CN103492361A - 取代的1-苄基环烷基羧酸及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新的取代的1-苄基环烷基羧酸衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管病症。

Description

取代的1-苄基环烷基羧酸及其用途
本申请涉及新的取代的1-苄基环烷基羧酸衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征和按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够攻击血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。
通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中，和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、中风和心肌梗死。
在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。
迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一[O. V. Evgenov等，Nature Rev. Drug Disc. 5（2006），755]。
近年来已经鉴别出直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，即没有预先释放NO。吲唑衍生物YC-1是第一种被描述的NO-非依赖性的但是血红素-依赖性的sGC刺激剂[ Evgenov等，出处同上]。基于YC-1，发现了比YC-1具有更高潜力并且没有显示相关的磷酸二酯酶（PDE）抑制的其它物质。这导致吡唑并嘧啶衍生物BAY 41-2272、BAY 41-8543和BAY 63-2521的识别。这些化合物与最近公开的结构上不同的物质CMF-1571和A-350619一起形成一类新的sGC刺激剂[ Evgenov等，出处同上]。该类物质的共同特征是，NO非依赖性和对含血红素的sGC的选择性活化。另外，与NO结合的sGC刺激剂对基于亚硝酰-血红素-复合物的稳定化的sGC-活化具有协同效应。sGC刺激剂对sGC的精确结合部位至今仍然是有争议的。如果从可溶性鸟苷酸环化酶除去血红素基团，该酶仍旧显示出可检测的催化基本活性，即在此之后仍如之前般形成cGMP。不含血红素的酶的剩余催化基本活性不能被任何一种以上提到的刺激剂刺激[Evgenov等，出处同上]。
另外，NO-非依赖性的且血红素-非依赖性的sGC活化剂，以BAY 58-2667作为这类的原型，已被鉴别出。这些物质的共同的特征是，与NO结合，它们仅仅对酶活化具有累加效应，并且被氧化的或者不含血红素的酶的活化显著高于含血红素的酶的活化[Evgenov等，出处同上；J. P. Stasch等，Br. J. Pharmacol. 136（2002），773；J. P. Stasch等，J. Clin. Invest. 116（2006），2552]。光谱研究可表明，BAY 58-2667会置换氧化的血红素基团，由于铁-组氨酸-键的减弱，其仅仅弱连接到sGC上。还已经证实，特征性的sGC血红素结合基序Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和对于BAY 58-2667的作用而言都是绝对必需的。在该背景下认为，BAY 58-2667在sGC上的结合部位与血红素基团的结合部位是相同的[J. P. Stasch等，J. Clin. Invest. 116（2006），2552]。
在本发明中描述的化合物现在同样能够活化可溶性鸟苷酸环化酶的不含血红素的形式。这也被下述事实证实：这些新的活化剂一方面与NO一起未显示出对含血红素的酶的协同作用，而另一方面它们的作用不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ）阻滞，而是甚至被该抑制剂加强[参见O.V. Evgenov等，Nature Rev. Drug Disc. 5（2006），755；J. P. Stasch等，J. Clin. Invest. 116（2006），2552]。
因此，本发明的目的是提供新的化合物，其以上面描述的方式作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂起作用，并且可以因此特别用于治疗和用于预防心血管疾病。
WO 00/64888-A1、EP 1 216 980-A1、EP 1 285 908-A1、EP 1 348 698-A1、EP 1 375 472-A1、EP 1 452 521-A1和US 2005/0234066-A1中描述了各种作为PPAR激动剂用于治疗糖尿病、血脂异常、动脉硬化、肥胖和其它疾病的芳基链烷羧酸衍生物。此外，由EP 1 312 601-A1和EP 1 431 267-A1已知作为PGE2-受体拮抗剂用于治疗例如泌尿学疾病、疼痛状态、阿尔茨海默氏病和和癌症的取代的芳基链烷羧酸。在WO 2009/067493-A2中要求保护作为治疗阿尔茨海默氏病的活性物质的3,5-二取代的苯乙酸衍生物。WO 2009/127338-A1和WO 2010/102717-A1中公开了氧代杂环取代的羧酸衍生物，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂起作用。
本发明的主题是通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物
Figure 741314DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环烷基
Figure 517509DEST_PATH_IMAGE002
，
R2代表氢、甲基、乙基、乙烯基、羟基、甲氧基、三氘代甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或环丙氧基，
R3代表氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基，
R4代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基或三氟甲氧基，
R5代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，
R6代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，
R7A代表甲基或乙基，
R7B代表三氟甲基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的任选二氟取代的环戊基-环
Figure 297246DEST_PATH_IMAGE003
，
R8代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙酰基、2-氰基乙烯基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、环丙基或环丁基，其中
(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-烯基可以被氟取代最多三次，
并且
环丙基和环丁基可以被氟取代最多两次，
并且
R9代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基。
根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中作为实施方式实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以用于例如分离、纯化或贮存根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐的特别包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，该铵盐衍生自氨或具有1-16个C-原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇、普鲁卡因、二环己胺、二苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺。
在本发明范围内，作为溶剂合物是指根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位作用与水进行。在本发明范围内优选水合物作为溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或也可能作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。以已知的方式，可以从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的通用方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在这里表示这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间，其经例如代谢或水解途径被转化成根据本发明的化合物。
本发明特别地包含根据本发明的式(I)羧酸的可水解的酯衍生物作为前体。这理解为这样的酯，其可以在生理性介质中，在后面描述的生物试验条件下和特别是在活体内，通过酶或者化学途径水解成游离的羧酸，作为主要生物活性的化合物。(C1-C4)-烷基酯，其中烷基基团可以是直链或者支链的，优选作为这样的酯。特别优选甲酯、乙酯或者叔丁酯。
在本发明范围内，除非另外指出，所述取代基具有下述含义：
在本发明范围内，(C1-C4)- 烷基代表具有1-4个碳原子的直链的或支链的烷基残基。例如且优选地可以提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明范围内，(C2-C4)- 烯基和 (C2-C3)- 烯基代表具有一个双键和2-4个碳原子以及具有一个双键和2或3个碳原子的直链或支链烯基残基。具有2或3个碳原子的直链或支链烯基残基是优选的。例如且优选地可以提及：乙烯基、烯丙基、正丙-1-烯-1-基、异丙烯基、正丁-1-烯-1-基、正丁-2-烯-1-基、正丁-3-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基和2-甲基丙-2-烯-1-基。
在本发明范围内，对于所有多次出现的残基，其意义都彼此独立。如果在根据本发明的化合物中的残基被取代，则除非另有说明，所述残基可以被单取代或多取代。优选用1个或2个或3个相同或不同的取代基进行的取代。特别优选用1个或2个相同或不同的取代基进行的取代。
在本发明范围内，优选的是这样的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环烷基
Figure 708767DEST_PATH_IMAGE004
，
R2代表氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基、三氘代甲氧基、乙氧基或环丙氧基，
R3代表氢、甲基或乙基，
R4代表氢、氟、氯、甲基或环丙基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、氯或甲基，
R7A代表甲基，
R7B代表三氟甲基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的任选地二氟取代的环戊基环
Figure 523139DEST_PATH_IMAGE005
，
R8代表氟、氯、乙酰基、2-氰基乙烯基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、环丙基或环丁基，其中(C1-C4)-烷基和(C2-C3)-烯基可以被氟取代最多三次，
并且
R9代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
本发明的一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的任选地二氟取代的环丙基环
Figure 407919DEST_PATH_IMAGE006
，
R2代表氢、甲基或乙基，
并且
R3代表氢。
本发明的另一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环丙基-或环丁基环
Figure 674952DEST_PATH_IMAGE007
，
R2代表羟基、甲氧基、三氘代甲氧基或乙氧基，
并且
R3代表氢。
本发明的另一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R4代表氢、氟或氯。
本发明的另一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R5代表氢或氟
并且
R6代表氢。
本发明的另一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R7A代表甲基
并且
R7B代表三氟甲基。
本发明的另一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的二氟取代的环戊基环
Figure 480710DEST_PATH_IMAGE008
。
本发明的另一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R8代表氯、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基或环丙基，其中(C1-C4)-烷基和(C2-C3)-烯基可以被氟取代最多三次。
本发明的另一个具体实施方式包括这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R9代表氢、氟、氯或甲氧基。
在本发明范围内特别优选的是，这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环丙基环
，
R2代表氢或乙基，
R3代表氢，
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氢或氟，
R6代表氢，
R7A代表甲基，
R7B代表三氟甲基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的二氟取代的环戊基环
Figure 408531DEST_PATH_IMAGE010
，
R8代表氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或环丙基，
并且
R9代表氢、氟、氯或甲氧基。
在本发明范围内也特别优选这样的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环丙基-或环丁基环
Figure 162861DEST_PATH_IMAGE011
，
R2代表羟基、甲氧基、三氘代甲氧基、乙氧基或环丙氧基，
R3代表氢，
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氢或氟，
R6代表氢，
R7A代表甲基，
R7B代表三氟甲基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的二氟取代的环戊基环
Figure 899873DEST_PATH_IMAGE012
，
R8代表氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或环丙基，
并且
R9代表氢、氟、氯或甲氧基。
在本发明范围内特别重要的是，式(I-A)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物
其中苯基乙酰胺基团的用*标记的碳原子具有所示的S-构型，
并且
残基R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8和R9各自具有上面给出的含义。
不依赖于各自指明的残基组合，在各自的残基组合或者优选的残基组合中具体指明的残基定义任意被其它组合的残基-定义替换。非常特别优选两个或多个上述优选范围的组合。
本发明另外的主题是制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于，在碱存在下，在惰性溶剂中，借助于缩合剂或者经由相应的酰氯的中间体，使下式(II)的羧酸
Figure 666151DEST_PATH_IMAGE014
其中R7A、R7B、R8和R9具有上面给出的含义，
与下式(III)的胺偶联
Figure 766831DEST_PATH_IMAGE015
其中R1A、R1B、R2、R3、R4、R5和R6具有上面给出的含义
并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
得到式(IV)的羧酰胺
Figure 41955DEST_PATH_IMAGE016
其中R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9和T1具有上面给出的含义，
并且然后将酯残基T1通过碱性或酸性溶剂分解来解离，或者，在T1代表苄基的情况中，也通过氢解除去，产生式(I)的羧酸，
并且任选地，根据本领域技术人员已知的方法，将式(I)的化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或与适当的(i) 溶剂和/或(ii) 碱反应，生成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
用于方法步骤(II)+(III)→(IV)[酰胺-偶联]的惰性溶剂是，例如，醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或者石油馏分，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，如丙酮、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或者这些溶剂的混合物。
对于这些偶联反应，作为缩合剂合适的是例如碳二亚胺类诸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物诸如N,N'-羰二咪唑(CDI)或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺诸如1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯，磷化合物诸如丙烷膦酸酐、氰基膦酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基（pyrrolidino）)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，或脲鎓化合物诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，其任选地与其它助剂相组合，所述助剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，以及作为碱，合适的是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱诸如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶。优选使用与吡啶或N,N-二异丙基乙胺组合的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或者与1-羟基苯并三唑(HOBt)和三乙胺组合的N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，或者与吡啶一起的1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯。
反应(II) + (III) →(IV)通常在0℃到+60℃，优选+10℃到+40℃的温度范围进行。
当使用相当于化合物(II)的酰氯时，在常规有机辅助碱存在下，进行与胺组分(III)的偶联，所述有机辅助碱诸如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选使用三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
胺(III)与酰氯的反应通常在-20℃到+60℃的温度范围，优选在-10℃到+30℃的范围进行。
酰氯本身以常规方式通过用亚硫酰氯或者草酰氯处理羧酸(II)来制备。
在方法步骤(IV) →(I)中酯基T1的解离根据常规方法通过在惰性溶剂中用酸或者碱处理酯进行，其中在后面的方案中将首先形成的盐通过用酸处理转化成游离的羧酸。在叔-丁酯的情况下，所述酯裂解优选使用酸进行。苄酯优选在合适的催化剂，例如，在活性碳载钯存在的情况下通过氢解(氢化)解离。
对于该反应合适的惰性溶剂是水或者对于酯裂解常用的有机溶剂。这些优选包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁醇，或者醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或者乙二醇二甲醚，或者其它的溶剂，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲亚砜。也可以使用上述溶剂的混合物。在碱性酯水解情况中，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况中，优选使用二氯甲烷，和在与氯化氢反应的情况中，优选使用四氢呋喃、乙醚、二噁烷或者水。
合适的碱是通常的无机碱。这些特别地包括碱金属-或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钡，或者碱金属-或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸钙。优选氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾。
对于酯裂解合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任选地添加水。在叔丁酯的情况中优选氯化氢或者三氟乙酸，而在甲酯的情况中优选盐酸。
所述酯裂解通常在-20℃到+100℃、优选在0℃到+60℃的温度范围进行。
式(II)的中间体可以例如如下制备：
[A] 首先，在惰性溶剂中，借助于碱将下式(V)的羧酸酯去质子化
Figure 701738DEST_PATH_IMAGE017
其中R7A和R7B具有上面给出的含义
并且
T2代表(C1-C4)-烷基或苄基，
然后在合适的钯催化剂存在下，用下式(VI)的苯基溴化物将它芳基化
其中R8和R9具有上面给出的含义，
得到式(VII)的化合物
Figure 765826DEST_PATH_IMAGE019
其中R7A、R7B、R8、R9和T2具有上面给出的含义，
或者
[B] 在惰性溶剂中，在碱存在下，用式(IX)的化合物
Figure 703695DEST_PATH_IMAGE020
其中R7A和R7B具有上面给出的含义
并且
X1代表合适的离去基团例如，溴或碘，
将式(VIII)的苯基乙酸酯烷基化
Figure 201672DEST_PATH_IMAGE021
其中R8和R9具有上面给出的含义
并且
T2代表(C1-C4)-烷基或苄基，
得到式(VII)的化合物
Figure 989631DEST_PATH_IMAGE022
其中R7A、R7B、R8、R9和T2具有上面给出的含义，
并且在每种情况下随后通过碱性或酸性溶剂分解解离酯残基T2，或者，在T2代表苄基的情况中，也通过氢解解离酯残基T2，得到羧酸(II)。
在方法步骤(V) + (VI) →(VII)中的芳基化反应优选在甲苯或者甲苯/四氢呋喃混合物中在+20℃到+100℃的温度范围下进行。这里，作为用于酯(V)去质子化的碱优选使用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。合适的钯催化剂是，例如，醋酸钯(II)或者三(二亚苄基丙酮)二钯，在每一种情况下与富电子的、空间上有要求的膦配体诸如2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯或2-二叔丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯结合[参见，例如，W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)]。
用于烷基化反应(VIII) + (IX) →(VII)的惰性溶剂是，例如，醚诸如乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二甲基醚，烃诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或偶极非质子溶剂诸如N 、 N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可能使用所述溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物。
对于方法步骤(VIII) + (IX) →(VII)而言适合的碱是常规强无机或有机碱。这些具体地包括碱金属烷醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾，或氨基化合物诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。优选使用叔丁醇钾、氢化钠或二异丙基氨基锂。
反应(VIII) + (IX) →(VII) 通常在-80℃到+40℃，优选在-20℃到+20℃的温度范围进行。
在方法步骤(VII) →(II)中的酯基T2的解离以类似于上述酯残基T1描述的方式进行。
可替换地，也可以如下制备式(II-A)的中间体：
Figure 940269DEST_PATH_IMAGE023
其中R8和R9具有上面给出的含义，
首先，通过碱诱导的2-环戊烯-1-酮的加成，将式(VIII)的苯基乙酸酯
Figure 822774DEST_PATH_IMAGE024
其中R8、R9和T2具有上面给出的含义，
转化成式(X)的化合物
Figure 237575DEST_PATH_IMAGE025
其中R8、R9和T2具有上面给出的含义，
然后在三氟化硼催化下用1,1'-[(三氟-λ4-硫烷基)亚氨基]双(2-甲氧基乙烷)氟化该化合物，生成下式(VII-A)化合物
Figure 180123DEST_PATH_IMAGE026
其中R8、R9和T2具有上面给出的含义，
并随后再次解离酯基T2，得到羧酸(II-A)。
在方法步骤(VIII) →(X)中，为使酯(VIII)去质子化，优选使用氨化物碱，诸如二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。为在转化(X) →(VII-A)中去氧-氟化(Deoxy-Fluorierung)，任选也可以使用其它的已知的氟化剂，如二乙基氨基三氟化硫(DAST)或者吗啉代三氟化硫(morpho-DAST)来替换上述提到的1,1'-[(三氟-λ4-硫烷基)亚氨基]双(2-甲氧基乙烷) (“Desoxofluor”) [对于反应顺序(VIII) →(X) →(VII-A)，参见，例如，T. Mase等人 ,J. Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)]。
取决于残基R2的性质，可以例如如下制备式(III)的中间体：在α-去质子化以后，在惰性溶剂中，如下将式(XI)的羧酸酯烷基化
Figure 224915DEST_PATH_IMAGE027
其中R1A、R1B和T1具有上面给出的含义，
[C] 用式(XII)的3-溴苄基化合物烷基化
Figure 645532DEST_PATH_IMAGE028
其中R3、R4、R5和R6具有上面给出的含义，
R2A代表氢、甲基、乙基或乙烯基
并且
X2代表合适的离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，
得到式(XIII)的化合物
Figure 118102DEST_PATH_IMAGE029
其中R1A、R1B、R2A、R3、R4、R5、R6和T1具有上面给出的含义，
然后在碱和钯催化剂存在下与苄胺反应，得到式(XIV)的化合物
Figure 497131DEST_PATH_IMAGE030
其中R1A、R1B、R2A、R3、R4、R5、R6和T1具有上面给出的含义，
并然后通过氢解除去N-苄基，得到式(III-A)的3-氨基苯基衍生物
Figure 422361DEST_PATH_IMAGE031
其中R1A、R1B、R2A、R3、R4、R5、R6和T1具有上面给出的含义，
或者
[D] 与式(XV)的3-溴苯甲酰基化合物反应而烷基化
Figure 459719DEST_PATH_IMAGE032
其中R3、R4、R5和R6具有上面给出的含义，
得到式(XVI)的化合物
Figure 521216DEST_PATH_IMAGE033
其中R1A、R1B、R3、R4、R5、R6和T1具有上面给出的含义，
然后，如果需要的话，在碱存在下，用式(XVII)的化合物将它烷基化
Figure 805566DEST_PATH_IMAGE034
其中
R10代表甲基、三氘代甲基、三氟甲基、乙基或环丙基
并且
X3代表合适的离去基团诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯
生成式(XVIII)的化合物
其中R1A、R1B、R3、R4、R5、R6、R10和T1具有上面给出的含义，
然后与在[C]下所述的反应顺序类似地，在钯催化下用苄胺转化式(XVI)或(XVIII)的化合物，得到式(XIX)的化合物
Figure 105147DEST_PATH_IMAGE036
其中R1A、R1B、R3、R4、R5、R6和T1具有上面给出的含义
并且
R2B代表羟基、甲氧基、三氘代甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或环丙氧基，
并且最后通过氢解除去N-苄基，得到式(III-B)的3-氨基苯基衍生物
Figure 303041DEST_PATH_IMAGE037
其中R1A、R1B、R2B、R3、R4、R5、R6和T1具有上面给出的含义。
特别适合用于在反应(XI) + (XII) →(XIII)和(XI) + (XV) →(XVI) 中将羧酸酯(XI) α-去质子化的是非亲核性的强碱，例如，叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾、二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；优选使用二异丙基氨基锂。这些反应的惰性溶剂优选是醚，诸如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚。所述反应通常在-80℃到+25℃的温度范围进行。
对于转化(XIII) →(XIV)以及(XVI)或(XVIII) →(XIX) [与苄胺Buchwald-Hartwig偶联]，优选使用与作为膦配体的(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘相组合的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)作为催化剂，和叔丁醇钠或叔丁醇钾作为碱[参见, 例如，J. P. Wolfe和S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. 第10卷, 423 (2004), 第78卷, 23 (2002)]。
在方法步骤(XIV) →(III-A)和(XIX) →(III-B)中的N-苄基的氢解除去通常在常压下在静止的氢气氛下进行。在这里，作为催化剂优选使用在活性炭(作为载体材料)上的钯。
作为用于烷基化反应(XVI) + (XVII) →(XVIII)的碱适合的同样是常规的非亲核性强碱，诸如叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；这里优选使用氢化钠。适合用于该反应的惰性溶剂具体地是：醚，诸如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或偶极-非质子溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)；优选使用N,N-二甲基甲酰胺。该反应通常在-20℃到+40℃的温度范围进行。
上述反应可以在常压下、在升压下或者在真空中(例如在0.5到5巴的范围)进行；通常，它们总是在常压下进行。
取决于目的性，任选可以将根据本发明的化合物分离成相应的对映异构体和/或非对映异构体的，甚至在化合物(II)、(III)、(IV)、(VII)、(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XVIII)或(XIX)的阶段就已经进行，其然后以分离的形式根据以上描述的方法顺序进一步反应。这种立体异构体的分离可以根据本领域技术人员已知的常规方法进行。优选使用在非手性或者手性分离相上的层析法；在羧酸作为中间产物或者最终产物的情况中，或者也可以经由非对映异构体盐进行分离。
式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XII)、(XV)和(XVII)的化合物是商购可得的或者作为在文献中描述的那些，或者它们可以以对本领域技术人员显而易见的方式类似于文献中公开的方法来制备。制备起始原料的大量详细步骤和参考文献还可以在实验部分中在关于起始原料和中间体的制备的章节中找到。
根据本发明的化合物的制备可以通过以下反应路线图示例性阐明：
路线图 1
Figure 351768DEST_PATH_IMAGE038
路线图 2
Figure 251591DEST_PATH_IMAGE039
路线图 3
Figure 834013DEST_PATH_IMAGE040
路线图 4
Figure 135682DEST_PATH_IMAGE041
路线图 5
Figure 496256DEST_PATH_IMAGE042
路线图 6
Figure 945692DEST_PATH_IMAGE043
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和治疗人和动物的疾病。
根据本发明的化合物是有效的可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂。它们导致血管舒张，抑制血小板凝集并降低血压和增加冠状动脉血流量。这些效果通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接的非血红素依赖性的活化和细胞内cGMP的增加介导。
此外，根据本发明的化合物具有良好的药代动力学性质，特别是在它们的生物利用度和/或在静脉内或口服给药以后的作用持续时间方面。
根据本发明的化合物特别适合用于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化方面的疾病。
因此，根据本发明的化合物可以在药物中使用，所述药物用于治疗和/或预防下述疾病：心血管病症，例如高血压(血压升高)、心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)、肾高血压、周围和心血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及传导紊乱，例如，I-III度房室性传导阻滞、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界区性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV-结节折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(Valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、拳击者心肌病、动脉瘤、休克如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克，此外，用于治疗和/或预防下述疾病：血栓栓塞疾病和缺血症如心肌缺血、心肌梗塞、脑中风、心脏肥大、暂时性和缺血性发作、先兆子痫、炎症性心血管病症、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿、周围循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、微血管和大血管损伤(脉管炎)，用于防止再狭窄，例如在血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术以后，以及用于治疗和/或预防动脉硬化。
在本发明的范围内，术语心力衰竭包括急性和慢性的心力衰竭表现形式也包括特殊或相关的疾病形式，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、心脏瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积性疾病（kardiale Speichererkrankungen）、以及舒张性和收缩性心力衰竭。
此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环紊乱、跛行、耳鸣、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、四肢糖尿病性溃疡、坏疽、CREST-综合征、红斑病(Erythematose)、甲癣和风湿病。
此外，根据本发明的化合物可以用于防止缺血-和/或再灌注-造成的器官或者组织损害，和作为人或者动物来源的器官、器官部分、组织或者组织部分的灌注和保存溶液的添加剂，特别是用于外科手术或者在移植医学领域。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾疾病，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明范围内，术语肾机能不全和肾衰竭包含其急性和慢性表现形式，和潜在的或者相关的肾疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病诸如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫学肾疾病、例如肾移植排斥和免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，所述疾病在诊断上例如可具有如下特征：异常减少的肌酸酐和/或水排泄，异常增高的尿、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、改变的肾酶活性，例如谷氨酰合成酶、改变的尿渗透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、肾小球和微动脉上的损伤、肾小管扩张、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症的用途，例如高血压、肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钙血症、低钠血症)以及骨-和碳水化合物-代谢中的紊乱。
另外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病，例如，膀胱过度活动症、排尿失调、下泌尿道症状(LUTS)、失禁、良性前列腺增生(BPH)、勃起功能障碍和女性性功能障碍。
根据本发明的化合物也适合用于治疗和/或预防哮喘疾病、慢性阻塞性呼吸道疾病(COPD)、急性呼吸道综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如由于香烟烟气诱发的肺气肿) 和囊性纤维化(CF)，以及肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)，包括与左心疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞、结节病、COPD或肺纤维化-相关的肺性高血压。
本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适合在认知缺损后用于改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺损如特别是伴随着状况/疾病/综合征发生的那些，如“轻度认知缺损”、伴随年老而来的学习-和记忆力减退、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(“中风后痴呆”)、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂或柯萨可夫精神病。它们也适合用于治疗中枢神经系统的疾病如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、中枢神经引起的性功能障碍和睡眠紊乱以及用于调节食物、兴奋剂和上瘾性物质摄取的病理紊乱。
根据本发明的化合物另外还适合用于调节脑血流量并且是用于防治偏头疼的非常有效的药剂。它们也适合用于预防和防治大脑梗死 (大脑中风) 后遗症如中风、大脑缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物同样可用于防治疼痛状态。
另外，根据本发明的化合物具有抗炎作用，并因此可作为抗炎剂用于治疗和/或预防脓毒症、多器官功能衰竭、肾脏的炎症性疾病、类风湿性疾病、炎症性皮肤病和炎症性眼病。
根据本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防内脏器官例如肺、心、肾、骨髓并特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的范围内，术语纤维化疾病特别包括下面的疾病：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。根据本发明的化合物还可以用于促进伤口愈合，用于防治手术后瘢痕形成（例如在青光眼手术后），和在美容上用于老化中的和角质化的皮肤。
由于它们的活性谱，根据本发明的化合物特别适于治疗和/或预防心血管疾病，诸如心力衰竭、心绞痛、高血压和肺性高血压，以及血栓栓塞性疾病和缺血、血管疾病、微循环紊乱、肾机能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
本发明另外涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的应用。
本发明另外涉及根据本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物的应用。
本发明另外涉及根据本发明的化合物在治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法中的应用。
本发明另外涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
根据本发明的化合物可单独使用，或者在需要时与其它活性物质结合使用。本发明进一步提供尤其是用于治疗和/或预防上述疾病的药物，所述药物包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种另外的活性物质。作为适合的组合活性物质示例性并优选地可提及：
● 有机硝酸盐/酯和NO-供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1、和吸入性NO；
● 抑制环磷酸鸟苷(cGMP)分裂的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1, 2和/或5抑制剂，特别是PDE 5抑制剂如西地那非, 伐地那非和他达拉非；
● NO-非依赖性的、但是血红素-依赖性的鸟苷酸环化酶刺激剂，诸如尤其是利奥西呱（Riociguat）以及在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；
● 起抗血栓形成作用的试剂，例如并优选选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶（profibrinolytischen）致纤溶物质；
● 降低血压的活性物质，例如并优选选自：钙拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂；和/或
● 改变脂类代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体-激动剂，胆固醇合成-抑制剂例如并优选HMG-CoA-还原酶-抑制剂或角鲨烯合成-抑制剂，ACAT-抑制剂、CETP-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂、多聚胆汁酸-吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。
起抗血栓形成作用的试剂优选指的是选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血小板凝集抑制剂联合施用，所述凝血细胞聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa-拮抗剂联合施用，所述GPIIb/IIIa-拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与因子Xa-抑制剂联合施用，所述因子Xa-抑制剂例如且优选是利伐沙班、阿派沙班、非德沙班（Fidexaban）、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素（Idra­pa­rinux）、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）-肝素-衍生物联合施用。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与维生素K-拮抗剂联合施用，所述维生素K-拮抗剂例如且优选是香豆素。
降低血压的活性物质优选地理解为是指选自下述的化合物：钙-拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素-抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与钙-拮抗剂联合施用，所述钙-拮抗剂例如且优选是硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫
Figure 315493DEST_PATH_IMAGE044
。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与α-1-受体-阻滞剂联合施用，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选是哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与β-受体-阻滞剂联合施用，所述β-受体-阻滞剂例如且优选是普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔（Alprenolol）、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔(Carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII-拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII-拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACE-抑制剂联合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利（Trandopril）。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与内皮素-拮抗剂联合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦（Sitaxsentan）。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肾素-抑制剂联合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选是螺内酯或依普利酮。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与利尿剂联合施用，所述利尿剂例如且优选是呋塞米、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗（Quin­eth­azon）、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶。
改变脂类代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂如HMG-CoA-还原酶-或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与CETP-抑制剂联合施用，所述CETP-抑制剂例如且优选是托彻普(CP-529 414)、JJT-705或CETP-疫苗(Avant)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与甲状腺受体-激动剂联合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂联合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成-抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACAT-抑制剂联合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与MTP-抑制剂联合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选是英普他派（Implitapide）、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂联合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂联合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选是GW-501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂肪酶-抑制剂联合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选是奥利司他。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂联合施用，所述吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂联合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选是ASBT (= IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选是吉卡宾（Gemcabene）钙(CI-1027)或烟酸。
本发明进一步的主题是包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上适合的赋形剂的药物，及其用于上面所述目的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以适合的给药方式给药。
就口服给药而言，这样的给药形式是合适的：所述给药形式根据现有技术起作用的，快速地和/或以受限制地释放根据本发明的化合物，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣剂控制根据本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冻干粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、脊柱内或腰内的给药），或包括吸收（例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式（尤其是粉末吸入器和喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服和静脉内给药。
可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如铁氧化物）以及口味-和/或气味矫正剂。
一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5 mg/kg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为大约0.01-100 mg/kg，优选大约0.01- 20 mg/kg和非常特别优选0.1-10 mg/kg体重。
尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能适当的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。
下面的工作实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。
A. 实施例
缩写和首字母简略词:
abs. 绝对的
Ac 乙酰基
AIBN 2,2'-偶氮双-(2-甲基丙腈)
aq. 水性的，水溶液
ATP 5'-三磷酸腺苷
Bn 苄基
Brij® 聚乙二醇十二烷基醚
BSA 牛血清白蛋白
Bsp. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
ca. 大约
cat. 催化的
CI 化学电离(在MS中)
d 天
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DC 薄层色谱法
DCI 直接化学电离(在MS中)
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
de 非对映异构体过量
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d. Th. 理论的（在产率中）
DTT 二硫苏糖醇
EDC N'-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
ee 对映异构体过量
EI 电子碰撞电离(在MS中)
ent 对映异构纯的，对映异构体
eq. 当量
ESI 电喷射电离(在MS中)
Et 乙基
GC 气相色谱法
ges. 饱和的
GTP 5'-三磷酸鸟苷
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压-、高效液相色谱法
iPr 异丙基
konz. 浓缩的
LC-MS 液相色谱法质谱法联用
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂[双(三甲基甲硅烷基)氨基锂]
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振光谱法
p 对
Pd/C 在活性炭载钯
Ph 苯基
PMB 对甲氧基苄基
Pr 丙基
rac 外消旋的，外消旋体
Rf 保留指数(在TLC中)
RP 反相(在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC或GC中)
s.o. 见上
tBu 叔丁基
TEA 三乙醇胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱法
v/v (溶液的)体积与体积比
zus. 一起。
GC-MS- 和 LC-MS- 方法：
方法 1 (GC-MS) ：
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15 m x 200µm x 0.33µm；恒定氦流速：0.88 ml/min；恒温箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(维持3 min)。
方法 2 (LC-MS) ：
MS仪器类型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm；洗脱液A：1 l水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 100% A→3.0 min 10% A→4.0 min 10% A→4.01 min 100% A (流速2.5 ml/min) →5.00 min 100% A；恒温箱：50℃；流速：2 ml/min；紫外检测：210 nm。
方法 3 (LC-MS) ：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3.00 mm；洗脱液A：1 l水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→2.5 min 30% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A；流速：0.0 min 1 ml/min→2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。
方法 4 (LC-MS) ：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9µ 50 mm x 1 mm；洗脱液A：1 l水+ 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+ 0.5 ml 50%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→0.1 min 90% A→1.5 min 10% A→2.2 min 10% A；流速：0.33 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210 nm。
方法 5 (LC-MS) ：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ，50 mm x 1 mm；洗脱液A：1 l水+ 0.25 ml 99%的甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+ 0.25 ml 99%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；流速：0.40 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：210-400 nm。
方法 6 (GC-MS) ：
仪器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35，15 m x 200µm x 0.33µm；恒定氦流速：1.20 ml/min；恒温箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(维持3.33 min)。
方法 7 (LC-MS) ：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ，30 mm x 2 mm；洗脱液A：1 l水+ 0.25 ml 99%的甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+ 0.25 ml 99%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；流速：0.60 ml/min；恒温箱：50℃；紫外检测：208-400 nm。
原料化合物和中间体：
实施例 1A
1-(3-溴苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
在氩下，将14.8 ml (105.48 mmol) 二异丙胺预先加入66 ml干燥的THF中，并将混合物冷却至-40℃。缓慢地逐滴加入42.2 ml (105.48 mmol) 正丁基锂溶液(2.5 M在己烷中)，并将混合物继续搅拌30 min。然后将反应溶液冷却至-78℃，并加入10.0 g (70.32 mmol) 环丙烷甲酸叔丁酯在17 ml THF中的溶液。在-78℃搅拌4 h以后，加入19.34 g (77.36 mmol) 3-溴苄基溴在17 ml THF中的溶液。将反应混合物缓慢地温热至室温过夜，然后小心地加入氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在750 g硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/二氯甲烷50:1，然后5:1)，纯化粗产物。如此得到13.3 g (理论值的60.7%) 标题化合物。
Figure 610001DEST_PATH_IMAGE046
实施例 2A
1-(3-溴-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 218837DEST_PATH_IMAGE047
在氩下，将199.5 ml (1.42 mol) 二异丙胺预先加入1300 ml干燥的THF中，并将混合物冷却至-50℃。缓慢地逐滴加入569.1 ml (1.42 mol) 正丁基锂溶液(2.5 M在己烷中)。将得到的混合物温热至0℃，然后冷却至-70℃。将161.9 g (1.14 mol) 环丙烷甲酸叔丁酯在380 ml THF中的溶液加入反应溶液中，其中在加入过程中，保持温度低于-60℃。在-78℃搅拌4 h以后，加入262 g (0.95 mol) 2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯在480 ml THF中的溶液，其中再次保持温度低于-60℃。然后将反应混合物缓慢地温热至室温过夜，此后加入1.5升饱和氯化铵水溶液和3.0升乙酸乙酯。相分离后，用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在3 kg硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/二氯甲烷9:1，然后5:1)，纯化粗产物。如此得到189.9 g (理论值的50.4%) 标题化合物。
Figure 657908DEST_PATH_IMAGE048
实施例 3A
1-[3-(苄基氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
在氩和干燥条件下，将13.3 g (42.73 mmol) 1-(3-溴苄基)环丙烷甲酸叔丁酯、5.6 ml (51.28 mmol) 苄胺、1.96 g (2.14 mmol) 三(二亚苄基丙酮)二钯、4.93 g (51.28 mmol) 叔丁醇钠和1.06 g (1.71 mmol) (±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘悬浮于50 ml甲苯中。然后将反应混合物在110℃搅拌1.5 h。然后通过硅藻土抽滤出混合物，用甲苯洗涤残余物，并浓缩滤液。将滤液残余物溶解在乙酸乙酯中，并用氯化铵水溶液洗涤2次。有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯20:1)，纯化粗产物。得到6.98 g (理论值的48.4%) 标题化合物。
Figure 449595DEST_PATH_IMAGE050
实施例 4A
1-[3-(苄基氨基)-4-氟苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 545727DEST_PATH_IMAGE051
在氩和干燥条件下，将174.0 g (528.5 mmol) 1-(3-溴-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯、69.2 ml (634.2 mmol) 苄胺、4.84 g (5.29 mmol) 三(二亚苄基丙酮)二钯、60.95 g (634.2 mmol) 叔丁醇钠和3.29 g (5.29 mmol) (±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘悬浮于1218 ml甲苯中。然后将反应混合物在110℃搅拌2.0 h。冷却后，将2.1升乙酸乙酯和1.7升半饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中。相分离后，将有机相用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在3.7 kg硅胶上的色谱法(洗脱液石油醚/乙酸乙酯20:1)，纯化粗产物。得到145.0 g (理论值的68.7%) 标题化合物。
实施例 5A
1-(3-氨基苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 981574DEST_PATH_IMAGE053
将6.98 g (22.43 mmol) 1-[3-(苄基氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯溶解在50 ml乙醇和50 ml THF中，并加入0.48 g (0.45 mmol) 钯(10%，在碳上)。在室温，在氢气氛下，将混合物在常压下搅拌2 h。使反应混合物通过硅藻土抽滤出，用THF洗涤残余物，并浓缩滤液。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯10:1)，纯化粗产物。得到3.66 g (理论值的65.9%) 标题化合物。
Figure 136742DEST_PATH_IMAGE054
实施例 6A
1-(3-氨基-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 720171DEST_PATH_IMAGE055
将145.0 g (407.9 mmol) 1-[3-(苄基氨基)-4-氟苄基]环丙烷甲酸叔丁酯溶解在1450 ml乙醇中，并加入9.67 g氢氧化钯(20%，在碳上)。在室温，在氢气氛下，将混悬液在常压下搅拌18 h。使反应混合物通过硅藻土抽滤出，并浓缩滤液。在高真空下干燥后，将500 ml戊烷加入残余物中，由此产物作为固体沉淀出来。将混悬液在冰浴中搅拌1 h。然后抽滤出固体，用少量戊烷洗涤2次，并在高真空下干燥。得到88.5 g (理论值的73.6%) 标题化合物。
Figure 969886DEST_PATH_IMAGE056
一般操作 1 : 由苯甲酸制备苄基醇
在室温，将1.3当量的三乙胺、然后将1.2当量的氯甲酸甲酯加入0.5 M的涉及的苯甲酸在甲苯中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。然后用西莱特过滤所形成的混悬液，并用甲苯洗涤残余物。浓缩滤液，并将滤液残余物溶解在THF (1.5 ml/mmol)中，然后逐滴加入冷却至-78℃的、1.2当量的氢化铝锂在THF (1 ml/mmol)中的混悬液中。在-78℃保持1.5 h以后，将反应混合物温热至室温，并继续搅拌过夜。将形成的混悬液倒入5%的氢氧化钠水溶液(5 ml/mmol)中，用西莱特过滤混合物，并用乙酸乙酯洗涤残余物。用乙酸乙酯多次萃取滤液。将合并的有机相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。
根据该操作，由相应的苯甲酸制备下述的2种化合物：
Figure 814214DEST_PATH_IMAGE057
一般操作 2 : 由苄醇制备苄基溴
方法 2A: 将相关的苄醇预先加入DMF (2 ml/mmol)中，并加入2当量的四溴化碳。然后在30 min内，分份加入2当量的三苯基膦，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中，并用叔丁基甲基醚萃取。将有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。然后通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱液环己烷)，纯化粗产物。
方法 2B: 将相关的苄醇预先加入二氯甲烷(2 ml/mmol)中，并加入1.2当量的三苯基膦二溴化物，将混合物在室温搅拌过夜。然后用水洗涤反应混合物，将有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱液环己烷)，纯化粗产物。
根据这些方法，制备下述化合物:
Figure 123973DEST_PATH_IMAGE058
一般操作 3 : 用苄基溴将酯-烯醇化物烷基化
在氩下，将0.3 M的二异丙胺在THF中的溶液冷却至-40℃，并加入1当量的正丁基锂(作为在己烷中的溶液)。30 min以后，将溶液冷却至-78℃，并加入0.8当量的相关的羧酸酯在THF (0.7 M) 中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌4 h，然后加入0.75当量的相关的苄基溴在THF中的溶液(0.6 M)。将反应混合物搅拌过夜，温热至室温。然后加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，并使有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(典型洗脱液混合物: 环己烷/乙酸乙酯15:1→10:1)，纯化以此方式得到的粗产物。
根据一般操作3，制备下述化合物:
Figure 211009DEST_PATH_IMAGE059
一般操作 4 : 苯基溴化物生成N-苄基苯胺类化合物的Buchwald-Hartwig反应
在氩气氛下，将1.2当量的叔丁醇钠悬浮于甲苯(1.5 ml/mmol)中，加入1当量的相关的苯基溴化物、1.2当量的苄胺、0.05当量的三(二亚苄基丙酮)二钯和0.04当量的消旋 -2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘，然后将混合物在110℃加热2 h。冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并用西莱特过滤。将有机相用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤1次，然后经硫酸镁干燥，并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(典型洗脱液混合物: 环己烷/乙酸乙酯50:1)，纯化以此方式得到的粗产物。
根据一般操作4，制备下述化合物：
Figure 264416DEST_PATH_IMAGE060
Figure 166512DEST_PATH_IMAGE061
一般操作 5 : 将N-苄基苯胺类化合物氢化成苯胺类化合物
将相关的N-苄基苯胺类化合物溶解在乙醇和THF的1:1混合物(5 ml/mmol)中，加入10%的活性炭载钯(35 mg/mmol)，并将混合物在室温和1巴氢气氛下搅拌过夜。然后用西莱特过滤反应混合物，用乙醇洗涤残余物，并浓缩滤液。通过在硅胶上的快速色谱法(典型洗脱液混合物: 环己烷/乙酸乙酯3:1)，纯化以此方式得到的粗产物。
根据一般操作5，制备下述化合物：
Figure 647172DEST_PATH_IMAGE062
实施例 22A 和实施例 23A
1-(3-氨基-2-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯和1-(5-氨基-2-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
将1.0 g (4.40 mmol) 1-(3-氨基苄基)环丙烷甲酸叔丁酯预先加入10.0 ml乙腈中，并在0℃分份加入540 mg (4.40 mmol) N-氯琥珀酰亚胺。30 min以后，将混合物温热至室温，并在该温度下继续搅拌过夜。在真空中浓缩后，将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液-梯度环己烷/乙酸乙酯10:1→6:1)，从以此方式得到的粗产物分离出217 mg由1-(3-氨基-2-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯和1-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯组成的混合级分(约1:1)以及995.5 mg被起始原料1-(3-氨基苄基)环丙烷甲酸叔丁酯轻微污染的1-(5-氨基-2-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯。通过制备型RP-HPLC [柱：Sunfire C18 5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：0.50 ml；温度：25℃；洗脱液：55% 乙腈/40% 水/5% (水+ 1% TFA)；流速：35 ml/min；检测：210 nm]，进一步分离混合级分(217 mg)。以此方式，可分离出85 mg (理论值的7.5%) 1-(3-氨基-2-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(实施例 22A)。通过制备型RP-HPLC (洗脱液: 乙腈/水-梯度)，从995.5 mg被轻微污染的材料分离出677.6 mg (理论值的59.5%) 纯的1-(5-氨基-2-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(实施例 23A)。
实施例 22A
1-(3-氨基-2-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 939613DEST_PATH_IMAGE063
Figure 403568DEST_PATH_IMAGE064
。
实施例 23A
1-(5-氨基-2-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 14995DEST_PATH_IMAGE066
Figure 60312DEST_PATH_IMAGE067
Figure 455521DEST_PATH_IMAGE068
。
实施例 24A-26A
1-(3-氨基-4-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯，
1-(3-氨基-6-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
和
1-(3-氨基-4,6-二氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
将129 mg (0.486 mmol) 1-(3-氨基-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解在1.3 ml乙腈中，并在室温分份加入71.4 mg (0.535 mmol) N-氯琥珀酰亚胺。将反应混合物温热至50℃，并搅拌1.5 h。冷却后，在真空中除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过制备型RP-HPLC (洗脱液: 乙腈/水)，将以此方式得到的粗产物部分地分离成它的组分。得到37 mg (理论值的25%) 1-(3-氨基-4-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯和1-(3-氨基-6-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(分别是实施例 24A和实施例 25A)的混合物(约1.5:1) 和34 mg (理论值的21%) 1-(3-氨基-4,6-二氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(实施例 26A)。
实施例 24A 和实施例 25A
1-(3-氨基-4-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
和
1-(3-氨基-6-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(约 1.5:1 混合物)
Figure 817363DEST_PATH_IMAGE069
Figure 905405DEST_PATH_IMAGE070
Figure 31493DEST_PATH_IMAGE071
。
1-(3-氨基-4-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(实施例 24A)：
Figure 230393DEST_PATH_IMAGE072
。
1-(3-氨基-6-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(实施例 25A)：
Figure 908947DEST_PATH_IMAGE074
Figure 663276DEST_PATH_IMAGE075
。
实施例 26A
1-(3-氨基-4,6-二氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 259343DEST_PATH_IMAGE076
Figure 782728DEST_PATH_IMAGE077
Figure 228884DEST_PATH_IMAGE078
。
实施例 27A
1-(5-氨基-2-氯-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
将2.0 g (7.54 mmol) 1-(3-氨基-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解在20.0 ml乙腈中，并在室温以多份形式加入1.06 g (7.92 mmol) N-氯琥珀酰亚胺。将反应混合物在室温搅拌80 min，然后在45℃搅拌8 h。冷却后，在真空中除去乙腈。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯30:1)，从以此方式得到的粗产物分离出1.41 g (理论值的62.3%) 标题化合物。
Figure 807950DEST_PATH_IMAGE080
实施例 28A
2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯
Figure 451421DEST_PATH_IMAGE081
步骤 1 ：
将199.0 g (0.845 mol) 3-溴-4-氯苯甲酸溶解在2.5升THF中，将混合物冷却至-10℃，并在该温度加入1.69升(1.69 mol) 1 M的硼烷在THF中的溶液。将反应混合物温热至室温过夜，然后加入饱和氯化铵水溶液。加入水以后，用乙酸乙酯萃取混合物2次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。得到206 g作为粗产物的(3-溴-4-氯苯基)甲醇，其不经进一步纯化地反应。
步骤 2 ：
将260 g (几个批次的粗产物，约1.05 mol) (3-溴-4-氯苯基)甲醇溶解在2.86升二氯甲烷中，将混合物冷却至-5℃，并缓慢地加入127.1 g (44.6 ml, 459.6 mmol) 三溴化磷。在加入结束后，将混合物在-5℃搅拌另外1 h，然后用二氯甲烷和水稀释。分离出有机相，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。得到作为粗产物的280.5 g (理论值的约84%) 2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯。
Figure 393445DEST_PATH_IMAGE082
实施例 29A
1-(3-溴-4-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 387945DEST_PATH_IMAGE083
在氩下，将140.2 ml (1.0 mol) 二异丙胺溶解在1200 ml干燥的THF中，并将混合物冷却至-30℃。逐滴加入400 ml (1.0 mol) 正丁基锂溶液(2.5 M在己烷中)。将得到的混合物温热至0℃，然后冷却至-70℃。将94.8 g (0.667 mol) 环丙烷甲酸叔丁酯在750 ml THF中的溶液加入反应溶液中，其中在加入过程中，保持温度低于-60℃。在-60℃搅拌4 h后，加入208.6 g (0.733 mol) 2-溴-4-(溴甲基)-1-氯苯在550 ml THF中的溶液，其中在加入过程中再次保持温度低于-60℃。将反应混合物缓慢地温热至室温过夜，然后小心地加入饱和氯化铵水溶液。相分离后，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/二氯甲烷4:1)，纯化粗产物。得到95.5 g (理论值的41.4%) 标题化合物。
Figure 466760DEST_PATH_IMAGE084
实施例 30A
1-[3-(苄基氨基)-4-氯苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 964737DEST_PATH_IMAGE085
在氩下，依次地将95.0 g (274.8 mmol) 1-(3-溴-4-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯、36.0 ml (330.0 mmol) 苄胺、12.58 g (13.7 mmol) 三(二亚苄基丙酮)二钯、31.69 g (329.8 mmol) 叔丁醇钠和6.85 g (5.29 mmol) (±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘加入633 ml干燥的甲苯中。将反应混合物在110℃搅拌3.0 h，然后在室温搅拌过夜。使反应混合物通过硅藻土抽滤出，用甲苯和乙酸乙酯彻底洗涤残余物。在真空中浓缩合并的滤液。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液石油醚/乙酸乙酯10:1)，纯化粗产物。得到50.0 g标题化合物(理论值的48.9%)。
Figure 283854DEST_PATH_IMAGE086
实施例 31A
1-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
将50.0 g (134.4 mmol) 1-[3-(苄基氨基)-4-氯苄基]环丙烷甲酸叔丁酯溶解在1.5升乙酸乙酯中，并加入1.43 g (1.34 mmol) 钯(10%，在碳上)。将反应混合物在氢气氛下在常压下在室温搅拌过夜。然后使反应混合物通过硅藻土抽滤出，并浓缩滤液。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液石油醚/乙酸乙酯10:1)，纯化粗产物。使用甲醇/水-混合物(70:30)拌和得到的产物，并分离固体。得到24.3 g (理论值的64.1%) 目标化合物。
Figure 241632DEST_PATH_IMAGE088
实施例 32A
5-(4-氯-3-硝基苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure 594116DEST_PATH_IMAGE089
将200 ml二氯甲烷、7.87 g (54.6 mmol) Meldrum酸和9.70 g (79.4 mmol) 4-N,N-二甲基氨基吡啶加入到10.0 g (49.6 mmol) 4-氯-3-硝基苯甲酸中。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入8.9 ml (57.1 mmol) N,N'-二异丙基碳二亚胺在100 ml二氯甲烷中的溶液。使反应混合物在0℃搅拌过夜，然后用西莱特滤出沉淀的固体。将滤液用饱和硫酸氢钾溶液洗涤3次，并用饱和氯化钠溶液洗涤1次，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩至约200 ml的体积。冷却至0℃后，首先加入33.5 ml乙酸，然后分份加入4.69 g (124 mmol) 硼氢化钠。将反应混合物在0℃搅拌过夜，然后加入300 ml水。剧烈搅拌10 min后，将分离的有机相用300 ml水和200 ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。用环己烷/乙酸乙酯(5:1)拌和残余物，抽滤出并分离沉淀的固体。在真空中浓缩母液，用环己烷/乙酸乙酯(5:1)重新拌和残余物，并再次分离沉淀的固体。再次重复该操作。合并所有批次的固体，并在高真空下干燥。总共得到11.15 g目标产物(理论值的约70%，仍然被残余的1,3-二异丙基脲污染)。
Figure 552976DEST_PATH_IMAGE090
实施例 33A
2-(4-氯-3-硝基苄基)丙烯酸叔丁酯
Figure 990910DEST_PATH_IMAGE091
将11.1 g 5-(4-氯-3-硝基苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(被残余的1,3-二异丙基脲污染) 溶解在40 ml THF和40 ml (31 g) 叔丁醇中，并加入16.4 g (88.5 mmol) N,N-二甲基亚甲基碘化铵。将得到的混悬液在70℃搅拌过夜，然后在冷却后，加入水中。用乙酸乙酯萃取水相3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯100:1→50:1)，纯化残余物。得到8.22 g目标产物(理论值的约78%)。
实施例 34A
1-(4-氯-3-硝基苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯
Figure 743152DEST_PATH_IMAGE093
将8.22 g (27.6 mmol) 2-(4-氯-3-硝基苄基)丙烯酸叔丁酯在79.5 ml二甘醇二甲基醚中的溶液加热至140℃，并加入4.2 g (27.6 mmol) 氯代(二氟代)乙酸钠。然后将反应混合物加热至160℃，并在该温度搅拌1 h，此后加入另外4.2 g氯代(二氟代)乙酸钠。在160℃搅拌另外1小时后，重新加入4.2 g氯代(二氟代)乙酸钠，并将混合物再次搅拌2 h。冷却至室温后，将混合物加入冰水中。用乙酸乙酯萃取水相3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。在高真空下除去残余的二甘醇二甲基醚。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/二氯甲烷20:1→3:1)，从得到的粗产物分离出目标产物。以此方式，得到1.50 g标题化合物(理论值的9.6%)。
Figure 591022DEST_PATH_IMAGE094
实施例 35A
1-(3-氨基-4-氯苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯
Figure 532564DEST_PATH_IMAGE095
将1.60 g (4.60 mmol) 1-(4-氯-3-硝基苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯溶解在20 ml二噁烷中，并在室温加入4.36 g (23.0 mmol) 氯化锡(II) 和几滴1 N盐酸。将反应混合物在70℃加热1 h。冷却至室温后，加入10 ml 10%的氟化钾水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物3次，并将合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1→10:1)，纯化残余物。得到1.16 g目标产物(理论值的79.3%)。
Figure 756872DEST_PATH_IMAGE096
实施例 36A
环丁烷甲酸叔丁酯
Figure 83948DEST_PATH_IMAGE097
在氩下，将99µl (0.78 mmol) 三氟化硼-乙醚-配合物加入5.2 g (52.3 mmol) 环丁烷甲酸在100 ml THF中的溶液中。然后分份加入13.7 g (62.75 mmol) 2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯（tert-Butyl-2,2,2-trichlorethaneimidoat），并随后将混合物在室温搅拌过夜。然后将5 g碳酸氢钠加入反应混合物中并搅拌15 min。过滤后，将溶液在真空中浓缩至干燥。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯4:1)，纯化粗产物。得到5.2 g (理论值的64%) 作为黄色油的标题化合物。
Figure 430616DEST_PATH_IMAGE098
实施例 37A
环戊基乙酸叔丁酯
Figure 843143DEST_PATH_IMAGE099
将136 ml 1 M的叔丁醇钾在THF (136 mmol)中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入21.0 g (143.2 mmol) 环戊基乙酰氯。加入结束后，将混悬液温热至室温，并搅拌过夜，然后加入饱和氯化铵水溶液中。用乙醚萃取混合物3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过球管蒸馏(1.6毫巴/160-180℃)，从残余物分离出期望的产物。得到17.58 g目标化合物(理论值的66.6%)。
Figure 605562DEST_PATH_IMAGE100
实施例 38A
4-氰基苯基乙酸甲酯
Figure 417440DEST_PATH_IMAGE101
将5.1 g (56.7 mmol) 氰化铜(I) 加入10 g (43.7 mmol) 4-溴苯基乙酸甲酯在44 ml NMP中的溶液中，并在微波仪器中将混合物加热至200℃保持60 min。然后通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯5:1)，纯化反应混合物。得到4.65 g (理论值的61%) 标题化合物。
Figure 138271DEST_PATH_IMAGE102
实施例 39A
[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure 38094DEST_PATH_IMAGE103
将6.0 g (29.4 mmol) [4-(三氟甲基)苯基]乙酸溶解在67.1 ml甲苯和46.2 ml甲醇中，并在冷却下逐滴加入26.5 ml (52.9 mmol) 2 M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷在乙醚中的溶液。加入结束后，除去冷却，并将混合物在室温搅拌另外1 h，此后通过加入2.0 ml乙酸来破坏过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。在真空中浓缩反应混合物，通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯80:1)纯化粗产物。得到4.33 g目标化合物(理论值的67.6%)。
Figure 604205DEST_PATH_IMAGE104
以类似的方式得到下述2种化合物：
实施例 40A
[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯
由1.80 g (8.10 mmol) [3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酸得到1.58 g目标化合物(理论值的82.6%)。
Figure 79497DEST_PATH_IMAGE106
实施例 41A
[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯
Figure 325670DEST_PATH_IMAGE107
由1.80 g (8.18 mmol) [4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸得到1.09 g目标化合物(理论值的56.7%)。
实施例 42A
1-溴-4-(2-溴-1-氟乙基)苯
Figure 586067DEST_PATH_IMAGE109
将5.0 g (27.31 mmol) 4-溴苯乙烯溶解在40 ml二氯甲烷中，将混合物冷却至0℃，并加入13.21 g (81.94 mmol) 三乙胺-三氢氟酸盐。然后分成3份加入5.83 g (32.78 mmol) N-溴琥珀酰亚胺。将混合物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释后，将反应混合物加入冰水中。依次用1 N盐酸、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液戊烷)纯化残余物。得到4.14 g (理论值的53.8%) 标题化合物。
Figure 399433DEST_PATH_IMAGE110
实施例 43A
1-溴-4-(1-氟乙烯基)苯
Figure 8269DEST_PATH_IMAGE111
将796 mg (7.09 mmol) 叔丁醇钾分成几份加入冷却至0℃的、1.0 g (3.55 mmol) 1-溴-4-(2-溴-1-氟乙基)苯在10 ml戊烷中的溶液中。将得到的混悬液在0℃搅拌30 min，然后在室温搅拌1 h。滤出固体，并用饱和氯化铵溶液洗涤滤液，经硫酸镁干燥，并小心地在真空中浓缩。得到0.61 g (理论值的85.6%) 标题化合物。
实施例 44A
环戊基(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯
Figure 51498DEST_PATH_IMAGE113
在氩下，将19.58 g (174.5 mmol) 叔丁醇钾预先加入到250 ml DMF中，将混合物冷却至0℃，并缓慢加入溶解在50 ml DMF中的30 g (145.4 mmol) (4-甲基苯基)乙酸叔丁酯。然后将混合物在0℃搅拌30 min。然后缓慢地逐滴加入18.95 ml (174.5 mmol) 环戊基溴，并将混合物在0℃搅拌2 h。然后将200 ml水和200 ml乙醚加入到反应溶液中。用乙醚萃取水相2次，合并的有机相经硫酸镁干燥。过滤后，在真空中除去溶剂。得到36.15 g (132.7 mmol, 理论值的91%)无色固体。
Figure 19454DEST_PATH_IMAGE114
实施例 45A
[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁酯
Figure 131897DEST_PATH_IMAGE115
将10 g (36.44 mmol) 环戊基(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯、6.811 g (38.26 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和299 mg (1.82 mmol) 2,2'-偶氮双-(2-甲基丙腈)在10 ml四氯化碳中在回流下搅拌2小时。在完全反应后，滤出生成的琥珀酰亚胺，并用二氯甲烷洗涤滤渣。在真空中浓缩合并的滤液。在硅胶上通过色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1)纯化粗产物。分离出9.9 g (28.04 mmol, 理论值的77%) 微黄色固体。
Figure 577922DEST_PATH_IMAGE116
实施例 46A
(4-溴苯基)(环戊基)乙酸-(±)-乙酯
Figure 771006DEST_PATH_IMAGE117
在氩气氛下，将5.54 g (49.4 mmol) 叔丁醇钾溶解在100 ml DMF中，并将混合物冷却至0℃。然后加入溶解在20 ml DMF中的10 g (41.1 mmol) 4-溴苯基乙酸乙酯。将反应混合物在0℃搅拌30 min，然后逐滴加入5.29 ml (49.4 mmol) 环戊基溴。将混合物在0-5℃搅拌1 h，然后加入水(1升)中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，并浓缩。得到12.41 g (理论值的97%) 微黄色油形式的标题化合物。
Figure 909863DEST_PATH_IMAGE118
实施例 47A
(4-氰基苯基)(环戊基)乙酸-(±)-甲酯
Figure 493291DEST_PATH_IMAGE119
在氩气氛下，将2.56 g (22.8 mmol) 叔丁醇钾溶解在20 ml DMF中，将混合物冷却至0℃，并逐滴加入2 g (11.4 mmol) 4-氰基苯基乙酸甲酯。加入结束后，缓慢地逐滴加入1.47 ml (13.7 mmol) 环戊基溴。将反应混合物在0℃搅拌2 h，然后在室温搅拌过夜。然后加入水，将反应混合物搅拌15 min，然后加入乙酸乙酯，并将混合物搅拌另外15 min。分离出有机相，并用乙酸乙酯多次萃取水相。合并的有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯5:1)，纯化残余物。得到1.29 g (理论值的46%) 标题化合物。
Figure 349864DEST_PATH_IMAGE120
实施例 48A
(4-硝基苯基)(环戊基)乙酸-(±)-乙酯
Figure 600717DEST_PATH_IMAGE121
在氩下，将644 mg (5.7 mmol) 叔丁醇钾溶解在10 ml DMF中，并将混合物冷却至0℃。然后加入溶解在2 ml DMF中的1000 mg (4.8 mmol) 4-硝基苯基乙酸乙酯。将反应混合物在0℃搅拌30 min，然后逐滴加入855 mg (5.7 mmol) 环戊基溴。随后将反应混合物在70℃加热1.5 h，然后冷却，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱液异己烷/乙酸乙酯10:1)，纯化得到的粗产物。得到716 mg (理论值的51%) 标题化合物。
Figure 910476DEST_PATH_IMAGE122
实施例 49A
[4-(乙酰氧基甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁酯
Figure 981200DEST_PATH_IMAGE123
将16.3 g (84.9 mmol) 乙酸铯预先加入80 ml DMF中，并在室温加入20.0 g (约75% 纯度, 约42.5 mmol) [4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁酯。将混合物在50℃剧烈搅拌1.5 h，然后在冷却后，加入100 ml乙酸乙酯中。依次用80 ml水和80 ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯40:1→10:1)后得到11.72 g目标化合物(理论值的76.4%)。
Figure 847656DEST_PATH_IMAGE124
实施例 50A
(4-氯苯基)(环戊基)乙酸甲酯
Figure 687436DEST_PATH_IMAGE125
将3.65 g (32.5 mmol) 叔丁醇钾在65 ml绝对DMF中的混悬液冷却至0℃，并逐滴加入5.0 g (27.08 mmol) 4-氯苯基乙酸甲酯在约2 ml绝对DMF中的溶液。将混合物在0℃搅拌30 min，然后缓慢地逐滴加入4.84 g (32.5 mmol) 环戊基溴。将反应混合物在0℃搅拌1 h，然后加入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，并在高真空下干燥残余物。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯100:1)纯化粗产物。得到6.28 g目标化合物(理论值的91.8%)。
以类似的方式，制备下述化合物：
实施例 51A
环戊基[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure 319592DEST_PATH_IMAGE127
由4.3 g (19.7 mmol) [4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯和3.53 g (23.7 mmol) 环戊基溴生成4.98 g目标化合物(理论值的88.2%)。
Figure 176689DEST_PATH_IMAGE128
实施例 52A
环戊基(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯
由1.5 g (6.85 mmol) 3,4-二氯苯基乙酸甲酯和1.22 g (8.22 mmol) 环戊基溴生成0.70 g目标化合物(理论值的35.6%)。
Figure 538849DEST_PATH_IMAGE130
实施例 53A
(4-氯-2-氟苯基)(环戊基)乙酸甲酯
Figure 584165DEST_PATH_IMAGE131
由6.5 g (32.1 mmol) (4-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯和5.74 g (38.5 mmol) 环戊基溴生成7.55 g目标化合物(理论值的86.9%)。
Figure 838429DEST_PATH_IMAGE132
实施例 54A
环戊基(2,4-二氯苯基)乙酸乙酯
由1.5 g (6.43 mmol) (2,4-二氯苯基)乙酸乙酯和1.15 g (7.72 mmol) 环戊基溴生成1.60 g目标化合物(理论值的82.8%)。
Figure 491575DEST_PATH_IMAGE134
实施例 55A
环戊基[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure 758608DEST_PATH_IMAGE135
由1.50 g (6.35 mmol) [3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯和1.14 g (7.62 mmol) 环戊基溴生成1.78 g目标化合物(理论值的92.1%)。
Figure 754246DEST_PATH_IMAGE136
实施例 56A
环戊基[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯
Figure 423125DEST_PATH_IMAGE137
由1.0 g (4.27 mmol) [4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯和0.76 g (5.12 mmol) 环戊基溴生成1.09 g目标化合物(理论值的71.4%)。
Figure 682068DEST_PATH_IMAGE138
实施例 57A
环戊基(4-氟苯基)乙酸-(±)-叔丁酯
Figure 777675DEST_PATH_IMAGE139
在氩下，将2.0 g (10.85 mmol) 环戊基乙酸叔丁酯在5 ml绝对甲苯中的溶液逐滴加入到冷却至-10℃的、16.3 ml 1 M的六甲基二硅基氨基锂在甲苯(16.3 mmol)中的溶液中。在-10℃保持10 min后，除去冰浴，并将混合物温热至室温。然后将2.47 g (14.1 mmol) 1-溴-4-氟苯、73.1 mg (0.326 mmol) 乙酸钯(II) 和269 mg (0.684 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯在10 ml绝对甲苯中的混合物加入该反应混合物中。在室温保持1 h后，将反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，抽滤出沉淀的盐，用甲苯洗涤残余物，并在真空中浓缩合并的滤液。在硅胶上通过色谱法(洗脱液：先用环己烷，然后用环己烷/乙酸乙酯50:1) 纯化得到的粗产物。分离出2.0 g标题化合物(理论值的61.6%)。
Figure 780267DEST_PATH_IMAGE140
实施例 58A
2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(外消旋的非对映异构体混合物)
Figure 569231DEST_PATH_IMAGE141
在氩下，将1.29 g (7.02 mmol) 4,4,4-三氟-3-甲基丁酸-(±)-乙酯在2 ml绝对甲苯中的溶液逐滴加入冷却至-10℃的8.1 ml 1 M的六甲基二硅基氨基锂在甲苯(8.1 mmol)中的溶液中。在-10℃保持10 min后，将1.0 g (5.4 mmol) 1-溴-4-乙基苯、36.4 mg (0.16 mmol) 乙酸钯(II) 和134 mg (0.34 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯在5 ml绝对甲苯中的混合物加入该反应混合物中。加入结束后，将混合物温热至室温，然后先在室温搅拌1 h，再在80℃搅拌另外3 h。冷却至室温后，抽滤出沉淀的盐，用甲苯洗涤残余物，并在真空中浓缩合并的滤液。得到1.26 g粗产物(理论值的80.9%)，其原样进行进一步反应。
GC-MS (方法1): Rt = 4.51 min和4.53 min；在每种情况下m/z = 288 (M)+ (非对映异构体比例为约1:2.3)。
实施例 59A
(1R,2S,5R) -5-甲基-2-(丙-2-基)环己基-(4-甲基苯基)乙酸酯
Figure 733496DEST_PATH_IMAGE142
将303.7 g (2022.46 mmol) (4-甲基苯基)乙酸和301 g (1926.2 mmol) (1R,2S,5R)-5-甲基2-(丙-2-基)环己醇预先加入到933 ml甲苯中，加入2.5 ml (38.5 mmol) 甲磺酸，并将混合物在水分离器上回流搅拌过夜。然后将反应溶液冷却，并加入30 ml 45%的氢氧化钠水溶液和400 ml水的混合物。30 min以后，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。得到569.5 g目标产物(理论值的97%)。
Figure 975122DEST_PATH_IMAGE143
实施例 60A
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-(2S)-环戊基(4-甲基苯基)乙酸酯
在氩下，在-10℃下，将442.73 g (3945.5 mmol) 叔丁醇钾预先加入到1230 ml DMF中，并分份加入569 g (1972.7 mmol) (1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-2-基)环己基-(4-甲基苯基)乙酸酯。然后逐滴加入352.81 g (2367.8 mmol) 环戊基溴，其中保持温度在-5℃至-10℃。在-10℃继续搅拌90 min后，加入1.6升水，并将混合物在室温搅拌15 min。加入1.2升乙酸乙酯，将混合物搅拌另外15 min，然后分离各相。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。将粗产物在2升甲醇中在50℃重结晶。得到423.0 g目标产物(理论值的60%)。
实施例 61A
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-(2S)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸酯
Figure 307511DEST_PATH_IMAGE146
根据美国专利5,714,494，通过在沸腾的四氯化碳中在2,2'-偶氮双-(2-甲基丙腈) (AIBN)存在下用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)将(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-(2S)-环戊基(4-甲基苯基)乙酸酯溴化，可以制备标题化合物。
GC-MS (方法1): Rt = 9.15 min；没有电离。
LC-MS (方法2): Rt = 3.54 min；没有电离。
实施例 62A
(-)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-(2S)-环戊基(4-乙基苯基)乙酸酯
Figure 974302DEST_PATH_IMAGE148
将14.4 ml 1.6 M的甲基锂在乙醚(23.0 mmol)中的溶液冷却至0℃，并加入2.30 g (12.06 mmol) 干燥的碘化铜(I)。将该橙黄色混悬液冷却至-78℃，并逐滴加入5.0 g (11.48 mmol) (1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-(2S)-[4-(溴甲基)苯基](环戊基)乙酸酯在12.5 ml绝对THF中的溶液。加入结束后，将反应混合物缓慢地温热至0℃，然后先在0℃搅拌3 h，再在室温搅拌2 h。然后加入200 ml 25%的氨水溶液和10 g乙酸铵。将该混合物剧烈搅拌10 min，然后在没有搅拌下静置过夜。相分离后，用乙醚萃取水相2次。用饱和氯化铵溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上通过色谱法(洗脱液环己烷/二氯甲烷10:1→5:1)纯化残余物。得到3.33 g目标化合物(理论值的78.2%)。
实施例 63A
1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯
Figure 994658DEST_PATH_IMAGE150
在氩下，将3.0 g (15.07 mmol) 1-(4-溴苯基)乙酮预先加入30 ml二氯甲烷中，并缓慢地加入15.9 ml (120.57 mmol) [乙基(三氟-λ4-硫烷基)氨基]乙烷(DAST)。然后将反应溶液缓慢地温热至50℃，并在该温度搅拌过夜。反应结束后，将反应溶液缓慢地倒入冰水中。然后分离出有机相，并用二氯甲烷萃取水相另外3次。合并的有机相经硫酸镁干燥。过滤后，在真空中除去溶剂。在硅胶上通过色谱法(洗脱液石油醚/二氯甲烷4:1) 纯化粗产物。分离出2.56 g (11.58 mmol, 理论值的77%) 作为微黄色液体的标题化合物。
Figure 210876DEST_PATH_IMAGE151
实施例 64A
(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸-(+)-乙酯
Figure 952436DEST_PATH_IMAGE152
在室温，将133 ml (1.82 mol) 亚硫酰氯缓慢地加入到287 g (1.65 mol) (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸[A. Gerlach和U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS登录号142:179196] 在580 ml乙醇中的溶液中。然后将反应溶液加热至80℃，并在该温度搅拌2 h。然后将混合物冷却至室温，缓慢地加入250 ml水，并用每次150 ml叔丁基甲基醚萃取该混合物3次。合并的有机相经硫酸钠干燥。过滤后，在真空中在30℃和300毫巴压力下除去溶剂。然后在100毫巴和65℃的柱顶温度下蒸馏粗产物。分离出225.8 g (113 mol, 理论值的74%) 作为无色液体的标题化合物。
Figure 304920DEST_PATH_IMAGE153
实施例 65A
4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
在氩下，将196.9 mg (0.88 mmol) 乙酸钯(II) 和724.8 mg (1.84 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯预先加入50 ml无水甲苯中。缓慢地加入43.8 ml (43.8 mmol) 1 M的六甲基二硅基氨基锂在THF中的溶液，然后将反应溶液在室温搅拌10 min。然后将反应溶液冷却至-10℃，缓慢地加入7 g (38.0 mmol) 4,4,4-三氟-3-甲基丁酸-(±)-乙酯，并将混合物在-10℃搅拌10 min。然后逐滴加入溶解在50 ml甲苯中的5 g (29.2 mmol) 4-溴甲苯，并将该反应溶液首先温热至室温，然后加热至80℃。将混合物在该温度搅拌2 h，然后冷却至室温，并搅拌过夜。反应结束后(通过TLC监测；洗脱液环己烷/二氯甲烷2:1)，用硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯和二氯甲烷多次洗涤残余物，并在真空中浓缩合并的滤液。在硅胶上通过色谱法(洗脱液石油醚/二氯甲烷4:1→3:1) 纯化得到的粗产物。得到3.91 g (14.3 mmol, 理论值的48.8%) 作为无色液体的标题化合物。
Figure 436135DEST_PATH_IMAGE155
实施例 66A
(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure 122331DEST_PATH_IMAGE156
溶液A的制备：在氩下，将163.9 ml 1 M的六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的溶液冷却至-10℃到-20℃(使用丙酮/干冰冷却)，并缓慢地加入溶解在150 ml甲苯中的20 g (108.6 mmol) (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸-(+)-乙酯，其中注意温度不超过-10℃。然后将溶液在至多-10℃搅拌另外10 min。
溶液B的制备：在氩下，在室温，将27.03 g (141.2 mmol) 1-溴-4-氯苯溶解在100 ml甲苯中，并加入731 mg (3.26 mmol) 乙酸钯(II) 和2.693 g (6.84 mmol) 2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯。将溶液在室温搅拌10 min。
首先，从溶液A的冷却浴除去。然后将溶液B缓慢地逐滴加入仍然冷的溶液A中。然后将合并的溶液缓慢地温热至室温，并在该温度搅拌1 h。然后将反应溶液温热至80℃(内部温度)，并在该温度搅拌3 h。然后将反应溶液缓慢地冷却至室温，并搅拌另外12 h。最后用硅藻土过滤反应混合物，用甲苯多次洗涤残余物，并在真空中浓缩合并的滤液。在硅胶上通过色谱法(洗脱液环己烷/二氯甲烷4:1)纯化得到的粗产物。分离出27.4 g (92.98 mmol, 理论值的86%) 作为黄色油的标题化合物，其中非对映异构体比例为3:1。
与合成实施例65A和66A类似地得到下述化合物：
Figure 430319DEST_PATH_IMAGE159
Figure 261484DEST_PATH_IMAGE160
Figure 588560DEST_PATH_IMAGE162
Figure 138490DEST_PATH_IMAGE163
实施例 78A
(3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure 285438DEST_PATH_IMAGE164
将24.4 ml (24.4 mmol) 1 M的六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的溶液冷却至-10℃，并逐滴加入3.0 g (16.29 mmol) (+)-乙基-(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸酯在15 ml绝对甲苯中的溶液。将混合物搅拌10 min。然后在-10℃，逐滴加入预先制备的3.92 g (21.18 mmol) 1-溴-4-乙基苯、110 mg (0.49 mmol) 乙酸钯(II)和404 mg (1.03 mmol) 2'-二环己基膦基-2-(N,N-二甲基氨基)联苯在20 ml绝对甲苯中的溶液。然后将得到的反应混合物先在室温搅拌1 h，再在80℃搅拌3 h。然后在真空中浓缩混合物，并将残余物溶解于乙酸乙酯中，并加入水中。用乙酸乙酯重新萃取水相，并用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上色谱分离(洗脱液先用环己烷，再用梯度环己烷/乙酸乙酯200:1→50:1)后，由残余物生成3.051 g标题化合物(理论值的64.9%，非对映异构体比例为约3:1)。
Figure 313437DEST_PATH_IMAGE165
以类似的方式，由(+)-乙基-(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸酯和适当的苯基溴化物制备下述化合物：
实施例 79A
(3R)-4,4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure 763321DEST_PATH_IMAGE167
Figure 522198DEST_PATH_IMAGE168
。
实施例 80A
(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯基苯基)丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure 88309DEST_PATH_IMAGE169
GC-MS (方法1): Rt = 4.64 min和4.66 min；在每种情况下m/z = 286 (M)+。
实施例 81A
(3R)-4,4,4-三氟-2-[4-(1-氟乙烯基)苯基]-3-甲基丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure 766863DEST_PATH_IMAGE171
GC-MS (方法1): Rt = 4.60 min和4.63 min；在每种情况下m/z = 304 (M)+。
LC-MS (方法5): Rt = 1.29 min和1.30 min；在每种情况下m/z = 279。
Figure 888403DEST_PATH_IMAGE172
实施例 82A
(3R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure 258204DEST_PATH_IMAGE173
GC-MS (方法1): Rt = 4.33 min和4.36 min；在每种情况下m/z = 312 (M)+。
实施例 83A
(3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure 70488DEST_PATH_IMAGE175
。
实施例 84A
2-[4-(溴甲基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
Figure 603549DEST_PATH_IMAGE177
将2.25 g (8.2 mmol) 4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙酯、1.53 g (8.6 mmol) N-溴琥珀酰亚胺和67 mg (0.41 mmol) 2,2'-偶氮双-(2-甲基丙腈)在36 ml三氯甲烷中在回流下搅拌过夜。在完全反应后，滤出琥珀酰亚胺，用二氯甲烷洗涤滤渣，并在真空中浓缩滤液。在硅胶上通过色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯40:1) 纯化粗产物。得到2.667 g (7.5 mmol, 理论值的92%) 微黄色油。
Figure 676547DEST_PATH_IMAGE178
实施例 85A
4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁酸乙酯
Figure 644503DEST_PATH_IMAGE179
将529 mg (2.78 mmol) 碘化铜(I)和4 g (20.82 mmol) 2,2-二氟-2-(氟代磺酰基)乙酸甲酯加入3.77 g (10.67 mmol) 2-[4-(溴甲基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯在40 ml 1-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液中，并将混合物在80℃搅拌过夜。反应结束后，将该反应溶液缓慢地倒入100 ml冰水中。然后用乙醚萃取得到的混合物3次。合并的有机相经硫酸镁干燥。过滤后，在真空中除去溶剂。在硅胶上通过色谱法(洗脱液环己烷/二氯甲烷4:1)纯化得到的粗产物。得到1.48 g (4.32 mmol, 理论值的41%) 作为微黄色油的标题化合物。
Figure 740635DEST_PATH_IMAGE180
实施例 86A
(4-氯苯基)(3-氧代环戊基)乙酸甲酯
Figure 59097DEST_PATH_IMAGE181
在氩下，将14.8 ml (105.6 mmol) 二异丙胺预先加入150 ml THF中，将混合物冷却至-30℃，并缓慢地加入42.3 ml (105.75 mmol) 2.5 M的正丁基锂在己烷中的溶液。然后将反应溶液温热至-20℃，缓慢地加入溶解在90 ml THF中的15 g (81.25 mmol) (4-氯苯基)乙酸甲酯，并将混合物在该温度搅拌2 h。然后将反应溶液冷却至-78℃，并缓慢地加入溶解在60 ml THF中的7.2 ml (86.1 mmol) 2-环戊烯-1-酮。加入结束后，将溶液在该温度搅拌另外1小时。薄层层析监测 (洗脱液环己烷/乙酸乙酯9:1)以后，在该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并溶解于乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相经硫酸镁干燥。过滤后，在真空中除去溶剂。在硅胶上通过色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯4:1) 纯化粗产物。得到15.65 g (58.67 mmol, 理论值的72%) 作为微黄色油的标题化合物。
Figure 189864DEST_PATH_IMAGE182
实施例 87A
(4-氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酸甲酯
Figure 594300DEST_PATH_IMAGE183
在氩下，预先装入用200 ml甲苯稀释的82.5 ml (82.14 mmol) 50%的1,1'-[(三氟-λ4-硫烷基)亚氨基]双(2-甲氧基乙烷) (Desoxofluor)在THF中的溶液，冷却至5℃，并缓慢地加入744µl (5.87 mmol) 1 M的三氟化硼-乙醚-配合物溶液。将该混合物在5℃搅拌2 h。然后缓慢地在该反应液中加入溶解在200 ml甲苯中的15.65 g (58.67 mmol) (4-氯苯基)(3-氧代环戊基)乙酸甲酯，随后将反应溶液温热至55℃，并在该温度搅拌60 h。然后将所述反应混合物加入冷却至0℃的、由100 ml甲苯和100 ml 2 M氢氧化钠水溶液组成的混合物中。分离出有机相，用乙酸乙酯再萃取水相3次。合并的有机相经硫酸钠干燥。过滤后，在真空中除去溶剂。在硅胶上通过色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯7:1) 纯化粗产物。得到13.24 g (45.86 mmol, 理论值的78%) 作为无色油的标题化合物。
实施例 88A
(2,2-二氟环戊基)乙酸-(±)-乙酯
Figure 240493DEST_PATH_IMAGE185
在室温，将17.0 g (99.88 mmol) 2-氧代环戊基乙酸-(±)-乙酯逐滴加入52.8 ml (399.5 mmol) 二乙基氨基三氟化硫(DAST)在150 ml绝对二氯甲烷中的溶液中。将混合物回流加热过夜。冷却后，加入另外13.2 ml (99.88 mmol) 二乙基氨基三氟化硫(DAST)，并将混合物在回流下搅拌另外36 h。冷却后，用二氯甲烷稀释混合物，小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物剧烈搅拌。依次用饱和碳酸氢钠溶液、2次用1 N盐酸和用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法(洗脱液戊烷/二氯甲烷10:1→1:1)，从暗褐色残余物分离出产物。得到7.52 g (理论值的39%) 标题化合物。
实施例 89A
(±)- (4-氯苯基)(2,2-二氟环戊基)乙酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure 535525DEST_PATH_IMAGE187
将22.6 ml (22.6 mmol) 1 M的六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的溶液冷却至-20℃，并逐滴加入2.90 g (15.09 mmol) (2,2-二氟环戊基)乙酸-(±)-乙酯在20 ml绝对甲苯中的溶液。将混合物在-20℃搅拌10 min。除去冷却后，逐滴加入预先制备的3.75 g (19.61 mmol) 4-溴氯苯、110 mg (0.49 mmol) 乙酸钯(II) 和374 mg (0.95 mmol) 2'-二环己基膦基-2-(N,N-二甲基氨基)联苯在20 ml绝对甲苯中的溶液。将得到的反应混合物首先在室温搅拌1 h，然后在90℃搅拌2 h。冷却后，将反应混合物加入水中。用乙酸乙酯萃取水相3次，并将合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1)以后，由残余物生成2.70 g标题化合物(理论值的59.1%，非对映异构体比例为约1:4.3)。
Figure 199725DEST_PATH_IMAGE188
实施例 90A
(±)-(4-溴苯基)(环戊基)乙酸
Figure 253132DEST_PATH_IMAGE189
将386 ml (964 mmol) 10%的氢氧化钠水溶液加入30 g (96.4 mmol) (±)- (4-溴苯基)(环戊基)乙酸乙酯在655 ml甲醇中的溶液中，并将混合物在回流下加热3 h。冷却后，将溶液搅拌进2升水中，通过加入稀盐酸来调至pH 1-2，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。得到27.2 g (理论值的92%) 标题化合物。
Figure 109223DEST_PATH_IMAGE190
实施例 91A
(±)-(4-氰基苯基)(环戊基)乙酸
Figure 589883DEST_PATH_IMAGE191
将316.5 mg (7.9 mmol) 氢氧化钠加入192.5 mg (0.79 mmol) (±)- (4-氰基苯基)(环戊基)乙酸甲酯在1.7 ml THF/甲醇(1:1)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌3 h。然后将反应混合物倒入水中，用1 N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。得到125.6 mg (理论值的69%) 标题化合物。
Figure 147904DEST_PATH_IMAGE192
实施例 92A
(±)-(4-硝基苯基)(环戊基)乙酸
Figure 598476DEST_PATH_IMAGE193
将1.03 g (25.8 mmol) 氢氧化钠加入715 mg (2.6 mmol) (±)-(4-硝基苯基)(环戊基)乙酸乙酯在6 ml THF/甲醇(1:1)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中，用1 N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶解于80 ml乙醚中，并加入250 ml石油醚。抽滤出沉淀的固体，并用石油醚洗涤。通过制备型HPLC进一步纯化以此方式得到的产物。得到89.5 mg (理论值的14%) 标题化合物。
Figure 558342DEST_PATH_IMAGE194
实施例 93A
(+)-(2S)-环戊基(4-甲基苯基)乙酸
Figure 226215DEST_PATH_IMAGE195
在室温下，将1.53 ml (11.2 mmol) 碘代三甲基硅烷加入1.0 g (2.8 mmol) (1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-(2S)-环戊基(4-甲基苯基)乙酸酯在5 ml 1,2-二氯乙烷中的溶液中，并将混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用50 ml乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物。得到539 mg (理论值的88%) 标题化合物。
Figure 5952DEST_PATH_IMAGE196
实施例 94A
(±)-[4-(乙酰氧基甲基)苯基](环戊基)乙酸
将11.70 g (35.19 mmol) [4-(乙酰氧基甲基)苯基](环戊基)乙酸叔丁酯溶解在108.5 ml二氯甲烷中，将混合物冷却至0℃，并加入39.2 ml三氟乙酸。将反应混合物先在0℃搅拌1.5 h，再在室温搅拌1.5 h，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于50 ml二氯甲烷中，并用每次30 ml水洗涤该溶液4次。有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，并在高真空下干燥残余物。得到9.83 g作为粗产物的目标化合物(约90% 纯度，收率为理论值的91%)。
实施例 95A
(±)-(4-氯苯基)(环戊基)乙酸
Figure 707170DEST_PATH_IMAGE199
将4.63 g (18.3 mmol) (4-氯苯基)(环戊基)乙酸甲酯溶解在18.5 ml THF和18.5 ml甲醇的混合物中，并在室温加入73.3 ml 10%的氢氧化钠水溶液(183.2 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后通过加入1 N盐酸，将混合物酸化。用乙酸乙酯多次萃取水相，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。得到4.31 g作为粗产物的目标化合物(收率为理论值的98.6%)。
Figure 974204DEST_PATH_IMAGE200
以类似的方式，制备下述羧酸：
Figure 438683DEST_PATH_IMAGE201
实施例 98A
(±)-环戊基[4-(三氟甲基)苯基]乙酸
Figure 107562DEST_PATH_IMAGE202
预先将4.98 g (17.4 mmol) 环戊基[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯加入各自为24.9 ml的THF、甲醇和水的混合物中，并在0℃加入1.04 g (43.49 mmol) 氢氧化锂。将反应混合物温热至室温，并在该温度搅拌4 h。然后将混合物用水稀释，并用1 N盐酸轻微酸化。用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。得到4.56 g作为粗产物的目标化合物(收率为理论值的96.3%)。
Figure 913975DEST_PATH_IMAGE203
实施例 99A
(±)-环戊基(4-氟苯基)乙酸
Figure 668304DEST_PATH_IMAGE204
将2.20 g (约88%的, 6.96 mmol) (±)-环戊基(4-氟苯基)乙酸叔丁酯溶解在2.9 ml二氯甲烷中，并在室温加入10.7 ml三氟乙酸。将混合物在室温搅拌3 h，然后在真空中浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜。将得到的固体用乙腈拌和，然后抽滤出，并用少量乙腈洗涤。在高真空下干燥后，得到720 mg第一批固体。浓缩上面得到的滤液，并通过制备型RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)纯化残余物。得到另外529 mg目标产物(总收率为理论值的80.8%)。
Figure 529950DEST_PATH_IMAGE205
实施例 100A
(±)-(4-氯-2-氟苯基)(环戊基)乙酸
Figure 53335DEST_PATH_IMAGE206
将7.55 g (27.9 mmol) (4-氯-2-氟苯基)(环戊基)乙酸甲酯溶解在各自32 ml的THF、甲醇和水中，并在冰冷却下加入11.15 g (287.9 mmol) 氢氧化钠。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释，并用1 N盐酸调至pH 2。用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将剩余的固体用水拌和，抽滤出，并在真空中彻底干燥。得到6.96 g目标化合物(理论值的97.2%)。
Figure 233912DEST_PATH_IMAGE207
以类似的方式制备下述羧酸：
Figure 475537DEST_PATH_IMAGE208
实施例 104A
(+)-(2S)-环戊基(4-乙基苯基)乙酸
Figure 16240DEST_PATH_IMAGE209
在室温下，将515 mg (1.39 mmol) (-)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-(2S)-环戊基(4-乙基-苯基)乙酸酯在17 ml三氟乙酸中搅拌过夜。然后在真空中浓缩反应混合物，并将残余物溶解于二氯甲烷中。将溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯10:1→2:1)，纯化得到的粗产物。得到286 mg目标化合物(理论值的88.5%)。
Figure 253186DEST_PATH_IMAGE210
实施例 105A
(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸
Figure 853932DEST_PATH_IMAGE211
将5.086 g (17.26 mmol) (3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯溶解在68 ml二噁烷中，并加入34 ml 1 N氢氧化钠水溶液。将反应物在50℃搅拌2 h。然后将反应混合物用1 N盐酸酸化至pH 1，并用二氯甲烷多次萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。得到3.9 g (14.63 mmol, 理论值的85%，83% de) 目标化合物。
以类似的方式，制备在下表中列出的化合物：
Figure 972695DEST_PATH_IMAGE214
Figure 744342DEST_PATH_IMAGE215
Figure 301838DEST_PATH_IMAGE217
Figure 449922DEST_PATH_IMAGE218
实施例 120A
(3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非对映异构体混合物)
Figure 802406DEST_PATH_IMAGE219
将3.0 g (3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯(约88% 纯度, 约9.16 mmol；非对映异构体混合物) 溶解在各自12.4 ml的甲醇、THF和水的混合物中，并分份加入5.49 g (137.35 mmol) 氢氧化钠。将反应混合物在40℃搅拌9 h。冷却后，在真空中尽可能除去挥发性的溶剂，并用水稀释残余物。通过加入盐酸来酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，并在高真空下干燥残余物。得到2.61 g作为粗产物的标题化合物，其不经任何进一步纯化(非对映异构体比例为约9:1)。
Figure 744954DEST_PATH_IMAGE220
以类似的方式(反应温度：室温至+40℃；反应时间：9-12 h)，从相应的酯制备下述的羧酸：
实施例 121A
(3R)-4,4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸(非对映异构体混合物)
Figure 995938DEST_PATH_IMAGE221
非对映异构体比例为约9:1。
Figure 682134DEST_PATH_IMAGE222
实施例 122A
(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯基苯基)丁酸(非对映异构体混合物)
Figure 748179DEST_PATH_IMAGE223
非对映异构体比例为约10:1。
Figure 861629DEST_PATH_IMAGE224
实施例 123A
(3R)-4,4,4-三氟-2-[4-(1-氟乙烯基)苯基]-3-甲基丁酸(非对映异构体混合物)
Figure 786860DEST_PATH_IMAGE225
非对映异构体比例为约9:1。
Figure 27479DEST_PATH_IMAGE226
实施例 124A
(4-氯苯基)(2,2-二氟环戊基)乙酸(非对映异构体混合物)
Figure 354555DEST_PATH_IMAGE227
将2.70 g (8.92 mmol) (4-氯苯基)(2,2-二氟环戊基)乙酸乙酯(非对映异构体混合物) 溶解在10 ml甲醇、10 ml THF和5 ml水中，并在室温加入7.13 g (89.18 mmol) 50%的氢氧化钠水溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用水稀释，并用盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取水相3次，并将合并的有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，并在高真空下干燥残余物。得到2.39 g目标化合物(理论值的97.6%，非对映异构体比例为约1:1)。
LC-MS (方法5): Rt = 1.05 min和1.07 min；在每种情况下m/z = 273 (M-H)-。
以类似的方式，由相应的酯制备下述的羧酸：
实施例 125A
(3R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非对映异构体混合物)
Figure 232381DEST_PATH_IMAGE228
非对映异构体比例为约1:1。
GC-MS (方法1): Rt = 4.79 min; m/z = 284 (M)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 两种非对映异构体 : δ[ppm] = 0.80/1.19 (在每种情况下d, 3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.74/3.77 (在每种情况下dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43-7.65 (m, 2H), 12.91/13.24 (在每种情况下br. s, 1H)。
实施例 126A
(3R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非对映异构体混合物)
Figure 644908DEST_PATH_IMAGE229
Figure 689219DEST_PATH_IMAGE230
Figure 870801DEST_PATH_IMAGE231
。
实施例 127A
1-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 326054DEST_PATH_IMAGE232
在室温，将453 mg (1191µmol) HATU和479µl (2750µmol) N,N-二异丙基乙胺加入200 mg (916µmol) (+)-(2S)-环戊基(4-甲基苯基)乙酸在1 ml DMF中的溶液中。将混合物搅拌30 min。然后加入249 mg (1008µmol) 1-(3-氨基苄基)环丙烷甲酸叔丁酯。将反应混合物搅拌过夜后，通过制备型HPLC直接分离成它的组分。得到328 mg (理论值的80%) 标题化合物。
Figure 22614DEST_PATH_IMAGE233
实施例 128A
(±)-1-[3-({[4-(乙酰氧基甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 588725DEST_PATH_IMAGE234
将9.50 g (34.4 mmol) (±)-[4-(乙酰氧基甲基)苯基](环戊基)乙酸溶解在67.5 ml DMF中，并加入5.58 g (41.25 mmol) 1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBt)。将混合物冷却至0℃，并加入溶解在少量DMF中的15.0 ml (85.95 mmol) N,N-二异丙基乙胺和10.63 g (42.97 mmol) 1-(3-氨基苄基)环丙烷甲酸叔丁酯。然后将14.38 g (37.82 mmol) HATU分成几份加入，并将反应混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌过夜。然后将混合物加入饱和碳酸钠水溶液中。相分离后，用乙酸乙酯多次萃取水相，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯50:1→20:1)纯化粗产物。得到12.86 g目标化合物(理论值的69.4%)。
Figure 497250DEST_PATH_IMAGE235
实施例 129A
(±)-1-[3-({环戊基[4-(羟基甲基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 123404DEST_PATH_IMAGE236
将12.50 g (24.72 mmol) (±)-1-[3-({[4-(乙酰氧基甲基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯溶解在228 ml 2 M的氨在甲醇中的溶液中，并在30℃搅拌2 h，然后在40℃搅拌2 h，最后在室温搅拌过夜。然后在真空中浓缩溶液，并通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯10:1→2:1)纯化残余物。得到11.88 g (理论值的96.5%) 目标化合物。
Figure 510523DEST_PATH_IMAGE237
实施例 130A
(±)-1-(3-{[环戊基(4-甲酰基苯基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
将4.0 g (8.63 mmol) (±)-1-[3-({环戊基[4-(羟基甲基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯在20 ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并加入4.39 g (10.35 mmol) Dess-Martin-试剂[1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊二烯-3(1H)-酮]。加入结束后，除去冷却，并将反应混合物在室温搅拌3 h。然后将溶液用二氯甲烷稀释，并依次用水、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1→3:1)纯化粗产物。得到2.27 g目标化合物(理论值的53.2%)。
Figure 36499DEST_PATH_IMAGE239
实施例 131A
(±)-1-(3-{[环戊基(4-乙烯基苯基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 646603DEST_PATH_IMAGE240
将39.0 mg (0.98 mmol, 60%在矿物油中) 氢化钠悬浮于3.0 ml绝对THF中，将混合物冷却至0℃，并加入301.8 mg (0.84 mmol) 甲基三苯基溴化鏻。将混合物在0℃搅拌30 min，然后加入300 mg (0.65 mmol) (±)-1-(3-{[环戊基(4-甲酰基苯基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于乙腈中，过滤，并通过制备型RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)纯化得到的滤液。得到219.3 mg (理论值的73.4%) 目标化合物。
Figure 255439DEST_PATH_IMAGE241
实施例 132A
(±)-1-[3-({环戊基[4-(2,2-二氟乙烯基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 22407DEST_PATH_IMAGE242
在60℃，将475.6 mg (3.12 mmol) 氯代(二氟代)乙酸钠加入800.0 mg (1.73 mmol) (±)-1-(3-{[环戊基(4-甲酰基苯基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯和681.9 mg (2.60 mmol) 三苯基膦的混合物中。将混合物加热至110℃，并在该温度搅拌30 min。冷却后，将混合物倒入水中。加入乙酸乙酯，将有机相分离出，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过制备型RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)纯化粗产物。得到319.2 mg (理论值的37.2%) 目标化合物。
Figure 33088DEST_PATH_IMAGE243
实施例 133A
(±)-1-[3-({环戊基[4-(2,2-二氟乙基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 17356DEST_PATH_IMAGE244
将100 mg Pd/C (10%)加入200.0 mg (0.404 mmol) (±)-1-[3-({环戊基[4-(2,2-二氟乙烯基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯在5 ml乙醇中的溶液中。在常压下，在氢气氛下将混合物剧烈搅拌过夜。然后用西莱特滤出反应物，并在真空中浓缩滤液。通过制备型RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)纯化粗产物。得到151.1 mg (理论值的75.2%) 目标化合物。
Figure 113488DEST_PATH_IMAGE245
实施例 134A
1-[3-({环戊基[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯
将3.0 g (11.02 mmol) (±)-环戊基[4-(三氟甲基)苯基]乙酸溶解在16.0 ml DMF中，并加入1.79 g (13.22 mmol) 1-羟基-1H-苯并三唑水合物。将混合物冷却至0℃，并加入溶解在少量DMF中的3.8 ml (22.04 mmol) N,N-二异丙基乙胺和3.41 g (13.77 mmol) 1-(3-氨基苄基)环丙烷甲酸叔丁酯。然后将5.03 g (13.22 mmol) HATU分成几份加入反应混合物中，缓慢地温热至室温，然后在室温搅拌3 h。然后将反应物加入水中。相分离后，用乙酸乙酯萃取水相3次，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯20:1→10:1) 纯化粗产物。得到4.89 g目标化合物(理论值的88.5%)。
Figure 549334DEST_PATH_IMAGE247
实施例 135A
(±)-1-(3-{[(4-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 688191DEST_PATH_IMAGE248
将3.50 g (14.66 mmol) (±)-环戊基(4-氯苯基)乙酸溶解在28.8 ml DMF中，并加入2.38 g (17.6 mmol) 1-羟基-1H-苯并三唑水合物。将混合物冷却至0℃，并加入溶解在少量DMF中的10.2 ml (58.65 mmol) N,N-二异丙基乙胺和4.98 g (91% 纯度, 18.33 mmol) 1-(3-氨基苄基)环丙烷甲酸叔丁酯。然后将6.13 g (16.13 mmol) HATU分成几份加入到反应混合物中，在0℃搅拌30 min，然后缓慢地温热至室温，并在该温度搅拌另外3 h。然后将反应物加入饱和碳酸钠水溶液中。相分离后，用乙酸乙酯多次萃取水相，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯10:1→8:1)纯化粗产物。得到6.63 g目标化合物(理论值的96.6%)。
Figure 287931DEST_PATH_IMAGE249
一般操作 6 : HATU介导的被取代的苯乙酸衍生物与苯胺的酰胺偶联
在0℃或室温，将HATU (1.0 - 2.0当量) 加入相关的苯乙酸衍生物(约0.8-2.0当量，0.15-1.5 mol/l)和苯胺(约0.8-2.0当量，0.15-1.5 mol/l)在DMF和吡啶(混合比约3:1至1.5:1)的混合物中的溶液中。可替换地，也可任选地在HOBt (1.0-2.0当量)存在下用N,N-二异丙基乙胺(2.0-5.0当量)替代吡啶。将得到的混合物在室温至60℃的温度下搅拌4 h至48 h。任选在24 h后，与HATU一起加入另一份苯胺或另一份苯乙酸。反应结束后，在真空中除去溶剂后，通过制备型RP-HPLC (洗脱液: 乙腈/水梯度)纯化粗产物，或者可替换地，在反应混合物的水性后处理以后，通过在硅胶上的色谱法(洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯-或二氯甲烷/甲醇-混合物)进行纯化。也可使用2种纯化方法的组合，以得到纯形式的目标产物。
根据一般操作6，制备下述化合物：
Figure 803226DEST_PATH_IMAGE250
Figure 894996DEST_PATH_IMAGE252
Figure 965720DEST_PATH_IMAGE253
Figure 649421DEST_PATH_IMAGE254
Figure 489201DEST_PATH_IMAGE255
Figure 235441DEST_PATH_IMAGE256
Figure 198029DEST_PATH_IMAGE258
Figure 892315DEST_PATH_IMAGE259
Figure 809456DEST_PATH_IMAGE260
Figure 448247DEST_PATH_IMAGE261
Figure 843457DEST_PATH_IMAGE262
Figure 674140DEST_PATH_IMAGE263
Figure 496603DEST_PATH_IMAGE264
Figure 622691DEST_PATH_IMAGE265
Figure 490470DEST_PATH_IMAGE267
Figure 500145DEST_PATH_IMAGE268
Figure 254474DEST_PATH_IMAGE269
实施例 175A
1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 53803DEST_PATH_IMAGE270
根据一般操作6，由1.2 g (4.5 mmol) (2RS,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸和1.3 g (4.95 mmol) 1-(3-氨基-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯在通过快速色谱法(硅胶；洗脱液环己烷/乙酸乙酯20:1)纯化粗产物后，生成1.6 g (理论值的69%) 标题化合物。
Figure 577188DEST_PATH_IMAGE271
实施例 176A
1-(3-{[(4-氯苯基)(2,2-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(外消旋的非对映异构体混合物)
Figure 613890DEST_PATH_IMAGE272
将490 mg (1.78 mmol) (4-氯苯基)(2,2-二氟环戊基)乙酸(作为非对映异构体混合物)加入4.0 ml DMF和1.0 ml吡啶的混合物中。在室温，将568.0 mg (2.14 mmol) 1-(3-氨基-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯和881.7 mg (2.34 mmol) HATU加入得到的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物加入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯20:1) 纯化粗产物。通过制备型RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)进一步纯化以此方式得到的产物。得到774.0 mg (理论值的83.1%) 目标化合物。
Figure 855516DEST_PATH_IMAGE273
实施例 177A
(±)-1-[3-(2-{[4-(2-氰基乙烯基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-4-氟苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 130639DEST_PATH_IMAGE274
将86µl (1.3 mmol) 丙烯腈、8 mg (35µmol) 乙酸钯、32 mg (106µmol) 三-(邻甲苯基)膦和254µl (1.8 mmol) 三乙胺加入627 mg (1.18 mmol) (±)-1-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯在12.5 ml DMF中的溶液中。在微波中，将反应混合物在150℃加热1 h。然后再次加入相同量的丙烯腈、乙酸钯、三-(邻甲苯基)膦和三乙胺，并将混合物重新在微波中在150℃搅拌1 h。然后不经进一步后处理，通过制备型HPLC将该反应混合物直接分离成它的组分。得到497 mg (理论值的79%) 标题化合物。
实施例 178A
1-[3-(2S)-(2-{[4-(E-2-氰基乙烯基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-4-氟苄基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 374856DEST_PATH_IMAGE276
由200 mg (±)-1-[3-(2-{[4-(2-氰基乙烯基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-4-氟苄基]环丙烷甲酸叔丁酯，通过在手性相上的制备型HPLC[柱：Daicel Chiralpak AS-H, 5µm, 250 mm x 20 mm；注射体积: 0.25 ml；温度: 38℃；洗脱液: 80% 异己烷/20% (乙醇+ 0.2% TFA + 1% 水)；流速: 15 ml/min；检测: 220 nm]得到89 mg纯的2S-对映异构体。
Rt = 4.64 min [柱：Daicel Chiralpak AS-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2% TFA + 1% 水) 70:30 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Figure 916827DEST_PATH_IMAGE277
实施例 179A
(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯
Figure 995641DEST_PATH_IMAGE278
将19.5 g (73.13 mmol) (2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在860 ml二氯甲烷中，并加入0.5 ml DMF。然后在-5℃到-10℃(冰/丙酮-冷却浴)，缓慢地逐滴加入73 ml (146.26 mmol) 2 M的草酰氯在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在该温度搅拌1 h。在完全反应后，在真空中蒸发浓缩反应溶液，并将得到的残余物溶解于200 ml二氯甲烷中，然后再次浓缩至干燥。得到20.1 g (70.5 mmol, 理论值的96%) 作为无色油的标题化合物。以此方式得到的产物不经进一步纯化和不经进一步光谱表征用于后续反应中。
实施例 180A
(4-氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酰氯(非对映异构体混合物)
将470 mg (1.71 mmol) (4-氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酸溶解在8 ml二氯甲烷中，并加入一滴DMF。然后在0℃，缓慢地逐滴加入1.7 ml (3.42 mmol) 草酰氯，并将混合物在该温度搅拌1 h。在完全反应后，在真空中蒸发浓缩该反应溶液，并将得到的残余物溶解于50 ml二氯甲烷中，然后再次浓缩至干燥。得到500 mg (理论值的99%) 作为无色油的标题化合物。以此方式得到的产物不经进一步纯化和不经进一步光谱表征用于后续反应中。
实施例 181A
(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁酰氯
Figure 124320DEST_PATH_IMAGE280
以类似的方式，从(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸制备标题化合物。
一般操作 7 ：苯胺与原位产生的酰氯的酰胺偶联
在氩下，将相关的苯胺化合物(0.8-2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.0-3.0当量)在绝对THF或绝对二氯甲烷中的溶液(0.1-1.5 mol/l) 冷却至-10℃到0℃，并逐滴加入新鲜制备的酰氯(0.8-2.0当量)在绝对THF或绝对二氯甲烷中的浓溶液。加入结束后，将混合物缓慢地温热至室温，并直接地后处理，或者在室温搅拌另外2 h-12 h后进行后处理。在用乙酸乙酯或二氯甲烷稀释反应混合物后，依次用1 N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁或硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型RP-HPLC (洗脱液: 乙腈/水梯度)进行纯化，通过在硅胶上的色谱法(洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯-或二氯甲烷/甲醇-混合物)进行纯化，或者通过与有机溶剂例如二异丙基醚一起拌和进行纯化。也可使用这些纯化方法的组合，以分离出纯的形式的目标产物。
根据一般操作7，制备下述化合物：
Figure 91270DEST_PATH_IMAGE281
Figure 973775DEST_PATH_IMAGE282
实施例 186A 和实施例 187A
1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
和
1-(6-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
将33.0 mg 1-(3-氨基-4-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯和1-(3-氨基-6-氯-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(实施例24A/25A，比例为约1.5:1)的混合物溶解在0.16 ml绝对THF中，将溶液冷却至-10℃，并逐滴加入38 mg (0.132 mmol) (2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰氯在约0.1 ml绝对THF中的溶液。加入结束后，将混合物缓慢地温热至室温，并在2h后，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物3次，并将合并的有机相用1 N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过制备型RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)，分离得到的产物混合物。得到23.2 mg (理论值的38%) 1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(实施例 186A)和18.7 mg (理论值的31%) 1-(6-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]-氨基}-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(实施例 187A)。
实施例 186A
1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 326259DEST_PATH_IMAGE283
Figure 127862DEST_PATH_IMAGE284
Figure 565797DEST_PATH_IMAGE285
。
实施例 187A
1-(6-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 2725DEST_PATH_IMAGE286
Figure 475295DEST_PATH_IMAGE287
Figure 588745DEST_PATH_IMAGE288
。
实施例 188A
1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure 576292DEST_PATH_IMAGE289
将1.15 g (3.62 mmol) 1-(3-氨基-4-氯苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯溶解在5 ml DMF中，并在室温加入1.49 g (5.43 mmol) (+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸、2.5 ml吡啶和1.79 g (4.71 mmol) HATU。然后将反应混合物在40℃搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用1 N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤溶液，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯30:1)纯化残余物。得到1.82 g标题化合物(理论值的88.8%)。
Figure 800600DEST_PATH_IMAGE290
实施例 189A
1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 468954DEST_PATH_IMAGE291
将368 mg (1.38 mmol) (2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在15 ml二氯甲烷中，加入246 mg (1.84 mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，然后将混合物在室温搅拌30 min。然后加入279µl (3.45 mmol) 吡啶和324 mg (1.15 mmol) 1-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯，并将反应混合物在室温搅拌另外1 h。然后在真空中浓缩反应混合物，并通过制备型RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)纯化得到的粗产物。得到540 mg目标化合物(理论值的88%)。
Figure 753305DEST_PATH_IMAGE292
以类似的方式，制备在下表中列出的化合物：
Figure 272459DEST_PATH_IMAGE294
实施例 193A
1-[(3-溴-4-氯苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯
Figure 454042DEST_PATH_IMAGE295
将42.2 ml (105.5 mmol) 2.5 M的正丁基锂在己烷中的溶液逐滴加入冷却至-20℃到-30℃的14.8 ml (105.5 mmol) 二异丙胺在60 ml绝对THF中的溶液中。加入结束后，将混合物在-20℃到-30℃搅拌另外30 min。然后将混合物冷却至-78℃，并在该温度逐滴加入12.0 g (84.4 mmol) 环丙烷甲酸叔丁酯在60 ml绝对THF中的溶液。在-78℃保持4 h以后，加入15.4 g (70.3 mmol) 3-溴-4-氯苯甲醛在60 ml绝对THF中的溶液。将反应混合物缓慢地温热至室温过夜，然后加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯40:1→10:1)纯化粗产物。得到16.2 g目标化合物(理论值的52.5%)。
Figure 643715DEST_PATH_IMAGE296
实施例 194A
1-[(3-溴-4-氯苯基)(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯
Figure 402592DEST_PATH_IMAGE297
将16.0 g (44.2 mmol) 1-[(3-溴-4-氯苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯溶解在80 ml DMF中，并在室温加入4.1 ml (66.6 mmol) 碘代甲烷。将反应混合物冷却至+10℃，并将1.95 g (60% 在矿物油中，48.7 mmol) 氢化钠分成几份加入。加入结束后10分钟，将混合物温热至室温，并在室温搅拌另外1.5 h。然后将反应混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。在真空中浓缩合并的有机相，并通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1)纯化残余物。得到15.3 g目标化合物(理论值的92.2%)。
Figure 968703DEST_PATH_IMAGE298
实施例 195A
1-{[3-(苄基氨基)-4-氯苯基](甲氧基)甲基}环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯
在已经用氩吹扫的干燥的反应烧瓶中，将4.60 g (47.9 mmol) 叔丁醇钠悬浮于100 ml绝对甲苯中，并加入5.2 ml (47.9 mmol) 苄胺、0.99 g (1.6 mmol) 消旋 -2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、1.83 g (2.0 mmol) 三(二亚苄基丙酮)二钯和15.0 g (39.9 mmol) 1-[(3-溴-4-氯苯基)(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯。将反应混合物在110℃加热3 h。冷却后，向该混合物加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，并用西莱特过滤混合物。用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯40:1→20:1)纯化粗产物。得到12.0 g目标化合物(理论值的74.8%)。
Figure 647257DEST_PATH_IMAGE300
实施例 196A
1-[(3-氨基-4-氯苯基)(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯
将6.20 g (15.4 mmol) 1-{[3-(苄基氨基)-4-氯苯基](甲氧基)甲基}环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯溶解在300 ml乙酸乙酯中，用氩惰性化，并加入350 mg钯(10%，在碳上)。在室温，在氢气氛下，在常压下，将反应混合物搅拌共24 h。然后用西莱特过滤反应混合物，用乙酸乙酯彻底洗涤残余物，并在真空中浓缩合并的滤液。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯30:1→10:1)纯化粗产物。得到3.36 g目标化合物(理论值的69.9%)。
Figure 263232DEST_PATH_IMAGE302
实施例 197A
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-苯基)(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure 153828DEST_PATH_IMAGE303
将200 mg (0.641 mmol) 1-[(3-氨基-4-氯苯基)(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸-(±)-叔丁酯和188 mg (0.706 mmol) (+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在2.3 ml DMF和0.7 ml吡啶中，并在室温加入293 mg (0.770 mmol) HATU。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后加入另外0.6当量的(+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸，并将反应混合物在45℃搅拌14 h。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用1 N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯30:1)纯化残余物。得到168 mg目标化合物(理论值的39.9%)。
Figure 29511DEST_PATH_IMAGE304
实施例 198A
1-[(3-溴-4-氯苯基)(羟基)甲基]环丁烷甲酸叔丁酯
将21.65 ml (54.12 mmol) 2.5 M的正丁基锂在己烷中的溶液逐滴加入到冷却至-20℃到-30℃的7.6 ml (54.12 mmol) 二异丙胺在30 ml绝对THF中的溶液中。加入结束后，将混合物在-20℃到-30℃搅拌另外30 min。然后将混合物冷却至-78℃，并在该温度逐滴加入6.2 g (39.7 mmol) 环丁烷甲酸叔丁酯在10 ml绝对THF中的溶液。在-78℃保持4 h以后，然后加入7.9 g (36.1 mmol) 3-溴-4-氯苯甲醛在10 ml绝对THF中的溶液。将反应混合物缓慢地温热至室温过夜，然后加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1→10:1)纯化粗产物。得到7.77 g目标化合物(理论值的56%)。
Figure 418696DEST_PATH_IMAGE306
实施例 199A
1-[(3-溴-4-氯苯基)(三氘代甲氧基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 694957DEST_PATH_IMAGE307
将3 g (8.3 mmol) 1-[(3-溴-4-氯苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯溶解在10 ml DMF中，并在室温加入774µl (12.44 mmol) 三氘代碘代甲烷。将反应混合物冷却至+10℃，并将398 mg (60%在矿物油中，9.95 mmol) 氢化钠分成几份加入。加入结束后10分钟，将混合物温热至室温，并在室温搅拌另外1.5 h。然后将反应混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。在真空中浓缩合并的有机相，并通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1)纯化残余物。得到2.74 g目标化合物(理论值的87%)。
Figure 662913DEST_PATH_IMAGE308
以类似的方式，制备在下表中列出的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE310
与合成实施例30A类似地得到下述化合物：
Figure 7941DEST_PATH_IMAGE312
Figure 146798DEST_PATH_IMAGE313
与合成实施例196A类似地得到下述化合物：
Figure 746538DEST_PATH_IMAGE314
Figure 996253DEST_PATH_IMAGE315
与类似地得到下述化合物合成实施例29A:
实施例 215A
1-[1-(4-氯-3-硝基苯基)丙基]环丙烷甲酸
将262 mg (0.89 mmol) 1-[1-(4-氯苯基)丙基]环丙烷甲酸叔丁酯溶解在8 ml二氯甲烷中，将混合物冷却至0℃，并分份加入284 mg (2.14 mmol) 四氟硼酸亚硝酰。然后将反应溶液在-10℃至0℃之间的温度搅拌4小时。然后将反应混合物加入水中，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。得到262 mg目标产物，将其不经进一步纯化用于后续步骤中。
Figure 237376DEST_PATH_IMAGE318
实施例 216A
1-[1-(4-氯-3-硝基苯基)丙基]环丙烷甲酸甲酯
Figure 290783DEST_PATH_IMAGE319
将262 mg (约0.93 mmol) 1-[1-(4-氯-3-硝基苯基)丙基]环丙烷甲酸溶解在5 ml甲醇中，将混合物冷却至0℃，并逐滴加入0.14 ml (1.85 mmol) 亚硫酰氯。然后将反应溶液缓慢地温热至室温，并在该温度搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物溶解于10 ml二氯甲烷中。将该溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。得到224 mg目标化合物(理论值的81%)。
Figure 192880DEST_PATH_IMAGE320
实施例 217A
1-[1-(3-氨基-4-氯苯基)丙基]环丙烷甲酸甲酯
Figure 673540DEST_PATH_IMAGE321
将224 mg (0.76 mmol) 1-[1-(4-氯-3-硝基苯基)丙基]环丙烷甲酸甲酯溶解在48 ml乙酸乙酯中，将混合物用氩惰性化，并加入40 mg钯(10%，在碳上)。在室温，将反应混合物在氢气氛下在常压下搅拌共24 h。然后用西莱特过滤混合物，用乙酸乙酯彻底洗涤残余物，并在真空中浓缩合并的滤液。得到195 mg目标化合物(理论值的96%)。
Figure 965981DEST_PATH_IMAGE322
实施例 218A
1-(3-氨基-4-环丙基苄基)环丙烷甲酸叔丁酯
将200 mg (0.71 mmol) 1-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解在6 ml二噁烷中，将混合物用氩惰性化，并加入122 mg (1.42 mmol) 环丙基硼酸、256 mg (1.21 mmol) 磷酸钾、5 mg (0.02 mmol) 三环己基膦和6.5 mg (0.007 mmol) 三(二亚苄基丙酮)二钯。然后将反应混合物在微波仪器(Biotage) 中在150℃的目标温度下搅拌1 h。根据薄层层析监测 (洗脱液环己烷/乙酸乙酯4:1)，计量加入另外10 mg三环己基膦和13 mg三(二亚苄基丙酮)二钯，并将反应混合物在150℃搅拌另外2 h。然后用硅藻土过滤混合物，用二噁烷洗涤残余物，并将合并的滤液浓缩至干燥。在硅胶上通过色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯4:1)纯化得到的残余物。得到120 mg (理论值的59%) 目标化合物。
Figure 124222DEST_PATH_IMAGE324
实施例 219A
1-{(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(三氘代甲氧基)甲基}环丙烷甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure 41362DEST_PATH_IMAGE325
将661 mg (2.1 mmol) 1-[(3-氨基-4-氯苯基)(三氘代甲氧基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯和560 mg (2.1 mmol) (2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在4 ml DMF和2 ml吡啶中，并在室温加入1.038 g (2.73 mmol) HATU。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释混合物，并用1 N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤溶液，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷→环己烷/乙酸乙酯100:1→环己烷/乙酸乙酯50:1)纯化残余物。得到912 mg (理论值的77%) 标题化合物。
Figure 86679DEST_PATH_IMAGE326
与合成实施例189A或197A类似地得到下述化合物:
Figure 843730DEST_PATH_IMAGE328
Figure 807138DEST_PATH_IMAGE329
实施例 226A
1-[(4-氯-3-硝基苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 74172DEST_PATH_IMAGE330
将9.7 ml (24.3 mmol) 2.5 M的正丁基锂在己烷中的溶液逐滴加入到冷却至-20℃到-30℃的3.4 ml (24.3 mmol) 二异丙胺在20 ml绝对THF中的溶液中。加入结束后，将混合物在-20℃到-30℃搅拌另外30 min。然后将混合物冷却至-78℃，并在该温度逐滴加入2.53 g (17.8 mmol) 环丙烷甲酸叔丁酯在15 ml绝对THF中的溶液。在-78℃保持4 h以后，然后加入3 g (16.2 mmol) 4-氯-3-硝基苯甲醛在15 ml绝对THF中的溶液。将反应混合物缓慢地温热至室温过夜，然后在室温静置3天，然后加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，并将有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1→20:1)纯化粗产物。得到3.21 g目标化合物(理论值的60.6%)。
Figure 132126DEST_PATH_IMAGE331
与合成实施例226A类似地得到下述化合物：
实施例 228A
1-[(3-氨基-4-氯苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯
Figure 810681DEST_PATH_IMAGE333
将2.72 g (8.30 mmol) 1-[(4-氯-3-硝基苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯溶解在100 ml乙酸乙酯中，并加入177 mg碳载钯(10%)。将反应混合物在静止的氢气氛下在常压下剧烈搅拌3天。然后用西莱特过滤混合物，并将得到的滤液蒸发浓缩至干燥。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯10:1) 纯化粗产物。得到1.97 g目标化合物(理论值的80%)。
Figure 565010DEST_PATH_IMAGE334
与合成实施例228A类似地得到下述化合物:
Figure 302022DEST_PATH_IMAGE335
实施例 230A
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure 887724DEST_PATH_IMAGE336
将2.65 g (9.92 mmol) (2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸、1.97 g (6.62 mmol) 1-[(3-氨基-4-氯苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯和3.27 g (8.60 mmol) 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)在5 ml吡啶和10 ml DMF中的溶液在室温搅拌3天。然后将100 ml乙酸乙酯加入混合物中，用1 M盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤得到的溶液。将所述溶液经硫酸镁干燥后，过滤，并将滤液浓缩至干燥。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50:1→40:1→30:1)纯化粗产物。将以此方式得到的产物溶解于100 ml乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取溶液3次。用饱和氯化钠溶液再次洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，最后在真空中浓缩至干燥。得到2.75 g目标化合物(理论值的76%)。
与合成实施例230A类似地得到下述化合物:
实施例 232A
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(乙烯基氧基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure 441175DEST_PATH_IMAGE339
在氩下，将473 mg (0.87 mmol) 1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯(作为非对映异构体混合物) 溶解在2.4 ml二氯甲烷中，并在室温加入1.24 ml (13 mmol) 乙基乙烯基醚和11 mg (0.03 mmol) 双(乙酸根合(acetato))(1,10-菲咯啉-N 1,N 10)钯[J. Org. Chem. 62, 1560-1562 (1997)]。然后将反应溶液加热至50℃，并在该温度搅拌2天。然后再次加入1.24 ml (13 mmol) 乙基乙烯基醚和11 mg (0.03 mmol) 双(乙酸根合)(1,10-菲咯啉-N 1,N 10)钯，并将反应混合物继续在50℃搅拌过夜。将该操作重复另外2次。然后将反应溶液冷却至室温，并在真空中浓缩至干燥。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/二氯甲烷1:1)纯化粗产物。得到298 mg目标化合物(理论值的60%)。
Figure 350225DEST_PATH_IMAGE340
实施例 233A
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(环丙氧基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure 685391DEST_PATH_IMAGE341
将68 mg (0.52 mmol) 锌-铜-对溶解于5 ml绝对乙醚中，并在室温加入41µl (0.56 mmol) 氯碘甲烷。然后将200 mg (0.35 mmol) 1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(乙烯基氧基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯(作为非对映异构体混合物)在10 ml绝对乙醚中的溶液逐滴加入反应混合物中。然后将反应溶液加热至回流，并搅拌过夜。冷却后，用硅藻土过滤溶液，并用乙醚多次洗涤硅藻土。用饱和碳酸氢钠水溶液和用水洗涤得到的滤液，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩至干燥。通过制备型RP-HPLC (洗脱液甲醇/水80:20, 等度)纯化残余物。得到54 mg (理论值的27%) 目标化合物。
Figure 414313DEST_PATH_IMAGE342
工作实施例：
一般操作 8 ：用三氟乙酸将叔丁基酯裂解成相应的羧酸
在0℃到室温下，将三氟乙酸(TFA) 加入相关的叔丁基酯在二氯甲烷(浓度为约0.1-2.0 mol/l；另外加入一滴水)中的溶液中，直到达到约2:1至1:2 (v/v) 的二氯甲烷/TFA比。将混合物在室温搅拌1-24 h；如果需要的话，将混合物温热至至多40℃，直到实现完全转化。然后在室温下，在真空中，浓缩反应混合物。如下纯化粗产物：通过在硅胶上的色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯-、环己烷/乙酸乙酯-或二氯甲烷/甲醇-混合物洗脱，任选加入少量乙酸)，通过由二异丙基醚、乙腈或乙腈/水-混合物中结晶，或通过制备型RP-HPLC (洗脱液: 乙腈/水梯度)。也可使用这些纯化方法的组合，以分离纯形式的目标产物。
根据一般操作8，制备下述实施例：
Figure 804154DEST_PATH_IMAGE344
Figure 169276DEST_PATH_IMAGE345
Figure 284311DEST_PATH_IMAGE347
Figure 636795DEST_PATH_IMAGE348
Figure 438398DEST_PATH_IMAGE349
Figure 876332DEST_PATH_IMAGE350
Figure 313261DEST_PATH_IMAGE351
Figure 785830DEST_PATH_IMAGE352
Figure 696018DEST_PATH_IMAGE353
Figure 845556DEST_PATH_IMAGE355
Figure 779490DEST_PATH_IMAGE356
Figure 63841DEST_PATH_IMAGE357
Figure 741947DEST_PATH_IMAGE358
Figure 504366DEST_PATH_IMAGE359
Figure 713128DEST_PATH_IMAGE362
Figure 957792DEST_PATH_IMAGE365
Figure 203966DEST_PATH_IMAGE366
Figure 308188DEST_PATH_IMAGE367
实施例 50
(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸
Figure 464363DEST_PATH_IMAGE368
将573 mg (1.08 mmol) 1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解在5 ml二氯甲烷中，并在室温下加入2.5 ml TFA。将反应混合物在室温搅拌3 h，然后在真空中浓缩。将水加入以此方式得到的粗产物中，并将混合物在室温搅拌15 min。然后将得到的晶体通过吸滤器抽滤出，并在高真空下干燥。得到445 mg (理论值的86%) 标题化合物。
实施例 51
(+)-1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-4-氟苄基)-环丙烷甲酸
根据一般操作8，由1.59 g (3.1 mmol) (+)-1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯生成1.36 g (理论值的96%) 标题化合物。
Figure 122375DEST_PATH_IMAGE371
实施例 52
1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-2-氟苄基)环丙烷甲酸
Figure 133056DEST_PATH_IMAGE372
将22.0 mg (0.040 mmol) 1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-2-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解在0.19 ml二氯甲烷中，并在室温下加入0.5 ml TFA。在室温保持1 h后，在真空中浓缩反应混合物，将残余物在高真空下干燥过夜。得到17.8 mg (理论值的82.2%) 目标化合物。
实施例 53
(±)-1-[3-({环戊基[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸
Figure 804001DEST_PATH_IMAGE374
将4.83 g (9.63 mmol) (±)-1-[3-({环戊基[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯溶解在25 ml二氯甲烷中，并在加入一滴水以后，在室温加入7.5 ml TFA。将反应混合物在室温下搅拌2 h，然后在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液环己烷/乙酸乙酯4:1→2:1) 纯化粗产物。得到3.89 g (理论值的90.8%) 目标化合物。
Figure 515605DEST_PATH_IMAGE375
实施例 54
(+)-1-[3-({(2S)-2-环戊基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸
Figure 646372DEST_PATH_IMAGE376
由上面得到的1-[3-({环戊基[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸的外消旋体(实施例53)，通过在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：0.5 ml；温度：30℃；洗脱液：70% 异己烷/30% (异丙醇+ 0.2% TFA + 1% 水)；流速：15 ml/min；检测：220 nm]，分离出(+)-对映异构体。由3.90 g外消旋体得到1.69 g (+)-对映异构体。
Figure 598279DEST_PATH_IMAGE377
实施例 55
(±)-1-(3-{[(4-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸
将6.60 g (14.1 mmol)(±)-1-(3-{[(4-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解在41.8 ml二氯甲烷中，并在加入一滴水以后，在室温加入10.9 ml TFA。将反应混合物在室温搅拌1 h，然后在真空中浓缩。首先在高真空下干燥残余物，然后用二异丙基醚拌和。将得到的固体抽滤出，并在高真空下干燥。得到4.52 g (理论值的77.8%) 目标化合物。
Figure 290477DEST_PATH_IMAGE379
实施例 56
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸
由上面得到的1-(3-{[(4-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸的外消旋体(实施例55)，通过在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：0.16 ml；温度：28℃；洗脱液：75% 异己烷/25% (异丙醇+ 0.2% TFA + 1% 水)；流速：15 ml/min；检测：220 nm]，分离出(+)-对映异构体。由4.52 g外消旋体得到1.90 g (+)-对映异构体。
Figure 601821DEST_PATH_IMAGE381
实施例 57 和实施例 58
由上面得到的1-(3-{[(4-氯-2-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸的外消旋体(实施例1) ，通过在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：0.35 ml；温度：30℃；洗脱液：80% 异己烷/20% (乙醇+ 0.2% TFA + 1% 水)；流速：15 ml/min；检测：220 nm]，分离成对映异构体。由150 mg外消旋体得到67 mg对映异构体1 (实施例 57)和72 mg对映异构体2 (实施例 58)。
实施例 57 ( 对映异构体 1 ) ：
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸
Figure 672545DEST_PATH_IMAGE382
Figure 725952DEST_PATH_IMAGE383
。
实施例 58 ( 对映异构体 2 ) ：
(-)-1-(3-{[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸
Figure 214199DEST_PATH_IMAGE386
。
实施例 59
(±)-1-(3-{[2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸
Figure 765583DEST_PATH_IMAGE388
将1.52 g (3.11 mmol)(±)-1-(3-{[2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯溶解在3 ml二氯甲烷中，并在室温加入12 ml TFA。将反应混合物在室温搅拌2 h，然后在真空中浓缩，并将残余物在高真空下干燥过夜。将该残余物用乙腈拌和，并将得到的固体抽滤出，用少量乙腈洗涤，并在高真空下干燥。得到1.16 g (理论值的86.2%) 目标化合物。
Figure 479461DEST_PATH_IMAGE389
实施例 60
(+)-1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸(对映异构体 1)
Figure 155073DEST_PATH_IMAGE390
将上面得到的1-(3-{[2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸的外消旋体(实施例59)通过在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：0.2 ml；温度：28℃；洗脱液：75% 异己烷/25% (异丙醇+ 0.2% TFA + 1% 水)；流速：15 ml/min；检测：220 nm]进一步分离。由1300 mg外消旋体得到641 mg对映异构体1。
Figure 550282DEST_PATH_IMAGE391
实施例 61 和实施例 62
将上面得到的1-(3-{[(4-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸的外消旋体(实施例8) ，通过在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：0.35 ml；温度：35℃；洗脱液：30% 异己烷/70% 异丙醇；流速：15 ml/min；检测：220 nm]，分离成对映异构体。由167 mg外消旋体得到95 mg对映异构体1 (实施例 61)和89 mg对映异构体2 (实施例 62) (二者还含有溶剂残余)。
实施例 61 ( 对映异构体 1 ) ：
(-)-1-(3-{[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸
Figure 99075DEST_PATH_IMAGE392
Figure 452696DEST_PATH_IMAGE393
Figure 719729DEST_PATH_IMAGE394
。
实施例 62 ( 对映异构体 2 ) ：
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸
Figure 466099DEST_PATH_IMAGE395
Figure 134978DEST_PATH_IMAGE396
Figure 393921DEST_PATH_IMAGE397
。
实施例 63
(+)-1-(4-氟-3-{[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯基苯基)丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸
Figure 741726DEST_PATH_IMAGE398
在室温，用1.7 ml 4 M的氯化氢在二噁烷中的溶液，处理120 mg (0.237 mmol) (+)-1-(4-氟-3-{[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯基苯基)丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸叔丁酯。将反应混合物在室温搅拌过夜后，用干冰冷冻，随后在高真空下冷冻干燥。将得到的产物溶解于少量二氯甲烷中，并在高真空下鼓泡。得到69 mg目标化合物(理论值的65%)。
Figure 744317DEST_PATH_IMAGE399
实施例 64
(+)-1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-乙酰基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸
Figure 284014DEST_PATH_IMAGE400
在室温，在5.2 ml 4 M的氯化氢于二噁烷中的溶液中，搅拌90 mg (0.172 mmol) (+)-1-[4-氟-3-({(2S,3R)-4,4,4-三氟-2-[4-(1-氟乙烯基)苯基]-3-甲基丁酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸叔丁酯过夜。然后将反应混合物用干冰冷冻，随后在高真空下冷冻干燥。通过制备型RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)纯化得到的残余物。得到27 mg (理论值的33.7%) 标题化合物。
Figure 448279DEST_PATH_IMAGE401
实施例 65
1-(3-{[(4-氯苯基)(2,2-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸(外消旋的非对映异构体混合物)
将750 mg (1.44 mmol) 1-(3-{[(4-氯苯基)(2,2-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸叔丁酯(作为外消旋的非对映异构体混合物) 溶解在1.6 ml二氯甲烷中，并在室温加入5.5 ml TFA。将混合物在室温搅拌2 h，然后在真空中浓缩。在高真空下干燥残余物，然后用乙腈拌和。滤出沉淀的固体。浓缩滤液，将得到的残余物再次用乙腈拌和，并分离出另一批固体。再次重复该操作，然后合并所有批次的固体。得到共计553 mg (理论值的82.6%) 标题化合物，其为4种异构体的混合物。
Figure 89662DEST_PATH_IMAGE403
实施例 66-68
通过在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：10µl；温度：40℃；洗脱液：80% 异己烷/20% (异丙醇+ 0.2% TFA + 1% 水)；流速：15 ml/min；检测：220 nm]，进一步分离上面得到的外消旋的非对映异构的1-(3-{[(4-氯苯基)(2,2-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸的混合物(实施例65)。由540 mg非对映异构体混合物得到163 mg纯的异构体1 (实施例 66)。异构体2和异构体3首先作为混合物得到，将其通过在相同手性相上的再一次制备型HPLC [注射体积：10µl；温度：40℃；洗脱液：85% 异己烷/15% (异丙醇+ 0.2% TFA + 1% 水)；流速：15 ml/min；检测：220 nm]进行分离。得到140 mg纯的异构体2 (实施例 67)和107 mg纯的异构体3 (实施例 68)。
实施例 66 ( 异构体 1 = 非对映异构体 2 的对映异构体 1 ) ：
(-)-1-(3-{[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-(2,2-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸
Figure 467553DEST_PATH_IMAGE404
Figure 84611DEST_PATH_IMAGE405
Figure 547953DEST_PATH_IMAGE406
。
实施例 67 ( 异构体 2 = 非对映异构体 1 的对映异构体 2 ) ：
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-(2,2-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸
Figure 452641DEST_PATH_IMAGE408
。
实施例 68 ( 异构体 3 = 非对映异构体 2 的对映异构体 2 ) ：
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-(2,2-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸
Figure 282352DEST_PATH_IMAGE412
。
实施例 69
1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸(非对映异构体混合物)
将1.80 g (3.18 mmol) 1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸叔丁酯(作为非对映异构体混合物) 溶解在5 ml二氯甲烷中，并在室温加入4.9 ml TFA。将反应混合物在室温搅拌1 h，然后在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(洗脱液先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯10:1→5:1)纯化残余物。得到1.25 g目标化合物(理论值的77.1%)。
Figure 397256DEST_PATH_IMAGE414
实施例 70 和实施例 71
通过在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：0.08 ml；温度：25℃；洗脱液：90% 异己烷/10% 乙醇；流速：15 ml/min；检测：230 nm]，进一步分离上面得到的1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例69)。由1.25 g非对映异构体混合物最初分离成轻微污染形式的298 mg非对映异构体1和400 mg非对映异构体2。借助于制备型RP-HPLC (洗脱液甲醇/水)进一步纯化后，得到200 mg纯的非对映异构体1 (实施例 70)和202 mg纯的非对映异构体2 (实施例 71)。
实施例 70
(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸(非对映异构体 1)
Figure 896501DEST_PATH_IMAGE415
Figure 103492DEST_PATH_IMAGE416
Figure 75996DEST_PATH_IMAGE417
。
实施例 71
(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)-2,2-二氟环丙烷甲酸(非对映异构体 2)
Figure 241846DEST_PATH_IMAGE419
Figure 568922DEST_PATH_IMAGE420
。
实施例 72-75
1-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸(异构体 1 – 4)
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/乙醇80:20 (v/v)；流速：15 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：35℃]，进一步分离340 mg (0.63 mmol) 1-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例35)。得到4种不同的异构体：
实施例 72 ( 异构体 1 ) ：
收率：56 mg
Rt = 7.31 min；化学纯度>99%；>99% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/乙醇80:20 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]。
实施例 73 ( 异构体 2 ) ：
收率：48 mg
Rt = 8.03 min；化学纯度>98.5%；>99% ee；>98% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/乙醇80:20 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]。
Figure 887274DEST_PATH_IMAGE423
实施例 74 ( 异构体 3 ) ：
收率：57 mg
Rt = 9.94 min；化学纯度>99%；>99% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/乙醇80:20 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]。
1H-NMR: 参见实施例73。
实施例 75 ( 异构体 4 ) ：
收率：68 mg
Rt = 10.79 min；化学纯度>99%；>99% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/乙醇80:20 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]。
Figure 540420DEST_PATH_IMAGE425
1H-NMR: 参见实施例72。
实施例 76-79
1-(3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸(异构体 1 – 4)
Figure 502560DEST_PATH_IMAGE426
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：15 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]，进一步分离1310 mg (2.81 mmol) 1-(3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酰基]氨基}-4-氟苄基)环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例34)。在相同柱上，使用洗脱液组合物异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)，在其它方面相同的条件下继续分离峰1和峰2。得到4种不同的异构体：
实施例 76 ( 异构体 1 ) ：
收率：245 mg
Rt = 5.93 min；化学纯度>99%；>99% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Rt = 6.39 min；化学纯度>99%；>99% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Figure 68671DEST_PATH_IMAGE427
实施例 77 ( 异构体 2 ) ：
收率：210 mg
Rt = 6.09 min；化学纯度>99%；>99% ee；>98.5% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Rt = 6.93 min；化学纯度>99%；>99% ee；>98.5% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Figure 711617DEST_PATH_IMAGE428
实施例 78 ( 异构体 3 ) ：
收率：224 mg
Rt = 6.65 min；化学纯度>99%；>98.7% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Rt = 6.35 min；化学纯度>99%；>98.7% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Figure 337771DEST_PATH_IMAGE429
1H-NMR: 参见实施例77。
实施例 79 ( 异构体 4 ) ：
收率：276 mg
Rt = 8.81 min；化学纯度>98.5%；>99% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Rt = 7.20 min；化学纯度99%；>98.7% ee；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]。
Figure 459310DEST_PATH_IMAGE430
1H-NMR：参见实施例76。
实施例 80 和实施例 81
1-[3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸(异构体 1 和 2)
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralcel OD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 88:12 (v/v)；流速：15 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]，进一步分离120 mg (0.25 mmol) 1-[3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例36)。得到2种不同的异构体：
实施例 80 ( 异构体 1 ) ：
收率：40 mg
Rt = 6.10 min；化学纯度>97%；>99% ee
[柱：Daicel Chiralcel OD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]。
Figure 250866DEST_PATH_IMAGE432
实施例 81 ( 异构体 2 ) ：
收率：42 mg
Rt = 6.95 min；化学纯度>99%；>98% ee
[柱：Daicel Chiralcel OD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]。
实施例 82 和实施例 83
1-[4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸(对映异构体 1 和 2)
Figure 469806DEST_PATH_IMAGE434
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AY-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/乙醇85:15 (v/v)；流速：15 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：45℃]，将120 mg (0.23 mmol) 1-[4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁酰基}氨基)苄基]环丙烷甲酸的外消旋混合物(实施例46)分离成对映异构体：
实施例 82 ( 对映异构体 1 ) ：
收率：55 mg
Rt = 4.23 min；化学纯度97.5%；99% ee
[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 85:15 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：45℃]。
Figure 236773DEST_PATH_IMAGE435
实施例 83 ( 对映异构体 2 ) ：
收率：56 mg
Rt = 7.45 min；化学纯度99%；99% ee
[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 85:15 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：45℃]。
Figure 247455DEST_PATH_IMAGE436
实施例 84 和实施例 85
1-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸(对映异构体 1 和 2)
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：15 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]，将400 mg (0.91 mmol) 1-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸(实施例45) 的外消旋混合物分离成对映异构体：
实施例 84 ( 对映异构体 1 ) ：
收率：247 mg (还含有溶剂残余)
Rt = 7.42 min; >99% ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 327854DEST_PATH_IMAGE438
实施例 85 ( 对映异构体 2 ) ：
收率：288 mg (还含有溶剂残余)
Rt = 9.18 min；>99% ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 898513DEST_PATH_IMAGE439
实施例 86 和实施例 87
1-(3-{[4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸(对映异构体 1 和 2)
Figure 45592DEST_PATH_IMAGE440
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：15 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：40℃]，将339 mg (0.81 mmol) 1-(3-{[4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酰基]氨基}苄基)环丙烷甲酸(实施例47)的外消旋混合物分离成对映异构体：
实施例 86 ( 对映异构体 1 ) ：
收率：192 mg (还含有溶剂残余)
Rt = 4.40 min；>99% ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 184449DEST_PATH_IMAGE441
实施例 87 ( 对映异构体 2 ) ：
收率：168 mg (还含有溶剂残余)
Rt = 5.10 min；>99% ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 75:25 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 564615DEST_PATH_IMAGE442
1H-NMR：参见实施例86。
实施例 88
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸(非对映异构体混合物)
Figure 79910DEST_PATH_IMAGE443
将151 mg (0.269 mmol) 1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸叔丁酯(作为非对映异构体混合物) 溶解在2.9 ml二氯甲烷中，并在室温加入1.0 ml TFA。在室温保持30 min以后，在真空中浓缩反应混合物，并在高真空中浓缩残余物。通过RP-HPLC (洗脱液乙腈/水)，纯化以此方式得到的粗产物。得到87 mg (理论值的64%) 目标化合物。
Figure 672041DEST_PATH_IMAGE444
实施例 89 和实施例 90
(+)-1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸(非对映异构体 1 和 2)
Figure 981799DEST_PATH_IMAGE445
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；注射体积：0.40 ml；温度：25℃；洗脱液：90% 异己烷/10% 异丙醇；流速：15 ml/min；检测：220 nm]，进一步分离上面得到的1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(甲氧基)甲基]环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例88)。由63 mg非对映异构体混合物分离出26 mg非对映异构体1 (实施例 89)和34 mg非对映异构体2 (实施例 90)。
实施例 89 ( 非对映异构体 1 ) ：
Figure 52523DEST_PATH_IMAGE446
Figure 105930DEST_PATH_IMAGE447
。
实施例 90 ( 非对映异构体 2 ) ：
Figure 758759DEST_PATH_IMAGE448
Figure 239419DEST_PATH_IMAGE449
。
实施例 91
1-{(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(三氘代甲氧基)甲基}环丙烷甲酸(非对映异构体混合物)
Figure 797440DEST_PATH_IMAGE450
将885 mg (1.57 mmol) 1-{(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(三氘代甲氧基)甲基}环丙烷甲酸叔丁酯(作为非对映异构体混合物) 溶解在2 ml二氯甲烷中，并在室温加入2.4 ml TFA。将反应混合物在室温搅拌2 h，然后在真空中浓缩，并在高真空下干燥残余物。通过RP-HPLC (洗脱液甲醇/水)，纯化以此方式得到的粗产物。得到456 mg (理论值的57%) 目标化合物。
Figure 248013DEST_PATH_IMAGE451
根据一般操作8，制备下述实施例：
Figure 875751DEST_PATH_IMAGE454
Figure 655488DEST_PATH_IMAGE455
实施例 98
1-[1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)丙基]环丙烷甲酸(非对映异构体混合物)
Figure 909752DEST_PATH_IMAGE456
将79 mg (0.15 mmol) 1-[1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)丙基]环丙烷甲酸甲酯(作为非对映异构体混合物) 溶解在3 ml乙酸中，加入1.5 ml浓盐酸，将该混合物加热至100℃，并在该温度搅拌12 h。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过制备型RP-HPLC (洗脱液甲醇/水7:3)，纯化得到的残余物。得到36 mg目标化合物(理论值的43%)。
实施例 99 和实施例 100
(+)-1-{(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(三氘代甲氧基)甲基}环丙烷甲酸(非对映异构体 1 和 2)
Figure 546587DEST_PATH_IMAGE458
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇90:10 (v/v)；流速：20 ml/min；紫外检测：230 nm；温度：25℃]，进一步分离430 mg (0.76 mmol) 1-{(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(三氘代甲氧基)甲基}环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例91)：
实施例 99 ( 非对映异构体 1 ) ：
收率：180 mg
Rt = 6.51 min；化学纯度>99%；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 829932DEST_PATH_IMAGE459
实施例 100 ( 非对映异构体 2 ) ：
收率：215 mg
Rt = 7.68 min；化学纯度>99%；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 28832DEST_PATH_IMAGE460
实施例 101 和实施例 102
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(乙氧基)甲基]环丙烷甲酸(非对映异构体 1 和 2)
Figure 760028DEST_PATH_IMAGE461
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇93:7 (v/v)；流速：20 ml/min；紫外检测：230 nm；温度：25℃]，进一步分离130 mg (0.25 mmol) 1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(乙氧基)甲基]环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例92)：
实施例 101 ( 非对映异构体 1 ) ：
收率：56 mg (还含有溶剂残余)
Rt = 5.79 min；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 753391DEST_PATH_IMAGE462
实施例 102 ( 非对映异构体 2 ) ：
收率：77 mg (还含有溶剂残余)
Rt = 6.17 min；>96% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 114578DEST_PATH_IMAGE463
实施例 103 和实施例 104
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸(非对映异构体 1 和 2)
Figure 117169DEST_PATH_IMAGE464
通过在手性相上的超临界流体色谱法(SFC) [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：二氧化碳/甲醇70:30 (v/v)；流速：100 ml/min；压力：120巴；温度：40℃；紫外检测：210 nm]，进一步分离850 mg (1.73 mmol) 1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例93)：
实施例 103 ( 非对映异构体 1 ) ：
收率：271 mg
Rt = 11.44 min；化学纯度>95%；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(甲醇+ 0.2%三氟乙酸) 90:10 (v/v)；流速：1.5 ml/min；紫外检测：210 nm；温度：30℃]。
Figure 640554DEST_PATH_IMAGE465
实施例 104 ( 非对映异构体 2 ) ：
收率：290 mg
Rt = 15.24 min；化学纯度>96%；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(甲醇+ 0.2%三氟乙酸) 90:10 (v/v)；流速：1.5 ml/min；紫外检测：210 nm；温度：30℃]。
Figure 70399DEST_PATH_IMAGE466
实施例 105 和实施例 106
1-{(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(三氘代甲氧基)甲基}环丁烷甲酸(非对映异构体 1 和 2)
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇92:8 (v/v)；流速：11 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：23℃]，进一步分离260 mg (0.50 mmol) 1-{(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(三氘代甲氧基)甲基}环丁烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例94)：
实施例 105 ( 非对映异构体 1 ) ：
收率：127 mg
Rt = 8.28 min；化学纯度>99%；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：0.8 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
实施例 106 ( 非对映异构体 2 ) ：
收率：94 mg
Rt = 9.05 min；化学纯度>99%；>98% de
[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：0.8 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 43668DEST_PATH_IMAGE469
实施例 107 和实施例 108
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(甲氧基)甲基]环丁烷甲酸(非对映异构体 1 和 2)
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiralpak IC，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇92:8 (v/v)；流速：15 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：30℃]，进一步分离220 mg (0.44 mmol) 1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(甲氧基)甲基]环丁烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例95)：
实施例 107 ( 非对映异构体 1 ) ：
收率：113 mg
Rt = 5.59 min；化学纯度>96.5%；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak IC，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 95:5 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 966811DEST_PATH_IMAGE471
实施例 108 ( 非对映异构体 2 ) ：
收率：98 mg
Rt = 6.27 min；化学纯度>99%；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak IC，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 95:5 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
实施例 109 和实施例 110
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(乙氧基)甲基]环丁烷甲酸(非对映异构体 1 和 2)
Figure 559914DEST_PATH_IMAGE473
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Chiracel OZ-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/异丙醇95:5 (v/v)；流速：15 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]，进一步分离255 mg (0.48 mmol) 1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(乙氧基)甲基]环丁烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例96)：
实施例 109 ( 非对映异构体 1 ) ：
收率：77 mg
Rt = 5.35 min；化学纯度>98%; >98.5% de
[柱：Chiralcel OZ-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 95:5 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
实施例 110 ( 非对映异构体 2 ) ：
收率：60 mg
Rt = 5.77 min；化学纯度>98%；>97.8% de
[柱：Chiralcel OZ-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(异丙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 95:5 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 141254DEST_PATH_IMAGE475
根据一般操作8，制备下述2个实施例：
实施例 113 和实施例 114
1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(环丙氧基)甲基]环丙烷甲酸(非对映异构体 1 和 2)
借助于在手性相上的制备型HPLC [柱：Daicel Chiracel OD-H，5µm，250 mm x 20 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 95:5 (v/v)；流速：25 ml/min；紫外检测：230 nm；温度：25℃]，进一步分离58 mg (0.11 mmol) 1-[(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)(环丙氧基)甲基]环丙烷甲酸的非对映异构体混合物(实施例112)：
实施例 113 ( 非对映异构体 1 ) ：
收率：12 mg
Rt = 4.61 min；化学纯度>99%；>99% de
[柱：Daicel Chiralpak OD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 131841DEST_PATH_IMAGE478
实施例 114 ( 非对映异构体 2 ) ：
收率：10 mg
Rt = 5.09 min；化学纯度>99%；>98.5% de
[柱：Daicel Chiralpak OD-H，5µm，250 mm x 4.6 mm；洗脱液：异己烷/(乙醇+ 0.2%三氟乙酸+ 1% 水) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min；紫外检测：220 nm；温度：25℃]。
Figure 569775DEST_PATH_IMAGE479
B. 药理学活性的评价
根据本发明的化合物的药理学效果可以在以下试验中显示：
B-1. 重组的可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 的在体外的刺激：
根据在以下参考文献中详细描述的方法，在有和没有硝普钠存在下，在有和没有血红素依赖性的sGC抑制剂1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)存在下，进行通过根据本发明的化合物刺激重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的研究：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer和J.-P. Stasch, “Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide”, J.Mol.Med. 77 (1999), 14-23。通过向样品缓冲液(以最终浓度0.5%)中加入吐温20，获得不含血红素的鸟苷酸环化酶。
通过测试物质对sGC的活化作为基本活性的x-倍刺激给出。实施例50的结果在表1A中显示，实施例99的结果在表1B中显示：
表 1A ：通过实施例50在体外对重组的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激(x倍)
Figure 521551DEST_PATH_IMAGE480
表 1B: 通过实施例99在体外对重组的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激(x倍)
Figure 728541DEST_PATH_IMAGE481
[DEA/NO = 2-(N,N-二乙基氨基)二氮烯醇化物(diazenolat)-2-氧化物; ODQ = 1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮]。
由表1A和1B清楚看出，实现了包含血红素的和不含血红素的酶的刺激。此外，实施例50或实施例99和2-(N,N-二乙基氨基)二氮烯醇-2-氧化物(DEA/NO)（一种NO-供体）的组合没有显示出协同效应，即DEA/NO的效果没有如在通过血红素依赖性机理起作用的sGC活化剂情况下预期的那样被加强。另外，根据本发明的sGC活化剂的效果未被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)阻滞，而是事实上被它增加。在表1A和1B中的结果因此证实了根据本发明的化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂的作用机理。
B-2. 对重组的鸟苷酸环化酶报道细胞系的作用
如在F. Wunder等人, Anal.Biochem. 339, 104-112 (2005)中所述，用重组的鸟苷酸环化酶报道细胞系测定了根据本发明的化合物的细胞作用。
根据本发明的化合物的代表性结果在表2中列出：
表 2 ：在体外CHO报道细胞中的sGC-活化作用
Figure 841991DEST_PATH_IMAGE482
Figure 374079DEST_PATH_IMAGE483
Figure 598387DEST_PATH_IMAGE484
(MEC = 最小有效浓度)。
与此相比，在该试验中，选自现有技术在那里被描述为PPAR-激动剂的两种化合物1-(3-{[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-甲氧基苄基)环丙烷甲酸和2-(3-{[(2-氯-4-丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-4-乙氧基苄基)四氢呋喃-2-甲酸[EP 1 452 521-A1的实施例11和实施例73]各自具有>10µM的MEC (也参见下面详述的试验 B-6 的结果)。
B-3. sGC 酶活性的刺激
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。PPi借助于以下描述的试验来证实。在该试验中产生的信号随着反应进行而增加，并且用作在给出的刺激下的sGC酶活性的度量。
为进行该试验，向微量培养板中预先加入29µl酶溶液[在50 mM TEA 中的0-10 nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据Hönicka等人, J.Mol.Med. 77, 14-23 (1999)制备), 2 mM MgCl2, 0.1% BSA (组分 V), 0.005% Brij®, pH 7.5]，并且加入1 μl待测物质(作为在DMSO中系列稀释的溶液)。将混合物在室温下温育10min。然后加入20 μl检测混合物[1.2nM荧光虫萤光素酶(北美萤火虫（Photinus pyralis）萤光素酶，Promega), 29 μM脱氢萤光素(根据Bitler & McElroy, Arch.Biochem.Biophys. 72, 358 (1957)制备)，122 μM萤光素(Promega), 153 μM ATP (Sigma)和0.4 mM DTT (Sigma), 在50 mM TEA中, 2 mM MgCl2, 0.1% BSA (组分 V), 0.005% Brij®, pH 7.5]。通过加入20 μl底物溶液[在50 mM TEA中的1.25 mM鸟苷-5’-三磷酸(Sigma)，2 mM MgCl2, 0.1% BSA (组分V), 0.005% Brij®, pH 7.5]，开始酶反应，并且在光度计中连续测量。由待测物质造成的刺激程度可以相对于未刺激的反应的信号进行确定。
通过向酶溶液中添加25µM 1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)，随后温育30分钟来研究不含血红素的鸟苷酸环化酶的活化，并且与天然酶的刺激进行比较。
根据本发明化合物的代表性结果在表3中列出：
表 3 ：对sGC酶的体外活化作用
Figure 191042DEST_PATH_IMAGE485
(MEC = 最小有效浓度; EC50 = 在最大效力的50%时的浓度)。
与此相比，在该试验中，选自现有技术且在其中被描述为PPAR-激动剂的两种化合物1-(3-{[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-甲氧基苄基)环丙烷甲酸和2-(3-{[(2-氯-4-丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-4-乙氧基苄基)四氢呋喃-2-甲酸[EP 1 452 521-A1的实施例11和实施例73]各自具有>10µM的MEC (也参见下面试验 B-6 的结果)。
B-4. 体外血管舒张效果：
通过静脉注射硫喷妥钠将兔子麻醉并处死(大约50mg/kg)，并抽血。取出隐动脉，并分成3毫米宽的环。将所述环单独放置在在每种情况中一对三角形钩子上，所述钩子在末端开口且由0.3mm厚的特种丝(Remanium®)制成。每个环设置在5ml器官浴槽中的初始张力之下，所述器官浴槽具有37℃温热的Krebs-Henseleit溶液，所述溶液用碳合气通气，并具有以下组成：NaCl 119 mM；KCl 4.8 mM；CaCl2 x 2 H2O 1 mM；MgSO4 x 7 H2O 1.4 mM；KH2PO4 1.2 mM；NaHCO3 25 mM；葡萄糖10 mM；牛血清白蛋白0.001%。收缩力用Statham UC2-细胞检测，放大并经由A/D转换器(DAS- 1802 HC，Keithley Instruments，慕尼黑)数字化，并在图表记录仪上并行记录。收缩是通过添加去氧肾上腺素引起的。
在多个(通常4个)控制周期以后，在每个进一步运行中以递增的剂量加入待研究的物质，且将在测试物质影响下实现的收缩水平与最后一个在先运行达到的收缩水平进行比较。由此计算在先控制中达到使收缩减少50％所必需的浓度(IC50-值)。标准应用体积是5 μl。DMSO在浴液中的比例相当于0.1％。
根据本发明的化合物的代表性结果列于表4中：
表 4 ：体外血管舒张效果
Figure 209814DEST_PATH_IMAGE486
B-5. 对清醒的 SH 大鼠的血压和心率的无线电遥测测量
使用Data Sciences International DSI，USA的市售可得的遥测系统，用于对清醒的大鼠进行下述测量。
所述系统由3个主要组件组成：(1)可植入的发射器，(2)接收器，其经由转换开关连接至(3)数据采集计算机。该遥测系统使得能够在清醒的动物的常规栖息地连续记录其血压和心率。
对体重＞200g的成年雌性自生性高血压大鼠(SH-大鼠)进行研究。在发射器植入以后，将实验动物独自地圈养在3型Makrolon笼中。它们自由摄取标准饲料和水。实验室中的日/夜节律通过室内照明在早上6.00和在晚上7.00进行变化。
将使用的遥测发射器(TAM PA-C40，DSI)在第一次实验使用以前至少14天于无菌条件下手术植入实验动物中。以此方式配备仪器的动物可以在伤口愈合且植入物稳定后重复使用。
为了植入，将禁食的动物用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50mg/kg腹腔注射)进行麻醉，并对腹部侧大面积剃毛和消毒。在沿着腹白线将腹腔切开以后，将所述系统的液体填充的测量导管以头盖方向插入分歧部以上的降主动脉，并用组织胶(VetBonDTM，3M)固定。将发射器外壳在腹膜内固定至腹壁肌肉，并进行伤口的分层闭合。手术后施用抗菌素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以预防感染。
在每种情况下，将待研究物质在每种情况下通过管饲口服给药至动物组(n＝6)。根据5ml/kg体重的给药体积使用溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5%的甲基纤维素中的测试物质。将溶剂处理的动物组用作对照。
将遥测测量装置配置给24个动物。按实验编号记录每个实验。
生活在所述装置中的每只带仪器的大鼠分配有单独的接收天线(1010接收器，DSI)。植入的发射器可以从外部通过引入的磁力开关激活，并在实验预先开动中转换到发射状态。发射的信号可以通过数据采集系统(用于Windows的DataquestTM A.R.T.，DSI)在线获得，并适当地进行处理。在每种情况下数据被存储到为此生成的带有实验编号的文件中。
在标准程序中，下面各项在每种情况下测量10-秒时间：(1)收缩压(SBP)，(2)舒张压(DBP)，(3)平均动脉压(MAP)和(4)心率(HR)。
在计算机控制下以5分钟的间隔反复进行测量值采集。作为绝对值获得的源数据，在图表中用当前测量的气压表压力进行校正，并存储为单独的数据。进一步的技术细节在制造公司(DSI)的文件中给出。
测试物质在实验当天的9:00给药。给药之后，测量以上所述的参数24小时。实验结束以后，使用分析软件分选获得的个体数据(DataquestTM A.R.T.Analysis)。作为空白值设为在给药前2小时的时间点，因此所选数据集合包括实验当天7:00到第二天9:00的时间段。
通过测定平均值(15分钟平均值，30分钟平均值)将数据可预置时间进行平滑化（glaetten），并作为文本数据传送至存储介质。以此方式将预先分选并压缩的测量值传送至Excel模板中并制成表。
B-6. 细胞的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)- 反式激活试验
(用于对比)
a) 试验原理：
使用细胞试验来测试根据本发明的化合物就过氧化物酶体增殖物激活受体的3种人异形体(PPARα、PPARγ和PPARδ)而言的潜在活化性能。
由于哺乳动物细胞含有不同的内源性核受体，所述受体可能使结果的清楚解释复杂化，所以使用了确定的嵌合体系统，其中人PPAR-异形体的各自的配体结合域融合在酵母转录因子GAL4的DNA结合域上。将如此得到的GAL4-PPARα-、γ-和δ-嵌合体在具有报道构建体的CHO细胞中共转染和稳定表达。
b) 克隆：
GAL4-PPAR表达构建体含有PPARα(氨基酸167-468)、PPARγ(氨基酸203-506)和PPARδ(氨基酸138-442) 的配体结合域，对其进行PCR扩增并克隆进载体pcDNA3.1中。各个表达载体已经含有载体pFC2-dbd (Stratagene)的GAL4 –DNA-结合域(氨基酸1-147)。报道构建体（其含有在胸苷激酶启动子上游的GAL4结合位点的5个拷贝）在活化和结合GAL4-PPARα、-γ或-δ后导致表达荧火虫萤光素酶(北美萤火虫（Photinus pyralis）)。
c) 试验程序和评价：
在试验前一天，以1 x 103细胞的密度，将各自稳定地表达上述GAL4-PPAR-嵌合体之一和萤光素酶-报道基因构建体的CHO-K1-细胞(中国仓鼠卵巢; ATCC CCL-61) 接种在96-孔微量滴定板(Greiner)中的培养基[含有2% 活性炭纯化的胎牛血清(Hyclone)、1.35 mM丙酮酸钠(GIBCO)和0.2% 碳酸氢钠(GIBCO)的Optimem (GIBCO)]中，并保持在细胞培养箱(96% 空气湿度，5% v/v CO2，37℃)中。在试验当天，将待测物质溶解于上述培养基（但是不加入小牛血清）中，并以不同的浓度加给细胞。在6 h的刺激时间后，使用摄像机测量萤光素酶活性。测量的相对光单位给出随着物质浓度而变化的S形刺激曲线。用计算机程序GraphPad PRISM (3.02版)，计算EC50值。相对于适当的参照化合物，其最大效应定义为100%，将测试物质在各个PPAR试验中的最大效应确定为百分比效力。
这里，作为这样的参照化合物选择在现有技术中被描述为有效的泛-PPAR-激动剂的化合物2-(3-{[(2-氯-4-丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-4-乙氧基苄基)四氢呋喃-2-甲酸[EP 1 452 521-A1的实施例73]。已证实第二种对比物质1-(3-{[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-甲氧基苄基)环丙烷甲酸[EP 1 452 521-A1的实施例11]在本试验中基本上无效。
下面表5中列出了代表性的实施例化合物和上述的2种对比物质的EC50和效力值：
表 5 ：
Figure 435390DEST_PATH_IMAGE487
Figure 463389DEST_PATH_IMAGE488
因而，根据这些研究，本发明的化合物就人PPARα和PPARδ受体而言没有激动性能。在某些情况下可以观察到的对人PPARγ受体的活性被视作是比较边缘的，并且由此可以认为，它不会促进根据本发明的sGC活化的药理学活性谱、尤其是对血管的作用。
C. 药物组合物的实施例
根据本发明的化合物可以以下述方式转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF, Ludwigshafen, 德国)，和2 mg硬脂酸镁。
片剂重量212 mg，直径8 mm，曲率半径12 mm。
生产：
使用5%的PVPs在水中的溶液(m/m)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的标准值使用15 kN的压力。
可以口服施用的混悬液：
组成：
1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel®(黄原胶，得自FMC, Pennsylvania, USA)，和99 g水。
10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。
可以口服施用的溶液：
组成：
500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产：
在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。
静脉内溶液：
以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5% 葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。将所述溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。

Claims (10)

1.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物
Figure 47320DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环烷基
Figure 63817DEST_PATH_IMAGE002
，
R2代表氢、甲基、乙基、乙烯基、羟基、甲氧基、三氘代甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或环丙氧基，
R3代表氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基，
R4代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基或三氟甲氧基，
R5代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，
R6代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，
R7A代表甲基或乙基，
R7B代表三氟甲基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的任选地二氟取代的环戊基-环
，
R8代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙酰基、2-氰基乙烯基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、环丙基或环丁基，其中
(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-烯基可以被氟取代最多三次
并且
环丙基和环丁基可以被氟取代最多两次，
并且
R9代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环烷基
Figure 271125DEST_PATH_IMAGE004
，
R2代表氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基、三氘代甲氧基、乙氧基或环丙氧基，
R3代表氢、甲基或乙基，
R4代表氢、氟、氯、甲基或环丙基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、氯或甲基，
R7A代表甲基，
R7B代表三氟甲基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的任选地二氟取代的环戊基-环
Figure 221763DEST_PATH_IMAGE005
，
R8代表氟、氯、乙酰基、2-氰基乙烯基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、环丙基或环丁基，其中(C1-C4)-烷基和(C2-C3)-烯基可以被氟取代最多三次，
并且
R9代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的任选地二氟取代的环丙基-环
Figure 104269DEST_PATH_IMAGE006
，
R2代表氢或乙基，
R3代表氢，
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氢或氟，
R6代表氢，
R7A代表甲基，
R7B代表三氟甲基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的二氟取代的环戊基-环
Figure 892971DEST_PATH_IMAGE007
，
R8代表氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或环丙基，
并且
R9代表氢、氟、氯或甲氧基。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
R1A和R1B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的环丙基-或环丁基-环
Figure 835519DEST_PATH_IMAGE008
，
R2代表羟基、甲氧基、三氘代甲氧基、乙氧基或环丙氧基，
R3代表氢，
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氢或氟，
R6代表氢，
R7A代表甲基，
R7B代表三氟甲基，
或者
R7A和R7B彼此连接并且与它们连接于其上的碳原子一起形成下式的二氟取代的环戊基-环
Figure 211137DEST_PATH_IMAGE009
，
R8代表氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或环丙基，
并且
R9代表氢、氟、氯或甲氧基。
5.用于制备如在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)化合物的方法，其特征在于，在碱存在下，在惰性溶剂中，借助于缩合剂或者经由相应的酰氯的中间体，使下式(II)的羧酸
Figure 631754DEST_PATH_IMAGE010
其中R7A、R7B、R8和R9具有在权利要求1-4中给出的含义，
与下式(III)的胺偶联
Figure 838744DEST_PATH_IMAGE011
其中R1A、R1B、R2、R3、R4、R5和R6具有在权利要求1-4中给出的含义
并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
得到式(IV)的羧酰胺
其中R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9和T1具有上面给出的含义，
然后将酯残基T1通过碱性或酸性溶剂分解裂解，或者，在T1代表苄基的情况中，也通过氢解裂解，得到式(I)的羧酸，
并且任选地，根据本领域技术人员已知的方法，将式(I)的化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或与适当的(i) 溶剂和/或(ii) 碱反应，生成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
6.如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、微循环紊乱、血栓栓塞性疾病、肾机能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
8.药物，其包含与一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂组合的如在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物。
9.药物，其包含与一种或多种其它活性成分组合的在权利要求1-4中的任一项中定义的化合物，所述其它活性成分选自：有机硝酸盐、NO-供体、cGMP-PDE抑制剂、鸟苷酸环化酶的刺激剂、具有抗血栓形成作用的试剂、降血压剂和改变脂类代谢的试剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物，其用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、微循环紊乱、血栓栓塞性疾病、肾机能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
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