JP5989660B2 - 置換1−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用 - Google Patents
置換1−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5989660B2 JP5989660B2 JP2013542493A JP2013542493A JP5989660B2 JP 5989660 B2 JP5989660 B2 JP 5989660B2 JP 2013542493 A JP2013542493 A JP 2013542493A JP 2013542493 A JP2013542493 A JP 2013542493A JP 5989660 B2 JP5989660 B2 JP 5989660B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- added
- tert
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 COC(Cc1ccc(*)cc1)=O Chemical compound COC(Cc1ccc(*)cc1)=O 0.000 description 5
- GIUWAVOVXZTGLC-UHFFFAOYSA-N CCC(C1(CC1)C(O)=O)c(cc1)cc([N+]([O-])=O)c1Cl Chemical compound CCC(C1(CC1)C(O)=O)c(cc1)cc([N+]([O-])=O)c1Cl GIUWAVOVXZTGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDATBMKTXLETM-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(C)C(F)(F)F)c1ccc(CBr)cc1)=O Chemical compound CCOC(C(C(C)C(F)(F)F)c1ccc(CBr)cc1)=O CSDATBMKTXLETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNDSYUMENKXNA-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(C(C(C)C(F)(F)F)C(OCC)=O)cc1 Chemical compound CCc1ccc(C(C(C)C(F)(F)F)C(OCC)=O)cc1 QKNDSYUMENKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISKFZCKFGVUMED-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(CC1)CC1(F)F)c1ccc(C2CC2)cc1)=O Chemical compound COC(C(C(CC1)CC1(F)F)c1ccc(C2CC2)cc1)=O ISKFZCKFGVUMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N COCCN(CCOC)S(F)(F)F Chemical compound COCCN(CCOC)S(F)(F)F APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJLFNFALJKDSE-MUWHJKNJSA-N C[C@H]([C@H](C(O)=O)c(cc1)ccc1Cl)C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]([C@H](C(O)=O)c(cc1)ccc1Cl)C(F)(F)F BTJLFNFALJKDSE-MUWHJKNJSA-N 0.000 description 1
- RLGIVBCQQYBNCH-DEOSSOPVSA-N OC(C1(Cc(cc2NC([C@@H](C3CCCC3)c3ccc(C4CC4)cc3)=O)ccc2F)CC1)=O Chemical compound OC(C1(Cc(cc2NC([C@@H](C3CCCC3)c3ccc(C4CC4)cc3)=O)ccc2F)CC1)=O RLGIVBCQQYBNCH-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PPUBEFOEKGTQIG-NRFANRHFSA-N OC(C1(Cc2cccc(NC([C@@H](C3CCCC3)c(cc3)ccc3Cl)=O)c2)CC1)=O Chemical compound OC(C1(Cc2cccc(NC([C@@H](C3CCCC3)c(cc3)ccc3Cl)=O)c2)CC1)=O PPUBEFOEKGTQIG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N OC1C=CCC1 Chemical compound OC1C=CCC1 PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
R1AおよびR1Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2は、水素、メチル、エチル、ビニル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
R3は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
R7Aは、メチルまたはエチルを表し、
R7Bは、トリフルオロメチルを表すか、
または
R7AおよびR7Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R8は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アセチル、2−シアノビニル、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜C4)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し(ここで、
(C1〜C4)−アルキルおよび(C2〜C4)−アルケニルは、フッ素によって3回まで置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素によって2回まで置換されていてもよい)、
R9は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す]
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を提供する。
R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
R3が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R4が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R5が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R6が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R7Aが、メチルを表し、
R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
R7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R8が、フッ素、塩素、アセチル、2−シアノビニル、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜C3)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり(ここで、(C1〜C4)−アルキルおよび(C2〜C3)−アルケニルは、フッ素によって3回まで置換され得る)、
R9が、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表す、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R3が、水素を表す、
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシまたはエトキシを表し、
R3が、水素を表す
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。
R4が、水素、フッ素または塩素を表す
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。
R5が、水素またはフッ素を表し、
R6が、水素を表す
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。
R7Aが、メチルを表し、
R7Bが、トリフルオロメチルを表す
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。
R7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。
R8が、塩素、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜C3)−アルケニルまたはシクロプロピルを表す(ここで、(C1〜C4)−アルキルおよび(C2〜C3)−アルケニルは、フッ素によって3回まで置換され得る)
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。
R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。
R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2が、水素またはエチルを表し、
R3が、水素を表し、
R4が、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、水素またはフッ素を表し、
R6が、水素を表し、
R7Aが、メチルを表し、
R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
R7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R8が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、ビニル、2,2−ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、
R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
R3が、水素を表し、
R4が、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、水素またはフッ素を表し、
R6が、水素を表し、
R7Aが、メチルを表し、
R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
R7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R8が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、ビニル、2,2−ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、
R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す,
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
基R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8およびR9は、それぞれ、上記した意味を有する]
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、塩基の存在下にて、縮合剤を用いるかまたは対応するカルボニルクロライドの中間体を介して、式(III):
T1は、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す]
で示されるアミンとカップリングさせて、式(IV):
で示されるカルボキサミドを得、
次いで、塩基性または酸性加溶媒分解によって、またはT1がベンジルを表す場合には水素化分解によってもよく、該エステル基T1を除去して、式(I)で示されるカルボン酸を得、
該式(I)で示される化合物を、当業者に公知の方法によって、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離してもよいか、および/または適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物を得てもよい
ことを特徴とする方法を提供する。
[A]最初に、不活性溶媒中にて、式(V):
T2は、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す]
で示されるカルボン酸エステルを塩基の補助によって脱プロトンして、次いで、適切なパラジウム触媒の存在下にて、式(VI):
で示される臭化フェニルでアリール化して、式(VII):
で示される化合物を得ること、または、
[B]塩基の存在下、不活性溶媒中にて、式(VIII):
R8およびR9上記した意味を有し、
T2は、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す]
で示されるフェニル酢酸エステルを式(IX):
X1は、臭素またはヨウ素のような適切な脱離基を表す]
で示される化合物でアルキル化して、式(VII)
で示される化合物を得ること、
次いで、どちらの場合も塩基性または酸性加溶媒分解によってエステル基T2を除去して(またはT2がベンジルを表す場合には水素化分解によってエステル基T2を除去してもよい)、カルボン酸(II)を得ること
によって、製造され得る。
で示される中間体は、最初に、2−シクロペンテン−1−オンへの塩基誘導性添加によって、式(VIII)
で示されるフェニル酢酸エステルを式(X):
で示される化合物に変換し、次いで、三フッ化ホウ素触媒下にて、この化合物を1,1'−[(トリフルオロ−λ4−スルファニル)イミノ]ビス(2−メトキシエタン)でフッ素化して、式(VII−A):
で示される化合物を得ること、
次いで、エステル基T2を除去して、カルボン酸(II−A)を得ること
によっても製造することができる。
で示されるカルボン酸エステルを、α−脱プロトン後に不活性溶媒中にて、
[C]式(XII):
R2Aは、水素、メチル、エチルまたはビニルを表し、
X2は、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートのような適切な脱離基を表す]
で示される3−ブロモベンジル化合物でアルキル化して、式(XIII):
で示される化合物を得、次いで、塩基およびパラジウム触媒の存在下にてベンジルアミンと反応させて、式(XIV):
で示される化合物を得、次いで、水素化分解によってN−ベンジル基を除去して、式(III−A):
で示される3−アミノフェニル誘導体を得るか、
または
[D]式(XV):
で示される3−ブロモベンゾイル化合物と反応させて、式(XVI):
で示される化合物を得、次いで、所望により、これを塩基の存在下にて式(XVII):
R10は、メチル、トリジュウテロメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
X3は、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートのような適切な脱離基を表す]
で示される化合物でアルキル化して、式(XVIII):
で示される化合物を得、次いで、パラジウム触媒の存在下にてベンジルアミンを用いて、[C]で記載した反応シーケンスと同様に式(XVI)または(XVIII)で示される化合物を変換して、式(XIX):
R2Bは、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表す]
で示される化合物を得、最後に、水素化分解によってN−ベンジル基を除去して、式(III−B):
で示される3−アミノフェニル誘導体を得る
ことによって製造することができる。
・有機硝酸塩およびNO供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入されたNO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなPDE5阻害剤;
・NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、リオシグアト、ならびにWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群から選択される、抗血栓活性を有する剤;
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤からなる群から選択される、降圧作用を有する有効化合物;および/または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび/またはPPARδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストからなる群から選択される、脂質代謝を変える有効化合物
である。
方法1(GC−MS):
装置:Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムの一定流速:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
MS装置型:Waters Micromass Quattro Micro;HPLC装置型:Agilent 1100 Series;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;移動相A:水1L+50%強ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1L+50%強ギ酸0.5ml;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流速2.5ml/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS装置型:Micromass ZQ;HPLC装置型:HP 1100 Series;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm;移動相A:水1L+50%強ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1L+50%強ギ酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;移動相A:水1L+50%強ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1L+50%強ギ酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm;移動相A:水1L+99%強ギ酸0.25ml、移動相B:アセトニトリル1L+99%強ギ酸0.25ml;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210〜400nm。
装置:Thermo DFS、Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムの一定流速:1.20ml/分;オーブン:60℃;入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、30mm×2mm;移動相A:水1L+99%強ギ酸0.25ml、移動相B:アセトニトリル1L+99%強ギ酸0.25ml;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;流速:0.60ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208〜400nm。
1−(3−ブロモベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
GC−MS(方法1):Rt=5.94分;m/z=256(M−C4H8)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.46(s,1H)、7.38(m,1H)、7.25(m,2H)、2.82(s,2H)、1.28(s,9H)、1.08(q,2H)、0.87(q,2H)。
1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.86−0.92(m,2H)、1.06−1.12(m,2H)、1.30(s,9H)、2.81(s,2H)、7.27−7.33(m,2H)、7.55−7.60(m,1H)。
1−[3−(ベンジルアミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法2):Rt=2.75分;m/z=338(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.35−7.26(m,4H)、7.20(t,1H)、6.91(t,1H)、6.45(s,1H)、6.38(m,2H)、6.12(t,1H)、4.23(d,2H)、2.69(s,2H)、1.28(s,9H)、0.99(q,2H)、0.69(q,2H)。
1−[3−(ベンジルアミノ)−4−フルオロベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.51−0.66(m,2H)、0.86−0.99(m,2H)、1.25(m,9H)、2.65(s,2H)、4.30(d,2H)、6.07(t,1H)、6.29−6.54(m,2H)、6.88(dd,1H)、7.15−7.25(m,1H)、7.25−7.42(m,4H)。
1−(3−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法3):Rt=1.84分;m/z=192(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=6.88(t,1H)、6.42(s,1H)、6.37(dd,2H)、4.89(d,2H)、2.69(s,2H)、1.31(s,9H)、1.03(q,2H)、0.75(q,2H)。
1−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.70−0.80(m,2H)、1.00−1.10(m,2H)、1.30(s,9H)、2.68(s,2H)、4.98(s,2H)、6.28−6.45(m,1H)、6.63(dd,1H)、6.84(dd,1H)。
室温で、所定の安息香酸のトルエン中0.5M溶液に1.3当量のトリエチルアミンを添加し、次いで、1.2当量のクロロギ酸メチルを添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、形成された懸濁液をCeliteで濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、濾液残渣をTHF(1.5ml/mmol)に溶解し、次いで、−78℃に冷却した1.2当量の水素化アルミニウムリチウムのTHF(1ml/mmol)中懸濁液に滴下した。−78℃で1.5時間後、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌し続けた。形成された懸濁液を5%強水酸化ナトリウム水溶液(5ml/mmol)中に注ぎ、該混合物をCeliteで濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
方法2A:まず、DMF(2ml/mmol)に所定のベンジルアルコールを加え、2当量の四臭化炭素を添加した。次いで、2当量のトリフェニルホスフィンを少しずつ30分間かけて添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を水中に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン)によって精製した。
アルゴン下、ジイソプロピルアミンのTHF中0.3M溶液を−40℃に冷却した、1当量のn−ブチルリチウム(ヘキサン中溶液として)を添加した。30分後、該溶液を−78℃に冷却し、0.8当量の所定のカルボン酸エステルのTHF(0.7M)中溶液を添加した。該反応混合物を−78℃で4時間撹拌し、0.75当量の臭化ベンジルのTHF(0.6M)中溶液を添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、室温に加温した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル 15:1→10:1)によって精製した。
アルゴン雰囲気下、トルエン(1.5ml/mmol)に1.2当量のナトリウムtert−ブトキシドを懸濁し、1当量の所定の臭化フェニル、1.2当量のベンジルアミン、0.05当量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび0.04当量のrac−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルを添加し、次いで、該混合物を110℃で2時間加熱した。室温に冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、該混合物をCeliteで濾過した。いずれの場合も有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル 50:1)によって精製した。
所定のN−ベンジルフェニルアミンをエタノールおよびTHF(5ml/mmol)の1:1混合物に溶解し、10%パラジウム−活性炭(35mg/mmol)を添加し、該混合物を1バールの水素雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物をCeliteで濾過し、残留物をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)によって精製した。
1−(3−アミノ−2−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルおよび1−(5−アミノ−2−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
まず、アセトニトリル10.0mlに1−(3−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル1.0g(4.40mmol)を加え、0℃でN−クロロスクシンイミド540mg(4.40mmol)を少しずつ添加した。30分後、該混合物を室温に加温し、この温度で一夜撹拌した。減圧濃縮後、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配液 10:1→6:1)によって、このようにして得られた粗生成物から、1−(3−アミノ−2−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルおよび1−(3−アミノ−4−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルからなる混合フラクション(約1:1)217mg、ならびに出発物質1−(3−アミノベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを不純物として僅かに含む1−(5−アミノ−2−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル995.5mgを単離した。さらに、分取RP−HPLC[カラム:Sunfire C18 5μm、250mm×20mm;注入量:0.50ml;温度:25℃;移動相:55%アセトニトリル/40%水/5%(水+1%TFA);流速:35ml/分;検出:210nm]によって混合フラクション(217mg)を分取した。このようにして、1−(3−アミノ−2−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例22A)85mg(理論値の7.5%)を単離することができた。分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水の勾配液)によって、僅かに不純物を含む物質995.5mgから、純粋な1−(5−アミノ−2−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例23A)677.6mg(理論値の59.5%)を単離した。
1−(3−アミノ−2−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.67−0.77(m,2H)、1.06−1.15(m,2H)、1.28(s,9H)、2.94(s,2H)、6.57(d,1H)、6.61−6.72(m,1H)、6.95(t,1H)。
1−(5−アミノ−2−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.63−0.79(m,2H)、1.03−1.16(m,2H)、1.29(s,9H)、2.86(s,2H)、5.14(s,2H)、6.39(dd,1H)、6.58(d,1H)、6.98(d,1H)。
1−(3−アミノ−4−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル、
1−(3−アミノ−6−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル、
および
1−(3−アミノ−4,6−ジクロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1−(3−アミノ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル129mg(0.486mmol)をアセトニトリル1.3mlに溶解し、室温でN−クロロスクシンイミド71.4mg(0.535mmol)を少しずつ添加した。該反応混合物を50℃に加温し、1.5時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水)によって、このようにして得られた粗生成物をある程度その各成分に分けた。これにより、1−(3−アミノ−4−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルおよび1−(3−アミノ−6−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(それぞれ実施例24Aおよび実施例25A)の混合物(約1.5:1)37mg(理論値の25%)ならびに1−(3−アミノ−4,6−ジクロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例26A)34mg(理論値の21%)を得た。
1−(3−アミノ−4−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
および
1−(3−アミノ−6−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(約1.5:1の混合物)
1−(3−アミノ−4−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例24A):
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.74−0.82(m,2H)、1.05−1.11(m,2H)、1.29(s,9H)、2.82(s,2H)、5.25(s,2H)、6.53(t,1H)、6.99(dd,1H)。
1−(3−アミノ−6−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例25A):
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.36−0.46(m,2H)、0.95−1.01(m,2H)、1.38(s,9H)、3.19(d,2H)、5.25(s,2H)、6.65(t,1H)、6.89−6.95(m,1H)。
1−(3−アミノ−4,6−ジクロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.41−0.49(m,2H)、0.96−1.06(m,2H)、1.37(s,9H)、3.17(d,2H)、5.53(s,2H)、7.22(d,1H)。
1−(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.23分;m/z=244。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.72−0.79(m,2H)、1.09−1.15(m,2H)、1.29(s,9H)、2.84(s,2H)、5.24(s,2H)、6.80(d,1H)、7.09(d,1H)。
3−ブロモ−4−クロロ安息香酸199.0g(0.845mol)をTHF 2.5Lに溶解し、該混合物を−10℃に冷却し、この温度でボランのTHF中1M溶液1.69L(1.69mol)を添加した。該反応混合物を室温に一夜加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。水を添加した後、該混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物として(3−ブロモ−4−クロロフェニル)メタノール206gを得、さらなる精製を行わずに反応させた。
(3−ブロモ−4−クロロフェニル)メタノール260g(いくつかのバッチからの粗生成物、約1.05mol)をジクロロメタン2.86Lに溶解し、該混合物を−5℃に冷却し、三臭化リン127.1g(44.6ml、459.6mmol)を少しずつ添加した。添加終了後、該混合物を−5℃でさらに1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−クロロベンゼン280.5g(理論値の約84%)を粗生成物として得た。
GC−MS(方法1):Rt=5.36分;m/z=281/283/285(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.71(s,2H)、7.49(dd,1H)、7.63(d,1H)、7.89(d,1H)。
1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
GC−MS(方法1):Rt=6.54分;m/z=288/290(M−C4H8)+。
LC−MS(方法4):Rt=1.65分;m/z=288/290(M−C4H8)+。
1−[3−(ベンジルアミノ)−4−クロロベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.48分;m/z=372(M+H)+。
1−(3−アミノ−4−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.22分;m/z=282(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.74−0.82(m,2H)、1.02−1.09(m,2H)、1.30(s,9H)、2.69(s,2H)、5.21(br.s,2H)、6.42(dd,1H)、6.67(d,1H)、7.05(d,1H)。
5−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.71(s,3H)、1.80(s,3H)、3.51(d,2H)、3.80(t,1H)、7.46(d,1H)、7.56(dd,1H)、7.90(d,1H)。
2−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)アクリル酸tert−ブチル
GC−MS(方法1):Rt=6.44分;m/z=224(M−C3H5O2)+。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.37(s,9H)、3.67(s,2H)、5.71(s,1H)、6.13(s,1H)、7.53(dd,1H)、7.72(d,1H)、7.90(d,1H)。
(+/−)−1−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.27分;m/z=365(M+H2O)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.30(s,9H)、2.12−2.25(m,2H)、2.85(d,1H)、3.42(d,1H)、7.63(dd,1H)、7.77(d,1H)、7.98(d,1H)。
(+/−)−1−(3−アミノ−4−クロロベンジル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法4):Rt=1.54分;m/z=318(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.32(s,9H)、1.79−1.98(m,1H)、2.01−2.22(m,1H)、2.53(d,1H,不明瞭)、3.19(d,1H)、5.19−5.34(m,2H)、6.19−6.43(m,1H)、6.66(d,1H)、7.09(d,1H)。
シクロブタンカルボン酸tert−ブチル
GC−MS(方法1):Rt=2.08分;m/z=101(M−C4H7)+。
シクロペンチル酢酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.02−1.20(m,2H)、1.39(s,9H)、1.42−1.63(m,4H)、1.66−1.81(m,2H)、1.98−2.14(m,1H)、2.15−2.23(m,2H)。
4−シアノフェニル酢酸メチル
GC−MS(方法1):Rt=5.13分;m/z=175(M)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.24−3.35(m,3H)、3.83(s,2H)、7.49(d,2H)、7.80(d,2H)。
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル
GC−MS(方法1):Rt=3.23分;m/z=218(M)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.63(s,3H)、3.83(s,2H)、7.51(d,2H)、7.69(d,2H)。
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル
GC−MS(方法1):Rt=3.31分;m/z=236(M)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.65(s,3H)、3.87(s,2H)、7.34(d,1H)、7.46(d,1H)、7.75(t,1H)。
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
GC−MS(方法1):Rt=3.21分;m/z=234(M)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.62(s,3H)、3.75(s,2H)、7.26−7.35(m,2H)、7.35−7.46(m,2H)。
1−ブロモ−4−(2−ブロモ−1−フルオロエチル)ベンゼン
GC−MS(方法1):Rt=4.94分;m/z=277/281/283(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.75−4.04(m,2H)、5.84(dt,1H)、7.31−7.51(m,2H)、7.55−7.78(m,2H)。
1−ブロモ−4−(1−フルオロビニル)ベンゼン
GC−MS(方法1):Rt=3.14分;m/z=200/202(M+H)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=5.10(dd,1H)、5.47(dd,1H)、7.48−7.61(m,2H)、7.62−7.72(m,2H)。
シクロペンチル(4−メチルフェニル)酢酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6、δ/ppm):7.19(2H,d)、7.11(2H,d)、3.12(1H,d)、2.45−2.29(1H,m)、2.27(3H,s)、1.89−1.71(1H,m)、1.67−1.45(3H,m)、1.44−1.15(3H,m)、1.36(9H,s)、1.02−0.84(1H,m)。
MS(DCI):m/z=292(M+NH4)+
GC−MS(方法1):Rt=5.89分;m/z=218(M+H−C4H9)+。
[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6、δ/ppm):7.39(2H,d)、7.30(2H,d)、4.68(2H、s)、3.21(1H,d)、2.45−2.31(1H,m)、1.89−1.74(1H,m)、1.69−1.45(3H,m)、1.44−1.16(3H,m)、1.35(9H,s)、1.02−0.88(1H,m)。
MS(DCI):m/z=370/372(M+NH4)+。
(+/−)−(4−ブロモフェニル)(シクロペンチル)酢酸エチル
LC−MS(方法5):Rt=1.44分;m/z=311/313(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.89−1.04(m,1H)、1.05−1.69(m,9H)、1.72−1.86(m,1H)、2.34−2.48(m,1H)、3.37(d,1H)、3.92−4.17(m,2H)、7.24−7.37(m,2H)、7.44−7.57(m,2H)。
(+/−)−(4−シアノフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル
LC−MS(方法5):Rt=1.19分;m/z=244(M+H)+。
(+/−)−(4−ニトロフェニル)(シクロペンチル)酢酸エチル
LC−MS(方法5):Rt=1.32分;m/z=278(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.91−1.05(m,1H)、1.14(t,3H)、1.19−1.70(m,6H)、1.74−1.89(m,1H)、3.62(d,1H)、3.96−4.18(m,2H)、7.65(d,2H)、8.20(d,2H)。
[4−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.42分;m/z=350(M+H2O)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.82−1.02(m,1H)、1.15−1.31(m,2H)、1.35(s,9H)、1.38−1.47(m,1H)、1.47−1.69(m,3H)、1.76−1.88(m,1H)、2.06(s,3H)、2.32−2.45(m,1H)、3.21(d,1H)、5.04(s,2H)、7.22−7.38(m,4H)。
(4−クロロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル
GC−MS(方法1):Rt=6.07分;m/z=193(M−C2H3O2)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.96−1.04(m,1H)、1.08−1.37(m,2H)、1.37−1.48(m,1H)、1.49−1.70(m,3H)、1.79(dtd,1H)、2.33−2.50(m,1H)、3.42(d,1H)、3.58(s,3H)、7.29−7.46(m,4H)。
シクロペンチル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル
LC−MS(方法4):Rt=1.57分;m/z=287(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.90−1.04(m,1H)、1.16−1.33(m,2H)、1.37−1.49(m,1H)、1.49−1.70(m,3H)、1.76−1.88(m,1H)、2.41−2.49(m,1H)、3.56(d,1H)、3.60(s,3H)、7.53−7.62(m,2H)、7.66−7.74(m,2H)。
シクロペンチル(3,4−ジクロロフェニル)酢酸メチル
MS(DCI):m/z=304(M+NH4)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.86−1.08(m,1H)、1.12−1.26(m,1H)、1.26−1.36(m,1H)、1.38−1.49(m,1H)、1.49−1.68(m,3H)、1.73−1.83(m,1H)、2.36−2.47(m,1H)、3.50(d,1H)、3.60(s,3H)、7.32−7.41(m,1H)、7.48−7.54(m,1H)、7.57−7.63(m,1H)。
(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸メチル
LC−MS(方法5):Rt=1.07分;m/z=271(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.88−1.01(m,1H)、1.20−1.30(m,1H)、1.34−1.64(m,5H)、1.79−1.91(m,1H)、2.41−2.48(m,1H)、3.60(s,3H)、3.69(d,1H)、7.30(dd,1H)、7.43(dd,1H)、7.48(t,1H)。
シクロペンチル(2,4−ジクロロフェニル)酢酸エチル
LC−MS(方法5):Rt=1.52分;m/z=191。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.86−1.01(m,1H)、1.13(t,3H)、1.25−1.40(m,2H)、1.40−1.49(m,1H)、1.49−1.70(m,3H)、1.79−1.91(m,1H)、2.45−2.53(m,1H)、3.87(d,1H)、3.99−4.13(m,2H)、7.45(dd,1H)、7.54(d,1H)、7.63(d,1H)。
シクロペンチル[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.93−1.06(m,1H)、1.19−1.35(m,2H)、1.38−1.67(m,4H)、1.75−1.86(m,1H)、2.41−2.49(m,1H)、3.61(s,3H)、3.62(d,1H)、7.41(d,1H)、7.52(d,1H)、7.76(t,1H)。
シクロペンチル[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
MS(DCI):m/z=320(M+NH4)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.93−1.02(m,1H)、1.15−1.33(m,2H)、1.35−1.48(m,1H)、1.48−1.68(m,3H)、1.73−1.86(m,1H)、2.40−2.49(m,1H)、3.48(d,1H)、3.59(s,3H)、7.28−7.36(m,2H)、7.42−7.51(m,2H)。
(+/−)−シクロペンチル(4−フルオロフェニル)酢酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.89−1.02(m,1H)、1.19−1.30(m,2H)、1.35(s,9H)、1.46−1.66(m,4H)、1.76−1.87(m,1H)、2.31−2.42(m,1H)、3.23(d,1H)、7.09−7.19(m,2H)、7.31−7.41(m,2H)。
2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸エチル(ラセミジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=4.51分および4.53分;いずれの場合もm/z=288(M)+(ジアステレオマー比 約1:2.3)。
(4−メチルフェニル)酢酸(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキシル
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.12(s,4H)、4.56(td,1H)、3.57(s,2H)、2.50(br.s,1H)、2.27(s,3H)、1.84(d,1H)、1.77−1.70(m,1H)、1.66−1.57(m,2H)、1.48−1.37(m,1H)、1.32(t,1H)、1.10−0.89(m,2H)、0.86(d,3H)、0.81(d,3H)、0.65(d,3H)。
(2S)−シクロペンチル(4−メチルフェニル)酢酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.19(d,2H)、7.11(d,2H)、4.55(td,1H)、3.26(d,1H)、2.27(s,3H)、1.83−1.73(m,2H)、1.68−1.24(m,11H)、1.23−1.13(m,1H)、1.04−0.94(m,2H)、0.88−0.77(m,8H)、0.66(d,3H)。
(2S)−[4−(ブロモメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル
GC−MS(方法1):Rt=9.15分;イオン化無し。
LC−MS(方法2):Rt=3.54分;イオン化無し。
MS(DCI):m/z=452/454(M+NH4)+。
(2S)−シクロペンチル(4−エチルフェニル)酢酸(−)−(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル
MS(DCI):m/z=388(M+NH4)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.60−0.68(m,3H)、0.78−0.87(m,8H)、0.93−1.05(m,2H)、1.16(t,3H)、1.16−1.22(m,1H)、1.27−1.47(m,4H)、1.48−1.69(m,6H)、1.70−1.83(m,2H)、2.38−2.48(m,1H)、2.57(q,2H)、3.29(d,1H)、4.55(td,1H)、7.12−7.16(m,2H)、7.20−7.25(m,2H)。
[α]D 20=−37.5°、c=0.51、クロロホルム。
1−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゼン
GC−MS(方法1):Rt=2.84分;m/z=220/222(M)+。
(+)−(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸エチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6、δ/ppm):4.10(2H,q)、2.88−2.72(1H,m)、2.66−2.57(1H,m)、2.46−2.36(1H,m)、1.19(3H,t)、1.11(3H,d)。
GC−MS(方法1):Rt=1.19分;m/z=184(M)+。
[α]D 20=+16.1°、c=0.41、メタノール。
4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ブタン酸エチル(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6、δ/ppm):7.26(2H,d)、7.20−7.12(2H,m)、4.17−3.95(2H,m)、3.74(0.25H,d)、3.66(0.75H,d)、3.35−3.07(1H,m)、2.29(2.25H,s)、2.28(0.75H,s)、1.17(0.75H,d)、1.11(3H,t)、0.76(2.25H,d)。
GC−MS(方法1):Rt=4.20分;m/z=275(M+H)+(ジアステレオマー1);Rt=4.23分;m/z=275(M+H)+(ジアステレオマー2)。
GC−MS(方法1):Rt=4.45分;m/z=294(M)+(ジアステレオマー1);Rt=4.48分;m/z=294(M)+(ジアステレオマー2)。
(3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸エチル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法4):Rt=1.52分;m/z=289(M+H)+(少量のジアステレオマー);Rt=1.54分;m/z=289(M+H)+(多量のジアステレオマー)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):少量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.76(d,3H)、1.13(t,3H)、1.17(t,3H)、2.55−2.63(m,2H)、3.21−3.31(m,1H)、3.67(d,1H)、3.95−4.16(m,2H)、7.15−7.23(m,2H)、7.25−7.31(m,2H)。
(3R)−4,4,4−トリフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチルブタン酸エチル(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.77(d,3H)、1.12(t,3H)、3.23−3.30(m,1H)、3.79(d,1H)、4.01−4.14(m,2H)、7.19−7.24(m,2H)、7.43−7.47(m,2H)。
(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−ビニルフェニル)ブタン酸エチル(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.12(t,3H)、3.22−3.32(m,1H)、3.73(d,1H)、3.99−4.17(m,2H)、5.28(d,1H)、5.84(d,1H)、6.72(dd,1H)、7.34−7.40(m,2H)、7.45−7.51(m,2H)。
(3R)−4,4,4−トリフルオロ−2−[4−(1−フルオロビニル)フェニル]−3−メチルブタン酸エチル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.29分および1.30分;どちらの場合もm/z=279。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.79(d,3H)、1.12(t,3H)、3.34−3.38(m,1H)、3.81(d,1H)、3.99−4.17(m,2H)、4.97(dd,1H)、5.42(dd,1H)、7.46−7.49(m,2H)、7.63(d,2H)。
(3R)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸エチル(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.08−1.19(m,3H)、3.34−3.41(m,1H)、3.88(d,1H)、4.01−4.18(m,2H)、7.28−7.34(m,1H)、7.51−7.64(m,2H)。
(3R)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸エチル(ジアステレオマー混合物)
2−[4−(ブロモメチル)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸エチル
GC−MS(方法1):Rt=5.72分;m/z=373(M−Br)+(ジアステレオマー1);Rt=5.74分;m/z=373(M−Br)+(ジアステレオマー2)。
4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]ブタン酸エチル
GC−MS(方法1):Rt=4.06分;m/z=342(M)+(ジアステレオマー1);Rt=4.09分;m/z=342(M)+(ジアステレオマー2)。
MS(DCI):m/z=360(M+NH4)+。
(4−クロロフェニル)(3−オキソシクロペンチル)酢酸メチル
GC−MS(方法1):Rt=7.02分;m/z=266(M)+(ジアステレオマー1);Rt=7.04分;m/z=266(M)+(ジアステレオマー2)。
MS(DCI):m/z=284(M+NH4)+。
(4−クロロフェニル)(3,3−ジフルオロシクロペンチル)酢酸メチル
MS(DCI):m/z=306(M+NH4)+。
GC−MS(方法1):Rt=5.83分;m/z=288(M)+(ジアステレオマー1);Rt=5.86分;m/z=288(M)+(ジアステレオマー2)。
(+/−)−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)酢酸エチル
GC−MS(方法1):Rt=2.88分;m/z=172。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.18(t,3H)、1.33−1.48(m,1H)、1.61−1.77(m,2H)、1.92−2.20(m,3H)、2.24−2.38(m,1H)、2.43−2.60(m,2H)、4.07(q,2H)。
(+/−)−(4−クロロフェニル)(2,2−ジフルオロシクロペンチル)酢酸エチル(ジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=6.09分および6.20分。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.01−1.27(m,3H)、1.37−1.50(m,1H)、1.51−1.75(m,3H)、1.94−2.23(m,3H)、2.84−3.07(m,1H)、3.55−3.79(m,1H)、3.93−4.20(m,2H)、7.29−7.53(m,4H)。
(+/−)−(4−ブロモフェニル)(シクロペンチル)酢酸
LC−MS(方法2):Rt=2.34分;m/z=283/285(M+H)+。
(+/−)−(4−シアノフェニル)(シクロペンチル)酢酸
LC−MS(方法2):Rt=2.11分;m/z=230(M+H)+。
(+/−)−(4−ニトロフェニル)(シクロペンチル)酢酸
LC−MS(方法2):Rt=2.21分;m/z=250(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.86−1.07(m,1H)、1.20−1.74(m,6H)、1.81−1.96(m,1H)、3.49(d,1H)、7.63(d,2H)、8.20(d,2H)、12.58(br.s,1H)。
(+)−(2S)−シクロペンチル(4−メチルフェニル)酢酸
LC−MS(方法5):Rt=1.13分;m/z=217(M−H)-。
[α]D 20=+65.0°、c=0.50、クロロホルム。
(+/−)−[4−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)酢酸
LC−MS(方法5):Rt=1.02分;m/z=275(M−H)-。
(+/−)−(4−クロロフェニル)(シクロペンチル)酢酸
LC−MS(方法2):Rt=2.30分;m/z=193(M−CO2H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.87−1.03(m,1H)、1.17−1.33(m,2H)、1.35−1.47(m,1H)、1.47−1.69(m,3H)、1.77−1.90(m,1H)、2.33−2.47(m,1H)、3.27(d,1H)、7.30−7.42(m,4H)、12.36(s,1H)。
(+/−)−シクロペンチル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
LC−MS(方法5):Rt=1.18分;m/z=227(M−CO2H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.87−1.03(m,1H)、1.20−1.34(m,2H)、1.35−1.48(m,1H)、1.48−1.69(m,3H)、1.80−1.92(m,1H)、2.39−2.48(m,1H)、3.40(d,1H)、7.53−7.61(m,2H)、7.65−7.74(m,2H)、12.48(br.s,1H)。
(+/−)−シクロペンチル(4−フルオロフェニル)酢酸
LC−MS(方法5):Rt=1.08分;m/z=221(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.85−1.03(m,1H)、1.16−1.33(m,2H)、1.35−1.47(m,1H)、1.48−1.69(m,3H)、1.75−1.90(m,1H)、2.35−2.47(m,1H)、3.26(d,1H)、7.09−7.19(m,2H)、7.31−7.41(m,2H)、12.30(s,1H)。
(+/−)−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(シクロペンチル)酢酸
LC−MS(方法5):Rt=1.18分;m/z=211(M−CO2H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.86−1.00(m,1H)、1.25−1.47(m,3H)、1.49−1.65(m,3H)、1.80−1.94(m,1H)、2.39−2.48(m,1H)、3.56(d,1H)、7.29(dd,1H)、7.41(dd,1H)、7.48(t,1H)、12.52(br.s,1H)。
(+)−(2S)−シクロペンチル(4−エチルフェニル)酢酸
LC−MS(方法5):Rt=1.17分;m/z=231(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.89−1.01(m,1H)、1.16(m,3H)、1.20−1.33(m,2H)、1.36−1.46(m,1H)、1.48−1.67(m,3H)、1.78−1.88(m,1H)、2.37−2.47(m,1H)、2.57(q,2H)、3.18(d,1H)、7.12−7.17(m,2H)、7.19−7.25(m,2H)、12.17(br.s,1H)。
[α]D 20=+50.4°、c=0.455、クロロホルム。
(+)−(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6、δ/ppm):12.95−12.73(1H,br.s)、7.49−7.34(4H,m)、3.68(1H,d)、3.31−3.18(1H,m)、1.20(0.25H,d)、0.78(2.75H,d)。
GC−MS(方法1):Rt=4.85分;m/z=266(M)+。
[α]D 20=+57.2°、c=0.41、メタノール。
(3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.08分;m/z=259(M−H)-(少量のジアステレオマー);Rt=1.11分;m/z=259(M−H)-(多量のジアステレオマー)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.76(d,3H)、1.17(t,3H)、2.54−2.66(m,4H)、3.10−3.29(m,1H)、3.56(d,1H)、7.14−7.22(m,2H)、7.22−7.32(m,2H)、12.58(br.s,1H)。
(3R)−4,4,4−トリフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチルブタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.77(d,3H)、3.18−3.30(m,1H)、3.67(d,1H)、7.17−7.24(m,2H)、7.39−7.47(m,2H)、12.78(br.s,1H)。
(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−ビニルフェニル)ブタン酸(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.04分;m/z=257(M−H)-(少量のジアステレオマー);Rt=1.06分;m/z=257(M−H)-(多量のジアステレオマー)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.78(d,3H)、3.18−3.31(m,1H)、3.62(d,1H)、5.28(d,1H)、5.84(d,1H)、6.73(dd,1H)、7.31−7.39(m,2H)、7.40−7.54(m,2H)、12.74(br.s,1H)。
(3R)−4,4,4−トリフルオロ−2−[4−(1−フルオロビニル)フェニル]−3−メチルブタン酸(ジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=4.97分;m/z=276(M)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.78(d,3H)、3.16−3.29(m,1H)、3.70(d,1H)、4.96(dd,1H)、5.34(d,1H)、5.47(d,1H)、7.39−7.51(m,2H)、7.58−7.69(m,2H)、12.83(br.s,1H)。
(4−クロロフェニル)(2,2−ジフルオロシクロペンチル)酢酸(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.05分および1.07分;いずれの場合もm/z=273(M−H)-。
(3R)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸(ジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=4.79分;m/z=284(M)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):両ジアステレオマー:δ[ppm]=0.80/1.19(いずれの場合もd,3H)、3.18−3.29(m,1H)、3.74/3.77(いずれの場合もdd,1H)、7.28(d,1H)、7.43−7.65(m,2H)、12.91/13.24(いずれの場合もbr.s,1H)。
(3R)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸(ジアステレオマー混合物)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):多量のジアステレオマー:δ[ppm]=0.87(d,3H)、3.27−3.37(m,1H)、4.02(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.45−7.52(m,2H)、13.02(br.s,1H)。
1−(3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.49分;m/z=448(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.74−0.85(m,2H)、0.89−1.01(m,1H)、1.01−1.10(m,2H)、1.14−1.69(m,15H)、1.70−1.87(m,1H)、2.25(s,3H)、2.78(s,2H)、6.89(d,1H)、7.04−7.20(m,3H)、7.25−7.32(m,2H)、7.36(d,1H)、7.50(s,1H)、9.91(s,1H)。
(+/−)−1−[3−({[4−(アセトキシメチル)フェニル](シクロペンチル)アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.40分;m/z=450(M−C4H7)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.77−0.83(m,2H)、0.91−1.02(m,1H)、1.03−1.08(m,2H)、1.21−1.29(m,1H)、1.26(s,9H)、1.32−1.40(m,1H)、1.41−1.70(m,4H)、1.72−1.84(m,1H)、2.04(s,3H)、2.55−2.65(m,1H)、2.78(s,2H)、3.39(d,1H)、5.02(s,2H)、6.89(d,1H)、7.15(t,1H)、7.27−7.33(m,2H)、7.35(d,1H)、7.38−7.43(m,2H)、7.50(s,1H)、9.96(s,1H)。
(+/−)−1−[3−({シクロペンチル[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法4):Rt=1.47分;m/z=462(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.77−0.83(m,2H)、0.92−1.03(m,1H)、1.03−1.09(m,2H)、1.21−1.28(m,1H)、1.27(s,9H)、1.30−1.40(m,1H)、1.41−1.69(m,4H)、1.73−1.83(m,1H)、2.54−2.65(m,1H)、2.78(s,2H)、3.36(d,1H)、4.44(d,2H)、5.10(t,1H)、6.89(d,1H)、7.15(t,1H)、7.24(d,2H)、7.35(d,3H)、7.50(s,1H)、9.93(s,1H)。
(+/−)−1−(3−{[シクロペンチル(4−ホルミルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法2):Rt=2.86分;m/z=460(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.78−0.84(m,2H)、0.92−1.02(m,1H)、1.03−1.08(m,2H)、1.26(s,9H)、1.27−1.39(m,2H)、1.42−1.51(m,1H)、1.51−1.70(m,3H)、1.76−1.86(m,1H)、2.58−2.68(m,1H)、2.78(s,2H)、3.53(d,1H)、6.91(d,1H)、7.16(t,1H)、7.36(d,1H)、7.51(s,1H)、7.60−7.68(m,2H)、7.82−7.90(m,2H)、9.97(s,1H)、10.06(s,1H)。
(+/−)−1−(3−{[シクロペンチル(4−ビニルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.52分;m/z=460(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,2H)、0.92−1.02(m,1H)、1.06(d,2H)、1.22−1.29(m,1H)、1.26(s,9H)、1.32−1.49(m,2H)、1.49−1.71(m,3H)、1.74−1.83(m,1H)、2.56−2.67(m,1H)、2.78(s,2H)、3.38(d,1H)、5.22(d,1H)、5.78(d,1H)、6.70(dd,1H)、6.89(d,1H)、7.15(t,1H)、7.29−7.46(m,5H)、7.50(s,1H)、9.96(s,1H)。
(+/−)−1−[3−({シクロペンチル[4−(2,2−ジフルオロビニル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.53分;m/z=494(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.85(m,2H)、0.92−1.03(m,1H)、1.03−1.09(m,2H)、1.19−1.26(m,1H)、1.26(s,9H)、1.32−1.41(m,1H)、1.41−1.69(m,4H)、1.74−1.84(m,1H)、2.57−2.64(m,1H)、2.78(s,2H)、3.38(d,1H)、6.90(d,1H)、7.15(t,1H)、7.28−7.33(m,2H)、7.36(d,1H)、7.38−7.45(m,2H)、7.50(s,1H)、9.97(s,1H)。
(+/−)−1−[3−({シクロペンチル[4−(2,2−ジフルオロエチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.43分;m/z=498(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.77−0.83(m,2H)、0.91−1.02(m,1H)、1.02−1.08(m,2H)、1.23−1.29(m,1H)、1.26(s,9H)、1.30−1.39(m,1H)、1.40−1.70(m,4H)、1.74−1.84(m,1H)、2.55−2.64(m,1H)、2.78(s,2H)、3.12(td,2H)、3.38(d,1H)、6.20(dt,1H)、6.89(d,1H)、7.15(t,1H)、7.23(d,2H)、7.32−7.41(m,3H)、7.51(s,1H)、9.95(s,1H)。
(+/−)−1−[3−({シクロペンチル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.49分;m/z=502(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.77−0.83(m,2H)、0.92−1.00(m,1H)、1.03−1.08(m,2H)、1.25(s,9H)、1.26−1.40(m,2H)、1.43−1.50(m,1H)、1.50−1.72(m,3H)、1.75−1.86(m,1H)、2.56−2.72(m,1H)、2.78(s,2H)、3.52(d,1H)、6.91(d,1H)、7.17(t,1H)、7.33−7.39(m,1H)、7.50(s,1H)、7.61−7.66(m,2H)、7.66−7.73(m,2H)、10.06(s,1H)。
(+/−)−1−(3−{[(4−クロロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法4):Rt=1.73分;m/z=412(M−C4H8)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.77−0.83(m,2H)、0.91−1.01(m,1H)、1.01−1.08(m,2H)、1.21−1.29(m,1H)、1.26(s,9H)、1.32−1.40(m,1H)、1.40−1.70(m,4H)、1.70−1.84(m,1H)、2.55−2.60(m,1H)、2.78(s,2H)、3.40(d,1H)、6.87−6.93(m,1H)、7.16(t,1H)、7.30−7.46(m,5H)、7.50(s,1H)、9.99(s,1H)。
0℃または室温で、HATU(1.0〜2.0当量)を所定のフェニル酢酸誘導体(約0.8〜2.0当量、0.15〜1.5mol/l)およびアニリン(約0.8〜2.0当量、0.15〜1.5mol/l)のDMFおよびピリジンの混合物(約3:1〜1.5:1)中溶液に添加した。別法として、ピリジンの代わりに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0〜5.0当量)を任意にHOBt(1.0〜2.0当量)の存在下で使用することもできる。得られた混合物を室温〜60℃の温度で4時間〜48時間撹拌した。適切な場合には、24時間後に、さらなるアニリンまたはフェニル酢酸をHATUと一緒に添加した。反応終了後、減圧で溶媒を除去した後に粗生成物を分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水の勾配液)によって精製、または反応混合物の水性後処理後にシリカゲルによるクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。純粋な形態の目標生成物を得るために、2つの精製方法を併用することもできる。
1−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロ−ベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.48分;m/z=512(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.71−0.92(m,5H)、0.99−1.07(m,2H)、1.25(s,9H)、2.68−2.87(m,2H)、4.09(d,1H)、6.91−7.05(m,1H)、7.11(dd,1H)、7.35−7.54(m,4H)、7.70(dd,1H)、10.01(s,1H)。
1−(3−{[(4−クロロフェニル)(2,2−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロ−プロパンカルボン酸tert−ブチル(ラセミジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.42分;m/z=466(M−C4H8)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):両ジアステレオマー:δ[ppm]=0.76−0.83(m,2H)、0.99−1.06(m,2H)、1.08−1.21(m,1H)、1.21−1.29(m,9H)、1.46−1.67(m,2H)、1.68−1.76(m,1H)、1.95−2.24(m,2H)、2.70−2.83(m,2H)、3.18(m,1H)、4.01/4.07(d,1H)、6.92−7.04(m,1H)、7.11(ddd,1H)、7.32−7.42(m,2H)、7.43−7.51(m,2H)、7.63−7.74(m,1H)、9.85(s,1H)。
(+/−)−1−[3−(2−{[4−(2−シアノビニル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−4−フルオロベンジル]シクロ−プロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法2):Rt=2.93分;m/z=503(M+H)+。
1−[3−(2S)−(2−{[4−(E−2−シアノビニル)フェニル]−2−シクロペンチルアセチル}アミノ)−4−フルオロ−ベンジル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
Rt=4.64分[カラム:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%TFA+1%水)70:30(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.86(m,2H)、0.90−1.00(m,1H)、1.00−1.07(m,2H)、1.21−1.72(m,15H)、1.71−1.88(m,1H)、2.76(s,2H)、3.59−3.69(m,1H)、6.44(s,1H)、6.92−7.05(m,1H)、7.11(dd,1H)、7.48(d,2H)、7.58−7.63(m,2H)、7.64−7.71(m,1H)、9.81(s,1H)。
(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイルクロライド
(4−クロロフェニル)(3,3−ジフルオロシクロペンチル)アセチルクロライド(ジアステレオマー混合物)
(2S,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイルクロライド
アルゴン下で所定のアニリン(0.8〜2.0当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0〜3.0当量)の無水THFまたは無水ジクロロメタン中溶液(0.1〜1.5mol/l)を−10℃〜0℃に冷却し、新しく製造した酸塩化物(0.8〜2.0当量)の無水THFまたは無水ジクロロメタン中濃溶液を滴下した。添加終了後、該混合物を徐々に室温に加温し、直接後処理をするか、または、室温でさらに2時間〜12時間撹拌し、次いで、後処理した。反応混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで希釈した後、有機相を1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水の勾配液)によって精製するか、シリカゲルによるクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製するか、またはジイソプロピルエーテルのような有機溶媒で粉砕することによって精製した。目標生成物を純粋な形態で単離するために、これらの精製方法を組み合わせて使用することもできる。
1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
および
1−(6−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1−(3−アミノ−4−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチルおよび1−(3−アミノ−6−クロロ−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルの混合物(実施例24A/25A、比率 約1.5:1)33.0mgを無水THF 0.16mlに溶解し、該溶液を−10℃に冷却し、(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイルクロライド38mg(0.132mmol)の無水THF約0.1ml中溶液を滴下した。添加終了後、該混合物を徐々に室温に加温し、2時間後、水を添加した。該混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成混合物を、分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水)によって分取した。これにより、1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−ブタノイル]アミノ}−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例186A)23.2mg(理論値の38%)および1−(6−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例187A)18.7mg(理論値の31%)を得た。
1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.79(d,5H)、1.06−1.11(m,2H)、1.26(s,9H)、2.83(s,2H)、3.33−3.40(m,1H)、3.95(d,1H)、7.26(s,2H)、7.40−7.47(m,4H)、10.02(s,1H)。
1−(6−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.45−0.53(m,2H)、0.78(d,3H)、0.97−1.06(m,2H)、1.32(s,9H)、3.16−3.24(m,2H)、3.34−3.44(m,1H)、4.11(d,1H)、7.24(d,1H)、7.45(s,4H)、7.70(t,1H)、10.17(s,1H)。
1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−ベンジル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法4):Rt=1.86分;m/z=564(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):両ジアステレオマー:δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.20/1.27(各々s,一緒に9H)、1.91−2.02(m,1H)、2.03−2.16(m,1H)、2.64−2.71(m,1H)、3.26−3.32(m,1H,不明瞭)、3.35−3.41(m,1H)、4.10/4.12(各々d,一緒に1H)、7.09(dt,1H)、7.34−7.52(m,6H)、9.84/9.86(各々d,一緒に1H)。
1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.52分;m/z=528/530(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.83(m,5H)、1.01−1.06(m,2H)、1.24(s,9H)、2.72−2.85(m,2H)、3.32−3.43(m,1H、H2Oシグナルにより部分的に不明瞭)、4.10(d,1H)、7.05(d,1H)、7.35(d,1H)、7.41−7.50(m,5H)、9.83(s,1H)。
(+/−)−1−[(3−ブロモ−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法4):Rt=1.47分;m/z=286/288。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.84−0.99(m,2H)、1.02−1.17(m,2H)、1.24(s,9H)、4.88(d,1H)、5.55(d,1H)、7.39(dd,1H)、7.57(d,1H)、7.71(d,1H)。
(+/−)−1−[(3−ブロモ−4−クロロフェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
GC−MS(方法1):Rt=6.5分。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.82(m,1H)、0.89−1.08(m,3H)、1.30(s,9H)、3.16(s,3H)、4.69(s,1H)、7.36(dd,1H)、7.62(d,1H)、7.71(d,1H)。
(+/−)−1−{[3−(ベンジルアミノ)−4−クロロフェニル](メトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.48分;m/z=402(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.22(ddd,1H)、0.56(ddd,1H)、0.68(ddd,1H)、0.78(ddd,1H)、1.30(s,9H)、2.98(s,3H)、4.40(dd,2H)、4.65(s,1H)、6.17(t,1H)、6.38(d,1H)、6.43(dd,1H)、7.18−7.22(m,2H)、7.28−7.33(m,4H)。
(+/−)−1−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.22分;m/z=312(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.47−0.56(m,1H)、0.81−0.95(m,3H)、1.34(s,9H)、3.13(s,3H)、4.69(s,1H)、5.21−5.39(m,2H)、6.44(dd,1H)、6.72(d,1H)、7.13(d,1H)。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.53分;m/z=558/560(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):両ジアステレオマー:δ[ppm]=0.51−0.62(m,1H)、0.80(d,3H)、0.84−0.96(m,3H)、1.26/1.30(各々s,一緒に9H)、3.13(s,3H)、3.35−3.44(d,1H)、4.13/4.14(各々d,一緒に1H)、4.74(s,1H)、7.10(dd,1H)、7.39−7.53(m,6H)、9.91/9.92(各々s,一緒に1H)。
1−[(3−ブロモ−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.33(s,9H)、1.55−1.77(m,2H)、1.98−2.11(m,2H)、2.21−2.35(m,1H)、2.35−2.47(m,1H)、4.70(d,1H)、5.89(d,1H)、7.31(dd,1H)、7.53−7.60(m,2H)。
1−[(3−ブロモ−4−クロロフェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.83(m,1H)、0.88−1.07(m,3H)、1.30(s,9H)、4.69(s,1H)、7.36(dd,1H)、7.62(d,1H)、7.71(d,1H)。
1−[1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.01分;m/z=282/284(M−H)-。
1−[1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸メチル
MS(DCI):m/z=315(M+NH4)+。
1−[1−(3−アミノ−4−クロロフェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸メチル
LC−MS(方法5):Rt=1.15分;m/z=268(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.51−0.59(m,1H)、0.74(t,3H)、0.77−0.84(m,1H)、0.94−1.01(m,1H)、1.02−1.09(m,1H)、1.64−1.81(m,2H)、2.68−2.75(m,1H)、3.55(s,3H)、5.04−5.39(m,2H)、6.41(dd,1H)、6.68(d,1H)、7.06(d,1H)。
1−(3−アミノ−4−シクロプロピルベンジル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.14分;m/z=288(M+H)+。
1−{(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.55分;m/z=561/563(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.53−0.62(m,1H)、0.80(d,3H)、0.84−0.96(m,3H)、1.26(s,4.5H)、1.30(s,4.5H)、3.29−3.46(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.12(d,0.5H)、4.15(d,0.5H)、4.74(s,1H)、7.07−7.13(m,1H)、7.40−7.54(m,6H)、9.91(d,1H)。
1−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法2):Rt=2.42分;m/z=328(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.91−1.01(m,2H)、1.05−1.12(m,1H)、1.14−1.21(m,1H)、1.23(s,9H)、4.91(d,1H)、5.74(d,1H)、7.67−7.76(m,2H)、8.00(d,1H)。
1−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法5):Rt=1.02分;m/z=298(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.86(m,2H)、0.95−1.04(m,2H)、1.27(s,9H)、4.91(d,1H)、5.18(d,1H)、5.25(br.s,2H)、6.51(dd,1H)、6.81(d,1H)、7.08(d,1H)。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.36分;m/z=544/546(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.77−0.85(m,5H)、0.93−1.08(m,2H)、1.18(s,4.5H)、1.22(s,4.5H)、3.27−3.44(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.08−4.14(m,1H)、4.94−4.98(m,1H)、5.40−5.45(m,1H)、7.12−7.17(m,1H)、7.36−7.41(m,1H)、7.41−7.50(m,4H)、7.53(d,0.5H)、7.55(d,0.5H)、9.85(d,1H)。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(ビニルオキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法7):Rt=1.53分;m/z=570/572(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.48−0.59(m,1H)、0.80(d,3H)、0.82−0.90(m,1H)、0.92−0.99(m,1H)、1.00−1.08(m,1H)、1.30(s,4.5H)、1.32(s,4.5H)、3.28−3.46(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、3.94(d,1H)、4.07−4.19(m,2H)、5.45(s,1H)、6.34−6.44(m,1H)、7.10(d,1H)、7.40−7.52(m,6H)、9.93(s,1H)。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(シクロプロピルオキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.52分;m/z=584/586(M−H)-。
一般的な方法8:トリフルオロ酢酸を使用するtert−ブチルエステルの対応するカルボン酸による切断
0℃〜室温で、ジクロロメタン/TFA比が約2:1〜1:2(v/v)となるまで、所定のtert−ブチルエステルのジクロロメタン(濃度約0.1〜2.0mol/l;さらに水1滴)中溶液にトリフルオロ酢酸(TFA)を添加した。該混合物を室温で1〜24時間撹拌した;必要に応じて、完全に変換されるまで、該混合物を最高40℃に加温した。次いで、該反応混合物を室温で減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル、シクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物で、必要に応じて、少量の酢酸を添加して、溶離)、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルまたはアセトニトリル/水混合物から結晶化または分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水の勾配液)によって精製した。純粋な形態の目標生成物を単離するために、これらの精製方法を併用することもできる。
(+)−1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.23分;m/z=472/474(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.88(m,5H)、1.06−1.14(m,2H)、2.82(s,2H)、3.29−3.45(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.11(d,1H)、7.08(dd,1H)、7.34(d,1H)、7.40−7.50(m,5H)、9.83(s,1H)、12.16(br.s,1H)。
[α]D 20=+95.4°、c=0.40、メタノール。
(+)−1−(3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロベンジル)−シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.20分;m/z=458(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.73−0.84(m,5H)、1.05−1.12(m,2H)、2.81(s,2H)、4.06−4.14(m,1H)、6.95−7.04(m,1H)、7.11(dd,1H)、7.41−7.50(m,4H)、7.67(dd,1H)、10.01(s,1H)、12.12(s,1H)。
[α]D 20=+125.6°、c=0.545、クロロホルム。
1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−2−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.14分;m/z=492(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.74−0.84(m,5H)、1.06−1.18(m,2H)、2.86(s,2H)、3.19−3.43(m,1H)、3.95(d,1H)、7.23−7.33(m,2H)、7.38−7.50(m,4H)、10.02(s,1H)。
(+/−)−1−[3−({シクロペンチル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法4):Rt=1.46分;m/z=446(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.74−0.83(m,2H)、0.96(dq、1H)、1.07−1.14(m,2H)、1.24−1.40(m,2H)、1.41−1.71(m,4H)、1.74−1.87(m,1H)、2.61(dt,1H)、2.82(s,2H)、3.52(d,1H)、6.92(d,1H)、7.16(t,1H)、7.39−7.48(m,2H)、7.56−7.66(m,2H)、7.67−7.73(m,2H)、10.09(s,1H)、12.09(br.s,1H)。
(+)−1−[3−({(2S)−2−シクロペンチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ベンジル]シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.15分;m/z=446(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.85(m,2H)、0.90−1.03(m,1H)、1.08−1.15(m,2H)、1.22−1.39(m,2H)、1.41−1.71(m,4H)、1.75−1.88(m,1H)、2.61(dt,1H)、2.83(s,2H)、3.53(d,1H)、6.92(d,1H)、7.16(t,1H)、7.38−7.49(m,2H)、7.57−7.66(m,2H)、7.67−7.76(m,2H)、10.09(s,1H)、12.09(br.s,1H)。
[α]D 20=+37.3°、c=0.700、クロロホルム。
(+/−)−1−(3−{[(4−クロロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法4):Rt=1.43分;m/z=412(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.73−0.82(m,2H)、0.90−1.01(m,1H)、1.08−1.17(m,2H)、1.21−1.39(m,2H)、1.41−1.70(m,4H)、1.71−1.85(m,1H)、2.56−2.63(m,1H)、2.82(s,2H)、3.40(d,1H)、6.91(d,1H)、7.15(t,1H)、7.32−7.50(m,6H)、10.02(s,1H)、12.10(br.s,1H)。
(+)−1−(3−{[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルアセチル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.23分;m/z=412(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.82(m,2H)、0.89−1.01(m,1H)、1.08−1.15(m,2H)、1.19−1.39(m,2H)、1.40−1.70(m,4H)、1.72−1.84(m,1H)、2.54−2.62(m,1H)、2.82(s,2H)、3.40(d,1H)、6.91(d,1H)、7.15(t,1H)、7.32−7.47(m,6H)、10.02(s,1H)、12.09(br.s,1H)。
[α]D 20=+31.4°、c=0.560、クロロホルム。
上記で得られた1−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]−アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ体(実施例1)を、キラル相による分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入量:0.35ml;温度:30℃;移動相:80%イソヘキサン/20%(エタノール+0.2%TFA+1%水);流速:15ml/分;検出:220nm]によってエナンチオマーに分離した。ラセミ体150mgからエナンチオマー1(実施例57)67mgおよびエナンチオマー2(実施例58)72mgを得た。
(+)−1−(3−{[(2S)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−シクロペンチルアセチル]アミノ}ベンジル)−シクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.83(m,2H)、0.94−1.04(m,1H)、0.94−1.12(m,2H)、1.32−1.61(m,5H)、1.62−1.79(m,2H)、2.50−2.55(m,1H,不明瞭)、2.83(s,2H)、3.78(d,1H)、6.93(d,1H)、7.16(t,1H)、7.29(dd,1H)、7.40(dd,1H)、7.43−7.49(m,2H)、7.70(t,1H)、10.13(s,1H)、12.10(br.s,1H)。
[α]D 20=+43.6°、c=0.520、クロロホルム。
(−)−1−(3−{[(2R)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−シクロペンチルアセチル]アミノ}ベンジル)−シクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.84(m,2H)、0.94−1.03(m,1H)、1.07−1.15(m,2H)、1.33−1.61(m,5H)、1.63−1.79(m,2H)、2.52−2.57(m,1H,不明瞭)、2.83(s,2H)、3.78(d,1H)、6.93(d,1H)、7.16(t,1H)、7.29(dd,1H)、7.40(dd,1H)、7.43−7.52(m,2H)、7.70(t,1H)、10.13(s,1H)、12.10(br.s,1H)。
[α]D 20=−39.7°、c=0.540、クロロホルム。
(+/−)−1−(3−{[2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸
LC−MS(方法4):Rt=1.42分;m/z=434(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.82(m,5H)、1.08−1.13(m,2H)、1.16(t,3H)、2.57(q,2H)、2.82(s,2H)、3.31−3.36(m,1H)、3.78(d,1H)、6.91(d,1H)、7.15(t,1H)、7.17−7.23(m,2H)、7.29−7.35(m,2H)、7.37(s,1H)、7.43(d,1H)、10.13(s,1H)、12.08(br.s,1H)。
(+)−1−(3−{[(2S,3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロ−プロパンカルボン酸(エナンチオマー1)
LC−MS(方法4):Rt=1.41分;m/z=434(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.82(m,5H)、1.11(q,2H)、1.16(t,3H)、2.55−2.61(m,2H)、2.82(s,2H)、3.29−3.41(m,1H)、3.78(d,1H)、6.91(d,1H)、7.15(t,1H)、7.18−7.23(m,2H)、7.28−7.35(m,2H)、7.37(s,1H)、7.43(d,1H)、10.13(s,1H)、12.08(br.s,1H)。
[α]D 20=+73.8°、c=0.560、クロロホルム。
上記で得られた1−(3−{[(4−クロロフェニル)(シクロペンチル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ体(実施例8)をキラル相による分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入量:0.35ml;温度:35℃;移動相:30%イソヘキサン/70%イソプロパノール;流速:15ml/分;検出:220nm]によってエナンチオマーに分離した。ラセミ体167mgからエナンチオマー1(実施例61)95mgおよびエナンチオマー2(実施例62)89mgを得た(ともに、なおも残留溶媒を含んでいる)。
(−)−1−(3−{[(2R)−2−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルアセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.67−0.72(m,2H)、0.90−0.98(m,1H)、1.00−1.06(m,2H)、1.21−1.39(m,2H)、1.39−1.69(m,4H)、1.72−1.86(m,1H)、2.52−2.57(m,1H)、2.80(s,2H)、3.60(d,1H)、6.98−7.05(m,1H)、7.05−7.14(m,1H)、7.35−7.40(m,2H)、7.40−7.46(m,2H)、7.63(dd,1H)、9.80(s,1H)。
[α]D 20=−65.7°、c=0.360、クロロホルム。
(+)−1−(3−{[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルアセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.68(br.s,2H)、0.90−0.99(m,1H)、1.01−1.04(m,2H)、1.26−1.39(m,2H)、1.40−1.70(m,4H)、1.74−1.85(m,1H)、2.52−2.57(m,1H)、2.80(s,2H)、3.60(d,1H)、6.98−7.04(m,1H)、7.05−7.12(m,1H)、7.34−7.40(m,2H)、7.41−7.46(m,2H)、7.63(dd,1H)、9.80(s,1H)。
[α]D 20=+63.5°、c=0.550、クロロホルム。
(+)−1−(4−フルオロ−3−{[(2S,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−ビニルフェニル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.19分;m/z=450(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.82(m,5H)、1.09(q,2H)、2.80(s,2H)、3.34−3.42(m,1H)、4.07(d,1H)、5.27(d,1H)、5.83(d,1H)、6.72(dd,1H)、6.95−7.03(m,1H)、7.10(dd,1H)、7.38−7.42(m,2H)、7.45−7.50(m,2H)、7.67(dd,1H)、9.98(s,1H)、12.12(s,1H)。
[α]D 20=+37.7°、c=0.385、クロロホルム。
(+)−1−(3−{[(2S,3R)−2−(4−アセチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法5):Rt=1.05分;m/z=465(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.83(m,5H)、1.09(q,2H)、2.57(s,3H)、2.80(s,2H)、3.43(dd,1H)、4.19(d,1H)、6.96−7.04(m,1H)、7.10(dd,1H)、7.55−7.62(m,2H)、7.66(dd,1H)、7.94−8.00(m,2H)、10.06(s,1H)、12.12(s,1H)。
[α]D 20=+121.8°、c=0.49、クロロホルム。
1−(3−{[(4−クロロフェニル)(2,2−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(ラセミジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.18分;m/z=466(M+H)+。
上記で得られたラセミ体ジアステレオマー1−(3−{[(4−クロロフェニル)(2,2−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸の混合物(実施例65)を、さらに、キラル相による分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入量:10μl;温度:40℃;移動相:80%イソヘキサン/20%(イソプロパノール+0.2%TFA+1%水);流速:15ml/分;検出:220nm]によって分離した。ジアステレオマー混合物540mgから純粋な異性体1(実施例66)163mgを得た。異性体2および異性体3を、まず、混合物として得、これを同キラル相による別の分取HPLC[注入量:10μl;温度:40℃;移動相:85%イソヘキサン/15%(イソプロパノール+0.2%TFA+1%水);流速:15ml/分;検出:220nm]によって分離した。これにより、純粋な異性体2(実施例67)140mgおよび純粋な異性体3(実施例68)107mgを得た。
(−)−1−(3−{[(2R)−2−(4−クロロフェニル)−2−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.73−0.81(m,2H)、1.05−1.12(m,2H)、1.12−1.22(m,1H)、1.43−1.55(m,1H)、1.56−1.69(m,2H)、1.98−2.25(m,2H)、2.80(s,2H)、2.99−3.22(m,1H)、4.01(d,1H)、6.94−7.03(m,1H)、7.09(dd,1H)、7.37−7.43(m,2H)、7.43−7.51(m,2H)、7.65−7.75(m,1H)、9.84(s,1H)、12.10(br.s,1H)。
[α]D 20=−79.1°、c=0.525、クロロホルム。
(+)−1−(3−{[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.73−0.81(m,2H)、1.05−1.11(m,2H)、1.11−1.22(m,1H)、1.45−1.53(m,1H)、1.56−1.69(m,2H)、1.97−2.24(m,2H)、2.81(s,2H)、3.01−3.20(m,1H)、4.01(d,1H)、6.93−7.02(m,1H)、7.09(dd,1H)、7.36−7.43(m,2H)、7.44−7.50(m,2H)、7.66−7.73(m,1H)、9.84(s,1H)、12.08(br.s,1H)。
[α]D 20=+89.6°、c=0.480、クロロホルム。
(+)−1−(3−{[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.82(m,2H)、1.05−1.12(m,2H)、1.50−1.64(m,1H)、1.67−1.79(m,2H)、1.94−2.22(m,3H)、2.80(s,2H)、2.85−3.02(m,1H)、4.07(d,1H)、6.96−7.05(m,1H)、7.07−7.15(m,1H)、7.34−7.40(m,2H)、7.43−7.51(m,2H)、7.63(dd,1H)、9.98(s,1H)。
[α]D 20=+96.2°、c=0.460、クロロホルム。
1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.20分;m/z=510(M+H)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):両ジアステレオマー:δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.81−1.94(m,1H)、2.10−2.20(m,1H)、2.65−2.75(m,1H)、3.36−3.41(m,1H)、4.11(d,1H)、7.07(dd,1H)、7.35−7.61(m,6H)、9.85(s,1H)、13.25(br.s,1H)。
上記で得られた1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(実施例69)のジアステレオマー混合物をさらにキラル相による分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入量:0.08ml;温度:25℃;移動相:90%イソヘキサン/10%エタノール;流速:15ml/分;検出:230nm]によって分離した。ジアステレオマー混合物1.25gから、まず、わずかに不純物を含む形態でジアステレオマー1 298mgおよびジアステレオマー2 400mgを得た。分取RP−HPLC(移動相:メタノール/水)によるさらなる精製によって、純粋なジアステレオマー1(実施例70)200mgおよび純粋なジアステレオマー2(実施例71)202mgを得た。
(+)−1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー1)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.76−1.95(m,1H)、1.99−2.21(m,1H)、2.70(d,1H)、3.34−3.41(m,1H)、4.12(d,1H)、7.01−7.11(m,1H)、7.30−7.56(m,6H)、9.86(s,1H)、13.28(br.s,1H)。
[α]D 20=+64.1°、c=0.48、クロロホルム。
(+)−1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー2)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.79−1.95(m,1H)、2.11−2.22(m,1H)、2.70(d,1H)、3.34−3.40(m,1H,不明瞭)、4.11(d,1H)、7.07(dd,1H)、7.39(d,1H)、7.42−7.54(m,5H)、9.86(s,1H)、13.25(br.s,1H)。
[α]D 20=+32.3°、c=0.530、クロロホルム。
1−(4−クロロ−3−{[(4−クロロフェニル)(3,3−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−ベンジル)シクロプロパンカルボン酸(異性体1〜4)
収量56mg
Rt=7.31分;化学的純度:>99%;>99%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.22分;m/z=480/482(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.83(m,2H)、1.06−1.13(m,2H)、1.52−1.71(m,2H)、1.79−1.96(m,1H)、1.97−2.31(m,3H)、2.76−2.93(m,1H)、2.82(s,2H)、3.77(d,1H)、7.09(d,1H)、7.36(d,1H)、7.38−7.49(m,5H)、9.77(s,1H)、11.95−12.30(br.s,1H)。
収量48mg
Rt=8.03分;化学的純度:>98.5%;>99%ee;>98%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.23分;m/z=480/482(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.76−0.84(m,2H)、1.06−1.13(m,2H)、1.12−1.36(m,1H)、1.44−1.58(m,1H)、1.83−2.20(m,3H)、2.26−2.43(m,1H)、2.75−2.91(m,1H)、2.83(s,2H)、3.74(d,1H)、7.10(d,1H)、7.36(d,1H)、7.39−7.50(m,5H)、9.74(s,1H)、11.90−12.38(br.s,1H)。
収量57mg
Rt=9.94分;化学的純度:>99%;>99%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.23分;m/z=480/482(M−H)-。
1H−NMR:実施例73を参照。
収量68mg
Rt=10.79分;化学的純度:>99%;>99%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 80:20(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.22分;m/z=480/482(M−H)-。
1H−NMR:実施例72を参照。
1−(3−{[(4−クロロフェニル)(3,3−ジフルオロシクロペンチル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(異性体1〜4)
収量245mg
Rt=5.93分;化学的純度:>99%;>99%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
Rt=6.39分;化学的純度:>99%;>99%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
LC−MS(方法4):Rt=1.35分;m/z=464/466(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.83(m,2H)、1.05−1.13(m,2H)、1.50−1.68(m,2H)、1.79−1.94(m,1H)、1.95−2.04(m,1H)、2.06−2.30(m,2H)、2.76−2.92(m,1H)、2.81(s,2H)、3.77(d,1H)、6.99−7.06(m,1H)、7.07−7.16(m,1H)、7.38−7.47(m,4H)、7.61−7.67(m,1H)、9.94(s,1H)、11.70−12.50(br.s,1H)。
収量210mg
Rt=6.09分;化学的純度:>99%;>99%ee;>98.5%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
Rt=6.93分;化学的純度:>99%;>99%ee;>98.5%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
LC−MS(方法4):Rt=1.35分;m/z=464/466(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.83(m,2H)、1.05−1.13(m,2H)、1.20−1.35(m,1H)、1.43−1.56(m,1H)、1.79−2.20(m,3H)、2.23−2.39(m,1H)、2.75−2.89(m,1H)、2.81(s,2H)、3.74(d,1H)、7.00−7.06(m,1H)、7.07−7.15(m,1H)、7.38−7.48(m,4H)、7.59−7.66(m,1H)、9.89(s,1H)、11.44−12.68(br.s,1H)。
収量224mg
Rt=6.65分;化学的純度:>99%;>98.7%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
Rt=6.35分;化学的純度:>99%;>98.7%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
LC−MS(方法4):Rt=1.35分;m/z=464/466(M−H)-。
1H−NMR:実施例77を参照。
収量276mg
Rt=8.81分;化学的純度:>98.5%;>99%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
Rt=7.20分;化学的純度:99%;>98.7%ee;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃]。
LC−MS(方法4):Rt=1.35分;m/z=464/466(M−H)-。
1H−NMR:実施例76を参照。
1−[3−({4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)ベンジル]シクロ−プロパンカルボン酸(異性体1および2)
収量40mg
Rt=6.10分;化学的純度:>97%;>99%ee
[カラム:Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.21分;m/z=474(M+H)+。
収量42mg
Rt=6.95分;化学的純度:>99%;>98%ee
[カラム:Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.21分;m/z=474(M+H)+。
1−[4−クロロ−3−({4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]ブタノイル}アミノ)−ベンジル]シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー1および2)
収量55mg
Rt=4.23分;化学的純度:97.5%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)85:15(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:45℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.20分;m/z=520/522(M−H)-。
[α]D 20=+85.3°、c=0.31、メタノール。
収量56mg
Rt=7.45分;化学的純度:99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)85:15(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:45℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.20分;m/z=520/522(M−H)-。
[α]D 20=−78°、c=0.255、メタノール。
1−(3−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸(エナンチオマー1および2)
収量247mg(なおも残留溶媒を含んでいる)
Rt=7.42分;>99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.20分;m/z=438/440(M−H)-。
[α]D 20=+60.8°、c=0.35、メタノール。
収量288mg(なおも残留溶媒を含んでいる)
Rt=9.18分;>99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.20分;m/z=438/440(M−H)-。
[α]D 20=−58.1°、c=0.37、メタノール。
1−(3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパン−カルボン酸(エナンチオマー1および2)
収量192mg(なおも残留溶媒を含んでいる)
Rt=4.40分;>99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.16分;m/z=418(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.67−0.89(m,5H)、1.03−1.17(m,2H)、2.27(s,3H)、2.82(s,2H)、3.25−3.44(m,1H)、3.77(d,1H)、6.91(d,1H)、7.16(d,3H)、7.30(d,2H)、7.37(s,1H)、7.43(d,1H)、10.12(s,1H)、11.00−12.95(br.s,1H)。
収量168mg(なおも残留溶媒を含んでいる)
Rt=5.10分;>99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)75:25(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.16分;m/z=418(M−H)-。
1H−NMR:実施例86を参照。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法4):Rt=1.44分;m/z=521(M+NH4)+。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):両ジアステレオマー:δ[ppm]=0.37−0.45(m,1H)、0.80(d,3H)、0.82−1.05(m,3H)、3.13/3.14(各々s,一緒に3H)、4.13(d,1H)、4.87(s,1H)、6.98−7.16(m,1H)、7.36−7.55(m,6H)、9.91(s,1H)。
(+)−1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−(メトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー1および2)
LC−MS(方法5):Rt=1.22分;m/z=502(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.35−0.50(m,1H)、0.80(d,3H)、0.83−1.05(m,3H)、3.13(s,3H)、4.13(d,1H)、4.86(s,1H)、7.10(dd,1H)、7.38−7.54(m,6H)、9.91(s,1H)、12.33(br.s,1H)。
[α]D 20=+28°、c=0.255、クロロホルム。
LC−MS(方法5):Rt=1.22分;m/z=502(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.36−0.52(m,1H)、0.80(d,3H)、0.82−1.04(m,3H)、3.14(s,3H)、4.13(d,1H)、4.86(s,1H)、7.09(dd,1H)、7.41(d,1H)、7.44−7.52(m,5H)、9.91(s,1H)、12.35(br.s,1H)。
[α]D 20=+66°、c=0.240、クロロホルム。
1−{(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.22分;m/z=505/507(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.41−0.49(m,1H)、0.80(d,3H)、0.83−1.04(m,3H)、3.29−3.45(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.13(d,1H)、4.86(s,1H)、7.07−7.12(m,1H)、7.39−7.51(m,6H)、9.91(s,1H)、12.21−12.51(br.s,1H)。
1−[1−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)プロピル]シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法7):Rt=1.33分;m/z=500/502(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):両ジアステレオマー:δ[ppm]=0.47−0.58(m,1H)、0.68−0.77(m,4H)、0.80(d,3H)、0.93−1.06(m,2H)、1.65−1.89(m,2H)、2.65−2.76(m,1H)、3.27−3.45(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.12(d,1H)、7.10(d,1H)、7.34(d,1H)、7.39−7.50(m,5H)、9.84(s,1H)、12.00−12.23(br.s,1H)。
(+)−1−{(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマーおよび2)
収量180mg
Rt=6.51分;化学的純度:>99%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.18分;m/z=505/507(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.42−0.49(m,1H)、0.80(d,3H)、0.83−0.90(m,1H)、0.90−0.97(m,1H)、0.97−1.04(m,1H)、3.30−3.47(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.13(d,1H)、4.85(s,1H)、7.10(dd,1H)、7.42(d,1H)、7.43−7.51(m,5H)、9.91(s,1H)、12.22−12.44(br.s,1H)。
[α]D 20=+54.0°、c=0.51、クロロホルム。
収量215mg
Rt=7.68分;化学的純度:>99%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.18分;m/z=505/507(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.41−0.48(m,1H)、0.80(d,3H)、0.83−0.96(m,1H)、0.97−1.06(m,1H)、3.29−3.49(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.14(d,1H)、4.86(s,1H)、7.09(dd,1H)、7.41(d,1H)、7.43−7.52(m,5H)、9.91(s,1H)、12.08−12.54(br.s,1H)。
[α]D 20=+96.4°、c=0.47、クロロホルム。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(エトキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー1および2)
収量56mg(なおも残留溶媒を含んでいる)
Rt=5.79分;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.27分;m/z=516/518(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.41−0.50(m,1H)、0.80(d,3H)、0.83−0.89(m,1H)、0.89−0.96(m,1H)、0.97−1.07(m,1H)、1.04(t,3H)、3.21−3.46(m,3H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.13(d,1H)、4.96(s,1H)、7.10(dd,1H)、7.40(d,1H)、7.43−7.51(m,5H)、9.89(s,1H)、12.29(br.s,1H)。
[α]D 20=+54.0°、c=0.42、クロロホルム。
収量77mg(なおも残留溶媒を含んでいる)
Rt=6.17分;>96%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.27分;m/z=516/518(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.40−0.47(m,1H)、0.80(d,3H)、0.83−0.95(m,2H)、0.97−1.10(m,1H)、1.05(t,3H)、3.21−3.46(m,3H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.13(d,1H)、4.97(s,1H)、7.09(dd,1H)、7.40(d,1H)、7.44−7.51(m,5H)、9.90(s,1H)、12.17−12.40(br.s,1H)。
[α]D 20=+93.6°、c=0.405、クロロホルム。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー1および2)
収量271mg
Rt=11.44分;化学的純度:>95%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(メタノール+0.2%トリフルオロ酢酸)90:10(v/v);流速:1.5ml/分;UV検出:210nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法4):Rt=1.32分;m/z=488/490(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.65−0.74(m,1H)、0.80(d,3H)、0.87−0.94(m,1H)、0.96−1.05(m,2H)、3.27−3.45(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.11(d,1H)、5.06(s,1H)、5.76(s,ほぼ1H)、7.15(dd,1H)、7.36(d,1H)、7.41−7.50(m,4H)、7.52(d,1H)、9.85(s,1H)、11.75−12.64(br.s,ほぼ1H)。
[α]D 20=+96.1°、c=0.47、クロロホルム。
収量290mg
Rt=15.24分;化学的純度:>96%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(メタノール+0.2%トリフルオロ酢酸)90:10(v/v);流速:1.5ml/分;UV検出:210nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法4):Rt=1.32分;m/z=488/490(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.64−0.73(m,1H)、0.80(d,3H)、0.88−0.96(m,1H)、0.96−1.05(m,2H)、3.26−3.44(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.11(d,1H)、5.05(s,1H)、5.76(s,ほぼ1H)、7.15(dd,1H)、7.36(d,1H)、7.42−7.50(m,4H)、7.54(d,1H)、9.85(s,1H)、11.52−12.80(br.s,ほぼ1H)。
[α]D 20=+57.3°、c=0.465、クロロホルム。
1−{(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(トリジュウテロメトキシ)メチル}シクロブタンカルボン酸(ジアステレオマー1および2)
収量127mg
Rt=8.28分;化学的純度:>99%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)90:10(v/v);流速:0.8ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法7):Rt=1.29分;m/z=519/521(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.28−1.41(m,1H)、1.57−1.71(m,1H)、1.99−2.20(m,3H)、2.20−2.30(m,1H)、3.30−3.47(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.15(d,1H)、4.38(d,1H)、7.08(dd,1H)、7.43(d,1H)、7.44−7.51(m,4H)、7.54(d,1H)、9.91(s,1H)、12.24−12.45(br.s,1H)。
[α]D 20=+25.4°、c=0.41、クロロホルム。
収量94mg
Rt=9.05分;化学的純度:>99%;>98%de
[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)90:10(v/v);流速:0.8ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法7):Rt=1.29分;m/z=519/521(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.27−1.40(m,1H)、1.57−1.71(m,1H)、1.98−2.19(m,3H)、2.19−2.29(m,1H)、3.27−3.50(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.15(d,1H)、4.38(d,1H)、7.09(dd,1H)、7.41−7.51(m,5H)、7.54(d,1H)、9.90(s,1H)、12.21−12.47(br.s,1H)。
[α]D 20=+54.0°、c=0.51、クロロホルム。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)(メトキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸(ジアステレオマー1および2)
収量113mg
Rt=5.59分;化学的純度:>96.5%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法4):Rt=1.49分;m/z=516/518(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.28−1.41(m,1H)、1.57−1.71(m,1H)、1.99−2.30(m,4H)、3.13(s,3H)、3.29−3.46(m,1H)、4.15(d,1H)、4.38(d,1H)、7.08(dd,1H)、7.41−7.51(m,5H)、7.54(d,1H)、9.90(s,1H)、12.03−12.68(br.s,1H)。
[α]D 20=+25.4°、c=0.41、クロロホルム。
収量98mg
Rt=6.27分;化学的純度:>99%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法4):Rt=1.49分;m/z=516/518(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.27−1.41(m,1H)、1.57−1.71(m,1H)、1.98−2.29(m,4H)、3.13(s,3H)、3.27−3.45(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.15(d,1H)、4.38(d,1H)、7.09(dd,1H)、7.41−7.51(m,5H)、7.54(d,1H)、9.90(s,1H)、12.02−12.62(br.s,1H)。
[α]D 20=+54.0°、c=0.51、クロロホルム。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)(エトキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸(ジアステレオマー1および2)
収量77mg
Rt=5.35分;化学的純度:>98%;>98.5%de
[カラム:Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.29分;m/z=530/532(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.06(t,3H)、1.28−1.41(m,1H)、1.56−1.70(m,1H)、1.97−2.29(m,4H)、3.28(q、2H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、3.33−3.45(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.14(d,1H)、4.48(s,1H)、7.09(dd,1H)、7.42(d,1H)、7.44−7.50(m,4H)、7.53−7.57(m,1H)、9.89(s,1H)、12.33(br.s,1H)。
[α]D 20=+38.7°、c=0.51、クロロホルム。
収量60mg
Rt=5.77分;化学的純度:>98%;>97.8%de
[カラム:Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.30分;m/z=530/532(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.80(d,3H)、1.07(t,3H)、1.27−1.40(m,1H)、1.56−1.69(m,1H)、1.96−2.29(m,4H)、3.28(q、2H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、3.32−3.47(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.14(d,1H)、4.49(s,1H)、7.10(dd,1H)、7.42(d,1H)、7.44−7.50(m,4H)、7.57(d,1H)、9.89(s,1H)、12.33(br.s,1H)。
[α]D 20=+109.3°、c=0.415、クロロホルム。
1−[(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)(シクロプロピルオキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー1および2)
収量12mg
Rt=4.61分;化学的純度:>99%;>99%de
[カラム:Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.26分;m/z=528/530(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.27−0.42(m,3H)、0.43−0.50(m,1H)、0.55−0.63(m,1H)、0.76−0.83(m,1H)、0.80(d,3H)、0.88−0.95(m,1H)、0.96−1.04(m,1H)、3.08−3.15(m,1H)、3.31−3.45(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.14(d,1H)、5.04(s,1H)、7.13(dd,1H)、7.42(d,1H)、7.44−7.51(m,5H)、9.92(s,1H)、12.10−12.55(br.s,ほぼ1H)。
収量10mg
Rt=5.09分;化学的純度:>99%;>98.5%de
[カラム:Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水)90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.26分;m/z=528/530(M−H)-。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.28−0.42(m,3H)、0.43−0.51(m,1H)、0.55−0.64(m,1H)、0.75−0.86(m,1H)、0.81(d,3H)、0.88−0.95(m,1H)、0.96−1.03(m,1H)、3.08−3.16(m,1H)、3.30−3.45(m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭)、4.14(d,1H)、5.05(s,1H)、7.12(dd,1H)、7.42(d,1H)、7.44−7.53(m,5H)、9.92(s,1H)、12.32(br.s,1H)。
本発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにて明らかにされ得る:
ニトロプルシドナトリウムと共にまたはなしで、およびヘム依存性sGC阻害剤 1H−1,2,4−オキサジアゾロ−[4,3a]−キノキサリン−1−オン(ODQ)と共にまたはなしで、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激についての研究を、以下の文献で詳細に記載される方法により実施する:M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. GerzerおよびJ.-P. Stasch, “Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide”, J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼは、サンプルバッファーにTween 20を添加することで得られる(最終濃度0.5%)。
本発明の化合物の細胞作用を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、刺激によりGTPをcGMPおよびピロリン酸(PPi)に変換する。PPiは下記のアッセイを利用して検出される。該アッセイで生成されるシグナルは、反応の進行と共に増加し、所定の刺激の下でsGC酵素活性の尺度として供する。
ウサギをチオペンタールナトリウム(約50mg/kg)の静脈内注射によって麻酔して殺屠し、失血させる。伏在動脈を摘出し、3mm幅の環に分ける。端が開口し、0.3mm厚の特別なワイヤー(Remanium(登録商標))でできた一対の三角形のフックに、各ケースにて一つずつ環を固定する。各環を、37℃で、カルボゲンを通気し、以下の組成を有する、クレブス−ヘンゼライト溶液を含む5mlの臓器浴中で初張力の下に置く:NaCl 119mM;KCl 4.8mM;CaCl2・2H2O 1mM;MgSO4・7H2O 1.4mM;KH2PO4 1.2mM;NaHCO3 25mM;グルコース10mM;ウシ血清アルブミン 0.001%。Statham UC2セルで収縮力を検出し、A/D 変換器(DAS−1802 HC、Keithley Instruments、Munich)を介して増幅してデジタル化し、並行してチャート記録計に記録する。フェニレフリンの添加で収縮が誘発される。
Data Sciences International DSI, USAより市販されているテレメトリーシステムを利用し、意識のあるSHラットについて以下に記載されるように測定する。
研究物質を、各ケースにて、一群6匹の動物に胃管栄養法によって経口投与する。試験物質を、体重1kg当たり5mlの容量を投与するのに適する、適当な溶媒混合物に溶かすか、または0.5%濃度のTyloseに懸濁させる。溶媒処置群の動物を対照として用いる。
a)試験の概要
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の3つのヒトアイソフォーム(PPARα、PPARγおよびPPARδ)に関して、本発明の化合物の活性化特性の可能性を試験するために細胞アッセイを使用する。
GAL4−PPAR発現構築物は、PCR増幅され、ベクターpcDNA3.1にクローン化される、PPARαのリガンド結合ドメイン(アミノ酸167−468)、PPARγのリガンド結合ドメイン(アミノ酸203−506)およびPPARδのリガンド結合ドメイン(アミノ酸138−442)を含有する。各発現ベクターは、既に、ベクターpFC2−dbd(Stratagene)のGAL4 DNA結合ドメイン(アミノ酸1−147)を含有している。チミジンキナーゼプロモーターの上流にGAL4結合部位を5コピー含有するレポーター構築物は、活性化およびGAL4−PPARα、γまたはδの結合の後にホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)を発現する。
試験前日、上記GAL4−PPARキメラの1つを安定に発現するCHO−K1細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞;ATCC CCL−61)およびルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物を、96ウェルマイクロタイタープレート(Greiner)中にて1×103細胞の密度で培地[2%活性炭精製ウシ胎仔血清(Hyclone)、1.35mMピルビン酸ナトリウム(GIBCO)および0.2%炭酸水素ナトリウム(GIBCO)を添加したOptimem(GIBCO)]に蒔き、細胞インキュベーター(大気湿度96%、CO2 5%v/v、37℃)中に保持する。試験当日、ウシ血清を添加していない上記培地に試験物質を溶解し、様々な濃度で上記細胞に添加する。6時間の刺激期間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的なライトニットから、物質濃度に応じてS字形の刺激曲線が得られる。コンピュータープログラムGraphPad PRISM(Version 3.02)を使用してEC50値を算出する。各PPARアッセイにおける試験物質の最大効果を、最大効果が100%と定義された適当な参照化合物と比べた効力としてパーセントで決定する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(独国LudwigshafenのBASFより)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
調製:
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(米国PennsylvaniaのFMCからのキサンタンガム)400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
調製:
Rhodigelをエタノールに懸濁し、該懸濁液に本発明の化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
調製:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンフリー注射容器に満たすのに使用する。
Claims (9)
- 式(I):
R1AおよびR1Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
R3は、水素、メチル、またはエチルを表し、
R4は、水素、フッ素、塩素、メチル、またはシクロプロピルを表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、またはメチルを表し、
R6は、水素、フッ素、塩素、またはメチルを表し、
R7Aは、メチルを表し、
R7Bは、トリフルオロメチルを表すか、
または
R7AおよびR7Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R8は、フッ素、塩素、アセチル、2−シアノビニル、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜C 3 )−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し(ここで、
(C1〜C4)−アルキルおよび(C2〜C 3 )−アルケニルは、フッ素によって3回まで置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素によって2回まで置換されていてもよい)、
R9は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシを表す]
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。 - R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2が、水素またはエチルを表し、
R3が、水素を表し、
R4が、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、水素またはフッ素を表し、
R6が、水素を表し、
R7Aが、メチルを表し、
R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
R7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R8が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、ビニル、2,2−ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、
R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す、
請求項1記載の式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。 - R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R2が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
R3が、水素を表し、
R4が、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、水素またはフッ素を表し、
R6が、水素を表し、
R7Aが、メチルを表し、
R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、
または
R7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:
R8が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、ビニル、2,2−ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、
R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す、
請求項1記載の式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、塩基の存在下にて、縮合剤を用いるかまたは対応するカルボニルクロライドの中間体を介して、式(III):
T1は、(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す]
で示されるアミンとカップリングさせて、式(IV):
で示されるカルボキサミドを得、
次いで、塩基性または酸性加溶媒分解によって、またはT1がベンジルを表す場合には水素化分解によってもよく、該エステル基T1を除去して、式(I)で示されるカルボン酸を得、
該式(I)で示される化合物を、当業者に公知の方法によって、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離してもよいか、および/または適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物を得てもよい
ことを特徴とする方法。 - 疾患の処置および/または予防のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための医薬を製造するための請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 1種類以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適している賦形剤と合わせて請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物を含む医薬。
- 有機硝酸塩、NO供与体、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する剤、降圧作用を有する剤、および脂質代謝を変える剤からなる群から選択される1種類以上のさらなる活性成分と合わせて請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物を含む医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための請求項7または8に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102010062544.2 | 2010-12-07 | ||
DE102010062544A DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2010-12-07 | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102011006974.7 | 2011-04-07 | ||
DE102011006974A DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2011-04-07 | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
PCT/EP2011/071747 WO2012076466A2 (de) | 2010-12-07 | 2011-12-05 | Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014510017A JP2014510017A (ja) | 2014-04-24 |
JP5989660B2 true JP5989660B2 (ja) | 2016-09-07 |
Family
ID=45463539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013542493A Expired - Fee Related JP5989660B2 (ja) | 2010-12-07 | 2011-12-05 | 置換1−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9018258B2 (ja) |
EP (1) | EP2649045B1 (ja) |
JP (1) | JP5989660B2 (ja) |
KR (1) | KR20130136504A (ja) |
CN (1) | CN103492361B (ja) |
AP (1) | AP2013006953A0 (ja) |
AR (1) | AR084220A1 (ja) |
AU (1) | AU2011340721A1 (ja) |
BR (1) | BR112013013663A2 (ja) |
CA (1) | CA2819880C (ja) |
CL (1) | CL2013001600A1 (ja) |
CO (1) | CO6771409A2 (ja) |
CR (1) | CR20130259A (ja) |
DO (1) | DOP2013000125A (ja) |
EA (1) | EA201300669A1 (ja) |
EC (1) | ECSP13012668A (ja) |
ES (1) | ES2544532T3 (ja) |
HK (1) | HK1192879A1 (ja) |
IL (1) | IL226422A0 (ja) |
MA (1) | MA34721B1 (ja) |
MX (1) | MX2013006053A (ja) |
SG (1) | SG190296A1 (ja) |
TW (1) | TW201249782A (ja) |
UY (1) | UY33776A (ja) |
WO (1) | WO2012076466A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201305076B (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102009012314A1 (de) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
EP2900639B1 (en) | 2012-09-27 | 2017-08-16 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors |
CN104058990B (zh) * | 2013-03-21 | 2017-03-15 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种阿利克仑或其盐的分离分析方法 |
TW201625586A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 環己烯-1-基-吡啶-2-基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
TW201625601A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 噻吩-2-基-吡啶-2-基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
TW201625584A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
KR20170066310A (ko) * | 2014-09-29 | 2017-06-14 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 제미널 디플루오로 화합물의 제조 방법 |
SG11201704971UA (en) | 2014-12-18 | 2017-07-28 | Bayer Pharma AG | Substituted pyridyl-cycloalkyl-carboxylic acids, compositions containing them and medical uses thereof |
MX2017014057A (es) | 2015-05-06 | 2018-04-10 | Bayer Pharma AG | El uso de estimuladores sgc, activadores gc, solos y combinaciones con inhibidores pde5 para el tratamiento de ulceras digitales (du) concomitante con esclerosis sistemica (ssc). |
ES2839248T5 (es) | 2015-07-23 | 2024-02-22 | Bayer Pharma AG | Estimuladores y/o activadores de la guanilatociclasa soluble (sGC) en combinación con un inhibidor de la endopeptidasa neutra (inhibidor de NEP) y/o un antagonista de angiotensina AII y su uso |
WO2018069148A1 (de) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
CA3083986A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for producing (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient |
EP3498298A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Bayer AG | The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi) |
JP2021512959A (ja) | 2018-02-06 | 2021-05-20 | 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−アミン誘導体、その製造法、およびその医薬用途 |
WO2019211081A1 (en) | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment |
BR112020022340A2 (pt) | 2018-05-15 | 2021-02-02 | Bayer Aktiengesellschaft | benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas |
EP3574905A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-12-04 | Adverio Pharma GmbH | Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
US20220128561A1 (en) | 2019-01-17 | 2022-04-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble gyanylyl cyclase (sgc) |
WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
WO2020245342A1 (en) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases |
CN115397807B (zh) * | 2020-04-17 | 2024-08-13 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于制备取代的烯胺化合物的方法 |
JP7458683B2 (ja) | 2020-12-10 | 2024-04-01 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 眼科疾患の治療のためのsGC活性化剤の使用 |
TW202317510A (zh) * | 2021-07-15 | 2023-05-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 3-苯基丙酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
CN114478326B (zh) * | 2022-01-21 | 2023-10-03 | 安徽宁亿泰科技有限公司 | 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法 |
TW202342420A (zh) * | 2022-02-18 | 2023-11-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 羧酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
WO2023237577A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women |
CN115838338A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-03-24 | 浙江工业大学 | 一种制备酰胺的方法 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5041453A (en) | 1990-05-30 | 1991-08-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4 |
DE4301900A1 (de) | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Bayer Ag | 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
DE4443892A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
DE19535504A1 (de) | 1995-09-25 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Substituierte Xanthine |
DE19546918A1 (de) | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Bicyclische Heterocyclen |
EP0802192A1 (de) | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
JP2002543065A (ja) | 1999-04-28 | 2002-12-17 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ppap受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体 |
ES2287016T3 (es) | 1999-04-28 | 2007-12-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar. |
TWI262185B (en) | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
EP1229010A1 (en) | 1999-10-01 | 2002-08-07 | Japan Energy Corporation | Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines |
AU2001258838A1 (en) * | 2000-05-29 | 2001-12-11 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Substituted phenylpropionic acid derivatives |
EP1312601A4 (en) | 2000-08-22 | 2005-09-21 | Ono Pharmaceutical Co | CARBOXYLENE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
CA2430846A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-06-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted carboxylic acid derivatives |
ATE433964T1 (de) | 2000-12-28 | 2009-07-15 | Takeda Pharmaceutical | Alkansäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
EP1394154A4 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-18 | Takeda Pharmaceutical | HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID |
US7244861B2 (en) | 2001-03-30 | 2007-07-17 | Eisai Co., Ltd. | Benzene compound and salt thereof |
RU2315746C2 (ru) | 2001-08-09 | 2008-01-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента |
US7371777B2 (en) | 2001-08-17 | 2008-05-13 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic compound and PPAR agonist |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
US7368578B2 (en) | 2002-09-10 | 2008-05-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Five-membered heterocyclic compounds |
US20050187266A1 (en) | 2003-04-15 | 2005-08-25 | Pfizer Inc | Alpha substituted carboxylic acids |
US20050234066A1 (en) | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Alpha substituted carboxylic acids |
JP2006525365A (ja) | 2003-04-30 | 2006-11-09 | ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー | フェニル置換カルボン酸 |
CA2558585C (en) | 2004-02-27 | 2010-10-12 | Amgen Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
TW200630327A (en) | 2004-10-28 | 2006-09-01 | Inst For Pharm Discovery Inc | Substituted phenylalkanoic acids |
JP2008520683A (ja) | 2004-11-18 | 2008-06-19 | ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのヘテロシクリルビフェニル誘導体 |
US20110092554A1 (en) | 2007-11-19 | 2011-04-21 | Richard Chesworth | 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders |
DE102008018675A1 (de) * | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
-
2011
- 2011-12-05 WO PCT/EP2011/071747 patent/WO2012076466A2/de active Application Filing
- 2011-12-05 AU AU2011340721A patent/AU2011340721A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-05 AP AP2013006953A patent/AP2013006953A0/xx unknown
- 2011-12-05 ES ES11805433.7T patent/ES2544532T3/es active Active
- 2011-12-05 BR BR112013013663A patent/BR112013013663A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-12-05 CN CN201180066977.8A patent/CN103492361B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-05 SG SG2013037502A patent/SG190296A1/en unknown
- 2011-12-05 MX MX2013006053A patent/MX2013006053A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-05 JP JP2013542493A patent/JP5989660B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-05 EA EA201300669A patent/EA201300669A1/ru unknown
- 2011-12-05 KR KR1020137017749A patent/KR20130136504A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-05 CA CA2819880A patent/CA2819880C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-05 EP EP11805433.7A patent/EP2649045B1/de not_active Not-in-force
- 2011-12-06 TW TW100144758A patent/TW201249782A/zh unknown
- 2011-12-06 US US13/312,320 patent/US9018258B2/en active Active
- 2011-12-07 AR ARP110104601 patent/AR084220A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-07 UY UY33776A patent/UY33776A/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-05-19 IL IL226422A patent/IL226422A0/en unknown
- 2013-05-30 CO CO13132647A patent/CO6771409A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-06-04 CR CR20130259A patent/CR20130259A/es unknown
- 2013-06-04 DO DO2013000125A patent/DOP2013000125A/es unknown
- 2013-06-05 MA MA35974A patent/MA34721B1/fr unknown
- 2013-06-05 CL CL2013001600A patent/CL2013001600A1/es unknown
- 2013-06-07 EC ECSP13012668 patent/ECSP13012668A/es unknown
- 2013-07-05 ZA ZA2013/05076A patent/ZA201305076B/en unknown
-
2014
- 2014-06-27 HK HK14106471.9A patent/HK1192879A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014510017A (ja) | 2014-04-24 |
CL2013001600A1 (es) | 2013-10-25 |
MX2013006053A (es) | 2013-06-18 |
CN103492361A (zh) | 2014-01-01 |
EA201300669A1 (ru) | 2013-11-29 |
BR112013013663A2 (pt) | 2016-09-06 |
CA2819880A1 (en) | 2012-06-14 |
WO2012076466A2 (de) | 2012-06-14 |
UY33776A (es) | 2012-06-29 |
AU2011340721A1 (en) | 2013-06-20 |
KR20130136504A (ko) | 2013-12-12 |
WO2012076466A3 (de) | 2012-08-30 |
DOP2013000125A (es) | 2013-11-15 |
TW201249782A (en) | 2012-12-16 |
CA2819880C (en) | 2019-01-22 |
AP2013006953A0 (en) | 2013-06-30 |
EP2649045B1 (de) | 2015-05-27 |
US9018258B2 (en) | 2015-04-28 |
ES2544532T3 (es) | 2015-09-01 |
US20120172448A1 (en) | 2012-07-05 |
IL226422A0 (en) | 2013-07-31 |
MA34721B1 (fr) | 2013-12-03 |
AR084220A1 (es) | 2013-05-02 |
SG190296A1 (en) | 2013-06-28 |
CN103492361B (zh) | 2015-07-15 |
ECSP13012668A (es) | 2013-08-30 |
HK1192879A1 (zh) | 2014-09-05 |
ZA201305076B (en) | 2014-12-23 |
CR20130259A (es) | 2013-06-28 |
EP2649045A2 (de) | 2013-10-16 |
CO6771409A2 (es) | 2013-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5989660B2 (ja) | 置換1−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用 | |
US11377417B2 (en) | Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use | |
TWI487519B (zh) | 經取代之3-苯基丙酸及其用途 | |
CA2721098C (en) | Oxo-heterocyclic substituted carboxylic acid derivates and the use thereof | |
DE102010062544A1 (de) | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung | |
DE102011006974A1 (de) | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141201 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150226 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150313 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150810 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150817 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160217 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160715 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160810 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5989660 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |