, 불소 또는 염소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서, 매우 특히 바람직한 것은 또한 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00015
상기 식에서,
*은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
R9는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R10A 및 R10B는 서로 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고,
R1은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 불소에 의해 6회까지 치환될 수 있거나,
또는
(C3-C6)-시클로알킬, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 나타내고, 그 각각은 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있고,
L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 에텐-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00016
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
M은 페닐렌, 피리딜렌, 푸릴렌, 티에닐렌, 티아졸릴렌 또는 이속사졸릴렌을 나타내고, 그 각각은 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00017
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R6은 수소, 불소 또는 염소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서, 특히 바람직한 것은 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00018
상기 식에서,
*은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
R8은 트리플루오로메틸 또는 페닐을 나타내고, 이는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
R1은 수소를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 프로판-2-일, 부탄-2-일, 펜탄-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일, 1,1,1-트리플루오로부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-1-일, 시클로펜틸 또는 3,3-디플루오로시클로펜틸을 나타내고,
L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌을 나타내고,
L2는 결합을 나타내거나, 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 2회까지 메틸에 의해 치환될 수 있거나, 또는 에텐-1,2-디일을 나타내거나,
또는
하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00019
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
M은 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌을 나타내고, 그 각각은 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나, 또는 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내거나,
또는
L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00020
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소 또는 불소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서, 매우 바람직한 것은 또한 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00021
상기 식에서,
*은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
R10A 및 R10B는 서로 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고,
R1은 수소를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 프로판-2-일, 부탄-2-일, 펜탄-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일, 1,1,1-트리플루오로부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-1-일, 시클로펜틸 또는 3,3-디플루오로시클로펜틸을 나타내고,
L1은 결합을 나타내고,
L2는 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나, 또는 에텐-1,2-디일을 나타내거나,
또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00022
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
M은 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌을 나타내고, 그 각각은 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
또는
L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00023
상기 식에서,
#은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소 또는 불소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 상세하게 제시된 라디칼의 정의는 라디칼에 대하여 제시된 특정 조합과 관계없이 또한 다른 조합의 라디칼의 정의에 의해 필요에 따라 대체된다.
상기 바람직한 범위 중 둘 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 처음에 화학식 II의 화합물을, 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물을 이용하여 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 이것을 이후 불활성 용매 중에서 원소 브롬 또는 N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 화학식 V의 화합물을 제공하고, 이후 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제공하고, 화학식 VII 내의 에스테르 라디칼 T1을 이후 염기성 또는 산성 조건 하에 제거하고, 생성된 화학식 VIII의 카르복실산을 이후 불활성 용매 중에서 축합제의 존재 하에서 또는 염기의 존재 하에서 상응하는 카르보닐 클로라이드의 중간체를 통해 화학식 IX의 아민과 커플링시켜 화학식 X의 화합물을 제공하고, 화학식 X 내의 에스테르 라디칼 T2를 이후 추가의 염기성 또는 산성 가용매분해에 의해 제거하여 화학식 I의 카르복실산을 제공하고, 화학식 I의 화합물을, 적절한 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 그들의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하고/거나, 적절한 경우, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산과 반응시켜 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물을 제공하는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00024
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 제공된 의미를 갖고,
T1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
<화학식 III>
Figure pct00025
상기 식에서, R3은 상기 제공된 의미를 갖고,
X는, 예를 들면, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기를 나타내고,
<화학식 IV>
Figure pct00026
상기 식에서, R1, R2, R3 및 T1은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 V>
Figure pct00027
상기 식에서, R1, R2, R3 및 T1은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 VI>
Figure pct00028
상기 식에서, 고리 A는 상기 정의된 바와 같은 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고,
<화학식 VII>
Figure pct00029
상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3 및 T1은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 VIII>
Figure pct00030
상기 식에서, 고리 A, R1, R2 및 R3은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 IX>
Figure pct00031
상기 식에서, L1, L2 및 M은 상기 제공된 의미를 갖고,
T2는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
<화학식 X>
Figure pct00032
상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, L1, L2, M 및 T2는 각각 상기 제공된 의미를 갖는다.
상기 기재된 반응 순서에서, 적절한 경우, 개별 변환의 순서를 반전시키는 것이 적절할 수 있다. 즉, 예를 들면, 화학식 V-A의 화합물 [V 내 T1 = tert-부틸]을 초기에 산 처리하여 화학식 XI의 카르복실산으로 전환시킨 후, 이 화합물을 불활성 용매 중에서 축합제의 존재 하에서 또는 염기의 존재 하에서 상응하는 카르보닐 클로라이드의 중간체를 통해 화학식 IX의 아민과 커플링시켜 화학식 XII의 화합물을 제공하고, 이를 이후 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공하고, 화학식 X 내의 에스테르 라디칼 T2를 제거하여 화학식 I의 카르복실산으로 전환시키는 것이 가능하다.
<화학식 V-A>
Figure pct00033
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 XI>
Figure pct00034
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 IX>
Figure pct00035
상기 식에서, L1, L2 및 M은 상기 제공된 의미를 갖고,
T2는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
<화학식 XII>
Figure pct00036
상기 식에서, R1, R2, R3, L1, L2, M 및 T2는 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 VI>
Figure pct00037
상기 식에서, 고리 A는 상기 기재된 바와 같은 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고,
<화학식 X>
Figure pct00038
상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, L1, L2, M 및 T2는 각각 상기 제공된 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로의 분리는, 적절한 경우, 편의에 따라, 심지어 화합물 VII, VIII 또는 X (이는 상기 과정의 순서에 따라 별도의 형태로 추가로 반응시킬 수 있음)의 단계에서 수행할 수 있다. 입체이성질체의 이러한 분류화는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있고, 크로마토그래피 방법 또는 부분입체이성질체 염을 통한 분리가 바람직하게 이용된다.
과정 단계 II + III → IV를 위한 불활성 용매는, 예를 들면, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 이중극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 이용하는 것 또한 가능하다. 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물을 이용한다.
과정 단계 II + III → IV를 위한 적합한 염기는 통상의 강한 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 또는 아미드, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드를 이용한다.
반응 II + III → IV는 일반적으로 -100℃에서부터 +30℃까지, 바람직하게는 -78℃에서부터 0℃까지의 온도 범위에서 수행된다.
과정 단계 IV → V에서의 브롬화는 바람직하게는 용매로서 할로겐화 탄화수소 중에서, 특히 디클로로메탄 또는 사염화탄소 중에서, +40℃로부터 +100℃까지의 온도 범위에서 수행된다. 적절한 브롬화제는 광 존재 하의 원소 브롬이고, 또한 특히 개시제로서의 α,α'-아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN) 또는 디벤조일 퍼옥시드의 첨가 하의 N-브로모숙신이미드 (NBS)이다 [예를 들면, 문헌 [R.R. Kurtz, D.J. Houser, J. Org. Chem. 46, 202 (1981); Z.-J. Yao et al., Tetrahedron 55, 2865 (1999)] 참조].
과정 단계 V + VI → VII 및 XII + VI → X를 위한 불활성 용매는, 예를 들면, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 클로로벤젠 또는 클로로톨루엔, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 아세토니트릴 또는 피리딘이다. 언급된 용매의 혼합물을 이용하는 것 또한 가능하다. 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물을 이용한다.
이러한 반응을 위한 적합한 염기는 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 아미드, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 바람직하게는 탄산세슘 또는 수소화나트륨을 이용한다.
반응 V + VI → VII 및 XII + VI → X는 일반적으로 -20℃에서부터 +120℃까지의 온도 범위, 바람직하게는 0℃에서부터 +80℃까지의 범위에서 수행된다.
과정 단계 VII → VIII, X → I 및 V-A → XI에서의 에스테르기 T1 또는 T2의 제거는 산 또는 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 에스테르를 처리하는 것에 의한 통상의 방법에 의해 수행되며, 여기서 염기의 경우에는 초기에 형성된 염이 산 처리에 의해 유리 카르복실산으로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 경우에는, 에스테르 가수분해가 산의 이용에 의해 바람직하게 수행된다.
이러한 반응을 위한 적절한 불활성 용매는 물 또는 에스테르 가수분해에서 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 언급된 용매의 혼합물을 이용하는 것 또한 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우에는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올과 물의 혼합물을 이용하는 것이 바람직하다. 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에는, 디클로로메탄을 이용하는 것이 바람직하고, 염화수소와의 반응의 경우에는, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물을 이용하는 것이 바람직하다.
적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
에스테르 가수분해를 위한 적절한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브로민화수소/브롬화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산 또는 그의 혼합물 (적절한 경우에 물의 첨가)이다. tert-부틸 에스테르의 경우에는 염화수소 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하고, 메틸 에스테르의 경우에는 염산이 바람직하다.
에스테르 가수분해는 일반적으로 -20℃에서부터 +100℃까지, 바람직하게는 0℃에서부터 +60℃까지의 온도 범위에서 수행된다.
과정 단계 VIII + IX → X 및 XI + IX → XII [아미드 커플링]을 위한 불활성 용매는, 예를 들면, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 이용하는 것 또한 가능하다. 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이러한 용매의 혼합물이다.
이러한 커플링 반응을 위한 적절한 축합제는, 예를 들면, 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼콜레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린이거나, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU)이거나, 적절한 경우에, 추가적 보조제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 및 염기로서의 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘과의 조합이다. 바람직하게는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (각 경우에 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합), 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 트리에틸아민과 조합)를 이용하는 것이 바람직하다.
커플링 VIII + IX → X 및 XI + IX → XII은 일반적으로 0℃에서부터 +60℃까지, 바람직하게는 +10℃에서부터 +40℃까지의 온도 범위에서 수행된다.
화합물 VIII 또는 XI에 상응하는 카르보닐 클로라이드가 이용되는 경우, 아민 성분 IX와의 커플링은 통상의 유기 보조 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 이용한다.
카르보닐 클로라이드와 IX의 반응은 일반적으로 -20℃에서부터 +60℃까지의 온도 범위, 바람직하게는 0℃에서부터 +40℃까지의 범위에서 수행된다.
그 일부로서, 카르보닐 클로라이드의 제조는 카르복실산 VIII 또는 XI를 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 통상의 방법으로 수행된다.
언급된 반응은 대기압, 승압 또는 감압 하에서 수행될 수 있다 (예를 들면, 0.5에서부터 5 bar까지). 일반적으로, 그들은 각 경우에 대기압에서 수행된다.
화학식 IV의 중간체는 또한 다른 경로 (상기 알킬화 과정 II + III → IV에 대한 별법)에 의해 제조될 수 있다. 즉, 화학식 IV의 화합물은 또한, 예를 들면, 화학식 XIII의 카르복실산 에스테르를 화학식 XIV의 페닐 브로마이드 또는 요오다이드와 팔라듐-촉매화 아릴화시켜 수득하거나, 또는 화학식 XV의 톨루엔 유도체를 화학식 XVI의 카르보닐 클로라이드와 프리델-크래프트 아실화시켜 화학식 XVII의 페닐케톤을 제공하고, 화학식 XVII의 화합물을 이후 문헌에 공지된 다단계 반응 순서로 화학식 IV의 페닐아세테이트 유도체로 전환시켜 수득할 수 있다 (하기 반응식 3 및 4 참조):
<화학식 XIII>
Figure pct00039
상기 식에서, R3 및 T1은 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 XIV>
Figure pct00040
상기 식에서, R1은 상기 제공된 의미를 갖고,
Z는 브롬 또는 요오드를 나타내고,
<화학식 XV>
Figure pct00041
상기 식에서, R1은 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 XVI>
Figure pct00042
상기 식에서, R3은 상기 제공된 의미를 갖고,
<화학식 XVII>
Figure pct00043
상기 식에서, R1 및 R3은 상기 제공된 의미를 갖는다.
R3이 임의로 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼을 나타내는 경우, 화학식 IV의 상응하는 화합물은 또한 화학식 XVIII의 페닐아세트산 에스테르의 2 시클로펜텐-1-온 및 2-시클로헥센-1-온 각각으로의 마이클 첨가, 및 케토 기의 후속 변환에 의해 제조할 수 있다 (하기 반응식 5 참조):
<화학식 XVIII>
Figure pct00044
상기 식에서, R1, R2 및 T1은 각각 상기 제공된 의미를 갖는다.
화학식 II, III, VI, IX, XIII, XIV, XV, XVI 및 XVIII의 화합물은 문헌에 기재된 바대로 시중에서 구입하거나, 또는 문헌에 공지된 과정과 유사하게 제조할 수 있다 (또한 하기 반응식 6 참조).
본 발명의 화합물의 제조를 하기 합성 반응식에 의해 예시적인 방식으로 설명할 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00045
<반응식 2>
Figure pct00046
<반응식 3>
Figure pct00047
[예를 들면, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996-8002] 참조].
<반응식 4>
<반응식 5>
Figure pct00049
[예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem. 2001, 66 (20), 6775-6786] 참조].
<반응식 6>
Figure pct00050
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 강력한 활성화제이다. 그들은 혈관이완, 혈소판 응집의 억제 및 혈압의 저하 및 관상동맥 혈류의 증가를 야기한다. 이러한 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접적 헴-비의존성 활성화와 세포내 cGMP의 증가를 통해 매개된다.
본 발명에 따른 화합물은 그러므로 심혈관 장애의 치료, 예를 들면, 고혈압과 심부전, 안정형 및 불안정형 협심증, 폐고혈압, 신성 고혈압, 말초 및 심장 혈관 장애, 부정맥의 치료, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 경색증, 뇌졸중, 전이성 및 허혈 발작, 말초 혈류 장애의 치료, 혈전용해 요법 이후 재협착의 방지, 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 우회술, 및 동맥경화증, 천식성 장애 및 비뇨생식기계 질환, 예를 들면, 전립선 비대증, 발기부전, 여성 성 기능장애 및 실금, 골다공증, 녹내장 및 위마비의 치료용 의약에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로, 1차 및 2 차 레이노 현상, 미세순환 기능 장애, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 말단의 당뇨병성 궤양, 크레스트 (CREST) 증후군, 홍반 (erythematosis), 조갑진균증 및 류마티스성 장애의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 특히 수술적 개입에서 또는 이식 의약의 분야에서, 허혈- 및/또는 기관 또는 조직에 대한 재관류 관련 손상의 방지를 위하고, 또한 인간 또는 동물 기원의 기관, 기관부, 조직 또는 조직부의 관류 및 보존액을 위한 첨가제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐쇄성 기도 장애 (COPD), 급성 및 만성 신부전증 및 상처 치유의 촉진을 위한 치료에서 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 교란을 특징으로 하는 중추신경계 질환을 제어하기 위한 활성 성분을 나타낸다. 이들은 특히, 경도 인지 손상, 연령-관련 학습 및 기억 손상, 연령-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후에 발생하는 치매 (후-뇌졸중 치매), 외상후 두개뇌 외상, 일반적 집중력 손상, 학습 및 기억 문제를 가진 어린이에서의 집중력 손상, 알쯔하이머병, 루이 소체 치매, 픽 증후군을 포함하는, 전두엽의 변성으로 인한 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성으로 인한 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매로 인한 정신분열증 또는 코르사코프의 정신병과 같은 상황/질환/증후군과 연관되어 발생하는 것과 같은 인지 손상 후의 지각, 집중력, 학습 또는 기억의 개선에 특히 적합하다. 그들은 또한 불안, 긴장 및 우울증 상태, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애와 같은 중추신경계 장애의 치료, 및 식품, 자극제 및 중독성 물질 흡입의 병리학적 교란 조절에서 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 게다가 또한 뇌 혈류를 제어하는데 적합하여, 편두통의 제어에서 효과적 작용제이다. 그들은 또한 뇌경색 (뇌졸중), 예컨대 뇌졸중, 뇌 허혈 및 두개뇌 외상의 후유증의 예방과 조절에서 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 통증 상태의 조절에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항-염증성 효과를 가지며, 따라서, 항-염증성 작용제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 장애의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이용하는, 장애, 특히 상기 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는, 필요한 경우, 다른 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는, 특히 상기 장애의 치료 및/또는 예방를 위한 의약에 관한 것이다. 바람직하게 언급될 수 있는 적합한 조합 활성 성분의 예는 다음과 같다:
ㆍ 유기 질산염 및 NO 공여자, 예를 들면, 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들면, 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 항혈전 작용을 갖는 작용제, 예시적으로 및 바람직하게는 혈전 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해전 물질의 군으로부터의 작용제;
ㆍ 혈압을 강하시키는 활성 성분, 예시적으로 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 활성 성분; 및/또는
ㆍ 지질 대사를 변경시키는 활성 성분, 예시적으로 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질 (a) 길항제의의 군으로부터의 활성 성분.
항혈전 활성을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해전 물질의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 지멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 티로피반 또는 압식시맙과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 쿠마린과 조합으로 투여된다.
혈압을 강하시키는 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 프라조신과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 푸로세미드와 조합으로 투여된다.
지질 대사를 변경시키는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질 (a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, BMS-188494 또는 TAK-475와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 오를리스타트와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대, 예를 들면, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질 (a) 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을, 통상적으로 하나 이상의 제약상 적합한 비-독성의 불활성 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 이를 적합한 방식으로, 예를 들면, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로로, 또는 이식 또는 스텐트로서 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이러한 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 것은 선행기술에 따라 기능하며 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 비정질 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들면, 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예컨대 본 발명에 따른 화합물의 방출을 지연 및 조절하며 용해되거나 또는 불용성인 코팅 또는 장용 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내), 또는 흡수 단계를 포함하여 (예를 들면, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.
그밖의 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들면, 흡입용 약제 형태 (특히, 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈을 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료학적 시스템 (예를 들면, 패치), 유제, 페이스트, 발포제, 살포용 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 상기 명시된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 수행할 수 있다. 이들 부형제로는 특히 담체 (예를 들면, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들면, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면, 알부민), 안정제제 (예를 들면, 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산), 착색제 (예를 들면, 무기 안료, 예를 들면, 산화철) 및 차폐 향미제 및/또는 항료가 있다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우 효과적인 결과를 달성하기 위해 약 0.001 내지 1 mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/체중kg을 투여하는 것이 유리하며, 경구 투여의 경우, 투여량이 약 0.01 내지 100 mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중kg인 것이 유리한 것으로 입증되었다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 성질, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격에 따라 상기 명시한 양으로부터 벗어나는 것이, 적절한 경우, 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서 상기 언급한 최소량 미만으로 실시하는 것으로 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에서는 상기 명시한 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이것을 하루에 걸쳐서 복수개의 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기 예시적인 실시양태는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서 백분율 데이타는, 달리 제시하지 않는 한, 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비율, 희석 비율 및 농도 데이터는 각 경우에서 부피에 기초한다.
A. 실시예
약어 및 약성어:
abs. 무수
Ac 아세틸
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
aq. 수성, 수용액
ATP 아데노신 5'-트리포스페이트
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc tert-부톡시카르보닐
Brij(등록상표) 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
c 농도
CI 화학 이온화 (MS에서)
d 일(들)
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCI 직접 화학 이온화 (MS에서)
de 부분입체이성질체 과잉
DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDC N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ee 거울상이성질체 과잉
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ent 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체
eq. 당량(들)
ESI 전자분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
Ex. 실시예
GC 기체 크로마토그래피
GTP 구아노신 5'-트리포스페이트
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
KOtBu 칼륨 tert-부톡시드
LC-MS 액체 크로마토그래피-결합 질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHDMS 리튬 헥사메틸디실라지드 [리튬 비스(트리메틸실릴)아미드]
Me 메틸
min 분(들)
MS 질량 분석법
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명 분광법
PDC 피리디늄 디크로메이트
Ph 페닐
Pr 프로필
rac 라세미, 라세미체
Rf 체류 지수 (TLC에서)
RP 역상 (HPLC에서)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
tBu tert-부틸
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TCTU O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에탄올아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tog. 함께
UV 자외선 분광분석법
v/v (용액의) 부피 대 부피 비율
LC/MS 방법:
방법 1 (LC-MS)
MS 기기 유형: 마이크로매스 (Micromass) ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 (Phenomenex Synergi) 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC-MS)
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 (Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS)
기기: HPLC 애질런트 (Agilent) 시리즈 1100을 갖춘 마이크로매스 플랫폼 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS)
기기: HPLC 애질런트 시리즈 1100을 갖춘 마이크로매스 콰트로 (Quattro) LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 5 (LC-MS)
기기: HPLC 애질런트 시리즈 1100을 갖춘 마이크로매스 플랫폼 LCZ; 컬럼: 테르모 하이퍼실 골드 (Thermo Hypersil GOLD) 3μ 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 0.2 분 100％ A → 2.9 분 30％ A → 3.1 분 10％ A → 5.5 분 10％ A; 오븐: 50℃; 유량: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS)
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 머크 크로몰리스 스피드로드 (Merck Chromolith SpeedROD) RP-18e 100 mm × 4.6 mm; 이동상 A: 물 + 500 μl 50％ 농도의 포름산/l, 이동상 B: 아세토니트릴 + 500 μl 50％ 농도의 포름산/l; 구배: 0.0 분 10％ B → 7.0 분 95％ B → 9.0 분 95％ B; 유량: 0.0 분 1.0 ml/분 → 7.0 분 2.0 ml/분 → 9.0 분 2.0 ml/분; 오븐: 35℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (LC-MS)
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini) 3μ 30 mm × 3.00 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (LC-MS)
기기: HPLC 애질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 콰트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 오닉스 모노리식 (Phenomenex Onyx Monolithic) C18, 100 mm × 3 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2 분 65％ A → 4.5 분 5％ A → 6 분 5％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 9 (LC-MS)
MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 페노메넥스 오닉스 모노리식 C18, 100 mm × 3 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2 분 65％ A → 4.5 분 5％ A → 6 분 5％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 210 nm.
방법 10 (LC-MS)
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2.5 μ 맥스 (MAX)-RP 100A 머큐리 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 3.0 분 5％ A → 4.0 분 5％ A → 4.01 분 90％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 11 (LC-MS)
기기: 워터스 UPLC 액퀴티 (Acquity)를 갖춘 마이크로매스 콰트로 프리미어 (Micromass Quattro Premier); 컬럼: 테르모 하이퍼실 골드 1.9 μ 50 mm × 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 1.5 분 10％ A → 2.2 분 10％ A; 유량: 0.33 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 12 (LC-MS)
MS 기기 유형: 워터스 마이크로매스 콰트로 마이크로; HPLC 기기 유형: 애질런트 1100 시리즈; 컬럼: 테르모 하이퍼실 골드 3 μ 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.01 분 100％ A (유량 2.5 ml/분) → 5.00 분 100％ A; 오븐: 50℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 13 (LC-MS)
MS 기기 유형: 워터스 ZQ; HPLC 기기 유형: 애질런트 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 테르모 하이퍼실 골드 3 μ 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.1 분 100％ A (유량 2.5 ml/분); 오븐: 55℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 14 (LC-MS)
MS 기기: 워터스 ZQ 2000; HPLC 기기: 애질런트 1100, 2-컬럼 구성; 자동 샘플러: HTC PAL; 컬럼: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; 이동상 A: 물 + 0.1％ 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 0.2 분 95％ A → 1.8 분 25％ A → 1.9 분 10％ A → 2.0 분 5％ A → 3.2 분 5％ A → 3.21 분 100％ A → 3.35 분 100％ A; 오븐: 40℃; 유량: 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 15 (LC-MS)
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 컬럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm × 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 1.2 분 5％ A → 2.0 분 5％ A; 유량: 0.40 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 내지 400 nm.
GC/MS 방법:
방법 1 (GC-MS)
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 컬럼: 레스텍 (Restek) RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; 일정한 헬륨 유량: 0.88 ml/분; 오븐: 60℃; 주입구: 250℃; 구배: 60℃ (0.30 분 동안 유지), 50℃/분 → 120℃, 16℃/분 → 250℃, 30℃/분 → 300℃ (1.7 분 동안 유지).
방법 2 (GC-MS)
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 컬럼: 레스텍 RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; 일정한 헬륨 유량: 0.88 ml/분; 오븐: 60℃; 주입구: 250℃; 구배: 60℃ (0.30 분 동안 유지), 50℃/분 → 120℃, 16℃/분 → 250℃, 30℃/분 → 300℃ (8.7 분 동안 유지).
방법 3 (GC-MS)
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 컬럼: 레스텍 RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 0.88 ml/분; 오븐: 70℃; 주입구: 250℃; 구배: 70℃, 30℃/분 → 310℃ (3 분 동안 유지).
HPLC 방법:
방법 1 (HPLC)
기기: DAD 검출되는 HP 1100; 컬럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; 이동상 A: 5 ml의 HClO4 (70％ 농도)/물의 l, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2％ B → 0.5 분 2％ B → 4.5 분 90％ B → 9 분 90％ B → 9.2 분 2％ B → 10 분 2％ B; 유량: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (HPLC)
기기: DAD 검출되는 HP 1100; 컬럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; 이동상 A: 5 ml의 HClO4 (70％ 농도)/물의 l, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2％ B → 0.5 분 2％ B → 4.5 분 90％ B → 15 분 90％ B → 15.2 분 2％ B → 16 분 2％ B; 유량: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
tert-부틸 5,5,5-트리플루오로-2-(4-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00051
산소의 제거 하에, 0.88 ml (6.3 mmol)의 디이소프로필아민을 처음에 20 ml의 THF에 충전하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액의 2.52 ml (6.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 이후 -10℃로 가온하고, 이 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 한번 더 -78℃로 냉각시키고, 10 ml의 THF에 용해시킨 1 g (4.85 mmol)의 tert-부틸 (4-메틸페닐)아세테이트를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 이후 서서히 -30℃로 가온하고, 후속적으로 한번 더 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에 도달된 후에, 0.62 ml (5.82 mmol)의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판을 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. TLC 확인 후에 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1), 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여, 542 mg (1.79 mmol, 이론치의 37％)의 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 2A
tert-부틸 3-메틸-2-(4-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00053
아르곤 하에, 19.58 g (174.5 mmol)의 칼륨 tert-부톡시드를 처음에 200 ml의 DMF에 충전시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 50 ml의 DMF에 용해시킨 30 g (145.4 mmol)의 tert-부틸 (4-메틸페닐)아세테이트를 서서히 첨가하고, 이어서, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 18.95 ml (174.5 mmol)의 2-브로모부탄을 이후 서서히 적가하고, 용액을 0℃에서 또 다른 4 시간 동안 교반하였다. 200 ml의 물 및 200 ml의 디에틸 에테르를 이후 반응 용액에 첨가하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 이와 같이 하여, 15.5 g (59.1 mmol, 이론치의 40.6％)의 무색 액체를 수득하였다.
Figure pct00054
하기 표에 수록된 화합물을 실시예 2A에서와 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 8A
tert-부틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5,5,5-트리플루오로펜타노에이트
Figure pct00058
10 ml의 사염화탄소 중 540 mg (1.79 mmol)의 tert-부틸 5,5,5-트리플루오로-2-(4-메틸페닐)펜타노에이트, 333.8 mg (1.78 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 14.7 mg (0.09 mmol)의 2,2'-아조비스-2-메틸프로판니트릴을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 숙신이미드를 여과하고, 여과 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여, 659 mg (1.72 mmol, 이론치의 97％)의 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 9A
tert-부틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-3-메틸펜타노에이트
Figure pct00060
150 ml의 디클로로메탄 중 15 g (59.1 mmol)의 tert-부틸 3-메틸-2-(4-메틸페닐)펜타노에이트, 11 g (62 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 97 mg (0.59 mmol)의 2,2'-아조비스-2-메틸프로판니트릴을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 이와 같이 하여, 16.22 g (47.5 mmol, 이론치의 80％)의 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00061
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 15A
N'-(2-클로로아세틸)벤젠카르보히드라지드
Figure pct00065
3.75 리터의 THF 중 500 g (3.67 mol)의 벤젠카르보히드라지드의 현탁액을 환류 하에 가열하여, 벤젠카르보히드라지드가 용액이 되었다. 125 ml의 THF에 용해시킨 497.7 g (4.41 mol)의 클로로아세틸 클로라이드를 상기 용액에 적가하고, 용액을 환류 하에 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에 (TLC에 의해 모니터링, 이동상 디클로로메탄/메탄올 9:1), 22.5 리터의 물 및 10 리터의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, pH를 고체 중탄산나트륨을 이용해 pH 7로 조정하였다. 수성상을 2.5 리터의 에틸 아세테이트로 한번 추출하였다. 합한 유기상을 건조시킨 후에, 용액을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 수득된 백색 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 1:1 혼합물에 용해시키고, 3 kg의 실리카 겔에 적용하였다. 생성물을 두 부분의 실리카 겔 (각 경우에 8 kg) 상에서 처음에는 50 리터의 디클로로메탄/에틸 아세테이트 7:3을, 이후 125 리터의 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1:1을 이동상으로 하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시켜 424 g (1.99 mol, 이론치의 54％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 16A
2-페닐-4H-1,3,4-옥사디아진-5(6H)-온
Figure pct00067
812 g (3.82 mol)의 N'-(2-클로로아세틸)벤젠카르보히드라지드를 13 리터의 무수 DMF에 용해시키고, 384.95 g (4.58 mol)의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 반응 용액을 이후 100℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에 (TLC에 의해 모니터링, 이동상 디클로로메탄/에틸 아세테이트 9:1), 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 65 리터의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 17.5 리터) 추출하였다. 합한 유기상을 13.8 리터의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 수득된 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 9:1 혼합물에 용해시키고, 17 kg의 실리카 겔에 적용하였다. 260 리터의 디클로로메탄/에틸 아세테이트 9:1을 이동상으로서 사용하여 생성물을 두 부분의 실리카 겔 (각 경우에 8 kg) 상에서 크로마토그래피하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 수득된 고체를 3 리터의 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 여과하여 247 g (1.40 mol, 이론치의 35％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00069
실시예 19A
N'-(클로로아세틸)-2,2-디메틸프로판히드라지드
Figure pct00070
5.8 g (49.929 mmol)의 2,2-디메틸프로판히드라지드를 600 ml의 무수 에틸 아세테이트에 용해시키고, 가열하여 환류시켰다. 45 ml의 무수 에틸 아세테이트에 용해시킨 6.767 g (59.915 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 용액에 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 30 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 10.14 g의 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 추가로 반응시켰다.
실시예 20A
2-tert-부틸-4H-1,3,4-옥사디아진-5(6H)-온
Figure pct00071
8.34 g (43.29 mmol)의 N'-(클로로아세틸)-2,2-디메틸프로판히드라지드를 800 ml의 무수 DMF에 용해시키고, 4.24 g (50.52 mmol)의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산을 사용해 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 5.05 g의 표적 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00072
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00073
실시예 23A
5-메틸-2-옥소헥산-3-일 티오시아네이트
Figure pct00074
17.91 g (120.5 mmol)의 3-클로로-5-메틸헥산-2-온을 120 ml의 메틸 에틸 케톤에 용해시키고, 10.0 g (123.4 mmol)의 나트륨 티오시아네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 메틸 에틸 케톤으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 유성 잔류물을 약 400 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 물로 3회 (각 경우에 100 ml) 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이와 같이 하여, 20.07 g의 조 생성물을 수득하였고, 이를 그대로 추가 반응시켰다.
Figure pct00075
실시예 24A
4-메틸-5-(2-메틸프로필)-1,3-티아졸-2(3H)-온
Figure pct00076
25 ml의 85％ 농도의 인산을 20.07 g (117.26 mmol)의 5-메틸-2-옥소헥산-3-일 티오시아네이트에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 1 시간에 걸쳐 가열하였다. 95 내지 100℃의 온도에서, 혼합물을 또다른 0.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 40 ml의 물에 첨가하고, 반복적으로 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 18.11 g의 표적 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00077
실시예 25A
tert-부틸 시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00078
제조 방법 1:
9.9 g (28.0 mmol)의 tert-부틸 [4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트, 5.92 g (33.6 mmol)의 2-페닐-4H-1,3,4-옥사디아진-5(6H)-온 및 13.70 g (42.03 mmol)의 탄산세슘을 100 ml의 DMF 중에서 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수 상에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 이와 같이 하여, 6.6 g (14.7 mmol, 이론치의 52％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 방법 2:
8.16 g (23.1 mmol)의 tert-부틸 [4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트, 3.7 g (21 mmol)의 2-페닐-4H-1,3,4-옥사디아진-5(6H)-온 및 7.53 g (23.1 mmol)의 탄산세슘을 147 ml의 DMF 중에서 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 중탄산나트륨 포화 수용액과 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1). 이와 같이 하여, 6.51 g (14.5 mmol, 이론치의 69％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00079
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 45A
tert-부틸 (4-{[4-(4-클로로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일]메틸}페닐)(시클로펜틸)아세테이트
Figure pct00090
0℃에서, 54 mg (2.14 mmol)의 수소화나트륨을 조금씩 7.6 ml의 THF 중 500 mg (1.95 mmol)의 4-(4-클로로페닐)프탈라진-1(2H)-온 [CAS 등록 번호 51334-86-2]의 용액에 첨가하였다. 기체 발포 (evolution) 완료 후에, 4.5 ml의 DMF에 용해시킨 688 mg (1.95 mmol)의 tert-부틸 [4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트를 0℃에서 서서히 적가하고, 반응 용액을 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 이후 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 처음에 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1, 이후 에틸 아세테이트). 이와 같이 하여, 630 mg (93％ 순수, 1.11 mmol, 이론치의 57％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00091
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 51A
rac-시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세트산
Figure pct00095
실온에서, 22.67 ml (294.3 mmol)의 트리플루오로아세트산을 서서히 90 ml의 디클로로메탄 중 6.6 g (14.7 mmol)의 tert-부틸 시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세테이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 녹이고, 50 ml의 물로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여, 4.8 g (12.23 mmol, 이론치의 83％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00096
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 71A
시클로펜틸(4-{[4-메틸-5-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-티아졸-3(2H)-일]메틸}페닐)아세트산
Figure pct00107
1.01 g (2.515 mmol)의 메틸 시클로펜틸(4-{[4-메틸-5-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-티아졸-3(2H)-일]메틸}페닐)아세테이트를 30 ml의 THF에 용해시키고, 10 ml의 메탄올 및 10 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 추가적 5 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 이후 첨가하고, 혼합물을 실온에서 또다른 2 일 동안 교반하였다. 20 ml의 1 N 염산을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이와 같이 하여, 956 mg (2.47 mmol, 이론치의 98％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 72A
(4-{[2-(4-클로로페닐)-5-옥소-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일]메틸}페닐)(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00109
86 mg (2.04 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 10 ml의 디옥산 및 10 ml의 물 중 450 mg (1.02 mmol)의 메틸 (4-{[2-(4-클로로페닐)-5-옥소-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일]메틸}페닐)(시클로펜틸)아세테이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 감압 하에 제거한 후에, 수성상을 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하였고, 그 결과 생성물의 응집이 일어났다. 용액을 여과하고, 여과 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 373 mg (0.87 mmol, 이론치의 86％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
하기 표에 수록된 화합물을 실시예 71A 및 72A에서와 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00111
실시예 76A 및 실시예 77A
ent-시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세트산 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00113
75 g (191.1 mmol)의 라세미 시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세트산 (실시예 51A)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 선택기 (selector) 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드) 계의 키랄 실리카 겔 상, 430 mm × 40 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1 (v/v); 유량: 50 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 270 nm]:
실시예 76A (거울상이성질체 1):
수율: 35 g
Figure pct00114
[컬럼: 선택기 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드) 계의 키랄 실리카 겔 상, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1 (v/v); 유량: 2 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 270 nm].
실시예 77A (거울상이성질체 2):
수율: 32 g
Figure pct00115
[컬럼: 선택기 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드) 계의 키랄 실리카 겔 상, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1 (v/v); 유량: 2 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 270 nm].
실시예 78A 및 실시예 79A
ent-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부탄산 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00116
3 g (8.19 mmol)의 라세미 3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부탄산 (실시예 59A)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 50:50 (v/v); 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm]:
실시예 78A (거울상이성질체 1):
Figure pct00117
수율: 1.23 g
Figure pct00118
실시예 79A (거울상이성질체 2):
Figure pct00119
수율: 1.32 g
Figure pct00120
실시예 80A
rac-시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸 클로라이드
Figure pct00121
실온에서, 8.9 g (22.68 mmol)의 rac-시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세트산을 63.6 ml (871.5 mmol)의 티오닐 클로라이드와 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 50℃로 가온하고, 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 용액으로부터 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여, 7.7 g (18.74 mmol, 이론치의 82％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 반응에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00122
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00123
Figure pct00124
실시예 85A
디메틸 4-니트로-1,3-디히드로-2H-인덴-2,2-디카르복실레이트
Figure pct00125
5.9 리터의 아세토니트릴 중 126.79 g (0.96 mol)의 디메틸 말로에이트, 296.5 g (0.96 mol)의 1,2-비스(브로모메틸)-3-니트로벤젠 및 530.5 g (3.84 mol)의 탄산칼륨의 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다 (TLC의해 모니터링: 이동상 석유 에테르/디클로로메탄 7:3 (출발 물질 1,2-비스(브로모메틸)-3-니트로벤젠의 동정을 위해), 디클로로메탄/석유 에테르 7:3 (생성물의 동정을 위해)). 실온으로 냉각시키고 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 잔류물을 2 리터의 에틸 아세테이트에 녹이고, 500 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 한번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 10 kg의 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 디클로로메탄/석유 에테르 7:3 → 9:1). 이와 같이 하여, 191 g (0.63 mol, 순도 93％, 이론치의 66％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 86A
4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산
Figure pct00127
실온에서, 1520 ml의 2 N 수산화나트륨 수용액을 1520 ml의 디옥산 중 190 g (0.68 mol)의 디메틸 4-니트로-1,3-디히드로-2H-인덴-2,2-디카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후에 (TLC의해 모니터링: 이동상 디클로로메탄/석유 에테르 8:2), 반응 용액을 진한 염산을 이용해 pH 1로 서서히 조정하고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 3.4 리터의 물을 이후 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 (각 경우에 3.4 리터) 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 5 kg의 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 디클로로메탄/메탄올 95:5). 이와 같이 하여, 75 g (0.35 mol, 97％ 순수, 이론치의 51％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 87A
메틸 4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00129
-10℃에서, 52.8 ml (0.72 mol)의 티오닐 클로라이드를 538 ml의 메탄올에 서서히 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 75 g (0.36 mol)의 4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산을 이후 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 (TLC의해 모니터링: 이동상 디클로로메탄/메탄올 95:5), 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 한번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 2.2 kg의 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2). 이와 같이 하여, 75 g (0.34 mol, 이론치의 94％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 88A
rac-메틸 4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00131
실온에서, 3 g의 탄소상 팔라듐 (10％)을 800 ml의 에틸 아세테이트 중 82 g (0.37 mol)의 메틸 4-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에 (TLC의해 모니터링: 이동상 디클로로메탄/메탄올 95:5), 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 67.5 g (0.35 mol, 이론치의 95％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 89A 및 실시예 90A
ent-메틸 4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00133
67.5 g (0.35 mmol)의 라세미 메틸 4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 88A)를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올/메탄올 70:18:12 (v/v); 유량: 25 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 260 nm]:
실시예 89A (거울상이성질체 1):
Figure pct00134
수율: 23.1 g
Figure pct00135
실시예 90A (거울상이성질체 2):
Figure pct00136
수율: 30 g.
실시예 91A
에틸 4-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00137
-78℃에서, 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액의 2.7 ml를 30 ml의 THF 중 0.95 ml의 디이소프로필아민 (6.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 잠시 -10℃로 가온하였다. 혼합물을 한번 더 -78℃로 냉각시키고, 10 ml의 THF에 용해시킨 1.24 g (5.63 mmol)의 에틸 4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 [바일스타인 등록 번호 8980172]를 적가하고, 용액을 또 다른 한 시간 동안 교반하였다. 0.46 ml (7.32 mmol)의 요오도메탄을 이후 반응 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 염화암모늄 포화 수용액을 빠르게 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후에, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여, 1.19 g (5.08 mmol, 이론치의 90％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 92A
메틸 4-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00139
0℃에서, 디클로로메탄 중 붕소 트리브로마이드의 1 M 용액의 15.2 ml (15.24 mmol)를 20 ml의 디클로로메탄 중 1.19 g (5.08 mmol)의 에틸 4-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 16 ml의 메탄올을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 10 ml의 물 및 10 ml의 디클로로메탄을 이후 첨가하였다. 상 분리 후에, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 증발에 의해 건조시켰다. 이와 같이 하여, 897 mg (4.35 mmol, 이론치의 86％)의 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 93A
메틸 2-메틸-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00141
-15℃에서, 1.5 ml (8.7 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 20 ml의 피리딘 중 897 mg (4.35 mmol)의 메틸 4-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트의 용액에 서서히 적가하였다. 실온으로 가온한 후에, 반응 혼합물을 또다른 2 시간 동안 교반하였다. 20 ml의 물을 이후 첨가하고, 상 분리 후에, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여, 1100 mg (3.25 mmol, 이론치의 75％)의 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 94A
메틸 4-(벤질아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00143
아르곤 하에, 50 ml의 디옥산 중 1 g (2.96 mmol)의 메틸 2-메틸-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트, 290 μl (2.66 mmol)의 벤질아민, 2.41 g (7.29 mmol)의 탄산세슘, 56 mg (0.12 mmol)의 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 및 54 mg (0.059 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐의 용액을 100℃의 조 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물을 반복적으로 디옥산으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 4:1 → 1:1). 이와 같이 하여, 769 mg (2.42 mmol, 93％ 함량, 이론치의 82％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 95A
메틸 4-아미노-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00145
실온에서, 50 mg의 탄소상 팔라듐 (10％)을 84 ml의 메탄올 중 860 mg (2.91 mmol)의 메틸 4-(벤질아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 대기압 하에 밤새 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 1:1). 이와 같이 하여, 483 mg (2.35 mol, 이론치의 81％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 96A
tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00147
아르곤 하에, 201 ml (1.39 mol)의 tert-부틸 프로프-2-에노에이트를 2 리터의 DMF 중 100 g (463 mmol)의 1-브로모-2-메틸-3-니트로벤젠, 322 ml (2.31 mol)의 트리에틸아민, 28.18 g (92.58 mmol)의 트리-2-톨릴포스핀 및 10.39 g (46.29 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트의 용액에 적가하고, 이어서, 혼합물을 125℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액과 교반하고, 유기상을 분리해냈다. 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1). 이와 같이 하여, 89 g (338 mmol, 이론치의 73％)의 중간체 tert-부틸 (2E)-3-(2-메틸-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트를 무색 고체로서 수득하였다. 상기 고체의 88 g (334 mmol)을 2 리터의 에탄올에 용해시키고, 7 g의 탄소상 팔라듐 (10％)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 대기압에서 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 61.3 g (260.5 mmol, 이론치의 78％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 97A
에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00149
아르곤 하에, 10.844 g (108 mmol)의 에틸 프로프-2-에노에이트를 200 ml의 DMF 중 7.8 g (36.1 mmol)의 1-브로모-2-메틸-3-니트로벤젠, 25 ml (180.5 mmol)의 트리에틸아민, 2.197 g (7.22 mmol)의 트리-2-톨릴포스핀 및 810 mg (3.6 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트의 용액에 적가하고, 이어서, 혼합물을 125℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액과 교반하고, 유기상을 분리해냈다. 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1). 이와 같이 하여, 6.6 g (27.2 mmol, 함량 97％, 이론치의 75％)의 중간체 에틸 (2E)-3-(2-메틸-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트를 무색 고체로서 수득하였다. 6.6 g (27.2 mmol, 함량 97％)의 상기 고체를 200 ml의 에탄올에 용해시키고, 500 mg의 탄소상 팔라듐 (10％)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 대기압 하에 밤새 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 5.47 g (26.38 mmol, 함량 97％, 이론치의 97％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 98A
메틸 3-(트랜스-4-아미노시클로헥실)프로파노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00151
-5℃에서, 2.9 ml (40.5 mmol)의 티오닐 클로라이드를 100 ml의 메탄올에 서서히 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 5 g (18.4 mmol)의 3-{트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}프로판산을 이후 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여, 3.97 g (17.9 mmol, 이론치의 97％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 99A
메틸 3-(시스-4-아미노시클로헥실)프로파노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00153
-5℃에서, 2.9 ml (40.5 mmol)의 티오닐 클로라이드를 100 ml의 메탄올에 서서히 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 5 g (18.4 mmol)의 3-{시스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}프로판산을 이후 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여, 3.95 g (17.8 mmol, 이론치의 96.7％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 100A
메틸 3-(3-아미노시클로헥실)프로파노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00155
-5℃에서, 1.9 ml (25.7 mmol)의 티오닐 클로라이드를 50 ml의 메탄올에 서서히 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 2 g (11.7 mmol)의 3-(3-아미노시클로헥실)프로판산을 이후 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여, 2.46 g (11.1 mmol, 이론치의 95％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 101A
에틸 5-(아미노메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00157
360 mg (1.3 mmol)의 에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트를 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액의 3.3 ml 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여, 258 mg (1.25 mmol, 이론치의 94％)의 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 102A
메틸 2-[(3-아미노페닐)술파닐]-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00159
실온에서, 1.36 ml (10.5 mmol)의 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 서서히 6 ml의 DMF 중 1.2 g (9.6 mmol)의 3-아미노벤젠티올 및 1.046 g (12.5 mmol)의 중탄산나트륨의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 종료 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.45 g (6.4 mmol, 이론치의 67％)의 무색 고체를 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 103A
메틸 2-메틸-2-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로파노에이트
Figure pct00161
2.00 g (13.06 mmol)의 2-메틸-3-니트로페놀을 40 ml의 DMF에 용해시키고, 3.55 g (19.59 mmol)의 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 및 4.68 g (14.37 mmol)의 탄산세슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 일 동안 교반하고, 추가의 1.77 g (9.80 mmol)의 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 이후 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 또다른 1 일 동안 교반하고, 추가의 1.77 g (9.80 mmol)의 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 이후 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 또다른 1 일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 반복적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 1.33 g (이론치의 39％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 104A
메틸 2-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00163
1.33 g (5.25 mmol)의 메틸 2-메틸-2-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로파노에이트를 60 ml의 에탄올에 용해시키고, 1 ml의 진한 염산 및 0.30 g의 탄소상 팔라듐 (10％)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에, 혼합물을 대기압에서 및 실온에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 톤실 (Tonsil)을 통해 여과하였다. 여과 잔류물을 에탄올로 세척하고, 수거된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 1.39 g (이론치의 89％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 105A
메틸 4-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00165
337 mg (0.821 mmol)의 시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸 클로라이드 (거울상이성질체 1; 실시예 81A)를 8 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 83 mg (0.821 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 2 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 157 mg (0.821 mmol)의 메틸 4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1; 실시예 89A)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 이후 첨가하고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1 → 1:1). 이와 같이 하여, 182 mg (0.32 mmol, 이론치의 39％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 112A
메틸 4-({[(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일]메틸}페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}메틸)벤젠카르복실레이트
Figure pct00170
60 mg (0.127 mmol)의 (4-{[4-(4-클로로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일]메틸}페닐)(시클로펜틸)아세트산 (실시예 65A)을 0.6 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 26 mg (0.127 mmol)의 메틸 4-(아미노메틸)벤젠카르복실레이트 히드로클로라이드, 19 mg (0.140 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물, 28 mg (0.146 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 28 mg (0.273 mmol)의 트리에틸아민을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N 염산을 이후 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 36 mg (이론치의 46％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00171
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177

Figure pct00178
실시예 127A - 130A
에틸 4-{[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]메틸}시클로헥산카르복실레이트 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00179
실시예 126A로부터의 화합물 297.5 mg을 먼저 정제용 HPLC에 의해 두 개의 라세미체 시스 및 트랜스 부분입체이성질체로 분리하였다 [수율: 63 mg의 부분입체이성질체 1,171 mg의 부분입체이성질체 2; 컬럼: 선파이어 C18 OBD, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 물/아세토니트릴 30:70 (v/v); 유량: 25 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 210 nm]. 이를 이후 키랄 상에서의 정제용 HPLC에 의해 각각의 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 250 mm × 20 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 30:70 (v/v); 유량: 1.0 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220 nm]:
실시예 127A (부분입체이성질체 1, 거울상이성질체 1):
수율: 31 mg
Figure pct00180
실시예 128A (부분입체이성질체 1, 거울상이성질체 2):
수율: 25 mg
Figure pct00181
실시예 129A (부분입체이성질체 2, 거울상이성질체 1):
수율: 77 mg
Figure pct00182
실시예 130A (부분입체이성질체 2, 거울상이성질체 2):
수율: 91 mg
Figure pct00183
실시예 131A
메틸 4-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00184
20 ml의 DMF 중 200 mg (0.97 mmol)의 시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세트산 (거울상이성질체 2, 실시예 77A), 459 mg (1.2 mmol)의 메틸 4-아미노-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 95A), 556 mg (1.46 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 5 ml의 피리딘의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 상들을 분리하고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후에 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 448 mg (0.77 mmol, 이론치의 79％)의 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00185
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196

Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
실시예 182A
[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세트산
Figure pct00212
1.635 ml (2.420 g, 21.228 mmol)의 트리플루오로아세트산을 5 ml의 디클로로메탄 중 500 mg (1.415 mmol)의 tert-부틸 [4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트 (실시예 10A)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 이후 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 364 mg (이론치의 87％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 183A
[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸 클로라이드
Figure pct00214
246 mg (0.766 mmol)의 [4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세트산을 5 ml의 티오닐 클로라이드에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 이어서 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 253 mg의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
실시예 184A
메틸 4-({[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00215
235 mg (1.228 mmol)의 메틸 4-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (라세미체; 실시예 88A)를 10 ml의 THF에 용해시키고, 428 mg (4.911 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 388 mg (1.228 mmol)의 [4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 이후 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 577 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 185A
메틸 4-{[시클로펜틸(4-{[2-(2-메틸프로필)-5-옥소-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일]메틸}페닐)아세틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00217
100 mg (0.213 mmol)의 메틸 4-({[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트를 3.5 ml의 DMF에 용해시키고, 55 mg (0.213 mmol)의 2-(2-메틸프로필)-4H-1,3,4-옥사디아진-5(6H)-온 (실시예 22A) 및 76 mg (0.234 mmol)의 세슘 카르보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 8 mg (이론치의 8％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 186A
에틸 3-{4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
Figure pct00219
41 mg (0.076 mmol)의 에틸 (2E)-3-{4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로프-2-에노에이트 (실시예 176A)를 17 ml의 에탄올에 용해시키고, 75 mg의 탄소상 팔라듐 (10％)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에, 혼합물을 대기압에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 39 mg (이론치의 95％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 187A
메틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]시클로헥실}프로파노에이트
Figure pct00221
13 ml의 DMF 중 590 mg (1.5 mmol)의 시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세트산 (거울상이성질체 2; 실시예 77A), 400 mg (1.8 mmol)의 메틸 3-(3-아미노시클로헥실)프로파노에이트 히드로클로라이드 (이성질체의 혼합물), 1.05 ml (6.0 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 857 mg (2.26 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후에, 반응 혼합물을 빙수에 부었고, 그로 인하여, 표적 화합물이 백색 결정의 형태로 침전되었다. 여과한 후에, 수득된 결정을 물로 3회 세척하고, 이후 밤새 40℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 830 mg (1.58 mol, 이론치의 98％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 188A - 191A
메틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]시클로헥실}프로파노에이트 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00223
830 mg (1.58 mmol)의 메틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]시클로헥실}프로파노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물 (실시예 187A)로서 수득됨)를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 60:40 (v/v); 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm]. 이와 같이 하여, 네 개의 부분입체이성질체를 이성질체적으로 순수한 형태로 무색 고체로서 수득하였다 (실시예 188A - 191A 참조).
실시예 188A (부분입체이성질체 1):
Figure pct00224
수율: 36 mg
Figure pct00225
실시예 189A (부분입체이성질체 2):
Figure pct00226
수율: 36 mg
Figure pct00227
실시예 190A (부분입체이성질체 3):
Figure pct00228
수율: 295 mg
Figure pct00229
실시예 191A (부분입체이성질체 4):
Figure pct00230
수율: 307 mg
Figure pct00231
실시예 192A
메틸 (2E)-3-{2-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로프-2-에노에이트
Figure pct00232
5 ml의 DMF 중 50 mg (0.14 mmol)의 3-메틸 2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부탄산 (거울상이성질체 2; 실시예 79A), 20 mg (0.11 mmol)의 메틸 (2E)-3-(2-아미노페닐)프로프-2-에노에이트, 1.5 ml의 피리딘 및 65 mg (0.17 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 상들을 분리하고, 수성상을 3회 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 7 mg (0.01 mmol, 이론치의 9.8％)의 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 193A
에틸 3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
Figure pct00234
130 mg (0.24 mmol)의 에틸 (2E)-3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로프-2-에노에이트 (실시예 135A)를 10 ml의 에탄올에 용해시키고, 10 mg의 탄소상 팔라듐 (10％)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에, 혼합물을 대기압에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 118 mg (0.22 mmol, 이론치의 90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 194A
tert-부틸 (+/-)-{4-[(아세틸옥시)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세테이트
Figure pct00236
20.0 g (75％ 순수, 42.5 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트를 80 ml의 DMF 중 16.3 g (84.9 mmol)의 세슘 아세테이트의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 40:1 → 약 10:1). 이와 같이 하여, 11.7 g (이론치의 76.4％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 195A
(+/-)-{4-[(아세틸옥시)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00238
13.27 g (37.2 mmol, 95％ 순수)의 tert-부틸 (+/-)-{4-[(아세틸옥시)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세테이트를 117 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 58.4 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 처음에 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 추가의 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 50 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 용액을 물로 4회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜, 11.41 g의 표제 화합물 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00239
실시예 196A
tert-부틸 (+/-)-3-(3-{[{4-[(아세틸옥시)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00240
11.41 g (90％ 순수, 37.16 mmol)의 (+/-)-{4-[(아세틸옥시)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세트산을 71.8 ml의 DMF 및 22.5 ml의 피리딘의 혼합물에 용해시키고, 15.54 g (40.88 mmol)의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로-3-옥시-1H-벤조트리아졸-1-윰 테트라플루오로보레이트 및 8.75 g (37.16 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 고진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 녹이고, 10％ 농도의 수성 시트르산, 포화 중황산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 3:1). 이와 같이 하여, 16.36 g (이론치의 89.2％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 197A
tert-부틸 (+/-)-3-[3-({시클로펜틸[4-(히드록시메틸)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트
Figure pct00242
16.0 g (32.41 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-3-(3-{[{4-[(아세틸옥시)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 메탄올 중 암모니아의 2 M 용액의 300 ml에 용해시키고, 처음에 30 내지 40℃에서 2 시간 및 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 디클로로메탄/메탄올 100:1). 이와 같이 하여, 13.6 g (이론치의 93.1％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 198A
tert-부틸 (+/-)-3-[3-({[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트
Figure pct00244
6.0 g (13.29 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-3-[3-({시클로펜틸[4-(히드록시메틸)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트를 375 ml의 무수 THF에 용해시키고, 9.25 g (27.9 mmol)의 사브롬화탄소를 첨가하였다. 1.5 시간에 걸쳐, 9.06 g (34.54 mmol)의 트리페닐포스핀을 이후 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서, 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 1:1). 이와 같이 하여, 7.22 g (이론치의 약 100％, 순도 약 95％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 199A
(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (4-메틸페닐)아세테이트
Figure pct00246
303.7 g (2022.46 mmol)의 (4-메틸페닐)아세트산 및 301 g (1926.2 mmol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥산올을 처음에 933 ml의 톨루엔에 충전시키고, 2.5 ml (38.5 mmol)의 메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 물 분리기 상에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 이후 냉각되도록 하고, 30 ml의 45％ 농도의 수산화나트륨 수용액 및 400 ml의 물의 혼합물을 첨가하였다. 30 분 후에, 상들을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 569.5 g (이론치의 97％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 200A
(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(4-메틸페닐)에타노에이트
Figure pct00248
아르곤 하에, 442.73 g (3945.5 mmol)의 칼륨 tert-부톡시드를 처음에 -10℃에서 1230 ml의 DMF에 충전시키고, 569 g (1972.7 mmol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실-(4-메틸페닐)아세테이트를 조금씩 첨가하였다. 352.81 g (2367.8 mmol)의 브로모시클로펜탄을 이후 적가하고, 반응 온도를 -5℃ 내지 -10℃에서 유지하였다. -10℃에서의 90 분 후에, 1.6 리터의 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 1.2 리터의 에틸 아세테이트를 이후 첨가하고, 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하고, 상들을 이후 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 2 리터의 메탄올로부터 50℃에서 재결정화하였다. 이와 같이 하여, 423.0 g (이론치의 60％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 201A
(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)에타노에이트
Figure pct00250
표제 화합물을 미국 특허 5,714,494에 따라, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)의 존재 하에 N-브로모숙신이미드를 이용하여, 비등하는 사염화탄소 중에서 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(4-메틸페닐)에타노에이트의 브롬화에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00251
실시예 202A
(2S)-시클로펜틸-(4-메틸페닐)아세트산
Figure pct00252
50.0 g (0.140 mol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(4-메틸페닐)에타노에이트를 환류 하에 16 시간 동안 500 ml의 트리플루오로아세트산 중에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 이후 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 각각 500 ml의 물 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 추출 후에, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1.5 리터의 물에 녹이고, 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 10으로 조정하고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회 (각 경우 300 ml) 세척하였다. 이어서, 수성상을 진한 염산을 이용해 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 경우에 300 ml) 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 27.4 g (이론치의 89％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 203A
tert-부틸 (2S)-시클로펜틸-(4-메틸페닐)아세테이트
Figure pct00254
160 g (732.9 mmol)의 (2S)-시클로펜틸-(4-메틸페닐)아세트산을 처음에 480 ml의 디클로로메탄에 충전시키고, 2.1 ml의 황산 및 172 ml (1722.4 mmol)의 응축 2-메틸프로프-1-엔을 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 필요한 경우, 출발 물질의 전부가 소모될 때까지 황산 및 2-메틸프로프-1-엔의 첨가를 반복하였다. 반응 종료 후에, 21 g의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 또다른 2 내지 3 시간 동안 교반하였다 (기체의 발포). 이어서, 혼합물을 700 ml의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 이와 같이 하여, 172 g (이론치의 85％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 204A
tert-부틸 (2S)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트
Figure pct00256
3.0 g (10.93 mmol)의 tert-부틸 (2S)-시클로펜틸-(4-메틸페닐)아세테이트를 20 ml의 클로로포름 중에서 가열하여 환류시키고, 90 mg (0.55 mmol)의 2,2'-아조비스(2-메틸프로판니트릴) 및 2.72 g (15.31 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 이후 5회분으로 매 30 분 마다 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 120 ml의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 이와 같이 하여, 2.8 g (이론치의 72％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 205A
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노에이트
Figure pct00258
아르곤 하에, 196.9 mg (0.88 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 724.8 mg (1.84 mmol)의 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐을 처음에 50 ml의 무수 톨루엔에 충전시켰다. THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드의 1 M 용액의 43.8 ml (43.8 mmol)를 이후 서서히 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 반응 용액을 -10℃로 냉각시키고, 7 g (38.0 mmol)의 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 서서히 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 10 분 동안 교반하였다. 50 ml의 톨루엔에 용해시킨 5 g (29.2 mmol)의 4-브로모톨루엔를 이후 적가하고, 반응 용액을 먼저 실온으로 가온하고, 이후 80℃로 가온하였다. 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 종료 후에 (TLC의해 모니터링; 이동상 시클로헥산/디클로로메탄 2:1), 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 석유 에테르/디클로로메탄 4:1 → 3:1). 이와 같이 하여, 3.91 g (14.3 mmol, 이론치의 48.8％)의 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00259
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
실시예 207A
tert-부틸 6,6,6-트리플루오로-4-메틸-2-(4-메틸페닐)헥사노에이트
Figure pct00261
산소의 제거 하에, 0.44 ml (3.2 mmol)의 디이소프로필아민을 처음에 4 ml의 THF에 충전시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액의 1.28 ml (3.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 이후 -10℃로 가온하고, 이 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 한번 더 -78℃로 냉각시키고, 6 ml의 THF에 용해시킨 500 mg (2.32 mmol)의 tert-부틸 (4-메틸페닐)아세테이트를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 이후 서서히 -30℃로 가온하고, 이후 한번 더 -78℃로 냉각시켰다. 일단 이 온도에 도달되면, 596 mg (2.91 mmol)의 5-브로모-1,1,1-트리플루오로-3-메틸펜탄을 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. TLC 확인 후에 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1), 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 이와 같이 하여, 490 mg (1.48 mmol, 이론치의 61％)의 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 208A
4,4,4-트리플루오로-2-메틸-1-(4-메틸페닐)부탄-1-온
Figure pct00263
0℃에서, 16.44 g (123.3 mmol)의 알루미늄 클로라이드를 조금씩 300 ml의 1,2-디클로로에탄 중 12.6 ml (118.6 mmol)의 톨루엔 및 20.9 g (119.7 mmol)의 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일 클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 300 ml의 빙랭된 18.5％ 농도의 염산에 첨가하고, 유기상을 이후 제거하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 이와 같이 하여, 19.96 g (18.7 mmol, 이론치의 73％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 209A
1-메틸-4-(5,5,5-트리플루오로-3-메틸펜트-1-엔-2-일)벤젠
Figure pct00265
아르곤 하에, 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 요오다이드의 3 M 용액의 1.45 ml (4.34 mmol)를 처음에 10 ml의 디에틸 에테르에 충전시키고, 5 ml의 디에틸 에테르에 용해시킨 1000 mg (4.34 mmol)의 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-1-(4-메틸페닐)부탄-1-온을 서서히 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 이후 서서히 15 ml의 1 M 염산에 첨가하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기상의 제거 후에, 수성상을 3회 더 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 이와 같이 하여, 710 mg (3.11 mmol, 이론치의 71％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 210A
5,5,5-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)펜탄-1-올
Figure pct00267
아르곤 하에, 9.4 g (41.2 mmol)의 1-메틸-4-(5,5,5-트리플루오로-3-메틸펜트-1-엔-2-일)벤젠을 130 ml의 THF에 용해시키고, 57.6 ml의 1 M 보란/THF 착체 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 격렬한 교반 하에, 처음에 79 ml의 물, 이후 24 ml의 6 M 수산화나트륨 수용액 및 최종적으로 14.5 ml (475 mmol)의 30％ 농도의 과산화수소 수용액을 첨가하였다. 후속적으로, 반응 용액을 200 ml의 염화나트륨 포화 용액에 첨가하고, 유기상을 분리해내고, 수성상을 3회 더 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1). 이와 같이 하여, 5 g (20.3 mmol, 이론치의 49％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00268
실시예 211A
5,5,5-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)펜탄산
Figure pct00269
26.7 g (71.1 mmol)의 피리디늄 디크로메이트를 83 ml의 DMF 중 5 g (20.3 mmol)의 5,5,5-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)펜탄-1-올에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 100 ml의 물에 첨가하고, 유기상을 분리해내고, 수성상을 6회 더 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 0.5 M 수산화나트륨 수용액으로 5회 추출하였다. 합한 수성-염기성 상을 이후 3 M 염산을 이용해 약 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 6회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여, 3.79 g (14.56 mmol, 이론치의 71％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 212A
tert-부틸 5,5,5-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00271
아르곤 하에, 3.79 g (14.5 mmol)의 5,5,5-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)펜탄산을 60 ml의 THF에 실온에서 용해시키고, 27 μl (0.22 mmol)의 1 M 붕소 트리플루오라이드/디에틸 에테르 착체 용액을 첨가하였다. 3.828 g (17.48 mmol)의 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트를 이후 조금씩 계량하여 담고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에 (TLC의해 모니터링; 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1), 반응 용액을 격렬히 교반하면서 2 g의 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1). 이와 같이 하여, 3.25 g (10.27 mmol, 이론치의 71％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 213A
tert-부틸 (4-메틸페닐)(3-옥소시클로펜틸)아세테이트
Figure pct00273
아르곤 하에, 4.4 ml (31.5 mmol)의 디이소프로필아민을 처음에 50 ml의 THF에 충전시키고, 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 2.3 M 용액의 13.7 ml (31.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 이후 -20℃로 가온하고, 30 ml의 THF에 용해시킨 5 g (24.3 mmol)의 tert-부틸 (4-메틸페닐)아세테이트를 서서히 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 -78℃로 냉각시키고, 20 ml의 THF에 용해시킨 2.2 ml (25.7 mmol)의 2-시클로펜텐-1-온을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 이 온도에서 또다른 한 시간 동안 교반하였다. TLC 확인 후에 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1), 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1). 이와 같이 하여, 3020 mg (10.47 mmol, 이론치의 43％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 214A
tert-부틸 (3,3-디플루오로시클로펜틸)(4-메틸페닐)아세테이트
Figure pct00275
아르곤 하에, 5 ml의 톨루엔에 용해시킨 THF 중 1,1'-[(트리플루오로-λ4-술파닐)이미노]비스(2-메톡시에탄) (데옥소-플루오르 (Deoxo-Fluor))의 50％ 농도의 용액의 4.8 ml (4.85 mmol)를 처음에 충전하고, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 22 μl (0.17 mmol)의 1 M 붕소 트리플루오라이드/디에틸 에테르 착체 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 5 ml의 톨루엔에 용해시킨 1 g (3.45 mmol)의 tert-부틸 (4-메틸페닐)(3-옥소시클로펜틸)아세테이트를 이후 서서히 반응 용액에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 ml의 톨루엔 및 10 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액의, 0℃로 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 2회 더 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:1). 이와 같이 하여, 701 mg (2.26 mmol, 이론치의 65％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 215A
에틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트
Figure pct00277
36 ml의 트리클로로메탄 중 2.25 g (8.2 mmol)의 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노에이트, 1.53 g (8.6 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 67 mg (0.41 mmol)의 2,2'-아조비스(2-메틸프로판니트릴)을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 숙신이미드를 여과하고, 여과 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 40:1). 이와 같이 하여, 2.667 g (7.5 mmol, 이론치의 92％)의 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00278
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00279
Figure pct00280
실시예 220A
tert-부틸 1-(3-브로모벤질)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00281
아르곤 하에, 14.8 ml (105.48 mmol)의 디이소프로필아민을 처음에 66 ml의 무수 THF에 충전시키고, 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. 42.2 ml (105.48 mmol)의 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M)을 서서히 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 -78℃로 냉각시키고, 17 ml의 THF 중 10.0 g (70.32 mmol)의 tert-부틸 시클로프로판카르복실레이트의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 4 시간 동안 교반한 후에, 17 ml의 THF 중 19.34 g (77.36 mmol)의 3-브로모벤질 브로마이드의 용액을 첨가하였다. 서서히, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 염화암모늄 용액을 이후 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 750 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/디클로로메탄 50:1, 이후 5:1). 이와 같이 하여, 13.3 g (이론치의 60.7％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00282
실시예 221A
tert-부틸 1-[3-(벤질아미노)벤질]시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00283
아르곤 및 무수 조건 하에, 13.3 g (42.73 mmol)의 tert-부틸 1-(3-브로모벤질)시클로프로판카르복실레이트, 5.6 ml (51.28 mmol)의 벤질아민, 1.96 g (2.14 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 4.93 g (51.28 mmol)의 나트륨 tert-부톡시드 및 1.06 g (1.71 mmol)의 (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸을 50 ml의 톨루엔 중에 현탁시켰다. 110℃에서 1.5 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과해내고, 잔류물을 톨루엔으로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 여과물의 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 염화암모늄 용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 이와 같이 하여, 6.98 g (이론치의 48.4％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 222A
tert-부틸 1-(3-아미노벤질)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00285
6.98 g (22.43 mmol)의 tert-부틸 1-[3-(벤질아미노)벤질]시클로프로판카르복실레이트를 50 ml의 에탄올 및 50 ml의 THF에 용해시키고, 0.48 g (0.45 mmol)의 팔라듐 (탄소 상 10％)을 첨가하였다. 실온에서, 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과해내고, 잔류물을 THF로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여, 3.66 g (이론치의 65.9％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 223A
tert-부틸 1-(2-메틸-3-니트로벤질)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00287
아르곤 하에, 1.28 ml (9.15 mmol)의 디이소프로필아민을 6 ml의 무수 THF에 초기에 충전하고, 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. 4.26 ml (9.15 mmol)의 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M)을 서서히 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 -78℃로 냉각시키고, 2 ml의 THF 중 1.30 g (9.15 mmol)의 tert-부틸 시클로프로판카르복실산의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 4 시간 동안 교반한 후에, 2 ml의 THF 중 2.00 g (8.69 mmol)의 1-(브로모메틸)-2-메틸-3-니트로벤젠의 용액을 첨가하였다. 서서히, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 용액을 이후 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/디클로로메탄 50:1, 이후 5:1). 이와 같이 하여, 0.78 g (이론치의 29.3％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00288
실시예 224A
tert-부틸 1-(3-아미노-2-메틸벤질)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00289
765 mg (2.63 mmol)의 tert-부틸 1-(2-메틸-3-니트로벤질)시클로프로판카르복실레이트를 5 ml의 에탄올에 용해시키고, 139.7 mg (0.13 mmol)의 팔라듐 (탄소 상 10％)을 첨가하였다. 실온에서, 혼합물을 대기압에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과해내고, 잔류물을 THF로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여, 680 mg (이론치의 99.1％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 225A
tert-부틸 (2E)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트
Figure pct00291
아르곤 하에, 130.1 mg (3.25 mmol)의 수소화나트륨을 처음에 2 ml의 톨루엔 및 2 ml의 THF에 충전시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 857.7 mg (3.40 mmol)의 tert-부틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 또다른 30 분 동안 교반하고, 500 mg (2.96 mmol)의 4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드를 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1 → 10:1). 이와 같이 하여, 543 mg (이론치의 69％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 226A
tert-부틸 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00293
535 mg (2.00 mmol)의 tert-부틸 (2E)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트를 1 ml의 에탄올 및 1 ml의 THF에 용해시키고, 21.3 mg의 팔라듐 (탄소 상 10％)을 첨가하였다. 실온에서, 혼합물을 수소 분위기 하에서 대기압에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과해내고, 잔류물을 THF로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여, 479 mg (이론치의 100％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 227A
3-브로모-2-플루오로아닐린
Figure pct00295
아르곤 하에, 1.0 g (4.54 mmol)의 3-브로모-2-플루오로니트로벤젠을 처음에 5 ml의 디옥산에 충전시키고, 4.3 g (22.72 mmol)의 주석(II) 클로라이드 및 몇 방울의 1 N 염산을 첨가하였다. 2 시간의 교반 후에, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기상을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여, 826 mg (이론치의 95％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 228A
tert-부틸 (2E)-3-(3-아미노-2-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트
Figure pct00297
400 mg (2.10 mmol)의 3-브로모-2-플루오로아닐린, 809.42 mg (6.32 mmol)의 tert-부틸 아크릴레이트 및 1.47 ml (10.53 mmol)의 트리에틸아민을 처음에 2.4 ml의 DMF에 충전시켰다. 반응 용기를 3회 배기시키고, 각 경우에 아르곤을 유통시켰다. 47.26 mg (0.21 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 128.14 mg (0.42 mmol)의 트리-2-톨릴포스핀을 이후 첨가하고, 반응 용기를 2회 더 배기시키고, 다시 아르곤을 유통시켰다. 혼합물을 145℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 210 mg (이론치의 42％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 229A
tert-부틸 3-(3-아미노-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00299
210 mg (0.88 mmol)의 tert-부틸 (2E)-3-(3-아미노-2-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트를 0.44 ml의 에탄올 및 0.20 ml의 THF에 용해시키고, 9.4 mg의 팔라듐 (탄소 상 10％)을 첨가하였다. 실온에서, 혼합물을 수소 분위기 하에 대기압에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과해내고, 잔류물을 THF로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지 컬럼 상에서 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여, 116 mg (이론치의 54％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00300
일반적 과정 1: 벤조산으로부터의 벤질 알코올의 제조
실온에서, 1.3 당량의 트리에틸아민 및 이후 1.2 당량의 메틸 클로로포르메이트를 톨루엔 중 당해 벤조산의 0.5 M 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 여과물의 잔류물을 THF (1.5 ml/mmol)에 용해시키고, 이후 THF (1 ml/mmol) 중 1.2 당량의 리튬 알루미늄 수소화물의, -78℃로 냉각된 현탁액에 적가하였다. -78℃에서 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 계속해서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 5％ 농도의 수산화나트륨 수용액 (5 ml/mmol)에 붓고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트으로 세척하였다. 여과물을 반복적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
하기 화합물을 이러한 과정에 따라 제조하였다:
Figure pct00301
일반적 과정 2: 벤질 알코올로부터 벤질 브로마이드의 제조
방법 2A: 당해 벤질 알코올을 처음에 DMF (2 ml/mmol)에 충전시키고, 2 당량의 사브롬화탄소를 첨가하였다. 2 당량의 트리페닐포스핀을 이후 30 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이후 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산).
방법 2B: 당해 벤질 알코올을 처음에 디클로로메탄 (2 ml/mmol)에 충전시키고, 1.2 당량의 트리페닐포스핀 디브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산).
하기 화합물을 일반적 과정 2A 또는 2B에 따라 제조하였다:
Figure pct00302
Figure pct00303
일반적 과정 3: 에스테르 에놀레이트를 사용한 벤질 브로마이드의 알킬화
아르곤 하에, THF 중 디이소프로필아민의 0.3 M 용액을 -40℃로 냉각시키고, 1 당량의 n-부틸리튬을 첨가하였다. 30 분 후에, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 0.8 당량의, THF (0.7 M) 중 당해 카르복실 에스테르의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하고, THF (0.6 M) 중 0.75 당량의 당해 벤질 브로마이드를 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이 시간 동안 이를 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액을 이후 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (전형적 이동상 혼합물: 시클로헥산/에틸 아세테이트 15:1 → 10:1).
하기 화합물을 일반적 과정 3에 따라 제조하였다:
Figure pct00304
Figure pct00305
일반적 과정 4: 페닐 브로마이드의 N-벤질페닐아민으로의 부흐발트-하르트비히 (Buchwald-Hartwig) 반응
아르곤의 분위기 하에, 1.2 당량의 나트륨 tert-부톡시드를 톨루엔 (1.5 ml/mmol)에 현탁시키고, 1 당량의 당해 페닐 브로마이드, 1.2 당량의 벤질아민, 0.05 당량의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 0.04 당량의 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 각 경우에 한번 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (전형적 이동상 혼합물: 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:1).
하기 화합물을 일반적 과정 4에 따라 제조하였다:
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
일반적 과정 5: N-벤질페닐아민의 페닐아민으로의 수소화
당해 N-벤질페닐아민을 에탄올 및 THF (5 ml/mmol)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 활성탄 상 10％ 팔라듐 (35 mg/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온 및 1 bar의 수소압에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (전형적 이동상 혼합물: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1).
하기 화합물을 일반적 과정 5에 따라 제조하였다:
Figure pct00309
Figure pct00310
실시예 255A
메틸 2,2-디메틸-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트
Figure pct00311
아르곤 하에, 11.7 ml (83.32 mmol)의 디이소프로필아민을 200 ml의 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액의 33.3 ml (83.32 mmol)을 이 용액에 적가하였다. 반응 용액을 이후 -10℃로 가온하고, 이 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 한번 더 -78℃로 냉각시키고, 8.4 ml (72.9 mmol)의 메틸 2-메틸프로파노에이트를 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 150 ml의 THF에 용해시킨 15 g (69.4 mmol)의 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠을 이후 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. TLC 확인 후에 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트 10:1), 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 톨루엔/에틸 아세테이트 20:1). 이와 같이 하여, 12.2 g (51.4 mmol, 이론치의 74％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 256A
메틸 3-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00313
실온에서, 1 g의 탄소상 팔라듐 (10％)을 200 ml의 에탄올 중 12 g (51.42 mmol)의 메틸 2,2-디메틸-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에 (TLC의해 모니터링; 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1), 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 1:1). 이와 같이 하여, 9.2 g (44.39 mmol, 이론치의 86％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 257A
2-클로로-3-니트로벤즈알데히드
Figure pct00315
8.43 g (39.09 mmol)의 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC)를 120 ml의 디클로로메탄 중 6.11 g (32.57 mmol)의 (2-클로로-3-니트로페닐)메탄올의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후에, 용매를 감압 하에 증발에 의해 건조시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 디클로로메탄/메탄올 20:1). 이와 같이 하여, 4.82 g (25.97 mmol, 이론치의 79.7％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 258A
tert-부틸 (2E)-3-(2-클로로-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트
Figure pct00317
아르곤 하에, 98 mg (2.46 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨을 2 ml의 톨루엔 및 2 ml의 THF 중에서 현탁시키고, 현탁물을 0℃로 냉각시켰다. 0.6 ml (2.57 mmol)의 tert-부틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트를 이후 서서히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 415 mg (2.24 mmol)의 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드를 이후 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 5 ml의 물을 이후 첨가하였다. 유기상의 제거 후에, 수성상을 3회 더 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여, 429 mg (1.51 mmol, 이론치의 59％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 259A
tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로페닐)프로파노에이트
Figure pct00319
실온에서, 50 mg의 탄소 상 백금 (5％)을 10 ml의 에틸 아세테이트 중 200 mg (0.71 mmol)의 tert-부틸 (2E)-3-(2-클로로-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 대기압에서 12 시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에 (TLC의해 모니터링; 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1), 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 115 mg (0.62 mmol, 이론치의 64％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 260A
tert-부틸 (2E)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트
Figure pct00321
아르곤 하에, 1.19 g (29.64 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨을 25 ml의 톨루엔 및 25 ml의 THF에 현탁시키고, 현탁물을 0℃로 냉각시켰다. 7.28 ml (30.99 mmol)의 tert-부틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트를 이후 서서히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 5 g (26.94 mmol)의 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드를 이후 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 50 ml의 물을 이후 첨가하였다. 유기상의 제거 후에, 수성상을 3회 더 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1). 이와 같이 하여, 6.77 g (23.86 mmol, 이론치의 77％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 261A
tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)프로파노에이트
Figure pct00323
실온에서, 500 mg의 탄소상 팔라듐 (10％)을 200 ml의 에탄올 및 20 ml의 THF 중 6.74 g (23.76 mmol)의 tert-부틸 (2E)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에 (TLC의해 모니터링; 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1), 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1). 이와 같이 하여, 1.40 g (5.47 mmol, 이론치의 23％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 262A
6-페닐피리다진-3(2H)-온
Figure pct00325
19.6 g (162.95 mmol)의 1-페닐에타논 및 5 g (54.32 mmol)의 옥소아세테이트 일수화물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 40℃로 냉각시키고, 20 ml의 물 및 4 ml의 암모니아를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2회 50 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 2.64 ml (53.32 mmol)의 히드라진 일수화물을 이후 수득된 수성상에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 흡인 여과해내고, 물로 세척하고, 진공 건조 캐비넷에서 50℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 4.3 g (24.97 mmol, 이론치의 15％)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 263A
6-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피리다진-3(2H)-온
Figure pct00327
8.44 g (26.1 mmol)의 tert-부틸 3-[5-옥소-4-(프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-2,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]프로파노에이트 [CAS 등록 번호 87341-14-8] 및 13.44 g (130.5 mmol)의 히드라진 히드로클로라이드를 100 ml의 빙초산 중에서 118℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 감압 하에 증발에 의해 건조시켰다. 얻은 잔류물을 100 ml의 물에 녹이고, 탄산칼륨을 이용해 염기성으로 만들었다. 염기성 용액을 후속적으로 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 디클로로메탄/메탄올 50:1 → 10:1). 이와 같이 하여, 2.65 g (15.95 mmol, 이론치의 61％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 264A
6-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00329
2.6 g (15.65 mmol)의 6-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피리다진-3(2H)-온을 20 ml의 빙초산에 용해시키고, 혼합물을 100℃로 가열하였다. 0.81 ml (15.65 mmol)의 브롬을 이후 서서히 용액에 적가하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 디클로로메탄/메탄올 50:1 → 20:1). 이와 같이 하여, 1.34 g (8.15 mmol, 이론치의 52％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00330
하기 표에 수록된 화합물을 실시예 25A에서와 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00331
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
실시예 280A 및 실시예 281A
tert-부틸 시클로펜틸{4-[(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}아세테이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00339
7.42 g (16.69 mmol)의 라세미 tert-부틸 시클로펜틸{4-[(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}아세테이트를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 280A (거울상이성질체 1):
수율: 4.1 g
Figure pct00340
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
실시예 281A (거울상이성질체 2):
수율: 2.8 g
Figure pct00341
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
실시예 282A
tert-부틸 시클로펜틸{4-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00342
아르곤 하에, 6.49 g (35 mmol)의 칼륨 프탈이미드를 처음에 60 ml의 DMF에 충전시키고, 15 g (31.8 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-2-(4-(브로모메틸)페닐)-2-시클로펜틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 0.5 당량의 칼륨 프탈이미드를 이후 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 또다른 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 연화처리하고, 고체를 흡인 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 8.5 g (약 96％ 순수, 이론치의 61％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 283A
(+/-)-2-시클로펜틸-2-(4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00344
8.5 g (20.26 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-2-시클로펜틸-2-(4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)페닐)아세테이트를 처음에 95 ml의 디클로로메탄에 충전시키고, 31.2 ml (405.2 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (250 ml)을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여, 6.98 g (이론치의 95％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 284A
tert-부틸 (+/-)-3-(3-(2-시클로펜틸-2-(4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00346
7.5 g (20.6 mmol)의 (+/-)-2-시클로펜틸-2-(4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)페닐)아세트산을 170 ml의 DMF 및 68 ml의 피리딘의 혼합물에 용해시키고, 10.2 g (26.8 mmol)의 TCTU를 첨가하였다. 실온에서의 교반의 30 분 후에, 4.86 g (20.6 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 예비 정제하였다 (이동상 디클로로메탄/메탄올 100:1). 이러한 방식으로 수득된 생성물을 에탄올 및 메탄올로 순차적으로 연화처리하고, 고체를 흡인 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 8.5 g (이론치의 71％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 285A
(+/-)-tert-부틸 3-[3-({[4-(아미노메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트
Figure pct00348
8.5 g (14.6 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-3-(3-(2-시클로펜틸-2-(4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)프로파노에이트를 처음에 85 ml의 에탄올에 충전시키고, 2.35 ml (48.3 mmol)의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하고, 침전된 결정을 흡인 여과해내고, 폐기하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 100:5:1). 이와 같이 하여, 4.51 g (이론치의 68％)의 표적 화합물을 수득하였다.
실시예 286A
(+/-)-tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트
Figure pct00350
실온에서, 50 mg (0.11 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 3-[3-({[4-(아미노메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트 및 16.4 mg (0.12 mmol)의 프탈디알데히드를 2.5 ml의 빙초산에 용해시키고, 혼합물을 1 시간 동안 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 53 mg (이론치의 85％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 287A
tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00352
0℃에서, 611.3 mg (15.3 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨을 12 ml의 DMF 중 2.035 g (15.3 mmol)의 1-옥소인돌린에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 6.0 g (12.7 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트를 이후 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 4 시간 동안 교반하고, 물을 이후 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 초음파 조에서 디에틸 에테르로 처리하고, 고체를 여과에 의해 단리하였다. 이와 같이 하여, 3.40 g (이론치의 60.2％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 288A
tert-부틸 (+)-(2S)-시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00354
실시예 287A에서 수득된 라세미체를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IA-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 주입 부피: 0.25 ml; 온도: 30℃; 이동상: 20％ 아세토니트릴/80％ 메틸 tert-부틸 에테르]. 3.40 g의 라세미체로부터 출발하여, 1.50 g의 (+)-거울상이성질체를 수득하였다 (다른 거울상이성질체는 순수한 형태로 단리되지 않았음).
Figure pct00355
Figure pct00356
실시예 289A
(+/-)-시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세트산
Figure pct00357
실온에서, 695 mg (1.71 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트를 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액의 11 ml에 용해시키고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉동시키고, 고진공 하에 동결 건조시켰다. 이와 같이 하여, 700 mg의 생성물을 수득하였고, 이를 더이상 정제하지 않았다.
Figure pct00358
실시예 290A
(+)-(2S)-시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세트산
Figure pct00359
실온에서, 500 mg (1.23 mmol)의 tert-부틸 (+)-(2S)-시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트를 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액의 11 ml에 용해시키고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉동시키고, 고진공 하에 동결 건조시켰다. 이와 같이 하여, 450 mg의 생성물을 수득하였고, 이를 더이상 정제하지 않았다.
Figure pct00360
실시예 291A
5,6-디플루오로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00361
130℃에서, 1.0 g (5.4 mmol)의 4,5-디플루오로프탈산 무수물을 6 ml의 포름아미드 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 이어서, 반응 혼합물을 빙랭수에 첨가하였다. 침전된 황색 고체를 흡인 여과해내고, 냉수로 철저히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 744 mg의 백색 고체 (이론치의 74.8％)를 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 292A
5,6-디플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
Figure pct00363
740 mg (4.04 mmol)의 5,6-디플루오로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 6.6 ml의 에탄올에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 76.4 mg (2.02 mmol)의 수소화붕소나트륨을 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 또다른 30 분 동안 교반한 후에, 1 N 염산을 사용해 반응 혼합물을 중성으로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 고진공 하에 추가로 건조시켰다. 이와 같이 하여, 800.8 mg의 조 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00364
실시예 293A
5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
Figure pct00365
748 mg의 5,6-디플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (조 생성물, 약 4.04 mmol)을 처음에 50 ml의 디클로로메탄에 충전시키고, 3.8 ml (48.5 mmol)의 트리플루오로아세트산 및 1.3 ml (8.08 mmol)의 트리에틸실란을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 0:1). 이와 같이 하여, 72 mg (이론치의 10.6％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 294A
4-플루오로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00367
아르곤 하에, 10.0 g (60.2 mmol)의 4-플루오로-2-벤조푸란-1,3-디온을 130℃에서 50 ml의 포름아미드 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 이후 빙수에 첨가하였다. 고체가 침전되어 나왔다. 이 고체를 흡인 여과해내고, 물로 세척하였다. 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 8.3 g (이론치의 83％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 295A
4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
Figure pct00369
458 mg (12.1 mmol)의 수소화붕소나트륨을, 40 ml의 에탄올 중 4.0 g (24.2 mmol)의 4-플루오로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 0℃로 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 냉각기를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 20 분의 교반 후에, 추가의 458 mg (12.1 mmol)의 수소화붕소나트륨을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 추가의 30 분 후에, 1 N 염산을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하고, pH를 중성으로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수집된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 4.05 g의 4-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온을 수득하였고, 이를 조 생성물로서 직접 추가로 반응시켰다.
4.05 g (약 24.2 mmol)의 4-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온을 처음에 10 ml의 디클로로메탄에 충전시키고, 22.4 ml (290.8 mmol)의 트리플루오로아세트산 및 7.7 ml (48.5 mmol)의 트리에틸실란을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1 → 1:1). 이와 같이 하여, 890 mg (이론치의 24.2％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00370
실시예 296A
4,7-디플루오로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00371
아르곤 하에, 2.15 g (11.68 mmol)의 4,7-디플루오로-2-벤조푸란-1,3-디온을 15 ml의 포름아미드 중에서 130℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 이후 빙수에 첨가하였다. 고체가 침전되어 나왔다. 이 고체를 흡인 여과해내고, 물로 세척하였다. 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 0.45 g (이론치의 21％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 297A
tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(3-옥소-1,3-디히드로-2H-인다졸-2-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00373
0℃에서, 170.9 mg (1.27 mmol)의 1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온을 1.8 ml의 DMF 중 50.9 mg (1.27 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 500 mg (1.06 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트를 이후 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 이후 첨가하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 217 mg (이론치의 50.3％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00374
실시예 298A
(+/-)-시클로펜틸{4-[(3-옥소-1,3-디히드로-2H-인다졸-2-일)메틸]페닐}아세트산
Figure pct00375
71.0 mg (0.17 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(3-옥소-1,3-디히드로-2H-인다졸-2-일)메틸]페닐}아세테이트를 처음에 400 μl의 디클로로메탄에 충전시키고, 134 μl의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 82 mg의 조 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00376
실시예 299A
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}부타노에이트
Figure pct00377
0℃에서, 222.6 mg (1.67 mmol)의 2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온을 2 ml의 DMF 중 66.9 mg (1.67 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 600 mg (1.39 mmol)의 에틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 이후 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 이후 첨가하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 108 mg (이론치의 19％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00378
실시예 300A
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}부탄산
Figure pct00379
아르곤 하에, 270 mg (0.66 mmol)의 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}부타노에이트를 1 ml의 각각의 THF, 메탄올 및 물에 용해시키고, 69.9 mg (1.66 mmol)의 수산화리튬을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 N 염산을 사용해 산성화시키고, 생성된 침전물을 흡인 여과해냈다. 세척물이 중성이 될 때까지 고체를 물로 세척하였다. 이와 같이 하여, 222 mg (이론치의 88.3％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 301A
tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(5,6-디플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00381
0℃에서, 60 mg (0.355 mmol)의 5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온을 1 ml의 DMF 중 21.3 mg (0.53 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 125.3 mg (0.35 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트를 이후 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 이후 첨가하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 2:1). 이와 같이 하여, 30.0 mg (이론치의 19.2％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00382
실시예 302A
(+/-)-시클로펜틸{4-[(5,6-디플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세트산
Figure pct00383
27.0 mg (0.06 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(5,6-디플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트를 처음에 200 μl의 디클로로메탄에 충전시키고, 94 μl의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 23.5 mg (이론치의 99.7％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00384
실시예 303A
tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00385
500 mg (2.71 mmol)의 4,7-디플루오로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 889.7 mg (2.71 mmol)의 탄산세슘을 2 ml의 DMF 중 964.7 mg (2.71 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 5:1). 이와 같이 하여, 424 mg (이론치의 34.1％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 304A
tert-부틸 시클로펜틸{4-[(4,7-디플루오로-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00387
1 ml의 에탄올 중 200.0 mg (0.44 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(4,7-디플루오로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트의 용액을 0℃로 냉각시키고, 18.3 mg (0.48 mmol)의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 0.2 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간의 교반 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 6:1 → 4:1). 이와 같이 하여, 182 mg (이론치의 90.6％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00388
실시예 305A
(+/-)-시클로펜틸{4-[(4,7-디플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세트산
Figure pct00389
90.0 mg (0.20 mmol)의 tert-부틸 시클로펜틸{4-[(4,7-디플루오로-1-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트를 처음에 1 ml의 디클로로메탄에 충전시키고, 300 μl의 트리플루오로아세트산 및 62 μl (0.39 mmol)의 트리에틸실란을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 용액을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 77.0 mg의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 306A
tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트
Figure pct00391
0℃에서, 280 mg (1.85 mmol)의 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온을 1 ml의 DMF 중 96.3 mg (2.41 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 654.5 mg (1.85 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트를 이후 0℃에서 첨가하였다. 추가의 2 시간 동안 교반을 지속하고, 물 및 에틸 아세테이트를 이후 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 6:1 → 5:1). 이와 같이 하여, 394 mg (이론치의 50.2％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00392
실시예 307A
(+/-)-시클로펜틸{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세트산
Figure pct00393
150.0 mg (0.35 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세테이트를 처음에 300 μl의 디클로로메탄에 충전시키고, 515 μl의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 아세토니트릴을 생성물에 첨가하고, 침전된 고체를 연화처리하고, 이후 흡인 여과해냈다. 이와 같이 하여, 112.0 mg (이론치의 86.1％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00394
실시예 308A
(-)-(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-{4-[(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)에타노에이트
Figure pct00395
실온에서, 406.1 mg (3.14 mmol)의 5-클로로피리딘-2(1H)-온을 5 ml의 DMF 중 125.4 mg (3.14 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 1050 mg (2.41 mmol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)에타노에이트를 이후 실온에서 첨가하였다. 교반을 실온에서 추가의 2 시간 동안 지속하고, 이어서, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 침전된 고체를 흡인 여과해내고, 물 및 이소헥산으로 세척하였다. 이와 같이 하여, 830 mg (이론치의 71％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00396
실시예 309A
(+)-(2S)-{4-[(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00397
50 ml의 트리플루오로아세트산을 800.0 mg (1.65 mmol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-{4-[(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)에타노에이트에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1 → 1:1). 이와 같이 하여, 400 mg (이론치의 70.0％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00398
실시예 310A
tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세테이트
Figure pct00399
73.6 mg (1.84 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨을 2.5 ml의 DMF 중 300 mg (1.84 mmol)의 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온에 첨가하였다. 30 분의 교반 후에, 500 mg (1.42 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세테이트를 첨가하였다. 실온에서 추가의 2 시간의 교반 후에, 반응 혼합물을 40℃로 1 시간 동안 가온하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 이후 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 6:1 → 4:1). 이와 같이 하여, 522.0 mg (이론치의 84.7％)의 표적 화합물을 수득하였다.
실시예 311A
시클로펜틸(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트산
Figure pct00401
390 mg (0.90 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-시클로펜틸(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)에타노에이트를 처음에 2.7 ml의 디클로로메탄에 충전시키고, 690 μl의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 523 mg의 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00402
실시예 312A
(-)-(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)에타노에이트
Figure pct00403
실온에서, 973.8 mg (5.97 mmol)의 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 5 ml의 DMF 중 238.8 mg (5.97 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 2.0 g (4.59 mmol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 (2S)-[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)에타노에이트를 이후 실온에서 첨가하였다. 교반을 실온에서 2 시간 동안 지속하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 이후 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후에, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1). 이와 같이 하여, 2.0 g (이론치의 85.0％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00404
실시예 313A
(+)-(2S)-시클로펜틸-(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트산
Figure pct00405
50 ml의 트리플루오로아세트산을 1.0 g (1.93 mmol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실-(2S)-시클로펜틸(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)에타노에이트에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1 → 1:1). 이와 같이 하여, 670 mg (이론치의 91.4％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00406
실시예 314A
에틸 4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부타노에이트
Figure pct00407
0℃에서, 645 mg (4.27 mmol)의 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온을 4 ml의 DMF 중 170.7 mg (4.27 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 2.11 g (5.98 mmol)의 에틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 이후 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 이후 첨가하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 40:1 → 3:1). 이와 같이 하여, 856 mg (이론치의 33.9％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00408
실시예 315A
4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부탄산
Figure pct00409
855 mg (2.02 mmol)의 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부타노에이트를 THF, 메탄올 및 물의 각각의 5.7 ml에 용해시키고, 16.2 ml (40.39 mmol)의 10％ 농도의 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 457.2 mg (이론치의 58.2％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00410
실시예 316A
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)부타노에이트 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00411
1.80 g (11.04 mmol)의 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 처음에 2.5 ml의 DMF에 충전시키고, 0.44 g (11.04 mmol, 60％ 순수)의 수소화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 3.0 g (8.49 mmol)의 에틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 이후 첨가하였다. 실온에서 추가의 2 시간 후에, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1). 이와 같이 하여, 2.89 g (이론치의 78.2％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00412
실시예 317A
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)부탄산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00413
2.80 g (6.43 mmol)의 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)부타노에이트를 THF, 메탄올 및 물의 각각의 18.2 ml에 용해시키고, 51.5 ml (128.6 mmol)의 10％ 농도의 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여, 2.82 g의 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00414
상기 수득된 이성질체의 혼합물을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 주입 부피: 0.2 ml; 온도: 27℃; 이동상: 75％ 이소헥산 / 25％ 에탄올 (0.2％ TFA 및 1％ 물 함유)]. 2810 mg의 이성질체의 혼합물로부터 출발하여, 867 mg의 거울상이성질체 1 및 776 mg의 거울상이성질체 2를 단리시켰다 (실시예 318A 및 319A 참조).
실시예 318A
(-)-(2R,3S)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}-페닐)부탄산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00415
Figure pct00416
실시예 319A
(+)-(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-{[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)부탄산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00417
Figure pct00418
실시예 320A
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부탄산
Figure pct00419
11.4 ml (11.4 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 10 ml의 디옥산 중 1283 mg (2.86 mmol)의 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노에이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 디옥산을 감압 하에 제거하고, 잔존 용액을 물로 희석시킨 다음, 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1058 mg (2.52 mmol, 이론치의 88％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00420
하기 표에 수록된 화합물을 실시예 51A, 72A 및 320A에서와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
실시예 336A - 339A
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부탄산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00430
630 mg (1.50 mmol)의 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부탄산의 이성질체의 혼합물을 처음에 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 336A (이성질체 1):
수율: 26 mg
Figure pct00431
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
실시예 337A (이성질체 2):
수율: 35 mg
Figure pct00432
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
실시예 338A (이성질체 3):
수율: 236 mg
Figure pct00433
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00434
실시예 339A (이성질체 4):
수율: 247 mg
Figure pct00435
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00436
실시예 340A - 343A
3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜탄산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00437
11.8 g (31.02 mmol)의 3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜탄산의 이성질체의 혼합물을 처음에 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다 [컬럼: 선택기 폴리(N-메타크릴로일-D-발린-3-펜틸아미드) 계의 키랄 실리카 겔 상, 500 mm × 75 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 30:70 (v/v); 유량: 200 ml/분; UV 검출: 290 nm; 온도: 25℃]. 이와 같이 하여, 각각 4.11 g 및 5.2 g의 두 개의 부분입체이성질체를 수득하였다.
부분입체이성질체 1의 분리:
4.11 g의 부분입체이성질체 1을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 (이성질체 1 및 2) [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 95:5 (v/v); 유량: 25 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 24℃]:
실시예 340A (이성질체 1):
수율: 865 mg
Figure pct00438
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00439
실시예 341A (이성질체 2):
수율: 1662 mg
Figure pct00440
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00441
Figure pct00442
부분입체이성질체 2의 분리:
5.2 g의 부분입체이성질체 2를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 (이성질체 3 및 4) [컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 95:5 (v/v); 유량: 25 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 24℃]:
실시예 342A (이성질체 3):
수율: 2970 mg
Figure pct00443
[컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00444
실시예 343A (이성질체 4):
수율: 1350 mg
Figure pct00445
[컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00446
실시예 344A 및 실시예 345A
4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}부탄산 (이성질체 1 및 2)
Figure pct00447
715 mg (1.72 mmol)의 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}부탄산의 이성질체의 혼합물을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 이성질체로 분리하였다 [컬럼: 선택기 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드) 계의 키랄 실리카 겔 상, 430 mm × 40 mm; 이동상: 에틸 아세테이트; 유량: 80 ml/분; UV 검출: 265 nm; 온도: 26℃]. 하나의 부분입체이성질체의 단지 두 개의 거울상이성질체 (이성질체 1 및 2)를 수득하였다.
실시예 344A (이성질체 1):
수율: 284 mg
Figure pct00448
[컬럼: 선택기 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드) 계의 키랄 실리카 겔 상, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 20:80 (v/v); 유량: 2 ml/분; UV 검출: 265 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00449
실시예 345A (이성질체 2):
수율: 293 mg
Figure pct00450
[컬럼: 선택기 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드) 계의 키랄 실리카 겔 상, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 20:80 (v/v); 유량: 2 ml/분; UV 검출: 265 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00451
하기 표에 수록된 화합물을 실시예 112A에서와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461

Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
하기 표에 수록된 화합물을 실시예 105A에서와 유사하게 수득하였다:
실시예 382A 및 실시예 383A
메틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]페닐}-2,2-디메틸프로파노에이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00472
100 mg (0.17 mmol)의 메틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]페닐}-2,2-디메틸프로파노에이트의 라세미체를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 382A (거울상이성질체 1):
수율: 58 mg
Figure pct00473
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
실시예 383A (거울상이성질체 2):
수율: 41 mg
Figure pct00474
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
실시예 384A 및 실시예 385A
tert-부틸-3-{3-[(시클로펜틸{4-[(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00475
920 mg (1.52 mmol)의 tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트의 라세미체를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: tert-부틸 메틸 에테르/아세토니트릴/메탄올 75:20:10 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 384A (거울상이성질체 1):
수율: 345 mg
Figure pct00476
[컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: tert-부틸 메틸 에테르/아세토니트릴/메탄올 75:20:10 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
실시예 385A (거울상이성질체 2):
수율: 478 mg
Figure pct00477
[컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: tert-부틸 메틸 에테르/아세토니트릴/메탄올 75:20:10 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
실시예 386A 및 실시예 387A
tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(2-옥소-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00478
194 mg (0.32 mmol)의 tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(2-옥소-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트 (실시예 167A)의 라세미체를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: tert-부틸 메틸 에테르/아세토니트릴/메탄올 75:20:10 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 27℃]:
실시예 386A (거울상이성질체 1):
수율: 70 mg
Figure pct00479
[컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: tert-부틸 메틸 에테르/아세토니트릴/메탄올 75:20:10 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
실시예 387A (거울상이성질체 2):
수율: 61 mg
Figure pct00480
[컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: tert-부틸 메틸 에테르/아세토니트릴/메탄올 75:20:10 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
실시예 388A 및 실시예 389A
tert-부틸 1-(3-{[4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-{[6-옥소-3-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일]메틸}페닐)부타노일]아미노}벤질)시클로프로판카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00481
150 mg (0.24 mmol)의 tert-부틸 1-(3-{[4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-{[6-옥소-3-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일]메틸}페닐)부타노일]아미노}벤질)시클로프로판카르복실레이트의 이성질체의 혼합물을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]. 주요 부분입체이성질체의 거울상이성질체만이 단리되었다.
실시예 388A (거울상이성질체 1):
수율: 68 mg
Figure pct00482
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
실시예 389A (거울상이성질체 2):
수율: 72 mg
Figure pct00483
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
실시예 390A
tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트
Figure pct00484
제조 방법 8:
15 mg (0.39 mmol, 함량 60％)의 수소화나트륨을 5 ml의 DMF 중 34 mg (0.23 mmol)의 퀴나졸린-4(3H)-온의 용액에 첨가하고, 혼합물을 아르곤의 분위기 하에 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 1 ml의 DMF에 용해시킨 100 mg (0.19 mmol)의 tert-부틸 3-[3-({[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트를 이후 반응 용액에 첨가하고, 반응 용액을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응이 완료된 후에 (TLC의해 모니터링; 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1), 1 ml의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 28 mg (0.05 mmol, 이론치의 25％)의 라세미체 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00485
실시예 391A
tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(4-메틸-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)메틸]페닐}아세틸)-아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트
Figure pct00486
제조 방법 9:
50 mg (0.097 mmol)의 tert-부틸 3-[3-({[4-(브로모메틸)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트, 19 mg (0.12 mmol)의 4-메틸프탈라진-1(2H)-온 및 47 mg (0.15 mmol)의 탄산세슘을 5 ml의 DMF 중에서 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 43 mg (0.07 mmol, 이론치의 74％)의 라세미체 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00487
하기 표에 수록된 화합물을 제조 방법 8 및 9에 따라 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
실시예 402A
tert-부틸 (+)-1-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00493
0℃에서, 873 μl (5.01 mmol)의 DIEA 및 595.0 mg (2.41 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)시클로프로판카르복실레이트를 4 ml의 DMF 중 786.8 mg (2.0 mmol)의 (2S)-시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}에탄산 및 325.1 mg (2.41 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 838.5 mg (2.21 mmol)의 HATU를 조금씩, 생성된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 3:1). 이와 같이 하여, 827 mg (이론치의 66.4％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00494
Figure pct00495
실시예 403A
tert-부틸 (+)-1-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸벤질)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00496
0℃에서, 200 μl (1.15 mmol)의 DIEA 및 149.8 mg (0.57 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노-2-메틸벤질)시클로프로판카르복실레이트를 500 μl의 DMF 중 150.0 mg (0.38 mmol)의 (2S)-시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}에탄산 및 62 mg (0.46 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 174.4 mg (0.46 mmol)의 HATU를 조금씩, 생성된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 175 mg (이론치의 72.0％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00497
Figure pct00498
실시예 404A
tert-부틸 (+/-)-1-{3-[(시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]벤질}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00499
107.4 mg (0.31 mmol)의 (+/-)-시클로펜틸{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세트산을 처음에 1 ml의 DMF 및 0.17 ml (2.15 mmol)의 피리딘에 충전시키고, 128.6 mg (0.34 mmol)의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로-3-옥시-1H-벤조트리아졸-1-윰 테트라플루오로보레이트 및 80 mg (0.31 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)시클로프로판카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약간의 아세토니트릴로 희석시키고, 정제용 RP-HPLC에 의해 직접 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 112 mg (이론치의 50.4％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00500
일반적 과정 6: HATU 활성화 하에 카르복실산과 아민의 커플링
실온에서, 1.2 내지 2.5 당량의 DIEA를 DMF (약 0.03 내지 0.5 mol/l) 중 1 당량의 당해 카르복실산 및 1.0 내지 1.5 당량의 당해 아민의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 약 1.2 당량의 HATU를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 1 시간 내지 24 시간 동안 교반하였다. 표적 생성물을 반응 혼합물로부터 직접 또는 수성 후처리 및 추가의 정제 단계 이후에, 정제용 RP-HPLC에 의해 수득할 수 있다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이를 위하여, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의하거나 (이동상: 아세토니트릴/물 구배), 또는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올의 혼합물) 정제하였다.
하기 화합물을 일반적 과정 6에 따라 제조하였다:
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
실시예 416A
tert-부틸 (+/-)-1-{3-[(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]벤질}시클로카르복실레이트
Figure pct00507
202.5 mg (0.82 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)시클로프로판카르복실레이트를 1 ml의 DMF 중 206 mg (0.55 mmol)의 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}부탄산, 100.3 mg (0.66 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 및 285 μl (1.64 mmol)의 DIEA의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 조금씩, 249.1 mg (0.66 mmol)의 HATU를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1). 이와 같이 하여, 287 mg (이론치의 87％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00508
상기 수득된 이성질체의 혼합물 (주로 주요 부분입체이성질체의 라세미체)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 유량: 18 ml/분; UV 검출: 230 nm; 주입 부피: 0.5 ml; 온도: RT; 이동상: 60％ 이소헥산 / 40％ 에탄올]. 250 mg의 이성질체의 혼합물로부터 출발하여, 115 mg의 거울상이성질체 1 및 99 mg의 거울상이성질체 2를 단리시켰다 (실시예 417A 및 418A 참조).
실시예 417A
tert-부틸 (+)-1-{3-[(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]벤질}시클로카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00509
Figure pct00510
실시예 418A
tert-부틸 (-)-1-{3-[(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]벤질}시클로카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00511
Figure pct00512
실시예 419A
tert-부틸 (+/-)-1-{3-[(시클로펜틸{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]벤질}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00513
77.5 mg (0.31 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)시클로프로판카르복실레이트를 1 ml의 DMF 중 96 mg (0.26 mmol)의 시클로펜틸{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세트산의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 136 μl (0.78 mmol)의 DIEA 및 이후에, 조금씩, 119.2 mg (0.31 mmol)의 HATU를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 146 mg (이론치의 93％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00514
상기 수득된 라세미체를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 230 nm; 주입 부피: 0.5 ml; 온도: 30℃; 이동상: 65％ 이소헥산 / 35％ 에탄올]. 109 mg의 라세미체로부터 출발하여, 53 mg의 거울상이성질체 1 및 35 mg의 거울상이성질체 2를 단리시켰다 (실시예 420A 및 421A 참조).
실시예 420A
tert-부틸 (+)-1-{3-[(시클로펜틸{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]벤질}시클로프로판카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 421A
tert-부틸 (-)-1-{3-[(시클로펜틸{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]벤질}시클로프로판카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00517
Figure pct00518
실시예 422A
tert-부틸 1-(3-{[4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부타노일]아미노}벤질)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00519
110.8 mg (0.41 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)시클로프로판카르복실레이트를 1 ml의 DMF 중 129.0 mg (0.33 mmol)의 4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부탄산 및 52.9 mg (0.39 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 142 μl (0.82 mmol)의 DIEA 및 이후에, 조금씩, 136.5 mg (0.36 mmol)의 HATU를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 97.4 mg (이론치의 47.6％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00520
상기 수득된 이성질체의 혼합물 (주로 주요 부분입체이성질체의 라세미체)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 주입 부피: 0.5 ml; 온도: 30℃; 이동상: 75％ 이소헥산 / 25％ 이소프로판올]. 94 mg의 이성질체의 혼합물로부터 출발하여, 31 mg의 거울상이성질체 1 및 32 mg의 거울상이성질체 2를 단리시켰다 (실시예 423A 및 424A 참조).
실시예 423A
tert-부틸 (+)-1-(3-{[(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부타노일]아미노}벤질)시클로프로판카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
실시예 424A
tert-부틸 (-)-1-(3-{[(2R,3S)-4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부타노일]아미노}벤질)시클로프로판카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00524
Figure pct00525
실시예 425A
tert-부틸 (+)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸]아미노}-4-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00526
109.75 mg (0.46 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로파노에이트를 1 ml의 DMF 중 150.0 mg (0.38 mmol)의 (2S)-시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}에탄산 및 70.2 mg (0.46 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 200 μl (1.15 mmol)의 DIEA 및 이후에, 조금씩, 174.4 mg (0.46 mmol)의 HATU를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 후속적으로 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 104 mg (이론치의 44.3％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00527
실시예 426A
tert-부틸 3-{3-[(4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
Figure pct00528
215.3 mg (0.89 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노페닐)프로파노에이트를 1.4 ml의 DMF 중 280.0 mg (0.71 mmol)의 4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부탄산 및 114.8 mg (0.85 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 308 μl (1.77 mmol)의 DIEA 및 이후에, 조금씩, 296.2 mg (0.78 mmol)의 HATU를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 후속적으로 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 333 mg (이론치의 78.6％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00529
상기 수득된 이성질체의 혼합물 (주로 주요 부분입체이성질체의 라세미체)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 주입 부피: 0.25 ml; 온도: 40℃; 이동상: 70％ 이소헥산 / 30％ 에탄올]. 333 mg의 이성질체의 혼합물로 출발하여, 138 mg의 거울상이성질체 1 및 134 mg의 거울상이성질체 2를 단리시켰다 (실시예 427A 및 428A 참조).
실시예 427A
tert-부틸 (+)-3-{3-[(4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부타노일)아미노]페닐}프로파노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00530
Figure pct00531
실시예 428A
tert-부틸 (-)-3-{3-[(4,4,4-트리플루오로-2-{4-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}-3-메틸부타노일)아미노]페닐}프로파노에이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00532
Figure pct00533
실시예 429A
tert-부틸 (+)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸]아미노}-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00534
114.0 mg (0.77 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-2-플루오로페닐)프로파노에이트 및 193 μl (0.99 mmol)의 DIEA를 1 ml의 DMF 중 155.8 mg (0.40 mmol)의 (2S)-시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}에탄산의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 181.1 mg (0.47 mmol)의 HATU를 조금씩, 생성된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온하고, 후속적으로 60℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배). 이와 같이 하여, 125.6 mg (이론치의 51.6％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00535
Figure pct00536
일반적 과정 7: 아닐린과 지방족 카르복실산의 커플링
방법 7A: 1.3 당량의 HATU 및 3 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 DMF 중 당해 카르복실산의 0.35 M 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1.1 당량의 당해 아닐린을 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 정제용 RP-HPLC에 의해 직접 정제하였다.
방법 7B: 1.3 당량의 TCTU를 DMF/피리딘 (3:1 v/v) 중 당해 카르복실산의 0.15 M 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 당해 아닐린을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물을 일반적 과정 7A 또는 7B에 따라 제조하였다:
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
예시적인 실시양태:
실시예 1
4-({[(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일]메틸}페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}메틸)벤젠카르복실산 (라세미체)
Figure pct00541
제조 방법 1
270 mg (0.435 mmol)의 메틸 4-({[(4-{[4-(4-클로로페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일]메틸}페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}메틸)벤젠카르복실레이트 (실시예 112A)를 10 ml의 디옥산/물 (3:1 v/v)에 용해시키고, 0.652 ml (0.652 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 반복적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 269 mg의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00542
실시예 2
2-메틸-4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00543
제조 방법 2
9.1 mg (0.22 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 2 ml의 THF 및 2 ml의 물 중 60 mg (0.11 mmol)의 메틸 2-메틸-4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 136A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산을 이용해 pH 4로 조정하고, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1 → 1:1 또는 디클로로메탄/메탄올 10:1). 이와 같이 하여, 43 mg (0.08 mmol, 이론치의 74％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00544
실시예 3
3-{3-[(4-메톡시-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00545
제조 방법 3
0.27 ml (3.45 mmol)의 트리플루오로아세트산을 2 ml의 디클로로메탄 중 106 mg (0.17 mmol)의 tert-부틸 3-{3-[(4-메톡시-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트 (실시예 170A)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이후 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 66 mg (0.12 mmol, 이론치의 68％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00546
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549

Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
실시예 34
3-{2-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}프로판산 (라세미체)
Figure pct00563
제조 방법 4
20 mg (0.1 mmol)의 에틸 3-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)프로파노에이트 [바일스타인 등록 번호 9762098], 41.7 mg (0.13 mmol)의 TBTU 및 25.8 mg의 에틸디이소프로필아민을 0.5 ml DMSO 중 39.2 mg (0.1 mmol)의 시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세트산 (실시예 51A)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.3 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액을 이후 첨가하고, 혼합물을 한번 더 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 정제용 HPLC/MS에 의해 직접 정제하였다. 이와 같이 하여, 7.1 mg (0.013 mmol, 이론치의 13％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00564
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00565
실시예 36
4-{[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]메틸}벤젠카르복실산 (라세미체)
Figure pct00566
969 mg (1.757 mmol)의 메틸 4-{[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]메틸}벤젠카르복실레이트 (실시예 113A)를 30 ml의 디옥산/물 (3:1 v/v)에 용해시키고, 3.87 ml (3.865 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 이후 첨가하고, 혼합물을 반복적으로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여, 803 mg (1.53 mmol, 이론치의 87％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37 및 실시예 38
ent-4-{[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]메틸}벤젠카르복실산 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00567
수득된 라세미 4-{[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]메틸}벤젠카르복실산 (실시예 36)의 500 mg을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 60:40 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 37 (거울상이성질체 1):
Figure pct00568
수율: 257 mg
Figure pct00569
실시예 38 (거울상이성질체 2):
Figure pct00570
수율: 214 mg
Figure pct00571
실시예 39
4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00572
26 mg (0.63 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 11 ml의 THF 및 11 ml의 물 중 170 mg (0.32 mmol)의 메틸 4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 134A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 이와 같이 하여, 141 mg (함량 98％, 0.26 mmol, 이론치의 84％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00573
실시예 40 - 43
4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00574
141 mg (함량 98％, 0.26 mmol)의 수득된 4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산의 이성질체 혼합물 (실시예 39)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 개별 이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/ 분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃]:
실시예 40 (이성질체 1):
Figure pct00575
수율: 36 mg
Figure pct00576
실시예 41 (이성질체 2):
Figure pct00577
수율: 13 mg
Figure pct00578
실시예 42 (이성질체 3):
Figure pct00579
수율: 41.4 mg
Figure pct00580
실시예 43 (이성질체 4):
Figure pct00581
수율: 14 mg
Figure pct00582
실시예 44
4-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00583
11 mg (0.26 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 2 ml의 THF 및 1 ml의 물 중 74 mg (0.13 mmol)의 메틸 4-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 131A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 이와 같이 하여, 64 mg (0.11 mmol, 이론치의 88％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00584
실시예 45 및 실시예 46
4-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체 1 및 2)
Figure pct00585
수득된 4-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산의 부분입체이성질체의 혼합물 (실시예 44)의 60 mg (0.11 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 35℃]:
실시예 45 (부분입체이성질체 1):
Figure pct00586
수율: 19 mg
Figure pct00587
실시예 46 (부분입체이성질체 2):
Figure pct00588
수율: 37 mg
Figure pct00589
실시예 47
4-{[{4-[(2-tert-부틸-5-옥소-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00590
167 mg (0.306 mmol)의 메틸 4-{[{4-[(2-tert-부틸-5-옥소-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 108A)를 14 ml의 디옥산/물 (3:1 v/v)에 용해시키고, 0.46 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 반복적으로 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 68 mg (이론치의 42％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00591
실시예 48 및 실시예 49
4-{[{4-[(2-tert-부틸-5-옥소-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체 1 및 2)
Figure pct00592
수득된 4-{[{4-[(2-tert-부틸-5-옥소-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산의 부분입체이성질체의 혼합물 (실시예 47)의 62 mg (0.117 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 선택기 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-tert-부틸아미드 계의 키랄 실리카 겔 상, 670 mm × 40 mm; 이동상: 에틸 아세테이트; 유량: 80 ml/분; UV 검출: 260 nm; 온도: 24℃]:
실시예 48 (부분입체이성질체 1):
Figure pct00593
수율: 23 mg
실시예 49 (부분입체이성질체 2):
Figure pct00594
수율: 27 mg.
실시예 50
4-[(5,5,5-트리플루오로-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00595
32 mg (0.76 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 2 ml의 THF 및 1 ml의 물 중 112 mg (0.19 mmol)의 메틸 4-[(5,5,5-트리플루오로-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 143A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 74 mg (0.13 mmol, 이론치의 68％)의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00596
실시예 51 및 실시예 52
4-[(5,5,5-트리플루오로-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체 1 및 2)
Figure pct00597
수득된 74 mg (0.13 mmol)의 4-[(5,5,5-트리플루오로-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산의 부분입체이성질체의 혼합물 (실시예 50)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 50:50 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 51 (부분입체이성질체 1):
Figure pct00598
수율: 20 mg
Figure pct00599
실시예 52 (부분입체이성질체 2):
Figure pct00600
수율: 39 mg
Figure pct00601
실시예 53
3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]시클로헥실}프로판산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00602
94 mg (2.25 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 15 ml의 THF 및 15 ml의 물 중 600 mg (1.12 mmol)의 메틸 3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]시클로헥실}프로파노에이트 (실시예 142A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 이와 같이 하여, 573 mg (1.10 mmol, 이론치의 98％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00603
실시예 54 - 57
3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]시클로헥실}프로판산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00604
수득된 573 mg (1.10 mmol)의 3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]시클로헥실}프로판산의 이성질체의 혼합물 (실시예 53)을 처음에 정제용 HPLC에 의해 두 개의 부분입체이성질체로 분리하였다 [컬럼: 크로마실 100 C18, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 물/아세토니트릴/1％ 트리플루오로아세트산 40:50:10 (v/v); 유량: 25 ml/분; UV 검출: 210 nm; 온도: 40℃; 수율: 209 mg 부분입체이성질체 1 Rt = 7.37 분, 243 mg 부분입체이성질체 2 Rt = 7.77 분].
이러한 방식으로 수득된 209 mg의 부분입체이성질체 1을 이후 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 추가로 분리하였다 [다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 80:20 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 54 (부분입체이성질체 1 / 거울상이성질체 1):
Figure pct00605
수율: 19 mg
Figure pct00606
실시예 55 (부분입체이성질체 1 / 거울상이성질체 2):
Figure pct00607
수율: 99 mg
Figure pct00608
상기 수득된 243 mg의 부분입체이성질체 2를 또한 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 추가로 분리하였다 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 80:20 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 56 (부분입체이성질체 2 / 거울상이성질체 1):
Figure pct00609
수율: 17 mg
Figure pct00610
실시예 57 (부분입체이성질체 2 / 거울상이성질체 2):
Figure pct00611
수율: 100 mg
Figure pct00612
실시예 58
3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]페닐}프로판산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00613
1.2 ml (1.20 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 4 ml의 THF 중 167 mg (0.30 mmol)의 에틸 3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트 (실시예 146A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, THF를 감압 하에 제거하고, 반응 용액을 물로 희석시킨 다음, 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 155 mg (0.29 mmol, 이론치의 97％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00614
실시예 59 - 62
3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]페닐}프로판산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00615
수득된 155 mg (0.29 mmol)의 3-{3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]페닐}프로판산의 이성질체의 혼합물 (실시예 58)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃]. 이와 같이 하여, 두 개의 분획을 수득하였고, 그 각각을 키랄 상에서 추가의 HPLC 크로마토그래피에 의해 재분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃]:
실시예 59 (이성질체 1):
Figure pct00616
수율: 49 mg
Figure pct00617
실시예 60 (이성질체 2):
Figure pct00618
수율: 24 mg
Figure pct00619
실시예 61 (이성질체 3):
Figure pct00620
수율: 44 mg
Figure pct00621
실시예 62 (이성질체 4):
Figure pct00622
수율: 17 mg
Figure pct00623
실시예 63
4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00624
3.6 ml의 THF 중 180 mg (0.31 mmol)의 메틸 4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 147A)의 용액 및 1.3 ml (1.3 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, THF를 감압 하에 제거하고, 반응 용액을 물로 희석시킨 다음, 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 159 mg (0.29 mmol, 이론치의 91％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00625
실시예 64 - 67
4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00626
수득된 159 mg (0.29 mmol)의 4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산의 이성질체의 혼합물 (실시예 63)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 64 (이성질체 1):
Figure pct00627
수율: 17 mg
Figure pct00628
실시예 65 (이성질체 2):
Figure pct00629
수율: 14 mg
Figure pct00630
실시예 66 (이성질체 3):
Figure pct00631
수율: 34 mg
Figure pct00632
실시예 67 (이성질체 4):
Figure pct00633
수율: 35 mg
Figure pct00634
실시예 68
4-{[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]메틸}시클로헥산카르복실산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00635
8 ml의 THF 중 492 mg (0.90 mmol)의 에틸 4-{[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]메틸}시클로헥산카르복실레이트 (실시예 150A)의 용액 및 4.6 ml (4.6 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 60℃에서 4 일 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, THF를 감압 하에 제거하고, 반응 용액을 물로 희석시킨 다음, 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 343 mg (0.66 mmol, 이론치의 73％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00636
실시예 69 - 75
4-{[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]메틸}시클로헥산카르복실산 (이성질체 1 - 7)
Figure pct00637
수득된 343 mg (0.66 mmol)의 4-{[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]메틸}시클로헥산카르복실산의 이성질체의 혼합물 (실시예 68)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 개별 이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]. 이와 같이 하여, 18개의 분획을 수득하였고, 이를 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v)의 이동상 조성물을 사용하여 (그 밖에는 동일한 조건 하에서) 재-크로마토그래프하였다.
실시예 69 (이성질체 1):
Figure pct00638
수율: 19 mg
Figure pct00639
실시예 70 (이성질체 2):
Figure pct00640
수율: 5 mg
Figure pct00641
실시예 71 (이성질체 3):
Figure pct00642
수율: 5 mg
Figure pct00643
실시예 72 (이성질체 4):
Figure pct00644
수율: 55 mg
Figure pct00645
실시예 73 (이성질체 5):
Figure pct00646
수율: 41 mg
Figure pct00647
실시예 74 (이성질체 6):
Figure pct00648
수율: 88 mg
Figure pct00649
실시예 75 (이성질체 7):
Figure pct00650
수율: 14 mg
Figure pct00651
실시예 76
3-{2-메틸-3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]페닐}프로판산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00652
5.5 ml의 THF 중 175 mg (0.31 mmol)의 에틸 3-{2-메틸-3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트 (실시예 151A)의 용액 및 1.2 ml (1.2 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, THF를 감압 하에 제거하고, 반응 용액을 물로 희석시킨 다음, 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 165 mg (0.30 mmol, 이론치의 99％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00653
실시예 77 - 80
3-{2-메틸-3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]페닐}프로판산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00654
수득된 4-{[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]메틸}시클로헥산카르복실산의 이성질체의 혼합물 (실시예 76)의 240 mg (0.44 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: (tert-부틸 메틸 에테르 + 0.2％ 빙초산)/메탄올 90:10 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃]:
실시예 77 (이성질체 1):
Figure pct00655
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 2 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 45℃]
수율: 69 mg
Figure pct00656
실시예 78 (이성질체 2):
Figure pct00657
수율: 66 mg
Figure pct00658
실시예 79 (이성질체 3):
Figure pct00659
수율: 37 mg
Figure pct00660
실시예 80 (이성질체 4):
Figure pct00661
수율: 37 mg
Figure pct00662
실시예 81
2-메틸-4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00663
100 mg (2.39 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 12 ml의 THF 및 6 ml의 물 중 339 mg (0.60 mmol)의 메틸 2-메틸-4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 160A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, THF를 감압 하에 제거하고, 반응 용액을 물로 희석시킨 다음, 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 305 mg (0.55 mmol, 이론치의 92％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00664
실시예 82 - 88
2-메틸-4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (이성질체 1 - 7)
Figure pct00665
수득된 2-메틸-4-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}펜타노일)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산의 이성질체의 혼합물 (실시예 81)의 300 mg (0.54 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]. 이와 같이 하여, 7개의 분획을 수득하였고, 이를 동일한 조건 하에서 재-크로마토그래피하였다.
실시예 82 (이성질체 1):
Figure pct00666
수율: 16 mg
Figure pct00667
실시예 83 (이성질체 2):
Figure pct00668
수율: 84 mg
Figure pct00669
실시예 84 (이성질체 3):
Figure pct00670
수율: 14 mg
Figure pct00671
실시예 85 (이성질체 4):
Figure pct00672
수율: 25 mg
Figure pct00673
실시예 86 (이성질체 5):
Figure pct00674
수율: 66 mg
Figure pct00675
실시예 87 (이성질체 6):
Figure pct00676
수율: 14 mg
Figure pct00677
실시예 88 (이성질체 7):
Figure pct00678
수율: 52 mg
Figure pct00679
실시예 89
3-{2-메틸-3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}헥사노일)아미노]페닐}프로판산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00680
1.74 ml (22.56 mmol)의 트리플루오로아세트산을 10 ml의 디클로로메탄 중 460 mg (0.75 mmol)의 tert-부틸 3-{2-메틸-3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}헥사노일)아미노]페닐}프로파노에이트 (실시예 163A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 이와 같이 하여, 410 mg (0.74 mmol, 이론치의 98％)의 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00681
실시예 90 - 93
3-{2-메틸-3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}헥사노일)아미노]페닐}프로판산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00682
수득된 3-{2-메틸-3-[(3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}헥사노일)아미노]페닐}프로판산의 이성질체의 혼합물 (실시예 89)의 400 mg (0.72 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]. 이와 같이 하여, 네 개의 분획을 수득하였고, 이를 키랄 상에서 추가의 HPLC 크로마토그래피에 의해 재-정제하였다 [상기와 같은 조건, 또는 컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 메탄올/(tert-부틸 메틸 에테르 + 0.2％ 빙초산) 7:93 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
실시예 90 (이성질체 1):
Figure pct00683
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 80:20 (v/v); 유량: 2 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]
수율: 94 mg
Figure pct00684
실시예 91 (이성질체 2):
Figure pct00685
수율: 95 mg
Figure pct00686
실시예 92 (이성질체 3):
Figure pct00687
수율: 32 mg
Figure pct00688
실시예 93 (이성질체 4):
Figure pct00689
수율: 40 mg
Figure pct00690
실시예 94
(2E)-3-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]페닐}프로프-2-엔산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00691
제조 방법 5
827 mg (1.461 mmol)의 에틸 (2E)-3-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]페닐}프로프-2-에노에이트 (실시예 174A)를 28 ml의 디옥산/물 (3:1 v/v)에 용해시키고, 2.2 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N 염산을 이용해 pH 1로 산성화시키고, 반복적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 780 mg (이론치의 95％)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00692
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00693
Figure pct00694
Figure pct00695
실시예 100
3-{4-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]페닐}프로판산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00696
50 mg의 탄소상 팔라듐 (10％)을 10 ml의 에탄올 중 46 mg (0.085 mmol)의 (2E)-3-{4-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]페닐}프로프-2-엔산 (실시예 96)의 용액에 첨가하였다. 수소 분위기 하에, 혼합물을 대기압에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 톤실을 통해 여과하고, 여과 잔류물을 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 29 mg (이론치의 63％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00697
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00698
실시예 103
3-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]페닐}프로판산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00699
제조 방법 6
11.05 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 195 ml의 디옥산/물 (4:1 v/v) 중 4.18 g (7.363 mmol)의 에틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]페닐}프로파노에이트 (실시예 180A)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 1 N 염산을 이용해 pH 1로 산성화시키고, 반복적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 활성탄을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하고, 톤실을 통해 여과하였다. 감압 하에 농축시켜 3.20 g (이론치의 81％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00700
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00701
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
실시예 131
4-{[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]메틸}시클로헥산카르복실산 (이성질체 1)
Figure pct00715
제조 방법 7
0.55 ml (1.11 mmol)의 2 M 수산화나트륨 수용액을 3 ml의 디옥산 중 31 mg (55 μmol)의 에틸 4-{[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]메틸}시클로헥산카르복실레이트 (실시예 127A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 한번 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 이어서, 수성상을 1 M 염산을 이용해 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 제거하여 건조시켰다. 이와 같이 하여, 25 mg (47 μmol, 이론치의 85％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00716
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00717
Figure pct00718
하기 표에 수록된 화합물을 예시적인 실시양태 1, 2 및 3에서와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
Figure pct00745
실시예 188 및 실시예 189
1-(3-{[{4-[(3-클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00746
170 mg (0.33 mmol)의 라세미 1-(3-{[{4-[(3-클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실산을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 188 (거울상이성질체 1):
수율: 93 mg
Figure pct00747
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 65:35 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00748
실시예 189 (거울상이성질체 2):
수율: 85 mg
Figure pct00749
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 65:35 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00750
실시예 190 및 실시예 191
3-{2-메틸-3-[(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로판산 (이성질체 1 및 2)
Figure pct00751
120 mg (0.21 mmol)의 3-{2-메틸-3-[(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로판산의 이성질체의 혼합물을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 190 (이성질체 1):
수율: 37 mg
Figure pct00752
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 65:35 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00753
Figure pct00754
실시예 191 (이성질체 2):
수율: 35 mg
Figure pct00755
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 65:35 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00756
실시예 192 - 195
3-{3-[(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로판산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00757
125 mg (0.22 mmol)의 3-{3-[(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}부타노일)아미노]페닐}프로판산의 이성질체의 혼합물을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]. 처음에, 22 mg의 이성질체 4를 단리시켰다. 동시에 수득된 이성질체의 혼합물 1 내지 3을 키랄 상에서 추가의 정제용 HPLC에 의해 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]. 이와 같이 하여, 26 mg의 이성질체 1을 수득하였다. 잔존 이성질체의 혼합물 2 및 3을 키랄 상에서 추가의 정제용 HPLC에 의해 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]. 이와 같이 하여, 11 mg의 이성질체 2 및 19 mg의 이성질체 3을 수득하였다.
실시예 192 (이성질체 1):
수율: 26 mg
Figure pct00758
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00759
실시예 193 (이성질체 2):
수율: 11 mg
Figure pct00760
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00761
실시예 194 (이성질체 3):
수율: 19 mg
Figure pct00762
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00763
실시예 195 (이성질체 4):
수율: 22 mg
Figure pct00764
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
실시예 196 및 실시예 197
1-{3-[(시클로펜틸{4-[(3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]벤질}시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00765
180 mg (0.36 mmol)의 라세미 1-{3-[(시클로펜틸{4-[(3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]벤질}시클로프로판카르복실산을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 196 (거울상이성질체 1):
수율: 94 mg
Figure pct00766
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 65:35 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00767
실시예 197 (거울상이성질체 2):
수율: 84 mg
Figure pct00768
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 65:35 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00769
실시예 198 및 실시예 199
3-(3-{[시클로펜틸(4-{[6-옥소-3-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일]메틸}페닐)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00770
110 mg (0.20 mmol)의 라세미 3-(3-{[시클로펜틸(4-{[6-옥소-3-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일]메틸}페닐)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 198 (거울상이성질체 1):
수율: 94 mg
Figure pct00771
[컬럼: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00772
실시예 199 (거울상이성질체 2):
수율: 84 mg
Figure pct00773
[컬럼: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00774
실시예 200 및 실시예 201
1-(3-{[시클로펜틸(4-{[6-옥소-3-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일]메틸}페닐)아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00775
130 mg (0.24 mmol)의 라세미 1-(3-{[시클로펜틸(4-{[6-옥소-3-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일]메틸}페닐)아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실산을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 200 (거울상이성질체 1):
수율: 67 mg
Figure pct00776
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00777
실시예 201 (거울상이성질체 2):
수율: 60 mg
Figure pct00778
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
Figure pct00779
일반적 과정 8: 염화수소를 사용한 tert-부틸 에스테르의 상응하는 카르복실산으로의 절단
실온에서, 당해 tert-부틸 에스테르를 1,4-디옥산 중 염화수소 기체의 4 N 용액 (약 0.05 내지 0.2 mol/l)에 용해시키고, 실온에서 2 내지 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉동시키고 (약 -76℃), 고진공 하에 동결건조시켰다. 필요한 경우, 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 구배).
하기 실시예를 일반적 과정 8에 따라 제조하였다:
Figure pct00780
실시예 204
(+)-1-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실산
Figure pct00781
4.24 g (0.6.82 mmol)의 tert-부틸 1-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실레이트를 처음에 20 ml의 디클로로메탄에 충전시키고, 5.25 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1 + 0.1％ 아세트산). 이와 같이 하여, 3.6 g (이론치의 89％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00782
일반적 과정 9A: 트리플루오로아세트산을 사용한 tert-부틸 에스테르의 상응하는 카르복실산으로의 절단
0℃ 내지 RT에서, 트리플루오로아세트산 (TFA)을 디클로로메탄 (농도 0.1 내지 1.0 mol/l; 추가로, 임의로 한 방울의 물) 중 당해 tert-부틸 에스테르의 용액에, 디클로로메탄/TFA 비율이 약 2:1 내지 1:2 (v/v)에 도달될 때까지, 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 18 시간 동안 교반하고 (필요한 경우, 완전한 전환이 달성될 때까지 40℃ 이하로 가온함), 이후 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을, 필요한 경우, 물/아세토니트릴 혼합물로부터 결정화에 의하거나 또는 정제용 RP-HPLC (이동상: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
하기 실시예를 일반적 과정 9A에 따라 제조하였다:
Figure pct00783
Figure pct00784
Figure pct00785
Figure pct00786
Figure pct00787
Figure pct00788
Figure pct00789
Figure pct00790
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
일반적 과정 9B: 트리플루오로아세트산을 사용한 tert-부틸 에스테르의 상응하는 카르복실산으로의 절단
20 당량의 트리플루오로아세트산을 디클로로메탄 (약 0.1 mol/l) 중 당해 tert-부틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 물 및 에틸 아세테이트 혼합물 (1:1 v/v)에 첨가하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 적절한 경우, 수득된 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물을 일반적 과정 9B에 따라 제조하였다:
Figure pct00795
Figure pct00796
Figure pct00797
Figure pct00798
실시예 236 및 실시예 237
1-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-5-플루오로벤질}시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00799
57 mg의 라세미 1-{3-[(시클로펜틸{4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸)아미노]-5-플루오로벤질}시클로프로판카르복실산을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 주입 부피: 0.2 ml; 온도: 40℃; 이동상: 30％ 이소프로판올 / 70％ 이소헥산]:
실시예 236 (거울상이성질체 1):
수율: 30 mg
Figure pct00800
실시예 237 (거울상이성질체 2):
수율: 32 mg (약간 오염됨)
Figure pct00801
실시예 238 - 241
1-(3-{[(3,3-디플루오로시클로펜틸){4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실산 (이성질체 1 - 4)
Figure pct00802
수득된 1-(3-{[(3,3-디플루오로시클로펜틸){4-[(5-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-4H-1,3,4-옥사디아진-4-일)메틸]페닐}아세틸]아미노}벤질)시클로프로판카르복실산의 이성질체의 혼합물의 90 mg (0.15 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 추가로 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]. 세 개의 분획을 단리시켰으며, 분획 2는 2개의 이성질체로 이루어졌다. 이러한 혼합된 분획을 키랄 상에서 추가의 정제용 HPLC에 의해 다시 분리하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
실시예 238 (이성질체 1):
수율: 15 mg
Figure pct00803
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00804
실시예 239 (이성질체 2):
수율: 12 mg
Figure pct00805
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00806
실시예 240 (이성질체 3):
수율: 15 mg
Figure pct00807
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00808
실시예 241 (이성질체 4):
수율: 19 mg
Figure pct00809
[컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2％ 트리플루오로아세트산 + 1％ 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00810
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 특성은 하기 분석에서 알 수 있다:
B-1. 시험관내 혈관이완 효과:
토끼를 티오펜탈 나트륨 (약 50 mg/kg)의 정맥내 주사에 의해 마취하고 희생시키고 방혈하였다. 복재 동맥을 제거하고 3 mm 폭의 고리로 나누었다. 고리들을 각각의 경우에 개별적으로, 0.3 mm-두께의 특수 와이어 (Remanium, 등록상표)로 만들어지고 말단이 열린 한 쌍의 삼각 후크 상에 탑재하였다. 각각의 고리를 초기 장력 하에 5 ml 기관 조 (organ bath)에서 크랩스-핸셀레이트 (Krebs-Henseleit) 용액 (이는 37℃이며, 카보겐 (carbogen)으로 기체화되고, 다음의 조성을 가짐: NaCl 119 mM; KCl 4.8 mM; CaCl2 × 2 H2O 1 mM; MgSO4 × 7 H2O 1.4 mM; KH2PO4 1.2 mM; NaHCO3 25 mM; 글루코스 10 mM; 소 혈청 알부민 0.001％)과 함께 두었다. 수축력을 A/D 컨버터 (DAS-1802 HC, 케이틀리 인스트루먼츠 (Keithley Instruments), 독일 뮌헨 소재)를 통해 증폭되고 디지털화된 스타담 (Statham) UC2 세포로 탐지하고 동시에 기록계에 기록하였다. 페닐에프린의 추가에 의해 수축을 유도하였다.
수 회 (일반적으로 4회)의 제어 주기 후에, 연구할 물질을 이후의 각 시행에서 투여량을 증가시키면서 첨가하였고, 시험 물질의 영향 하에 달성된 수축의 수준을 마지막 선행 시행에서 도달되었던 수축의 수준과 비교하였다. 선행 제어에서 도달된 수축을 50％까지 감소시키는데 필요한 농도를 이것 (IC50)으로부터 계산하였다. 표준 적용 부피는 5 μl였다. 조 용액 내 DMSO의 비율은 0.1％에 상응하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 1에 수록하였다:
Figure pct00811
B-2. 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극:
나트륨 니트로프루시드의 존재 하 및 부재 하에, 및 헴-의존성 sGC 억제제 1H-1,2,4-옥사디아졸로-(4,3a)-퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 존재 하 및 부재 하에 본 발명에 따른 화합물에 의한 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극에 대한 조사를 참고문헌 [M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer 및 J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23]에서 상세히 기술된 방법에 의해 수행하였다. 헴-비함유 구아닐레이트 시클라제는 샘플 완충액에 트윈 20을 더함으로써 수득하였다 (최종 농도에서 0.5％).
시험 물질에 의한 sGC의 활성화를 기저 활성의 n-배 자극으로 보고하였다. 실시예 103에 대한 결과를 표 2에 나타냈다.
Figure pct00812
헴-함유 및 헴-비함유 효소 둘 다의 자극이 달성되었다는 것이 표 2로부터 명백하다. 또한, 실시예 103과 2-(N,N-디에틸아미노)디아제놀레이트 2-옥시드 (DEA/NO), NO 공여자의 조합은 상승작용 효과를 보이지 않아서, 즉, DEA/NO의 효과가 헴-의존성 메카니즘을 통한 sGC 활성화제 작용으로 예상된 바와 같이 강화되지 않았다. 또한, 본 발명에 따른 sGC 활성화제의 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제 ODQ의 헴-의존성 억제제에 의해 차단되지 않고, 사실상 증가했다. 그러므로, 표 2의 결과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용의 메카니즘을 확인해준다.
B-3. 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에서의 작용
본 발명에 따른 화합물의 세포 작용은 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바와 같이, 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에서 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 3에 수록하였다:
Figure pct00813
Figure pct00814
B-4. sGC 효소 활성의 자극
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 자극시 GTP를 cGMP 및 및 피로포스페이트 (PPi)로 전환시켰다. PPi는 하기 기재된 검정에 의해 탐지하였다. 검정에서 생성된 신호는 반응 진행에 따라 증가하였고, 주어진 자극 하에 sGC 효소 활성의 척도로서 기능하였다.
검정을 수행하기 위해, 29 μl의 효소 용액 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈 (Brij, 등록상표), pH 7.5 중 0-10 nM 가용성 구아닐레이트 시클라제 (문헌 [Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999)]에 따라 제조)]을 처음에 마이크로플레이트에 도입하고, 1 μl의 시험할 물질 (DMSO 중에 연속적으로 희석된 용액으로서)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 20 μl의 검출 혼합물 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈 (등록상표), pH 7.5 중 1.2 nM 반딧불이 루시페라제 (포티누스 피랄리스 루시페라제 (Photinus pyralis luciferase), 프로메가 (Promega)), 29 μM 데히드로루시페린 (문헌 [Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957)]에 따라 제조), 122 μM 루시페린 (프로메가), 153 μM ATP (시그마) 및 0.4 mM DTT (시그마)]을 첨가하였다. 20 μl의 기질 용액 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈(등록상표), pH 7.5 중 1.25 mM 구아노신 5'-트리포스페이트 (시그마)]을 첨가하여 효소 반응을 시작시키고, 발광측정기에서 계속적으로 측정했다. 시험할 물질에 의한 자극의 정도를 비자극된 반응의 신호와 비교하여 측정할 수 있었다.
효소 용액에 25 μM 의 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)을 첨가하고, 30 분 동안 후속 인큐베이션하여 헴-비함유 구아닐레이트 시클라제의 활성화를 검사하였고, 천연 효소의 자극과 비교하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 4에 수록하였다:
Figure pct00815
B-5. 의식이 있는 SH 래트에 대한 혈압과 심박수의 무선 원격 측정
데이터 사이언시스 인터내셔널 디에스아이 (Data Sciences International DSI, 미국 소재)로부터 시판되는 원격 측정 시스템을 하기 기재된 의식이 있는 SH 래트에 대한 측정을 위해 사용하였다.
시스템은 3개의 주요 부품으로 구성된다: (1) 주입형 송신기, (2) 수신기 (이는 다중화기를 통해 하기 데이터 수집 컴퓨터에 연결됨) 및 (3) 데이터 수집 컴퓨터. 원격 측정 시스템은, 의식이 있는 동물의 혈압과 심박수를 그들의 일반적 서식지에서 계속적으로 기록하는 것을 가능하게 한다.
조사는 체중이 > 200 g인 암컷 어른 자연발생 고혈압 래트 (SH 래트)에서 수행하였다. 송신기 이식 후에, 실험 동물을 유형 3 마크롤론 케이지에 개별적으로 수용하였다. 그들은 표준 먹이와 물로의 자유로운 접근이 허용되었다. 실험용 실험실에서의 주/야 리듬을 실내 조명에 의해 6.00am 및 7.00pm에서 바꾸었다.
사용된 원격 송신기 (TAM PA-C40, DSI)를 첫번째 실험적 사용의 적어도 14 일 전에 실험용 동물에게 무균 조건 하에 외과적으로 이식하였다. 이런 방식으로 기계를 설치한 동물을, 그 상처가 치유되고 이식물이 안착된 후에 반복적으로 사용할 수 있었다.
이식을 위해, 단식시킨 동물을 펜토바르비탈 (넴부탈 (Nembutal), 사노피 (Sanofi), 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 그들의 복부를 넓은 영역에 걸쳐 면도하고, 소독하였다. 복강을 백선 (linea alba)을 따라 개구한 후에, 시스템의 액체-충전 측정 카테터를 분기 위에서 두개 방향으로 하행 대동맥에 삽입하고, 조직 아교 (베트본드 (VetBonD)TM, 쓰리엠 (3M))로 고정하였다. 송신기 하우징은 복벽 근육에 복강내적으로 고정하고, 그 상처의 층별 봉합을 수행하였다. 항생제 (타르도미오셀 콤프 (Tardomyocel COMP), 바이엘 (Bayer), 1 ml/kg s.c.)를 감염의 예방을 위해 수술 후 투여하였다.
실험의 개요:
연구할 물질을 각 경우에 위관 영양법에 의해 경구로 한 군의 동물 (n = 6)에게 투여하였다. 시험 물질을 적절한 용매 혼합물에 용해시키거나, 5 ml/체중kg의 투여 부피에 적절한 0.5％ 농도의 타일로스 (Tylose)에 현탁시켰다. 용매-처리 군의 동물을 대조군으로서 사용하였다.
원격 측정 단위는 24 마리의 동물에 대하여 설정되었다. 각 실험을 실험 번호 하에 기록하였다.
시스템 내에 사는, 기계가 장착된 각각의 래트는 별도의 수신 안테나 (1010 리시버 (Receiver), 디에스아이 (DSI))에 할당되었다. 이식된 송신기는, 포함된 전자 개폐기에 의하여 외부로 활성화될 수 있고, 실험의 전단계에서 송신으로 전환되었다. 방출된 신호는 데이터 수집 시스템 (윈도우즈용 데이타퀘스트(Dataquest)TM A.R.T., 디에스아이)에 의해 온라인으로 탐지되고, 적절하게 처리될 수 있었다. 데이터는 각 경우에 이러한 목적을 위해 생성한 파일에 저장되고, 실험 번호를 갖는다.
표준 절차에서, 각각의 경우에 10-초 기간 동안 하기를 측정하였다: (1) 수축기 혈압 (SBP), (2) 확장기 혈압 (DBP), (3) 평균 동맥 압력 (MAP) 및 (4) 심박수 (HR).
측정값의 획득은 컴퓨터 제어 하에 5-분 간격으로 반복되었다. 절대값으로서 수득된 원시 데이터를 현재 측정된 기압으로 다이어그램에서 보정하고, 개별적 데이터로 저장했다. 추가의 기술적 세부사항은 제조 회사 (DSI)로부터의 서류에 제공되었다.
시험 물질을 실험날의 9.00am에 투여하였다. 투여 후에, 상기 기재된 파라미터를 24 시간에 걸쳐서 측정하였다. 실험의 마지막에, 수집된 개별적 데이터를 분석 소프트웨어 (데이타퀘스트TM A.R.T. 분석)를 사용하여 분류하였다. 무효 값 (void value)을 물질의 투여 2 시간 전의 시간으로 가정하여, 선택된 데이터 세트는 실험날의 7.00am으로부터 다음날의 9.00am까지의 기간을 포함하였다.
평균 (15-분 평균, 30-분 평균)의 측정에 의해 미리 설정가능한 시간에 걸쳐 데이터를 평탄화시키고, 텍스트 파일로서 저장 매체에 이동시켰다. 이런 방식으로 사전분류되고 압축된 측정값을 엑셀 템플렛으로 이동시켜 표로 만들었다.
C. 제약 조성물의 예시적인 실시양태
본 발명에 따른 화합물을 하기 방식으로 제약 제제로 전환시킬 수 있었다:
정제:
조성:
100 mg의 본 발명에 따른 화합물, 50 mg의 락토스 (일수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프 (BASF) 사제, 독일 루드빅샤펜 소재) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 농도의 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에, 마그네슘 스테아레이트와 5 분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압착시켰다 (정제의 포멧에 대하여는 상기 참조). 압축에 대한 지표 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여할 수 있는 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명에 따른 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96％), 400 mg의 로디겔 (Rhodigel, 등록상표) (크산탄 검, 에프엠씨 (FMC, 미국 펜실베이니아주 소재) 사제) 및 99 g의 물.
10 ml의 경구 현탁액은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6 시간 동안 교반하였다.
경구 투여할 수 있는 용액:
조성:
500 mg의 본 발명에 따른 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97 g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 20 g의 경구 용액은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 지속하였다.
정맥내 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 용인되는 용매 (예를 들면, 등장성 식염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과시키고, 이를 이용하여 멸균 및 발열원-비함유 주사 용기에 충전하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure pct00816

    상기 식에서,
    고리 A는 질소를 통해 부착된 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고,
    이는 (i) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
    이는 (ii) 불소, 염소, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C7)-시클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로시클릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되거나 또는 벤조-융합되고,
    여기서, 페닐 치환기 및 융합된 페닐 고리는 그들의 일부에 대하여 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    이는 (iii) 추가적으로 불소, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, 옥소, (C3-C7)-시클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로시클릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 추가의 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    여기서, 페닐은 그의 일부에 대하여 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    R1은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 시아노, (C1-C4)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 및 6회까지 불소에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C3-C7)-시클로알케닐을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고,
    L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 에텐-1,2-디일 또는 프로펜-1,3-디일을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00817

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
    m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    p는 1 또는 2의 수를 나타내고,
    D는 O 또는 S를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    여기서 -CR4AR4B- 기가 2회 나타나는 경우, R4A 및 R4B의 개별 의미는 각 경우에 동일 또는 상이할 수 있고,
    M은 페닐렌, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌을 나타내고, 여기서 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 각각 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    시클로프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,2-디일, 시클로부탄-1,3-디일, 시클로펜탄-1,2-디일, 시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,2-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00818

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
    E는 O, S, CH2 또는 CH2CH2를 나타내고,
    R5는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
    Figure pct00819

    상기 식에서,
    *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
    R7은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
    R8은 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로시클릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 비닐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
    Figure pct00820

    상기 식에서,
    *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
    R8은 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로시클릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 비닐, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
    R10A 및 R10B는 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R11은 수소, 불소 또는 염소를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
    Figure pct00821

    상기 식에서,
    *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
    R7은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R8은 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
    R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R2는 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 시아노, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 및 6회까지 불소에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    (C3-C6)-시클로알킬 또는 (C4-C6)-시클로알케닐을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    옥세타닐을 나타내고,
    L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 에텐-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00822

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
    m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    D는 O 또는 S를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
    M은 페닐렌, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌을 나타내고, 여기서 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 각각 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00823

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
    E는 CH2 또는 CH2CH2를 나타내고,
    R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R6은 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
    Figure pct00824

    상기 식에서,
    *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
    R8은 (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
    R10A 및 R10B는 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R2는 수소, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 시아노, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 및 6회까지 불소에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    (C3-C6)-시클로알킬 또는 (C4-C6)-시클로알케닐을 나타내고, 그 각각은 (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    옥세타닐을 나타내고,
    L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 에텐-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 2회까지 메틸에 의해 치환될 수 있거나,
    또는
    하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00825

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
    m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    D는 O 또는 S를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
    M은 페닐렌, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌을 나타내고, 여기서 페닐렌 및 헤테로아릴렌은 각각 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00826

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
    E는 CH2 또는 CH2CH2를 나타내고,
    R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R6은 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  6. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
    Figure pct00827

    상기 식에서,
    *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
    R8은 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 그의 일부에 대하여 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
    R1은 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 불소에 의해 6회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    (C3-C6)-시클로알킬, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 나타내고, 그 각각은 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있고,
    L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
    L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 에텐-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00828

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
    m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
    n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
    M은 페닐렌, 피리딜렌, 푸릴렌, 티에닐렌, 티아졸릴렌 또는 이속사졸릴렌을 나타내고, 그 각각은 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00829

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
    R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R6은 수소, 불소 또는 염소를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  7. 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
    Figure pct00830

    상기 식에서,
    *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
    R9는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R10A 및 R10B는 서로 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고,
    R1은 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R3은 (C3-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-알케닐을 나타내고, 그 각각은 불소에 의해 6회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    (C3-C6)-시클로알킬, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 나타내고, 그 각각은 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 및 또한 불소에 의해 4회까지 치환될 수 있고,
    L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
    L2는 결합을 나타내거나 또는 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 에텐-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00831

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
    m은 0 또는 1의 수를 나타내고,
    n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
    M은 페닐렌, 피리딜렌, 푸릴렌, 티에닐렌, 티아졸릴렌 또는 이속사졸릴렌을 나타내고, 그 각각은 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내고, 그 각각은 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00832

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
    R5는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R6은 수소, 불소 또는 염소를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  8. 제1항, 제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
    Figure pct00833

    상기 식에서,
    *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
    R8은 트리플루오로메틸 또는 페닐을 나타내고, 이는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있고,
    R9는 수소를 나타내거나 또는 상기 제공된 R8의 의미를 갖고,
    R1은 수소를 나타내고,
    R2는 수소를 나타내고,
    R3은 프로판-2-일, 부탄-2-일, 펜탄-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일, 1,1,1-트리플루오로부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-1-일, 시클로펜틸 또는 3,3-디플루오로시클로펜틸을 나타내고,
    L1은 결합을 나타내거나 또는 메틸렌을 나타내고,
    L2는 결합을 나타내거나, 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나, 또는 에텐-1,2-디일을 나타내거나,
    또는
    하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00834

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
    M은 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌을 나타내고, 그 각각은 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나, 또는 시클로헥산-1,3-디일 또는 시클로헥산-1,4-디일을 나타내거나,
    또는
    L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00835

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
    R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 수소 또는 불소를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  9. 제1항, 제3항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고:
    Figure pct00836

    상기 식에서,
    *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고,
    R10A 및 R10B는 서로 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고,
    R1은 수소를 나타내고,
    R2는 수소를 나타내고,
    R3은 프로판-2-일, 부탄-2-일, 펜탄-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일, 1,1,1-트리플루오로부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-1-일, 시클로펜틸 또는 3,3-디플루오로시클로펜틸을 나타내고,
    L1은 결합을 나타내고,
    L2는 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일을 나타내고, 그 각각은 메틸에 의해 2회까지 치환될 수 있거나, 또는 에텐-1,2-디일을 나타내거나,
    또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00837

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ##은 M 기에 대한 부착점을 나타내고,
    M은 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌을 나타내고, 그 각각은 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일 또는 상이한 라디칼에 의해 2회까지 치환될 수 있거나,
    또는
    L2 및 M은 서로 부착되어 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
    Figure pct00838

    상기 식에서,
    #은 카르복실산기에 대한 부착점을 나타내고,
    ###은 L1 기에 대한 부착점을 나타내고,
    R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 수소 또는 불소를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  10. 처음에 화학식 II의 화합물을, 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물을 이용하여 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 이것을 이후 불활성 용매 중에서 원소 브롬 또는 N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 화학식 V의 화합물을 제공하고, 이후 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제공하고, 화학식 VII 내의 에스테르 라디칼 T1을 이후 염기성 또는 산성 조건 하에 제거하고, 생성된 화학식 VIII의 카르복실산을 이후 불활성 용매 중에서 축합제의 존재 하에서 또는 염기의 존재 하에서 상응하는 카르보닐 클로라이드의 중간체를 통해 화학식 IX의 아민과 커플링시켜 화학식 X의 화합물을 제공하고, 화학식 X 내의 에스테르 라디칼 T2를 이후 추가의 염기성 또는 산성 가용매분해에 의해 제거하여 화학식 I의 카르복실산을 제공하고, 화학식 I의 화합물을, 적절한 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 그들의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하고/거나, 적절한 경우, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산과 반응시켜 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물을 제공하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00839

    상기 식에서, R1 및 R2는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 제공된 의미를 갖고,
    T1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    <화학식 III>
    Figure pct00840

    상기 식에서, R3은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 제공된 의미를 갖고,
    X는, 예를 들면, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기를 나타내고,
    <화학식 IV>
    Figure pct00841

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 T1은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
    <화학식 V>
    Figure pct00842

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 T1은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
    <화학식 VI>
    Figure pct00843

    상기 식에서, 고리 A는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 옥소-치환된 아자헤테로사이클을 나타내고,
    <화학식 VII>
    Figure pct00844

    상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3 및 T1은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
    <화학식 VIII>
    Figure pct00845

    상기 식에서, 고리 A, R1, R2 및 R3은 각각 상기 제공된 의미를 갖고,
    <화학식 IX>
    Figure pct00846

    상기 식에서, L1, L2 및 M은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 제공된 의미를 갖고,
    T2는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    <화학식 X>
    Figure pct00847

    상기 식에서, 고리 A, R1, R2, R3, L1, L2, M 및 T2는 각각 상기 제공된 의미를 갖는다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 화합물.
  13. 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 조합으로 포함하는 의약.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여자, cGMP-PDE 억제제, 구아닐레이트 시클라제의 자극물질, 항혈전 활성을 갖는 작용제, 혈압을 낮추는 작용제 및 지질 대사를 변경하는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합으로 포함하는 의약.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  17. 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 의약을 투여하는 것에 의한, 인간 및 동물에서의 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법.



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