JP5989660B2

JP5989660B2 - 置換１−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用

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Description

本発明は、新規置換１−ベンジルシクロアルキルカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、ならびに疾患の処置および／または予防のための、特に心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。

哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つに環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）がある。それは、内皮から放出されてホルモン性シグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）とともに、ＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表的なものは、構造上の特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼとＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの２つのグループに分類され得る。可溶性のグアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットから構成されており、かなり高い確率で、ヘテロダイマー１つにつき、調節部位の一部であるヘムを１つ含有する。後者は、活性化のメカニズムにとって最も重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、酵素の活性を著しく増加させ得る。ヘム不含調製物は、反対に、ＮＯによって刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もまたヘムの中心にある鉄原子に結合し得るが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりも明らかに少ない。

グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板の凝集および接着、神経のシグナル伝達、ならびに上記の過程の機能障害に起因する障害において、重要な役割を果たす。例えば高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得るような病態生理学的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制され得る。

ＮＯに非依存性であり、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とする、そのような障害の可能な処置方法は、有効性が高く、かつ、予測される副作用が少ないために、有望なアプローチである。

有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物が、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである［非特許文献１］。

近年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激するいくつかの物質が同定されてきた。インダゾール誘導体ＹＣ−１が、最初に開示された、ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるｓＧＣ刺激物質であった［非特許文献１］。ＹＣ−１を基礎として、ＹＣ−１よりも強力であり、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と関連する阻害を示さない、さらなる物質が見出された。これにより、ピラゾロピリジン誘導体、ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３およびＢＡＹ６３−２５２１が同定された。これらの化合物は、最近公開された構造的に異なる物質、ＣＭＦ−１５７１およびＡ−３５０６１９とともに、新たなクラスのｓＧＣ刺激物質を形成する［非特許文献１］。このクラスの物質の共通する特徴は、ヘム含有ｓＧＣのＮＯ非依存性および選択性活性化である。加えて、ｓＧＣ刺激物質は、ＮＯと一緒になって、ニトロシル−ヘム複合体の安定化に基づいて、ｓＧＣ活性化に対して相乗効果を及ぼす。ｓＧＣ刺激物質のｓＧＣでの正確な結合部位は未だに議論されている。可溶性グアニル酸シクラーゼからヘム基が除去されても、該酵素は依然として検出可能な基本的な触媒活性を有しており、すなわち、依然としてｃＧＭＰが形成されている。ヘム不含酵素の残存している基本的な触媒活性は、上記したいずれの刺激物質によっても刺激され得ない［非特許文献１］。

加えて、このクラスのプロトタイプとしてＢＡＹ５８−２６６７を有する、ＮＯおよびヘム非依存性のｓＧＣ活性化物質が同定された。これらの物質に共通する特徴は、ＮＯと合わせた場合、酵素活性化に対して相加効果を示すだけであり、酸化またはヘム不含の酵素の活性化がヘム含有酵素の活性化よりも著しく大きいことである［非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３］。分光学的実験は、ＢＡＹ５８−２６６７が、鉄−ヒスチジン結合が弱まった結果として、ｓＧＣに弱結合しているにすぎない酸化ヘム基に取って代わることを示す。特徴的なｓＧＣヘム結合モチーフ、Ｔｙｒ−ｘ−Ｓｅｒ−ｘ−Ａｒｇが、ヘム基の負に帯電したプロピオン酸の相互作用、およびＢＡＹ５８−２６６７の作用の両方に絶対不可欠であることも示された。この背景に対して、ＢＡＹ５８−２６６７のｓＧＣでの結合部位がヘム基の結合部位と同じであると予測される［非特許文献３］。

本発明の化合物は、同様に、ヘム不含形態の可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化させる能力を有する。このことはまた、第一に、これらの新規な活性化物質がヘム含有酵素に対してＮＯとの相乗作用を有しないこと、第二に、それらの作用が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害物質、１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）によって遮断され得ることはなく、この阻害物質によってさらに強化され得ることによっても確認される［非特許文献１；非特許文献３を参照］。

かくして、本発明の目的は、上記のように可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化物質として作用し、特に心血管障害の処置および予防に用いることができる、新規な化合物を提供することである。

特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７には、糖尿病、脂質異常症、動脈硬化症、肥満症およびその他の障害を処置するためのＰＰＡＲアゴニストとしての様々なアリールアルカンカルボン酸誘導体が記載されている。さらにまた、特許文献８および特許文献９には、例えば泌尿器障害、疼痛の状態、アルツハイマー病および癌の処置のためのＰＧＥ２受容体アンタゴニストとしての置換アリールアルカンカルボン酸が開示されている。特許文献１０には、アルツハイマー病の処置に活性のある化合物としての３,５−二置換フェニル酢酸誘導体がクレームされている。特許文献１１および特許文献１２には、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化物質として作用するオキソ複素環系置換カルボン酸誘導体が開示されている。

国際公開第００／６４８８８号欧州特許出願公開第１２１６９８０号明細書欧州特許出願公開第１２８５９０８号明細書欧州特許出願公開第１３４８６９８号明細書欧州特許出願公開第１３７５４７２号明細書欧州特許出願公開第１４５２５２１号明細書米国特許出願公開第２００５/０２３４０６６号明細書欧州特許出願公開第１３１２６０１号明細書欧州特許出願公開第１４３１２６７号明細書国際公開第２００９／０６７４９３号国際公開第２００９／１２７３３８号国際公開第２０１０／１０２７１７号

O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755 J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773 J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) 2552

本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^1AおよびＲ^1Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるシクロアルキル基を形成し、
Ｒ²は、水素、メチル、エチル、ビニル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
Ｒ³は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ⁴は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ⁵は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ⁶は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ^7Aは、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^7Bは、トリフルオロメチルを表すか、
または
Ｒ^7AおよびＲ^7Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロペンチル環を形成し、
Ｒ⁸は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アセチル、２−シアノビニル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₂〜Ｃ₄)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し（ここで、
(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルおよび(Ｃ₂〜Ｃ₄)−アルケニルは、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素によって２回まで置換されていてもよい）、
Ｒ⁹は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、以下に記載される式で示される式（Ｉ）に含まれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、ならびに具体的な例として以下に記載される式（Ｉ）に含まれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物（ここで、以下に記載される式（Ｉ）に含まれる化合物は、まだ、塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物にはなっていない）である。

本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理学上許容される塩である。それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明の化合物の単離、精製または貯蔵等に使用することができる塩も含まれる。

本発明の化合物の生理学上許容される塩としては、特に、慣用の塩基の塩が挙げられ、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジンおよび１,２−エチレンジアミン）から誘導されたアンモニウム塩が挙げられる。

本発明に関する溶媒和物は、溶媒分子の配位によって固体または液体の状態の錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、水との配位が生じる特定の溶媒和物の形態である。本発明に関する好ましい溶媒和物は水和物である。

本発明の化合物は、その構造に応じて、様々な立体異性体、すなわち、立体配置異性体または適切な場合には配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）の形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびこれらの個々の混合物を包含する。公知の方法で、このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から立体異性的に均一な成分を単離することができる；このために使用するのに好ましいものは、クロマトグラフィー法、特に、アキラルまたはキラル相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーである。

本発明の化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。

本発明は、また、本発明の化合物の好適な同位体変種の全てを包含する。本願明細書では、本発明の化合物の同位体変種とは、本発明の化合物内の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子量は自然に通常または主に生じる原子量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味するもの解される。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体元素、例えば、^２Ｈ（ジューテリウム）、^３Ｈ（トリチウム）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に、１個以上の放射性同位体元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機序または活性化合物分布の実験に有益であり得る；比較的に容易な製造性および検出性のために、特に、^３Ｈまたは^１４Ｃ同位体元素で標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体元素の組み込み、例えば、ジューテリウムの取り込みによって、化合物のより大きな代謝安定性の結果として特定の治療上の利点、例えば、体内での半減期の延長、または必要な活性用量の軽減を得ることができる；したがって、このような化合物の変更は、場合によっては、本発明の好ましい実施態様を構成する。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に公知の方法によって、例えば、以下に記載の方法および実施例に記載の方法によって、特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体変更を使用することによって、製造され得る。

本発明は、さらにまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性であるかまたは不活性であるが、体内での滞留時間の間に本発明の化合物に（例えば、代謝的に、または加水分解的に）変換される化合物を意味する。

本発明は、特に、本発明の式（Ｉ）で示されるカルボン酸の加水分解性エステル誘導体を含む。これらは、主に、後に記載される生物学的試験の条件下で、特に酵素的または化学的経路によってインビトロで、生理学的媒体中にて、生物学的に活性である化合物としての遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味するものと解される。アルキル基が直鎖または分枝鎖であり得る(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルエステルがこのようなエステルとして好ましい。特に好ましくは、メチルエステル、エチルエステルまたはtert−ブチルエステルである。

本発明に関して、置換基は、他に特記しない限り、以下の意味を有する：

本発明に関して、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。好ましい例としては、以下のものが挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル。

本発明に関して、(Ｃ₂〜Ｃ₄)−アルケニルおよび(Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニルは、１個の二重結合とそれぞれ２〜４個および２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を表す。２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基が好ましい。好ましい例としては、以下のものが挙げられる：ビニル、アリル、n−プロパ−１−エン−１−イル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−１−エン−１−イル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル、ｎ−ブタ−３−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イルおよび２−メチルプロパ−２−エン−１−イル。

本発明に関して、２回以上記載される全ての基は、お互いに独立して定義される。本発明の化合物の基が置換されている場合、これらの基は、他に特記しない限り、一置換または多置換され得る。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましくは、１または２個の同一または異なる置換基による置換である。

本発明に関して、好ましくは、
Ｒ^1AおよびＲ^1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるシクロアルキル基を形成し、
Ｒ²が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
Ｒ³が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ⁴が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ⁵が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ⁶が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ^7Aが、メチルを表し、
Ｒ^7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
Ｒ^7AおよびＲ^7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、
Ｒ⁸が、フッ素、塩素、アセチル、２−シアノビニル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり（ここで、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルおよび(Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニルは、フッ素によって３回まで置換され得る）、
Ｒ⁹が、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。

本発明の特定の実施態様は、
Ｒ^1AおよびＲ^1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロプロピル環を形成し、
Ｒ²が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ³が、水素を表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。

本発明のさらに特定の実施態様は、
Ｒ^1AおよびＲ^1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ²が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ³が、水素を表す
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。

本発明のさらに特定の実施態様は、
Ｒ⁴が、水素、フッ素または塩素を表す
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。

本発明のさらに特定の実施態様は、
Ｒ⁵が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ⁶が、水素を表す
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。

本発明のさらに特定の実施態様は、
Ｒ^7Aが、メチルを表し、
Ｒ^7Bが、トリフルオロメチルを表す
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。

本発明のさらに特定の実施態様は、
Ｒ^7AおよびＲ^7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示される、ジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成する
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。

本発明のさらに特定の実施態様は、
Ｒ⁸が、塩素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニルまたはシクロプロピルを表す（ここで、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルおよび(Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニルは、フッ素によって３回まで置換され得る）
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。

本発明のさらに特定の実施態様は、
Ｒ⁹が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。

本発明に関して、特に好ましくは、
Ｒ^1AおよびＲ^1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるシクロプロピル環を形成し、
Ｒ²が、水素またはエチルを表し、
Ｒ³が、水素を表し、
Ｒ⁴が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ⁵が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ⁶が、水素を表し、
Ｒ^7Aが、メチルを表し、
Ｒ^7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
Ｒ^7AおよびＲ^7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、
Ｒ⁸が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、ビニル、２,２−ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ⁹が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。

で示されるシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ²が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
Ｒ³が、水素を表し、
Ｒ⁴が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ⁵が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ⁶が、水素を表し、
Ｒ^7Aが、メチルを表し、
Ｒ^7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
Ｒ^7AおよびＲ^7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、
Ｒ⁸が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、ビニル、２,２−ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ⁹が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す,
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。

本発明に関して、特に重要なものは、式（Ｉ−Ａ）：

［式中、フェニルアセトアミド基の＊を付けた炭素原子は、示されるＳ立体配置を有し、
基Ｒ^1A、Ｒ^1B、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7A、Ｒ^7B、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それぞれ、上記した意味を有する］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。

基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせで具体的に示される基の定義は、所望により、該基について示された特定の組み合わせと関係なく、他の組み合わせの基の定義と置き換えられる。上記の好ましい２つ以上の範囲の組み合わせが非常に好ましい。

本発明は、さらにまた、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^7A、Ｒ^7B、Ｒ⁸およびＲ⁹は、上記した意味を有する］
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、塩基の存在下にて、縮合剤を用いるかまたは対応するカルボニルクロライドの中間体を介して、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^1A、Ｒ^1B、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上記した意味を有し、
Ｔ¹は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルまたはベンジルを表す］
で示されるアミンとカップリングさせて、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^1A、Ｒ^1B、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7A、Ｒ^7B、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示されるカルボキサミドを得、
次いで、塩基性または酸性加溶媒分解によって、またはＴ¹がベンジルを表す場合には水素化分解によってもよく、該エステル基Ｔ¹を除去して、式（Ｉ）で示されるカルボン酸を得、
該式（Ｉ）で示される化合物を、当業者に公知の方法によって、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離してもよいか、および／または適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物を得てもよい
ことを特徴とする方法を提供する。

（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）の工程［アミドカップリング］のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジ−メチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。記載された溶媒の混合物もまた使用することができる。好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。

これらのカップリング反応に適している縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−(３−ジメチルアミノイソプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）もしくはクロロギ酸イソブチルのようなホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−tert−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレートのような１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジ−ヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペンのようなα−クロロエナミン、無水プロパンホスホン酸、シアノホスホン酸ジエチル、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホリルクロライド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなリン化合物、またはＯ−(ベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−(ベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−(２−オキソ−１−(２Ｈ)−ピリジル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）もしくはＯ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）のようなウロニウム化合物であり、適宜、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のようなさらなる補助剤、および塩基としての炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンのような有機塩基と合わせてよい。好ましくは、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）をピリジンもしくはＮ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンと合わせて使用するか、またはＮ−(３−ジメチルアミノイソプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンと合わせて使用するか、または１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペンをピリジンと一緒に使用する。

（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）の反応は、一般的に、０℃〜＋６０℃の温度範囲、好ましくは＋１０℃〜＋４０℃の温度範囲で行われる。

化合物（ＩＩ）に対応するカルボニルクロライドを使用する場合、アミン成分（ＩＩＩ）とのカップリングは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような慣用の有機補助塩基の存在下で行われる。好ましくは、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用する。

アミン（ＩＩＩ）とカルボニルクロライドとの反応は、一般的に、−２０℃〜＋６０℃の温度範囲、好ましくは−１０℃〜＋３０℃の温度範囲で行われる。

それらに関して、カルボニルクロライドの製造は、カルボン酸（ＩＩ）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって、慣用の方法で行われる。

（ＩＶ）→（Ｉ）の工程におけるエステル基Ｔ¹の除去は、不活性溶媒中にて該エステルを酸または塩基で処理することによって、慣用の方法で行われる（ここで、塩基処理の場合、最初に形成された塩は、酸で処理されて、遊離カルボン酸に変換される）。tert−ブチルエステルの場合、該エステル切断は、好ましくは、酸を使用して行われる。ベンジルエステルは、好ましくは、パラジウム−活性炭のような適切な触媒の存在下での水素化分解（水素化）によって、切断される。

これらの反応に適している不活性溶媒は、水またはエステル切断に慣用の有機溶媒である。これらの溶媒としては、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはtert−ブタノールのようなアルコール、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドのような他の溶媒が挙げられる。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を使用する。トリフルオロ酢酸殿反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを使用し、塩化水素との反応の場合、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。

適切な塩基は、慣用の無機塩基である。これらの塩基としては、特に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸のアルカリ塩もしくはアルカリ土類金属塩が挙げられる。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。

エステル切断に適している酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物であり、適宜、水を添加してよい。好ましくは、tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合には塩酸である。

該エステル切断は、一般的に、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲、好ましくは、０℃〜＋６０℃の温度範囲で行われる。

式（ＩＩ）で示される中間体は、例えば、
［Ａ］最初に、不活性溶媒中にて、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^7ＡおよびＲ^7Ｂ上記した意味を有し、
Ｔ²は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルまたはベンジルを表す］
で示されるカルボン酸エステルを塩基の補助によって脱プロトンして、次いで、適切なパラジウム触媒の存在下にて、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は上記した意味を有する］
で示される臭化フェニルでアリール化して、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ^7Ａ、Ｒ^7Ｂ、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＴ²は、上記した意味を有する］
で示される化合物を得ること、または、
［Ｂ］塩基の存在下、不活性溶媒中にて、式（ＶＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ⁸およびＲ⁹上記した意味を有し、
Ｔ²は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルまたはベンジルを表す］
で示されるフェニル酢酸エステルを式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ^7ＡおよびＲ^7Ｂは、上記した意味を有し、
Ｘ¹は、臭素またはヨウ素のような適切な脱離基を表す］
で示される化合物でアルキル化して、式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ^7Ａ、Ｒ^7Ｂ、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＴ²は、上記した意味を有する］
で示される化合物を得ること、
次いで、どちらの場合も塩基性または酸性加溶媒分解によってエステル基Ｔ²を除去して（またはＴ²がベンジルを表す場合には水素化分解によってエステル基Ｔ²を除去してもよい）、カルボン酸（ＩＩ）を得ること
によって、製造され得る。

（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）の工程におけるアリール化反応は、好ましくは、＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲でトルエンまたはトルエン／テトラヒドロフラン混合物中にて行われる。ここで、エステル（Ｖ）の脱プロトンに使用される塩基は、好ましくは、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。適切なパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム(ＩＩ)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムであり、どちらの場合も、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルまたは２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルのような電子豊富で立体的に嵩高いホスフィンリガンドと合わせて使用される［例えば、W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)を参照］。

（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（ＶＩＩ）のアルキル化反応のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分のような炭化水素、またはＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような双極性非プロトン性溶媒である。記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物を使用する。

（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（ＶＩＩ）の工程に適している塩基は、慣用の無機または有機強塩基である。これらの塩基としては、特に、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物、またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミドが挙げられる。好ましくは、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用する。

（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（ＶＩＩ）の反応は、一般的に、−８０℃〜＋４０℃の温度範囲、好ましくは、−２０℃〜＋２０℃の温度範囲で行われる。

（ＶＩＩ）→（ＩＩ）の工程におけるエステル基Ｔ²の除去は、エステル基Ｔ¹について上記したものと同様の方法で行われる。

別法として、式（ＩＩ−Ａ）：

［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹上記した意味を有する］
で示される中間体は、最初に、２−シクロペンテン−１−オンへの塩基誘導性添加によって、式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＴ²は、上記した意味を有する］
で示されるフェニル酢酸エステルを式（Ｘ）：

［式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＴ²は、上記した意味を有する］
で示される化合物に変換し、次いで、三フッ化ホウ素触媒下にて、この化合物を１,１'−[(トリフルオロ−λ⁴−スルファニル)イミノ]ビス(２−メトキシエタン)でフッ素化して、式（ＶＩＩ−Ａ）：

［式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＴ²は、上記した意味を有する］
で示される化合物を得ること、
次いで、エステル基Ｔ²を除去して、カルボン酸（ＩＩ−Ａ）を得ること
によっても製造することができる。

（ＶＩＩＩ）→（Ｘ）の工程において、エステル（ＶＩＩＩ）の脱プロトンには、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなアミド塩基を使用する。（Ｘ）→（ＶＩＩ−Ａ）の変換におけるデオキシフッ素化について、上記１,１'−[(トリフルオロ−λ⁴−スルファニル)イミノ]ビス(２−メトキシエタン）（「デスオキソフルオロ」）の代わりに、適宜、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）またはモルホリノサルファートリフルオリド（モルホ−ＤＡＳＴ）のような他の公知フッ素化剤を使用することができる［（ＶＩＩＩ）→（Ｘ）→（ＶＩＩ−Ａ）の反応シーケンスについては、例えば、T. Mase et al., J. Org. Chem. 66(20), 6775-6786 (2001)を参照］。

基Ｒ²に依存して、式（ＩＩＩ）で示される中間体は、例えば、式（ＸＩ）

［式中、Ｒ^1Ａ、Ｒ^1ＢおよびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示されるカルボン酸エステルを、α−脱プロトン後に不活性溶媒中にて、
［Ｃ］式（ＸＩＩ）：

［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上記した意味を有し、
Ｒ^2Aは、水素、メチル、エチルまたはビニルを表し、
Ｘ²は、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートのような適切な脱離基を表す］
で示される３−ブロモベンジル化合物でアルキル化して、式（ＸＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^1Ａ、Ｒ^1Ｂ、Ｒ²Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示される化合物を得、次いで、塩基およびパラジウム触媒の存在下にてベンジルアミンと反応させて、式（ＸＩＶ）：

［式中、Ｒ^1Ａ、Ｒ^1Ｂ、Ｒ²Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示される化合物を得、次いで、水素化分解によってＮ−ベンジル基を除去して、式（ＩＩＩ−Ａ）：

［式中、Ｒ^1Ａ、Ｒ^1Ｂ、Ｒ²Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示される３−アミノフェニル誘導体を得るか、
または
［Ｄ］式（ＸＶ）：

［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上記した意味を有する］
で示される３−ブロモベンゾイル化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）：

［式中、Ｒ^1Ａ、Ｒ^1Ｂ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示される化合物を得、次いで、所望により、これを塩基の存在下にて式（ＸＶＩＩ）：

［式中、
Ｒ¹⁰は、メチル、トリジュウテロメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｘ³は、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートのような適切な脱離基を表す］
で示される化合物でアルキル化して、式（ＸＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^1Ａ、Ｒ^1Ｂ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰およびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示される化合物を得、次いで、パラジウム触媒の存在下にてベンジルアミンを用いて、［Ｃ］で記載した反応シーケンスと同様に式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を変換して、式（ＸＩＸ）：

［式中、Ｒ^1Ａ、Ｒ^1Ｂ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＴ¹は、上記した意味を有し、
Ｒ^2Bは、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表す］
で示される化合物を得、最後に、水素化分解によってＮ−ベンジル基を除去して、式（ＩＩＩ−Ｂ）：

［式中、Ｒ^1Ａ、Ｒ^1Ｂ、Ｒ²Ｂ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示される３−アミノフェニル誘導体を得る
ことによって製造することができる。

（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）および（ＸＩ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）の反応におけるカルボン酸エステル（ＸＩ）のα−脱プロトンに特に適しているのは、ナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような非求核性強塩基であり；好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドを使用する。これらの反応に好ましい不活性溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテルである。該反応は、通常、−８０℃〜＋２５℃の温度範囲で行われる。

（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）および（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＸ）［ベンジルアミンとのBuchwald-Hartwigカップリング反応］の変換に好ましい触媒は、スフィンリガンドとしての(±)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルと合わせて用いるトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)であり、好ましい塩基は、ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドである［例えば、J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. Vol.10, 423 (2004), Vol.78, 23(2002)を参照］。

（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ａ）および（ＸＩＸ）→（ＩＩＩ−Ｂ）の工程におけるＮ−ベンジル基の水素化分解性除去は、一般的に、大気圧下の定常水素雰囲気下にて行われる。ここで、使用される触媒は、好ましくは、パラジウム−活性炭（支持材として）である。

（ＸＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）のアルキル化反応に適している塩基は、同様に、ナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチル−シリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような慣用の非求核性強塩基であり；ここでは、好ましくは、水素化ナトリウムを使用する。この反応に適している不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはＮ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）のような双極性非プロトン性溶媒であり；好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する。この反応は、一般的に、−２０℃〜＋４０℃の温度範囲で行われる。

上記反応は、大気圧下、高圧下、または減圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行うことができ；一般的には、それらは、どの場合も、大気圧下で行われる。

本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、適宜、便宜性に応じて、化合物（ＩＩ）、(ＩＩＩ）、(ＩＶ）、(ＶＩＩ）、(ＸＩＩＩ）、(ＸＩＶ）、(ＸＶＩ）、(ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）の段階でも行うことができ、その後、分離された形態で、上記シーケンスに従ってさらに反応させる。このような立体異性体の分離は、当業者に公知の慣用方法によって行うことができる。好ましくは、アキラルまたはキラル相でのクロマトグラフィー法を使用する；中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合、分離は、別法として、ジアステレオマー塩を介してもよい。

式（Ｖ）、(ＶＩ）、(ＶＩＩＩ）、(ＩＸ）、(ＸＩ）、(ＸＩＩ）、(ＸＶ）および（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、市販品であるか、または、文献に記載されているものであるか、または、それらは、文献公知の方法と同様に、当業者に明らかな方法で製造することができる。出発物質および中間体の製造に関するセクションの実験パートには、出発物質を製造するための多くの詳細な手順および文献引用を見ることができる。

本発明の化合物の製造は、下記の反応スキームによって例示的に示され得る：

本発明の化合物は、有益な薬理的性質を有しており、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用することができる。

本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性剤である。それらは、血管弛緩、血小板凝集の阻害および血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接ヘム非依存性活性化および細胞内ｃＧＭＰの増加を介してもたらされる。

さらに、本発明の化合物は、特にそれらのバイオアベイラビリティおよび／または静脈内投与もしくは経口投与後の作用持続時間に関して、優れた薬物動態学的特性を有する。

本発明の化合物は、心血管障害、肺障害、血栓塞栓性障害および線維性障害の処置および／または予防に特に適している。

したがって、本発明の化合物は、心血管障害、例えば、高血圧（高血圧症）、心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、腎性高血圧症、末梢および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈および伝導障害、例えば第Ｉ度〜第ＩＩＩ度房室ブロック、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ型心室頻拍、心房および心室期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリー頻拍、ウルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心障害（心膜炎、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックの治療および／または予防のため、さらにまた、血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性脳虚血発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全起因性浮腫、末梢循環障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓症、ミクロアルブミン尿症、心筋不全症、内皮障害、微小血管および大血管障害（血管炎）の処置および／または予防のため、再狭窄、例えば、血栓溶解治療、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄の予防のため、ならびに、動脈硬化の処置および／または予防のために、薬剤に使用され得る。

本発明に関して、心不全という用語は、より特定された型または関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁膜欠損、心臓弁膜欠損に伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、連合心臓弁膜欠損、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓蓄積障害、ならびに拡張期および収縮期心不全が挙げられる。

さらにまた、本発明の化合物は、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、跛行、耳鳴、末梢神経および自律神経ニューロパチー、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性疾患の処置および／または予防に使用することができる。

さらに、本発明の化合物は、臓器または組織への虚血および／または再灌流関連障害の予防に使用することができ、また、特に外科的処置のためまたは移植医学の分野において、ヒトまたは動物由来の臓器、臓器の一部、組織または組織の一部の灌流液および保存液への添加剤として使用することができる。

本発明の化合物は、さらにまた、腎障害、特に腎機能不全および腎不全の処置および／または予防に適している。本発明に関して、腎機能不全および腎不全という用語は、その急性および慢性の両方の徴候を含み、基礎腎疾患または関連腎疾患、例えば、腎灌流圧低下、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性障害、腎障害性疾患、例えば原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫性腎疾患、例えば腎移植片拒絶および免疫複合体誘発性腎疾患、毒物によって誘発された腎症、造影剤によって誘発された腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群をも含み、これらは、クレアチニンおよび／または水の排泄量の異常な低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、グルタミルシンテターゼのような腎酵素の活性変化、尿浸透圧または尿量の変化、ミクロアルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡大、高リン血症および／または透析の必要性によって診断学的に特徴付けられ得る。本発明は、また、高血圧症、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝障害のような腎機能不全の後遺症の処置および／または予防への本発明の化合物の使用を含む。

さらに、本発明の化合物は、過活動膀胱、排尿障害、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、尿失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、勃起不全および女性性機能不全のような泌尿生殖器系障害の処置および／または予防に適している。

本発明の化合物は、また、喘息性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および急性肺傷害（ＡＬＩ）、α１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコ煙によって誘発された肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ）、ならびに、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、および左心疾患、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺線維症関連肺高血圧症を含む他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）の処置および／または予防にも適している。

本発明の化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患の制御に有効な化合物でもある。それらは、特に、軽度認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような状態／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の認知、集中、学習または記憶の改善に適している。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態のような中枢神経系障害、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置、ならびに食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。

本発明の化合物は、さらにまた、脳血流の制御にも適しており、したがって、片頭痛の制御に有効な剤である。それらはまた、脳卒中のような脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適している。本発明の化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。

さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有しており、したがって、敗血症、多臓器不全、腎臓の炎症性障害、リウマチ様障害、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防のための抗炎症薬として使用され得る。

本発明の化合物は、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓のような内臓の線維性障害、ならびに皮膚線維症および眼線維性障害の処置および／または予防に適している。本発明に関して、線維性障害という用語には、特に、以下の用語が含まれる：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病由来の線維性障害、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。本発明の化合物は、また、創傷治癒の促進、術後瘢痕（例えば、緑内障手術の結果）の制御、ならびに老化および角質化した皮膚のために美容的に、使用することもできる。

本発明の化合物は、それらの活性プロフィールに基づいて、特に、心不全、狭心症、高血圧症および肺高血圧症のような心血管障害、ならびに血栓塞栓性障害および虚血、血管障害、微小循環の障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防に適している。

本発明はさらに、障害、特に上記した障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。

本発明は、さらに、障害、特に上記した障害の処置用および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。

本発明は、さらに、障害、特に上記した障害を処置および／または予防する方法における本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上記した障害の処置および／または予防方法に関する。

本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の有効化合物と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上記した障害の処置および／または予防に用いるための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種以上のさらなる有効化合物を含む医薬を提供する。適当な有効化合物の好ましい例としては：
・有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入されたＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、リオシグアト、ならびにＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群から選択される、抗血栓活性を有する剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤からなる群から選択される、降圧作用を有する有効化合物；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストからなる群から選択される、脂質代謝を変える有効化合物
である。

抗血栓活性を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群から選択される化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば、好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ―１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。

降圧作用を有する剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤からなる群から選択される化合物を意味するものと解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α１受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、β受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、利尿剤、例えば、好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。

脂質代謝を変える有効化合物は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストからなる群から選択される化合物を意味すると解される。

本願明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲンカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を典型的には１種以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適している助剤と共に含む医薬、および上記した目的でのそれらの使用を提供する。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、肺経路、鼻腔経路、舌下経路、舌経路、頬側経路、直腸経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路、耳経路経路によって、またはインプラントもしくはステントとして、投与され得る。

本発明の化合物は、これらの投与経路に適している投与剤形で投与され得る。

経口投与に適している投与剤形は、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または非結晶形および／または溶解形で含有する投与剤形であって、例えば、錠剤（非コーティング錠またはコーティング錠、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液耐性または溶出遅延性または不溶性のコーティング剤によるコーティング錠）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム剤／オブラート剤、フィルム剤／凍結乾燥剤もしくはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経口投与は、吸収段階を回避することができるか（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収段階を含むことができる（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。非経口投与に適している投与剤形としては、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の剤形の注射用および輸液用製剤が挙げられる。

他の投与経路に適している例は、吸入用医薬剤形（吸入粉末剤、ネブライザー）、点鼻液滴剤、点鼻液剤もしくは点鼻スプレー剤、舌投与用、舌下投与用もしくは頬側投与用の錠剤、フィルム剤／オブラート剤もしくはカプセル剤、坐剤、点耳剤もしくは点眼剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合剤）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム剤（例えば、パッチ剤）、ミルク剤、ペースト剤、フォーム剤、散布用散剤、インプラントまたはステントである。

経口または非経口投与が好ましく、特に経口および静脈内投与が好ましい。

本発明の化合物は、上記した投与剤形に変換され得る。これは、不活性かつ非毒性の医薬的に適している賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行われうる。これらの賦形剤としては、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機色素、例えば、酸化鉄）および矯味および／または矯臭剤が挙げられる。

一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与の場合、体重１ｋｇにつき約０.００１〜１ｍｇ、好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇの量を投与するのが有利であると判明した。経口投与の場合、その用量は、体重１ｋｇにつき約０.０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ、特に好ましくは０.１〜１０ｍｇである。

それにも拘わらず、適切な場合には、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、上記の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上記の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらの量を１日で数用量に分割することが望ましいことがある。

以下の実施例によって本発明を説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、特記しない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度データは、いずれの場合も容量を基準とする。

Ａ．実施例
略語および頭字語：

ＧＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：ＲｅｓｔｅｋＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０.３３μｍ；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：ＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋５０％強ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％強ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：ＨＰ１１００Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶＤＡＤ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ３μ ３０ｍｍ×３.００ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋５０％強ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％強ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙを装着したＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ１.９μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋５０％強ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％強ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＳＱＤＵＰＬＣＳｙｓｔｅｍ；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１.８μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋９９％強ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋９９％強ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。

方法６（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：ＴｈｅｒｍｏＤＦＳ、ＴｒａｃｅＧＣＵｌｔｒａ；カラム：ＲｅｓｔｅｋＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０.３３μｍ；ヘリウムの一定流速：１.２０ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３.３３分間維持）。

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＳＱＤＵＰＬＣＳｙｓｔｅｍ；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１.８μ、３０ｍｍ×２ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋９９％強ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋９９％強ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.６０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。

出発物質および中間体：

実施例１Ａ
１−(３−ブロモベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

まず、アルゴン下で乾燥ＴＨＦ６６ｍｌにジイソプロピルアミン１４.８ｍｌ（１０５.４８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を−４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）４２.２ｍｌ（１０５.４８ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、該混合物を３０分間撹拌した。次いで、該反応溶液を−７８℃に冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１０.０ｇ（７０.３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１７ｍｌ中溶液を添加した。−７８℃で４時間撹拌した後、３−ブロモベンジルブロマイド１９.３４ｇ（７７.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１７ｍｌ中溶液を添加した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加し、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル７５０ｇによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン５０：１、次いで、５：１）によって精製した。これにより、標記化合物１３.３ｇ（理論値の６０.７％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝５.９４分；ｍ／ｚ＝２５６(Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）、１.０８（ｑ，２Ｈ）、０.８７（ｑ，２Ｈ）。

実施例２Ａ
１−(３−ブロモ−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

まず、アルゴン下で乾燥ＴＨＦ１３００ｍｌにジイソプロピルアミン１９９.５ｍｌ（１.４２ｍｏｌ）を加え、該混合物を−５０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）５６９.１ｍｌ（１.４２ｍｏｌ）を少しずつ滴下した。得られた混合物を０℃に加温し、次いで、−７０℃に冷却した。該反応溶液にシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１６１.９ｇ（１.１４ｍｏｌ）のＴＨＦ３８０ｍｌ中溶液を添加し、この添加の間、温度を−６０℃以下に保持した。−７８℃で４時間撹拌した後、２−ブロモ−４−(ブロモメチル)−１−フルオロベンゼン２６２ｇ（０.９５ｍｏｌ）のＴＨＦ４８０ｍｌ中溶液を添加し、もう一度、温度を−６０℃以下に保持した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液１.５Ｌおよび酢酸エチル３.０Ｌを添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル３ｋｇによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン９：１、次いで、５：１）により精製した。これにより、標記化合物１８９.９ｇ（理論値の５０.４％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８６−０.９２（ｍ，２Ｈ）、１.０６−１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、２.８１（ｓ，２Ｈ）、７.２７−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.６０（ｍ，１Ｈ）。

実施例３Ａ
１−[３−(ベンジルアミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

アルゴンおよび乾燥条件下で、１−(３−ブロモベンジル)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１３.３ｇ（４２.７３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン５.６ｍｌ（５１.２８ｍｍｏｌ）、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム１.９６ｇ（２.１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド４.９３ｇ（５１.２８ｍｍｏｌ）および(＋／−)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル１.０６ｇ（１.７１ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに懸濁した。次いで、該反応混合物を１１０℃で１.５時間撹拌した。次いで、該混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、残留物をトルエンで洗浄し、濾液を濃縮した。濾液残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）によって精製した。これにより、標記化合物６.９８ｇ（理論値の４８.４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝２.７５分；ｍ／ｚ＝３３８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝７.３５−７.２６（ｍ，４Ｈ）、７.２０（ｔ，１Ｈ）、６.９１（ｔ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、６.３８（ｍ，２Ｈ）、６.１２（ｔ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，２Ｈ）、２.６９（ｓ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｑ，２Ｈ）、０.６９（ｑ，２Ｈ）。

実施例４Ａ
１−[３−(ベンジルアミノ)−４−フルオロベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

アルゴンおよび乾燥条件下で、１−(３−ブロモ−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１７４.０ｇ（５２８.５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン６９.２ｍｌ（６３４.２ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム４.８４ｇ（５.２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド６０.９５ｇ（６３４.２ｍｍｏｌ）および(＋／−)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル３.２９ｇ（５.２９ｍｍｏｌ）をトルエン１２１８ｍｌに懸濁した。次いで、該反応混合物を１１０℃で２.０時間撹拌した。冷却後、該反応混合物に酢酸エチル２.１Ｌおよび塩化アンモニウム半飽和水溶液１.７Ｌを添加した。相分離後、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル３.７ｋｇによるクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）によって精製した。これにより、標記化合物１４５.０ｇ（理論値の６８.７％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.５１−０.６６（ｍ，２Ｈ）、０.８６−０.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｍ，９Ｈ）、２.６５（ｓ，２Ｈ）、４.３０（ｄ，２Ｈ）、６.０７（ｔ，１Ｈ）、６.２９−６.５４（ｍ，２Ｈ）、６.８８（ｄｄ，１Ｈ）、７.１５−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.４２（ｍ，４Ｈ）。

実施例５Ａ
１−(３−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

１−[３−(ベンジルアミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル６.９８ｇ（２２.４３ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌおよびＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、パラジウム（１０％−炭素）０.４８ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、水素雰囲気下、大気圧下にて室温で２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、残留物をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。これにより、標記化合物３.６６ｇ（理論値の６５.９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_t＝１.８４分；ｍ／ｚ＝１９２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝６.８８（ｔ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄｄ，２Ｈ）、４.８９（ｄ，２Ｈ）、２.６９（ｓ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、１.０３（ｑ，２Ｈ）、０.７５（ｑ，２Ｈ）。

実施例６Ａ
１−(３−アミノ−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

１−[３−(ベンジルアミノ)−４−フルオロベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１４５.０ｇ（４０７.９ｍｍｏｌ）をエタノール１４５０ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム（２０％−炭素）９.６７ｇを添加した。該懸濁液を、水素雰囲気下、大気圧下にて室温で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、濾液を濃縮した。高真空下での乾燥後、残留物にペンタン５００ｍｌを添加し、その後、生成物が固体として沈殿した。該懸濁液を氷浴中にて１時間撹拌した。次いで、固体を吸引濾過し、少量のペンタンで２回洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物８８.５ｇ（理論値の７３.６％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７０−０.８０（ｍ，２Ｈ）、１.００−１.１０（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、２.６８（ｓ，２Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、６.２８−６.４５（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄｄ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，１Ｈ）。

一般的な方法１：ベンジルアルコールの安息香酸からの製造
室温で、所定の安息香酸のトルエン中０.５Ｍ溶液に１.３当量のトリエチルアミンを添加し、次いで、１.２当量のクロロギ酸メチルを添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、形成された懸濁液をCeliteで濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、濾液残渣をＴＨＦ（１.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、−７８℃に冷却した１.２当量の水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中懸濁液に滴下した。−７８℃で１.５時間後、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌し続けた。形成された懸濁液を５％強水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に注ぎ、該混合物をCeliteで濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。

この方法に従って、下記の２つの化合物を対応する安息香酸から製造した：

一般的な方法２：臭化ベンジルのベンジルアルコールからの製造
方法２Ａ：まず、ＤＭＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に所定のベンジルアルコールを加え、２当量の四臭化炭素を添加した。次いで、２当量のトリフェニルホスフィンを少しずつ３０分間かけて添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を水中に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）によって精製した。

方法２Ｂ：まず、ジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に所定のベンジルアルコールを加え、１.２当量のトリフェニルホスフィンジブロマイドを添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）によって精製した。

これらの方法に従って、以下の化合物を製造した：

一般的な方法３：エステルエノラートの臭化ベンジルによるアルキル化
アルゴン下、ジイソプロピルアミンのＴＨＦ中０.３Ｍ溶液を−４０℃に冷却した、１当量のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中溶液として）を添加した。３０分後、該溶液を−７８℃に冷却し、０.８当量の所定のカルボン酸エステルのＴＨＦ（０.７Ｍ）中溶液を添加した。該反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、０.７５当量の臭化ベンジルのＴＨＦ（０.６Ｍ）中溶液を添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、室温に加温した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（典型的な移動相混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１→１０：１）によって精製した。

一般的な方法３に従って、以下の化合物を製造した：

一般的な方法４：臭化フェニルのＮ−ベンジルフェニル−アミンへのBuchwald-Hartwig反応
アルゴン雰囲気下、トルエン（１.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に１.２当量のナトリウムtert−ブトキシドを懸濁し、１当量の所定の臭化フェニル、１.２当量のベンジルアミン、０.０５当量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび０.０４当量のrac−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルを添加し、次いで、該混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、該混合物をCeliteで濾過した。いずれの場合も有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（典型的な移動相混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）によって精製した。

一般的な方法４に従って、以下の化合物を製造した：

一般的な方法５：Ｎ−ベンジルフェニルアミンのフェニルアミンへの水素添加
所定のＮ−ベンジルフェニルアミンをエタノールおよびＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の１：１混合物に溶解し、１０％パラジウム−活性炭（３５ｍｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１バールの水素雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物をCeliteで濾過し、残留物をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（典型的な移動相混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製した。

一般的な方法５に従って、以下の化合物を製造した：

実施例２２Ａおよび実施例２３Ａ
１−(３−アミノ−２−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルおよび１−(５−アミノ−２−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
まず、アセトニトリル１０.０ｍｌに１−(３−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１.０ｇ（４.４０ｍｍｏｌ）を加え、０℃でＮ−クロロスクシンイミド５４０ｍｇ（４.４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分後、該混合物を室温に加温し、この温度で一夜撹拌した。減圧濃縮後、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配液１０：１→６：１）によって、このようにして得られた粗生成物から、１−(３−アミノ−２−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルおよび１−(３−アミノ−４−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルからなる混合フラクション（約１：１）２１７ｍｇ、ならびに出発物質１−(３−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを不純物として僅かに含む１−(５−アミノ−２−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル９９５.５ｍｇを単離した。さらに、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ［カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.５０ｍｌ；温度：２５℃；移動相：５５％アセトニトリル／４０％水／５％（水＋１％ＴＦＡ）；流速：３５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ］によって混合フラクション（２１７ｍｇ）を分取した。このようにして、１−(３−アミノ−２−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（実施例２２Ａ）８５ｍｇ（理論値の７.５％）を単離することができた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配液）によって、僅かに不純物を含む物質９９５.５ｍｇから、純粋な１−(５−アミノ−２−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（実施例２３Ａ）６７７.６ｍｇ（理論値の５９.５％）を単離した。

実施例２２Ａ
１−(３−アミノ−２−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３８分；ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.６７−０.７７（ｍ，２Ｈ）、１.０６−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）、２.９４（ｓ，２Ｈ）、６.５７（ｄ，１Ｈ）、６.６１−６.７２（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｔ，１Ｈ）。

実施例２３Ａ
１−(５−アミノ−２−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１７分；ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.６３−０.７９（ｍ，２Ｈ）、１.０３−１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）、２.８６（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、６.３９（ｄｄ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）。

実施例２４Ａ〜２６Ａ
１−(３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル、
１−(３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル、
および
１−(３−アミノ−４,６−ジクロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
１−(３−アミノ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１２９ｍｇ（０.４８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１.３ｍｌに溶解し、室温でＮ−クロロスクシンイミド７１.４ｍｇ（０.５３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。該反応混合物を５０℃に加温し、１.５時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって、このようにして得られた粗生成物をある程度その各成分に分けた。これにより、１−(３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルおよび１−(３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（それぞれ実施例２４Ａおよび実施例２５Ａ）の混合物（約１.５：１）３７ｍｇ（理論値の２５％）ならびに１−(３−アミノ−４,６−ジクロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（実施例２６Ａ）３４ｍｇ（理論値の２１％）を得た。

実施例２４Ａおよび実施例２５Ａ
１−(３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
および
１−(３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（約１.５：１の混合物）

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４３分；ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)⁺およびＲ_t＝１.４５分；ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)⁺（比率：約１：１.５）。
１−(３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（実施例２４Ａ）：
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７４−０.８２（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、６.５３（ｔ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，１Ｈ）。
１−(３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（実施例２５Ａ）：
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.３６−０.４６（ｍ，２Ｈ）、０.９５−１.０１（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）、３.１９（ｄ，２Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、６.６５（ｔ，１Ｈ）、６.８９−６.９５（ｍ，１Ｈ）。

実施例２６Ａ
１−(３−アミノ−４,６−ジクロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.５７分；ｍ／ｚ＝２７８／２８０。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４１−０.４９（ｍ，２Ｈ）、０.９６−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、３.１７（ｄ，２Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）。

実施例２７Ａ
１−(５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

１−(３−アミノ−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル２.０ｇ（７.５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０.０ｍｌに溶解し、室温でＮ−クロロスクシンイミド１.０６ｇ（７.９２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応混合物を室温で８０分間撹拌し、次いで、４５℃で８時間撹拌した。冷却後、アセトニトリルを減圧除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）によって、このようにしてえた粗生成物から標記化合物１.４１ｇ（理論値の６２.３％）を単離した。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２３分；ｍ／ｚ＝２４４。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７２−０.７９（ｍ，２Ｈ）、１.０９−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）、２.８４（ｓ，２Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）。

実施例２８Ａ
２−ブロモ−４−(ブロモメチル)−１−クロロベンゼン

工程１：
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸１９９.０ｇ（０.８４５ｍｏｌ）をＴＨＦ２.５Ｌに溶解し、該混合物を−１０℃に冷却し、この温度でボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液１.６９Ｌ（１.６９ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温に一夜加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。水を添加した後、該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物として(３−ブロモ−４−クロロフェニル)メタノール２０６ｇを得、さらなる精製を行わずに反応させた。

工程２：
(３−ブロモ−４−クロロフェニル)メタノール２６０ｇ（いくつかのバッチからの粗生成物、約１.０５ｍｏｌ）をジクロロメタン２.８６Ｌに溶解し、該混合物を−５℃に冷却し、三臭化リン１２７.１ｇ（４４.６ｍｌ、４５９.６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加終了後、該混合物を−５℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２−ブロモ−４−(ブロモメチル)−１−クロロベンゼン２８０.５ｇ（理論値の約８４％）を粗生成物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝５.３６分；ｍ／ｚ＝２８１／２８３／２８５(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝４.７１（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）。

実施例２９Ａ
１−(３−ブロモ−４−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

アルゴン下、ジイソプロピルアミン１４０.２ｍｌ（１.０ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ１２００ｍｌに溶解し、該混合物を−３０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）４００ｍｌ（１.０ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃に加温し、次いで、−７０℃に冷却した。該反応溶液にシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル９４.８ｇ（０.６６７ｍｏｌ）のＴＨＦ７５０ｍｌ中溶液を添加し、この添加の間、温度を−６０℃以下に保持した。−６０℃で４時間撹拌した後、２−ブロモ−４−(ブロモメチル)−１−クロロベンゼン２０８.６ｇ（０.７３３ｍｏｌ）のＴＨＦ５５０ｍｌ中溶液を添加し、この添加の間、さらにもう一度、温度を−６０℃以下に保持した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を慎重に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１）によって精製した。これにより、標記化合物９５.５ｇ（理論値の４１.４％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝６.５４分；ｍ／ｚ＝２８８／２９０(Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈)⁺。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.６５分；ｍ／ｚ＝２８８／２９０(Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈)⁺。

実施例３０Ａ
１−[３−(ベンジルアミノ)−４−クロロベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

アルゴン下、乾燥トルエン６３３ｍｌに１−(３−ブロモ−４−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル９５.０ｇ（２７４.８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン３６.０ｍｌ（３３０.０ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム１２.５８ｇ（１３.７ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド３１.６９ｇ（３２９.８ｍｍｏｌ）および(＋／−)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル６.８５ｇ（５.２９ｍｍｏｌ）を連続して添加した。該反応混合物を１１０℃で３.０時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、残留物をトルエンおよび酢酸エチルで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）によって精製した。これにより、標記化合物５０.０ｇ（理論値の４８.９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４８分；ｍ／ｚ＝３７２(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例３１Ａ
１−(３−アミノ−４−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

１−[３−(ベンジルアミノ)−４−クロロベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル５０.０ｇ（１３４.４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１.５Ｌに溶解し、パラジウム（１０％−炭素）１.４３ｇ（１.３４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、水素雰囲気下、大気圧下にて室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）によって精製した。得られた粗生成物をメタノール／水（７０：３０）混合物で粉砕し、固体を単離した。これにより、目標化合物２４.３ｇ（理論値の６４.１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２２分；ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７４−０.８２（ｍ，２Ｈ）、１.０２−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、２.６９（ｓ，２Ｈ）、５.２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.４２（ｄｄ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）。

実施例３２Ａ
５−(４−クロロ−３−ニトロベンジル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン

ジクロロメタン２００ｍｌ、Meldrum酸７.８７ｇ（５４.６ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン９.７０ｇ（７９.４ｍｍｏｌ）を４−クロロ−３−ニトロ安息香酸１０.０ｇ（４９.６ｍｍｏｌ）に添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド８.９ｍｌ（５７.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍｌ中溶液を滴下した。該反応混合物を０℃で一夜撹拌し、次いで、沈殿した固体をCeliteで濾過した。濾液を硫酸水素カリウム飽和溶液で３回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して約２００ｍｌにした。０℃に冷却した後、まず、酢酸３３.５ｍｌを添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム４.６９ｇ（１２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。該反応混合物を０℃で一夜撹拌し、次いで、水３００ｍｌを添加した。１０分間激しく撹拌した後、分取した有機相を水３００ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和溶液２００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）で粉砕し、沈殿した固体を吸引濾過し、単離した。母液を減圧下で濃縮し、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）でもう一度粉砕し、沈殿した固体を再度単離した。この方法をもう一度繰り返した。全ての固体バッチを合わせ、高真空下で乾燥させた。これにより、目標生成物を合計１１.１５ｇ（理論値の約７０％、なおも残留１,３−ジイソプロピル尿素を不純物として含んでいる）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｄ，２Ｈ）、３.８０（ｔ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ）。

実施例３３Ａ
２−(４−クロロ−３−ニトロベンジル)アクリル酸tert−ブチル

５−(４−クロロ−３−ニトロベンジル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン１１.１ｇ（残留１,３−ジイソプロピル尿素を不純物として含んでいる）をＴＨＦ４０ｍｌおよびtert−ブタノール４０ｍｌ（３１ｇ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム・ヨージド１６.４ｇ（８８.５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を７０℃で一夜撹拌し、次いで、冷却後、水に添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１→５０：１）によって精製した。これにより、目標生成物８.２２ｇ（理論値の約７８％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝６.４４分；ｍ／ｚ＝２２４(Ｍ−Ｃ₃Ｈ₅Ｏ₂)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、３.６７（ｓ，２Ｈ）、５.７１（ｓ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ）。

実施例３４Ａ
(＋／−)−１−(４−クロロ−３−ニトロベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

２−(４−クロロ−３−ニトロベンジル)アクリル酸tert−ブチル８.２２ｇ（２７.６ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールジメチルエーテル７９.５ｍｌ中溶液を１４０℃に加熱し、クロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム４.２ｇ（２７.６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応混合物を１６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、その後、さらにクロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム４.２ｇを添加した。１６０℃でさらに１時間後、さらにクロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム４.２ｇを添加し、該混合物をさらに２環撹拌した。室温に冷却後、該混合物を氷水に添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留ジエチレングリコールジメチルエーテルを高真空下にて除去した。得られた粗生成物から、シリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン２０：１→３：１）によって目標生成物を単離した。このようにして、標記化合物１.５０ｇ（理論値の９.６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２７分；ｍ／ｚ＝３６５(Ｍ＋Ｈ₂Ｏ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝１.３０（ｓ，９Ｈ）、２.１２−２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｄ，１Ｈ）、３.４２（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）。

実施例３５Ａ
(＋／−)−１−(３−アミノ−４−クロロベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−１−(４−クロロ−３−ニトロベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル１.６０ｇ（４.６０ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌに溶解し、塩化スズ(ＩＩ)４.３６ｇ（２３.０ｍｍｏｌ）および数滴の１Ｎ塩酸を室温で添加した。該反応混合物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、１０％強フッ化カリウム水溶液１０ｍｌを添加した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→１０：１）によって精製した。これにより、目標生成物１.１６ｇ（理論値の７９.３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.５４分；ｍ／ｚ＝３１８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝１.３２（ｓ，９Ｈ）、１.７９−１.９８（ｍ，１Ｈ）、２.０１−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.５３（ｄ，１Ｈ，不明瞭）、３.１９（ｄ，１Ｈ）、５.１９−５.３４（ｍ，２Ｈ）、６.１９−６.４３（ｍ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）。

実施例３６Ａ
シクロブタンカルボン酸tert−ブチル

アルゴン下にて三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体９９μl（０.７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌ中のシクロブタンカルボン酸５.２ｇ（５２.３ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、２,２,２−トリクロロエタンイミド酸tert−ブチル１３.７ｇ（６２.７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その後、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム５ｇを添加し、該反応混合物を１５分間撹拌した。濾過後、該溶液を減圧下にて濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製した。これにより、標記化合物５.２ｇ（理論値の６４％）を黄色油状物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝２.０８分；ｍ／ｚ＝１０１(Ｍ−Ｃ₄Ｈ₇)⁺。

実施例３７Ａ
シクロペンチル酢酸tert−ブチル

カリウムtert−ブトキシドのＴＨＦ（１３６ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液１３６ｍｌを０℃に冷却し、シクロペンチル酢酸クロライド２１.０ｇ（１４３.２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、該懸濁液を室温に加温し、一夜撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液に添加した。該混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クーゲルロール蒸留（１.６バール／１６０〜１８０℃）によって残留物から所望の生成物を単離した。これにより、目標化合物１７.５８ｇ（理論値の６６.６％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝１.０２−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.４２−１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.６６−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.９８−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.２３（ｍ，２Ｈ）。

実施例３８Ａ
４−シアノフェニル酢酸メチル

シアン化銅(Ｉ)５.１ｇ（５６.７ｍｍｏｌ）を４−ブロモフェニル酢酸メチル１０ｇ（４３.７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ４４ｍｌ中溶液に添加し、次いで、該混合物をマイクロウェーブオーブン中にて２００℃に６０分間加熱した。次いで、該反応混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）によって精製した。これにより、標記化合物４.６５ｇ（理論値の６１％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝５.１３分；ｍ／ｚ＝１７５(Ｍ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝３.２４−３.３５（ｍ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，２Ｈ）。

実施例３９Ａ
[４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル

[４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸６.０ｇ（２９.４ｍｍｏｌ）をトルエン６７.１ｍｌおよびメタノール４６.２ｍｌに溶解し、冷却しながらトリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル中２Ｍ溶液２６.５ｍｌ（５２.９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、冷却を外し、該混合物を室温でさらに１時間撹拌し、その後、酢酸２.０ｍｌの添加によって過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを分解した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８０：１）によって精製した。これにより、目標化合物４.３３ｇ（理論値の６７.６％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝３.２３分；ｍ／ｚ＝２１８(Ｍ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，２Ｈ）。

同様にして、下記の２つの化合物を得た：

実施例４０Ａ
[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル

[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸１.８０ｇ（８.１０ｍｍｏｌ）から目標化合物１.５８ｇ（理論値の８２.６％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝３.３１分；ｍ／ｚ＝２３６(Ｍ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，１Ｈ）。

実施例４１Ａ
[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル

[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸１.８０ｇ（８.１８ｍｍｏｌ）から目標化合物１.０９ｇ（理論値の５６.７％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝３.２１分；ｍ／ｚ＝２３４(Ｍ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，２Ｈ）、７.２６−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.４６（ｍ，２Ｈ）。

実施例４２Ａ
１−ブロモ−４−(２−ブロモ−１−フルオロエチル)ベンゼン

４−ブロモスチレン５.０ｇ（２７.３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、該混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン・三フッ化水素酸塩１３.２１ｇ（８１.９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド５.８３ｇ（３２.７８ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、該反応混合物を氷水に添加した。有機相を１Ｎ塩酸、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：ペンタン）によって精製した。これにより、標記化合物４.１４ｇ（理論値の５３.８％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.９４分；ｍ／ｚ＝２７７／２８１／２８３(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝３.７５−４.０４（ｍ，２Ｈ）、５.８４（ｄｔ，１Ｈ）、７.３１−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.７８（ｍ，２Ｈ）。

実施例４３Ａ
１−ブロモ−４−(１−フルオロビニル)ベンゼン

カリウムtert−ブトキシド７９６ｍｇ（７.０９ｍｍｏｌ）を数回に分けて、０℃に冷却した１−ブロモ−４−(２−ブロモ−１−フルオロエチル)ベンゼン１.０ｇ（３.５５ｍｍｏｌ）のペンタン１０ｍｌ中溶液に添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で慎重に濃縮した。これにより、標記化合物０.６１ｇ（理論値の８５.６％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝３.１４分；ｍ／ｚ＝２００／２０２(Ｍ＋Ｈ)⁺
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝５.１０（ｄｄ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.４８−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.７２（ｍ，２Ｈ）。

実施例４４Ａ
シクロペンチル(４−メチルフェニル)酢酸tert−ブチル

まず、アルゴン下にてカリウムtert−ブトキシド１９.５８ｇ（１７４.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５０ｍｌに加え、該混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ５０ｍｌに溶解した(４−メチルフェニル)酢酸tert−ブチル３０ｇ（１４５.４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、シクロペンチルブロマイド１８.９５ｍｌ（１７４.５ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、該混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、該反応溶液に水２００ｍｌおよびジエチルエーテル２００ｍｌを添加した。水相をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。これにより、無色の固体３６.１５ｇ（１３２.７ｍｍｏｌ、理論値の９１％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ／ｐｐｍ）：７.１９（２Ｈ，ｄ）、７.１１（２Ｈ，ｄ）、３.１２（１Ｈ，ｄ）、２.４５−２.２９（１Ｈ，ｍ）、２.２７（３Ｈ，ｓ）、１.８９−１.７１（１Ｈ，ｍ）、１.６７−１.４５（３Ｈ，ｍ）、１.４４−１.１５（３Ｈ，ｍ）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、１.０２−０.８４（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９２(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝５.８９分；ｍ／ｚ＝２１８(Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₉)⁺。

実施例４５Ａ
［４−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸tert−ブチル

四塩化炭素１０ｍｌ中のシクロペンチル(４−メチルフェニル)酢酸tert−ブチル１０ｇ（３６.４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド６.８１１ｇ（３８.２６ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−(２−メチルプロパンニトリル）２９９ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）を還流下にて２時間撹拌した。反応完了後、形成されたスクシンイミドを濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）によって精製した。これにより、黄色がかった固体９.９ｇ（２８.０４ｍｍｏｌ、理論値の７７％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ／ｐｐｍ）：７.３９（２Ｈ，ｄ）、７.３０（２Ｈ，ｄ）、４.６８（２Ｈ、s）、３.２１（１Ｈ，ｄ）、２.４５−２.３１（１Ｈ，ｍ）、１.８９−１.７４（１Ｈ，ｍ）、１.６９−１.４５（３Ｈ，ｍ）、１.４４−１.１６（３Ｈ，ｍ）、１.３５（９Ｈ，ｓ）、１.０２−０.８８（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７０／３７２(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。

実施例４６Ａ
(＋／−)−(４−ブロモフェニル)(シクロペンチル)酢酸エチル

アルゴン雰囲気下にてカリウムtert−ブトキシド５.５４ｇ（４９.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、該混合物を０℃に冷却した。次いで、ＤＭＦ２０ｍｌに溶解した４−ブロモフェニル酢酸エチル１０ｇ（４１.１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、シクロペンチルブロマイド５.２９ｍｌ（４９.４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで、水（１Ｌ）に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物１２.４１ｇ（理論値の９７％）を黄色がかった油状物の形態で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４４分；ｍ／ｚ＝３１１／３１３(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８９−１.０４（ｍ，１Ｈ）、１.０５−１.６９（ｍ，９Ｈ）、１.７２−１.８６（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｄ，１Ｈ）、３.９２−４.１７（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５７（ｍ，２Ｈ）。

実施例４７Ａ
(＋／−)−(４−シアノフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル

アルゴン雰囲気下にてカリウムtert−ブトキシド２.５６ｇ（２２.８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、該混合物を０℃に冷却し、４−シアノフェニル酢酸メチル２ｇ（１１.４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、シクロペンチルブロマイド１.４７ｍｌ（１３.７ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで、水を添加し、該反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチルを添加し、該混合物をさらに１５分間撹拌した。有機相を分取し、水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）によって精製した。これにより、標記化合物１.２９ｇ（理論値の４６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１９分；ｍ／ｚ＝２４４(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例４８Ａ
(＋／−)−(４−ニトロフェニル)(シクロペンチル)酢酸エチル

アルゴン下にてカリウムtert−ブトキシド６４４ｍｇ（５.７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、該混合物を０℃に冷却した。次いで、ＤＭＦ２ｍｌに溶解した４−ニトロフェニル酢酸エチル１０００ｍｇ（４.８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、シクロペンチルブロマイド８５５ｍｇ（５.７ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、該反応混合物を７０℃で１.５時間加熱し、次いで、冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。これにより、標記化合物７１６ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.３２分；ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.９１−１.０５（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｔ，３Ｈ）、１.１９−１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.７４−１.８９（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，１Ｈ）、３.９６−４.１８（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，２Ｈ）。

実施例４９Ａ
[４−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸tert−ブチル

まず、酢酸セシウム１６.３ｇ（８４.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８０ｍｌに加え、室温で[４−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸tert−ブチル２０.０ｇ（純度約７５％、約４２.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５０℃で１.５時間激しく撹拌し、次いで、冷却後、酢酸エチル１００ｍｌに添加した。有機相を水８０ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和溶液８０ｍｌで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１→１０：１）によって、目標化合物１１.７２ｇ（理論値の７６.４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４２分；ｍ／ｚ＝３５０(Ｍ＋Ｈ₂Ｏ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８２−１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.１５−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.３８−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.３２−２.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｄ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、７.２２−７.３８（ｍ，４Ｈ）。

実施例５０Ａ
(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル

カリウムtert−ブトキシド３.６５ｇ（３２.５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ６５ｍｌ中懸濁液を０℃に冷却し、４−クロロフェニル酢酸メチル５.０ｇ（２７.０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ約２ｍｌ中溶液を滴下した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、シクロペンチルブロマイド４.８４ｇ（３２.５ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下した。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１）によって精製した。これにより、目標化合物６.２８ｇ（理論値の９１.８％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝６.０７分；ｍ／ｚ＝１９３(Ｍ−Ｃ₂Ｈ₃Ｏ₂)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.９６−１.０４（ｍ，１Ｈ）、１.０８−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.７９（ｄｔｄ，１Ｈ）、２.３３−２.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｄ，１Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、７.２９−７.４６（ｍ，４Ｈ）。

同様にして下記の化合物を製造した：

実施例５１Ａ
シクロペンチル[４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル

[４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル４.３ｇ（１９.７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルブロマイド３.５３ｇ（２３.７ｍｍｏｌ）から目標化合物４.９８ｇ（理論値の８８.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.５７分；ｍ／ｚ＝２８７(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.９０−１.０４（ｍ，１Ｈ）、１.１６−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.４９（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、７.５３−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.７４（ｍ，２Ｈ）。

実施例５２Ａ
シクロペンチル(３,４−ジクロロフェニル)酢酸メチル

３,４−ジクロロフェニル酢酸メチル１.５ｇ（６.８５ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルブロマイド１.２２ｇ（８.２２ｍｍｏｌ）から目標化合物０.７０ｇ（理論値の３５.６％）を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０４(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８６−１.０８（ｍ，１Ｈ）、１.１２−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.２６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.６８（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.８３（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.４７（ｍ，１Ｈ）、３.５０（ｄ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、７.３２−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６３（ｍ，１Ｈ）。

実施例５３Ａ
(４−クロロ−２−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル

(４−クロロ−２−フルオロフェニル)酢酸メチル６.５ｇ（３２.１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルブロマイド５.７４ｇ（３８.５ｍｍｏｌ）から目標化合物７.５５ｇ（理論値の８６.９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０７分；ｍ／ｚ＝２７１(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８８−１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.２０−１.３０（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.６４（ｍ，５Ｈ）、１.７９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.４８（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）。

実施例５４Ａ
シクロペンチル(２,４−ジクロロフェニル)酢酸エチル

(２,４−ジクロロフェニル)酢酸エチル１.５ｇ（６.４３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルブロマイド１.１５ｇ（７.７２ｍｍｏｌ）から目標化合物１.６０ｇ（理論値の８２.８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.５２分；ｍ／ｚ＝１９１。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８６−１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｔ，３Ｈ）、１.２５−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.５３（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｄ，１Ｈ）、３.９９−４.１３（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）。

実施例５５Ａ
シクロペンチル[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル

[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル１.５０ｇ（６.３５ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルブロマイド１.１４ｇ（７.６２ｍｍｏｌ）から目標化合物１.７８ｇ（理論値の９２.１％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.９３−１.０６（ｍ，１Ｈ）、１.１９−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３８−１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.７５−１.８６（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.４９（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｔ，１Ｈ）。

実施例５６Ａ
シクロペンチル[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル

[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル１.０ｇ（４.２７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルブロマイド０.７６ｇ（５.１２ｍｍｏｌ）から目標化合物１.０９ｇ（理論値の７１.４％）を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２０(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.９３−１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.１５−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.６８（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.８６（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｄ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５１（ｍ，２Ｈ）。

実施例５７Ａ
(＋／−)−シクロペンチル(４−フルオロフェニル)酢酸tert−ブチル

アルゴン下にて、シクロペンチル酢酸tert−ブチル２.０ｇ（１０.８５ｍｍｏｌ）の無水トルエン５ｍｌ中溶液を−１０℃に冷却したリチウムヘキサ−メチルジシラジドのトルエン（１６.３ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液１６.３ｍｌに滴下した。−１０℃で１０分後、氷浴を外し、該混合物を室温に加温した。次いで、この反応混合物に１−ブロモ−４−フルオロベンゼン２.４７ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)７３.１ｍｇ（０.３２６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル２６９ｍｇ（０.６８４ｍｍｏｌ）の無水トルエン１０ｍｌ中混合物を添加した。室温で１時間後、該反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、沈殿した塩を吸引濾過し、残留物をトルエンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：まず、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）によって精製した。これにより、標記化合物２.０ｇ（理論値の６１.６％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８９−１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.１９−１.３０（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.４６−１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.７６−１.８７（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.４２（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｄ，１Ｈ）、７.０９−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.４１（ｍ，２Ｈ）。

実施例５８Ａ
２−(４−エチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル（ラセミジアステレオマー混合物）

アルゴン下にて、(＋／−)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−ブタン酸エチル１.２９ｇ（７.０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン２ｍｌ中溶液を−１０℃に冷却したリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液８.１ｍｌ（８.１ｍｍｏｌ）に滴下した。−１０℃で１０分後、この反応混合物に１−ブロモ−４−エチルベンゼン１.０ｇ（５.４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)３６.４ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル１３４ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）の無水トルエン５ｍｌ中混合物を添加した。添加終了後、該混合物を室温に加温し、次いで、最初に室温で１時間撹拌し、次いで、８０℃でさらに３時間撹拌した。室温に冷却後、沈殿した塩を吸引濾過し、残留物をトルエンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物１.２６ｇ（理論値の８０.９％）を得、これをそのままで反応させた。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.５１分および４.５３分；いずれの場合もｍ／ｚ＝２８８(Ｍ)⁺（ジアステレオマー比約１：２.３）。

実施例５９Ａ
(４−メチルフェニル)酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−(プロパン−２−イル)シクロヘキシル

まず、(４−メチルフェニル)酢酸３０３.７ｇ（２０２２.４６ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−(プロパン−２−イル)シクロヘキサノール３０１ｇ（１９２６.２ｍｍｏｌ）をトルエン９３３ｍｌに加え、メタンスルホン酸２.５ｍｌ（３８.５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を環流させながら水分離器にて一夜撹拌した。次いで、反応溶液を冷却し、４５％強水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび水４００ｍｌの混合物を添加した。３０分後、相を分取し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。これにより、目標生成物５６９.５ｇ（理論値の９７％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝７.１２（ｓ，４Ｈ）、４.５６（ｔｄ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，２Ｈ）、２.５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｄ，１Ｈ）、１.７７−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｔ，１Ｈ）、１.１０−０.８９（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，３Ｈ）、０.８１（ｄ，３Ｈ）、０.６５（ｄ，３Ｈ）。

実施例６０Ａ
(２Ｓ)−シクロペンチル(４−メチルフェニル)酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル

まず、アルゴン下にて１０℃でカリウムtert−ブトキシド４４２.７３ｇ（３９４５.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１２３０ｍｌに加え、(４−メチルフェニル)酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−(プロパン−２−イル)シクロヘキシル５６９ｇ（１９７２.７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、シクロペンチルブロマイド３５２.８１ｇ（２３６７.８ｍｍｏｌ）を滴下し、この添加の間、温度を−５℃〜１０℃に保持した。−１０℃で９０分間撹拌した後、水１.６Ｌを添加し、該混合物を室温で１５分間撹拌した。酢酸エチル１.２Ｌを添加し、該混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで、相を分取した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。粗生成物を５０℃にてメタノール２Ｌで再結晶した。これにより、目標生成物４２３.０ｇ（理論値の６０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝７.１９（ｄ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，２Ｈ）、４.５５（ｔｄ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.２４（ｍ，１１Ｈ）、１.２３−１.１３（ｍ，１Ｈ）、１.０４−０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.８８−０.７７（ｍ，８Ｈ）、０.６６（ｄ，３Ｈ）。

実施例６１Ａ
(２Ｓ)−[４−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル

米国特許第５,７１４,４９４号の記載に従って、沸騰している四塩化炭素中にて２,２'−アゾビス−(２−メチルプロパンニトリル）（ＡＩＢＮ）の存在下で(２Ｓ)−シクロペンチル(４−メチルフェニル)酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルをＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で臭化することによって、標記化合物を製造した。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝９.１５分；イオン化無し。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝３.５４分；イオン化無し。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５２／４５４(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。

実施例６２Ａ
(２Ｓ)−シクロペンチル(４−エチルフェニル)酢酸(−)−(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル

メチルリチウムのジエチルエーテル中１.６Ｍ溶液１４.４ｍｌ(２３.０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、乾燥ヨウ化銅(Ｉ)２.３０ｇ（１２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。橙−黄色懸濁液を−７８℃に冷却し、(２Ｓ)−[４−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル５.０ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１２.５ｍｌ中溶液を滴下した。添加終了後、該反応混合物を徐々に０℃に加温し、次いで、最初に０℃で３時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。次いで、２５％強アンモニア水溶液２００ｍｌおよび酢酸アンモニウム１０ｇを添加した。該混合物を１０分間激しく撹拌し、次いで、撹拌せずに一夜放置した。相分離後、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン１０：１→５：１）によって精製した。これにより、目標化合物３.３３ｇ（理論値の７８.２％）を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８８(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.６０−０.６８（ｍ，３Ｈ）、０.７８−０.８７（ｍ，８Ｈ）、０.９３−１.０５（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、１.１６−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.４７（ｍ，４Ｈ）、１.４８−１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.７０−１.８３（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｑ，２Ｈ）、３.２９（ｄ，１Ｈ）、４.５５（ｔｄ，１Ｈ）、７.１２−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.２５（ｍ，２Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝−３７.５°、ｃ＝０.５１、クロロホルム。

実施例６３Ａ
１−ブロモ−４−(１,１−ジフルオロエチル)ベンゼン

まず、アルゴン下にて１−(４−ブロモフェニル)エタノン３.０ｇ（１５.０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに加え、[エチル(トリフルオロ−λ⁴−スルファニル)−アミノ]エタン（ＤＡＳＴ）１５.９ｍｌ（１２０.５７ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。次いで、該反応溶液を徐々に５０℃に加温し、この温度で一夜撹拌した。反応終了後、該反応溶液を氷水中に少しずつ注いだ。次いで、有機相を分取し、水相をジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ジクロロメタン４：１）によって精製した。これにより、標記化合物２.５６ｇ（１１.５８ｍｍｏｌ、理論値の７７％）を黄色がかった液体として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝２.８４分；ｍ／ｚ＝２２０／２２２(Ｍ)⁺。

実施例６４Ａ
(＋)−(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル

室温で、エタノール５８０ｍｌ中の(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸［A. Gerlach and U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24(4), 37-38(2004); CAS Acc.-No. 142:179196］２８７ｇ（１.６５ｍｏｌ）に塩化チオニル１３３ｍｌ（１.８２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、該反応溶液を８０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで、該混合物を室温に冷却し、水２５０ｍｌを少しずつ添加し、該混合物をtert−ブチルメチルエーテル各１５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を３０℃で３００ミリバールの圧力下にて減圧除去した。次いで、粗生成物を１００ミリバールにて６５℃の加熱温度で蒸留させた。これにより、標記化合物２２５.８ｇ（１１３ｍｏｌ、理論値の７４％）を無色の液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ／ｐｐｍ）：４.１０（２Ｈ，ｑ）、２.８８−２.７２（１Ｈ，ｍ）、２.６６−２.５７（１Ｈ，ｍ）、２.４６−２.３６（１Ｈ，ｍ）、１.１９（３Ｈ，ｔ）、１.１１（３Ｈ，ｄ）。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝１.１９分；ｍ／ｚ＝１８４(Ｍ)⁺。
[α]_D ²⁰＝＋１６.１°、ｃ＝０.４１、メタノール。

実施例６５Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−(４−メチルフェニル)ブタン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

まず、アルゴン下にて、酢酸パラジウム(ＩＩ)１９６.９ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル７２４.８ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン５０ｍｌに加えた。リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ中１Ｍ溶液４３.８ｍｌ（４３.８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、該反応溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、該反応溶液を−１０℃に冷却し、(＋／−)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル７ｇ（３８.０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、該混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、トルエン５０ｍｌに溶解した４−ブロモトルエン５ｇ（２９.２ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応溶液をまず室温に加温し、次いで、８０℃に加熱した。該混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、一夜撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによってモニターした；移動相シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１）、該反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、残留物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ジクロロメタン４：１→３：１）によって精製した。これにより、標記化合物３.９１ｇ（１４.３ｍｍｏｌ、理論値の４８.８％）を無色の液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ／ｐｐｍ）：７.２６（２Ｈ，ｄ）、７.２０−７.１２（２Ｈ，ｍ）、４.１７−３.９５（２Ｈ，ｍ）、３.７４（０.２５Ｈ，ｄ）、３.６６（０.７５Ｈ，ｄ）、３.３５−３.０７（１Ｈ，ｍ）、２.２９（２.２５Ｈ，ｓ）、２.２８（０.７５Ｈ，ｓ）、１.１７（０.７５Ｈ，ｄ）、１.１１（３Ｈ，ｔ）、０.７６（２.２５Ｈ，ｄ）。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.２０分；ｍ／ｚ＝２７５(Ｍ＋Ｈ)⁺（ジアステレオマー１）；Ｒ_t＝４.２３分；ｍ／ｚ＝２７５(Ｍ＋Ｈ)⁺（ジアステレオマー２）。

実施例６６Ａ
(３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

溶液Ａの製造：アルゴン下にて、リチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液１６３.９ｍｌを−１０℃〜−２０℃に冷却し（アセトン／ドライアイスを使用して冷却）、トルエン１５０ｍｌに溶解した(＋)−(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル２０ｇ（１０８.６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この添加の間、温度が−１０℃を超えないように注意を払った。次いで、該溶液を−１０℃以下でさらに１０分間撹拌した。

溶液Ｂの製造：アルゴン下にて、室温で１−ブロモ−４−クロロベンゼン２７.０３ｇ（１４１.２ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム(ＩＩ)７３１ｍｇ（３.２６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル２.６９３ｇ（６.８４ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１０分間撹拌した。

まず、溶液Ａから冷却浴を外した。次いで、なおも冷たい溶液Ａに溶液Ｂを少しずつ滴下した。次いで、合わせた溶液を徐々に室温に加温し、この温度で１時間撹拌した。次いで、該反応溶液を８０℃（内部温度）に加温し、この温度で３時間撹拌した。次いで、該反応溶液を徐々に室温に冷却し、さらに１２時間撹拌した。該反応混合物を、最後に珪藻土を介して濾過し、残留物をトルエンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１）によって精製した。これにより、ジアステレオマー比３：１の標記化合物２７.４ｇ（９２.９８ｍｍｏｌ、理論値の８６％）を黄色油状物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.４５分；ｍ／ｚ＝２９４(Ｍ)⁺（ジアステレオマー１）；Ｒ_t＝４.４８分；ｍ／ｚ＝２９４(Ｍ)⁺（ジアステレオマー２）。

合成実施例６５Ａおよび６６Ａと同様にして、下記の化合物を得た：

実施例７８Ａ
(３Ｒ)−２−(４−エチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

リチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液２４.４ｍｌ（２４.４ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、(＋)−(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル３.０ｇ（１６.２９ｍｍｏｌ）の無水トルエン１５ｍｌ中溶液を滴下した。該混合物を１０分撹拌した。次いで、予め製造しておいた、１−ブロモ−４−エチルベンゼン３.９２ｇ（２１.１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)１１０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）および２'−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル４０４ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）の無水トルエン２０ｍｌ中溶液を−１０℃で滴下した。次いで、得られた反応混合物を、まず、室温で１時間撹拌し、次いで、８０℃で３時間撹拌した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水に添加した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物から、シリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：最初に、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配液２００：１→５０：１）後に、標記化合物３.０５１ｇ（理論値の６４.９％、ジアステレオマー比約３：１）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.５２分；ｍ／ｚ＝２８９(Ｍ＋Ｈ)⁺（少量のジアステレオマー）；Ｒ_t＝１.５４分；ｍ／ｚ＝２８９(Ｍ＋Ｈ)⁺（多量のジアステレオマー）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：少量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７６（ｄ，３Ｈ）、１.１３（ｔ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）、２.５５−２.６３（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、３.９５−４.１６（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，２Ｈ）。

同様の方法で、(＋)−(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチルおよび適当な臭化フェニルから下記の化合物を製造した：

実施例７９Ａ
(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−３−メチルブタン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝３.６３分；ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ)⁺（少量のジアステレオマー）；Ｒ_t＝３.６６分；ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ)⁺（多量のジアステレオマー）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７７（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、３.２３−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，１Ｈ）、４.０１−４.１４（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.４７（ｍ，２Ｈ）。

実施例８０Ａ
(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−(４−ビニルフェニル)ブタン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.６４分および４.６６分；どちらの場合もｍ／ｚ＝２８６(Ｍ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、３.２２−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，１Ｈ）、３.９９−４.１７（ｍ，２Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄｄ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.５１（ｍ，２Ｈ）。

実施例８１Ａ
(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−[４−(１−フルオロビニル)フェニル]−３−メチルブタン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.６０分および４.６３分；どちらの場合もｍ／ｚ＝３０４(Ｍ)⁺。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２９分および１.３０分；どちらの場合もｍ／ｚ＝２７９。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、３.３４−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，１Ｈ）、３.９９−４.１７（ｍ，２Ｈ）、４.９７（ｄｄ，１Ｈ）、５.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４６−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）。

実施例８２Ａ
(３Ｒ)−２−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.３３分および４.３６分；どちらの場合もｍ／ｚ＝３１２(Ｍ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０８−１.１９（ｍ，３Ｈ）、３.３４−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，１Ｈ）、４.０１−４.１８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.６４（ｍ，２Ｈ）。

実施例８３Ａ
(３Ｒ)−２−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.２１分；ｍ／ｚ＝３１２(Ｍ)⁺。

実施例８４Ａ
２−[４−(ブロモメチル)フェニル]−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル

トリクロロメタン３６ｍｌ中の４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−(４−メチルフェニル)ブタン酸エチル２.２５ｇ（８.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド１.５３ｇ（８.６ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−(２−メチルプロパンニトリル）６７ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を還流下にて一夜撹拌した。反応完了後、スクシンイミドを濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１）によって精製した。これにより、黄色がかった油状物２.６６７ｇ（７.５ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝５.７２分；ｍ／ｚ＝３７３(Ｍ−Ｂｒ)⁺（ジアステレオマー１）；Ｒ_t＝５.７４分；ｍ／ｚ＝３７３(Ｍ−Ｂｒ)⁺（ジアステレオマー２）。

実施例８５Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−[４−(２,２,２−トリフルオロエチル)フェニル]ブタン酸エチル

ヨウ化銅(Ｉ)５２９ｍｇ（２.７８ｍｍｏｌ）および２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)酢酸メチル４ｇ（２０.８２ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン−２−オン４０ｍｌ中の２−[４−(ブロモメチル)フェニル]−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル３.７７ｇ（１０.６７ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応終了後、該反応溶液を少しずつ氷水１００ｍｌ中に注いだ。次いで、得られた混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１）によって精製した。これにより、標記化合物１.４８ｇ（４.３２ｍｍｏｌ、理論値の４１％）を黄色がかった油状物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.０６分；ｍ／ｚ＝３４２(Ｍ)⁺（ジアステレオマー１）；Ｒ_t＝４.０９分；ｍ／ｚ＝３４２(Ｍ)⁺（ジアステレオマー２）。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。

実施例８６Ａ
(４−クロロフェニル)(３−オキソシクロペンチル)酢酸メチル

まず、アルゴン下にて、ジイソプロピルアミン１４.８ｍｌ（１０５.６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍｌに加え、該混合物を−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液４２.３ｍｌ（１０５.７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、該反応溶液を−２０℃に加温し、ＴＨＦ９０ｍｌに溶解した(４−クロロフェニル)酢酸メチル１５ｇ（８１.２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、該混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、該反応溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ６０ｍｌに溶解した２−シクロペンテン−１−オン７.２ｍｌ（８６.１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加終了後、該溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該生成物を酢酸エチルに溶解した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製した。これにより、標記化合物１５.６５ｇ（５８.６７ｍｍｏｌ、理論値の７２％）を黄色がかった油状物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝７.０２分；ｍ／ｚ＝２６６(Ｍ)⁺（ジアステレオマー１）；Ｒ_t＝７.０４分；ｍ／ｚ＝２６６(Ｍ)⁺（ジアステレオマー２）。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８４(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。

実施例８７Ａ
(４−クロロフェニル)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)酢酸メチル

アルゴン下にて、トルエン２００ｍｌで希釈した１,１'−[(トリフルオロ−λ⁴−スルファニル)イミノ］ビス(２−メトキシエタン）（Desoxofluor）のＴＨＦ中５０％強溶液８２.５ｍｌ（８２.１４ｍｍｏｌ）を加え５℃に冷却し、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体１Ｍ溶液７４４μl（５.８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。該混合物を５℃で２時間撹拌した。次いで、トルエン２００ｍｌに溶解した(４−クロロフェニル)(３−オキソシクロペンチル)−酢酸メチル１５.６５ｇ（５８.６７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その後、該反応溶液を５５℃に加温し、この温度で６０時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、トルエン１００ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌからなる０℃に冷却した混合物に添加した。有機相を分取し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）によって精製した。これにより、標記化合物１３.２４ｇ（４５.８６ｍｍｏｌ、理論値の７８％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝５.８３分；ｍ／ｚ＝２８８(Ｍ)⁺（ジアステレオマー１）；Ｒ_t＝５.８６分；ｍ／ｚ＝２８８(Ｍ)⁺（ジアステレオマー２）。

実施例８８Ａ
(＋／−)−(２,２−ジフルオロシクロペンチル)酢酸エチル

室温で、(＋／−)−２−オキソシクロペンチル酢酸エチル１７.０ｇ（９９.８８ｍｍｏｌ）をジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）５２.８ｍｌ（３９９.５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１５０ｍｌ中溶液に滴下した。該混合物を環流させながら一夜加熱した。冷却後、さらにジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）１３.２ｍｌ（９９.８８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にてさらに３６時間撹拌した。冷却後、該混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を慎重に添加し、次いで、該混合物を激しく撹拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で１回、１Ｎ塩酸で２回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回、連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（移動相：ペンタン／ジクロロメタン１０：１→１：１）によって、茶褐色の残留物から生成物を単離した。これにより、標記化合物７.５２ｇ（理論値の３９％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝２.８８分；ｍ／ｚ＝１７２。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝１.１８（ｔ，３Ｈ）、１.３３−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.９２−２.２０（ｍ，３Ｈ）、２.２４−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.６０（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｑ，２Ｈ）。

実施例８９Ａ
(＋／−)−(４−クロロフェニル)(２,２−ジフルオロシクロペンチル)酢酸エチル（ジアステレオマー混合物）

リチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液２２.６ｍｌ（２２.６ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却し、(＋／−)−(２,２−ジフルオロシクロペンチル)酢酸エチル２.９０ｇ（１５.０９ｍｍｏｌ）の無水トルエン２０ｍｌ中溶液を滴下した。該混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。冷却を外した後、予め製造しておいた、４−ブロモクロロベンゼン３.７５ｇ（１９.６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)１１０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）および２'−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル３７４ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）の無水トルエン２０ｍｌ中溶液を滴下した。得られた反応混合物を、まず、室温で１時間撹拌し、次いで、９０℃で２時間撹拌した。冷却後、該反応混合物を水に添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物から、シリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）後に、標記化合物２.７０ｇ（理論値の５９.１％、ジアステレオマー比約１：４.３）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝６.０９分および６.２０分。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝１.０１−１.２７（ｍ，３Ｈ）、１.３７−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.９４−２.２３（ｍ，３Ｈ）、２.８４−３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.９３−４.２０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.５３（ｍ，４Ｈ）。

実施例９０Ａ
(＋／−)−(４−ブロモフェニル)(シクロペンチル)酢酸

１０％強水酸化ナトリウム水溶液３８６ｍｌ（９６４ｍｍｏｌ）を(＋／−)−(４−ブロモフェニル)(シクロペンチル)酢酸エチル３０ｇ（９６.４ｍｍｏｌ）のメタノール６５５ｍｌ中溶液に添加し、該混合物を還流下にて３時間加熱した。冷却後、該溶液を水２Ｌ中にて撹拌し、希塩酸の添加によってｐＨを１〜２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物２７.２ｇ（理論値の９２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝２.３４分；ｍ／ｚ＝２８３／２８５(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例９１Ａ
(＋／−)−(４−シアノフェニル)(シクロペンチル)酢酸

水酸化ナトリウム３１６.５ｍｇ（７.９ｍｍｏｌ）を(＋／−)−(４−シアノフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル１９２.５ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１：１）１.７ｍｌ中溶液に添加し、該混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水中に注ぎ、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物１２５.６ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝２.１１分；ｍ／ｚ＝２３０(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例９２Ａ
(＋／−)−(４−ニトロフェニル)(シクロペンチル)酢酸

水酸化ナトリウム１.０３ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）を(＋／−)−(４−ニトロフェニル)(シクロペンチル)酢酸エチル７１５ｍｇ（２.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１：１）６ｍｌ中溶液に添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を水中に注ぎ、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジエチルエーテル８０ｍｌに溶解し、石油エーテル２５０ｍｌを添加した。沈殿した固体を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄した。このようにして得られた生成物をさらに分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、標記化合物８９.５ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝２.２１分；ｍ／ｚ＝２５０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８６−１.０７（ｍ，１Ｈ）、１.２０−１.７４（ｍ，６Ｈ）、１.８１−１.９６（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，２Ｈ）、１２.５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例９３Ａ
(＋)−(２Ｓ)−シクロペンチル(４−メチルフェニル)酢酸

(２Ｓ)−シクロ−ペンチル(４−メチルフェニル)酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル１.０ｇ（２.８ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン５ｍｌ中溶液をヨードトリメチルシラン１.５３ｍｌ（１１.２ｍｍｏｌ）と一緒に室温で撹拌し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、標記化合物５３９ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１３分；ｍ／ｚ＝２１７(Ｍ−Ｈ)^-。
[α]_D ²⁰＝＋６５.０°、ｃ＝０.５０、クロロホルム。

実施例９４Ａ
(＋／−)−[４−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸

[４−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸tert−ブチル１１.７０ｇ（３５.１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０８.５ｍｌに溶解し、該混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸３９.２ｍｌを添加した。該反応混合物を、まず、０℃で１.５時間撹拌し、次いで、室温で１.５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、該溶液を水各３０ｍｌで４回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。これにより、目標化合物９.８３ｇ（純度約９０％、収率：理論値の９１％）を粗生成物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０２分；ｍ／ｚ＝２７５(Ｍ−Ｈ)^-。

実施例９５Ａ
(＋／−)−(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)酢酸

(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル４.６３ｇ（１８.３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１８.５ｍｌおよびメタノール１８.５ｍｌの混合物に溶解し、１０％強水酸化ナトリウム水溶液７３.３ｍｌ（１８３.２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を１Ｎ塩酸の添加によって酸性化した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物４.３１ｇ（収率：理論値の９８.６％）を粗生成物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝２.３０分；ｍ／ｚ＝１９３(Ｍ−ＣＯ₂Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８７−１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.１７−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.９０（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.４７（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｄ，１Ｈ）、７.３０−７.４２（ｍ，４Ｈ）、１２.３６（ｓ，１Ｈ）。

同様にして、下記のカルボン酸を製造した：

実施例９８Ａ
(＋／−)−シクロペンチル[４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸

まず、シクロペンチル[４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル４.９８ｇ（１７.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、メタノールおよび水各２４.９ｍｌの混合物に加え、水酸化リチウム１.０４ｇ（４３.４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該反応混合物を室温に加温し、この温度で４時間撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸でわずかに酸性化した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物４.５６ｇ（収率：理論値の９６.３％）を粗生成物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１８分；ｍ／ｚ＝２２７(Ｍ−ＣＯ₂Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８７−１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.２０−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.８０−１.９２（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｄ，１Ｈ）、７.５３−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.７４（ｍ，２Ｈ）、１２.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例９９Ａ
(＋／−)−シクロペンチル(４−フルオロフェニル)酢酸

(＋／−)−シクロペンチル(４−フルオロフェニル)酢酸tert−ブチル２.２０ｇ（純度約８８％、６.９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２.９ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１０.７ｍｌを室温で添加した。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で一夜乾燥させた。得られた固体をアセトニトリルで粉砕し、次いで、吸引濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄した。高真空下で乾燥させて、最初の固体バッチ７２０ｍｇを得た。上記で得られた濾液を濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって精製した。これにより、さらに目標生成物５２９ｍｇを得た（総収率：理論値の８０.８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０８分；ｍ／ｚ＝２２１(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８５−１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.１６−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.７５−１.９０（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.４７（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，１Ｈ）、７.０９−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.４１（ｍ，２Ｈ）、１２.３０（ｓ，１Ｈ）。

実施例１００Ａ
(＋／−)−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸

(４−クロロ−２−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル７.５５ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、メタノールおよび水各３２ｍｌに溶解し、氷冷しながら水酸化ナトリウム１１.１５ｇ（２８７.９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した、次いで、水で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留した固体を水で粉砕し、吸引濾過し、完全に減圧乾燥させた。これにより、目標化合物６.９６ｇ（理論値の９７.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１８分；ｍ／ｚ＝２１１(Ｍ−ＣＯ₂Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８６−１.００（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.４７（ｍ，３Ｈ）、１.４９−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.８０−１.９４（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.４８（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、１２.５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

同様にして、下記のカルボン酸を製造した：

実施例１０４Ａ
(＋)−(２Ｓ)−シクロペンチル(４−エチルフェニル)酢酸

トリフルオロ酢酸１７ｍｌ中の(−)−(４−エチル−フェニル)酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル(２Ｓ)−シクロペンチル５１５ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。該溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）によって精製した。これにより、目標化合物２８６ｍｇ（理論値の８８.５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１７分；ｍ／ｚ＝２３１(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８９−１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｍ，３Ｈ）、１.２０−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.７８−１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｑ，２Ｈ）、３.１８（ｄ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.２５（ｍ，２Ｈ）、１２.１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋５０.４°、ｃ＝０.４５５、クロロホルム。

実施例１０５Ａ
(＋)−(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸

(３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル５.０８６ｇ（１７.２６ｍｍｏｌ）をジオキサン６８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３４ｍｌを添加した。該反応を５０℃で２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物３.９ｇ（１４.６３ｍｍｏｌ、理論値の８５％、８３％ｄｅ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ／ｐｐｍ）：１２.９５−１２.７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.４９−７.３４（４Ｈ，ｍ）、３.６８（１Ｈ，ｄ）、３.３１−３.１８（１Ｈ，ｍ）、１.２０（０.２５Ｈ，ｄ）、０.７８（２.７５Ｈ，ｄ）。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.８５分；ｍ／ｚ＝２６６(Ｍ)⁺。
[α]_D ²⁰＝＋５７.２°、ｃ＝０.４１、メタノール。

同様にして、下記の表に記載の化合物を製造した：

実施例１２０Ａ
(３Ｒ)−２−(４−エチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）

(３Ｒ)−２−(４−エチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル３.０ｇ（純度約８８％、約９.１６ｍｍｏｌ；ジアステレオマー混合物）をメタノール、ＴＨＦおよび水各１２.４ｍｌの混合物に溶解し、水酸化ナトリウム５.４９ｇ（１３７.３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。該反応混合物を４０℃で９時間撹拌した。冷却後、揮発性溶媒を実質的に減圧除去し、残留物を水で希釈した。該混合物を塩酸の添加によって酸性化し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物２.６１ｇを粗生成物として得、さらなる精製は行わなかった（ジアステレオマー比約９：１）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０８分；ｍ／ｚ＝２５９(Ｍ−Ｈ)^-（少量のジアステレオマー）；Ｒ_t＝１.１１分；ｍ／ｚ＝２５９(Ｍ−Ｈ)^-（多量のジアステレオマー）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７６（ｄ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）、２.５４−２.６６（ｍ，４Ｈ）、３.１０−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，１Ｈ）、７.１４−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.３２（ｍ，２Ｈ）、１２.５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

同様にして（反応温度：室温〜＋４０℃；反応時間：９〜１２時間）、下記のカルボン酸を対応するエステルから製造した：

実施例１２１Ａ
(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）

ジアステレオマー比約９：１。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７７（ｄ，３Ｈ）、３.１８−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、７.１７−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４７（ｍ，２Ｈ）、１２.７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例１２２Ａ
(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−(４−ビニルフェニル)ブタン酸（ジアステレオマー混合物）

ジアステレオマー比約１０：１。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０４分；ｍ／ｚ＝２５７(Ｍ−Ｈ)^-（少量のジアステレオマー）；Ｒ_t＝１.０６分；ｍ／ｚ＝２５７(Ｍ−Ｈ)^-（多量のジアステレオマー）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７８（ｄ，３Ｈ）、３.１８−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５４（ｍ，２Ｈ）、１２.７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例１２３Ａ
(３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−[４−(１−フルオロビニル)フェニル]−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）

ジアステレオマー比約９：１。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.９７分；ｍ／ｚ＝２７６(Ｍ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７８（ｄ，３Ｈ）、３.１６−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、４.９６（ｄｄ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.６９（ｍ，２Ｈ）、１２.８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例１２４Ａ
(４−クロロフェニル)(２,２−ジフルオロシクロペンチル)酢酸（ジアステレオマー混合物）

(４−クロロフェニル)(２,２−ジフルオロシクロペンチル)酢酸エチル（ジアステレオマー混合物）２.７０ｇ（８.９２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌ、ＴＨＦ１０ｍｌおよび水５ｍｌに溶解し、５０％強水酸化ナトリウム水溶液７.１３ｇ（８９.１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、塩酸で酸性化した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。これにより、目標化合物２.３９ｇ（理論値の９７.６％、ジアステレオマー比約１：１）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０５分および１.０７分；いずれの場合もｍ／ｚ＝２７３(Ｍ−Ｈ)^-。

同様にして、下記のカルボン酸を対応するエステルから製造した：

実施例１２５Ａ
(３Ｒ)−２−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）

ジアステレオマー比約１：１。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝４.７９分；ｍ／ｚ＝２８４(Ｍ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：両ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.８０／１.１９（いずれの場合もｄ，３Ｈ）、３.１８−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.７４／３.７７（いずれの場合もｄｄ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）、７.４３−７.６５（ｍ，２Ｈ）、１２.９１／１３.２４（いずれの場合もｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例１２６Ａ
(３Ｒ)−２−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.２５分；ｍ／ｚ＝２８３(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：多量のジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.８７（ｄ，３Ｈ）、３.２７−３.３７（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４５−７.５２（ｍ，２Ｈ）、１３.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例１２７Ａ
１−(３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−(４−メチルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル

室温で、ＨＡＴＵ４５３ｍｇ（１１９１μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４７９μl（２７５０μｍｏｌ）を(＋)−(２Ｓ)−シクロペンチル(４−メチルフェニル)酢酸２００ｍｇ（９１６μｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍｌ中溶液に添加した。該混合物を３０分間撹拌した。次いで、１−(３−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル２４９ｍｇ（１００８μｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって直接その成分に分離した。これにより、標記化合物３２８ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４９分；ｍ／ｚ＝４４８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７４−０.８５（ｍ，２Ｈ）、０.８９−１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.０１−１.１０（ｍ，２Ｈ）、１.１４−１.６９（ｍ，１５Ｈ）、１.７０−１.８７（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.０４−７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）。

実施例１２８Ａ
(＋／−)−１−[３−({[４−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−[４−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸９.５０ｇ（３４.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６７.５ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢｔ）５.５８ｇ（４１.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、少量のＤＭＦに溶解したＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５.０ｍｌ（８５.９５ｍｍｏｌ）および１−(３−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１０.６３ｇ（４２.９７ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ１４.３８ｇ（３７.８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、該反応混合物を徐々に室温に加温し、次いで、一夜撹拌した。次いで、該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル５０：１→２０：１）によって精製した。これにより、目標化合物１２.８６ｇ（理論値の６９.４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４０分；ｍ／ｚ＝４５０(Ｍ−Ｃ₄Ｈ₇)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７−０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９１−１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.３２−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.７２−１.８４（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）、２.５５−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、３.３９（ｄ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.２７−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.３８−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、９.９６（ｓ，１Ｈ）。

実施例１２９Ａ
(＋／−)−１−[３−({シクロペンチル[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−１−[３−({[４−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}−アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１２.５０ｇ（２４.７２ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール中２Ｍ溶液２２８ｍｌに溶解し、３０℃で２時間撹拌し、次いで、４０℃で２時間撹拌し、最後に、室温で一夜撹拌した。次いで、該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）によって精製した。これにより、目標化合物１１.８８ｇ（理論値の９６.５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４７分；ｍ／ｚ＝４６２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７−０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９２−１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.０３−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）、１.３０−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.６９（ｍ，４Ｈ）、１.７３−１.８３（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、３.３６（ｄ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，２Ｈ）、５.１０（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，３Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、９.９３（ｓ，１Ｈ）。

実施例１３０Ａ
(＋／−)−１−(３−{[シクロペンチル(４−ホルミルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−１−[３−({シクロペンチル[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル４.０ｇ（８.６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、Dess-Martin試薬［１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾジオキソール−３(１Ｈ)−オン］４.３９ｇ（１０.３５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、冷却を外し、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、該溶液をジクロロメタンで希釈し、水、炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→３：１）によって精製した。これにより、目標化合物２.２７ｇ（理論値の５３.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝２.８６分；ｍ／ｚ＝４６０(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７８−０.８４（ｍ，２Ｈ）、０.９２−１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.２７−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.８６（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、３.５３（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.９０（ｍ，２Ｈ）、９.９７（ｓ，１Ｈ）、１０.０６（ｓ，１Ｈ）。

実施例１３１Ａ
(＋／−)−１−(３−{[シクロペンチル(４−ビニルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

水素化ナトリウム３９.０ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を無水ＴＨＦ３.０ｍｌに懸濁し、該混合物を０℃に冷却し、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド３０１.８ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、(＋／−)−１−(３−{[シクロペンチル−(４−ホルミルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル３００ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、濾過し、得られた濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって精製した。これにより、目標化合物２１９.３ｍｇ（理論値の７３.４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.５２分；ｍ／ｚ＝４６０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，２Ｈ）、０.９２−１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，２Ｈ）、１.２２−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.３２−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.７４−１.８３（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｄ，１Ｈ）、５.２２（ｄ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.２９−７.４６（ｍ，５Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、９.９６（ｓ，１Ｈ）。

実施例１３２Ａ
(＋／−)−１−[３−({シクロペンチル[４−(２,２−ジフルオロビニル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル

６０℃で、クロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム４７５.６ｍｇ（３.１２ｍｍｏｌ）を(＋／−)−１−(３−{[シクロペンチル(４−ホルミルフェニル)アセチル]−アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル８００.０ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン６８１.９ｍｇ（２.６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を１１０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。冷却後、該混合物を水中に注いだ。酢酸エチルを添加し、有機相を分取し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって精製した。これにより、目標化合物３１９.２ｍｇ（理論値の３７.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.５３分；ｍ／ｚ＝４９４(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８５（ｍ，２Ｈ）、０.９２−１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.０３−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.３２−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.６９（ｍ，４Ｈ）、１.７４−１.８４（ｍ，１Ｈ）、２.５７−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.２８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、９.９７（ｓ，１Ｈ）。

実施例１３３Ａ
(＋／−)−１−[３−({シクロペンチル[４−(２,２−ジフルオロエチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル

Ｐｄ／Ｃ（１０％）１００ｍｇを(＋／−)−１−[３−({シクロペンチル[４−(２,２−ジフルオロビニル)−フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル２００.０ｍｇ（０.４０４ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍｌ中溶液に添加した。大気圧下、水素雰囲気下にて、該混合物を一夜激しく撹拌した。次いで、該反応をCeliteで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって精製した。これにより、目標化合物１５１.１ｍｇ（理論値の７５.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４３分；ｍ／ｚ＝４９８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７−０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９１−１.０２（ｍ，１Ｈ）、１.０２−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.３０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.７４−１.８４（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、３.１２（ｔｄ，２Ｈ）、３.３８（ｄ，１Ｈ）、６.２０（ｄｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，２Ｈ）、７.３２−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、９.９５（ｓ，１Ｈ）。

実施例１３４Ａ
(＋／−)−１−[３−({シクロペンチル[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−シクロペンチル[４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸３.０ｇ（１１.０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１６.０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・水和物１.７９ｇ（１３.２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、少量のＤＭＦに溶解したＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.８ｍｌ（２２.０４ｍｍｏｌ）および１−(３−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル３.４１ｇ（１３.７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ５.０３ｇ（１３.２２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、該反応混合物を徐々に室温に加温し、次いで、室温で３時間撹拌した。次いで、該反応を水に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１）によって精製した。これにより、目標化合物４.８９ｇ（理論値の８８.５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４９分；ｍ／ｚ＝５０２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７−０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９２−１.００（ｍ，１Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.２６−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.７５−１.８６（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，１Ｈ）、７.３３−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.７３（ｍ，２Ｈ）、１０.０６（ｓ，１Ｈ）。

実施例１３５Ａ
(＋／−)−１−(３−{[(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−シクロペンチル(４−クロロフェニル)酢酸３.５０ｇ（１４.６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２８.８ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・水和物２.３８ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、少量のＤＭＦに溶解したＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０.２ｍｌ（５８.６５ｍｍｏｌ）および１−(３−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル４.９８ｇ（純度９１％、１８.３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ６.１３ｇ（１６.１３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、徐々に室温に加温し、この温度でさらに３時間撹拌した。次いで、該反応を炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１→８：１）によって精製した。これにより、目標化合物６.６３ｇ（理論値の９６.６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.７３分；ｍ／ｚ＝４１２(Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７−０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９１−１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.０１−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.３２−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.７０−１.８４（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、３.４０（ｄ，１Ｈ）、６.８７−６.９３（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.３０−７.４６（ｍ，５Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、９.９９（ｓ，１Ｈ）。

一般的な方法６：置換フェニル酢酸誘導体のアニリンとのＨＡＴＵ媒介アミドカップリング
０℃または室温で、ＨＡＴＵ（１.０〜２.０当量）を所定のフェニル酢酸誘導体（約０.８〜２.０当量、０.１５〜１.５ｍｏｌ／ｌ）およびアニリン（約０.８〜２.０当量、０.１５〜１.５ｍｏｌ／ｌ）のＤＭＦおよびピリジンの混合物（約３：１〜１.５：１）中溶液に添加した。別法として、ピリジンの代わりに、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.０〜５.０当量）を任意にＨＯＢｔ（１.０〜２.０当量）の存在下で使用することもできる。得られた混合物を室温〜６０℃の温度で４時間〜４８時間撹拌した。適切な場合には、２４時間後に、さらなるアニリンまたはフェニル酢酸をＨＡＴＵと一緒に添加した。反応終了後、減圧で溶媒を除去した後に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配液）によって精製、または反応混合物の水性後処理後にシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノール混合物）によって精製した。純粋な形態の目標生成物を得るために、２つの精製方法を併用することもできる。

一般的な方法６に従って、以下の化合物を製造した：

実施例１７５Ａ
１−(３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−４−フルオロ−ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

一般的な方法６に従って、(２ＲＳ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸１.２ｇ（４.５ｍｍｏｌ）および１−(３−アミノ−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１.３ｇ（４.９５ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）による粗生成物の精製後、標記化合物１.６ｇ（理論値の６９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４８分；ｍ／ｚ＝５１２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７１−０.９２（ｍ，５Ｈ）、０.９９−１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、２.６８−２.８７（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｄ，１Ｈ）、６.９１−７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５−７.５４（ｍ，４Ｈ）、７.７０（ｄｄ，１Ｈ）、１０.０１（ｓ，１Ｈ）。

実施例１７６Ａ
１−(３−{[(４−クロロフェニル)(２,２−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロ−プロパンカルボン酸tert−ブチル(ラセミジアステレオマー混合物）

(４−クロロフェニル)(２,２−ジフルオロシクロペンチル)酢酸（ジアステレオマー混合物として）４９０ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４.０ｍｌおよびピリジン１.０ｍｌの混合物に添加した。室温で、得られた溶液に１−(３−アミノ−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル５６８.０ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ８８１.７ｍｇ（２.３４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）によって精製した。このようにして得られた生成物のさらなる精製を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって行った。これにより、目標化合物７７４.０ｍｇ（理論値の８３.１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４２分；ｍ／ｚ＝４６６(Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：両ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９９−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.０８−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.２１−１.２９（ｍ，９Ｈ）、１.４６−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.２４（ｍ，２Ｈ）、２.７０−２.８３（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｍ，１Ｈ）、４.０１／４.０７（ｄ，１Ｈ）、６.９２−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.３２−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.７４（ｍ，１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）。

実施例１７７Ａ
(＋／−)−１−[３−(２−{[４−(２−シアノビニル)フェニル]−２−シクロペンチルアセチル}アミノ)−４−フルオロベンジル]シクロ−プロパンカルボン酸tert−ブチル

アクリロニトリル８６μl（１.３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム８ｍｇ（３５μｍｏｌ）、トリ−(ｏ−トリル)ホスフィン３２ｍｇ（１０６μｍｏｌ）およびトリエチルアミン２５４μl（１.８ｍｍｏｌ）を(＋／−)−１−(３−{[２−(４−ブロモフェニル)−２−シクロペンチルアセチル]−アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル６２７ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２.５ｍｌ中溶液に添加した。マイクロウェーブにて、該反応混合物を１５０℃で１時間加熱した。次いで、同量のアクリロニトリル、酢酸パラジウム、トリ−(ｏ−トリル)ホスフィンおよびトリエチルアミンを添加し、該混合物をもう一度マイクロウェーブにて１５０℃で１時間撹拌した。次いで、さらなる後処理は行わずに、該反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接その成分に分離した。これにより、標記化合物４９７ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝２.９３分；ｍ／ｚ＝５０３(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例１７８Ａ
１−[３−(２Ｓ)−(２−{[４−(E−２−シアノビニル)フェニル]−２−シクロペンチルアセチル}アミノ)−４−フルオロ−ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−１−[３−(２−{[４−(２−シアノビニル)フェニル]−２−シクロペンチルアセチル}アミノ)−４−フルオロベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル２００ｍｇから、キラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.２５ｍｌ；温度：３８℃；移動相：８０％イソヘキサン／２０％（エタノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によって、純粋な２Ｓエナンチオマー８９ｍｇを得た。
Ｒ_t＝４.６４分［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８６（ｍ，２Ｈ）、０.９０−１.００（ｍ，１Ｈ）、１.００−１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.７２（ｍ，１５Ｈ）、１.７１−１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，２Ｈ）、３.５９−３.６９（ｍ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、６.９２−７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，２Ｈ）、７.５８−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.７１（ｍ，１Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）。

実施例１７９Ａ
(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロライド

(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸１９.５ｇ（７３.１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８６０ｍｌに溶解し、ＤＭＦ０.５ｍｌを添加した。次いで、−５℃〜−１０℃（氷／アセトン冷却浴）で、塩化オキサリルのジクロロメタン中２Ｍ溶液７３ｍｌ（１４６.２６ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、該混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応完了後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、次いで、もう一度、蒸留乾固した。これにより、標記化合物２０.１ｇ（７０.５ｍｍｏｌ、理論値の９６％）を無色の油状物として得た。このようにして得られた生成物を、さらなる精製を行わず、また、さらなる光学的特徴付けを行わずに、後の反応に使用した。

実施例１８０Ａ
(４−クロロフェニル)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)アセチルクロライド（ジアステレオマー混合物）

(４−クロロフェニル)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)酢酸４７０ｍｇ（１.７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、ＤＭＦを１滴添加した。次いで、０℃で、塩化オキサリル１.７ｍｌ（３.４２ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、該混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応完了後、該反応溶液を減圧下にて蒸留し、次いで、得られた残留物をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次いで、もう一度蒸留乾固した。これにより、標記化合物５００ｍｇ（理論値の９９％）を無色の油状物として得た。このようにして得られた生成物を、さらなる精製を行わずに、また、さらなる光学的特徴付けを行わずに、後の反応に使用した。

実施例１８１Ａ
(２Ｓ,３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイルクロライド

同様にして、(２Ｓ,３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸から標記化合物を製造した。

一般的な方法７：in situで生じた酸塩化物とのアニリンのアミドカップリング
アルゴン下で所定のアニリン（０.８〜２.０当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０〜３.０当量）の無水ＴＨＦまたは無水ジクロロメタン中溶液（０.１〜１.５ｍｏｌ／ｌ）を−１０℃〜０℃に冷却し、新しく製造した酸塩化物（０.８〜２.０当量）の無水ＴＨＦまたは無水ジクロロメタン中濃溶液を滴下した。添加終了後、該混合物を徐々に室温に加温し、直接後処理をするか、または、室温でさらに２時間〜１２時間撹拌し、次いで、後処理した。反応混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで希釈した後、有機相を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配液）によって精製するか、シリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノール混合物）によって精製するか、またはジイソプロピルエーテルのような有機溶媒で粉砕することによって精製した。目標生成物を純粋な形態で単離するために、これらの精製方法を組み合わせて使用することもできる。

一般的な方法７に従って、以下の化合物を製造した：

実施例１８６Ａおよび実施例１８７Ａ
１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
および
１−(６−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
１−(３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチルおよび１−(３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルの混合物（実施例２４Ａ／２５Ａ、比率約１.５：１）３３.０ｍｇを無水ＴＨＦ０.１６ｍｌに溶解し、該溶液を−１０℃に冷却し、(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロライド３８ｍｇ（０.１３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ約０.１ｍｌ中溶液を滴下した。添加終了後、該混合物を徐々に室温に加温し、２時間後、水を添加した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって分取した。これにより、１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−ブタノイル]アミノ}−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例１８６Ａ）２３.２ｍｇ（理論値の３８％）および１−(６−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例１８７Ａ）１８.７ｍｇ（理論値の３１％）を得た。

実施例１８６Ａ
１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.６５分；ｍ／ｚ＝５４６／５４８(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，５Ｈ）、１.０６−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、３.３３−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，２Ｈ）、７.４０−７.４７（ｍ，４Ｈ）、１０.０２（ｓ，１Ｈ）。

実施例１８７Ａ
１−(６−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.８２分；ｍ／ｚ＝５４６／５４８(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４５−０.５３（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｄ，３Ｈ）、０.９７−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）、３.１６−３.２４（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.４４（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，４Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、１０.１７（ｓ，１Ｈ）。

実施例１８８Ａ
１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−ベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物）

(＋／−)−１−(３−アミノ−４−クロロベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル１.１５ｇ（３.６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、(＋)−(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸１.４９ｇ（５.４３ｍｍｏｌ）、ピリジン２.５ｍｌおよびＨＡＴＵ１.７９ｇ（４.７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、該反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）によって精製した。これにより、１.８２ｇ（理論値の８８.８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.８６分；ｍ／ｚ＝５６４(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：両ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.２０／１.２７（各々ｓ，一緒に９Ｈ）、１.９１−２.０２（ｍ，１Ｈ）、２.０３−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.７１（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.３２（ｍ，１Ｈ，不明瞭）、３.３５−３.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１０／４.１２（各々ｄ，一緒に１Ｈ）、７.０９（ｄｔ，１Ｈ）、７.３４−７.５２（ｍ，６Ｈ）、９.８４／９.８６（各々ｄ，一緒に１Ｈ）。

実施例１８９Ａ
１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸３６８ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン２４６ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、該混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピリジン２７９μl（３.４５ｍｍｏｌ）および１−(３−アミノ−４−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル３２４ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）添加し、該反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって精製した。これにより、目標化合物５４０ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.５２分；ｍ／ｚ＝５２８／５３０(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８３（ｍ，５Ｈ）、１.０１−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、２.７２−２.８５（ｍ，２Ｈ）、３.３２−３.４３（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルにより部分的に不明瞭）、４.１０（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５０（ｍ，５Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）。

同様にして、下記の表に挙げられた化合物を製造した：

実施例１９３Ａ
(＋／−)−１−[(３−ブロモ−４−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液４２.２ｍｌ（１０５.５ｍｍｏｌ）を、−２０℃〜−３０℃に冷却したジイソプロピルアミン１４.８ｍｌ（１０５.５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ６０ｍｌ中溶液に滴下した。添加終了後、該混合物を−２０℃〜−３０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、該混合物を−７８℃に冷却し、この温度でシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１２.０ｇ（８４.４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ６０ｍｌ中溶液を滴下した。−７８℃で４時間後、３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド１５.４ｇ（７０.３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ６０ｍｌ中溶液を添加した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１→１０：１）によって精製した。これにより、目標化合物１６.２ｇ（理論値の５２.５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４７分；ｍ／ｚ＝２８６／２８８。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８４−０.９９（ｍ，２Ｈ）、１.０２−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、４.８８（ｄ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）。

実施例１９４Ａ
(＋／−)−１−[(３−ブロモ−４−クロロフェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−１−[(３−ブロモ−４−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１６.０ｇ（４４.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８０ｍｌに溶解し、室温でヨウ化メチル４.１ｍｌ（６６.６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を＋１０℃に冷却し、水素化ナトリウム１.９５ｇ（鉱油中６０％、４８.７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加終了から１０分後、該混合物を室温に加温し、室温でさらの１.５時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）によって精製した。これにより、目標化合物１５.３ｇ（理論値の９２.２％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_t＝６.５分。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８２（ｍ，１Ｈ）、０.８９−１.０８（ｍ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）。

実施例１９５Ａ
(＋／−)−１−{[３−(ベンジルアミノ)−４−クロロフェニル](メトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

アルゴンでフラッシュした乾燥反応フラスコ中にて、ナトリウムtert−ブトキシド４.６０ｇ（４７.９ｍｍｏｌ）を無水トルエン１００ｍｌに懸濁し、ベンジルアミン５.２ｍｌ（４７.９ｍｍｏｌ）、rac−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル０.９９ｇ（１.６ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム１.８３ｇ（２.０ｍｍｏｌ）および(＋／−)−１−[(３−ブロモ−４−クロロフェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１５.０ｇ（３９.９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。冷却後、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該混合物をCeliteで濾過した。有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４０：１→２０：１）によって精製した。これにより、目標化合物１２.０ｇ（理論値の７４.８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.４８分；ｍ／ｚ＝４０２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.２２（ｄｄｄ，１Ｈ）、０.５６（ｄｄｄ，１Ｈ）、０.６８（ｄｄｄ，１Ｈ）、０.７８（ｄｄｄ，１Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、４.４０（ｄｄ，２Ｈ）、４.６５（ｓ，１Ｈ）、６.１７（ｔ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，１Ｈ）、６.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.１８−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３３（ｍ，４Ｈ）。

実施例１９６Ａ
(＋／−)−１−[(３−アミノ−４−クロロフェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

(＋／−)−１−{[３−(ベンジルアミノ)−４−クロロフェニル](メトキシ)−メチル}シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル６.２０ｇ（１５.４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、アルゴンで不活性処理し、パラジウム（１０％−炭素）３５０ｍｇを添加した。水素雰囲気下、大気圧下にて室温で、該反応混合物を撹拌した。次いで、該反応混合物をCeliteで濾過し、残留物を酢酸エチルで完全に洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１→１０：１）によって精製した。これにより、目標化合物３.３６ｇ（理論値の６９.９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２２分；ｍ／ｚ＝３１２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４７−０.５６（ｍ，１Ｈ）、０.８１−０.９５（ｍ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、５.２１−５.３９（ｍ，２Ｈ）、６.４４（ｄｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）。

実施例１９７Ａ
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物）

of(＋／−)−１−[(３−アミノ−４−クロロフェニル)(メトキシ)メチル]シクロ−プロパンカルボン酸tert−ブチル２００ｍｇ（０.６４１ｍｍｏｌ）および(＋)−(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸１８８ｍｇ（０.７０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２.３ｍｌおよびピリジン０.７ｍｌに溶解し、ＨＡＴＵ２９３ｍｇ（０.７７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、さらに０.６当量の(＋)−(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を添加し、該反応混合物を４５℃で１４時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）によって精製した。これにより、目標化合物１６８ｍｇ（理論値の３９.９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.５３分；ｍ／ｚ＝５５８／５６０(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：両ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.５１−０.６２（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８４−０.９６（ｍ，３Ｈ）、１.２６／１.３０（各々ｓ，一緒に９Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.３５−３.４４（ｄ，１Ｈ）、４.１３／４.１４（各々ｄ，一緒に１Ｈ）、４.７４（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９−７.５３（ｍ，６Ｈ）、９.９１／９.９２（各々ｓ，一緒に１Ｈ）。

実施例１９８Ａ
１−[(３−ブロモ−４−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸tert−ブチル

ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液２１.６５ｍｌ（５４.１２ｍｍｏｌ）を−２０℃〜−３０℃に冷却したジイソプロピルアミン７.６ｍｌ（５４.１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３０ｍｌ中溶液に滴下した。添加終了後、該混合物を−２０℃〜−３０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、該混合物を−７８℃に冷却し、この温度で、シクロブタンカルボン酸tert−ブチル６.２ｇ（３９.７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍｌ中溶液を滴下した。次いで、−７８℃で４時間後、３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド７.９ｇ（３６.１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍｌ中溶液を添加した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→１０：１）によって精製した。これにより、目標化合物７.７７ｇ（理論値の５６％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝１.３３（ｓ，９Ｈ）、１.５５−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.９８−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.４７（ｍ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，１Ｈ）、７.５３−７.６０（ｍ，２Ｈ）。

実施例１９９Ａ
１−[(３−ブロモ−４−クロロフェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

１−[(３−ブロモ−４−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル３ｇ（８.３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ヨウ化トリジュウテロメチル７７４μl（１２.４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該反応混合物を＋１０℃に冷却し、水素化ナトリウム３９８ｍｇ（鉱油中６０％、９.９５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加終了から１０分後、該混合物を室温に加温し、室温でさらに１.５時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出し。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）によって精製した。これにより、目標化合物２.７４ｇ（理論値の８７％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８３（ｍ，１Ｈ）、０.８８−１.０７（ｍ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）。

同様にして、下記の表に挙げられた化合物を製造した：

合成実施例３０Ａと同様にして、下記の化合物を得た：

合成実施例１９６Ａと同様にして、下記の化合物を得た：

合成実施例２９Ａと同様にして下記の化合物を得た：

実施例２１５Ａ
１−[１−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸

１−[１−(４−クロロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル２６２ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、該混合物を０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸ニトロシル２８４ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、該反応溶液を−１０℃〜０℃の温度で４時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標生成物２６２ｍｇを得、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０１分；ｍ／ｚ＝２８２／２８４(Ｍ−Ｈ)^-。

実施例２１６Ａ
１−[１−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸メチル

１−[１−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸２６２ｍｇ（約０.９３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、該混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル０.１４ｍｌ（１.８５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、該反応溶液を徐々に室温に加温し、この温度で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。該溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物２２４ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１５(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。

実施例２１７Ａ
１−[１−(３−アミノ−４−クロロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸メチル

１−[１−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸メチル２２４ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４８ｍｌに溶解し、該混合物をアルゴンで不活性処理し、パラジウム（１０％−炭素）４０ｍｇを添加した。水素雰囲気下、大気圧下にて室温で合計２４時間、該反応混合物を撹拌した。次いで、該混合物をCeliteで濾過し、残留物を酢酸エチルで完全に洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物１９５ｍｇ（理論値の９６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１５分；ｍ／ｚ＝２６８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.５１−０.５９（ｍ，１Ｈ）、０.７４（ｔ，３Ｈ）、０.７７−０.８４（ｍ，１Ｈ）、０.９４−１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.０２−１.０９（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.８１（ｍ，２Ｈ）、２.６８−２.７５（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、５.０４−５.３９（ｍ，２Ｈ）、６.４１（ｄｄ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）。

実施例２１８Ａ
１−(３−アミノ−４−シクロプロピルベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

１−(３−アミノ−４−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル２００ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）をジオキサン６ｍｌに溶解し、該混合物をアルゴンで不活性処理し、シクロプロピルボロン酸１２２ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム２５６ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム６.５ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応混合物をマイクロウェーブＰＰＡＲａｔｕｓ（Biotage）中にて１５０℃の目標温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって、反応をチェックした後、さらにトリシクロヘキシルホスフィン１０ｍｇおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム１３ｍｇを計量して入れ、該反応混合物を１５０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、該混合物を、珪藻土を介して濾過し、残留物をジオキサンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製した。これにより、目標化合物１２０ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１４分；ｍ／ｚ＝２８８(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例２１９Ａ
１−{(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物）

１−[(３−アミノ−４−クロロフェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル]−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル６６１ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）および(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸５６０ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌおよびピリジン２ｍｌに溶解し、ＨＡＴＵ１.０３８ｇ（２.７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１→シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）によって精製した。これにより、標記化合物９１２ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.５５分；ｍ／ｚ＝５６１／５６３(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.５３−０.６２（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８４−０.９６（ｍ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，４.５Ｈ）、１.３０（ｓ，４.５Ｈ）、３.２９−３.４６（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１２（ｄ，０.５Ｈ）、４.１５（ｄ，０.５Ｈ）、４.７４（ｓ，１Ｈ）、７.０７−７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.５４（ｍ，６Ｈ）、９.９１（ｄ，１Ｈ）。

合成実施例１８９Ａ〜１９７Ａと同様にして、下記の化合物を得た：

実施例２２６Ａ
１−[(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液９.７ｍｌ（２４.３ｍｍｏｌ）を、−２０℃〜−３０℃に冷却したジイソプロピルアミン３.４ｍｌ（２４.３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２０ｍｌ中溶液に滴下した。添加終了後、該混合物を−２０℃〜−３０℃でさらに３０分撹拌した。次いで、該混合物を−７８℃に冷却し、この温度でシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル２.５３ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１５ｍｌ中溶液を滴下した。次いで、−７８℃で４時間後、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド３ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１５ｍｌ中溶液を添加した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、室温で３日間放置し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→２０：１）によって精製した。これにより、目標化合物３.２１ｇ（理論値の６０.６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝２.４２分；ｍ／ｚ＝３２８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.９１−１.０１（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.１２（ｍ，１Ｈ）、１.１４−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）、４.９１（ｄ，１Ｈ）、５.７４（ｄ，１Ｈ）、７.６７−７.７６（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｄ，１Ｈ）。

合成実施例２２６Ａと同様にして、下記の化合物を得た：

実施例２２８Ａ
１−[(３−アミノ−４−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル

１−[(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル２.７２ｇ（８.３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素（１０％）１７７ｍｇを添加した。該反応混合物を、定常水素雰囲気下、大気圧下にて３日間、強く撹拌した。次いで、該混合物をCeliteで濾過し、得られた濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。これにより、目標化合物１.９７ｇ（理論値の８０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０２分；ｍ／ｚ＝２９８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８６（ｍ，２Ｈ）、０.９５−１.０４（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）、４.９１（ｄ，１Ｈ）、５.１８（ｄ，１Ｈ）、５.２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.５１（ｄｄ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）。

合成実施例２２８Ａと同様にして、下記の化合物を得た：

実施例２３０Ａ
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物）

(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸２.６５ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）、１−[(３−アミノ−４−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１.９７ｇ（６.６２ｍｍｏｌ）および２（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）３.２７ｇ（８.６０ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中溶液を室温で３日間撹拌した。次いで、該混合物に酢酸エチル１００ｍｌを添加し、得られた溶液を１Ｍ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→４０：１→３０：１）によって精製した。この方法で得られた生成物を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で３回抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に、減圧下にて濃縮乾固した。これにより、目標化合物２.７５ｇ（理論値の７６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.３６分；ｍ／ｚ＝５４４／５４６(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７−０.８５（ｍ，５Ｈ）、０.９３−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，４.５Ｈ）、１.２２（ｓ，４.５Ｈ）、３.２７−３.４４（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.０８−４.１４（ｍ，１Ｈ）、４.９４−４.９８（ｍ，１Ｈ）、５.４０−５.４５（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.５３（ｄ，０.５Ｈ）、７.５５（ｄ，０.５Ｈ）、９.８５（ｄ，１Ｈ）。

合成実施例２３０Ａと同様にして、下記の化合物を得た：

実施例２３２Ａ
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(ビニルオキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物）

アルゴン下、１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロ−フェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物として）４７３ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２.４ｍｌに溶解し、室温でエチルビニルエーテル１.２４ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）およびビス(アセタト)(１,１０−フェナントロリン−Ｎ１,Ｎ１０)パラジウム［J. Org. Chem. 62, 1560-1562 (1997)］１１ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応溶液を５０℃に加熱し、この温度で２日間撹拌した。次いで、さらにエチルビニルエーテル１.２４ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）およびビス(アセタト)(１,１０−フェナントロリン−Ｎ１,Ｎ１０)パラジウム１１ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物の撹拌を５０℃で一夜続けた。この方法をさらに２回繰り返した。次いで、該反応溶液を室温に冷却し、減圧下にて濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン１：１）によって精製した。これにより、目標化合物２９８ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_t＝１.５３分；ｍ／ｚ＝５７０／５７２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４８−０.５９（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８２−０.９０（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.９９（ｍ，１Ｈ）、１.００−１.０８（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｓ，４.５Ｈ）、１.３２（ｓ，４.５Ｈ）、３.２８−３.４６（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、３.９４（ｄ，１Ｈ）、４.０７−４.１９（ｍ，２Ｈ）、５.４５（ｓ，１Ｈ）、６.３４−６.４４（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，６Ｈ）、９.９３（ｓ，１Ｈ）。

実施例２３３Ａ
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(シクロプロピルオキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物）

亜鉛／銅対６８ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル５ｍｌに溶解し、室温でクロロヨードメタン４１μl（０.５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応混合物に１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(ビニルオキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物として）２００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル１０ｍｌ中溶液を滴下した。次いで、該反応溶液を加熱環流し、一夜撹拌した。冷却後、該溶液を、珪藻土を介して濾過し、該珪藻土をジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。得られた濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮乾固した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：メタノール／水８０：２０、アイソクラチック）によって精製した。これにより、目標化合物５４ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.５２分；ｍ／ｚ＝５８４／５８６(Ｍ−Ｈ)^-。

実施例：
一般的な方法８：トリフルオロ酢酸を使用するtert−ブチルエステルの対応するカルボン酸による切断
０℃〜室温で、ジクロロメタン／ＴＦＡ比が約２：１〜１：２（ｖ／ｖ）となるまで、所定のtert−ブチルエステルのジクロロメタン（濃度約０.１〜２.０ｍｏｌ／ｌ；さらに水１滴）中溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加した。該混合物を室温で１〜２４時間撹拌した；必要に応じて、完全に変換されるまで、該混合物を最高４０℃に加温した。次いで、該反応混合物を室温で減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、シクロヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノール混合物で、必要に応じて、少量の酢酸を添加して、溶離）、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルまたはアセトニトリル／水混合物から結晶化または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配液）によって精製した。純粋な形態の目標生成物を単離するために、これらの精製方法を併用することもできる。

一般的な方法８に従って、以下の化合物を製造した：

実施例５０
(＋)−１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸

１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル５７３ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、室温でＴＦＡ２.５ｍｌを添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物に水を添加し、該混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、得られた結晶を、ヌッチェフィルターを介して吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物４４５ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２３分；ｍ／ｚ＝４７２／４７４(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８８（ｍ，５Ｈ）、１.０６−１.１４（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、３.２９−３.４５（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、７.４０−７.５０（ｍ，５Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋９５.４°、ｃ＝０.４０、メタノール。

実施例５１
(＋)−１−(３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−４−フルオロベンジル)−シクロプロパンカルボン酸

一般的な方法８に従って、(＋)−１−(３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１.５９ｇ（３.１ｍｍｏｌ）から標記化合物１.３６ｇ（理論値の９６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２０分；ｍ／ｚ＝４５８(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７３−０.８４（ｍ，５Ｈ）、１.０５−１.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，２Ｈ）、４.０６−４.１４（ｍ，１Ｈ）、６.９５−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.６７（ｄｄ，１Ｈ）、１０.０１（ｓ，１Ｈ）、１２.１２（ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋１２５.６°、ｃ＝０.５４５、クロロホルム。

実施例５２
１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸

１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}−２−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル２２.０ｍｇ（０.０４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０.１９ｍｌに溶解し、室温でＴＦＡ０.５ｍｌを添加した。室温で１時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で一夜乾燥させた。これにより、目標化合物１７.８ｍｇ（理論値の８２.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１４分；ｍ／ｚ＝４９２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７４−０.８４（ｍ，５Ｈ）、１.０６−１.１８（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，２Ｈ）、３.１９−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、７.２３−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.５０（ｍ，４Ｈ）、１０.０２（ｓ，１Ｈ）。

実施例５３
(＋／−)−１−[３−({シクロペンチル[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸

(＋／−)−１−[３−({シクロペンチル[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル４.８３ｇ（９.６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、水１滴を添加した後、室温でＴＦＡ７.５ｍｌを添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）によって精製した。これにより、目標化合物３.８９ｇ（理論値の９０.８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４６分；ｍ／ｚ＝４４６(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７４−０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９６（dq、１Ｈ）、１.０７−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.２４−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.７４−１.８７（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｄｔ，１Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.７３（ｍ，２Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）、１２.０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例５４
(＋)−１−[３−({(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸

上記で得た１−[３−({シクロペンチル[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸のラセミ体（実施例５３）から、キラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：７０％イソヘキサン／３０％（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によって(＋)−エナンチオマーを単離した。ラセミ体３.９０ｇから(＋)−エナンチオマー１.６９ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１５分；ｍ／ｚ＝４４６(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８５（ｍ，２Ｈ）、０.９０−１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.０８−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.２２−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.７５−１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｄｔ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、３.５３（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.３８−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.７６（ｍ，２Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）、１２.０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋３７.３°、ｃ＝０.７００、クロロホルム。

実施例５５
(＋／−)−１−(３−{[(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸

(＋／−)−１−(３−{[(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル６.６０ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４１.８ｍｌに溶解し、水１滴を添加した後、室温でＴＦＡ１０.９ｍｌを添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、まず、高真空下で乾燥させ、次いで、ジイソプロピルエーテルで粉砕した。得られた固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、目標化合物４.５２ｇ（理論値の７７.８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４３分；ｍ／ｚ＝４１２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７３−０.８２（ｍ，２Ｈ）、０.９０−１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.０８−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.７１−１.８５（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、３.４０（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.３２−７.５０（ｍ，６Ｈ）、１０.０２（ｓ，１Ｈ）、１２.１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例５６
(＋)−１−(３−{[(２Ｓ)−２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルアセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸

上記で得られた１−(３−{[(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−ベンジル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ体（実施例５５）から、キラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.１６ｍｌ；温度：２８℃；移動相：７５％イソヘキサン／２５％（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によって(＋)−エナンチオマーを単離した。ラセミ体４.５２ｇから(＋)−エナンチオマー１.９０ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２３分；ｍ／ｚ＝４１２(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８２（ｍ，２Ｈ）、０.８９−１.０１（ｍ，１Ｈ）、１.０８−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.７２−１.８４（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、３.４０（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.３２−７.４７（ｍ，６Ｈ）、１０.０２（ｓ，１Ｈ）、１２.０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋３１.４°、ｃ＝０.５６０、クロロホルム。

実施例５７および実施例５８
上記で得られた１−(３−{[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]−アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ体（実施例１）を、キラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.３５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：８０％イソヘキサン／２０％（エタノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によってエナンチオマーに分離した。ラセミ体１５０ｍｇからエナンチオマー１（実施例５７）６７ｍｇおよびエナンチオマー２（実施例５８）７２ｍｇを得た。

実施例５７（エナンチオマー１）：
(＋)−１−(３−{[(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルアセチル]アミノ}ベンジル)−シクロプロパンカルボン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２８分；ｍ／ｚ＝４３０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９４−１.０４（ｍ，１Ｈ）、０.９４−１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.６１（ｍ，５Ｈ）、１.６２−１.７９（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.５５（ｍ，１Ｈ，不明瞭）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｄ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、１０.１３（ｓ，１Ｈ）、１２.１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋４３.６°、ｃ＝０.５２０、クロロホルム。

実施例５８（エナンチオマー２）：
(−)−１−(３−{[(２Ｒ)−２−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロペンチルアセチル]アミノ}ベンジル)−シクロプロパンカルボン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２８分；ｍ／ｚ＝４３０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８４（ｍ，２Ｈ）、０.９４−１.０３（ｍ，１Ｈ）、１.０７−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.６１（ｍ，５Ｈ）、１.６３−１.７９（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.５７（ｍ，１Ｈ，不明瞭）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｄ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、１０.１３（ｓ，１Ｈ）、１２.１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝−３９.７°、ｃ＝０.５４０、クロロホルム。

実施例５９
(＋／−)−１−(３−{[２−(４−エチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸

(＋／−)−１−(３−{[２−(４−エチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１.５２ｇ（３.１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、室温でＴＦＡ１２ｍｌを添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で一夜乾燥させた。この残留物をアセトニトリルで粉砕し、得られた固体を吸引濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、目標化合物１.１６ｇ（理論値の８６.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４２分；ｍ／ｚ＝４３４(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８２（ｍ，５Ｈ）、１.０８−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、２.５７（ｑ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、３.３１−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.１７−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、１０.１３（ｓ，１Ｈ）、１２.０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例６０
(＋)−１−(３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−エチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロ−プロパンカルボン酸（エナンチオマー１）

上記で得られた１−(３−{[２−(４−エチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ体（実施例５９）をキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.２ｍｌ；温度：２８℃；移動相：７５％イソヘキサン／２５％（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によって分離した。ラセミ体１３００ｍｇからエナンチオマー１６４１ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４１分；ｍ／ｚ＝４３４(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８２（ｍ，５Ｈ）、１.１１（ｑ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）、２.５５−２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、３.２９−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.１８−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、１０.１３（ｓ，１Ｈ）、１２.０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋７３.８°、ｃ＝０.５６０、クロロホルム。

実施例６１および実施例６２
上記で得られた１−(３−{[(４−クロロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ体（実施例８）をキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.３５ｍｌ；温度：３５℃；移動相：３０％イソヘキサン／７０％イソプロパノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によってエナンチオマーに分離した。ラセミ体１６７ｍｇからエナンチオマー１（実施例６１）９５ｍｇおよびエナンチオマー２（実施例６２）８９ｍｇを得た（ともに、なおも残留溶媒を含んでいる）。

実施例６１（エナンチオマー１）：
(−)−１−(３−{[(２Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルアセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２６分；ｍ／ｚ＝４３０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.６７−０.７２（ｍ，２Ｈ）、０.９０−０.９８（ｍ，１Ｈ）、１.００−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.６９（ｍ，４Ｈ）、１.７２−１.８６（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，２Ｈ）、３.６０（ｄ，１Ｈ）、６.９８−７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.０５−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝−６５.７°、ｃ＝０.３６０、クロロホルム。

実施例６２（エナンチオマー２）：
(＋)−１−(３−{[(２Ｓ)−２−(４−クロロフェニル)−２−シクロペンチルアセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２６分；ｍ／ｚ＝４３０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、０.９０−０.９９（ｍ，１Ｈ）、１.０１−１.０４（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.７４−１.８５（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，２Ｈ）、３.６０（ｄ，１Ｈ）、６.９８−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.０５−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋６３.５°、ｃ＝０.５５０、クロロホルム。

実施例６３
(＋)−１−(４−フルオロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−(４−ビニルフェニル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸

室温で、(＋)−１−(４−フルオロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−(４−ビニルフェニル)ブタノイル]−アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル１２０ｍｇ（０.２３７ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液１.７ｍｌで処理した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ドライアイスで凍結させ、その後、高真空下にて凍結乾燥させた。得られた生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、高真空下で泡沫化させた。これにより、目標化合物６９ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１９分；ｍ／ｚ＝４５０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８２（ｍ，５Ｈ）、１.０９（ｑ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，２Ｈ）、３.３４−３.４２（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，１Ｈ）、５.２７（ｄ，１Ｈ）、５.８３（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄｄ，１Ｈ）、６.９５−７.０３（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄｄ，１Ｈ）、９.９８（ｓ，１Ｈ）、１２.１２（ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋３７.７°、ｃ＝０.３８５、クロロホルム。

実施例６４
(＋)−１−(３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−アセチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸

室温で、(＋)−１−[４−フルオロ−３−({(２Ｓ,３Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−[４−(１−フルオロビニル)フェニル]−３−メチル−ブタノイル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル９０ｍｇ（０.１７２ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液５.２ｍｌ中にて一夜撹拌した。次いで、該反応混合物をドライアイスで凍結させ、その後、高真空下で凍結乾燥させた。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって精製した。これにより、標記化合物２７ｍｇ（理論値の３３.７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.０５分；ｍ／ｚ＝４６５(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８３（ｍ，５Ｈ）、１.０９（ｑ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｄｄ，１Ｈ）、４.１９（ｄ，１Ｈ）、６.９６−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.５５−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，１Ｈ）、７.９４−８.００（ｍ，２Ｈ）、１０.０６（ｓ，１Ｈ）、１２.１２（ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋１２１.８°、ｃ＝０.４９、クロロホルム。

実施例６５
１−(３−{[(４−クロロフェニル)(２,２−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸（ラセミジアステレオマー混合物）

１−(３−{[(４−クロロフェニル)(２,２−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ラセミジアステレオマー混合物として）７５０ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１.６ｍｌに溶解し、室温でＴＦＡ５.５ｍｌを添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、次いで、アセトニトリルで粉砕した。得られた沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をもう一度アセトニトリルで粉砕し、さらなる固体バッチを単離した。この方法をもう一度繰り返し、次いで、全ての固体バッチを合わせた。これにより、標記化合物を４種類の異性体の混合物として合計５５３ｍｇ（理論値の８２.６％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１８分；ｍ／ｚ＝４６６(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例６６〜６８
上記で得られたラセミ体ジアステレオマー１−(３−{[(４−クロロフェニル)(２,２−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸の混合物（実施例６５）を、さらに、キラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：１０μl；温度：４０℃；移動相：８０％イソヘキサン／２０％（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によって分離した。ジアステレオマー混合物５４０ｍｇから純粋な異性体１（実施例６６）１６３ｍｇを得た。異性体２および異性体３を、まず、混合物として得、これを同キラル相による別の分取ＨＰＬＣ［注入量：１０μl；温度：４０℃；移動相：８５％イソヘキサン／１５％（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によって分離した。これにより、純粋な異性体２（実施例６７）１４０ｍｇおよび純粋な異性体３（実施例６８）１０７ｍｇを得た。

実施例６６（異性体１＝ジアステレオマー２のエナンチオマー１）：
(−)−１−(３−{[(２Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−２−(２,２−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３３分；ｍ／ｚ＝４６６(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７３−０.８１（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.９８−２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，２Ｈ）、２.９９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，１Ｈ）、６.９４−７.０３（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.７５（ｍ，１Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、１２.１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝−７９.１°、ｃ＝０.５２５、クロロホルム。

実施例６７（異性体２＝ジアステレオマー１のエナンチオマー２）：
(＋)−１−(３−{[(２Ｓ)−２−(４−クロロフェニル)−２−(２,２−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３３分；ｍ／ｚ＝４６６(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７３−０.８１（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.９７−２.２４（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，２Ｈ）、３.０１−３.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，１Ｈ）、６.９３−７.０２（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.７３（ｍ，１Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、１２.０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋８９.６°、ｃ＝０.４８０、クロロホルム。

実施例６８（異性体３＝ジアステレオマー２のエナンチオマー２）：
(＋)−１−(３−{[(２Ｓ)−２−(４−クロロフェニル)−２−(２,２−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３２分；ｍ／ｚ＝４６６(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８２（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.９４−２.２２（ｍ，３Ｈ）、２.８０（ｓ，２Ｈ）、２.８５−３.０２（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，１Ｈ）、６.９６−７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.０７−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.９８（ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋９６.２°、ｃ＝０.４６０、クロロホルム。

実施例６９
１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー混合物）

１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−ベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物として）１.８０ｇ（３.１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、室温で、ＴＦＡ４.９ｍｌを添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した（移動相：まず、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１→５：１）。これにより、目標化合物１.２５ｇ（理論値の７７.１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２０分；ｍ／ｚ＝５１０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：両ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.８１−１.９４（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.７５（ｍ，１Ｈ）、３.３６−３.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５−７.６１（ｍ，６Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）、１３.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例７０および実施例７１
上記で得られた１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（実施例６９）のジアステレオマー混合物をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.０８ｍｌ；温度：２５℃；移動相：９０％イソヘキサン／１０％エタノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ］によって分離した。ジアステレオマー混合物１.２５ｇから、まず、わずかに不純物を含む形態でジアステレオマー１２９８ｍｇおよびジアステレオマー２４００ｍｇを得た。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：メタノール／水）によるさらなる精製によって、純粋なジアステレオマー１（実施例７０）２００ｍｇおよび純粋なジアステレオマー２（実施例７１）２０２ｍｇを得た。

実施例７０
(＋)−１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー１）

ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２０分；ｍ／ｚ＝５１０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.７６−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｄ，１Ｈ）、３.３４−３.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.０１−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.５６（ｍ，６Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）、１３.２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋６４.１°、ｃ＝０.４８、クロロホルム。

実施例７１
(＋)−１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−２,２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー２）

ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２０分；ｍ／ｚ＝５１０(Ｍ＋Ｈ)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.７９−１.９５（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｄ，１Ｈ）、３.３４−３.４０（ｍ，１Ｈ，不明瞭）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、７.４２−７.５４（ｍ，５Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）、１３.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋３２.３°、ｃ＝０.５３０、クロロホルム。

実施例７２〜７５
１−(４−クロロ−３−{[(４−クロロフェニル)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−ベンジル)シクロプロパンカルボン酸（異性体１〜４）

１−(４−クロロ−３−{[(４−クロロフェニル)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例３５）３４０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃］によって分離した。これにより、４種類の異性体を得た：

実施例７２（異性体１）：
収量５６ｍｇ
Ｒ_t＝７.３１分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２２分；ｍ／ｚ＝４８０／４８２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８３（ｍ，２Ｈ）、１.０６−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９７−２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.７６−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.３８−７.４９（ｍ，５Ｈ）、９.７７（ｓ，１Ｈ）、１１.９５−１２.３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例７３（異性体２）：
収量４８ｍｇ
Ｒ_t＝８.０３分；化学的純度：＞９８.５％；＞９９％ｅｅ；＞９８％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２３分；ｍ／ｚ＝４８０／４８２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８４（ｍ，２Ｈ）、１.０６−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.８３−２.２０（ｍ，３Ｈ）、２.２６−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.５０（ｍ，５Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）、１１.９０−１２.３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例７４（異性体３）：
収量５７ｍｇ
Ｒ_t＝９.９４分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２３分；ｍ／ｚ＝４８０／４８２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ：実施例７３を参照。

実施例７５（異性体４）：
収量６８ｍｇ
Ｒ_t＝１０.７９分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２２分；ｍ／ｚ＝４８０／４８２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ：実施例７２を参照。

実施例７６〜７９
１−(３−{[(４−クロロフェニル)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸（異性体１〜４）

１−(３−{[(４−クロロフェニル)(３,３−ジフルオロシクロ−ペンチル)アセチル]アミノ}−４−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例３４）１３１０ｍｇ（２.８１ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］によって分離した。ピーク１およびピーク２を、同一カラムにて移動相組成物イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）を使用して、他は同一の条件下で、分離した。これにより、４種類の異性体を得た：

実施例７６（異性体１）：
収量２４５ｍｇ
Ｒ_t＝５.９３分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
Ｒ_t＝６.３９分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３５分；ｍ／ｚ＝４６４／４６６(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８３（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０６−２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，１Ｈ）、６.９９−７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.０７−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.４７（ｍ，４Ｈ）、７.６１−７.６７（ｍ，１Ｈ）、９.９４（ｓ，１Ｈ）、１１.７０−１２.５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例７７（異性体２）：
収量２１０ｍｇ
Ｒ_t＝６.０９分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｅｅ；＞９８.５％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
Ｒ_t＝６.９３分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｅｅ；＞９８.５％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３５分；ｍ／ｚ＝４６４／４６６(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８３（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.７９−２.２０（ｍ，３Ｈ）、２.２３−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，１Ｈ）、７.００−７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.０７−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.４８（ｍ，４Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，１Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）、１１.４４−１２.６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例７８（異性体３）：
収量２２４ｍｇ
Ｒ_t＝６.６５分；化学的純度：＞９９％；＞９８.７％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
Ｒ_t＝６.３５分；化学的純度：＞９９％；＞９８.７％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３５分；ｍ／ｚ＝４６４／４６６(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ：実施例７７を参照。

実施例７９（異性体４）：
収量２７６ｍｇ
Ｒ_t＝８.８１分；化学的純度：＞９８.５％；＞９９％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
Ｒ_t＝７.２０分；化学的純度：９９％；＞９８.７％ｅｅ；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３５分；ｍ／ｚ＝４６４／４６６(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ：実施例７６を参照。

実施例８０および実施例８１
１−[３−({４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)ベンジル]シクロ−プロパンカルボン酸（異性体１および２）

１−[３−({４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例３６）１２０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）８８：１２（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］によって分離した。これにより、２種類の異性体を得た：

実施例８０（異性体１）：
収量４０ｍｇ
Ｒ_t＝６.１０分；化学的純度：＞９７％；＞９９％ｅｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２１分；ｍ／ｚ＝４７４(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例８１（異性体２）：
収量４２ｍｇ
Ｒ_t＝６.９５分；化学的純度：＞９９％；＞９８％ｅｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２１分；ｍ／ｚ＝４７４(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例８２および実施例８３
１−[４−クロロ−３−({４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−[４−(２,２,２−トリフルオロエチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)−ベンジル]シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマー１および２）

１−[４−クロロ−３−({４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−[４−(２,２,２−トリフルオロエチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物（実施例４６）１２０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）をキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４５℃］によってエナンチオマーに分離した：

実施例８２（エナンチオマー１）：
収量５５ｍｇ
Ｒ_t＝４.２３分；化学的純度：９７.５％；９９％ｅｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２０分；ｍ／ｚ＝５２０／５２２(Ｍ−Ｈ)^-。
[α]_D ²⁰＝＋８５.３°、ｃ＝０.３１、メタノール。

実施例８３（エナンチオマー２）：
収量５６ｍｇ
Ｒ_t＝７.４５分；化学的純度：９９％；９９％ｅｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２０分；ｍ／ｚ＝５２０／５２２(Ｍ−Ｈ)^-。
[α]_D ²⁰＝−７８°、ｃ＝０.２５５、メタノール。

実施例８４および実施例８５
１−(３−{[２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸（エナンチオマー１および２）

１−(３−{[２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物（実施例４５）４００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）をキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］によってエナンチオマーに分離した：

実施例８４（エナンチオマー１）：
収量２４７ｍｇ（なおも残留溶媒を含んでいる）
Ｒ_t＝７.４２分；＞９９％ｅｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２０分；ｍ／ｚ＝４３８／４４０(Ｍ−Ｈ)^-。
[α]_D ²⁰＝＋６０.８°、ｃ＝０.３５、メタノール。

実施例８５（エナンチオマー２）：
収量２８８ｍｇ（なおも残留溶媒を含んでいる）
Ｒ_t＝９.１８分；＞９９％ｅｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２０分；ｍ／ｚ＝４３８／４４０(Ｍ−Ｈ)^-。
[α]_D ²⁰＝−５８.１°、ｃ＝０.３７、メタノール。

実施例８６および実施例８７
１−(３−{[４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−(４−メチルフェニル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸（エナンチオマー１および２）

１−(３−{[４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−(４−メチル−フェニル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物（実施例４７）３３９ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）キラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］によってエナンチオマーに分離した：

実施例８６（エナンチオマー１）：
収量１９２ｍｇ（なおも残留溶媒を含んでいる）
Ｒ_t＝４.４０分；＞９９％ｅｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１６分；ｍ／ｚ＝４１８(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.６７−０.８９（ｍ，５Ｈ）、１.０３−１.１７（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、３.２５−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，２Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、１０.１２（ｓ，１Ｈ）、１１.００−１２.９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例８７（エナンチオマー２）：
収量１６８ｍｇ（なおも残留溶媒を含んでいる）
Ｒ_t＝５.１０分；＞９９％ｅｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１６分；ｍ／ｚ＝４１８(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ：実施例８６を参照。

実施例８８
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー混合物）

１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−ブタノイル]アミノ}フェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物として）１５１ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２.９ｍｌに溶解し、室温でＴＦＡ１.０ｍｌを添加した。室温で３０分後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水）によって精製した。これにより、目標化合物８７ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４４分；ｍ／ｚ＝５２１(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：両ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.３７−０.４５（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８２−１.０５（ｍ，３Ｈ）、３.１３／３.１４（各々ｓ，一緒に３Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、６.９８−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.５５（ｍ，６Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）。

実施例８９および実施例９０
(＋)−１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー１および２）

上記で得られた１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例８８）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；注入量：０.４０ｍｌ；温度：２５℃；移動相：９０％イソヘキサン／１０％イソプロパノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によって分離した。ジアステレオマー混合物６３ｍｇからジアステレオマー１（実施例８９）２６ｍｇおよびジアステレオマー２（実施例９０）３４ｍｇを得た。

実施例８９（ジアステレオマー１）：
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２２分；ｍ／ｚ＝５０２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.３５−０.５０（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８３−１.０５（ｍ，３Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８−７.５４（ｍ，６Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）、１２.３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋２８°、ｃ＝０.２５５、クロロホルム。

実施例９０（ジアステレオマー２）：
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２２分；ｍ／ｚ＝５０２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.３６−０.５２（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８２−１.０４（ｍ，３Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、７.４４−７.５２（ｍ，５Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）、１２.３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋６６°、ｃ＝０.２４０、クロロホルム。

実施例９１
１−{(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー混合物）

１−{(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物として）８８５ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、室温でＴＦＡ２.４ｍｌを添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：メタノール／水）によって精製した。これにより、目標化合物４５６ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２２分；ｍ／ｚ＝５０５／５０７(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４１−０.４９（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８３−１.０４（ｍ，３Ｈ）、３.２９−３.４５（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，１Ｈ）、７.０７−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.５１（ｍ，６Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）、１２.２１−１２.５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

一般的な方法８に従って、下記の例を製造した：

実施例９８
１−[１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー混合物）

１−[１−(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−ブタノイル]アミノ}フェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物として）７９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を酢酸３ｍｌに溶解し、濃塩酸１.５ｍｌを添加し、該混合物を１００℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：メタノール／水７：３）によって精製した。これにより、目標化合物３６ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_t＝１.３３分；ｍ／ｚ＝５００／５０２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：両ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.４７−０.５８（ｍ，１Ｈ）、０.６８−０.７７（ｍ，４Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.９３−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.８９（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.７６（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.４５（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.５０（ｍ，５Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、１２.００−１２.２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

実施例９９および実施例１００
(＋)−１−{(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマーおよび２）

１−{(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例９１）４３０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］によって分離した：

実施例９９（ジアステレオマー１）：
収量１８０ｍｇ
Ｒ_t＝６.５１分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１８分；ｍ／ｚ＝５０５／５０７(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４２−０.４９（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８３−０.９０（ｍ，１Ｈ）、０.９０−０.９７（ｍ，１Ｈ）、０.９７−１.０４（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.４７（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，５Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）、１２.２２−１２.４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋５４.０°、ｃ＝０.５１、クロロホルム。

実施例１００（ジアステレオマー２）：
収量２１５ｍｇ
Ｒ_t＝７.６８分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.１８分；ｍ／ｚ＝５０５／５０７(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４１−０.４８（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８３−０.９６（ｍ，１Ｈ）、０.９７−１.０６（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.４９（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１４（ｄ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、７.４３−７.５２（ｍ，５Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）、１２.０８−１２.５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋９６.４°、ｃ＝０.４７、クロロホルム。

実施例１０１および実施例１０２
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(エトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー１および２）

１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(エトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例９２）１３０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９３：７（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］によって分離した：

実施例１０１（ジアステレオマー１）：
収量５６ｍｇ（なおも残留溶媒を含んでいる）
Ｒ_t＝５.７９分；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２７分；ｍ／ｚ＝５１６／５１８(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４１−０.５０（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８３−０.８９（ｍ，１Ｈ）、０.８９−０.９６（ｍ，１Ｈ）、０.９７−１.０７（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｔ，３Ｈ）、３.２１−３.４６（ｍ，３Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、４.９６（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，５Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）、１２.２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋５４.０°、ｃ＝０.４２、クロロホルム。

実施例１０２（ジアステレオマー２）：
収量７７ｍｇ（なおも残留溶媒を含んでいる）
Ｒ_t＝６.１７分；＞９６％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２７分；ｍ／ｚ＝５１６／５１８(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.４０−０.４７（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８３−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.９７−１.１０（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｔ，３Ｈ）、３.２１−３.４６（ｍ，３Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、７.４４−７.５１（ｍ，５Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）、１２.１７−１２.４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋９３.６°、ｃ＝０.４０５、クロロホルム。

実施例１０３および実施例１０４
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー１および２）

１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例９３）８５０ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）をさらにキラル相での超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：一酸化炭素／メタノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１００ｍｌ／分；圧力：１２０バール；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］によって分離した：

実施例１０３（ジアステレオマー１）：
収量２７１ｍｇ
Ｒ_t＝１１.４４分；化学的純度：＞９５％；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(メタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３２分；ｍ／ｚ＝４８８／４９０(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.６５−０.７４（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８７−０.９４（ｍ，１Ｈ）、０.９６−１.０５（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.４５（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，ほぼ１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）、１１.７５−１２.６４（ｂｒ．ｓ，ほぼ１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋９６.１°、ｃ＝０.４７、クロロホルム。

実施例１０４（ジアステレオマー２）：
収量２９０ｍｇ
Ｒ_t＝１５.２４分；化学的純度：＞９６％；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(メタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.３２分；ｍ／ｚ＝４８８／４９０(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.６４−０.７３（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８８−０.９６（ｍ，１Ｈ）、０.９６−１.０５（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.４４（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，ほぼ１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.４２−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）、１１.５２−１２.８０（ｂｒ．ｓ，ほぼ１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋５７.３°、ｃ＝０.４６５、クロロホルム。

実施例１０５および実施例１０６
１−{(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロブタンカルボン酸（ジアステレオマー１および２）

１−{(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロブタンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例９４）２６０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣによって［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９２：８（ｖ／ｖ）；流速：１１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２３℃］によって分離した：

実施例１０５（ジアステレオマー１）：
収量１２７ｍｇ
Ｒ_t＝８.２８分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_t＝１.２９分；ｍ／ｚ＝５１９／５２１(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.２８−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.２０（ｍ，３Ｈ）、２.２０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.４７（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.４４−７.５１（ｍ，４Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）、１２.２４−１２.４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋２５.４°、ｃ＝０.４１、クロロホルム。

実施例１０６（ジアステレオマー２）：
収量９４ｍｇ
Ｒ_t＝９.０５分；化学的純度：＞９９％；＞９８％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_t＝１.２９分；ｍ／ｚ＝５１９／５２１(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.２７−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.９８−２.１９（ｍ，３Ｈ）、２.１９−２.２９（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.５０（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）、１２.２１−１２.４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋５４.０°、ｃ＝０.５１、クロロホルム。

実施例１０７および実施例１０８
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(メトキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸（ジアステレオマー１および２）

１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(メトキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例９５）２２０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９２：８（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］によって分離した：

実施例１０７（ジアステレオマー１）：
収量１１３ｍｇ
Ｒ_t＝５.５９分；化学的純度：＞９６.５％；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４９分；ｍ／ｚ＝５１６／５１８(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.２８−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.３０（ｍ，４Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.４６（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）、１２.０３−１２.６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋２５.４°、ｃ＝０.４１、クロロホルム。

実施例１０８（ジアステレオマー２）：
収量９８ｍｇ
Ｒ_t＝６.２７分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_t＝１.４９分；ｍ／ｚ＝５１６／５１８(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.２７−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.９８−２.２９（ｍ，４Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.２７−３.４５（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）、１２.０２−１２.６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋５４.０°、ｃ＝０.５１、クロロホルム。

実施例１０９および実施例１１０
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(エトキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸（ジアステレオマー１および２）

１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(エトキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例９６）２５５ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＣｈｉｒａｃｅｌＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］によって分離した：

実施例１０９（ジアステレオマー１）：
収量７７ｍｇ
Ｒ_t＝５.３５分；化学的純度：＞９８％；＞９８.５％ｄｅ
［カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２９分；ｍ／ｚ＝５３０／５３２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０６（ｔ，３Ｈ）、１.２８−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.９７−２.２９（ｍ，４Ｈ）、３.２８（q、２Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、３.３３−３.４５（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１４（ｄ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.５３−７.５７（ｍ，１Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）、１２.３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋３８.７°、ｃ＝０.５１、クロロホルム。

実施例１１０（ジアステレオマー２）：
収量６０ｍｇ
Ｒ_t＝５.７７分；化学的純度：＞９８％；＞９７.８％ｄｅ
［カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.３０分；ｍ／ｚ＝５３０／５３２(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０７（ｔ，３Ｈ）、１.２７−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.２９（ｍ，４Ｈ）、３.２８（q、２Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、３.３２−３.４７（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１４（ｄ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）、１２.３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
[α]_D ²⁰＝＋１０９.３°、ｃ＝０.４１５、クロロホルム。

一般的な方法８に従って、下記の２つの例を製造した：

実施例１１３および実施例１１４
１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(シクロプロピルオキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー１および２）

１−[(４−クロロ−３−{[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(４−クロロフェニル)−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(シクロプロピルオキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物（実施例１１２）５８ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）をさらにキラル相による分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９５：５（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］によって分離した：

実施例１１３（ジアステレオマー１）：
収量１２ｍｇ
Ｒ_t＝４.６１分；化学的純度：＞９９％；＞９９％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２６分；ｍ／ｚ＝５２８／５３０(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.２７−０.４２（ｍ，３Ｈ）、０.４３−０.５０（ｍ，１Ｈ）、０.５５−０.６３（ｍ，１Ｈ）、０.７６−０.８３（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８８−０.９５（ｍ，１Ｈ）、０.９６−１.０４（ｍ，１Ｈ）、３.０８−３.１５（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.４５（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１４（ｄ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.４４−７.５１（ｍ，５Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）、１２.１０−１２.５５（ｂｒ．ｓ，ほぼ１Ｈ）。

実施例１１４（ジアステレオマー２）：
収量１０ｍｇ
Ｒ_t＝５.０９分；化学的純度：＞９９％；＞９８.５％ｄｅ
［カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／(エタノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_t＝１.２６分；ｍ／ｚ＝５２８／５３０(Ｍ−Ｈ)^-。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ［ｐｐｍ］＝０.２８−０.４２（ｍ，３Ｈ）、０.４３−０.５１（ｍ，１Ｈ）、０.５５−０.６４（ｍ，１Ｈ）、０.７５−０.８６（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，３Ｈ）、０.８８−０.９５（ｍ，１Ｈ）、０.９６−１.０３（ｍ，１Ｈ）、３.０８−３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.４５（ｍ，１Ｈ、Ｈ₂Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、４.１４（ｄ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.４４−７.５３（ｍ，５Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）、１２.３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

Ｂ．薬理活性の評価
本発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにて明らかにされ得る：

Ｂ−１．インビトロにおける組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激
ニトロプルシドナトリウムと共にまたはなしで、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−[４,３ａ]−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）と共にまたはなしで、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激についての研究を、以下の文献で詳細に記載される方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. GerzerおよびJ.-P. Stasch, “Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus／Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide”, J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼは、サンプルバッファーにＴｗｅｅｎ２０を添加することで得られる（最終濃度０.５％）。

試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｘ倍刺激として報告される。実施例５０についての結果を表１Ａに、実施例９９についての結果を表１Ｂに示す：

［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−[４,３ａ]−キノキサリン−１−オン］。

ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが表１Ａおよび表１Ｂより明らかである。さらには、実施例５０または実施例９９とＮＯドナーである２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）との組み合わせは、相乗作用を示さず、すなわち、ＤＥＡ／ＮＯの作用はヘム依存性機構を介して作用するｓＧＣ活性化剤で期待されるようには強化されない。加えて、本発明のｓＧＣ活性化剤の作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤ＯＤＱ、１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−［４,３ａ］−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）によって遮断されず、実際には増強されている。かくして、表１Ａおよび１Ｂの結果は、本発明の化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤としての作用機序を裏付ける。

Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用
本発明の化合物の細胞作用を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。

本発明の化合物の代表的な結果を表２に列挙する：

（ＭＥＣ＝最小有効濃度）。

比較すると、この試験では、ＰＰＡＲアゴニストであると記載されている従来技術から選択された２つの化合物、１−(３−{[(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ］メチル}−４−メトキシベンジル)シクロプロパンカルボン酸および２−(３−{[(２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル}−４−エトキシベンジル)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［それぞれ、ＥＰ１４５２５２１Ａ１の実施例１１および実施例７３］は、＞１０μｍのＭＥＣを有する（下記の試験Ｂ−６の結果も参照）。

Ｂ−３．ｓＧＣ酵素活性の刺激
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、刺激によりＧＴＰをｃＧＭＰおよびピロリン酸（ＰＰｉ）に変換する。ＰＰｉは下記のアッセイを利用して検出される。該アッセイで生成されるシグナルは、反応の進行と共に増加し、所定の刺激の下でｓＧＣ酵素活性の尺度として供する。

該アッセイを実施するために、酵素溶液［５０ｍＭＴＥＡ、２ｍＭＭｇＣｌ₂、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の０〜１０ｎＭ可溶性グアニル酸シクラーゼ（Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999) に従って調製）］２９μｌを、まず、マイクロプレートに導入し、（ＤＭＳＯによる連続希釈溶液として）試験されるべき１μｌの物質を添加する。該混合物を室温で１０分間インキュベートする。次いで、検出混合物［５０ｍＭＴＥＡ、２ｍＭＭｇＣｌ₂、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の１.２ｎＭのＦｉｒｅｆｌｙＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ（Photinus pyralis luciferase、Promega）、２９μＭのデヒドロルシフェリン（Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957)に従って調製）、１２２μＭのルシフェリン（Promega）、１５３μＭのＡＴＰ（Sigma）および０.４ｍＭＤＴＴ（Sigma）］２０μｌを添加する。基質溶液［５０ｍＭＴＥＡ、２ｍＭＭｇＣｌ₂、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の１.２５ｍＭのグアノシン５’−トリホスフェート（Sigma）］２０μｌを加えることによって、酵素反応を開始させ、ルミノメーターにて連続的に測定する。試験されるべき物質による刺激の程度は、非刺激反応のシグナルと比較して測定され得る。

ヘム不含グアニル酸シクラーゼの活性化は、２５μＭの１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ[４,３−ａ]キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を酵素溶液に添加し、その後、３０分間インキュベートし、天然の酵素の刺激と比較して試験される。

本発明の化合物についての代表的な結果を表３に列挙する：

（ＭＥＣ＝最小有効濃度；ＥＣ₅₀＝最大の効能の５０％となる濃度）。

比較すると、この試験では、ＰＰＡＲアゴニストであると記載されている従来技術から選択された２つの化合物、１−(３−{[(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル}−４−メトキシベンジル)シクロプロパンカルボン酸および２−(３−{[(２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル}−４−エトキシベンジル)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［それぞれ、ＥＰ１４５２５２１Ａ１の実施例１１および実施例７３］は、＞１０μｍのＭＥＣを有する（下記の試験Ｂ−６の結果も参照）。

Ｂ−４．インビトロにおける血管弛緩作用
ウサギをチオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射によって麻酔して殺屠し、失血させる。伏在動脈を摘出し、３ｍｍ幅の環に分ける。端が開口し、０.３ｍｍ厚の特別なワイヤー（Ｒｅｍａｎｉｕｍ（登録商標））でできた一対の三角形のフックに、各ケースにて一つずつ環を固定する。各環を、３７℃で、カルボゲンを通気し、以下の組成を有する、クレブス−ヘンゼライト溶液を含む５ｍｌの臓器浴中で初張力の下に置く：ＮａＣｌ１１９ｍＭ；ＫＣｌ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ１ｍＭ；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ１．４ｍＭ；ＫＨ₂ＰＯ₄ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ₃ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０．００１％。ＳｔａｔｈａｍＵＣ２セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２ＨＣ、ＫｅｉｔｈｌｅｙＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Munich）を介して増幅してデジタル化し、並行してチャート記録計に記録する。フェニレフリンの添加で収縮が誘発される。

数回（一般に４回）のコントロールサイクルの後、研究物質を実験毎に増加する量で加え、試験物質の影響下で達成される収縮レベルを、直前の実験で得られる収縮レベルと比較する。先行対照で達成された収縮が５０％軽減するのに必要な濃度をこれより算定する（ＩＣ₅₀）。標準的な適用容量は５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は０.１％に相当する。

本発明の化合物の代表的な結果を表４に列挙する：

Ｂ−５．意識のあるＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定
Data Sciences International DSI, USAより市販されているテレメトリーシステムを利用し、意識のあるＳＨラットについて以下に記載されるように測定する。

該システムは、３つの主要コンポーネント：（１）埋設式トランスミッター、（２）マルチプレクサーを介してデータ獲得コンピューターに連結される受信器、および（３）上記したデータ獲得コンピューターからなる。該テレメトリーシステムは、その通常の生活環境にある意識のある動物の血圧および心拍数を連続的に記録することを可能とする。

体重が２００ｇよりも重い成体のメスの自然発症高血圧ラット（ＳＨラット）で研究を行う。トランスミッターを埋設した後、実験動物を１匹ずつ３型Ｍａｋｒｏｌｏｎケージに収容する。該ラットは標準的な食餌および水を自由に摂取できる。実験室での昼／夜のリズムは、午前６時および午後７時に部屋の照明を切り替えることでなされる。

利用されるテレメトリートランスミッター（ＴＡＭＰＡ−Ｃ４０、DSI）は、最初に実験的に使用する少なくとも１４日前に、無菌条件下にて実験動物に外科的に埋設される。このように装置を埋設された動物は、傷口が治癒し、埋設が安定した後に繰り返して用いることができる。

埋設には、絶食の動物をペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、Sanofi、腹腔内５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔処理し、腹部の大部分を除毛し、消毒する。白線に沿って腹腔を切開した後、該システムの液体で満たされた測定用カテーテルを、分岐より上にある下行大動脈に頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（ＶｅｔＢｏｎＤ^TM、3M）で固定する。トランスミッターハウジングを腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の積層封鎖を実施する。抗生物質（ＴａｒｄｏｍｙｏｃｅｌＣＯＭＰ、Bayer、皮下１ｍｌ／ｋｇ）を感染予防のために術後に投与する。

実験の概要：
研究物質を、各ケースにて、一群６匹の動物に胃管栄養法によって経口投与する。試験物質を、体重１ｋｇ当たり５ｍｌの容量を投与するのに適する、適当な溶媒混合物に溶かすか、または０.５％濃度のＴｙｌｏｓｅに懸濁させる。溶媒処置群の動物を対照として用いる。

テレメトリー測定装置を２４匹の動物に設定する。各実験は実験番号を付して記録される。

そのシステムにおいて生存する装置装着ラットに、各々、別々の受信アンテナ（１０１０Ｒｅｃｅｉｖｅｒ, DSI）を割り当てる。埋設されたトランスミッターは、組み込まれた磁気スイッチにより外部から起動され得、実験を行う際に伝達するようにスイッチが入れられる。発信される信号はデータ獲得システム（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ^TM Ａ．Ｒ．Ｔ．ｆｏｒＷｉｎｄｏｗｓ、DSI）によりオンラインで検出され得、適宜処理され得る。データは各ケースでこの目的のために設定され、実験番号を付されたファイルに収容される。

標準的操作において、各ケースにて以下の要素を１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。

測定値の獲得は、５分間隔で、コンピューター制御の下、繰り返される。絶対値として得られた原始データを、図中で、現在測定された気圧で修正し、個々のデータとして格納する。さらに技術的な詳細は、製造会社（DSI）からの説明書に記載される。

実験当日の午前９時に試験物質が投与される。投与後、上記したパラメータを２４時間にわたって測定する。実験終了後、獲得された個々のデータを解析ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ^TM Ａ．Ｒ．Ｔ．Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて分類する。選択されるデータのセットが実験当日の午前７時から翌日の午前９時までの期間を含むように、間隙の値を物質投与の２時間前の時間であると想定する。

事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することでデータを平滑化し、テキストファイルとして記録媒体に移す。このように予め分類され、かつ圧縮された測定値はＥｘｃｅｌテンプレートに移され、表が作成される。

Ｂ−６．細胞ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）トランス活性化アッセイ（比較のため）
ａ）試験の概要
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の３つのヒトアイソフォーム（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ）に関して、本発明の化合物の活性化特性の可能性を試験するために細胞アッセイを使用する。

哺乳動物の細胞は、結果の明瞭な解釈を複雑にし得る様々な内在性核内受容体を含んでいるので、ヒトＰＰＡＲアイソフォームの各リガンド結合ドメインを酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインと融合させた確立されたキメラシステムが使用される。得られるＧＡＬ４−ＰＰＡＲα、γおよびδキメラは、レポーター構築物を有するＣＨＯ細胞において同時形質導入され、安定に発現される。

ｂ）クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ発現構築物は、ＰＣＲ増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローン化される、ＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７−４６８）、ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメイン（アミノ酸２０３−５０６）およびＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１３８−４４２）を含有する。各発現ベクターは、既に、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を含有している。チミジンキナーゼプロモーターの上流にＧＡＬ４結合部位を５コピー含有するレポーター構築物は、活性化およびＧＡＬ４−ＰＰＡＲα、γまたはδの結合の後にホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis）を発現する。

ｃ）試験方法および評価：
試験前日、上記ＧＡＬ４−ＰＰＡＲキメラの１つを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞；ＡＴＣＣＣＣＬ−６１）およびルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物を、９６ウェルマイクロタイタープレート（Greiner）中にて１×１０³細胞の密度で培地［２％活性炭精製ウシ胎仔血清（Hyclone）、１.３５ｍＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO）および０.２％炭酸水素ナトリウム（GIBCO)を添加したＯｐｔｉｍｅｍ（GIBCO）］に蒔き、細胞インキュベーター（大気湿度９６％、ＣＯ₂ ５％ｖ／ｖ、３７℃）中に保持する。試験当日、ウシ血清を添加していない上記培地に試験物質を溶解し、様々な濃度で上記細胞に添加する。６時間の刺激期間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的なライトニットから、物質濃度に応じてＳ字形の刺激曲線が得られる。コンピュータープログラムＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭ（Ｖｅｒｓｉｏｎ３.０２）を使用してＥＣ₅₀値を算出する。各ＰＰＡＲアッセイにおける試験物質の最大効果を、最大効果が１００％と定義された適当な参照化合物と比べた効力としてパーセントで決定する。

本試験で選択した参照化合物は、従来技術にて強力なpan−ＰＰＡＲアゴニストとして記載されている化合物２−(３−{[(２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル}−４−エトキシベンジル)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸［ＥＰ１４５２５２１Ａ１の実施例７３］であった。別の比較物質１−(３−{[(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル}−４−メトキシベンジル)シクロプロパンカルボン酸［ＥＰ１４５２５２１Ａ１の実施例１１］は、この試験において実質的に無効であることが分かった。

下記の表５は、代表的な実施例化合物および上記の２つの比較物質のＥＣ₅₀および有効性値を列挙する：

かくして、これらの研究によると、本発明の化合物は、ヒトＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ受容体に対してアゴニスト特性を有しない。観察され得る場合があるヒトＰＰＡＲγ受容体に対する該活性は、比較限界であるとみなされるべきであり、ｓＧＣ活性化、特に血管作用の発明による薬理学的活性プロフィールに貢献しないと判断すべきである。

Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（独国LudwigshafenのBASFより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
調製：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（米国PennsylvaniaのFMCからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、該懸濁液に本発明の化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与用液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
調製：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。

ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンフリー注射容器に満たすのに使用する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^1ＡおよびＲ^1Ｂは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるシクロアルキル基を形成し、
Ｒ²は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
Ｒ³は、水素、メチル、またはエチルを表し、
Ｒ⁴は、水素、フッ素、塩素、メチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ⁵は、水素、フッ素、塩素、またはメチルを表し、
Ｒ⁶は、水素、フッ素、塩素、またはメチルを表し、
Ｒ^7Aは、メチルを表し、
Ｒ^7Bは、トリフルオロメチルを表すか、
または
Ｒ^7AおよびＲ^7Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロペンチル環を形成し、
Ｒ⁸は、フッ素、塩素、アセチル、２−シアノビニル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し（ここで、
(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルおよび(Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニルは、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素によって２回まで置換されていてもよい）、
Ｒ⁹は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
Ｒ^1AおよびＲ^1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロプロピル環を形成し、
Ｒ²が、水素またはエチルを表し、
Ｒ³が、水素を表し、
Ｒ⁴が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ⁵が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ⁶が、水素を表し、
Ｒ^7Ａが、メチルを表し、
Ｒ^7Ｂが、トリフルオロメチルを表すか、
または
Ｒ^7ＡおよびＲ^7Ｂが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示される、ジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、
Ｒ⁸が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、ビニル、２,２−ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ⁹が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
Ｒ^1AおよびＲ^1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ²が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
Ｒ³が、水素を表し、
Ｒ⁴が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ⁵が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ⁶が、水素を表し、
Ｒ^7Aが、メチルを表し、
Ｒ^7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
Ｒ^7AおよびＲ^7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：

で示されるジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、
Ｒ⁸が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、ビニル、２,２−ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ⁹が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^7Ａ、Ｒ^7Ｂ、Ｒ⁸およびＲ⁹は、請求項１〜３のいずれか１項において定義した意味を有する］
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、塩基の存在下にて、縮合剤を用いるかまたは対応するカルボニルクロライドの中間体を介して、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^1A、Ｒ^1B、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、請求項１〜３のいずれか１項において定義した意味を有し、
Ｔ¹は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルまたはベンジルを表す］
で示されるアミンとカップリングさせて、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^1A、Ｒ^1B、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7A、Ｒ^7B、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＴ¹は、上記した意味を有する］
で示されるカルボキサミドを得、
次いで、塩基性または酸性加溶媒分解によって、またはＴ¹がベンジルを表す場合には水素化分解によってもよく、該エステル基Ｔ¹を除去して、式（Ｉ）で示されるカルボン酸を得、
該式（Ｉ）で示される化合物を、当業者に公知の方法によって、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離してもよいか、および／または適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物を得てもよい
ことを特徴とする方法。
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
１種類以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適している賦形剤と合わせて請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬。
有機硝酸塩、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する剤、降圧作用を有する剤、および脂質代謝を変える剤からなる群から選択される１種類以上のさらなる活性成分と合わせて請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬。
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項７または８に記載の医薬。