KR20130136504A - 치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20130136504A
KR20130136504A KR1020137017749A KR20137017749A KR20130136504A KR 20130136504 A KR20130136504 A KR 20130136504A KR 1020137017749 A KR1020137017749 A KR 1020137017749A KR 20137017749 A KR20137017749 A KR 20137017749A KR 20130136504 A KR20130136504 A KR 20130136504A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
methyl
formula
tert
mixture
Prior art date
Application number
KR1020137017749A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 람페
미카엘 게. 한
요한네스-페터 스타쉬
카를-하인즈 슐레머
프랑크 분더
샤이크 셰리프 엘
볼크하르트 민-지안 리
에바-마리아 벡커
프리데리케 스톨
안드레아스 크노르
페터 콜크호프
엘리자베스 볼테링
Original Assignee
바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102010062544A external-priority patent/DE102010062544A1/de
Priority claimed from DE102011006974A external-priority patent/DE102011006974A1/de
Application filed by 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 filed Critical 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Publication of KR20130136504A publication Critical patent/KR20130136504A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 출원은 신규 치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 및 그의 용도{SUBSTITUTED 1-BENZYLCYCLOALKYLCARBOXLIC ACIDS AND USE THEREOF}
본 출원은 치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)는 포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 중 하나이다. 내피로부터 방출되며, 이는 호르몬 및 기계 신호를 전달하는 산화질소 (NO)와 함께, 그것은 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 사이클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터의 cGMP 생합성에 촉매 작용을 한다. 현재까지 개시된 이 패밀리의 대표물은 구조적 특징과 리간드의 유형에 따라 다음의 두 군으로 나뉠 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 사이클라제 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 사이클라제. 가용성 구아닐레이트 사이클라제는 두 개의 서브유닛으로 구성되고, 거의 대체로 이종이량체 당 하나의 헴 (조절 부위 중 일부임)을 함유한다. 후자는 활성화의 메커니즘에 있어서 중추적으로 중요하다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있어서 효소의 활성을 현저히 증가시킬 수 있다. 한편, 헴-비함유 제제는 NO에 의해 자극될 수 없다. 일산화탄소 (CO)도 또한 헴의 중심 철 원자에 부착될 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극보다 현저히 낮다.
cGMP의 생성 및 그로 인한 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 조절을 통해, 구아닐레이트 사이클라제는 다양한 생리적 과정, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집과 유착 및 뉴런의 신호 전달, 및 전술한 과정의 손상에 의해 초래된 장애에서 결정적인 역할을 한다. 병리생리학적 조건 하에서, NO/cGMP 시스템은 억제될 수 있으며, 이는, 예를 들면, 고혈압, 혈소판 활성화, 세포 증식 증가, 내피세포 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중 및 심근 경색증을 야기할 수 있다.
NO에 비의존성이고 유기체에서 cGMP 신호전달 경로에 영향을 미치는 것을 목적으로 하는, 그와 같은 장애를 치료하는 가능한 방법은 고효율적이며 부작용이 거의 예견되지 않기 때문에 유망한 접근법이다.
NO에 근거한 효과를 갖는 화합물, 예컨대 유기 니트레이트가 현재까지 독점적으로 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 치료 촉진을 위해 사용되었다. NO는 생물전환에 의해 생성되고, 헴의 중심 철 원자에 부착함으로써 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화한다. 부작용 이외에, 내성 발생은 이러한 방식의 치료의 결정적 단점 중 하나이다 [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
가용성 구아닐레이트 사이클라제를 직접적으로, 즉, NO의 선행 방출없이 자극하는 물질이 최근에 동안 동정되었다. 인다졸 유도체 YC-1은 첫번째 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 sGC 자극물질로 기재되었다 [Evgenov et al., 상기 문헌.]. YC-1을 기반으로, YC-1보다 더 유효하며 포스포디에스테라제 (PDE)의 관련 억제를 나타내지 않는 추가적 물질이 발견되었다. 이것은 피라졸로피리딘 유도체 BAY 41-2272, BAY 41-8543과 BAY 63-2521의 동정으로 이어졌다. 최근에 발표된 구조적으로 상이한 물질 CMF-1571과 A-350619와 함께, 이들 화합물은 sGC 자극물질의 신규한 부류를 형성한다 [Evgenov et al., 상기 문헌.]. 이 물질 유형의 공통 특성은 헴-함유 sGC의 선택적 활성화 및 NO-비의존성이다. 또한, NO와 결합된 sGC 자극물질은 니트로실-헴 복합체의 안정화를 기반으로 sGC 활성화에 대하여 상승 효과를 가지고 있다. sGC에서 sGC 자극물질의 정확한 결합 부위는 여전히 토론되고 있다. 헴 기가 가용성 구아닐레이트 사이클라제에서 제거되는 경우, 효소는 감지가능한 촉매 기초 활성을 여전히 가지고 있으며, 즉, cGMP가 여전히 형성된다. 헴-비함유 효소의 남아있는 촉매 기초 활성은 상기에 언급된 임의의 자극물질에 의해 자극될 수 없다 [Evgenov et al., 상기 문헌.].
또한, NO- 및 헴-비의존성 sGC 활성화제가, 이 계통의 원형으로서의 BAY 58-2667과 함께 동정되었다. 이들 물질의 공통 특성은 NO와 함께 이들이 단지 효소 활성화에 대하여 부가적인 효과를 가지고 있고, 산화 또는 헴-비함유 효소의 활성화가 헴-함유 효소의 활성화보다 현저히 높다는 것이다 [Evgenov et al., 상기 문헌; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. BAY 58-2667이 산화 헴 기 (이는, 철-히스티딘 결합의 약화의 결과로서, sGC에 단지 약하게 부착되어 있음)를 변위시킨다는 것이 분광학적 연구를 통해 입증되었다. 특징적 sGC 헴 결합 모티프 Tyr-x-Ser-x-Arg가 헴 기의 음으로 하전된 프로피온산의 상호작용 및 BAY 58-2667의 작용에 대하여 모두 절대적으로 필수적이라는 것이 또한 나타났다. 이러한 배경에 대하여, sGC에서 BAY 58-2667의 결합 부위는 헴 기의 결합 부위와 동일하다는 것이 추정된다 [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
본 발명에 기재된 화합물도 마찬가지로 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 헴-비함유 형태를 활성화시킬 수 있다. 이것은 또한 이러한 신규 활성화제가 우선 헴-함유 효소에서 NO와의 상승 작용을 갖지 않으며, 둘째로 그들의 작용이 가용성 구아닐레이트 사이클라제, 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 헴-의존성 억제제에 의해 차단될 수 없을 뿐 아니라, 심지어 이 억제제에 의해 강화된다는 사실로 확인된다 [문헌 [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552] 참조].
따라서, 본 발명의 목적은 상기 기재된 방식으로 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제로서 작용하고, 특히 심혈관 장애의 치료 및 예방에 그 자체로 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
WO 00/64888-A1, EP 1 216 980-A1, EP 1 285 908-A1, EP 1 348 698-A1, EP 1 375 472-A1, EP 1 452 521-A1 및 US 2005/0234066-A1은 당뇨병, 고지혈증, 아테롬성동맥경화증, 비만 및 다른 장애의 치료를 위한 PPAR 리간드로서의 다양한 아릴알칸카르복실산 유도체를 개시한다. 또한, 치환된 아릴알칸카르복실산이 EP 1 312 601-A1 및 EP 1 431 267-A1에, 예를 들어, 비뇨기과 장애, 통증 상태, 알츠하이머 질환 및 암 치료용 PGE2 수용체 길항제로서 개시되었다. WO 2009/067493-A2는 알츠하이머 질환 치료용 활성 화합물로서 3,5-이치환된 페닐아세트산 유도체를 청구한다. WO 2009/127338-A1 및 WO 2010/102717-A1은 가용성 구아닐레이트 사이클라제로서 작용하는 옥소헤테로사이클적으로 치환된 카르복실산 유도체를 개시하였다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1A 및 R1B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 사이클로알킬 그룹을 형성하고:
Figure pct00002
R2는 수소, 메틸, 에틸, 비닐, 하이드록실, 메톡시, 트리듀테로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 또는 사이클로프로필옥시를 나타내고,
R3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필을 나타내고,
R4는 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R5는 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R6은 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R7A는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R7B는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
R7A 및 R7B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 임의로 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하고:
Figure pct00003
R8은 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 2-시아노비닐, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타내고, 여기에서 (C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있고, 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있으며,
R9는 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 하기 언급되는 화학식들 중 화학식 (I)에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 (I)에 포함되고 구체예로서 하기 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서, 화학식 (I)에 포함되고 하기에 언급되는 화합물은 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물을 분리, 정제 또는 저장하는데 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 특히 통상의 염기의 염, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 프로카인, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신 및 1,2-에틸렌디아민에서 유래된 암모늄 염도 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 정의된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물이 바람직한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 이들의 구조에 따라, 상이한 입체이성체 형태, 즉 형태이성체의 형태 또는 경우에 따라서는 또한 형태이성체 (거울상이성체 및/또는 부분입체이성체, 아트로피소머 포함)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 및 이들의 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성체적으로 균일한 성분은 상기 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 분리될 수 있다; 이를 위해 크로마토그래피 공정, 특히 아키랄 또는 키랄상 HPLC 크로마토그래피가 바람직하게는 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 여기에서 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체라는 것은 본 발명에 따른 화합물내 적어도 하나의 원자가 원자 번호는 같지만 자연에서 보통 또는 주로 발생되는 원자 질량과 원자 질량이 다른 또 다른 원자로 교환된 화합물로 이해하면 된다. 본 발명에 따른 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로서는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위원소 변형체, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 도입된 것이, 예를 들어, 체내 활성 화합물 분포 또는 작용 기전을 조사하는데 유리할 수 있다; 이를 위해 비교적 용이한 제조성 및 검출성으로 인해, 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 특히 적합하다. 또한 화합물의 대사 안정성, 예를 들어 체내 반감기 연장 또는 필요한 활성 용량 감소의 결과로, 동위원소, 예를 들어 중수소의 도입이 특정 치료 혜택을 가져다 줄 수 있다; 따라서 본 발명에 따른 화합물의 상기와 같은 변형은 일부의 경우 또한 본 발명의 바람직한 구체예를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 특정 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형체를 사용하여 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어 후술하는 방법 및 수행 실시예에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물도 포함한다. 여기서, 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 불활성일 수 있지만 체내에서 그들의 체류 시간 동안 (예를 들면, 대사에 의해 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다.
본 발명은 특히 본 발명에 따른 화학식 (I)의 카르복실산의 가수분해성 에스테르 유도체를 포함한다. 이들은 상기 화합물이 주로 생물학적으로 활성임으로 인하여 생리적 매질 중에서, 이하 기재될 생물학적 시험의 조건 하에서 및 특히 생체내에서 효소에 의하거나 또는 화학적 경로에 의해 유리 카르복실산으로 분해될 수 있는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. (C1-C4)-알킬 에스테르 (여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지형일 수 있음)가 그와 같은 에스테르로서 바람직하다. 특히 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 에스테르가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 치환기들은 달리 명시하지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 다음이 바람직한 예로서 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸.
(C2-C4)-알케닐 및 (C2-C3)-알케닐은 본 발명의 문맥에서 각각 이중 결합 및 2 내지 4개 및 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 다음이 바람직한 예로서 언급될 수 있다: 비닐, 알릴, n-프로프-1-엔-1-일, 이소-프로페닐, n-부트-1-엔-1-일, n-부트-2-엔-1-일, n-부트-3-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일 및 2-메틸프로프-2-엔-1-일.
본 발명에서, 여러 번 나타나는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명에 따른 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 명시되지 않는다면 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1 또는 2개의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명에서,
R1A 및 R1B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 사이클로알킬 그룹을 형성하고:
Figure pct00004
R2는 수소, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 트리듀테로메톡시, 에톡시 또는 사이클로프로필옥시를 나타내고,
R3은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R4는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
R5는 수소, 불소, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소, 불소, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R7A는 메틸을 나타내고,
R7B는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
R7A 및 R7B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 임의로 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하고:
Figure pct00005
R8은 불소, 염소, 아세틸, 2-시아노비닐, (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타내고, 여기에서 (C1-C4)-알킬 및 (C2-C3)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있고,
R9는 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 특정 구체예는
R1A 및 R1B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 임의로 디플루오로-치환된 사이클로프로필 고리를 형성하고:
Figure pct00006
R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R3은 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는
R1A 및 R1B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 고리를 형성하고:
Figure pct00007
R2는 하이드록실, 메톡시, 트리듀테로메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R3은 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는
R4가 수소, 불소 또는 염소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는
R5가 수소 또는 불소를 나타내고,
R6은 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는
R7A가 메틸을 나타내고,
R7B는 트리플루오로메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는
R7A 및 R7B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식
Figure pct00008
의 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는
R8이 염소, (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐 또는 사이클로프로필을 나타내고, 여기에서 (C1-C4)-알킬 및 (C2-C3)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는
R9가 수소, 불소, 염소 또는 메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명에서,
R1A 및 R1B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 사이클로프로필 고리를 형성하고:
Figure pct00009
R2는 수소 또는 에틸을 나타내고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R5는 수소 또는 불소를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7A는 메틸을 나타내고,
R7B는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
R7A 및 R7B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하고:
Figure pct00010
R8은 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, tert-부틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일, 비닐, 2,2-디플루오로비닐 또는 사이클로프로필을 나타내고,
R9는 수소, 불소, 염소 또는 메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명에서,
R1A 및 R1B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 고리를 형성하고:
Figure pct00011
R2는 하이드록실, 메톡시, 트리듀테로메톡시, 에톡시 또는 사이클로프로필옥시를 나타내고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R5는 수소 또는 불소를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7A는 메틸을 나타내고,
R7B는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
R7A 및 R7B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하고:
Figure pct00012
R8은 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, tert-부틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일, 비닐, 2,2-디플루오로비닐 또는 사이클로프로필을 나타내고,
R9는 수소, 불소, 염소 또는 메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 화학식 (I-A)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 중요하다:
Figure pct00013
상기 식에서,
페닐아세트아미드 그룹의 *로 표시된 탄소 원자는 S-배위를 가지며,
라디칼 R1A, R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8 및 R9는 각각 상기 주어진 의미를 가진다,
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 특정적으로 제시된 라디칼의 정의는 필요에 따라, 라디칼에 대하여 제시된 특정 조합과 관계없이 또한 다른 조합의 라디칼 정의로 대체된다. 상기 언급된 바람직한 범위의 2 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 (II)의 카르복실산을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 축합제를 사용하거나, 상응하는 카르보닐 클로라이드의 중간체를 통해 화학식 (III)의 아민과 커플링하여 화학식 (IV)의 카르복사미드를 제공한 후, 에스테르 라디칼 T1을 염기성 또는 산성 가용매분해, 또는 T1이 벤질을 나타내는 경우에는 또한 가수소분해에 의해 제거하여 화학식 (I)의 카르복실산을 제공하고, 화학식 (I)의 화합물을, 임의로, 당업자들에게 공지된 방법에 의해 그의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리하고/거나, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기와 반응시켜 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물을 제공하는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 식에서,
R7A, R7B, R8, R9, R1A, R1B, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 주어진 의미를 갖고,
T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타낸다.
공정 단계 (II) + (III) → (IV) [아미드 커플링]를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 사이클로헥산 또는 광유 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
이들 커플링 반응에 적합한 축합제는, 예를 들어, 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-설페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, α-클로로엔아민, 예컨대 1-클로로-2-메틸-1-디메틸아미노-1-프로펜, 인 화합물, 예컨대 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 우로늄 화합물, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU)이고, 경우에 따라 추가의 보조제, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-하이드록시숙신이미드 (HOSu), 및 염기로서 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피레리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 조합된다. 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 트리에틸아민과 조합된 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드 (EDC), 또는 피리딘과 조합된 1-클로로-2-메틸-1-디메틸아미노-1-프로펜을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (II) + (III) → (IV)는 일반적으로 0 ℃ 내지 +60 ℃, 바람직하게는 +10 ℃ 내지 +40 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
화합물 (II)에 상응하는 카르보닐 클로라이드가 사용되는 경우, 아민 성분 (III)와의 커플링은 통상적인 유기 보조 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비사이클로-[4.3.0]-논-5-엔 (DBN)의 존재하에 수행된다. 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
아민 (III)과 카르보닐 클로라이드의 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 +60 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +30 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
상기 반응을 위한 카르보닐 클로라이드의 제조는 카르복실산 (II)을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 통상적인 방식으로 수행된다.
공정 단계 (IV) → (I)에서 에스테르 그룹 T1의 제거는 불활성 용매중에 에스테르를 산 또는 염기로 처리함으로써 통상적인 방법으로 수행되며, 여기서 염기의 경우에는 초기에 형성된 염이 산 처리에 의해 유리 카르복실산으로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 경우, 에스테르 절단은 바람직하게는 산을 사용하여 수행된다. 벤질 에스테르는 바람직하게는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어, 활성탄상 팔라듐의 존재하에 가수소분해 (수소화)로 절단된다.
이들 반응에 적합한 불활성 용매는 물 또는 에스테르 절단에 통상적인 유기용매이다. 이들은 바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 언급된 용매의 혼합물을 이용하는 것 또한 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우, 물과 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에는, 디클로로메탄을 사용하고, 염화수소와의 반응의 경우에는, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼륨슘이다. 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
에스테르 절단에 적합한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브롬화수소/브롬화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산 또는 이들의 혼합물 (경우에 따라 물의 첨가)이다. tert-부틸 에스테르의 경우에는 염화수소 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하고, 메틸 에스테르의 경우에는 염산이 바람직하다.
에스테르 절단은 일반적으로 -20 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 +60 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 (II)의 중간체는, 예를 들어
[A] 먼저 화학식 (V)의 카르복실산 에스테르를 불활성 용매중에서 염기를 사용하여 탈양성자화한 후, 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 (VI)의 페닐 브로마이드로 아릴화하여 화학식 (VII)의 화합물을 제공하거나,
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
[상기 식에서,
R7A, R7B, R8 및 R9는 상기 주어진 의미를 갖고,
T2는 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타낸다]
[B] 화학식 (VIII)의 페닐아세트산 에스테르를 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 (IX)의 화합물로 알킬화하여 화학식 (VII)의 화합물을 제공하고, 각 경우 에스테르 라디칼 T2를 염기성 또는 산성 가용매분해, 또는 T2가 벤질을 나타내는 경우에는, 또한 가수소분해에 의해 제거하여 카르복실산 (II)을 제공함으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
[상기 식에서,
R7A, R7B, R8 및 R9는 상기 주어진 의미를 갖고,
T2는 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타내고,
X1은 적합한 이탈 그룹, 예컨대, 브롬 또는 요오드 등을 나타낸다].
공정 단계 (V) + (VI) → (VII)에서 아릴화 반응은 바람직하게는 톨루엔 또는 톨루엔/테트라하이드로푸란 혼합물중에 +20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 여기에서, 에스테르 (V)를 탈양성자화하가 위해 사용되는 염기는 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들어, 각 경우 전자가 풍부한 입체적 요구 포스핀 리간드 예컨대 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 또는 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 조합된 팔라듐(II) 아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다 [참조예: W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)].
알킬화 반응 (VIII) + (IX) → (VII)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 사이클로헥산 또는 광유 분획, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (VIII) + (IX) → (VII)에 적합한 염기는 통상적인 강 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드 또는 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 아미드, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드이다. 포타슘 tert-부톡사이드, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (VIII) + (IX) → (VII)은 일반적으로 -80 ℃ 내지 +40 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +20 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
공정 단계 (VII) → (II)에서 에스테르 그룹 T2의 제거는 에스테르 라디칼 T1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 수행된다.
다른 한편으로, 화학식 (II-A)의 중간체는, 먼저 화학식 (VIII)의 페닐아세트산 에스테르를 2-사이클로펜텐-1-온에 염기-유도 부가하여 화학식 (X)의 화합물로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 삼불화붕소 촉매작용하에 1,1'-[(트리플루오로-λ4-설파닐)이미노]비스(2-메톡시에탄)으로 불소화하여 화학식 (VII-A)의 화합물을 제공한 다음, 에스테르 그룹 T2를 제거하여 카르복실산 (II-A)을 제공함으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
상기 식에서,
R8, R9 및 T2는 상기 주어진 의미를 가진다.
에스테르 (VIII)의 탈양성자화를 위한 공정 단계 (VIII) → (X)에 아미드 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하는 것이 바람직하다. (X) → (VII-A) 변환에서 데옥시-불소화를 위해, 상기 언급된 1,1'-[(트리플루오로-λ4-설파닐)-이미노]비스(2-메톡시에탄) ("Desoxofluor") 대신, 필요에 따라 다른 공지 불소화제, 예컨대 디에틸아미노 삼불화황 (DAST) 또는 모르폴리노삼불화황 (morpho-DAST)을 사용하는 것도 가능하다 [반응 순서 (VIII) → (X) → (VII-A)는 예를 들어, T. Mase et al., J. Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)를 참조].
라디칼 R2의 종류에 따라, 화학식 (III)의 중간체는, 예를 들어 화학식 (XI)의 카르복실산 에스테르를 불활성 용매중에서 α-탈양성자화한 후,
[C] 화학식 (XII)의 3-브로모벤질 화합물로 알킬화하여 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한 후, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 벤질아민과 반응시켜 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한 다음, N-벤질 그룹을 가수소분해로 제거하여 화학식 (III-A)의 3-아미노페닐 유도체를 제공하거나:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
[상기 식에서,
R1A, R1B, T1, R3, R4, R5 및 R6은 상기 주어진 의미를 갖고,
R2A는 수소, 메틸, 에틸 또는 비닐을 나타내고,
X2는 적합한 이탈 그룹, 예컨대 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타낸다]
[D] 화학식 (XV)의 3-브로모벤조일 화합물과 반응시켜 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한 후, 경우에 따라, 화학식 (XVII)의 화합물로 염기의 존재하에 알킬화하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한 다음, 화학식 (XVI) 또는 (XVIII)의 화합물을 [C]에 대해 기술된 반응 순서와 유사하게 팔라듐 촉매 작용하에 벤질아민을 사용하여 전환시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 제공하고, 마지막으로 N-벤질 그룹을 가수소분해로 제거하여 화학식 (III-B)의 3-아미노-페닐 유도체를 제공함으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
[상기 식에서,
R3, R4, R5, R6, R1A, R1B, T1은 상기 주어진 의미를 갖고,
R10은 메틸, 트리듀테로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
X3은 적합한 이탈 그룹, 예컨대 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타내고,
R2B는 하이드록실, 메톡시, 트리듀테로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 또는 사이클로프로필옥시를 나타낸다].
반응 (XI) + (XII) → (XIII) 및 (XI) + (XV) → (XVI)에서 카르복실산 에스테르 (XI)의 α-탈양성화에 비친핵성 강염기, 예를 들어, 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 특히 적합하다; 리튬 디이소프로필아미드를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 반응에 바람직한 불활성 용매는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르이다. 반응은 통상 -80 ℃ 내지 +25 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
(XIII) → (XIV) 및 (XVI) 또는 (XVIII) → (XIX) 전환 [벤질아민과의 부흐발트-하르트빅 (Buchwald-Hartwig) 커플링]을 위해, 바람직한 촉매는 포스핀 리간드로서 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 조합된 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고, 바람직한 염기는 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드이다 [참조예: J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, 423 (2004), Vol. 78, 23 (2002)].
공정 단계 (XIV) → (III-A) 및 (XIX) → (III-B)에서 N-벤질 그룹의 가수소분해 제거는 일반적으로 정적 수소 분위기하에 대기압에서 수행된다. 이때 사용되는 촉매는 바람직하게는 활성탄 (지지체 물질로서) 상 팔라듐이다.
알킬화 반응 (XVI) + (XVII) → (XVIII)에 적합한 염기는 또한 통상적인 비친핵성 강염기, 예컨대 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필 아미드이다; 수소화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에 적합한 불활성 용매는 특히 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), N-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU)이다; N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 +40 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
상술된 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 바 (bar)의 범위)에서 수행될 수 있다; 일반적으로는 각 경우 대기압에서 수행된다.
본 발명에 따른 화합물을 상응하는 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리하는 것은 적절하다면, 편의에 따라 화합물 (II), (III), (IV), (VII), (XIII), (XIV), (XVI), (XVIII) 또는 (XIX)의 단계에서 행해질 수 있으며, 이어 분리된 형태로 상술된 공정 단계에 따라 추가 반응된다. 이러한 입체이성체의 분리는 당업자들에게 공지된 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 아키랄 또는 키랄 분리상 크로마토그래피 방법을 사용하는 것이 바람직하다; 중간체 또는 최종 생성물로서 카르복실산의 경우, 분리는 또한 부분입체이성체 염을 통해 이뤄질 수 있다.
화학식 (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XV) 및 (XVII)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌에 자체로 기술되어 있거나, 또는 문헌에 공개된 방법과 유사하게 당업자들에게 주지된 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질의 제조를 위한 다수 상세한 절차 및 참조문헌은 출발 물질 및 중간체의 제조에 대한 섹션내 실험 부분에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 하기 반응식에 의해 예시적인 방식으로 설명할 수 있다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 강력한 활성화제이다. 이들은 혈관이완, 혈소판 응집의 억제 및 혈압의 저하 및 관상동맥 혈류의 증가를 야기한다. 이러한 효과는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 직접적 헴-비의존성 활성화와 세포내 cGMP의 증가를 통해 매개된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 정맥내 또는 경구 투여후 그의 생체이용성 및/또는 작용 기간면에서 우수한 약동학적 성질을 가진다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관, 폐, 혈전색전증 및 섬유증 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 예를 들면, 높은 혈랍(고혈압)과 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 신성 고혈압, 말초 및 심혈관 장애, 부정맥, 심방 및 심실 부정맥 및 전도 부전, 예컨대, 방실 차단도 I-III, 심실위 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 부정빈맥, 염전 빈맥, 심방 및 심실 기외수축, AV-경계 기외수축, 동기능부전 증후군, 실신, AV-결절 재돌입 빈맥, 월프-파킨슨-화이트 (Wolff-Parkinson-White) 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장장애 (심막염, 심장내막염, 판막염, 대동맥염, 심근증), 권투선수 심근증, 동맥류, 쇼크, 예컨대 심장성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시 쇼크장애의 치료 및/또는 예방, 그밖에 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근 경색증, 뇌졸중, 심장 비대, 전이성 및 허혈 발작, 자간전증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥 경련, 부종 형성, 예컨대, 폐부종, 뇌부종, 신부종 또는 심부전으로 인한 부종, 말초순환장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세단맥뇨, 심근기능부전, 내피기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (맥관염)의 치료 및/또는 예방, 혈전용해 요법, 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회술 이후 재협착의 방지, 및 동맥경화증의 치료용 의약에서 사용될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 용어 심부전은 또한 보다 특이적인 또는 관련 타입의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근증, 확장성 심근증, 비대성 심근증, 특발성 심근증, 선천성 심장병, 심장판막결손, 심장판막결손과 관련한 심부전, 승모판 협착증, 승모판 부전, 대동맥 협착증, 대동맥 부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 부전, 폐동맥판 협착증, 폐동맥판 부전, 연합 심장판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨성 심부전, 알코올성 심근증, 심장 축적 장애 및 확장성 및 수축성 심부전 등을 포함한다,
본 발명에 따른 화합물은 추가로, 1차 및 2 차 레이노 현상, 미세순환 기능 장애, 파행, 이명, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 말단의 당뇨병성 궤양, 괴저, 크레스트 (CREST) 증후군, 홍반 (erythematosis), 조갑진균증 및 류마티스성 장애의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 특히 수술적 개입에서 또는 이식 의약 분야에서, 허혈- 및/또는 기관 또는 조직에 대한 재관류 관련 손상의 방지를 위하고, 또한 인간 또는 동물 기원의 기관, 기관부, 조직 또는 조직부의 관류 및 보존액을 위한 첨가제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신장 장애, 특히 신부전 및 신장 부전증의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 신부전 및 신장 부전증은 그의 급성 및 만성 징후 모두 다 뿐만 아니라, 근본 또는 관련 신장 질환, 예컨대 진단적으로 예를 들면 크레아틴 및/또는 수분 배출의 이상 감소, 우레아, 질소, 포타슘 및/또는 크레아틴의 혈중 농도 이상 상승, 신효소, 예컨대, 글루타밀 합성효소 등의 활성 변경, 소변 삼투성 또는 소변량 변경, 마이크로알부민우레아 증가, 마크로알부민우레아, 사구 및 세동맥상 병변, 관확장, 고인산증을 특징으로 할 수 있고/있거나, 투석을 필요로 할 수 있는 신저관류, 투석중 저하증, 폐색성 요로질환, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세뇨관 간질성 질환, 신증 질환, 예컨대 원발 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 질환, 예컨대 신장이식거부 및 면역복합-유도 신장 질환, 독성 물질로 유도된 신증, 조영제로 유도된 신증, 당뇨성 및 비당뇨성 신증, 신우신염, 신낭포, 신장경화증, 고혈압성 신장경화증 및 신장 증후군을 포함한다. 본 발명은 또한 신부전 후유증, 예컨대, 고혈압, 폐부종, 심부전증, 요독증, 빈혈, 전해질 외란 (예를 들어 고칼슘혈증, 저나트륨혈증) 및 뼈 및 탄수화물 대사 방해의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다,
또한, 본 발명에 따른 화합물은 비뇨생식기계 장애, 예컨대, 과다활동 방광, 배뇨 장애, 하부요로 증후군 (LUTS), 실금, 양성 전립선비대 (BPH), 발기부전 및 여성 성불감증 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 천식 장애, 만성폐쇄성 폐질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 급성 폐손상 (ALI), 알파-1-안티트립신 결핍 (AATD), 폐섬유증, 폐기종 (예를 들어 담배연기로 인한 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF), 및 또한 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 예를 들면 좌심장 질환, HIV, 겸상적혈구 빈혈, 혈전색전증, 유육종증, COPD 또는 폐섬유증-관련 폐고혈압의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 교란을 특징으로 하는 중추신경계 질환을 제어하기 위한 활성 성분을 나타낸다. 이들은 특히, 경도 인지 손상, 연령-관련 학습 및 기억 손상, 연령-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후에 발생하는 치매 (뇌졸중후 치매), 외상후 두개뇌 외상, 일반적 집중력 손상, 학습 및 기억 문제를 가진 어린이에서의 집중력 손상, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 픽 증후군을 포함하는, 전두엽의 변성으로 인한 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성으로 인한 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매로 인한 정신분열증 또는 코르사코프의 정신병과 같은 상황/질환/증후군과 연관되어 발생하는 것과 같은 인지 손상 후의 지각, 집중력, 학습 또는 기억의 개선에 특히 적합하다. 본 발명에 기재된 화합물은 또한 불안, 긴장 및 우울증 상태, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애와 같은 중추신경계 장애의 치료, 및 식품, 자극제 및 중독성 물질 흡입의 병리학적 교란 조절에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 뇌 혈류를 제어하는데 적합하여, 편두통의 제어에 효과적인 작용제이다. 이는 또한 뇌경색 (뇌졸중), 예컨대 뇌졸중, 뇌 허혈 및 두개뇌 외상의 후유증의 예방 및 조절에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 통증 상태의 조절에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 가지며, 따라서, 패혈증, 복합 장기 부전, 염증성 신장 장애, 류마티스성 장애, 염증성 피부 질환 염증성 안 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 내부 장기, 예컨대, 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유성 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유성 안장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 섬유성 장애는 특히 다음의 용어들을 포함한다: 간섬유증, 간경변, 폐섬유증, 심내막심근 섬유증, 신증, 사구체신염, 간질성 신 섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유성 손상, 골수섬유증 및 유사 섬유성 장애, 경피증, 반상공피증, 켈로이드, 비대 반흔, 모반, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체망막병증 및 결합조직의 장애 (예를 들어 유육종증)를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 상처치유를 촉진하고, 예를 들어 녹내장 수술의 결과로서 수술후 반흔을 제어하고, 노화 및 각화성 피부에 대해 미용적으로 사용될 수 있다.
그의 활성 프로파일에 비추어, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 장애, 예컨대 심부전, 협심증, 고혈압 및 폐 고혈압, 및 또한 혈전색전증 장애 및 허혈, 혈관 장애, 미소순환 장애, 신부전, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는, 필요한 경우, 다른 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 관한 것이다. 바람직하게 언급될 수 있는 적합한 조합 활성 화합물의 예는 다음과 같다:
ㆍ 유기 질산염 및 NO 공여체, 예를 들면, 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
ㆍ 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들면, 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
ㆍ 구아닐레이트 사이클라제의 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히 리오시구아트 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 항혈전 효과를 갖는 작용제, 예시적으로 및 바람직하게는 혈전 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해성 물질의 군으로부터의 작용제;
ㆍ 혈압을 강하시키는 활성 화합물, 예시적으로 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 활성 화합물; 및/또는
ㆍ 지질 대사를 변경시키는 활성 화합물, 예시적으로 및 바람직하게는 갑상선 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 작용제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질 (a) 길항제의의 군으로부터의 활성 화합물.
항혈전 활성을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해전 물질의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 지멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 티로피반 또는 압식시맙과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 쿠마린과 조합으로 투여된다.
혈압을 강하시키는 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 프라조신과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 메티사이클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀸에타존, 아세트아졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합으로 투여된다.
지질 대사를 변경시키는 활성 화합물은 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 작용제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질 (a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 작용제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, BMS-188494 또는 TAK-475와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 작용제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 작용제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 오를리스타트와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대, 예를 들면, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질 (a) 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을, 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 비독성의 불활성 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 이를 적합한 방식으로, 예를 들면, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로로, 또는 이식 또는 스텐트로서 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이러한 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 선행기술에 따라 기능하며 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변경된 방식으로 방출하고, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 비정질 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들면, 정제 (비코팅 정제, 또는 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 갖는 코팅 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내), 또는 흡수 단계를 포함하여 (예를 들면, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
그밖의 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들면, 흡입용 약제 형태 (특히, 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈을 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들면, 패치), 유제, 페이스트, 발포제, 살포용 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 상기 명시된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 약학적으로 적합한 비독성 불활성 부형제와 혼합함으로써 수행할 수 있다. 이들 부형제로는 담체 (예를 들면, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들면, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면, 알부민), 안정제 (예를 들면, 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산), 착색제 (예를 들면, 무기 안료, 예를 들면, 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 차폐제가 있다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우 효과적인 결과를 달성하기 위해 약 0.001 내지 1 mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/체중kg을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 투여의 경우, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중kg이다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개인 반응, 제제의 성질, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격에 따라 상기 명시한 양으로부터 벗어나는 것이, 적절한 경우, 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서 상기 언급한 최소량 미만으로 실시하는 것으로 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에서는 상기 명시한 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이것을 하루에 걸쳐서 복수개의 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기 예시적인 구체예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서 백분율 데이타는, 달리 제시하지 않는 한, 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비율, 희석 비율 및 농도 데이터는 각 경우에서 부피에 기초한다.
A. 실시예
약어 및 약성어:
abs. 무수
Ac 아세틸
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
aq. 수성, 수용액
ATP 아데노신 5'-트리포스페이트
Bn 벤질
Brij® 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르
BSA 소 혈청 알부민
Ex. 실시예
Bu 부틸
c 농도
cat. 촉매적
CI 화학 이온화 (MS에서)
d 일(수 일)
DAST 디에틸아미노 삼불화황
DC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학 이온화 (MS에서)
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
de 부분입체이성체 과잉
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DTT 디티오트레이톨
EDC N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드하이드 로클로라이드
ee 거울상이성체 과잉
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ent 거울상이성체적으로 순수한 거울상이성체
eq. 당량(들)
ESI 전자분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
GC 기체 크로마토그래피
sat. 포화
GTP 구아노신 5'-트리포스페이트
h 시간(수 시간)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로 늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 수화물
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
conc. 농축
LC-MS 액체 크로마토그래피-결합 질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHDMS 리튬 헥사메틸디실라지드 [리튬 비스(트리메틸실릴)아미 드]
Me 메틸
min 분(수 분)
MS 질량 분석법
NBS N-브로모숙신이미드
NMP N-메틸피롤리딘-2-온
NMR 핵 자기 공명 분광법
p 파라
Pd/C 활성탄상 팔라듐
Ph 페닐
PMB p-메톡시벤질
Pr 프로필
rac 라세미, 라세미체
Rf 체류 지수 (TLC에서)
RP 역상 (HPLC에서)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC 또는 GC에서)
tBu tert-부틸
TEA 트리에탄올아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
UV 자외선 분광분석법
v/v (용액의) 부피비
GC-MS 및 LC-MS 방법:
방법 1 (GC-MS):
기기: Micromass GCT, GC 6890; 칼럼: Restek RTX-35, 15 m x 200 ㎛ x 0.33 ㎛; 일정한 헬륨 유동: 0.88 ml/min; 오븐: 70 ℃; 유입구: 250 ℃; 구배: 70 ℃, 30 ℃/min → 310 ℃ (3 분간 유지).
방법 2 (LC-MS):
MS 기기 유형: Waters Micromass Quattro Micro; HPLC 기기 유형: Agilent 1100 Series 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산 구배: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (유량 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; 오븐: 50 ℃; 유량: 2 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
MS 기기 유형: Micromass ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 Series; UV DAD; 칼럼: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산 구배: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; 유량: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
기기: Waters UPLC Acquity를 갖춘 Micromass Quattro Premier; 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산 구배: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; 유량: 0.33 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
기기: Waters Acquity SQD UPLC System; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물+ 0.25 ml의 99% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 세기 포름산 구배: 0.0 min 90%A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량: 0.40 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출:210-400 nm.
방법 6 (GC-MS):
기기: Thermo DFS, Trace GC Ultra; 칼럼: Restek RTX-35, 15 m x 200 ㎛ x 0.33 ㎛; 일정한 헬륨 유동: 1.20 ml/min; 오븐: 60 ℃; 유입구: 220 ℃; 구배: 60 ℃, 30 ℃/min → 300 ℃ (3.33 분간 유지).
방법 7 (LC-MS):
기기: Waters Acquity SQD UPLC System; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; 이동상 A: 1 l의 물+ 0.25 ml의 99% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 세기 포름산 구배: 0.0 min 90%A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량: 0.60 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 208-400 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
tert-부틸 1-(3-브로모벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00044
아르곤하에서, 14.8 ml (105.48 mmol)의 디이소프로필아민을 먼저 66 ml의 건조 THF에 도입하고, 혼합물을 -40 ℃로 냉각하였다. 42.2 ml (105.48 mmol)의 n-부틸리튬 용액 (헥산중 2.5 M)을 천천히 적가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 반응 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 17 ml THF 중 10.0 g (70.32 mmol)의 tert-부틸사이클로프로판카르복실레이트의 용액을 첨가하였다. -78 ℃에서 4 시간동안 교반한 후, 17 ml THF 중 19.34 g (77.36 mmol)의 3-브로모벤질 브로마이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT로 서서히 가온하고, 염화암모늄 수용액을 주의하여 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 750 g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/디클로로메탄 50:1, 이어 5:1). 13.3 g (이론치의 60.7% )의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 5.94 min; m/z = 256 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.46 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.08 (q, 2H), 0.87 (q, 2H).
실시예 2A
tert-부틸 1-(3-브로모-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00045
아르곤하에서, 199.5 ml (1.42 mol)의 디이소프로필아민을 먼저 1300 ml의 건조 THF에 도입하고, 혼합물을 -50 ℃로 냉각하였다. 569.1 ml (1.42 mol)의 n-부틸리튬 용액 (헥산중 2.5 M)을 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 가온한 뒤, -70 ℃로 냉각하였다. 380 ml THF 중 161.9 g (1.14 mol)의 tert-부틸 사이클로프로판카르복실레이트의 용액을 반응 용액에 첨가하는데, 첨가동안 온도는 -60 ℃ 아래로 유지하였다. -78 ℃에서 4 시간동안 교반한 후, 480 ml THF 중 262 g (0.95 mol)의 2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠의 용액을 첨가하고, 온도를 다시 한번 -60 ℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT로 서서히 가온한 후, 1.5 l의 포화 염화암모늄 수용액 및 3.0 l의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 3 kg의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/디클로로메탄 9:1, 이어 5:1). 189.9 g (이론치의 50.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.86-0.92 (m, 2H), 1.06-1.12 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 2.81 (s, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H).
실시예 3A
tert-부틸 1-[3-(벤질아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00046
아르곤 및 건조 조건하에서, 13.3 g (42.73 mmol)의 tert-부틸 1-(3-브로모벤질)사이클로프로판카르복실레이트, 5.6 ml (51.28 mmol)의 벤질아민, 1.96 g (2.14 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 4.93 g (51.28 mmol)의 소듐 tert-부톡사이드 및 1.06 g (1.71 mmol)의 (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 50 ml의 톨루엔에 현탁시켰다. 이어, 반응 혼합물을 110 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 잔사를 톨루엔으로 세척한 후, 여액을 농축하였다. 여액 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 염화암모늄 수용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 6.98 g (이론치의 48.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.75 min; m/z = 338 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.35-7.26 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (m, 2H), 6.12 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.99 (q, 2H), 0.69 (q, 2H).
실시예 4A
tert-부틸 1-[3-(벤질아미노)-4-플루오로벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00047
아르곤 및 건조 조건하에서, 174.0 g (528.5 mmol)의 tert-부틸 1-(3-브로모-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트, 69.2 ml (634.2 mmol)의 벤질아민, 4.84 g (5.29 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 60.95 g (634.2 mmol)의 소듐 tert-부톡사이드 및 3.29 g (5.29 mmol)의 (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 1218 ml의 톨루엔에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2.0 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 2.1 l의 에틸 아세테이트 및 1.7 l의 반포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기상을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 3.7 kg의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1). 145.0 g (이론치의 68.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.51-0.66 (m, 2H), 0.86-0.99 (m, 2H), 1.25 (m, 9H), 2.65 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.07 (t, 1H), 6.29-6.54 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H).
실시예 5A
tert-부틸 1-(3-아미노벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00048
6.98 g (22.43 mmol)의 tert-부틸 1-[3-(벤질아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트를 50 ml의 에탄올 및 50 ml THF에 용해시키고, 0.48 g (0.45 mmol)의 팔라듐 (탄소상 10%)을 첨가하였다. RT에서, 혼합물을 수소 분위기하에 대기압에서 2 시간동안 교반였다. 이어, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 잔사를 THF로 세척한 후, 여액을 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 3.66 g (이론치의 65.9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.84 min; m/z = 192 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 6.88 (t, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.37 (dd, 2H), 4.89 (d, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.03 (q, 2H), 0.75 (q, 2H).
실시예 6A
tert-부틸 1-(3-아미노-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00049
145.0 g (407.9 mmol)의 tert-부틸 1-[3-(벤질아미노)-4-플루오로벤질]사이클로프로판카르복실레이트를 1450 ml의 에탄올에 용해시키고, 9.67 g의 수산화팔라듐 (탄소상 20%)을 첨가하였다. RT에서, 현탁물을 수소 분위기하에 대기압에서 18 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 여액을 농축하였다. 고진공하에 건조한 후, 500 ml의 펜탄을 잔사에 첨가하였더니 생성물이 고체로 침전되었다. 현탁물을 빙조에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 고체를 흡인여과하고, 소량의 펜탄으로 2회 세척한 후, 고진공하에 건조시켰다. 88.5 g (이론치의 73.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.70-0.80 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 2.68 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.28-6.45 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H).
일반 과정 1 : 벤조산으로부터 벤질 알코올의 제조
RT에서, 1.3 eq.의 트리에틸아민 및 이어 1.2 eq.의 메틸 클로로포르메이트를 톨루엔중 해당 벤조산 0.5 M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 형성된 현탁물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 농축한 후, 여액 잔사를 THF (1.5 ml/mmol)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각한 THF 중 1.2 eq.의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1 ml/mmol)의 현탁물에 적가하였다. -78 ℃에서 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 밤새 교반을 계속하였다. 형성된 현탁물을 5% 세기 수산화나트륨 수용액 (5 ml/mmol)에 부은 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다.
상기 과정에 따라, 다음 두 화합물을 상응하는 벤조산으로부터 제조하였다:
Figure pct00050

일반 과정 2 : 벤질 알코올로부터 벤질 브로마이드의 제조
방법 2A: 해당 벤질 알코올을 먼저 DMF (2 ml/mmol)에 도입하고, 2 eq.의 사브롬화탄소를 첨가하였다. 2 eq.의 트리페닐포스핀을 30 분에 걸쳐 한번에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물에 부어 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 이어, 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산).
방법 2B: 해당 벤질 알코올을 먼저 디클로로메탄 (2 ml/mmol)에 도입하고, 1.2 eq.의 트리페닐포스핀 디브로마이드를 첨가한 후, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산).
상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00051

일반 과정 3 : 벤질 브로마이드로 에스테르 에놀레이트의 알킬화
아르곤하에서, THF 중 디이소프로필아민의 0.3 M 용액을 -40 ℃로 냉각하고, 1 eq.의 n-부틸리튬 (헥산중의 용액으로서)을 첨가하였다. 30 분 후, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, THF (0.7 M) 중 해당 카르복실산 에스테르 0.8 eq. 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하고, THF (0.6 M) 중 0.75 eq.의 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하면서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (전형적인 이동상 혼합물: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 15:1 → 10:1).
하기 화합물을 일반 과정 3에 따라 제조하였다:
Figure pct00052

일반 과정 4 : 페닐 브로마이드의 N-벤질페닐-아민으로의 부흐발트-하르트빅 (Buchwald-Hartwig) 반응
아르곤 분위기하에서, 1.2 eq.의 소듐 tert-부톡사이드를 톨루엔 (1.5 ml/mmol)에 현탁시키고, 1 eq.의 해당 페닐 브로마이드, 1.2 eq.의 벤질아민, 0.05 eq.의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 0.04 eq.의 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 첨가한 후, 혼합물을 110 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. RT로 냉각 후, 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다 유기상을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 각각 한번씩 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (전형적인 이동상 혼합물: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1).
하기 화합물을 일반 과정 4에 따라 제조하였다:
Figure pct00053
Figure pct00054

일반 과정 5 : N-벤질페닐아민의 페닐아민으로의 수소화
해당 N-벤질페닐아민을 에탄올 및 THF (5 ml/ mmol)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 10% 활성탄상 팔라듐 (35 mg/mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 RT 및 1 바의 수소 분위기에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 에탄올로 세척한 후, 여액을 농축하였다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (전형적인 이동상 혼합물: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1).
하기 화합물을 일반 과정 5에 따라 제조하였다:
Figure pct00055

실시예 22A 및 실시예 23A
tert-부틸 1-(3-아미노-2-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및 tert-부틸 1-(5-아미노-2-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
1.0 g (4.40 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 먼저 10.0 ml의 아세토니트릴에 도입하고, 540 mg (4.40 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 0 ℃에서 한번에 조금씩 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 RT로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 감압하에 농축 후, 잔사를 디클로로메탄에 취하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (이동상: 구배 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 6:1), 상기 얻은 조생성물로부터 tert-부틸 1-(3-아미노-2-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및 tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트로 이루어진 혼합 분획 (약 1:1) 217 mg, 및 또한 출발 물질 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)사이클로프로판카르복실레이트로 약간 오염된 tert-부틸 1-(5-아미노-2-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 995.5 mg을 분리하였다. 정제용 RP-HPLC [칼럼: Sunfire C18 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.50 ml; 온도: 25 ℃; 이동상: 55% 아세토니트릴 / 40% 물 / 5% (물 + 1% TFA); 유량: 35 ml/min; 검출: 210 nm]에 의해 혼합 분획 (217 mg)을 추가로 분리하였다. 이와 같이 하여, 85 mg (이론치의 7.5%)의 tert-부틸 1-(3-아미노-2-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 22A)를 분리할 수 있다. 995.5 mg의 약간 오염된 물질로 출발하여, 677.6 mg (이론치의 59.5%)의 순수한 tert-부틸 1-(5-아미노-2-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 23A)를 정제용 RP-HPLC (이동상: 아세토니트릴/물 구배)로 분리하였다.
실시예 22A
tert-부틸 1-(3-아미노-2-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00056
LC-MS (방법 4): Rt = 1.38 min; m/z = 282 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.67-0.77 (m, 2H), 1.06-1.15 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 2.94 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.95 (t, 1H).
실시예 23A
tert-부틸 1-(5-아미노-2-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00057
LC-MS (방법 5): Rt = 1.17 min; m/z = 282 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.63-0.79 (m, 2H), 1.03-1.16 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 2.86 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.98 (d, 1H).
실시예 24A - 26A
tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트,
tert-부틸 1-(3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및
tert-부틸 1-(3-아미노-4,6-디클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
129 mg (0.486 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 1.3 ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 71.4 mg (0.535 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 RT에서 한번에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하고, 1.5 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 취하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 이렇게 얻은 조생성물을 정제용 RP-HPLC (이동상: 아세토니트릴 / 물)에 의해 그의 성분들로 부분적으로 분리하였다. tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및 tert-부틸 1-(3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (각각 실시예 24A 및 실시예 25A)의 혼합물 (약 1.5:1) 37 mg (이론치의 25%) 및 tert-부틸 1-(3-아미노-4,6-디클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 26A) 34 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
실시예 24A 및 실시예 25A
tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및
tert-부틸 1-(3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (약 1.5:1 혼합물)
Figure pct00058
LC-MS (방법 4): Rt = 1.43 min; m/z = 282 (M+H)+ 및 Rt = 1.45 min; m/z = 282 (M+H)+ (비 약 1:1.5).
tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 24A):
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.74-0.82 (m, 2H), 1.05-1.11 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 2.82 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.53 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H).
tert-부틸 1-(3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 25A):
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.36-0.46 (m, 2H), 0.95-1.01 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 3.19 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H).
실시예 26A
tert-부틸 1-(3-아미노-4,6-디클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00059
LC-MS (방법 4): Rt = 1.57 min; m/z = 278/280.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.41-0.49 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 3.17 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.22 (d, 1H).
실시예 27A
tert-부틸 1-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00060
2.0 g (7.54 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 20.0 ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 1.06 g (7.92 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 RT에서 여러번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 80 분동안 교반한 후, 45 ℃에서 8 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 취하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 30:1) 상기 수득한 조생성물로부터 1.41 g (이론치의 62.3%)의 표제 화합물을 분리하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.23 min; m/z = 244.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.72-0.79 (m, 2H), 1.09-1.15 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 2.84 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.09 (d, 1H).
실시예 28A
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-클로로벤젠
Figure pct00061
단계 1:
199.0 g (0.845 mol)의 3-브로모-4-클로로벤조산을 2.5 l의 THF에 용해시키고, 혼합물을 -10 ℃로 냉각한 후, THF 중 보란 1 M 용액 1.69 l (1.69 mol)를 이 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 밤새 가온하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 물 첨가후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 206 g의 (3-브로모-4-클로로페닐)메탄올 조생성물로 얻고 추가 정제없이 반응시켰다.
단계 2:
260 g (여러 배치의 조생성물, 약 1.05 mol)의 (3-브로모-4-클로로페닐)메탄올을 2.86 l의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 -5 ℃로 냉각한 후, 127.1 g (44.6 ml, 459.6 mmol)의 삼브롬화인을 천천히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 -5 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물로서, 280.5 g (이론치의 약 84%)의 2-브로모-4-(브로모메틸)-1-클로로벤젠을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 5.36 min; m/z = 281/283/285 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 4.71 (s, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
실시예 29A
tert-부틸 1-(3-브로모-4-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00062
아르곤하에서, 140.2 ml (1.0 mol)의 디이소프로필아민을 1200 ml의 건조 THF에 용해시키고, 혼합물을 -30 ℃로 냉각하였다. 400 ml (1.0 mol)의 n-부틸리튬 용액 (헥산중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 가온한 다음에, -70 ℃로 냉각하였다. 750 ml THF 중 94.8 g (0.667 mol)의 tert-부틸사이클로프로판카르복실레이트의 용액을 반응 용액에 첨가하는데, 첨가동안 온도를 -60 ℃ 아래로 유지하였다. -60 ℃에서 4 시간동안 교반한 후, 550 ml THF 중 208.6 g (0.733 mol)의 2-브로모-4-(브로모메틸)-1-클로로벤젠의 용액을 첨가하고, 첨가동안 다시 한번 온도를 -60 ℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT로 서서히 가온하고, 포화 염화암모늄 수용액을 주의하여 첨가하였다. 상 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/디클로로메탄 4:1). 95.5 g (이론치의 41.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 6.54 min; m/z = 288/290 (M-C4H8)+.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.65 min; m/z = 288/290 (M-C4H8)+.
실시예 30A
tert-부틸 1-[3-(벤질아미노)-4-클로로벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00063
아르곤하에서, 95.0 g (274.8 mmol)의 tert-부틸 1-(3-브로모-4-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트, 36.0 ml (330.0 mmol)의 벤질아민, 12.58 g (13.7 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 31.69 g (329.8 mmol)의 소듐 tert-부톡사이드 및 6.85 g (5.29 mmol)의 (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 633 ml의 건조 톨루엔에 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 3.0 시간동안 교반한 후 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 잔사를 톨루엔 및 에틸 아세테이트로 철저히 세척하였다. 여액을 모아 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1). 50.0 g의 표제 화합물 (이론치의 48.9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.48 min; m/z = 372 (M+H)+.
실시예 31A
tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00064
50.0 g (134.4 mmol)의 tert-부틸 1-[3-(벤질아미노)-4-클로로벤질]사이클로프로판카르복실레이트를 1.5 l의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.43 g (1.34 mmol)의 팔라듐 (탄소상 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 수소 분위기하에 대기압에서 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 여액을 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1). 수득한 생성물을 메탄올/물 혼합물 (70:30)을 사용하여 연마하고, 고체를 분리하였다. 24.3 g (이론치의 64.1%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.22 min; m/z = 282 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.74-0.82 (m, 2H), 1.02-1.09 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 2.69 (s, 2H), 5.21 (br. s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
실시예 32A
5-(4-클로로-3-니트로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure pct00065
200 ml의 디클로로메탄, 7.87 g (54.6 mmol)의 멜드럼 산 (Meldrum's acid) 및 9.70 g (79.4 mmol)의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 10.0 g (49.6 mmol)의 4-클로로-3-니트로벤조산에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 100 ml 디클로로메탄중 8.9 ml (57.1 mmol)의 N,N'-디이소프로필카르보디이미드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 밤새 교반하고, 침전된 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 황산수소칼륨 용액으로 3회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하여 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 약 200 ml의 부피가 될 때까지 농축하였다. 0 ℃로 냉각 후, 먼저 33.5 ml의 아세트산 및 이어, 한번에 조금씩 4.69 g (124 mmol)의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 밤새 교반하고, 300 ml의 물을 첨가하였다. 10 분동안 격렬히 교반한 후, 유기상을 분리하여 300 ml의 물 및 200 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 연마하고, 침전된 고체를 흡인여과한 후, 분리하였다. 모액을 감압하에 농축하고, 잔사를 다시 한번 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 연마한 뒤, 침전된 고체를 또 다시 분리하였다. 이 과정을 한번 더 반복하였다. 모든 고체 배치를 합하여 고진공하에 건조시켰다. 총 11.15 g의 표적 생성물 (이론치의 약 70%, 여전히 잔류 1,3-디이소프로필우레아로 오염)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.71 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 3.80 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H).
실시예 33A
tert-부틸 2-(4-클로로-3-니트로벤질)아크릴레이트
Figure pct00066
11.1 g의 5-(4-클로로-3-니트로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (잔류 1,3-디이소프로필우레아로 오염)을 40 ml의 THF 및 40 ml (31 g)의 tert-부탄올에 용해시키고, 16.4 g (88.5 mmol)의 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오다이드를 첨가하였다. 생성된 현탁물을 70 ℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각 후, 물에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:1 → 50:1). 8.22 g의 표적 생성물 (이론치의 약 78%이)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 6.44 min; m/z = 224 (M-C3H5O2)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.90 (d, 1H).
실시예 34A
(+/-)-tert-부틸 1-(4-클로로-3-니트로벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00067
79.5 ml 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중 8.22 g (27.6 mmol)의 tert-부틸 2-(4-클로로-3-니트로벤질)아크릴레이트의 용액을 140 ℃로 가열하고, 4.2 g (27.6 mmol)의 소듐 클로로(디플루오로)아세테이트를 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 160 ℃로 가열하고, 이 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 4.2 g의 소듐 클로로(디플루오로)아세테이트를 추가하였다. 160 ℃에서 1 시간 후, 4.2 g의 소듐 클로로(디플루오로)아세테이트를 추가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 고진공하에 제거하였다. 얻은 조생성물로부터 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 표적 생성물을 분리하였다 (이동상: 사이클로헥산/디클로로메탄 20:1 → 3:1). 이와 같이 하여, 1.50 g의 표제 화합물 (이론치의 9.6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.27 min; m/z = 365 (M+H2O)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 9H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
실시예 35A
(+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00068
1.60 g (4.60 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-(4-클로로-3-니트로벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실레이트를 20 ml의 디옥산에 용해시키고, 4.36 g (23.0 mmol)의 염화주석(II) 및 수적의 1 N 염산을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. RT로 냉각 후, 10 ml의 10% 세기 불화칼륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 → 10:1). 1.16 g의 표적 생성물 (이론치의 79.3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.54 min; m/z = 318 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.79-1.98 (m, 1H), 2.01-2.22 (m, 1H), 2.53 (d, 1H, 불명료), 3.19 (d, 1H), 5.19-5.34 (m, 2H), 6.19-6.43 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.09 (d, 1H).
실시예 36A
tert-부틸 사이클로부탄카르복실레이트
Figure pct00069
아르곤하에서, 99 ㎕ (0.78 mmol)의 삼불화붕소/디에틸 에테르 복합물을 100 ml THF 중의 5.2 g (52.3 mmol)의 사이클로부탄카르복실산에 첨가하였다. 한번에 조금씩, 13.7 g (62.75 mmol)의 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어 5 g의 중탄산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 여과 후, 용액을 감압하에 농축건고하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 5.2 g (이론치의 64%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 2.08 min; m/z = 101 (M-C4H7)+.
실시예 37A
tert-부틸 사이클로펜틸아세테이트
Figure pct00070
136 ml의 THF 중 포타슘 tert-부톡사이드 1 M 용액 (136 mmol)을 0 ℃로 냉각하고, 21.0 g (143.2 mmol)의 사이클로펜틸아세트산 클로라이드를 적가하였다. 적가를 마친 후, 현탁물을 RT로 가온하고, 밤새 교반한 다음, 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 쿠젤로어 증류(1.6 mbar / 160-180 ℃)에 의해 잔사로부터 목적 생성물을 분리하였다. 17.58 g의 표적 화합물 (이론치의 66.6%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.02-1.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.42-1.63 (m, 4H), 1.66-1.81 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 2H).
실시예 38A
메틸 4-시아노페닐아세테이트
Figure pct00071
5.1 g (56.7 mmol)의 시안화구리(I)를 44 ml NMP 중 10 g (43.7 mmol)의 메틸 4-브로모페닐아세테이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐에서 200 ℃로 60 분동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1). 4.65 g (이론치의 61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 5.13 min; m/z = 175 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.24-3.35 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
실시예 39A
메틸 [4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00072
6.0 g (29.4 mmol)의 [4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산을 67.1 ml의 톨루엔 및 46.2 ml의 메탄올에 용해시키고, 26.5 ml (52.9 mmol)의 디에틸 에테르중 트리메틸실릴디아조메탄 2 M 용액을 냉각하면서 적가하였다. 적가를 마친 후, 냉각장치를 제거하고, 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반한 다음, 2.0 ml의 아세트산을 가하여 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 분해하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 80:1). 4.33 g의 표적 화합물 (이론치의 67.6%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 3.23 min; m/z = 218 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
하기 두 화합물을 동일한 방식으로 수득하였다:
실시예 40A
메틸 [3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00073
1.80 g (8.10 mmol)의 [3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 1.58 g의 표적 화합물 (이론치의 82.6%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 3.31 min; m/z = 236 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 3.65 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (t, 1H).
실시예 41A
메틸 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세테이트
Figure pct00074
1.80 g (8.18 mmol)의 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 1.09 g의 표적 화합물 (5이론치의 6.7%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 3.21 min; m/z = 234 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 3.62 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H).
실시예 42A
1-브로모-4-(2-브로모-1-플루오로에틸)벤젠
Figure pct00075
5.0 g (27.31 mmol)의 4-브로모스티렌을 40 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 13.21 g (81.94 mmol)의 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드를 첨가하였다. 이어, 5.83 g (32.78 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 세번에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 유기상을 1 N 염산, 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 펜탄). 4.14 g (이론치의 53.8%)의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.94 min; m/z = 277/281/283 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 3.75-4.04 (m, 2H), 5.84 (dt, 1H), 7.31-7.51 (m, 2H), 7.55-7.78 (m, 2H).
실시예 43A
1-브로모-4-(1-플루오로비닐)벤젠
Figure pct00076
796 mg (7.09 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드를 0 ℃로 냉각한 10 ml 펜탄중 1.0 g (3.55 mmol)의 1-브로모-4-(2-브로모-1-플루오로에틸)벤젠의 용액에 여러번 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, RT에서 1 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 주의하여 농축하였다. 0.61 g (이론치의 85.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 3.14 min; m/z = 200/202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 5.10 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H).
실시예 44A
tert-부틸 사이클로펜틸(4-메틸페닐)아세테이트
Figure pct00077
아르곤하에서, 19.58 g (174.5 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드를 먼저 250 ml의 DMF에 도입하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 뒤, 50 ml의 DMF에 용해시킨 30 g (145.4 mmol)의 tert-부틸 (4-메틸페닐)아세테이트를 첨가하였다. 이어, 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 18.95 ml (174.5 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드를 천천히 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 200 ml의 물 및 200 ml의 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 36.15 g (132.7 mmol, 이론치의 91%)의 무색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.19 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.12 (1H, d), 2.45-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.89-1.71 (1H, m), 1.67-1.45 (3H, m), 1.44-1.15 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.02-0.84 (1H, m).
MS (DCI): m/z = 292 (M+NH4)+
GC-MS (방법 1): Rt = 5.89 min; m/z = 218 (M+H-C4H9)+.
실시예 45A
tert-부틸 [4-(브로모메틸)페닐](사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00078
10 ml 사염화탄소중의 10 g (36.44 mmol)의 tert-부틸 사이클로펜틸(4-메틸페닐)아세테이트, 6.811 g (38.26 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 299 mg (1.82 mmol)의 2,2'-아조비스-(2-메틸프로판니트릴)을 환류하에 2 시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 형성된 숙신이미드를 여과하고, 필터 잔사를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 모아 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 9.9 g (28.04 mmol, 이론치의 77%)의 누르스름한 고체를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.39 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.68 (2H, s), 3.21 (1H, d), 2.45-2.31 (1H, m), 1.89-1.74 (1H, m), 1.69-1.45 (3H, m), 1.44-1.16 (3H, m), 1.35 (9H, s), 1.02-0.88 (1H, m).
MS (DCI): m/z = 370/372 (M+NH4)+.
실시예 46A
(+/-)-에틸 (4-브로모페닐)(사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00079
아르곤 분위기하에서, 5.54 g (49.4 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드를 100 ml의 DMF에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 20 ml의 DMF에 용해시킨 10 g (41.1 mmol)의 에틸 4-브로모페닐아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 5.29 ml (49.4 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드를 적가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 물 (1 l)에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 12.41 g (이론치의 97%)의 표제 화합물을 누르스름한 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.44 min; m/z = 311/313 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89-1.04 (m, 1H), 1.05-1.69 (m, 9H), 1.72-1.86 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.92-4.17 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 2H).
실시예 47A
(+/-)메틸 (4-시아노페닐)(사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00080
아르곤 분위기하에서, 2.56 g (22.8 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드를 20 ml의 DMF에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 2 g (11.4 mmol)의 메틸 4-시아노페닐아세테이트를 적가하였다. 적가를 마친 후, 1.47 ml (13.7 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반한 다음, RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 15 분 더 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1). 1.29 g (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.19 min; m/z = 244 (M+H)+.
실시예 48A
(+/-)-에틸 (4-니트로페닐)(사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00081
아르곤하에서, 644 mg (5.7 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드를 10 ml의 DMF에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 이어, 2 ml의 DMF에 용해시킨 1000 mg (4.8 mmol)의 에틸 4-니트로페닐아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 855 mg (5.7 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간동안 가열한 뒤, 냉각하고, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 10:1). 716 mg (이론치의 51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.32 min; m/z = 278 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91-1.05 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 1.19-1.70 (m, 6H), 1.74-1.89 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.96-4.18 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
실시예 49A
tert-부틸 [4-(아세톡시메틸)페닐](사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00082
16.3 g (84.9 mmol)의 세슘 아세테이트를 먼저 80 ml의 DMF에 도입하고, 20.0 g (약 75% 순수, 약 42.5 mmol)의 tert-부틸 [4-(브로모메틸)페닐](사이클로펜틸)아세테이트를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간동안 격렬하게 교반하고, 냉각 후, 100 ml의 에틸 아세테이트에 첨가하였다. 유기상을 80 ml의 물 및 80 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1 → 10:1) 11.72 g의 표적 화합물 (이론치의 76.4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.42 min; m/z = 350 (M+H2O)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.82-1.02 (m, 1H), 1.15-1.31 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.47-1.69 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, 4H).
실시예 50A
메틸 (4-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00083
65 ml abs. DMF 중 3.65 g (32.5 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드의 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 약 2 ml abs. DMF 중 5.0 g (27.08 mmol)의 메틸 4-클로로페닐아세테이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 4.84 g (32.5 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 뒤, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:1). 6.28 g의 표적 화합물 (이론치의 91.8%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 6.07 min; m/z = 193 (M-C2H3O2)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.96-1.04 (m, 1H), 1.08-1.37 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.49-1.70 (m, 3H), 1.79 (dtd, 1H), 2.33-2.50 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 7.29-7.46 (m, 4H).
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 51A
메틸 사이클로펜틸[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00084
4.3 g (19.7 mmol)의 메틸 [4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 및 3.53 g (23.7 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드로부터 4.98 g의 표적 화합물 (이론치의 88.2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.57 min; m/z = 287 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.90-1.04 (m, 1H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.49-1.70 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 2H).
실시예 52A
메틸 사이클로펜틸(3,4-디클로로페닐)아세테이트
Figure pct00085
1.5 g (6.85 mmol)의 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 및 1.22 g (8.22 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드로부터 0.70 g의 표적 화합물 (이론치의 35.6%)을 수득하였다.
MS (DCI): m/z = 304 (M+NH4)+ .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.86-1.08 (m, 1H), 1.12-1.26 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.49-1.68 (m, 3H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H).
실시예 53A
메틸 (4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00086
6.5 g (32.1 mmol)의 메틸 (4-클로로-2-플루오로페닐)아세테이트 및 5.74 g (38.5 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드로부터 7.55 g의 표적 화합물 (이론치의 86.9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.07 min; m/z = 271 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.88-1.01 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.34-1.64 (m, 5H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.69 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H).
실시예 54A
에틸 사이클로펜틸(2,4-디클로로페닐)아세테이트
Figure pct00087
1.5 g (6.43 mmol)의 에틸 (2,4-디클로로페닐)아세테이트 및 1.15 g (7.72 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드로부터 1.60 g의 표적 화합물 (이론치의 82.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.52 min; m/z = 191.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.86-1.01 (m, 1H), 1.13 (t, 3H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.49-1.70 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.63 (d, 1H).
실시예 55A
메틸 사이클로펜틸[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트
Figure pct00088
1.50 g (6.35 mmol)의 메틸 [3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 및 1.14 g (7.62 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드로부터 1.78 g의 표적 화합물 (이론치의 92.1%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.93-1.06 (m, 1H), 1.19-1.35 (m, 2H), 1.38-1.67 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.76 (t, 1H).
실시예 56A
메틸 사이클로펜틸[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세테이트
Figure pct00089
1.0 g (4.27 mmol)의 메틸 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세테이트 및 0.76 g (5.12 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드로부터 1.09 g의 표적 화합물 (이론치의 71.4%)을 수득하였다.
MS (DCI): m/z = 320 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.93-1.02 (m, 1H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.48-1.68 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H).
실시예 57A
(+/-)-tert-부틸 사이클로펜틸(4-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00090
아르곤하에서, 5 ml abs. 톨루엔중 2.0 g (10.85 mmol)의 tert-부틸 사이클로펜틸아세테이트의 용액을 -10 ℃로 냉각시킨 16.3 ml의 톨루엔중 리튬 헥사메틸디실라지드 (16.3 mmol) 1 M 용액에 적가하였다. -10 ℃에서 10 분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 RT로 가온하였다. 이 반응 혼합물에 10 ml abs. 톨루엔중 2.47 g (14.1 mmol)의 1-브로모-4-플루오로벤젠, 73.1 mg (0.326 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 269 mg (0.684 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 혼합물을 첨가하였다. RT에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각 후, 침전된 염을 흡인여과하고, 잔사를 톨루엔으로 세척한 후, 여액을 모아 감압하에 농축하였다. 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 먼저 사이클로헥산, 이어 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 2.0 g의 표제 화합물 (이론치의 61.6%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.89-1.02 (m, 1H), 1.19-1.30 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.46-1.66 (m, 4H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H).
실시예 58A
에틸 2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (라세미 부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00091
아르곤하에서, 2 ml abs. 톨루엔중 1.29 g (7.02 mmol)의 (+/-)-에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트의 용액을 8.1 ml의 -10 ℃로 냉각시킨 톨루엔중 리튬 헥사메틸디실라지드의 1 M 용액 (8.1 mmol)에 적가하였다. -10 ℃에서 10 분 후, 이 반응 혼합물에 5 ml abs. 톨루엔중 1.0 g (5.4 mmol)의 1-브로모-4-에틸벤젠, 36.4 mg (0.16 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 134 mg (0.34 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 혼합물을 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 RT로 가온하고, 먼저 RT에서 1 시간동안 교반한 후, 80 ℃에서 3 시간 더 교반하였다. RT로 냉각 후, 침전된 염을 흡인여과하고, 잔사를 톨루엔으로 세척한 후, 여액을 모아 감압하에 농축하였다. 1.26 g의 조생성물 (이론치의 80.9%)을 얻고 그대로 반응시켰다.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.51 min 및 4.53 min; 각 경우 m/z = 288 (M)+ (부분입체이성체 비 약 1:2.3).
실시예 59A
(1R,2S,5R)-5-메틸 2-(프로판-2-일)사이클로헥실-(4-메틸페닐)아세테이트
Figure pct00092
303.7 g (2022.46 mmol)의 (4-메틸페닐)아세트산 및 301 g (1926.2 mmol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸 2-(프로판-2-일)사이클로헥산올을 먼저 933 ml의 톨루엔에 도입하고, 2.5 ml (38.5 mmol)의 메탄설폰산을 첨가한 후, 혼합물을 수분리기상에서 밤새 환류하에 교반하였다. 이어, 반응 용액을 냉각시키고, 30 ml 45% 세기 수산화나트륨 수용액 및 400 ml 물의 혼합물을 첨가하였다. 30 분 후, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 회전증발기상에서 농축하였다. 569.5 g의 표적 생성물 (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.12 (s, 4H), 4.56 (td, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.50 (br. s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.84 (d, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.32 (t, 1H), 1.10-0.89 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.65 (d, 3H).
실시예 60A
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 (2S)사이클로펜틸(4-메틸페닐)아세테이트
Figure pct00093
아르곤하에서, 442.73 g (3945.5 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드를 -10 ℃에서 먼저 1230 ml의 DMF에 도입하고, 569 g (1972.7 mmol)의 (1R,2S,5R)-5-메틸 2-(프로판-2-일)사이클로헥실-(4-메틸페닐)아세테이트를 한번에 조금씩 첨가하였다. 352.81 g (2367.8 mmol)의 사이클로펜틸 브로마이드를 적가하였는데, 적가동안 온도를 -5 ℃ 내지 -10 ℃ 사이로 유지하였다 . -10 ℃에서 90 분동안 교반한 후, 1.6 l의 물을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 15 분동안 교반하였다. 1.2 l의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하 15 분 더 교반한 뒤, 상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 회전증발기상에서 농축하였다. 조생성물을 50 ℃에서 2 l의 메탄올에서 재결정화하였다. 423.0 g의 표적 생성물 (이론치의 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.55 (td, 1H), 3.26 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.68-1.24 (m, 11H), 1.23-1.13 (m, 1H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 8H), 0.66 (d, 3H).
실시예 61A
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 (2S)-[4-(브로모메틸)페닐](사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00094
미국 특허 5,714,494호에 따라서 (1R,2S,5R)-2-이소-프로필-5-메틸사이클로헥실 (2S)사이클로펜틸(4-메틸페닐)아세테이트를 비등 사염화탄소중 2,2'-아조비스-(2-메틸프로판니트릴) (AIBN)의 존재하에서 N-브로모숙신이미드 (NBS)로 브롬화하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
GC-MS (방법 1): Rt = 9.15 min; 무 이온화.
LC-MS (방법 2): Rt = 3.54 min; 무 이온화.
MS (DCI): m/z = 452/454 (M+NH4)+.
실시예 62A
(-)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 (2S)사이클로펜틸(4-에틸페닐)아세테이트
Figure pct00095
디에틸 에테르 (23.0 mmol) 중 14.4 ml의 메틸리튬 1.6 M 용액을 0 ℃로 냉각하고, 2.30 g (12.06 mmol)의 건조 요오드화구리(I)를 첨가하였다. 오렌지-황색 현탁액을 -78 ℃로 냉각하고, 12.5 ml abs. THF 중 5.0 g (11.48 mmol)의 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 (2S)-[4-(브로모메틸)페닐](사이클로펜틸)아세테이트의 용액을 적가하였다. 적가를 마친 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 서서히 가온한 후, 먼저 0 ℃에서 3 시간동안 교반하고, 이어 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 200 ml의 25% 세기 암모니아 수용액 및 10 g의 암모늄 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 10 분동안 격렬하게 교반하고, 밤새 교반없이 정치시켰다. 상 분리 후, 수성상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/디클로로메탄 10:1 → 5:1). 3.33 g의 표적 화합물 (이론치의 78.2%)을 수득하였다.
MS (DCI): m/z = 388 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.60-0.68 (m, 3H), 0.78-0.87 (m, 8H), 0.93-1.05 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.16-1.22 (m, 1H), 1.27-1.47 (m, 4H), 1.48-1.69 (m, 6H), 1.70-1.83 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 3.29 (d, 1H), 4.55 (td, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H).
[a]D 20 = -37.5o, c = 0.51, 클로로포름.
실시예 63A
1-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)벤젠
Figure pct00096
아르곤하에서, 3.0 g (15.07 mmol)의 1-(4-브로모페닐)에타논을 먼저 30 ml의 디클로로메탄에 도입하고, 15.9 ml (120.57 mmol)의 [에틸(트리플루오로-λ4-설파닐)아미노]에탄 (DAST)을 천천히 첨가하였다. 이어, 반응 용액을 50 ℃ 까지 서서히 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 끝나면, 반응 용액을 천천히 빙수에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/디클로로메탄 4:1). 2.56 g (11.58 mmol, 이론치의 77%)의 표제 화합물을 누르스름한 액체로 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 2.84 min; m/z = 220/222 (M)+.
실시예 64A
(+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트
Figure pct00097
실온에서, 133 ml (1.82 mol)의 티오닐 클로라이드를 580 ml 에탄올중 287 g (1.65 mol)의 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산 [A. Gerlach and U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS Acc.-No. 142:179196]에 천천히 첨가하였다. 이어, 반응 용액을 80 ℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 250 ml의 물을 천천히 첨가한 뒤, 혼합물을 각각 150 ml의 tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 30 ℃ 및 300 mbar의 압력에서 제거하였다. 이어, 조생성물을 100 mbar 및 65 ℃의 헤드 온도에서 증류하였다. 225.8 g (113 mol, 이론치의 74%)의 표제 화합을 무색 액체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.10 (2H, q), 2.88-2.72 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 2.46-2.36 (1H, m), 1.19 (3H, t), 1.11 (3H, d).
GC-MS (방법 1): Rt = 1.19 min; m/z = 184 (M)+.
[a]D 20 = +16.1o, c = 0.41, 메탄올.
실시예 65A
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00098
아르곤하에서, 196.9 mg (0.88 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 724.8 mg (1.84 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐을 먼저 50 ml의 무수 톨루엔에 도입하였다. 43.8 ml (43.8 mmol)의 THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 천천히 첨가한 후, 반응 용액을 RT에서 10 분동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 -10 ℃로 냉각하고, 7 g (38.0 mmol)의 (+/-)-에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 -10 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 50 ml의 톨루엔에 용해시킨 5 g (29.2 mmol)의 4-브로모톨루엔을 적가하고, 반응 용액을 먼저 RT로 가온한 후, 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 2 시간동안 교반한 후, RT로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 반응이 끝나면 (TLC로 조사; 이동상 사이클로헥산/ 디클로로메탄 2:1), 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 반복 세척한 다음, 여액을 합해 감압하에 농축하였다. 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/디클로로메탄 4:1 - 3:1). 3.91 g (14.3 mmol, 이론치의 48.8%)의 표제 화합을 무색 액체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d).
GC-MS (방법 1): Rt = 4.20 min; m/z = 275 (M+H)+ (부분입체이성체 1); Rt = 4.23 min; m/z = 275 (M+H)+ (부분입체이성체 2).
실시예 66A
에틸 (3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00099
용액 A의 제조: 아르곤하에서, 163.9 ml의 톨루엔중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 -10 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각하고 (아세톤/드라이아이스를 사용하여 냉각), 150 ml의 톨루엔에 용해시킨 20 g (108.6 mmol)의 (+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 천천히 첨가하였는데, 첨가동안 온도가 -10 ℃를 넘지 않게 주의하였다. 이어, 용액을 -10 ℃ 이하에서 10 분 교반하였다.
용액 B의 제조: 아르곤하에서, 27.03 g (141.2 mmol)의 1-브로모-4-클로로벤젠을 RT에서 100 ml의 톨루엔에 용해시키고, 731 mg (3.26 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 2.693 g (6.84 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐을 첨가하였다. 용액을 RT에서 10 분동안 교반하였다.
먼저, 용액 A에서 냉각조를 제거하였다. 이어서 용액 B를 여전히 냉각 상태인 용액 A에 천천히 적가하였다. 합해진 용액을 RT로 서서히 가온하고, 이 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 80 ℃ (내부 온도)로 가온하고, 이 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 RT로 서서히 냉각하고, 12 시간동안 교반하였다. 마지막으로 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하고, 잔사를 톨루엔으로 반복 세척한 후, 여액을 합해 감압하에 농축하였다. 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 (이동상: 사이클로헥산/디클로로메탄 4:1). 27.4 g (92.98 mmol, 이론치의 86%)의 표제 화합물을 3:1 부분입체이성체 비의 황색 오일로 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.45 min; m/z = 294 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 4.48 min; m/z = 294 (M)+ (부분입체이성체 2).
하기 화합물을 합성 실시예 65A 및 66A와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105

실시예 78A
에틸 (3R)-2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00106
24.4 ml (24.4 mmol)의 톨루엔중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 -10 ℃로 냉각하고, 15 ml abs. 톨루엔중 3.0 g (16.29 mmol)의 (+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 10 분동안 교반하였다. -10 ℃에서, 미리 제조한 20 ml abs. 톨루엔중 3.92 g (21.18 mmol)의 1-브로모-4-에틸벤젠, 110 mg (0.49 mmol)의 팔라듐(II)아세테이트 및 404 mg (1.03 mmol)의 2'-디사이클로헥실-포스피노-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 용액을 적가하였다. 이어, 생성된 반응 혼합물을 먼저 RT에서 1 시간동안 교반한 후, 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 취한 뒤, 물에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 모아진 유기상을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 (이동상: 먼저 사이클로헥산, 이어 사이클로헥산/에틸 아세테이트 200:1 - 50:1로 구배) 3.051 g의 표제 화합물 (이론치의 64.9%, 부분입체이성체 비 약 3:1)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.52 min; m/z = 289 (M+H)+ (주요 부분입체이성체); Rt = 1.54 min; m/z = 289 (M+H)+ (주요 부분입체이성체).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H).
유사한 방식으로 (+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 및 적절한 페닐 브로마이드로부터 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 79A
에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00107
GC-MS (방법 1): Rt = 3.63 min; m/z = 278 (M)+ (주요 부분입체이성체); Rt = 3.66 min; m/z = 278 (M)+ (주요 부분입체이성체).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.01-4.14 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H).
실시예 80A
에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-비닐페닐)부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00108
GC-MS (방법 1): Rt = 4.64 min 및 4.66 min; 각 경우 m/z = 286 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H).
실시예 81A
에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-2-[4-(1-플루오로비닐)페닐]-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00109
GC-MS (방법 1): Rt = 4.60 min 및 4.63 min; 각 경우 m/z = 304 (M)+.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.29 min 및 1.30 min; 각 경우 m/z = 279.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.97 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 2H).
실시예 82A
에틸 (3R)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00110
GC-MS (방법 1): Rt = 4.33 min 및 4.36 min; 각 경우 m/z = 312 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.08-1.19 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 2H).
실시예 83A
에틸 (3R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00111
GC-MS (방법 1): Rt = 4.21 min; m/z = 312 (M)+.
실시예 84A
에틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트
Figure pct00112
36 ml 트리클로로메탄중의 2.25 g (8.2 mmol)의 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노에이트, 1.53 g (8.6 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 67 mg (0.41 mmol)의 2,2'-아조비스-(2-메틸프로판니트릴)을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 숙신이미드를 여과하고, 필터 잔사를 디클로로메탄으로 세척한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1). 2.667 g (7.5 mmol, 이론치의 92%)의 누르스름한 오일을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 5.72 min; m/z = 373 (M-Br)+ (부분입체이성체 1); Rt = 5.74 min; m/z = 373 (M-Br)+ (부분입체이성체 2).
실시예 85A
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]부타노에이트
Figure pct00113
529 mg (2.78 mmol)의 요오드화구리(I) 및 4 g (20.82 mmol)의 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트를 40 ml 1-메틸피롤리딘-2-온중의 3.77 g (10.67 mmol)의 에틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 끝나면, 반응 용액을 100 ml의 빙수에 천천히 부었다. 얻은 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/디클로로메탄 4:1). 1.48 g (4.32 mmol, 이론치의 41%)의 표제 화합물을 누르스름한 오일로 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.06 min; m/z = 342 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 4.09 min; m/z = 342 (M)+ (부분입체이성체 2).
MS (DCI): m/z = 360 (M+NH4)+.
실시예 86A
메틸 (4-클로로페닐)(3-옥소사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00114
아르곤하에서, 14.8 ml (105.6 mmol)의 디이소프로필아민을 먼저 150 ml THF에 도입하고, 혼합물을 -30 ℃로 냉각한 후, 42.3 ml (105.75 mmol)의 헥산중 n-부틸리튬 2.5 M 용액을 천천히 첨가하였다. 이어, 반응 용액을 -20 ℃로 가온하고, 90 ml THF에 용해시킨 15 g (81.25 mmol)의 메틸 (4-클로로페닐)아세테이트를 천천히 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 60 ml THF에 용해시킨 7.2 ml (86.1 mmol)의 2-사이클로펜텐-1-온을 천천히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 용액을 이 온도에서 1 시간동안 교반하였다. TLC (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1) 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 취하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 15.65 g (58.67 mmol, 이론치의 72%)의 표제 화합물을 누르스름한 오일로 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 7.02 min; m/z = 266 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 7.04 min; m/z = 266 (M)+ (부분입체이성체 2).
MS (DCI): m/z = 284 (M+NH4)+.
실시예 87A
메틸 (4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00115
아르곤하에서, 200 ml의 톨루엔으로 희석시킨 82.5 ml (82.14 mmol)의 THF 중 1,1'-[(트리플루오로-λ4-설파닐)-이미노]비스-(2-메톡시에탄) (Desoxofluor)의 50% 세기 용액을 먼저 채우고, 5 ℃로 냉각한 후, 744 ㎕ (5.87 mmol)의 삼불화붕소/디에틸 에테르 복합물 1 M 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 200 ml의 톨루엔에 용해시킨 15.65 g (58.67 mmol)의 메틸 (4-클로로페닐)(3-옥소사이클로펜틸)아세테이트를 천천히 첨가하고, 반응 용액을 55 ℃로 가온한 뒤, 이 온도에서 60 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 100 ml의 톨루엔 및 100 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:1). 13.24 g (45.86 mmol, 이론치의 78%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+.
GC-MS (방법 1): Rt = 5.83 min; m/z = 288 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 5.86 min; m/z = 288 (M)+ (부분입체이성체 2).
실시예 88A
(+/-)-에틸 (2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00116
RT에서, 17.0 g (99.88 mmol)의 (+/-)-에틸 2-옥소사이클로펜틸아세테이트를 150 ml abs. 디클로로메탄중 52.8 ml (399.5 mmol)의 디에틸아미노삼불화황 (DAST)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 13.2 ml (99.88 mmol)의 디에틸아미노삼불화황 (DAST)을 추가하고, 혼합물을 환류하에 36 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 주의하여 첨가한 후, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액, 1 N 염산으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 암갈색 잔사를 칼럼 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (이동상: 펜탄/디클로로-메탄 10:1 → 1:1) 생성물을 분리하였다. 7.52 g (이론치의 39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 2.88 min; m/z = 172.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.18 (t, 3H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.92-2.20 (m, 3H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.43-2.60 (m, 2H), 4.07 (q, 2H).
실시예 89A
(+/-)-에틸 (4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세테이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00117
22.6 ml (22.6 mmol)의 톨루엔중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 -20 ℃로 냉각하고, 20 ml abs. 톨루엔중 2.90 g (15.09 mmol)의 (+/-)-에틸 (2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세테이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 냉각 장치 제거 후, 미리 제조한 20 ml abs. 톨루엔중 3.75 g (19.61 mmol)의 4-브로모클로로벤젠, 110 mg (0.49 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 374 mg (0.95 mmol)의 2'-디사이클로헥실포스피노-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 먼저 RT에서 1 시간동안 교반한 후, 90 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1), 2.70 g의 표제 화합물 (이론치의 59.1%, 부분입체이성체 비 약 1:4.3)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 6.09 min 및 6.20 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.01-1.27 (m, 3H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.51-1.75 (m, 3H), 1.94-2.23 (m, 3H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 2H), 7.29-7.53 (m, 4H).
실시예 90A
(+/-)-(4-브로모페닐)(사이클로펜틸)아세트산
Figure pct00118
386 ml (964 mmol)의 10% 세기 수산화나트륨 수용액을 655 ml 메탄올중 30 g (96.4 mmol)의 (+/-)-에틸 (4-브로모페닐)(사이클로펜틸)아세테이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 2 l의 물에서 교반한 후, 묽은 염산을 가해 pH 1-2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 27.2 g (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.34 min; m/z = 283/285 (M+H)+.
실시예 91A
(+/-)-(4-시아노페닐)(사이클로펜틸)아세트산
Figure pct00119
316.5 mg (7.9 mmol)의 수산화나트륨을 1.7 ml THF/메탄올 (1:1) 중 192.5 mg (0.79 mmol)의 (+/-)메틸 (4-시아노페닐)(사이클로펜틸)아세테이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물에 부어, 1 N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 125.6 mg (이론치의 69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.11 min; m/z = 230 (M+H)+.
실시예 92A
(+/-)-(4-니트로페닐)(사이클로펜틸)아세트산
Figure pct00120
1.03 g (25.8 mmol)의 수산화나트륨을 6 ml THF/메탄올 (1:1) 중 715 mg (2.6 mmol)의 (+/-)-에틸 (4-니트로페닐)(사이클로펜틸)아세테이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물에 부어, 1 N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 80 ml의 디에틸 에테르에 취하고, 250 ml의 석유 에테르를 첨가하였다. 침전된 고체를 흡인여과하고, 석유 에테르로 세척하였다. 이렇게 얻은 생성물을 정제용 HPLC로 추가 정제하였다. 89.5 mg (이론치의 14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.21 min; m/z = 250 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86-1.07 (m, 1H), 1.20-1.74 (m, 6H), 1.81-1.96 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 12.58 (br. s, 1H).
실시예 93A
(+)-(2S)사이클로펜틸(4-메틸페닐)아세트산
Figure pct00121
5 ml 1,2-디클로로에탄중 1.0 g (2.8 mmol)의 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 (2S)사이클로펜틸-(4-메틸페닐)아세테이트의 용액을 1.53 ml (11.2 mmol)의 요요도트리메틸실란과 RT에서 교반하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 50 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 539 mg (이론치의 88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.13 min; m/z = 217 (M-H)-.
[a]D 20 = +65.0o, c = 0.50, 클로로포름.
실시예 94A
(+/-)-[4-(아세톡시메틸)페닐](사이클로펜틸)아세트산
Figure pct00122
11.70 g (35.19 mmol)의 tert-부틸 [4-(아세톡시메틸)페닐](사이클로펜틸)아세테이트를 108.5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 39.2 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 뒤, RT에서 1.5 시간동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 50 ml의 디클로로메탄에 취하고, 용액을 각 경우 30 ml의 물로 4회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 9.83 g의 표적 화합물을 조생성물 (약 90% 순수, 이론치의 91% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.02 min; m/z = 275 (M-H)-.
실시예 95A
(+/-)-(4-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세트산
Figure pct00123
4.63 g (18.3 mmol)의 메틸 (4-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세테이트를 18.5 ml THF 및 18.5 ml의 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 73.3 ml의 10% 세기 수산화나트륨 수용액 (183.2 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 혼합물을 1 N 염산으로 산성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 4.31 g의 표적 화합물을 조생성물 (수율: 이론치의 98.6%)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.30 min; m/z = 193 (M-CO2H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.87-1.03 (m, 1H), 1.17-1.33 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.47-1.69 (m, 3H), 1.77-1.90 (m, 1H), 2.33-2.47 (m, 1H), 3.27 (d, 1H), 7.30-7.42 (m, 4H), 12.36 (s, 1H).
하기 카르복실산을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00124

실시예 98A
(+/-)사이클로펜틸[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산
Figure pct00125
4.98 g (17.4 mmol)의 메틸 사이클로펜틸[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트를 먼저 각각 24.9 ml THF, 메탄올 및 물의 혼합물에 도입하고, 1.04 g (43.49 mmol)의 수산화리튬을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 이 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 물로 희석하고, 1 N 염산으로 약산성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 4.56 g의 표적 화합물을 조생성물 (수율: 이론치의 96.3%)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.18 min; m/z = 227 (M-CO2H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.87-1.03 (m, 1H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H), 12.48 (br. s, 1H).
실시예 99A
(+/-)사이클로펜틸(4-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00126
2.20 g (약 88% 순수, 6.96 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 사이클로펜틸(4-플루오로페닐)아세테이트를 2.9 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 10.7 ml의 트리플루오로아세트산을 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 고진공하에 밤새 건조시켰다. 얻은 고체를 아세토니트릴에서 연마하고, 흡인여과한 후, 소량의 아세토니트릴로 세척하였다. 고진공하에 건조하여 720 mg의 일차 고체 배치를 얻었다. 얻은 여액을 농축하고, 잔사를 정제용 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 추가의 표적 생성물 529 mg (총 수율 이론치의 80.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.08 min; m/z = 221 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.85-1.03 (m, 1H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H), 12.30 (s, 1H).
실시예 100A
(+/-)-(4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로펜틸)아세트산
Figure pct00127
7.55 g (27.9 mmol)의 메틸 (4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로펜틸)아세테이트를 각각 32 ml의 THF, 메탄올 및 물에 용해시키고, 11.15 g (287.9 mmol)의 수산화나트륨을 빙냉하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 물로 희석한 후, 1 N 염산을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 남겨진 고체를 물에서 연마하고, 흡인여과한 후, 감압하에 철저히 건조시켰다. 6.96 g의 표적 화합물 (이론치의 97.2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.18 min; m/z = 211 (M-CO2H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.86-1.00 (m, 1H), 1.25-1.47 (m, 3H), 1.49-1.65 (m, 3H), 1.80-1.94 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 12.52 (br. s, 1H).
하기 카르복실산을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00128

실시예 104A
(+)-(2S)사이클로펜틸(4-에틸페닐)아세트산
Figure pct00129
17 ml 트리플루오로아세트산중의 515 mg (1.39 mmol)의 (-)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 (2S)사이클로펜틸(4-에틸페닐)아세테이트를 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄에 취하였다. 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 2:1). 286 mg의 표적 화합물 (이론치의 88.5%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.17 min; m/z = 231 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.89-1.01 (m, 1H), 1.16 (m, 3H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 1H), 1.48-1.67 (m, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 3.18 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 12.17 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +50.4o, c = 0.455, 클로로포름.
실시예 105A
(+)-(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산
Figure pct00130
5.086 g (17.26 mmol)의 에틸 (3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 68 ml의 디옥산에 용해시키고, 34 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 1 N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 3.9 g (14.63 mmol, 이론치의 85%, 83% de)의 표적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.95-12.73 (1H, br. s), 7.49-7.34 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.31-3.18 (1H, m), 1.20 (0.25H, d), 0.78 (2.75H, d).
GC-MS (방법 1): Rt = 4.85 min; m/z = 266 (M)+.
[a]D 20 = +57.2o, c = 0.41, 메탄올.
하기 표에 수록된 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137

실시예 120A
(3R)-2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00138
3.0 g의 (3R)-에틸 2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (약 88% 순수, 약 9.16 mmol; 부분입체이성체 혼합물)를 각각 12.4 ml의 메탄올, THF 및 물의 혼합물에 용해시키고, 5.49 g (137.35 mmol)의 수산화나트륨을 한번에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 9 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 휘발성 용매를 감압하에 실질적으로 제거하고, 잔사를 물로 희석하였다. 혼합물을 염산으로 산성화하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 2.61 g의 표제 화합물을 조생성물로서 얻고 추가 정제하지 않았다 (부분입체이성체 비 약 9:1).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.08 min; m/z = 259 (M-H)- (주요 부분입체이성체); Rt = 1.11 min; m/z = 259 (M-H)- (주요 부분입체이성체).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54-2.66 (m, 4H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 12.58 (br. s, 1H).
유사한 방식으로 (반응 온도: RT 내지 +40 ℃; 반응 시간: 9-12 시간), 하기 카르복실산을 상응하는 에스테르로부터 제조하였다:
실시예 121A
(3R)-4,4,4-트리플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00139
부분입체이성체 비 약 9:1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 12.78 (br. s, 1H).
실시예 122A
(3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-비닐페닐)부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00140
부분입체이성체 비 약 10:1.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.04 min; m/z = 257 (M-H)- (주요 부분입체이성체); Rt = 1.06 min; m/z = 257 (M-H)- (주요 부분입체이성체).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 2H), 12.74 (br. s, 1H).
실시예 123A
(3R)-4,4,4-트리플루오로-2-[4-(1-플루오로비닐)페닐]-3-메틸부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00141
부분입체이성체 비 약 9:1.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.97 min; m/z = 276 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 3.16-3.29 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.58-7.69 (m, 2H), 12.83 (br. s, 1H).
실시예 124A
(4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세트산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00142
2.70 g (8.92 mmol)의 에틸 (4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세테이트 (부분입체이성체 혼합물)를 10 ml의 메탄올, 10 ml THF 및 5 ml의 물에 용해시키고, 7.13 g (89.18 mmol)의 50% 세기 수산화나트륨 수용액을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 혼합물을 물로 희석하고, 염산으로 산성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 2.39 g의 표적 화합물 (이론치의 97.6%, 부분입체이성체 비 약 1:1)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.05 min 및 1.07 min; 각 경우 m/z = 273 (M-H)-.
유사한 방식으로, 하기 카르복실산을 상응하는 에스테르로부터 제조하였다:
실시예 125A
(3R)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00143
부분입체이성체 비 약 1:1.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.79 min; m/z = 284 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 두 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.80/1.19 (각 경우 d, 3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.74/3.77 (각 경우 dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43-7.65 (m, 2H), 12.91/13.24 (각 경우 br. s, 1H).
실시예 126A
(3R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00144
LC-MS (방법 4): Rt = 1.25 min; m/z = 283 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 13.02 (br. s, 1H).
실시예 127A
tert-부틸 1-(3-{[(2S)-2-사이클로펜틸-2-(4-메틸페닐)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00145
RT에서, 453 mg (1191 ㎛ol)의 HATU 및 479 ㎕ (2750 ㎛ol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 1 ml DMF 중 200 mg (916 ㎛ol)의 (+)-(2S)사이클로펜틸(4-메틸페닐)아세트산의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 249 mg (1008 ㎛ol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다. 328 mg (이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.49 min; m/z = 448 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74-0.85 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 2H), 1.14-1.69 (m, 15H), 1.70-1.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
실시예 128A
(+/-)-tert-부틸 1-[3-({[4-(아세톡시메틸)페닐](사이클로펜틸)아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00146
9.50 g (34.4 mmol)의 (+/-)-[4-(아세톡시메틸)페닐](사이클로펜틸)아세트산을 67.5 ml의 DMF에 용해시키고, 5.58 g (41.25 mmol)의 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 하이드레이트 (HOBt)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 소량의 DMF에 용해시킨 15.0 ml (85.95 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 10.63 g (42.97 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 첨가하였다. 14.38 g (37.82 mmol)의 HATU를 여러번에 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온한 후, 밤새 교반하였다. 이어, 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액에 첨가하였다. 상 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 50:1 → 20:1). 12.86 g의 표적 화합물 (이론치의 69.4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.40 min; m/z = 450 (M-C4H7)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 1H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.41-1.70 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.39 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
실시예 129A
(+/-)-tert-부틸 1-[3-({사이클로펜틸[4-(하이드록시메틸)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00147
12.50 g (24.72 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-[3-({[4-(아세톡시메틸)페닐](사이클로펜틸)아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트를 228 ml의 메탄올중 암모니아 2 M 용액에 용해시키고, 30 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 40 ℃에서 2 시간동안 교반하고, 마지막으로 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 2:1). 11.88 g (이론치의 96.5%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.47 min; m/z = 462 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.41-1.69 (m, 4H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.36 (d, 1H), 4.44 (d, 2H), 5.10 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.35 (d, 3H), 7.50 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
실시예 130A
(+/-)-tert-부틸 1-(3-{[사이클로펜틸(4-포르밀페닐)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00148
20 ml 디클로로메탄중 4.0 g (8.63 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-[3-({사이클로펜틸[4-(하이드록시메틸)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 4.39 g (10.35 mmol)의 데스-마르틴 시약 [1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온]을 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 냉각 장치를 제거하고, 반응 혼합물을 RT에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 → 3:1). 2.27 g의 표적 화합물 (이론치의 53.2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.86 min; m/z = 460 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.78-0.84 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 1H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.27-1.39 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.51-1.70 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.53 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 2H), 9.97 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
실시예 131A
(+/-)-tert-부틸 1-(3-{[사이클로펜틸(4-비닐페닐)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00149
39.0 mg (0.98 mmol, 광유중 60%)의 수소화나트륨을 3.0 ml의 abs. THF에 현탁시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 301.8 mg (0.84 mmol)의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 300 mg (0.65 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-(3-{[사이클로펜틸-(4-포르밀페닐)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴에 취하고, 여과한 다음, 얻은 여액을 정제용 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 219.3 mg (이론치의 73.4%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.52 min; m/z = 460 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 2H), 0.92-1.02 (m, 1H), 1.06 (d, 2H), 1.22-1.29 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.49-1.71 (m, 3H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
실시예 132A
(+/-)-tert-부틸 1-[3-({사이클로펜틸[4-(2,2-디플루오로비닐)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00150
60 ℃에서, 475.6 mg (3.12 mmol)의 소듐 클로로(디플루오로)아세테이트를 800.0 mg (1.73 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-(3-{[사이클로펜틸(4-포르밀페닐)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및 681.9 mg (2.60 mmol)의 트리페닐포스핀의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃로 가열하고, 이 온도에서 30 분동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리한 뒤, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 정제용 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 319.2 mg (이론치의 37.2%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.53 min; m/z = 494 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.85 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.41-1.69 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
실시예 133A
(+/-)-tert-부틸 1-[3-({사이클로펜틸[4-(2,2-디플루오로에틸)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00151
100 mg의 Pd/C (10%)를 5 ml 에탄올중 200.0 mg (0.404 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-[3-({사이클로펜틸[4-(2,2-디플루오로비닐)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 대기압하에서, 혼합물을 밤새 수소 분위기하에 격렬하게 교반하였다. 이어, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조생성물을 정제용 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 151.1 mg (이론치의 75.2%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.43 min; m/z = 498 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 1H), 1.02-1.08 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.12 (td, 2H), 3.38 (d, 1H), 6.20 (dt, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
실시예 134A
(+/-)-tert-부틸 1-[3-({사이클로펜틸[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00152
3.0 g (11.02 mmol)의 (+/-)사이클로펜틸[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산을 16.0 ml의 DMF에 용해시키고, 1.79 g (13.22 mmol)의 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 하이드레이트를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 소량의 DMF에 용해시킨 3.8 ml (22.04 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 3.41 g (13.77 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 첨가하였다. 5.03 g (13.22 mmol)의 HATU를 여러번에 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온한 후, RT에서 3 시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 첨가하였다. 상 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 10:1). 4.89 g의 표적 화합물 (이론치의 88.5%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.49 min; m/z = 502 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 1H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.26-1.40 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.50-1.72 (m, 3H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.52 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 10.06 (s, 1H).
실시예 135A
(+/-)-tert-부틸 1-(3-{[(4-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00153
3.50 g (14.66 mmol)의 (+/-)사이클로펜틸(4-클로로페닐)아세트산을 28.8 ml의 DMF에 용해시키고, 2.38 g (17.6 mmol)의 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 하이드레이트를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 소량의 DMF에 용해시킨 10.2 ml (58.65 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 4.98 g (91% 순수, 18.33 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 첨가하였다. 6.13 g (16.13 mmol)의 HATU를 여러번에 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, RT로 서서히 가온하고, 이 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, 반응물을 포화 탄산나트륨 수용액에 첨가하였다. 상 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10:1 → 8:1). 6.63 g의 표적 화합물 (이론치의 96.6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.73 min; m/z = 412 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 1H), 1.01-1.08 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.40 (d, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
일반 과정 6 : 치환된 페닐아세트산 유도체와 아닐린의 HATU-매개 아미드 커플링
0 ℃ 또는 RT에서, HATU (1.0 내지 2.0 eq.)를 DMF 및 피리딘의 혼합물 (혼합비 약 3:1 내지 1.5:1) 중 해당 페닐아세트산 유도체 (약 0.8 내지 2.0 eq., 0.15 내지 1.5 mol/l) 및 아닐린 (약 0.8 내지 2.0 eq., 0.15 내지 1.5 mol/l)의 용액에 첨가하였다. 또 다르게는, 피리딘 대신 임의로 HOBt (1.0 내지 2.0 eq.)의 존재하에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 내지 5.0 eq.)을 사용하는 것도 가능하다. 생성된 혼합물을 RT 내지 60 ℃의 온도에서 4 시간 내지 48 시간동안 교반하였다. 필요하다면, 24 시간 후 추가의 아닐린 또는 페닐아세트산을 HATU와 함께 첨가하였다. 반응이 끝나면, 용매를 감압하에 제거한 후, 조생성물을 정제용 RP-HPLC로 정제하거나 (이동상: 아세토니트릴/물 구배), 또는 다른 한편으로, 반응 혼합물의 수성 후처리 후에 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물). 두 정제 방법을 병용하여 표적 생성물을 순수한 형태로 수득하는 것도 가능하다.
하기 화합물을 일반 과정 6에 따라 제조하였다:
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186

실시예 175A
tert-부틸 1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00187
일반 과정 6에 따라, 1.2 g (4.5 mmol)의 (2RS,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산 및 1.3 g (4.95 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트로부터, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 (실리카겔; 이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1), 1.6 g (이론치의 69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.48 min; m/z = 512 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.71-0.92 (m, 5H), 0.99-1.07 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 2.68-2.87 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 6.91-7.05 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.70 (dd, 1H), 10.01 (s, 1H).
실시예 176A
tert-부틸 1-(3-{[(4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (라세미 부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00188
490 mg (1.78 mmol)의 (4-클로로페닐)-(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세트산 (부분입체이성체 혼합물로서)을 4.0 ml의 DMF 및 1.0 ml의 피리딘의 혼합물에 첨가하였다. RT에서, 568.0 mg (2.14 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및 881.7 mg (2.34 mmol)의 HATU를 생성된 용액에 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 이렇게 얻은 생성물을 정제용 RP-HPLC로 추가 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 774.0 mg (이론치의 83.1%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.42 min; m/z = 466 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 두 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.76-0.83 (m, 2H), 0.99-1.06 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 1H), 1.21-1.29 (m, 9H), 1.46-1.67 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.95-2.24 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 4.01/4.07 (d, 1H), 6.92-7.04 (m, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 1H), 9.85 (s, 1H).
실시예 177A
(+/-) tert-부틸 1-[3-(2-{[4-(2-시아노비닐)페닐]-2-사이클로펜틸아세틸}아미노)-4-플루오로벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00189
86 ㎕ (1.3 mmol)의 아크릴로니트릴, 8 mg (35 ㎛ol)의 팔라듐 아세테이트, 32 mg (106 ㎛ol)의 트리-(o-톨릴)포스핀 및 254 ㎕ (1.8 mmol)의 트리에틸아민을 12.5 ml DMF 중 627 mg (1.18 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-(3-{[2-(4-브로모페닐)-2-사이클로펜틸아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 150 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 동량의 아크릴로니트릴, 팔라듐 아세테이트, 트리-(o-톨릴)포스핀 및 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 다시 한번 마이크로파하에 150 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 추가 후처리없이, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다. 497 mg (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.93 min; m/z = 503 (M+H)+.
실시예 178A
tert-부틸 1-[3-(2S)-(2-{[4-(E-2-시아노비닐)페닐]-2-사이클로펜틸아세틸}아미노)-4-플루오로벤질]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00190
200 mg의 (+/-)-tert-부틸 1-[3-(2-{[4-(2-시아노비닐)페닐]-2-사이클로펜틸아세틸}아미노)-4-플루오로벤질]사이클로프로판카르복실레이트로부터 키랄상에서의 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AS-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.25 ml; 온도: 38 ℃; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% (에탄올 + 0.2% TFA + 1% 물); 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]에 의해 89 mg의 순수한 2S 거울상이성체를 수득하였다.
Rt = 4.64 min [칼럼: Daicel Chiralpak AS-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산 / (이소프로판올 + 0.2% TFA + 1% 물) 70:30 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.86 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 1H), 1.00-1.07 (m, 2H), 1.21-1.72 (m, 15H), 1.71-1.88 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 3.59-3.69 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.92-7.05 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 9.81 (s, 1H).
실시예 179A
(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일 클로라이드
Figure pct00191
19.5 g (73.13 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 860 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.5 ml의 DMF를 첨가하였다. -5 ℃ 내지 -10 ℃ (얼음/아세톤 냉각조)에서, 73 ml (146.26 mmol)의 디클로로메탄 옥살릴 클로라이드 2 M 용액을 천천히 적가한 후, 혼합물을 이 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 얻은 잔사를 200 ml의 디클로로메탄에 취한 다음, 다시 한번 증발건고하였다. 20.1 g (70.5 mmol, 이론치의 96%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. 이렇게 얻은 생성물을 추가 정제 및 분광학적 특정없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 180A
(4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세틸 클로라이드 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00192
470 mg (1.71 mmol)의 (4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세트산을 8 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, DMF 한방울을 첨가하였다. 0 ℃에서, 1.7 ml (3.42 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 천천히 적가한 뒤, 혼합물을 이 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 증발시키고, 얻은 잔사를 50 ml의 디클로로메탄에 취한 다음, 다시 한번 증발건고하였다. 500 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. 이렇게 얻은 생성물을 추가 정제 및 분광학적 특정없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 181A
(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부타노일 클로라이드
Figure pct00193
(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산으로부터 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
일반 과정 7 : 아닐린과 동일계에서 생성된 산 클로라이드의 아미드 커플링
아르곤하에서, abs. THF 또는 abs. 디클로로메탄중 (0.1 내지 1.5 mol/l)의 해당 아닐린 (0.8 내지 2.0 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 내지 3.0 eq.)의 용액을 -10 ℃ 내지 0 ℃로 냉각하고, abs. THF 또는 abs. 디클로로메탄중 새로 제조한 산 클로라이드 (0.8 내지 2.0 eq.)의 농축 용액을 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 RT로 서서히 가온하고, 직접 후처리하거나, 또는 RT에서 2 내지 12 시간동안 교반한 다음, 후처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 희석한 후, 유기상을 1 N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산마그네슘 또는 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 정제용 RP-HPLC로 정제하거나 (이동상: 아세토니트릴/물 구배), 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하거나 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물), 또는 유기용매, 예컨대 디이소프로필 에테르에서 연마하여 정제하였다. 이들 정제 방법을 병용하여 표적 생성물을 순수한 형태로 분리하는 것도 가능하다.
하기 화합물을 일반 과정 7에 따라 제조하였다:
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197

실시예 186A 및 실시예 187A
tert-부틸 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및
tert-부틸 1-(6-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
33.0 mg의 tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 및 tert-부틸 1-(3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트의 혼합물 (실시예 24A/25A, 약 1.5:1 비)을 0.16 ml의 abs. THF에 용해시키고, 용액을 -10 ℃로 냉각한 후, 약 0.1 ml abs. THF 중 38 mg (0.132 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일 클로라이드의 용액을 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 RT로 서서히 가온하고, 2 시간 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 1 N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 얻은 생성물 혼합물을 정제용 RP-HPLC로 분리하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 23.2 mg (이론치의 38%)의 tert-부틸 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 186A) 및 18.7 mg (이론치의 31%)의 tert-부틸 1-(6-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (실시예 187A)를 수득하였다.
실시예 186A
tert-부틸 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00198
LC-MS (방법 4): Rt = 1.65 min; m/z = 546/548 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.79 (d, 5H), 1.06-1.11 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 2.83 (s, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 10.02 (s, 1H).
실시예 187A
tert-부틸 1-(6-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00199
LC-MS (방법 4): Rt = 1.82 min; m/z = 546/548 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.45-0.53 (m, 2H), 0.78 (d, 3H), 0.97-1.06 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.70 (t, 1H), 10.17 (s, 1H).
실시예 188A
tert-부틸 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00200
1.15 g (3.62 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실레이트를 5 ml의 DMF에 용해시키고, 1.49 g (5.43 mmol)의 (+)-(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산, 2.5 ml의 피리딘 및 1.79 g (4.71 mmol)의 HATU를 RT에서 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 1 N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 30:1). 1.82 g의 표제 화합물 (이론치의 88.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.86 min; m/z = 564 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 두 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.20/1.27 (각각 s, 함께 9H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H, 불명료), 3.35-3.41 (m, 1H), 4.10/4.12 (각각 d, 함께 1H), 7.09 (dt, 1H), 7.34-7.52 (m, 6H), 9.84/9.86 (각각 d, 함께 1H).
실시예 189A
tert-부틸 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00201
368 mg (1.38 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 15 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 246 mg (1.84 mmol)의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 279 ㎕ (3.45 mmol)의 피리딘 및 324 mg (1.15 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 조생성물을 정제용 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 540 mg의 표적 화합물 (이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.52 min; m/z = 528/530 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.76-0.83 (m, 5H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 2.72-2.85 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 5H), 9.83 (s, 1H).
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204

실시예 193A
(+/-)-tert-부틸 1-[(3-브로모-4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00205
42.2 ml (105.5 mmol)의 헥산중 n-부틸리튬 2.5 M 용액을 -20 ℃ 내지 -30 ℃로 냉각시킨 60 ml abs. THF 중 14.8 ml (105.5 mmol)의 디이소프로필아민의 용액에 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 -20 ℃ 내지 -30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 60 ml abs. THF 중 12.0 g (84.4 mmol)의 tert-부틸 사이클로프로판카르복실레이트의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 4 시간 후, 60 ml abs. THF 중 15.4 g (70.3 mmol)의 3-브로모-4-클로로벤즈알데히드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT로 서서히 가온하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1 → 10:1). 16.2 g의 표적 화합물 (이론치의 52.5%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.47 min; m/z = 286/288.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.84-0.99 (m, 2H), 1.02-1.17 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 4.88 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).
실시예 194A
(+/-)-tert-부틸 1-[(3-브로모-4-클로로페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00206
16.0 g (44.2 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-[(3-브로모-4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트를 80 ml의 DMF에 용해시키고, 4.1 ml (66.6 mmol)의 메틸 요오다이드를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 +10 ℃로 냉각하고, 1.95 g의 수소화나트륨 (광유중 60%, 48.7 mmol)을 여러번에 나누어 첨가하였다. 첨가를 마치고 10 분 후, 혼합물을 RT로 가온하고, RT에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 15.3 g의 표적 화합물 (이론치의 92.2%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 6.5 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.76-0.82 (m, 1H), 0.89-1.08 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).
실시예 195A
(+/-)-tert-부틸 1-{[3-(벤질아미노)-4-클로로페닐](메톡시)메틸}사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00207
아르곤으로 플러싱한 건조 반응 플라스크에서, 4.60 g (47.9 mmol)의 소듐 tert-부톡사이드를 100 ml의 abs. 톨루엔에 현탁시키고, 5.2 ml (47.9 mmol)의 벤질아민, 0.99 g (1.6 mmol)의 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1.83 g (2.0 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 및 15.0 g (39.9 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-[(3-브로모-4-클로로페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다 유기상을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1 → 20:1). 12.0 g의 표적 화합물 (이론치의 74.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.48 min; m/z = 402 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.22 (ddd, 1H), 0.56 (ddd, 1H), 0.68 (ddd, 1H), 0.78 (ddd, 1H), 1.30 (s, 9H), 2.98 (s, 3H), 4.40 (dd, 2H), 4.65 (s, 1H), 6.17 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H).
실시예 196A
(+/-)-tert-부틸 1-[(3-아미노-4-클로로페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00208
6.20 g (15.4 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-{[3-(벤질아미노)-4-클로로페닐](메톡시)메틸}사이클로프로판카르복실레이트를 300 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 아르곤으로 불활성화한 후, 350 mg의 팔라듐 (탄소상 10%)을 첨가하였다. RT에서, 반응 혼합물을 총 24 시간동안 수소 분위기하에 대기압에서 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 철저히 세척한 후, 여액을 합해 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 30:1 → 10:1). 3.36 g의 표적 화합물 (이론치의 69.9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.22 min; m/z = 312 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.47-0.56 (m, 1H), 0.81-0.95 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 3.13 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 5.21-5.39 (m, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.13 (d, 1H).
실시예 197A
tert-부틸 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00209
200 mg (0.641 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-[(3-아미노-4-클로로페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 및 188 mg (0.706 mmol)의 (+)-(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 2.3 ml의 DMF 및 0.7 ml의 피리딘에 용해시키고, 293 mg (0.770 mmol)의 HATU를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 0.6 eq.의 (+)-(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 추가하고, 반응 혼합물을 45 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 1 N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 30:1). 168 mg의 표적 화합물 (이론치의 39.9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.53 min; m/z = 558/560 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 두 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.51-0.62 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.84-0.96 (m, 3H), 1.26/1.30 (각각 s, 함께 9H), 3.13 (s, 3H), 3.35-3.44 (d, 1H), 4.13/4.14 (각각 d, 함께 1H), 4.74 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.39-7.53 (m, 6H), 9.91/9.92 (각각 s, 함께 1H).
실시예 198A
tert-부틸 1-[(3-브로모-4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]사이클로부탄카르복실레이트
Figure pct00210
21.65 ml (54.12 mmol)의 헥산중 n-부틸리튬 2.5 M 용액을 -20 ℃ 내지 -30 ℃로 냉각시킨 30 ml abs. THF 중 7.6 ml (54.12 mmol)의 디이소프로필아민의 용액에 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 -20 ℃ 내지 -30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 10 ml abs. THF중 6.2 g (39.7 mmol)의 tert-부틸 사이클로부탄카르복실레이트의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 4 시간 후, 10 ml abs. THF 중 7.9 g (36.1 mmol)의 3-브로모-4-클로로벤즈알데히드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT로 서서히 가온하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 → 10:1). 7.77 g의 표적 화합물 (이론치의 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.55-1.77 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H).
실시예 199A
tert-부틸 1-[(3-브로모-4-클로로페닐)(트리듀테로메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00211
3 g (8.3 mmol)의 tert-부틸 1-[(3-브로모-4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트를 10 ml의 DMF에 용해시키고, 774 ㎕ (12.44 mmol)의 트리듀테로메틸 요오다이드를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 +10 ℃로 냉각하고, 398 mg (광유중 60%, 9.95 mmol)의 수소화나트륨을 여러번에 나누어 첨가하였다. 첨가를 마치고 10 분 후, 혼합물을 RT로 가온하고, RT에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 2.74 g의 표적 화합물 (이론치의 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 1H), 0.88-1.07 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 4.69 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).
하기 표에 수록된 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00212
Figure pct00213
하기 화합물을 합성 실시예 30A와 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
하기 화합물을 합성 실시예 196A와 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
하기 화합물을 합성 실시예 29A와 유사한 방식으로 수득하였다:
Figure pct00221
실시예 215A
1-[1-(4-클로로-3-니트로페닐)프로필]사이클로프로판카르복실산
Figure pct00222
262 mg (0.89 mmol)의 tert-부틸 1-[1-(4-클로로페닐)프로필]사이클로프로판카르복실레이트를 8 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 284 mg (2.14 mmol)의 니트로실 테트라플루오로보레이트를 한번에 조금씩 첨가하였다. 이어, 반응 용액을 -10 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 262 mg의 표적 생성물을 얻고, 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.01 min; m/z = 282/284 (M-H)-.
실시예 216A
메틸 1-[1-(4-클로로-3-니트로페닐)프로필]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00223
262 mg (약 0.93 mmol)의 1-[1-(4-클로로-3-니트로페닐)프로필]사이클로프로판카르복실산을 5 ml의 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 0.14 ml (1.85 mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 이어, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 농축건고한 후, 잔사를 10 ml의 디클로로메탄에 취하였다. 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 224 mg의 표적 화합물 (이론치의 81%)을 수득하였다.
MS (DCI): m/z = 315 (M+NH4)+.
실시예 217A
메틸 1-[1-(3-아미노-4-클로로페닐)프로필]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00224
224 mg (0.76 mmol)의 메틸 1-[1-(4-클로로-3-니트로페닐)프로필]사이클로프로판카르복실레이트를 48 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 불활성화한 후, 40 mg의 팔라듐 (탄소상 10%)을 첨가하였다. RT에서, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 대기압에서 총 24 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 철저히 세척한 뒤, 여액을 합해 감압하에 농축하였다. 195 mg의 표적 화합물 (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.15 min; m/z = 268 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.51-0.59 (m, 1H), 0.74 (t, 3H), 0.77-0.84 (m, 1H), 0.94-1.01 (m, 1H), 1.02-1.09 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 5.04-5.39 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
실시예 218A
tert-부틸 1-(3-아미노-4-사이클로프로필벤질)사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00225
200 mg (0.71 mmol)의 tert-부틸 1-(3-아미노-4-클로로벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 6 ml의 디옥산에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 불활성화한 후, 122 mg (1.42 mmol)의 사이클로프로필보론산, 256 mg (1.21 mmol)의 인산칼륨, 5 mg (0.02 mmol)의 트리사이클로헥실포스핀 및 6.5 mg (0.007 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 마이크로파 장치 (Biotage)에서 150 ℃의 표적 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응을 TLC (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 조사한 후, 10 mg의 트리사이클로헥실포스핀 및 13 mg의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 계량하여 추가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하고, 잔사를 디옥산으로 세척한 후, 여액을 합해 농축건고하였다. 얻은 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 120 mg (이론치의 59%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.14 min; m/z = 288 (M+H)+.
실시예 219A
tert-부틸 1-{(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(트리듀테로메톡시)메틸}사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00226
661 mg (2.1 mmol)의 tert-부틸 1-[(3-아미노-4-클로로페닐)-(트리듀테로메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 및 560 mg (2.1 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 4 ml의 DMF 및 2 ml의 피리딘에 용해시키고, 1.038 g (2.73 mmol)의 HATU를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 1 N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산 → 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:1 → 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 912 mg (이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.55 min; m/z = 561/563 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.53-0.62 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.84-0.96 (m, 3H), 1.26 (s, 4.5H), 1.30 (s, 4.5H), 3.29-3.46 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.12 (d, 0.5H), 4.15 (d, 0.5H), 4.74 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.40-7.54 (m, 6H), 9.91 (d, 1H).
하기 화합물을 합성 실시예 189A 또는 197A와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232

실시예 226A
tert-부틸 1-[(4-클로로-3-니트로페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00233
9.7 ml (24.3 mmol)의 헥산중 n-부틸리튬 2.5 M 용액을 -20 ℃ 내지 -30 ℃로 냉각시킨 20 ml abs. THF 중 3.4 ml (24.3 mmol)의 디이소프로필아민의 용액에 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 -20 ℃ 내지 -30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 15 ml abs. THF 중 2.53 g (17.8 mmol)의 tert-부틸 사이클로프로판카르복실레이트의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 4 시간 후, 15 ml abs. THF 중 3 g (16.2 mmol)의 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT로 서서히 가온하고, RT에서 3 일동안 정치시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 → 20:1). 3.21 g의 표적 화합물 (이론치의 60.6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.42 min; m/z = 328 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91-1.01 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 4.91 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 8.00 (d, 1H).
하기 화합물을 합성 실시예 226A와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00234

실시예 228A
tert-부틸 1-[(3-아미노-4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트
Figure pct00235
2.72 g (8.30 mmol)의 tert-부틸 1-[(4-클로로-3-니트로페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트를 100 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 177 mg의 팔라듐 탄소상 (10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기압의 정적 분위기하에서 3 일동안 격렬하게 교반하였다. 이어, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 얻은 여액을 증발건고하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 1.97 g의 표적 화합물 (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.02 min; m/z = 298 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.76-0.86 (m, 2H), 0.95-1.04 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 4.91 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.25 (br. s, 2H), 6.51 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.08 (d, 1H).
하기 화합물을 합성 실시예 228A와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00236

실시예 230A
tert-부틸 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00237
5 ml 피리딘 및 10 ml DMF 중 2.65 g (9.92 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산, 1.97 g (6.62 mmol)의 tert-부틸 1-[(3-아미노-4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 및 3.27 g (8.60 mmol)의 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 용액을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 100 ml의 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 얻은 용액을 1 M 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 여과한 다음, 여액을 증발건고하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 - 40:1 - 30:1). 이렇게 얻은 생성물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 취하고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 다시 한번 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 마지막으로 감압하에 농축건고하였다. 2.75 g의 표적 화합물 (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.36 min; m/z = 544/546 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.77-0.85 (m, 5H), 0.93-1.08 (m, 2H), 1.18 (s, 4.5H), 1.22 (s, 4.5H), 3.27-3.44 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.53 (d, 0.5H), 7.55 (d, 0.5H), 9.85 (d, 1H).
하기 화합물을 합성 실시예 230A와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00238

실시예 232A
tert-부틸 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(비닐옥시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00239
아르곤하에서, 473 mg (0.87 mmol)의 tert-부틸 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물로서)를 2.4 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.24 ml (13 mmol)의 에틸 비닐 에테르 및 11 mg (0.03 mmol)의 비스(아세테이토)(1,10-페난트롤린-N 1,N 10)-팔라듐 [J. Org. Chem. 62, 1560-1562 (1997)]을 실온에서 첨가하였다. 이어, 반응 용액을 50 ℃로 가열하고, 이 온도에서 2 일동안 교반하였다. 1.24 ml (13 mmol)의 에틸 비닐 에테르 및 11 mg (0.03 mmol)의 비스(아세테이토)(1,10-페난트롤린-N 1,N 10)-팔라듐을 추가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 계속 교반하였다. 이 과정을 두번 더 반복하였다. 이어, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축건고하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/디클로로메탄 1:1). 298 mg의 표적 화합물 (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.53 min; m/z = 570/572 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.48-0.59 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.82-0.90 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 1H), 1.00-1.08 (m, 1H), 1.30 (s, 4.5H), 1.32 (s, 4.5H), 3.28-3.46 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.94 (d, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.34-6.44 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40-7.52 (m, 6H), 9.93 (s, 1H).
실시예 233A
tert-부틸 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(사이클로프로필옥시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00240
68 mg (0.52 mmol)의 아연/구리쌍을 5 ml의 abs. 디에틸 에테르에 취하고, 41 ㎕ (0.56 mmol)의 클로로요요도메탄을 실온에서 첨가하였다. 10 ml abs. 디에틸 에테르중 200 mg (0.35 mmol)의 tert-부틸 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(비닐옥시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물로서)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 이어, 반응 용액을 가열 환류시키고, 밤새 교반하였다. 냉각 후, 용액을 키젤구어를 통해 여과하고, 키젤구어를 디에틸 에테르로 반복 세척하였다. 얻은 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축건고하였다. 잔사를 정제용 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 메탄올/물 80:20, 등용매). 54 mg (이론치의 27%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.52 min; m/z = 584/586 (M-H)-.
수행 실시예:
일반 과정 8 : 트리플루오로아세트산을 사용하여 tert-부틸 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 절단
0 ℃ 내지 RT에서, 트리플루오로아세트산 (TFA)을 디클로로메탄중 해당 tert-부틸 에스테르의 용액 (농도 약 0.1 내지 2.0 mol/l; 물 한방울 추가)에 디클로로메탄/TFA 비가 약 2:1 내지 1:2 (v/v)에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1-24 시간동안 교반하였다; 필요하다면, 혼합물을 완전한 전환이 일어날 때까지 최대 40 ℃ 까지 가온하였다. 이어, 반응 혼합물을 RT에서 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하거나 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출, 경우에 따라 소량의 아세트산 첨가), 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물 혼합물로 결정화하거나, 또는 정제용 RP-HPLC (이동상: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 이들 정제 방법을 병용하여 표적 생성물을 순수한 형태로 수득하는 것도 가능하다.
하기 화합물을 일반 과정 8에 따라 제조하였다:
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286

실시예 50
(+)-1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00287
573 mg (1.08 mmol)의 tert-부틸 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 2.5 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 이같이 얻은 조생성물에 물을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 15 분동안 교반하였다. 얻은 결정을 누체 (nutsche) 필터를 통해 흡인여과하고, 고진공하에 건조시켰다. 445 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.23 min; m/z = 472/474 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.88 (m, 5H), 1.06-1.14 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.29-3.45 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.11 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 9.83 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +95.4o, c = 0.40, 메탄올.
실시예 51
(+)-1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00288
일반 과정 8에 따라, 1.59 g (3.1 mmol)의 (+)-tert-부틸 1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트로부터 1.36 g (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 458 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.73-0.84 (m, 5H), 1.05-1.12 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 10.01 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
[a]D 20 = +125.6o, c = 0.545, 클로로포름.
실시예 52
1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00289
22.0 mg (0.040 mmol)의 tert-부틸 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-2-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 0.19 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.5 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. RT에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 고진공하에 밤새 건조시켰다. 17.8 mg (이론치의 82.2%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.14 min; m/z = 492 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.74-0.84 (m, 5H), 1.06-1.18 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 3.19-3.43 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 4H), 10.02 (s, 1H).
실시예 53
(+/-)-1-[3-({사이클로펜틸[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실산
Figure pct00290
4.83 g (9.63 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-[3-({사이클로펜틸[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트를 25 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 물 한방울을 가한 후, 7.5 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1). 3.89 g (이론치의 90.8%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.46 min; m/z = 446 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.74-0.83 (m, 2H), 0.96 (dq, 1H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H), 1.41-1.71 (m, 4H), 1.74-1.87 (m, 1H), 2.61 (dt, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.52 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 10.09 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H).
실시예 54
(+)-1-[3-({(2S)-2-사이클로펜틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실산
Figure pct00291
상기에서 얻은 1-[3-({사이클로펜틸[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실산의 라세메이트 (실시예 53)로부터, (+)-거울상이성체를 키랄상에 정제용 HPLC로 분리하였다 [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.5 ml; 온도: 30 ℃; 이동상: 70% 이소헥산 / 30% (이소프로판올 + 0.2% TFA + 1% 물); 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]. 3.90 g의 라세메이트로부터 1.69 g의 (+)-거울상이성체를 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.15 min; m/z = 446 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.85 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H), 1.41-1.71 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.61 (dt, 1H), 2.83 (s, 2H), 3.53 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.67-7.76 (m, 2H), 10.09 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +37.3o, c = 0.700, 클로로포름.
실시예 55
(+/-)-1-(3-{[(4-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00292
6.60 g (14.1 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-(3-{[(4-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 41.8 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 물 한방울을 가한 후, 10.9 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 먼저 잔사를 고진공하에 건조시킨 다음, 디이소프로필 에테르에서 연마하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 고진공하에 건조시켰다. 4.52 g (이론치의 77.8%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.43 min; m/z = 412 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.73-0.82 (m, 2H), 0.90-1.01 (m, 1H), 1.08-1.17 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 2H), 1.41-1.70 (m, 4H), 1.71-1.85 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.40 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.32-7.50 (m, 6H), 10.02 (s, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
실시예 56
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-클로로페닐)-2-사이클로펜틸아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00293
상기에서 얻은 1-(3-{[(4-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산의 라세메이트 (실시예 55)로부터 (+)-거울상이성체를 키랄상의 정제용 HPLC로 분리하였다 [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.16 ml; 온도: 28 ℃; 이동상: 75% 이소헥산 / 25% (이소프로판올 + 0.2% TFA + 1% 물); 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]. 4.52 g의 라세메이트로부터 1.90 g의 (+)-거울상이성체를 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.23 min; m/z = 412 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.76-0.82 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.19-1.39 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.40 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.32-7.47 (m, 6H), 10.02 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +31.4o, c = 0.560, 클로로포름.
실시예 57 및 실시예 58
상기에서 얻은 1-(3-{[(4-클로로-2-플루오로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산의 라세메이트 (실시예 1)를 키랄상의 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.35 ml; 온도: 30 ℃; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% (에탄올 + 0.2% TFA + 1% 물); 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성체로 분리하였다. 150 mg의 라세메이트로부터 67 mg의 거울상이성체 1 (실시예 57) 및 72 mg의 거울상이성체 2 (실시예 58)를 수득하였다.
실시예 57 ( 거울상이성체 1 ):
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-사이클로펜틸아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00294
LC-MS (방법 5): Rt = 1.28 min; m/z = 430 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.76-0.83 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.94-1.12 (m, 2H), 1.32-1.61 (m, 5H), 1.62-1.79 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H, 불명료), 2.83 (s, 2H), 3.78 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +43.6o, c = 0.520, 클로로포름.
실시예 58 ( 거울상이성체 2 ):
(-)-1-(3-{[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-사이클로펜틸아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00295
LC-MS (방법 5): Rt = 1.28 min; m/z = 430 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.76-0.84 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.07-1.15 (m, 2H), 1.33-1.61 (m, 5H), 1.63-1.79 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 1H, 불명료), 2.83 (s, 2H), 3.78 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
[a]D 20 = -39.7o, c = 0.540, 클로로포름.
실시예 59
(+/-)-1-(3-{[2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00296
1.52 g (3.11 mmol)의 (+/-)-tert-부틸 1-(3-{[2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 3 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 12 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 고진공하에 밤새 건조시켰다. 이 잔사를 아세토니트릴에서 연마하고, 생성된 고체를 흡인여과한 다음, 소량의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 1.16 g (이론치의 86.2%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.42 min; m/z = 434 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.82 (m, 5H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H).
실시예 60
(+)-1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산 (거울상이성체 1)
Figure pct00297
상기에서 얻은 1-(3-{[2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산의 라세메이트 (실시예 59)를 키랄상에서 정제용 HPLC로 추가 분리하였다 [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.2 ml; 온도: 28 ℃; 이동상: 75% 이소헥산 / 25% (이소프로판올 + 0.2% TFA + 1% 물); 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]. 1300 mg의 라세메이트로부터 641 mg의 거울상이성체 1을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.41 min; m/z = 434 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.82 (m, 5H), 1.11 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.29-3.41 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +73.8o, c = 0.560, 클로로포름.
실시예 61 및 실시예 62
상기에서 얻은 1-(3-{[(4-클로로페닐)(사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산의 라세메이트 (실시예 8)를 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.35 ml; 온도: 35 ℃; 이동상: 30% 이소헥산 / 70% 이소프로판올; 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성체로 분리하였다. 167 mg의 라세메이트로부터 95 mg의 거울상이성체 1 (실시예 61) 및 89 mg의 거울상이성체 2 (실시예 62)를 수득하였다 (여전히 잔류 용매 포함).
실시예 61 ( 거울상이성체 1 ):
(-)-1-(3-{[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-사이클로펜틸아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00298
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 430 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.67-0.72 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 1H), 1.00-1.06 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 2H), 1.39-1.69 (m, 4H), 1.72-1.86 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 3.60 (d, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 9.80 (s, 1H).
[a]D 20 = -65.7o, c = 0.360, 클로로포름.
실시예 62 ( 거울상이성체 2 ):
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-클로로페닐)-2-사이클로펜틸아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00299
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 430 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.68 (br. s, 2H), 0.90-0.99 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 3.60 (d, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 9.80 (s, 1H).
[a]D 20 = +63.5o, c = 0.550, 클로로포름.
실시예 63
(+)-1-(4-플루오로-3-{[(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-비닐페닐)부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00300
RT에서, 120 mg (0.237 mmol)의 (+)-tert-부틸 1-(4-플루오로-3-{[(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-비닐페닐)부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실레이트를 1.7 ml의 디옥산중 염화수소 4 M 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 드라이아이스로 냉동시키고, 고진공하에 동결건조시켰다. 수득한 생성물을 소량의 디클로로메탄에 취하고, 고진공하에 발포시켰다. 69 mg의 표적 화합물 (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.19 min; m/z = 450 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.82 (m, 5H), 1.09 (q, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 9.98 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
[a]D 20 = +37.7o, c = 0.385, 클로로포름.
실시예 64
(+)-1-(3-{[(2S,3R)-2-(4-아세틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00301
RT에서, 90 mg (0.172 mmol)의 (+)-tert-부틸 1-[4-플루오로-3-({(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-2-[4-(1-플루오로비닐)페닐]-3-메틸부타노일}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실레이트를 5.2 ml의 디옥산중 염화수소 4 M 용액에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 드라이아이스로 냉동시키고, 고진공하에 동결건조시켰다. 생성된 잔사를 정제용 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 27 mg (이론치의 33.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.05 min; m/z = 465 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 5H), 1.09 (q, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 3.43 (dd, 1H), 4.19 (d, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.94-8.00 (m, 2H), 10.06 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
[a]D 20 = +121.8o, c = 0.49, 클로로포름.
실시예 65
1-(3-{[(4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산 (라세미 부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00302
750 mg (1.44 mmol)의 tert-부틸 1-(3-{[(4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실레이트 (라세미 부분입체이성체 혼합물로서)를 1.6 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 5.5 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 고진공하에 건조시킨 후, 아세토니트릴에서 연마하였다. 침전된 고체를 여과하였다. 여액을 농축하고, 얻은 잔사를 다시 한번 아세토니트릴에서 연마한 뒤, 추가의 고체 배치를 분리하였다. 이 과정을 다시 한번 반복하고, 모든 고체 배치를 합하였다. 총 553 mg (이론치의 82.6%)의 표제 화합물을 4개 이성체의 혼합물로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.18 min; m/z = 466 (M+H)+.
실시예 66 - 68
상기에서 얻은 라세미 부분입체이성체 1-(3-{[(4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산의 혼합물 (실시예 65)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 10 ㎕; 온도: 40 ℃; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% (이소프로판올 + 0.2% TFA + 1% 물); 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]에 의해 추가로 분리하였다. 540 mg의 부분입체이성체 혼합물로부터 163 mg의 순수한 이성체 1 (실시예 66)을 수득하였다. 이성체 2 및 이성체 3을 먼저 혼합물로 얻고, 동일 키랄상에서 또 한번 정제용 HPLC에 의해 분리하였다 [주입 부피: 10 ㎕; 온도: 40 ℃; 이동상: 85% 이소헥산 / 15% (이소프로판올 + 0.2% TFA + 1% 물); 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]. 140 mg의 순수한 이성체 2 (실시예 67) 및 107 mg의 순수한 이성체 3 (실시예 68)을 수득하였다.
실시예 66 ( 이성체 1 = 부분입체이성체 2의 거울상이성체 1 ):
(-)-1-(3-{[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00303
LC-MS (방법 4): Rt = 1.33 min; m/z = 466 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.73-0.81 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 2H), 1.12-1.22 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.98-2.25 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.99-3.22 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
[a]D 20 = -79.1o, c = 0.525, 클로로포름.
실시예 67 ( 이성체 2 = 부분입체이성체 1의 거울상이성체 2 ):
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-클로로페닐)-2-(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00304
LC-MS (방법 4): Rt = 1.33 min; m/z = 466 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.73-0.81 (m, 2H), 1.05-1.11 (m, 2H), 1.11-1.22 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.97-2.24 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.01-3.20 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +89.6o, c = 0.480, 클로로포름.
실시예 68 ( 이성체 3 = 부분입체이성체 2의 거울상이성체 2 ):
(+)-1-(3-{[(2S)-2-(4-클로로페닐)-2-(2,2-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산
Figure pct00305
LC-MS (방법 4): Rt = 1.32 min; m/z = 466 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.82 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.94-2.22 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.85-3.02 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 9.98 (s, 1H).
[a]D 20 = +96.2o, c = 0.460, 클로로포름.
실시예 69
1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00306
1.80 g (3.18 mmol)의 tert-부틸 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물로서)를 5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 4.9 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 먼저 디클로로메탄, 이어 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10:1 → 5:1). 1.25 g의 표적 화합물 (이론치의 77.1%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 510 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 두 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.81-1.94 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35-7.61 (m, 6H), 9.85 (s, 1H), 13.25 (br. s, 1H).
실시예 70 및 실시예 71
상기 수득한 1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 69)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.08 ml; 온도: 25 ℃; 이동상: 90% 이소헥산/10% 에탄올; 유량: 15 ml/min; 검출: 230 nm]에 의해 추가로 분리하였다. 1.25 g의 부분입체이성체 혼합물로부터 우선 약간 오염된 형태로 298 mg의 부분입체이성체 1 및 400 mg의 부분입체이성체 2를 수득하였다. 정제용 RP-HPLC (이동상: 메탄올/물)에 의해 추가 정제하여 200 mg의 순수한 부분입체이성체 1 (실시예 70) 및 202 mg의 순수한 부분입체이성체 2 (실시예 71)를 수득하였다.
실시예 70
(+)-1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 1)
Figure pct00307
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 510 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.76-1.95 (m, 1H), 1.99-2.21 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.30-7.56 (m, 6H), 9.86 (s, 1H), 13.28 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +64.1o, c = 0.48, 클로로포름.
실시예 71
(+)-1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 2)
Figure pct00308
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 510 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H, 불명료), 4.11 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.42-7.54 (m, 5H), 9.86 (s, 1H), 13.25 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +32.3o, c = 0.530, 클로로포름.
실시예 72 - 75
1-(4-클로로-3-{[(4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산 (이성체 1 - 4)
Figure pct00309
340 mg (0.63 mmol)의 1-(4-클로로-3-{[(4-클로로페닐)(3,3-디-플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 35)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 35 ℃]에 의해 추가로 분리하였다. 하기 4개의 상이한 이성체를 수득하였다:
실시예 72 ( 이성체 1 ):
수율: 56 mg
Rt = 7.31 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.22 min; m/z = 480/482 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 2H), 1.52-1.71 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 1H), 1.97-2.31 (m, 3H), 2.76-2.93 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 9.77 (s, 1H), 11.95-12.30 (br. s, 1H).
실시예 73 ( 이성체 2 ):
수율: 48 mg
Rt = 8.03 min; 화학적 순도 >98.5%; >99% ee; >98% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.23 min; m/z = 480/482 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.76-0.84 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 2H), 1.12-1.36 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.83-2.20 (m, 3H), 2.26-2.43 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 3.74 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.39-7.50 (m, 5H), 9.74 (s, 1H), 11.90-12.38 (br. s, 1H).
실시예 74 ( 이성체 3 ):
수율: 57 mg
Rt = 9.94 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.23 min; m/z = 480/482 (M-H)-.
1H-NMR: 실시예 73 참조.
실시예 75 ( 이성체 4 ):
수율: 68 mg
Rt = 10.79 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.22 min; m/z = 480/482 (M-H)-.
1H-NMR: 실시예 72 참조.
실시예 76 - 79
1-(3-{[(4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산 (이성체 1 - 4)
Figure pct00310
1310 mg (2.81 mmol)의 1-(3-{[(4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세틸]아미노}-4-플루오로벤질)사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 34)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃]에 의해 추가로 분리하였다. 피크 1 및 피크 2를 동일한 칼럼상에서 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v)의 이동상 조성을 사용하고 다른 조건은 동일하게 하여 또 다시 분리하였다. 하기 4개의 상이한 이성체를 수득하였다:
실시예 76 ( 이성체 1 ):
수율: 245 mg
Rt = 5.93 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
Rt = 6.39 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
LC-MS (방법 4): Rt = 1.35 min; m/z = 464/466 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.06-2.30 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 3.77 (d, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.61-7.67 (m, 1H), 9.94 (s, 1H), 11.70-12.50 (br. s, 1H).
실시예 77 ( 이성체 2 ):
수율: 210 mg
Rt = 6.09 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee; >98.5% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
Rt = 6.93 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee; >98.5% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
LC-MS (방법 4): Rt = 1.35 min; m/z = 464/466 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.79-2.20 (m, 3H), 2.23-2.39 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 3.74 (d, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.59-7.66 (m, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.44-12.68 (br. s, 1H).
실시예 78 ( 이성체 3 ):
수율: 224 mg
Rt = 6.65 min; 화학적 순도 >99%; >98.7% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
Rt = 6.35 min; 화학적 순도 >99%; >98.7% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
LC-MS (방법 4): Rt = 1.35 min; m/z = 464/466 (M-H)-.
1H-NMR: 실시예 77 참조.
실시예 79 ( 이성체 4 ):
수율: 276 mg
Rt = 8.81 min; 화학적 순도 >98.5%; >99% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
Rt = 7.20 min; 화학적 순도 99%; >98.7% ee; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃].
LC-MS (방법 4): Rt = 1.35 min; m/z = 464/466 (M-H)-.
1H-NMR: 실시예 76 참조.
실시예 80 및 실시예 81
1-[3-({4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부타노일}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실산 (이성체 1 및 2)
Figure pct00311
120 mg (0.25 mmol)의 1-[3-({4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부타노일}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 36)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralcel OD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 88:12 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃]에 의해 추가로 분리하였다. 하기 2개의 상이한 이성체를 수득하였다:
실시예 80 ( 이성체 1 ):
수율: 40 mg
Rt = 6.10 min; 화학적 순도 >97%; >99% ee
[칼럼: Daicel Chiralcel OD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.21 min; m/z = 474 (M+H)+.
실시예 81 ( 이성체 2 ):
수율: 42 mg
Rt = 6.95 min; 화학적 순도 >99%; >98% ee
[칼럼: Daicel Chiralcel OD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.21 min; m/z = 474 (M+H)+.
실시예 82 및 실시예 83
1-[4-클로로-3-({4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]부타노일}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실산 (거울상이성체 1 및 2)
Figure pct00312
120 mg (0.23 mmol)의 1-[4-클로로-3-({4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]부타노일}아미노)벤질]사이클로프로판카르복실산의 라세미 혼합물 (실시예 46)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 85:15 (v/v); 유량: 15 ml/ min; UV 검출: 220 nm; 온도: 45 ℃]에 의해 거울상이성체로 분리하였다:
실시예 82 ( 거울상이성체 1 ):
수율: 55 mg
Rt = 4.23 min; 화학적 순도 97.5%; 99% ee
[칼럼: Daicel Chiralpak AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 85:15 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 45 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 520/522 (M-H)-.
[a]D 20 = +85.3o, c = 0.31, 메탄올.
실시예 83 ( 거울상이성체 2 ):
수율: 56 mg
Rt = 7.45 min; 화학적 순도 99%; 99% ee
[칼럼: Daicel Chiralpak AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 85:15 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 45 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 520/522 (M-H)-.
[a]D 20 = -78o, c = 0.255, 메탄올.
실시예 84 및 실시예 85
1-(3-{[2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산 (거울상이성체 1 및 2)
Figure pct00313
400 mg (0.91 mmol)의 1-(3-{[2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산의 라세미 혼합물 (실시예 45)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃]에 의해 거울상이성체로 분리하였다:
실시예 84 ( 거울상이성체 1 ):
수율: 247 mg (여전히 잔류 용매 포함)
Rt = 7.42 min; >99% ee
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 438/440 (M-H)-.
[a]D 20 = +60.8o, c = 0.35, 메탄올.
실시예 85 ( 거울상이성체 2 ):
수율: 288 mg (여전히 잔류 용매 포함)
Rt = 9.18 min; >99% ee
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 438/440 (M-H)-.
[a]D 20 = -58.1o, c = 0.37, 메탄올.
실시예 86 및 실시예 87
1-(3-{[4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산 (거울상이성체 1 및 2)
Figure pct00314
339 mg (0.81 mmol)의 1-(3-{[4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노일]아미노}벤질)사이클로프로판카르복실산의 라세미 혼합물 (실시예 47)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃]에 의해 거울상이성체로 분리하였다:
실시예 86 ( 거울상이성체 1 ):
수율: 192 mg (여전히 잔류 용매 포함)
Rt = 4.40 min; >99% ee
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.16 min; m/z = 418 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.67-0.89 (m, 5H), 1.03-1.17 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.25-3.44 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (d, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.00-12.95 (br. s, 1H).
실시예 87 ( 거울상이성체 2 ):
수율: 168 mg (여전히 잔류 용매 포함)
Rt = 5.10 min; >99% ee
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 75:25 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.16 min; m/z = 418 (M-H)-.
1H-NMR: 실시예 86 참조.
실시예 88
1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00315
151 mg (0.269 mmol)의 tert-부틸 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물로서)를 2.9 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.0 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. RT에서 30 분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 감압하에 농축하였다. 이렇게 얻은 조생성물을 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물). 87 mg (이론치의 64%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.44 min; m/z = 521 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 두 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.37-0.45 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.82-1.05 (m, 3H), 3.13/3.14 (각각 s, 함께 3H), 4.13 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 6.98-7.16 (m, 1H), 7.36-7.55 (m, 6H), 9.91 (s, 1H).
실시예 89 및 실시예 90
(+)-1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure pct00316
상기 수득한 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(메톡시)메틸]사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 88)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 주입 부피: 0.40 ml; 온도: 25 ℃; 이동상: 90% 이소헥산/10% 이소프로판올; 유량: 15 ml/min; 검출: 220 nm]에 의해 추가로 분리하였다. 63 mg의 부분입체이성체 혼합물로부터 26 mg의 부분입체이성체 1 (실시예 89) 및 34 mg의 부분입체이성체 2 (실시예 90)를 수득하였다.
실시예 89 ( 부분입체이성체 1 ):
LC-MS (방법 5): Rt = 1.22 min; m/z = 502 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.35-0.50 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.83-1.05 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.13 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.38-7.54 (m, 6H), 9.91 (s, 1H), 12.33 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +28o, c = 0.255, 클로로포름.
실시예 90 ( 부분입체이성체 2 ):
LC-MS (방법 5): Rt = 1.22 min; m/z = 502 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.36-0.52 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.82-1.04 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.13 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44-7.52 (m, 5H), 9.91 (s, 1H), 12.35 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +66o, c = 0.240, 클로로포름.
실시예 91
1-{(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(트리듀테로메톡시)메틸}사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00317
885 mg (1.57 mmol)의 tert-부틸 1-{(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(트리듀테로메톡시)메틸}사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물로서)를 2 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 2.4 ml의 TFA를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 이렇게 얻은 조생성물을 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 메탄올/물). 456 mg (이론치의 57%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.22 min; m/z = 505/507 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.41-0.49 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.83-1.04 (m, 3H), 3.29-3.45 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 6H), 9.91 (s, 1H), 12.21-12.51 (br. s, 1H).
하기 실시예를 일반 과정 8에 따라 제조하였다:
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323

실시예 98
1-[1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)프로필]사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure pct00324
79 mg (0.15 mmol)의 메틸 1-[1-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)프로필]사이클로프로판카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물로서)를 3 ml의 아세트산에 용해시키고, 1.5 ml의 진한 염산을 첨가한 후, 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 이 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석한 뒤, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔사를 정제용 RP-HPLC로 정제하였다 (이동상: 메탄올/물 7:3). 36 mg의 표적 화합물 (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.33 min; m/z = 500/502 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 두 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.47-0.58 (m, 1H), 0.68-0.77 (m, 4H), 0.80 (d, 3H), 0.93-1.06 (m, 2H), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 1H), 3.27-3.45 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.12 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39-7.50 (m, 5H), 9.84 (s, 1H), 12.00-12.23 (br. s, 1H).
실시예 99 및 실시예 100
(+)-1-{(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-(트리듀테로메톡시)메틸}사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure pct00325
430 mg (0.76 mmol)의 1-{(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(트리듀테로메톡시)메틸}사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 91)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 90:10 (v/v); 유량: 20 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 25 ℃]에 의해 추가로 분리하였다:
실시예 99 ( 부분입체이성체 1 ):
수율: 180 mg
Rt = 6.51 min; 화학적 순도 >99%; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.18 min; m/z = 505/507 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.42-0.49 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.83-0.90 (m, 1H), 0.90-0.97 (m, 1H), 0.97-1.04 (m, 1H), 3.30-3.47 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 4.85 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 5H), 9.91 (s, 1H), 12.22-12.44 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +54.0o, c = 0.51, 클로로포름.
실시예 100 ( 부분입체이성체 2 ):
수율: 215 mg
Rt = 7.68 min; 화학적 순도 >99%; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.18 min; m/z = 505/507 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.41-0.48 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.83-0.96 (m, 1H), 0.97-1.06 (m, 1H), 3.29-3.49 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.14 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.52 (m, 5H), 9.91 (s, 1H), 12.08-12.54 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +96.4o, c = 0.47, 클로로포름.
실시예 101 및 실시예 102
1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(에톡시)메틸]사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure pct00326
130 mg (0.25 mmol)의 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(에톡시)메틸]사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 92)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Dai-cel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 93:7 (v/v); 유량: 20 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 25 ℃]에 의해 추가로 분리하였다:
실시예 101 ( 부분입체이성체 1 ):
수율: 56 mg (여전히 잔류 용매 포함)
Rt = 5.79 min; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.27 min; m/z = 516/518 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.41-0.50 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.83-0.89 (m, 1H), 0.89-0.96 (m, 1H), 0.97-1.07 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 3.21-3.46 (m, 3H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 4.96 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 5H), 9.89 (s, 1H), 12.29 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +54.0o, c = 0.42, 클로로포름.
실시예 102 ( 부분입체이성체 2 ):
수율: 77 mg (여전히 잔류 용매 포함)
Rt = 6.17 min; >96% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.27 min; m/z = 516/518 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.40-0.47 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.83-0.95 (m, 2H), 0.97-1.10 (m, 1H), 1.05 (t, 3H), 3.21-3.46 (m, 3H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 4.97 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44-7.51 (m, 5H), 9.90 (s, 1H), 12.17-12.40 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +93.6o, c = 0.405, 클로로포름.
실시예 103 및 실시예 104
1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure pct00327
850 mg (1.73 mmol)의 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(하이드록시)메틸]사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 93)을 키랄상에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) [칼럼: Dai-cel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 일산화탄소/메탄올 70:30 (v/v); 유량: 100 ml/min; 압력: 120 bar; 온도: 40 ℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 추가로 분리하였다:
실시예 103 ( 부분입체이성체 1 ):
수율: 271 mg
Rt = 11.44 min; 화학적 순도 >95%; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(메탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산) 90:10 (v/v); 유량: 1.5 ml/min; UV 검출: 210 nm; 온도: 30 ℃].
LC-MS (방법 4): Rt = 1.32 min; m/z = 488/490 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.65-0.74 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.87-0.94 (m, 1H), 0.96-1.05 (m, 2H), 3.27-3.45 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.11 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.76 (s, 약 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.75-12.64 (br. s, 약 1H).
[a]D 20 = +96.1o, c = 0.47, 클로로포름.
실시예 104 ( 부분입체이성체 2 ):
수율: 290 mg
Rt = 15.24 min; 화학적 순도 >96%; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(메탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산) 90:10 (v/v); 유량: 1.5 ml/min; UV 검출: 210 nm; 온도: 30 ℃].
LC-MS (방법 4): Rt = 1.32 min; m/z = 488/490 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.64-0.73 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88-0.96 (m, 1H), 0.96-1.05 (m, 2H), 3.26-3.44 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.11 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.76 (s, 약 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52-12.80 (br. s, 약 1H).
[a]D 20 = +57.3o, c = 0.465, 클로로포름.
실시예 105 및 실시예 106
1-{(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(트리듀테로메톡시)메틸}사이클로부탄카르복실산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure pct00328
260 mg (0.50 mmol)의 1-{(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(트리듀테로메톡시)메틸}사이클로부탄카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 94)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 92:8 (v/v); 유량: 11 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 23 ℃]에 의해 추가로 분리하였다:
실시예 105 ( 부분입체이성체 1 ):
수율: 127 mg
Rt = 8.28 min; 화학적 순도 >99%; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 0.8 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 7): Rt = 1.29 min; m/z = 519/521 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.99-2.20 (m, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.30-3.47 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.15 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.44-7.51 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.24-12.45 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +25.4o, c = 0.41, 클로로포름.
실시예 106 ( 부분입체이성체 2 ):
수율: 94 mg
Rt = 9.05 min; 화학적 순도 >99%; >98% de
[칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 0.8 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 7): Rt = 1.29 min; m/z = 519/521 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.98-2.19 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 3.27-3.50 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.15 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.41-7.51 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.21-12.47 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +54.0o, c = 0.51, 클로로포름.
실시예 107 및 실시예 108
1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(메톡시)메틸]사이클로부탄카르복실산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure pct00329
220 mg (0.44 mmol)의 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(메톡시)메틸]사이클로부탄카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 95)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Dai-cel Chiralpak IC, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 92:8 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30 ℃]에 의해 추가로 분리하였다:
실시예 107 ( 부분입체이성체 1 ):
수율: 113 mg
Rt = 5.59 min; 화학적 순도 >96.5%; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak IC, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 4): Rt = 1.49 min; m/z = 516/518 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.99-2.30 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.29-3.46 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.41-7.51 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.03-12.68 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +25.4o, c = 0.41, 클로로포름.
실시예 108 ( 부분입체이성체 2 ):
수율: 98 mg
Rt = 6.27 min; 화학적 순도 >99%; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak IC, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 4): Rt = 1.49 min; m/z = 516/518 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.27-1.41 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.98-2.29 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.27-3.45 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.15 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.41-7.51 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.02-12.62 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +54.0o, c = 0.51, 클로로포름.
실시예 109 및 실시예 110
1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(에톡시)메틸]사이클로부탄카르복실산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure pct00330
255 mg (0.48 mmol)의 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(에톡시)메틸]사이클로부탄카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 96)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Chira-cel OZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 95:5 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃]에 의해 추가로 분리하였다:
실시예 109 ( 부분입체이성체 1 ):
수율: 77 mg
Rt = 5.35 min; 화학적 순도 >98%; >98.5% de
[칼럼: Chiralcel OZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.29 min; m/z = 530/532 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.97-2.29 (m, 4H), 3.28 (q, 2H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.33-3.45 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.14 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.53-7.57 (m, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.33 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +38.7o, c = 0.51, 클로로포름.
실시예 110 ( 부분입체이성체 2 ):
수율: 60 mg
Rt = 5.77 min; 화학적 순도 >98%; >97.8% de
[칼럼: Chiralcel OZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.30 min; m/z = 530/532 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.96-2.29 (m, 4H), 3.28 (q, 2H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.32-3.47 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.14 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.33 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +109.3o, c = 0.415, 클로로포름.
하기 두 실시예를 일반 과정 8에 따라 제조하였다:
Figure pct00331
Figure pct00332

실시예 113 및 실시예 114
1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(사이클로프로필옥시)메틸]사이클로프로판카르복실산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure pct00333
58 mg (0.11 mmol)의 1-[(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)(사이클로프로필옥시)메틸]사이클로프로판카르복실산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 112)을 키랄상에서 정제용 HPLC [칼럼: Daicel Chira-cel OD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 25 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 25 ℃]에 의해 추가로 분리하였다:
실시예 113 ( 부분입체이성체 1 ):
수율: 12 mg
Rt = 4.61 min; 화학적 순도 >99%; >99% de
[칼럼: Daicel Chiralpak OD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 528/530 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.27-0.42 (m, 3H), 0.43-0.50 (m, 1H), 0.55-0.63 (m, 1H), 0.76-0.83 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88-0.95 (m, 1H), 0.96-1.04 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.14 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.44-7.51 (m, 5H), 9.92 (s, 1H), 12.10-12.55 (br. s, 약 1H).
실시예 114 ( 부분입체이성체 2 ):
수율: 10 mg
Rt = 5.09 min; 화학적 순도 >99%; >98.5% de
[칼럼: Daicel Chiralpak OD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 528/530 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.28-0.42 (m, 3H), 0.43-0.51 (m, 1H), 0.55-0.64 (m, 1H), 0.75-0.86 (m, 1H), 0.81 (d, 3H), 0.88-0.95 (m, 1H), 0.96-1.03 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.14 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.44-7.53 (m, 5H), 9.92 (s, 1H), 12.32 (br. s, 1H).
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리 효과는 하기 분석에서 알 수 있다:
B-1. 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 자극
나트륨 니트로프루시드의 존재하 및 부재하, 및 헴-의존성 sGC 억제제 1H-1,2,4-옥사디아졸로-(4,3a)-퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 존재하 및 부재하에 본 발명에 따른 화합물에 의한 재조합 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 자극에 대한 조사를 문헌 [M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23]에서 상세히 기술된 방법으로 수행하였다. 헴-비함유 구아닐레이트 사이클라제는 샘플 완충액에 트윈 20을 가해 수득하였다 (최종 농도에서 0.5％).
시험 물질에 의한 sGC의 활성화를 기저 활성의 x-배 자극으로 보고하였다. 실시예 50에 대한 결과를 표 1A에 나타내고, 실시예 99에 대한 결과를 표 1B에 나타내었다.
표 1A
실시예 50에 의한 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 자극 (x-배)
Figure pct00334
표 1B
실시예 9에 의한 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 자극 (x-배)
Figure pct00335
[DEA/NO = 2-(N,N-디에틸아미노)디아제놀레이트 2-옥사이드; ODQ = 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3a]퀴녹살린-1-온].
표 1A 및 표 1B로부터 헴-함유 및 헴-비함유 효소 둘 다의 자극이 달성되었다는 것이 명백하다. 또한, 실시예 50 또는 실시예 99와 NO 공여체인 2-(N,N-디에틸아미노)디아제놀레이트 2-옥시드 (DEA/NO)의 조합은 상승작용 효과를 보이지 않았으며, 즉, DEA/NO의 효과는 헴-의존성 메카니즘을 통한 sGC 활성화제 작용으로 예상된 바와 같이 강화되지 않았다. 또한, 본 발명에 따른 sGC 활성화제의 효과는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 ODQ의 헴-의존성 억제제인 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)에 의해 차단되지 않고, 사실상 증가했다. 그러므로, 표 1A 및 표 1B의 결과는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘을 확인해준다.
B-2. 재조합 구아닐레이트 사이클라제 리포터 세포주에서의 작용
본 발명에 따른 화합물의 세포 작용을 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바와 같이, 재조합 구아닐레이트 사이클라제 리포터 세포주에서 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 2에 수록하였다:
표 2
시험관내 CHO 리포터 세포의 GC-활성화 활성
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
이에 비해, 이 시험에서 선행기술로부터 선택되고 상기 선행기술에 PPAR 작용제로서 기술된 두 화합물 1-(3-{[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸}-4-메톡시벤질)사이클로프로판카르복실산 및 2-(3-{[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸}-4-에톡시벤질)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 [각각 EP 1 452 521-A1호의 실시예 11 및 실시예 73]은 MEC가 각각 >10 μM이었다 (또한 하기 시험 B-6의 결과도 참조바람).
B-3. sGC 효소 활성의 자극
가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)는 자극시 GTP를 cGMP 및 및 피로포스페이트 (PPi)로 전환시켰다. PPi는 하기 기재된 검정으로 탐지하였다. 검정에서 생성된 신호는 반응 진행에 따라 증가하였고, 주어진 자극하에 sGC 효소 활성의 척도로서 제공되었다.
검정을 수행하기 위해, 29 μl의 효소 용액 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈 (Brij, 등록상표), pH 7.5 중 0-10 nM 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (문헌 [Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999)]에 따라 제조)]을 먼저 마이크로플레이트에 도입하고, 1 μl의 시험할 물질 (DMSO 중에 연속적으로 희석된 용액으로서)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 20 μl의 검출 혼합물 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈 (등록상표), pH 7.5 중 1.2 nM 반딧불이 루시페라제 (포티누스 피랄리스 루시페라제 (Photinus pyralis luciferase), 프로메가 (Promega)), 29 μM 데하이드로루시페린 (문헌 [Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957)]에 따라 제조), 122 μM 루시페린 (프로메가), 153 μM ATP (시그마) 및 0.4 mM DTT (시그마)]을 첨가하였다. 20 μl의 기질 용액 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈(등록상표), pH 7.5 중 1.25 mM 구아노신 5'-트리포스페이트 (시그마)]을 첨가하여 효소 반응을 개시시키고, 발광측정기에서 계속적으로 측정했다. 시험 물질에 의한 자극 정도를 비자극된 반응의 신호와 비교하여 측정할 수 있었다.
효소 용액에 25 μM 의 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)을 첨가하고, 30 분동안 후속 인큐베이션하여 헴-비함유 구아닐레이트 사이클라제의 활성화를 검사하고, 천연 효소의 자극과 비교하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 3에 수록하였다:
표 3
시험관내 sGC 효소에서 활성화 작용
Figure pct00339
이에 비해, 이 시험에서 선행기술로부터 선택되고 상기 선행기술에 PPAR 작용제로서 기술된 두 화합물 1-(3-{[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸}-4-메톡시벤질)사이클로프로판카르복실산 및 2-(3-{[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸}-4-에톡시벤질)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 [각각 EP 1 452 521-A1의 실시예 11 및 실시예 73]은 MEC가 각각 >10 ㎛이었다 (또한 하기 시험 B-6의 결과도 참조바람).
B-4. 시험관내 혈관이완 효과
토끼를 티오펜탈 나트륨 (약 50 mg/kg)의 정맥내 주사로 마취하고 희생시켜 방혈하였다. 복재 동맥을 제거하고 3 mm 폭의 고리로 나누었다. 고리들을 각각의 경우에 개별적으로, 0.3 mm-두께의 특수 와이어 (Remanium, 등록상표)로 만들어지고 말단이 열린 한 쌍의 삼각 후크 상에 탑재하였다. 각각의 고리를 초기 장력 하에 5 ml 기관 조 (organ bath)에서 크랩스-핸셀레이트 (Krebs-Henseleit) 용액 (이는 37℃이며, 카보겐 (carbogen)으로 기체화되고, 다음의 조성을 가짐: NaCl 119 mM; KCl 4.8 mM; CaCl2 × 2 H2O 1 mM; MgSO4 × 7 H2O 1.4 mM; KH2PO4 1.2 mM; NaHCO3 25 mM; 글루코스 10 mM; 소 혈청 알부민 0.001％)과 함께 두었다. 수축력을 A/D 컨버터 (DAS-1802 HC, 케이틀리 인스트루먼츠 (Keithley Instruments), 독일 뮌헨 소재)를 통해 증폭되고 디지털화된 스타담 (Statham) UC2 세포로 탐지하고 동시에 기록계에 기록하였다. 페닐에프린 첨가로 수축을 유도하였다.
수 회 (일반적으로 4회)의 제어 주기 후에, 연구할 물질을 이후의 각 시행에서 투여량을 증가시키면서 첨가하고, 시험 물질의 영향하에 달성된 수축의 수준을 마지막 선행 시행에서 도달되었던 수축 수준과 비교하였다. 이로부터 선행 제어에서 도달된 수축을 50％까지 감소시키는데 필요한 농도를 계산하였다 (IC50). 표준 적용 부피는 5 μl였다. 조 용액 내 DMSO의 비율은 0.1％에 상응하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 4에 수록하였다:
표 4
시험관내 혈관이완 효과
Figure pct00340
B-5. 의식이 있는 SH 래트에서 혈압과 심박수의 무선 원격 측정
데이터 사이언시스 인터내셔널 디에스아이 (Data Sciences International DSI, 미국 소재)로부터 시판되는 원격 측정 시스템을 하기 기재된 의식이 있는 SH 래트에서의 측정을 위해 사용하였다.
시스템은 3개의 주요 부품으로 구성된다: (1) 주입형 송신기, (2) 수신기 (이는 다중화기를 통해 하기 데이터 수집 컴퓨터에 연결됨) 및 (3) 데이터 수집 컴퓨터. 원격 측정 시스템으로, 의식이 있는 동물의 혈압과 심박수를 그들의 일반적 서식지에서 계속적으로 기록이 가능하다.
조사는 체중이 > 200 g인 암컷 자연발생 고혈압 래트 성체 (SH 래트)에서 수행하였다. 송신기 이식 후에, 실험 동물을 유형 3 마크롤론 케이지에 개별적으로 수용하였다. 그들은 표준 먹이와 물로의 자유로운 접근이 허용되었다. 실험용 실험실에서의 주/야 리듬을 실내 조명에 의해 6.00am 및 7.00pm에서 바꾸었다.
사용된 원격 송신기 (TAM PA-C40, DSI)를 첫번째 실험 사용의 적어도 14 일 전에 실험용 동물에게 무균 조건하에 외과적으로 이식하였다. 이런 방식으로 기계를 설치한 동물을, 그 상처가 치유되고 이식물이 안착된 후에 반복적으로 사용할 수 있었다.
이식을 위해, 단식시킨 동물을 펜토바르비탈 (넴부탈 (Nembutal), 사노피 (Sanofi), 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 그들의 복부를 넓은 영역에 걸쳐 면도하고, 소독하였다. 복강을 백선 (linea alba)을 따라 개구한 후에, 시스템의 액체-충전 측정 카테터를 분기 위에서 두개 방향으로 하행 대동맥에 삽입하고, 조직 아교 (베트본드 (VetBonD)TM, 쓰리엠 (3M))로 고정하였다. 송신기 하우징은 복벽 근육에 복강내적으로 고정하고, 그 상처의 층별 봉합을 수행하였다. 감염 예방을 위해 항생제 (타르도미오셀 콤프 (Tardomyocel COMP), 바이엘 (Bayer), 1 ml/kg s.c.)를 수술 후 투여하였다.
실험 개요:
연구할 물질을 각 경우에 위관 영양법에 의해 경구로 한 군의 동물 (n = 6)에게 투여하였다. 시험 물질을 적절한 용매 혼합물에 용해시키거나, 5 ml/체중kg의 투여 부피에 적절한 0.5％ 농도의 타일로스 (Tylose)에 현탁시켰다. 용매-처리 군의 동물을 대조군으로서 사용하였다.
원격 측정 단위는 24 마리의 동물에 대하여 설정되었다. 각 실험을 실험 번호 하에 기록하였다.
시스템 내에 사는, 기계가 장착된 각각의 래트에 별도의 수신 안테나 (1010 리시버 (Receiver), 디에스아이 (DSI))를 할당하였다. 이식된 송신기는, 포함된 전자 개폐기에 의하여 외부로 활성화될 수 있고, 실험의 전 단계에서 송신으로 전환되었다. 방출된 신호는 데이터 수집 시스템 (윈도우즈용 데이타퀘스트(Dataquest)TM A.R.T., 디에스아이)에 의해 온라인으로 탐지되고, 적절하게 처리될 수 있었다. 데이터는 각 경우에 이러한 목적을 위해 생성한 파일에 저장되고, 실험 번호를 갖는다.
표준 절차에서, 각각의 경우에 10-초 기간 동안 하기를 측정하였다: (1) 수축기 혈압 (SBP), (2) 확장기 혈압 (DBP), (3) 평균 동맥 압력 (MAP) 및 (4) 심박수 (HR).
측정값의 획득은 컴퓨터 제어하에 5-분 간격으로 반복되었다. 절대값으로서 수득된 원시 데이터를 현재 측정된 기압으로 다이어그램에서 보정하고, 개별적 데이터로 저장했다. 추가의 기술적 세부사항은 제조 회사 (DSI)로부터의 서류에 제공되었다.
시험 물질을 실험날의 9.00am에 투여하였다. 투여 후에, 상기 기재된 파라미터를 24 시간에 걸쳐서 측정하였다. 실험의 마지막에, 수집된 개별적 데이터를 분석 소프트웨어 (데이타퀘스트TM A.R.T. 분석)를 사용하여 분류하였다. 무효 값 (void value)을 물질 투여 2 시간 전의 시간으로 가정하여, 선택된 데이터 세트는 실험날의 7.00am으로부터 다음날의 9.00am까지의 기간을 포함하였다.
평균 (15-분 평균, 30-분 평균) 측정으로 미리 설정가능한 시간에 걸쳐 데이터를 평탄화시키고, 텍스트 파일로서 저장 매체에 이동시켰다. 이런 방식으로 사전분류되고 압축된 측정값을 엑셀 템플렛으로 이동시켜 표로 만들었다.
B-6. 세포 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 (PPAR) 전사활성화 검정
(비교용)
a) 시험 원리:
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체의 세가지 인간 이소형 (PPARα, PPARγ 및 PPARδ)에 대한 본 발명에 따른 화합물의 잠재적 활성화 특성 시험에 세포 분석을 이용하였다.
포유동물 세포는 결과의 분명한 해석을 복잡하게 할 수 있는 상이한 내인성 핵 수용체를 함유하기 때문에, 인간 PPAR 이소형의 각 리간드 결합 도메인이 이스트 전사 인자 GAL4의 DNA 결합 도메인에 융합된 확립된 키메라 시스템을 사용하였다. 생성된 GAL4-PPARα, γ 및 δ 키메라를 리포터 작제물을 갖는 CHO 세포에서 코트랜스펙션시키고 (co-transfected), 안정하게 발현시켰다.
b) 클로닝:
GAL4-PPAR 발현 작제물은 PCR-증폭되고 벡터 pcDNA3.1에 클로닝된 PPARα (아미노산 167-468), PPARγ (아미노산 203-506) 및 PPARδ (아미노산 138-442)의 리간드 결합 도메인을 함유한다. 각각의 발현 벡터는 이미 벡터 pFC2-dbd (스트라게타겐 (Stratagene))의 GAL4 DNA 결합 도메인 (아미노산 1-147)을 함유하고 있다. 티미딘 키나제 프로모터의 GAL4 결합 부위 상류 5개 카피를 함유하는 리포터 작제물은 GAL4-PPARα, γ 또는 δ의 활성화 및 결합 후 반딧불이 루시퍼라제 (Photinus pyralis)를 발현한다.
c) 시험 절차 및 평가:
시험전 날, 각각 상술된 GAL4-PPAR 키메라 및 루시퍼라제 리포터 유전자 작제물의 하나를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포 (중국 햄스터 난소세포; ATCC CCL-61)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 (Greiner)) 중 배지 [2% 활성화 탄소-정제된 송아지 태아 혈청 (하이클론 (Hyclone)), 1.35 mM 소듐 피루베이트 (깁코 (GIBCO)) 및 0.2% 중탄산나트륨 (깁코)을 함유한 Optimem (깁코)]에 1 x 103 세포의 밀도로 시딩하고, 세포-배양기 (96% 대기 습도, 5% v/v CO2, 37 ℃)에서 유지하였다. 시험 당일에, 시험할 물질을 송아지 태아 혈청을 제외한 상기 언급된 배지에 취하고, 세포에 다양한 농도로 가하였다. 6 시간의 자극 시간 후, 비디오 카메라를 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 측정된 상대 광 단위를 물질 농도의 함수로서 S자 자극 곡선으로 제공하였다. 컴퓨터 프로그램 GraphPad PRISM (Version 3.02)을 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 각 PPAR 분석에서 시험 물질의 최대 효과를 최대 효과를 100%로 정한 적절한 기준 화합물에 대한 퍼센트 효능으로 결정하였다.
여기에서 선택된 기준 화합물은 선행기술에 강력한 pan-PPAR 작용제로서 기술된 화합물 2-(3-{[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸}-4-에톡시벤질)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 [EP 1 452 521-A1호의 실시예 73]이다. 제2의 비교 물질, 1-(3-{[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸}-4-메톡시벤질)사이클로프로판카르복실산 [EP 1 452 521-A1호의 실시예 11]은 이 시험에서 실질적으로 비효과적인 것으로 판명되었다.
하기 표 5는 대표적인 예시 화합물 및 상기 언급된 두 비교 물질의 EC50 및 효능값을 나타낸다:
표 5
Figure pct00341
Figure pct00342
요컨대, 이들 연구에 따르면, 본 발명의 화합물은 인간 PPARα 및 PPARδ 수용체에 대해 효능을 갖지 않는다. 일부의 경우 관찰될 수 있는 인간 PPARγ 수용체에 대한 활성은 비교적 미미한 것으로 고려되며, 본 발명에 따른 sGC 활성화, 특히 혈관 작용의 약리 활성 프로파일에 기여하지 않는 것으로 간주되어야 할 것이다.
C. 약학 조성물의 예시적인 구체예
본 발명에 따른 화합물을 하기 방식으로 약학 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
100 mg의 본 발명에 따른 화합물, 50 mg의 락토스 (일수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프 (BASF) 사제, 독일 루드빅샤펜 소재) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 농도 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에, 마그네슘 스테아레이트와 5 분동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압착시켰다 (정제의 포멧에 대하여는 상기 참조). 압축에 대한 지표 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여할 수 있는 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명에 따른 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96％), 400 mg의 로디겔 (Rhodigel, 등록상표) (크산탄 검, 에프엠씨 (FMC, 미국 펜실베이니아주 소재) 사제) 및 99 g의 물.
10 ml의 경구 현탁액은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6 시간 동안 교반하였다.
경구 투여할 수 있는 용액:
조성:
500 mg의 본 발명에 따른 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97 g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 20 g의 경구 용액은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 지속하였다.
정맥내 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 용인되는 용매 (예를 들면, 등장성 식염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과시키고, 이를 이용하여 멸균 및 발열원-비함유 주사 용기에 충전하였다.

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물:
    Figure pct00343

    상기 식에서,
    R1A 및 R1B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 사이클로알킬 그룹을 형성하고:
    Figure pct00344

    R2는 수소, 메틸, 에틸, 비닐, 하이드록실, 메톡시, 트리듀테로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 또는 사이클로프로필옥시를 나타내고,
    R3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필을 나타내고,
    R4는 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R5는 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R6은 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R7A는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R7B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    R7A 및 R7B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 임의로 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하고:
    Figure pct00345

    R8은 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 2-시아노비닐, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타내고, 여기에서
    (C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있고,
    사이클로프로필 및 사이클로부틸은 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있으며,
    R9는 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1A 및 R1B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 사이클로알킬 그룹을 형성하고:
    Figure pct00346

    R2는 수소, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 트리듀테로메톡시, 에톡시 또는 사이클로프로필옥시를 나타내고,
    R3은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R4는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
    R5는 수소, 불소, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 수소, 불소, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R7A는 메틸을 나타내고,
    R7B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    R7A 및 R7B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 임의로 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하고:
    Figure pct00347

    R8은 불소, 염소, 아세틸, 2-시아노비닐, (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타내고, 여기에서 (C1-C4)-알킬 및 (C2-C3)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있고,
    R9는 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 임의로 디플루오로-치환된 사이클로프로필 고리를 형성하고:
    Figure pct00348

    R2는 수소 또는 에틸을 나타내고,
    R3은 수소를 나타내고,
    R4는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R5는 수소 또는 불소를 나타내고,
    R6은 수소를 나타내고,
    R7A는 메틸을 나타내고,
    R7B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    R7A 및 R7B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하고:
    Figure pct00349

    R8은 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, tert-부틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일, 비닐, 2,2-디플루오로비닐 또는 사이클로프로필을 나타내고,
    R9는 수소, 불소, 염소 또는 메톡시를 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 고리를 형성하고:
    Figure pct00350

    R2는 하이드록실, 메톡시, 트리듀테로메톡시, 에톡시 또는 사이클로프로필옥시를 나타내고,
    R3은 수소를 나타내고,
    R4는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R5는 수소 또는 불소를 나타내고,
    R6은 수소를 나타내고,
    R7A는 메틸을 나타내고,
    R7B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    R7A 및 R7B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 하기 식의 디플루오로-치환된 사이클로펜틸 고리를 형성하고:
    Figure pct00351

    R8은 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, tert-부틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일, 비닐, 2,2-디플루오로비닐 또는 사이클로프로필을 나타내고,
    R9는 수소, 불소, 염소 또는 메톡시를 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  5. 화학식 (II)의 카르복실산을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 축합제를 사용하거나, 상응하는 카르보닐 클로라이드의 중간체를 통해 화학식 (III)의 아민과 커플링하여 화학식 (IV)의 카르복사미드를 제공한 후, 에스테르 라디칼 T1을 염기성 또는 산성 가용매분해, 또는 T1이 벤질을 나타내는 경우에는 또한 가수소분해에 의해 제거하여 화학식 (I)의 카르복실산을 제공하고, 화학식 (I)의 화합물을, 임의로, 당업자들에게 공지된 방법에 의해 그의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리하고/거나, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기와 반응시켜 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00352

    Figure pct00353

    Figure pct00354

    상기 식에서,
    R7A, R7B, R8, R9, R1A, R1B, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항 내지 4 항에 주어진 의미를 갖고,
    T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타낸다.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  7. 심부전, 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 허혈, 혈관 장애, 미소순환 장애, 혈전색전증 장애, 신부전, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 따른 화합물을 하나 이상의 약학적으로 적합한 비독성의 불활성 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 따른 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여체, cGMP-PDE 억제제, 구아닐레이트 사이클라제 자극물질, 항혈전 활성을 갖는 약제, 혈압 강하 약제 및 지질 대사 변경 약제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합히여 포함하는 의약.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 허혈, 혈관 장애, 미소순환 장애, 혈전색전증 장애, 신부전, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방용 의약.
KR1020137017749A 2010-12-07 2011-12-05 치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 및 그의 용도 KR20130136504A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010062544.2 2010-12-07
DE102010062544A DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2010-12-07 Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011006974A DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2011-04-07 Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011006974.7 2011-04-07
PCT/EP2011/071747 WO2012076466A2 (de) 2010-12-07 2011-12-05 Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130136504A true KR20130136504A (ko) 2013-12-12

Family

ID=45463539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137017749A KR20130136504A (ko) 2010-12-07 2011-12-05 치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 및 그의 용도

Country Status (26)

Country Link
US (1) US9018258B2 (ko)
EP (1) EP2649045B1 (ko)
JP (1) JP5989660B2 (ko)
KR (1) KR20130136504A (ko)
CN (1) CN103492361B (ko)
AP (1) AP2013006953A0 (ko)
AR (1) AR084220A1 (ko)
AU (1) AU2011340721A1 (ko)
BR (1) BR112013013663A2 (ko)
CA (1) CA2819880C (ko)
CL (1) CL2013001600A1 (ko)
CO (1) CO6771409A2 (ko)
CR (1) CR20130259A (ko)
DO (1) DOP2013000125A (ko)
EA (1) EA201300669A1 (ko)
EC (1) ECSP13012668A (ko)
ES (1) ES2544532T3 (ko)
HK (1) HK1192879A1 (ko)
IL (1) IL226422A0 (ko)
MA (1) MA34721B1 (ko)
MX (1) MX2013006053A (ko)
SG (1) SG190296A1 (ko)
TW (1) TW201249782A (ko)
UY (1) UY33776A (ko)
WO (1) WO2012076466A2 (ko)
ZA (1) ZA201305076B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140021008A (ko) * 2011-04-13 2014-02-19 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009012314A1 (de) * 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
EP2900639B1 (en) 2012-09-27 2017-08-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors
CN104058990B (zh) * 2013-03-21 2017-03-15 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种阿利克仑或其盐的分离分析方法
TW201625601A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625586A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
CN106687431A (zh) * 2014-09-29 2017-05-17 日产化学工业株式会社 偕二氟化合物的制造方法
CN107257790A (zh) 2014-12-18 2017-10-17 拜耳医药股份有限公司 取代的吡啶基‑环烷基‑羧酸、包含它们的组合物及其医学用途
TN2017000465A1 (en) 2015-05-06 2019-04-12 Bayer Pharma AG The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
HRP20201932T4 (hr) 2015-07-23 2024-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatori / aktivatori topive gvanilat-ciklaze u kombinaciji s nep-inhibitorom i/ili angiotenzin aii-antagonistom i njihova uporaba
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
RU2020121714A (ru) * 2017-12-01 2022-01-04 Байер Фарма Акциенгезельшафт Способ получения (3s)-3-(4-хлор-3-{ [(2s,3r)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино} фенил)-3-циклопропилпропановой кислоты и её кристаллической формы для применения в качестве фармацевтического активного вещества
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
WO2019154294A1 (zh) 2018-02-06 2019-08-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
CA3100096A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN113330030A (zh) 2019-01-17 2021-08-31 拜耳公司 确定受试者是否适于用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂治疗的方法
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
TW202112359A (zh) 2019-06-07 2021-04-01 德商拜耳廠股份有限公司 sGC活化劑於治療眼科疾病之用途
CN115397807B (zh) * 2020-04-17 2024-08-13 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制备取代的烯胺化合物的方法
JP7458683B2 (ja) 2020-12-10 2024-04-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 眼科疾患の治療のためのｓＧＣ活性化剤の使用
TW202317510A (zh) * 2021-07-15 2023-05-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ３－苯基丙酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN114478326B (zh) * 2022-01-21 2023-10-03 安徽宁亿泰科技有限公司 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法
WO2023155873A1 (zh) * 2022-02-18 2023-08-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 羧酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
CN115838338A (zh) * 2022-11-29 2023-03-24 浙江工业大学 一种制备酰胺的方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041453A (en) 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
DE4301900A1 (de) 1993-01-25 1994-07-28 Bayer Ag 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
DE4443892A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
DE19535504A1 (de) 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Substituierte Xanthine
DE19546918A1 (de) 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag Bicyclische Heterocyclen
EP0802192A1 (de) 1996-04-17 1997-10-22 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
YU72201A (sh) 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi
ES2261202T3 (es) 1999-04-28 2006-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de acido de triarilo como ligandos para el receptor ppar.
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
EP1229010A1 (en) 1999-10-01 2002-08-07 Japan Energy Corporation Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines
CA2410647C (en) * 2000-05-29 2010-02-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropanoic acid derivatives
WO2002016311A1 (fr) * 2000-08-22 2002-02-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
EP1348698A4 (en) 2000-12-05 2005-01-19 Kyorin Seiyaku Kk SUBSTITUTED CARBOXYLENE DERIVATIVES
EP1357115B1 (en) 2000-12-28 2009-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
US7241785B2 (en) 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
JP4549021B2 (ja) 2001-03-30 2010-09-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゼン化合物およびその塩
JP4529119B2 (ja) 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
US20050234066A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
WO2004099170A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
EP1737809B1 (en) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
JP2008518926A (ja) 2004-10-28 2008-06-05 ジ インスティチューツ フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換フェニルアルカン酸
CA2587566A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
US20110092554A1 (en) 2007-11-19 2011-04-21 Richard Chesworth 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
DE102008018675A1 (de) * 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140021008A (ko) * 2011-04-13 2014-02-19 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
HK1192879A1 (zh) 2014-09-05
DOP2013000125A (es) 2013-11-15
EA201300669A1 (ru) 2013-11-29
EP2649045B1 (de) 2015-05-27
CA2819880A1 (en) 2012-06-14
IL226422A0 (en) 2013-07-31
AR084220A1 (es) 2013-05-02
US20120172448A1 (en) 2012-07-05
ES2544532T3 (es) 2015-09-01
WO2012076466A3 (de) 2012-08-30
SG190296A1 (en) 2013-06-28
BR112013013663A2 (pt) 2016-09-06
CR20130259A (es) 2013-06-28
AP2013006953A0 (en) 2013-06-30
CO6771409A2 (es) 2013-10-15
US9018258B2 (en) 2015-04-28
ZA201305076B (en) 2014-12-23
WO2012076466A2 (de) 2012-06-14
ECSP13012668A (es) 2013-08-30
MX2013006053A (es) 2013-06-18
EP2649045A2 (de) 2013-10-16
CN103492361B (zh) 2015-07-15
UY33776A (es) 2012-06-29
CA2819880C (en) 2019-01-22
JP5989660B2 (ja) 2016-09-07
CL2013001600A1 (es) 2013-10-25
MA34721B1 (fr) 2013-12-03
JP2014510017A (ja) 2014-04-24
AU2011340721A1 (en) 2013-06-20
TW201249782A (en) 2012-12-16
CN103492361A (zh) 2014-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5989660B2 (ja) 置換１−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用
KR101944559B1 (ko) 분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도
EP2493845B1 (de) Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung
DE102012208530A1 (de) Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
DE102010062544A1 (de) Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011006974A1 (de) Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid