TWI487519B - 經取代之３－苯基丙酸及其用途 - Google Patents

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TWI487519B
TWI487519B TW099136615A TW99136615A TWI487519B TW I487519 B TWI487519 B TW I487519B TW 099136615 A TW099136615 A TW 099136615A TW 99136615 A TW99136615 A TW 99136615A TW I487519 B TWI487519 B TW I487519B
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Karl-Heinz Schlemmer
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Description

經取代之3-苯基丙酸及其用途
本申請案係關於新穎之3-苯基丙酸衍生物，關於其等之製備方法，關於其等於治療及/或預防疾病之用途及關於其等於製備用來治療及/或預防疾病，特別用來治療及/或預防心血管疾病之醫藥品的用途。
哺乳類細胞中最重要的細胞傳輸系統之一為環狀鳥苷一磷酸酯(cGMP)。其與氧化氮(NO)一起由內皮及傳輸荷爾蒙與機制信號中釋出而形成NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶係催化來自鳥苷三磷酸鹽(GTP)之cGMP的生物合成作用。至今所揭示之此家族代表可根據結構特色及根據配位子類型二者而區分為二個群組：微粒鳥苷酸環化酶，其可藉由鈉利尿胜肽來刺激，及可溶性鳥苷酸環化酶，其可藉由NO來刺激。該可溶性鳥苷酸環化酶包含二個次單元，且非常可能每個異雙聚體含有一種血紅素，其為調節子的一部份。後者於活性作用之機制上極為重要。NO能夠結合血紅素之鐵原子，因此顯著地提升酵素的活性。相較之下，不含血紅素之製劑不能藉由NO來刺激。一氧化碳(CO)亦能附著於血紅素之中心鐵原子，但藉由CO來刺激明顯地比藉由NO者差。
經由cGMP之產生及由其所導致磷二酯酶、離子道及蛋白質激酶之調節，鳥苷酸環化酶於各種生理過程中，特別於平滑肌細胞之鬆弛與增生中，於血小板凝聚與黏結中及於神經元信號傳導中，及於由上述過程之損傷所引起之疾病中扮演重要的角色。於病理生理之條件下，NO/cGMP系統可被壓抑，其可導致例如高血壓、血小板活化、提高細胞增生、內皮機能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心臟衰竭、栓塞、中風及心肌梗塞。
因為高效益及少許可預期之副作用，於生物中治療此等獨立於NO且針對影響cGMP信號途徑之疾病的可能方式係為可行的措施。
如有機硝酸鹽之化合物，其之效應係依據NO者至今專門用於可溶性鳥苷酸環化酶之治療性刺激。NO係藉由生物轉化而產生，且藉由附著於血紅素之中心鐵原子而活化可溶性鳥苷酸環化酶。除了副作用外，耐受性發展為此種處理模式重要缺點之一[O.V. Evgenov et al.，Nature Rev. Drug Disc. 5(2006)，755]。
近年來已證實直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶，亦即無需先釋出NO之物質。[Evgenov et al.，如前所述]說明吲唑衍生物YC-1為第一個NO-獨立性而血紅素-依賴性之sGC刺激劑。根據YC-1，發現其他物質使比YC-1更有效，且顯示與抑制磷二酯酶(PDE)無關。此導致確認了吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272，BAY 41-8543及BAY 63-2521。此等化合物與最近公開之結構上不同的物質CMF-1571及A-350619一起形成新種類之sGC刺激質[Evgenov et al.，如前所述]。此物質種類之一般特性為NO-獨立性且選擇性活化含-血紅素之sGC。此外，以亞硝醯-血紅素絡合物之穩定性計之，sGC刺激質與NO合併在sGC活化上具有協乘效應。該sGC刺激質於sGC上之正確結合位置仍具爭議。若將血紅素群組從可溶性鳥苷酸環化酶中移除，該酵素仍具有可偵測到之催化基本活性，亦即仍可形成cGMP。不含血紅素酵素之其餘催化基本活性不能被上述任何刺激質所刺激[Evgenov et al.，如前所述]。
此外，NO-及血紅素-獨立性之sGC活化劑，與BAY 58-2667作為此種類之原型業已確認。此等物質之一般特徵在於其等與NO合併僅於酵素活化上具加成效應，且經氧化或不含血紅素酵素之活化作用明顯高於含-血紅素之酵素[Evgenov et al.，如前所述；J.P. Stasch等，Br. J. Pharmacol. 136(2002)，773；J.P. Stasch等，J. Clin. Invest. 116(2006)，2552]。分光研究顯示由於鐵-組胺酸鍵減弱的結果，BAY 58-2667替代經氧化之血紅素群組僅微弱地附著於sGC。亦已顯示鍵結motif Tyr-x-Ser-x-Arg特有的sGC血紅素，於血紅素群組負性加入丙酸之相互作用時且於BAY 58-2667之作用時皆絕對重要。對抗此背景，係假設BAY 58-2667於sGC之結合位置係與血紅素群組之結合位置相同[J.P. Stasch et al.，J. Clin. Invest. 116(2006)，2552]。
於本發明中所說明之化合物現在同樣能夠活化可溶性鳥苷酸環化酶之不含血紅素的型式。此亦可藉由第一，此等新穎活化劑於含-血紅素之酵素上與NO不具協乘作用，且第二，其等之作用不能被可溶性鳥苷酸環化酶之血紅素-依賴性抑制劑，1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮(ODQ)所阻斷，而且甚至被此抑制劑所增強之事實來確認[參看O.V. Evgenov et al.,Nature Rev. Drug Disc. 5(2006),755;J.P. Stasch et al.,J. Clin. Invest. 116(2006),2552]。
因此，本發明之目的係提供新穎化合物，其係以如上所說明方式作用之可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑，且可特別如此地使用於治療及預防心血管疾病。
WO 00/64888-A1，EP 1 216 980-A1，EP 1 375 472-A1，EP 1 452 521-A1，US 2005/0187266-A1及US 2005/0234066-A1係說明各種芳基烷羧酸衍生物，作為PPAR激動劑用來治療糖尿病、不良脂血症、動脈硬化、肥胖症及其他疾病。EP 1 312 601-A1及EP 1 431 267-A1揭示經取代之芳基烷羧酸作為PGE2受體拮抗劑用來治療例如疼痛、泌尿疾病、阿茲海默氏症及癌症。再者，芳基烷羧酸於WO 2005/086661-A2中係請求作為GPR40調節劑用來治療糖尿病及不良脂血症，且WO 2004/099170-A2，WO 006/050097-A1及WO 2006/055625-A2說明經苯基-取代之羧酸作為PTP-1B抑制劑用來治療糖尿病、癌症及神經變性障礙。再者，個別經苯基乙醯胺基-取代為非-共價混合物型式之苯基烷羧酸改進體內活性胜肽化合物之假設係已知於WO 96/12473-A1及WO 96/30036-A1中。最近，經酮亦基雜環取代之羧酸衍生物作用如可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑業已揭示於WO 2009/127338-A1中。
本發明係提供通式(I)化合物
其中，R1A 　代表氫、氟、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、環丙基或環丁基，R1B 　代表氫或甲基，R2A 　代表氫、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或正丙基，R2B 　代表氫或甲基，或R1A 及R2A 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環丙基環
其中R1B 及R2B 具有上述意義，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環狀基團其中，n代表數字1、2或3，R3 　代表氫、氟、甲基或三氟甲基，R4 　代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或乙基，R5A 代表甲基、三氟甲基或乙基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環烷基環
R6 　代表氫、氟、氯、溴、氰基、(C1 -C4 )-烷基、(C2 -C4 )-烯基、環丙基或環丁基，其中，(C1 -C4 )-烷基及(C2 -C4 )-烯基可被氟取代至多三次，且環丙基及環丁基可被氟取代至多二次，且R7 　代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
根據本發明之化合物為式(I)化合物及其等之鹽，溶劑合物及鹽之溶劑合物，包含於式(I)中於下文中提及之化合物及其等之鹽，溶劑合物及鹽之溶劑合物，及包含式(I)中及於下文中提及為具體實例之化合物及其等之鹽，溶劑合物及鹽之溶劑合物，其中包含於式(I)中及於下文中提及之化合物並非已經是鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
根據本發明之化合物可以各種立體異構型式存在，亦即為組態異構物或，如果適當，亦為形態異構物(對映體及/或非對映立體異構物，包括那些於旋轉對映異構物(atropisomers)之情況中者)之型式，依其等之結構而定。因此，本發明包括對映體及非對映立體異構物及其等之特別混合物。立體異構上均勻的組成物可由此等對映體及/或非對映立體異構物之混合物中用已知的方法單離出來；層析的方法宜用於此，特別為於非對掌或對掌相上之HPLC層析法。
當根據本發明之化合物可發生互變異構之型式時，本發明包括所有的互變異構型式。
於本發明之內文中較佳的鹽為根據本發明化合物之生理上可接受的鹽。亦包含本身並不適合製藥上使用，但可用於，例如，根據本發明化合物之單離或純化的鹽。
根據本發明化合物之生理上可接受的鹽亦特別包括習用鹼的鹽如，藉實例說明且宜為鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽)、及由氨所導生的銨鹽或具有1至16個碳原子之有機胺如，藉實例說明且宜為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、精胺酸、離胺酸及乙烯二胺。
於本發明之內文中，溶劑合物係指定為那些根據本發明化合物之型式其藉著與溶劑分子配位形成固體或液體狀態之絡合物者。水合物為溶劑合物之特定型式，其中，配位係與水進行。於本發明之內文中，水合物為較佳的溶劑合物。
此外，本發明亦包括根據本發明化合物之前藥。本文中「前藥」一詞係指化合物本身可為生物上活性或不活性者，但於體內存在之期間其等可轉化成(例如代謝地或水解地)根據本發明之化合物。
本發明特別包含根據本發明式(I)羧酸之水解性酯衍生物。此等應瞭解意指酯其可水解為游離的羧酸，因為該化合物主要於生物上，於生理介質上，於後者所說明之生物試驗之條件下且特別於生體內藉酵素性或化學性途徑上活化。(C1 -C4 )-烷基酯，其中烷基基團可為直鏈或支鏈者，宜作為此等酯。特別佳者為甲酯、乙酯或第三丁酯。
於本發明之內文中，除非另有指明，取代基具有下列之意義：
(C1 -C4 )-烷基於本發明之內文中係代表具有1至4個碳原子之直鏈或分支的烷基基團。可藉實例提及且較佳者為：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
(C2 -C4 )-烯基及(C2 -C3 )-烯基於本發明之內文中係代表具有雙鍵及分別為2至4或，2或3個碳原子之直鏈或分支的烯基基團。較佳者為具有2或3個碳原子之直鏈或分支的烯基基團。可藉實例提及且屬較佳者為：乙烯、烯丙基、正丙-1-烯-1-基、異丙烯基、正丁-1-烯-1-基、正丁-2-烯-1-基、正丁-3-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基及2-甲基丙-2-烯-1-基。
於本發明之內文中，所有的基團於發生超過一次時，其之意義係各自獨立。若於根據本發明化合物中之基團係經取代者，則基團可為經單-或多取代，除非另有指明。較佳係被一個或被二個或被三個個別或不同之取代基所取代。以被一個或被二個相同或不同之取代基所取代為特別佳。
於特定之具體例中，本發明係包括式(I)化合物，其中，R1A 　代表氫、氟、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或正丙基，R1B 　代表氫或甲基，R2A 　代表氫、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或正丙基，R2B 代表氫或甲基，或R1A 及R2A 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環丙基環
其中，R1B 及R2B 具有上述意義，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環狀基團其中，n代表數字1、2或3，R3 　代表氫、氟、甲基或三氟甲基，R4 　代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或乙基，R5A 代表甲基、三氟甲基或乙基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環烷基環
R6 　代表氫、氟、氯、溴、氰基、(C1 -C4 )-烷基或(C2 -C4 )-烯基，其中(C1 -C4 )-烷基及(C2 -C4 )-烯基於其等之部份時可被氟取代至多三次，且R7 　代表氫、氟、氯或甲基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
於本發明之內文中，較佳者為式(I)化合物其中，R1A 　代表氫、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、環丙基或環丁基，R1B 代表氫或甲基，R2A 代表氫、甲基、三氟甲基、乙基或正丙基，R2B 代表氫或甲基，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環狀基團其中，n代表數字1或2，R3 　代表氫、氟或甲基，R4 　代表氫、氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基，R5A 代表甲基或乙基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環烷基環，
R6 　代表氟、氯、(C1 -C4 )-烷基、(C2 -C3 )-烯基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C4 )-烷基及(C2 -C3 )-烯基可被氟取代至多三次，且環丙基及環丁基可被氟取代至多二次，及R7 代表氫、氟、氯、甲基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之其他較佳具體例包括式(I)化合物其中，R1A 代表氫、甲基、三氟甲基、乙基或正丙基，R1B 代表氫或甲基，R2A 代表氫、甲基、三氟甲基或乙基，R2B 代表氫或甲基，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環狀基團其中，n代表數字1或2，R3 　代表氫或氟，R4 　代表氫、氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基，R5A 代表甲基或乙基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環烷基環
R6 　代表氟、氯、(C1 -C4 )-烷基或(C2 -C3 )-烯基，其中(C1 -C4 )-烷基及(C2 -C3 )-烯基於其等之部份時可被氟取代至多三次，且R7 代表氫、氟或氯，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
於本發明之內文中，特別佳者為式(I)化合物其中，R1A 代表氫、甲基或乙基，R1B 代表氫，R2A 代表氫、甲基、三氟甲基、乙基或正丙基，R2B 代表氫或甲基，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環狀基團其中，n代表數字1或2，R3 　代表氫，R4 　代表氟、氯或甲基，R5A 代表甲基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環戊基環
R6 　代表氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、乙烯、1-氟乙烯、環丙基、2,2-二氟環丙基、環丁基或3,3-二氟環丁基，且R7 　代表氫、氟、氯或甲基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之其他特別佳的具體例包括式(I)化合物，其中R1A 代表氫、甲基或乙基，R1B 代表氫，R2A 代表氫或甲基，R2B 代表氫，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環狀基團其中，n代表數字1或2，R3 　代表氫，R4 　代表氟、氯或甲基，R5A 代表甲基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環戊基環
R6 　代表氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、乙烯或1-氟乙烯，且R7 　代表氫或氟，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之特別具體例包括式(I)化合物其中，R1A 代表氫、甲基或乙基，且R1B 、R2A 及R2B 各自代表氫，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之其他特別具體例包括式(I)化合物其中，R2A 代表甲基、三氟甲基、乙基或正丙基，且R1A 、R1B 及R2B 各自代表氫，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之其他特別具體例包括式(I)化合物其中，R1A 及R1B 各自代表氫，且R2A 及R2B 各自代表甲基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之其他特別具體例包括式(I)化合物其中，R1A 及R1B 各自代表氫，且R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環丙基或環丁基環
及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之其他特別具體例包括式(I)化合物其中，R3 代表氫，且R4 代表氟或氯，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之其他特別具體例包括式(I)化合物，其中R5A 代表甲基，且R5B 代表三氟甲基，或其鹽、溶劑合物、或鹽之溶劑合物。
本發明之其他特別具體例包括式(I)化合物其中，R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環戊基環
及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
本發明之其他特別具體例包括式(I-A)化合物
其中，苯基乙醯胺基團中經*符號標記的碳原子具有所示之S組態，且基團R1A、R1B、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6及R7各自具有上述意義，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
於基團之個別組合或較佳組合中特定指明之基團的定義，如果想要，係被特別組合之非個別指明之基團所替代，亦被其他組合之基團定義所替代。
以上述較佳範圍之二種或三種的組合為非常特別適宜。
再者，本發明係提供製備根據本發明式(I)化合物的方法，其特徴在於將式(II)羧酸
其中，R5A 、R5B 、R6 及R7 具有上述意義，於惰性溶劑中借助於冷凝劑或經由相關碳醯氯之中間體，於鹼存在下與式(III)胺
其中，R1A 、R1B 、R2A 、R2B 、R3 及R4 具有上述意義，且T1 代表(C1 -C4 )-烷基或苄基，進行偶合，而得到式(IV)羧醯胺
其中，R1A 、R1B 、R2A 、R2B 、R3 、R4 、R5A 、R5B 、R6 、R7 及T1 具有上述意義，然後將酯基團T1 藉鹼性或酸性溶劑分解法予以移除或，如果T1 代表苄基，亦可藉氫分解作用，得到式(I)羧酸，且將式(I)化合物，如果適當藉由精於此方面技藝之人士已知的方法分離成其等之對映體及/或非對映立體異構物，及/或如果適當，與適當之(i)溶劑及/或(ii)鹼進行反應而得到其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
於方法步驟(II)+(III)→(IV)[醯胺偶合]時之惰性溶劑為例如醚類，如二乙醚、第三丁基甲醚、四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲醚或二乙烯乙二醇二甲醚，烴類，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，經鹵化之烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如丙酮、乙腈、醋酸乙酯、吡啶、二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。亦可使用所提溶劑之混合物。較佳使用二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或此等溶劑之混合物。
於此偶合反應中之適當冷凝劑為例如碳化二亞胺，如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC)，光氣衍生物，如N,N'-羰基二咪唑(CDI)，1,2-唑啉鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1,2-唑啉鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基異唑啉鎓過氯酸鹽，醯基胺基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，或氯甲酸異丁酯、1-氯-2-甲基-1-二甲基胺基-1-丙烯、丙烷膦酸酐、二乙基氰基膦酸酯、雙(2-酮基-3-唑啶基)磷醯氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶并鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-酮基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TCTU)，如果適當進一步與如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)之其他輔助劑合併，及作為鹼之鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或有機鹼，如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶。較佳使用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TBTU)，於各情況中與吡啶或N,N-二異丙基乙胺合併，或N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC)與1-羥基苯并三唑(HOBt)及三乙胺合併，或1-氯-2-甲基-1-二甲基胺基-1-丙烯與吡啶一起。
反應(II)+(III)→(IV)通常係於溫度範圍由0℃至+60℃，宜於由+10℃至+40℃中進行。
當使用相關於化合物(II)碳醯氯時，與胺組份(III)偶合作用係在習用有機輔助鹼，如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-N,N-二甲基胺基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜雙環[4.1.0]壬-5-烯(DBN)存在之下進行。較佳使用三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。
胺(III)與碳醯氯之反應通常係於由-20℃至+60℃之溫度範圍，宜由-10℃至+30℃之範圍內進行。
碳醯氯係以習用方式藉著將羧酸(II)與亞硫醯(二)氯用草醯氯處理而製備。
於方法步驟(IV)→(I)中酯基團T1 之移除係用習用方法藉著將酯於含有酸或鹼之惰性溶劑中處理而進行，而於後者之變化例中，首先形成的鹽係藉著用酸處理而轉化成游離羧酸。於第三丁酯之情況中，酯裂解宜用酸進行。苄酯宜藉由氫分解作用(氫化作用)於適當催化劑，例如，披鈀木炭存在之下進行裂解。
於此等反應中之適當惰性溶劑為水或習用於酯裂解之有機溶劑。此等宜包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，或醚如二乙醚、四氫呋喃、二烷或乙二醇二甲醚，或其他溶劑，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。亦可使用所提溶劑之混合物。於鹼性酯水解之情況中，較佳使用水與二烷、四氫呋喃、甲醇及/或乙醇之混合物。於用三氟醋酸進行反應之情況中，較佳使用二氯甲烷，且於用氫氯化物進行反應之情況中，較佳使用四氫呋喃、二乙醚、二烷或水。
適當的鹼為習用無機鹼。其等特別包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。較佳者為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
於酯裂解時之適當酸通常為硫酸、氫氯化物/氫氯酸、氫溴化物/氫溴酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸或其混合物，如果適當添加水。於第三丁酯之情況中，較佳者為氫氯化物或三氟醋酸，且於甲酯之情況中為氫氯酸。
酯裂解通常係於溫度範圍由-20℃至+100℃，宜於由0℃至+60℃進行。
式(II)中間體可，例如，藉著首先將式(V)羧酸酯
其中，R5A 及R5B 具有上述意義，且T2 代表(C1 -C4 )-烷基或苄基，於惰性溶劑中借助於鹼而去質子化，然後於適當鈀催化劑存在下用式(VI)苯基溴予以芳基化，
其中，R6 及R7 具有上述意義，而得到式(VII)化合物
其中，R5A 、R5B 、R6 、R7 及T2 具有上述意義，隨後將酯基團T2 藉由鹼性或酸性溶劑分解作用而移除，或於T2 代表苄基之情況中，亦可藉氫分解作用，得到羧酸(II)而製備。
於方法步驟(V)+(VI)→(VII)中之芳基化反應宜於甲苯或甲苯/四氫呋喃混合物中，於+20℃至+100℃之溫度範圍進行。本文中，於酯(V)去質子化時所使用之鹼宜為雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰。適當的鈀催化劑為，例如，鈀(II)醋酸鹽或三(二亞苄基丙酮)二鈀，於各情況中係與富含電子，需要空間之膦配位子如2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯或2-二-第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯合併[參看，例如，W.A. Moradi,S.L. Buchwald,J. Am. Chem. Soc. 123，7996-8002(2001)]。
酯基團T2 於方法步驟(VII)→(II)中之移除係以類似前文於酯基團T1 時所說明之方式進行。
或者，式(II-A)中間體
其中R6 及R7 具有上述意義，亦可藉著首先將式(VIII)苯基醋酸酯
其中，R6 、R7 及T2 具有上述意義，藉由鹼-誘導添加至2-環戊烯-1-酮而轉化為式(IX)化合物
其中，R6 、R7 及T2 具有上述意義，然後將該化合物與1,1'-[(三氟-λ4 -硫烷基)亞胺]雙(2-甲氧基乙烷)於三氟化硼催化下進行氟化作用而得到式(VII-A)化合物
其中，R6 、R7 及T2 具有上述意義，且隨即再次將酯基團T2 移除而得到羧酸(II-A)而製備。
於方法步驟(VIII)→(IX)中，於酯(VIII)去質子化時，較佳使用醯胺鹼如二異丙基醯胺鋰或雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰。於轉換(IX)→(VII-A)中之去氧基氟化作用時，如果適當，亦可採用其他已知氟化劑，如二乙胺硫三氟化物(DAST)或嗎福啉基硫三氟化物(嗎福-DAST)[於反應順序(VIII)→(IX)→(VII-A)時，參看，例如，T. Maseet al .,J .Org .Chem . 66(20)，6775-6786(2001)]來替代上述之1,1'-[(三氟-λ4 -硫烷基)亞胺]雙(2-甲氧基乙烷)("迪索夫(Desoxofluor)")。
式(III)中間體可，例如，
[A]藉著將式(X)膦酸基醋酸酯
其中，R1A 及T1 具有上述意義，且R8 代表(C1 -C4 )-烷基，於惰性溶劑中，於鹼-誘發之烯化反應中，與式(XI) 3-硝基苄醯化合物進行反應，
其中，R2A ，R3 及R4 具有上述意義，而得到式(XII)化合物，
其中，R1A 、R2A 、R3 、R4 及T1 具有上述意義，且然後將此等於適當鈀或鉑催化劑存在之下進行氫化作用，而得到式(III-A)3-(3-胺基苯基)丙酸酯
其中，R1A 、R2A 、R3 、R4 及T1 具有上述意義，或
[B]　藉著將式(XIII)丙烯酸酯
其中，R1A ，R2A ，R2B 及T1 具有上述意義，於惰性溶劑中(i)於銠(I)催化下與式(XIV)苯基二羥硼酸反應，
其中，R3 及R4 具有上述意義，且PG代表苄基或對-甲氧基苄基作為惰性胺基保護基，或(ii)於銅(I)催化之下與式(XV)苯基鎂劑反應，
其中，R3 、R4 且PG具有上述意義，且Hal1 代表氯或溴，而得到式(XVI)化合物，
其中，R1A 、R2A 、R2B 、R3 、R4 、PG及T1 具有上述意義，隨後將胺基保護基PG根據習用方法藉由氫分解或氧化作用而移除，得到式(III-B) 3-(3-胺基苯基)丙酸酯，
其中，R1A 、R2A 、R2B 、R3 、R4 及T1 具有上述意義，或
[C]　藉著將(XVII)丙烯酸酯
其中，R1A 、R2A 及T1 具有上述意義，於惰性溶劑中，於鈀催化之下與式(XVIII)3-胺基-或3-硝基苯基溴化物進行偶合，
其中，R3 及R4 具有上述意義，且R9 代表胺基或硝基，而得到式(XIX)化合物，
其中，R1A 、R2A 、R3 、R4 、R9 及T1 具有上述意義，且將其等於適當鈀或鉑催化劑存在之下進行氫化作用，而得到式(III-C) 3-(3-胺基苯基)丙酸酯
其中，R1A 、R2 A、R3 、R4 及T1 具有上述意義，或
[D]　藉著將式(XX)酯
其中，R1A 、R1B 及T1 具有上述意義，於惰性溶劑中，於α-去質子後，用式(XXI) 3-溴苄基鹵進行烷基化作用
其中，R3 及R4 具有上述意義，且Hal2 代表氯、溴或碘，得到式(XXII)化合物，
其中，R1A 、R1B 、R3 、R4 及T1 具有上述意義，然後將其與苄胺於鹼及鈀催化劑存在下進行反應，而得到式(XXIII)化合物，
其中，R1A 、R1B 、R3 、R4 及T1 具有上述意義，然後將N-苄基基團藉氫分解作用予以移除，得到式(III-D)3-(3-胺基苯基)丙酸酯，
其中，R1A 、R1B 、R3 、R4 及T1 具有上述意義而製備。
於烯化作用(X)+(XI)→(XII)中膦酯(X)去質子化時適用者特別為非親質子性強鹼，例如氫化鈉或氫化鉀、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰；較佳使用氫化鈉。
於方法步驟(XII)→(III-A)或(XIX)→(III-C)中之氫化作用通常係在固定氫氣壓下、於大氣壓力下進行。本文中，所使用之催化劑宜為披鈀活性炭(作為支架)。胺基保護基於轉換作用(XVI)→(III-B)及(XXIII)→(III-D)中移除時經常係藉由氫分解依相同的步驟而進行；於(XVI)中當PG代表對-甲氧基苄基之情況時，此或者亦可例如，借助於2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或銨銫(IV)硝酸鹽而進行氧化作用。
於反應(XVII)+(XVIII)→(XIX)[Heck反應]時，較佳的鈀催化劑為醋酸鈀(II)與膦配位子，例如，三苯基-或三-2-甲苯基膦合併[於反應(XIII)+(XIV)→(XVI)時，參看，例如，N. Miyauraet al .,Organometallics 16,4229(1997)以及T. Hayashi,Synlett ,Special Issue 2001,879-887；於反應(XIII)+(XV)→(XVI)時，參看，例如P. Knochelet al .,Tetrahedron 56,2727-2731(2000),Angew .Chem . 120,6907-6911(2008)]。
於烷基化反應(XX)+(XXI)→(XXII)中特別適用於酯(XX)之α-去質子作用者同樣為非親質子性強鹼，例如，氫化鈉或氫化鉀、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰；本文中，較佳使用二異丙基醯胺鋰。
於反應(XXII)+苄胺→(XXIII)[Buchwald-Hartwig偶合]時，較佳使用三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)作為鈀催化劑與(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘作為膦配位子及第三丁醇鈉或第三丁醇鉀作為鹼合併[參看，例如，J. P. Wolfe and S. L. Buchwald,Organic Syntheses ,Coll. Vol. 10,423(2004),Vol. 78,23(2002)]。
如上所說明之方法步驟可於大氣壓、於升壓或於減壓下進行(例如於由0.5至5巴之範圍內)；通常，其等於各情況中係於大氣壓下進行。
根據本發明之化合物分離成相關之對映體及/或非對映立體異構物，如果適當，可依方便行事，甚至於化合物(II)、(III)、(IV)、(VII)、(XVI)、(XXII)或(XXIII)之各階段進行，然後其等以分開的型式根據上述方法順序進一步進行反應。如此之立體異構物的分離可藉精於此方面技藝之人士已知之習用方法來進行。較佳使用層析的方法於非對掌或對掌分離相上進行；於羧酸作為中間體或終端產物之情況中，或者亦可經由非對映立體異構性鹽進行分離。
式(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(XX)及(XXI)化合物係市售可得或如此說明於文獻中，或其等可以精於此方面技藝之人士顯而易知的方式類似於文獻中公開的方法製備。於製備啟始物質時之許多詳細過程及文獻參考亦可於啟始物質與中間體製備章節之實驗部份中發現。
根據本發明化合物之製備亦可以舉例方式藉如下之反應流程來闡明：
[PMB=對-甲氧基苄基；A=CH2 或O；R=甲基或苄基]。
[Bn=苄基]。
根據本發明之化合物具備有價值的藥理特性且可於人類及動物中用來預防及治療疾病。
根據本發明之化合物為有效的可溶性鳥苷酸環化酶活化劑。其等導致血管舒張，抑制血小板凝聚及降低血壓且增加冠狀血流。此等效應係藉可溶性鳥苷酸環化酶之直接血紅素-獨立活化作用及細胞內之cGMP增加而傳介。
此外，根據本發明之化合物具有良好的藥物動力特性，特別關於身體中其等之生物可利用性及其等之半生期。
因此，根據本發明之化合物可使用於醫藥品中以治療及/或預防心血管疾病，例如高血壓(高血壓(hypertension))及心臟衰竭、穩定及不穩定性心絞痛、肺動脈高血壓(PAH)及肺部高血壓(PH)之其他型式、腎高血壓、末梢及心血管疾病，以及心律不整，用來治療血栓性栓塞疾病及局部缺血，如心肌梗塞、中風、短暫性及缺血性發作以及末稍血流失調、預防，如栓塞治療後之再阻塞，經皮經管腔血管成形術(PTAs)、經皮經管腔冠狀動脈氣球擴張術(PTCAs)及繞道，用來治療動脈硬化，用來提高創傷癒合，及用來治療骨質疏鬆、青光眼及胃輕癱。
於本發明之內文中，心臟衰竭一詞包括心臟衰竭之急性及慢性二種表現，以及更特定或相關類型之疾病，如急性代償機能減退心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、心肌衰竭(global failure)、缺血性心肌症、擴張性心肌症、肥大性心肌症、自發性心肌症、先天心臟瑕疵、心瓣膜缺損、與心瓣膜缺損相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣缺損、主動脈狹窄、主動脈閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈狹窄、肺動脈瓣缺損、合併性心臟瓣膜缺損、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌症、心貯積性障礙(cardiac storage disorders)，以及心舒張性及心收縮性心臟衰竭。
根據本發明之化合物可進一步用來治療及/或預防原發性及續發性雷諾氏現象、微循環損傷、跛足、耳鳴、末梢及自律神經病變、糖尿病性神經微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性四肢潰瘍、克里斯氏症候群、紅斑、真菌性腳趾甲(onchomycosis)及風濕性疾病。
此外，根據本發明之化合物可用來預防對器官或組織之局部缺血-及/或再灌注-相關的損害以及用於人類或動物來源之器官，器官部份，組織或組織部份，特別用於手術參與或於移植醫藥領域之灌注及貯藏(preservation)溶液中作為添加物。
再者，根據本發明之化合物適用來治療及/或預防腎臟疾病，特別是腎功能不全及腎衰竭。於本發明之內文中，腎功能不全及腎衰竭一詞包含其急性及慢性二種表現，以及如下或相關之腎臟病，如腎臟高度血液灌流、透析性高血壓、阻塞性尿路病、腎小球病變、腎小球性腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質性疾病、腎病型疾病，如原發性及先天性腎臟疾病、腎炎、免疫性腎臟疾病，如腎臟移植物排斥及由免疫複徵所誘發之腎臟疾病、由毒性物質所誘發之腎病、由顯影劑所誘發之腎病、糖尿病性及非-糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎臟囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化及腎病徵候群，其可例如藉由不正常地降低肌酸酐及/或水份排泄、不正常地提昇尿液中之血液濃度、氮、鉀及/或肌酸酐、腎臟酵素活性，例如谷胺醯合成酶改變、尿滲透性或尿容量改變、提升微白蛋白脲、大白蛋白脲、於腎小球及微動脈上之病變、腎小管擴張，血磷酸鹽過多及/或需要洗腎而診斷特徵。本發明亦包含根據本發明之化合物於治療及/或預防腎機能不全之後遺症，例如高血壓、肺硬化、心臟衰竭、尿毒症、貧血症、電解質失衡(例如高血鈣、低血鈉)及骨骼與碳水合物代謝失衡之用途。
此外，根據本發明之化合物適合用來治療及/或預防泌尿生殖器系統之障礙，例如膀胱過動症、排尿失衡、下泌尿道症狀(LUTS)、尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、勃起機能障礙及女性性機能障礙。
再者，根據本發明之化合物可用來治療氣喘病、慢性阻塞性肺病(COPD)及呼吸窘迫徵候群。
於本發明中所說明之化合物亦代表用來控制具有NO/cGMP系統失調特徵之中樞神經系統疾病的活性化合物。其等特別適合於改善認知損傷後之知覺、專注、學習或記憶，像那些特別伴隨著情境/疾病/症候群所發生者，如中度認知損傷、與老化-相關之學習與記憶損傷、與老化-相關之記憶缺失、血管性癡呆、腦外傷、中風、中風後發生的癡呆(中風-後癡呆)、後外傷性腦外傷、一般專注損傷、孩童中具有學習與記憶問題之專注損傷、阿茲海默氏症、里維氏(Lewy)體癡呆、具有腦部前額葉變性之癡呆包括紅肢病、帕金森氏症、進行性核上麻痺、具有皮質基底變性之癡呆、肌側索硬化(ALS)、亨丁頓氏病、多發性硬化、視神經床變性、克賈二氏(Creutzfeld-Jacob)癡呆、HIV癡呆、具有癡呆或柯薩可夫精神病(Korsakoff's psychosis)之精神分裂症者。其等亦適合用來治療中樞神經系統障礙如焦慮、緊張及抑鬱狀態，與CNS-相關之性機能障礙及睡眠失衡，及用來控制食物攝取、刺激物及上癮物質之病理性失衡。
再者，根據本發明之化合物亦適合用來控制腦血流且因此代表用來控制偏頭痛之有效試劑。其等亦適用於預防及控制腦梗塞(Apoplexia cerebri)之後遺症，如中風、腦局部缺血及腦外傷。根據本發明之化合物可同樣地用於控制疼痛之狀態。
此外，根據本發明之化合物具有抗發炎的作用且因此可用作為抗發炎劑用來治療及/或預防敗血症、多發性器官衰竭、腎臟之發炎性疾病、慢性腸道炎症如結腸炎潰瘍及克隆氏症、胰臟炎、腹膜炎、風濕性疾病、發炎性皮膚病及發炎性眼晴疾病。
由於其等之活性態樣，根據本發明之化合物特別適合用來治療及/或預防心血管疾病如心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、微循環障礙、血栓性栓塞疾病及動脈硬化。
本發明進一步關於根據本發明之化合物於治療及/或預防疾病，尤其是前面所提疾病之用途。
本發明進一步關於根據本發明之化合物於製造用來治療及/或預防疾病，尤其是前面所提疾病之醫藥品的用途。
本發明進一步關於使用根據本發明之化合物治療及/或預防疾病，尤其是前面所提疾病之方法。
本發明進一步關於治療及/或預防疾病，尤其是前面所提之疾病，藉著使用有效量之至少一種根據本發明化合物的方法。
根據本發明之化合物可單獨使用或，如果需要，與其他活性化合物合併。本發明進一步關於包括至少一種根據本發明之化合物及一種或多種其他活性化合物，特別用來治療及/或預防前面所提疾病之醫藥品。活性化合物適當組合之實例宜提及者為：
‧有機硝酸鹽及NO提供者，例如，硝普鈉、硝基甘油、異山梨糖醇酐一硝酸鹽、異山梨糖醇酐二硝酸鹽、莫絲多明(molsidomine)或SIN-1，及吸入性NO；
‧抑制環狀鳥苷一磷酸酯(cGMP)崩解之化合物，例如，磷二酯酶(PDE) 1、2及/或5抑制劑，特別PDE 5抑制劑如絲丹奈非(sildenafil)、發丹奈非(vardenafil)及塔大拉非(tadalafil)；
‧鳥苷酸環化酶之NO-獨立但血紅素-依賴刺激質，例如，特別說明於WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301及WO 03/095451中之化合物；
‧具有抗栓塞活性之試劑，例如且宜來自血小板凝聚抑制劑之群組，阻凝劑之群組或原纖維朊分解物質之群組；
‧降低血壓之活性化合物，例如且宜來自鈣拮抗劑、血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物性皮質素受體拮抗劑之群組，及利尿劑之群組；及/或
‧調節脂質代謝之活性化合物，例如且宜來自甲狀腺受體激動劑，膽固醇合成抑制劑之群組，例如且較佳為HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成酶抑制劑，來自ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合性膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑之群組。
具有抗栓塞活性之試劑宜指來自血小板凝聚抑制劑之群組，阻凝劑之群組或原纖維朊分解物質之群組的化合物。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與血小板凝聚抑制劑合併給藥，例如且較佳者為阿斯匹靈、柯哆格(clopidogrel)、呔柯啶(ticlopidine)或二噠莫(dipyridamole)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與凝血酶抑制劑合併給藥，例如且較佳者為西美拉加川(Ximelagatran)、美拉加川(melagatran)、必瓦利魯丁(bivalirudin)或克類森(clexane)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑合併給藥，例如且較佳者為提洛非邦(tirofiban)或阿比西辛馬(abciximab)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與因子Xa抑制劑合併給藥，例如且較佳者為利瓦洛沙邦(rivaroxaban)、阿比沙邦(apixaban)、非德沙邦(fidexaban)、拉咱沙邦(razaxaban)、方達巴里奴(fondaparinux)、伊達尼里奴(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與肝素或與低分子量(LMW)肝素衍生物合併給藥。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與維生素K拮抗劑合併給藥，例如且較佳者為香豆素。
降低血壓之試劑宜指來自鈣拮抗劑、血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物性皮質素受體拮抗劑之群組，及利尿劑群組之化合物。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與鈣拮抗劑合併給藥，例如且較佳者為硝苯吡啶、安洛地品(amlodipine)、維拉巴米(verapamil)或迪替參(diltiazem)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與α-1-受體阻斷劑合併給藥，例如且較佳者為普拉卓辛(prazosin)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與β-受體阻斷劑合併給藥，例如且較佳者為普洛普拉諾洛(propranolol)、阿添諾洛(atenolol)、提莫洛(timolol)、平多洛(pindolol)、歐普嵐諾洛(alprenolol)、歐普諾洛(oxprenolol)、盤布脫洛(penbutolol)、布普浪諾洛(bupranolol)、美提普浪諾洛(metipranolol)、納多洛(nadolol)、美品多洛(mepindolol)、卡拉沙洛(carazalol)，索他洛(sotalol)、美脫普洛(metoprolol)、貝他索洛(betaxolol)、西利普洛(celiprolol)、必索普洛(bisoprolol)、卡提歐洛(carteolol)、艾司莫洛(esmolol)、拉貝他洛(labetalol)、卡維第洛(carvedilol)、阿達普洛(adaprolol)、朗第歐洛(landiolol)、尼比弗洛(nebivolol)、艾潘諾洛(epanolol)或布新多洛(bucindolol)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與血管緊縮素AII拮抗劑合併給藥，例如且較佳者為羅沙坦(losartan)、甘第沙坦(candesartan)、凡沙坦(valsartan)、提米沙坦(telmisartan)或安柏沙坦(embursatan)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與ACE抑制劑合併給藥，例如且較佳者為安納拉普(enalapril)、卡脫普(captopril)、立辛諾普(lisinopril)、銳咪普(ramipril)、迪拉普(delapril)、福新諾普(fosinopril)、奎諾普(quinopril)、派林多普(perindopril)或川多普(trandopril)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與內皮素拮抗劑合併給藥，例如且較佳者為波森坦(bosentan)，達魯森坦(darusentan)、安必森坦(ambrisentan)或西他森坦(sitaxsentan)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係腎素抑制劑合併給藥，例如且較佳者為阿利司克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與礦物性皮質素受體拮抗劑合併給藥，例如且較佳者為螺并內酯(spironolactone)或艾普勒濃(eplerenone)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與利尿劑合併給藥，例如且較佳者為弗洛山米(furosemide)。
調節脂質代謝之試劑宜指來自CETP抑制劑、甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑如HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成酶抑制劑之群組，ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑之群組及脂蛋白(a)拮抗劑群組之化合物。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與CETP抑制劑合併給藥，例如且較佳者為妥西特必(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(亞凡提公司(Avant))。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與甲狀腺受體激動劑合併給藥，例如且較佳者為D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘塞洛寧(triiodothyronine)(T3)、CGS 23425或阿希特洛美(axitirome)(CGS 26214)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與來自司塔丁(statins)等級之HMG-CoA還原酶抑制劑合併給藥，例如且較佳者為洛瓦司塔丁(lovastatin)、幸瓦司塔丁(simvastatin)、波瓦司塔丁(pravastatin)、弗瓦司塔丁(fluvastatin)、阿托瓦司塔丁(atorvastatin)、洛蘇瓦司塔丁(rosuvastatin)或皮塔瓦司塔丁(pitavastatin)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與鯊烯合成酶抑制劑合併給藥，例如且較佳者為BMS-188494或TAK-475。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與ACAT抑制劑合併給藥，例如且較佳者為阿瓦西米貝(avasimibe)、美林納米(melinamide)、帕克提米(pactimibe)、艾弗希米(eflucimibe)或SMP-797。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與MTP抑制劑合併給藥，例如且較佳者為因普利塔比(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與PPAR-γ激動劑合併給藥，例如且較佳者為皮歐利塔唑(pioglitazone)或若西利塔唑(rosiglitazone)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與PPAR-δ激動劑合併給藥，例如且較佳者為GW 501516或BAY 68-5042。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與膽固醇吸收抑制劑合併給藥，例如且較佳者為伊茲提米(ezetimibe)、提克西(tiqueside)或巴馬克西(pamaqueside)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與脂酶抑制劑合併給藥，例如且較佳者為羅氏鮮(orlistat)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與聚和性膽汁酸吸附劑合併給藥，例如且較佳者為消膽胺、可利司提普(colestipol)、可利索凡(colesolvam)、膽膠(CholestaGel)或可利司提米(colestimide)。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與膽汁酸再吸收抑制劑合併給藥，例如且較佳者為ASBT(=IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
於本發明之較佳具體例中，根據本發明之化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑合併給藥，例如且較佳者為占卡本(gemcabene)鈣(CI-1027)或菸酸。
本發明進一步關於醫藥品，其包含至少一種根據本發明之化合物，通常與一種或多種惰性、非-毒性、製藥上適當之賦形劑一起，且關於其於上述目的上之用途。
根據本發明之化合物可系統性及/或局部性地作用。於此目的時，其等可以適當的方式，例如藉由口服、非經腸胃、肺部、鼻腔、舌下、舌、口腔、肛門、真皮、經皮、經結膜、耳部途徑或作為植入物或移植模給藥。
根據本發明之化合物可以適用於此等給藥途徑之給藥型式投服。
適合於口服給藥者為依據先前技藝功能且迅速傳送根據本發明之化合物及/或為改良式樣之給藥型式，且其含有根據本發明化合物之結晶及/或非晶形及/或溶解的型式，例如，錠劑(未包埋或包埋之錠劑，例如具有腸衣包埋層或為具有延遲及控制釋放根據本發明化合物可溶或溶解之塗層)、於口中迅速崩解之錠劑、或薄膜/扁片、薄膜/凍乾劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包埋之錠劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳濁劑、懸浮劑、氣溶膠或溶液。
非經腸胃給藥可避開吸收階段(例如經靜脈、經動脈、心臟內、脊髓內或腰內)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)而進行。適用於非經腸胃給藥之給藥型式為，尤其為溶液、懸浮液、乳濁液、凍乾劑或無菌粉劑之型式用於注射及灌注之製劑。
適用於其他給藥途徑者為，例如，用於吸入給藥(尤其是粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑、溶液或噴霧劑之醫藥型式；於舌、舌下或口腔給藥用錠劑、薄膜/扁片或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、陰道用膠囊、水性懸浮劑(洗劑、震盪混合物)、親脂性懸浮劑、軟膏、乳液、經皮的治療系統(例如貼布)、乳劑、糊劑、泡沫、撒粉、植入物或移植模。
以口服或非經腸胃給藥為宜，尤其是口服及經靜脈給藥。
根據本發明之化合物可轉換成所說明之給藥型式。此可以本身已知的方式藉著與惰性、無一毒性、製藥上適當之賦形劑混合而進行。此等賦形劑包括，尤其是載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨糖醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成及天然的聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、染劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及香味及/或臭氣遮蔽劑。
一般已證明，於非經腸胃給藥上有利的給藥數量為體重之約0.001至1毫克/公斤，宜約0.01至0.5毫克/公斤，以達到有效的結果，且於口服給藥時，該劑量為體重之約0.01至100毫克/公斤，宜約0.01至20毫克/公斤，且特佳為0.1至10毫克/公斤。
然而特別由於體重，給藥途徑，對活性組成份之個別反應，製劑性質及進行給藥之時間或區間之作用，如果適當，可能需要與所述量有所偏差。因此，於某些情況中以低於前提之最小量即足以達成，而於其他情況中則必須超過所提上限。如果投服較大量時，可於期間內適當地將此等分開成複數之劑量。
下列舉例之具體例係闡明本發明。本發明並非侷限於該實例。
於下列之試驗及實例中之百分比數據，除非另有指明，係為重量百分比；部份係為重量份。於液體/液態溶液時之溶劑比例，稀釋比例及濃度數據於各情況中係以體積計。
A.實例
縮寫與同義字：
abs.　無水
Ac　乙醯
AIBN　2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)
Aq.　含水，水性溶液
ATP　腺苷酸5'-三磷酸酯
Bn　苄基
　聚乙二醇十二烷基醚
BSA　牛血清白蛋白
Ex.　實例
Bu　丁基
C　濃度
Cat.　催化性
CI　化學電離(於MS中)
d　天
DAST　二乙基胺基三氟化硫
TLC　薄層層析法
DCI　直接化學電離(於MS中)
DDQ　2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
de　非對映立體異構物過量
DIBAH　二異丁基氫化鋁
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DTT　二硫蘇糖醇
EDC　N'-(3-二甲基胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺氫氯化物
ee對映體過量
EI　電子撞擊電離(於MS中)
ent　對映上純的，對映體
eq.　當量
ESI　電噴灑電離(於MS中)
Et　乙基
GC　氣體層析法
sat.　飽和
GTP　鳥苷5'-三磷酸酯
h　小時
HATU　O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽
HOBt　1-羥基-1H-苯并三唑水合物
HPLC　高壓，高效液體層析法
iPr　異丙基
conc.　濃的
LC-MS　液體層析法-偶合的質譜分析法
LDA　二異丙基醯胺鋰
LiHMDS　六甲基二矽烷化鋰[雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰]
Me　甲基
min　分鐘
MS　質譜分析法
NBS　N-溴琥珀醯亞胺
NMR　核磁共振分光法
p　對
Pd/C　披鈀木炭
Ph　苯基
PMB　對-甲氧基苄基
Pr　丙基
rac　消旋的，消旋物
Rf 　停滯指數(於TLC中)
RP　逆相(於HPLC中)
RT　室溫
Rt 　停滯時間(於HPLC中)
tBu　第三丁基
TEA　三乙醇胺
TFA　三氟醋酸
THF　四氫呋喃
UV　紫外光分光法
v/v　(溶液之)體積：體積比
GC-MS與LC-MS法：
方法1(GC-MS)：儀器：Micromass GCT，GC 6890；管柱：Restek　RTX-35，15米x 200微米x 0.33微米；固定氦流：0.88毫升/分鐘；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/分鐘→310℃(維持3分鐘)。
方法2(LC-MS)：MS儀器類型：Micromass ZQ；HPLC儀器類型：HP 1100系列；UV　DAD；管柱：Phenomenex　Gemini 3 μ 30毫米x 3.00毫米；流動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，流動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210毫微米。
方法3(LC-MS)：MS儀器類型：Micromass ZQ；HPLC儀器類型：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A汞柱20毫米x 4毫米；流動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，流動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→0.1分鐘90% A→3.0分鐘5% A→4.0分鐘5% A→4.01分鐘90% A；流速：2毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210毫微米。
方法4(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50毫米x 1毫米；流動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，流動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→0.1分鐘90% A→1.5分鐘10% A→2.2分鐘10% A；流速：0.33毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210毫微米。
方法5(LC-MS)：MS儀器類型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC儀器類型：Agilent 1100系列；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20毫米x 4毫米；流動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，流動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘100% A→1.0分鐘10% A→4.0分鐘10% A→4.01分鐘100% A(流速2.5毫升/分鐘)→5.00分鐘100% A；烘箱：50℃；流速：2毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法6(LC-MS)：儀器：WatersAcquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ，50毫米x 1毫米；流動相A：1升水+0.25毫升99%強度甲酸，流動相B：1升乙腈+0.25毫升99%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；流速：0.40毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210-400毫微米。
方法7(LC-MS)：MS儀器類型：Waters ZQ；HPLC儀器類型：Agilent 1100系列；UV DAD；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20毫米x 4毫米；流動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，流動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘100% A→1.0分鐘10% A→4.0分鐘10% A→4.1分鐘100% A(流速2.5毫升/分鐘)；烘箱：55℃；流速：2毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法8(GC-MS)：儀器：Micromass GCT，GC 6890；管柱：Restek RTX-35，15米x 200微米x 0.33微米；固定氦流：0.88毫升/分鐘；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/分鐘→310℃(維持12分鐘)。
方法9(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50毫米x 1毫米；流動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，流動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→0.3分鐘90% A→1.0分鐘10% A→4.8分鐘10% A；流速：0.33毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210毫微米。
方法10(GC-MS)：儀器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35，15米　x 200微米　x 0.33微米；固定氦流：1.20毫升/分鐘；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/分鐘→300℃(維持1.33分鐘)。
啟始物質與中間體：
實例1A 3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁酯
於氬氣下，將201毫升(1.39莫耳)第三丁基-丙-2-烯酸酯逐滴添加至含有100克(463毫莫耳)1-溴-2-甲基-3-硝基苯、322毫升(2.31莫耳)三乙胺、28.18克(92.58毫莫耳)三-2-甲苯基膦及10.39克(46.29毫莫耳)醋酸鈀(II)之2升DMF溶液，然後將該混合物於125℃攪拌36小時。冷卻至室溫後，將該反應混合物用飽和氯化銨水溶液攪拌且將有機相分離出來。將含水相用第三丁基甲基醚萃取三次，且將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗且於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除至乾。將所得到的殘質藉快速層析法於矽膠上予以純化(流動相：石油醚/醋酸乙酯9：1)。此得到89克(338毫莫耳，理論值之73%)呈無色固體之中間體第三丁基-(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸酯。將88克(334毫莫耳)該固體溶解於2升乙醇中，於室溫時加入7克披鈀木炭(10%)且將該混合物於大氣壓下予以氫化18小時。完全轉化後，將該反應溶液經由矽藻土過濾且將所得之濾出物於減壓下濃縮。此得到61.3克(260.5毫莫耳，理論值之78%)呈無色固體之標的化合物。LC-MS(方法2)：Rt =1.84分鐘；m/z=236(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：6.77(1H,t)，6.47(1H,d)，6.36(1H,d)，4.72(2H,s)，2.14(2H,t)，2.36(2H,t)，1.95(3H,s)，1.39(9H,s)。
實例2A 3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸乙酯
於氬氣下，將10.844克(108毫莫耳)丙-2-烯酸乙酯逐滴添加至含有7.8克(36.1毫莫耳) 1-溴-2-甲基-3-硝基苯、25毫升(180.5毫莫耳)三乙胺、2.197克(7.22毫莫耳)三-2-甲苯基膦及810毫克(3.6毫莫耳)醋酸鈀(II)之200毫升DMF溶液中，且然後將該混合物於125℃攪拌36小時。冷卻至室溫後，將該反應混合物用飽和氯化銨水溶液攪拌並將有機相分離出來。將含水相用第三丁基甲醚萃取三次，且將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗且於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除至乾。將所得到的殘質藉快速層析法於矽膠上予以純化(流動相：石油醚/醋酸乙酯3：1)。此得到6.6克(27.2毫莫耳，含量97%，理論值之75%)呈無色固體之中間體(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸乙酯。將6.6克(27.2毫莫耳，含量97%)該固體溶解於200毫升乙醇中，於室溫添加500毫克披鈀木炭(10%)且將該混合物於大氣壓下予以氫化過夜。反應達到完全後，將該反應溶液經由矽藻土過濾且將所得之濾出物於減壓下濃縮。此得到5.47克(26.38毫莫耳，含量97%，理論值之97%)呈無色固體之標的化合物。LC-MS(方法3)：Rt =1.07分鐘；m/z=208(M+H)+ 。
實例3A (2E)-3-(4-氟-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁酯
於氬氣下，將0.65克(16.3毫莫耳)氫化鈉(如60%懸浮液於礦物油中)首先添加至25毫升THF中且冷卻至0℃。然後緩緩逐滴加入4.29克(17毫莫耳)二乙基膦酸基醋酸第三丁酯。於30分鐘後，添加2.5克(14.8毫莫耳) 4-氟-3-硝基苯甲醛。將該反應混合物於室溫攪拌3小時，然後倒至100毫升水中，且每次用100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮。將該殘質藉快速層析法予以純化(矽膠，流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1)。此得到3.37克(理論值之85%)標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =6.45分鐘；m/z=211(M-t Bu)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.49(s,9H)，6.69(d,1H)，7.59-7.76(m,2H)，8.19(ddd,1H)，8.50(dd,1H)。
實例4A 3-(3-胺基-4-氟苯基)丙酸第三丁酯
將535毫克(2.00毫莫耳)(2E)-3-(4-氟-3-硝基苯基)丙-2-烯酸第三丁酯溶解於1毫升乙醇及1毫升THF中，且加入21.3毫克披鈀木炭(10%)。於室溫時，將該混合物於氫氣壓下、於大氣壓予以氫化過夜。然後將該反應混合物經由矽藻土用空吸法過濾出來，將殘質用THF清洗且將濾出物濃縮。此得到479毫克(理論值之100%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.06分鐘；m/z=184(M-C4 H8 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ=6.84(dd,1H)，6.58(dd,1H)，6.36-6.29(m,1H)，5.00(s,2H)，2.64(t,2H)，2.42(t,2H)，1.36(s,9H)。
實例5A (2E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙-2-烯酸第三丁酯
於氬氣下，將1.19克(29.64毫莫耳，60%)氫化鈉懸浮於25毫升甲苯及25毫升THF中，且將該混合物冷卻至0℃。然後緩緩逐滴添加7.28毫升(30.99毫莫耳)(二乙氧基磷醯)醋酸第三丁酯，且將該混合物於0℃攪拌30分鐘。然後將5克(26.94毫莫耳)4-氯-3-硝基苯甲醛添加至該反應混合物中，隨即將該混合物溫熱至室溫。將該混合物於室溫攪拌2小時，然後添加50毫升水。將有機相分離出來，且然後將含水相用醋酸乙酯再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯9：1)。此得到6.77克(23.86毫莫耳，理論值之77%)標的化合物。MS(DCI)：m/z=301(M+NH4 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ=8.46(d,1H)，8.07(dd,1H)，7.71(d,1H)，7.51(d,1H)，6.75(d,1H)，1.49(s,9H)。
實例6A 第三丁基-3-(3-胺基-4-氯苯基)丙酸酯
於室溫時，將500毫克披鈀木炭(10%)添加至含有6.74克(23.76毫莫耳)(2E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙-2-烯酸第三丁酯於200毫升乙醇及20毫升THF之溶液中，且將該混合物於大氣壓下予以氫化12小時。於該反應達到完全後(藉由TLC監測；流動相：環己烷/醋酸乙酯1：1)，將該反應溶液經由矽藻土過濾且將濾出物於減壓下濃縮。將該粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯4：1→2：1)。此得到1.40克(5.47毫莫耳，理論值之23%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.14分鐘；m/z=256(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ=7.08(d,1H)，6.62(s,1H)，6.39(dd,1H)，5.22(s,2H)，2.66(t,2H)，2.45(t,2H)，1.37(s,9H)。
實例7A 3-(3-胺基-4-氯苯基)丙酸甲酯
於回流中，將0.86毫升(11.7毫莫耳)亞硫醯(二)氯逐滴添加至含有1.0克(3.91毫莫耳)3-(3-胺基-4-氯苯基)丙酸第三丁酯於20毫升甲醇之溶液中。將該混合物於回流攪拌1.5小時，然後於冷卻後，用二氯甲烷稀釋。將該溶液添加至水中，且於各相分離後將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質於高度真空下乾燥。此得到745毫克(理論值之90.3%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =0.91分鐘；m/z=213/215(M+H)+ 。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=2.52-2.60(m,2H)，2.62-2.77(m,2H)，5.22(s,2H)，6.39(dd,1H)，6.62(d,1H)，7.06(d,1H)。
實例8A {1-[3-(二苄基胺基)-4-氟苯基]環丙基}醋酸甲酯
溶液A之製備：於氬氣下，將688毫克(16.2毫莫耳)氯化鋰溶解於50毫升THF中，然後將789毫克(32.5毫莫耳)鎂屑及23微升(0.023毫莫耳)含二異丁基氫化鋁於THF中之1M溶液加入。將該反應溶液於室溫攪拌10分鐘，然後冷卻至-10℃。然後添加5克(13.5毫莫耳)N,N-二苄基-5-溴-2-氟苯胺(CAS登記號碼869529-97-5)，且將該溶液於-10℃攪拌約1小時。
溶液B之製備：於氬氣下，將110毫克(2.6毫莫耳)氯化鋰及128毫克(1.3毫莫耳)氯化銅(I)於室溫懸浮於10毫升THF中，然後添加1.65毫升(12.98毫莫耳)氯(三甲基)矽烷及1.46克(12.98毫莫耳)環亞丙基醋酸甲酯(CAS登記號碼110793-87-8)。隨即，將該溶液於室溫再攪拌1小時。
將如上所得之溶液A冷卻至-40℃。然後將溶液B緩緩逐滴加入。將合併的溶液緩緩溫熱至-20℃且於該溫度攪拌1小時。然後將50毫升冰-冷之半飽和氯化銨溶液添加至該反應混合物中。將各相分離，然後將含水相用醋酸乙酯再萃取三次，並將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮至乾。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1)。此得到2.1克(5.2毫莫耳，理論值之39%)標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：7.33-7.25(8H，m)，7.25-7.18(2H,m)，7.02-6.94(1H,m)，6.78-6.69(2H,m)，4.27(4H,s)，3.43(3H,s)，2.48(2H,s)，0.78-0.73(2H,m)，0.63-0.58(2H,m)。LC-MS(方法5)：Rt =2.99分鐘；m/z=404(M+H)+ 。
實例9A [1-(3-胺基-4-氟苯基)環丙基]醋酸甲酯
於室溫，將200毫克披鈀木炭(10%)添加至含有2.1克(5.2毫莫耳){1-[3-(二苄基胺基)-4-氟苯基]環丙基}醋酸甲酯於100毫升乙醇之溶液中，且將混合物於大氣壓下予以氫化12小時。於該反應達到完全後(藉由TLC監測；流動相：環己烷/醋酸乙酯1：1)，將該反應溶液經由矽藻土過濾且將濾出物於減壓下濃縮。將該粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1)。此得到647毫克(2.9毫莫耳，理論值之56%)標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：6.88-6.78(1H,m)，6.70-6.62(1H,m)，6.44-6.35(1H,m)，4.98(2H,br. s)，3.51(3H,s)，2.55(2H,s)，0.84-0.79(2H,m)，0.78-0.73(2H,m)。GC-MS(方法1)：Rt =5.67分鐘；m/z=224(M+H)+ 。
實例10A 5-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
於氬氣下，將5.07克(126.93毫莫耳，60%)氫化鈉懸浮於150毫升THF中，且將該混合物冷卻至0℃。然後緩緩逐滴加入溶解於10毫升THF之10.70克(51.81毫莫耳)5-溴-2-氯苯胺，且將該混合物於0℃攪拌30分鐘。然後將25克(124.34毫莫耳)4-甲氧基苄基氯添加至該反應混合物中，隨即將該混合物溫熱至室溫。將該混合物於室溫攪拌2小時，然後緩緩倒至150毫升冰-水上。將有機相分離出來，且將含水相用醋酸乙酯再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將該粗產物層析純化[管柱：Kromasil Si 6012，350毫米　x 30毫米；流動相A：異己烷，流動相B：醋酸乙酯；梯度：0分鐘98% A→4.65分鐘98% A→13分鐘87% A→13.01分鐘98% A→13.28分鐘98% A；流速：70毫升/分鐘；溫度：20℃；UV偵測：265毫微米]。此得到12.37克(27.69毫莫耳，理論值之57%)標的化合物。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：7.37(1H,d)，7.26-7.19(5H,m)，7.19-7.14(1H,m)，6.86(4H,d)，4.11(4H,s)，3.71(6H,s)。LC-MS(方法4)：Rt =1.68分鐘；m/z=446(M)+ 。
實例11A {3-[雙(4-甲氧基苄基)胺基]-4-氯苯基}二羥硼酸
於氬氣及於-78℃時，將6.1毫升(15.25毫莫耳)含有正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液緩緩逐滴添加至含有5.2克(11.64毫莫耳) 5-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺於100毫升THF/二乙醚(1：1)之溶液中。將該反應混合物於-78℃攪拌60分鐘，然後緩緩加入4.3毫升(18.62毫莫耳)三異丙基硼酸酯。然後將該反應溶液於-78℃再攪拌15分鐘，然後緩緩溫熱至室溫且於該溫度再攪拌3小時。然後計量加入150毫升冰-水。將有機相分離出來，然後將含水相用醋酸乙酯再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將該粗產物於矽膠上層析純化(流動相：首先為環己烷/醋酸乙酯10：1→9：1→4：1，然後二氯甲烷/甲醇95：5)。此得到2.54克(6.17毫莫耳，理論值之53%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.20分鐘；m/z=412(M+H)+ 。
實例12A 坦(oxetan)-3-亞基醋酸苄酯
於氬氣及於0℃時，將3.0克(41.63毫莫耳)坦-3-酮(CAS登記號碼6704-31-0)溶解於50毫升二氯甲烷中，然後添加18.8克(45.79毫莫耳)(三苯基-λ5-亞膦基(phosphanylidene)醋酸苄酯。然後將該反應混合物緩緩溫熱至室溫且再攪拌15分鐘。然後將該反應溶液濃縮至乾。將殘質於25毫升二乙醚中提取且攪拌，且將該混合物保持於4℃ 12小時。將沉澱的三苯基膦氧化物過濾出來且將濾出物濃縮至乾。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯4：1→1：1)。此得到4.2克(20.57毫莫耳，理論值之49%)標的化合物。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.42-7.30(5H,m)，5.85-5.80(1H,m),5.39-5.34(2H,m)，5.27-5.22(2H,m)，5.13(2H,s)。MS(DCI)：m/z=205(M+H)+ 。
實例13A (3-{3-[雙(4-甲氧基苄基)胺基]-4-氯苯基}坦-3-基)醋酸苄酯
於氬氣且於室溫下，將1.6毫升(2.37毫莫耳)1.5 M氫氧化鉀水溶液，272毫克(1.82毫莫耳)坦-3-亞基醋酸苄酯及750毫克(1.82毫莫耳){3-[雙(4-甲氧基苄基)胺基]-4-氯苯基}二羥硼酸連續添加至含有45毫克(0.09毫莫耳)(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯/氯化銠(I)二聚體於25毫升二烷之溶液中。然後將該反應溶液於室溫攪拌4小時。於該反應達到完全後，將該溶液濃縮至乾且將殘質於25毫升水及25毫升醋酸乙酯中提取。將各相分離且將含水相用醋酸乙酯再萃取三次，且將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮至乾。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯4：1→1：1)。此得到669毫克(1.17毫莫耳，理論值之64%)標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：7.34-7.26(4H,m)，7.18-7.13(4H,m)，7.12-7.07(2H,m)，6.86-6.76(6H,m)，4.90(2H,s)，4.72(2H,d)，4.57(2H,d)，4.01(6H,s)，3.08(2H,s)。LC-MS(方法6)：Rt =1.45分鐘；m/z=572(M)+ 。
下列化合物係類似合成實例13A而得到：
實例15A [3-(3-胺基-4-氯苯基)坦-3-基]醋酸苄酯
於室溫，將576毫克(2.54毫莫耳)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)添加至含有660毫克(1.15毫莫耳)(3-{3-[雙(4-甲氧基苄基)胺基]-4-氯苯基}坦-3-基)醋酸苄酯於30毫升二氯甲烷及6毫升水之溶液中，且將該混合物攪拌2小時。於該反應達到完全後(藉由TLC監測；流動相：環己烷/醋酸乙酯2：1)，將25毫升飽和碳酸氫鈉溶液添加至該反應溶液中。將各相分離，然後將含水相用二氯甲烷再萃取三次，且將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮至乾。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯5：1)。此得到360毫克(0.98毫莫耳，含量90%，理論值之85%)標的化合物。LC-MS(方法4)：Rt =1.18分鐘；m/z=332(M+H)+ 。
下列化合物係類似合成實例15A而得到：
實例17A 3-溴-2-氟苯胺
將2.0克(9.09毫莫耳)3-溴-2-氟硝基苯溶解於10毫升二烷中，且於室溫添加8.62克(45.45毫莫耳)氯化錫(II)。於添加數滴1N氫氯酸後，將該混合物於70℃加熱2小時。於冷卻後，將該反應混合物於減壓下濃縮且將殘質於醋酸乙酯中提取。將該溶液用1N氫氧化鈉水溶液、水及飽和氯化鈉溶液連續清洗二次，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1)。此得到997毫克(理論值之57.7%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =0.88分鐘；m/z=189/191(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=5.43(s,2H)，6.66-6.85(m,3H)。
實例18A (2E)-3-(3-胺基-2-氟苯基)丙烯酸第三丁酯
將5.2毫升(37.1毫莫耳)三乙胺加至含有1.41克(7.42毫莫耳)3-溴-2-氟苯胺及2.85克(22.3毫莫耳)丙烯酸第三丁酯於8毫升DMF之溶液中。將燒瓶清空三次且用氬氣通氣，且然後添加451毫克(1.48毫莫耳)三-2-甲苯基膦及166.6毫克(0.74毫莫耳)醋酸鈀(II)。再次，將反應容器清空二次且用氬氣通氣，且然後將該混合物加熱至約140℃。於劇烈攪拌2小時後，將該反應混合物冷卻並添加至飽和碳酸氫鈉溶液。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1)。此得到1660毫克標的產物(理論值之94.3%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.12分鐘；m/z=279(M+H+CH3 CN)+ 。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.48(s,9H)，5.27(s,2H)，6.45(d,1H)，6.73-7.02(m,3H)，7.59(d,1H)。
實例19A 3-(3-胺基-2-氟苯基)丙酸第三丁酯
將披鈀木炭(10%)加至含1660毫克(7.0毫莫耳)(2E)-3-(3-胺基-2-氟苯基)丙烯酸第三丁酯於5毫升乙醇及3毫升THF之混合物的溶液中，且將該混合物於大氣壓、於氫氣壓下劇烈攪拌過夜。然後將該反應混合物經由矽藻土過濾，且將濾出物殘質用乙醇/THF重複清洗。將合併的濾出物於減壓下濃縮且將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1→10：1)。此得到1350毫克標的產物(理論值之80.6%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.07分鐘；m/z=225。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,9H)，2.45(t,2H)，2.74(t,2H)，5.00(s,2H)，6.24-6.46(m,1H)，6.51-6.66(m,1H)，6.66-6.82(m,1H)。
實例20A (E/Z)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯
將3.17克氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，79.36毫莫耳)懸浮於90毫升THF/DMF混合物(2：1)中。將該混合物冷卻至0℃，且逐滴加入含有19.76克(82.96毫莫耳)2-膦酸基丙酸三乙酯於60毫升THF/DMF(2：1)之溶液中。於30分鐘後，將含有12.2克(72.14毫莫耳)4-氟-3-硝基苯甲醛於60毫升THF/DMF(2：1)中之溶液於0℃逐滴加入。於添加終了後，將該反應混合物緩緩溫熱至室溫且於該溫度攪拌2小時。然後將該反應混合物添加至水中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)。此得到15.2克(理論值之83.2%)呈E/Z異構混合物(E/Z 91：9)標的產物。LC-MS(方法6)：Z異構物：Rt =1.11分鐘；m/z=254(M+H)+ ；E異構物：Rt =1.14分鐘；m/z=254(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：E異構物：δ[ppm]=1.28(t,3H)，4.22(q,2H)，7.59-7.73(m,2H)，7.92(ddd,1H)，8.24(dd,1H)。
實例21A (+/-)-3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯
將披鈀木炭(10%)添加至含有15.2克(60.02毫莫耳)(E/Z)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(E/Z 91：9)於100毫升乙醇及100毫升THF之混合物，且將該混合物於大氣壓、於氫氣壓下劇烈攪拌過夜。然後將該反應混合物經由賽力特矽藻土(celite)過濾，將殘質用乙醇/二氯甲烷清洗且將合併的濾出物於減壓下濃縮。將該產物於高度真空下乾燥。此得到13.34克標的產物(理論值之98.7%)。LC-MS(方法6)：Rt =0.98分鐘；m/z=226(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.04(d,3H)，1.12(t,3H)，2.46-2.50(m,1H)，2.55-2.66(m,1H)，2.66-2.78(m,1H)，4.01(q,2H)，5.00(s,2H)，6.18-6.35(m,1H)，6.55(dd,1H)，6.84(dd,1H)。
將如上所得之消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.15毫升；溫度：30℃；流動相：90%異己烷/10%乙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。7.25克消旋物產生3.43克對映體1(實例22A)及3.35克對映體2(實例23A)：
實例22A (+)-(2S)-3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯
產量：3.43克LC-MS(方法6)：Rt =0.97分鐘；m/z=226(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.04(d,3H)，1.12(t,3H)，2.46-2.50(m,1H)，2.55-2.66(m,1H)，2.66-2.78(m,1H)，4.01(q,2H)，5.00(s,2H)，6.18-6.35(m,1H)，6.55(dd,1H)，6.84(dd,1H)。[α]D 20=+18.3°，c=0.465，氯仿。
實例23A (-)-(2R)-3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯
產量：3.35克LC-MS(方法6)：Rt =0.97分鐘；m/z=226(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.04(d,3H)，1.12(t,3H)，2.46-2.50(m,1H)，2.55-2.66(m,1H)，2.68-2.79(m,1H)，4.01(q,2H)，5.00(br. s,2H)，6.30(dd,1H)，6.55(dd,1H)，6.84(dd,1H)。[α]D 20 =-31.4°，c=0.520，氯仿。
實例24A (E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯
將4.74克氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，118.56毫莫耳)懸浮於93毫升THF/DMF混合物(1：1)中。將該混合物冷卻至0℃，且逐滴添加26.6毫升(123.95毫莫耳)2-膦酸基丙酸三乙酯。於30分鐘後，將20.0克(107.78毫莫耳)4-氯-3-硝基苯甲醛於0℃加入。於添加終了後，將該反應混合物緩緩溫熱至室溫且於該溫度再攪拌3小時。然後將該反應混合物添加至水中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯70：1→50：1)。此得到26.7克(理論值之91.9%)呈E/Z異構混合物(E/Z 91：9)標的產物。LC-MS(方法4)：Z異構物：Rt =1.32分鐘；m/z=255；E異構物：Rt =1.36分鐘；m/z=270(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：E異構物：δ[ppm]=1.28(t,3H)，2.06(d,3H)，4.22(q,2H)，7.56-7.67(m,1H)，7.75-7.87(m,2H)，8.17(d,1H)。
實例25A (+/-)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-甲基丙酸乙酯
將10.0克(37.08毫莫耳)(E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(E/Z 91：9)溶解於25毫升醋酸乙酯及25毫升醋酸中，且添加披鈀木炭(10%)。將該反應混合物於大氣壓、於氫氣壓下劇烈攪拌總計6小時，將另外的25毫升醋酸及再一份10%披鈀木炭於2小時後加入。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾且將殘質用乙醇/二氯甲烷清洗。將合併的濾出物用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯30：1→10：1)。此得到4.01克標的產物(理論值之44.7%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.06分鐘；m/z=242(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.05(d,3H)，1.12(t,3H)，2.47-2.50(m,1H)，2.56-2.67(m,1H)，2.67-2.78(m,1H)，4.02(q,2H)，5.23(s,2H)，6.35(dd,1H)，6.58(d,1H)，7.05(d,1H)。
將如上所得之消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.15毫升；溫度：35℃；流動相：50%異己烷/50%異丙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。10.3克消旋物得到4.0克對映體1(實例26A)及3.7克對映體2(實例27A)：
實例26A (-)-(2R)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-甲基丙酸乙酯
產量：4.0克LC-MS(方法7)：Rt =2.27分鐘；m/z=196/198。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.05(d,3H)，1.12(t,3H)，2.47-2.50(m,1H)，2.54-2.66(m,2H)，2.68-2.80(m,1H)，4.02(q,2H)，5.23(s,2H)，6.35(dd,1H)，6.58(d,1H)，7.05(d,1H)。[α]D 20 =-35.8°，c=0.560，氯仿。
實例27A (+)-(2S)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-甲基丙酸乙酯
產量：3.7克1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.05(d,3H)，1.12(t,3H)，2.47-2.50(m,1H)，2.56-2.67(m,1H)，2.67-2.81(m,1H)，4.02(q,2H)，5.23(br. s,2H)，6.35(dd,1H)，6.58(d,1H)，7.05(d,1H)。[α]D 20=+35.1°，c=0.525，氯仿。
實例28A (2E/Z)-2-(4-氯-3-硝基亞苄基)丁酸乙酯
將1.19克氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，29.64毫莫耳)懸浮於50毫升THF/DMF混合物(1：1)中。將該混合物冷卻至0℃，且逐滴加入7.3毫升(30.99毫莫耳)2-膦酸基丁酸三乙酯。於30分鐘後，將5.0克(26.94毫莫耳)4-氯-3-硝基苯甲醛於-10℃時每次加入少許。於添加終了後，將該反應混合物於0℃攪拌5小時且然後緩緩溫熱至室溫過夜。然後將該反應混合物添加至水中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯6：1)。此得到7.05克(理論值之92.1%)呈E/Z異構混合物之標的產物。LC-MS(方法6)：Rt =1.24分鐘及1.26分鐘；無電離。
實例29A (+/-)-乙基2-(3-胺基-4-氯苄基)丁酸酯
將7.05克(24.84毫莫耳)(2E/Z)-2-(4-氯-3-硝基亞苄基)丁酸乙酯溶解於35毫升醋酸乙酯及35毫升醋酸中，且添加披鈀木炭(10%)。將該反應混合物於大氣壓、於氫氣壓下劇烈攪拌總計6小時，將另外的10%披鈀木炭於4小時後加入。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾且將殘質用醋酸乙酯/THF清洗。將合併的濾出物用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯30：1→10：1)。此得到4.12克標的產物(理論值之64.9%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.14分鐘；m/z=210。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.84(t,3H)，1.10(t,3H)，1.42-1.59(m,2H)，2.40-2.80(m,4H)，4.01(q,2H)，5.23(s,2H)，6.34(dd,1H)，6.58(d,1H)，7.05(d,1H)。
將如上所得之消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.43毫升；溫度：30℃；流動相：乙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。3.22克消旋物產生1.22克對映體1(實例30A)及1.27克對映體2(實例31A)：
實例30A (-)-乙基(2R)-2-(3-胺基-4-氯苄基)丁酸酯
產量：1.22克LC-MS(方法6)：Rt =1.14分鐘；m/z=210。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.84(t,3H)，1.10(t,3H)，1.42-1.56(m,2H)，2.39-2.48(m,1H)，2.56-2.73(m,3H)，4.01(q,2H)，5.11-5.27(m,2H)，6.34(dd,1H)，6.58(d,1H)，7.05(d,1H)。[α]D 20 =-28.1°，c=0.510，氯仿。
實例31A (+)-乙基(2S)-2-(3-胺基-4-氯苄基)丁酸酯
產量：1.27克LC-MS(方法6)：Rt =1.15分鐘；m/z=210。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.84(t,3H)，1.10(t,3H)，1.46-1.55(m,2H)，2.42-2.49(m,1H)，2.54-2.69(m,3H)，4.01(q,2H)，5.22(s,2H)，6.34(dd,1H)，6.57(d,1H)，7.05(d,1H)。[α]D 20 =+34.1°，c=0.550，氯仿。
實例32A (2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丁-2-烯酸第三丁酯
將2.87克氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，71.65毫莫耳)懸浮於80毫升THF中。將該混合物冷卻至0℃，且將17.6毫升(74.9毫莫耳)(二乙氧基磷醯)醋酸第三丁酯逐滴加入。於30分鐘後於0℃添加13.0克(65.1毫莫耳)4-氯-3-硝基苯乙酮。於添加終了後，將該反應混合物緩緩溫熱至室溫且於室溫再攪拌1.5小時，且然後將該混合物添加至水中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1→10：1)。此得到17.03克(理論值之87.8%)呈E/Z異構混合物(E/Z約1：1)標的產物。LC-MS(方法5)：異構物1：Rt =2.61分鐘；m/z=255；異構物2：Rt =2.77分鐘；m/z=224。
實例33A (+/-)-3-(3-胺基-4-氯苯基)丁酸第三丁酯
將11.5克(38.62毫莫耳)(2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丁-2-烯酸第三丁酯(E/Z約1：1)溶解於60毫升醋酸乙酯及60毫升醋酸中，且添加披鈀木炭(10%)。將該反應混合物於大氣壓、於氫氣壓下劇烈攪拌6小時。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾且將殘質用醋酸乙酯清洗。將合併的濾出物用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯30：1)。此得到3.90克(理論值之37.4%)標的產物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.14(d,3H)，1.31(s,9H)，2.38(dd,2H)，2.95(q,1H)，5.21(br. s,2H)，6.42(dd,1H)，6.65(d,1H)，7.06(d,1H)。
將如上所得之消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.15毫升；溫度：30℃；流動相：90%異己烷/10%乙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。5.0克消旋物得到2.1克對映體1(實例34A)及1.8克對映體2(實例35A)：
實例34A (+)-(3S)-3-(3-胺基-4-氯苯基)丁酸第三丁酯
LC-MS(方法4)：Rt =1.34分鐘；m/z=270(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )=δ[ppm]=1.14(d,3H)，1.31(s,9H)，2.19-2.45(m,2H)，2.95(q,1H)，5.20(s,2H)，6.42(dd,1H)，6.65(d,1H)，7.06(d,1H)。[α]D 20 =+20.9°，c=0.670，氯仿。
實例35A (-)-(3R)-3-(3-胺基-4-氯苯基)丁酸第三丁酯
LC-MS(方法4)：Rt =1.34分鐘；m/z=214(M+H-C4 H8 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.14(d,3H)，1.31(s,9H)，2.38(dd,2H)，2.95(q,1H)，5.20(br. s，2H)，6.42(dd,1H)，6.65(d,1H)，7.06(d,1H)。[α]D 20 =-24.1°，c=0.570，氯仿。
實例36A (2E/Z)-3-(4-氟-3-硝基苯基)丁-2-烯酸第三丁酯
將4.81克氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，120.13毫莫耳)懸浮於含有120毫升THF及120毫升DMF之混合物中。將該混合物冷卻至0℃，且逐滴加入29.5毫升(125.59毫莫耳)(二乙氧基磷醯)醋酸第三丁酯。於30分鐘後，將20.0克(109.21毫莫耳)4-氟-3-硝基苯乙酮於0℃添加。於添加終了後，將該反應混合物緩緩溫熱至室溫且於室溫再攪拌3.5小時，其後將該混合物添加至水中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1)。此得到7.24克(理論值之23.6%)呈E/Z異構混合物(E/Z約1.2：1)標的產物。LC-MS(方法4)：異構物1：Rt =1.34分鐘；m/z=208；異構物2：Rt =1.42分鐘；m/z=208。
實例37A (+/-)-3-(3-胺基-4-氟苯基)丁酸第三丁酯
將7.24克(25.74毫莫耳)(2E/Z)-3-(4-氟-3-硝基苯基)丁-2-烯酸第三丁酯(E/Z約1.2：1)溶解於200毫升乙醇中，且添加披鈀木炭(10%)。將該反應混合物於大氣壓、於氫氣壓下劇烈攪拌過夜。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾，且將殘質用醋酸乙酯清洗二次。將合併的濾出物於減壓下濃縮且將殘質於高度真空下乾燥。此得到6.02克標的產物(理論值之92.4%)。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.14(d,3H)，1.31(s,9H)，2.37(dd,2H)，2.95(q,1H)，4.98(s,2H)，6.36(ddd,1H)，6.62(dd,1H)，6.85(dd,1H)。
將如上所得之消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.15毫升；溫度：35℃；流動相：65%異己烷/35%乙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。6.0克消旋物產生2.44克對映體1(實例38A)及1.92克對映體2(實例39A)：
實例38A (+)-(3S)-3-(3-胺基-4-氟苯基)丁酸第三丁酯
LC-MS(方法6)：Rt =1.11分鐘；m/z=254(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.14(d,3H)，1.31(s,9H)，2.18-2.46(m,2H)，2.95(q,1H)，4.99(br. s，2H)，6.36(ddd,1H)，6.61(dd,1H)，6.85(dd,1H)。[α]D 20 =+22.5°，c=0.570，氯仿。
實例39A (-)-(3R)-3-(3-胺基-4-氟苯基)丁酸第三丁酯
LC-MS(方法6)：Rt =1.11分鐘；m/z=254(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.14(d,3H)，1.31(s,9H)，2.26-2.45(m,2H)，2.95(q,1H)，4.99(br. s,2H)，6.36(ddd,1H)，6.62(dd,1H)，6.85(dd,1H)。[α]D 20 =-23.2°，c=0.510，氯仿。
實例40A 3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯
將9.65克(111毫莫耳)二氧化錳添加至含有6.5克(31.7毫莫耳)3-溴-4-氟苄醇及13.25克(38毫莫耳)乙氧基羰基於390毫升甲苯之溶液中。將該反應混合物於回流加熱，於1小時後再將9.65克二氧化錳加入且於回流持續加熱過夜。於冷卻後，將該混合物經由賽力特矽藻土過濾且將濾出物濃縮。將該殘質藉快速層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯5：1)。此得到7.05克(理論值之81%)呈E/Z異構混合物型式之標的產物。LC-MS(方法4)：Rt =1.33分鐘及1.35分鐘；m/z=273/275(M+H)+ 。
實例41A 消旋-乙基2-(3-溴-4-氟苯基)-反式-環丙烷羧酸酯
於氬氣下，首先將381毫克(9.52毫莫耳)氫化鈉(60%於石蠟油中)添加至20毫升DMSO中，且於室溫一次加入2.1克(9.52毫莫耳)三甲基二甲基亞碸碘化物。於氣體逸出停止後，緩緩逐滴加入溶解於10毫升DMSO之2.0克(7.3毫莫耳)3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯。將該反應混合物於50℃加熱過夜，然後冷卻至室溫且，無需進一步反應，藉快速層析法於矽膠上予以純化(流動相：異己烷/醋酸乙酯100：1)。此得到907毫克(理論值之43%)標的產物。LC-MS(方法6)：Rt =1.20分鐘；m/z=289(M+H)+ 。GC-MS(方法1)：Rt =5.85分鐘；m/z=287/289(M+H)+ 。1 H-NMR(500 MHz，CDCl3 )：δ[ppm]=1.20-1.33(m,4H)，1.56-1.63(m,1H)，1.80-1.88(m,1H)，2.43-2.52(m,1H)，4.17(q,2H)，7.00-7.06(m,2H)，7.28(d,1H)。
實例42A 消旋-乙基2-[3-(苄基胺基)-4-氟苯基]-反式-環丙烷羧酸酯
於氬氣下，將361.5毫克(3.8毫莫耳)第三丁醇鈉懸浮於12.9毫升甲苯中，且連續加入900毫克(3.1毫莫耳)(+/-)-反式-乙基2-(3-溴-4-氟苯基)環丙烷羧酸酯、403毫克(3.8毫莫耳)苄胺、28.7毫克(0.03毫莫耳)三(二亞苄基丙酮)二鈀及19.5毫克(0.03毫莫耳)消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘。將該混合物於110℃加熱4小時。然後將該反應混合物冷卻至室溫，將100毫升醋酸乙酯及50毫升飽和氯化銨溶液加入，且將該混合物經由賽力特矽藻土過濾。將有機相分離出來，於各情況中用50毫升飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且濃縮。將該粗產物藉製備性HPLC予以純化。此得到262毫克純度66%之標的化合物(理論值之18%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.28分鐘；m/z=314(M+H)+ 。
實例43A 消旋-乙基2-[3-胺基-4-氟苯基]-反式-環丙烷羧酸酯
將262毫克(純度66%，0.55毫莫耳)(+/-)-乙基2-[3-(苄基胺基)-4-氟苯基]-反式-環丙烷羧酸酯溶解於5毫升乙醇/THF(1：1)中，將26毫克披鈀木炭(10%)加入且將該混合物於室溫使用1巴氫氣壓予以氫化24小時。然後將該反應混合物經由賽力特矽藻土過濾，將殘質用乙醇清洗且將濾出物濃縮。將以此方式所得之粗產物藉製備性HPLC予以純化。此得到87毫克(理論值之69%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =0.96分鐘；m/z=224(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.17-1.23(m,3H)，1.23-1.28(m,1H)，1.39(dt,1H)，1.67-1.81(m,1H)，2.21-2.31(m,1H)，4.09(q,2H)，6.31(ddd,1H)，6.55(dd,1H)，6.86(dd,1H)。
實例44A 3-胺基-4-氟苯乙酮
於0℃，將含有11.1克(89毫莫耳)氯化錫二水合物於12毫升水中之溶液於15分鐘期間逐滴加至含有3克(16.4毫莫耳)4-氟-3-硝基苯乙酮於7.8毫升12 N氫氯酸之溶液中。然後將該反應混合物回流加熱15分鐘且隨即於室溫攪拌過夜。然後將該反應混合物倒在冰上，用50%強度之氫氧化鈉水溶液調整至pH 12且用醋酸乙酯萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且濃縮。此得到2.47克(純度90%，理論值之87%)標的化合物。LC-MS(方法5)：Rt =1.32分鐘；m/z=154(M+H)+ 。
實例45A及實例46A (2E)-3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯及(2Z)-3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯
於0℃，將6.92毫升(7.68克，32.3毫莫耳)2-膦酸基丙酸三乙酯緩緩逐滴加至含有1.29克氫化鈉(60%於石蠟油中；32.3毫莫耳)於24.7毫升THF之懸浮液中。將該反應混合物攪拌30分鐘，且然後添加2.47克(純度90%，14.5毫莫耳)3-胺基-4-氟苯乙酮。首先將該反應混合物於室溫攪拌1小時，然後於回流攪拌2小時，然後冷卻至室溫並攪拌過夜。然後將該混合物倒入水中，且於各情況中用100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮並將該殘質藉快速層析法於矽膠上予以純化(流動相：甲苯/醋酸乙酯5：1)。此得到分開型式之2E異構物612毫克(理論值之15%)(實例45A)及2Z異構物529毫克(理論值之13%)(實例46A)。2E異構物(實例45A)：LC-MS(方法6)：Rt =1.05分鐘；m/z=238(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22-1.29(m,3H)，1.69(d,3H)，2.11(d,3H)，4.17(d,2H)，6.30(ddd,1H)，6.56(dd,1H)，6.97(dd,1H)。2Z異構物(實例46A)：LC-MS(方法6)：Rt =0.99分鐘；m/z=238(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.85(t,3H)，1.86-1.92(m,3H)，1.94-2.01(m,3H)，3.82(q,2H)，6.24(ddd,1H)，6.51(dd,1H)，6.87(dd,1H)。
實例47A 消旋-蘇-乙基3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丁酸酯
將4.8毫克披鈀木炭(10%)加至含有48毫克(0.2毫莫耳)(2E)-3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯於5毫升甲醇之溶液中。將該反應混合物於1巴氫氣壓下予以氫化過夜。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾且將濾出物濃縮。此得到35.8毫克(理論值之74%)標的化合物，其含有約20%赤異構物。LC-MS(方法6)：Rt =1.02分鐘；m/z=240(M+H)+ 。
實例48A 消旋-赤-乙基3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丁酸酯
將3毫克披鈀木炭(10%)加至含有30毫克(0.13毫莫耳)(2Z)-3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯於3.1毫升甲醇之溶液中。將該反應混合物於1巴氫氣壓下予以氫化過夜。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾且將濾出物濃縮。此得到22.5毫克(理論值之74%)標的化合物，其含有約5%蘇異構物。LC-MS(方法6)：Rt =1.04分鐘；m/z=240(M+H)+ 。
實例49A (2E)-3-(4-氟-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁酯
於氬氣下，首先將0.65克氫化鈉(60%於石蠟油中；16.3毫莫耳)加至25毫升THF中，且將該混合物冷卻至0℃。然後將4.29克(17毫莫耳)第三丁基二乙基膦酸基醋酸酯緩緩逐滴加入。攪拌30分鐘後，添加2.5克(14.8毫莫耳)4-氟-3-硝基苯甲醛。將該反應混合物於室溫攪拌3小時，然後倒至100毫升水中且於各情況中用100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮。將該殘質藉快速層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1)。此得到3.37克(理論值之85%)標的產物。GC-MS(方法1)：Rt =6.45分鐘；m/z=211(M-tBu)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.49(s,9H)，6.69(d,1H)，7.59-7.76(m,2H)，8.19(ddd,1H)，8.50(dd,1H)。
實例50A (2E)-3-(4-氰基-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁酯
將134毫克(2.06毫莫耳)氰化鉀加至含有500毫克(1.87毫莫耳)(2E)-3-(4-氟-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁酯於5.4毫升DMF中之溶液。將該反應混合物於室溫攪拌過夜且然後直接藉由快速層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯混合物)。此得到57毫克(理論值之11%)標的化合物。LC-MS(方法5)：Rt =2.40分鐘；m/z=292(M+NH4 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.39-1.58(m,9H)，6.91(d,1H)，7.73(d,1H)，8.19(d,1H)，8.26-8.38(m,1H)，8.72(d,1H)。
實例51A 3-(3-胺基-4-氰基苯基)丙酸第三丁酯
將4.9毫克披鈀木炭(10%)加至含有48.9毫克(0.18毫莫耳)(2E)-3-(4-氰基-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁酯於4.4毫升乙醇之溶液中。將該反應混合物使用1巴氫氣壓、於室溫予以氫化過夜。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾且將濾出物濃縮。此得到43.5毫克(理論值之99%)純度85%之標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.06分鐘；m/z=247(M+H)+ 。
實例52A (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
於室溫，將133毫升(1.82毫莫耳)亞硫醯(二)氯緩緩添加至含287克(1.65莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸[A.Gerlach and U. Schulz，Speciality chemicals Magazine 24(4)，37-38(2004)；CAS編號142：179196]之580毫升乙醇中。然後將該反應溶液加熱至80℃且於該溫度攪拌2小時。然後將該混合物冷卻至室溫，將250毫升水緩緩加入，並將該混合物於各情況中用150毫升第三丁基甲醚萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於300毫巴之減壓下於30℃移除。然後將該粗產物於100毫巴及65℃之排出溫度(head temperature)下蒸餾。此得到225.8克(113莫耳，理論值之74%)呈無色液體之標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：4.10(2H,q)，2.88-2.72(1H,m)，2.66-2.57(1H,m)，2.46-2.36(1H,m)，1.19(3H,t)，1.11(3H,d)。GC-MS(方法1)：Rt =1.19分鐘；m/z=184(M)+ 。[α]D 20 =+16.1°，c=0.41，甲醇。
實例53A 4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)
於氬氣下，首先將196.9毫克(0.88毫莫耳)醋酸鈀(II)及724.8毫克(1.84毫莫耳)2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯加至50毫升無水甲苯中。然後緩緩添加含有43.8毫升(43.8毫莫耳)六甲基二矽疊氮鋰(lithium hexamethyl-disilazide)於THF之1 M溶液中，並將該反應溶液於室溫攪拌10分鐘。然後將該反應溶液冷卻至-10℃，將7克(38.0毫莫耳)(+/-)-乙基4,4,4-三氟-3-甲基丁酸酯緩緩加入且將混合物於-10℃攪拌10分鐘。然後逐滴加入溶解於50毫升甲苯中之5克(29.2毫莫耳)4-溴甲苯，且將該反應溶液首先溫熱至室溫且然後至80℃。將該混合物於此溫度攪拌2小時，然後冷卻至室溫且攪拌過夜。於該反應達到完全後(藉由TLC監測；流動相：環己烷/二氯甲烷2：1)，將該反應混合物經由矽藻土過濾，將該殘質用醋酸乙酯及二氯甲烷重複清洗且將合併的濾出物於減壓下濃縮。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：石油醚/二氯甲烷4：1→3：1)。此得到3.91克(14.3毫莫耳，理論值之48.8%)呈無色液體之標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：7.26(2H,d)，7.20-7.12(2H,m)，4.17-3.95(2H,m)，3.74(0.25H，d)，3.66(0.75H，d)，3.35-3.07(1H,m)，2.29(2.25H，s)，2.28(0.75H，s)，1.17(0.75H，d)，1.11(3H,t)，0.76(2.25H，d)。GC-MS(方法1)：Rt =4.20分鐘；m/z=275(M+H)+ (非對映立體異構物1)；Rt =4.23分鐘；m/z=275(M+H)+ (非對映立體異構物2)。
實例54A (3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
溶液A之製備：於氬氣下，將163.9毫升含有六甲基二矽烷化鋰於甲苯之1M溶液由-10℃冷卻至-20℃(用丙酮/乾冰冷卻)，且緩緩加入溶解於150毫升甲苯中之20克(108.6毫莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯，其中必須注意的是溫度不得超過-10℃。然後將該溶液於不超過-10℃時攪拌10分鐘。
溶液B之製備：於室溫之氬氣下，將27.03克(141.2毫莫耳)1-溴-4-氯苯溶解於100毫升甲苯中，且添加731毫克(3.26毫莫耳)醋酸鈀(II)及2.693克(6.84毫莫耳)2'-(二環己基膦基(phosphanyl))-N,N-二甲基二苯基-2-胺。將該溶液於室溫攪拌10分鐘。
首先，將冷浴由溶液A中移除。然後將溶液B緩緩逐滴加至仍為冷卻之溶液A中。將合併的溶液緩緩溫熱至室溫且於該溫度攪拌1小時。然後將該反應溶液溫熱至80℃(內溫)且於此溫度攪拌3小時。然後將該反應溶液緩緩冷卻至室溫且再攪拌12小時。然後將該反應混合物經由矽藻土過濾，將殘質用甲苯重複清洗且將合併的濾出物於減壓下濃縮。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/二氯甲烷4：1)。此得到27.4克(92.98毫莫耳，理論值之86%)非對映立體異構物比例3：1呈黃色油之標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =4.45分鐘；m/z=294(M)+ (非對映立體異構物1)；Rt =4.48分鐘；m/z=294(M)+ (非對映立體異構物2)。
下列化合物係類似合成實例53A及54A而得到：
實例59A 2-[4-(溴甲基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
將含有2.25克(8.2毫莫耳)4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙酯、1.53克(8.6毫莫耳)N-溴琥珀醯亞胺及67毫克(0.41毫莫耳)2,2'-偶氮雙-2-甲基丙腈(propanenitrile)之36毫升三氯甲烷於回流攪拌過夜。於該反應達到完全後，將琥珀醯亞胺過濾出來，將過濾的殘質用二氯甲烷清洗且將濾出物於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯40：1)。此得到2.667克(7.5毫莫耳，理論值之92%)淡黃色的油。GC-MS(方法1)：Rt =5.72分鐘；m/z=373(M-Br)+ (非對映立體異構物1)；Rt =5.74分鐘；m/z=373(M-Br)+ (非對映立體異構物2)。
實例60A 4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁酸乙酯
將529毫克(2.78毫莫耳)碘化銅(I)及4克(20.82毫莫耳)2,2-二氟-2-(氟硫烷基)醋酸甲酯加至含有3.77克(10.67毫莫耳)2-[4-(溴甲基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯之40毫升1-甲基四氫吡咯-2-酮中，且將混合物於80℃攪拌過夜。於該反應達到完全後，將該反應溶液緩緩倒在100毫升冰-水上。然後將所得之混合物用二乙醚萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/二氯甲烷4：1)。此得到1.48克(4.32毫莫耳，理論值之41%)呈淡黃色油之標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =4.06分鐘；m/z=342(M)+ (非對映立體異構物1)；Rt =4.09分鐘；m/z=342(M)+ (非對映立體異構物2)。MS(DCI)：m/z=360(M+NH4 )+ 。
實例61A 1-溴-4-(2-溴-1-氟乙基)苯
將5.0克(27.31毫莫耳)4-溴苯乙烯溶解於40毫升二氯甲烷中且冷卻至0℃，且添加13.21克(81.94毫莫耳)三乙胺三氫氟化物。然後將5.83克(32.78毫莫耳)N-溴琥珀醯亞胺分三次加入。將該混合物於室溫攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋後，將該反應混合物倒在冰-水上。將有機相連續用1 N氫氯酸，水及飽和碳酸氫鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：戊烷)。此得到4.14克(理論值之53.8%)標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =4.94分鐘；m/z=277/281/283(M+H)+1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=3.75-4.04(m,2H)，5.84(dt,1H)，7.31-7.51(m,2H)，7.55-7.78(m,2H)。
實例62A 1-溴-4-(1-氟乙烯)苯
將796毫克(7.09毫莫耳)第三丁醇鉀分數份加至冷卻至0℃之含有1.0克(3.55毫莫耳)1-溴-4-(2-溴-1-氟乙基)苯於10毫升戊烷之溶液中。將產生的懸浮液於0℃攪拌30分鐘，然後於室溫達1小時。將該固體過濾出來，且將濾出物用飽和氯化銨溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且小心地於減壓下濃縮。此得到0.61克(理論值之85.6%)標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =3.14分鐘；m/z=200/202(M+H)+1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=5.10(dd,1H)，5.47(dd,1H)，7.48-7.61(m,2H)，7.62-7.72(m,2H)。
實例63A (3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)
將含有24.4毫升(24.4毫莫耳)六甲基二矽烷化鋰於甲苯中之1 M溶液冷卻至-10℃，且逐滴加入含有3.0克(16.29毫莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯於15毫升無水甲苯之溶液中。將該混合物攪拌10分鐘。然後於-10℃，將預先製得含有3.92克(21.18毫莫耳)1-溴-4-乙基苯，110毫克(0.49毫莫耳)醋酸鈀(II)及404毫克(1.03毫莫耳) 2'-二環己基膦基-2-(N,N-二甲基胺基)聯苯於20毫升無水甲苯之溶液逐滴加入。將產生的反應混合物首先於室溫攪拌1小時，然後於80℃達3小時。然後將該混合物於減壓下濃縮且將殘質於醋酸乙酯中提取且添加至水中。將含水相用醋酸乙酯逆-萃取，且將合併的有機相用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。該殘質於矽膠上層析法後(流動相：首先環己烷，然後梯度環己烷/醋酸乙酯200：1→50：1)得到3.051克標的化合物(理論值之64.9%，非對映立體異構物比約3：1)。LC-MS(方法4)：Rt =1.52分鐘；m/z=289(M+H)+ (不重要的非對映立體異構物)；Rt =1.54分鐘；m/z=289(M+H)+ (重要的非對映立體異構物)。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：重要的非對映立體異構物：δ[ppm]=0.76(d,3H)，1.13(t,3H)，1.17(t,3H)，2.55-2.63(m,2H)，3.21-3.31(m,1H)，3.67(d,1H)，3.95-4.16(m,2H)，7.15-7.23(m,2H)，7.25-7.31(m,2H)。
如下二種化合物係以類似方式由(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯及適當苯基溴而製備：
實例64A (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯苯基)丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)
GC-MS(方法1)：Rt =4.64分鐘及4.66分鐘；m/z=286(M)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：主要的非對映立體異構物：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.12(t,3H)，3.22-3.32(m,1H)，3.73(d,1H)，3.99-4.17(m,2H)，5.28(d,1H)，5.84(d,1H)，6.72(dd,1H)，7.34-7.40(m,2H)，7.45-7.51(m,2H)。
實例65A (3R)-4,4,4-三氟-2-[4-(1-氟乙烯)苯基]-3-甲基丁酸乙酯
GC-MS(方法1)：Rt =4.60分鐘及4.63分鐘；m/z=304(M)+ 。LC-MS(方法6)：Rt =1.29分鐘及1.30分鐘；m/z=279。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：重要的非對映立體異構物：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.12(t,3H)，3.34-3.38(m,1H)，3.81(d,1H)，3.99-4.17(m,2H)，4.97(dd,1H)，5.42(dd,1H)，7.46-7.49(m,2H)，7.63(d,2H)。
實例66A (4-氯苯基)(3-酮基環戊基)醋酸甲酯
於氬氣下，首先將14.8毫升(105.6毫莫耳)二異丙胺加至150毫升THF中，將該混合物冷卻至-30℃，並將含42.3毫升(105.75毫莫耳)正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液緩緩加入。然後將該反應溶液溫熱至-20℃，將溶解於90毫升THF中之15克(81.25毫莫耳)(4-氯苯基)醋酸甲酯緩緩加入且將混合物於該溫度攪拌2小時。然後將該反應溶液冷卻至-78℃，並將溶解於60毫升THF中之7.2毫升(86.1毫莫耳)2-戊烯-1-酮緩緩加入。於添加終了後，將該溶液於該溫度攪拌1小時。於TLC檢查後(流動相：環己烷/醋酸乙酯9：1)，將飽和氯化銨溶液加入且將該混合物於醋酸乙酯中提取。將含水相用醋酸乙酯萃取二次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將該粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯4：1)。此得到15.65克(58.67毫莫耳，理論值之72%)呈淡黃色油之標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =7.02分鐘；m/z=266(M)+ (非對映立體異構物1)；Rt =7.04分鐘；m/z=266(M)+ (非對映立體異構物2)。MS(DCI)：m/z=284(M+NH4 )+ 。
實例67A (4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)醋酸甲酯
於氬氣下，將含有82.5毫升(82.14毫莫耳)1,1'-[(三氟-λ4 -硫烷基)亞胺]雙(2-甲氧基乙烷)(迪索夫)於THF中用200毫升甲苯稀釋之50%強度溶液首先加入並冷卻至5℃，且將含有744微升(5.87毫莫耳)三氟化硼/二乙醚絡合物之1M溶液緩緩加入。將該混合物於5℃攪拌2小時。然後將溶解於200毫升甲苯中之15.65克(58.67毫莫耳)(4-氯苯基)(3-酮基環戊基)醋酸甲酯緩緩加入，並將該混合物隨即溫熱至55℃且於該溫度攪拌60小時。然後將該反應混合物加至冷卻至0℃之含有100毫升甲苯及100毫升2 M氫氧化鈉水溶液之混合物中。將有機相分離出來，且將含水相用醋酸乙酯再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將該粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯7：1)。此得到13.24克(45.86毫莫耳，理論值之78%)呈無色油之標的化合物。MS(DCI)：m/z=306(M+NH4 )+ 。GC-MS(方法1)：Rt =5.83分鐘；m/z=288(M)+ (非對映立體異構物1)；Rt =5.86分鐘；m/z=288(M)+ (非對映立體異構物2)。
實例68A (+/-)-乙基(2,2-二氟環戊基)醋酸酯
於室溫，將17.0克(99.88毫莫耳)(+/-)-乙基2-酮基環戊基醋酸酯逐滴加至含有52.8毫升(399.5毫莫耳)二乙基胺基三氟化硫(DAST)於150毫升無水二氯甲烷之溶液中。將該混合物於回流加熱過夜。於冷卻後，將額外13.2毫升(99.88毫莫耳)二乙基胺基三氟化硫(DAST)加入，且將該混合物再次於回流攪拌36小時。於冷卻後，將該混合物用二氯甲烷稀釋，小心的添加飽和碳酸氫鈉溶液，然後將該混合物劇烈攪拌。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液，用1N氫氯酸二次及用飽和氯化鈉溶液連續清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。由黑褐色之殘質中，將產物藉由管柱層析法於矽膠上單離出來(流動相：戊烷/二氯甲烷10：1→1：1)。此得到7.52克(理論值之39%)標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =2.88分鐘；m/z=172。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18(t,3H)，1.33-1.48(m,1H)，1.61-1.77(m,2H)，1.92-2.20(m,3H)，2.24-2.38(m,1H)，2.43-2.60(m,2H)，4.07(q,2H)。
實例69A (4-氯苯基)(2,2-二氟環戊基)醋酸乙酯(非對映立體異構混合物)
將含有22.6毫升(22.6毫莫耳)六甲基二矽烷化鋰於甲苯之1 M溶液冷卻至-20℃，且逐滴添加含有2.90克(15.09毫莫耳)(+/-)-乙基(2,2-二氟環戊基)醋酸酯於20毫升無水甲苯之溶液。將該混合物於-20℃攪拌10分鐘。將冷卻移除，然後將預先製得含有3.75克(19.61毫莫耳)4-溴氯苯，110毫克(0.49毫莫耳)醋酸鈀(II)及374毫克(0.95毫莫耳)2'-二環己基膦基-2-(N,N-二甲基胺基)聯苯於20毫升無水甲苯中之溶液逐滴加入。將產生的反應混合物首先於室溫攪拌1小時，且然後於90℃達2小時。於冷卻後，將該反應混合物添加至水中。將含水相用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。該殘質於矽膠上層析後(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1)，得到2.70克標的化合物(理論值之59.1%，非對映立體異構物比約1：4.3)。GC-MS(方法1)：Rt =6.09分鐘及6.20分鐘。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.01-1.27(m,3H)，1.37-1.50(m,1H)，1.51-1.75(m,3H)，1.94-2.23(m,3H)，2.84-3.07(m,1H)，3.55-3.79(m,1H)，3.93-4.20(m,2H)，7.29-7.53(m,4H)。
實例70A (+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸
將5.086克(17.26毫莫耳)(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯溶解於68毫升二烷中，並添加34毫升1 N氫氧化鈉水溶液。將該混合物於50℃攪拌2小時。然後將該反應混合物用1N氫氯酸予以酸化至pH 1，並用二氯甲烷重複萃取。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。此得到3.9克(14.63毫莫耳，理論值之85%，83% de)標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：12.95-12.73(1H,br. s)，7.49-7.34(4H,m)，3.68(1H,d)，3.31-3.18(1H,m)，1.20(0.25H,d)，0.78(2.75H,d)。GC-MS(方法1)：Rt =4.85分鐘；m/z=266(M)+ 。[α]D 20 =+57.2°，c=0.41，甲醇。
列舉於下表中之化合物係類似合成實例70A而製備：
實例78A (3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非對映立體異構混合物)
將3.0克(3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(純度約88%，約9.16毫莫耳；非對映立體異構混合物)溶解於各含有12.4毫升甲醇、THF及水之混合物中，且將5.49克(137.35毫莫耳)氫氧化鈉每次加入少許。將該反應混合物於40℃攪拌9小時。於冷卻後，將大部份揮發性溶劑於減壓下移除且將殘質用水稀釋。將該混合物藉由添加氫氯酸予以酸化，且將含水相用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，且將殘質於高度真空下乾燥。此得到2.61克呈粗產物之標的化合物，其未經任何進一步純化(非對映立體異構物比約9：1)。LC-MS(方法6)：Rt =1.08分鐘；m/z=259(M-H)- (不重要的非對映立體異構物)；Rt =1.11分鐘；m/z=259(M-H)- (重要的非對映立體異構物)。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：重要的非對映立體異構物：δ[ppm]=0.76(d,3H)，1.17(t,3H)，2.54-2.66(m,4H)，3.10-3.29(m,1H)，3.56(d,1H)，7.14-7.22(m,2H)，7.22-7.32(m,2H)，12.58(br. s,1H)。
如下之二種羧酸衍生物係以類似方式(反應溫度：室溫至40℃；反應時間：9-12小時)由相關酯製備：
實例79A (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯苯基)丁酸(非對映立體異構混合物)
非對映立體異構物比約10：1。LC-MS(方法6)：Rt =1.04分鐘；m/z=257(M-H)- (不重要的非對映立體異構物)；Rt =1.06分鐘；m/z=257(M-H)- (重要的非對映立體異構物)。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：重要的非對映立體異構物：δ[ppm]=0.78(d,3H)，3.18-3.31(m,1H)，3.62(d,1H)，5.28(d,1H)，5.84(d,1H)，6.73(dd,1H)，7.31-7.39(m,2H)，7.40-7.54(m,2H)，12.74(br. s,1H)。
實例80A (3R)-4,4,4-三氟-2-[4-(1-氟乙烯)苯基]-3-甲基丁酸(非對映立體異構混合物)
非對映立體異構物比約9：1。GC-MS(方法1)：Rt =4.97分鐘；m/z=276。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：重要的非對映立體異構物：δ[ppm]=0.78(d,3H)，3.16-3.29(m,1H)，3.70(d,1H)，4.96(dd,1H)，5.34(d,1H)，5.47(d,1H)，7.39-7.51(m,2H)，7.58-7.69(m,2H)，12.83(br. s,1H)。
實例81A (4-氯苯基)(2,2-二氟環戊基)醋酸(非對映立體異構混合物)
將2.70克(8.92毫莫耳)(4-氯苯基)(2,2-二氟環戊基)醋酸乙酯(非對映立體異構混合物)溶解於10毫升甲醇、10毫升THF及5毫升水中，並將7.13克(89.18毫莫耳)50%強度之氫氧化鈉水溶液於室溫加入。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。然後將該混合物用水稀釋且用氫氯酸予以酸化。將含水相用醋酸乙酯萃取三次，將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮且將殘質於高度真空下乾燥。此得到2.39克標的化合物(理論值之97.6%，非對映立體異構物比約1：1)。LC-MS(方法6)：Rt =1.05分鐘及1.07分鐘；m/z=273(M-H)- 。
實例82A (2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯氯
將19.5克(73.13毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解於860毫升二氯甲烷中，且添加0.5毫升DMF。然後於由-5℃至-10℃(冰/丙酮冷浴)時，緩緩逐滴加入73毫升(146.26毫莫耳)含草醯氯於二氯甲烷之2 M溶液，且將混合物於該溫度攪拌1小時。於該反應達到完全後，將該反應溶液於減壓下蒸發且將所得之殘質於200毫升二氯甲烷中提取，然後再次濃縮至乾。此得到20.1克(70.5毫莫耳，理論值之96%)呈無色油之標的化合物。無需進一步純化且無需進一步分光鑑定，將以此方式所得之產物用於後續的反應。
列舉於下表中之化合物係以類似方式製備：
實例89A 第三丁基-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)丙酸酯
將18克(70.38毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯氯溶解於500毫升THF中，將18.4毫升(105.57毫莫耳) N,N-二異丙基乙胺加入且將該混合物冷卻至-10℃。然後緩緩加入溶解於500毫升THF中之20.07克(70.38毫莫耳)第三丁基-3-(3-胺基-4-氯苯基)丙酸酯，其中必須注意的是於添加時反應溫度不超過0℃。然後將該混合物再攪拌1小時。然後將水及醋酸乙酯加至該反應溶液，將有機相分離出來，且將含水相用醋酸乙酯再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)。此得到30.13克(59.74毫莫耳，理論值之85%)標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：9.82(1H,s)，7.50-7.42(4H,m)，7.39-7.32(2H,m)，7.07-7.01(1H,m)，4.12(1H,d)，3.42-3.29(1H,m)，2.75(2H,t)，2.46(2H,t)，1.31(9H,s)，0.80(3H,d)。LC-MS(方法7)：Rt =3.03分鐘；m/z=502/504(M-H)- 。
列舉於下表中之化合物係以類似方式得到：
實例100A [1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)環丙基]醋酸甲酯
將含有70毫克(0.31毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸，84毫克(0.31毫莫耳)[1-(3-胺基-4-氟苯基)環丙基]醋酸甲酯，179毫克(0.47毫莫耳)2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)及0.6毫升吡啶於2.4毫升DMF中之溶液於室溫攪拌過夜。於反應終了後，將該混合物藉製備性HPLC直接分離，無需進一步反應。此得到106毫克(0.22毫莫耳，理論值之72%)呈無色油之標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：10.02(1H,s)，7.71(1H,dd)，7.52-7.38(4H,m)，7.15-7.06(1H,m)，7.05-6.98(1H,m)，4.11(1H,d)，3.48(3H,s)，3.42-3.25(1H,m)，2.57(2H,s)，0.90-0.84(2H,m)，0.81-0.74(5H,m)。LC-MS(方法6)：Rt =1.33分鐘；m/z=472(M+H)+ 。
下列化合物係以類似方式得到：
一般方法1：4,4,4-三氟-3-甲基-2-苯基丁酸衍生物與苯胺之由HATU-所媒介的醯胺偶合
於室溫，將HATU(1.0至2.0當量)加至含有所述之4,4,4-三氟-3-甲基-2-苯基丁酸衍生物(約0.8至1.5當量，0.15至1.5莫耳/升)及苯胺(約0.8至1.5當量，0.15至1.5莫耳/升)於DMF及吡啶之混合物中之溶液(混合比例約3：1至1.5：1)中。或者，亦可使用N,N-二異丙基乙胺(2.0至5.0當量)來替代吡啶。將產生之混合物於由室溫至60℃之溫度攪拌4小時至48小時。如果適當，將另外的苯胺或羧酸及HATU於24小時後加入。於反應終了後，將溶劑於減壓下移除溶劑之後，該粗產物可藉製備性RP-HPLC(流動相：乙腈/水梯度)或者，於該反應混合物之水性反應後，藉層析法於矽膠上(流動相：環己烷/醋酸乙酯或二氯甲烷/甲醇混合物)予以純化。
下列實例係根據一般方法1製備：
實例123A (2R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸乙酯
將500毫克(2.07毫莫耳)(-)-(2R)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-甲基丙酸乙酯及607毫克(2.28毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解於2.0毫升DMF及1.0毫升吡啶之混合物中，且於室溫添加1022毫克(2.69毫莫耳)HATU。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。將該混合物用醋酸乙酯稀釋，且將該溶液用1N氫氯酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液連續清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯40：1)。此得到998毫克(理論值之98.4%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.41分鐘；m/z=490/492(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，0.99-1.09(m,6H)，1.54-1.74(m,1H)，2.59-2.73(m,2H)，2.74-2.88(m,1H)，3.97(q,2H)，4.12(d,1H)，6.99(dd,1H)，7.25-7.37(m,2H)，7.40-7.55(m,4H)，9.81(s,1H)。
實例124A (+)-乙基(2S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸酯
方法A：
將1.50克(6.21毫莫耳)(+)-(2S)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-甲基丙酸乙酯及1.82克(6.83毫莫耳)(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(為約9：1非對映立體異構混合物)溶解於6.3毫升DMF及3.2毫升吡啶之混合物中，且於室溫添加2.83克(7.45毫莫耳) HATU。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。然後將該混合物用醋酸乙酯稀釋，且將該溶液用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液連續清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1→40：1)。將純化時所得之混合餾份(其含有不重要的非對映立體異構物)藉另外的層析法於矽膠上予以分離(流動相：環己烷/醋酸乙酯40：1)。此得到總計2.46克(理論值之80.8%)標的化合物。
方法B：
將30毫升二氯甲烷及一滴DMF添加至7.60克(28.50毫莫耳)(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(約9：1-非對映立體異構混合物)。將4.48毫升(51.3毫莫耳)草醯氯逐滴加至已冷卻至-10℃之溶液，使得溫度不超過-5℃。將該反應混合物於由-5℃至0℃攪拌1小時且然後達約30分鐘，無需冷卻即溫熱至室溫且隨即於減壓下濃縮。將殘質於二氯甲烷中提取且將該溶液再次於減壓下濃縮。將此過程再重複一次，且然後將所得之醯基氯於高度真空下短暫地乾燥且直接，無需進一步純化，即進一步反應。
將6.1毫升(35.04毫莫耳)N,N-二異丙基乙胺加至含有6.05克(25.03毫莫耳)(+)-(2S)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-甲基丙酸乙酯於25毫升無水THF之溶液中。將產生的溶液冷卻至-10℃，且將製備於前含有醯基氯(7.85克，27.5毫莫耳)於約10毫升無水THF之溶液逐滴加入，溫度保持低於0℃。然後將該反應混合物於由-10℃至0℃攪拌1小時，且然後加入醋酸乙酯及三滴水。於10分鐘後，將業已進一步用醋酸乙酯稀釋之混合物用1 N氫氯酸，飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液連續清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物用50毫升二異丙醚研製達4小時。過濾後，將所得之固體再次用40毫升二異丙醚予以研製。將所得之固體於高度真空下徹底乾燥。此得到8.32克標的化合物。將如上所得之濾出物合併且於減壓下濃縮。該殘質於矽膠上層析後(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1)得到進一步之1.75克產物。於此方式中，得到總計10.07克(理論值之82.1%)標的化合物。LC-MS(方法7)：Rt =2.95分鐘；m/z=490(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.00-1.10(m,6H)，2.58-2.72(m,2H)，2.72-2.83(m,1H)，3.34-3.44(m,1H)，3.96(q,2H)，4.12(d,1H)，6.99(dd,1H)，7.27-7.38(m,2H)，7.42-7.51(m,4H)，9.82(s,1H)。[α]D 20 =+94°，c=0.58，氯仿。
實例125A (+)-(2S)-2-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苄基)丁酸乙酯
將13毫升二氯甲烷及一滴DMF加至3.3克(12.38毫莫耳)(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(如約9：1非對映立體異構混合物)。將1.94毫升(22.28毫莫耳)草醯氯逐滴加至業已冷卻至-10℃之溶液中，使得溫度不超過-5℃。然後將該反應混合物於由-5℃至0℃攪拌1小時且隨即於減壓下濃縮。將殘質於二氯甲烷中提取，且將該溶液再次於減壓下濃縮。將此過程再重複一次，且然後將所得之醯基氯於高度真空下短暫地乾燥且直接，無需進一步純化，即進一步進行反應。
將1.2毫升(6.68毫莫耳)N,N-二異丙基乙胺加至含有1.22克(4.77毫莫耳)(+)-(2S)-2-(3-胺基-4-氯苄基)丁酸乙酯於4.8毫升無水THF之溶液中。將產生之溶液冷卻至-10℃，且將製備於前含有醯基氯(1.5克，5.25毫莫耳)於2毫升無水THF中之溶液逐滴加入，溫度保持低於0℃。然後將該反應混合物於由-10℃至0℃攪拌1小時，然後添加醋酸乙酯及三滴水。於10分鐘後，將業已進一步用醋酸乙酯稀釋之混合物，用1 N氫氯酸，飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液連續清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將所欲之產物藉著將殘質於矽膠上層析而單離出來(流動相：環己烷/醋酸乙酯40：1)。此得到2.13克(理論值之88.5%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.46分鐘；m/z=504(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.76-0.88(m,6H)，1.02(t,3H)，1.45-1.56(m,2H)，2.47(d,1H)，2.72(d,2H)，3.34-3.43(m,1H)，3.93(qd,2H)，4.12(d,1H)，6.98(dd,1H)，7.29-7.38(m,2H)，7.40-7.52(m,4H)，9.81(s,1H)。[α]D 20 =+62.6°，c=0.515，氯仿。
下列化合物係根據類似方法製備：
實例126A (+)-(2R)-2-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苄基)丁酸乙酯
LC-MS(方法6)：Rt =1.46分鐘；m/z=504/506(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，0.84(t,3H)，1.04(t,3H)，1.46-1.56(m,2H)，2.45-2.49(m,1H)，2.70-2.74(m,2H)，3.34-3.42(m,1H)，3.95(q,2H)，4.12(d,1H)，6.98(dd,1H)，7.30-7.37(m,2H)，7.42-7.50(m,4H)，9.81(s,1H)。[α]D 20=+52.3°，c=0.485，氯仿。
實例127A 2-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-反式-環丙烷羧酸乙酯
將167毫克(0.44毫莫耳)HATU添加至含有90毫克(0.34毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸於1.5毫升DMF及吡啶4：1混合物之溶液中。於室溫攪拌30分鐘後，將83毫克(0.37毫莫耳)消旋乙基-2-[3-胺基-4-氟苯基]-反式-環丙烷羧酸酯加入。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，然後用醋酸乙酯(約50毫升)稀釋，且用飽和氯化鈉溶液清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮，並將該殘質藉製備性HPLC予以純化。此得到123毫克(理論值之77%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.35分鐘；m/z=472(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.19(t,3H)，1.25-1.34(m,1H)，1.42(dt,1H)，1.73-1.91(m,1H)，2.31-2.45(m,1H)，3.96-4.20(m,3H)，6.83-7.00(m,1H)，7.13(dd,1H)，7.45(s,4H)，7.57-7.68(m,1H)，10.06(s,1H)。
實例128A 蘇-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丁酸乙酯
將15微升(0.19毫莫耳)吡啶及75.8毫克(0.2毫莫耳)HATU加至含有35.5毫克(0.13毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸於0.98毫升DMF之溶液中。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加35毫克(0.15毫莫耳)消旋-蘇-乙基3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丁酸酯。將該反應混合物攪拌過夜，然後藉由製備性HPLC直接純化。此得到34毫克(理論值之52%)標的化合物。LC-MS(方法5)：Rt =2.89分鐘；m/z=488(M+H)+ 。
實例129A 赤-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丁酸乙酯
將9.5微升(117微莫耳)吡啶及47.7毫克(125微莫耳) HATU加至含有22.3毫克(84微莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸於0.62毫升DMF中之溶液。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，且然後添加22毫克(92微莫耳)消旋-赤-乙基3-(3-胺基-4-氟苯基)-2-甲基丁酸酯。將該反應混合物攪拌過夜，然後藉製備性HPLC直接純化。此得到10.7毫克(理論值之24%)標的化合物。LC-MS(方法4)：Rt =1.57分鐘；m/z=488(M+H)+ 。
實例130A 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氰基苯基)丙酸第三丁酯
於0℃時，將155微升(0.31毫莫耳)含草醯氯於二氯甲烷中之2 M溶液及一滴DMF加至含有41.3毫克(0.16毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸於1.16毫升二氯甲烷之溶液中。於0℃攪拌1小時後,將該混合物濃縮，剩餘的殘質溶解於1毫升THF中，添加32微升(0.19毫莫耳) N,N-二異丙基乙胺，將該混合物冷卻至0℃且添加42毫克(0.17毫莫耳)3-(3-胺基-4-氰基苯基)丙酸第三丁酯於2毫升THF之溶液中。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。然後將該混合物倒入10毫升水中且用醋酸乙酯萃取。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮。將該殘質藉製備性HPLC予以純化。此得到16.5毫克(理論值之22%)標的化合物。LC-MS(方法7)：Rt =2.86分鐘；m/z=439(M-tBu)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.81(d,3H)，1.27-1.35(m,9H)，2.83(t,2H)，4.01(d,1H)，7.21(dd,1H)，7.30(s,1H)，7.40-7.52(m,4H)，7.69(d,1H)，10.47(s,1H)。
實例131A (2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯
於氬氣下，將119.5克(1.39莫耳)丙烯酸甲酯逐滴加至含有100克(0.463莫耳)2-溴-6-硝基甲苯，323毫升(2.31莫耳)三乙胺，28.2克(92.6毫莫耳)三-2-甲苯基膦及10.4克(46.3毫莫耳)醋酸鈀(II)於2.0升DMF之混合物中，然後將該混合物於125℃攪拌36小時。於冷卻至室溫後，將該反應混合物用4升飽和氯化銨水溶液攪拌且用二乙醚總計5升萃取三次。將合併的有機相用水及飽和氯化鈉溶液清洗且於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除至乾。將所得之殘質藉快速層析法於矽膠上予以純化(流動相：石油醚/醋酸乙酯6：1)。將產物用庚烷予以研製，且將所得之固體用空吸法過濾出來且於高度真空下乾燥。此得到48.7克標的化合物(理論值之46.6%)。MS：m/z=162(M-C2 H3 O2 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=2.41(s,3H)，3.76(s,3H)，6.63(d,1H)，7.48(t,1H)，7.84-7.95(m,2H)，8.00(d,1H)。
實例132A 3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸甲酯
將48.7克(220.1毫莫耳)(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯溶解於2.2升甲醇中，且將該溶液於連續-流氫化反應器中("H-Cube midi" from Thales Nano，Budapest)以流速6-10毫升/分鐘且於反應溫度35-40℃及於最大氫氣壓下予以氫化。於反應終了後，將含有產物之溶液於減壓下濃縮。此得到40.0克呈固體之標的產物(理論值之92.1%)。MS：m/z=194(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.97(s,3H)，2.45(t,2H)，2.78(t,2H)，3.58(s,3H)，4.75(s,2H)，6.37(d,1H)，6.50(d,1H)，6.79(t,1H)。
實例133A 3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)丙酸甲酯
於室溫，將1.38克(10.3毫莫耳)N-氯琥珀醯亞胺加至含有2.0克(10.3毫莫耳)3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸甲酯於10毫升乙腈中之溶液。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後用醋酸乙酯稀釋。將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液連續清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。該粗產物於矽膠上層析後(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1)得到279毫克標的產物(理論值之11.8%)。LC-MS(方法4)：Rt =1.11分鐘；m/z=228(M+H)+ 。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=2.06(s,3H)，2.46(t,2H)，2.78(t,2H)，3.58(s,3H)，4.94(s,2H)，6.42(d,1H)，6.98(d,1H)。
實例134A 3-溴-6-氯-2-甲基苯胺
於室溫，將8.61克(64.5毫莫耳)N-氯琥珀醯亞胺加至含有12.0克(64.5毫莫耳)3-溴-2-甲基苯胺於150毫升乙腈之溶液中。將該反應混合物於60℃攪拌7小時，並於冷卻後，於減壓下濃縮。將殘質於二氯甲烷中提取，且將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液連續清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。該粗產物於矽膠上層析後(流動相：環己烷/醋酸乙酯40：1至20：1)得到3.78克標的產物(理論值之26.6%)。GC-MS(方法1)：Rt =5.07分鐘；m/z=218/220(M+H)+ 。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=2.24(s,3H)，5.39(s,2H)，6.80(d,1H)，7.03(d,1H)。
實例135A (2E)-3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸第三丁酯及2-(3-胺基-4-氯-2-甲基苄基)丙烯酸第三丁酯
將1.50克(6.80毫莫耳)3-溴-6-氯-2-甲基苯胺，2.90克(20.4毫莫耳)第三丁基甲基丙烯酸酯及4.74毫升(34.0毫莫耳)三乙胺溶解於10.0毫升DMF中。將該反應溶液清空三次且於各情況中再次用氬氣通風。於添加152.7毫克(0.68毫莫耳)醋酸鈀(II)及414.1毫克(1.36毫莫耳)三-2-甲苯基膦後，將該混合物再次清空二次且於各情況中用氬氣通風。然後將該反應混合物於150℃攪拌2小時。於冷卻後，將該混合物經由賽力特矽藻土過濾且將殘質用DMF清洗。將濾出物於減壓下濃縮且將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯100：1)。此得到1.59克二種標的化合物之混合物(比例約2：1，理論值之83%)。LC-MS(方法4)：Rt =1.45分鐘；m/z=226(M-C4 H8 )+ 及Rt =1.49分鐘；m/z=282(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：(2E)-3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸第三丁酯：δ[ppm]=1.49(s,9H)，1.75(d,3H)，2.02(s,3H)，5.12(s,2H)，6.44(d,1H)，7.11(d,1H)，7.51(s,1H)。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：2-(3-胺基-4-氯-2-甲基苄基)丙烯酸第三丁酯：δ[ppm]=1.42(s,9H)，1.98(s,3H)，3.45(s,2H)，4.97(s,2H)，5.15(d,1H)，6.01(d,1H)，6.38(d,1H)，7.02(d,1H)。
實例136A (+/-)-第三丁基3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯
將含有1.58克(5.61毫莫耳)(2E)-3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸第三丁酯及2-(3-胺基-4-氯-2-甲基苄基)丙烯酸第三丁酯(實例135A)混合物於5.0毫升甲醇中之溶液加至354毫克(14.6毫莫耳)鎂屑及數粒碘中。將該混合物於室溫攪拌(起始時冷卻)過夜。然後將50毫升1 N氫氯酸於冰-冷卻加入。然後藉由添加10%強度之氫氧化鈉水溶液，將該混合物之pH調整至約10。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。該粗產物於矽膠上層析後(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1至40：1)得到962毫克標的產物(理論值之60.5%)。LC-MS(方法9)：Rt =2.30分鐘；m/z=284(M+H)+ 。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.02(d,3H)，1.32(s,9H)，2.06(s,3H)，2.46(dd,1H)，2.80(dd,1H)，4.94(br. s,2H)，6.38(d,1H)，6.97(d,1H)。
將如上所得之外消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：20毫升/分鐘；偵測：220毫微米；注射體積：0.28毫升；溫度：22℃；流動相：93%異己烷/7%異丙醇]。962毫克外消旋物產生434毫克對映體1(實例137A)及325毫克對映體2(實例138A)：
實例137A (-)-第三丁基(2R)-3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯
產量：434毫克LC-MS(方法4)：Rt =1.44分鐘；m/z=284(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]=1.03(d,3H)，1.32(s,9H)，2.06(s,3H)，2.46(dd,1H)，2.80(dd,1H)，4.93(s,2H)，6.38(d,1H)，6.97(d,1H)。[α]D 20 =-37.3°，c=0.455，氯仿。
實例138A (+)-第三丁基(2S)-3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯
產量：325毫克LC-MS(方法4)：Rt =1.44分鐘；m/z=284(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.03(d,3H)，1.32(s,9H)，2.06(s,3H)，2.46(dd,1H)，2.80(dd,1H)，4.93(s,2H)，6.38(d,1H)，6.97(d,1H)。[α]D 20 =+35.0°，c=0.455，氯仿。
實 例139A 4,4,4-三氟-3-(4-氟-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯
將10.9克(48.5毫莫耳)二乙基膦酸基醋酸乙酯緩緩逐滴加至含有1.86克(60%於礦物油中，46.4毫莫耳)氫化鈉於70毫升THF及20毫升DMF之混合物中的冰-冷卻懸浮液。於添加終了後，將該混合物於0℃再攪拌30分鐘，然後添加10.0克(42.2毫莫耳)2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-硝基苯基)乙烷酮。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，然後添加至水中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於減壓下濃縮。該粗產物於矽膠上層析後(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1至10：1)得到9.23克標的產物(理論值之71.2%)。GC-MS(方法1)：Rt =4.51分鐘；m/z=262(M-C2 H5 O)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.04(t,3H)，4.03(q,2H)，6.96(d,1H)，7.67-7.76(m,1H)，7.78-7.86(m,1H)，8.16(dd,1H)。
實例140A (+/-)-乙基3-(3-胺基-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯
將5.0克(16.3毫莫耳)4,4,4-三氟-3-(4-氟-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯溶解於133毫升乙醇中，且於氬氣下添加866毫克披鈀木炭(10%)。將該反應混合物於室溫劇烈攪拌，於氫氣壓下(大氣壓力)過夜。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾出來且將殘質用醋酸乙酯清洗。將濾出物於減壓下濃縮，且將所得之殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1)。此得到3.91克標的產物(理論值之85.9%)。LC-MS(方法6)：Rt =0.97分鐘；m/z=280(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.08(t,3H)，2.85(dd,1H)，2.99(dd,1H)，3.81-3.92(m,1H)，3.94-4.07(m,2H)，5.21(s,2H)，6.40-6.58(m,1H)，6.77(dd,1H)，6.96(dd,1H)。
實例141A 2-甲基丁酸第三丁酯
將15.0克(124.4毫莫耳)2-甲基丁醯氯溶解於150毫升無水THF中並冷卻至0℃，且將含有114毫升(114毫莫耳)第三丁酸鉀於THF中之1 M溶液逐滴加入。於添加終了後，將該混合物於0℃攪拌1小時，然後於室溫達5小時，然後將約一半的溶劑於減壓下移除。於添加二乙醚後，逐滴加入飽和碳酸氫鈉溶液且劇烈攪拌。於各相分離後，將含水相用二乙醚萃取，且將合併的有機相用飽和碳酸鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉真空蒸餾予以純化(19毫米汞柱，40-45℃)。此得到總計6.35克標的產物(理論值之32.3%)。GC-MS(方法1)：Rt =1.53分鐘；m/z=85。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.84(m,3H)，1.01(d,3H)，1.33-1.41(m,1H)，1.39(s,9H)，1.48-1.55(m,1H)，2.13-2.26(m,1H)。
實例142A 2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯
步驟1：
將199.0克(0.845莫耳)3-溴-4-氯苯甲酸溶解於2.5升THF中，將該混合物冷卻至-10℃且將含有1.69升(1.69莫耳)甲硼烷於THF之1M溶液於該溫度時加入。將該反應混合物溫熱至室溫過夜，然後添加飽和氯化銨水溶液。於添加水之後，將該混合物用醋酸乙酯萃取二次，並將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。此得到呈粗產物之206克(3-溴-4-氯苯基)甲醇，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。
步驟2：
將260克(約1.05莫耳)粗(3-溴-4-氯苯基)甲醇溶解於2.86升二氯甲烷中，將該混合物冷卻至-5℃且將127.1克(44.6毫升，460毫莫耳)三溴化磷緩緩加入。於添加終了後，於-5℃持續攪拌1小時，然後將該混合物用二氯甲烷及水稀釋。將有機相分離出來，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。此得到呈粗產物之280.5克(理論值之約84%)2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯。GC-MS(方法1)：Rt =5.36分鐘；m/z=281/283/285(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=4.71(s,2H)，7.49(dd,1H)，7.63(d,1H)，7.89(d,1H)。
實例143A (+/-)-第三丁基2-(3-溴-4-氯苄基)-2-甲基丁酸酯
於氬氣下，將5.8毫升(41.6毫莫耳)二異丙胺溶解於50毫升無水THF中，且將該混合物冷卻至-30℃。將16.6毫升(41.6毫莫耳)正丁基鋰溶液(2.5 M於己烷中)逐滴加入，且將產生的混合物溫熱至0℃，然後冷卻至-70℃。將含有5.06克(32.0毫莫耳)2-甲基丁酸第三丁酯於20毫升THF之溶液加入，將該反應溫度保持低於-60℃。於-60℃攪拌4小時後，將含有10.0克(35.2毫莫耳)2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯於30毫升THF之溶液加入，且將該溫度再次保持低於-60℃。然後將該反應混合物緩緩溫熱至室溫過夜，然後添加飽和氯化銨水溶液及醋酸乙酯。於各相分離後，將含水相用醋酸乙酯萃取二次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯100：1)。此得到7.62克(理論值之65.9%)標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =6.52分鐘；m/z=306(M-C4 H7 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.83(t,3H)，0.93(s,3H)，1.32-1.45(m,10H)，1.60-1.73(m,1H)，2.62(d,1H)，2.91(d,1H)，7.18(dd,1H)，7.47-7.56(m,2H)。
實例144A (+/-)-第三丁基2-[3-(苄基胺基)-4-氯苄基]-2-甲基丁酸酯
於氬氣下，將1.59克(16.6毫莫耳)第三丁醇鈉秤量至乾燥燒瓶中，且添加34.6毫升無水甲苯。連續加入5.0克(13.8毫莫耳)(+/-)-第三丁基-2-(3-溴-4-氯苄基)-2-甲基丁酸酯，1.8毫升(16.6毫莫耳)苄胺，633毫克(0.69毫莫耳)三(二亞苄基丙酮)二鈀及344毫克(0.55毫莫耳)(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘。然後將該反應混合物於110℃攪拌2.0小時。於冷卻後，將飽和氯化銨水溶液及醋酸乙酯加入，並將該反應混合物經由矽藻土用空吸法過濾出來。於各相分離後，將有機相用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯80：1)。此得到為還有微污染型式之4.44克標的化合物(理論值之約83%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.57分鐘；m/z=388(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.70(t,3H)，1.13-1.22(m,1H)，1.35(s,9H)，1.39(s,3H)，1.39-1.50(m,1H)，2.42(d,1H)，2.66(d,1H)，4.26-4.46(m,2H)，6.00(t,1H)，6.26-6.35(m,1H)，7.11(d,1H)，7.16-7.23(m,1H)，7.28-7.34(m,4H)，7.45-7.55(m,1H)。
實例145A (+/-)-第三丁基2-(3-胺基-4-氯苄基)-2-甲基丁酸酯
將2.20克(約5.67毫莫耳)(+/-)-第三丁基2-[3-(苄基胺基)-4-氯苄基]-2-甲基丁酸酯溶解於130毫升醋酸乙酯中，且添加100毫克披鈀木炭(10%)。於室溫，將該反應混合物於氫氣壓下、於大氣壓攪拌過夜。然後將該反應混合物經由矽藻土用空吸法過濾出來，殘質用醋酸乙酯徹底清洗且將合併的濾出物濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1至30：1)。此得到924毫克(理論值之54.7%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.34分鐘；m/z=298(M+H)+ 。
將如上所得之外消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：20毫升/分鐘；偵測：220毫微米；注射體積：0.30毫升；溫度：35℃；流動相：70%異己烷/30%乙醇]。924毫克外消旋物產生405毫克對映體1(實例146A)及403毫克對映體2(實例147A)：
實例146A (-)-第三丁基2-(3-胺基-4-氯苄基)-2-甲基丁酸酯(對映體1)
產量：405毫克LC-MS(方法6)：Rt =1.32分鐘；m/z=298(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.81(t,3H)，0.93(s,3H)，1.28-1.37(m,1H)，1.38(s,9H)，1.59-1.71(m,1H)，2.45(d,1H)，2.74(d,1H)，5.14-5.22(m,2H)，6.31(dd,1H)，6.57(d,1H)，7.04(d,1H)。[α]D 20 =-11.8°，c=0.50，氯仿。
實例147A (+)-第三丁基-2-(3-胺基-4-氯苄基)-2-甲基丁酸酯(對映體2)
產量：403毫克LC-MS(方法6)：Rt =1.32分鐘；m/z=298(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.75-0.85(m,3H)，0.93(s,3H)，1.30-1.37(m,1H)，1.39(s,9H)，1.58-1.70(m,1H)，2.45(d,1H)，2.74(d,1H)，5.09-5.23(m,2H)，6.31(dd,1H)，6.57(d,1H)，7.04(d,1H)。[α]D 20 =+12.0°，c=0.420，氯仿。
實例148A 2,2,2-三氟-1-(3-硝基苯基)乙烷酮
將20.0克(114.9毫莫耳)2,2,2-三氟苯乙酮首先加至80毫升濃硫酸中，且將該混合物冷卻至-10℃。將於-10℃預先製得含有4.8毫升(114.8毫莫耳)硝酸於20毫升濃硫酸中之溶液逐滴加至此混合物中，使得反應溫度不超過-5℃。於添加終了後，將該反應混合物於-10℃及0℃間攪拌1小時，然後小心加至冰-水中。藉著添加50%強度之氫氧化鈉水溶液，將該混合物之pH調整至約9-10。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：首先環己烷/二氯甲烷2：1至1：1，最終係純二氯甲烷)。此得到19.2克標的產物(理論值之76.2%)。LC-MS(方法6)：Rt =0.81分鐘；m/z=236。GC-MS(方法1)：Rt =3.19分鐘；m/z=150(M-CF3 )+ 。
實例149A (2E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸第三丁酯
將25.9毫升(110.4毫莫耳)(二乙氧基磷醯)醋酸第三丁酯逐滴加至冷卻至0℃之含有4.41克(60%於礦物油中，110.4毫莫耳)氫化鈉於37.2毫升THF及37.2毫升DMF之混合物的懸浮液中。於30分鐘後，添加18.6克(84.9毫莫耳)2,2,2-三氟-1-(3-硝基苯基)乙烷酮，將冷浴移除且將該反應混合物於室溫攪拌2小時。然後將該反應混合物添加至水中且，於用氯化鈉予以飽和後，用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯100：1至20：1)。此得到18.0克呈E/Z異構混合物之標的產物(理論值之66.8%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.25分鐘；無電離。MS(DCI)：m/z=335(M+H2 O)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.17/1.50(2s,與9H一起)，6.93/7.14(2d,與1H一起)，7.74-7.94(m,2H)，8.16/8.23(2s,與1H一起)，8.30-8.42(m,1H)。
實例150A (+/-)-第三丁基3-(3-胺基苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯
將18.0克(56.7毫莫耳)(2E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸第三丁酯溶解於100毫升乙醇中且用氬氣予以去氧化。於添加1.21克披鈀木炭(10%)後，將該混合物於室溫、於氫氣壓下、於大氣壓劇烈攪拌過夜。然後將該反應混合物經由賽力特矽藻土過濾，將殘質用乙醇徹底清洗，將濾出物於減壓下濃縮且將所得之產物於高度真空下乾燥過夜。此得到13.7克標的產物(理論值之83.7%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.02分鐘；m/z=290(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.27(s,9H)，2.70(dd,1H)，2.89(dd,1H)，3.62-3.79(m,1H)，5.11-5.17(m,2H)，6.43-6.56(m,3H)，6.99(t,1H)。
實例151A (+/-)-第三丁基3-(3-胺基-4-氯苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯
首先將13.6克(47.0毫莫耳)(+/-)-第三丁基-3-(3-胺基苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯加至100毫升乙腈中，且將6.28克(47.0毫莫耳) N-氯琥珀醯亞胺於室溫加入。將該反應混合物首先於60℃攪拌12小時，然後於室溫予以靜置達3天。於減壓下濃縮後，將該殘質藉層析法於矽膠上予以分離(流動相：環己烷/醋酸乙酯100：1)，且將所欲之標的產物單離出來。此得到4.49克標的化合物(理論值之29.5%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.17分鐘；m/z=324(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.27(s,9H)，2.72(dd,1H)，2.91(dd,1H)，3.74-3.86(m,1H)，5.43(s,2H)，6.55(dd,1H)，6.79(d,1H)，7.17(d,1H)。
將如上所得之外消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米；注射體積：0.20毫升；溫度：35℃；流動相：70%異己烷/30%異丙醇]。4.49克之外消旋物產生2.02克對映體1(實例152A)及2.04克對映體2(實例153A)：
實例152A (-)-第三丁基(3R)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯
產量：2.02克LC-MS(方法6)：Rt =1.17分鐘；m/z=324(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.27(s,9H)，2.72(dd,1H)，2.91(dd,1H)，3.75-3.85(m,1H)，5.40-5.46(m,2H)，6.55(dd,1H)，6.79(d,1H)，7.17(d,1H)。[α]D 20=-69.4°，c=0.520，氯仿。
實例153A (+)-第三丁基(3S)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯
產量：2.04克LC-MS(方法6)：Rt =1.17分鐘；m/z=324(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.27(s,9H)，2.71(dd,1H)，2.91(dd,1H)，3.74-3.86(m,1H)，5.38-5.46(m,2H)，6.55(dd,1H)，6.73-6.80(m,1H)，7.17(d,1H)。[α]D 20=+66.3°，c=0.495，氯仿。
實例154A 環丁基醋酸第三丁酯
將4.0克(35.0毫莫耳)環丁基醋酸溶解於20毫升二氯甲烷中，添加一滴DMF且於冷卻至0℃後逐滴加入4.0毫升(45.6毫莫耳)草醯氯。將該反應混合物於0℃及10℃間攪拌2小時且然後於冷卻中、於減壓下濃縮。將殘質於無水二氯甲烷中提取且再次於冷卻中、於減壓下濃縮。將此過程再重複一次，然後將所得之醯基氯於高度真空下短暫地乾燥達5分鐘。然後將殘質於20毫升無水THF中提取且冷卻至0℃，且將含有28毫升(28毫莫耳)第三丁醇鉀於THF中之1 M溶液逐滴加入。於添加終了後，將冷卻予以移除且將混合物於室溫攪拌1小時，然後添加至水中。將該混合物用二氯甲烷萃取三次，且將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。此得到3.88克粗標的產物(理論值之約65%)。GC-MS(方法1)：Rt =2.29分鐘；m/z=97(M-C3 H5 O2 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.38(s,9H)，1.60-1.89(m,5H)，1.95-2.11(m,2H)，2.28(d,2H)。
實例155A 環丙基醋酸第三丁酯
將10.0克(99.9毫莫耳)環丙基醋酸溶解於50毫升二氯甲烷中，加入一滴DMF且於冷卻至0℃後逐滴加入9.6毫升(109.9毫莫耳)草醯氯。將該反應混合物於0℃及10℃間攪拌2小時且然後於冷卻中、於減壓下濃縮。將殘質於高度真空下短暫地乾燥(約5分鐘)且然後於20毫升無水THF中提取且冷卻至0℃，且逐滴加入含有89.9毫升(89.9毫莫耳)第三丁醇鉀於THF之1M溶液中。於添加終了後，將冷卻移除且將混合物於大多數THF於減壓下移除前(多至150毫米汞柱，水浴約30℃)於室溫攪拌2小時。將二乙醚及0.5 N氫氧化鈉水溶液加至該殘質。於各相分離後，將有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮且將殘質於高度真空下短暫地乾燥。此得到8.38克粗標的產物(理論值之約53%)。GC-MS(方法1)：Rt =1.80分鐘；m/z=100(M-C4 H8 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.05-0.14(m,2H)，0.38-0.51(m,2H)，0.81-0.99(m,1H)，1.40(s,9H)，2.10(d,2H)。
實例156A (+/-)-第三丁基3-(3-溴-4-氯苯基)-2-環丁基丙酸酯
於氬氣下，將2.9毫升(20.8毫莫耳)二異丙胺溶解於30毫升無水THF中，且將該混合物冷卻至-20℃。將8.3毫升(20.8毫莫耳)正丁基鋰溶液(2.5 M於己烷中)逐滴加入，且將產生的混合物攪拌至-20℃達30分鐘，然後冷卻至-78℃。於此溫度時，添加含有2.60克(約15.3毫莫耳，粗)第三丁基環丁基醋酸酯於10毫升THF之溶液中。於-78℃攪拌4小時後，將含有3.95克(13.9毫莫耳)2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯於10毫升THF之溶液加入。將該反應混合物緩緩溫熱至室溫過夜，然後加入飽和氯化銨水溶液。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將剩餘的固體用30毫升環己烷/二氯甲烷(1：1)予以研製且過濾出來。將該固體再次用10毫升環己烷/二氯甲烷(1：1)研製且再次過濾出來；將此過程再重複一次。將所有的濾出物收集起來，合併且於減壓下濃縮。然後將該殘質進一步藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：由純環己烷至環己烷/二氯甲烷20：1至10：1)。此得到2.24克標的化合物(理論值之43.2%)。GC-MS(方法1)：Rt =6.92分鐘；m/z=318(M-C4 H7 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.27(s,9H)，1.71-1.84(m,4H)，1.90-1.94(m,1H)，1.96-2.04(m,1H)，2.33-2.44(m,1H)，2.53-2.60(m,1H)，2.61-2.71(m,1H)，7.22(dd,1H)，7.52(d,1H)，7.57(d,1H)。
如下之實例係以類似方式得到：
實例157A 3-(3-溴-4-氯苯基)-2-環丙基丙酸第三丁酯
由第三丁基環丙基醋酸酯及2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯，得到3.13克標的化合物(理論值之45%)。GC-MS(方法1)：Rt =6.41分鐘；m/z=301/304(M-C4 H8 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.22(tt,2H)，0.40-0.50(m,2H)，0.82-0.93(m,1H)，1.28(s,9H)，1.82-1.88(m,1H)，2.81-2.89(m,2H)，7.24(dd,1H)，7.52(d,1H)，7.60(d,1H)。
實例158A (+/-)-第三丁基3-[3-(苄基胺基)-4-氯苯基]-2-環丁基丙酸酯
於氬氣下，將848.6毫克(8.83毫莫耳)第三丁醇鈉，337毫克(0.39毫莫耳)三(二亞苄基丙酮)二鈀及183毫克(0.29毫莫耳)消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘秤量至乾燥燒瓶中，保持於高度真空下達10分鐘且然後用氬氣通風。連續加入5毫升無水甲苯，0.96毫升(8.83毫莫耳)苄胺及含有2.75克(7.36毫莫耳)(+/-)-第三丁基3-(3-溴-4-氯苯基)-2-環丁基丙酸酯於5毫升無水甲苯之溶液中。該反應混合物再清空三次且於各情況中用氬氣通風，然後將該混合物於110℃攪拌3小時。於冷卻後，將該反應混合物加至飽和氯化銨水溶液中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/二氯甲烷4：1至2：1，然後係純二氯甲烷)。此得到1.95克標的化合物(理論值之65.1%)。LC-MS(方法4)：Rt =1.90分鐘；m/z=400(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.26(s,9H)，1.54-1.76(m,4H)，1.78-1.86(m,2H)，2.19-2.38(m,2H)，2.38-2.45(m,2H)，4.33-4.44(m,2H)，5.95(t,1H)，6.25-6.40(m,2H)，7.11(d,1H)，7.23(td,1H)，7.27-7.37(m,4H)。
如下之實例係以類似方式得到：
實例159A 3-[3-(苄基胺基)-4-氯苯基]-2-環丙基丙酸第三丁酯
由3-(3-溴-4-氯苯基)-2-環丙基丙酸第三丁酯及苄胺得到2.51克標的化合物(理論值之74.7%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.55分鐘；m/z=386(M+H)+ 。
實例160A (+/-)-第三丁基3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-環丁基丙酸酯
將1.85克(4.63毫莫耳)(+/-)-第三丁基3-[3-(苄基胺基)-4-氯苯基]-2-環丁基丙酸酯溶解於10毫升醋酸乙酯中且用氬氣予以去氧化，且添加98毫克(0.093毫莫耳)披鈀木炭(10%)。將該反應混合物於室溫、於氫氣壓下、於大氣壓攪拌4小時，然後予以靜置過週末。將該混合物經由賽力特矽藻土過濾，殘質用醋酸乙酯清洗，濾出物於減壓下濃縮且將濾出物之殘質於高度真空下乾燥。將此殘質(啟始物質與標的產物之約1：1混合物)再次溶解於約10毫升醋酸乙酯中且用氬氣予以去氧化，且再次添加98毫克(0.093毫莫耳)披鈀木炭(10%)。再次將該反應混合物於室溫、於氫氣壓下、於大氣壓攪拌4小時。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾，殘質用醋酸乙酯清洗，濾出物於減壓下濃縮且將殘質於高度真空下乾燥。於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)得到1.12克標的產物(理論值之78.2%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.34分鐘；m/z=310(M+H)+ ，254(M-C4 H7 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.29(s,9H)，1.68-1.86(m,4H)，1.87-1.95(m,1H)，1.96-2.07(m,1H)，2.32-2.48(m,4H)，5.21(s,2H)，6.33(dd,1H)，6.57(d,1H)，7.04(d,1H)。
將如上所得之外消旋物藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：20毫升/分鐘；偵測：230毫微米；注射體積：0.80毫升；溫度：25℃；流動相：95%異己烷/5%乙醇]。790毫克外消旋物產生318毫克對映體1(實例161A)及339毫克對映體2(實例162A)：
實例161A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-環丁基丙酸第三丁酯(對映體1)
產量：318毫克LC-MS(方法4)：Rt =1.70分鐘；m/z=254(M-C4 H7 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.29(s,9H)，1.68-1.85(m,4H)，1.87-1.94(m,1H)，1.96-2.06(m,1H)，2.31-2.48(m,4H)，5.21(s,2H)，6.33(dd,1H)，6.57(d,1H)，7.04(d,1H)。
實例162A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-環丁基丙酸第三丁酯(對映體2)
產量：339毫克LC-MS(方法4)：Rt =1.71分鐘；m/z=254(M-C4 H7 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.29(s,9H)，1.67-1.84(m,4H)，1.87-1.94(m,1H)，1.95-2.05(m,1H)，2.32-2.48(m,4H)，5.22(s,2H)，6.33(dd,1H)，6.57(d,1H)，7.04(d,1H)。
實例163A (+/-)-第三丁基3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-環丙基丙酸酯
將2.50克(4.63毫莫耳)(+/-)-第三丁基3-[3-(苄基胺基)-4-氯苯基]-2-環丙基丙酸酯溶解於160毫升醋酸乙酯中，將該混合物用氬氣予以去氧化並添加150毫克披鈀木炭(10%)。將該反應混合物於室溫、於氫氣壓下、於大氣壓攪拌8小時。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾，殘質用醋酸乙酯清洗，濾出物於減壓下濃縮且將殘質於高度真空下乾燥。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：純的環己烷至環己烷/醋酸乙酯20：1)。此得到1.41克標的產物(理論值之73.6%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.28分鐘；m/z=240(M-C4 H7 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.10-0.18(m,1H)，0.19-0.26(m,1H)，0.37-0.52(m,2H)，0.79-0.92(m,1H)，1.30(s,9H)，1.73(td,1H)，2.65-2.74(m,2H)，5.10-5.25(m,2H)，6.35(dd,1H)，6.59(d,1H)，6.99-7.06(m,1H)。
實例164A 3-(3-胺基-4-氯苯基)己-2-烯酸甲酯及3-(3-胺基-4-氯苯基)己-3-烯酸甲酯
將33.8毫升(242.2毫莫耳)三乙胺加至含有10.0克(48.4毫莫耳)5-溴-2-氯苯胺及8.69克(67.8毫莫耳)(2E)-己-2-烯酸甲酯於100毫升DMF之混合物中。將該混合物清空三次且於每次用氬氣通風。於加入1.09克(4.84毫莫耳)醋酸鈀(II)及2.95克(9.69毫莫耳)三-2-甲苯基膦後，將該混合物再清空二次並於每次用氬氣通風，然後將該反應混合物於150℃攪拌4小時。於冷卻後，將該混合物添加至水中，用氯化鈉予以飽和並用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下，最終於高度真空下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1)。此得到7.70克二種標的化合物之混合物(理論值之62.7%，比例約1.5：1有利於α,β-不飽和異構物)。LC-MS(方法6)：3-(3-胺基-4-氯苯基)己-2-烯酸甲酯：Rt =1.04分鐘，m/z=254(M+H)+ ；3-(3-胺基-4-氯苯基)己-3-烯酸甲酯：Rt =1.12分鐘，m/z=254(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：3-(3-胺基-4-氯苯基)己-2-烯酸甲酯：δ[ppm]=0.85(t,3H)，1.29-1.41(m,2H)，2.92-3.00(m,2H)，3.46(s,3H)，5.45(s,2H)，5.98(s,1H)，6.69(dd,1H)，6.94(d,1H)，7.20(d,1H)。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：3-(3-胺基-4-氯苯基)己-3-烯酸甲酯：δ[ppm]=1.00(t,3H)，2.15(quin，2H)，3.56(s,3H)，3.66(s,2H)，5.26-5.31(m,2H)，5.84(t,1H)，6.54(dd,1H)，6.79(d,1H)，7.09(d,1H)。
實例165A (+/-)-甲基3-(3-胺基-4-氯苯基)己酸酯
將含有7.70克(30.3毫莫耳)3-(3-胺基-4-氯苯基)己-2-烯酸甲酯及3-(3-胺基-4-氯苯基)己-3-烯酸甲酯(約1.5：1，實例164A)混合物溶解於45毫升醋酸乙酯中，將646毫克(0.303毫莫耳)披鈀木炭(5%)加入，並將該混合物於氫氣壓下、於大氣壓且於室溫攪拌。於10小時後，將該反應混合物經由賽力特矽藻土過濾出來，將殘質用醋酸乙酯清洗且將濾出物濃縮。將殘質於約50毫升醋酸乙酯中提取，將約650毫克另外的披鈀木炭(5%)加入並將該混合物於氫氣壓下、於大氣壓及室溫攪拌。於再36小時後，將該反應混合物再次經由賽力特矽藻土過濾出來，殘質用醋酸乙酯清洗且將濾出物濃縮。將殘質於800毫升醋酸乙酯中提取，再次加入約650毫克披鈀木炭(5%)且將該混合物於氫氣壓下、於大氣壓及室溫攪拌24小時。再次將該反應混合物由賽力特矽藻土過濾出來，殘質用醋酸乙酯清洗且將濾出物濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1至10：1)。此得到總計4.79克標的產物與啟始物質之混合物。將該混合物溶解於180毫升醋酸乙酯中，將另外的603毫克(0.566毫莫耳)披鈀木炭(10%)加入且將該混合物於氫氣壓下、於大氣壓及室溫攪拌過夜。將該反應混合物經由賽力特矽藻土過濾出來，將殘質用醋酸乙酯清洗，濾出物濃縮且將殘質於高度真空下乾燥。此得到4.45克(理論值之約57%)標的產物。LC-MS(方法4)：Rt =1.50分鐘；m/z=256(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(t,3H)，1.03-1.15(m,2H)，1.39-1.56(m,2H)，2.46(dd,1H)，2.59(dd,1H)，2.78-2.89(m,1H)，3.50(s,3H)，5.22(br. s,2H)，6.39(dd,1H)，6.61(d,1H)，7.06(d,1H)。
實例166A及實例167A 3-(3-胺基-4-氯苯基)戊-2-烯酸甲酯及3-(3-胺基-4-氯苯基)戊-3-烯酸甲酯
將16.9毫升(121毫莫耳)三乙胺加至含有5.0克(24.2毫莫耳)5-溴-2-氯苯胺及5.53克(48.4毫莫耳)2-戊烯酸甲酯於50毫升DMF之混合物中。將該混合物清空三次並於每次用氬氣通風。於添加544毫克(2.42毫莫耳)醋酸鈀(II)及1.47克(4.84毫莫耳)三-2-甲苯基膦後，將該混合物再清空二次並於每次用氬氣通風，然後將該反應混合物於150℃攪拌6小時。於冷卻後，將該混合物保持於室溫過夜，然後添加至水中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併，於硫酸鎂上乾燥，於減壓下濃縮且將殘質於高度真空下乾燥。該殘質藉由層析法於矽膠上(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1至10：1)得到分離型式之二種異構性標的產物。此得到0.85克3-(3-胺基-4-氯苯基)戊-2-烯酸甲酯(理論值之14.6%)及3.05克3-(3-胺基-4-氯苯基)戊-3-烯酸甲酯(理論值之52.5%)。3-(3-胺基-4-氯苯基)戊-2-烯酸甲酯(實例166A)：LC-MS(方法6)：Rt =1.09分鐘；m/z=240(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.97(t,3H)，2.98(q,2H)，3.66(s,3H)，5.45(s,2H)，5.96(s,1H)，6.70(dd,1H)，6.95(d,1H)，7.21(d,1H)。3-(3-胺基-4-氯苯基)戊-3-烯酸甲酯(實例167A)：LC-MS(方法6)：Rt =1.00分鐘；m/z=240(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.75(d,3H)，3.47(s,2H)，3.56(s,3H)，5.28(s,2H)，5.94(q,1H)，6.54(dd,1H)，6.77(d,1H)，7.09(d,1H)。
實例168A (+/-)-甲基3-(3-胺基-4-氯苯基)戊酸酯
將3.05克(12.7毫莫耳)3-(3-胺基-4-氯苯基)戊-3-烯酸甲酯及0.85克(3.55毫莫耳)3-(3-胺基-4-氯苯基)戊-2-烯酸甲酯一起溶解於500毫升醋酸乙酯中，將346毫克(0.325毫莫耳)披鈀木炭(10%)加入且將該混合物於室溫、於氫氣壓下、於大氣壓攪拌過夜。然後將該反應混合物經由賽力特矽藻土過濾出來，將殘質用醋酸乙酯清洗且將濾出物濃縮。將殘質於高度真空下乾燥得到3.73克標的產物(理論值之94.8%)。GC-MS(方法1)：Rt =6.07分鐘；m/z=242(M)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.71(t,3H)，1.42-1.49(m,1H)，1.55-1.61(m,1H)，2.42-2.48(m,1H)，2.60(dd,1H)，2.68-2.78(m,1H)，3.50(s,3H)，5.22(s,2H)，6.39(dd,1H)，6.61(d,1H)，7.05-7.08(m,1H)。
實例169A (3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)
將含有81.5毫升(81.5毫莫耳)六甲基二矽烷化鋰於甲苯中之1 M溶液冷卻至-20℃，且逐滴加入含有10.0克(50.3毫莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯於50毫升無水甲苯中之溶液。將該混合物攪拌10分鐘。然後將於-20℃預先製得含有14.8克(70.6毫莫耳)1-溴-4-氯-2-氟苯，366毫克(1.63毫莫耳)醋酸鈀(II)及1.35克(3.42毫莫耳)2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯於50毫升無水甲苯中之溶液逐滴加入。於添加終了後，將冷卻移除且將產生的反應混合物首先於室溫攪拌1小時，然後於80℃過夜。於冷卻後，將該混合物經由賽力特矽藻土過濾，殘質用甲苯重複清洗且將所得之濾出物於減壓下濃縮。該殘質於矽膠上層析後(流動相：環己烷/醋酸乙酯100：1→100：4)得到4.26克標的化合物(理論值之25.1%)。GC-MS(方法1)：Rt =4.21分鐘；m/z=312(M)+。
如下之實例係以類似方式得到：
實例170A (3R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)
由2.0克(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯及2.96克1-溴-4-氯-3-氟苯得到2.47克標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =4.33分鐘+4.36分鐘；二者之m/z=312(M)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：重要的非對映立體異構物δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.08-1.19(m,3H)，3.34-3.41(m,1H)，3.88(d,1H)，4.01-4.18(m,2H)，7.28-7.34(m,1H)，7.51-7.64(m,2H)。
實例171A (3R)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)
將含有22.5毫升(22.5毫莫耳)六甲基二矽烷化鋰於甲苯中之1 M溶液冷卻至-20℃，且逐滴加入含有2.76克(50.3毫莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯於15毫升無水甲苯之溶液。將該混合物攪拌10分鐘。然後將於-20℃預先製得含有4.0克(19.5毫莫耳)2-溴-5-氯甲苯，101毫克(0.45毫莫耳)醋酸鈀(II)及371毫克(0.94毫莫耳)2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯於15毫升無水甲苯中之溶液逐滴加入。於添加終了後，將冷卻移除且將產生的反應混合物首先於室溫攪拌1小時且然後於100℃過夜。於冷卻後，將該混合物經由賽力特矽藻土過濾，殘質用甲苯重複清洗且將所得之濾出物於減壓下濃縮。此得到3.10克呈粗產物之標的化合物，其直接進一步進行反應。GC-MS(方法1)：Rt =4.72分鐘；m/z=308(M)+ 。
實例172A (3R)-2-(4-氯-3-甲基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)
將含有29.2毫升(29.2毫莫耳)六甲基二矽烷化鋰於甲苯中之1 M溶液冷卻至-10℃，且將含有4.30克(23.4毫莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯於26毫升無水甲苯之溶液逐滴加入。將該混合物攪拌10分鐘。然後將於-10℃預先製得含有5.0克(19.5毫莫耳，80%純度)5-溴-2-氯甲苯，131毫克(0.58毫莫耳)醋酸鈀(II)及483毫克(1.23毫莫耳)2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯於26毫升無水甲苯中之溶液逐滴加入。將產生的反應混合物首先於室溫攪拌1小時，然後於80℃達4小時。於冷卻後，將該混合物用醋酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗二次且用飽和氯化鈉溶液清洗一次，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。此得到7.80克呈粗產物之標的化合物，其直接進一步進行反應。LC-MS(方法4)：Rt =1.55分鐘；m/z=309(M+H)+ 。
如下之實例係以類似方式得到：
實例173A (3R)-2-(3,4-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)
由3.91克(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯及5.0克4-溴-1,2-二氯苯得到7.54克呈粗產物之標的化合物。LC-MS(方法4)：Rt =1.54分鐘；m/z=329(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.80/1.17(2d,與3H一起)，1.10-1.15(m,3H)，3.30-3.41(m,1H)，3.89/3.94(2d,與1H一起)，4.01-4.18(m,2H)，7.38-7.48(m,約1H)，7.59-7.68(m,約1H)，7.74/7.75(2d,與1H一起)。
實例174A (3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非對映立體異構混合物)
將4.26克(13.6毫莫耳)(3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)溶解於含有22毫升甲醇、22毫升THF及11毫升水之混合物中，並將10.9克50%強度之氫氧化鈉水溶液於0℃加入。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。然後將大部份有機溶劑於減壓下移除。將剩餘的混合物用水稀釋且用二乙醚萃取。於各相分離後，將有機相丟棄且將含水相用半濃縮的氫氯酸(pH約2)予以酸化且用醋酸乙酯重複萃取。將合併的醋酸乙酯相於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。此得到3.38克(理論值之76.7%)呈非對映立體異構混合物之標的產物，其可無需進一步純化即使用於後續的反應。LC-MS(方法4)：Rt=1.25分鐘；m/z=283(M-H)- 。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：重要的非對映立體異構物δ[ppm]=0.87(d,3H)，3.27-3.37(m,1H)，4.02(d,1H)，7.35(dd,1H)，7.45-7.52(m，2H)，13.02(br. s,1H)。
如下之二種羧酸係以類似方式得到：
實例175A (3R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非對映立體異構混合物)
非對映立體異構物比約1：1。GC-MS(方法1)：Rt =4.79分鐘；m/z=284(M)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.80/1.19(2d,與3H一起)，3.18-3.29(m,1H)，3.74/3.77(2dd，與1H一起)，7.28(d,1H)，7.43-7.65(m,2H)，12.91/13.24(2 br. s，與1H一起)。
實例176A (3R)-2-(4-氯-3-甲基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非對映立體異構混合物)
非對映立體異構物比約5：1。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.78/1.11(2d,與3H一起)，2.31/2.32(2s,與3H一起)，3.24-3.30(m,1H)，3.61/3.64(2d,與1H一起)，7.20-7.50(m,5H)，12.80(br. s,1H)。
實例177A (3R)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非對映立體異構混合物)
將3.10克(粗，約10.04毫莫耳)(3R)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)溶解於含有10毫升甲醇，10毫升THF及5毫升水之混合物中，且將8.03克50%強度之氫氧化鈉水溶液於0℃加入。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。然後將該混合物用1N氫氯酸(pH約2)予以酸化且用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1至4：1)。此得到1.46克(理論值之51.8%)呈非對映立體異構混合物(約5：1)標的產物。GC-MS(方法1)：Rt =5.14分鐘；m/z=280(M)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.76/1.11(2d,與3H一起)，2.34/2.36(2s,與3H一起)，3.33-3.38(m,約1H,被遮掩)，3.81/3.88(2d,與1H一起)，7.27-7.41(m,3H)，12.81(br. s,1H)。
實例178A (3R)-2-(3,4-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非對映立體異構混合物)
將3.77克(粗，約11.5毫莫耳)(3R)-2-(3,4-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非對映立體異構混合物)溶解於含有14毫升甲醇，14毫升THF及5毫升水之混合物中，且將9.16克50%強度之氫氧化鈉水溶液於0℃加入。將該反應混合物於40℃攪拌約6小時。然後將該混合物用1N氫氯酸(pH約2)予以酸化且用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。此得到3.94克呈粗產物之標的化合物，其可無需進一步純化即用於後續的反應。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.80/1.19(2d,與3H一起)，3.21-3.30(m,1H)，3.69-3.82(m,1H)，7.42(dd,1H)，7.63-7.67(m,1H)，7.70-7.73(m,1H)，12.97(br. s,1H)。
實例179A (3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯氯(非對映立體異構混合物)
將660毫克(2.32毫莫耳)(3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非對映立體異構混合物)溶解於2毫升二氯甲烷中。於添加一小滴DMF後，將該反應溶液由-5℃冷卻至0℃，且逐滴加入0.4毫升(4.64毫莫耳)草醯氯。將冷卻移除且將該反應混合物於室溫攪拌1小時直到氣體逸出停止。然後將該混合物於減壓下再濃縮。將殘質於無水二氯甲烷中提取二次，於各情況中於減壓下再濃縮且將殘質最終於高度真空下乾燥。此得到640毫克標的產物，其直接無需進一步純化，即進一步進行反應。
如下之實例係根據一般方法1製備(4,4,4-三氟-3-甲基-2-苯基丁酸衍生物與含苯胺於DMF中，使用吡啶或N,N-二異丙基乙胺作為鹼之由HATU-所媒介的醯胺偶合)：
實例196A (+)-乙基(2S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸酯
將280.7毫克(1.16毫莫耳)(+)-(2S)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-2-甲基丙酸乙酯溶解於1.5毫升無水THF中，將0.26毫升(1.48毫莫耳)N,N-二異丙基乙胺加入且，於冷卻至-10℃後，將於原處製備含有320毫克(粗，約1.06毫莫耳)(3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯氯於0.5毫升無水THF中之溶液逐滴加入。於添加終了後，將該反應混合物於-10℃與0℃間攪拌30分鐘。於添加數滴水後，然後將該混合物用二氯甲烷稀釋。將該混合物用1 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物首先藉製備性RP-HPLC(流動相：甲醇/水)且然後藉層析法於矽膠上(流動相：環己烷/醋酸乙酯40：1)予以純化。此得到144毫克標的化合物(理論值之26.9%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.42分鐘；m/z=508(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.86(d,3H)，1.02-1.12(m,6H)，2.63-2.72(m,2H)，2.76-2.86(m,1H)，3.34-3.44(m,1H)，3.93-4.02(m,2H)，4.36(d,1H)，7.03(dd,1H)，7.25-7.29(m,1H)，7.32-7.38(m,2H)，7.51(dd,1H)，7.61(t,1H)，10.02(s,1H)。[α]D 20=+90°，c=0.30，氯仿。
實例197A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-2-甲基苯基)丙酸甲酯
將265毫克(1.16毫莫耳)3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)丙酸甲酯溶解於1.5毫升無水THF中，將0.28毫升(1.63毫莫耳) N,N-二異丙基乙胺加入，於冷卻至-10℃後，逐滴加入於原處製備含有398毫克(粗製，約1.40毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯氯於0.5毫升無水THF中之溶液。於添加終了後，將該反應混合物於1小時內由-10℃溫熱至室溫，然後用醋酸乙酯稀釋。將該混合物用1 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉製備性RP-HPLC(流動相：甲醇/水)予以純化。此得到485毫克標的化合物(理論值之87.5%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.25分鐘；m/z=476(M+H)+ 。
實例198A (+)-第三丁基(2R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯
將200毫克(0.705毫莫耳)(-)-第三丁基(2R)-3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯溶解於1毫升無水THF中，加入0.17毫升(0.987毫莫耳)N,N-二異丙基乙胺且，於冷卻至-10℃後，逐滴加入於原處製備含有241毫克(粗，約0.846毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯氯於0.2毫升無水THF之溶液。於添加終了後，將該反應混合物於2小時內由-10℃溫熱至室溫，然後添加至水中。將含水相用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相用1 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮，且將殘質於高度真空下乾燥。此得到282毫克標的化合物(理論值之75.2%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.45分鐘；m/z=530(M-H)- 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.03(br. s,3H)，1.30(s,9H)，1.50(br. s,1H)，2.15(br. s,1H)，2.42(br. s,1H)，2.69-2.92(m,1H)，3.34-3.45(m,1H)，3.94(d,1H)，7.03(d,1H)，7.23(br. s,1H)，7.45(s,4H)，9.83/9.91(2 br. s，與1H一起)[因為旋轉體，信號非常寬廣]。[α]D 20 =+68.9°，c=0.50，氯仿。
如下之實例係以類似方式得到：
實例199A (+)-第三丁基(2S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯
由200毫克(+)-第三丁基(2S)-3-(3-胺基-4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸酯及241毫克新鮮製備之(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯氯，得到287毫克標的產物(理論值之75.2%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.51分鐘；m/z=530(M-H)- 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.04(br. s,3H)，1.29(s,9H)，1.51(br. s,1H)，2.15(br. s,1H)，2.56-2.68(m,1H)，2.79(br. s,1H)，3.34-3.45(m,1H)，3.94(br. d，1H)，7.03(d,1H)，7.15(br. s,1H)，7.23(br. s,1H)，7.45(s,4H)，9.87(br. s,1H)[因為旋轉體，信號非常寬廣]。[α]D 20=+116.1°，c=0.520，氯仿。
實例200A (+)-第三丁基2-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苄基)-2-甲基丁酸酯(非對映立體異構物A)
將225毫克(0.756毫莫耳)(-)-第三丁基2-(3-胺基-4-氯苄基)-2-甲基丁酸酯(對映體1)及231毫克(0.907毫莫耳)(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解於0.9毫升吡啶及2.7毫升DMF中，且於室溫添加345毫克(0.907毫莫耳)HATU。將該反應混合物於45℃攪拌過夜，然後再加入0.5當量之(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸及0.6當量之HATU。將該反應混合物於45℃再攪拌3小時，然後於冷卻後，用醋酸乙酯稀釋。將該混合物用1 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉製備性RP-HPLC(流動相：乙腈/水)且隨即於矽膠上層析(流動相：環己烷/醋酸乙酯40：1)予以純化。此得到177毫克標的產物(理論值之35.6%)。LC-MS(方法4)：Rt =1.97分鐘；m/z=544(M-H)- 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.76-0.83(m,6H)，0.91(s,3H)，1.31(s,9H)，1.33-1.40(m,1H)，1.57-1.67(m,1H)，2.57(d,1H)，2.85(d,1H)，3.35-3.43(m,1H)，4.07-4.13(m,1H)，6.95(dd,1H)，7.30-7.36(m,2H)，7.41-7.48(m,4H)，9.82(s,1H)。[α]D 20=+63.2°，c=0.365，氯仿。
實例201A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)己酸甲酯(非對映立體異構混合物)
將1.45克(5.67毫莫耳)(+/-)-甲基3-(3-胺基-4-氯苯基)己酸酯及1.81克(6.80毫莫耳)(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解於5.0毫升吡啶及10.0毫升DMF中，且於室溫添加2.80克(7.37毫莫耳)HATU。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，然後用醋酸乙酯稀釋。將該混合物用1 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：首先環己烷，然後環己烷/醋酸乙酯50：1)。於二餾份中，得到總計2.02克之標的產物(理論值之70.6%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.43分鐘；m/z=504(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.74-0.85(m,6H)，0.98-1.16(m,2H)，1.42-1.61(m,2H)，2.49(dd,約1H,被遮掩)，2.64(dd,1H)，2.84-3.02(m,1H)，3.37-3.42(m,1H)，3.47/3.48(2s,與3H一起)，4.12(d,1H)，7.05(dd,1H)，7.31-7.38(m,2H)，7.41-7.55(m,4H)，9.83(s,1H)。
實例202A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)戊酸甲酯(非對映立體異構混合物)
將500毫克(2.07毫莫耳)(+/-)-甲基3-(3-胺基-4-氯苯基)戊酸酯及668.9毫克(2.48毫莫耳)(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解於1.7毫升吡啶及3.3毫升DMF中，且於室溫添加1.02克(2.69毫莫耳) HATU。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，然後用醋酸乙酯稀釋。將該混合物用1 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：首先環己烷，然後環己烷/醋酸乙酯50：1)。此得到675毫克標的產物(理論值之66.6%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.39分鐘；m/z=490(M-H)- 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.65-0.74(m,3H)，0.80(d,3H)，1.43-1.67(m,2H)，2.49(dd,約1H,被遮掩)，2.65(dd,1H)，2.80-2.92(m,1H)，3.35-3.43(m,1H)，3.47/3.48(2s,與3H一起)，4.13(d,1H)，7.05(dd,1H)，7.36(dd,2H)，7.43-7.51(m,4H)，9.84(s,1H)。
實例203A (+)-第三丁基(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯
將2.0克(6.18毫莫耳)(+)-第三丁基(3S)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯及1.98克(7.41毫莫耳)(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解於5.0毫升吡啶及10.0毫升DMF中，且於室溫添加3.05克(8.03毫莫耳) HATU。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，然後再添加1.98克(7.41毫莫耳)(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸及3.05克(8.03毫莫耳) HATU。將該反應混合物於40℃再攪拌8小時，然後於冷卻後，用醋酸乙酯稀釋。將該混合物用1 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：首先環己烷，然後環己烷/醋酸乙酯50：1)。將以此方式所得之產物(2.7克)再次藉其他層析法於矽膠上再純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯100：1)。此得到1.80克標的產物(理論值之50.9%)。LC-MS(方法4)：Rt =1.74分鐘；m/z=570(M-H)- 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.21(s,9H)，2.77(dd,1H)，2.94(dd,1H)，3.36-3.46(m,1H)，3.99-4.09(m,1H)，4.15(d,1H)，7.17-7.29(m,1H)，7.42-7.52(m,5H)，7.59-7.65(m,1H)，9.94(s,1H)。[α]D 20 =+84.0°，c=0.48，氯仿。
如下之實例係以類似方式製備：
實例204A (+)-第三丁基(3R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯
由1.0克(3.09毫莫耳)(-)-第三丁基(3R)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯及988毫克(3.71毫莫耳)(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸，得到1.2克(理論值之68%)標的產物。LC-MS(方法4)：Rt =1.75分鐘；m/z=570(M-H)- 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.21(s,9H)，2.78(dd,1H)，2.93(dd,1H)，3.35-3.47(m,1H)，3.99-4.10(m,1H)，4.15(d,1H)，7.19-7.28(m,1H)，7.40-7.52(m,5H)，7.60-7.66(m,1H)，9.93(s,1H)。[α]D 20 =+42.7°，c=0.48，氯仿。
實例205A 3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁酯
於氬氣下，將201毫升(1.39莫耳)丙-2-烯酸第三丁酯逐滴加至含有100克(463毫莫耳)1-溴-2-甲基-3-硝基苯，322毫升(2.31莫耳)三乙胺，28.18克(92.58毫莫耳)三-2-甲苯基膦及10.39克(46.29毫莫耳)醋酸鈀(II)於2升DMF之溶液中，然後將該混合物於125℃攪拌36小時。於冷卻至室溫後，將該反應混合物用飽和氯化銨水溶液攪拌，且將有機相分離出來。將含水相用第三丁基甲基醚萃取三次，且將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗且於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除至乾。將所得之殘質藉快速層析法於矽膠上純化(流動相：石油醚/醋酸乙酯9：1)。此得到89克(338毫莫耳，理論值之73%)呈無色固體之中間體(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸第三丁酯。
將88克(334毫莫耳)該固體溶解於2升乙醇中，於室溫加入7克披鈀木炭(10%)且將該混合物於大氣壓下予以氫化18小時。於該反應達到完全後，將該反應溶液經由矽藻土過濾且將所得之濾出物於減壓下濃縮。此得到61.3克(260.5毫莫耳，理論值之78%)呈無色固態之標的化合物。LC-MS(方法2)：Rt =1.84分鐘；m/z=236(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：6.77(1H,t)，6.47(1H,d)，6.36(1H,d)，4.72(2H,s)，2.14(2H,t)，2.36(2H,t)，1.95(3H,s)，1.39(9H,s)。
實例206A 3-(3-溴-4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
於氬氣下，將4.0毫升(28.8毫莫耳)二異丙胺溶解於50毫升無水THF中，且將該混合物冷卻至-30℃。將11.5毫升(28.8毫莫耳)正丁基鋰溶液(2.5 M於己烷中)逐滴加入。將產生的混合物溫熱至0℃，然後冷卻至-70℃。然後將含有2.77克(19.2毫莫耳)第三丁基-2-甲基丙酸酯於20毫升THF之溶液加入，溫度保持低於-60℃。於-60℃攪拌4小時後，將含有6.0克(21.1毫莫耳)2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯於30毫升THF之溶液加入，反應溫度再次保持低於-60℃。將該反應混合物攪拌過夜緩緩溫熱至室溫，然後加入飽和氯化銨水溶液及醋酸乙酯。於各相分離後，將含水相用醋酸乙酯萃取二次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1→4：1)。此得到5.6克(理論值之84%)標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =6.16分鐘；m/z=290/292(M-C4 H8 )+ 。
實例207A 3-[3-(苄基胺基)-4-氯苯基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
於氬氣下，將1.73克(17.95毫莫耳)第三丁醇鈉秤量至乾燥燒瓶中，且添加40毫升無水甲苯。連續加入5.2克(14.96毫莫耳)3-(3-溴-4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酸第三丁酯，1.96毫升(17.95毫莫耳)苄胺，685毫克(0.75毫莫耳)三(二亞苄基丙酮)二鈀及373毫克(0.60毫莫耳)(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘。將該反應混合物於110℃攪拌2.0小時，然後冷卻至室溫並於該溫度攪拌過夜。然後加入飽和氯化銨水溶液及醋酸乙酯，且將該反應混合物經由矽藻土用空吸法過濾出來。於各相分離後，將有機相用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水)。此得到2.78克標的化合物(理論值之50%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.53分鐘；m/z=374/376(M+H)+ 。
實例208A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
將2.7克(約7.22毫莫耳)3-[3-(苄基胺基)-4-氯苯基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯溶解於150毫升醋酸乙酯中，且添加100毫升披鈀木炭(10%)。將該反應混合物於室溫、於氫氣壓下、於大氣壓攪拌過夜。然後將該混合物經由矽藻土用空吸法過濾出來，將殘質用醋酸乙酯徹底清洗且將合併的濾出物濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1→7：1)。此得到1.49克(理論值之72.7%)標的化合物。LC-MS(方法4)：Rt =1.46分鐘；m/z=284/286(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：7.05(1H,d)，6.57(1H,d)，6.32(1H,dd)，5.20(2H,s)，2.60(2H,s)，1.38(9H,s)，1.05(6H,s)。
實例209A N,N-二苄基-5-溴-2-氯苯胺
於氬氣下，將9.69克(242.16毫莫耳，60%於礦物油中)氫化鈉懸浮於100毫升THF中，且將該混合物冷卻至0℃。然後將20.0克(96.86毫莫耳)溶解於50毫升THF中之5-溴-2-氯苯胺緩緩逐滴加入，且將混合物於0℃攪拌30分鐘。然後將39.76克(232.47毫莫耳)苄基溴溶解於150毫升THF中緩緩加至該反應混合物，然後將該混合物溫熱至室溫。將該混合物於室溫攪拌過夜，然後小心倒在150毫升冰-水上。將有機相分離出來，然後將含水相用醋酸乙酯再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將異丙醇加至所得之粗產物中，且將所形成之結晶用空吸法過濾出來並於40℃於高度真空下乾燥。此得到14克標的化合物。將濾出物蒸發且將所得之殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)。此再得到7.57克標的化合物(總產量：21.57克，理論值之58%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.53分鐘；m/z=386/388(M+H)+ 。
下列化合物係類似實例209A而得到：
實例211A [4-氯-3-(二苄基胺基)苯基]二羥硼酸
於氬氣及-78℃時，將含有20.2毫升(50.42毫莫耳)正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液緩緩逐滴加至含有15克(38.79毫莫耳)N,N-二苄基-5-溴-2-氯苯胺於350毫升THF/二乙醚(1：1)之溶液中。將該反應溶液於-78℃攪拌60分鐘，然後緩緩加入14.3毫升(62.1毫莫耳)三異丙基硼酸酯。將該反應溶液隨即於-78℃再攪拌15分鐘，然後緩緩溫熱至室溫，並於該溫度持續攪拌過夜。然後計量加入150毫升冰-水。將有機相分離出來，然後將含水相用醋酸乙酯再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1→4：1)。此得到9克(理論值之66%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.21分鐘；m/z=352(M+H)+ 。
實例212A 環亞丁基醋酸第三丁酯
於氬氣且於室溫下，將3.0克(42.8毫莫耳)環丁酮溶解於160毫升二氯甲烷中，然後添加20.95克(55.64毫莫耳)(三苯基-λ5 -亞膦基)醋酸第三丁酯及0.68克(5.56毫莫耳)苯甲酸。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，然後濃縮至乾。將殘質用25毫升二乙醚予以研製，且將該混合物於4℃貯存12小時。將沉澱的三苯基膦氧化物過濾出來且將濾出物濃縮至乾。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)。此得到9.3克(理論值之99%)標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：5.47-5.41(1H,m)，3.05-2.95(2H,m)，2.82-2.74(2H,m)，2.06-1.95(2H,m)，1.50(9H,s)。GC-MS(方法1)：Rt =3.01分鐘；m/z=112(M-C4 H8 )+ 。
實例213A 環亞丙基醋酸第三丁酯
於室溫，將含有55毫升(55毫莫耳)四-正丁基氟化銨於THF中之1M溶液逐滴加至含有9.65克(55.34毫莫耳)[(1-乙氧基環丙基)氧基](三甲基)矽氧烷，25克(66.41毫莫耳)(三苯基-λ5 -亞膦基)醋酸第三丁酯及8.11克(66.41毫莫耳)苯甲酸於240毫升THF中之溶液。於攪拌1小時後，將該反應混合物加熱至80℃且於此溫度攪拌2小時。然後使用旋轉蒸發器將溶劑蒸餾出來(200毫巴，浴溫40℃)。將所得之殘質於二乙醚中提取且將該混合物冷卻至4℃，並於此溫度予以靜置1小時。將產生的沉澱物(三苯基膦氧化物)過濾出來。然後使用旋轉蒸發器，將濾出物由溶劑中游離出來。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)。此得到3.58克(理論值之42%)標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =2.45分鐘；m/z=98(M-C4 H8 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：1.18-1.26(m,2H)，1.34-1.41(m,3H)，1.44(s,9H)，6.06-6.13(m,1H)。
實例214A (3,3-二甲氧基環亞丁基)醋酸乙酯
將含有3.93克(44.59毫莫耳)1,1-二甲氧基乙烯及5克(44.59毫莫耳)丁-2,3-二烯酸乙酯於50毫升甲苯中之溶液於回流加熱且攪拌24小時。於冷卻至室溫後，將該反應混合物由溶劑中游離出來，且將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)。此得到1.9克(理論值之21%)呈無色液體之標的化合物，其無需進一步特性化即使用於後續反應。
實例215A {1-[4-氯-3-(二苄基胺基)苯基]環丙基}醋酸第三丁酯
溶液A之製備：於氬氣下，將300毫克(0.69毫莫耳)N,N-二苄基-2-氯-5-碘苯胺溶解於3毫升THF中，且將該溶液冷卻至-78℃。然後含有0.4毫升(0.80毫莫耳)異丙基氯化鎂於THF中之2M溶液緩緩逐滴加入。然後將該反應溶液緩緩溫熱至-40℃且於該溫度攪拌30分鐘。
溶液之製備B：於氬氣且於室溫下，將6毫克(0.14毫莫耳)氯化鋰及13毫克(0.07毫莫耳)氯化銅(I)懸浮於12毫升THF中，且然後添加84微升(0.66毫莫耳)氯(三甲基)矽氧烷及102毫克(0.66毫莫耳)第三丁基環亞丙基醋酸酯。然後將該溶液於室溫再攪拌1小時。
將溶液B冷卻至-40℃且緩緩逐滴加至溶液A。然後將所得之反應混合物於-40℃再攪拌1小時。然後將20毫升冰-冷之半飽和氯化銨水溶液加至該反應混合物。將各相分離，將含水相用醋酸乙酯再萃取三次，並將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾且濃縮至乾。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)。此得到135毫克(理論值之42%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.73分鐘；m/z=462/464(M+H)+ 。
下列化合物係類似實例13A而得到：
實例218A {1-[4-氯-3-(二苄基胺基)苯基]-3-酮基環丁基}醋酸乙酯
將770毫克(1.52毫莫耳){1-[4-氯-3-(二苄基胺基)苯基]-3,3-二甲氧基環丁基}醋酸乙酯溶解於10毫升THF中，將2毫升1 M氫氯酸加入且將混合物於50℃攪拌1小時。然後將該反應溶液用10毫升水及10毫升醋酸乙酯稀釋。將各相分離，然後將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾且使用旋轉蒸發器濃縮至乾。此得到607毫克標的化合物(理論值之87%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.44分鐘；m/z=462/464(M+H)+ 。
實例219A {1-[4-氯-3-(二苄基胺基)苯基]-3,3-二氟環丁基}醋酸乙酯
於氬氣下，將0.3毫升(2.27毫莫耳)[乙基(三氟-λ4 -硫烷基)胺基]乙烷加至2毫升二氯甲烷。將該反應溶液冷卻至0℃，然後將含有175毫克(0.38毫莫耳){1-[4-氯-3-(二苄基胺基)苯基]-3-酮基環丁基}醋酸乙酯於3毫升二氯甲烷中緩緩加入。然後將該溶液緩緩溫熱至室溫且於該溫度攪拌過夜。然後將該反應混合物倒入50毫升冰-水中，且將有機相分離出來。將含水相用二氯甲烷再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除且將所得之粗產物藉製備性HPLC予以純化(流動相：甲醇/水8：2)。此得到59毫克標的化合物(理論值之32%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.53分鐘；m/z=484/486(M+H)+ 。
實例220A [1-(3-胺基-4-氯苯基)環丙基]醋酸第三丁酯
將135毫克(0.29毫莫耳){1-[4-氯-3-(二苄基胺基)苯基]環丙基}醋酸第三丁酯溶解於10毫升醋酸乙酯中，將15毫克披鈀木炭(10%)加入且將混合物於室溫、於氫氣壓下、於大氣壓攪拌2小時。然後將該反應混合物經由賽力特矽藻土過濾出來，殘質用醋酸乙酯清洗且將濾出物濃縮。此得到73毫克標的化合物(理論值之89%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.15分鐘；m/z=282/284(M+H)+ 。
下列化合物係類似實例220A而得到：
實例223A (2E)-3-(3-胺基-4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸第三丁酯
於氬氣下，將含有2.0克(10.15毫莫耳)2-胺基-4-溴苄腈，2.165克(2.5毫升，15.23毫莫耳)2-甲基丙烯酸第三丁酯，93毫克(0.10毫莫耳)三(二亞苄基丙酮)二鈀，41毫克(0.20毫莫耳)三-第三丁基膦及2.4毫升(11.17毫莫耳)N,N-二環己基甲胺於20毫升二烷之混合物加熱至120℃且於該溫度攪拌過夜。將該反應予以檢查(TLC，流動相：環己烷/醋酸乙酯9：1)，然後再加入10毫克三(二亞苄基丙酮)二鈀，10毫克三-第三丁基膦及500微升2-甲基丙烯酸第三丁酯並將混合物於120℃再攪拌4小時。然後將該反應混合物經由賽力特矽藻土過濾，且將濾出物於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯9：1→4：1)。此得到1.375克標的化合物(理論值之52%)。LC-MS(方法4)：Rt =1.33分鐘；m/z=259(M+H)+ 。
實例224A 3-(3-胺基-4-氰基苯基)-2-甲基丙酸第三丁酯
將1370毫克(5.3毫莫耳)(2E)-3-(3-胺基-4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸第三丁酯溶解於30毫升醋酸乙酯中，將282毫克披鈀木炭(10%)加入且將混合物於室溫、於氫氣壓下、於大氣壓攪拌三天。然後將該反應混合物經由賽力特矽藻土過濾出來，將過濾殘質用醋酸乙酯清洗且將合併的濾出物濃縮。將該粗產物藉製備性HPLC予以純化(流動相：乙腈/水)。此得到870毫克標的化合物(理論值之63%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.04分鐘；m/z=261(M+H)+ 。
如下之化合物係類似實例54A而得到：
實例226A (3R)-2-[4-(2,2-二氯-3-酮基環丁基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
將3.83克(13.38毫莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯苯基)丁酸乙酯溶解於50毫升二乙醚中，且連續加入2.67克(20.74毫莫耳)鋅-銅偶合及6.5毫升1,2-二甲氧基乙烷。然後將4毫升(36.1毫莫耳)三氯乙醯氯緩緩逐滴加至所得之懸浮液中。然後將該反應溶液於回流加熱且攪拌過夜。於添加二氯甲烷後，將該反應混合物用水及飽和氯化鈉溶液連續清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將所得之粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯4：1)。此得到4.57克(理論值之86%)為淡黃色油型式之標的化合物，其未經進一步特性化即使用於後續的反應中。
實例227A (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(3-酮基環丁基)苯基]丁酸乙酯
將100毫升飽和氯化銨水溶液加至含有4.57克(11.51毫莫耳)(3R)-2-[4-(2,2-二氯-3-酮基環丁基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯及3.76克(57.5毫莫耳)鋅粉屑之100毫升THF中，然後將該混合物於75℃攪拌5小時。於冷卻至室溫且添加二氯甲烷後，將該反應混合物用水清洗。於各相分離後，將含水相用二氯甲烷逆萃取三次。然後將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾且於減壓下濃縮。此得到1.21克標的化合物(理論值之32%)。GC-MS(方法1)：Rt =6.52分鐘，m/z=286(M-C2 H2 O)+ (非對映立體異構物1)；Rt=6.55分鐘，m/z=286(M-C2 H2 O)+ (非對映立體異構物2)。MS(DCI)：m/z=346(M+NH4 )+ 。
實例228A (3R)-2-[4-(3,3-二氟環丁基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
於氬氣下，將含有7.3毫升(5.16毫莫耳)1,1'-[(三氟-λ4 -硫烷基)亞胺]雙(2-甲氧基乙烷)(迪索夫)於THF中，用20毫升甲苯稀釋之50%強度溶液首先加入，將該混合物冷卻至5℃且緩緩添加47微升(0.37毫莫耳)1 M硼三氟化物二乙醚絡合物溶液。將該混合物於5℃攪拌2小時。然後將1.21克(3.69毫莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(3-酮基環丁基)苯基]丁酸乙酯溶解於20毫升甲苯中緩緩加至該反應溶液，然後將該混合物溫熱至55℃且於該溫度攪拌48小時。然後將該反應混合物添加至冷卻至0℃之包含20毫升甲苯及20毫升2 M氫氧化鈉水溶液之混合物中。將有機相分離出來，且將含水相用醋酸乙酯再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥。過濾後，將溶劑於減壓下移除。將粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1)。此得到558毫克(理論值之43%)呈淡黃色液體之標的化合物。GC-MS(方法1)：Rt =5.40分鐘，m/z=350(M)+ (非對映立體異構物1)；Rt =5.44分鐘，m/z=350(M)+ (非對映立體異構物2)。MS(DCI)：m/z=368(M+NH4 )+ 。
實例229A (3R)-2-[4-(2,2-二氟環丙基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
將1.58克(5.52毫莫耳)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯苯基)丁酸乙酯，23毫克(0.55毫莫耳)氟化鈣及24毫克(0.11毫莫耳)2,6-二-第三丁基4-甲基苯酚加熱至110℃且攪拌5分鐘。然後緩緩逐滴添加1.9毫升(9.38毫莫耳)三甲基矽烷基二氟(氟硫烷基)醋酸酯，且將該混合物於110℃攪拌60分鐘(注意：氣體於約30分鐘後逸出)。於冷卻至室溫且添加醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液後，將有機相分離出來，於硫酸鎂上乾燥，過濾且濃縮至乾。將粗產物於矽膠上層析純化(流動相：環己烷/二氯甲烷4：1)。此得到1.5克標的化合物(理論值之81%)。GC-MS(方法1)：Rt =4.99分鐘，m/z=336(M)+ (非對映立體異構物1)；Rt =5.01分鐘，m/z=336(M)+ (非對映立體異構物2)。MS(DCI)：m/z=354(M+NH4 )+ 。
列舉於下表中之化合物係類似實例70A製備：
列舉於下表中之化合物係類似實例82A製備：
實例235A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
將400毫克(1.50毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解於24毫升二氯甲烷中，將320毫克(2.40毫莫耳)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺加入且將該混合物於室溫攪拌30分鐘。然後添加364微升(4.5毫莫耳)吡啶及510毫克(1.80毫莫耳)3-(3-胺基-4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯，且將該混合物於室溫攪拌2小時。然後將該反應混合物於減壓下濃縮，且將所得之粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯20：1)。此得到462毫克標的化合物(理論值之58%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.53分鐘；m/z=530/532(M-H)- 。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.02(s,3H)，1.05(s,3H)，1.26(s,9H)，2.65-2.78(m,2H)，3.27-3.44(m,1H,部份被H2 O信號所遮掩)，4.10(d,1H)，6.96(dd,1H)，7.31(d,1H)，7.35(d,1H)，7.41-7.51(m,4H)，9.83(s,1H)。
列舉於下表中之化合物係以類似方式製備：
列舉於下表中之化合物係類似實例89A製備：
實例247A 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁酯
將含有100毫克(0.38毫莫耳)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸，88毫克(0.38毫莫耳)3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁酯，213毫克(0.56毫莫耳)2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)及1毫升吡啶於4毫升DMF中之混合物於室溫攪拌過夜。於反應終了後，將該反應混合物直接，無需進一步反應，即藉由製備性HPLC分離成其組份(流動相：乙腈/水)。此得到151毫克(理論值之83%)呈無色油之標的化合物。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：9.68(1H,s)，7.46(4H,s)，7.09-6.93(3H,m)，3.94(1H,d)，3.43-3.28(1H,m,部份被H2 O信號所遮掩)，2.78(2H,t)，2.41(2H,t)，1.91(3H,s)，1.35(9H,s)，0.80(3H,d)。LC-MS(方法4)：Rt =1.57分鐘；m/z=482(M-H)- 。
下列化合物係以類似方式得到：
實例249A [2-(4-氯苯基)丙烷-2-基]丙二酸二乙酯
於氬氣下，將含有1克(5.23毫莫耳)1-溴-4-氯苯之2.5毫升二乙醚緩緩加至含有254毫克(10.45毫莫耳)鎂屑之5毫升二乙醚中。於該反應啟動後，再將含於2.5毫升二乙醚中之1克(5.23毫莫耳)1-溴-4-氯苯計量加至該反應混合物。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，將103毫克(1.05毫莫耳)氯化銅(I)加入，然後將該混合物冷卻至-10℃。然後將2.09克(10.45毫莫耳)丙烷-2-亞基丙二酸二乙酯緩緩逐滴加入。將該反應混合物隨即加熱至回流，並於該溫度攪拌3小時。然後非常緩慢地添加20毫升冰冷的1 M氫氯酸。於各相分離後，將含水相用二乙醚再萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥，然後濃縮至乾。將該粗產物藉製備性HPLC予以純化(流動相：甲醇/水70：30)。此得到800毫克標的化合物(理論值之25%)。MS(DCI)：m/z=330(M+NH4 )+ 。GC-MS(方法1)：Rt =6.19分鐘；m/z=312(M)+ 。
實例250A 3-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸乙酯
將含有796毫克(2.55毫莫耳)[2-(4-氯苯基)丙烷-2-基]丙二酸二乙酯，216毫克(5.10毫莫耳)氯化鋰及46微升(2.55毫莫耳)水於5毫升DMSO之溶液加熱至回流，於該溫度攪拌4小時。於冷卻至室溫後，將20毫升二乙醚及20毫升水加至反應混合物。於各相分離後，將有機相用水再清洗三次，且將有機相於硫酸鎂上乾燥，然後濃縮至乾。將該粗產物藉製備性HPLC予以純化(流動相：甲醇/水70：30)。此得到276毫克標的化合物(理論值之45%)。MS(DCI)：m/z=258(M+NH4 )+ 。GC-MS(方法1)：Rt =4.99分鐘；m/z=240/242(M)+ 。
實例251A 3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
將276毫克(1.45毫莫耳)3-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸乙酯溶解於10毫升二氯甲烷中，且將該混合物冷卻至0℃。然後一次少許地加入278毫克(1.38毫莫耳)四氟硼酸硝鎓，且將混合物於0℃及10℃間之溫度攪拌4小時。然後添加10毫升水及10毫升二氯甲烷，且將各相分離。將有機相於硫酸鎂上乾燥且濃縮至乾。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1)。此得到223毫克標的化合物(理論值之68%)。MS(DCI)：m/z=303(M+NH4 )+ 。GC-MS(方法1)：Rt =6.39分鐘；m/z=285(M)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.00(t,3H)，1.38(s,6H)，2.74(s,2H)，3.89(q,2H)，7.66-7.76(m,2H)，8.03(d,1H)。
實例252A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-甲基丁酸乙酯
將40毫克披鈀木炭(10%)加至含有213毫克(0.75毫莫耳)3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯於10毫升醋酸乙酯之溶液。將該反應混合物使用1巴氫氣壓於室溫予以氫化過夜。然後將該混合物經由賽力特矽藻土過濾，且將濾出物濃縮。此得到166毫克(理論值之87%)呈淡黃色油之標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.05分鐘；m/z=256/258(M+H)+ 。
下列化合物係類似實例235A而得到：
範例具體例：
一般方法2：第三丁酯裂解為相關之羧酸係使用三氟醋酸
於由0℃至室溫時，將三氟醋酸(TFA)逐滴加至含有所述第三丁酯於二氯甲烷之溶液(濃度約0.1至2.0莫耳/升；任意添加一滴水)直到達到二氯甲烷/TFA比約2：1至1：2(體積/體積)。將該混合物於室溫攪拌1-24小時；如果需要，將該混合物溫熱至40℃直到達到完全轉化。然後將該反應混合物於減壓下濃縮。該粗產物可藉層析法於矽膠上(用二氯甲烷/醋酸乙酯或環己烷/醋酸乙酯混合物，如果適當添加少量醋酸，或用二氯甲烷/甲醇混合物洗提)，藉由乙腈或水/乙腈混合物中之結晶作用或藉製備性RP-HPLC(流動相：乙腈/水梯度)予以純化。
下列實例係根據一般步驟2製備：
實例12 (+)-3-(4-氟-3-{[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯苯基)丁醯]胺基}苯基)丙酸
將283毫克(0.590毫莫耳)(+)-3-(4-氟-3-{[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯苯基)丁醯]胺基}苯基)丙酸第三丁酯溶解於含有5.9毫升氫氯化物於二烷之4N溶液，且將該混合物於室溫攪拌24小時。然後將揮發性組份於減壓下移除。將該殘質藉二種製備性RP-HPLC予以純化(流動相：乙腈/水梯度)。此得到48毫克(理論值之19.2%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.14分鐘；m/z=424(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，2.63-2.82(m,4H)，3.58-3.66(m,1H)，4.08(d,1H)，5.27(d,1H)，5.83(d,1H)，6.72(dd,1H)，6.89-7.03(m,1H)，7.12(dd,1H)，7.41(d,2H)，7.47(d,2H)，7.65(dd,1H)，10.00(s,1H)，12.12(br. s,1H)。[α]D 20=+149.5°，c=0.310，氯仿。
實例13 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯苯基)丁醯]胺基}苯基)丙酸
將249.0毫克(0.502毫莫耳)(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯苯基)丁醯]胺基}苯基)丙酸第三丁酯溶解於含有3.8毫升氫氯化物於二烷之4N溶液中，且將混合物於室溫攪拌24小時。然後將該反應混合物予以冷凍(-78℃)，且隨即於高度真空下冷凍乾燥。將該殘質藉製備性RP-HPLC予以純化(流動相：乙腈/水梯度)。此得到167.4毫克(理論值之75.8%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.16分鐘；m/z=440(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，2.48(t,2H)，2.76(t,2H)，3.35-3.42(m,1H)，4.09(d,1H)，5.27(d,1H)，5.84(d,1H)，6.73(dd,1H)，7.04(dd,1H)，7.34(d,1H)，7.39-7.52(m,5H)，9.79(s,1H)，12.14(br. s,1H)。[α]D 20 =+88.8°，c=0.325，氯仿。
實例14 (+)-3-[4-氯-3-({(2S,3R)-4,4,4-三氟-2-[4-(1-氟乙烯)苯基]-3-甲基丁醯}胺基)苯基]丙酸
將16.1毫克(0.674毫莫耳)氫氧化鋰加至冷卻至0℃之含有212毫克(0.449毫莫耳)(+)-3-[4-氯-3-({(2S,3R)-4,4,4-三氟-2-[4-(1-氟乙烯)苯基]-3-甲基丁醯}胺基)苯基]丙酸酯於各情況中含有1.0毫升甲醇於THF及水之混合物之溶液中。然後將該混合物溫熱至室溫且於室溫攪拌3小時，然後用水稀釋且用1N氫氯酸(pH約2)予以酸化。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併且於減壓下濃縮。將該粗產物首先藉RP-HPLC(流動相：乙腈/水梯度)預先純化。然後將鹼性水解時所形成之2R非對映立體異構物藉製備性HPLC於對掌相上予以移除[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.25毫升；溫度：35℃；流動相：90%異己烷/10%乙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。此得到74.0毫克(理論值之36.0%)標的化合物。LC-MS(方法4)：Rt =1.33分鐘；m/z=458(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.81(d,3H)，2.47(t,2H)，2.76(t,2H)，3.35-3.43(m,1H)，4.15(d,1H)，4.95(dd,1H)，5.39(dd,1H)，7.04(dd,1H)，7.26-7.44(m,2H)，7.44-7.59(m,2H)，7.59-7.68(m,2H)，9.82(s,1H)，12.11(br. s,1H)。[α]D 20=+69.2°，c=0.405，氯仿。
實例15 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)丙酸
將30.13克(59.74毫莫耳)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)丙酸第三丁酯溶解於1000毫升二氯甲烷中，且於室溫添加92毫升三氟醋酸。將該反應混合物於室溫攪拌3.5小時。然後添加二氯甲烷及水。將有機相分離出來，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。高度真空下徹底乾燥。此得到26.31克(理論值之98.3%)標的化合物。LC-MS(方法7)：Rt =2.51分鐘；m/z=446/448(M-H)- 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：12.14(1H,s)，9.83(1H,s)，7.50-7.43(4H,m)，7.39(1H,d)，7.35(1H,d)，7.05(1H,dd)，4.12(1H,d)，3.43-3.28(1H,m)，2.76(2H,t)，2.48(2H,t)，0.80(3H,d)。[α]D 20=+100.1°，c=0.42，甲醇。
實例16 (+)-(2R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸
將990毫克(2.02毫莫耳)(2R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸乙酯溶解於5.7毫升醋酸中，且添加2.7毫升濃氫氯酸。將該混合物於100℃攪拌1小時。於冷卻後，將該混合物於減壓下濃縮。將殘質於醋酸乙酯中提取，並用水及添加數滴飽和碳酸氫鈉溶液重複清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：首先二氯甲烷，然後二氯甲烷/醋酸乙酯10：1)。此得到652毫克(理論值之69.9%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.21分鐘；m/z=462(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.02(d,3H)，2.55-2.62(m,2H)，2.78-2.88(m,1H)，3.35-3.43(m,1H)，4.12(d,1H)，7.01(dd,1H)，7.32-7.39(m,2H)，7.42-7.50(m,4H)，9.83(s,1H)，12.16(br. s,1H)。[α]D 20 =+60.56°，c=0.530，氯仿。
實例17 (+)-(2S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸
方法A：
將2.45克(5.0毫莫耳)(2S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸乙酯，6.0毫升醋酸及20毫升20%強度之含水硫酸的混合物於回流攪拌7小時。於冷卻後，將該反應混合物添加至水中。將含水相用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相於減壓下濃縮。將殘質再次於醋酸乙酯中提取且用水及添加數滴飽和碳酸氫鈉溶液重複清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1→4：1)。此得到1.88克(理論值之81.4%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.22分鐘；m/z=462(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.02(d,3H)，2.55-2.61(m,2H)，2.78-2.88(m,1H)，3.35-3.43(m,1H)，4.12(d,1H)，7.01(dd,1H)，7.32-7.39(m,2H)，7.43-7.50(m,4H)，9.83(s,1H)，12.16(br. s,1H)。[α]D 20 =+101.2°，c=0.590，氯仿。
方法B：
將含有12.99克(26.49毫莫耳)(+)-乙基(2S )-3-(4-氯-3-{[(2S ,3R )-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸酯，60毫升醋酸及60毫升30%強度之含水硫酸的混合物於回流攪拌3小時(浴溫140℃)。於冷卻後，將該反應混合物添加至水中。將含水相用醋酸乙酯萃取三次，且將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質於高空下乾燥過夜。將以此方式所得之粗產物用90毫升二異丙醚首先於50℃攪拌1小時且然後於室溫攪拌4小時。於過濾後，將該固體於高度真空下乾燥。此得到7.84克(理論值之64%)標的化合物(餾份1)。將其他添加料於濃縮後由濾出物中單離出來且用30毫升二異丙醚再重新處理。於高度真空下乾燥得到1.65克(理論值之13.5%)微污染之標的化合物(餾份2)。LC-MS(方法4)：Rt =1.39分鐘；m/z=461/463(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.02(d,3H)，2.55-2.61(m,2H)，2.77-2.88(m,1H)，3.34-3.43(m,1H)，4.12(d,1H)，7.01(dd,1H)，7.31-7.39(m,2H)，7.41-7.51(m,4H)，9.83(s,1H)，12.15(s,1H)。[α]D 20 =+127.6°，c=0.575，氯仿。
實例18 (+)-[1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-環丙基]醋酸
將106毫克(0.23毫莫耳)[1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)環丙基]醋酸甲酯溶解於4毫升冰醋酸及2毫升濃氫氯酸中，且將該混合物於100℃攪拌1小時。然後將該反應混合物用10毫升水稀釋且將水溶液隨即於各情況中用10毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將所得之粗產物藉製備性RP-HPLC予以純化(流動相：乙腈/水梯度)。此得到64毫克標的化合物(0.14毫莫耳，理論值之89%)。LC-MS(方法4)：Rt =1.34分鐘；m/z=458(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：10.03(1H,s)，7.69-7.59(1H,m)，7.52-7.34(4H,m)，7.11-7.00(2H,m)，4.11(1H,d)，3.43-3.27(1H,m)，2.36(2H,s)，0.88-0.82(2H,m)，0.78(3H,d)，0.72-0.64(2H,m)。[α]D 20 =+108.7°，c=0.36，甲醇。
一般方法3：乙酯或甲酯裂解為相關之羧酸係使用氫氯酸或硫酸之混合物與醋酸
將含有所述乙酯或甲酯於醋酸與濃氫氯酸或醋酸與10%強度或半濃硫酸之混合物中的溶液於由80℃至130℃之溫度(如果適當於回流中)攪拌30分鐘至12小時。於冷卻後，將該反應混合物於減壓下直接濃縮或添加至水中，將含水相用醋酸乙酯或二氯甲烷萃取，並將合併的有機相於減壓下濃縮。該粗產物可藉層析法於矽膠上(用二氯甲烷/醋酸乙酯或環己烷/醋酸乙酯混合物，如果適當添加少量醋酸，或用二氯甲烷/甲醇混合物洗提)，藉由乙腈或水/乙腈混合物之結晶作用或藉製備性RP-HPLC(流動相：乙腈/水梯度)予以純化。
如下之實例係根據一般方法3製備：
實例27 (+)-[3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-坦-3-基]醋酸
將25毫克披鈀木炭(10%)加至含有120毫克(0.21毫莫耳)[3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)坦-3-基]醋酸苄酯於15毫升醋酸乙酯之溶液中。於氫氣壓下，將該混合物於大氣壓予以氫化2小時。然後將該反應混合物經由頓西爾(Tonsil)過濾出來，將過濾殘質用醋酸乙酯清洗且將合併的濾出物於旋轉蒸發器上濃縮。此得到98毫克(0.2毫莫耳，理論值之97%)標的化合物。LC-MS(方法4)：Rt =1.28分鐘；m/z=488/490(M-H)- 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：12.76-11.52(1H,br. s)，9.88(1H,s)，7.52(1H,d)，7.50-7.39(5H,m)，7.10(1H,dd)，4.79-4.71(2H,m)，4.71-4.64(2H,m)，4.14(1H,d)，3.42-3.28(1H,m)，3.03(2H,s)，0.80(3H,d)。[α]D 20=+88.4°，c=0.355，甲醇。
實例28 [1-(4-氯-3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)環丁基]醋酸
將38毫克(0.08毫莫耳)甲基-[1-(4-氯-3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)環丁基]醋酸酯溶解於9.5毫升二烷中，且添加0.15毫升1N氫氧化鈉水溶液。將該混合物於80℃攪拌過夜。然後將該反應混合物用1N氫氯酸予以酸化至pH 1且用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉製備性HPLC予以純化。此得到22毫克(0.05毫莫耳，理論值之60%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.28分鐘；m/z=488/490(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：11.88(1H,br. s)，9.95(0.5H,s)，9.81(0.5H,s)，7.54-7.31(6H,m)，7.06-6.96(1H,m)，4.14(1H,d)，3.43-3.27(0.5H,m)，3.27-3.14(0.5H,m)，2.70(1H,s)，2.69(1H,s)，2.34-2.17(4H,m)，2.10-1.95(1H,m)，1.81-1.66(1H,m)，1.25(1.5H,d)，0.80(1.5H,d)。
實例29 (+)-(2R)-2-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苄基)丁酸
將15.2毫升醋酸及7.6毫升濃氫氯酸加至1.96克(3.89毫莫耳)(+)-(2R)-2-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苄基)丁酸乙酯。將該反應混合物於回流攪拌5小時(浴溫140℃)。於冷卻後，加入水。將該混合物用二氯甲烷重複萃取，且將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將該殘質於矽膠上層析(流動相：環己烷/醋酸乙酯10：1→2：1)得到1.46克(理論值之78.6%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.25分鐘；m/z=476(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，0.82-0.89(m,3H)，1.42-1.54(m,2H)，2.41(t,1H)，2.64(dd,1H)，2.75(dd,1H)，4.12(d,1H)，7.00(dd,1H)，7.31-7.39(m,1H)，7.42-7.50(m,3H)，9.82(s,1H)，12.16(br. s,1H)。[α]D 20 =+92.7°，c=0.380，甲醇。
如下之化合物係根據類似方法製備：
實例30 (+)-(2S)-2-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苄基)丁酸
LC-MS(方法5)：Rt =2.66分鐘；m/z=476(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，0.85(t,3H)，1.43-1.52(m,2H)，2.26-2.47(m,1H)，2.59-2.69(m,1H)，2.70-2.82(m,1H)，3.34-3.44(m,1H)，4.12(d,1H)，7.00(dd,1H)，7.30-7.39(m,2H)，7.40-7.52(m,4H)，9.82(s,1H)，12.13(br. s,1H)。[α]D 20=+141.1°，c=0.380，氯仿。
實例31及實例32 3-[4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁醯}胺基)苯基]丙酸(對映體1及2)
將120毫克(0.24毫莫耳)消旋的3-[4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁醯}胺基)苯基]丙酸(實例5)藉製備性HPLC於對掌相上分離成對映體[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米　x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇85：15(體積/體積)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：35℃]：
實例31(+)-3-[4-氯-3-({(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁醯}-胺基)苯基]丙酸(對映體1)
產量：48毫克Rt =5.75分鐘；化學純度>99%；>99% ee[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米　x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%TFA+1%水)85：15(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；溫度：35℃；UV偵測：220毫微米]。[α]D 20 =+91.8°，c=0.405，甲醇。LC-MS(方法4)：Rt =1.33分鐘；m/z=496(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 ，δ/ppm)：12.24-12.02(1H,br. s)，9.80(1H,s)，7.46(2H,d)，7.43-7.39(1H,m)，7.35(3H,t)，7.04(1H,dd)，4.11(1H,d)，3.64(2H,q)，3.44-3.27(1H,m)，2.76(2H,t)，2.48(2H,t)，0.79(3H,d)。
實例32(-)-3-[4-氯-3-({(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁醯}胺基)苯基]丙酸(對映體2)
產量：52毫克Rt =6.85分鐘；化學純度>97.4%；>99% ee[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%TFA+1%水)85：15(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；溫度：35℃；UV偵測：220毫微米]。[α]D 20=-94.3°，c=0.40，甲醇。LC-MS(方法4)：Rt =1.33分鐘；m/z=496(M+H)+ 。
實例33-36 3-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙醯]胺基}苯基)丙酸(異構物1-4)
將44毫克(0.096毫莫耳)3-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙醯]胺基}苯基)丙酸(實例6)之非對映立體異構混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇70：30(體積/體積)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：35℃]。此得到四種不同的餾份，其各自包含二種異構物之混合物。藉著於對掌相上重複進行製備性HPLC，將此等餾份分離成個別的異構物[餾份1及2：管柱：Daicel Chiralpak AS-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/異丙醇75：25(體積/體積)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：35℃。餾份3及4：管柱：DaicelChiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇80：20(體積/體積)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：35℃]：
實例33(異構物1)：產量：8毫克Rt =6.49分鐘；化學純度>99%[管柱：Daicel Chiralpak AS-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/異丙醇75：25(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：35℃]。
實例34(異構物2)：產量：11毫克Rt =9.08分鐘；化學純度>98.5%[管柱：Daicel Chiralpak AS-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/異丙醇75：25(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：35℃]。
實例35(異構物3)：產量：12毫克Rt =7.19分鐘；化學純度>99%[管柱：DaicelChiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/乙醇80：20(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：30℃]。
實例36(異構物4)：產量：9毫克Rt =8.58分鐘；化學純度>97.5%[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/乙醇80：20(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：30℃]。
實例37 3-(3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸(非對映立體異構混合物)
將300毫克(0.633毫莫耳)3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯(非對映立體異構混合物)溶解於在各情況中含有1.0毫升甲醇，THF及水之混合物中，且將265.5毫克(6.33毫莫耳)氫氧化鋰於0℃時加入。將該混合物首先於0℃攪拌1小時，然後於室溫攪拌1小時。然後將該溶液用水稀釋且用1 N氫氯酸(pH約2)予以酸化。將含水相用二乙醚萃取三次且用醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機相於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。此得到294毫克(理論值之99.7%)呈四種非對映立體異構物之混合物的標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.18分鐘；m/z=446(M+H)+ 。
實例38及實例39 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸(非對映立體異構物1及2)
將非對映立體異構性3-(3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸(實例37)如上所得之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AS-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.25毫升；溫度：40℃；流動相：90%異己烷/10%(乙醇+0.2%TFA+1%水)；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。除了二種其他異構物外，260毫克非對映立體異構混合物產生52毫克異構物1(實例38)及54毫克異構物2(實例39)：
實例38(非對映立體異構物1)：(+)-(2S)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸
將異構物1再次藉製備性RP-HPLC再純化(流動相：乙腈/水)。此得到32毫克。LC-MS(方法6)：Rt =1.18分鐘；m/z=446(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.01(d,3H)，2.51-2.58(m,2H)，2.76-2.86(m,1H)，3.35(dd,1H)，4.11(d,1H)，6.87-7.00(m,1H)，7.12(dd,1H)，7.41-7.49(m,4H)，7.63(dd,1H)，10.04(s,1H)，12.11(br. s,1H)。[α]D 20 =+150.4°，c=0.50，氯仿。
實例39(非對映立體異構物2)：(+)-(2R)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸
將異構物2再次藉製備性RP-HPLC再純化(流動相：乙腈/水)。此得到21毫克。LC-MS(方法6)：Rt =1.18分鐘；m/z=446(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.02(d,3H)，2.53-2.58(m,2H)，2.77-2.87(m,1H)，3.30-3.41(m,1H)，4.11(d,1H)，6.89-7.00(m,1H)，7.12(dd,1H)，7.41-7.48(m,4H)，7.63(dd,1H)，10.04(s,1H)，12.12(br. s,1H)。[α]D 20=+131.6°，c=0.530，氯仿。
實例40及實例41 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸(非對映立體異構物1及2)
將非對映立體異構性3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸(實例24)如上所得之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：以對掌矽膠相為底之選擇器聚(N-甲基丙烯醯-L-異白胺酸-3-戊基醯胺),430毫米x 40毫米；注射體積：2.0毫升；溫度：24℃；流動相：40%異己烷/60%醋酸乙酯；流速：80毫升/分鐘；偵測：265毫微米]。514毫克非對映立體異構混合物產生178毫克非對映立體異構物1(實例40)及218毫克非對映立體異構物2(實例41)：
實例40(非對映立體異構物1)：(+)-(2R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.25分鐘；m/z=456(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，0.98-1.05(m,3H)，1.17(t,3H)，2.55-2.63(m,4H)，2.78-2.88(m,1H)，3.28-3.37(m,1H)，4.06(d,1H)，6.99(dd,1H)，7.20(d,2H)，7.34(dd,3H)，7.41(d,1H)，9.73(s,1H)，12.15(s,1H)。[α]D 20 =+52°，c=0.500，氯仿。
實例41(非對映立體異構物2)：(+)-(2S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.27分鐘；m/z=456(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.78(d,3H)，1.02(d,3H)，1.17(t,3H)，2.54-2.64(m,4H)，2.77-2.87(m,1H)，3.28-3.37(m,1H)，4.06(d,1H)，6.99(dd,1H)，7.21(d,2H)，7.34(dd,3H)，7.41(d,1H)，9.74(s,1H)，12.16(br. s,1H)。[α]D 20 =+75.0°，c=0.640，氯仿。
實例42及實例43 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸(非對映立體異構物1及2)
將如上所得之含有非對映立體異構性3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸(實例23)的混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AS-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.30毫升；溫度：30℃；流動相：92%異己烷/8%(乙醇+0.2%TFA+1%水)；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。509毫克非對映立體異構混合物產生209毫克非對映立體異構物1(實例42)及220毫克非對映立體異構物2(實例43)：
實例42(非對映立體異構物1)：(+)-(2S)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.22分鐘；m/z=440(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.77(d,3H)，1.01(d,3H)，1.17(t,3H)，2.55-2.63(m,4H)，2.76-2.86(m,1H)，3.25-3.39(m,1H)，4.05(d,1H)，6.88-6.98(m,1H)，7.11(dd,1H)，7.17-7.24(m,2H)，7.29-7.38(m,2H)，7.66(dd,1H)，9.97(s,1H)，12.13(br. s,1H)。[α]D 20=+162.1°，c=0.500，氯仿。
實例43(非對映立體異構物2)：(+)-(2R)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-2-甲基丙酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.22分鐘；m/z=440(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.77(d,3H)，1.01(d,3H)，1.17(t,3H)，2.53-2.64(m,4H)，2.76-2.87(m,1H)，3.26-3.38(m,1H)，4.04(d,1H)，6.87-6.97(m,1H)，7.11(dd,1H)，7.17-7.23(m,2H)，7.28-7.38(m,2H)，7.65(dd,1H)，9.97(s,1H)，12.12(br. s,1H)。[α]D 20 =+94.0°，c=0.620，氯仿。
實例44及實例45 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)丁酸(非對映立體異構物1及2)
將如上所得之含有非對映立體異構性3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)丁酸(實例7)之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AS-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.20毫升；溫度：30℃；流動相：90%異己烷/10%(異丙醇+0.2%TFA+1%水)；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。210毫克非對映立體異構混合物產生110毫克非對映立體異構物1(實例44)及99毫克非對映立體異構物2(實例45)：
實例44(非對映立體異構物1)：(+)-(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-苯基)丁酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.26分鐘；m/z=456(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.13-1.21(m,6H)，2.45(d,2H)，2.59(q,2H)，3.08(q,1H)，3.27-3.38(m,1H)，4.07(d,1H)，7.06(dd,1H)，7.21(d,2H)，7.35(dd,3H)，7.46(d,1H)，9.72(s,1H)，12.05(br. s,1H)。[α]D 20=+86.8°，c=0.440，氯仿。
實例45(非對映立體異構物2)：(+)-(3R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-苯基)丁酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.26分鐘；m/z=456(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.11-1.22(m,6H)，2.45(d,2H)，2.55-2.63(m,2H)，3.08(q,1H)，3.28-3.38(m,1H)，4.08(d,1H)，7.06(dd,1H)，7.20(d,2H)，7.35(dd,3H)，7.47(d,1H)，9.72(s,1H)，12.05(br. s,1H)。[α]D 20=+68.0°，c=0.415，氯仿。
實例46及實例47 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氯苯基)丁酸(非對映立體異構物1及2)
將非對映立體異構性3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氯苯基)丁酸(實例8)如上所得之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AS-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.30毫升；溫度：30℃；流動相：90%異己烷/10%異丙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。250毫克非對映立體異構混合物產生116毫克非對映立體異構物1(實例46)及113毫克非對映立體異構物2(實例47)：
實例46(非對映立體異構物1)：(+)-(3S)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氯苯基)丁酸
LC-MS(方法4)：Rt =1.36分鐘；m/z=462(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.16(d,3H)，2.45(d,2H)，3.03-3.14(m,1H)，3.33-3.42(m,1H)，4.13(d,1H)，7.08(dd,1H)，7.36(d,1H)，7.41(d,1H)，7.43-7.51(m,4H)，9.81(s,1H)，12.05(s,1H)。[α]D 20 =+88.6°，c=0.435，氯仿。
實例47(非對映立體異構物2)：(+)-(3R)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氯苯基)丁酸
LC-MS(方法4)：Rt =1.36分鐘；m/z=462(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，1.16(d,3H)，2.45(d,2H)，3.09(q,1H)，3.33-3.42(m,1H)，4.13(d,1H)，7.08(dd,1H)，7.35(d,1H)，7.42(d,1H)，7，43-7.51(m,4H)，9.81(s,1H)，12.05(s,1H)。[α]D 20=+57.9°，c=0.365，氯仿。
實例48及實例49 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)丁酸(非對映立體異構物1及2)
將非對映立體異構性3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)丁酸(實例9)如上所得之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AS-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.25毫升；溫度：30℃；流動相：85%異己烷/15%異丙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。295毫克非對映立體異構混合物產生121毫克非對映立體異構物1(實例48)及111毫克非對映立體異構物2(實例49)：
實例48(非對映立體異構物1)：(+)-(3S)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)丁酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.14分鐘；m/z=446(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.16(d,3H)，2.44(d,2H)，3.02-3.12(m,1H)，3.33-3.42(m,1H)，4.12(d,1H)，7.00-7.04(m,1H)，7.13(dd,1H)，7.43-7.48(m,4H)，7.68(dd,1H)，10.04(s,1H)，12.03(s,1H)。[α]D 20 =+142.0°，c=0.350，氯仿。
實例49(非對映立體異構物2)：(+)-(3R)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)丁酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.14分鐘；m/z=446(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.15(d,3H)，2.44(d,2H)，3.08(q,1H)，3.30-3.42(m,1H)，4.12(d,1H)，6.94-7.06(m,1H)，7.13(dd,1H)，7.40-7.50(m,4H)，7.68(dd,1H)，10.04(s,1H)，12.04(br. s,1H)。[α]D 20 =+139.8°，c=0.405，氯仿。
一般方法4：乙酯之酸性水解
將所述之乙酯溶解於冰醋酸與濃氫氯酸7：2之混合物中(基質之約10毫升/毫莫耳)，並於100℃加熱直到反應完畢(一般介於1小時及8小時間)。然後將該混合物冷卻，倒入水中並用二氯甲烷重複萃取。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液清洗三次，於硫酸鎂上乾燥且濃縮。如果需要，將該殘質藉快速層析法或製備性HPLC予以純化。
如下之範例化合物係根據一般方法4製備：
實例53及實例54 2-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-反式-環丙烷羧酸(非對映立體異構物1及2)
將71毫克2-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-反式-環丙烷羧酸(實例52)之非對映立體異構混合物溶解於2毫升乙醇及2毫升異己烷中，且藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 200毫米；注射體積：0.25毫升；溫度：30℃；流動相：15%異丙醇/85%異己烷；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]。此得到36毫克非對映立體異構物1(實例53)及37毫克非對映立體異構物2(實例54)：
實例53(非對映立體異構物1)：LC-MS(方法6)：Rt =1.15分鐘；m/z=444(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.24(ddd,1H)，1.38(dt,1H)，1.64-1.80(m,1H)，2.35(ddd,1H)，4.12(d,1H)，6.85-7.01(m,1H)，7.13(dd,1H)，7.37-7.56(m,4H)，7.62(dd,1H)，10.06(s,1H)。[α]D 20 =+291.4°，c=0.48，氯仿。
實例54(非對映立體異構物2)：LC-MS(方法6)：Rt =1.15分鐘；m/z=444(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，1.24(ddd,1H)，1.38(dt,1H)，1.64-1.76(m,1H)，2.29-2.40(m,2H)，4.12(d,1H)，6.92(ddd,1H)，7.13(dd,1H)，7.39-7.52(m,4H)，7.62(dd,1H)，10.06(s,1H)。[α]D 20 =+44.3°，c=0.40，氯仿。
實例55 3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氰基苯基)丙酸
將16.5毫克(33微莫耳)3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氰基苯基)丙酸第三丁酯溶解於1.1毫升二氯甲烷中，且添加275微升三氟醋酸。將該反應混合物於室溫攪拌1.5小時，然後用20毫升二氯甲烷稀釋且於減壓下濃縮。將殘質於高度真空下乾燥過夜。此得到14.8毫克(理論值之97%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.10分鐘；m/z=439(M+NH4 )+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]=0.81(d,3H)，2.80-2.94(m,2H)，4.01(d,1H)，7.22(dd,1H)，7.32(s,1H)，7.40-7.52(m,4H)，7.69(d,1H)，10.48(s,1H)。
實例56 (+/-)-3-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-2-氟苯基)丙酸(非對映立體異構物1)
將270毫克(0.553毫莫耳)第三丁基(+/-)-3-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-2-氟苯基)丙酸(非對映立體異構物1，實例102A)溶解於0.2毫升二氯甲烷中，且於室溫添加0.85毫升三氟醋酸。將該反應混合物於室溫攪拌4小時，然後於減壓下濃縮。將該殘質藉製備性RP-HPLC予以純化(乙腈/水混合物)。此得到188毫克(理論值之78.7%)標的化合物。LC-MS(方法6)：Rt =1.16分鐘；m/z=432(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，2.48-2.53(m,2H)，2.82(t,2H)，3.35-3.48(m,1H)，4.13(d,1H)，6.88-7.13(m,2H)，7.37-7.51(m,4H)，7.54-7.76(m,1H)，10.04(s,1H)，12.19(br. s,1H)。
如下之化合物係以類似方式製備：
實例57 (+/-)-3-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-2-氟苯基)丙酸(非對映立體異構物2)
LC-MS(方法6)：Rt =1.15分鐘；m/z=432(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.22(d,3H)，2.52-2.56(m,2H)，2.83(t,2H)，3.22(dd,1H)，4.15(d,1H)，6.98-7.10(m,2H)，7.36-7.43(m,2H)，7.45-7.53(m,2H)，7.62(td,1H)，10.13(s,1H)，12.19(s,1H)。
下列實例係根據一般方法2製備(第三丁酯裂解為相關之羧酸係使用三氟醋酸)：
實例71 (+)-2-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苄基)-2-甲基丁酸(非對映立體異構物A)
將302毫克(0.553毫莫耳)(+)-第三丁基2-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苄基)-2-甲基丁酸酯(非對映立體異構物A)溶解於2.3毫升二氯甲烷中，並於室溫添加2毫升TFA。於30分鐘後，將該反應混合物於減壓下濃縮且將殘質於高度真空下乾燥。然後將該殘質藉製備性RP-HPLC予以純化(流動相：乙腈/水)。此得到110.8毫克標的產物(理論值之40.9%)。LC-MS(方法4)：Rt =1.50分鐘；m/z=490(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.71-0.86(m,6H)，0.92(s,3H)，1.30-1.43(m,1H)，1.54-1.69(m,1H)，2.60(d,1H)，2.86(d,1H)，3.34-3.45(m,1H)，4.11(d,1H)，6.86-7.00(m,1H)，7.25-7.36(m,2H)，7.39-7.52(m,4H)，9.83(s,1H)，12.28(s,1H)。[α]D 20=+74.0°，c=0.280，氯仿。
如下之實例係根據一般方法3製備(甲酯或乙酯於氫氯酸或硫酸與醋酸之混合物中裂解成相關之羧酸)：
實例79及實例80 (+)-3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸(非對映立體異構物1及2)
將如上所得含有非對映立體異構性3-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸(實例78)之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：15毫升/分鐘；偵測：230毫微米；注射體積：0.80毫升；溫度：45℃；流動相：92%異己烷/8%異丙醇]。1.95克非對映立體異構混合物產生556毫克非對映立體異構物1(實例79)及730毫克非對映立體異構物2(實例80)：
實例79(非對映立體異構物1)：
將非對映立體異構物1再次藉製備性RP-HPLC再純化(流動相：甲醇/水)。此得到418毫克。LC-MS(方法4)：Rt =1.49分鐘；m/z=500(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，2.82(dd,1H)，2.94(dd,1H)，3.37-3.44(m,1H)，4.02(td,1H)，4.13(d,1H)，7.17-7.30(m,2H)，7.40-7.50(m,4H)，7.87(d,1H)，10.18(s,1H)，12.53(br. s,1H)。[α]D 20 =+130°，c=0.29，氯仿。
實例80(非對映立體異構物2)：
將非對映立體異構物2再次藉製備性RP-HPLC再純化(流動相：甲醇/水)。此得到352毫克。LC-MS(方法6)：Rt =1.18分鐘；m/z=500(M+H)+ 。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.79(d,3H)，2.82(dd,1H)，2.94(dd,1H)，3.94-4.08(m,1H)，4.13(d,1H)，7.17-7.33(m,2H)，7.40-7.52(m,4H)，7.88(d,1H)，10.18(s,1H)。[α]D 20 =+104°，c=0.260，氯仿。
實例81 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)己酸(非對映立體異構混合物)
將1.50克(2.97毫莫耳)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)己酸甲酯(非對映立體異構混合物)溶解於5毫升醋酸中，將5毫升30%強度之硫酸加入，並將該混合物於回流加熱(浴溫約140℃)。於1.5小時後，添加其他2.5毫升醋酸，且將該反應混合物於回流再攪拌2.5小時。於冷卻後，將該混合物於室溫予以靜置過夜，然後添加至水中且用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用5%強度之碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮，且將殘質於高度真空下乾燥。此得到1.44克標的產物(理論值之98.8%)。LC-MS(方法6)：Rt =1.29分鐘；m/z=490(M+H)+ 。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.74-0.83(m,6H)，0.99-1.14(m,2H)，1.37-1.60(m,2H)，2.39(dd,1H)，2.85-2.99(m,1H)，3.36-3.44(m,1H)，4.13(d,1H)，6.97-7.10(m,1H)，7.32-7.40(m,2H)，7.42-7.53(m,4H)，9.83(s,1H)，12.02(br. s,1H)。
實例82及實例83 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)己酸(非對映立體異構物1及2)
將如上所得含有非對映立體異構性3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)己酸(實例81)之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：20毫升/分鐘；偵測：230毫微米；注射體積：0.60毫升；溫度：25℃；流動相：95%異己烷/5%異丙醇]。59.2毫克非對映立體異構混合物產生19毫克非對映立體異構物1(實例82)及17毫克非對映立體異構物2(實例83)：
實例82(非對映立體異構物1)： (+)-(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-苯基)己酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.27分鐘；m/z=490(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.72-0.86(m,6H)，0.98-1.19(m,2H)，1.37-1.61(m,2H)，2.34-2.44(m,1H)，2.88-2.97(m,1H)，3.34-3.43(m,1H)，4.13(d,1H)，7.05(dd,1H)，7.26-7.40(m,2H)，7.41-7.63(m,4H)，9.82(s,1H)，12.02(s,1H)。
[α]D 20 =+52°，c=0.30，氯仿。
將較大量(1.40克)之非對映立體異構性3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)己酸(實例81)同樣的藉由相同的製備性HPLC方法予以分離。於此情況中，將所得之非對映立體異構物1再次藉RP-HPLC再純化[管柱：Sunfire 250毫米x 20毫米；流動相：80%乙腈/5%含水TFA(1%強度)/15%水]。此得到337毫克純的非對映立體異構物1。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.74-0.86(m,6H)，0.97-1.16(m,2H)，1.40-1.60(m,2H)，2.35-2.44(m,1H)，2.89-2.97(m,1H)，3.35-3.43(m,1H)，4.13(d,1H)，7.05(dd,1H)，7.30-7.40(m,2H)，7.41-7.54(m,4H)，9.83(s,1H)，12.02(br. s,1H)。
[α]D 20 =+86°，c=0.480，氯仿。
實例83(非對映立體異構物2)： (+)-(3R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}-苯基)己酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.27分鐘；m/z=490(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.77-0.83(m,6H)，1.00-1.12(m,2H)，1.41-1.60(m,2H)，2.35-2.44(m,1H)，2.88-2.98(m,1H)，3.35-3.45(m,1H)，4.13(d,1H)，7.05(dd,1H)，7.32-7.40(m,2H)，7.43-7.64(m,4H)，9.82(s,1H)，12.04(br. s,1H)。
[α]D 20 =+22.1°，c=0.40，氯仿。
實例84及實例85 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸(非對映立體異構物1及2)
將如上所得含有非對映立體異構性3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸(實例66)之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米；注射體積：0.25毫升；溫度：30℃；流動相：93%異己烷/7%異丙醇]。150毫克非對映立體異構混合物產生70毫克非對映立體異構物1(實例84)及79毫克非對映立體異構物2(實例85)：
實例84(非對映立體異構物1)： (+)-(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.18分鐘；m/z=516(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，2.84(dd,1H)，2.95(dd,1H)，3.36-3.43(m,1H)，4.06(td,1H)，4.14(d,1H)，7.26(dd,1H)，7.40-7.52(m,5H)，7.60(d,1H)，9.95(s,1H)，12.54(br. s,1H)。
[α]D 20=+78°，c=0.52，氯仿。
或者，(+)-(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸亦可藉下列途徑製備：
將1.76克(3.08毫莫耳)(+)-第三丁基(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯(實例203A)溶解於4.9毫升二氯甲烷中，且於室溫加入4.7毫升TFA。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，然後於減壓下濃縮。將殘質於醋酸乙酯中提取且用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉製備性RP-HPLC予以純化(流動相：甲醇/水)。此得到1.30克標的產物(理論值之81.9%)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.46分鐘；m/z=515(M)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，2.83(dd,1H)，2.95(dd,1H)，3.37-3.45(m,1H)，4.06(td,1H)，4.14(d,1H)，7.26(dd,1H)，7.43-7.52(m,5H)，7.60(d,1H)，9.95(s,1H)，12.56(br. s,1H)。
[α]D 20 =+79.9°，c=0.475，氯仿。
實例85(非對映立體異構物2)： (+)-(3R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸
LC-MS(方法6)：Rt =1.19分鐘；m/z=516(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，2.84(dd,1H)，2.95(dd,1H)，3.28-3.44(m,1H)，3.95-4.11(m,1H)，4.15(d,1H)，7.22-7.30(m,1H)，7.41-7.53(m,5H)，7.57-7.70(m,1H)，9.95(s,1H)，12.55(br. s,1H)。
[α]D 20 =+40.2°，c=0.52，氯仿。
或者，(+)-(3R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸亦可藉下列途徑製備：
將1.17克(2.04毫莫耳)(+)-第三丁基(3R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)-4,4,4-三氟丁酸酯(實例204A)溶解於4.9毫升二氯甲烷中，且於室溫添加3.2毫升TFA。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，然後於減壓下濃縮。將殘質於醋酸乙酯中提取且用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。將該粗產物藉製備性RP-HPLC予以純化(流動相：甲醇/水)。此得到0.76克標的產物(理論值之72%)。
LC-MS(方法6)：Rt =1.19分鐘；m/z=516(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.80(d,3H)，2.83(dd,1H)，2.94(dd,1H)，3.37-3.47(m,1H)，3.93-4.10(m,1H)，4.15(d,1H)，7.26(dd,1H)，7.43-7.52(m,5H)，7.58-7.66(m,1H)，9.95(s,1H)，12.57(br. s,1H)。
[α]D 20 =+44.8°，c=0.47，氯仿。
實例86 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)戊酸(非對映立體異構混合物)
將650毫克(1.33毫莫耳)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)戊酸甲酯(非對映立體異構混合物)溶解於2毫升醋酸中，將1毫升30%強度之硫酸加入且將該混合物於回流加熱(浴溫約140℃)。1.5小時後，將該反應混合物冷卻且添加至水中。將該混合物用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥且於減壓下濃縮。於高度真空下乾燥後，將該殘質藉層析法於矽膠上予以純化(流動相：環己烷/醋酸乙酯50：1)。此得到600毫克標的產物(理論值之95%)。
LC-MS(方法6)：Rt =1.24分鐘；m/z=476(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：非對映立體異構物二者δ[ppm]=0.69(td,3H)，0.80(d,3H)，1.40-1.52(m,1H)，1.55-1.68(m,1H)，2.40(dd,1H)，2.55-2.59(m,1H)，2.78-2.89(m,1H)，3.36-3.43(m,1H)，4.13(d,1H)，7.04(dd,1H)，7.31-7.41(m,2H)，7.42-7.57(m,4H)，9.84(s,1H)，12.04(br. s,1H)。
實例87及實例88 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)戊酸(非對映立體異構物1及2)
將如上所得含有非對映立體異構性3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)戊酸(實例86)之混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：18毫升/分鐘；偵測：230毫微米；注射體積：0.25毫升；溫度：25℃；流動相：95%異己烷/5%異丙醇]。545毫克非對映立體異構混合物產生140毫克非對映立體異構物1(實例87)及156毫克非對映立體異構物2(實例88)：
實例87(非對映立體異構物1)： (+)-(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)戊酸
LC-MS(方法4)：Rt =1.47分鐘；m/z=476(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.69(t,3H)，0.80(d,3H)，1.37-1.51(m,1H)，1.54-1.68(m,1H)，2.35-2.44(m,1H)，2.55-2.59(m,1H)，2.80-2.87(m,1H)，3.36-3.40(m,1H)，4.13(d,1H)，7.04(dd,1H)，7.32-7.40(m,2H)，7.42-7.50(m,4H)，9.83(s,1H)，12.03(br. s,1H)。
[α]D 20 =+87.0，c=0.47，氯仿。
實例88(非對映立體異構物2)： (+)-(3R)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯]胺基}苯基)戊酸
LC-MS(方法4)：Rt =1.47分鐘；m/z=476(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=0.69(t,3H)，0.80(d,3H)，1.39-1.50(m,1H)，1.56-1.65(m,1H)，2.35-2.45(m,1H)，2.52-2.58(m,1H)，2.80-2.87(m,1H)，3.35-3.41(m,1H)，4.13(d,1H)，7.04(dd,1H)，7.31-7.41(m,2H)，7.42-7.52(m,4H)，9.83(s,1H)，12.04(br. s,1H)。
[α]D 20 =+71.4，c=0.48，氯仿。
如下之實例係根據一般方法2製備(第三丁酯係使用三氟醋酸而裂解成相關之羧酸)：
如下之實例係根據一般方法3製備(甲酯或乙酯於氫氯酸或硫酸與醋酸之混合物中裂解成相關的羧酸)：
實例103及實例104 (2S)-3-[4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁醯}胺基)苯基]-2-甲基丙酸(非對映立體異構物1及2)
將74毫克(0.15毫莫耳)(2S)-3-[4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁醯}胺基)苯基]-2-甲基丙酸(實例99)之異構物混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇1：1(體積/體積)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：45℃]：
實例103(非對映立體異構物1)：
產量：39毫克
Rt =3.72分鐘；化學純度>98%；>99% de
[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%TFA+1%水)70：30(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；溫度：45℃；UV偵測：220毫微米]。
LC-MS(方法6)：Rt =1.16分鐘；m/z=508/510(M-H)- 。
實例104(非對映立體異構物2)：
產量：39毫克
Rt =6.09分鐘；化學純度>98%；>99% de
[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%TFA+1%水)70：30(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；溫度：45℃；UV偵測：220毫微米]。
LC-MS(方法6)：Rt =1.16分鐘；m/z=508/510(M-H)- 。
實例105-108 (2S)-3-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸(異構物1-4)
將205毫克(0.44毫莫耳)(2S)-3-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸(實例20)之非對映立體異構混合物藉製備性HPLC於對掌相上進一步予以分離[管柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇70：30(體積/體積)；流速：25毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。此得到二種不同的餾份，其各自包含二種異構物之混合物。將此等二種餾份藉另外的製備性HPLC於對掌相上分離成個別的異構物[餾份1：管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/異丙醇80：20(體積/體積)；流速：20毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃。餾份2：管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇90：10(體積/體積)；流速：20毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]：
實例105(異構物1)：
產量：30毫克
Rt =15.70分鐘；化學純度>89.8%
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/異丙醇70：30(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。
LC-MS(方法6)：Rt =1.22分鐘；m/z=470/472(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.02(d,3H)，1.21-1.35(m,1H)，1.45-1.58(m,1H)，1.84-2.20(m,3H)，2.28-2.43(m,1H)，2.53-2.62(m,2H,部份被DMSO信號所遮掩)，2.76-2.90(m,2H)，3.75(d,1H)，7.03(dd,1H)，7.32-7.49(m,6H)，9.74(s,1H)，12.04-12.35(br. s,1H)。
實例106(異構物2)：
產量：35毫克
Rt =20.07分鐘；化學純度>98.9%
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/異丙醇70：30(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。
LC-MS(方法5)：Rt =2.58分鐘；m/z=470/472(M+H)+ 。
1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ[ppm]=1.02(d,3H)，1.52-1.69(m,2H)，1.81-1.96(m,1H)，1.98-2.29(m,3H)，2.52-2.62(m,2H,部份被DMSO信號所遮掩)，2.78-2.92(m,2H)，3.78(d,1H)，7.03(dd,1H)，7.33-7.48(m,6H)，9.78(s,1H)，12.04-12.26(br. s,1H)。
實例107(異構物3)：
產量：37毫克
Rt =14.17分鐘；化學純度>95.7%
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/乙醇90：10(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。
LC-MS(方法5)：Rt =2.57分鐘；m/z=470/472(M+H)+ 。
1 H-NMR：參見實例106(異構物2)。
實例108(異構物4)：
產量：29毫克
Rt =17.77分鐘；化學純度>99.5%
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/乙醇90：10(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。
LC-MS(方法5)：Rt =2.58分鐘；m/z=470/472(M+H)+ 。
1 H-NMR：參見實例105(異構物1)。
實例109-112 (2R)-3-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸(異構物1-4)
將160毫克(0.32毫莫耳)(2R)-3-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙醯]胺基}苯基)-2-甲基丙酸(實例21)之非對映立體異構混合物藉製備性HPLC分離成四種異構物[管柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇/甲醇90：5：5(體積/體積)；流速：20毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]：
實例109(異構物1)：
產量：16.7毫克
Rt =10.49分鐘；化學純度>92.8%
[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/乙醇/甲醇90：5：5(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。
LC-MS(方法4)：Rt =1.39分鐘；m/z=470/472(M+H)+ 。
實例110(異構物2)：
產量：24.4毫克
Rt =12.26分鐘；化學純度>94.7%
[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/乙醇/甲醇90：5：5(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。
LC-MS(方法4)：Rt =1.39分鐘；m/z=470/472(M+H)+ 。
實例111(異構物3)：
產量：22毫克
Rt =18.89分鐘；化學純度>97.8%
[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/乙醇/甲醇90：5：5(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。
LC-MS(方法4)：Rt =1.39分鐘；m/z=470/472(M+H)+ 。
實例112(異構物4)：
產量：25毫克
Rt =28.37分鐘；化學純度>97.8%
[管柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/乙醇/甲醇90：5：5(體積/體積)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25℃]。
LC-MS(方法4)：Rt =1.39分鐘；m/z=470/472(M+H)+ 。
如下之實例係根據一般步驟3製備：
B.　藥理活性之評估
根據本發明化合物之藥理效應可顯示於下列之分析中：
B-1.重組體可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)於活體外之刺激：
於重組體可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)藉由根據本發明之化合物含或不含硝普鈉，及含或不含血紅素-依賴sGC抑制劑1H-1,2,4-二唑并-(4,3a)-喹喏啉-1-酮(ODQ)之刺激上的研究係藉由詳細說明於下列參考之方法來進行：M. Hoenicka,E.M. Becker,H. Apeler,T. Sirichoke,H. Schroeder,R. Gerzer and J.-P. Stasch,"Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1,nitric oxide,and carbon oxide",J .Mol . Med. 77 (1999),14-23。不含血紅素之鳥苷酸環化酶係藉著將Tween 20加至樣品緩衝液(0.5%於最終濃度中)而得到。
sGC藉由試驗物質之活化作用係報導為基本活性之x-倍刺激。於實例15時之結果係顯示於表1A中且實例17者係於表1B中：
[DEA/NO=2-(N,N-二乙基胺基)二化物(diazenolate) 2-氧化物；ODQ=1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮]。
於表1A及1B中顯然可見含-血紅素與不含血紅素酵素之刺激二者皆達成。再者，實例15或實例17與2-(N,N-二乙基胺基)二化物2-氧化物(DEA/NO)之組合，NO給予體顯示不具協乘效應，亦即DEA/NO與sGC活化劑經由血紅素-依賴機制作用之效應不如預期的有效。此外，根據本發明sGC活化劑之效應不會被可溶性鳥苷酸環化酶1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮(ODQ)之血紅素-依賴抑制劑所阻斷，而且事實上係被其所提升。於表1A及1B中之結果因此確認根據本發明化合物之作用機制係如可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑。
B-2.於重組體鳥苷酸環化酶報導細胞系之作用
根據本發明化合物之細胞作用係於重組體鳥苷酸環化酶報導細胞系上決定，如說明於F. Wunder et al.，Anal. Biochem. 339，104-112(2005)中者。
根據本發明化合物之代表性結果係列舉於表2中：
(MEC=最小的效應濃度)。
B-3. sGC酵素活性之刺激
可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)於刺激GTP而轉化成cGMP及焦磷酸酯(PPi)。PPi係借助於如下所說明之分析而偵測。於該分析中所產生之信號係依反應之進行而增加，且於給定之刺激下用作為sGC酵素活性之測量。
為了進行該分析，首先將29微升酵素溶液[含0-10 nM可溶性鳥苷酸環化酶(根據Hnicka et al.，J. Mol. Med. 77，14-23(1999)製備)於50 mM TEA，2 mM MgCl2 ，0.1% BSA(餾份V)，0.005%，pH 7.5中]引進微盤中，且加入1微升所要試驗之物質(為於DMSO中連續稀釋之溶液)。將該混合物於室溫培育10分鐘。然後加入20微升偵測混合物[含1.2 nM螢火蟲冷光(北美螢火蟲發光酶，Promega)，29 μM去氫螢光素(根據Bitler & McElroy，Arch. Biochem. Biophys. 72，358(1957)製備)，122 μM螢光素(Promega)，153 μM ATP(Sigma)及0.4 mM DTT(Sigma)於50 mM TEA，2 mM MgCl2 ，0.1% BSA(餾份V)，0.005%，pH 7.5中]。該酵素反應係藉著添加20微升基質溶液[含1.25 mM鳥苷5’-三磷酸鹽(Sigma)於50 mM TEA，2 mM MgCl2 ，0.1% BSA(餾份V)，0.005%，pH 7.5中]而起始且連續於光度測量儀中測定。待試驗物質之刺激程度可相對於未經刺激反應之信號來確定。
不含血紅素之鳥苷酸環化酶的活化作用係藉著將25 μM之1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮(ODQ)添加至酵素溶液中且隨即培育30分鐘，且與天然酵素之刺激相較而檢測。
根據本發明化合物之代表性結果係列舉於表3中：
(MEC=最小的效應濃度；EC50 =濃度為50%時之最大效應)。
B-4.　於有知覺之SH大老鼠上輻射遙測所測定之血壓及心率
來自美國數據科學國際公司(Data Sciences International DSI，USA)市售可得之遙測數據系統係使用於如下所說明之有知覺的SH大老鼠上進行測定。
該系統包括三種主要的組份：(1)植入式傳遞質，(2)接受器，其係經由倍增器連結至(3)收集數據之電腦。該遙測數據系統使得可以於有知覺動物經常棲息之處連續記錄其等之血壓及心率。
該研究係在具有體重>200克成年雌性自發性高血壓之大老鼠(SH大老鼠)上進行。於植入傳遞質後，將實驗動物單獨圈養於3型之馬克洛龍(Makrolon)籠中。其等可隨意進食標準食物及水。於實驗室中白天/夜晚之律動係藉由室內照明設備於早上6點及於晚上7點改變。
所採用之遙測數據傳遞質(TAM PA-C40，DSI)係於第一次實驗使用至少14天前，於無菌條件下經手術植入實驗動物中。以此方式裝設之動物於傷口癒合且植入物已安置後可重複使用。
於植入時，係將禁食之動物用戊巴比妥(pentobarbital)(Nembutal，Sanofi，50毫克/公斤i.p.)予以麻醉，並將其等腹部之大區域刮毛並消毒。沿著白線(linea alba)切開腹腔後，將充滿液體之系統的測量導管挿入頭蓋骨方向分叉上之下行大動脈中且用組織膠(VetBonDTM ，3M)予以固定。將該傳遞質支架經腹膜內固定於腹壁肌肉，且一層層地縫合傷口。於手術後給藥以抗生素(Tardomyocel COMP，Bayer，1毫升/公斤s.c.)用於預防感染。
實驗之概要：
將所要研究之物質口服給藥，於各情況中係藉口腔灌食至各動物組中(n=6)。將試驗物質溶解於適當的溶劑混合物中，或懸浮於0.5%強度之纖基醋酸鈉(Tylose)中，適合之給藥體積為5毫升/公斤體重。以溶劑處理之動物組作為控制組。
遙測數據測定單位係構形於24隻動物。各個實驗係以實驗數字來記錄。
生活於系統中經裝設之大老鼠各配備有分開的接收天線(1010接收器，DSI)。該植入之傳遞質可用內裝磁性開關而於外面起動且可於進行之實驗中切換至傳輸。所發出之信號可於線上藉由數據收集系統(用於視窗之DataquestTM A.R.T.，DSI)來偵測且適當地進行。於各情況中，該數據係儲存於為此目的所建立且負載實驗數字之檔案中。
於標準步驟中，每一情況中將下列者測定10秒鐘期間：(1)心臟收縮壓(SBP)，(2)心臟舒張壓(DBP)，(3)平均動脈壓(MAP)及(4)心率(HR)。
所測定之數值係在電腦控制於5分鐘區間下重複收集。將所得到作為絕對值之原始數據於具有目前所測定之大氣壓的圖表中校正且儲存為個別的數據。其他技術之詳細說明係於來自製造公司(DSI)之文件中給定。
試驗物質係於實驗日之上午九點給藥。給藥之後，於24小時期間測量如上說明之參數。於實驗終止後，將所收集之個別數據使用分析軟體(DataquestTM A.R.T. Analysis)予以分類。無效之數值係假設時間為物質給藥前2小時，使得所選擇之數據組之期間包括由實驗當日上午七點至次日上午九點。
該數據可藉由確認平均值而於可預設時間內平順(15分鐘平均，30分鐘平均)且以主檔(text file)而轉移至儲存介質。將以此方式預先分類且壓縮之所測定的數值轉移至微軟計算檔(Excel)樣板中且以表列顯示。
C.　醫藥組成物之範例具體例
根據本發明之化合物可以下列方式轉化為醫藥製劑：
錠劑： 組成物：
100毫克根據本發明之化合物，50毫克乳糖(一水合物)，50毫克玉米澱粉(天然的)，10毫克聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF公司，路德維希市(Ludwigshafen)，德國)及2毫克硬脂酸鎂。
錠劑重量212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。
製備：
將含有根據本發明化合物，乳糖及澱粉之混合物用含有PVP於水中之5%強度溶液(m/m)予以粒化。將該顆粒乾燥且然後用硬脂酸鎂予以混合5分鐘。將該混合物於習用壓錠器中壓縮(參見前文錠劑用之格式)。用於壓縮之壓縮力準則為15 kN。
供口服給藥之懸浮劑： 組成物：
1000毫克根據本發明化合物，1000毫克乙醇(96%)，400毫克Rhodigel(三仙膠(黃原膠得自FMC，賓夕法尼亞州，美國)及99克水。
10毫升口服懸浮劑相當於100毫克根據本發明化合物之單一劑量。
製造：
將三仙膠懸浮於乙醇中，且將根據本發明之化合物添加至懸浮液。將水於攪拌時加入。將該混合物攪拌約6小時直到三仙膠完全膨脹。
供口服給藥之溶液： 組成物：
500毫克根據本發明之化合物，2.5克聚山梨酸酯及97克聚乙二醇400。20克口服溶液相當於100毫克根據本發明化合物之單一劑量。
製造：
將根據本發明之化合物於攪拌時懸浮於含有聚乙二醇及聚山梨酸酯之混合物中。持續攪拌過程直到根據本發明之化合物完全溶解。
供靜脈注射之溶液：
將根據本發明之化合物溶解於低於生理上可容忍之溶劑飽和溶解度之濃度(例如等滲壓食鹽水，5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液)。將該溶液藉過濾法殺菌且用來填充無菌且不含發熱質之注射容器。

Claims (10)

  1. 一種式(I)化合物， 其中，R1A 代表氫、氟、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基，環丙基或環丁基，R1B 代表氫或甲基，R2A 代表氫、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基或正丙基，R2B 代表氫或甲基，或R1A 及R2A 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環丙基環， 其中，R1B 及R2B 具有上述意義，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形 成下式之環狀基團，或其中n 代表數字1、2或3，R3 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，R4 代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或乙基，R5A 代表甲基、三氟甲基或乙基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環烷基環， R6 代表氫、氟、氯、溴、氰基、(C1 -C4 )-烷基、(C2 -C4 )-烯基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C4 )-烷基及(C2 -C4 )-烯基可被氟取代至多三次，且環丙基及環丁基可被氟取代至多二次，及R7 代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基， 或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，R1A 代表氫、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、環丙基或環丁基，R1B 代表氫或甲基，R2A 代表氫、甲基、三氟甲基、乙基或正丙基，R2B 代表氫或甲基，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環狀基團，或其中n 代表數字1或2，R3 代表氫、氟或甲基，R4 代表氫、氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基，R5A 代表甲基或乙基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環烷基環 R6 代表氟、氯、(C1 -C4 )-烷基、(C2 -C3 )-烯基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C4 )-烷基及(C2 -C3 )-烯基可被氟取代至多三次，且環丙基及環丁基可被氟取代至多二次，且R7 代表氫、氟、氯、甲基或甲氧基，或其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1A 代表氫、甲基或乙基，R1B 代表氫，R2A 代表氫、甲基、三氟甲基、乙基或正丙基，R2B 代表氫或甲基，或R2A 及R2B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式之環狀基團，或其中，n 代表數字1或2，R3 代表氫，R4 代表氟、氯或甲基，R5A 代表甲基，R5B 代表三氟甲基，或R5A 及R5B 彼此連接且與其等所連接之碳原子一起形成下式經二氟取代之環戊基環 R6 代表氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、乙烯、1-氟乙烯、環丙基、2,2-二氟環丙基、環丁基或3,3-二氟環丁基，且R7 代表氫、氟、氯或甲基，或其鹽。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其用於治療疾病。
  5. 如申請專利範圍第4項之式(I)化合物，其中該疾病係選自由心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、微循環障礙、血栓性栓塞疾病及動脈硬化所組成之群組。
  6. 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之式(I)化合物的方法，其特徵在於將式(II)羧酸 其中，R5A 、R5B 、R6 及R7 具有如申請專利範圍第1至3項中任一項給定之意義，於惰性溶劑中藉助於冷凝劑或經由相關碳醯氯之中間體，於鹼存在之下與式(III)胺進行偶合， 其中，R1A 、R1B 、R2A 、R2B 、R3 及R4 具有如申請專利範圍第1至3項中任一項給定之意義，且T1 代表(C1 -C4 )-烷基或苄基，而得到式(IV)羧醯胺， 其中，R1A 、R1B 、R2A 、R2B 、R3 、R4 、R5A 、R5B 、R6 、R7 及T1 具有上述意義，然後將酯基團T1 藉由鹼性或酸性溶劑分解予以移除，或如果T1 代表苄基，亦可藉由氫解作用而得到式(I)羧酸，且如果適當，將式(I)化合物藉由熟悉此方面技藝之人士已知的方法分離成為其等之對映體及/或非對映立體異構物，及/或如果適當，與適當之鹼進行反應而得到其鹽。
  7. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物於製備醫藥品的用途，該醫藥品用於治療心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、微循環障礙、血栓性栓塞疾病及動脈硬化。
  8. 一種醫藥品，其包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物合併一種或多種惰性、無毒性、製藥上適當之賦形劑。
  9. 一種醫藥品，其包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物合併一種或多種選自包括下列之群組的其他活性化合物：有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、鳥苷酸環化酶刺激質、具有抗栓塞活性之藥劑、降低血壓之藥劑、及改變脂質代謝之藥劑。
  10. 如申請專利範圍第8或9項中之醫藥品，其係用來治療心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、微循環障礙、血栓性栓塞疾病及動脈硬化。
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